KR20060010770A

KR20060010770A - 아제티딘카르복스아미드 유도체와 씨비1 수용체로 매개된질병의 치료에 대한 이들의 용도

Info

Publication number: KR20060010770A
Application number: KR1020057020649A
Authority: KR
Inventors: 제임스 에드워드 포올 데비드선; 클레이어 엘리자베스 도선; 케리 헤리선; 하워드 랭험 맨셀; 로버트 마크 프래트; 수키트 소할; 빅토리아 제인 루스톤
Original assignee: 베르날리스 리서치 리미티드
Priority date: 2003-05-01
Filing date: 2004-04-29
Publication date: 2006-02-02
Also published as: BRPI0409938A; CA2524251A1; EA010583B1; EP1620395B1; EA200501585A1; JP2006525298A; NZ543016A; ATE453620T1; NO20055654L; AU2004234125A1; DE602004024880D1; CN1802350A; EP1620395A1; WO2004096763A1; US7504522B2; ZA200508831B; NO20055654D0; MXPA05011670A; US20070054891A1

Abstract

상기식(Ⅰ)의 화합물과 치료, 특히 비만과 같은 CB₁ 수용체에 의하여 매개되는 질병을 치료하기 위한 이들의 용도 또는 약학적으로 허용할 수 있는 이들의 염 또는 프로드러그; 상기식(Ⅰ)에서 R₁과 R₂는 각각 아릴에서 선택하고; R₃는 수소 또는 아릴이고; 여기서, R₁과 R₂ 중 최소한 하나는 [-CH-O]기에 부착하는 점에 관계되는 이의 오르토-위치에서 비-수소 치환기를 갖는다.

Description

아제티딘카르복스아미드 유도체와 씨비1 수용체로 매개된 질병의 치료에 대한 이들의 용도 {AZETIDINECARBOXAMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CB1 RECEPTOR MEDIATED DISORDERS}

본 발명은 카나비노이드 CB₁ 수용체에 의하여 매개된 질병을 치료하는데 아제티딘-1-카르복스아미드를 사용하는 것, 특히 비만 치료와 과잉 음식 섭취와 연관되는 다른 이상 식욕 질병의 치료에 관한 것이다.

비만은 관습적인 체중이 치료적 제품으로 보충할 필요가 있는 식이와 운동방법으로 감소시키는 주변 요인에 의하여 영향을 받는 질병 현상인 것으로 인식되었다(S. Parker, "Obesity: Trends and Treatments", Scrip Reports, PJB 출판사, 1996).

중량초과 또는 비만인가 여부를 분류하는 것은 일반적으로 체중(㎏)을 키 평방(㎡)으로 나누어 계산한 그들의 몸무게 지수(BMI)를 기초로 하여 결정한다. 따라서, BMI의 단위는 ㎏/㎡이고, 매십년의 수명으로 최소 사망률과 연관되는 BMI를 계산할 수 있다. 초과 중량은 25-30㎏/㎡ 범위의 BMI로 정의되고, 비만은 30㎏/㎡ 이상의 BMI로 정의된다. 지방(지방 조직)과 관련되는 근육을 갖는 몸무게의 비율을 계산에 넣지 않는 이러한 정의에는 문제가 있다. 이러한 이유로 비만은 몸체 지방 함량: 남성과 여성에서 각각 25%와 30% 이상을 기초로 하여 정의할 수 있다.

BMI가 증가하면 다른 위험 요인에 관계없는 여러가지 원인에서 사망의 위험이 증가한다. 비만으로 인한 가장 통상적인 질병에는 심혈관 질환(특히 고혈압), 당뇨병(비만은 당뇨병 현상을 악화시킨다), 쓸개 질병(특히 암)과 재생 질병이 있다. 조사로 적당한 체중 감소가 관상동맥 심질환을 발생하는 위험을 현저하게 감소시킴을 볼 수 있다.

항-비만제로서 판매되고 있는 화합물에는 올리스타트(Reductil

)와 시부트라민이 있다. 올리스타트(리파아제 억제제)는 직접 지방 흡수를 억제하고, 설사와 같은 불쾌한(비교적 무해) 부작용의 높은 발생률을 가져오는 경향이 있다. 시부트라민(혼합된 5-HT/노라드레랄린 재흡수 억제제)는 몇몇 환자에서 혈압과 심박동수를 증가시킬 수 있다. 세로토닌 유리인자/재흡수 억제제 펜플루라민(Pondimin

)과 덱스펜플루라민(Redux^TM)은 연장된 기간(6개월 이상) 이상 음식 섭취와 체중을 감소시키는 것으로 보고되었다. 그러나, 두 제품은 그들의 사용과 연관되는 심장 판막 이상의 예비 증명을 보고한 후 철회되었다. 그러므로, 더 안전한 항-비만제의 개발이 필요하다.

현재 비만을 치료하기 위한 CB₁ 수용체 길항 물질/역작용 물질의 사용을 지지하는 광범위한 임상 전 및 임상 데이타가 존재한다.

마리화나(Cannabis sativa)의 제품은 의약적 및 기분 전환 목적으로 5000년 이상 동안 사용되어 왔다. 마리화나의 주요 정신 활성 성분은 Δ⁹-테트라하이드로칸나비놀(Δ⁹-THC)로서 확인되었고, 60 이상의 요소 중 하나는 이러한 식물에서 단리된 칸나비노이드 화합물과 관계된다. Δ⁹-THC는 작용물질의 상호작용을 통하여 칸나비노아드 수용체에 그 효력이 미치는 것이 증명되었다. 또한, 두 칸나비노이드 수용체 아류형은 (CB₁과 CB₂)의 특성을 갖는다. CB₁ 수용체 아류형은 중추신경계에서와 말초신경계와 여러가지 신경기관의 더 적은 범위까지 우세함이 발견되었다. CB₂ 수용체 아류형은 임파 조직과 세포에서 우세함이 발견되었다. 지금까지 세가지 내인성 작용 물질(엔도칸나비노이드)은 두 CB₁과 CB₂ 수용체(아난다미드, 2-아라키도닐 글리세롤과 놀라딘 에테르)와 상호작용하는 것으로 확인되었다.

유전적으로 비만쥐와 마우스는 음식 섭취 행위와 연관되는 뇌영역에서 현저하게 상승된 엔도칸나비노이드 수준을 나타낸다(Di Marzo 등, 2001 Nature 410: 822-825). 더욱이 엔도칸나비노이드의 증가된 수준은 정상의 야윈 동물을 단식시켰을 때 관찰되었다(Kirkham 등, British Journal of Pharmacology 2002, 136(4) 550-557). 엔도칸나비노이드의 외인성 사용은 식욕 촉진(Jamshida 등, British Journal of Pharmacology 2001, 134: 1151-1154), 진통, 저운동, 저체온과 강경증을 포함한 Δ⁹-THC 치료로 관찰되는 동일한 생리적 작용을 유도한다.

CB₁(CB₁ ^-l- )와 (CB₂ ^-l- ) 수용체 녹아웃 마우스를 사용하여 두 칸나비노이드 수 용체 아류형의 특수한 역할을 설명한다. 더욱이, 두 수용체에서 작용물질로서 작용하는 Δ⁹-THC와 같은 리간드에 있어, 이들 마우스로 수용체 아류형이 특수한 생리적 작용을 조정함을 확인했다. CB₁ ^-l- 아니면 CB₂ ^-l- 마우스는 Δ⁹-THC와 같은 작용물질의 행동작용에 대하여 저항성을 갖는다. 또한, CB₁ ^-l- 동물은 만성 고지방 식이 노출과 급성 음식물 박탈의 식욕-촉진 작용과 연관되는 두 체중 게인에 대하여 저항성을 나타낸다.

이러한 발견으로 CB₁ 수용체 아류형의 선택적 활성화를 통하여 음식 섭취와 체중을 증가시키는 두 내인성 및 외인성 칸나비노이드 수용체 작용물질의 역할이 분명하게 예상된다.

칸나비노이드 수용체 리간드의 치료적 능력은 광범위하게 조사되어 왔다(Exp. Opin. Ther. Pat. 1998, 8, 301-313; Exp. Opin. Ther. Pat. 2000, 10, 1529-1538; Trends in Pharm. Sci. 2000, 21, 218-224; Exp. Opin. Ther. Pat. 2002, 12(10), 1475-1489).

CB₁ 수용체 길항물질/역작용물질로서 특징되는 최소한 하나의 화합물(SR-141716A)은 비만치료용 임상시험물로 알려져 있다.

WO 00/15609, WO 01/64632, WO 01/64633과 WO 01/64634에는 CB₁ 수용체 길항물질로서 아제티딘 유도체가 기술되어 있으며, WO 02/28346에는 비만치료를 위한 CB₁ 수용체 길항물질과 시부트라민으로 아제티딘 유도체의 회합이 기술되어 있다.

약제로서 사용하는데 적합한 약동학적 및 약물학적 성질을 갖는 저분자량의 CB₁ 수용체 길항물질/역작용물질이 의료용으로 필요하다. 또한, CB₁ 수용체에 의하여 매개되는 질병, 특히 이상 식욕증과 특히 비만증을 새롭게 치료하는데 의료용으로 이들이 필요하다. 본 발명의 목적은 이와같은 약제와 치료를 제공하는데 있다.

아제티딘-1-카르복스아미드가 항-비만제로서 예상외로 효능을 나타냄을 알았다. 이러한 일반식의 화합물은 불안증과 간질을 치료하는 것으로 이미 WO-A-99/37612에 기술되어 있다. 이들 아제티딘-1-카르복스아미드는 높은 친화성을 갖는 CB₁ 수용체 아류형에 선택적으로 결합함을 나타낸다. 이와같은 화합물은 마우스에서 외인적으로 사용되는 칸나비노이드 수용체 작용물질(예를들어, Δ⁹-THC)의 작용을 투약량-의존으로 차단함을 나타낸다. 더욱이, 이와같은 화합물은 먹는 행위를 하는 두 쥐와 마우스 모델에서 음식 섭취와 체중 게인을 감소시키는 것을 나타낸다.

본 발명에 따라서 다음식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용하는 이의 염 또는 프로드러그를 제공한다:

상기식에서:

R¹과 R²는 독립적으로 아릴에서 선택하고;

R³는 수소 또는 알킬이며;

R¹과 R² 중 최소한 하나는 [-CH-O-]기에 부착하는 점에 관계되는 이의 오르토-위치에서 비-수소 치환기를 갖는다.

식(I)의 활성 화합물은 칸나비노이드-1(CB-1) 수용체에서 길항물질 과/또는 역작용물질이고, CB₁ 수용체에 의하여 매개되는 질병을 치료하고 예방하고 억제하는데 유용하다. 본 발명을 CB₁ 수용체에 선택적으로 길항작용을 하는 이들 화합물의 용도와 비만과 기타 질병의 치료에 관한 것이다.

이 명세서에서 "알킬"이란 분지 또는 비분지, 환식 또는 비환식, 포화 또는 불포화[예를들어, 알켄일(알릴 포함) 또는 알킨일(프로팔길 포함)] 하이드로카르빌기를 뜻한다. 여기서, 환식 또는 비환식 알킬기는 C₁-C₁₂이 바람직하고, 더 바람직하기로는 C₁-C₈(메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸과 같은 것)이다. 그러므로, 여기에 사용된 "알킬"이란 용어에는 알킬(분지 또는 비분지), 알켄일(분지 또는 비분지), 알킨일(분지 또는 비분지), 시클로알킬, 시클로알켄일과 시클로알킨일이 있다. 또한 환식 알킬기는 환식 단일-다리 또는 다중-다리 환식 알킬기이다. 바람직한 구성으로는 환식 알킬기가 바람직하기로는 C₃-C₁₂이고, 더 바람직하기로는 C₅-C₈일 때이고, 비환식 알킬기가 바람직하기로는 C₁-C₁₀이고, 더 바람직하기로는 C₁-C₆인 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 또는 이소프로필), 부틸(n-부틸, 이소부틸, tert-부틸 또는 sec-부틸) 또는 펜틸(n-펜틸과 이소-펜틸 포함)일 때이고, 메틸이 더욱 바람직하다.

여기에 사용된 "저급알킬"이란 용어는 분지 또는 비분지, 환식 또는 비환식, 포화 또는 불포화(예를들어, 알켄일 또는 알킨일) 하이드로카르빌기를 뜻하고, 여기서 환식 저급 알킬기는 C₅, C₆ 또는 C₇이고, 비환식 저급 알킬기는 C₁, C₂, C₃ 또는 C₄이다. 그러므로, 여기에 사용된 "저급 알킬"이란 용어에는 저급 알킬(분지 또는 비분지), 저급 알켄일(분지 또는 비분지), 저급 알킨일(분지 또는 비분지), 시클로 저급 알킬, 시클로 저급 알켄일과 시클로 저급 알킨일이 포함됨을 알 수 있을 것이다. 바람직하기로는 저급 알킬기를 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 또는 이소프로필) 또는 부틸(n-부틸, 이소부틸, tert-부틸 또는 sec-부틸)에서 선택하는 것이고, 더 바람직하기로는 메틸일 때이다.

본 명세서에서 "아릴"기는 페닐 또는 나프틸과 일 또는 이환식 방향족기를 뜻하고, 바람직하기로는 일환식 방향족기일 때이다.

본 명세서에서 "헤테로아릴"기란 하나 또는 그 이상의 헤테로원자, 바람직하기로는 1, 2 또는 3 헤테로원자, 더 바람직하기로는 1 또는 2 헤테로 원자를 함유하는 방향족 기를 뜻한다. 바람직하기로는 헤테로원자를 O, S와 N에서 선택하는 것이고, O과 N이 바람직하다. 헤테로아릴기가 5 또는 6-원환계일 때가 바람직하다. 헤테로아릴기는 일환식 또는 이환식환계일 때가 바람직하고, 일환식이 더 바람직하다. 이들을 예를들면, 티에닐, 푸란일, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤조푸란일과 이소벤조푸릴이 있다.

본 명세서에서 비-방향족 헤테로환식기에는 N, O와 S에서 선택한 1, 2 또는 3 헤테로원자, 바람직하기로는 N와 O에서 선택한 1 또는 2 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 4, 5, 6 또는 7-원환이 있으며, 예를들면, 피페리딘일, 몰포린일, 피페라진일과 피롤리딘일이 있다.

알킬, 아릴과 헤테로아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 한 구성에 있어, 여개서 R¹ 내지 R¹⁶으로 정의된 알킬, 아릴과 헤테로아릴기만이 치환될 수 있다. R⁷과 R⁸가 5 또는 6-원환을 형성할 때, 환은 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환될 때 이는 일반적으로 1-3의 치환기가 존재하고, 1 도는 2의 치환기가 바람직하다.

치환기에는:

알킬

아릴, 아릴알킬 (예를들어, 치환과 비치환 페닐, 치환과 비치환 벤질)

와 같은 기를 함유하는 탄소;

할로알킬 (예를들어, 트리플루오로메틸)

와 같은 기를 함유하는 할로겐 원자와 할로겐;

알코올 (예를들어, 히드록시, 히드록시알킬, (아릴)(히드록시)알킬),

에테르 (예를들어, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬),

알데히드 (예를들어, 카르복스알데히드),

케톤 (예를들어, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐알킬, 아릴카르보닐, 아릴알킬카르보닐, 아릴카르보닐알킬),

산 (예를들어, 카르복시, 카르복시알킬),

에스테르 (예를들어, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알킬카르보닐옥시, 알킬카르보닐옥시알킬)

과 아미드

(예를들어, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 모노- 또는 디알킬아미노카르보닐알킬, 아릴아미노카르보닐)

와 같은 산유도체와 같은 기를 함유하는

산소;

아민 (예를들어, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬),

아지드,

니트릴 (예를들어, 시아노, 시아노알킬)

니트로

와 같은 기를 함유하는

질소;

티올, 티오에테르, 술폭시드와 술폰

(예를들어, 알킬티오, 알킬술핀일, 알킬술폰일, 알킬티오알킬, 알킬술핀일알킬, 알킬술폰일알킬, 아릴티오, 아릴술핀일, 아릴술폰일, 아릴티오알킬, 아릴술핀일알킬, 아릴술폰일알킬)

과 같은 기를 함유하는

황;

하나 또는 그 이상, 바람직하기로는 하나의 헤테로 원자

(예를들어, 티에닐, 푸란일, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 피라졸리딘일, 테트라하이드로푸란일, 피란일, 피론일, 피리딜, 피라진일, 피리다진일, 피페리딜, 피페라진일, 몰폴린일, 티오나프틸, 벤조푸란일, 이소벤조푸릴, 인돌일, 옥시인돌일, 이소인돌일, 인다졸일, 인돌린일, 7-아자인돌일, 이소인다졸일, 벤조피란일, 코우마린일, 이소코우마린일, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 나프트리딘일, 신놀린일, 퀸아졸린일, 피리도피리딜, 벤즈옥사진일, 퀸옥사딘일, 크로멘일, 크로만일, 이소크로만일과 카르볼린일)

를 함유하는

헤테로환식기가 있다.

아릴기가 페닐일 때, 페닐은 바람직하기로는 N, O와 S, 더 바람직하기로는 N와 O에서 선택한 1 또는 2 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 또는 6 포화 원환을 형성하는 인접한 치환기에 의하여 치환될 수 있다. 포화환이 2개의 질소 원자를 함유할 때, 환은 6-원환이 바람직하다. 포화환이 2개의 산소원자를 함유할 때, 환은 5- 또는 6-원환일 수 있다. 이들의 예를들면, 2,3-디하이드로벤조[b]푸란-7-일, 2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-6-일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-5-일, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일과 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일이 있다.

바람직한 치환기에는 알킬(할로알킬 포함), 알콕시(할로알콕시 포함), 아릴, 니트릴 또는 할로가 있다. 할로겐-함유기에는 트리플루오로메틸이 바람직하다.

여기서 사용된 "알콕시"란 용어는 알킬-O-를 뜻하고, "알코일"이란 알킬-CO-를 뜻한다.

여기서 사용된 "할로겐"이란 용어는 플루오르, 염소, 브로모 또는 요오드기를 뜻하고, 플루오르 또는 염소기가 바람직하다.

식(I)의 화합물은 여러가지 디이아스테레오머 와/또는 거울상이성질체 형태로 존재한다. 본 명세서에서 다른 언급이 없는 한 "식(I)의 화합물"은 모두 입체이성질체 형태의 화합물에 관한 것이고, 이는 라세미 또는 비-라세미 혼합물의 비분리된 입체이성질체와 이의 순수한 형태의 각 입체이성질체를 포함한다.

식(I)의 화합물에서 R¹과 R²는 각각 바람직하기로는 치환 또는 비치환 페닐 또는 나프틸(바람직하기로는 페닐), 더 바람직하기로는 치환 페닐 또는 나프틸(바람직하기로는 페닐), 더욱 바람직하기로는 1-3의 치환기를 갖는 페닐 또는 나프틸(바람직하기로는 페닐)과 가장 바람직하기로는 1 또는 2의 치환기를 갖는 페닐 또는 나프틸(바람직하기로는 페닐)에서 선택하는 것이다. 한 구성에 있어서는 치환기를 할로겐과 할로알킬(특히, 트리플루오로메틸)에서 선택한다. 바람직하기로는 R¹과 R²를 일환식 방향족기에서 선택하는 것이다.

식(I)의 화합물의 바람직한 구성에 있어서, R¹과 R²는 각각 다음식의 기에서 선택한다:

상기식에서 R⁴, R⁵와 R⁶는 각각 수소, 할로, 알킬(할로알킬 포함), 티오알킬, 알콕시(할로알콕시 포함), 알킬술폰일, 아미노, 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 알킬아릴아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, NR¹⁴C(O)R¹⁵, NR¹⁴SO₂R¹⁶, COOR¹⁵, OC(O)R¹⁶, CONR⁷R⁸와 SO₂NR⁷R⁸에서 선택하고, 여기서 R⁷과 R⁸는 각각 수소와 알킬에서 선택하거나, N, O와 S에서 선택한 1 또는 2의 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 또는 6원환을 형성하며; 그리고 R¹⁴는 H와 저급 알킬(바람직하기로는 H)에서 선택하고, R¹⁵는 H, 알킬, 아릴과 헤테로아릴(바람직하기로는 알킬, 저급 알킬이 바람직하다)에서 선택하고, R¹⁶은 알킬, 아릴과 헤테로아릴(바람직하기로는 알킬, 더 바람직하기로는 저급 알킬)에서 선택한다. R¹과 R²기는 같거나 다르고, 한 구성에 있어서는 다르다.

R⁴, R⁵와 R⁶를 할로에서 선택할 때, 할로기는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드가 바람직하고, 클로로 또는 브로모가 더 바람직하다. R⁴, R⁵와 R⁶를 알킬, 티오알킬, 알콕시와 알킬술폰일에서 선택할 때, 알킬은 저급 알킬, 바람직하기로는 메틸과 에틸, 더 바람직하기로는 메틸에서 선택하는 것이 바람직하다. R⁴, R⁵와 R⁶를 아미노알킬, 알킬아미노알킬과 디알킬아미노알킬에서 선택할 때, 알킬은 저급 알킬, 바람직하기로는 메틸과 에틸, 더 바람직하기로는 메틸에서 선택하는 것이 바람직하다. R⁴, R⁵와 R⁶를 디알킬아미노알킬에서 선택할 때, 디알킬아미노 조각은 환식아미노에서 선택하는 것이 바람직하고, 더 바람직하기로는 몰포리노와 피페라지노에서 선택하는 것이다. R⁴, R⁵와 R⁶를 할로알킬에서 선택할 때, 알킬은 메틸이 바람직하고, R⁴, R⁵ 또는 R⁶기는 트리플루오로메틸이 바람직하다. R⁴, R⁵와 R⁶를 할로알콕시에서 선택할 때, 알킬은 메틸이 바람직하고, R⁴, R⁵ 또는 R⁶기는 트리플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시, 바람직하기로는 디플루오로메톡시에서 선택하는 것이 바람직하다. R⁴, R⁵와 R⁶ 중 하나 또는 둘은 수소인 것이 바람직하다. R¹, R²기 중 최소한 하나는 오르토-위치에서 비-수소 치환기를 갖는 것이다. R¹ 또는 R²기는 [-CH-O-]기에 결합하는 점에 관계하는 오르토 위치에서 각각 하나 또는 둘의 비-수소 치환기를 갖는다. 바람직한 오르토-치환기에는 여기에 기술된 바와 같이 할로와 할로알킬이 있다. 특히 바람직한 오르토-치환기는 클로로와 트리플루오로메틸이 있고, 특히 트리플루오로메틸이 바람직하다.

R⁷과 R⁸이 5- 또는 6-원환을 형성할 때, 환은 6-원환이 바람직하고, 포화 또는 부분 포화, 바람직하기로는 포화가 바람직하다. 환이 부가적 헤테로 원자를 함유할 때, 이들은 N와 O에서 선택하는 것이 바람직하다. 바람직하기로는 0 또는 1의 부가적 헤테로 원자일 때이다.

식(I)의 화합물에서 R³는 수소 또는 알킬, 바람직하기로는 알킬에서 선택하는 것이다.

R³를 알킬에서 선택할 때, 상술한 바와 같이 R³는 저급알킬이 바람직하고, 더욱이 메틸, 에틸, 프로필과 부틸이 바람직하다. 알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있고, 한 구성에 있어서는 치환된다. 하나 또는 두 치환기가 존재할 때 하나의 치환기가 바람직하다. 바람직한 치환기에는 상기에서 언급한 바와 같이 특히, 히드록시, 알콕시, 티오알킬, 아미노, 모노- 및 디알킬아미노, 알콕시카르보닐, 아릴(바람직하기로는 페닐)과 두 헤테로아릴과 비-방향족 헤테로환식기를 포함하는 헤테로환식기가 있다. R³가 비환식알킬기일 때, 이는 환식알킬기에 의하여 치환될 수 있고; R³가 환식알킬기일 때, 이는 비환식 알킬기에 의하여 치환될 수 있다. 치환기가 헤테로아릴일 때, 헤테로아릴은 하나 또는 그 이상의 N, O 또는 S원자를 함유하는 5- 또는 6-원환이 바람직하고, 바람직한 기에는 티오페닐, 푸란일, 이소옥사졸일, 티아졸일과 벤조티오페닐이 있다. 다른 바람직한 치환기에는 디하이드로벤조푸란일, 디하이드로베조디옥신일, 테트라하이드로푸란일, 피롤리딘일, 옥소피롤린딜과 벤조디옥솔일이 있다.

한 구성에서는 R³를 다음식에서 선택한다:

-(CHR⁷)_n(CH₂)_mCR¹⁰R¹¹R¹²

상기식에서 n는 0 또는 1이고;

m는 0, 1, 2 또는 3이고;

R⁹, R¹⁰, R¹¹과 R¹²는 수소, 알킬(바람직하기로는 저급알킬), 히드록시, 알콕시(바람직하기로는 저급알콕시), 티오알킬(바람직하기로는 티오저급알킬), 아미노, 모노-와 디-알킬아미노(바람직하기로는 저급 알킬 아미노), 알콕시카르보닐(바람직하기로는 저급 알콕시 카르보닐)과 R¹³에서 선택하며;

여기서, R¹³은 아릴, 헤테로아릴과, 알킬(바람직하기로는 저급알킬, 바람직하기로는 메틸), 할로겐(바람직하기로는 플루오로, 클로로와 브로모), 알콕시(바람직하기로는 저급알콕시, 특히 메톡시), 옥소, 아릴, 헤테로아릴과 비-방향족 헤테로시클에서 바람직하게 선택한 하나 또는 그 이상(바람직하기로는 1 또는 2, 특히 1)의 기에 의하여 임의로 치환된 비-방향족 헤테로환식기에서 선택한다.

바람직하기로는 m이 0 또는 1 또는 2일 때이고, 더 바람직하기로는 0 또는 1일 때이고, 0일 때가 가장 바람직하다.

바람직하기로는 n이 0일 때이다.

한 구성에 있어서, R¹⁰, R¹¹과 R¹² 중 최소한 하나와 그 이상, 바람직하기로는 둘을 수소로 선택하는 것이다. 다른 구성에 있어서는 R¹⁰, R¹¹과 R¹² 중 최소한 하나와 그 이상, 바람직하기로는 최소한 둘은 메틸로 선택하는 것이다.

또 다른 구성에 있어서, R³를 시클로펜틸, 시클로헥실, 놀보르난일과 아다만틸, 바람직하기로는 시클로펜틸과 시클로헥실을 포함한 환식알킬에서 선택한다.

R³기는 삼차부틸, sec-부틸, 이소부틸, 이소프로필, n-프로필과 에틸, 특히 삼차부틸, 이소부틸, sec-부틸과 이소프로필, 더우기 삼차부틸이 바람직하다.

바람직한 화합물은 다음과 같다:

3-(2,4,4'-트리클로로벤즈히드릴옥시)-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(에틸프로피온에이트-2-일)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(2-티오펜-2-일에틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-[에틸-4-(메틸티오)부티레이트-2-일]아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(시클로프로필메틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일-메틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(2,5-디메틸푸란-3-일-메틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일-메틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(5-메틸-이소옥사졸-3-일-메틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-[(R)-sec-부틸]아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(2-브로모티오펜-3-일-메틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-[(S)-sec-부틸]아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(티오펜-3-일-메틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(2-메톡시페닐메틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(2-푸란일메틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(3-에톡시프로필)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(2-테트라하이드로푸란일메틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(exo-2-놀보르난일)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(1-페닐프로필)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-[(R)-a-메틸벤질]아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-[(R)-1-(3-메톡시페닐)에틸]아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-[(S)-1-(3-메톡시페닐)에틸]아제티딘-1-카르복스아미드

3-(4,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(1-아다만틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(4,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(벤조[b]티오펜-2-일-메틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,2'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(1-아다만틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(4,4'-디브로모벤즈히드릴옥시)-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(4,4'-디브로모벤즈히드릴옥시)-N-(1-아다만틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(n-프로필)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(이소-프로필)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(n-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(sec-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(에틸프로피온에이트-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(에틸3-페닐프로피온에이트-2-일)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(에틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-[(S)-a-메틸-벤질]아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(2,2,4-트리메틸펜트-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(시클로펜틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(2,2,4-트리메틸펜트-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(2-메틸부트-2-일)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-2'-플루오로-4'-브로모벤즈히드릴옥시]-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(메틸티오)벤즈히드릴옥시]-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(메틸티오)벤즈히드릴옥시]-N-(이소-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(메틸티오)벤즈히드릴옥시]-N-(sec-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(메틸티오)벤즈히드릴옥시]-N-(벤질)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4-플루오로-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4-플루오로-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(이소-프로필)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4-플루오로-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(sec-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4-플루오로-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4-플루오로-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(벤질)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로)벤즈히드릴옥시]-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로)벤즈히드릴옥시]-N-(이소-프로필)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로)벤즈히드릴옥시]-N-(sec-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로)벤즈히드릴옥시]-N-(시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로)벤즈히드릴옥시]-N-(벤질)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(트리플루오로메톡시)벤즈히드릴옥시]-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(트리플루오로메톡시)벤즈히드릴옥시]-N-(이소-프로필)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(트리플루오로메톡시)벤즈히드릴옥시]-N-(sec-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(트리플루오로메톡시)벤즈히드릴옥시]-N-(벤질)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(1-아다만틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(tert-아밀)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-메틸벤즈히드릴옥시]-N-(1-아다만틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-메틸벤즈히드릴옥시]-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-메틸벤즈히드릴옥시]-N-(시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-플루오로벤즈히드릴옥시]-N-(1-아다만틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-플루오로벤즈히드릴옥시]-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-플루오로벤즈히드릴옥시]-N-(시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(알릴)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(메틸티오)벤즈히드릴옥시]-N-(1-아다만틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(메틸티오)벤즈히드릴옥시]-N-(시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(디플루오로메톡시)벤즈히드릴옥시]-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(디플루오로메톡시)벤즈히드릴옥시]-N-(sec-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(디플루오로메톡시)벤즈히드릴옥시]-N-(이소-프로필)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(디플루오로메톡시)벤즈히드릴옥시]-N-(시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(디플루오로메톡시)벤즈히드릴옥시]-N-(알릴)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-플루오로벤즈히드릴옥시]-N-(sec-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-플루오로벤즈히드릴옥시]-N-(이소-프로필)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-플루오로벤즈히드릴옥시]-N-[(S)-a-메틸벤질]아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-2'-플루오로-4'-(1-피페리딘일옥소메틸)벤즈히드릴옥시]-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-2'-플루오로벤즈히드릴옥시]-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[(R*)-2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(2-티오펜-2-일메틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(5-메틸-이소옥사졸-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시)-N-(n-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시)-N-(sec-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시)-N-(에틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시)-N-[(S)-a-메틸-벤질]아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시)-N-(2,2,4-트리메틸페트-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시)-N-(시클로펜틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(메틸티오)벤즈히드릴옥시]-N-(이소-프로필)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)벤즈히드릴옥시]-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)벤즈히드릴옥시]-N-(이소-프로필)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)벤즈히드릴옥시]-N-(sec-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)벤즈히드릴옥시]-N-(시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)벤즈히드릴옥시]-N-(벤질)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-메톡시벤즈히드릴옥시]-N-(1-아다만틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-메톡시벤즈히드릴옥시]-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

본 발명의 다른 특징에 따라서, 일반식(I)의 화합물을 치료에 사용하는 것을 제공한다.

본 발명의 다른 특징에 따라서, CB₁ 수용체에 의하여 매개되는 질병을 치료하는 약제를 제조하는데 일반식(I)의 화합물을 사용하는 용도를 제공한다.

본 발명의 또 다른 특징에 따라서, 일반식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용할 수 있는 이의 염이나 프로드러그의 유효 투약량을 이러한 치료에 필요한 환자에게 투여하여서 하는 CB₁ 수용체에 의하여 매개되는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.

CB₁ 수용체에 의하여 매개되는 질병은 정신병, 기억상실증, 인식결핍증, 주의결핍증, 편두통, 신경병증, 다발성경화증과 길랑-바레증후군과 바이러스뇌염의 염증 후유증을 포함한 신경-염증성 질병, 뇌혈관 손상, 머리 외상, 불안증, 우울증, 스트레스, 간질, 치매, 디스토마, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 투렛증후군, 국소성 빈혈, 진통, 파킨스병, 정신분열증, 특히 니코틴, 알코올과 아편에 관련되는 물질오용질병, 흡연중단증, 니코틴 의존도 치료 와/또는 니코틴 금단 증후군의 치료, 위장병(위장관 운동의 기능장애 또는 설사와 같은 것), 비만과 기타 과잉 음식 섭취에 연관되는 이상 식욕증과 비-인슐린 의존 진성 당뇨병을 포함한 건강 합병증에 연관되는 이상 식욕증에서 선택된다.

특히, 본 발명은 정신병, 기억상실증, 인식결핍증, 주의결핍증, 편두통, 불안증, 스트레스, 간질, 파킨슨병, 정신분열증, 특히, 니코틴, 알코올과 아편에 관련되는 물질오용질병, 흡연중단증, 니코틴 의존도 치료 와/또는 니코틴 금단 증후군의 치료, 위장병(위장관 운동의 기능장애 또는 설사와 같은 것), 비만과 기타 과잉 음식 섭취에 연관되고, 비-인슐린 의존 진성 당뇨병을 포함한 건강 합병증과 연관되는 이상 식욕증에 관한 것이다.

더우기 본 발명은 정신병, 정신분열증, 인식결핍증, 주의결핍증, 흡연중단, 위장병(위장관 운동의 기능장애 또는 설사와 같은 것), 비만과 기타 과잉 음식 섭취(대식증과 강박성 이상 식욕증 포함)와 연관되고, 비-인슐린 의존 진성 당뇨성을 포함한 건강 합병증과 연관되는 이상 식욕증에 선택한 질병에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 비만과 기타 과잉 음식 섭취와 연관되고, 비-인슐린 의존 진성 당뇨병을 포함한 건강 합병증과 연관되는 이상 식욕증, 더우기 비만과 기타 과잉 음식 섭취와 연관되는 이상 식욕증, 특히 비만에 관한 것이다.

다른 구성으로는 본 발명은 니코틴, 알코올과 아편에 특히 관련되는 물질 오용 질병, 흡연중단, 니코틴 의존도의 치료 와/또는 니코틴 금단 증후군의 치료, 흡연중단과 이의 촉진에 관한 것이다.

또 다른 구성으로는 본 발명은 위장병(위장관 운동의 기능장애 또는 설사와 같은 것)에 관한 것이다.

더욱 다른 구성으로는 본 발명의 파킨슨병의 치료에 관한 것이다.

본 발명은 사람 또는 동물환자, 바람직하기로는 포유류, 더 바람직하기로는 사람 환자에 대하여 사용할 수 있다.

여기서 사용된 "치료"란 용어는 예방적 치료를 포함한다.

여기서 사용된 "프로드러그"는 일반식(I)의 화합물의 약학적으로 허용할 수 있는 프로드러그를 뜻한다. 예를들면, 일반식(I)의 화합물은 유리-OH기가 투여 후 또는 원하는 생물학적 환경에 노출되었을 때 때로는 일반식(I)의 화합물을 나타내도록 적당히 변화를 쉽게 하여 제거/분해(예를들어, 가수분해에 의하여)되는 적당한 기(예를들어, 기에는 알킬, 아릴, 인산염, 당분, 글루콜, 술폰산염 또는 산 기능기가 있다)로 유도되는(예를들어, 에스테르, 아미드 또는 포스페이트 결합을 경유하여) 프로드러그 형태로 제조할 수 있다.

여기서 사용된 "약학적으로 허용할 수 있는 염"이란 용어는 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용할 수 있는 염을 뜻한다. 염은 무기 및 유기산과 염기를 포함하는 약학적으로 허용할 수 있는 비-독성산과 염기로 제조될 수 있다. 이와 같은 산에는 초산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄파술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 디클로로초산, 푸르나르산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 무크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, 옥살살, p-톨루엔술폰산 등이 있다. 특히 바람직하기로는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산과 메탄술폰산일 때이며, 특히 가장 바람직하기로는 메탄술폰산염일 때이다. 허용할 수 있는 염기염에는 알카리 금속(예를들어, 나트륨, 칼륨), 알카리 토류 금속(예를들어, 칼슘, 마그네슘)과 알루미늄염이 있다.

식(I)의 화합물은 상술한 질병을 치료하는데 유용한 하나 또는 그 이상의 다른 약제와 조합하여 사용할 수 있고, 성분은 동시 또는 연속적으로 투여하기 위하여 동일한 제형으로 또는 분리한 제형일 수 있다.

식(I)의 화합물은 반응식에 따라 제조할 수 있다(여기서, P는 질소보호기이다). R¹, R²와 R³는 상술한 바와 같다. 에테르(IV)는 아제티딘올(II)과 벤즈히드롤(III, X=OH)을 반응시켜서 물의 제거(예를들어, 표준 딘-스타크 조건 하에서 물의 공비 제거)로 형성될 수 있다. 또한, 에테르(IV)는 적당한 이탈기(III, X=Cl, Br, I, 메실레이트, 토실레이트)와 수소화나트륨과 같은 강염기로 치환된 벤즈히드릴기와 아제티딘올(II)을 반응시켜서 형성시킬 수 있다. 아제티딘(V)의 형성은 (IV)를 적당한 질소 탈보호제와 반응시켜서 성취할 수 있다. 예를 들면, P가 벤즈히드릴기이면 1-클로로에틸클로로포름메이트로 처리한 다음 메탄올로 처리하여 탈보호를 행한다. 탈보호된 아제티딘(V)은 염화수소산염로, 또는 염기화하여 유리-염기로 직접 단리시킬 수 있다. 요소(I)는 N-알킬 이소시아네이트 또는 N-알킬카르바모일클로라이드와, 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기와 아제티딘(V)를 반응시켜서 형성시킬 수 있다. 또한, 요소는 중간 아제티딘(V)을 단리하지 않고, 보호된 아제티딘(IV)에서 직접 제조할 수 있다. 예를 들면, P가 벤즈히드릴기일 때 아제티딘(IV)을 포스겐으로 처리한 다음 아민, R³NH₂으로 처리하여 직접 요소(I)를 얻는다. 또한, 아제티딘(V)은 예를들어, 트리포스겐으로 처리하여 대응하는 염화카르바모일(VI)로 변환시킬 수 있다. 이러한 중간 염화카르바모일(VI)을 아민, R³NH₂와 반응시켜서 요소(I)를 얻는다.

반응식

본 발명은 유효량의 식(I)의 화합물과 약학적으로 허용할 수 있는 담체 또는 부형제를 조합하여 이루어지는 약학적 조성물과 유효량의 식(I)의 화합물과 약학적으로 허용할 수 있는 담체 또는 부형제를 조합하여서 하는 이러한 조성물의 제조방법을 제공한다.

효능을 더 증가시키기 위하여 조성물은 덱스트란 또는 시클로덱스트린 또는 이들의 에테르유도체와 같은 성분을 함유할 수 있고, 이는 안정성과 분산성에 도움을 주고, 유효성분의 대사를 감소시킨다.

약학적으로 허용할 수 있는 담체가 시클로덱스트린 또는 이의 에테르유도체로 이루어지는 조성물에 있어서, 유효성분을 시클로덱스트린 또는 이의 에테르유도체와 잘 혼합하고, 혼합하는 동안 또는 혼합 전 후에 다른 약학적으로 허용할 수 있는 성분을 임의로 첨가할 수 있다. 따라서, 얻은 용액은 임의로 동결건조되고, 동결건조된 잔재는 임의로 물과 재구성된다.

본 발명의 구성에 있어, 조성물은 완충제계, 등장제와 물을 더 함유한다.

식(I)의 화합물은 경구용, 예를들어, 정제, 캡슐, 수성 또는 유성액, 현탁액 또는 유탁액; 변성 점액 및 경피용을 포함한 국소용, 예를들어, 크림, 연고, 겔, 수성 또는 유성용액이나 현탁액, 고약, 패치 또는 경고; 비용, 예를들어, 흡입제, 비스프레이 또 비드롭; 질 또는 직장용, 예를들어, 좌약; 흡입투여용, 예를들어, 미세분제 또는 액제 에어로솔; 설하 또는 볼용, 예를들어, 정제 또는 캡슐; 또는 비경구용(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 예를들어, 멸균수성 또는 유성용액이나 현탁액에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 일반적으로 상기 조성물은 제약업 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있는 표준 기술을 사용하고, 통상의 부형제를 사용하여 일반적인 방법으로 제조할 수 있다. 바람직하기로는 화합물을 경구투여하는 것이다.

경구투여에 있어서, 식(I)의 화합물은 일반적으로 정제 또는 캡슐형태로 또는 수용액 또는 현탁액으로 제공된다.

경구용 정제는 비활성 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미료, 착색제와 방부제와 같은 약학적으로 허용할 수 있는 부형제와 혼합된 유효성분을 포함한다. 적합한 비활성 희석제에는 나트륨과 칼슘 탄산염, 나트륨과 칼슘 인산염과 락토스가 있고, 붕해제는 옥수수전분과 알긴산이 적합하다. 결합제에는 전분과 젤라틴이 있고, 윤활제가 존재하면 이는 일반적으로 스테아르산 마그네슘, 스테아르산과 탈크가 있다. 필요하면, 정제를 모노스테아르산 글리세릴 또는 디스테아르산글리세릴과 같은 물질로 피복하여 위장관에서의 흡수를 지연시킬 수 있다.

경구용 캡슐에는 유효성분을 고체 희석제와 혼합한 경성 젤라틴 캡슐과 유효성분을 물 또는 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 같은 오일과 혼합한 연성 젤라틴 캡슐이 있다. 또한 유효성분은 Labrafil

, Labrasol

또는 Miglyol

과 같은 부형제, 계면활성제 또는 용해제 또는 이들의 적당한 혼합물과 혼합할 수 있다.

근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 용도에 있어서 식(I)의 화합물은 일반적으로 적당한 pH와 등장도로 완충된 멸균수용액 또는 현탁액으로 공급된다. 적당한 수성부형제에는 링거액과 등장 염화나트륨이 있다. 현탁액은 셀루로오스 유도체, 알긴산 나트륨, 폴리비닐-피롤리돈과 검 트라가칸트와 같은 현탁제와 렉시틴과 같은 습윤제를 포함한다. 현탁액에 적합한 방부제에는 에틸과 n-프로필 p-히드록시벤조에이트가 있다.

사용되는 투약량 수준은 사용되는 화합물, 환자에게 나타나는 증상의 정도와 환자와 체중에 따라 아주 광범위하게 변할 수 있음을 알 것이다.

본 발명은 다음의 약리적 실시예를 참고로 하여 더 상세히 설명할 것이다. 실시예들은 본 발명을 예시한 것이고, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

실험

검정 공정

CB ₁ 수용체에 결합

재조합 인체 CB₁ 수용체에 식(I)의 화합물의 결합은 Rinaldi-Carmona 등(Rinaldi-Carmona, M., Pialot, F., Congy, C., Redon, E., Barth, F., Bachy, A., Breliere, J. C., Soubre, P., Lefur, G., Life Sci . 1996, 58(15), 1239-1247)에 의하여 기술된 공정을 참고로 하여 표준방법으로 생체외에서 측정한다. 박막은 재조합 hCB₁ 수용체를 발현하는 HEK293 세포로 제조한다. 결합 검정은 [³H]-SR-141716A(1nM 최종 농도), 박막과 시험화합물을 함유하는 전체 체적 250㎕로 행한다. 비-특이적 결합은 CP55,940(10μM)를 사용하여 측정한다. 연속 희석은 DMSO에서의 10mM 용액으로 시험화합물로 출발하여 행한다. 화합물은 농도 범위 10^-10M 내지 10^-5M 이상에서 시험한다. Ki 값은 쳉-프루소프 방정식을 사용하여 IC₅₀ 값으로부터 계산한다.

식(I)의 화합물의 측정된 활성은 다음 표1에 표시했다.

표 1

실시예	Ki ( hCB ₁ )nM
1 4 28 30 81 94 139 140	4.7 4.5 80 19 2.3 1.3 0.6 27

마우스에서 Δ ⁹ -THC 유도 자극이동의 차단

식(I)의 화합물의 생체내 활성은 수컷 C57B1/6 마우스에 Δ⁹-THC를 속성 전신 투여하여 유도된 이동물 행위의 감소에 길항작용하는 능력에 대하여 검정한 것이다. 공정은 다음과 같은

시험화합물을 30㎎/㎏의 투약량으로 속성 경구 또는 복강내 투여에 따라 평가한다. 각 연구는 대상물 사이의 디자인(대표적으로 n=8)으로 실시하고, 매개체와 양성 조절제에 대한 시험제의 투약량 효과를 비교한다.

시험화합물 투여, 약제 양과 주사-시험-간격의 방식은 사용된 화합물에 따른다. 시험 10분 전 3㎎/㎏ 투약량 Δ⁹-THC(또는 매개체)를 복강내 경로에 의하여 마우스에 투여한다. 자동화된 상자(AM-1052 활성 모니터, 벤위크 이렉트로닉스 린톤 인스트루멘테이션)를 사용하여 이동물 활성을 측정하므로서 광전지 빔 파단을 기록한다. 광속을 금속 그릿상의 7×4 매트릭스에 배열한다. 16그릿은 일련적으로 연결되고, 평면으로 천공된 병풍 유리 뚜껑을 갖는 20(폭)×40(길이)×20(높이)㎝의 병풍 유리 상자를 각 그릿에 놓는다. 마우스를 병풍 유리 상자에 따로따로 넣고, 모두 16의 상자에서 활성 기록을 동시에 시작한다. 마우스를 방해받지 않게 방치하여 15분 동안 새로운 활성 모니터 상자를 조사하고, 빔 파단을 기록한다.

이동물 활성 데이타는 대상물 사이의 인자로서 약제 처리한 변화의 일방향 분석(ANOVA)을 한 것이다. 현저한 주작용을 던네트 시험의 실행으로 계속하여 처리 수단이 조절 수단과 현저히 다른 것임을 평가한다. 매개체/Δ⁹-THC 그룹과 시험화합물/Δ⁹-THC 그룹 사이의 현저한 차이는 뉴만-쿨스 시험에 의하여 평가한다. 모든 통계 분석은 통계 소프트웨어 버전 6.0(스타트소프트 인코포레이티드)과 마이크로소프트 엑셀 7.0(마이크로소프트 코포레이션)을 사용하여 행한다.

식(I)의 화합물의 측정된 활성은 다음 표2에 표시했다.

표 2

실시예	활성성분 투약량(㎎/㎏), 방법
1 4 81 94	30,p.o. 30,p.o. 30,p.o. 30,p.o.

급식 행동의 조절

식(I)의 화합물의 생체내 활성은 다음과 같은 수컷 음식-탈취 리스터-후드 쥐에서 음식 소모를 측정하여 급식 행동을 조절하는 능력에 대하여 평가한 것이다.

시험화합물은 속성 투여에 따라 평가한다. 각 연구는 대상물 사이의 디자인(대표적으로 n=8)으로 실시하고, 매개체와 양성 조절에 대한 시험제의 투약량 효과를 비교한다.

식욕 감퇴 약제 시부트라민 또는 관련 CB₁ 수용체 길항물질, SR141716A는 정상적으로 양성조절제로서 작용한다. 투약방법, 약제량과 주사-시험-간격은 사용되는 화합물에 따른다. 주사-시험-간격은 투약과 음식 재-증여 사이의 시간을 뜻한다. 대표적으로 음식 재-증여 시간에 음식을 18시간의 기간 동안 투여를 중지시켜서 동물을 단식시킨다. 음식 소모는 사전-측정된 시간 점(대표적으로 투여 후 1.2와 4시간)에서 검정한다. 음식 섭취 데이타는 대상물 사이의 인자로서의 약제로 변화의 일방향 분석(ANOVA)을 한 것이다. 현저한 주작용을 던네트 시험의 실행으로 계속하여 처리수단이 조절수단과 현저히 다른 것임을 평가한다. 모든 통계 분석은 통계 소프트웨어 버전 6.0(스타트소프트 인코포레이트)과 마이크로소프트 엑셀 7.0(마이크로소프트 코포레이션)을 사용하여 행한다.

식(I)의 화합물의 측정된 활성은 다음 표3에 표시했다.

표 3

실시예	M.E.D(㎎/㎏), 방법
1 4 81 94 139	30, p.o. 30, p.o. 3, p.o. 10, p.o. 1, p.o.

분석 화학 공정

HPLC

LC(50/80)는 경사 조건 하에 XTERRA RP18(50㎜×4.6㎜)5㎛ 컬럼을 통하여 시료를 용리하는 것에 관한 것이다. 최초 용리제는 2㎖/min의 유속으로 50% 메탄올(pump-A)과 5% IPA를 함유하는 50%의 10mM 초산암모늄수용액(pump-B)으로 이루어진다. 1분 후, 경사는 80% pump-A와 20% pump-B의 말단점까지 5분 이상 유지되고, 이는 다른 3분 동안 등용매적으로 유지된다. 자외선 정점 검출은 일반적으로 220㎚의 파장으로 행한다.

LC(80/20)은 등용매 조건 하에 XTERRA RP18(50㎜×4.6㎜)5㎛ 컬럼을 통하여 시료를 용리하는 것에 관한 것이다. 용리제는 10분 이상의 기간에서 2㎖/min의 유속으로 80% 메탄올(pump-A)과 5% IPA를 함유하는 20%의 10mM 초산암모늄수용액(pump-B)으로 이루어진다. 자외선 정점 검출은 일반적으로 220㎚의 파장으로 행한다.

LC(키랄 AD)는 등용매 조건 하에 CHIRALPAK AD 컬럼(250㎜×4.6㎜)10㎛ 컬럼을 통하여 시료를 용리하는 것에 관한 것이다. 용리제는 대표적으로 40분 이상의 기간에서 1㎖/min의 유속으로 90% n-헥산과 10% 2-프로판올로 이루어진다.

¹ HNMR

양성자 nmr 스펙트럽은 400㎒ 브루커 스펙트럼에서 기록된다. 용액은 중수소클로로포름(CDCl₃) 아니면 중수소화 디메틸술폭시드(d ⁶-DMSO)에서 외부기준으로 테트라메틸실란(TMS)을 참고하여 d에 기록된 화학적 이동과 ㎐에 기록된 결합 상수로 제조한다.

MS

질량 스펙트럼은 양/음이온 스위칭 모드와 25V의 콘전압으로 조작되는 전기분무원에 설치되어 있는 워터스 ZQ 질량검출기에서 루프주입을 통하여 얻는다.

합성 실시예

1- 벤즈히드릴 -3- 아제티딘올(1)의 제조

이 물질은 앤더선과 록의 방법(J. Org . Chem ., 1972, 37, 3953-이 설명은 참고적으로 여기에 혼입되어 있다)에 따라서, 융점 111-112℃(융점 113℃)에 따라서 제조한다.

2,4,4'- 트리클로로벤즈히드롤(2)의 제조

디에틸에테르(500mL)에 용해한 2,4-디클로로벤즈알데히드(286mmol)의 교반된 용액에 1시간 이상 동안 0℃에서 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드(디에틸에테르에서 1.0M, 286mmol)를 적가한다. 반응물을 주위온도로 가온하고, 3시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 포화염화암모늄용액(500mL)으로 냉각시키고, 디에틸에테르(2×500㎖)로 추출하고, 추출물을 물과 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO₄) 진공하에 농축한다. 잔재를 이소-헥산(500㎖)으로 분쇄하여 정제하면 백색고체로서 생성물을 얻는다(60.0g, 73%).

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 5.95(1H, d, J 4.5 Hz), 6.23(1H, d, J 4.0 Hz), 7.31(2H, m), 7.37(2H, m), 7.47(1H, dd, J 2.5, 8.5 Hz), 7.55(1H, d, J 2.0 Hz), 7.66(1H, d, J 8.5 Hz).

1- 벤즈히드릴 -3-(2,4,4'- 트리클로로벤즈히드릴옥시 ) 아제티딘 (3)의 제조

톨루엔(700mL)에 용해한 2,4,4'-트리클로로벤즈히드롤(2)(174mmol), p-톨루엔술폰산(174mmol)과 1-벤즈히드릴-3-아제티딘올(1)(87mmol)의 용액을 50분 동인 딘-스타크 조건으로 환류하에 가열한다. 용액을 냉각시키고, 탄산수소나트륨(포화수용액 700㎖)으로 세척하고, 건조하고(MgSO₄) 진공하에 농축한다. 잔재를 컬럼크로마토그래피[SiO₂; (10% 초산에틸:이소헥산)]하여 정제하면 황색오일로서 생성물(22.0g, 50%)을 얻는다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 2.78(1H, t, J 6.5 Hz), 2.84(1H, t, J 6.5 Hz), 3.23(1H, t, J 6.5 Hz), 3.31(1H, t, J 6.5 Hz), 4.18(1H, m), 4.39(1H, s), 5.71(1H, s), 7.15(2H, m), 7.24(4H, m), 7.32(2H, m), 7.37(6H, m), 7.47(1H, m), 7.57(2H, m).

3-(2,4,4'- 트리클로로벤즈히드릴옥시 ) 아제티딘 (4)의 제조

디클로로메탄(400㎖)에 용해한 1-벤즈히드릴-3-(2,4,4'-트리클로로벤즈히드릴옥시)아제티딘(3)(39mmol)의 교환된 용액에 0℃에서 1-클로로에틸클로로포름에이트(98mmol)를 적가하고, 반응혼합물을 하룻밤 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 진공에서 농축한 다음 메탄올(400㎖)에 용해시키고, 1시간 동안 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 진공에서 농축한 다음 초산 에틸(400㎖)로 희석하고, 수산화나트륨(5N, 400㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO₄) 진공하에 농축하면 황색오일을 얻는다. 잔재를 디클로로메탄으로 용리한 다음 [초산에틸:메탄올:수산화암모늄(90:8:2)]으로 용리하면서, 실리카를 통하여 여과하면 황색오일(8.0g, 60%)을 얻는다.

NMR(400MHz, DMSO)δ_H 3.38(4H, bd), 4.29(1H, m), 5.68(1H, s), 7.32(2H, m), 7.40(2H, m), 7.49(2H, m), 7.50(1H, m), 7.60(2H, m).

실시예 1. 3-(2,4,4'- 트리클로로벤즈히드릴옥시 )- N -( tert -부틸) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (5)

디클로로메탄(10㎖)에 용해한 3-(2,4,4'-트리클로로벤즈히드릴옥시)아제티딘(4)(3mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸이소시아네이트(3mmol)와 트리에틸아민(촉매 량)을 가하고, 반응혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 선-습윤된(CH₂Cl₂)SCH-2(2g) 카트리지를 통하여 디클로로메탄으로 용리하여 백색 포옴으로 원하는 생성물(424㎎, 33%)을 얻는다.

NMR(400MHz, DMSO)δ_H 1.20(9H, s), 3.54(1H, dd, J 4.5 Hz, 8.5 Hz), 3.80(1H, dd, J 6.5, 8.5 Hz), 4.29(1H, m), 5.62(1H, s), 7.34(2H, m), 7.42(2H, m), 7.50(1H, m), 7.61(1H, m), 7.64(1H, s)

LC(50/80)97.5%, 7.59 min

실측치: C, 57.19; H, 5.30; N, 6.26, C16H14Cl3NO 이론치: C, 57.09; H, 5.25; N, 6.34%

실시예 2. 3-(2,4,4'- 트리클로로벤즈히드릴옥시 )- N -(1-히드록시-2- 메틸프로판 -2-일) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (6)

0℃에서 디클로로메탄(50㎖)에 용해한 트리포스겐(5.5mmol)의 교반된 용액에 디클로로메탄(50㎖)에 용해한 3-(2,4,4'-트리클로로벤즈히드릴옥시)아제티딘(4)(14.6mmol)과 피리딘(16.1mmol)의 용액을 1시간 이상 가한다. 반응혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 용리하면서, 실리카를 통한 여과에 의하여 정제하여 짙은 오렌지식 오일로서 염화카르바모일 중간체를 얻는다. 디클로로메탄에 용해한 '염화카르바모일'(2.47mmol), 트리메틸아민(2.47mmol)과 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(4.94mmol)의 용액을 하룻밤 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 수세하고, 건조하고(MgSO₄) 크로마토그래피[SiO₂:(1:1 초산에 틸:이소헥산)]하여 정제하면 무색오일로서 생성물(352㎎, 31%)을 얻는다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 1.13(6H, s), 3.56(1H, dd, J 4.5, 8.5 Hz), 3.80(1H, dd, J 6.5, 8.5 Hz), 4.30(1H, m), 4.89(1H, t, J 6.0 Hz). 5.48(1H, s), 5.73(1H, s), 7.34(2H, m), 7.42(2H, m), 7.51(1H, m), 7.61(2H, m)

MS 457[M+H]⁺

LC(50/80)99.4%, 6.80min

2,4'- 디클로로벤즈히드롤(7)의 제조

메탄올(400㎖)에 용해한 2,4'-디클로로벤조페논(239mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 붕수소화나트륨(119mmol)을 가한다. 반응혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반한 다음 물로 냉각시키고, 메탄올을 감압하에 제거한다. 잔재를 디클로로메탄(400㎖)으로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO₄) 진공에서 농축하여 오렌지색 오일로서 생성물(47.1g, 78%)을 얻는다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 5.99(1H, d, J 4.5 Hz), 6.16(1H, d, J 4.5 Hz), 7.35(7H, m), 7.66(1H, m).

1- 벤즈히드릴 -3-(2,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 ) 아제티딘 (8)의 제조

톨루엔(500㎖)에 용해한 2,4'-디클로로벤즈히드롤(7)(178mmol), p-톨루엔술폰산(198mmol)과 1-벤즈히드릴-3-아제티딘올(1)(99mmol)의 용액을 40분 동안 딘-스타크 장치에서 환류하에 가열한다. 용액을 냉각시키고, 탄산수소나트륨(포화수용 액, 700㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO₄) 진공에서 농축한다. 잔재를 컬럼크로마토그래피(SiO₂; (10% 초산에틸:이소헥산)]하여 정제하면 황색오일로 생성물(17.8g, 38%)을 얻는다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 2.78(1H, t, J 6.5 Hz), 2.82(1H, t, J 6.5 Hz), 3.24(1H, t, J 5.5 Hz), 3.28(1H, t, J 5.5 Hz), 4.17(1H, m), 4.39(1H, s), 5.74(1H, s), 7.16(2H, m), 7.25(4H, m), 7.32(3H, m), 7.37(8H, m), 7.57(1H, m).

3-(2,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 ) 아제티딘 하이드로클로라이드(9)의 제조

디클로로메탄(400㎖)에 용해한 1-벤즈히드릴-3-(2,4-디클로로벤즈히드릴옥시)아제티딘(8)(38mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 1-클로로에틸 클로로포르메이티(94mmol)를 적가하고, 반응혼합물을 하룻밤 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 진공에서 농축한 다음 메탄올(400㎖)에 용해시키고, 2시간 동안 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 진공하에 감축시키고, 이소헥산(20㎖), 디이소프로필에테르(200㎖)과 메탄올(30㎖)로 희석시킨다. 교반하면 침전물이 형성된다. 여과하여 백색고체인 원하는 생성물(10.1g, 77%)을 얻는다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 3.86(2H, br d), 4.02(2H, br d), 4.43(1H, quintet, J 6.0 Hz), 5.86(1H, s), 7.37(3H, m), 7.44(4H, m), 7.61(1H, m), 8.98(2H, br d).

실시예 3. 3-(2,4'- 디클로로벤즈히드롤옥시 )- N -( 에틸프로피온에이트 -2-일) 아 제티딘 -1- 카르복스아마디 (10)

디클로로메탄(3㎖)에 용해한 3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)아제티딘 하이드로클로라이드(9)(0.58mmol), 에틸 2-이소시아나토프로피온에이트(0.58mmol)와 MP-카르보네이트(3.10mmol/g, 1.74mmol)의 용액을 하룻밤 실온에서 흔든다. 반응혼합물을 선-습윤(CH₂Cl₂) SCX-2(2g)카트리지를 통하여 디클로로메탄으로 용리하여 무색 검인 원하는 생성물(72㎎, 28%)을 얻는다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 1.16(3H, t, J 7.0 Hz), 1.22(3H, d, J 7.5 Hz), 3.60(1H, m), 3.68(1H, m), 3.87(1H, m), 3.95(1H, m), 4.05(3H, m), 4.36(1H, m), 5.78(1H, s), 6.65(1H, d, J 7.5 Hz), 7.36(3H, m), 7.41(4H, m), 7.61(1H, m).

LC(80/20)96.5%, 0.80 min

실시예 4. 3-(2,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -( tert -부틸) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (11)

이 물질은 화합물(10)의 방법에 따라 판매되고 있고, 해당 이소시아네이트로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 1.21(9H, s), 3.56(1H, m), 3.63(1H, m), 3.82(1H, m), 3.89(1H, m), 4.27(1H, m), 5.62(1H, s), 5.76(1H, m), 7.42(6H, m), 7.61(1H, m)

LC(80/20)99.5%, 6.84 min

실시예 5. 3-(2,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -(2-티오펜-2-일 에틸)아제티 딘 -1- 카르복스아미드 (12)

이 물질은 화합물(10)의 방법에 따라 판매되고 있는 해당 이소시아네이트로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 2.87(2H, t, J 7.0 Hz), 3.18(2H, m), 3.57(1H, m), 3.65(1H, m), 3.83(1H, m), 3.91(1H, m), 4.35(1H, m), 5.77(1H, s), 6.47(1H, t, J 5.5 Hz), 6.84(1H, m), 6.94(1H, m), 7.30(1H, m), 7.36(3H, m), 7.42(4H, m), 7.60(1H, m).

LC(80/20)98.5%, 1.07 min

실시예 6. 3-(2,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -(에틸 3- 페닐 프로피온에이트-2-일) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (13)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 2.91(2H, m), 3.58(2H, m), 3.87(1H, m), 4.20(1H, m), 4.33(1H, m), 5.76(1H, s), 6.72(1H, d, J 8.0 Hz), 7.20(3H, m), 7.26(2H, m), 7.36(3H, m), 7.42(4H, m), 7.60(1H, m).

LC(80/20)99.2%, 1.14 min

실시예 7. 3-(2,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -[에틸 4-(메틸티오)부티레이 트 -2-일] 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (14)

이 물질은 화합물(10)의 방법에 따라 판매되고 있는 해당 이소시아에이트로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 1.16(3H, t, J 7.5 Hz), 1.87(2H, m), 2.03(3H, s), 2.46(2H, m), 3.62(1H, m), 3.70(1H, m), 3.85-4.00(2H, m), 4.06(2H, m), 4.16(1H, m), 4.37(1H, m), 5.78(1H, s), 6.64(1H, m), 7.37(3H, m), 7.47(4H, m), 7.61(1H, m).

LC(80/20)99.3%, 0.99 min

실시예 8. 3-(2,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -( 시클로프로필메틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (15)

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)아제티딘 하이드로클로라이드(9)를 표준방법을 통하여 대응하는 유리-염기로 변환시킨다.

0℃에서 디클로로메탄(50㎖)에 용해한 트리포스겐(6.6mmol)의 교반된 용액에 1시간 이상 디클로로메탄에 용해한 '유리-염기'(17.4mmol)와 피리딘(19.2mmol)의 용액을 가한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 용리하면서 실리카로 여과하여 정제하면 짙은 오렌지색 오일인 염화카르바모일(5.32g, 83%)을 얻는다.

디클로로메탄에 용해한 '염화카르바모일'(0.54mmol), MP-카르보네이트(3.10mmol/g, 1.62mmol)과 (아미노메틸)시클로프로판(0.81mmol)의 용액을 하룻밤 실온에서 흔든다. 반응혼합물을 선-습윤(CH₂Cl₂) SCX-2(2g) 카트리지를 통하여 디클 로로메탄으로 용리하여 무색검(51㎎, 22%)을 얻는다.

MS 406[M + H]⁺

LC(80/20) 98.9%, 0.91 min

실시예 9. 3-(2,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -(2,3- 디하이드로벤조푸란 -5-일- 메틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (16)

이 물질은 화합물(15)의 방법에 따라 판매되고 있는 해당 아민으로 제조한다.

MS 484[M + H]⁺

LC(80/20) 89.9%, 1.06 min

실시예 10. 3-(2,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -(2,5- 디메틸푸란 -3-일- 메틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (17)

MS 460[M + H]⁺

LC(80/20) 91.6%, 1.17 min

실시예 11. 3-(2,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2-일- 메틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (18)

MS 500[M + H]⁺

LC(80/20) 94.5%, 1.34 min

실시예 12. 3-(2,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -(5- 메틸 - 이소옥사졸 -3-일- 메틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (19)

MS 447[M + H]⁺

LC(80/20) 97.0%, 0.75 min

실시예 13. 3-(2,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -[( R )- sec -부틸] 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (20)

MS 408[M + H]⁺

LC(80/20) 96.7%, 0.96 min

실시예 14. 3-(2,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -(2- 브로모티오펜 -3-일- 메틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (21)

MS 527[M + H]⁺

LC(80/20) 90.0%, 1.38 min

실시예 15. 3-(2,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -[( S )- sec -부틸] 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (22)

MS 408[M + H]⁺

LC(80/20) 97.5%, 0.96 min

실시예 16. 3-(2,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -(티오펜-3-일- 메틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (23)

MS 448[M + H]⁺

LC(80/20) 98.2%, 1.002 min

실시예 17. 3-(2,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -(2- 메톡시페닐메틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (24)

MS 472[M + H]⁺

LC(80/20) 97.2%, 1.11 min

실시예 18. 3-(2,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -(2- 푸란일메틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (25)

MS 432[M + H]⁺

LC(80/20) 97.0%, 0.88 min

실시예 19. 3-(2,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -(3-에폭시프로필) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (26)

MS 438[M + H]⁺

LC(80/20) 99.5%, 0.847 min

실시예 20. 3-(2,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -(2- 테트라하이드로푸란일메틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (27)

MS 436[M + H]⁺

LC(80/20) 99.3%, 0.78 min

실시예 21. 3-(2,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -[3-(2- 옥소피롤리딘일 )프로필] 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (28)

MS 477[M + H]⁺

LC(80/20) 97.7%, 0.68 min

실시예 22. 3-(2,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -( exo -2- 놀브르난일 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (29)

MS 446[M + H]⁺

LC(80/20) 97.9%, 1.38 min

실시예 23. 3-(2,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -(1- 페닐프로필 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (30)

MS 470[M + H]⁺

LC(80/20) 89.7%, 1.33 min

실시예 24. 3-(2,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -[( R )-α- 메틸벤질 ] 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (31)

MS 456[M + H]⁺

LC(80/20) 92.5%, 1.19 min

실시예 25. 3-(2,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -[( R )-1-(3- 메톡시페닐 )에틸] 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (32)

MS 486[M + H]⁺

LC(80/20) 93.6%, 1.17 min

실시예 26. 3-(2,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -( 디메틸아미노에틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (33)

MS 423[M + H]⁺

LC(80/20) 96.8%, 0.71 min

실시예 27. 3-(2,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -[( S )-1-(3- 메톡시페닐 )에틸] 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (33)

LC(80/20) 96.8%, 1.18 min

MS 486[M + H]⁺

1- 벤즈히드릴 -3-(4,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 ) 아제티딘 (35)의 제조

이 물질은 화합물(3)(8.6g, 40%)에 기술된 공정을 사용하여 1-벤즈히드릴-3-아지티딘올(1)(45.0mmol)과 4,4'-디클로로벤즈히드릴(90.0mmol)로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 2.80(2H, m), 3.25(2H, m), 4.13(1H, t, J 6.0 Hz), 4.39(1H, s), 5.50(1H, s), 7.15(2H, m), 7.25(4H, m), 7.31-7.40(12H, m).

LC(50/80) 99.7%, 3.18 min

3-(4,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 ) 아제티딘 (36)의 제조

디클로로메탄(50㎖)에 용해한 1-벤즈히드릴-3-(4,4'-디클로로벤즈히드릴)아제티딘(35)(8.4mmol)의 교반된 용액에 1-클로로에틸클로로포름메이트(16.9mmol)를 0℃에서 적가하고, 반응혼합물을 6시간 동안 환류하에 교반한다. 반응혼합물을 실 온으로 냉각시키고, 진공에서 농축한 다음 메탄올(50㎖)에 용해시키고, 하룻밤 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 진공에서 감축하고 디에틸에테르(100㎖)로 분쇄하여 백색고체인 원하는 생성물(2.16g, 74%)을 얻는다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 3.84(2H, m), 3.99(2H, m), 4.39(1H, quintet, J 6.5 Hz), 5.65(1H, s), 7.37(4H, m), 7.44(4H, m).

LC(50/80) 98.8%, 4.32 min

실시예 28. 3-(4,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -( tert -부틸) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (37)

이 물질은 화합물(5)(53.0㎎, 45%)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 3-(4,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)아제티딘(36)과 판매되고 있는 해당 이소시아네이트로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 1.20(9H, s), 3.58(2H, m), 3.83(2H, m), 4.24(1H, m), 5.61(1H, s), 7.39(8H, m).

LC(50/80) 99.0%, 6.84

실시예 29. 3-(4,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -( n - 헥실 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (38)

이 물질은 화합물(5)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 3-(4,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)아제티딘(36)과 판매되고 있는 해당 이소시아네이트로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 0.847(3H, t, J 7.0 Hz), 1.20-1.37(8H, br m), 2.93(2H, q, J 6.5 Hz), 3.56(2H, m), 3.83(2H, m), 4.28(1H, m), 5.55(1H, s), 6.28(1H, t, J 5.5 Hz), 7.39(8H, m).

LC(50/80) 97.6%, 8.21 min.

실시예 30. 3-(4,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -(1- 아라만틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (39)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 1.58(6H, br m), 1.86(6H, m), 1.97(3H, br s), 3.57(2H, m), 3.83(2H, m), 4.23(1H, m), 5.53(1H, s), 7.33-7.42(8H, m).

LC(50/80) 98.0%, 8.95 min.

실시예 31. 3-(4,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -( 시클로헥실 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (40)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 0.97-1.26(5H, br m), 1.49-1.72(5H, br m), 3.57(2H, m), 3.83(2H, m), 4.27(1H, s), 6.05(1H, m), 6.34-7.45(8H, m).

LC(50/80) 97.2%, 7.67 min

실시예 32. 3-(4,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -(3- 메틸벤질 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (41)

NMR(400MHz, DMSO)δ_H 2.26(2H, s), 3.63(1H, m), 3.89(1H, m), 4.12(1H, m), 4.30(1H, m), 5.76(1H, s), 7.01(2H, m), 7.17(1H, m), 7.38(5H, m)

LC(50/80) 87.8%, 7.73 min

실시예 33. 3-(4,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -(4- 메틸벤질 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (42)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 2.26(3H, s), 3.63(2H, m), 3.89(2H, m), 4.11(2H, m), 4.30(1H, m), 5.76(1H, s), 6.85(1H, m), 7.10(4H, m), 7.39(8H, m)

LC(50/80) 94.4%, 7.77 min

실시예 34. 3-(4,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -(2,4- 디클로로벤질 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (43)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 3.67(2H, m), 3.94(2H, m), 4.19(2H, m), 4.33(1H, m), 5.58(1H, s), 6.97(1H, t, J, 6.0 Hz), 7.30(1H, m), 7.36-7.45(9H, m), 7.57(1H, m)

LC(50/80) 97.0%, 8.83 min

실시예 35. 3-(4,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -( 펜에틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (44)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 2.66(1H, t, J, 7.5 Hz), 3.15(2H, m), 3.58(2H, m), 3.84(2H, m), 4.29(1H, m), 5.55(1H, s), 6.42(1H, t, J, 5.5 Hz), 7.18(3H, m), 7.27(2H, m), 7.35-7.44(8H, m)

LC(50/80) 90.2%, 7.56 min

실시예 36. 3-(4,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -(4- 플루오로벤질 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (45)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 3.64(2H, m), 3.89(2H, m), 4.14(2H, m), 4.31(1H, m), 5.56(1H, s), 6.91(1H, t, J, 6.0 Hz), 7.11(2H, m), 7.25(2H, m), 7.35- 7.44(8H, m)

LC(50/80) 96.9%, 7.48 min

실시예 37. 3-(4,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -[( S )-α- 메틸벤질 ] 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (46)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 1.30(1H, d, J, 7.5 Hz), 3.63(2H, m), 3.89(2H, m), 4.30(1H, m), 4.75(1H, m), 5.55(1H, s), 6.71(1H, d, J, 8.0 Hz), 7.18(1H, m), 7.27(4H, m), 7.39(8H, m)

LC(50/80) 95.3%, 7.48 min

실시예 38. 3-(4,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -(4-메톡시벤질) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (47)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 3.61(2H, m), 3.71(3H, s), 3.88(2H, m), 4.08(2H, m), 4.30(1H, m), 5.56(1H, s), 6.84(3H, m), 7.14(2H, m), 7.35-7.44(8H, m)

LC(50/80) 94.9%, 7.30 min

실시예 39. 3-(4,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)- N -[( R )-α-메틸벤질]아제티딘- 1- 카르복스아미드 (48)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 1.31(3H, d, J, 7.0 Hz), 3.62(2H, m), 3.89(2H, m), 4.30(1H, m), 4.73(1H, m), 5.55(1H, s), 6.66(1H, d, J, 8.0 Hz), 7.18(1H, m), 7.28(4H, m), 7.39(8H, m)

LC(50/80) 96.8%, 1.25 min

실시예 40. 3-(4,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -( 시클로프로필메틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (49)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 0.10(2H, m), 0.33(2H, m), 0.85(1H, m), 2.82(2H, d, J, 6.0 Hz), 3.59(2H, m), 3.85(2H, m), 4.29(1H, s), 5.55(1H, s), 6.38(1H, t, J, 6.0 Hz), 6.39(7H, m)

LC(50/80) 99.5%, 6.83 min

실시예 41. 3-(4,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -( 벤즈히드릴 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (50)

이 물질은 화합물(15)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 3-(4,4'-디클로로벤 즈히드릴옥시)아제티딘(36)과 판매되고 있는 해당 아민로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 3.67(2H, m), 3.95(2H, m), 4.31(1H, m), 5.56(1H, m), 5.59(1H, d, J, 9.0 Hz), 7.19-7.43(20H, m)

LC(50/80) 96.5%, 8.61 min

실시예 42. 3-(4,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -( 푸란일메틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (51)

이 물질은 화합물(15)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 3-(4,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)아제티딘(36)과 판매되고 있는 해당 아민로 제조한다.

MS 432 [M + H]⁺

LC(50/80) 96.6%, 6.70 min

실시예 43. 3-(4,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -(2- exo - 놀보르난일 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (52)

MS 446 [M + H]⁺

LC(50/80) 98.2%, 7.77 min

실시예 44. 3-(4,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -( 시클로헥실메틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (53)

MS 448 [M + H]⁺

LC(50/80) 96.2%, 8.02 min

실시예 45. 3-(4,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -(티오펜-2-일- 메틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (54)

MS 448 [M + H]⁺

LC(50/80) 95.9%, 7.12 min

실시예 46. 3-(4,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -(6- 플루오로 -4 H - 벤조[1,3]디옥신 -8-일- 메틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (55)

MS 518 [M + H]⁺

LC(50/80) 98.4%, 7.43 min

실시예 47. 3-(4,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -(2,3- 디하이드로벤조푸란 -5-일- 메틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (56)

MS 484 [M + H]⁺

LC(50/80) 95.2%, 7.30 min

실시예 48. 3-(4,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -( 푸란일메틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (57)

MS 432 [M + H]⁺

LC(50/80) 97.1%, 6.70 min

실시예 49. 3-(4,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -( 벤조[1,3]디옥소 -5-일- 메틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (58)

MS 486 [M + H]⁺

LC(50/80) 92.1%, 7.41 min

실시예 50. 3-(4,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -(2,3- 디하이드로벤조[1,4]디옥신 -2-일- 메틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (59)

MS 500 [M + H]⁺

LC(50/80) 95.8%, 7.82 min

실시예 51. 3-(4,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -(2-티오펜-2-일-티아졸-4-일- 메틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (60)

MS 531 [M + H]⁺

LC(50/80) 92.8%, 7.68 min

실시예 52. 3-(4,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -( 벤조[b]티오펜 -3-일-- 메틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (61)

MS 498 [M + H]⁺

LC(50/80) 98.1%, 8.26 min

실시예 53. 3-(4,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -(티오펜-3-일-- 메틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (62)

MS 448 [M + H]⁺

LC(50/80) 97.9%, 7.22 min

실시예 54. 3-(4,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -(5- 메틸이소옥사졸 -3-일- 메틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (63)

MS 447 [M + H]⁺

LC(50/80) 89.7%, 6.38 min

실시예 55. 3-(4,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -( 벤조[b]티오펜 -2-일- 메틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (64)

MS 498 [M + H]⁺

LC(50/80) 95.6%, 8.23 min

실시예 56. 3-(4,4'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -(2- 아다만틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (65)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 1.43(2H, m), 1.65-1.80(8H, m), 1.94(2H, m), 3.65(2H, m), 3.92(2H, m), 4.27(1H, m), 5.77(1H, d, J, 6.5 Hz), 7.35-7.43(6H, m)

LC(50/80) 97.0%, 8.99 min

2,2'- 디클로로벤즈히드롤(66)의 제조

이 물질은 화합물(7)(8.96g, 89%)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 2,2'-디클로로벤조페논으로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 6.09(1H, d, J, 5.5 Hz), 6.62(1H, d, J, 5.0 Hz), 7.27-7.44(8H, m)

LC(50/80) 99.0%, 4.08 min

1- 벤즈히드릴 -3-(2,2'- 디클로로벤즈히드릴옥시 ) 아제티딘 (67)의 제조

이 물질은 화합물(3)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 1-벤즈히드릴-3-아제티딘올(1)(13.5mmol)과 4,4'-디클로로벤즈히드릴(27.0mmol)로 제조한다.

3-(2,2'- 디클로로벤즈히드릴옥시 ) 아제티딘 하이드로클로라이드(68)의 제조

이 물질은 화합물(9)(1.58g, 48%)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 화합물(67)(12.7mmol)로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 3.84-3.94(sH, br m), 4.05-4.15(2H, br m), 4.49(1H, q, J 6.0 Hz), 6.10(1H, s), 7.32-7.44(7H, m), 7.50(2H, m), 9.12(1H, br s)

실시예 57. 3-(2,2'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -( tert -부틸) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (69)

디클로로메탄(3㎖)에 용해한 3-(2,2'-디클로로벤즈히드릴옥시)아제티딘 하이드로클로라이드(68)(0.29mmol)의 용액을 하룻밤 실온에서 흔들고, 물로 냉각시키고, PTFE상 분리기 카트리지로 여과하고, 진공하에 감축시켜서 무색검(52㎎, 44%)를 얻는다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 1.20(9H, s), 3.65(2H, m), 3.92(2H, m), 4.31(1H, m), 5.43(1H, s), 7.38(6H, m), 7.48(2H, m)

LC(50/80) 98.8%, 6.53 min

실시예 58. 3-(2,2'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -(이소-프로필) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (70)

이 물질은 화합물(69)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 3-(2,2'-디클로로벤즈히드릴옥시)아제티딘 하이드로클로라이드(68)과 판매되고 있는 해당 이소시아네이트로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 1.00(2H, d, J 6.5 Hz), 3.65(3H, m), 3.92(2H, m), 4.34(1H, m), 6.03(2H, m), 7.38(6H, m), 7.48(2H, m)

LC(50/80) 98.9%, 5.76 min

실시예 59. 3-(2,2'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -( sec -부틸) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (71)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 3.45(1H, q, J 7.0 Hz), 3.65(2H, m), 3.93(2H, m), 4.35(1H, m), 5.98(2H, d, J 8.0 Hz), 6.06(1H, s), 7.38(6H, m), 7.47(2H, m)

LC(50/80) 97.9%, 6.24 min

실시예 60. 3-(2,2'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -( n -프로필) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (72)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 0.79(2H, t, J 7.5 Hz), 1.38(2H, q, J 7.0 Hz), 2.90(2H, m), 3.65(2H, m), 3.93(2H, m), 4.36(1H, m), 6.06(1H, s), 6.28(1H, m), 7.38(6H, m), 7.47(2H, m)

LC(50/80) 99.4%, 5.82 min

실시예 61. 3-(2,2'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -(알릴) 아제티딘 -1- 카르복스 아미드 (73)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 3.58(2H, m), 3.68(2H, m), 3.96(2H, m), 4.37(1H, m), 5.02(2H, m), 5.76(1H, m), 6.07(1H, m), 6.49(1H, t, J 5.5 Hz), 7.38(6H, m), 7.49(2H, m)

LC(50/80) 95.9%, 5.59 min

실시예 62. 3-(2,2'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -( n -부틸) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (74)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 0.85(3H, t, J 7.5 Hz), 1.23(2H, m), 1.31(2H, m), 2.93(1H, q, J 7.0 Hz), 3.66(2H, m), 3.92(2H, m), 4.35(1H, m), 6.05(1H, s), 6.24(1H, t, J 5.5 Hz), 7.38(6H, m), 7.47(2H, m)

LC(50/80) 98.6%, 6.53 min

실시예 63. 3-(2,2'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -( 시클로펜틸 ) 아제티딘 -1- 카 르복스아미드 (75)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 1.31(2H, m), 1.44(2H, m), 1.61(2H, m), 1.73(2H, m), 3.65(2H, m), 3.80(1H, m), 3.93(2H, m), 4.35(1H, m), 6.06(1H, s), 6.11(1H, m), 7.38(6H, m), 7.48(2H, m)

LC(50/80) 99.7%, 6.60 min

실시예 64. 3-(2,2'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -( 시클로헥실 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (76)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 1.12(5H, m), 1.60(5H, m), 3.64(2H, m), 3.92(2H, m), 4.32(1H, m), 6.05(2H, m), 7.37(6H, m), 7.46(2H, m)

LC(50/80) 98.7%, 7.06

실시예 65. 3-(2,2'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -( 펜에틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (77)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 2.70(2H, t, J 7.5 Hz), 3.15(2H, m), 3.65(2H, m), 3.93(2H, m), 4.36(1H, m), 6.06(1H, s), 6.40(1H, t, J 5.5 Hz), 7.17(3H, m), 7.26(2H, m), 7.38(6H, m), 7.48(2H, m)

LC(50/80) 98.7%, 7.00 min

실시예 66. 3-(2,2'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -(1- 아다만탈 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (78)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 1.58(7H, br m), 1.85(7H, br m), 1.97(3H, br m), 3.63(2H, m), 3.91(2H, m), 4.31(1H, m), 5.51(1H, s), 6.06(1H, s), 7.38(6H, m), 7.47(2H, m)

LC(50/80) 97.6%, 8.27 min

실시예 67. 3-(2,2'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -(6- 플루오로 -4H- 벤조[1,3]디옥신 -8-일- 메틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (79)

이 물질은 화합물(15)(77.7㎎, 80%)에 기술된 공정을 사용하여 3-(2,2'-디클로로벤즈히드릴옥시)아제티딘 하이드로클로라이드(68)와 판매되고 있는 해당 아민으로 제조한다.

MS 518 [M + H]⁺

LC(50/80) 88.3%, 6.81 min

실시예 68. 3-(2,2'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -[2-(1- 피페리딜 )벤질] 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (80)

이 물질은 화합물(15)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 3-(2,2'-디클로로벤즈히드롤옥시)아제티딘 하이드로클로라이드(68)과 판매되고 있는 해당 아민으로 제조한다.

MS 525 [M + H]⁺

LC(50/80) 92.0%, 8.26 min

실시예 69. 3-(2,2'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -( exo -2- 놀보르난일 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (81)

MS 446 [M + H]⁺

LC(50/80) 95.5%, 7.30 min

실시예 70. 3-(2,2'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -( 시클로헥실메틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (82)

MS 448 [M + H]⁺

LC(50/80) 97.9%, 7.53 min

실시예 71. 3-(2,2'- 디클로로벤즈히드릴옥시 )- N -( 벤조[b]티오펜 -3-일- 메틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (83)

MS 498 [M + H]⁺

LC(50/80) 93.2%, 7.74 min

4,4'- 디브로모벤즈히들(84)의 제조

이 물질은 화합물(7)(9.67g, 96%)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 4,4'-디브로모벤조페논으로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 5.68(1H, d, J 4.0 Hz), 6.06(1H, d, J 4.0 Hz), 7.31(4H, m), 7.48(4H, m)

LC(50/80) 99.7%, 6.29 min

1- 벤즈히드릴 -3-(4,4'- 디브로모벤즈히드릴옥시 ) 아제티딘 (85)의 제조

이 물질은 화합물(8)(6.15g, 66%)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 4,4'-디브로모벤즈히드롤(84)로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 2.80(2H, m), 3.25(2H, m), 4.14(1H, t, J 6.0 Hz), 4.41(1H, s), 5.47(1H, s), 7.16(2H, m), 7.25(8H, m), 7.38(4H, m), 7.52(4H, m)

LC(50/80) 97.7%, 4.01 min

3-(4,4'- 디브로모벤즈히드릴옥시 ) 아제티딘 하이드로클로라이드(86)의 제조

이 물질은 화합물(9)(1.15㎎, 30%)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 1-벤즈히드릴-3-(4,4'-디브로모벤즈히드릴옥시)아제티딘(85)으로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 3.85(2H, br s), 4.02(2H, br s), 4.38(1H, q, J 5.5 Hz), 5.61(1H, s), 7.31(4H, m), 7.56(4H, m), 8.71(2H, br d)

실시예 72. 3-(4,4'- 디브로모벤즈히드릴옥시 )- N -( tert -부틸) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (87)

이 물질은 화합물(10)(92㎎, 80%)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 3-(4,4'-디브로모벤즈히드릴옥시)아제티딘 하이드로클로라이드로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 1.20(9H, s), 3.58(2H, m), 3.85(2H, m), 4.21(1H, m), 5.51(1H, s), 5.61(1H, s), 7.30(4H, m), 7.54(4H, m)

LC(50/80) 93.6%, 7.41 min

실시예 73. 3-(4,4'- 디브로모벤즈히드릴옥시 )- N -(이소-프로필) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (88)

이 물질은 화합물(10)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 3-(4,4'-디브로모벤즈히드릴옥시)아제티딘 하이드로클로라이드로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 1.00(6H, d, J 6.5 Hz), 3.56(2H, m), 3.64(1H, m), 3.84(2H, m), 4.27(1H, m), 5.51(1H, s), 6.00(1H, m), 7.30(4H, m), 7.55(4H, m)

LC(50/80) 97.5%, 7.15 min

실시예 74. 3-(4,4'- 디브로모벤즈히드릴옥시 )- N -(이소-부틸) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (89)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 0.78(3H, t, J 7.5 Hz), 0.97(3H, d, J 6.5 Hz), 1.33(2H, m), 3.45(1H, m), 3.58(2H, m), 3.84(2H, m), 4.28(1H, m), 5.51(1H, s), 5.96(1H, d, J 8.5 Hz), 7.30(4H, m), 7.54(4H, m)

LC(50/80) 98.6%, 7.41 min

실시예 75. 3-(4,4'- 디브로모벤즈히드릴옥시 )- N -( n -프로필) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (90)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 0.79(3H, t, J 7.0 Hz), 1.35(2H, m), 2.89(2H, m), 3.58(2H, m), 3.84(2H, m), 4.28(1H, m), 5.51(1H, s), 6.25(1H, t, J 6.0 Hz), 7.30(4H, m), 7.54(4H, m)

LC(50/80) 97.0%, 7.12 min

실시예 76. 3-(4,4'- 디브로모벤즈히드릴옥시 )- N -( n -부틸) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (91)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 0.84(3H, t, J 7.0 Hz), 1.23(2H, m), 1.32(2H, m), 2.93(2H, m), 3.58(2H, m), 3.84(2H, m), 4.28(1H, m), 5.51(1H, s), 6.22(1H, t, J 6.0 Hz), 7.30(4H, m), 7.55(4H, m)

LC(50/80) 98.0%, 7.42 min

실시예 77. 3-(4,4'- 디브로모벤즈히드릴옥시 )- N -( 시클로펜틸 ) 아제티딘 -1- 카 르복스아미드 (92)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 1.32(2H, m), 1.44(2H, m), 1.59(2H, m), 1.73(2H, m), 3.60(2H, m), 3.83(3H, m), 4.27(1H, m), 5.50(1H, s), 6.09(1H, m), 7.30(4H, m), 7.55(4H, m)

LC(50/80) 97.6%, 7.69 min

실시예 78. 3-(4,4'- 디브로모벤즈히드릴옥시 )- N -( 시클로헥실 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (93)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 1.12(5H, m), 1.55(1H, br m), 1.67(4H, br m), 3.56(2H, m), 3.84(2H, m), 4.28(1H, m), 5.51(1H, s), 6.00(1H, m), 7.30(4H, m), 7.54(4H, m)

LC(50/80) 99.8%, 7.93 min

실시예 79. 3-(4,4'- 디브로모벤즈히드릴옥시 )- N -( 펜에틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (94)

이 물질은 화합물(10)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 3-(4,4'-디브로모벤 즈히드릴옥시)아제티딘 하이드로클로라이드로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 2.66(2H, m), 3.15(2H, m), 3.58(2H, m), 3.84(2H, m), 4.29(1H, m), 5.51(1H, s), 6.37(1H, m), 7.18(3H, m), 7.29(6H, m), 7.55(4H, m)

LC(50/80) 98.9%, 7.91 min

실시예 80. 3-(4,4'- 디브로모벤즈히드릴옥시 )- N -(1- 아다만탈 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (95)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 0.95(1H, m), 1.58(6H, m), 1.85(6H, m), 1.97(3H, m), 3.57(2H, m), 3.81(2H, m), 4.23(1H, m), 5.50(2H, m), 7.31(4H, m), 7.55(4H, m)

LC(50/80) 98.0%, 9.44 min

2-( 트리플루오로메틸 )-4- 클로로벤즈히드롤(96)의 제조

마그네슘 분말(4.21g, 170mmol)을 10분 동안 질소하에 교반한다. 교반을 정지하고 건조 THF(160㎖)에 용해한 2-브로모벤조트리플루오라이드(36.37g, 160mmol)를 마그네슘 분말이 덮힐때까지만 적하깔때기로 가한다. 반응혼합물을 편재된 혼탁도가 관찰될 때까지 열기건으로 가열한다. 이점에서, 교반을 개시하고 냉수욕조를 간헐적으로 사용하면서 반응속도를 계속하여 조절하고 남은 2-브로모벤조트리플루오라이드 용액의 첨가속도를 변경한다. 완전히 첨가한 후, 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 -0.9M 용액으로 사용한다.

무수 THF(10㎖)에 용해한 4-클로로벤즈알데히드(2.17g, 15mmol)의 교반된 용액에 2-(트리플루오로메틸)페닐 마그네슘 브로마이드(-0.9M; 18㎖, 16mmol) 용액을 2분 이상 가한다. 수성상을 디에틸에테스(2×30㎖)로 추출하고, 조합된 유기추출물을 1N HCl, 염수로 세척하고 건조한다(MgSO₄). 감압하에 증발시키면 호박색 오일로 원하는 생성물(4.63g, 100%)을 얻는다.

MS 269 [M - OH]⁺

LC(50/80) 97.6%, 5.47 min

1- 벤즈히드릴 -3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 클로로벤즈히드릴옥시 ] 아제티딘 (97)의 제조

이 물질은 화합물(3)(13.5g, 66%)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 1-벤즈히드릴-3-아제티딘올(1)(40.1mmol)과 2-(트리플루오로메틸)-4-클로로벤즈히드롤(96)(80.2mmol)로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 2.74(1H, br t), 2.86(1H, br t), 3.20(1H, br t), 3.29(1H, br t), 4.15(1H, q, J 6.0 Hz), 4.39(1H, s), 5.71(1H, s), 7.16(2H, m), 7.26(6H, m), 7.38(6H, m), 7.54(1H, m), 7.70(3H, m)

3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 클로로벤즈히드릴옥시 ] 아제티딘 하이드로클로라 이드(98)의 제조

이 물질은 화합물(9)(8.2g, 85%)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 1-벤즈히드릴-3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시]아제티딘(97)(25.6mmol)으로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 3.78(1H, m), 4.89(1H, q, J 6.0 Hz), 5.85(1H, s), 7.33(2H, m), 7.44(2H, m), 7.59(1H, m), 7.76(3H, m), 8.97(1H, bs)

실시예 81. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 클로로벤즈히드릴옥시 ]- N -( tert -부틸) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (99)

이 물질은 화합물(10)(474㎎, 81%)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시]아제티딘 하이드로클로라이드(98)(1.32mmol)와 tert-부틸 이소시아네이트(1.32mmol)로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 1.20(9H, s), 3.51(1H, m), 3.65(1H, m), 3.84(2H, m), 4.25(1H, m), 5.62(1H, s), 5.73(1H, s), 7.31(2H, m), 7.39(2H, m), 7.57(1H, m), 7.75(3H, m)

LC(50/80) 98.6%, 6.93 min

실시예 82. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 클로로벤즈히드릴옥시 ]- N -( n -프로필) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (100)

이 물질은 화합물(10)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시]아제티딘 하이드로클로라이드(98)와 해당 이소시아네이트로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 0.79(3H, t, J 7.5 Hz), 1.33(2H, m), 3.52(1H, m), 3.65(1H, m), 3.85(2H, m), 4.30(1H, m), 5.74(1H, s), 6.23(1H, s), 7.30(2H, m), 7.42(2H, m), 7.57(1H, m), 7.75(3H, m)

LC(50/80) 96.7%, 6.46 min

실시예 83. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 클로로벤즈히드릴옥시 ]- N -(이소-프 로필 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (101)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 1.00(6H, d, J 6.5 Hz), 3.54(1H, m), 3.64(2H, m), 3.84(2H, m), 4.28(1H, m), 5.74(1H, s), 6.02(1H, s), 7.30(2H, m), 7.41(2H, m), 7.58(1H, m), 7.79(3H, m)

LC(50/80) 98.2%, 6.22 min

실시예 84. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 클로로벤즈히드릴옥시 ]- N -( n -부틸) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (102)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 0.84(3H, t, J 7.5 Hz), 1.23(2H, m), 1.32(2H, m), 3.35(1H, m), 3.65(1H, m), 3.85(2H, m), 4.29(1H, m), 5.74(1H, s), 6.23(1H, s), 7.13(2H, m), 7.42(2H, m), 7.56(1H, m), 7.74(3H, m)

LC(50/80) 98.0%, 7.02 min

실시예 85. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 클로로벤즈히드릴옥시 ]- N -( sec -부틸) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (103)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 0.78(3H, m), 0.97(3H, d, J 6.0 Hz), 1.33(2H, m), 3.53(1H, m), 3.65(1H, m), 3.85(2H, m), 4.28(1H, m), 5.74(1H, s), 5.97(1H, br d), 7.31(2H, m), 7.42(2H, m), 7.57(1H, m), 7.75(3H, m)

LC(50/80) 98.0%, 6.87 min

실시예 86. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 클로로벤즈히드릴옥시 ]- N -(에틸 프로피온에이트 -3-일) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (104)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 1.14(3H, t, J 7.0 Hz), 2.38(3H, t, J 7.0 Hz), 3.54(1H, m), 3.66(1H, m), 3.85(2H, m), 4.04(2H, q, J 7.0 Hz), 4.30(1H, m), 5.74(1H, s), 6.37(1H, br s), 7.31(2H, m), 4.24(2H, m), 5.57(1H, m), 7.75(2H, m)

LC(50/80) 95.0%, 6.40 min

실시예 87. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 클로로벤즈히드릴옥시 ]- N -(에틸 3- 페닐 - 프로피온에이트 -2-일) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (105)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 2.88(1H, m), 2.97(1H, m), 3.50(1H, m), 3.62(1H, m), 3.84(2H, m), 4.26(2H, m), 5.73(1H, s), 6.75(1H, m), 7.23(7H, m), 7.44(2H, m), 7.56(1H, m), 7.75(3H, m)

LC(50/80) 96.0%, 7.40 min

실시예 88. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 클로로벤즈히드릴옥시 ]- N -(에틸) 아 제티딘 -1- 카르복스아미드 (106)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 0.951(3H, t, J 7.0 Hz), 2.96(2H, m), 3.53(1H, m), 3.64(1H, m), 3.86(2H, m), 4.28(1H, m), 5.74(1H, s), 6.25(1H, m), 7.30(2H, m), 7.42(2H, m), 5.56(1H, m), 7.74(3H, m)

LC(50/80) 90.6%, 0.77 min

실시예 89. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 클로로벤즈히드릴옥시 ]- N -[( S )-α- 메틸 -벤질] 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (107)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 3.58(1H, m), 3.70(1H, m), 3.89(2H, m), 4.32(1H, m), 4.73(1H, m), 6.67(1H, m), 7.31(6H, m), 7.42(2H, m), 7.55(1H, m), 7.79(3H, m)

LC(50/80) 96.0%, 1.09 min

실시예 90. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 클로로벤즈히드릴옥시 ]- N -(2,2,4- 트 리메틸펜트 -4-일) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (108)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 0.92(9H, s), 1.24(6H, s), 1.64(2H, s), 3.52(1H, m), 3.65(1H, m), 3.83(2H, m), 4.25(1H, m), 5.73(1H, s), 7.30(2H, m), 7.42(2H, m), 7.57(1H, m), 7.74(3H, m)

LC(50/80) 97.2%, 1.75 min

실시예 91. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 클로로벤즈히드릴옥시 ]- N -( 시클로펜틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (109)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 1.31(2H, m), 1.44(2H, m), 1.58(2H, m), 1.73(2H, m), 3.54(1H, m), 3.67(1H, m), 3.83(3H, m), 4.28(1H, m), 5.73(1H, s), 6.07(1H, m), 7.30(2H, m), 7.42(2H, m), 7.57(1H, m), 7.74(3H, m)

LC(50/80) 99.5%, 1.03 min

실시예 92. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 클로로벤즈히드릴옥시 ]- N -(2,2,4- 트 리메틸펜트 -4-일) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (110)

이 물질은 화합물(10)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)아제티딘 하이드로클로라이드(9)와 해당 이소시아네이트로 제조한다.

MS 464 [M + H]⁺

LC(80/20) 97.9%, 1.80 min

실시예 93. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 클로로벤즈히드릴옥시 ]- N -(2- 메틸부트 -2-일) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (111)

MS 422 [M + H]⁺

LC(50/80) 99.6%, 1.15 min

2-( 트리플루오로메틸 )-2'- 플루오로 -4'- 브로모벤즈히드롤(112)의 제조

이 물질은 화합물(96)(12.6g, 74%)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 2-(트리플루오로메틸)페닐마그네슘 브로마이드(60mmol)와 4-브로모-2-플루오로벤즈 알데히드(54mmol)로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 5.99(1H, br d), 6.33(1H, d, J 4.5 Hz), 7.27(2H, m), 7.38(2H, m), 7.57(2H, m), 7.71(1H, m)

1- 벤즈히드릴 -3-[2-( 트리플루오로메틸 )-2'- 플루오로 -4'- 브로모 - 벤즈히드릴옥 시]아제테딘(113)의 제조

이 물질은 화합물(3)(8.84g, 67%)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 1-벤즈히드릴-3-아제티딘올(1)(23.0mmol)과 2-(트리플루오로메틸)-2'-플루오로-4'-브로모벤즈히드롤(112)(34.0mmol)로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 2.76(1H, t, J 6.5 Hz), 2.87(1H, t, J 6.5 Hz), 3.23(1H, br t), 3.29(1H, br t), 4.15(1H, q), 4.39(1H, s), 5.70(1H, s), 7.17(2H, m), 7.25(6H, m), 7.37(6H, m), 7.59(2H, m), 7.73(1H, m)

3-[2-( 트리플루오로메틸 )-2'- 플루오로 -4'- 브로모벤즈히드릴옥시 ] 아제테딘 하이드로클로라이드(114)의 제조

이 물질은 화합물(9)(2.26g, 51%)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 1-벤즈히드릴-3-[2-(트리플루오로메틸-2'-플루오로-4'-브로모벤즈히드릴옥시](113)(15mmol)로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 3.78(1H, br s), 3.96(3H, br d), 4.42(1H, m), 5.83(1H, s), 7.33(2H, m), 7.41(2H, m), 7.70(3H, m)

LC(50/80) 99.7%, 4.67 min

실시예 94. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-2'- 플루오로 -4'- 브로모벤즈히드릴옥시 ]- N -( tert -부틸) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (115)

이 물질은 화합물(5)(1.33g, 58%)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 3-[2-( 트리플루오로메틸)-2'-플루오로-4'-브로모벤즈히드릴옥시]아제티딘 하이드로클로라이드(114)와 tert-부틸 이소시아네이트(4.54mmol)로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 1.20(9H, s), 3.58(1H, m), 3.64(1H, m). 3.88(2H, m), 4.26(1H, m), 5.98(1H, s), 7.18(1H, m), 7.44(1H, m), 7.61(2H, m), 7.78(3H, m)

LC(50/80) 99.0%, 7.15 min

실측치: C, 52.29; H, 4.61;, N, 5.63, C22H23BrF4N2O2 이론치: C, 52.50; H, 4.61; N, 5.56%

2-( 트리플루오로메틸 )-4'-( 메틸티오 ) 벤즈히드롤 (116)의 제조

이 물질은 화합물(96)(9.4g, 100%)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 2-(트리플루오로메틸)페닐마그네슘 브로마이드(32mmol)와 4-(메틸티오)벤즈알데히드(30mmol)로 제조한다.

NMR(400MHz, CDCl₃)δ_H 6.26(1H, s), 7.21(2H, m), 7.28(2H, m), 7.39(1H, m), 7.55(1H, m), 7.64(2H, m)

1- 벤즈히드릴 -3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'-( 메틸티오 )- 벤즈히드릴옥시 ] 아제 티딘(117)의 제조

이 물질은 화합물(3)(4.68g, 60%)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 1-벤즈히드릴-3-아제티딘올(1)(15mmol)과 2-(트리플루오로메틸)-4'-(메틸티오)벤즈히드롤(116)(30mmol)로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 2.42(3H, s), 2.75(1H, m), 2.85(1H, m), 3.21(1H, m), 3.29(1H, m), 4.14(1H, m), 4.38(1H, s), 5.66(1H, s), 7.21(10H, m), 7.37(4H, m), 7.51(1H, m), 7.70(3H, m)

3-[2- 트리플루오로메틸 -4'-( 메틸티오 )- 벤즈히드릴옥시 ] 아제티딘 하이드로클로라이드 (118)의 제조

이 물질은 화합물(9)(2.29g, 68%)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 1-벤즈히드릴-3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(메틸티오)벤즈히드릴옥시]아제티딘(117)(8.7mmol)으로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 3.89(4H, br m), 4.41(1H, m), 5.80(1H, s), 7.24(4H, s), 7.57(1H, m), 7.75(3H, m), 9.30(2H, br s)

LC(50/80) 94.5%, 3.55 min

실시예 95. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'-( 메틸티오 ) 벤즈히드릴옥시 ]- N -( tert -부틸) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (119)

이 물질은 화합물(10)(433㎎, 75%)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 3-[2-트리플루오로메틸-4'-(메틸티오)벤즈히드릴옥시]아제티딘 하이드로클로라이드(118)(1.28mmol), tert-부틸 이소시아네이트(1.28mml)과 mp-카르보네이드(2.62mmol/g, 3.85mmol)로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 1.20(9H, s), 2.44(3H, s), 3.53(1H, m), 3.64(1H, m), 3.83(2H, m), 4.22(1H, m), 5.68(1H, s), 7.22(4H, m), 7.54(1H, m), 7.74(3H, m)

LC(50/80) 98.0%, 7.00 min

실시예 96. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'-( 메틸티오 ) 벤즈히드릴옥시 ]- N -(이소-프로필) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (120)

이 물질은 화합물(10)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 3-[2-트리플루오로메틸-4'-(메틸티오)벤즈히드릴옥시]아제티딘 하이드로클로라이드(118)와 해당 이소시아네이트로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 1.00(6H, d, J 6.5 Hz), 2.44(3H, s), 3.54(1H, m), 3.64(2H, m), 3.84(2H, m), 4.27(1H, m), 5.69(1H, s), 6.02(1H, m), 7.22(4H, m), 7.55(1H, m), 7.74(3H, m)

LC(50/80) 99.0%, 6.36 min

실시예 97. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'-( 메틸티오 ) 벤즈히드릴옥시 ]- N -( sec -부틸) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (121)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 0.78(3H, t, J 7.0 Hz), 0.97(3H, d, J 7.5 Hz), 1.32(2H, m), 2.45(3H, s), 3.45(1H, m), 3.54(1H, m), 3.65(1H, m), 3.85(2H, m), 4.27(1H, m), 5.70(1H, s), 5.96(1H, s), 7.22(4H, m), 7.55(1H, m), 7.74(3H, m)

LC(50/80) 98.0%, 6.84 min

실시예 98. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'-( 메틸티오 ) 벤즈히드릴옥시 ]- N -(벤질) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (122)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 2.44(3H, s), 3.60(1H, m), 3.69(1H, m), 3.90(2H, m), 4.15(2H, m), 4.31(1H, m), 5.70(1H, s), 6.87(1H, m), 7.24(8H, m), 7.55(1H, m), 7.75(3H, m)

LC(50/80) 96.1%, 7.17 min

2-( 트리플루오로메틸 )-4- 플루오로 -4'- 클로로벤즈히드롤(123)의 제조

이 물질은 화합물(2)(6.04g, 74%)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(26.0mmol)로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 6.00(1H, br d), 6.33(1H, d, J 4.5 Hz), 7.26(2H, m), 7.38(2H, m), 7.57(2H, m), 7.12(1H, m)

1- 벤즈히드릴 -3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4- 플루오로 -4'- 클로로벤즈히드릴옥 시 ]아제티딘(124)의 제조

이 물질은 화합물(3)(2.31g, 45%)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 1-벤즈히드릴-3-아제티딘올(1)(9.8mmol)과 2-(트리플루오로메틸)-4-플루오로-4'-클로로젠즈히드롤(123)(19.7mmol)로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 2.73(1H, t, J 6.5 Hz), 2.86(1H, t, J 6.5 Hz), 3.23(1H, t, J 6.5 Hz), 3.30(1H, t, J 6.5 Hz), 4.16(1H, m), 4.40(1H, s), 5.70(1H, s), 7.17(2H, m), 7.26(6H, m), 7.37(6H, m), 7.60(2H, m), 7.75(1H, m)

3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4- 플루오로 -4'- 클로로벤즈히드릴옥시 ] 아제티딘 하이드로클로라이드(125)의 제조

이 물질은 화합물(9)(1.45g, 97%)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 1-벤즈히드릴-3-[2-(트리플루오로메틸)-4-플루오로-4'-클로로벤즈히드릴옥시]아제티딘(124)(3.8mmol)으로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 3.31(1H, br s), 3.78(1H, br s), 3.96(3H, br d), 4.40(1H, m), 5.83(1H, s), 7.32(2H, m), 7.45(2H, m), 7.70(3H, m), 8.97(2H, br d)

LC(50/80) 99.7%, 4.67 min

실시예 99. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4- 플루오로 -4'- 클로로벤즈히드릴옥시 ]- N -( tert -부틸) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (126)

이 물질은 화합물(10)(72.4㎎, 63%)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 3-[2-(트리플루오로메틸)-4-플루오로-4'-클로로벤즈히드릴옥시]아제티딘 하이드로클로라이드(125)(0.25mmol), tert-부틸 이소시아네이트(0.25mmol)와 MP-카르보네이트(2.62mmol/g, 0.76mmol)로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 1.21(9H, s), 3.52(1H, m), 3.64(1H, m), 3.84(2H, m), 4.25(1H, m), 5.71(1H, s), 7.30(2H, m), 7.42(2H, m), 7.62(2H, m), 7.77(1H, m)

LC(50/80) 95.0%, 7.35 min

실시예 100. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4- 플루오로 -4'- 클로로벤즈히드릴옥시 ]- N -(이소-프로필) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (127)

이 물질은 화합물(10)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 3-[2-(트리플루오로메틸)-4-플루오로-4'-클로로벤즈히드릴옥시]아제티딘 하이드로클로라이드(125)와 해당 이소시아네이트로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 1.00(6H, d, J, 6.5 Hz), 3.51(1H, m), 3.65(2H, m), 3.83(2H, m), 4.28(1H, m), 5.72(1H, s), 6.02(1H, m), 7.32(2H, m), 7.40(2H, m), 7.64(2H, m), 7.79(1H, m)

LC(50/80) 99.0%, 6.84 min

실시예 101. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4- 플루오로 -4'- 클로로벤즈히드릴옥시 ]- N -( sec -부틸) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (128)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 0.78(3H, t, J, 7.5 Hz), 0.97(3H, t, J, 6.5 Hz), 1.33(2H, m), 3.45(1H, m), 3.53(1H, m), 3.65(1H, m), 3.85(2H, m), 4.30(1H, m), 5.73(1H, s), 5.96(1H, m), 7.30(2H, m), 7.43(2H, m), 7.62(2H, m), 7.78(1H, m)

LC(50/80) 99.0%, 7.29 min

실시예 102. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4- 플루오로 -4'- 클로로벤즈히드릴옥시 ]- N -( 시클로헥실 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (129)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 1.12(5H, m), 1.53(1H, m), 1.66(4H, m), 3.52(1H, m), 3.64(1H, m), 3.83(2H, m), 4.28(1H, m), 5.71(1H, s), 6.01(1H, m), 7.31(2H, m), 7.41(2H, m), 7.62(2H, m), 7.70(1H, m)

LC(50/80) 99.9%, 7.77 min

실시예 103. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4- 플루오로 -4'- 클로로벤즈히드릴옥시 ]- N -(벤질) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (130)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 3.58(1H, m), 3.70(1H, m), 3.91(2H, m), 4.16(2H, m), 4.32(1H, m), 5.74(1H, s), 6.87(1H, m), 6.12(3H, m), 7.30(4H, m), 7.43(2H, m), 7.62(2H, m), 7.85(1H, m)

LC(50/80) 94.0%, 7.49 min

2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈히드롤 (131)의 제조

이 물질은 화합물(96)(3.7g, 98%)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 2-(트리플루오로메틸)페닐마그네슘 브로마이드(16mmol)와 벤즈알데히드(15mmol)로 제조한다.

NMR(400MHz, CDCl₃)δ_H 6.31(1H, s), 7.26(1H, m), 7.36(5H, m), 7.53(1H, m), 7.65(2H, m)

1- 벤즈히드릴 -3-[2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈히드릴옥시 ] 아제티딘 (132)의 제조

이 물질은 화합물(3)(1.81g, 51%)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 1-벤즈히드롤-3-아제티딘올(1)(7.5mmol)과 2-(트리플루오로메틸)벤즈히드롤(131)(15mmol)로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 2.75(1H, br t), 2.85(1H, br t), 3.21(1H, br t), 3.27(1H, br t), 4.15(1H, m), 4.38(1H, s), 5.71(1H, s), 7.12-7.40(12H, m), 7.49-7.72(7H, m)

3-[2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈히드릴옥시 ] 아제티딘 하이드로클로라이드 (133)의 제조

이 물질은 화합물(9)(0.70g, 60%)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 1-벤즈히드릴-3-[2-(트리플루오로메틸)-벤즈히드릴옥시]아제티딘(132)(3.8mmol)으로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 3.89(4H, br m), 4.41(1H, m), 5.80(1H, s), 7.29(3H, m), 7.35(2H, m), 7.55(1H, m), 7.74(3H, m), 9.30(2H, br s)

LC(50/80) 96.6%, 1.60 min

실시예 104. 3-[2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈히드릴옥시 ]- N -( tert -부틸) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (134)

이 물질은 화합물(10)(99.5㎎, 75%)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 3-[2-(트리플루오로메틸)벤즈히드릴옥시]아제티딘 하이드로클로라이드(133)(0.33mmol), tert-부틸 이소시아네이트(0.33mmol)와 MP-카르보네이트(2.62mmol/g, 0.98mmol)로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 1.20(9H, s), 3.54(1H, m), 3.66(1H, m), 3.84(2H, m), 4.23(1H, m), 5.63(1H, s), 7.29(3H, m), 7.35(2H, m), 7.55(1H, m), 7.74(3H, m)

LC(50/80) 93.0%, 6.24 min

실시예 105. 3-[2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈히드릴옥시 ]- N -(이소-프로필) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (135)

이 물질은 화합물(10)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 3-[2-(트리플루오로메틸)벤즈히드릴옥시]아제티딘 하이드로클로라이드(133)와 해당 이소시아네이트로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 1.00(6H, d, J 6.5 Hz), 3.55(1H, m), 3.65(2H, m), 3.84((2H, m), 4.28(1H, m), 5.74(1H, s), 7.32(5H, m), 7.55(1H, m), 7.74(3H, m)

LC(50/80) 91.0%, 5.51 min

실시예 106. 3-[2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈히드릴옥시 ]- N -( sec -부틸) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (136)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 0.782(3H, m), 0.972(3H, d, J 6.0 Hz), 1.33(2H, m), 3.45(1H, m), 3.54(1H, m), 3.65(1H, m), 3.85(2H, m), 4.28(1H, m), 5.74(1H, s), 7.32(5H, m), 7.55(1H, m), 7.74(3H, m)

LC(50/80) 94.0%, 6.04 min

실시예 107. 3-[2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈히드릴옥시 ]- N -( 시클로헥실 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (137)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 1.12(5H, m), 1.55(1H, m), 1.67(4H, m), 3.54(1H, m), 3.65(1H, m), 3.85(2H, m), 4.22(1H, m), 5.74(1H, s), 7.32(5H, m), 7.55(1H, m), 7.74(3H, m)

LC(50/80) 96.0%, 6.79 min

실시예 108. 3-[2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈히드릴옥시 ]- N -(벤질) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (138)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 3.59(1H, m), 3.71(1H, m), 3.91(2H, m), 4.15(2H, m), 4.31(1H, m), 5.75(1H, s), 6.87(1H, m), 7.21(3H, m), 7.32(6H, m), 7.55(1H, m), 7.75(3H, m)

LC(50/80) 95.5%, 6.45 min

2-( 트리플루오로메틸 )-4'-( 트리플루오로메톡시 ) 벤즈알데히드 (139)의 제조

이 물질은 화합물(96)(5.24g, 100%)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 2-(트리플루오로메틸)페닐마그네슘 브로마이드(16mmol)과 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드(15mmol)로 제조한다.

NMR(400MHz, CDCl₃)δ_H 6.31(1H, s), 7.17(2H, m), 7.39(3H, m), 7.57(2H, m), 7.68(1H, m)

1- 벤즈히드릴 -3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'-( 트리플루오로메톡시 ) 벤즈히드릴옥시 ]아제티딘(140)의 제조

이 물질은 화합물(3)(2.65g, 63%)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 1-벤즈히드릴-3-아제티딘올(1)(7.5mmol)과 2-(트리플루오로메틸)-4'-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드(139)(15mmol)로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 2.75(1H, m), 2.85(1H, m), 3.21(1H, m), 3.30(1H, m), 4.15(1H, m), 4.39(1H, s), 5.76(1H, s), 7.16(2H, m), 7.25(3H, m), 7.37(8H, m), 7.52(1H, m), 7.72(3H, m)

3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'-( 트리플루오로메톡시 ) 벤즈히드릴옥시 ] 아제티딘 하이드로클로라이드(141)의 제조

이 물질은 화합물(3)(1.32g, 65%)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 1-벤즈히드릴-3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(트리플루오로메톡시)벤즈히드릴옥시]아제티딘(140)(4.8mmol)으로 제조한다.

LC(50/80) 93.5%, 4.63 min

실시예 109. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'-( 트리플루오로메톡시 ) 벤즈히드릴옥시 ]- N -( tert -부틸) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (142)

이 물질은 화합물(10)(78.7㎎, 60%)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(트리플루오로메톡시)벤즈히드릴옥시]아제티딘 하이드로클로라이드(141)(0.234mmol), tert-부틸이소시아네이트(0.234mmol)와 MP-카르보네이트(2.62mmol/g, 0.702mmol)로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 1.20(9H, s), 3.53(1H, m), 3.69(1H, m), 3.85(2H, m), 4.25(1H, m), 5.68(1H, s), 7.35(2H, m), 7.42(2H, m), 7.58(1H, m), 7.75(3H, m)

LC(50/80) 98.0%, 7.31 min

실시예 110. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'-( 트리플루오로메톡시 ) 벤즈히드릴옥시 ]- N -(이소-프로필) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (143)

이 물질은 화합물(10)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(트리플루오로메톡시)벤질옥시]아제티딘 하이드로클로라이드(141)와 해당 이소시아네이트로 제조한다.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 1.00(6H, d, J 6.5 Hz), 3.53(1H, m), 3.67(2H, m), 3.86(2H, m), 4.28(1H, m), 5.78(1H, s), 7.35(2H, m), 7.42(2H, m), 7.58(1H, m), 7.75(3H, m)

LC(50/80) 95.0%, 6.85 min

실시예 111. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'-( 트리플루오로메톡시 ) 벤즈히드릴옥시 ]- N -( sec -부틸) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (144)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 0.79(3H, m), 0.97(3H, m), 1.34(2H, m), 3.45(1H, m), 3.55(1H, m), 3.70(1H, m), 3.86(2H, m), 4.30(1H, m), 5.79(1H, s), 7.35(2H, m), 7.42(2H, m), 7.58(1H, m), 7.75(3H, m)

LC(50/80) 99.0%, 7.18 min

실시예 112. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'-( 트리플루오로메톡시 ) 벤즈히드릴옥시 ]- N -(벤질) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (145)

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 3.61(1H, m), 3.75(1H, m), 3.92(2H, m), 4.16(2H, m), 4.30(1H, m), 5.80(1H, s), 6.87(1H, m), 7.21(3H, m), 7.28(2H, m), 7.35(2H, m), 7.43(2H, m), 7.57(1H, m), 7.76(3H, m)

LC(50/80) 99.0%, 7.76 min

실시예 113. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 클로로벤즈히드릴옥시 ]- N -(1- 아다만틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (146)

이 물질은 화합물(10)(229㎎, 83%)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시]아제티딘 하이드로클로라이드(98)(0.55mmol)와 1-아다만틸 이소시아네이트(0.55mmol)로 제조한다.

MS 519 [M + H]⁺

LC(50/80) 99.6%, 8.45 min

실시예 114. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 클로로벤즈히드릴옥시 ]- N -( 시클로헥실 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (147)

이 물질은 화합물(10)(146㎎, 59%)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시]아제티딘 하이드로클로라이드(98)(0.55mmol)와 시클로헥실 이소시아네이트(0.55mmol)로 제조한다.

MS 467 [M + H]⁺

LC(50/80) 99.8%, 7.32 min

실시예 115. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 클로로벤즈히드릴옥시 ]- N -( tert -아밀) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (148)

화합물(98)을 디클로로메탄과 0.5N 수산화나트륨 사이에 분배하여 대응하는 유리-염기로 변환시킨다.

0℃에서 건조 디클로로메탄(5㎖)에 용해한 트리포스겐(187㎎, 0.63mmol)의 교반된 용액에 건조 클로로메탄(10㎖)에 용해한 화합물(31)(1.66mmol)의 유리-염기 용액을 40분 이상 적가한다. 20분 후 반응혼합물의 5㎖ 분취량을 트리에틸아민(230㎕)과 tert-아밀아민(66㎕)에 빠르게 가하고, 반응생성혼합물을 72시간 동안 주위 온도에서 흔든다. 반응혼합물을 0.2N 염산으로 세척하고, 유기물을 SCX-2(2g) 카트리지에 적재한 다음 EtOAc로 용리한 후 MeOH로 용리한다. 조합된 유기물을 진공에서 농축한 다음 플래시 컬럼 크로마토그래피 [SiO₂; 초산에틸:이소-헥산(30:70 → 50:50)]하여 정제하면 오렌지색 오일인 원하는 생성물(30㎎, 12%)을 얻는다.

MS 455 [M + H]⁺

LC(50/80) 92.3%, 7.22 min

2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 메틸벤즈히드롤(149)의 제조

이 물질은 화합물(96)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 2-(트리플루오로메틸)페닐마그네슘 브로마이드(16mmol)과 p-톨루알데히드(1.82㎖, 15mmol)로 제조한 다.

LC(50/80) 97.1%, 4.76 min

1- 벤즈히드릴 -3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 메틸벤즈히드롤 ] 아제티딘 (150)

이 물질은 화합물(3)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 1-벤즈히드릴-3-아제티딘올(1)(7.5mmol)과 2-(트리플루오로메틸)-4'-메틸벤즈히드롤(149)(15mmol)로 제조한다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 [SiO₂; 초산에틸:이소-헥산(5:95)]하면 황색 검(4.41g)을 얻으며, 다른 정제없이 다음 단계에서 사용한다.

3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 메틸벤즈히드릴옥시 ] 아제티딘 하이드로클로라이 드(151)의 제조

이 물질은 화합물(9)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 1-벤즈히드릴-3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-메틸벤질옥시]아제티딘(150)7.5mmol)로 제조한다.

실시예 116. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 메틸벤즈히드릴옥시 ]- N -(1- 아다만틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (152)

이 물질은 화합물(10)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-메틸벤즈히드릴옥시]아제티딘 하이드로클로라이드(151)(0.56mmol)와 1-아다만틸 이소시아네이트(0.56mmol)로 제조한다. 원하는 생성물을 백색 포옴(264㎎, 94%)으로 얻는다.

NMR

LC(50/80) 98.1%, 8.20 min

실시예 117. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 메틸벤즈히드릴옥시 ]- N -( tert -부틸) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (153)

이 물질은 화합물(10)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-메틸벤즈히드릴옥시]아제티딘 하이드로클로라이드(151)(0.56mmol)와 tert-부틸 이소시아네이트(0.56mmol)로 제조한다. 원하는 생성물은 긁으면 백색 고체를 나타내는 무색 유리(232㎎, 98%)로 얻는다.

MS 420 [M + H]⁺

LC(50/80) 98.7%, 6.54 min

실시예 118. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 메틸벤즈히드릴옥시 ]- N -( 시클로헥실 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (154)

이 물질은 화합물(10)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-메틸벤즈히드릴옥시]아제티딘 하이드로클로라이드(151)(0.56mmol)와 시클로헥실 이소시아네이트(0.56mmol)로 제조한다. 원하는 생성물은 백색 포옴(230㎎, 91%)을 얻는다.

MS 447 [M + H]⁺

LC(50/80) 99.9%, 7.11 min

2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 메톡시벤즈히드롤(155)의 제조

이 물질은 화합물(96)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 2-(트리플루오로메틸)페닐마그네슘 브로마이드(16mmol)과 p-아니스알데히드(1.86㎖, 15mmol)로 제조 한다(4.34g, 100%).

LC(50/80) 97.2%, 3.62 min

1- 벤즈히드릴 -3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 메톡시벤즈히드릴옥시 ] 아제티딘 (156)의 제조

이 물질은 화합물(3)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 1-벤즈히드릴-3-아제티딘올(1)(7.5mmol)과 2-(트리플루오로메틸)-4'-메톡시 벤즈히드롤(155)(15mmol)로 제조한다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 [SiO₂; 초산 에틸-이소-헥산(10:90)→20:80)]하여 담황색 검(2.73g)을 얻으며, 이는 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.

3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 메톡시벤즈히드릴옥시 ] 아제티딘 (157)의 제조

대응하는 하이드로클로라이드 염은 화합물(9)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 1-벤즈히드릴-3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-메톡시 벤질옥시]아제티딘(156)(7.5mmol)으로 제조한다. 불순물의 존재로 인하여 염을 수성 염기와 유기 용매 사이에 분배하고, 유기상을 건조하고(MgSO₄) 증발하면 무색오일오서 원하는 생성물(730㎎, 29%)을 얻는다.

실시예 119. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 메톡시벤즈히드릴옥시 ]- N -(1- 아다만틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (158)

무수 DCM(4㎖)에 용해한 3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-메톡시벤즈히드릴옥시]아제티딘(157)(100㎎, 0.30mmol)의 용액에 MP-카르보네이트(3.01mmol/g; 100㎎, 0.30mmol)과 1-아다만틸 이소시아네이트(55㎎, 0.30mmol)를 가한다. 반응생성혼합물을 5시간 동안 주위 온도에서 흔들고, 이 시간 후 DCM-습윤된 SCX-2(1g) 카트리지에 붓는다. DCM(6㎖)로 용해한 후 DCM-MeHO(6㎖)로 용리한 다음 진공에서 용매를 제거하면, 백색 포옴으로 원하는 생성물(140㎎, 92%)을 얻는다.

MS 515 [M + H]⁺

LC(50/80) 97.9%, 7.86 min

실시예 120. 3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-메톡시벤즈히드릴옥시]- N -( tert -부틸) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (159)

무수 DCM(4㎖)에 용해한 3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-메톡시벤즈히드릴옥시]아제티딘(157)(100㎎, 0.30mmol)의 용액에 MP-카르보네이트(3.01mmol/g; 100㎎, 0.30mmol)과 tert-부틸 이소시아네이트(35㎕, 0.30mmol)를 가한다. 반응생성혼합물을 5시간 동안 주위 온도에서 흔들고, 이 시간 후 DCM-습윤된 SCX-2(1g) 카트리지에 붓는다. 시료를 DCM(6㎖)로 용리한 다음 DCM-MeHO(6㎖)로 용리하고 증발시킨다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 [SiO₂; 초산 에틸-이소-헥산(35:65)→50:50)]하여 정제하면 무색 유리로 원하는 생성물(90㎎, 70%)을 얻는다.

MS 437 [M + H]⁺

LC(50/80) 99.5%, 6.12 min

2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 플루오로벤즈히드롤(160)의 제조

이 물질은 화합물(96)(4.27g, 100%)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 2-(트 리플루오로메틸)페닐마그네슘 브로마이드(16mmol)와 4-플루오로벤즈알데히드(1.64㎖, 15mmol)로 제조한다.

LC(50/80) 99.3%, 4.37 min

1- 벤즈히드릴 -3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 플루오로벤즈히드릴옥시 ] 아제티딘 (161)의 제조

이 물질은 화합물(3)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 1-벤즈히드릴-3-아제티딘일(1)(7.5mmol)과 2-(트리플루오로메틸)-4'-플루오로벤즈히드롤(160)(15mmol)로 제조한다. 염기성 수성상을 얻은 후, 조생성물을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.

3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 플루오로벤즈히드릴옥시 ] 아제티딘 하이드로클로라이드(162)의 제조

이 물질은 화합물(9)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 1-벤즈히드릴-3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-플루오로벤질옥시]아제티딘(161)(7.5mmol)으로 제조한다. DIPE-MeOH로 결정화하면 백색고체로서 생성물(1.49g, 55%)을 얻는다.

실시예 121. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 플루오로벤즈히드릴옥시 ]- N -(1- 아다만틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (163)

무수 DCM(5㎖)에 용해한 3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-플루오로벤즈히드릴옥시]아제티딘 하이드로클로라이드(162)(200㎎, 0.55mmol)의 용액에 MP-카르보네이트(3.01mmol/g; 550㎎, 1.65mmol)과 1-아다만틸 이소시아네이트(101㎎, 0.55mmol)를 가한다. 반응생성혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 흔들고, 이 시간 후 DCM-습 윤된 SCX-2(1g) 카트리지에 붓는다. 시료를 DCM(16㎖)로 용리한 다음 증발하면 백색 포옴으로 원하는 생성물을 얻는다(257㎎, 92%).

MS 503 [M + H]⁺

LC(50/80) 99.3%, 7.89 min

실시예 122. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 플루오로벤즈히드릴옥시 ]- N -( tert -부틸) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (164)

무수 DCM(5㎖)에 용해한 3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-플루오로벤즈히드릴옥시]아제티딘 하이드로클로라이드(162)(200㎎, 0.55mmol)의 용액에 MP-카르보네이트(3.01mmol/g; 550㎎, 1.65mmol)과 tert-부틸 이소시아네이트(101㎎, 0.55mmol)를 가한다. 반응생성혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 흔들고, 이 시간 후 DCM-습윤된 SCX-2(1g) 카트리지에 붓는다. 시료를 DCM(16㎖)로 용리한 다음 증발하면 무색 유리로 원하는 생성물을 얻는다(204㎎, 87%).

MS 425 [M + H]⁺

LC(50/80) 98.0%, 6.14 min

실시예 123. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 플루오로벤즈히드릴옥시 ]- N -( 시클로헥실 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (165)

무수 DCM(5㎖)에 용해한 3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-플루오로벤즈히드릴옥시]아제티딘 하이드로클로라이드(162)(200㎎, 0.55mmol)의 용액에 MP-카르보네이트(3.01mmol/g; 550㎎, 1.65mmol)과 시클로헥실 이소시아네이트(72㎕, 0.55mmol)를 가한다. 반응생성혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 흔들고, 이 시간 후 DCM-습윤된 SCX-2(1g) 카트리지에 붓는다. 시료를 DCM(16㎖)로 용리한 다음 증발하면 무색 유리로 원하는 생성물을 얻는다(194㎎, 78%).

MS 451 [M + H]⁺

LC(50/80) 99.8%, 6.82 min

실시예 124. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 클로로벤즈히드릴옥시 ]- N -(알릴) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (166)

무수 DCM(3㎖)에 용해한 3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시]아제티딘 하이드로클로라이드(98)(100㎎, 0.28mmol)의 용액에 MP-카르보네이트(3.01mmol/g; 275㎎, 0.84mmol)과 알릴 이소시아네이트(25㎕, 0.28mmol)를 가한다. 반응생성혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 흔들고, 이 시간 후 DCM-습윤된 SCX-2(1g) 카트리지에 붓는다. 시료를 DCM(18㎖)로 용리한 다음 증발하면 원하는 생성물을 얻는다(72㎎, 61%).

MS 425 [M + H]⁺

LC(50/80) 98.1%, 6.25 min

실시예 125. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'-( 메틸티오 ) 벤즈히드릴옥시 ]- N -(1- 아다만틸 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (167)

무수 DCM(5㎖)에 용해한 3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(메틸티오)즈히드릴옥시]아제티딘 하이드로클로라이드(118)(100㎎, 0.26mmol)의 용액에 MP-카르보네이트 (3.01mmol/g; 250㎎, 0.84mmol)과 1-아다만틸 이소시아네이트(47㎎, 0.26mmol)를 가한다. 반응생성혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 흔들고, 이 시간 후 DCM-습윤된 SCX-2(1g) 카트리지에 붓는다. 시료를 DCM(18㎖)로 용리한 다음 증발하면 백색 포옴으로 원하는 생성물을 얻는다(70㎎, 51%).

MS 531 [M + H]⁺

LC(50/80) 99.3%, 7.89 min

실시예 126. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'-( 메틸티오 ) 벤즈히드릴옥시 ]- N -( 시클로헥실 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (168)

무수 DCM(5㎖)에 용해한 3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(메틸티오)벤즈히드릴옥시]아제티딘 하이드로클로라이드(118)(100㎎, 0.26mmol)의 용액에 MP-카르보네이트(3.01mmol/g; 250㎎, 0.84mmol)과 시클로헥실 이소시아네이트(33㎕, 0.26mmol)를 가한다. 반응생성혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 흔들고, 이 시간 후 DCM-습윤된 SCX-2(1g) 카트리지에 붓는다. 시료를 DCM(18㎖)로 용리한 다음 증발하면 백색 포옴으로 원하는 생성물을 얻는다(65㎎, 52%).

MS 479 [M + H]⁺

LC(50/80) 96.8%, 7.46 min

2-( 트리플루오로메틸 )-4'-( 메틸술폰일 ) 벤즈히드롤 (169)의 제조

이 물질은 화합물(96)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 2-(트리플루오로메틸)페닐마그네슘 브로마이드(14.5mmol)와 4-(메틸술폰일)벤즈알데히드(2.68g, 13.8mmol)로 제조한다.

LC(80/20) 98.9%, 0.46 min

1- 벤즈히드릴 -3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'-( 메틸술폰일 ) 벤즈히드릴옥시 ] 아제 티딘(170)의 제조

이 물질은 화합물(3)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 1-벤즈히드릴-3-아제티딘올(1)(6.9mmol)과 2-(트리플루오로메틸)-4'-(메틸술폰일)벤즈히드롤(169)(13.8mmol)로 제조한다. 염기성액의 검사 후, 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 [SiO₂; 초산에틸-이소-헥산(30:70→80:20)]하여 정제하면 회색 포옴(1.69g)을 얻고, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용한다.

3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'-( 메틸술폰일 ) 벤즈히드릴옥시 ] 아제티딘 (171)의 제조

이 물질은 화합물(4)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 1-벤즈히드릴-3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(메틸술폰일)벤즈히드릴옥시]아제티딘(170)(6.9mmol)으로 제조한다. 염기성액의 검사 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피 [SiO₂; 초산에틸-메탄올(90:10)→초산에틸-메탄올-수산화암모늄(90:10:5)]하여 정제하면 담황색 오일로 원하는 생성물(234㎎, 2단계 이상 9%)을 얻는다.

MS 386 [M + H]⁺

LC(50/80) 89.8%, 6.49 min

실시예 127. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'-( 메틸술폰일 ) 벤즈히드릴옥시 ]- N - ( tert -부틸) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (172)

무수 DCM(7㎖)에 용해한 3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(메틸술폰일)벤즈히드릴옥시]아제티딘(171)(222㎎, 0.58mmol)의 용액에 분자체와 tert-부틸 이소시아네이트(68㎕, 0.58mmol)를 가한다. 16시간 동안 주위 온도에서 흔든 후, 혼합물을 DCM-습윤된 SCX-2 카트리지(2g)에 붓는다. DCM(20㎖)로 용리하고 담황색 고체로 원하는 생성물(188㎎, 67%)을 얻는다.

MS 485 [M + H]⁺

LC(50/80) 97.6%, 4.16 min

2-( 트리플루오로메틸 )-4'-( 디플루오로메톡시 ) 벤즈히드롤 (173)의 제조

이 물질은 화합물(96)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 2-(트리플루오로메틸)페닐마그네슘 브로마이드(16mmol)와 4-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드(2.09㎖, 15mmol)로 제조한다. 생성물을 호박색 검(3.05g, 64%)으로 얻는다.

LC(80/20) 97.6%, 0.59 min

1- 벤즈히드릴 -3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'-( 디플루오로메톡시 )- 벤즈히드릴옥시 ]아제티딘(174)의 제조

이 물질은 화합물(3)에 기술되어 있는 공정을 사용하여 1-벤즈히드릴-3-아제티딘올(1)(1.12g, 4.7mmol)과 2-(트리플루오로메틸)-4'-(디플루오로메톡시)벤즈히드롤(173)(3.0g, 9.4mmol)로 제조한다. 염기성액의 검사 후, 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 [SiO₂; 초산에틸-이소-헥산(10:90→15:85)]하여 정제하면 호박색 검(2.83g)을 얻으며, 이는 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용한다.

3-([2-( 트리플루오로메틸 )-4'-( 디플루오로메톡시 ) 벤즈히드릴옥시 ] 아제티딘 클로라이드(175)의 제조

DCM(40㎖)에 용해한 1-벤즈히드릴-3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(디플루오로메톡시)벤즈히드릴옥시]아제티딘(174)(전단계에서 2.73g, 예상된 4.7mmol)이 교반되고, 빙수욕조에서 냉각된 용액에 1-클로로에틸 클로로포름에이트(1㎖, 9.4mmol)를 가한다. 1시간 후 혼합물을 주위 온도로 가온한다. 다른 5.5시간 후 혼합물을 감압하에 농축시키고, 메탄올을 가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음 이소-헥산(4㎖)-DIPE(30㎖)-MeOH(2㎖)에 용해시킨다. 교반하면 침전물이 형성된다. 혼합물을 15분 동안 빙수욕조에서 냉각시키고, 여과하고, 얼음-냉각된 DIPE-이소-헥산(1:1)으로 세척하면 백색 고체로 원하는 생성물(920㎎, 2단계 이상, 48%)을 얻는다.

MS 374 [M + H]⁺

LC(50/80) 98.5%, 3.54 min

실시예 128. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'-( 디플루오로메톡시 ) 벤즈히드릴옥시 ]- N -( tert -부틸) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (176)

무수 DCM(4㎖)에 용해한 3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(디플루오로메톡시)벤즈히드릴옥시]아제티딘 하이드로클로라이드(175)(100㎎, 0.24mmol)의 용액에 MP-카르보네이트(2.62mmol/g; 280㎎, 0.72mmol), 분자체와 tert-부틸 이소시아네이트(29 ㎕, 0.24mmol)를 가한다. 2시간 동안 주위 온도에서 흔든 후, 혼합물을 DCM-습윤 SCX-2 카트리지(2g)에 붓는다. DCM(20㎖)로 용리하고 증발하면 원하는 생성물(90㎎, 78%)을 얻는다.

MS 473 [M + H]⁺

LC(50/80) 96.5%, 6.34 min

실시예 129. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'-( 디플루오로메톡시 ) 벤즈히드릴옥시 ]- N -( sec -부틸) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (177)

무수 DCM(4㎖)에 용해한 3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(디플루오로메톡시)벤즈히드릴옥시]아제티딘 하이드로클로라이드(175)(100㎎, 0.24mmol)의 용액에 MP-카르보네이트(2.62mmol/g; 280㎎, 0.72mmol), 분자체와 sec-부틸 이소시아네이트(29㎕, 0.24mmol)를 가한다. 2시간 동안 주위 온도에서 흔든 후, 혼합물을 DCM-습윤 SCX-2 카트리지(2g)에 붓는다. DCM(20㎖)로 용리하고 증발하면 원하는 생성물(81㎎, 70%)을 얻는다.

MS 473 [M + H]⁺

LC(50/80) 99.8%, 6.17 min

실시예 130. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'-( 디플루오로메톡시 ) 벤즈히드릴옥시 ]- N -(이소-프로필) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (178)

무수 DCM(4㎖)에 용해한 3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(디플루오로메톡시)벤즈히드릴옥시]아제티딘 하이드로클로라이드(175)(100㎎, 0.24mmol)의 용액에 MP-카 르보네이트(2.62mmol/g; 280㎎, 0.72mmol), 분자체와 이소-프로필 이소시아네이트(25㎕, 0.24mmol)를 가한다. 2시간 동안 주위 온도에서 흔든 후, 혼합물을 DCM-습윤 SCX-2 카트리지(2g)에 붓는다. DCM(20㎖)로 용리하고 증발하면 원하는 생성물(90㎎, 78%)을 얻는다.

MS 459 [M + H]⁺

LC(50/80) 99.8%, 5.79 min

실시예 131. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'-( 디플루오로메톡시 ) 벤즈히드릴옥시 ]- N -( 시클로헥실 ) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (179)

무수 DCM(4㎖)에 용해한 3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(디플루오로메톡시)벤즈히드릴옥시]아제티딘 하이드로클로라이드(175)(100㎎, 0.24mmol)의 용액에 MP-카르보네이트(2.62mmol/g; 280㎎, 0.72mmol), 분자체와 시클로헥실 이소시아네이트(32㎕, 0.24mmol)를 가한다. 2시간 동안 주위 온도에서 흔든 후, 혼합물을 DCM-습윤 SCX-2 카트리지(2g)에 붓는다. DCM(20㎖)로 용리하고 증발하면 원하는 생성물(91㎎, 75%)을 얻는다.

MS 499 [M + H]⁺

LC(50/80) 97.0%, 5.63 min

실시예 132. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'-( 디플루오로메톡시 ) 벤즈히드릴옥시 ]- N -(알릴) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (180)

무수 DCM(4㎖)에 용해한 3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(디플루오로메톡시)벤 즈히드릴옥시]아제티딘 하이드로클로라이드(175)(100㎎, 0.24mmol)의 용액에 MP-카르보네이트(2.62mmol/g; 280㎎, 0.72mmol), 분자체와 알릴 이소시아네이트(22㎕, 0.24mmol)를 가한다. 2시간 동안 주위 온도에서 흔든 후, 혼합물을 DCM-습윤 SCX-2 카트리지(2g)에 붓는다. DCM(20㎖)로 용리하고 증발하면 원하는 생성물(68㎎, 61%)을 얻는다.

MS 457 [M + H]⁺

LC(50/80) 100.0%, 6.90 min

실시예 133. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 플루오로벤즈히드릴옥시 ]- N -( sec -부틸) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (181)

무수 DCM(4㎖)에 용해한 3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-플루오로벤즈히드릴옥시]아제티딘 하이드로클로라이드(162)(150㎎, 0.42mmol)의 용액에 MP-카르보네이트(2.62mmol/g; 475㎎, 1.26mmol), 분자체와 sec-부틸 이소시아네이트(49㎕, 0.42mmol)를 가한다. 반응생성혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 흔든 후, 이를 DCM-습윤 SCX-2 카트리지(2g)에 붓는다. 시료를 DCM(24㎖)로 용리한 다음 증발하면 무색검으로 원하는 생성물(135㎎, 77%)을 얻는다.

MS 425 [M + H]⁺

LC(50/80) 99.0%, 6.21 min

실시예 134. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 플루오로벤즈히드릴옥시 ]- N -(이소-프로필) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (182)

무수 DCM(4㎖)에 용해한 3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-플루오로벤즈히드릴옥시]아제티딘 하이드로클로라이드(162)(150㎎, 0.42mmol)의 용액에 MP-카르보네이트(2.62mmol/g; 475㎎, 1.26mmol), 분자체와 이소-프로필 이소시아네이트(42㎕, 0.42mmol)를 가한다. 반응생성혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 흔든 후, 이를 DCM-습윤 SCX-2 카트리지(2g)에 붓는다. 시료를 DCM(24㎖)로 용리한 다음 증발하면 무색 유리로 원하는 생성물(126㎎, 74%)을 얻고, 이를 긁으면 백색 고체를 나타낸다.

MS 411 [M + H]⁺

LC(50/80) 98.9%, 5.77 min

실시예 135. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 플루오로벤즈히드릴옥시 ]- N -[( S )-α-메틸-벤질]아제티딘-1-카르복스아미드(183)

무수 DCM(4㎖)에 용해한 3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-플루오로벤즈히드릴옥시]아제티딘 하이드로클로라이드(162)(150㎎, 0.42mmol)의 용액에 MP-카르보네이트(2.62mmol/g, 475㎎, 1.26mmol), 분자체와 (S)-α-메틸벤질 이소시아네이트(60㎕, 0.42mmol)을 가한다. 반응생성혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 흔든 후, 이를 DCM-습윤 SCX-2(1g) 카트리지에 붓는다. 시료를 DCM(24㎖)으로 용해한 다음, 증발하면 무색 유리로 원하는 생성물(136㎎, 69%)를 얻으며, 이는 긁으면 백색 고체를 나타낸다.

MS 473 [M + H]⁺

LC(50/80) 99.0%, 6.93 min

실시예 136. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-2'- 플루오로 -4'-(1- 피페리딘일옥소메틸 ) 벤즈히드릴옥시 ]- N -( tert -부틸)- 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (184)

와

실시예 137. 3-[2-( 트리플루오로메틸 )-2'- 플루오로벤즈히드릴옥시 ]- N -( tert -부틸)아제티딘-1-카르복스아미드(185)

3-[2-(트리플루오로메틸)-2'-플루오로-4'-브로모벤즈히드릴옥시]-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드(115)(106㎎, 0.21mmol), 디글림(1㎖), 4M K₂CO₃(0.2㎖), 톨루엔(1㎖), (R/S)-BINAP(12.1㎎), 헤르만스 촉매 [CAS: 172418-32-5](7.0㎎), Mo(CO)₆ (26.0㎎)과 피페리딘(27㎕)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 교반하면서 조사한다. 전력을 사용하고 변화시켜서 15분 동안 150℃의 온도에서 반응이 유지되도록 한다. 이후 반응물을 냉각시킨 다음 여과하고 증발시킨다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 [SiO₂; 초산에틸-이소-헥산(30:70→70:30)]하여 정제하면 담황색 고체로서 3-[2-(트리플루오로메틸)-2'-플루오로-4'-(1-피페리딘일옥소메틸)벤즈히드릴옥시]-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드(184)(132㎎, 12%).

MS 536 [M + H]⁺

LC 69.3%, 5.69 min

와 담황색 검으로 3-[2-(트리플루오로메틸)-2'-플루오로벤즈히드릴옥시]-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드(185)(16.2㎎, 18%)를 얻는다.

MS 425[M + H]⁺

LC 61.9%, 6.08 min

실시예 138. 3-[(S*)-2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 클로로벤즈히드릴옥시 ]- N -( tert -부틸) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (186)

과

실시예 139. 3-[(R*)-2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 클로로벤즈히르릴옥시 ]- N -( tert -부틸) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (187)

라세미 화합물 3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드(99)를 각각 단일 거울상 이성질체 형태로 현저하게 강화된 시료로 분리한다. 따라서, 라세미 혼합물(300㎎)의 시료를 6㎖의 IPA-헥산(10:90) 혼합물에 용해시킨다. 이 혼합물을 보호 컬럼(50㎜×21㎜ ID)이 설치된 Daicel Chiralpak

AD^TM 키럴 HPLC 컬럼(250㎜×21㎜ ID)[용리액:IPA-헥산(10:90); 유속:10㎖/min; 파장:235㎚]에 반복하여 분사한다(11×500㎕). 조합된 첫번째-용리 거울상 이성질체[(임의로 선정된 S*비공지의 절대 입체 화학)분획]를 증발시키면 백색 고체로서 3-[(S*)-2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드(186)(103.5㎎, 37.6%)를 얻는다.

MS 441 [M + H]⁺

LC(50/80) 98.8%, 7.08 min

LC[키랄 AD; IPA-헥산(10:90)] 97.3%, 7.90 min; 100% ee

혼합된 분획을 증발시키면 백색 고체(59.8㎎, 21.7%)를 얻는다.

조합된 두번째-용리 거울상 이성질체[임의로 선정된 R* 비공지의 절대 입체 화학)분획]를 증발시키면 백색 고체로서 3-[(S*)-2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드(187)를 얻는다.

MS 441 [M + H]⁺

LC(50/80) 98.7%, 7.06 min

LC[키랄 AD; IPA-헥산(5:95)] 88.5%, 1.64 min; 9.2%, 14.27 min; 81% ee

실시예 139a. 3-[(R*)-2-( 트리플루오로메틸 )-4'- 클로로벤즈히드릴옥시 ]- N -( tert -부틸) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (187)

또한, 실시예 154와 155에 기술되어 있는 방법을 사용하여 실시예 139의 화합물(187)을 제조할 수 있다. 이들 실시예는 이 실시예의 화합물의 출발물질에 관련된 출발물질을 분해시키는 방법을 기술한다. 이러한 방법을 사용하면 이 실시예의 화합물의 순수한 거울상 이성질체 형태를 가져올 수 있다.

3-[(4-클로로)페닐-(2-트리플루오로메틸)페닐]메톡시아제티딘 하이드로클로라이드(98)(56.1g, 148.3mmol)를 물(450㎖)과 얼음(150g)에서 용해시켜서 유리 염기로 변환시킨다. 현탁액을 5분 동안 교반하고, 침전물을 여과하여 소량의 오염 비스[(4-클로로)페닐-(2-트리플루오로메틸)페닐]메틸에테르를 제거한다. 수성상을 얼음(140g)으로 더 처리하고, 수성 수산화 나트륨(5N, 30㎖)으로 염기화한다. 혼합물 을 디클로로메탄(500㎖+250㎖)으로 추출하고 조합된 추출물을 물(500㎖)로 세척하고 진공하에 농축하면 오렌지색 오일로서 유리 염기 3-[(4-클로로)페닐-(2-트리플루오로메틸)페닐]메톡시아제티딘(98)(48.62g, 142.26mmol, 96%)을 얻는다.

D-타르타르산(21.35g, 142.25mmol)을 2-프로판올(430㎖)에 현탁시키고 현탁액을 80℃로 가열한다. 용액을 60℃로 냉각시킨 후 디클로로메탄(400㎖)에 용해한 3-[(4-클로로)페닐-(2-트리플루오로메틸)페닐]메톡시아제티딘(48.62g, 142.26mmol)의 용액을 디클로로메탄(30㎖)으로 세척한 적하 깔때기에 붓는다. 용액을 진공하에 농축하면 오렌지색 포옴(112.6g)을 얻는다. 2-프로판올(750㎖)과 초산에틸(500㎖)을 분리하여 70℃로 가열하고 포옴에 가한다. 결정성 D-타르타르산염을 열기 건으로 30분 이상 55℃ 내지 75℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하면서 냉각시킨 다음, 1시간 동안 0℃에서 교반한다. 결정체를 수집하고, 2-프로판올:초산에틸, 1:1(200㎖)로 세척하고, 하룻밤 공기로 건조하면 배취 1 D-타르타르산염으로 (R)-3-[(4-클로로)페닐-(2-트리플루오로메틸)페닐]메톡시아제티딘(210)(23.78g, 34%(최대 50%)을 얻는다.

LC-(키랄 AD; 헥산:2-프로판올, 90:10) 8.20 min에서 91.65%와 7.36 min에서 6.0%(87.6% ee)

배취 1 D-타르타르산염(210)(16.01g, 325.5mmol)을 뜨거운 에탄올(320㎖)로 재결정하고 하룻밤 결정화시킨다. 무색 침상물을 수집하고, 에탄올(50㎖)로 세척하고 3시간 동안 공기로 건조하면 더 강화된 화합물(210) 배취 2 D-타르타르산염(13.80g, 86%)을 얻는다. 재결정을 에탄올(280㎖)로 반복하고, 결정체를 수집하고, 세척하고, 건조하면 배취 3 D-타르타르산염(210)(2단계 이상 78%).

LC(50/80) 99.86%, 3.43 min

배취 3 D-타르타르산염(11.984g, 24.365mmol)을 물(100㎖)과 디클로로메탄(100㎖)의 혼합물에 현탁시킨다. 현탁액을 5N 수성 수산화 나트륨(15㎖)으로 염기화하고 층들을 분리한다. 수성상을 디클로로메탄(25㎖)으로 재추출하고, 조합된 유기상을 물(100㎖)로 세척하고 진공하에 농축하면 유리 염기이고, 무색 오일인 (R)-3-[(4-클로로)페닐-(2-트리플루오로메틸)페닐]메톡시아제티딘((210)(8.40g)을 얻는다.

또한, 이물질을 사용하여 실시예 139에 이미 기술한 공정으로 화합물(187)을 제조할 수 있으나, 거울상 이성질체가 더 높게 초과한다:

MS 441[M + H]⁺

LC (80/20 등용매) 99.6%, 1.02 min

LC(키랄 AD; 헥산:2-프로판올, 90:10) 7.42 min에서 0.33%와 8.28 min에서 97.63%(99.32% ee)

실시예 140. 3-[(S*)-2-( 트리플루오로메틸 )-4'-( 메틸술폰일 ) 벤즈히드릴옥시 ]- N -( tert -부틸) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (188)

과

실시예 141. 3-[(R*)-2-( 트리플루오로메틸 )-4'-( 메틸술폰일 ) 벤즈히드릴옥시 ]- N -( tert -부틸) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (189)

라세미 화합물 3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(메틸술폰일)벤즈히드릴옥시]-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드(172)를 각각 단일 거울상 이성질체 형태로 현저하게 강화되어 있는 시료로 분리한다. 따라서, 라세미 혼합물(87㎎)의 시료를 800㎕의 IPA-헥산(25:75) 혼합물에 용해시킨다. 이 혼합물을 보호 컬럼(50㎜×21㎜ ID)이 설치된 Daicel Chiralpak

AD^TM 키럴 HPLC 컬럼(250㎜×21㎜ ID)[용리액: IPA-헥산(25:75); 유속:15㎖/min; 파장:235㎚]에 반복하여 분산시킨다. 조합된 첫번째-용리된 거울상 이성질체[(임의로 선정된 S* 비공지의 절대 입체 화학)분획]를 증발시키면 백색 고체로서 3-[(S*)-2-(트리플루오로메틸)-4'-(메틸술폰일)벤즈히드릴옥시]-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드를 얻는다.

MS 485 [M + H]⁺

LC(50/80) 99.9%, 3.97 min

LC[키랄 AD; IPA=헥산(30:70)] 97.1%, 7.59 min; 100% ee

조합된 두번째-용리된 거울상 이성질체[(임의로 선정된 R* 비공지의 절대 입체 화학)분획]를 증발시키면 백색 고체로서 3-[(R*)-2-(트리플루오로메틸)-4'-(메틸술폰일)벤즈히드릴옥시]-N-(tert-부틸) 아제티딘-1-카르복스아미드를 얻는다.

MS 485 [M + H]⁺

LC(50/80) 99.6%, 4.02 min

LC[키랄 AD; IPA=헥산(30:70)] 81.8%, 11.6 min; 11.1%, 7.74 min; 76% ee

3-[(4-요오드) 페닐 -2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메톡시아제티딘 (190)의 제조

3-[(4-요오드)페닐-2-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시아제티딘(190)은 화합물 4에 기술되어 있는 것과 유사한 공정을 사용하여 제조한다.

max(확산 반사율, KBr)/㎝^-1; 3451, 2922, 2464, 1906, 1579, 1484, 1451, 1383, 1356, 1313, 1167, 1128, 1059, 1038, 1006, 950, 892, 876, 822, 795, 770, 662, 635, 626, 599, 486, 469.

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 3.17(1H, s), 3.77(1H, q, J 5.6 Hz), 4.00-3.90(3H, m), 4.39(1H, pent, J 6.3 Hz), 5.80(1H, s), 7.11(2H, d, J 8.1 Hz), 7.58(1H, t, J 7.1 Hz), 7.78-7.69(5H, m), 9.12-8.98(2H, br s).

실시예 142. 3-[(4-요도) 페닐 -2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메톡시 - N -( tert -부틸)아제티딘-1-카르복스아미드(191)의 제조

3-[(4-요오드)페닐-2-(트리플루오로메틸)페닐] 메톡시-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드(191)는 화합물 5에 기술되어 있는 것과 유사한 공정을 사용하여 제조한다.

MS 533 [M + H]⁺

NMR(400MHz, d ⁶-DMSO)δ_H 1.20(9H, s), 3.52(1H, dd, J 9.0, 4.5 Hz), 3.64(1H, dd, J 8.8, 4.3 Hz), 3.81(1H, dd, J 8.8, 6.6 Hz), 3.87(1H, dd, J 8.8, 6.5 Hz), 4.26-4.20(1H, m), 5.65(1H, s), 5.69(1H, s), 7.09(2H, d, J 8.4 Hz), 7.56(1H, dt, J 8.2, 2.1 Hz), 7.77-7.71(5H, m).

실시예 143. 3-[(4-( 카르복스아미드 ) 페닐 -2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메톡시 - N -( tert -부틸)아제티딘-1-카르복스아미드(192)

일산화탄소를 20분 동안 톨루엔(6㎖)에 용해한 요오드화 아릴(191)(100㎎, 0.19mmol), 초산 팔라듐(4㎎, 0.019mmol), 트리페닐포스핀(10㎎, 0.38mmol), 염화테트라에틸암모늄(31㎎, 0.19mmol)과 탄산칼륨(261㎎, 1.9mmol)의 용액으로 통과시킨다. 염화암모늄(41㎎, 0.76mmol)을 가하고, 튜브를 밀봉하고, 17시간 동안 110℃로 가열한다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하고, 유기상을 물(20㎖)과 염수(20㎖)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 용매를 제거하면 조생성물을 얻는다. 정제 HPLC하여 정제하면 백색 고체로서 제목의 화합물(192)(7.7㎎, 9% 수율)을 얻는다.

MS 450 [M + H]⁺

LC(50/80) 99.3%, 3.52 min

실시예 144. 3-[4-(2- 티오페닐 ) 페닐 -2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메톡시 - N -( tert -부틸) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (193)

테트라하이드로푸란(10㎖)에 용해한 요오드화 아릴(191)(100㎎, 0.19mmol), 2-티오펜붕산(48㎎, 0.38mmol), 초산팔라듐(4㎎, 0.019mmol)과 트리페닐포스핀(10㎎, 0.38mmol)의 용액에 중탄산 나트륨(10㎖, 포화액)을 가한다. 반응혼합물을 4시간 동안 환류 하에 가열하고(65℃), 냉각하고, 여과하고, 물(20㎖)과 초산에틸(20㎖) 사이에 분배한다. 유기상을 분리하고, 염수(20㎖)로 세척하고, 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 용매를 제거하면 갈색 오일로서 조생성물을 얻는다. 실리카겔크로마토그래피(20% 초산에틸/이소-헥산 용리액)하여 정제하면 갈색 고체로서 제목의 화합물(193)(67.2㎎, 73% 수율)을 얻는다.

MS 489 [M + H]⁺

LC(50/80) 94.1%, 7.99 min

실시예 145. 3-[4-(3-피리딘일) 페닐 -2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메톡시 - N -( tert -부틸) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (194)

테트라하이드로푸란(10㎖)에 용해한 요오드화 아릴(191)(100㎎, 0.19mmol), 피리딘-3-붕산 1,3-프로판디올 환식 에스테르(61㎎, 0.38mmol), 초산 팔라듐(4㎎, 0.019mmol)과 트리페닐포스핀(10㎎, 0.38mmol)의 용액에 중탄산 나트륨(10㎖, 포화액)을 가한다. 반응혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열하고(65℃), 냉각하고, 여과하고, 물(20㎖)과 초산 에틸(20㎖) 사이에 분배한다. 유기상을 분리하고, 염수(20㎖)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압하에 용매를 제거하면 황색 오일로서 조생성물을 얻는다. 실리카겔크로마토그래피(50% 초산에틸/이소-헥산 용리액)한 다음 정제 HPLC하여 정제하면 무색 검으로 제목의 화합물(194)(7.7㎎, 8.5% 수율)을 얻는다.

MS 484 [M + H]⁺

LC(50/80) 99.2%, 6.01 min

3-[4-( 클로로메틸 ) 페닐 -2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메톡시 - N -( tert -부틸) 아제티딘 -1-카르복스아미드(195)의 제조

3-[4-(클로로메틸)페닐-2-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시-N-(tert-1-카르복스아미드(195)는 화합물 5에 기술되어 있는 것과 유사한 공정을 사용하여 제조한다.

MS 455/457 [M + H] ⁺

NMR(400MHz, CDCl₃)δ_H 1.31(9H, s), 3.74(1H, dd, J 8.8, 4.8 Hz), 3.90-3.82(3H, m), 3.99(1H, dd, J 7.8, 6.5 Hz), 4.32-4.26(1H, m), 4.55(2H, s), 5.78(1H, s), 7.35-7.29(4H, m), 7.42(1H, t, J 7.8 Hz), 7.56(1H, t, J 7.2 Hz), 7.68-7.63(2H, t, J 11.2, 7.8 Hz).

실시예 146. 3-[4-( 몰포린 -4- 일메틸 ) 페닐 -2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메톡시 - N -( tert -부틸)아제티딘-1-카르복스아미드(196)

염화벤질(195)(40㎎, 0.088mmol)과 몰포린(3㎖, 31mmol)을 18시간 동안 50℃로 가열한다. 반응혼합물을 냉각시키고, 감압하에 초과 아민을 제거하고, 잔재를 초산 에틸과 수산화 나트륨(1M) 사이에 분배한다. 유기상을 물(2×20㎖)과 염수(20㎖)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄),여과하고, 감압하에 용매를 제거하면 조생성물을 얻는다. SCX-2 카트리지로 정제하면 백색 고체로서 제목의 화합물(196)(31㎎, 70% 수율)을 얻는다.

MS 506 [M + H]⁺

LC(50/80) 96.9%, 6.24 min

실시예 147. 3-[4-( 시클로프로필메틸아미노메틸 ) 페닐 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐]메톡시- N -( tert -부틸)아제티딘-1-카르복스아미드(197)

염화벤질(195)(34㎎, 0.075mmol)과 시클로프로필메틸아민(1㎖, 12mmol)을 18시간 동안 50℃로 가열한다. 반응혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 초과 아민을 제거하고, 잔재를 초산 에틸과 수산화 나트륨(1M) 사이에 분배한다. 유기상을 물(2×20㎖)과 염수(20㎖)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에 용매를 제거하면 조생성물을 얻는다. SCX-2 카트리지로 정제하면 무색 검으로 제목의 화합물(197)(36㎎, 98% 수율)을 얻는다.

MS 490 [M + H]⁺

LC(50/80) 94.7%, 4.24 min

3-[(4- 브로모 ) 페닐 -2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메톡시아제티딘 (198)의 제조

3-[(4-브로모)페닐-2-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시아제티딘(198)은 화합물 4에 기술되어 있는 것과 유사한 공정을 사용하여 제조한다.

화합물(198)(9.15g, 21.65mmol)을 물(100㎖)에 용해시키고, 용액을 5N 수성 수산화 나트륨(6㎖)으로 염기화한다. 현탁액을 디클로로메탄(100㎖+50㎖)으로 추출하고, 추출물을 물(100㎖)로 세척하고, 진공하에 농축하면 황색 오일로서 유리 염기(198)(8.55g, 102%)를 얻는다.

MS 386/388 [M + H] ⁺

max(확산 반사율, KBr)/㎝^-1; 3450, 2923, 2630, 2462, 1904, 1574, 1487, 1451, 1384, 1356, 1312, 1251 ,1161, 1124, 1072, 1038, 1024, 1010, 960, 893, 876, 821 ,79, 771, 662, 636, 626, 598, 490, 470.

실시예 148. 3-[(4- 브로모 ) 페닐 -(2- 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메톡시 - N - tert -부틸- 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (199)

3-[(4-브로모)페닐-(2-트리플루오로메틸)페닐]메톡시-N-tert-부틸-아제티딘-1-카르복스아미드(199)는 화합물 5에 기술되어 있는 것과 유사한 방법을 사용하여 제조한다.

MS 485/487 [M + H]⁺

max(확산 산사률, KBr)/㎝^-1; 3316, 3066, 2967, 1643, 1536, 1311, 1121, 1036, 1010, 960, 849, 800, 768, 658, 635, 560, 485.

실시예 149. 3-[(4-(4- 피리딜 )-(2- 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메톡시 - N - tert -부틸- 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (200)

에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(1.17㎖), 에탄올(0.33㎖)과 탄산나트륨(2M 수용액 0.5㎖)에 용해한 화합물[3-[(4-브로모)페닐-(2-트리플루오로메틸)페닐]메톡시-N-tert-부틸-아제티딘-1-카르복스아미드](199)(0.12g, 0.25mmol)와 피리딘-4-일붕산(0.039g, 0.31mmol)의 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 염화물(0.009g)을 가한다. 반응생성혼합물을 5분 동안 125℃로 마이크로파 반응기에서 가열한다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 물에 붓는다. 혼합물을 EtOAc(2×10㎖)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO₄), 여과하고, 감압하에 농축한다. 실리카겔크로마토그래피 용리액으로(70% 초산 에틸/이소-헥산 내지 100% 초산 에틸)하여 정제하면 백색 고체로서 제목의 화합물(200)(0.087g)을 얻는다.

MS 484 [M + H]⁺

LC(50/80) 88.24%, 6.91 min

실시예 150. 3-[(4-(2,4- 디히드록시피리미드 -5-일) 페닐 )-(2- 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메톡시 - N - tert -부틸- 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (201)

에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(1.17㎖), 에탄올(0.33㎖)과 탄산나트륨(2M 수용액, 0.5㎖)에 용해한 화합물(199)(0.10g, 0.20mmol)과 2,4-디(tert-부톡시)피리미드-5-일붕산(0.039g, 0.31mmol)의 용액에 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(Ⅱ) 염화물(0.007g)을 가한다. 반응생성혼합물을 5분 동안 125℃에서 마이크로파 반응기에서 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물에 붓는다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO₄), 여과하고, 감압하에 농축한다. 실리카겔크로마토그래피(용리액으로서 70% 초산 에틸/이소-헥산 내지 100% 초산 에틸)하여 정제하면 첫번째 2% 메탄올/초산 에틸에서 두번째 초산 에틸에서 두 번 더 정제되는 불순한 잔재(실리카겔)가 나타나고, 회색 고체로서 제목의 화합물(201)(0.031g)을 얻는다.

MS 517 [M + H]⁺ 515 [M - H]⁺

max(확산 반사률, KBr)/㎝^-1; 2964, 1670, 1516, 1312, 1160, 1122, 769, 662, 545.

실시예 151. 3-[(4-(2- 페닐 - 에텐일 ) 페닐 )-(2- 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메톡시 - N - tert -부틸-아제티딘-1-카르복스아미드(202)

에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(1.17㎖), 에탄올(0.33㎖)과 탄산 나트륨(2M 수용액, 0.5㎖)에 용해한 화합물(199)(0.10g, 0.20mmol)과 스티릴붕산(0.039g, 0.31mmol)의 용액에 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(Ⅱ) 염화물(0.007g)을 가한다. 반응생성혼합물을 5분 동안 125℃에서 마이크로파 반응기에서 가열한다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 물에 붓는다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO⁴), 여과하고, 감압하에 농축한다. 실리카겔크로마토그래피(용리액으로 70% 초산 에틸/이소-헥산)하여 정제하면 정제 HPLC로 더 정제되는 불순한 잔재가 나타나고, 회색 고체로서 제목의 화합물(202)(0.037g)을 얻는다.

MS 509 [M + H]⁺ 507 [M - H]^-

LC (50/80) 98.7%, 8.48 min

실시예 152. 3-[(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 -4'-( 메톡시카르보닐 ) 페닐 ] 메톡시 - N - tert -부틸-아제티딘-1-카르복스아미드(203)의 제조

3-[(2-(트리플루오로메틸)페닐-4'-(메톡시카르보닐)페닐]메톡시-N-tert-부틸 -아제티딘-1-카르복스아미드(203)는 화합물(5)의 방법에 따라 제조한다.

MS 465 [M + H]⁺

max(확산 반사률, KBr)/㎝^-1; 3320, 2958, 1724, 1651, 1537, 1435, 1393, 1364, 1314, 1281, 118, 1163, 1123, 1037, 1020, 910, 770, 734, 660.

실시예 153. 3-[(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 -4'-( 카르복실 ) 페닐 ] 메톡시 - N - tert -부틸-아제티딘-1-카르복스아미드(204)의 제조

실온에서 1,4-디옥산(5㎖)에 용해한 화합물(203)(0.3g, 0.64mmol)의 교반된 용액에 혼합물이 흐려질 때까지 물을 가한다. 다음 수산화 리튬 일수화물(0.054g, 1.28mmol)을 일부씩 가하고, 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 조 잔재를 물에 용해시키고, 묽은 염산을 적가하여 pH 4.0으로 산성화한다. 다음 용액을 DCM(2×10㎖)으로 추출한다. 조합된 유기층을 건조하고(MgSO₄), 여과하고, 감압하에 농축한다. 잔재를 하룻밤 진공 오븐(40℃)에서 건조하여 백색 분말로서 제목의 화합물(204)(0.21g)을 얻는다.

MS 451 [M + H]⁺

NMR(400MHz, CLCl₃)δ_H 1.31(9H, s), 3.75(1H, dd, J 8.3, 4.7 Hz), 3.92-3.86(2H, m), 4.02(1H, dd, J 8.2, 6.6 Hz), 4.34-4.28(1H, m), 5.84(1H, s), 7.43(2H, d, J 8.5 Hz), 7.60-7.51(2H, m), 7.69(1H, d, J 7.9 Hz), 8.03(H, d, J 8.5 Hz).

실시예 154. 3-[(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 -4'-(N,N- 디메틸카르복스아미드 ) 페닐 ] 메톡시 - N - tert -부틸- 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (205)

실온에서 DMF(5㎖)에 용해한 화합물(204)(0.2g, 0.44mmol)의 교반된 용액에 카르보닐 디이미다졸(0.144g, 0.88mmol)을 가하고 반응을 1시간 동안 교반한다. 디메틸 아민 하이드로클로라이드(0.040g, 0.49mmol)와 트리에틸아민(0.068㎖, 0.049mmol)을 가하고, 반응혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 다음 18시간 동안 50℃로 가온한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 다음 건조하고(MgSO₄), 여과하고, 감압하에 농축한다. 잔재를 하룻밤 진공 오븐(40℃)에서 건조하여 백색 포옴으로 제목의 화합물(205)(0.196g)을 얻는다.

MS 518 [M + H]⁺ 와 516 [M - H]^_

LC (50/80) 99.0%, 3.82 min

S -3-[(4- 브로모 ) 페닐 -2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메톡시아제티딘 (206)과 R -3-[(4-브로모)페닐-2-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시아제티딘(208)으로 3-[(4- 브로 모)페닐-2-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시아제티딘(198)의 분해

유리염기와 오일로서 화합물(198)(8.42g, 21.80mmol)을 2-프로판올(30㎖)에 용해시키고 용액을 60℃ 2-프로판올(30㎖)에 용해한 L-타르타르산(3.27g, 21.79mmol)의 용액에 가하고, 라인을 2-프로판올(20㎖)로 세척한다. 용액을 <30℃로 냉각시키고, 생성한 오일상 현탁액을 초산 에틸(50㎖)로 희석하고, 75℃로 가열 하고, 1시간 이상 냉각시키고, 끝으로 1시간 동안 0℃로 냉각시킨다. 결정체를 수집하고, 초산 에틸로 세척하고, 하룻밤 공기로 건조하면 L-타르타르산염으로 (S)-거울상 이성질체(206)(5.044g, 43%)를 얻는다.

LC(키랄 AD; 헥산:2-프로판올, 98:2) tert-부틸우레아(207)로 예비 유도한 후 35.5 min에서 90.3%와 41.11 min에서 8.9%.

여액을 진공하에 농축하여 오렌지색 검(7.67g)을 얻고, 이를 첫 패러그래프에 기술되어 있는 것과 유사한 공정을 사용하여 유리염기로 변환시켜서 황색 오일(4.63g, 11.99mmol, 55%)을 얻는다. 오일을 2-프로판올(20㎖)에 용해시키고 용액을 60℃에서 2-프로판올(20㎖)에 현탁시킨 D-타르타르산(1.80g, 12.0mmol)의 현탁액에 가하고, 라인을 2-프로판올(6㎖)로 세척한다. 결정화된 혼합물을 <30℃로 냉각시키고, 초산 에틸(30㎖)을 가한다. 현탁액을 환류하에 가열하고(용해는 관찰되지 않았다), 1시간 동안 냉각시키고 0℃로 냉각시킨다. 결정체를 여별하고, 초산 에틸로 세척하고 하룻밤 공기로 건조하여 배취 1 D-타르타르산염으로 (R)-거울상이성질체(208)(4.815g, D-타르타르산에서 75%).

LC(키랄 AD; 헥산:2-프로판올, 90:10) tert-부틸우레아(209)로 예비 유도한 후 8.31 min에서 4.3%와 8.99 min에서 95.1%.

화합물(208)의 배취 1 D-타르타르산염을 상술한 공정을 사용하여 유리염기로 재변환시키고(키럴 검정 공정의 필요한 부분)(3.49g을 나타낸다), D-타르타르산염 형성 공정을 상술한 바와 같이 반복하여 화합물(20)의 배취 2염, 4.41g(D-타르타르산에서 92%)을 얻는다(키럴 LC: tert-부틸우레아(208)로 예비 유도한 후 8.34 min 에서 1.7%와 8.98 min에서 96.22% = 96.5%).

화합물(208)의 배취 2 D-타르타르산염을 상술한 공정을 사용하여 유리 여기로 재변환시키면 무색 오일인 화합물(208)[3.21g, 전체 38%(최대 50%)]을 얻는다.

실시예 155. R-3-[(4- 브로모 ) 페닐 -(2- 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메톡시 - N - tert -부틸-아제티딘-1-카르복스아미드(209)

화합물(208)(3.172g, 8.21mmol)을 디클로로메탄(30㎖)에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각하고 눈금 피펫에서 tert-부틸 이소시아네이트(1.04㎖, 0.90g, 9.1mmol)방울로 처리한다. 용액을 2.5시간 동안 0℃에서 교반하고 진공하에 농축하면 팽창한 포옴으로 제목의 화합물(209)을 얻는다. 생성물을 용리액 디클로로메탄 내지 초산 에틸로 실리카에서 크로마토그래피하여 정제한다(3.71g, 93%).

MS 485/487 [M + H]⁺

LC(키랄 AD, 90/10) 1.7%, 8.25 min과 95.8%, 9.09 min(96.55% ee).

max(확산 반사률, KBr)/㎝^-1; 3316, 3066, 2967, 1643, 1536, 1311, 1121, 1036, 1010, 960, 849, 800, 768, 658, 635 ,560 ,485.

LC(50/80) 99.7%, 7.2 min

실시예 156. 3-[4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 ) 페닐 -2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 메톡시 - N -( tert -부틸) 아제티딘 -1- 카르복스아미드 (211)

3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)페닐-2-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시-N-(tert-부틸)아제티딘-카르복스아미드(211)는 화합물 195와 N-메틸피페라진을 출발 물질로 하여 화합물 196의 실시예 146에 기술된 공정을 사용하여 제조한다. SCX-2 카트리지로 정제하면 백색 고체로서 제목의 화합물(32mg, 67% 수율)을 얻는다.

비스푸마르산염이 푸마르산과 화합물(이소-프로필 알코올)에서 침전된다(24.3mg, 28% 수율).

MS 519 [M + H]⁺

LC (50/80) 86.0%, 4.34 min

Claims

다음식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염 또는 프로드러그

상기식에서:

R¹과 R²는 각각 아릴에서 선택하며;

R³ 는 수소 또는 알킬이고;

여기서, R¹과 R² 중 최소한 하나는 [-CH-O-]기에 부착하는 점에 관련되는 이의 오르토-위치에서 비-수소 치환기를 갖는다.
제1항에 있어서, R¹과 R²를 각각 일환식 방향족기에서 선택하는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R¹과 R²를 각각 페닐에서 선택하는 화합물.
제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, R¹과 R²를 각각 다음식의 기에서 선택하는 화합물:

상기식에서, R⁴, R⁵와 R⁶는 각각 수소, 할로, 알킬, 티오알킬, 알콕시, 알킬술폰일, 아미노, 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 알킬아릴아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, NR¹⁴C(O)R¹⁵, NR¹⁴SO₂R¹⁶, COOR⁵, OC(O)R¹⁶, CONR⁷R⁸과 SO₂NR⁷R⁸에서 선택하고, 여기서 R⁷과 R⁸는 각각 수소와 알킬에서 선택하거나 N, O와 S에서 선택한 1 또는 2의 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 또는 6원환을 형성하며; 그리고, R¹⁴는 H와 저급알킬에서 선택하고, R¹⁶는 H, 알킬, 아릴과 헤테로 아릴에서 선택하고, R¹⁶은 알킬, 아릴과 헤테로 아릴에서 선택한다.
제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, R¹과 R²가 다른 화합물.
제4항 또는 제5항에 있어서, R⁴, R⁵와 R⁶를 각각 플루오로, 클로로, 브로모와 요오드에서 선택하는 화합물.
제4항 또는 제5항에 있어서, R⁴, R⁵와 R⁶를 각각 알킬, 티오알킬, 알콕시, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬과 알킬술폰일에서 선택하고, 여기서 알킬기는 저급알킬에서 선택하는 화합물.
제4항 또는 제5항에 있어서, R⁴, R⁵와 R⁶를 각각 트리플루오로메틸과 디플루오로메톡시에서 선택하는 화합물.
제4항 또는 제5항에 있어서, R⁴, R⁵와 R⁶ 중 하나 또는 둘이 수소인 화합물.
제4항 또는 제5항에 있어서, R¹⁴를 H에서 선택하는 화합물.
제4항 또는 제5항에 있어서, R¹⁵와 R¹⁶을 각각 알킬에서 선택하는 화합물.
제4항 또는 제5항에 있어서, R¹⁵와 R¹⁶을 각각 저급알킬에서 선택하는 화합 물.
전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, R³를 알킬에서 선택하는 화합물.
전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, R³를 tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸과 이소프로필에서 선택하는 화합물.
전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, R³를 다음식에서 선택하는 화합물:

-(CHR⁹)_n(CH₂)_mCR¹⁰R¹¹R¹²

상기식에서,

n는 0 또는 1이고;

m는 0,1,2 또는 3이고;

R⁹, R¹⁰, R¹¹과 R¹²를 각각 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 티오알킬, 아미노, 모노- 와 디-알킬아미노, 알콕시카르보닐과 R¹³에서 선택하고;

여기서 R¹³는 아릴, 헤테로아릴과, 알킬, 할로겐, 알콕시, 옥소, 아릴, 헤테로아릴과 비-방향족 헤테로사이클에서 선택한 하나 또는 그 이상의 기에 의하여 임의로 치환된 비-방향족 헤테로 환식기에서 선택한다.
제15항에 있어서, m는 0 또는 1인 화합물.
제15항에 있어서, n는 0인 화합물.
제13항에 있어서, R³를 시클로펜틸, 시클로헥실, 놀보르난일과 아다만틸에서 선택하는 화합물.
제1항에 있어서, 화합물을 다음 화합물에서 선택하는 화합물;

3-(2,4,4'-트리클로로벤즈히드릴옥시)-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(2-티오펜-2-일에틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(시클로프로필메틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일-메틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(2,5-디메틸푸란-3-일-메틸)아제티딘-1- 카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일-메틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(5-메틸-이소옥사졸-3-일-메틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-[(R)-sec-부틸]아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(2-브로모티오펜-3-일-메틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-[(S)-sec-부틸]아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(티오펜-3-일-메틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(2-메톡시페닐메틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(2-푸란일메틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(3-에톡시프로필)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(2-테트라하이드로푸란일메틸)아제티딘- 1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(exo-2-놀보르난일)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(1-페닐프로필)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-[(R)-a-메틸벤질]아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-[(R)-1-(3-메톡시페닐)에틸]아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-[(S)-1-(3-메톡시페닐)에틸]아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(n-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(sec-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(에틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-[(S)-a-메틸-벤질]아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(2,2,4-트리메틸펜트- 4-일)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(시클로펜틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(2,2,4-트리메틸펜트-4-일)아제티딘-1-카르복스아미드

3-(2,4'-디클로로벤즈히드릴옥시)-N-(2-메틸부트-2-일)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-2'-플루오로-4'-브로모벤즈히드릴옥시]-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(메틸티오)벤즈히드릴옥시]-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(메틸티오)벤즈히드릴옥시]-N-(이소-프로필)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(메틸티오)벤즈히드릴옥시]-N-(sec-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(메틸티오)벤즈히드릴옥시]-N-(벤질)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4-플루오로-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4-플루오로-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(이소-프 로필)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4-플루오로-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(sec-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4-플루오로-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4-플루오로-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(벤질)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)벤즈히드릴옥시]-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)벤즈히드릴옥시]-N-(이소-프로필)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)벤즈히드릴옥시]-N-(sec-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)벤즈히드릴옥시]-N-(시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)벤즈히드릴옥시]-N-(벤질)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(트리플루오로메톡시)벤즈히드릴옥시]-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(트리플루오로메톡시)벤즈히드릴옥시]-N-(이소- 프로필)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(트리플루오로메톡시)벤즈히드릴옥시]-N-(sec-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(트리플루오로메톡시)벤즈히드릴옥시]-N-(벤질)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(1-아다만틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(tert-아밀)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-메틸벤즈히드릴옥시]-N-(1-아다만틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-메틸벤즈히드릴옥시]-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-메틸벤즈히드릴옥시]-N-(시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-메톡시벤즈히드릴옥시]-N-(1-아다만틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-메톡시벤즈히드릴옥시]-N-(tert-부틸)아제티딘- 1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-플루오로벤즈히드릴옥시]-N-(1-아다만틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-플루오로벤즈히드릴옥시]-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-플루오로벤즈히드릴옥시]-N-(시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(알릴)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(메틸티오)벤즈히드릴옥시]-N-(1-아다만틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(메틸티오)벤즈히드릴옥시]-N-(시클로헥실)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(디플루오로메톡시)벤즈히드릴옥시]-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(디플루오로메톡시)벤즈히드릴옥시]-N-(sec-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(디플루오로메톡시)벤즈히드릴옥시]-N-(이소-프로필)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(디플루오로메톡시)벤즈히드릴옥시]-N-(시클로 헥실)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-(디플루오로메톡시)벤즈히드릴옥시]-N-(알릴)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-플루오로벤즈히드릴옥시]-N-(sec-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-4'-플루오로벤즈히드릴옥시]-N-[(S)-a-메틸벤질]아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-2'-플루오로-4'-(1-피페리딘일옥소메틸)벤즈히드릴옥시]-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[2-(트리플루오로메틸)-2'-플루오로벤즈히드릴옥시]-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드

3-[(S^*)-2-(트리플루오로메틸)-4'-클로로벤즈히드릴옥시]-N-(tert-부틸)아제티딘-1-카르복스아미드.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 용도.
CB₁ 수용체에 의하여 매개되는 질병을 치료하는 약제를 제조하는데 사용하는 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 유효 투약량의 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염 또는 프로드러그의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하여서 하는 CB₁수용체에 의하여 매개된 질병의 치료 방법.
식(Ⅰ)의 화합물이 경구약제인 용도 또는 제22항에 따른 방법.
제21항 또는 제22항에 있어서, 질병을 정신병, 기억상실증, 인식결핍증, 주의결핍증, 편두통, 신경병증, 신경-염증성질병, 뇌혈관손상, 머리외상, 불안증, 우울증, 스트레스, 간질, 치매, 디스토마, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 투렛증후군, 국소성빈혈, 진통, 파킨슨병, 정신분열증, 물질오용질병, 흡연중단, 니코틴 의존도치료 와/또는 니코틴 금단증후군의 치료, 위장병, 과잉음식섭취에 연관되는 이상 식욕증과 비-인슐린 의존 진성 당뇨병에서 선택하는 용도 또는 방법.
제24항에 있어서, 상기 물질 오용질병이 니코틴, 알코올 과/또는 아편의 오용인 용도 또는 방법.
제24항에 있어서, 상기 이상식욕증이 비만인 용도 또는 방법.
제24항에 있어서, 상기 질병이 파킨슨병인 용도 또는 방법.
제24항에 있어서, 흡연중단을 위한 용도 또는 방법.
제24항에 있어서, 위장병을 위한 용도 또는 방법.
제24항에 있어서, 질병을 정신병, 정신분열증, 인식결핍증, 주의결핍증, 흡연중단, 위장병, 과잉 음식 섭취와 연관되는 이상식욕증과 비-인슐린 의존 진성 당뇨병에서 선택하는 용도 또는 방법.