TWI241293B

TWI241293B - Pharmaceutical compositions useful as agents for lowering intraocular pressure and agents for preventing or treating glaucoma and hyper intraocular pressure

Info

Publication number: TWI241293B
Application number: TW089116222A
Authority: TW
Inventors: Makio Kitazawa; Toshiaki Yamaguchi; Hiroshi Miyata; Yukiyoshi Ajisawa
Original assignee: Kissei Pharmaceutical
Priority date: 1998-02-27
Filing date: 1999-02-22
Publication date: 2005-10-11
Also published as: NO20004277D0; ATE264841T1; JP4342101B2; CN1157375C; SK12722000A3; US6310086B1; NZ506497A; PE20000329A1; DE69916586D1; AU766088B2; BR9908301A; PL342477A1; ES2220043T3; RU2212404C2; CA2321547A1; DE69916586T2; NO20004277L; EP1057813A1; DK1057813T3; EP1057813B1

Description

1241293 A7 B7 五、發明説明（0 i) 域領術技物生衍的穎新之品藥醫為作於。用鹽可許於容關所為上明學發理本藥其術技景背心嗎 ¾〇酸等來r}e 馬to i s 有 ο 知ΡΓ 已no 物ϋ 合y] 化op 之ΡΓ 劑so 壓I 艮、 ns· \—/ 畢 e Rr t 為ea 作al 用Μ 使01 被01 VIn 今 i 迄ίτ 安上卩並腎Μ , I 布 j 1 f 萍 α酸療鹽具 } 障之用内同作綠不斷為全阻作完物合些此與出用發作in 醉斷 Ο 近 gaz 最體υη ,受(Β 又素PM 腺唑 a d 為ri 稱10 單ch 下Γο Myd 壓或血壓高血為起 0r n 作弓發且 SU έ 被，來強原用 nf作唑之 «κμ Μ 0 布血酸於。鹽對用 , 心作是擔副但，之。此等目因血注，貧起劑性引療立且治起使全即岀但現，表予其投知部預局可式旦型，劑身眼全點布以分為液般血一由最經然為雖亦劑中壓形眼情降此於被可其令望期亦劑予。投少部變局能為可使儘即用，作此副因的。性用身作全的之性知身預 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製吸被速迅後予投於地。用質作物部之局用於作僅地能性可續儘持為且當並適，最內 ’ 眼又至收作壓眼低降，的.少力現強表有用具作 W副劑之壓等眼血降貧，性 ^5立而起事或情壓之血上低以且由，用點於且並為者性特用作示顯地性 0 持且内眼至收吸被地。速崇迅推後被眼最示揭之明發式般 1 於為明發本本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 0X 297公釐） 4 1241293 A7 B7

OR

五、發明説明（02 (I) (式中之R為乙基或2,2,2-三氟乙基，Y為羥基或特戊醯氧基，但，R為2, 2, 2-三氟乙基時，Y為特戊醯氧基，附有 (R )之碳原子為表示R構型之碳原子）所示之吲哚衍生物或其藥理學上所容許鹽。本發明為關於由一般式 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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OR (I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

OR

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(式中之R為乙基或2,2,2 -三氟乙基，Y為羥基或特戊醯氧基，但，R為2, 2, 2-三氟乙基時，Y為特戊釀氧基，附有 (R )之碳原子為表示R構型之碳原子）所示之吲哚衍生物或其藥理學上所容許鹽所組成之醫藥組成物。本發明為關於降眼壓劑，其為含有一般式 (I) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 1241293 A7 B7 五、發明説明(03) (式中之R為乙基或2 , 2 , 2-三氟乙基，Y為羥基或特戊醯氧基，但，R為2 , 2 , 2 -三氟乙基時，Y為特戊醯氧基附有（R ) 之碳原子為表示R構型之碳原子）所示之吲哚衍生物或其藥理學上所容許鹽作為有效成分。本發明為關於綠内障或高眼壓症之預防或治療劑，其為含有一般式 ⑴ (式中之R為乙基或2,2, 2 -三氟乙基，Y為羥基或特戊醯氧基，附有（R )之碳原子為表示R構型之碳原子）所示之吲哚衍生锪或其藥理學上靳容許鹽作為有效成分。本發明為關於綠内障或高眼壓症之預防或治療劑，其為收？一般式 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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OR (I) 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1241293 A7 B7 五、發明説明U4 (式中之R為乙基或2 , 2 , 2 -三氟乙基，Y為羥基或特戊醯氧基，附有（R)之碳原子為表示R構型之碳原子）所示之吲哚衍生物或其藥理學上所容許鹽之有效量。本發明為關於一般式 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

OR (I) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 Ό

OR

(式中之R為乙基或2,2,2 -三氟乙基，Y為羥基或特戊醯氧基，附有（R )之碳原子為表示R構型之碳原子）所示之吲哚衍生物或其藥理學上所容許鹽用於製造綠内障或高眼壓症之預防或治療用製劑之使用。本發明為關於一般式 (I) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 0X 297公釐） 7 1241293 A7 B7 五、發明説明（05) (式中之R為乙基或2,2,2 -三氟乙基，y為羥基或特戊醯氧基，附有（R )之碳原子為表示R構型之碳原子）所示之吲哚衍生物或其藥理學上所容許鹽作為綠内障或高眼壓症之預防或治療劑之使用。再者，本發明為關於綠内障或高眼壓症之預防或治療用藥劑之製造方法，其特徵為使用一般式

OR (I) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中之R為乙基或2, 2,2-三氟乙基，Y為羥基或特戊_氧基，附有（R )之碳原子為表示R構型之碳原子）所示之吲嘌衍生物或其藥理學上所容許鹽作為藥劑之有效成分。 [實施發明之最佳形態] 本發明者等對於找出低血壓或起立性貧血等之副作用表現少、且於眼内移行率高、並具有持續且強力之α :胆斷作用之藥劑重覆研究，结果發現具有選擇性之尿道肌收縮抑制作用、且對於血壓影響少之先前Μ排尿困難治療劑型式被開發的吲哚衍生物（特開平7 -3 3 07 2 6號公報）中之化合物之一之（R)-〗-(3-羥丙基）-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙基）苯氧基]乙基]胺基]丙基]-1H-吲哚-7-羧醯胺（以下稱為化合物A)及（R)-5-[2-[[2-(2-乙氧苯氧基）乙基]胺基] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 8 1241293 A7 B7 五、發明說明（06 丙基]-]-(3-羥丙基）-1Η-吲哚-7-羧醯胺（M下稱為化合物 B )之鹽酸鹽顯示出鹽酸布那唑嗪約7 0倍K上之極強的ct i 胆斷作用，且低血壓或起立性貧血等副作用之表現少，並且一旦於眼内移行後，其排出慢並且可期待持續性，且可成為適當的降眼壓劑。再者，本發明者等因為化合物A及化合物B對於角膜等之透膜性低，故對於透膜性高、且於透過後可迅速轉變成透膜性低之化合物A或化合物B之衍生物重覆檢討，結果，令人驚訝地，發現一般式 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

OR (la) (式中之R為乙基或2, 2, 2 -三氟乙基，附有（R)之碳原子為性膜示透表的子一：原碳之型構高膜極透出成示變顯轉為地物速生迅衍被酯而酸酶戊解特水之由示經所後丨過透於且經濟部智慧財產局員工消費合作社印製溶水之態形劑眼點。常明通發 K 本且成並完，到 B 達物合化因或， Αί定物安合為化極之態低狀性液物合化現發為等者明發本用作斷阻 α 物合物化合的化當 ^ 適〜之劑壓眼降為作為的力強有具為是但予於藥劑對的眼，分點此充為因得作。獲式度水形濃房樣物於原藥可其中亦就水，，房時差的劑性低眼過得點透取為膜僅態角，形為時予物予投合投使化部即些局出此以找 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 1241293 五、發明説明（σ?) 物濃度之方法進行致力研究。本發明者等找出透過角膜時或於房水中可輕易轉變成化合物Α或化合物Β、並且迅速表現出作用效果之化合物Α或化合物B之衍生物，將其變換成各種衍生物，且經時測定其於血中變成化合物A或化合物B之轉換率，調査其經由體内水解酶之易分解性。其结果，驚訝地發現例如化合物A 之各種羧酸酯衍生物經過30分鐘後，於血中變成化合物A 之轉變率，於相當於2 -乙基丁酸酯衍生物為約1 2 相當於 2,2-二甲基戊酸酯衍生物為約4¾、相當於α，α_二甲基苯基醋酸酯衍生物為約2¾、相當於2,2 -二甲丁酸酯衍生物為極低至約6¾，相對地，於相當於特戊酸酯衍生物為在經過 3 0分鐘後己約6 7 變換成化合物A，且於經過2小時後幾乎已被轉換成化合物A。如此發現本發明前述一般式（la)所示之特戊酸酯衍生物為與其他之羧酸酯衍生物不同，為可經角膜或房水中之體内水解酶而非常輕易變換成化合物A 或化合物B之特異的化合物。其次，為了確認此特戊酸酯衍生物之角膜透過性，乃使用家兔經時測定點眼後之房水中之藥物濃度。例如，化合物B之特戊酸酯衍生物鹽酸鹽點眼時之化合物B於房水中之藥物濃度，為經過20分鐘後將化合物B鹽酸鹽點眼時之約 70倍，經過2小時後為約27倍。如此，本發明前述一般式 (I a )所示之特戊酸酯衍生物為角膜透過性非常優異之化合物，又，為可發揮持壤性作用之化合物。而且，於上述試驗中，化合物B之特戊酸酯衍生物於透本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） - 1 〇 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —M.

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1241293 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（_) 過角膜時或於房水中迅速地轉變成化合物B，且於經過2 0 分鐘後之階段中則已於房水中完全無法檢測出。即，本發明前述一般式（la)所示之特戊酸酯衍生物為角膜透過性迅速且良好，並且具有迅速地轉變成化合物A或化合物B之特性，為可確實且迅速表現化合物A或化合物B作用效果之極為合適的化合物。事實上，於使用家兔之實驗中，可確認前述一般式（la)所示之特戊酸酯衍生物為顯示出非常強力且持績的降低眼壓作用。因此，前逑一般式（la )所示之特戊酸酯衍生物為作為綠內障和高眼壓症之預防或治療用點眼劑之有用性極高之化合物。再者，本發明前述一般式（la)所示之特戊酸酯衍生物作為點眼劑之安定性亦為在高溫下幾乎不發生分解，為極安定之化合物。例如*化合物A之特戊酸酯衍生物於水溶液中，40 TC放置約1個月，結果僅0 . 1 左右被分解成化合物A ，即使於7 0 °C亦同樣地僅1 . 1S!左右分解成化合物A。如此，本發明前述一般式（I a )所示之特戊酸酯衍生物為在水溶疲中之安定性極高之化合物，含有該化合物之點眼劑為長期保存性優異。因此，本發明前述一般式（la)之特戊酸酯衍生物為非常適於作為點眼劑之局部應用之化合物。本發明前述一般式（I)所示之吲哚衍生物例如可令一般(ιι) OR OH Γ —1 1 - m. Hr----- I : -1----1 ------ I in I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1241293 A7 B7 五、發明説明（09) (式中之R及附有（R)之碳原子為具有同前述之意義）所示之吲哚衍生物的第二級氮原子，依常法，使用第三丁氧羰基等保護基予K保護後，於鈀/碳等金屬觸媒及甲酸銨存在下，將吲哚環氧化，製造一般式 p

了（ ΠΙ) OR (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中之P為氮原子之保護基，R及附有（R)之碳原子為具有同前述之意義）所示之吲哚衍生物，再者，與所欲之特戊醯基鹵於鹸存在下反應後，令上述保護基依常法予K除去而製得。又，本發明前述一般式（I)所示之化合物中，前述一般式（la)所示之特戊酸酯衍生物亦可令前述一般式（I )所示之吲哚衍生物的第二级氮原子，依常法，使用第三丁氧羰基等保護基予K保護後，與特戊醯基鹵於鹼存在下反應後，製造一般式〇

(IV) OR 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 12 1241293 A7 B7 五、發明説明（10) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (式中之P、R及附有（R)之碳原子為具有同前述之意義）所示之吲哚衍生物，且於鈀/碳等金屬觸媒及甲酸銨存在下，將吲哚環氧化後，令上逑保護基依常法予以除去而製得。本發明前述一般式（I)所示之吲哚衍生物可依常法，作成其藥理學上所容許鹽。此類鹽可列舉例如與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸之酸加成鹽，與甲酸、醋酸、甲烷磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、丙酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、反丁烯二酸、丁酸、草酸、丙二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、水楊酸、苯甲酸、己二酸、碳酸、麩胺酸、天冬胺酸等有機酸之酸加成鹽。本發明前述一般式（I)所示之吲哚衍生物及其藥理學上所容許鹽使用於簧際治療時，雖然較佳Μ點眼劑等予K局部投予，但亦可應用各種投予形態。例如，於滅菌精製水中加入本發明前逑一般式（la )所示之特戊酸酯衍生物，且視需要加溫溶解，並且適當加入防腐劑、等張化劑、PH調整劑等醫藥品添加物，於溶解後進行除塵、除菌過漶則可調製。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其投予量可根據對象患者之性別、年齡、體重、症狀程度等而適當決定。例如，點眼劑之情況較佳為將0 . 0 0 1〜〇 . 5 SK湄度之溶液予以1日1〜3回點眼。 [實施例] 本發明之内容以下列之參考例、實施例及試驗例進一步詳细說明，但本發明並非被限定於此内容。參考例1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 29*7公釐) -13二 1241293 Μ Β7 五、發明説明（π) 苯甲酸（R) - 3-[7-氰基-5 - [2 - [[2-(2-乙氧苯乙基]胺基 ]丙基]-2,3 -二氫-1141 α朵-1-基]丙酯於碳酸鉀3 2 . 3克之蒸餾水1 2 0毫升水溶液中，加入醏酸乙酯1 2 0毫升後，於搜拌下將苯甲酸（R )_ 3 - [ 5 - ( 2 -胺丙基 )-7-氮基-2,3-二氫-1Η-吲哚-卜基]丙酯L-酒石酸鹽12. 0 克分別Μ少量加入，並且反應1小時。於反應混合物中加入醋酸乙酯，萃取後，將醋酸乙酯層以10¾碳酸鉀水溶液及飽和食鹽水洗淨，並且以無水硫酸納乾燥。減壓下蒸除溶劑，取得裼色油狀之苯甲酸（R )-3-[5-(2-胺丙基）-7-氟基-2,3 -二氬-基]两醋 8.98 克。將所得之苯甲酸（1〇-3-[5-（2-胺丙基）-7-氮基-2,3-二氫-1 Η-吲哚-1-基]丙酯8 . 98克溶於第三丁醇43毫升中，並且加入甲烷磺酸2-(2 -乙氧苯氧基）乙酯7.02克及碳酸納 2 . 8 6克，且加熱迴流一夜。將反應混合物於減壓下濃縮，且於殘留物中加入飽和碳酸氫納水溶液，並K醋酸乙酯萃取。醋酸乙酯層Μ飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依序洗淨，並Κ無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸除溶劑，並將殘留物以矽膠柱層析（溶出液：醋酸乙酯及醋酸乙酯/甲醇=1 0 0 / 6)予Κ精製後，令所得之油狀物Μ甲苯共沸，取得裼色油狀之苯甲酸（R)-3-[7 -氟基_5 - [2-[[2-(2 -乙氧苯氧基）乙基]胺基]丙基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]丙酯7.46克。 lH-NMR (CDC 1 3) δ ppm： 1. 0 4 (d， J = 6 . 0 Η z , 3 Η) , 1. 41 ( t , J = 6 . 9 H z, 3 H), 2. 10 — 2. 20 (m, 2 H) , 2· 42 (d d, J = 1 3 . 6，6. 9 H z, -—---------1-4---- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） —Ί^ Γ. Hi衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1241293 A7 B7五、發明説明（]2 ) 1 Η) , 2· 63 (dd，J — 1 3. 6, 6. OHz，1H)，2.8 0- 3. 1 〇（m, 5H) , 3. 5 0 - 3. 6 0 (m, 2 H)，3· 7 5 (t, J-7. 3 H z, 2 H) , 4.00-4. 15 (m，4 H)，4. 40 - 4. 5 0 (m, 2 H) , 6. 8 5-7.〇0 (m， 6 H) , 7· 40 — 7· 5 0 (m, 2 H), 7. 5 0 ~ 7. 6 0 (m, 1 H) , 8.〇0 — 8. 10 (m， 2 H) 比旋光度：〔a〕D2 7 = — 1 4. 8° (c二 1.〇4，甲醇 ’）參考例2 (R)-5-[2_[[2-(2-乙氧苯氧基）乙基]胺基]丙基]-1-(3-羥两基）-2,3 -二：Μ -1Η-Π引嚷-7-腈將苯甲酸（R) - 3 - [7-氟基_5 - [2-[[2-(2-乙氧苯氧基）乙基]胺基]丙基]-2,3-二氫-1Η-吲哚-1-基]丙酯7. 23克溶於甲醇46毫升後，加入氫氧化鉀1 . 54克溶於蒸餾水9 . 2毫升之溶疲，並且加熱迴流]小時。反應混合锪於減壓下濃縮，並於殘留物中邡入蒸餾水1 00毫升後，Κ醋酸乙酯萃取。醋酸乙酯層Μ飽和碳酸氫納水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸納乾燥。減壓下蒸除溶劑，將殘留物溶於甲苯30毫升中，並於減壓下蒸除甲苯後，取得淡褐色油狀之 (R)-5-[2-[[2-(2-乙氧苯氧基）乙基]胺基]丙基]-1-(3-羥丙基）-2,3-二氫-1H-吲哚-7-腈6.06克。 W —NMR (C D C 1 1 ·〇 5 (d，J 二 6 · 0 H z , 3 H)， 3/ ό ppm. 4 1 ( t , J = 6. 9 Hz, 3 H), 1 · 5 0-1. 9 〇(m, 1 H) , 1.85-2. 00 (m, 2 H), 2. 43 (dd，1 = 13. 6，6. 9 H z, 1 H) , 2. 63 (d d, 1 = 13. 6 , 6· 3I-I z， 1 H) , 2 . 8 0-3. 1 〇（m， 5 H) , 3 . 5 0 — 3 · 6 〇（m，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ΟΧ 297公釐） 15 丨.—ΓΙΊ.-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1241293 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（13 ) 2H) , 3. 67 ( t , J =7· 3 Η z, 2Η), 3. 75-3· 85 (m, 2 Η) , 4. 0 0~4. 1 5 (m, 4Η) , 6. 8 5 - 7. 3 0 (m，6 Η) 比旋光度：〔cc〕d27：=—19. 4° (c = l· 06,甲醇，) 參考例3 (R)-5-[2-[[2-(2-乙氧苯氧基）乙基]胺基]丙基]-1-(3-羥丙基）-2,3_二氫-11吲哚-7-狻醯胺將（R)-5-[2-[[2-(2-乙氧苯氧基）乙基]胺基]丙基]-1 -（ 3 -羥丙基）-2,3-二氫-1H-吲哚-7-腈 5 ,95克溶於二甲基亞碾16.4毫升後，加入5當量氫氧化鈉水溶液0.25毫升。於反應混合物中，加入内溫保持於2 5 °C K下之3 0 ：(；過氧化氫水溶液1 . 5 5毫升後，於内溫2 5〜3 0 °C下搜拌一夜。於反應混合物中加入亞硫酸鈉2.39克之蒸餾水82毫升溶液後，Μ 醋酸乙酯萃取。醏酸乙酯層Μ飽和碳酸氫鈉水溶液、蒸餾水及飽和食鹽水依序洗淨，並Κ無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸除溶劑後，將殘留物由醋酸乙酯中再结晶，取得（R)_5-[2 - [[2-(2-乙氧苯氧基）乙基]胺基]丙基]-1-(3-羥丙基）-2,3-二氫-111-吲哚-7-羧醯胺4.72克。 A —NMR (CDC 1 3) δ ppm： 1.·〇7 (d， J = 6 . 2Hz， 3H) , 1 . 3 7 ( t , J = 7. 0 H z, 3 H), 1. 6 0 - 1. 85 (m, 3 H) , 2. 54 (dd, J 二 13· 6, 6· 5 Hz, 1 H) , 2. 68 (dd, 1 = 13. 6, 6· 4 H z, 1 H) , 2. 85-3. 10 (m, 6H), 3. 19 (t，J = 6. 6Hz, 2 H) , 3. 35 - 3· 4 5 (m，2 H)，3 · 7 5 ( t , J - 5 . 4 H z，2 H)，3 · 9 5-4.20 (m, 4 H) , 5. 7 0 (b r s , 1 H) , 6 . 6 6 (b r s , 1 H) , 6. IJ*H ^----衣—I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T #f 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 16 1241293 A7 B7 五、發明説明（j 4) _ 8 0 - 6. 95 (m，4H)，7. 02 (s，1H)，7· 16 (s，1H) 比旋光度：〔a〕D2 7 二一 1 5. 3° (c 二 0· 9 8,甲醇….） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 參考例4 (R)-N-[2 -[7-胺甲醯-1 -（3-羥丙基）-2,3 -二氫-1H-吲哚 -5-基）-1-甲基乙基]-N-[2-(2 -乙氧苯氧基）乙基]胺甲酸第三丁酯將（R)-5-[2 - [[2-(2 -乙氧苯氧基）乙基]胺基]丙基]“1 -（ 3-羥丙基）-2,3-二氫-1H-吲哚-7-羧醯胺10. 9克溶解於二氯甲烷100毫升後，於冰冷攪拌下，滴入二碳酸二-第三丁酯5.87克之二氛甲烷25毫升溶液，並於同條件下授拌30分鐘後，於室溫下攪拌1 0小時。反應液於減壓下濃縮後，將殘留物溶於醋酸乙酯1 5 0毫升，並W 1 〇 it；擰檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水嵌序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸除溶劑，取得淡褐色非晶質之（R)-N-[ 2 -[7-胺甲釀-1-（3-經丙基）-2，3-二氫-111-£1引|：15~*5-基]-1.-甲基乙基]_N-[2-(2 -乙氧苯氧基）乙基]胺甲酸第三丁酯 1 0 · 2 克。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製】Η - NM R (C D C 1 3) δ ppm: 1· 20 - 1..50 (m，1 5 Η) , 1 . 7 0- 1· 85 (m, 2 Η) , 2.5 0~4. 4 0 (m, 1 8Η) , 5. 7 5 (b r s, 1 Η) , 6. 6 3 (b r s, 1 Η)，6 · 8 0 - 7. 2 0 (m, 6 Η) 比旋光度：〔a〕D 2 7 = — 5 〇· 4 ° ( c 二 1 . 2 7 ,甲醇 ) 實施例1 (R)-5-[2-[[2-(2-乙氧苯氧基）乙基]胺基]丙基]-1-(3-羥本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐1 ^~二1 7 : 1241293 Α7 Β7 五、發明説明（15) 丙基）-〗H-吲哚_7_羧醯胺（化合物B) 將（R) - N - [2 - [7-胺甲醯-1-（3-羥丙基）- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-甲基乙基]-N-[2 -（2-乙氧苯氧基）乙基]胺甲酸第三丁酯4 . 9 3克溶於甲醇].5 0毫升，並加入1 0纟鈀/碳 490毫克及甲酸銨2.96克，且加熱迴流36小時。冷卻後，濾除不溶物，並於減壓下蒸除溶劑後，將殘留物溶於甲醇 150毫升中，加入10¾鈀/碳490毫克及甲酸銨2.96克，並且加熱迴流2 4小時。濾除不溶物後，於減壓下濃縮滤液，並將殘留物溶於醋酸乙酯中，以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸除溶劑，取得白色非晶質之 (R) - N-[2 - [7-胺甲醯-1 -（3-羥丙基）- 1H-吲哚-5-基]-1-甲基乙基]-N-[2_(2 -乙氧笨氧基）乙基]胺甲酸第三丁 g旨4.55 克。 β —NMR (CDC 1 3) δ ppm： 1. 05—1, 5 0 (m, 1 5 Η) , 1.9 0 — 2. 1 0 (m, 2 Η) , 2. 7 〇一3· 0〇（m, 3 Η) , 3. 3 0 —— 3. 75 (m, 4 Η) , 3 . 8〇一4·· 6 5 (m, 7 Η) , 5. 7 5 — 5. 9 5 (m, 1 Η) , 6 . 4 0 — 6. 6 5 (m, 2 Η) , 6 . 7 5 - 7. 5 5 (m, 7 Η) 比旋光度：〔α〕D3C) = — 47··8° (c = l. 05，甲醇）將U) - N-[2 - [7-胺甲醯-1 -（3-羥丙基）-1H-吲哚-5-基 ]-1-甲基乙基]- N-[2-(2-乙氧苯氧基）乙基]胺甲酸第三丁酯4 . 4 5克溶於異丙醇5 0毫升中，於冰冷撹拌下將濃鹽酸2 5 毫升分別以少量加入後，於％遇斗授拌3小時。於反應混合物中，冰冷下加入飽和碳酸氫納水溶液，並Μ醋酸乙酯萃本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐1 - 1 8 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .-HI衣.

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1241293 A7 B7五、發明説明（IS) 取。醋酸乙酯層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸除溶劑，並將殘留物Μ胺丙基化矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇=2 0 /])予Κ精製，取得白色非晶質之（R)-5-[2-[[2-(2_乙氧苯氧基）乙基]胺基]丙基]-1 -（3 -羥丙基）-1Η -吲哚-7 -羧醯胺1.27克。再者，將無法分離精製之混合物，以胺丙基化矽膠柱層析（溶出溶劑：醋酸乙酯/乙醇= 7/1)予以精製，並與先前精製之化合物合併，取得白色非晶質之（R)-5-[2-[[2-(2-乙氧苯氧基）乙基]胺基]丙基]_1-(3-羥丙基）-1Η-吲哚-7-羧醯胺2.39克。 iH-NMR (CDC13)5 ppm·· 1. 11 (d, J = 6. 3 Hz, 3H) , 1. 2 5 (t, J = 7. OHz, 3 H), 1· 95-2· 10 (m, 2H)，2· 7 0 - 3. 2 0 (m, 6H)，3. 52 (t，J = 5. 6Hz，2H)，3. 9 3 (q? J = 7. 〇Hz，2H)，4. 0 0 - 4. 2 0 (m, 2H) , 4. 3 8 (t, J -7. 〇Hz, 2 H) , 5. 9 〇(br s, 1H),6. 38(br s, 1H),6. 49(d,J = 3. 2Hz, 1H)，6· 75-6· 95 (m, 4H), 7· 11 (d, J 二 3. 2 Hz, 1H), 7. 19 (d, J = l. 5Hz, 1H), 7. 53 (d, J = l. 4 H z , 1 H)- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製比旋光度：〔a〕 3 0 15· 5° (c = l. 02,甲醇質施例2 (R)-5-[2-[[2-(2-乙氧苯氧基）乙基]胺基]丙基]-1-(3-羥丙基）-11吲哚-7-羧醯胺鹽酸鹽（化合物B之鹽酸鹽）將U)-5-[2-[[2-(2 -乙氧苯氧基）乙基]胺基]丙基]-1 -（ 3-羥丙基哚-7-羧醯胺8 6 2毫克溶於甲醇5毫升，加本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）一 19 一 1241293 A7 B7 五、發明説明（17) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 入2當量鹽酸985微升後，於減壓下蒸除溶劑。殘留物於乙醇3毫升中溶解後，加入醋酸乙酯1 2毫升。放置後，濾取析出结晶，取得（R)-5-[2-[[2-(2 -乙氧苯氧基）乙基]胺基 ]丙基]-1-(3 -羥丙基）-1Η_吲哚-7 -羧醯胺鹽酸鹽821毫克。】H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1 . 19 (d, J = 6. 4 H z, 3 Η) , 1. 26 ( t , J 二 7. 0 H z, 3 H), 1 . 7 0 - 1. 85 (m， 2 H) , 2. 65 — 2. 8 0 (m, 1 H) , 3.20 —3. 5 5 (m, 5 H) , 3· 6 4 (b r s， 1 H) , 4. 0 2 (q, J - 7. 0Hz，2H), 4. 2 0-4. 40 (m, 4 H) , 4. 5 5 ( t , J = 5. 0

Fiz，1 H) , 6. 45 (d, J = 3. 1Hz，1H), 6. 85 - 7. 1 5 (m, 5H) , 7. 36 (d, J 二 3. 1 H z, 1 H) , 7. 49 (d, J = 1 . 3 H z, lH)，7.6〇（br s , 1 H) , 7. 9 9 (b r s, 1 H) , 9. 0 5-9. 3 〇(m, 2 H) 比旋光度：〔a〕D30 = — 7· 8°(c = 1.16，甲醇）實施例3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製特戊酸（R) - 3-[7 -胺甲醯-5 - [2-[[2 -（2-乙氧苯氧基）乙基] 胺基]丙基]-1H-吲哚-1-基]丙酯（化合物C) 將（R)-N - [2-[7-胺甲醯-1-(3-羥丙基）-2,3 -二氫-1H-吲哚-5-基]甲基乙基]-N-[2-(2-乙氧苯氧基）乙基]胺甲酸第三丁酯6. 24克溶於乾燥咁啶9. 4毫升中，加入特戊醯氯1 . 54毫升，並於室溫下授拌一夜。於反應混合物中加入 .飽和碳酸氫納水溶液，並以醋酸乙酯萃取。醋酸乙0旨層K 飽和碳酸氬納水溶液及飽和食鹽水依序洗淨，並以無水硫本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 20 - 1241293 A7 B7 五、發明説明（18) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸鈉乾燥。減壓下蒸除溶劑，將殘留物以胺丙基化矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/醋酸乙醅=1 /1)予κ精製，取得無色非晶質之戊酸（R ) - 3 - [ 5 - [ 2 _ [ N -(第三丁氧羰基）-N - [ 2 -（ 2 -乙氧苯氧基）乙基]胺基]丙基]胺甲醯-2,3-二氫_11]-吲哚-基]丙酯4 ♦ 3 0克。 iH-NMR (CDC 1 3) δ ppm: 1 · 1 5 - 1 · 5 0 (m, 2 4 Η) , 1 . 8 5 - 2 . Ο 0 (m，2 Η)，2 · 5 丨 5-3· 2 0 (m，6Η) , 3· 3 0 - 3. 6 0 (m，4Η) , 3· 8 5-4· I 40 (m，7Η)，5· 52 (br s，1Η)，6. 80 - 7· 40 (m，71 Η) ^ 比旋光度··〔〇0 D2 7 = - 3 8· 3。（c = 1 · Ο 3，甲醇）將戊酸（R)-3_[5-[2-[N -(第三丁氧羰基）- Ν- [2-(2 -乙氧苯氧基）乙基]胺基]丙基]-7-胺字醯-2, 3-二氫-1 Η-吲嘌 -卜基]丙酯8 . 53克溶於甲醇2S0毫升後，加入10¾鈀/碳853 毫克及甲酸銨3 . 9 7克，並且加熱迴流1 3小時。濾除觸媒後，於減壓下蒸除溶劑，取得淡綠色非晶質之特戊酸（R)-3-[5 - [2-[N-(第三丁氧羰基）_N-[2-(2-乙氧苯氧基）乙基]丙經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基]-7 -胺甲醯基]丙酯8.20克。 iH-NMR (CDC 1 3) δ ppm： 1 · 0 5-1. 5 〇（m， 2 4· Η) ， 1 . 90-2. 1 Ο (m, 2 Η) , 2 · 7 Ο - 3. Ο 5 (m， 2Η) , 3· 3〇一 3· 7 5 (m, 2 Η) , 3. 85 —4, 70 (m, 9 Η) , 5. 66 (b r s , 1 Η) , 6. 35 — 6. 50 (m, 2 Η) , 6 . 7 5-7. 5 5 (m，7 Η) 比旋光度·· 〔α〕D2 7 = — 4 4 · 5 ° ( c = 1 · Ο 6，甲醇.）一 21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公漦） 1241293 A7 B7 五、發明說明（1¾ 將特戊酸（R)-3-(5-[2-[N-(第三丁氧羰基）-N-[2-(2-乙氧苯氧基）乙基]胺基]丙基]-7-胺甲醯-1 Η -吲哚-卜基]丙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酯7 . 8 1克溶於異丙醇7 8毫升後，於冰冷授拌下將漶鹽酸3 9 毫升歷1 0分鐘滴下，並於室溫下搜拌4小時。冰冷授拌下，於反應混合物中將碳酸氫鈉粉末加至ρ Η 8為止後，Κ水 20 0毫升稀釋後，Κ醋酸乙酯萃取。醋酸乙酯層Κ飽和碳酸氫納水溶液、水及飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸除溶劑，並將殘留物Κ胺丙基化矽膠柱層析（溶出溶劑·‘醋酸乙酯）予Κ精製後，由二乙醚/己烷 =2 : 1中再结晶，取得無色透明结晶之特戊酸（R)-3-[7- 胺甲#醯-5-[2-[[2-(2-乙氧苯氧基）乙基]胺基]丙基]-1Η - 吲哚-1 -基]丙酯5 · 2 1克。 ^-NMR (CDC 1 3) δ ppm： 1. 11 (d, J = 6. 2 H z, 3H) , 1. 21 (s, 9 H) , 1.27 ( t , J = 7. 0 Η z, 3H), 1· 95 - 2· 10 (m, 2 H) , 2. 7 5 (d d,

J = 1 3. 6，6· 4Hz，1H), 2. 85 (dd, J = 1 3. 6，6. 6 H z, 1 H) , 2.95 — 3. 1〇（m, 3H)，3. 85 - 4. 00 (m, 4H), 4. 0〇一 4. 2〇(m, 2 H) , 4 . 3 5 — 4. 4 5 (m, 2 H) , 5 . 55 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 —5. 65(br s, 1 H). , 6. 0 5 - 6. 2 0 (b r s, 1 H) , 6. 4 7 (d , J 二 3 . 2 H z, 1 H) , 6.7 5 — 6. 9 5 (m, 4 H)，7.0 6 (d, J 二 3. 2 H z, 1 H) , 7. 21 (d，J - 1 . 5 H z, 1 H) , 7. 54 (d, J = 1 . 5Hz, 1 H) 比旋光度：〔a〕d27==— 1 5· 8° (c = l. 0 6，甲醇）實施例 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1241293 A7 B7 五、發明说明（2 0) 請先閱讀背之注意事項使用（R) - N-[2- [7-胺甲醯-1-(3-羥丙基）- 2,3-二氫-1H -吲设一5-基]一1-甲基乙基]1-[2-[2-（2,2,2-三氟基）乙氧苯氧基）乙基]胺甲酸第三丁酯代替（R) - N -[2-[7_胺甲醸 -1-(3-羥丙基）-2,3-二氫-1H -吲哚-5-基]-1-甲基乙基 ]-N-[2-(2~乙氧苯氧基）乙基]胺甲酸第三丁酯，依據實施例3同樣之方法製造Μ下之化合物。特戊酸（R) -3 - [7-胺甲醯-5 - [2-[[2-[2 -（2,2,2-三氟7>$4) 苯氧基]乙基]胺基]丙基]_1Η_吲哚-1-基]丙酯（化合物D) !H - NMR (CDC 1 3) δ ppm: 1 . 11 (d, J = 6. 2 Hz, 3H) , 1. 21 (s, 9 H) , 2.0 0 — 2· 1 0 (m, 2H), 2. 73 (dd，J 二 13. 5, 6. 5 H z, 1H), 2. 84 (dd, J = 1 3. 5, 6. 8 H z, 1 H) , 2. 95 - 3. 15 (m, 3 H) , 3· 90 — 4. 00 (m， 2 H) , 4.〇〇一 4· 3 0 (m, 4 H) , 4. 3 5 — 4. 4 5 (m, 2H)，5. 7 3 (b r s，1 H) , 6 · 1 〇（b r s, 1 H) , 6· 47 (d，J = 3. 2Hz, 1 H) , 6· 80 - 7.〇5 (m, 4 H) , 7. 0 7 (d, J = 3· 2Hz, 1 H) , 7. 1 9 (d, J = 1 . 4 H z, 1 H) , 7. 5 4 (d, J = 1 · 4H z, 1 H) 比旋光度：〔a〕D27 = — 1 7· 5° (c = 0· 7 9，甲醇）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製例施簧酸酸]ί特戊基於特胺基丙基胺 0 甲胺鹽酸鹽酯丙 I-1 基醯甲胺基乙基氧苯氧乙物合化鹽} 酸基鹽氧之苯 :氧乙中液基溶乙升下 1Η拌 ]-搜基冷丙冰 Π3Ι 酸鹽量當下滴毫於 58並醇，乙升之毫克6 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210X297公釐） 1241293 A7 B7 五、發明説明（21) 同條件下授拌1 5分鐘。減壓下將反應混合物濃縮後，於殘留物中加入乙醇，並將水共沸除去。將殘留物溶於乙醇6 毫升中，加入醋酸乙酯60毫升，並於室溫下靜置16小時，取得無色透明结晶之粗结晶5 . 1 4克。與同樣處理所得之其他批次的粗结晶合併之粗结晶8 . 1 2克，由乙醇/醋酸乙酯 =15/1中再結晶，取得無色透明结晶之特戊酸（R) - 3- [7-胺甲醯-5-[2 - [[2-(2-乙氧苯氧基）乙基]胺基]丙基]-1H -吲哚-卜基]丙酯鹽酸鹽7.46克。 'H-NMR (CDC 1 3) δ ppm: 1:· 21 (s, 9 Η) , 1· 2 9 ( t , J = 7.〇Ηζ, 3 Η) , 1. 4 5 (d, J = 6. 5 Hz, 3Η) , 1· 9 5-2. 10 (m, 2 Η) , 3. 1 2 (d d， J.= l 4· 0， 7· 2Η ζ, 1 Η) , 3.3 0 — 3. 6 0 (m, 3Η) , 3. 8 5- 4. 0 5 (m, 5Η) , 4· 3 〇 - 4 · 5 0 (m，4 Η)，5· 8 7 (s , 1 Η) ? 6 . 40 ( d , J = 3 . 2 Η ζ , 1 Η) , 6 · 80 - 7· 00 (m，4 Η) , 7· 0 5 (d, J = 3 . 2 Η ζ , , 1 Η) , 7. 33 (d, J = 1 . 5 Η ζ, 1 Η) , 7. 36 (s，1 Η) , 7. 5 0 (d, J = 1 . 5Ηζ，1 Η), 9· 10-9. 30 (b r s，1 Η) , 9. 5〇-9· 65(br s, 1 Η) 比旋光度·· 〔α〕= —7· 0° (c = l· 22，甲醇）參考例5 2-乙基丁酸（R) - 3 - [7 -胺甲醯-5 - [2-[[2-[2-(2,2,2-三氟苯氧基]乙基]胺基]丙基]-1H-吲哚-1-基]丙酯（化合物a) 於（R ) - 5 - [ 2 - [ [ 2 - [ 2 - ( 2 -（ 2，2，2 -三氟 4)苯氧基]乙基肢基]丙基]經丙基）~-2，3_二氫- ]Η_Π3Ι咕-7-梭醯胺本纸張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210Χ297公釐） - 24 - IΊΙ-, Γ, Hi衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1241293 Α7 Β7 五、發明説明（22) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 . 0克之二氯甲烷5 0毫升溶液中，冰冷下加入二碳酸二-第三丁酯1.32克，並且授拌30分鐘後，於室溫中搜拌一夜。反應混合物於減壓下濃縮，並將殘渣溶於醋酸乙酯5 0毫升中，以1 〇丨擰樣酸水溶液、飽和碳酸氫納水溶液及飽和食鹽水依序洗淨後，K無水硫酸納乾燥。於減壓下蒸除溶劑，取得淡裼色非晶質之（R)-N-[2_[7-胺甲醯-1-(3-羥丙基 )-2,3-二氫-11]-吲°朵-5-基]-1-甲基乙基]-》-[2-[2-（2,2， 2-三氟乙氧基）苯氧基]乙基]胺甲酸第三丁酯2· 9 9克。 - NMR (CDC 1 3) δ ppm： 1 · 2 〇一 1 · 5 0 (m, 1 2 Η)，1 · 7 0 — 1· 8 5 (m, 2 Η) , 2 · 5 0-4. 5 0 (m, 1 8H) , 5. 8 9 (b r s , 1 H) , 6 . 6 9 (b r s, 1 H) , 6 . 8 0 - 7. 2 0 (m, 6 H) 比旋光度：〔a〕D2 5 = — 4 1 , 6 ° ( c = 1 · 1 2，甲醇 _) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將（R) -N-[2-[7-胺甲醯-l-(3-羥丙基）-2,3-二氫-1}1-吲哚-5-基]- 1-甲基乙基]-N - [2-[2-（2,2,2-三氟苯氧基]胺甲酸第三丁酯12，0克與甲酸銨12,7克溶於甲醇300毫升中，並且注意深度加入1 0 %鈀/碳1 . 2 0克，且加熱迴流一夜。將溶劑於減壓下蒸除，並於殘留物中加水，以醋酸乙酯萃取。醋酸乙酯層以食鹽水洗淨，並K無水硫酸納乾燥。於減壓下蒸除溶劑，取得非晶質之（R)-N-[2-[7-胺甲醯 -1-（3-羥丙基）-]Η-吲哚-5-基]-1-甲基乙基]-N- [2-(2, 2, 2-三氟乙氧基）苯氧基]乙基]胺甲酸第三丁酯12 .2克。 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 1241293 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消賢合作社印製五、發明説明（23) 1 H — NMR (CD C 1 3) δ ppm： 1· 1 -1· 4 (m, 1 2 Η) , 1.95-2，1 (m，2 Η)，2. 7-3. 〇 (m，2Η)，3· 25-3. 7 (m，4Η)，3· 8 - 4. 2 (m，3Η)， 4. 3 - 4. 6 (m, 4 Η) , 5. 9 1 (b r s, 1H)，6· 45 — 6.6 (m, 2H)，6. 7 5 — 7· 6 (m，7H) 比旋光度：〔a〕D27 二一 4 4· 5° (c = 1 · 1 1，H 一將（R) - N-[2 - [7-胺甲醯-1-(3-羥丙基）-1H -吲哚-5-基 ]一1-甲基乙基]一N -[2 -[2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯氧基]乙基]胺甲酸第三丁酯2.00克溶於乾燥咁啶3毫升中，加入.由 2 -乙基丁酸及草醯氯所調製之2 -乙基Ϊ醯氯0.54克，並於室溫下攪拌一夜。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，且以醋酸乙酯萃取。醋酸乙酯層K飽和碳酸氫鈉水溶液及飽秸食鹽水依序洗淨：笼以無水硫酸鎂乾燥。減壓下蒸除溶劑，並將殘留物K矽膠柱層析（溶出溶劑：己烷/醋酸乙酯= 2/1)予K精製，取得白色非晶質之2-乙基丁酸 (R)-3-[5-[2-[N-(第三丁氧羰基）-N-[2-[2-(2,2,2 -三氟乙氧基）苯氧基]乙基]胺基]丙基]-7-胺甲醯-1H-吲哚-1-. 基]丙酯1 · 6 6克。 ]Η — NMR (CDC13) δ ppm：〇· 9 0 (t, J = 7 · 4Hz, 6 Η) , 1. 10—1. 4 0 (m, 1 2 Η), 1 · 4 5-1. 7 〇（m， 4 Η) , 1 . 90 — 2· 1 〇(m, 2 Η) , 2 · 15 一 2. 3 0 (m, 1H)，2. 70-3.00 (m, 2 Η) , 3. 30-3.7 0 (m，2H)，3. 80-4. 7 0 (m, 7 H) , 4· 36 (q, J = 8. 4 Hz, 2 Η) , 5 . 62 (b r s , 1 H)，6 . 4 0 - 6 . 5 0 (m, 2 H) M 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） ~ 26 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) €衣·

、1T ♦f 1241293 Μ Β7 五、發明#明（Μ) 6· 8 5 - 7. 4 0 (m, 6 Η) , 7. 4 5 - 7. 5 5 (m, 1 Η) 比旋光度：〔a〕D3】=-4 1 . 8。（c = 〇.99,甲醇—） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將 2_ 乙基丁酸（R)-3-[5-[2-[N -（第三丁氧羰基）-N-[2-[ 2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯氧基]乙基]胺基]丙基-7-胺甲醯 -1 Η-吲哚-1-基]丙酯1 . 56克溶於異丙醇1 0毫升中，並於冰冷攪拌下，滴入濃鹽酸5 . 0毫升後，於室溫下攪拌4小時，於反應混合物中，冰冷下，加入飽和碳酸氫納，並Κ醋酸乙酯萃取。醋酸乙酯層Κ飽和食鹽水洗淨後，Μ無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸除溶劑，並將殘留物Κ矽膠柱層析（溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇= 20/1)予Κ精製後，由二乙醚 -己烷中再结晶，取得白色结晶之2-乙基丁酸（R)-3-[7-胺甲醯-5 -[2 - [[2-[2 -（2,2, 2-三氟乙氧基）苯氧基]乙基]胺基]丙基]-1Η-巧I哚-1-基]丙酯1.10克。 'H-NMR (CDC 1 3) δ ppm：經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製〇· 9 0 ( t , J = 7. 4 Η z, 6 Η) , 1. 11 (d，J = 6. 2 H z, 3 H), 1. 45—1. 70 (m, 4 H) , 2 . 0 0-2. 10 (m, 2H), 2. 15 一 2. 2 5 (m, 1 H) , 2. 6 5 - 2. 9 0 (m, 2 H) , 2. 9 5-3. 1 5 (m, 3H), 3· 9 9 (t , J = 6. 3 Η z, 2H), 4· 0 0 — 4.30 (m, 4H) , 4. 4 1 (t, J = 6. 9 Hz, 2 H) , 5. 6 4 (b r s, 1 H) , 6. 0 7 (b r s，1 H)，6 · 4 7 ( d，J = 3 · 2 H z , 1 H)， 6. 8 0 - 7. 0 5 (m, 4H) , 7.0 8 (d, J 二 3. 2Hz, 1 H) , 7. 19 (d, J = 1 , 6Hz, 1 H) , 7. 54 (d, J = 1 . 6 H z, 1 H) 比旋光度：〔a〕D30 = — 1 6. 4° (c = l·〇〇，甲醇 ) 參考例6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） - 27 - 1241293 A7 五、發明説明（2$) 使用相對之醯基鹵化替2 -乙基丁醯氯，依據參考例5同樣之方法，製造K下之化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2,2-二甲基戊酸（R) -3-[7-胺甲酿 _5- [2-[[2- [2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯氧基]乙基]胺基]丙基]-1H-吲哚-卜基]丙酯（化合物b ) VH-NMR (CDC 1 3) δ ppm: 0· 9 Ο ( t, J = 7. 3 Η z, 3H) , 1· 11 (d, J = 6. 2 H z, 3 H), 1· 18 (s , 9H), 1. 19-1. 28 (m, 2H) , 1· 49 — 1. 5 3· (m, 2 H) , 2. 0 3 - 2. 0 6 (m, 2 H) , 2 . 7 3 ( d d , J = 1 3 . 5, 6.. 5 H z, 1 H) , 2. 84 (dd, J = 1 3 . 5，6· 8Hz, 1 H) , | 3. 0 0-3. 10 (m, 3 H) , 3. 96 ( t , J = 6. 2Hz, 2H) , 4. 07-4. 23 (m, 4H), 4. 40 (t, J = 6. 9Hz, 2H), 5. 6 6： (b r s, 1 H) , 6. 0 9 (b r s, 1 H) , 6. 4 7 (d, J = 3. 2 H z, 1H)，6. 84 —7. 03 (m，4H)，7.〇7(d, J = 3.2 H z, 1 H) , 7. 19 (d, J = 1 . 6H z, 1 H) , 7. 5 4 (d, J = 1 . 6 H z , 1 H) 比旋光度：〔a〕D30 = — 1 6 . 2° (c 二 0. 8 2，甲醇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a，a -二吖 4 苯基醋酸- [7-胺甲醯-5 - [2 - [[2-[2-(2,2 ,2-三氟乙氧基）苯氧基]乙基]胺基]丙基〕基] 丙酯（化合物c) ]H~NMR (CDC 1 3) δ ppm： 1· 10 (d, J = 6· 2Hz, 3 Η) , 1. 6 0 (s, 6 Η) , 1. 8 0-1. 96 (m, 2 Η) , 2. 71 (dd，J = 13. 7, 6. 4 Η z, 1H), 2. 82 (d d, J = 1 3 . 5, 6. 7H z, 1 H) , 2. 96-3. 1 0 (m, 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） - 28 - 1241293 A7 __B7__ 五、發明説明（20) Η)，3· 90 “，2H), 4.03-4· 28 (ηι, 6H), 5. 58(b r s，1H)，6.〇〇(br s,lH)，6.37(d,J = 3.1Hz， 1H)，6· 84 - 7· 03 (m，4H), 6· 68 (d, J=3· 2Hz, 1 H)，7 · 1 9 ( d，J = 1 . 6 H z，1 H)，7 · 5 4 ( d，J = 1 · 6 H z， 1 H) ’ 比旋光度· 〔a〕= 一 13· 7。（c = i· ις，甲醇） 2,2-二甲基丁酸（R)-3-[7-胺甲醯—5-[2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯氧基]乙基]胺基]丙基]-1H-吲哚-1-基]丙酯（化合物d ) 'H-NMR (CDC 1 3) δ ppm： 0. 85 (t, J = 7. 5 H z, 3 Η) , 1 . 1 2 (d, J =6. 2 Hz, 3 H)., 1· 17 (s , 6 H) , 1· 5 7 (q, J = 7. 5H z, 4 H) , 2.〇〇一 2· 1 〇（m, 2 H) , 2. 7 0 - 2. 9 0 (m, 2 H)， 2. 95 — 3. 1 5 (m， 3H)，3· 97 (t，J =6. 2Hz，2H)，4. 0 0 - 4. 40 (m，4 H) , 4 · 4 0 ( t，J = 7. 0 H z，2 H)，5. 7 〇（b r s，1 H)， 6. 12 (b r s, 1 H) , 6. 4 7 (d, J =3. 2Hz, 1 H) , 6. 8 〇一 7. 0 5 (m, 4H) , 7. 0 7 (d, J = 3. 2 H z, 1 H) , 7. 19 (d, J = 1 . 6Hz，1H)，7. 54 (d, J = l· 5Hz, 1 H) 比旋光度：〔〇0 D31=— 1 5. 4° (c = l. 0 0，甲醇）試驗例1 a i -腎上腺素受體阻斷作用測定試驗由W i s t a r系大公鼠（約3 0 0〜3 5 0克）睪九側，以約1 · 5公分之長度摘出輸精管，並且於除去血管及結締組織後，於裝滿10毫升Krebs_Hense】eit液之Magnus槽中，於含有95¾ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -29 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 辦經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1241293 A7 B7 五、發明説明（27) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氧氣及5 ϋ：碳酸氣之混合氣體通氣下，K靜止時1克之張力懸垂。添加普萘洛爾-育亨賓（Prop ranolo卜Yohimbine)混合液（最終濃度：普萘洛爾]^ Μ，育亨賓0 · 1 α Μ )，並於3 0 分鐘後添加最終濃度1 0 /i Μ之去甲腎上腺素 (Norepinephrine)，且於收縮呈現尖峯後洗淨。此操作重覆數回後，若收縮高度為安定，則K含有受檢化合物之溶液前處理30分鐘，並且測定添加lOuM去甲腎上腺素所造成之收縮高度。將未添加受檢藥物時之IOa/M去甲腎上腺素所造成之收縮視為100¾，求出此收縮被抑制50¾時之受檢化合物之濃度（IC5D)，視為受檢化合物之α广腎上腺素受體阻斷作用之指標。其結果為如表1。 [表1 ] 試驗化合物 I C 5 〇 ( η Η ) 化合物A 2 . 7 化合物B之鹽酸鹽 4.3 鹽酸布那唑嗦 315 試驗例2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製房水中藥物濃度測定試驗（其之一） (1 )方法對日本白色家兔（體重3公斤左右、日本S L C製）K (R ) - 5 -[2-[[2-(2-乙氧苯氧基）乙基]胺基]丙基]-1-(3-羥丙基）-1H-吲哚-7-羧醯胺鹽酸鹽（化合物B之鹽酸鹽）之0.U溶液 5 0微升予Μ點眼，並且經時地採集房水。於此房水0 . 1毫升中，添加内部標準物質[(R ) - 3 _氯基-1 - ( 3 -羥丙基）-5 - [ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） - 30 - 1241293 A7 B7 五、發明說明（28) 2 -[[2-[2-(2, 2,2-三氟乙氧基）苯氧基]乙基]胺基]丙基-1H-吲哚-7-羧醯胺]10ng，並且加人0. 磷酸媛衝液（pH 7,6)及氯化納約1克，且以二乙醚5毫升萃取。將乙醚層分離，並且於氮氣流下蒸除溶劑後，將殘留物溶於移動相 2 00微升中，並將其100微升注入高速液體層析後，Μ下述絛件測定，並且定量化合物Β。其结果為如表2。 (2 )測定條件使用之圓柱：Inerts H ODS-3U.6X 250mm) 移動相：乙腈/ 0.1¾磷酸+ 2mM +二烷基硫酸鈉= 1.1 柱溫：5 0 υ 流速：1 . 0毫升/分螢光檢測法：激發波長2 7 0 n m，螢光波長4 3 5 n m [表2 ] 測定化合物藥物濃度（n g / m 1 ) 2 0分鐘吟 2小時後 6小時後化合物B 2 20 8 試驗例3 體內酵素所造成之水解率測定試驗 (3)方法由Wistar系大公鼠Μ肝素血採血之全血0.5毫升中，添加 U)-1-(3-羥丙基）-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯氧基]乙基]胺基]丙基]-1H-吲哚-7-羧醯胺（化合物A)之各種羧酸酷衍生物1微克及内部標準物質[(R)-3—氛基-1 -（ 3-羥丙基）-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基）苯氧基]乙本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1241293

7 7 A B 五、發明説明（29) 基]胺基]丙基]-1H-吲哚-7-羧醯胺]1微克，並於37 °C下培養。於1 5分鐘、3 0分鐘、1小時及2小時後分別加入作為酯酶抑制劑之0.7M氟化鈉水溶液0.5毫升停止反應後，加入 0 . 1 Μ磷酸緩衝液（p Η 7 . 6 )及氯化納約1克，且K二乙醚5毫升萃取。將乙醚層分離，並於氮氣流下蒸除溶劑後，將殘留物溶解於移動相3 0 0微升中，並將其1 0微升注入高速液體層析後，以下述條件測定，並且定量受檢化合物及化合物Α。其结果為如表3。 (2 )測定條件使用之圓柱：Inertsil 0DS-3(4.6X 250mm) 移動相：乙腈/ 20ιπΜ醋酸緩衝液（ρΗ5.0)=40··60

柱溫：5 0 °C 流速：1 . 0毫升/分螢光檢測法：瀠發波長2 7 0 n in，螢光波長4 3 5 n m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [表3] 試驗化合物分解率（％ ) 1 5分鐘後 30分鐘後 1小時後 2小時後化合物D 54.8 67.1 86.5 98.6 化合物a 8.4 12.0 12.6 25,2 化合物b 2,2 3.8 7 . 5 10.2 化合物C 0.6 1.6 3.2 3 . 7 化合物d 2 . 1 5 . 6 8 . 4 21.7 試驗例4 房水中藥物濃度測定試驗（其之二） 32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210'乂297公釐） 1241293 kl B7 五、發明説明（3〇) (1 )方法對日本白色家兔（體重3公斤左右、日本SLC製）Μ新戊g菱 (R)-3 - [7-胺甲_-5 - [2 - [[2 -（2-乙氧苯氧基）乙基]胺基] 丙基]-1H-吲哚-1-基]丙、外鹽酸鹽（化合物c之鹽酸鹽）之 0.1¾溶疲50微升予以點眼，並且經時地採集房水。於此房水0.1毫升中，添加內部標準物質[(R)-3-氯基-1-(3-羥两基）-5-[2-[[2-[2-(2,2,2 -三氟乙氧基）苯氧基]乙基]胺基 ]丙基j-lH-吲R* - 7-狻醯胺]10ng，並且加入0 · 1M磷酸媛衝液（p Η 7 . 6 )及氯化鈉約1克，且Μ二乙醚5毫升萃取。將乙醚層分離，並且於氮氣流下蒸除溶劑後，將殘留物溶於移動相200微升中，並將其100微升注入高速液體層析後，以下述條件測定，並且定量化合物C及（R ) - 5 - [ 2 - [[ 2 - ( 2 -乙氧苯氧基）乙基]胺丙基]-1-(3-羥丙基哚_7-浚醯胺（化合物Β )。其结果.為如表4。 (2 )測定條件使用之圓柱：Inertsil 0DS-3(4.6x 250mni) 移動相：乙腈/ 0.1¾磷酸+ 2m Μ +二烷基硫酸鈉= 1:1

柱溫：5 0 °C 流速：1 , 0毫升/分螢光檢测法：激發波長2 7 0 n m，螢光波長4 3 5 n m [表4 ] 測定化合物藥物濃度（n g / m 1 ) 2 0分鐘後 2小時後 6小時後化合物B 140 5 46 136 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 ox297公釐） - 33 - Ι1Ί 77---衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T _»f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1241293 kl B7 五、發明説明（31)

化合物C <1 < 1 <1 試驗例5 安定性試驗將受檢化合物溶解於p Η 5 , 0之0 . 1 Μ醋酸緩衝液調製成 0 · 1 %溶液後，於暗處中，Κ 4 0 °C、5 0 °C、6 0 °C或7 0 °C分別放置28日。其结果如表5。 [表5] 測定化合物存在率（S：) 4 0°C 5 0°C 6 0 °C 7 0°C 化合物D 99.9 99.7 99 . 5 98.9 化合物A 0.1 0 . 3 0 . 5 1 . 1 — 177 — 77----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製試驗例6 令7過舲S D糸大公鼠5隻（體重1 £! 0〜2 1 0克）絕食1 8小時後 5將新戊酸（R)-3_[7 -胺甲醯-5 - [2 -[[2 -（2 -乙氧苯氧基）乙基]胺基]丙基]-1H-吲哚-卜基]丙酯鹽酸鹽於0.5¾甲基纖維素水溶液中，以100毫克/毫升之濃度懸浮，並且Μ 1 0 0 0毫克/公斤之用量經口地單回投予。其結果，於投予後2 4小時未觀察到死亡例。 ,ιτ 擎| 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） 34

Claims

1241293

4奴替換本六、申請專利範圍種作爲降眼壓劑之醫藥組成物，其爲含有一般式

OR (式中之R爲乙基或2, 2, 2 -三氟乙基，Y爲羥基或特戊醯氧基，附有（R)之碳原子爲表示R構型之碳原子）所示之吲哄衍生物或其藥理學上所容許鹽作爲有效成分。 2 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其爲含有一般式所示

〇闩 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中之R爲乙基或2，2,2 -三氟乙基，附有（R)之碳原子爲表示R構型之碳原子）所示之吲哚衍生物或其藥理學上所容許鹽作爲有效成分。 3 . —種預防或治療綠內障或高眼壓症之醫藥組成物，其爲含有一般式

OR 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1241293 A8 B8 C8 D8

OR 申請專利範圍 (式中之R爲乙基或2，2, 2 -三氟乙基，γ爲羥基或特戊醯氧基’附有（R)之碳原子爲表示R構型之碳原子）所示之吲哄衍生物或其藥理學上所容許鹽作爲有效成分。 4 ·如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其爲含有一般式

(式中之R爲乙基或2,2,2 -三氟乙基，附有（R)之碳原子爲表示R構型之碳原子）所示之吲哚衍生物或其藥理學上所容許鹽作爲有效成分。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 2