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KR101326425B1 - 녹내장의 예방 또는 치료제 - Google Patents

녹내장의 예방 또는 치료제 Download PDF

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KR101326425B1
KR101326425B1 KR1020077029451A KR20077029451A KR101326425B1 KR 101326425 B1 KR101326425 B1 KR 101326425B1 KR 1020077029451 A KR1020077029451 A KR 1020077029451A KR 20077029451 A KR20077029451 A KR 20077029451A KR 101326425 B1 KR101326425 B1 KR 101326425B1
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isoquinolinesulfonyl
intraocular pressure
methyl
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지로 마츠모토
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코와 가부시키가이샤
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Abstract

안압 하강 작용이 강력하고 또한 그 지속 시간이 연장된, 녹내장 예방 혹은 고안압증의 예방 또는 치료제의 제공.
Rho 키나아제 저해제와 α1 차단약을 조합시켜 이루어지는 녹내장 예방 또는 치료제.

Description

녹내장의 예방 또는 치료제{PREVENTIVE OR REMEDY FOR GLAUCOMA}
본 발명은 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료제에 관한 것이다.
녹내장이란 여러 가지 병인에 의해 안압이 상승하고, 시신경이 장해를 받아 위축되며, 시야 이상을 초래하여 시력이 저하되어 가는 병이다. 한 번 위축된 시신경은 회복되지 않기 때문에, 녹내장을 방치하면 실명에 이를 뿐만 아니라 치료에 성공해도 현상 유지에 머물러, 회복은 바랄 수 없는 난치성 질환이다. 또, 시야 이상은 수반하지 않지만 장기적으로 녹내장으로 발전할 가능성이 높은 고안압증도 동일한 위험성을 내포하고 있다.
녹내장은 선천 녹내장, 속발 녹내장, 원발 녹내장의 3 타입으로 나뉘어진다. 선천 녹내장은 선천적으로 우각 (隅角) 에 발육 부전이 있어 방수 (房水) 의 배출이 방해되기 때문에 일어나는 녹내장이다. 속발 녹내장은 염증이나 부상 등 분명한 원인에 의해 일어나는 녹내장으로, 포도막염이나 눈의 부상 등 눈에 원인이 있는 것 이외에 당뇨병에 의한 출혈, 그 밖의 병의 치료에서 사용하는 스테로이드 호르몬의 장기 사용 등에 의해서도 발병한다. 원발 녹내장은 원인이 확실치 않은 것의 총칭으로, 중노년의 사람에게 많이 보이고 녹내장 중에서도 가장 많은 타입이다. 원발 녹내장과 속발 녹내장은 방수의 흐름이 막히는 형태에 따라 또한 개방 우각 녹내장과 폐색 우각 녹내장의 2 타입으로 나뉘어진다. 또, 안압의 상승을 수반하지 않는, 정상 안압 녹내장을 발병하는 환자도 다수 존재하는데, 어쨌든 녹내장 치료의 첫째 목표는 안압을 하강시키는 것이다.
녹내장의 치료 방법은 약물로 안압을 제어할 수 없을 때나 폐색 우각 녹내장 환자가 급성 녹내장 발작을 일으킨 경우에는, 레이저 치료법 (레이저 선유 주대 형성술) 이나 수술 요법 (선유 주대 절제술과 선유 주대 절개술) 등이 실시되는데, 약물 요법이 제일 선택으로서 사용된다.
녹내장의 약물 요법에는 교감 신경 자극약 (에피네프린 등의 비선택성 자극약, 아프라클로니딘 등의 α2 자극약), 교감 신경 차단약 (티몰롤, 베푸놀롤, 카르테올롤, 니프라딜롤, 베택솔, 레보부놀롤, 메티프라놀롤 (Metipranolol) 등의 β 차단약, 염산 부나조신 등의 α1 차단약), 부교감 신경 작동약 (필로카르핀 등), 탄산 탈수 효소 저해약 (아세타조라미드 등), 프로스타글란딘류 (이소프로필우노프로스톤, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트 등) 등이 사용되고 있다.
이 중, 염산 부나조신은 기존의 녹내장 치료제와는 달리, 선택적 교감 신경 α1 수용체 차단제로서 처음 개발된 약제이다. 그 작용 메카니즘은 점안에 의해 안국소에 작용하고, 포도막 강막 유출로로부터의 방수 유출을 촉진시킴으로써 안압을 하강시킨다 (비특허 문헌 1).
한편, 새로운 작용 기전에 기초하는 녹내장 치료약의 후보로서, Rho 키나아제 저해제를 알게 되었다 (특허 문헌 1 ∼ 2). Rho 키나아제 저해제는 선유 주 대 유출 경로로부터의 방수 유출을 촉진시킴으로써 안압을 하강시키고 (비특허 문헌 2), 또한 그 작용은 선유 주대 세포에 있어서의 세포 골격의 변화에 의한 것이 시사되어 있다 (비특허 문헌 2, 비특허 문헌 3).
또한, 녹내장이나 고안압증에서는 안압 하강 작용을 증강시킬 목적에서, 안압 하강 작용을 갖는 약제를 조합시켜 사용하는 것이 실시되고 있다. 예를 들어, 프로스타글란딘류와 교감 신경 차단약의 조합 투여 (특허 문헌 3) 나, 안압 하강 작용을 갖는 약제를 몇 가지 조합시켜 눈에 투여함으로 인한 녹내장의 치료 방법 (특허 문헌 4) 등이 보고되어 있다. 또한 Rho 키나아제 저해제와 β 차단약의 조합 (특허 문헌 5) 이나, Rho 키나아제 저해제와 프로스타글란딘류의 조합 (특허 문헌 6) 에 의한 녹내장 치료제의 보고도 있다.
그러나, 상기에서 알려져 있는 바와 같은 녹내장이나 고안압증의 치료제나 치료 방법은, 안압 하강 효과의 작용 강도나 지속 시간 면에 있어서 아직 만족할 수 있는 것이라고는 말하기 어렵다. 특히 정상 안압 녹내장의 경우, 정상 안압을 하강시키는 것은, 상승된 안압을 하강시키는 것보다 곤란하고, 상기한 기존약이나 그들의 조합으로는 정상 안압 녹내장의 치료에는 한계가 있어, 의료 현장에서는 추가적인 안압 하강 작용의 증강이 요구되고 있다.
이러한 상황 속에서, Rho 키나아제 저해제와 선택적 교감 신경α1 수용체 차단제의 조합에 의한 녹내장 치료에 관한 보고는 없고, 그 조합에 의한 병용 효과의 기재도 없었다.
특허 문헌 1 : 국제공개공보 제WO00/09162호 팜플렛
특허 문헌 2 : 일본 공개특허공보 평11-349482호
특허 문헌 3 : 일본특허 제2726672호
특허 문헌 4 : 국제공개공보 제WO02/38158호 팜플렛
특허 문헌 5 : 일본 공개특허공보 2004-182723호
특허 문헌 6 : 일본 공개특허공보 2004-107335호
비특허 문헌 1 : 니치간카이시 (日眼會誌), 94(8), 762-768(1990)
비특허 문헌 2 : IOVS, 42(1), 137-144(2001)
비특허 문헌 3 : IOVS, 42(5), 1029-1037(2001)
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명은 안압 하강 작용이 강력하고 또한 그 지속 시간이 연장된, 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과, Rho 키나아제 저해제와 α1 차단약을 조합시켜 투여함으로써, 강력한 안압 하강 작용이 발휘되고 또한 그 지속 시간이 연장되는 것을 알아내었다.
즉, 본 발명은 이하의 발명에 관련되는 것이다.
1) Rho 키나아제 저해제와 α1 차단약을 조합시켜 이루어지는 녹내장 예방 또는 치료제.
2) Rho 키나아제 저해제와 α1 차단약을 조합시켜 이루어지는 고안압증 예방 또는 치료제.
3) 녹내장 예방 또는 치료제를 제조하기 위한 Rho 키나아제 저해제와 α1 차단약의 조합의 용도.
4) 고안압증 예방 또는 치료제를 제조하기 위한 Rho 키나아제 저해제와 α1 차단약 조합의 용도.
5) Rho 키나아제 저해제와 α1 차단약을 조합시켜 투여하는 것을 특징으로 하는 녹내장 예방 또는 치료 방법.
6) Rho 키나아제 저해제와 α1 차단약을 조합시켜 투여하는 것을 특징으로 하는 고안압증 예방 또는 치료 방법.
발명의 효과
본 발명에 의하면 안압 하강 작용이 강력하고, 또한 그 지속 시간이 연장된 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료제를 제공할 수 있다.
도 1 은 각 투여군의 안압의 경시 변화를 나타내는 그래프이다. 안압은 초기 안압으로부터의 변화치 (평균치 ± 표준 오차) 로 나타낸다. ○ : 부나조 신 단독 투여군, □ : (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 단독 투여군, △ : 부나조신과 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진의 병용 투여군
도 2 는 각 투여군의 안압의 경시 변화를 나타내는 그래프이다. 안압은 초기 안압으로부터의 변화치 (평균치 ± 표준 오차) 로 나타낸다. ○ : 부나조신 단독 투여군, □ : 헥사히드로-1-(5-이소퀴놀린술포닐)-1H-1,4-디아제핀 단독 투여군, △ : 부나조신과 헥사히드로-1-(5-이소퀴놀린술포닐)-1H-1,4-디아제핀의 병용 투여군
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명에 있어서, Rho 키나아제 저해제란 저분자량 GTP 결합 단백질의 하나로서 알려진「Rho」의 인산화 효소인 Rho 키나아제를 저해하는 물질을 의미한다.
이러한 Rho 키나아제 저해제로는 일본 공개특허공보 평11-349482호 (상기 특허 문헌 2) 기재의 이소퀴놀린 유도체를 비롯하여, 국제공개공보 제05/37198호 팜플렛, 국제공개공보 제05/37197호 팜플렛, 국제공개공보 제05/35501호 팜플렛, 국제공개공보 제05/35506호 팜플렛, 국제공개공보 제05/35503호 팜플렛, 국제공개공보 제05/34866호 팜플렛, 국제공개공보 제04/84813호 팜플렛, 일본 공개특허공보 2004-250410, 국제공개공보 제04/39796호 팜플렛, 국제공개공보 제04/22541호 팜플렛, 국제공개공보 제03/59913호 팜플렛, 국제공개공보 제03/62227호 팜플렛, 국제공개공보 제01/68607호 팜플렛, 국제공개공보 제01/56988호 팜플렛 기재의 화합물이나, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 (국제 공개공보 제99/20620호 팜플렛), 헥사히드로-1-(5-이소퀴놀린술포닐)-1H-1,4-디아제핀 (Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999262 : 1 (211-215)), Y-39983 (BIO Clinica (2002), 17(13), 1191-1194 ; 4th Int Symp Ocular Pharmacol Pharm (Feb 28 2002, Seville) 2002 : 2. ; Annu Meet Assoc Res Vision Ophthalmol (May 1 2005, Fort Lauderdale) 2005 : Abst 3787/B145.) 등을 들 수 있다.
이 중, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 또는 그 염, 헥사히드로-1-(5-이소퀴놀린술포닐)-1H-1,4-디아제핀 또는 그 염, 및 Y-39983 이 바람직하고, 특히 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진의 염이 바람직하다.
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진은 Rho 키나아제 저해 작용 외에 서브스턴스 P 길항 작용 및 류코트리엔 D4 길항 작용을 갖는 화합물로서 공지된 방법, 예를 들어 국제공개공보 제99/20620호 팜플렛에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
헥사히드로-1-(5-이소퀴놀린술포닐)-1H-1,4-디아제핀은 공지된 방법, 예를 들어 일본 공개특허공보 소61-227581호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 또, 의약품 (에릴R 주S (일반명 : 염산 패수딜 수화물), 아사히 가세이 파마) 으로서 입수하여 사용할 수도 있다.
또, Y-39983 은 정상 안압 토끼에 있어서 점안 투여 1 시간 후부터 안압을 하강시키고, 점안 2 ∼ 4 시간 후에 최대의 안압 하강 작용을 나타내며, 그 작용은 농도 의존적이고, 0.1％ 농도에 있어서 최대 안압 하강치가 15mmHg 로 강력한 작용을 나타내는 화합물로서 알려져 있다 (BIO Clinica (2002), 17(13), 1191-1194 ; 4 th Int Symp Ocular Pharmacol Pharm (Feb 28 2002, Seville) 2002 : 2. ; Annu Meet Assoc Res Vision Ophthalmol (May 1 2005, Fort Lauderdale) 2005 : Abst 3787/B145.).
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 및 헥사히드로-1-(5-이소퀴놀린술포닐)-1H-1,4-디아제핀의 염으로는, 예를 들어 염산, 황산, 질산, 불화 수소산, 브롬화 수소산 등의 무기산의 염, 또는 아세트산, 타르타르산, 락트산, 시트르산, 푸말산, 말레산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 캠퍼술폰산 등의 유기산의 염 등의 제약 상 허용되는 염을 들 수 있고, 특히 염산염이 바람직하다.
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 및 헥사히드로-1-(5-이소퀴놀린술포닐)-1H-1,4-디아제핀 또는 그들 염은 미 (未) 용매화형뿐만 아니라 수화물 또는 용매화물로서도 존재할 수 있고, 본 발명에서는 모든 결정형 및 수화 혹은 용매화물을 포함한다.
본 발명에 있어서, α1 차단약이란 교감 신경 α1 수용체에 대하여 결합하여 신경 전달 물질의 결합을 저해함으로써 교감 신경계의 작용을 억제하는 약제를 의미한다.
이러한 α1 차단약으로는, 예를 들어 부나조신이나 국제공개공보 제 99/043652호 팜플렛에 기재된 인돌 유도체, 특히 피발산 (R)-3-[7-카르바모일-5-[2-[[2-(2-에톡시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1H-인돌-1-일]프로필 염산염 (KRG-3332 (킷세이 약품)) 등을 들 수 있고, 이 중 부나조신이 바람직하다.
부나조신은 선택적 교감 신경 α1 수용체 차단제로서 처음 개발된 약제로서, 포도막 강막 유출로로부터의 방수 유출을 촉진시킴으로써 안압을 하강시키는 작용을 갖는 것이 알려져 있고 (Ocular Pharmacol Ther 1998, 14(3) : 217.) 공지된 방법, 예를 들어 일본 공개특허공보 소49-066690호 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 또, 점안용 제제로는 녹내장·고안압증 치료제인「데탄토르 0.01％ 점안액」(산텐 제약) 을 사용할 수 있다.
Rho 키나아제 저해제와 α1 차단약을 조합시켜 사용한 경우, 후기 실시예에 나타내는 바와 같이, 정상 안압으로부터도 강력 또한 지속 시간이 연장된 안압 하강 작용이 확인된다. 따라서, 이들을 함유하는 의약은 녹내장이나 고안압증의 예방 또는 치료제로서 유용하다. 여기서, 녹내장으로는 예를 들어 원발성 개방 우각 녹내장, 정상 안압 녹내장, 방수 산생 과다 녹내장, 고안압증, 급성 폐색 우각 녹내장, 만성 폐색 우각 녹내장, plateau iris syndrome, 혼합형 녹내장, 스테로이드 녹내장, 수정체의 낭성 녹내장, 색소 녹내장, 아밀로이드 녹내장, 혈관 신생 녹내장, 악성 녹내장 등을 들 수 있다. 또, 고안압증이란 안성 고혈압증으로도 불리고 시신경에 명확한 병태가 확인되지 않음에도 불구하고 비정상으로 높은 안압을 나타내는 증상을 말하며, 수술 후의 고안압 발현 등 많은 고안압 상태가 포 함된다.
본 발명의 Rho 키나아제 저해제와 α1 차단약을 조합시켜 이루어지는 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료제는, 배합제로서 각각의 유효량을 적당한 배합비 에 있어서 하나의 제형으로 제제화한 것이어도 되고, 또 각각의 유효량을 함유하는 약제를 단독으로 제제화한 것을 동시에 또는 간격을 두고 따로 따로 사용할 수 있도록 한 키트이어도 된다.
상기 제제는 안과용 제제, 특히 점안용으로서 사용하는 것이 바람직하고, 이러한 점안제는 수성 점안제, 비수성 점안제, 현탁성 점안제, 유탁성 점안제, 안연고 등 중 어느 것이어도 된다. 이러한 제제는 투여 형태에 적합한 조성물로서, 필요에 따라 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들어 등장화제, 킬레이트제, 안정화제, pH 조절제, 방부제, 항산화제, 용해 보조제, 점조화제(粘稠化劑) 등을 배합하고 당업자에게 공지된 제제 방법으로 제조할 수 있다.
등장화제로는 글루코오스, 트레할로스, 락토오스, 프룩토오스, 만니톨, 자일리톨, 소르비톨 등의 당류, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 등의 다가 알코올류, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 염화 칼슘 등의 무기 염류 등을 들 수 있고, 그 배합량은 조성물 전체량에 대하여 0 ∼ 5 중량％ 가 바람직하다.
킬레이트제로는 에데트산 2나트륨, 에데트산 칼슘 2나트륨, 에데트산 3나트륨, 에데트산 4나트륨, 에데트산 칼슘 등의 에데트산 염류, 에틸렌디아민 4아세트산염, 니트릴로 3아세트산 또는 그 염, 헥사메타인산 소다, 시트르산 등을 들 수 있고, 그 배합량은 조성물 전체량에 대하여 0 ∼ 0.2 중량％ 가 바람직하다.
안정화제로는 아황산 수소나트륨 등을 들 수 있고, 그 배합량은 조성물 전체량에 대하여 O ∼ 1 중량％ 가 바람직하다.
pH 조절제로는 염산, 탄산, 아세트산, 시트르산, 인산, 붕산 등의 산을 들 수 있고, 또한 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 탄산 나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염 또는 탄산 수소염, 아세트산 나트륨 등의 알칼리 금속 아세트산염, 시트르산 나트륨 등의 알칼리 금속 시트르산염, 트로메타몰 등의 염기 등을 들 수 있고, 그 배합량은 조성물 전체량에 대하여 0 ∼ 20 중량％ 가 바람직하다.
방부제로는 소르브산, 소르브산 칼륨, 파라옥시벤조산 메틸, 파라옥시벤조산 에틸, 파라옥시벤조산 프로필, 파라옥시벤조산 부틸 등의 파라옥시벤조산 에스테르, 글루콘산 클로르헥시딘, 염화 벤잘코늄, 염화 벤제토늄, 염화 세틸피리디늄 등의 제 4 급 암모늄염, 알킬폴리아미노에틸글리신, 클로로부탄올, 폴리쿼드, 폴리헥사메틸렌비구아니드, 클로르헥시딘 등을 들 수 있고, 그 배합량은 조성물 전체량에 대하여 0 ∼ 0.2 중량％ 가 바람직하다.
항산화제로는 아황산 수소나트륨, 건조 아황산 나트륨, 피로 아황산 나트륨, 농축 혼합 토코페롤 등을 들 수 있고, 그 배합량은 조성물 전체량에 대하여 O ∼ 0.4 중량％ 가 바람직하다.
용해 보조제로는 벤조산 나트륨, 글리세린, D-소르비톨, 포도당, 프로필렌글리콜, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골, D-만니톨 등을 들 수 있고, 그 배합량은 조성물 전체량에 대하여 0 ∼ 3 중량％ 가 바람직하다.
점조화제로는 폴리에틸렌글리콜, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카멜로오스나트륨, 잔탄검, 콘드로이틴 황산 나트륨, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 등을 들 수 있고, 그 배합량은 조성물 전체량에 대하여 0 ∼ 70 중량％ 가 바람직하다.
점안제를 조제하는 경우, 예를 들어 원하는 상기 성분을 멸균 정제수, 생리 식염수 등의 수성 용제, 또는 면실유, 콩기름, 참기름, 낙화생유 등의 식물유 등의 비수성 용제에 용해 또는 현탁시키고, 소정의 침투압으로 조정하여 여과 멸균 등의 멸균 처리함으로써 실시할 수 있다. 또한, 안연고제를 조제하는 경우에는 상기 각종 성분 이외에 연고 기제를 함유할 수 있다. 상기 연고 기제로는 특별히 한정되지 않지만, 바셀린, 유동 파라핀, 폴리에틸렌 등의 유성 기제 ; 유상과 수상을 계면 활성제 등에 의해 유화시킨 유제성 기제 ; 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 등으로 이루어지는 수용성 기제 등을 바람직하게 들 수 있다.
본 발명의 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료제를 키트로 하는 경우, 이상과 같이 제제화된 Rho 키나아제 저해제와 α1 차단약을 함유하여 이루어지는 약제를 각각 별개로 패키지하고, 투여시에 각각의 패키지로부터 각각의 의약품 제제를 꺼내어 사용하도록 설계할 수 있다. 또, 각각의 의약품 제제를 1 회마다의 병용 투여에 적합한 형태로 패키지해 둘 수도 있다.
본 발명의 녹내장 혹은 고안압증의 예방 또는 치료제를 투여하는 경우, 그 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 증상, 투여 형태 및 투여 횟수 등에 따라 상이한데, 통상은 성인에 대하여 Rho 키나아제 저해제로서 1 일 0.025 ∼ 2000μg, 바람직하게는 0.1 ∼ 1000μg, α1 차단약으로서 1 일 10 ∼ 1250μg, 바람직하게는 50 ∼ 250μg 의 범위를 들 수 있다.
투여 횟수는 특별히 한정되지 않지만, 1 회 또는 수회로 나누어 투여하는 것이 바람직하고, 액체 점안제의 경우에는 1 회에 1 ∼ 수 방울 점안하면 된다. 키트로 하는 경우에는 각각 단독의 제제를 동시에 투여해도 되고, 5 분 ∼ 24 시간의 간격을 두고 투여해도 된다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
Rho 키나아제 저해제와 α1 차단약의 조합에 의한 유용성을 조사하기 위하여 실험 동물에게 양 약물을 단독 또는 병용 투여하였을 때의 안압 하강 효과를 비교 검토하였다.
1. 피험 화합물 용액의 조제
A. (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 용 액의 조제
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진-염산염·2수화물을 생리 식염수에 용해한 후, 인산 2수소나트륨, 수산화 나트륨을 첨가하여 용액을 중화시켜 (pH 6.0) 으로 하고, 원하는 농도의 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 용액을 조제하였다.
B. 헥사히드로-1-(5-이소퀴놀린술포닐)-1H-1,4-디아제핀 용액의 조제
시판되는「에릴R 주S」(아사히 가세이 파마) 를 그대로 사용하였다.
C. 부나조신 용액의 조제
시판되는「데탄토르 O.01％ 점안액」(산텐 제약) 을 그대로 사용하였다.
2. 시험 방법
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진과 부나조신을 병용 투여하였을 때의 안압 하강 효과를 검토하였다. 비교 대조로서 부나조신을 단독 투여 또는 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진을 단독 투여하였을 때의 안압 하강 효과에 대해서도 검토하였다.
동일하게, 헥사히드로-1-(5-이소퀴놀린술포닐)-1H-1,4-디아제핀과 부나조신을 병용 투여하였을 때의 안압 하강 효과를 검토하였다. 비교 대조로서 부나조신을 단독 투여 또는 헥사히드로-1-(5-이소퀴놀린술포닐)-1H-1,4-디아제핀을 단독 투여하였을 때의 안압 하강 효과에 대해서도 검토하였다.
A. 시험에 사용한 약제 및 동물
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 용액 : 0.5％ 용액 (점안량 : 50μL)
헥사히드로-1-(5-이소퀴놀린술포닐)-1H-1,4-디아제핀 용액 : 염산 패수딜 수화물 주사액 (1.5％ 용액, 상품명 : 에릴R 주S, 점안량 : 50μL)
부나조신 용액 : 부나조신 점안액 (상품명 : 데탄토르 0.01％ 점안액, 점안량 50μL)
실험 동물 : 일본 백색 토끼 (계통 : JW, 성별 : 웅성, 1 군 5 ∼ 10 마리)
B. 투여 방법 및 측정 방법
(1) 약제의 병용 투여
1) 0.4％ 염산 옥시부프로카인 점안액 (상품명 : 베노키시르 0.4％ 액) 을 실험 동물의 양 안에 한 방울 점안하고 국소 마취하였다 (데이터는 점안측만).
2) 피험 화합물 용액 투여 직전에 안압을 측정하고 초기 안압으로 하였다.
3) 부나조신 용액을 실험 동물의 편안에 점안하고, 이어서 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 용액을 동일한 안에 점안하였다.
4) 양 약제를 점안하고 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간 및 5 시간 후에 0.4％ 염산 옥시부프로카인 점안액을 한 방울씩 양 안에 점안하고 국소 마취 후, 안압을 측정하였다.
(2) 약제의 단독 투여
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 용액 또는 부나조신 용액을 단독 점안하고, 상기 병용 투여 시험과 동일한 측정 시간으로 시험하였다.
상기 (1), (2) 와 동일한 방법으로, 헥사히드로-1-(5-이소퀴놀린술포닐)-1H-1,4-디아제핀 용액과 부나조신 용액의 병용 투여 또는 각각의 단독 투여를 실시하였다.
3. 결과 및 고찰
시험의 결과를 도 1, 및 도 2 에 나타낸다. 안압은 초기 안압으로부터의 변화치 (평균치 ± 표준 오차) 를 나타낸다.
도 1 에서 분명한 바와 같이, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진과 부나조신과의 병용 투여군은 약제 단독 투여군, 즉 (S)
-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 투여군 또는 부나조신 투여군보다 우수한 안압 하강 작용을 나타내었다. 또, 단독 투여군에서는 안압 하강 작용의 효과가 소실되는 3 시간 후, 4 시간 후에도 병용군에서는 작용이 지속되고 있기 때문에, 작용의 지속성 향상을 나타내었다.
도 2 에 있어서도 동일하게, 헥사히드로-l-(5-이소퀴놀린술포닐)-1H-1,4-디아제핀과의 부나조신의 병용 투여군은 약제 단독 투여군, 즉 헥사히드로-1-(5-이소퀴놀린술포닐)-1H-1,4-디아제핀 투여군 또는 부나조신 투여군보다 우수한 안압 하강 작용을 나타내었다. 또, 단독 투여군에서는 안압 하강 작용의 효과가 소실되는 5 시간 후에도 병용군에서는 작용이 지속되고 있기 때문에, 작용의 지속성 향 상을 나타내었다.
이상으로부터, 부나조신과 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진, 혹은 헥사히드로-l-(5-이소퀴놀린술포닐)-1H-1,4-디아제핀을 조합시킴으로써, 보다 강한 안압 하강 효과, 그리고 지속 효과를 향상시킬 수 있는 것을 알 수 있었다.

Claims (14)

  1. (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 또는 그 염 또는 그들의 용매화물, 및 헥사히드로-1-(5-이소퀴놀린술포닐)-1H-1,4-디아제핀 또는 그 염 또는 그들의 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 Rho 키나아제 저해제와 염산 부나조신인 α1 차단약을 유효성분으로 함유하는 녹내장 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    배합제인 녹내장 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 또는 그 염 또는 그들의 용매화물, 및 헥사히드로-1-(5-이소퀴놀린술포닐)-1H-1,4-디아제핀 또는 그 염 또는 그들의 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 Rho 키나아제 저해제를 함유하여 이루어지는 약제와 염산 부나조신인 α1 차단약을 함유하여 이루어지는 약제로 이루어지는 녹내장 예방 또는 치료용 키트.
  6. (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 또는 그 염 또는 그들의 용매화물, 및 헥사히드로-1-(5-이소퀴놀린술포닐)-1H-1,4-디아제핀 또는 그 염 또는 그들의 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 Rho 키나아제 저해제와 염산 부나조신인 α1 차단약을 유효성분으로 함유하는 고안압증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제 6 항에 있어서,
    배합제인 고안압증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  10. (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸-1,4-호모피페라진 또는 그 염 또는 그들의 용매화물, 및 헥사히드로-1-(5-이소퀴놀린술포닐)-1H-1,4-디아제핀 또는 그 염 또는 그들의 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 Rho 키나아제 저해제를 함유하여 이루어지는 약제와 염산 부나조신인 α1 차단약을 함유하여 이루어지는 약제로 이루어지는 키트인 고안압증 예방 또는 치료용 키트.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
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