WO1999043652A1

WO1999043652A1 - Indole derivatives and medicinal compositions containing the same

Info

Publication number: WO1999043652A1
Application number: PCT/JP1999/000732
Authority: WO
Inventors: Makio Kitazawa; Toshiaki Yamaguchi; Hiroshi Miyata; Yukiyoshi Ajisawa
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-02-27
Filing date: 1999-02-19
Publication date: 1999-09-02
Anticipated expiration: 2000-08-27
Also published as: CA2321547A1; SK12722000A3; AU2547899A; HK1036974A1; ZA991590B; HUP0100680A3; EP1057813A4; NO20004277L; KR20010041403A; JP4342101B2; NO317257B1; US6310086B1; PE20000329A1; DE69916586T2; HUP0100680A2; AU766088B2; ATE264841T1; CA2321547C; RU2212404C2; EP1057813B1

Description

,

ィンドール誘導体および当該誘導体を含有する医薬品組成物 [技術分野]

本発明は、医薬品として有用である新規なィンドール誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩に関するものである。

[背景技術]

これまで眼圧降下剤として使用されている化合物としては、マレイン酸チモ一ル、ィソプロピルウノプロストン等が知られている。

また、最近これらの化合物とは全く異なる一アドレナリン受容体遮断作用 (以下単に _α,遮断作用という）を有する塩酸ブナゾシンが緑内障治療剤として開癸され、注目を集めている。しかしながら、塩酸ブナゾシンは元来高血圧治療剤として開発されたものであり、その為、血圧に対する作用が強く、低血圧あるいは起立性貧血などの副作用を惹起することが懸念されるものである。

眼圧降下剤は、最も一般的には点眼剤として局所に投与されるが、この場合でも血液を通じて全身に分布し、全身的な作用を発現すること力 s予想される。従つて、局所投与剤であっても予想される全身的な副作用ができるだけ少ないことが望まれる。

また、できるだけ局所においてのみ作用するように、投与後速やかに眼内に取り込まれ、しかも持続的に作用するものが最も好適である。

以上の事から、眼圧降下剤としては、強い眼圧低下作用を有し、低血圧あるいは起立性貧血などの副作用の発現が少なく、しかも点眼後速やかに眼内に取り込まれ、持続的に作用する特性を示すものが最も推奨される。

[発明の開示]

本発明は、一般式

(式中の Rはェチル基または 2， 2， 2—トリフルォロェチル基であり、 Yは水酸基またはビバロイルォキシ基、但し、 Rが 2， 2 , 2—トリフルォロェチル基である場合、 Yはビバロイルォキシ基であり、（R ) が付された炭素原子は配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関するものである。

本発明は、一般式

(式中の Rはェチル基または 2， 2， 2—トリフルォロェチル基であり、 Yは水酸基またはビバロイルォキシ基、但し、 Rが 2， 2， 2—トリフルォロェチル基である場合、 Yはビバロイルォキシ基であり、（R ) が付された炭素原子は配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩からなる医薬品組成物に関するものである。

本発明は、一般式

( I )

(式中の Rはェチル基または 2， 2， 2—トリフルォロェチル基であり、 Yは水酸基またはビバロイルォキシ基、（R ) が付された炭素原子は R配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する眼圧降下剤に関するものである。

本発明は、一般式

(式中の Rはェチル基または 2， 2 , 2—トリフルォロェチル基であり、 Yは水酸基またはピバロイルォキシ基、（R ) 力寸された炭素原子は配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する緑内障または高眼圧症の予防または治療剤に関するものでめる。

本発明は、一般式

(式中の Rはェチル基または 2， 2， 2—トリフルォロェチル基であり、 Yは水酸基またはピバロィルォキシ基、（R ) が付された炭素原子は R配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することによる緑内障または高眼圧症の予防または治療方法に関するものである。

本発明は、一般式

(式中の Rはェチル基または 2， 2， 2—トリフルォロェチル基であり、 Yは水酸基またはビバロイルォキシ基、（R ) が付された炭素原子は R配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の緑内障または高眼圧症の予防または治療用の製剤の製造のための使用によるに関するものである。

本発明は、一般式

(式中の Rはェチル基または 2， 2， 2—トリフルォロェチル基であり、 Yは水酸基またはピバロィルォキシ基、（R ) が付された炭素原子は配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の緑内障または高眼圧症の予防または治療剤としての使用に関するものである。

更に、本発明は、一般式

(式中の Rはェチル基または 2， 2， 2—トリフルォロェチル基であり、 Yは水酸基またはピバロィルォキシ基、（R ) が付された炭素原子は ?配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を薬剤の有効成分として使用することを特徴とする緑内障または高眼圧症の予防または治療用の薬剤の製造方法に関するものである。

[発明を実施するための最良の形態]

本発明者らは、低血圧あるいは起立性貧血などの副作用の発現が少なく、しかも眼内移行率が高く、持続的かつ強力な遮断作用を有する薬剤を見出すべく研究を重ねた結果、選択的な尿道筋収縮抑制作用を有し、血圧に対し影響の少ない排尿困難症治療剤として先に開発されたィンドール誘導体（特開平 7— 3 3 0 7 2 6号公報）の中の化合物の 1つの ( R ) — 1— ( 3—ヒドロキシプロピル）一 5 - 〔2— 〔〔2— [ 2 - ( 2， 2 , 2 —トリフルォロエトキシ）フエノキシ〕ェチル〕ァミノ〕プロピル〕一 1 H—インドールー 7—カルボキサミド（以下化合物 Aという）および）一 5— 〔2— 〔〔2— （2—エトキシフエノキシ）ェチル〕ァミノ〕プロピル〕一 1— ( 3—ヒドロキシプロピル）一 1 H—インド —ル一 7—カルボキサミド（以下化合物 Bという）の塩酸塩が塩酸ブナゾシンの約 7 0倍以上という極めて強い遮断作用を示し、しかも低血圧あるいは起立性貧血などの副作用の発現が少なく、一旦、眼内に移行した後は排出が遅く、持続性が期待され、好適な眼圧降下剤となり得ることを見出した。

さらに、本発明者らは、化合物 Αおよびィヒ合物 Βは角膜等の膜透過性力 ^s低いため、膜透過性が高く、しかも透過後に速やかに膜透過性の低い化合物 Aまたは化合物 Bに変換される誘導体を見出すべく検討を重ねた結果、驚くべきことに、一般式、

(式中の Rはェチル基または 2 , 2， 2—トリフルォロェチル基であり、（R ) , が付された炭素原子は R配置の炭素原子を示す）で表されるピバル酸エステル誘導体が極めて高い膜透過性を示し、透過後には加水分解酵素により速やかに膜透過性の低い化合物 Αまたは化合物 Βに変換され、しかも通常の点眼剤の形態である水溶液の状態では極めて安定であることを見出し、本発明を成すに至った。即ち、本発明者らは、化合物 Aおよび化合物 Bが強力な α,遮断作用を有しており、眼圧降下剤として好適な化合物であることを見出した。しかしな力ら、これらの化合物は角膜透過性が悪く、そのままの形で点眼剤として局所投与した場合、低い房水中薬物濃度しか得られなかった。それ故、投与形態が点眼剤である場合でも房水中で充分な薬物濃度を獲得できる方法を見出すべく鋭意検討を行った。本発明者らは、角膜透過時または房水中で化合物 Αまたは化合物 Βに容易に変換され、作用効果を速やかに発現することができる化合物 Aまたは化合物 Bの誘導体を見出すべく、種々の誘導体に変換して、その血中における化合物 Aまたは化合物 Bへの変換率を経時的に測定し、体内の加水分解酵素による分解容易性を調べた。その結果、例えば、化合物 Aの各種カルボン酸エステル誘導体の 3 0分経過後の血中における化合物 Aへの変換率は、相当する 2—ェチル酪酸エステル誘導体が約 1 2 %、相当する 2， 2 —ジメチル吉草酸ェステル誘導体が約 4 %、相当する oc， α—ジメチルフエニル酢酸エステル誘導体が約 2 %、相当する 2， 2—ジメチル酪酸エステル誘導体力 s約 6 %と極めて低いのに対し、相当するビバル酸エステル誘導体は、 3 0分経過後で既に約 6 7 %力 ^?ィ匕合物 Αに変換され、 2 時間経過後ではその殆どがィヒ合物 Aに変換されるという驚くべき知見を得た。このように、本発明の前記一般式（l a ) で表されるピバル酸エステル誘導体が、その他のカルボン酸エステル誘導体とは異なり、角膜または房水中の体内加水分解酵素で化合物 Aまたは化合物 Bに非常に変換され易い特異な化合物であることを見出した。

次に、このピバル酸エステル誘導体の角膜透過性を確認すべく、家兎を用いて点眼後の房水中での薬物濃度を経時的に測定した。例えば、化合物 Bのピバル酸エステル誘導体の塩酸塩を点眼した場合の化合物 Bの房水中薬物濃度は、 2 0分経過後で化合物 Bの塩酸塩を点眼した場合の約 7 0倍であり、 2時間経過後では約 2 7倍であった。このように、本発明の前記一般式（l a ) で表されるピバル酸エステル誘導体は、角膜透過性が非常に優れた化合物であり、また、持続的な作用を発揮することができる化合物である。

しかも、上記試験において、化合物 Bのピバル酸エステル誘導体は、角膜透過時又は房水中において速やかに化合物 Bに変換され、 2 0分経過後の段階で既に房水中において全く検出されなかった。即ち、本発明の前記一般式（I a ) で表されるピバル酸エステル誘導体は、角膜透過性が迅速かつ良好で、しかも速やかに化合物 Aまたは化合物 Bに変換される特性を有しており、化合物 Aまたは化合物 Bの作用効果を確実かつ速やかに発現させることができる極めて好適な化合物である。事実、家兎を用いた実験において、前記一般式（l a ) で表されるピバル酸ェステル誘導体が非常に強力かつ持続的な眼圧低下作用を示すことが確認された。従って、前記一般式（l a ) で表されるピバル酸エステル誘導体は、緑内障ないし高眼圧症の予防または治療用の点眼剤として有用性が極めて高い化合物である。

さらに、本発明の前記一般式（l a ) で表されるピバル酸エステル誘導体は、点眼剤としての安定性においても、高温下でも殆ど分解が起きず、極めて安定な化合物である。例えば、化合物 Aのピバル酸エステル誘導体は、水溶液中、 4 o にて約 1 力月放置した結果、僅か 1 %程度がィヒ合物 Aに分解されるだけであり、 7 0 °Cでも同様に 1 . 1 %程度が化合物 Aに分解するだけである。このように、本発明の前記一般式（l a ) で表されるピバル酸エステル誘導体は、水溶液中の安定性が極めて高い化合物であり、当該化合物を含有する点眼剤は長期保存性に優れている。従って、本発明の前記一般式 ( I a ) のピバル酸エステル誘導体は、点眼剤としての局所適用に非常に適した化合物である。

本発明の前記一般式（I ) で表されるインドール誘導体は、例えば、一般式 Π )

(式中の Rおよび（R ) 力付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ）で表され g るインドリン誘導体の第二級窒素原子を常法に従い t e r ί—ブトキシカルボ二ル基等の保護基を用いて保護した後、パラジウム炭素等の金属触媒およぴギ酸アンモニゥムの存在下、インドリン環を酸化し、一般式 ( III )

(式中の Pは窒素原子の保護基であり、 Rおよび（R ) が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ）で表されるインドール誘導体を製造し、更に、所望に応じピバル酸ハラィドと塩基の存在下に反応させた後、上記保護基を常法に従い除去することにより製造することができる。

また、本発明の前記一般式（I ) で表される化合物の中、前記一般式 ( l a ) で表されるピバル酸エステル誘導体は、前記一般式（I I ) で表されるインドリン誘導体の第二級窒素原子を常法に従い t e r t —ブトキシカルボニル基等の保護基を用いて保護した後、ピバル酸ハライドと塩基の存在下に反応させ、一般式 ( IV )

(式中の P、 Rおよび（R ) が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ）で表されるインドリン誘導体を製造し、パラジウム炭素等の金属触媒およびギ酸ァンモニゥムの存在下、インドリン環を酸ィ匕した後、上記保護基を常法に従い除去することによつても製造することができる。

本発明の前記一般式 ( I ) で表されるインドール誘導体は、常法に従い、その _Q 薬理学的に許容される塩にすることができる。このような塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クェン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シユウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、サリチル酸、安息香酸、アジピン酸、炭酸、グルタミン酸、ァスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。本発明の前記一般式（I ) で表されるインドール誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩を実際の治療に用いる場合、点眼剤等による局所投与が好ましレ、が、種々の投与形態でも適用可能である。点眼剤は一般的に行われる製剤学的手法により適宜調製することができる。例えば、滅菌精製水に本発明の前記一般式（I a ) で表されるピバル酸エステル誘導体を加え、必要に応じ加温して溶解し、防腐剤、等張化剤、 p H調整剤などの医薬品添加物を適宜加え溶解後、除塵 · 除菌ろ過を行うことにより調製することができる。

その投与量は対象となる患者の性別、年齢、体重、症状の度合いなどによって適宜決定することができる。例えば、点眼剤の場合、好ましくは、 0 . 0 0 1〜 0 . 5 %の濃度の溶液を、 1日 1〜 3回点眼する。

[実施例]

本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳しく説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。参考例 1

安息香酸（i?) —3— ί 7—シァノー 5— Γ 2 - Γ Γ 2 - ( 2—エトキシフエノキシ）ェチル，ァミノ〕プロピル Ί —2 . 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 1 一ィル〕プロピル

炭酸力リウム 3 2 . 3 gの蒸留水 1 2 0 m l水溶液に、酢酸ェチル 1 2 0 m l を加えた後、攪拌下に安息香酸（R ) - 3 - [ 5 - ( 2—ァミノプロピル）一 7 —シァノー 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 1 —ィル〕プロピル L—酒石酸塩 1 2 . 0 gを少しずつ加え、 1時間反応させた。反応混合物に酢酸ェチルを加え、抽出後、酢酸ェチル層を 1 0%炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で洗诤し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、褐色油状の安息香酸 (R) — 3— 〔5— (2—ァミノプロピル）一 7—シァノ一 2， 3—ジヒド口一 1 H—インド一ルー 1—ィル〕プロピル 8. 9 8 gを得た。

得られた安息香酸（i?) - 3 - 〔5— (2—ァミノプロピル）一 7—シァノー 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 1—ィル〕プロピル 8. 9 8 2を /： 6 tーブタノール 4 3 m 1 に溶かし、メタンスルホン酸 2— (2—エトキシフエノキシ）ェチル 7. 0 2 gと炭酸ナトリウム 2. 8 6 gを加え、一夜加熱還流した _c 反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液およぴ飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸ェチル及び酸ェチルノメタノール = 1 0 0/6) で精製後、得られた油状物をトルエンで共沸し、褐色油状の安息香酸） — 3— 〔7—シァノ— 5— 〔2— 〔〔2— （2—エトキシフエノキシ）ェチル〕ァミノ〕プロピル〕一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 1—ィル〕プロピル 7. 4 6 gを得た。

Ή-NMR (CDC 1 ₃) δ p pm：

1. 04 (d， J = 6. O H z, 3 H) ， 1. 4 1 ( t， J =6. 9 H z， 3 H)， 2. 1 0 - 2. 2 0 (m， 2 H) ， 2. 4 2 (d d， J = 1 3. 6, 6. 9 H z， 1 H) ， 2. 6 3 (d d， J = 1 3. 6, 6. 0 H z， 1 H) ， 2. 8 0— 3. 1 0 (m， 5 H) ， 3. 5 0— 3. 6 0 (m， 2 H) ， 3. 7 5 ( t， J = 7. 3 H z， 2 H) ， 4. 0 0 -4. 1 5 (m， 4 H) ， 4. 4 0— 4. 5 0 (m， 2 H) ， 6. 8 5— 7. 0 0 (m， 6 H) ， 7. 4 0— 7. 5 0 (m， 2 H) ， 7. 5 0 - 7. 6 0 (m, 1 H) ， 8. 0 0— 8. 1 0 (m， 2 H)

比旋光度：〔o〕 _D ²⁷ = _ 1 4. 8° (c = l . 04，メタノール）参考例 2

(R) — 5— (2 - 「「2— （2—エトキシフエノキシ）ェチル〕ァミノ 1 プロピル] 一 1— (3—ヒドロキシプロピル) _一 2. _ 3—ジヒドロ一 1 H—ィンドー _u ル一 7—カルボ二トリル

安息香酸 (R) — 3— 〔7—シァノ一 5— 〔2— 〔〔2— (2—エトキシフエノキシ）ェチル〕ァミノ〕プロピル〕一 2， 3—ジヒドロ一 1 インドール一 1—ィル〕プロピル 7. 2 3 gをメタノール 4 6m 1 に溶かした後、水酸ィ匕カリゥム 1. 54 gを蒸留水 9. 2m 1に溶かした溶液に加え、 1時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物に蒸留水 1 0 0m l を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をトルエン 3 0m 1に溶かし、減圧下にトルエンを留去後、淡褐色油状の（i?) - 5 - 〔2— 〔〔2— (2—エトキシフエノキシ）ェチル〕ァミノ〕プロピル〕一 1— (3—ヒドロキシプロピル） _ 2， 3—ジヒドロ一 1 H一インドール一 7— カルボ二トリル 6. 0 6 gを得た。

JH-NMR (CDC 1 ₃) δ p pm：

1. 0 5 (d， J =6. 0 H z, 3 H) , 1. 4 1 ( t， J =6. 9 H z， 3 H)， 1. 5 0— 1. 9 0 (m， 1 H) ， 1. 8 5— 2. 0 0 (m， 2 H) ， 2. 4 3 (d d, J = 1 3. 6， 6. 9 H z， 1 H) ， 2. 6 3 (d d, J = 1 3. 6， 6. 3 H z, 1 H) , 2. 8 0 - 3. 1 0 (m， 5 H) , 3. 5 0— 3. 6 0 (m， 2 H) ， 3. 6 7 ( t， J = 7. 3 H z, 2 H) , 3. 7 5— 3. 8 5 (m， 2 H) ， 4. 0 0 - 4. 1 5 (m， 4 H) ， 6. 8 5— 7. 3 0 (m, 6 H) 比旋光度：〔a〕 _D ²⁷ =— 1 9. 4° (c = l . 06，メタノール）参考例 3

(R) - 5 - Γ 2 - ί 「2— (2—エトキシフエノキシ）ェチル〕ァミノ Ί プロピル〕一 1— (3—ヒドロキシプロピル）一 2. 3—ジヒドロ一 1 H—インドールー 7—カルボキサミド

(R) — 5— 〔2— 〔〔2— (2—エトキシフヱノキシ）ェチル〕ァミノ〕プ口ピル〕一 1— (3—ヒドロキシプロピル）一2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 7—カルボ二トリル 5. 9 5 gをジメチルスルホキシド 1 6. 4m l に溶かした後、 5規定水酸化ナトリゥム水溶液 0. 2 5m lを加えた。反応混合物に 3 0%過酸化水素水 1. 5 5m 1を内温 2 5 °C以下に保ちながら加えた後、内温 2 5〜3 0でで一夜攪拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム 2. 3 9 gの蒸留水 8 2 m 1溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、蒸留水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物を酢酸ェチルから再結晶し、（R) — 5— [2 - 〔〔2 — （2—エトキシフエノキシ）ェチル〕ァミノ〕プロピル〕 - 1 - (3—ヒドロキシプロピル）一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 7 ―力ルポキサミド 4. 7 2 gを得た。

— NMR (CDC 1 ₃) δ p pm ：

1. 0 7 (d， J = 6. 2 H z， 3 H) , 1. 3 7 ( t， J = 7. 0 H z, 3 H) ， 1. 6 0— 1. 8 5 (m， 3 H) ， 2. 54 (d d, J = 1 3. 6, 6. 5 H z, 1 H) ， 2. 6 8 (d d, J = 1 3. 6， 6. 4 H z， 1 H) , 2. 8 5— 3. 1 0 (m， 6 H) , 3. 1 9 ( t， J = 6. 6 H z, 2 H) , 3. 3 5— 3. 4 5 (m， 2 H) , 3. 7 5 ( t， J = 5. 4 H z, 2 H) , 3. 9 5— 4. 2 0 (m, 4 H) , 5. 7 0 (b r s， 1 H) , 6. 6 6 ( b r s， 1 H) ， 6. 8 0 - 6. 9 5 (m， 4 H) , 7. 0 2 ( s， 1 H) , 7. 1 6 (s， 1 H) 比旋光度：〔α〕。²⁷ = _ 1 5· 3° (c = 0. 9 8, メタノール）参考例 4

(R) -N- 「 2— f 7—力ルバモイルー 1— (3—ヒドロキシプロピル) _— 2

3—ジヒドロ一 1 H—ィンドール一 5—ィル ~1 - 1—メチルェチル〕 —N— 「 2 一（2—エトキシフエノキシ）ェチル，力ルバミン酸 t e r t—ブチル

(R) 一 5— 〔2— 〔〔2— （2—エトキシフヱノキシ）ェチル〕ァミノ〕プ口ピル〕ー 1一（3—ヒドロキシプロピル）一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 7—カルボキサミド 1 0. 9 gを塩化メチレン 1 0 0m l に溶解した後、氷冷撹拌下に二炭酸ジ一 t e r t—ブチル 5. 8 7 gの塩化メチレン 2 5 m 1溶液を滴下し、同条件下で 3 0分間撹拌した後、室温で 1 0時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残留物を酢酸ェチル 1 5 0m lに溶かし、 1 0%クェン ΜτΚ 溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、淡褐色アモルファスの（i?) -N — 〔2— 〔7—力ルバモイル一 1— (3—ヒドロキシプロピル）一 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 5—ィル〕一 1ーメチルェチル〕一 N— [2 - (2— エトキシフエノキシ）ェチル〕カルバミン酸 t e r ί—ブチル 1 0. 2 gを得た。 ^-NMR (CDC 1 ₃) δ p pm：

1. 2 0 - 1. 5 0 (m, 1 5 H) ， 1. 7 0— 1. 8 5 (m， 2 H) , 2. 5 0 - 4. 4 0 (m, 1 8 H) , 5. 7 5 (b r s , 1 H) , 6. 6 3 ( b r s , 1 H) ， 6. 8 0 - 7. 2 0 (m， 6 H)

比旋光度：〔a〕 _D ²⁷ =— 5 0. 4 ° (c = l . 2 7, メタノール）実施例 1

(R) — 5— 「2— 「「2— (2—エトキシフエノキシ）ェチル 1 ァミノ〕プロピル 1 - 1 - (3—ヒドロキシプロピル）一 1 H—インドール一 7—カルボキサミド（化合物

(R) -N- 〔2— 〔7—力ルバモイル一 1— (3—ヒドロキシプロピル） ― 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 5—ィル〕一 1—メチルェチル〕 —N— (2 - (2ーェトキシフエノキシ）ェチル〕カルバミン酸 t e r t—ブチル 4. 9 3 gをメタノール 1 5 0m 1に溶かし、 1 0%パラジウム炭素 4 9 Omgおよびギ酸アンモニゥム 2. 9 6 gを加え、 3 6時間加熱還流した。冷後、不溶物をろ去し、減圧下に溶媒を留去後、残留物をメタノール 1 5 0m lに溶かし、 1 0% パラジウム炭素 4 9 Omgおよびギ酸アンモニゥム 2. 9 6 gを加え、 2 4時間加熱還流した。不溶物をろ去後、ろ液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸ェチルに溶かし、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、白色アモルファスの（i?) -N- 〔2— 〔7—力ルバモイルー 1一（3—ヒドロキシプロピル）一 1 H—インドール一 5—ィル〕一 1—メチルェチル〕 —N— 〔2— (2—エトキシフヱノキシ）ェチル〕カルバミン酸 t e r ί—ブチル 4. 5 5 gを得た。

^-NMR (CDC 1 ₃) δ ρ pm：

1. 0 5 - 1. 5 0 (m， 1 5 H) , 1. 9 0 -2. 1 0 (m， 2 H) ， 2. 7 0— 3. 0 0 (m， 3 H) ， 3. 3 0— 3. 7 5 (m， 4 H) , 3. 8 0— 4. 6 5 (m, 7 H) ， 5. 7 5 - 5. 9 5 (m, 1 H) ， 6. 4 0— 6. 6 5 (m， 2 H) , 6. 7 5 - 7. 5 5 (m， 7 H)

比旋光度：〔a〕 _D ³⁰ =— 4 7. 8 ° (c = l . 0 5，メタノール）

(R) -N- 〔2— 〔7—力ルバモイル一 1一（3—ヒドロキシプロピル）一 1 H—インドールー 5—ィル〕一 1—メチルェチル〕 —N— 〔2— (2—ェトキシフエノキシ）ェチル〕力ルバミン酸 ί e r t—ブチル 4 , 4 5 gをイソプロパノール 5 0m 1に溶かし、氷冷撹拌下に濃塩酸 2 5m lを少量づっ加えた後、室温で 3時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をァミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレンメタノール = 2 0 / 1 ) で精製し、白色アモルファスの（i?) 一 5— 〔2— 〔〔2— (2—エトキシフヱノキシ）ェチル〕ァミノ〕プロピル〕一 1— (3—ヒドロキシプロピル）一 1 H—インドール一 7—カルボキサミド 1. 2 7 gを得た。更に、分離精製できなかった混合物をアミノプロピル化シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒：酢酸ェチル Zエタノール == 7Z 1 ) で精製し、先に精製した化合物と合わせて白色アモルファスの（R) — 5— 〔2— 〔〔2 _ (2—エトキシフエノキシ）ェチル〕ァミノ〕プロピル〕一 1— (3—ヒドロキシプロピル）一 1 H—インド —ルー 7—カルボキサミド 2. 3 9 gを得た。

H-NMR (CDC 1 ₃) δ p pm：

1. 1 1 (d, J =6. 3 H z， 3 H) , 1. 2 5 ( t , J = 7. O H z, 3 H)， 1. 9 5 - 2. 1 0 (m， 2 H) ， 2. 7 0— 3. 2 0 (m， 6 H) ， 3. 5 2 ( t , J = 5. 6 H z, 2 H) ， 3. 9 3 (q, J = 7. 0 H z， 2 H) ， 4. 0 0 -4. 2 0 (m， 2 H) , 4. 3 8 ( t， J = 7. 0 H z， 2 H) , 5. 9 0 (b r s， l H) ， 6. 3 8 (b r s, 1 H) , 6. 4 9 (d, J = 3. 2 H z, 1 H) ， 6. 7 5 - 6. 9 5 (m， 4 H) , 7. 1 1 (d， J = 3. 2 H z, 1 H) ， 7. 1 9 (d, J = 1. 5 H z， 1 H) ， 7. 5 3 (d， J = l , 4 H z, 1 H)

比旋光度：〔a〕 _D ³⁰ =— 1 5. 5° (c = l . 0 2，メタノール）実施例 2

(R) — 5— Γ2— f 「2— (2—エトキシフエノキシ）ェチル〕ァミノ] プロピル 1 - 1 - (3—ヒドロキシプロピル）一 1 H一インド一ルー 7—カルボキサミド塩酸塩（化合物 Bの塩酸塩）

(R) — 5— 〔2— 〔〔2— (2—エトキシフヱノキシ）ェチル〕ァミノ〕プ口ピル〕一 1— (3—ヒドロキシプロピル） _ 1 H—インドール一 7—カルボキサミド 8 6 2 mgをエタノール 5m 1に溶かし、 2規定塩酸 9 8 5 ^ 1を加えた後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をエタノール 3 m 1に溶解後、酢酸ェチル 1 2m lを加えた。放置後、析出結晶をろ取し、（）一 5— 〔2— 〔〔2— (2 —エトキシフエノキシ）ェチル〕ァミノ〕プロピル〕一 1— (3—ヒドロキシプ口ピル）一 1 H—インドール一 7—カルボキサミド塩酸塩 8 2 l mgを得た。 ^-NMR (DMS O- d₆) δ p pm：

1. 1 9 (d, J = 6. 4 H z， 3 H) ， 1. 2 6 ( t， J = 7. OH z, 3 H)， 1. 7 0— 1. 8 5 (m， 2 H) ， 2. 6 5 - 2. 8 0 (m， 1 H) ， 3. 2 0 - 3. 5 5 (m， 5 H) ， 3. 6 4 (b r s, 1 H) ， 4. 0 2 (q, J = 7. 0 H z, 2 H) ， 4. 2 0 - 4. 4 0 (m, 4 H) ， 4. 5 5 ( t， J = 5. 0 H z, 1 H) ， 6. 4 5 (d， J = 3. l H z， 1 H) ， 6. 8 5— 7. 1 5 (m, 5 H) ， 7. 3 6 (d， J = 3. l H z， 1 H) ， 7. 4 9 (d， J = 1. 3 H z, 1 H) , 7. 6 0 (b r s, 1 H) , 7. 9 9 (b r s， l H) ， 9. 0 5— 9. 3 0 (m, 2 H)

比旋光度：〔oc〕 _D ³⁰ =— 7. 8° (c = l . 1 6，メタノール）実施例 3

ビバル酸（）一3— ί 7—力ルバモイルー 5— _f 2 12― (2—ェトキシフエノキシ) _ ェチル〕ァミノ Ί プロピル 1 - 1 ff—インドール一 1ーィル 1 プロピル（化合物 C) (R) -Ν- 〔2— 〔7—力ルバモイル一 1— (3—ヒドロキシプロピル）一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インド—ルー 5—ィル〕一 1ーメチルェチル〕 —Ν— 〔2— (2—エトキシフエノキシ）ェチル〕カルバミン酸 t e r ί—ブチル 6. 2 4 gを乾燥ピリジン 9. 4m 1に溶かし、ピバル酸クロリド 1. 5 4 m 1を力 Π え、室温で一夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をァミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 1 /1 ) で精製し、無色アモルファスのピバル酸（）一 3— 〔 5— 〔2— [N- i t e r t—ブトキシカルボニル）一 N— 〔2— (2— エトキシフエノキシ）ェチル〕ァミノ〕プロピル〕一 7—力ルバモイル一 2， 3 —ジヒドロ一 1 H—インドール一 1—ィル〕プロピル 4. 3 0 gを得た。

— NMR (CDC 1 ₃) δ p pm：

1. 1 5 - 1. 5 0 (m， 2 4 H) ， 1. 8 5 - 2. 0 0 (m， 2 H) ， 2. 5 5 - 3. 2 0 (m， 6 H) ， 3. 3 0— 3. 6 0 (m， 4 H) ， 3. 8 5 -4. 4 0 (m， 7 H) ， 5. 5 2 (b r s， 1 H) ， 6. 8 0 - 7. 4 0 (m, 7

H)

比旋光度：〔oc〕 _D ²⁷ =— 3 8. 3 ° (c = l . 0 3，メタノール）ピパ'ル酸 (R) — 3— 〔5— 〔2— [N- ( ί e r ί—ブトキシカルボニル） -JV- [2 - (2—エトキシフエノキシ）ェチル〕ァミノ〕プロピル〕一 7—力ルバモイルー 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 1—ィル〕プロピル 8. 5 3 gをメタノール 2 8 0m l に溶かした後、 1 0%パラジウム炭素 8 5 3 mgおよびギ酸アンモニゥム 3. 9 7 gを加え、 1 3時間加熱還流した。触媒をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、淡緑色アモルファスのピバル酸 (R) — 3— 〔5— [2 - (N- ( t e r t—ブトキシカルボニル） —N— 〔2— (2—エトキシフヱノキシ）ェチル〕ァミノ〕プロピル〕一 7—力ルバモイル一 1 H—インドール一 1 ―ィル〕プロピル 8. 2 0 を得た。

iH— NMR (CDC 1 ₃) δ p pm： 1. 0 5 - 1. 5 0 (m, 2 4 H) , 1. 9 0— 2. 1 0 (m， 2 H) , 2. 7 0— 3. 0 5 (m， 2 H) ， 3. 3 0— 3. 7 5 (m， 2 H) ， 3. 8 5 -4. 7 0 (m， 9 H) ， 5. 6 6 (b r s， 1 H) ， 6. 3 5— 6. 5 0 (m， 2 H) ， 6. 7 5 - 7. 5 5 (m, 7 H)

比旋光度：〔a〕 _D ²⁷ = _44. 5° (c = l . 0 6，メタノール）ピパ、ル酸 (R) — 3— 〔5— [2 - 〔N— ( t e r ブトキシカルボニル） —N— 〔2— (2 _エトキシフエノキシ）ェチル〕ァミノ〕プロピル〕一 7—力ルバモイル一 1 H—インドール一 1—ィル〕プロピル 7. 8 1 gをイソプロパノール 7 8 m 1に溶かした後、氷冷攪拌下に濃塩酸 3 9 m 1を 1 0分間かけて滴下し、室温で 4時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応混合物に炭酸水素ナトリウム粉末を p H 8になるまで加えた後、水 2 0 0 m 1で希釈後、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をァミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル）で精製後、ジェチルエーテル Zへキサン = 2ノ 1より再結晶し、無色透明結晶のピバル酸（ ?) — 3— 〔7—力ルバモイルー 5— 〔2— 〔〔2— (2—エトキシフエノキシ）ェチル〕ァミノ〕プロピル〕一 1 H一インドール一 1—ィル〕プロピル 5. 2 1 gを得た。

^-NMR (CDC 1 ₃) δ p pm：

1. 1 1 (d， J = 6. 2 H z, 3 H) 1. 2 1 (s， 9 H) 1. 2 7 ( t , J = 7. 0 H z, 3 H) ， 1. 9 5— 2 1 0 (m， 2 H) ， 2 7 5 (d d， J = 1 3. 6, 6. 4 H z， 1 H) , 2 8 5 (d d, J = 1 3 6， 6. 6 H z， 1 H) ， 2. 9 5— 3. 1 0 (m， 3 H) , 3. 8 5 - 4. 0 0 (m， 4 H) 4. 0 0 -4. 2 0 (m， 2 H) ， 4. 3 5— 4. 4 5 (m， 2 H) ， 5. 5 5 - 5. 6 5 (b r s , 1 H) , 6. 0 5 - 6. 2 0 (b r s , 1 H) , 6.

4 7 (d, J = 3. 2 H z, 1 H) ， 6. 7 5 - 6. 9 5 (m, 4 H) ， 7. 0 6 (d， J = 3. 2 H z, 1 H) ， 7. 2 1 (d， J = 1. 5 H z， 1 H) ， 7

54 (d， J = 1. 5 H z， 1 H) 比旋光度：〔α〕 2 7—— .

1 5. 8° (c = 1. 06，メタノール）実施例 4

(R) -N- 〔2— 〔7—力ルバモイルー 1— (3—ヒドロキシプロピル） ― 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 5—ィル〕一 1—メチルェチル〕 —N— 〔2— (2—エトキシフエノキシ）ェチル〕カルバミン酸 t e r t—ブチルの代わりに（i?) -N- [2 - 〔7—力ルバモイルー 1 _ (3—ヒドロキシプロピル）一 2， 3—ジヒドロー 1 Ji—インドール一 5—ィル〕一 1—メチルェチル〕 —N - 〔2— 〔2— (2， 2， 2—トリフルォロ）エトキシフエノキシ〕ェチル〕力ルバミン酸 ί e r t—ブチルを用いて、実施例 3と同様の方法により以下の化合物を製造した。ピノル酸 (R) 一 3— 「7—力ルバモイルー 5— 「2— Γ Γ 2 - 「2— (2. 2. 2—トリフルォロエトキシ）フヱノキシ〕ェチル〕アミノ~1 プロピル 1 - 1 H- インドール一 1—ィル〕プロピル（化合物 D)

!H-NMR (CDC 1 ₃) δ p pm ：

1. 1 1 (d, J = 6. 2 H z, 3 H) ， 1. 2 1 (s， 9 H) ， 2. 0 0— 2.

1 0 (m, 2 H) ， 2. 7 3 (d d， J = 1 3. 5， 6. 5 H z， 1 H) ， 2.

84 (d d, J = 1 3. 5， 6. 8 H z, 1 H) ， 2. 9 5— 3. 1 5 (m， 3 H) , 3. 9 0— 4. 0 0 (m， 2 H) ， 4. 0 0— 4. 3 0 (m， 4 H) ， 4.

3 5 - 4. 4 5 (m, 2 H) , 5. 7 3 (b r s, 1 H) , 6. 1 0 (b r s,

1 H) ， 6. 4 7 (d， J = 3. 2 H z, 1 H) ， 6. 8 0— 7. 0 5 (m， 4

H) ， 7. 0 7 (d， J = 3. 2 H z， 1 H) , 7. 1 9 (d， J = 1. 4 H z:

1 H) ， 7. 54 (d， J = 1. 4 H z， 1 H)

比旋光度：〔a〕 _D ²⁷ =— 1 7. 5° (c = 0. 7 9，メタノール）実施例 5

ピノレ酸 (R) -3 - 「7—力ルバモイルー 5— 「2— 「 Γ2— (2—エトキシフエノキシ) _ ェチル Lアミノ〕プロピル】一 1 ίί—インドール一 1—ィル 1プロピル塩酸塩（化合物 Cの塩酸塩）

ピパ'ル酸 (R) - 3 - 〔7—力ルバモイル一 5— 〔2— 〔〔2— (2—ェトキシフヱノキシ）ェチル〕ァミノ〕プロピル〕一 1 H—インドール一 1—ィル〕プ口ピル 6. 0 7 gのエタノール 5 8m 1溶液に、水冷攪拌下、 1規定塩酸 1 1. 6 m lを滴下し、同条件下に 1 5分間攪拌した。減圧下に反応混合物を濃縮後、残留物にエタノールを加え、水を共沸除去した。残留物をエタノール 6m 1に溶かし、酢酸ェチル 6 Om 1を加え、室温で 1 6時間静置し、無色透明結晶の粗結晶 5. 1 4 gを得た。同様にして得た別口ットの粗結晶と合わせた粗結晶 8. 1 2 gをエタノール酢酸ェチル = 1 5/1より再結晶し、無色透明結晶のピバル酸（i?) — 3— 〔7—力ルバモイルー 5— (2 - [ [2 - (2—エトキシフヱノキシ）ェチル〕ァミノ〕プロピル〕一 1 一インドール— 1—ィル〕プロピル塩酸塩 7. 4 6 gを得た。

'H-NMR (CDC 1 ₃) δ p pm ：

1. 2 1 (s， 9 H) ， 1. 2 9 ( t , J = 7. O H z， 3 H) ， 1. 4 5 (d， J = 6. 5 H z， 3 H) ， 1. 9 5— 2. 1 0 (m， 2 H) , 3. 1 2 (d d， J = 1 4. 0， 7. 2 H z， 1 H) , 3. 3 0— 3. 6 0 (m， 3 H) ， 3. 8 5 -4. 0 5 (m， 5 H) ， 4. 3 0— 4. 5 0 (m， 4 H) ， 5. 8 7 (s， 1 H) ， 6. 4 0 (d， J = 3. 2 H z, 1 H) ， 6. 8 0— 7. 0 0 (m， 4 H) ， 7. 0 5 (d， J = 3. 2 H z，， 1 H) ， 7. 3 3 (d， J = 1. 5 H z, 1 H) ， 7. 3 6 (s， 1 H) ， 7. 5 0 (d, J = 1. 5 H z, 1 H) ， 9. 1 0— 9. 3 0 (b r s， 1 H) , 9. 5 0 - 9. 6 5 (b r s， 1 H) 比旋光度：〔a〕 _D ²⁸ =— 7. 0° (c = l . 2 2，メタノール）参考例 5

2—ェチル酷酸 (R) 一 3 ί 7—力ルバモイルー 5—丄 2— 「「― 2— 「_2— し 2

2. 2—トリフルォロエトキシ）フエノキシ〗ェチル〕ァミノ 1 プロピル Ί — 1 H—インドール一 1—ィル 1 プロピル（化合物 a)

(R) — 5— 〔2— 〔〔2— 〔2— (2, 2 , 2—トリフルォロエトキシ）フエノキシ〕ェチル〕ァミノ〕プロピル〕一 1一（3—ヒドロキシプロピル） — 2 3—ジヒドロ一 1 H—インドール一 7—カルボキサミド 3. 0 gの塩ィヒメチレン

5 0m l溶液に、氷冷下に二炭酸ジ一 t e r t一プチ)レ 1. 3 2 gを加え、 3 0 分間撹拌した後、室温にて一夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸ェチル 5 0m lに溶かし、 1 0 %クェン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、淡褐色アモルファスの（R) -N- 〔2— 〔7—力ルバモイルー

1— (3—ヒドロキシプロピル）一 2， 3—ジヒドロ一 1 H一インドール一 5— ィル〕一 1—メチルェチル〕 —N— 〔2— 〔2— (2, 2， 2—トリフルォロェトキシ）フエノキシ〕ェチル〕力ルバミン酸 t e r ί—ブチル 2. 9 9 gを得た。 ^!H-NMR (CDC 1 ₃) δ p pm：

1. 2 0 - 1. 5 0 (m, 1 2 H) , 1. 7 0— 1. 8 5 (m， 2 H) ， 2. 5

0 -4. 5 0 (m, 1 8 H) , 5. 8 9 (b r s， l H) ， 6. 6 9 (b r s，

1 H) ， 6. 8 0 - 7. 2 0 (m， 6 H)

比旋光度：〔a〕 _D ²⁵ =— 4 1. 6° (c = l . 1 2, メタノール）

(R) —N— 〔2— 〔7—力ルバモイル一 1— (3—ヒドロキシプロピル）一 2 , 3—ジヒドロ一 1 H一インドール一 5—ィル〕一 1—メチルェチル〕 —N— 〔2— 〔2— (2， 2， 2—トリフルォロエトキシ）フエノキシ〕ェチル〕カルノミン酸 t e r t—ブチル 1 2. 0 gとギ酸アンモニゥム 1 2. 7 gをメタノ一ル 3 0 0 m 1に溶かし、 1 0 %パラジウム炭素 1. 2 0 gを注意深く加え、一夜加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、残留物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、アモルファスの（i?) -N- 〔2— 〔7—力ルバモイル一 1― (3 ーヒドロキシプロピル）一 1 H—インドール一 5—ィル〕一 1—メチルェチル〕 -N- [2 - 〔2— (2， 2， 2—トリフルォロエトキシ）フエノキシ〕ェチル〕カルバミン酸 f e r t一プチ)レ 1 2. 2 gを得た。

— NMR (CDC 1 ₃) δ p pm：

1. 1— 1. 4 (ra, 1 2 H) ， 1. 9 5 - 2. 1 (m, 2 H) ， 2. 7— 3. 0 (m， 2 H) , 3. 2 5 -3. 7 (m， 4 H) ， 3. 8 -4. 2 (m, 3 H) , 4. 3— 4. 6 (m， 4 H) , 5. 9 1 (b r s， 1 H) ， 6. 4 5 -6. 6 (m， 2 H) ， 6. 7 5 - 7. 6 (m， 7 H)

比旋光度：〔a〕 _D ²⁷ =— 4 4. 5 ° (c = l . 1 1，メタノール） (R) -N- 〔2— 〔7—力ルバモイル一 1— (3—ヒドロキシプロピル）一 1 H—インドール一 5—ィル〕一 1—メチルェチル〕 —N— 〔2— 〔2— （2， 2， 2—トリフルォロエトキシ）フエノキシ〕ェチル〕カルバミン酸 t e r t— ブチル 2. 0 0 gを乾燥ピリジン 3m 1に溶かし、 2—ェチル酪酸およびォキザリルクロリドょり調製した 2—ェチル酪酸クロリド 0. 54 gを力 Πえ、室温で一夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサンノ酢酸ェチル = 2 / 1 ) で精製し、白色アモルファスの 2 _ェチル酪酸（i?) — 3— 〔5— 〔2— 〔N - ( ί e r t—ブトキシカルボニル） —N— [2 - [2 - (2 , 2， 2—トリフルォロエトキシ）フエノキシ〕ェチル〕ァミノ〕プロピル〕一 7—力ルバモイル一 1 H—インドール一 1—ィル〕プロピル 1. 6 6 gを得た。

^-NMR (CDC 1 ₃) δ p pm：

0. 9 0 ( t， J = 7. 4 H z, 6 H) ， 1. 1 0— 1. 4 0 (m， 1 2 H) , 1. 4 5 - 1. 7 0 (m， 4 H) ， 1. 9 0— 2. 1 0 (m, 2 H) ， 2. 1 5 — 2. 3 0 (m， 1 H) , 2. 7 0— 3. 0 0 (m， 2 H) , 3. 3 0 - 3. 7 0 (m， 2 H) , 3. 8 0 - 4. 7 0 (m, 7 H) ， 4. 3 6 (q, J = 8. 4 H z, 2 H) ， 5. 6 2 (b r s， 1 H) , 6. 4 0— 6. 5 0 (m， 2 H) , 6. 8 5 - 7. 4 0 (m, 6 H) , 7. 4 5— 7. 5 5 (m， 1 H)

比旋光度：〔a〕 _D ³¹ =— 4 1. 8° (c = 0. 9 9，メタノール）

2—ェチル酪酸 (R) -3 - 〔5— 〔2— IN- ( t e r t—ブトキシカルボニル） —N— 〔2— 〔2— (2, 2， 2 —トリフルォロエトキシ）フヱノキシ〕ェチル〕ァミノ〕プロピル〕一 7—力ルバモイル一 1 H—ィンドール一 1一ィル〕プロピル 1. 5 6 gをイソプロパノール 1 0 m 1に溶かし、氷冷撹拌下、濃塩酸

5. Om lを滴下後、室温で 4時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食;^ で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩ィ匕メチレン Zメタノール = 2 0/1 ) で精製後、ジェチルエーテル—へキサンより再結晶し、白色結晶の 2 —ェチル酪酸 (R) — 3— 〔7—力ルバモイル一 5— 〔2— 〔〔2— 〔2— (2, 2， 2—トリフルォロエトキシ）フエノキシ〕ェチル〕ァミノ〕プロピル〕一 1 H—インド一ルー 1一ィル〕プロピル 1. 1 0 gを得た。

]H-NMR (CDC 1 ₃) δ p pm：

0. 9 0 ( t， 1 = 7. 4 H z， 6 H) , 1. 1 1 (d， J = 6. 2 H z， 3 H) ， 1. 4 5 - 1. 7 0 (m， 4 H) , 2. 0 0— 2. 1 0 (m， 2 H) ， 2. 1 5 - 2. 2 5 (m， 1 H) ， 2. 6 5 - 2. 9 0 (m， 2 H) , 2. 9 5— 3. 1 5 (m， 3 H) ， 3. 9 9 ( t， J = 6. 3 H z， 2 H) ， 4. 0 0— 4. 3 0 (m， 4 H) , 4. 4 1 ( t , J = 6. 9 H z, 2 H) ， 5. 6 4 (b r s， 1 H) ， 6. 0 7 (b r s， 1 H) ， 6. 4 7 (d， J = 3. 2 H z, 1 H) ，

6. 8 0 - 7. 0 5 (m， 4 H) ， 7. 0 8 (d， J = 3. 2 H z, 1 H) ， 7. 1 9 (d， J = 1. 6 H z， 1 H) , 7. 54 (d， J = 1. 6 H z, 1 H) 比旋光度：〔a〕 _D ³⁰ =— 1 6. 4° (c = l . 0 0，メタノール）参考例 6

2—ェチル酪酸クロリドの代わりに相当する酸ハライドを用いて、参考例 5と同様の方法により以下の化合物を製造した。 2. 2—ジメチル吉草酸（ ?) — 3— 「7—力ルバモイル一 5— ί 2 - 「「2— 「2— (2. 2. 2—トリフルォロエトキシ）フエノキシ 1 ェチル〕ァミノ：！プ口ピル〕一 1 H—インドール— 1—ィル〕プロピル（化合物 b)

^-NMR (CDC 1 ₃) δ p pm：

0. 9 0 ( t， J = 7. 3 H z， 3 H) ， 1. 1 1 (d， J =6. 2 H z, 3 H) ， 1. 1 8 (s， 9 H) ， 1. 1 9 - 1. 2 8 (m, 2 H) , 1. 4 9— 1. 5 3 (m， 2 H) ， 2. 0 3 - 2. 0 6 (m， 2 H) ， 2. 7 3 (d d， J = 1 3. 5， 6. 5 H z， 1 H) , 2. 84 (d d, J = 1 3. 5， 6. 8 H z， 1 H) 3. 0 0— 3. 1 0 (m， 3 H) ， 3. 96 ( t , J = 6. 2 H z, 2 H) ， 4 0 7 -4. 2 3 (m, 4 H) ， 4. 4 0 ( t， J = 6. 9 H z, 2 H) , 5. 6 6 (b r s, 1 H) , 6. 0 9 (b r s , 1 H) , 6. 4 7 (d, J = 3. 2 H z, 1 H) , 6. 8 4 - 7. 0 3 (m， 4 H) ， 7. 0 7 (d, J = 3. 2 H z, 1 H) ， 7. 1 9 (d， J = 1. 6 H z, 1 H) , 7. 54 (d， J = 1 6 H z, 1 H)

比旋光度：〔a〕 _D ³⁰ =— 1 6. 2° (c = 0. 8 2，メタノール） . α—ジメチルフエニル酢酸（ ?) - 3 - ί 7—力ルバモイル一 5— ί2— 「 f 2 - 「2— (2. 2. 2—トリフルォロエトキシ）フエノキシ 1 ェチル〕ァミノ 1 プロピル Ί 一 1 H—インドール一 1—ィル 1 プロピル（化合物 c)

一 NMR (CDC 1 ₃) δ p pm：

1. 1 0 (d， J =6. 2 H z， 3 H) ， 1. 6 0 (s， 6 H) ， 1. 8 0— 1. 9 6 (m， 2 H) , 2. 7 1 (d d， J = 1 3. 7， 6. 4 H z， 1 H) ， 2. 8 2 (d d， J = 1 3. 5， 6. 7 H z, 1 H) ， 2. 9 6— 3. 1 0 (m， 3 H) ， 3. 9 0 ( t， 2 H) ， 4. 0 3 - 4. 2 8 (m, 6 H) , 5. 5 8 (b r s， 1 H) ， 6. 0 0 (b r s， 1 H) ， 6. 3 7 (d， J = 3. 1 H z: 1 H) ， 6. 8 4 - 7. 0 3 (m， 4 H) ， 6. 6 8 (d, J = 3. 2 H z, 1 H) ， 7. 1 9 (d, J = 1. 6 H z， 1 H) ， 7. 54 (d, J = 1. 6 H z: 1 H)

比旋光度：〔oc〕 _D ²⁹ =— 1 3. Ί。 (c = l . 1 5，メタノール）

2. 2—ジメチル酪酸 (R) —3— 「7—力ルバモイル一 5— 「2— 「 ί2— Γ2 一 (2. 2. 2—トリフルォロエトキシ）フエノキシ 1 ェチル 1 ァミノ〕プロピル] — 1 H一インドール一 1—ィル Ί プロピル（化合物 d )

JH-NMR (CDC 1 ₃) δ p pm ： 0. 8 5 ( t， J = 7. 5 H z， 3 H) ， 1. 1 2 (d， J = 6. 2 H z, 3 H)， 1. 1 7 (s， 6 H) , 1. 5 7 (q， J = 7. 5 H z， 4 H) ， 2. 0 0— 2. 1 0 (m, 2 H) ， 2. 7 0— 2. 9 0 (m, 2 H) ， 2. 9 5— 3. 1 5 (m, 3 H) ， 3. 9 7 ( t， J =6. 2 H z, 2 H) ， 4. 0 0— 4. 4 0 (m， 4 H) , 4. 4 0 ( t , J = 7. 0 H z , 2 H) , 5. 7 0 (b r s， l H) ， 6. 1 2 (b r s， 1 H) , 6. 4 7 (d， J = 3. 2 H z, 1 H) ， 6. 8 0 - 7. 0 5 (m， 4 H) ， 7. 0 7 (d， J =3. 2 H z, 1 H) , 7. 1 9 (d， J = 1. 6 H z, 1 H) ， 7. 5 4 (d， J = 1. 5 H z, 1 H) 比旋光度：〔o〕 _D ^{3 1} =— 1 5. 4° (c = l . 0 0，メタノール）試験例 1

a j—アドレナリン受容体遮断作用測定試験

ウイスタ一系雄性ラット（約 3 0 0〜3 5 0 g) より睾丸側から約 1. 5 cm の長さで輸精管を摘出し、血管および結合組織を取り除いた後、 1 0m lの k r e b s— H e n s e l e i t液を満たしたマグヌス槽に 3 7で、 9 5 %の酸素と 5%の炭酸ガスを含む混合気体通気下で静止時 1 gの張力で懸垂した。プロブラノロ一ル一ョヒンビン混合液（最終濃度：プロプラノロール 1 M，ョヒンビン 0. 1 _μ Μ) を添加し、 3 0分後に最終濃度 1 0 Μのノルェビネフリンを添加し、収縮がピークになった後洗浄した。この操作を数回繰り返した後、収縮の高さが安定したら、被験化合物を含む溶液を 3 0分前処置し、 1 0 Μノルェピネフリン添加による収縮高を測定した。被験薬物非添加時の 1 0 Μノルェピネフリンによる収縮を 1 0 0%とし、この収縮を 5 0%阻害するときの被験化合物の濃度（I C_{5 ()}) を求め、被験化合物の α —アドレナリン受容体遮断作用の指標とした。その結果は表 1の通りである。 [表 1]

試験例 2

房水中薬物濃度測定試験（その 1 )

( 1 ) 方法

日本白色家兎（体重 3 k g前後、日本 S LC製）に（i?) — 5— 〔2— 〔〔2 - (2—エトキシフエノキシ）ェチル〕ァミノ〕プロピル〕一 1— (3—ヒドロキシプロピル）一 1 H—インドール一 7—力ルポキサミド塩酸塩（化合物 Bの塩酸塩）の 0. 1 %溶液 5 0 1を点眼し、経時的に房水を採取した。この房水 0. 1 m l に内部標準物質〔（R) — 3—クロ口一 1一（3—ヒドロキシプロピル） — 5— 〔2— 〔〔2— 〔2— (2， 2, 2—トリフルォロエトキシ）フエノキシ〕ェチル〕ァミノ〕プロピル〕一 1 H—インドールー 7—カルボキサミド〕 1 0 η gを添加し、 0. 1Mリン酸緩衝液（p H 7, 6) および塩ィ匕ナトリウム約 1 g を加え、ジェチルェ一テル 5m 1にて抽出した。ジェチルェ一テル層を分離し、窒素気流下にて溶媒を留去した後、残留物を移動相 2 0 0 μ Iに溶解し、その 1

0 0 μ \を高速液体クロマトグラフィーに注入後、下記の条件にて測定し、化合物 Βを定量した。その結果は表 2の通りである。

(2) 測定条件

使用カラム： I n e r t s i l 〇D S— 3 (4. 6 X 2 50 mm)

移動相：ァセトニトリル /0. 1 %リン酸 + 2 mMラウリル硫酸ナトリウム = 1 ： 1

カラム温度： 5 or

流速： 1. 0 m 1 Z分

蛍光検出法：励起波長 2 7 0 nm, 蛍光波長 4 3 5 nm [表 2]

試験例 3

体内酵素による加水分解率測定試験

(3) 方法

ウィスター系雄性ラットよりへパリン血として採血した全血 0. 5m 1 に (R) - 1 - (3—ヒドロキシプロピル）一 5— 〔2— 〔〔2— 〔2— (2， 2, 2—トリフルォロエトキシ）フエノキシ〕ェチル〕ァミノ〕プロピル〕一 1 H— ィンドール一 7—カルボキサミド（化合物 A) の各種カルボン酸エステル誘導体 1 gおよび内部標準物質〔（i?) — 3—クロ口一 1— (3—ヒドロキシプロピル）一 5— 〔2— 〔〔2 _ 〔2— (2, 2， 2—トリフルォロエトキシ）フエノキシ〕ェチル〕ァミノ〕プロピル〕一 1 H一インドールー 7—カルボキサミド〕 1 gを添力 Πし、 3 7 °Cでインキュベートした。 1 5分、 3 0分、 1時間および 2時間後にそれぞれエステラーゼ阻害剤として 0. 7 Mフッ化ナトリウム水溶液 0. 5m 1 を加え反応を停止した後、 0. 1Mリン酸緩衝液（p H 7. 6) および塩ィ匕ナトリウム約 1 gを加え、ジェチルェ一テル 5m lにて抽出した。ジェチルエーテル層を分離し、窒素気流下にて溶媒を留去した後、残留物を移動相 3 0 0 μ 1に溶解し、その 1 0 1を高速液体クロマトグラフィ一に注入後、下記の条件にて測定し、被験化合物およびィ匕合物 Αを定量した。その結果は表 3の通りである。

(2) 測定条件

使用カラム： I n e r t s i l ODS- 3 (4. 6 X 2 5 0 mm)

移動相：ァセトニトリルノ 2 0 mM酢酸緩衝液（p H 5. 0) =4 0 : 6 0 カラム温度： 5 or

流速： 1. 0 m 1 分蛍光検出法：励起波長 2 7 0 nm，蛍光波長 4 3 5 nm

[表 3]

試験例 4

房水中薬物濃度測定試験（その 2)

( 1 ) 方法

日本白色家兎（体重 3 k g前後、日本 S LC製）にピバル酸 (R) - 3 - 〔7 —力ルバモイル一 5— 〔2— 〔〔2— (2—エトキシフエノキシ）ェチル〕アミノ〕プロピル〕一 1 H—インドール一 1一ィル〕プロピル塩酸塩（化合物 Cの塩酸塩）の 0. 1 %溶液 5 0； 1を点眼し、経時的に房水を採取した。この房水 0. 1 m 1 に内部標準物質〔（）一 3—クロ口一 1一（3—ヒドロキシプロピル） - 5 - 〔2— 〔〔2— 〔2— (2， 2， 2—トリフルォロエトキシ）フヱノキシ〕ェチル〕ァミノ〕プロピル〕一 1 H—インドールー 7—カルボキサミド〕 1 0 η gを添カ卩し、 0. 1 Mリン酸緩衝液（p H 7. 6) および塩ィ匕ナトリウム約 1 g を加え、ジェチルェ一テル 5m 1にて抽出した。ジェチルェ一テル層を分離し、窒素気流下にて溶媒を留去した後、残留物を移動相 2 0 0 ^ 1に溶解し、その 1 0 0 μ \を高速液体クロマトグラフィ一に注入後、下記の条件にて測定し、化合物 Cおよび（i?) — 5— 〔2— 〔〔2— (2—エトキシフエノキシ）ェチル〕ァミノ〕プロピル〕一 1— (3—ヒドロキシプロピル）一 1 H—インドール一 7— カルボキサミド（化合物 B) を定量した。その結果は表 4の通りである。 (2) 測定条件

使用カラム： I n e r t s i l ODS— 3 (4. 6 X25 Omm)

移動相：ァセトニトリル/ 0. 1 %リン酸 + 2 mMラウリル硫酸ナトリウム - 1 ： 1

カラム温度： 50で

流速： 1. 0 m 1 Z分

蛍光検出法：励起波長 270 nm, 蛍光波長 435 nm

[表 4]

試験例 5

安定性試験

pH5. 0の 0. 1M酢酸緩衝液に被験化合物を溶解し 0. 1%溶液を調製した後、暗所にて 40°C、 50°C、 60°Cまたは 70°Cでそれぞれ 28日間放置した。その結果は表 5の通りである。

[表 5]

試験例 6

急性毒性試験 7週齢 S D系雄性ラット 5匹（体重 1 9 0〜2 1 0 g) を 1 8時間絶食後、ピバル酸 (R) — 3— 〔7—力ルバモイルー 5— 〔2— 〔〔2— (2—エトキシフエノキシ）ェチル〕ァミノ〕プロピル〕一 1 H—インドール一 1—ィル〕プロピル塩酸塩を 0. 5 %メチルセルロース水溶液に 1 0 0 m g/m 1の濃度で懸濁し、 1 0 0 Omg/k gの用量で経口的に単回投与した。その結果、投与後 2 4時間において死亡例は観察されなかった。

Claims

請求の範囲

1 . 一般式

(式中の Rはェチル基または 2， 2， 2—トリフルォロェチル基であり、 Yは水酸基またはピバロィルォキシ基、但し、 Rが 2， 2， 2—トリフルォロェチル基である場合、 Yはビバロイルォキシ基であり、（R ) 力 ^s付された炭素原子は配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容され w JanLo

2 . 一般式

(式中の Rはェチル基または 2， 2 , 2—トリフルォロェチル基であり、（R ) が付された炭素原子は配置の炭素原子を示す）で表される請求項 1記載のインド一ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

3 . 式

(式中の（R ) が付された炭素原子は R配置の炭素原子を示す）で表される請求項 1記載のィンドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 4 -般式

(式中の Rはェチル基または 2， 2， 2—トリフルォロェチル基であり、 Yは水酸基またはピバロイルォキシ基、但し、 Rが 2， 2 , 2—トリフルォロェチル基である場合、 Yはピバロィルォキシ基であり、（R) が付された炭素原子は i?配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩からなる医薬品組成物。

5 . —般式

(式中の Rはェチル基または 2， 2， 2—トリフルォロェチル基であり、（R ) が付された炭素原子は配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩からなる請求項 4記載の医薬品組成物 _c

-般式

(式中の Rはェチル基または 2， 2， 2—トリフルォロェチル基であり、 Yは水酸基またはビバロイルォキシ基、（R ) が付された炭素原子は配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する眼圧降下剤。 7 -般式

(式中の Rはェチル基または 2， 2， 2—トリフルォロェチル基であり、（R ) が付された炭素原子は R配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する請求項 6記載の眼圧降下剤。

-般式

(式中の Rはェチル基または 2， 2， 2—トリフルォロェチル基であり、 Yは水酸基またはピバロイルォキシ基、（R ) 力 ^?付された炭素原子は ?配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する緑内障または高眼圧症の予防または治療剤。

9 . 一般式

(式中の Rはェチル基または 2， 2， 2—トリフルォロェチル基であり、（R ) が付された炭素原子は R配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する請求項 8記載の緑内障または高眼圧症の予防または治療剤。

0 . —般式

(式中の Rはェチル基または 2， 2， 2—トリフルォロェチル基であり、 Yは水酸基またはビバロイルォキシ基、（R ) が付された炭素原子は R配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することによる緑内障または高眼圧症の予防または治療方法。

1 1 -般式

(式中の Rはェチル基または 2， 2， 2—トリフルォロェチル基であり、（R ) が付された炭素原子は R配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することによる請求項 1 0記載の緑内障または高眼圧症の予防または治療方法。

1 2 . -般式

(式中の Rはェチル基または 2， 2 , 2—トリフルォロェチル基であり、 Yは水酸基またはピバロイルォキシ基、（R ) が付された炭素原子は i?配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の緑内障または高眼圧症の予防または治療用の製剤の製造のための使用。

1 3 . -般式

(式中の Rはェチル基または 2， 2， 2—トリフルォロェチル基であり、（R ) が付された炭素原子は R配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の請求項 1 2記載の緑内障または高眼圧症の予防または治療用の製剤の製造のための使用。

1 4 . -般式

(式中の Rはェチル基または 2， 2， 2—トリフルォロェチル基であり、 Yは水酸基またはビバロイルォキシ基、（R ) が付された炭素原子は配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の緑内障または高眼圧症の予防または治療剤としての使用。

5 . 一般式

(式中の Rはェチル基または 2， 2， 2—トリフルォロェチル基であり、（R ) が付された炭素原子は配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の請求項 1 4記載の緑内障または高眼圧症の予防または治療剤としての使用。

1 6 -般式

(式中の Rはェチル基または 2， 2， 2—トリフルォロェチル基であり、 Yは水酸基またはビバロイルォキシ基、（R ) 力寸された炭素原子は ?配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を薬剤の有効成分として使用することを特徴とする緑内障または高眼圧症の予防または治療用の薬剤の製造方法。 1 7 . —般式

(式中の Rはェチル基または 2， 2 , 2—トリフルォロェチル基であり、（R ) が付された炭素原子は配置の炭素原子を示す）で表されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を薬剤の有効成分として使用することを特徴とする請求項 1 6記載の緑内障または高眼圧症の予防または治療用の薬剤の製造方法。