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TW575561B - 1-arenesulfonyl-2-aryl-pyrrolidine and piperidine derivatives - Google Patents

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TW575561B
TW575561B TW89104504A TW89104504A TW575561B TW 575561 B TW575561 B TW 575561B TW 89104504 A TW89104504 A TW 89104504A TW 89104504 A TW89104504 A TW 89104504A TW 575561 B TW575561 B TW 575561B
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pyrrolidine
toluene
fluorophenyl
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Prior art date
Application number
TW89104504A
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English (en)
Inventor
Vincent Mutel
Eric Vieira
Jurgen Wichmann
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Description

575561 i五、發明說明（υ 本發明係關於以下通式之1 -笨基石黃酸基-2 -芳基-D比略咬 及哌啶衍生物與其藥理學上可接受的鹽
0=s—R3 II
〇 I R1 代表氫、低破炫基或經基-低碳烧基； R2 代表p夫喃基、噻嗯基、11比唆基或苯基’其可視需要被 1至3個選自低竣炫基、低碳烧氧基、鹵素、氰基、CL或 -N(R4)2之取代物取代； r3 代表蔡基或苯基，其可視需要被1至3個選自低碳烧 基、低碳烷氧基、函素、乙醯基、氰基、經基—低碳烧 基、-CH2-嗎琳-4 -基、低碳烧基-氧基""低礙烧基、低碳烧 基-N(R4)24CF3i取代物取代； R4 代表彼此單獨的氫或低碳烧基， 除了（RS)-2 -苯基-1 -（曱苯-石黃酿基）吼洛咬及 (RS) — }、甲苯一4 —磺醯基）-2 -對甲苯基吡咯啶之外，化學 式I之化合物具有新穎性。在J· Chem·， 51， （1986 年）4089-4090頁中說明這些化合物之製造。而且，在 Liebigs Ann· Chem·， 762 (1972 年）93-1〇5 頁中說明 (RS)-2 -苯基-1-(甲苯-4 -磺醯基）吡咯啶之製備作用。
第7頁 575561
五，發明說明（2) 已令人驚訝地發現通式I之化合物暑A加、 氨酸 化學 . 7疋局部代謝之 雙體對抗劑及/或興奮劑。以有價值的Λ q /口療特性分 式I之化合物。 送出之神經遞質 在中樞神經系統中（C N S)，以神精單位 與神經受體之交互作用發生刺激傳送。 L-谷氨酸（最常在CNS中出 方法中扮演重要的角色。將 兩種主要的族群。第一種主 離子管道。局部代謝之谷氨 主要族群，而且屬於G-蛋白 現的神經遞質）在許多生理風 受谷氨酸酯刺激的受體區分予成 要=族群形成以配合基控制之 酸酯党體（mGluR)屬於第二種 質-偶合受體之家族。 目前已知這些mGluR的8個不同的成員，而且這些有 甚至具有副型態。根據結構參數，在第二個代謝物的合 作用上有不同的影響及對低分子量有不同的親和力，可 這8個受體細分成三種副—族群。 ： mGluRl及mGluR5屬於族群I，mGluR2及mGliiR3屬於族群 II，而 mGluR4、mGluR6、mGluR7 及 mGluR8 屬於族群 in。 可利用屬於第一種族群之局部代謝之谷氨酸酯受體之配 合基治療或預防急性及/或慢性神經病症，如精神病、精 神分裂症、阿耳滋海默氏病、失憶症及記憶衰退症與慢性 及急性疼痛。 就此而言，其它可治療之徵候局限於由繞管手術或移植 引起的腦功能、腦部缺血、脊髓受傷、頭部受傷、由懷孕 引起的缺血氧、心臟閉鎖及血糖過低症。進一步可治療之 徵候是亨丁頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化（ALS )、由 575561 五、發明說明（3) A I DS引起的痴呆、眼睛受傷、視網膜病、由導致缺谷氨酸 酯功能之藥劑與狀況引起的自發性巴金生氏徵候群或巴金 生氏徵候群（如舉例的肌肉痙攣、抽搐、偏頭痛、尿失 禁、尼古丁上癃、痲醉劑上癃、焦慮症、σ區吐、運動困難 及抑螢症）。 本發明的目的是化學式I之化合物及其本身在藥學上可 接受的鹽類及當成藥學上活性物質與其製造、根據本發明 的化合物為主之藥劑與其生產作用及根據本發明的化合物 在控制或預防前述的疾病種類上的用途與分別對應的藥劑 之生產作用。 在本發明範圍内的化學式I較佳的化合物是那些其中 R1 代表氫或甲基； R2 代苯苯基、可視需要以鹵素、低碳烷基、CF3或 -N(CH3)2 取代； 除了（RS)-2 -苯基-1-(甲苯-4 -磺醯基）吡咯啶及 (RS )-1-(甲苯-4 -磺醯基）-2 -對甲苯基吡咯啶與其鹽類之 外。 以下是這些化合物之實例： (RS)-2-(3-氟基苯基）-1-(甲苯-4 -磺醯基）吡咯啶， (RS)-卜（4-氣基苯磺醯基）-2-(3 -氟基苯基）吡咯啶， (RS)-1-(4-氣基苯磺酿基）-2-苯基吡咯啶， (RS)“2-(4-氣基苯基）-1_(甲苯-4-石黃酿基）吼洛淀， (RS)-1-(4-氣基苯續驢基）-2-(4-氟基苯基）吼17各唆， (RS)-2-(4-氣基苯基）-1-(甲苯-4 -磺醯基）吡咯啶， 575561 五、發明說明（4) (RS)-l-苯磺醯基-2-(4-氟基苯基）吡咯啶， (RS)-l-(4-氟基苯石黃酿基）-2-(4-氟基苯基比17各唆， (RS )-2-(4-氣基苯基）-1-(甲苯-2 -磺醯基）吡咯啶， (RS)-1-(4-氯基苯磺醯基）-2 -對甲苯基吡咯啶， (RS)-l-(4-乙基苯石黃酸基）-2-(4-氟基苯基）D比洛唉， (RS )-1-(甲苯-4 -磺醯基）-2 -鄰甲苯基吡咯啶， (RS)-2-(3-氯基苯基）-1-(甲苯-4 -磺醯基）吡咯啶， (1^)-2-(3,4-二氯基苯基）-1-(甲苯-4-磺醯基）吡咯啶， (RS )-2-(3 -氯基-4-氟基苯基）-卜（甲苯-4 -磺醯基）吡咯 啶， (RS)-1-(4-氟基苯石黃酿基）- 2-(4 -二甲基胺基-3-氯基苯 基）吼洛唆， (RS)-l-(曱苯-4-磺醯基）-2-(4-三氟曱基苯基）吡咯啶， (RS )-2-(4-氣基-3-甲基苯基）-1-(甲苯-4 -磺醯基）吡咯 啶， (RS )-2-( 4-氟基苯基）-1-(4 -三氟甲基苯磺醯基）吡咯啶， (RS)-2-(N，N-二甲基胺基苯基）-卜（4-氟基苯磺醯基）吡咯 啶， (R) -l-(4 -氣基苯磺醯基）-2-(4-氟基苯基）吡咯唆， (S )-1-(4 -氣基苯磺醯基）-2-(4-氟基苯基）吡咯啶， (RS)-2-(4-乙基苯基）-1-(甲苯-4 -磺醯基）吡咯啶， (RS )-2-( 4-乙基苯基）-1-(4-氟基苯磺醯基）吡咯啶， (S) -2-(4-氟基苯基）-1-(甲苯-4 -磺醯基）吡咯啶， (R)-2-(4-氟基苯基）-1 -（曱苯-4 -磺醯基）吡咯啶，
第10頁 575561 五、發明說明（5) (RS )-2-(4-氟基苯基）- 1-(4-甲氧基甲基苯磺醯基）吡咯啶 及 (2RS，3 RS )-2-(4-氟基苯基）-3-曱基-1-(甲苯-4 -磺醯基） 吡咯啶 其中R1代表氫；及R2 ‘代表呋喃基、噻嗯基或吡咯啶基之 化學式I之化合物也較佳。 以下是這些化合物之實例： (RS)-1-(4-氣基苯確酿基）-2 -嚷嗯-2 -基吼17各淀，
(RS )-2 -噻嗯-2 -基-1 -(甲苯-4 -磺醯基）吡咯啶及 (RS)-2-噻嗯-3 -基-1-(甲苯-4 -磺醯基）吡咯啶。 本發明包含所有立體異構形狀及又包含消旋物。 在本發明的說明中使用π低碳烷基”術語代表具有卜7個 碳原子之直鍵或支化飽和煙殘基’以1 - 4個碳原子較佳’ 如甲基、乙基、正丙基、異丙基及類似物。 以π低碳烷氧基π術語代表經由氧原子鍵結以上定義之低 碳院基。 以π鹵素”術語包含氟、氯、溴及碘。 將化學式I I之化合物
R,\ R2八）π Η 與化學式I I I之化合物
第11頁 575561 五、發明說明（6) hal I 3
III
0=s —R !! 〇 反應可以製造通式I之化合物及其在藥理學上可接受的鹽 類，及如果有必要，可將化學式I之化合物中的官能基轉 化成另一個官能基，及如果有必要，可將化學式I之化合 物中的官能基轉化成在藥理學上可接受的鹽。 根據本發明，將化學式I I經適當取代之化合物（例如， (RS ) - 2 - ( 3 -氟基苯基）吡咯啶）與化學式I I I適合的化合物 (例如，曱苯-4-磺醯基氯化物）反應。根據已知方法的反 應是在室溫下的惰性溶劑中（例如，在二氯甲烷中）進行1 6 小時。在溶劑蒸發之後，將混合物溶解在水中及以適合的 溶劑萃取（例如，醋酸乙酯），並利用已知的方法純化。 可以特別將氰基氫化成胺基，或可將在鹵化低碳烷基中 的鹵原子以胺基取代或轉化成醚。 以雷氏鎳在室溫下的正常壓力下完成氫化作用較佳，並 可以已知的方法將胺基烷基化。 可由以下的方式方便進行窄基氯衍生物之醚形成作用： 將含有ώ化低碳烧基之通式I之化合物（例如’（RS)_2-(4-氣基苯基）-卜（4-氣甲基苯磺醯基）吡咯啶）與甲氧基鈉在 5 0 °C的Me0H中反應8 0小時，並利用已知的方法純化。 可由以下的方式方便以胺進行在鹵化低碳烷基中的鹵原 子之取代作用：將含有鹵化低碳烷基之通式I之化合物（例
第12頁 575561 五、發明說明（7) 如，（RS)-2-(4 -氟基苯基）-卜（4-氣甲基苯磺醯基）吡咯 啶）與嗎啉在8 0 °C的DMF中反應1 7小時，並利用已知的方法 純化。 根據本身已知的方法及以考慮預轉化成鹽的化合物本性 可輕易地製造在藥理學上可接受的鹽類。無機或有機酸適 用於以化學式I為主之化合物在藥理學上可接受的鹽類之 形成作用，如舉例的氫氣酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸 或檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、醋酸、丁二酸、酒石 酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸及類似物。包括鹼金屬或鹼土 金屬（例如，納、鉀、舞、鎭或類似物）、鹼性胺或驗性胺 基酸之化合物適用於酸性化合物在藥理學上可接受的鹽類 之形成作用。 圖式1提供以已知的化合物開始製造化學式I之化合物的 概觀。根據本技藝的熟練者已知的方法引入存在於化學式 I中的取代物R1。在以下的實施例卜9 1中詳細說明化學式I 之代表性化合物之製造作用。 圖示2及圖示3提供在實施例8 5 - 8 7中詳細說明的化學式I 之化合物中的官能基轉化作用。
第13頁 575561 五、發明說明（8)
Scheme 1 〇
R1 CH2〇 NH(CH3)/HCI
IV
V
HCI
VI
mini 第14頁 575561 五、發明說明（9) R1是氫或低碳烷基，並且其它的取代物具有以上提供的定 義。
Scheme 2
R
第15頁 575561 五、發明說明（ίο)
Scheme 3
NH, 1-4 根據 接受的 並可用 病、精 與慢性 或移植 由懷孕 治療之 由 AIDS 酸酯功 以上已 鹽類是 以治療 神分裂 及急性 引起的 引起的 徵候是 引起的 能之藥 提及的化 局部代謝 或預防急 症、阿耳 疼通。其 腦功能、 ’缺血氧、 阿耳茲海 痴呆、眼 劑與狀況 學式I之化合物及其在藥理學上可 之谷氨酸酯受體對抗劑或興奮劑， 性及/或慢性神經病症，如精神 茲海默氏病、失憶症及記憶衰退症 它可治療之徵候局限於由繞管手術 腦部缺血、脊髓受傷、頭部受傷、 心臟閉鎖及血糖過低症。進一步可 默氏病、亨丁頓氏舞蹈病、ALS、 睛受傷、視網膜病、由導致缺谷氨 引起的自發性巴金生氏徵候群或巴
第16頁 575561 五、發明說明（11) 金生氏徵候群（如舉例的肌肉痙攣、抽搐、偏頭痛、尿失 禁、尼古丁上瘾、痲醉劑上癮、焦慮症、嘔吐、運動困難 及抑鬱症）。 本發明的化合物是族群I之mGlu受體興奮劑及/或對抗 劑。已顯示實施例 1 - 4、6、8、9、1 1 -1 4、1 6、1 9、2 1、 25 、26 、28 、29 > 31 、38 、39 、40 、42 、48 、55 、56 、 58 、60 、69 、 72 、76 、77 、78 、81 、82 、83 、84 、85 、
8 8、8 9、9 0及9 1之化合物會展現出興奮活性，其它特殊的 實施例具有對m G 1 u受體的對抗活性。根據在以下說明的分 析測量，化合物展現出5 0毫微克分子量或更低之活性，典 型是3毫微克分子量或更低，並以理想是0. 5毫微克分子量 或更低。 在以下的表中展示部份特殊的活性數據： 575561 五、發明說明（12) 實 h I s __ — — —_________ 施例編號I興奮劑/對抗劑I IQ (毫微克分子量） -____ 1 3 l· + 4
I + 興奮劑 — 興奮劑 88 卜一 + 興奮劑 7 對抗劑 卜一 + 18 卜一 一 + 對抗劑 + I+ I+ I+ I+ I+ 36 對抗劑 8.22 0. 23 0.62 8.00 1. 37 0. 56 Η I 一 Η I -Η I 一 Η I -Η Η
j
利用 Schlaeger 等人在 New Dev. New Appl· Anim. Cell Techn·， Proc· ESACT Meet·， 15th ( 1 9 98 年），l〇5 —112 頁 及117-120頁中說明的步驟將自Prof· S. Nakanishi(日本 Kyoto)獲得的CDNA編碼氛mGlu la受體迅速移轉至EBNA細 胞中。在37 °C下以FI uo-3 AM (0. 5毫微克分子量的最終濃 度）經1小時培養及接著以分析缓衝液（以Hank’ s鹽與20毫 克分子量之HEPES補充的DMEM)清洗4次之後，在mGul la移 轉之EBNA細胞上執行[Ca2+] i測量。利用螢光影像板讀數計
第18頁 575561 五、發明說明（13) (美國加州 La Jolla 市 M〇lecular Devices& 司之 FLipR)進 行測量。在將化合物評定成對抗劑時，則將其以對 照1 0毫微克分子量之谷氨酸酯的測試成興奮劑。 一利用以Or lgin之反覆非線型曲線裝配軟美國麻薩諸 塞州Northampton市之Microcal軟體公司）以提供ec j q 及H i 1 1係數之四參數對數方程式完成抑制（對抗劑）或活化 (興奮劑）曲線。 可將化學式I之化合物及其在樂理學上可接受的鹽類當 成藥劑使用，例如，藥理製品形式。可將藥理製品以口服 方式投藥’例如’具有藥片、經包覆之藥片、糖衣藥丸、 硬質或軟質明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液等形式。但 是，也可以直腸方式（例如，以坐藥形式）或以腸外方式 (例如’以注射溶液形式）達成投藥。 可以在藥理上惰性的無機或有機載體將化學式I之化合 物及其藥理學上可接受的鹽類處理，供生產藥理製品。可 將乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽類及 顯彳以物當成例如藥片、經包覆之藥片、糖衣藥丸、硬夤或 軟質明膠膠囊之載體使用。適合於軟質明膠膠囊之載體是 例如蔬菜油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇及類似物， 依據活性物質之本性而定，但是，在軟質明膠膠囊實例中 經常不需要任何載體。適合於生產溶液及糖漿之載體是例 如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖及類似物。可將輔 制’如醇、多元醇、甘油、蔬菜油及類似物適用於化學式 I之化合物'的溶液或水溶性鹽類，但不是成為必要的角
第19頁 575561 五、發明說明（14) 色。適合於坐藥之載體是例如天然或硬化油、蠟、脂肪、 半液體或液體多元醇及類似物。 此外，藥理製品可以包括防腐劑、溶解劑、安定劑、濕 潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、香料、改變滲透壓之鹽 類、缓衝劑、遮蔽劑或抗氧化劑。其也可以包括仍具其它 治療價值之物質。 根據以上的說明，含有化學式I之化合物或其在藥理學 上可接受的鹽及治療上惰性賦形劑之藥劑也是本發明的一 個目的，這些藥劑之生產方法包含將一或數個化學式I之 化合物或其在藥理上可接受的鹽及如果必要的一或數個其 它治療上有價值的物質與一或數個治療上惰性載體一起架 橋。 劑量可以在寬廣的限制範圍内改變，當然，劑量將符合 每一個特殊情況的各別需求。通常口服或腸外投藥的有效 劑量是介於0. 01-20毫克/公斤/天之間，對每一種經說明 的徵候而言，以0 . 1 - 1 0毫克/公斤/天之劑量較佳。對重達 7 0公斤之成人的曰劑量因此落於每天介於0 . 7 - 1 4 0 0毫克之 間，以每天介於7至7 0 0毫克之間較佳。 最後，根據以上的說明，供生產藥劑之化學式I之化合 物或其在藥理上可接受的鹽之用途也是本發明的一個目 的，尤其是控，制或預防上述種類的慢性及/或急性精神病 症。 實施例1 (RS)-2-(3-氟基苯基）-1-(曱苯-4 -磺醯基）吡咯啶
第20頁 575561 五、發明說明（15) a) 3 -二甲基胺基-1-(3-氟基苯基）一丙一;[_酮氫氣化物 (1:1) 將3 -氟基一本甲嗣（1〇·5公克，75.7毫莫耳）、對甲酸 (3. 79公克，126毫莫耳）、二甲基胺氫氣化物（617公克， 75. 7¾莫耳）、濃縮的HC1 (〇.2毫升）與乙醇（17毫升）之擾 拌混合物回流1 · 5小時。將澄清的溶液冷卻至q它，並加入 二乙醚（100毫升）。收集生成的白色固體，以二乙醚清洗 及自E1:0 Η /二乙醚再結晶，得到成為白色固體之產物（1 〇 . 2 公克，58%)，熔點是152 t 及MS : m/e=195 (Μ+)。 (3-氟基茉基-4-氫.丁腈） 甲基胺基-1 鼠基本基）-丙-1-酮氫氯化 將3 ，、一 '一 / ^ 丄 Ίυ (5.20公克，22.4毫莫耳）及氰酸鉀（2.19公克’33 6毫莫 耳）之授拌混合物回流1 7小時、蒸發、溶解在水（1 5 〇毫升） 中及以醋酸乙酯（2X120亳升）萃取。以水（12〇毫升）、鹽 水（120毫升）、3Ν之硫酸（1〇〇毫升）及鹽水（1〇〇毫升）清= =的有機層’將其乾燥硫酸鎮及蒸發，得到橘色油 ,.t/克）’冑其以二氧化矽凝膠之管柱層析法(1.3之醋酸 “己院)進一步純化’得到成為淡黃色固體之產：醋酸 (1 · 68公克，42%)，熔點是46 γ ) Η m -甘-甘、〇 疋4b C 及⑽· m/e = 177 (Μ” 〇 ~~ ---1基本基）—3 耳將氣基苯基）—4〜氧基丁腈（U0公克，9 〇3毫笪 耳）>谷解在MeOH(45毫升）申 笔莫 毫升…溫下之Ra—/二6 = 5 45 過濾物蒸發，並以二氧化石夕 f化。將觸媒渡除，將 矽旋膠之管柱層析法（1:2之醋酸
第21頁 575561 五、發明說明（16) 乙酯/己烷）將粗產物純化，得到成為無色油之產物（丨^ 6 公克，79%)，MS : m/e:l 63 (IT )。 d) (RS)-2-(3~~氟基笨基）π比洛咬 將氫硼化鈉（0.51公克，13.4毫莫耳）在〇。(：下加入在甲 醇（40毫升）中之5-(3-·氟基苯基）-3, 4-二氫-2H-吡咯（1· 1〇 公克，6. 74毫莫耳）攪拌溶液中，並將反應混合物在室溫 下攪拌1小時。然後將另外的氫硼化鈉（〇 · 2 5公克，6 · β 1毫 莫耳）加入及持續攪拌1小時。將混合物蒸發，溶解在餘$ 的NaHC〇3溶液中（70毫升），並以二氯甲烷（2X70毫升）萃 取。以鹽水（7 0宅升）清洗組合的有機層，將其乾燥 (MgSOJ及蒸發，以二氧化矽凝膠之管柱層析法（15 :卜〇 1 之二氣甲烷/MeOH/NlOH)將粗產物純化，得到成為無色、、由 之產物（0·77 公克，69%)，MS :m/e = 165 (M+)。 (3-氟基苯基）-1 —(曱茉—4 —碏醯基）
將曱笨-4-磺醯基氯化物（〇· 42公克，2· 20毫莫耳）在Q 下加入在二氣甲烷（40毫升）中之（RS) — 2 —(3—氟基苯基 ，，（〇· 24公克，ι·45毫莫耳）及三乙胺（〇.4〇毫升，2· 8了 笔^耳）攪拌溶液中。將混合物在室溫下攪拌丨6小時， 其条發及溶解在水中（4 〇毫升），並以醋酸乙酯（2 X μ古： 升）萃取。以水（40毫升）及鹽水（4〇毫升）清洗組合的笔 層，將其乾燥（MgSOd及蒸發。自醋酸乙酯/己烷之士曰 作用將粗產物純化，得到成為白色固體之產物（〇38^曰曰 克，83%)，熔點是116。〇及…：m/e = 319 (M+)。 A 實施例2
第22頁 575561 五、發明說明（π) (RS)-l-(4-氣基苯磺醯基）-2-(3 -氟基苯基）吡咯啶 根據實施例1 e之一般方法，自（R S ) - 2 - ( 3 -氟基苯基）吼 咯啶及4-氣化苯磺醯基氣化物製備標題產物，其是白色固 體，熔點是 126°C 及 MS :m/e 二 3 9 9 (M+)。 實施例3 (RS) —4-[ 1 —(曱苯—4-石黃酸基）—口比口各唆-2 —基]D比唆 根據實施例1 e之一般方法，自（R S ) - 4 - ( 2 -吡咯啶基）吡 啶及甲苯4-苯磺醯基氣化物製備標題產物，其是淡棕色固 體，熔點是 158°C 及 MS :m/e 二 3 02 (M+)。 實施例4 (RS) — 2 —苯基—1—(甲苯一 4 -績酿基）—Q比口各咬 根據實施例1 e之一般方法，自（R S ) - 2 -苯基吡咯啶及甲 苯4 -苯磺醯基氣化物製備標題產物，其是白色固體，熔點 是 1 09 °C 及MS : m/e二301 (M+)。 實施例5 (RS)-l -苯磺醯基-2 -苯基吡咯啶 根據實施例le之一般方法，自（RS)-2-苯基吡咯啶及苯 磺醯基氯化物製備標題產物，其是淡粉紅色固體，熔點是 1 16 °C 及MS : m/e二2 87 (M+)。 實施例6 (RS )-1-(4-氣·基苯磺醯基）-2 -笨基吡咯啶 根據實施例le之一般方法，自（RS)-2-苯基吡咯啶及4-氣基苯磺醯基氣化物製備標題產物，其是淡粉紅色固體， 熔點是 119°C 及 MS :m/e = 321 (M+)。
第23頁 575561 五、發明說明（18) 實施例7 (RS) -苯績驢基-2-C4-氟基苯基）D比口各唆 根據實施例le之一般方法，自（RS)-2-(4-氟基苯基）吡 咯啶及苯磺醯基氣化物製備標題產物，其是白色固體，熔 點是1 00 °C 及MS : m/e = 3 0 5 (M+)。 實施例8 (RS)-2-(4-氣基苯基）-1-(甲苯-4 -磺醯基）吡咯啶
根據實施例le之一般方法，自（RS)-2-(4-氯基苯基）吡 咯啶及甲苯-4-磺醯基氯化物製備標題產物，其是白色固 體，熔點是 121°C 及 MS :m/e = 3 3 5 (M+)。 實施例9 (RS )-1-( 4-氯基苯磺醯基）-2-(4 -氣基苯基）吡咯啶 根據實施例1 e之一般方法，自（R S ) - 2 - ( 4 -氯基苯基）吼 咯啶及4-氯基苯磺醯基氯化物製備標題產物，其是白色固 體，熔點是 159°C 及 MS :m/e 二 355 (ΙΓ)。 實施例1 0
(RS) — 2 — (4—氯基苯基）一1 一（4—甲氧基苯績醯基）D比口各淀 根據實施例le之一般方法，自（RS)-2-(4-氟基苯基）吡 咯啶及4-甲氧基苯磺醯基氯化物製備標題產物，其是白色 固體，熔點是 134°C 及 MS :m/e 二 33 5 (M+)。 實施例1 1 (RS )-1-( 4-氯基苯磺醯基）-2-(4-氟基笨基）吡咯啶 根據實施例le之一般方法，自（RS)-2-(4-氟基苯基）吡 咯啶及4-氯基苯磺醯基氯化物製備標題產物，其是白色固
第24頁 575561 五、發明說明（19) 體，熔點是 118°C 及 MS :m/e 二 3 3 9 (M+)。 實施例1 2 (RS)-2-(4-氯基苯基）-1-(甲基-4 -磺醯基）吡咯啶 根據實施例1 e之一般方法，自（R S ) - 2 - ( 4 -氣基苯基）口比 咯啶及甲苯4 -磺醯基氯化物製備標題產物，其是淡灰白色 固體，溶點是128°C 及 MS :m/e 二 319 (M+)。 實施例1 3 (RS)-1-苯石黃酿基-2-(4 -氯基苯基）D比口各咬 根據實施例1 e之一般方法，自（R S ) - 2 - ( 4 -氯基苯基）吼 咯啶及苯磺醯基氯化物製備標題產物，其是白色固體，熔 點是 122 °C 及MS : m/e = 321 (M+)。 實施例1 4 (RS)-4-「1-(4-氯基苯磺醯基）-吡咯啶-2 -基1吡啶 根據實施例1 e之一般方法，自（R S ) - 4 -(哦σ各唆-2 -基）〇比 啶及4 -氣基苯磺醯基氣化物製備標題產物，其是白色固 體，熔點是 177°C 及 MS :m/e 二 322 (Μ+)。 實施例1 5 (1^)-1-苯磺醯基-2-(3-氟基苯基）吡咯咬 根據實施例1 e之一般方法，自（R S ) - 2 - ( 3 -氟基苯基）吡 咯啶及苯磺醯基氣化物製備標題產物，其是白色固體，熔 點是96 °C 及MS : m/e = 3 0 5 (M+)。 實施例1 6 (RS )-1-(4-氟基苯磺醯基）-2-(4-氟基苯基）吡咯啶 根據實施例le之一般方法，自（RS)-2-(4-氟基苯基）吡
第25頁 575561 五、發明說明（20) 咯啶及4-氟基苯磺醯基氯化物製備標題產物，其是淡棕色 固體，熔點是 121°C 及 MS 二 3 24·2 (M + H+)。 實施例1 7 (RS)-2-(4-氟基苯基）-1-(甲苯-3 -磺醯基）吡咯啶 根據實施例1 e之一般方法’自（R S ) - 2 - ( 4 -氟基苯基）吼 咯啶及曱苯-3 -磺醯基氣化物製備標題產物，其是淡棕色 固體，溶點是102°C 及 MS :m/e 二 319 (M+)。 實施例1 8 (RS) — 2 — (4-氟基苯基）-1-(甲苯—2 —石黃醯基）D比σ各唆 根據實施例le之一般方法，自（RS)-2-(4-氟基苯基）吡 咯啶及甲苯-2-磺醯基氣化物製備標題產物，其是無色 油，MS ·· m/e二319 (M”。 實施例1 9 (RS)-l-(甲笨-4 -磺醯基）-2 -對甲笨基吡咯啶 根據實施例le之一般方法，自（RS )-2 -對甲苯基吡咯啶 及甲苯-4-磺醯基氣化物製備標題產物，其是白色固體， 熔點是 124°C 及 MS :m/e = 315 (M+)。 實施例2 0 (RS) — 1 — (4—氣基苯石黃酿基）-~2 —對甲苯基D比口各淀 根據實施例le之一般方法，自（RS)-2 -對甲苯基吡咯啶 及4 -氯基苯磺醯基氯化物製備標題產物，其是白色固體， 熔點是 129QC 及 MS :m/e 二 335 (M+)。 實施例2 1 (RS )-1-(4-乙基笨磺醯基）-2-(4-氟基苯基）吡咯啶
第26頁 575561 五、發明說明（2i、 根據實施例le之一般方法，自（RS)-2-(4-氟基苯基）[I比 略咬及4-乙基苯磺醯基氣化物製備標題產物，其是白色固 體’炫點是 78°C 及 MS :m/e 二 33 3 (M+)。 實施例2 2 ~ 2 - 基笨基）-卜（4 -異丙基笨磺醯基）吡咯咭 根據實施例1 e之一般方法，自（R S ) - 2 - ( 4 -氟基苯基）ti比 洛咬及4 ~異丙基苯石黃酷基氣化物製備標題產物，其是白色 固體，熔點是77。(：及 MS :m/e 二 347 (M+)。 實施例2 3 (RS )-1-(4-氟某笑碏醯基）-2-對曱笨基吡咯啶 根據實施例1 e之一般方法，自（R S) - 2 -對甲苯基吡咯啶 及4-氟基苯磺醯基氯化物製備標題產物，其是白色固體， 熔點是 112°C 及 MS :m/e = 319 (M+)。 實施例2 4 (RS)-l-(4-氣基苯項酿基）-2-(4-曱氧基苯基）¾略唆 根據實施例le之一般方法，自（RS)-2-(4-甲氧基苯基） 吡咯啶及4-氣基苯磺醯基氣化物製備標題產物，其是白色 固體，熔點是 133°C 及 MS :m/e = 3 5 2 (M + H+)。 實施例2 5 (RS)-2-(4-甲氧基笨基）-1-(甲苯-4-石黃酿基）D比洛唆 根據實施例1 e之一般方法 (RS) -2-(4-甲氧基苯基） 吡咯啶及甲苯-4-磺醯基氯化物製備標題產物，其是白色 固體，熔點是 122°C 及 MS :m/e = 33 2 (M + H+)。
第27頁 575561 五、發明說明（22) 實施例2 6 (1^)-1-(4-溴基苯磺醯基）-2-(4-氟基笨基）吡咯啶 根據實施例1 e之一般方法’自（R S ) - 2 - ( 4 -氟基苯基）吼 咯啶及4-溴基苯磺醯基氯化物製備標題產物，其是灰白色 固體，熔點是 131°C 及 MS :m/e 二 3 8 3 (M+)。 實施例2 7 (RS)-l-{4-[2-(4-氟基苯基）吡咯啶-1-磺醯基卜苯基卜乙 酮 根據實施例le之一般方法，自（RS)-2-(4-氟基苯基）吡 咯啶及4-乙醯基苯磺醯基氯化物製備標題產物，其是淡棕 色固體，熔點是 148°C 及 MS :m/e 二 3 48 (M + H+)。 實施例2 8 (RS)-1 —(甲苯—4 —石黃醯基）一2 —間甲苯基D比口各淀 根據實施例le之一般方法，自（RS)-2 -間甲苯基吡咯啶 及甲苯-4 -磺醯基氯化物製備標題產物，其是白色固體， 熔點是 79°C 及 MS :m/e 二 315 (M+)。 實施例2 9 (RS )-1-( 4-氣基笨磺醯基）-2-間曱苯基吡咯啶 根據實施例le之一般方法，自（RS)-2 -間甲苯基吡咯啶 及4 -氯基苯磺醯基氯化物製備標題產物，其是灰白色固 體，熔點是 78t：及 MS :m/e = 33 5 (M+)。 實施例3 0 (RS)-l - (4-氟基苯磺醯基）-2-間曱苯基吡咯啶 根據實施例le之一般方法，自（RS)-2 -間曱苯基吡咯啶
第28頁 575561 五、發明說明（23) 及4 -氟基苯磺醯基氯化物製備標題產物，其是灰白色固 體，熔點是80°C 及MS :111/6:319 (M+)。 實施例3 1 - 2 -（3 -氯基苯基）-l-(甲苯-4 -碌酸基）D比洛唆 根據實施例1 e之一般方法，自（R S ) - 2 - ( 3 -氯基苯基）吡 。各淀及甲苯-4 -石黃醯基氯化物製備標題產物，其是灰白色 固體，溶點是107°C 及 MS :m/e 二 335 (M+)。 實施例3 2
(RS)-1-(4-氯基笨確醯基）-2-(3 -氧基苯基）π比洛咬 根據實施例le之一般方法，自（RS)-2-(3-氯基苯基）吡 咯啶及4-氣基苯磺醯基氯化物製備標題產物，其是灰白色 固體，熔點是 99。(：及 MS :m/e = 35 5 (M+)。 實施例3 3 (RS)-2-(4-氟基笨基）-1-(4-氰基I績醯基）D比口各淀 根據實施例le之一般方法，自（RS)-2-(4-氟基苯基）吡 咯啶及4-氰基苯磺醯基氣化物製備標題產物，其是灰白色 固體，熔點是 147°C 及 MS :m/e = 3 3 0 (M+)。 實施例3 4
(1S)-1-(4-氣基茉磺醯基）-2-(3-甲氧基笨基）吡咯啶 根據實施例1 e之一般方法，自（R S ) - 2 - ( 3 -甲氧基苯基） 吡咯啶及4-氣基苯磺醯基氣化物製備標題產物，其是白色 固體，熔點是 95°C 及 MS :m/e 二 351 (M+)。 實施例3 5 (RS)-l - (4-氟基茉碏醯基）-2-噻嗯-2 -篡，‘咯咜
第29頁 575561 五、發明說明（24) 根據實施例le之一般方法，自（RS)-2-噻嗯-2-基吡咯啶 及4-氟基苯磺醯基氣化物製備標題產物，其是白色固體， 熔點是 97°C 及 MS :m/e 二 312·1 (M + H+)。 實施例3 6 (RS)-1 -（4-氣基苯石黃酿基）-2 -嚷嗯-2-基π比口各咬 根據實施例le之一般方法，自（RS)-2-噻嗯-2-基吡咯啶 及4-氣基苯磺醯基氯化物製備標題產物，其是灰白色固 體，熔點是 84°C 及 MS :m/e = 32 8.1 (M + H+)。 實施例3 7 (RS)-2 -噻嗯-2 -基-1 -(曱苯-4 -磺醯基）吡咯啶 根據實施例le之一般方法，自（RS)-2-噻嗯-2-基吡咯啶 及甲苯-4-磺醯基氯化物製備標題產物，其是灰白色固 體，熔點是 108°C 及 MS :m/e 二 3 0 8·2 (M + H+)。 實施例3 8 (RS) — 2 — (3，4一二氟基苯基）—1 —(甲苯—4 —石黃醯基）口比口各淀 根據實施例1 e之一般方法，自（R S ) - 2 - ( 3，4 -二氟基苯 基）吡咯啶及甲苯-4-磺醯基氯化物製備標題產物，其是灰 白色固體，熔點是127t：及 MS : m/e = 3 3 8· 2 (M + H+)。 實施例3 9 (RS)-1-(4-氣基笨磺醯基）-2-( 3, 4 -二氟基笨基）吡咯啶 根據實施例le之一般方法，自（RS)-2-(3,4-二氟基苯 基）吡咯啶及4-氯基苯磺醯基氯化物製備標題產物，其是 灰白色固體，熔點是121°C及MS : m/e = 3 58· 1 (M + H+)。
第30頁 575561 五、發明說明（25) 實施例4 0 (RS )-1-(4-氯基苯磺醯基）-2-(4 -二甲基胺基-3 -氟基苯 基）吡咯啶 根據實施例1 e之一般方法’自（R S ) - 2 - ( 4 -二甲基胺基 -3-氟基苯基）吡咯啶及4-氣基苯磺醯基氯化物製備標題產 物，其是白色固體，熔點是99 t：及MS :m/e = 383. 2 (M + H+)。 實施例4 1 (RS) — 1—(對甲苯石黃酿基）—2 — (4 —二甲基胺基—3 —氟基苯基） 吡咯啶 根據實施例le之一般方法，自（RS)-2-(4-二甲基胺基 -3-氟基苯基）吡咯啶及甲苯-4-磺醯基氣化物製備標題產 物，其是白色固體，炫點是66 °C及MS : m/e二3 63. 1 (M + H+)。 實施例4 2 (RS)-2-(3-氣基苯基）-1-(甲苯-4 -磺醯基）吡咯啶 根據實施例le之一般方法，自（RS)-2-(3-氯基-4-氟基 苯基）吡咯啶及甲苯-4-磺醯基氯化物製備標題產物，其是 灰白色固體，熔點是96 t：及MS : m/e二345· 2 (M + H+)。 實施例4 3 (RS)~1-(4-氯基苯確酿基）-2~~(3 -氯基~~4-氟基苯基）吼p各 根據實施例le之一般方法，自（RS)-2-(3-氯基-4-氟基 苯基）吡咯啶及4-氯基苯磺醯基氣化物製備標題產物，其
第31頁 575561 五、發明說明（26) 是灰白色固體，熔點是119°C及MS :m/e二374·2 (M + H+)。 實施例4 4 (RS)-2-(3-氣基-4-氟基苯基）-氟基曱確酿基）吼17各 根據實施例1 e之一般方法，自（R S ) - 2 - ( 3 -氯基-4 -氟基 苯基）吡咯啶及4-氟基苯磺醯基氯化物製備標題產物，其 是白色固體，熔點是116°C及MS :m/e二358.1 (M+)。 實施例4 5 (RS)-1-(4-氯基苯石黃驢基）-2 -（4 -二甲基胺基-3-氯基苯 基）吡咯啶 根據實施例1 e之一般方法，自（R S ) - 2 - ( 4 -二甲基胺基 -3-氯基苯基）吡咯啶及4-氣基苯磺醯基氯化物製備標題產 物，其是白色固體，溶點是103°C及MS :m/e = 398 (M+)。 實施例4 6 (RS)-1-(4-氣基苯石黃驢基）-2-(4 -二甲基胺基-3-氟基苯 基）吡咯啶 根據實施例le之一般方法，自（RS) - 2-(4-二曱基胺基 -3-氟基苯基）吡咯啶及4-氟基苯磺醯基氯化物製備標題產 物，其是灰白色固體，熔點是119 QC及MS :m/e二382(M+)。 實施例4 7 (RS)-2-(3, 4-·二氣基苯基）-1-(甲苯-4 -磺醯基）吡咯啶 根據實施例1 e之一般方法，自（R S ) - 2 - ( 3，4 -二氯基苯 基）吡咯啶及甲苯-4-磺醯基氣化物製備標題產物，其是灰 白色固體，熔點是136 °C及MS : m/e二3 6 9 (M+)。
第32頁 575561 五、發明說明（27) 實施例4 8 (RS)-1~~(甲苯~~4 一石黃基）-2 — (4 —三氟基曱基苯）江比洛唆 根據實施例1 e之一般方法，自（R S ) - 2 - ( 4 -三氟基甲基苯 基）吡咯啶及曱苯-4-磺醯基氣化物製備標題產物，其是白 色固體，熔點是99°C及MS :m/e二3 6 9 (M+)。 實施例4 9 (RS )-1-(4-氯基苯磺醯基）-2-(4 -三氟基甲基苯基）吡咯啶 根據實施例1 e之一般方法，自（R S ) - 2 - ( 4 -三氟基甲基苯 基）吡咯啶及4-氯基苯磺醯基氯化物製備標題產物，其是 白色固體，溶點是107°C及MS = 3 (M+)。 實施例5 0 (RS )-1-( 4-氟基笨磺醯基）-2-(4-三氟基甲基笨基）吡咯啶 根據實施例1 e之一般方法，自（R S ) - 2 - ( 4 _三氟基甲基苯 基）吡咯啶及4-氟基苯磺醯基氯化物製備標題產物，其是 白色固體，熔點是114°C及MS :m/e二373 (M+)。 實施例5 1 (RS) — 2 — (2_氣基苯基）一1—(甲苯一 4 —石黃醯基）D比口各唆 根據實施例le之一般方法，自（RS)-2-(2-氯基苯基）吡 咯啶及甲苯-4-磺醯基氣化物製備標題產物，其是白色固 體，熔點是 149°C 及 MS :m/e = 3 36.2 (M + H+)。 實施例5 2 (RS )-2-(2-氟基苯基）-1-(曱笨-4 -磺醯基）吡咯啶 根據實施例le之一般方法，自（RS)-2-(2-氟基苯基）吡 咯啶及曱苯-4-磺醯基氯化物製備標題產物，其是白色固
第33頁 575561 五、發明說明（28) 體，熔點是 143t：及MS :m/e二3 20.3 (M + H+)。 實施例5 3 (RS )-1-(4-氣基苯磺醯基）-2-(2 -氟基笨基）吡咯啶 根據實施例1 e之一般方法，自（R S ) - 2 - ( 2 -氟基苯基）吡 咯啶及4-氯基苯磺醯基氣化物製備標題產物，其是白色固 體，熔點是 134°C 及MS :111/6 = 340.2 (M + H+)。 實施例5 4 (RS )-1-(4-氟基苯磺醯基）-2-(2 -氟基苯基）吡咯啶
根據實施例le之一般方法，自（RS)-2-(2-氟基苯基）吡 咯啶及4-氟基苯磺醯基氣化物製備標題產物，其是白色固 體，熔點是 108°C 及 MS :m/e = 324.2 (M + H+)。 實施例5 5 (RS)-2-噻嗯—3 —基—1 —(甲苯—4 —石黃酿基）吼口各咬 根據實施例le之一般方法，自（RS)-2-噻嗯-3-基吡咯啶 及曱苯-4-磺醯基氣化物製備標題產物，其是白色固體， 熔點是 114°C 及 MS :m/e = 3 0 8.2 (M + H+)。 實施例5 6 (RS )-1-( 4-氣基笨磺醯基）-2 -噻嗯-3 -基吡咯啶
根據實施例1 e之一般方法，自（R S ) - 2 -噻嗯-3 -基吡咯啶 及4-氣基苯磺醯基氯化物製備標題產物，其是白色固體， 熔點是 120°C 及 MS :m/e = 32 8.1 (M + H+)。 實施例5 7 (RS)-1-(4-氟基笨磺醯基）-2 -噻嗯-3 -基吡咯啶 根據實施例1 e之一般方法’自（R S )_ 2 -嚷嗯-3 基哦洛受
第34頁 575561 五、發明說明（29) 及4-氟基苯磺醯基氣化物製備標題產物，其是白色固體’ 熔點是 135°C 及 MS :m/e = 312.1 (M + H+)。 實施例5 8 (RS)-2 -（4-氯基-3-曱基苯基）-1 -（甲苯-4 -石黃驢基）吼口各淀 根據實施例le之一般方法，自（RS)-2-(4-氣基-3-甲基 苯基）吡咯啶及甲苯-4-磺醯基氯化物製備標題產物，其是 白色固體，溶點是103°C及MS :m/e二349 (M+)。 實施例5 9
(RS )-2-(4-氟基笨基W-(4-丙基茉磺醯基）吡哈 根據實施例1 e之一般方法’自（R S) - 2 - ( 4 -氟基苯基）吼 咯啶及4-丙基苯磺醯基氣化物製備標題產物，其是無色 油，MS : m/e二347 (M+)。 實施例6 0 (RS )-2-(4-氟基笨基）-1-(4 -三氟基曱笨笨碏醯基）吡咯啶 根據實施例le之一般方法，自（RS)-2-(4-氟基苯基）吡 咯啶及4-三氟基甲基苯磺醯基氣化物製備標題產物，其是 白色固體，熔點是85 °C及MS : m/e = 373 (M+)。 實施例6 1
(尺8)-2 — (4-氟基笨基）一1 — (2，4，6—三甲基笨確醯基）|][:卜味咕 根據實施例1 e之一般方法，自（R S) - 2 - ( 4 -氣基苯基）吼 咯啶及2, 4, 6-三曱基苯磺醯基氯化物製備標題產物，其是 白色固體，熔點是1 1 1 °C及MS ·· m/e = 347 (M+)。 實施例6 2 (RS) — 1 — (3—氯基—4—甲基苯石黃醯基）一 2-(4—氟基I基）d比口各
第35頁 575561 五、發明說明（30) 根據實施例le之一般方法，自（RS)-2-(4-氟基苯基）吼 略咬及3-氣基—4-甲基苯磺醯基氯化物製備標題產物，其 是灰白色固體，熔點是134°C及MS : m/e = 3 53 (M+)。 實施例6 3 0S)-1-(2-氟基茉確酿基）-2-(4-氟基苯基）π比洛淀 根據實施例1 e之一般方法，自（R S ) - 2 - ( 4 -氣基苯基）π比 咯啶及2-氟基苯磺醯基氯化物製備標題產物，其是灰白色 固體，熔點是 91°C 及 MS :m/e = 323 (M+)。 實施例6 4 (RS)-l-(3-氟某茉碏醯基）-2-(4-氟基苯某）D[：h咯咭 根據實施例le之一般方法，自（RS)-2-(4-氟基苯基）吼 咯啶及3 -氟基苯磺醯基氯化物製備標題產物，其是灰白色 固體，熔點是 101°C 及 MS :m/e = 323 (M+)。 實施例6 5 (RS)~~l-(2-氰基苯項驢基）-2-(4-氟基苯基）D比洛咬 根據實施例le之一般方法，自（RS)-2-(4-氟基苯基）吡 咯啶及2 -氰基苯磺醯基氯化物製備標題產物，其是淡綠色 固體，熔點是 101°C 及 MS :m/e = 33 0 (M+)。 實施例6 6 2-(4-氟基笨基）-1 -(萘-2 -磺醯基）吡咯啶 根據實施例le之一般方法，自（RS)-2-(4-氟基苯基）吡 洛症及萘-2 -確醯基氣化物製備標題產物，其是灰白色固 體，熔點是 166°C 及 MS :m/e 二 355 (M+)。
第36頁 575561 五、發明說明（31) 實施例6 7 (RS)-2-(2, 4 -二曱基苯基）-1-(甲苯-4 -磺醯基）吡咯啶 根據實施例1 e之一般方法，自（R S ) - 2 - ( 2，4 -二甲基苯 基）吡咯啶及曱苯-4-磺醯基氣化物製備標題產物，其是白 色固體，熔點是130°C及MS :m/e二3 2 9 (M+)。 實施例6 8 (RS) — 2 — (2，4 —二曱基苯基）—1一（4_氟基苯確驢基）〇比口各淀 根據實施例le之一般方法，自（RS) - 2-(2,4-二甲基苯 基）吡咯啶及4-氟基苯磺醯基氯化物製備標題產物，其是 白色固體，熔點是134 °C及MS :m/e二333 (M+)。 實施例6 9 (RS) — 2 — 〇夫喃-2—基—1_(甲苯—4 一石黃酿基）ti比口各淀 根據實施例1 e之一般方法’自（R S ) - 2 - D夫喃-2 -基啦1:7各淀 及甲苯-4-磺醯基氯化物製備標題產物，其是白色固體， 熔點是 58°C 及 MS :m/e = 291 (M+)。 實施例7 0 (RS)-l-(4-氟基苯石黃醯基）-2_咲口南-2-基〇比口各咬 根據實施例le之一般方法，自（RS)-2-呋喃-2-基吡咯啶 及4-氟基苯磺醯基氯化物製備標題產物，其是白色固體， 熔點是69°C 及MS :m/e二2 9 5 (M+)。 實施例7 1 (RS)-1-(4-氯基苯石黃酿基）-2-口夫喃_2 -基D比口各咬 根據實施例1 e之一般方法，自（R S ) - 2 _咲:。南-2 _基吼σ各唆 及4-氣基苯磺醯基氯化物製備標題產物，其是黃色油，
第37頁 575561 五、發明說明（32) MS :m/e二311 (M+)。 實施例7 2 (RS)-2-(4-N，N -二甲基胺基苯基）-卜（甲苯-4 -磺醯基）吡 咯啶 根據實施例le之一般方法，自（RS)-2-(4-N，N -二甲基胺 基苯基）吡咯啶及甲苯-4-磺醯基氯化物製備標題產物，其 是白色固體，熔點是132°C及MS :m/e二345·3 (M + H+)。 實施例7 3 (RS)-2-(4-N，N -二甲基胺基苯基）-1-(4-氟基笨磺醯基）吡 p各咬 根據實施例le之一般方法，自（RS)-2-(4-N，N-二甲基胺 基苯基）吡咯啶及4-氟基苯磺醯基氣化物製備標題產物， 其是白色固體，炫點是109°C及MS :m/e = 349.4 (M + H+)。 實施例7 4 (RS)-2-(4-N，N -二曱基胺基苯基）-1-(4-氯基苯磺醯基）吡 咯啶 根據實施例le之一般方法，自（RS)-2-(4-N，N-二甲基胺 基苯基）吡咯啶及4-氣基苯磺醯基氯化物製備標題產物， 其是白色固體，熔點是1 17 °C及MS :m/e = 365.2 (M + H+)。 實施例7 5 (RS )-1-苯磺醯基-2-(4 -三氟基曱基苯基）吡咯啶 根據實施例le之一般方法，自（RS)-2-(4-三氟基甲基苯 基）吡咯啶及苯磺醯基氣化物製備標題產物，其是白色固 體，熔點是95°C 及MS :m/,e = 355 (M+)。
第38頁 575561 五、發明說明（33) 實施例7 6 (R) -l-(4 -氯基苯磺醯基）-2-(4-氟基苯基）吡咯唆 根據實施例1 e之一般方法’自（R ) - 2 - ( 4 -氟基苯基）哦σ各 啶及4 -氣基苯磺醯基氣化物製備標題產物，其是白色固 體，溶點是119°C 及MS :m/e二339 (Μ+)。 實施例7 7 (S) -l-(4 -氣基苯磺醯基）-2-(4-氟基苯基）吡咯啶 根據實施例1 e之一般方法’自（S ) - 2 - ( 4 -氟基苯基）D比洛 啶及4 -氯基苯磺醯基氯化物製備標題產物，其是白色固 體，熔點是 120°C 及MS :m/e二3 3 9 (M+)。 實施例7 8 (RS)-2-(4—乙基苯基）—1—(甲笨-4 -石黃醯基）D比口各变 根據實施例1 e之一般方法，自（R S ) - 2 - ( 4 -乙基苯基）吼 咯啶及甲苯-4-磺醯基氣化物製備標題產物，其是白色固 體，熔點是 92°C 及 MS :m/e-33 0.3 (M + H+)。 實施例7 9 (RS)-2-(4-乙基苯基）-1-(4 -氣基苯石黃酿基）吼口各唆 根據實施例1 e之一般方法，自（S ) - 2 - ( 4 -乙基苯基）吼洛 啶及4 -氣基苯磺醯基氯化物製備標題產物，其是白色固 體，熔點是 94°C 及 MS :m/e = 3 5 0.3 (M+)。 實施例8 0 (RS )-2-(4-乙基苯基）-1-(4-氟基苯確醯基）哦口各唆 根據實施例le之一般方法，自（S )-2-(4-乙基笨基）吡咯 啶及4 -氟基笨磺醯基氯化物製備標題產物，其是白色固
第39頁 575561 五、發明說明（34) 體，熔點是 93°C 及 MS :m/e 二 334.2 (M + H+)。 實施例8 1 (R) -2-(4-氟基苯基）-1-(曱苯-4 -磺醯基）吡咯啶 根據實施例1 e之一般方法’自（R ) - 2 - ( 4 -氟基苯基）吼洛 啶及曱苯-4-磺醯基氯化物製備標題產物，其是白色固 體，熔點是136 °C，[a]D2G = H74 ° (c二0· 1，在CHC13 中）及 MS :m/e二319 (M+)。 實施例8 2 (S) -2-(4-氟基笨基）-1-(甲苯-4 -磺醯基）吡咯啶 根據實施例1 e之一般方法，自（S ) - 2 - ( 4 -氟基苯基）哦17各 啶及甲苯-4-磺醯基氣化物製備標題產物，其是白色固 體，熔點是136 t，[a]D2。二-172 ° (c二0· 1，在CHC13 中）及 MS : m/e二31 9 (M+) ° 實施例8 3 (RS)-3-[ 1 —(甲苯-4 -石黃酿基）P比口各咬-2 -基]P比咬 根據實施例1 e之一般方法，自3 -(吡咯啶-2 -基）吡啶及 甲苯-4-磺醯基氣化物製備標題產物，其是白色固體，熔 點是1 12 °C 及MS : m/e:3 0 2 (M+)。 實施例8 4 (RS)-2-(4-氟基笨基）-1-(4-羥曱基苯磺醯基1吡咯啶 根據實施例ie之一般方法，自（RS)-2-(4-氟基苯基）吡 咯啶及4-羥曱基苯磺醯基氣化物製備標題產物，其是白色 固體，熔點是 107°C 及 MS :m/e 二 3 3 6.2 (M + H+)。
第40頁 575561 五、發明說明（35) 實施例8 5 —2_(4一氟基茉某^-卜U-曱氣某甲基苯邊―_基）吡咯玄 將根據實施例1 e之一般方法自（R S) - 2 - (4 -敦基笨基）吼 咯啶及4-溴基甲基苯磺醯基氯化物製備之（RS) —2 —(4—氟基 笨基）-1-(4-氯基甲基苯磺醯基）吡咯啶（〇♦ 50公克，丨.41 毫莫耳）與在Me〇H中的甲氧基鈉在50 °C下經80小時反應’ 在自EE/己烷再結晶之後得到成為白色固體之標題產物 〇·28 公克（52%)，熔點是 及 MS :m/e 二 349 (M+)。 實施例8 6 ^ (RS) - 4- {4-Γ2-(4-氟基苯基）吡咯啶-1二it酿基]—卞基嗎 琳富馬酸酯Π : 1 ) 將根據實施例le之一般方法自（RS)-2-(4_氟基苯基）吼 咯啶及4 -溴基甲基苯磺醯基氯化物製備之（RS) —2 —(4—氟基 苯基）-1-(4-氯基曱基苯磺醯基）吡咯啶（0· 50公克’ 1· 41 毫莫耳）與嗎琳（K2C03，DMF，80 °C，17小時）反應，並接著 形成富馬酸g旨（MeOH，二乙醚），得到成為灰白色固體之標 題產物，炼點是136°C 及MS :111/6 = 405.4 (M + H+)。 實施例8 7 μ (lllr 4 -「2 - ( 4 -氤基笨基）吡咯啶-1 -磺醯l棊·]—卞基验-富馬 薇酯(丄 以（RS)-2-(4-氟基苯基）-卜（4-氰基苯磺醯基）吡咯啶 (Ra-Ni，MeOH-NH3)之氫化作用，並接著形成富馬酸醋 (Me0H，二乙醚），得到成為白色固體之標題產物，熔點是 2〇7 〇C 及MS : m/e二3 3 5· 2 (M + H+)。
第41頁 575561 五、發明說明（38)
實施例B 以熟知的方式生產以下組合物之藥片： 毫克/藥片 活 性 成 份 200 粉 末 的 乳 酸 100 白 玉 米 澱 粉 64 聚 乙 烯 環 吡 啶酮 12 Na 羧 甲 基 澱 粉 20 硬 脂 酸 鎮 4 藥 片 重 量 400
實施例C 以熟知的方式生產以下組合物之藥片： 毫克/藥片 活性成份 50 結晶的乳酸 60 微結晶纖維素 34 滑石 5 硬脂酸鎂 1 膠囊填充重量 150
將具有適當顆粒尺寸之活性成份、結晶乳酸及微結晶纖 維素彼此均勻地混合、過篩及接著攙入滑石及硬脂酸鎂。 將最終產物填入適當尺寸之硬質明膠膠囊中。
第44頁 發明名稱 發明人 申請人
英文 ffx) 國籍 住、居所 姓名 (名稱） (中文） 姓名(IS) 國籍 補充 (ΐ>η 修正堯 公告衣 575561 1-ARENESULF0NYL-2-ARYL-PYRR0LIDINE and piperidine derivatives •文森莫特 2·艾利克維爾拉 3·裘根衛契曼
1.VINCENT MUTEL 2·ERIC VIEIRA 3·JURGEN WICHMANN l b备鋒鋒ί ί 維格街63號 3·德國史坦恩市沃菲斯契包爾路32號 「瑞士商赫早拉羅股份公司 1·法國2·瑞士 3.德圃
l.F. HOFFMANN-LA ROCHE AG 1.瑞士 住、居所 (事務所) L瑞士貝士勞市格蘭山查街124號
代表人 姓名 (中文） 代表人 姓名 (英文) 1.菲杜林·克勞士納2.羅蘭·包爾
1.FRID0LIN ILAUSNER 2. ROLAND BORER
O:\63\63168.PTC 第1頁 2001. 〇5· 09· 〇〇1 575561 修正負 案號 89104504 S)v^· ^ 五、發明說明（36) j.鋒 實施例8_充， (2RS，3RS)-與（2RS，3SR)-2 -（4 一 k—基1~基P 笨- 4 -磺醯基）吡咯啶之混合物 根據實施例1 e之一般方法，自（2 R S，3 R S )-與（2 R S，3 S R ) 一 2 -（4 一氟基苯基）一3-甲基口比。各口定基之混合物及曱苯一4一石黃 醯基氯化物製備之標題產物，其是灰白色固體，熔點是9 4 〇C 及MS :111/6 = 333 (M+) 〇 實施例8 9 (2RS，3RS) -與（2RS，3SR)-卜（4-氯基苯磺醯基）-2-(4 二^^ 笨基）-3 -甲基吡咯啶之混合物 根據實施例le之一般方法，自（2RS，3RS)-與（2RS，3SR) -（4_氟基苯基）一3—甲基ti比洛咬基之混合物及4一氯基苯磧 醯基氯化物製備之標題產物，其是灰白色固體，熔點是8 7 〇C 及 MS ·· m/e 二 3 54. 2 (M + H+) ° 實施例9 0 (2RS，3RS)-2 -（4-氟基笨基）-3-甲基-：[-（曱笨-4-磺 P比洛咬 根據實施例1 e之一般方法，自（2 R S，3 R S ) - 2 - (4 -氟基苯 基）-3-甲基吡咯啶及曱苯-4-磺醯基氯化物製備之標題產 物，其是灰白色固體，熔點是112°C及MS :m/e = 333(M+)。
O:\63\63168.ptc 第42頁 20〇1. 05. 09. 042 575561 案號 89104504 年左月ic曰
五、發明說明（37) 實施例Α ί修正 以熟知的方式生產以下組合物之 活性成份 粉末的乳酸 白玉米澱粉 聚乙烯環吡啶酮 N a羧甲基澱粉 硬脂酸鎂 藥片重量
O:\63\63168.ptc 第43頁 2001.05.09. 043 575561
O:\63\63168-921211.ptc 第45頁

Claims (1)

  1. 575561 a 案號 89104504 六、申請專利範圍 1 .通式I之化合物
    修正 補充 !) 其中 R1 代表氫或(^_7烧基或； R2 代表呋喃基、噻嗯基、吡啶基或苯基，其可視需 要被1至3個選自Cy烷基、CV7烷氧基、鹵素、氰基、CF3* -N(R4)2之取代物取代； R3 代表萘基或苯基，其可視需要被1至3個選自烷 基、C^7烧氧基、函素、乙醯基、氰基、經基-(^_7烧基、 -CH2-嗎啉-4-基、Ch烷基-氧基-Cm烷基、Ch烷基-N(R4)2或 CF3之取代物取代； R4 代表彼此單獨的氫或Ci_7烷基， 除了（RS)-2 -苯基-1-(甲苯-4 -磺醯基）吡咯啶， (RS) — ：l -（曱苯-4一磺醯基）-2 -對曱苯基吡咯啶，N-甲苯磺 醯基-順式-3 -甲基- 2 -苯基吡咯啶，3 - [ 1 -(甲苯- 4 -磺醯 基）吡咯啶-2 -基]吡啶及N_甲苯磺醯基-2(3， 4 -二甲氧基- 苯基）-吡咯啶之外， 與其在藥理學上可接受之鹽類。
    O:\63\63168-921211.ptc 第46頁 575561 _案號89104504_年月日__ 六、申請專利範圍 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1 代表氫或曱基； R2 代表苯基，其可視需要以鹵素、Cw烷基、CF3或 -N(CH3)2 取代； 及其在藥理學上可接受之鹽類。 3 .根據申請專利範圍第1或第2項之化合物，其是 (RS)-2-（3 -氟基苯基）-1 -（甲苯-4 -磺醯基）吡咯啶， (RS)-1 -（4-氯基苯石黃酿基）-2 -（3-氟基苯基）吼口各口定， (RS)-l-(4-氯基苯磺醯基）-2-苯基吡咯啶， (RS)-2-（4 -氣基苯基）-1 -（甲苯-4 -磺醯基）吡咯啶， (RS)-1-(4 -氣基苯磺醯基）-2-(4-氟基苯基）吡咯啶， (RS)-2-（4 -氯基苯基）-卜（甲苯-4 -磺醯基）吡咯啶， (RS)-1 -苯石黃驢基-2 -（4-氟基苯基）吼口各口定， (RS)-：l_(4-氟基苯磺醯基）-2-(4-氟基苯基）吡咯啶， (RS)-2-（4-氣基苯基）-1 -（甲苯-2 -磺醯基）吡咯啶， (RS)-l-(4 -氯基苯磺醯基）-2 -對甲苯基吡咯啶， (RS)-1-(4-乙基苯磺醯基）-2-(4-氟基苯基）吡咯啶， (R S ) - 1 一（曱苯一 4 -石黃醯基）一 2 -鄰甲苯基口比口各。定， (RS) - 2-(3 -氯基苯基）-1 -（甲苯-4 -石黃酿基定， (RS) - 2_(3，4 -二氯基苯基）-1-（甲苯-4 -石黃酿基）〇比洛 口定， (RS)-2-(3 -氣基-4-氟基苯基）- 1-(曱苯-4 -磺醯基）吡 洛σ定， (RS)-1 -（4-氣基苯石黃酿基）-2 -（4 -二甲基胺基-3 -氣基
    O:\63\63168-92121l.ptc 第47頁 575561 _案號89104504_年月曰 修正_ 六、申請專利範圍 笨基）吡咯啶， (RS) - 1-(甲苯-4_磺醯基）-2 -（4 -三氟曱基苯基）吡咯 口定， (RS)- 2-（4 -氯基一3-甲基苯基）-1一（甲苯一 4 一石黃酸基）吼 洛咬， (RS)-2_ (4 -氯基苯基）-1-(4-三氟甲基苯磺醯基）吡咯 口定， (RS)-2-(N，N -二甲基胺基苯基）-1 -（4-氣基苯磺醯基） 吡咯啶， (R) -1-(4 -氯基苯續驢基）-2-(4-氟基苯基）吼洛°定， (S) -1-(4 -氣基苯磺醯基）-2-(4-氟基苯基）吡咯啶， (RS)_2-(4-乙基苯基）-1-(曱苯-4 -磺醯基）吡咯啶， (RS)-2-(4-乙基苯基）-1-(4-氟基苯磺醯基）吡咯啶， (S) -2-（4 -氣基苯基）- 1-(甲苯-4 -磺醯基）吡咯啶， (R) -2-（4-氟基苯基）-1-（甲苯-4 -磺醯基）吡咯啶， (RS)_2-（4-氟基苯基）-1 -（4-甲氧基曱基苯磺醯基）吡 咯啶及 (2RS，3RS) - 2~*(4-氟基苯基）-3-甲基-1-（甲苯-4 -石黃酿 基）吡咯啶。 4.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1代表氫；及 R2代表呋喃基、噻嗯基或吡啶基。 5 .根據申請專利範圍第1或第4項之化合物，其是 (R S )_ 1 - ( 4 -氯基苯磺醯基）-2 -噻嗯-2 -基吡咯啶，
    O:\63\63168-921211.ptc 第48頁 575561 _案號 891Q4504_年月日__ 六、申請專利範圍 (RS )-2 -噻嗯一 2-基一1一（曱苯一 4 一石黃驢基）D比口各。定及 (RS)-2 -噻嗯一 3-基一1一（甲苯-4 一石黃臨基）D比口各唆。 6 . —種用以治療與局部代謝谷氨酸受體興奮劑及/或對 抗劑有關之疾病之醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍 第1或第2項之化合物或（RS) -2 -苯基-1-(甲苯-4 -磺醯基） 吡咯啶或 (RS) — 1 -（甲苯-4 一石黃驢基）一2-對曱苯基D比口各。定與其在藥理 學上可接受之鹽類及藥理學上之賦形劑。 7 .根據申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其係供控制 或預防急性及/或慢性神經病症。 8 .根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中該急性 及/或慢性神經病症係局限於由繞管手術或移植引起的腦 功能、腦部缺血、脊髓受傷、頭部受傷、由懷孕引起的缺 金氧、心臟閉鎖、血糖過低症、阿耳茲海默氏病、亨丁頓 氏舞蹈病、A L S、由A I D S引起的痴呆、眼睛受傷、視網膜 病與慢性及急性疼痛、肌萎縮性側索硬化、由導致缺谷氨 酸酯功能之藥劑與狀況引起的自發性巴金生氏徵候群或巴 金生氏徵候群。 9 .根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其中該由導 致缺谷氨酸酯功能之藥劑與狀況引起的自發性巴金生氏徵 候群或巴金生氏徵候群係肌肉痙攣、抽搐、偏頭痛、尿失 禁、尼古丁上癮、痲醉劑上瘾、焦慮症、嘔吐、運動困難 及抑鬱症。 1 0 · —種製造根據申請專利範圍第1或第2項之化合物與
    O:\63\63168-921211.ptc 第49頁 575561 _案號 89104504 六、申請專利範圍 年 月 曰 修正 其在藥理學上可接受之鹽類之方法，其係進行化學式I I 之化合物
    II 與化學式I I I之化合物的反應 hal III 0 = S —R? II 〇 及如果有必要，可將化學式I之化合物中的官能基轉化成 另一個官能基， 及如果有必要，可將化學式I之化合物中的官能基轉化成 在藥理學上可接受的鹽。 11. 根據申請專利範圍第1或第2項之化合物，其係依據 申請專利範圍第1 0項之方法製造。
    O:\63\63168-921211.ptc 第50頁
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