[go: up one dir, main page]

PL204436B1 - Pochodne 1-arenosulfonylo-2- arylopirolidyny i piperydyny, lek, zastosowanie tych pochodnych oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents

Pochodne 1-arenosulfonylo-2- arylopirolidyny i piperydyny, lek, zastosowanie tych pochodnych oraz sposób ich wytwarzania

Info

Publication number
PL204436B1
PL204436B1 PL350679A PL35067900A PL204436B1 PL 204436 B1 PL204436 B1 PL 204436B1 PL 350679 A PL350679 A PL 350679A PL 35067900 A PL35067900 A PL 35067900A PL 204436 B1 PL204436 B1 PL 204436B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pyrrolidine
sulfonyl
toluene
fluorophenyl
chlorobenzenesulfonyl
Prior art date
Application number
PL350679A
Other languages
English (en)
Other versions
PL350679A1 (en
Inventor
Vincent Mutel
Eric Vieira
Jürgen Wichmann
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL350679A1 publication Critical patent/PL350679A1/xx
Publication of PL204436B1 publication Critical patent/PL204436B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy pochodnych 1-arenosulfonylo-2-arylopirolidyny i piperydyny, zawierającego ich leku, zastosowania tych pochodnych oraz sposobu ich wytwarzania.
Związki według wynalazku są nowe, z wyjątkiem (RS)-2-fenylo-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyny, (RS)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-2-p-tolilopirolidyny, N-tosylo-cis-3-metylo-2-fenylopirolidyny, 3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyn-2-ylo]pirydyny i N-tosylo-2-(3,4-dimetoksyfenylo)pirolidyny. Wytwarzanie takich związków opisano w J. Org. Chem., 51, (1986) 4089-4090. Ponadto wytwarzanie (RS)-2-fenylo-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyny opisano w Liebigs Ann. Chem., 762, (1972) 93-105.
W oś rodkowym układzie nerwowym (OUN) przekazywanie bodźców zachodzi przez oddziaływanie wysyłanego przez neuron przekaźnika z neuroreceptorem.
Kwas L-glutaminowy, neuroprzekaźnik najpowszechniej występujący w OUN, odgrywa krytyczną rolę w wielkiej liczbie procesów fizjologicznych. Zależne od glutaminianu receptory bodźców podzielone są na dwie główne grupy. Pierwszą główną grupę tworzą kontrolowane przez ligand kanały jonowe. Metabotropowe receptory glutaminianu (mGluR) należą do drugiej głównej grupy, a ponadto należą do rodziny receptorów sprzężonych z białkiem G.
Obecnie znanych jest 8 różnych członków mGluR, a pewne z nich mają również podtypy. Na podstawie parametrów strukturalnych, różnego wpływu na syntezę wtórnych metabolitów i różnego powinowactwa do związków chemicznych o niskiej masie cząsteczkowej, te 8 receptorów można podzielić na 3 podgrupy:
mGluR1 i mGluR5 należą do grupy I, mGluR2 i mGluR3 należą do grupy II, a mGluR4, mGluR6, mGluR7 i mGluR8 należą do grupy III.
Ligandy metabotropowych receptorów glutaminianu należących do pierwszej grupy można stosować do leczenia lub profilaktyki ostrych i/lub przewlekłych zaburzeń neurologicznych, takich jak psychoza, schizofrenia, choroba Alzheimera, zaburzenia funkcji poznawczych i zaburzenia pamięci, a takż e przewlekł ego i ostrego bólu.
Do innych możliwych do leczenia stanów w tym przypadku należą ograniczenie czynności mózgu spowodowane wykonaniem operacji przepływu omijającego lub przeszczepów, niedostateczne ukrwienie do mózgu, uszkodzenia rdzenia kręgowego, uszkodzenia głowy, niedotlenienie spowodowane przez ciążę, zatrzymanie akcji serca i hipoglikemia. Ponadto do możliwych do leczenia wskazań należy pląsawica Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne (ALS), otępienie spowodowane przez AIDS, uszkodzenia oka, retynopatia, samoistny parkinsonism lub parkinsonism spowodowany przez leki, a także stany prowadzące do zubożenia w glutaminian, takie jak np. skurcze mięśni, drgawki, migrena, nietrzymanie moczu, uzależnienie od nikotyny, uzależnienie od opiatów, niepokój, wymioty, dyskineza L depresje.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki o ogólnym wzorze I są antagonistami i/lub agonistami metabotropowego receptora glutaminianu. Związki o ogólnym wzorze I wyróżniają się cennymi właściwościami terapeutycznymi.
Wynalazek dotyczy pochodnych 1-arenosulfonylo-2-arylopirolidyny i piperydyny o ogólnym wzorze
w którym
R1 oznacza atom wodoru lub (C1-C7)-alkil;
2
R2 oznacza furyl, tienyl, pirydyl lub fenyl, ewentualnie podstawione 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej (C1-C7)-alkil, (C1-C7)-alkoksyl, atom fluorowca, grupę cyjanową, CF3 i N(R4)2;
3
R3 oznacza naftyl lub fenyl, ewentualnie podstawione 1 - 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej (C1-C7)-alkil, (C1-C7)-alkoksyl, atom fluorowca, acetyl, grupę cyjanową, hydroksy-(C1-C7)-alkil, -CH2-morfolin-4-yl, (C1-C7)-alkiloksy-(C1-C7)-alkil, (C1-C7)-alkilo-N(R4)2 i CF3; a
PL 204 436 B1
R4 niezależnie oznaczają atom wodoru lub (C1-C7)-alkil, z wyją tkiem (RS)-2-fenylo-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyny, (RS)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-2-p-tolilopirolidyny, N-tosylo-cis-3-metylo-2-fenylopirolidyny, 3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyn-2-ylo]pirydyny i N-tosylo-2-(3,4-dimetoksyfenylo)pirolidyny, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Korzystne są związki o ogólnym wzorze I, w którym R1 oznacza atom wodoru lub metyl; a R2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem fluorowca, (C1-C7)-alkilem, CF3 lub -N(CH3)2, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Szczególnie korzystne są poniższe związki:
(RS)-2-(3-fluorofenylo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna, (RS)-1-(4-chlorobenzenosulfonylo)-2-(3-fluorofenylo)pirolidyna, (RS)-1-(4-chlorobenzenosulfonylo)-2-fenylopirolidyna, (RS)-2-(4-chlorofenylo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna, (RS)-1-(4-chlorobenzenosulfonylo)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyna, (RS)-2-(4-fluorofenylo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna, (RS)-1-benzenosulfonylo-2-(4-chlorofenylo)pirolidyna, (RS)-1-(4-fluorobenzenosulfonylo)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyna, (RS)-2-(4-fluorofenylo)-1-(tolueno-2-sulfonylo)pirolidyna, (RS)-1-(4-chlorobenzenosulfonylo)-2-p-tolilopirolidyna, (RS)-1-(4-etylobenzenosulfonylo)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyna, (RS)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-2-m-tolilopirolidyna, (RS)-2-(3-chlorofenylo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna, (RS)-2-(3,4-difluorofenylo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna, (RS)-2-(3-chloro-4-fluorofenylo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna, (RS)-1-(4-fluorobenzenosulfonylo)-2-(4-dimetyloamino-3-chlorofenylo)pirolidyna, (RS)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-2-(4-trifluorometylofenylo)pirolidyna, (RS)-2-(4-chloro-3-metylofenylo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna, (RS)-2-(4-fluorofenylo)-1-(4-trifluorometylobenzenosulfonylo)pirolidyna, (RS)-2-(N,N-dimetyloaminofenylo)-1-(4-fluorobenzenosulfonylo)pirolidyna, (R)-1-(4-chlorobenzenosulfonylo)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyna, (S)-1-(4-chlorobenzenosulfonylo)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyna, (RS)-2-(4-etylofenylo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna, (RS)-2-(4-etylofenylo)-1-(4-fluorobenzenosulfonylo)pirolidyna, (S)-2-(4-fluorofenylo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna, (R)-2-(4-fluorofenylo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna, (RS)-2-(4-fluorofenylo)-1-(4-metoksymetylobenzenosulfonylo)pirolidyna lub (2RS,3RS)-2-(4-fluorofenylo)-3-metylo-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna.
Ponadto korzystne są związki o ogólnym wzorze I, w którym R1 oznacza atom wodoru; a R2 oznacza furyl, tienyl lub pirydyl.
Ponadto szczególnie korzystne są poniższe związki:
(RS)-1-(4-chlorobenzenosulfonylo)-2-tien-2-ylopirolidyna, (RS)-2-tien-2-ylo-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna lub (RS)-2-tien-3-ylo-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna.
Wynalazek dotyczy także leku zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera zdefiniowany powyżej związek lub (RS)-2-fenylo-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidynę, (RS)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-2-p-tolilopirolidynę, N-tosylo-cis-3-metylo-2-fenylopirolidynę, 3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyn-2-ylo]pirydynę lub N-tosylo-2-(3,4-dimetoksyfenylo)pirolidynę albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Wynalazek dotyczy także zastosowania zdefiniowanych powyżej związków lub (RS)-2-fenylo-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyny, (RS)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-2-p-tolilopirolidyny, N-tosylo-cis-3-metylo-2-fenylopirolidyny, 3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyn-2-ylo]pirydyny lub N-tosylo-2-(3,4-dimetoksyfenylo)pirolidyny, a także ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki ostrych i/lub przewlekłych zaburzeń neurologicznych, takich jak ograniczenie czynności mózgu spowodowane wykonaniem przepływu omijającego lub przeszczepów, niedokrwienie mózgu, uszkodzenia rdzenia kręgowego, uszkodzenia głowy, niedotlenienie spowodowane przez ciążę, zatrzymanie akcji serca, hipoglikemia, choroba Alzheimera, pląsawica Huntingtona, ALS, otępienie spo4
PL 204 436 B1 wodowane przez AIDS, uszkodzenia oka, retynopatia, zaburzenia funkcji poznawczych, zaburzenia pamięci, a także ostry i przewlekły ból, schizofrenia, samoistny parkinsonizm lub parkinsonizm spowodowany przez leki, oraz stany prowadzące do zubożenia w glutaminian, takie jak, np. skurcze mięśni, drgawki, migrena, nietrzymanie moczu, uzależnienie od nikotyny, psychozy, uzależnienie od opiatów, niepokój, wymioty, dyskineza i depresja.
Wynalazek dotyczy również zdefiniowanych powyżej związków lub (RS)-2-fenylo-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyny, (RS)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-2-p-tolilopirolidyny, N-tosylo-cis-3-metylo-2-fenylopirolidyny, 3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyn-2-ylo]pirydyny lub N-tosylo-2-(3,4-dimetoksyfenylo)pirolidyny oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do stosowania jako leków.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania zdefiniowanych powyżej związków oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, charakteryzującego się tym, że związek o wzorze
poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze hal
I 3 O=S-R
II oraz, w razie potrzeby, przeprowadza się grupę funkcyjną w związku o ogólnym wzorze I w inną grupę funkcyjną, oraz przeprowadza się związek o ogólnym wzorze I w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Wynalazek obejmuje wszystkie postacie stereoizomeryczne, a także racematy.
Określenie „(C1-C7)-alkil użyte w niniejszym opisie oznacza nasyconą grupę węglowodorową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, o 1 - 7 atomach węgla, korzystnie o 1 - 4 atomach wę gla, taką jak metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, itp.
Określenie „(C1-C7)-alkoksyl oznacza (C1-C7)-alkil o znaczeniu podanym powyżej, połączony przez atom tlenu.
Określenie „atom fluorowca obejmuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu i atom jodu.
Jak podano powyżej, związki o ogólnym wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można wytwarzać powyżej zdefiniowanym sposobem według wynalazku.
Zgodnie z wynalazkiem odpowiednio podstawiony związek o wzorze II, np. (RS)-2-(3-fluorofenylo)pirolidynę, poddaje się reakcji z odpowiednim związkiem o wzorze III, np. z chlorkiem tolueno-4-sulfonylu. Reakcję tę prowadzi się znanymi sposobami w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin, w oboję tnym rozpuszczalniku, np. w dichlorometanie. Po odparowaniu rozpuszczalnika, mieszaninę rozpuszcza się w wodzie i prowadzi się ekstrakcję odpowiednim rozpuszczalnikiem, np. octanem etylu, oraz oczyszczanie znanymi sposobami.
W szczególnoś ci grupy cyjanowe moż na uwodornić do grup aminowych lub atomy fluorowca we fluorowcowanych (C1-C7)-alkilach można podstawić aminami lub przeprowadzić w etery.
Uwodornienie korzystnie prowadzi się w obecności niklu Raneya w temperaturze pokojowej pod normalnym ciśnieniem, a grupę aminową można alkilować znanymi sposobami.
Wytwarzanie eterów z pochodnych chlorku benzylu można dogodnie przeprowadzić w następujący sposób: związek o ogólnym wzorze I, który zawiera fluorowcowany (C1-C7)-alkil, np. (RS)-2-(4-fluorofenylo)-1-(4-chlorometylobenzenosulfonylo)pirolidynę, poddaje się reakcji z metanolanem sodu w MeOH przez 80 godzin w 50°C, po czym oczyszczanie prowadzi się znanymi sposobami.
Podstawianie atomu fluorowca we fluorowcowanym (C1-C7)-alkilu aminą można dogodnie prowadzić w następujący sposób: związek o ogólnym wzorze I, który zawiera fluorowcowany (C1-C7)-alkil, np. (RS)-2-(4-fluorofenylo)-1-(4-chlorometylobenzenosulfonylo)pirolidynę, poddaje się reakcji z morfoliną w DMF przez 17 godzin w 80°C, po czym oczyszczanie prowadzi się znanymi sposobami.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole można łatwo wytworzyć znanymi sposobami, z uwzględnieniem charakteru związku przeprowadzanego w sól. Kwasy nieorganiczne lub organiczne, takie jak,
PL 204 436 B1 np. kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy lub kwas cytrynowy, kwas mrówkowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy itp. są przydatne do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli zasadowych związków o wzorze I. Związki, które zawierają metale alkaliczne lub metale ziem alkalicznych, np. sód, potas, wapń, magnez itp., zasadowe aminy lub zasadowe aminokwasy, są przydatne do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli związków kwasowych.
Na schemacie 1 przedstawiono poglądowo wytwarzanie związków o wzorze I, z użyciem znanych związków jako związków wyjściowych. Podstawniki R1 obecne w związkach o wzorze I wprowadza się sposobami znanymi fachowcom. Wytwarzanie reprezentatywnych związków o wzorze I opisano szczegółowo w przykładach 1-90.
Na schemacie 2 i schemacie 3 przedstawiono poglądowo przemianę grup funkcyjnych w związkach o wzorze I, opisaną szczegółowo w przykładach 85-87.
Schemat 1 O n2^k/R’ CH2O NH(CH3)2/HC1
R
O=Ś-R3
II
O
R1 oznacza atom wodoru lub (C1-C7)-alkil, a inne podstawniki mają wyżej podane znaczenie.
PL 204 436 B1
Schemat 2
R1
PL 204 436 B1
Związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są, jak to już wspomniano powyżej, agonistami i/lub antagonistami metabotropowego receptora glutaminianu i mogą być stosowane w leczeniu lub profilaktyce ostrych i/lub przewlekłych zaburzeń neurologicznych, takich jak psychoza, schizofrenia, choroba Alzheimera, zaburzenia funkcji poznawczych i zaburzenia pamięci, a także przewlekłego i ostrego bólu. Do innych możliwych do leczenia stanów należy ograniczenie czynności mózgu spowodowane wykonaniem operacji przepływu omijającego lub przeszczepów, niedokrwienie mózgu, uszkodzenia rdzenia kręgowego, uszkodzenia głowy, niedotlenienie spowodowane przez ciążę, zatrzymanie akcji serca i hipoglikemia. Ponadto do możliwych do leczenia wskazań należy choroba Alzheimera, pląsawica Huntingtona, ALS, otępienie spowodowane przez AIDS, uszkodzenia oka, retynopatia, samoistny parkinsonism lub parkinsonism spowodowany przez leki, a także stany prowadzące do zubożenia w glutaminian, takie jak np. skurcze mięśni, drgawki, migrena, nietrzymanie moczu, uzależnienie od nikotyny, psychozy, uzależnienie od opiatów, niepokój, wymioty, dyskineza i depresja.
Związki według wynalazku są agonistami i/lub antagonistami receptora grupy I mGlu. Ustalono, że związki z przykładów 1-4, 6, 8, 9, 11-14, 16, 19, 21, 25, 26, 28, 29, 31, 38, 39, 40, 42, 48, 55, 56, 58, 60, 69, 72, 76, 77, 78, 81, 82, 83, 84, 85, 88, 89 i 90 wykazują działanie agonistyczne, a związki z innych konkretnych przykł adów wykazują dział anie antagonistyczne wobec receptora mGlu. Zwi ą zki wykazują aktywność, zmierzoną w teście opisanym poniżej, 50 μΜ lub poniżej, zwykle 3 μΜ lub poniżej, a najlepiej 0,5 μM lub poniżej.
W poniższej tabeli podano pewne konkretne dane odnośnie aktywności:
Przykład nr agonista/antagonista IC50 (gM)
3 agonista 8,22
4 agonista 0,23
88 agonista 0,62
7 antagonista 8,00
18 antagonista 1,37
36 antagonista 0,56
cDNA kodujący szczurzy receptor mGlu 1a, otrzymany od prof. S. Nakanishi (Kioto, Japonia), przejściowo transfekowano w komórkach EBNA, zgodnie z procedurą, którą opisali Schlaeger i inni, New Dev. New Appl. Anim. Cell Techn., Proc. ESACT Meet., 15 (1998), 105-112 i 117-120. Pomiary [Ca2+]i wykonano z zastosowaniem komórek EBNA transfekowanych mGlu 1a, po inkubacji komórek z Fluo-3 AM (ostateczne stężenie 0,5 μM) przez 1 godzinę w 37°C, a następnie czterokrotnym przemyciu buforem testowym (DMEM uzupełnionym solą Hanka i 20 mM HEPES). Pomiary [Ca2+]i wykonano z użyciem czytnika płytek z obrazowaniem fluorometrycznym (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA). Gdy związki oceniano jako antagonistów, badano je z zastosowaniem 10 μM glutaminianu jako agonisty.
Krzywe hamowania (dla antagonistów) lub aktywacji (dla agonistów) dopasowywano z użyciem czteroparametrowego równania logistycznego, otrzymując wartości EC50, IC50 i współczynnika Hilla, stosując oprogramowanie do iteracyjnego, nieliniowego dopasowywania krzywych Origin (Microcal Software Inc., Northampton, MA, USA).
Związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można stosować jako leki, np. w postaci preparatów farmaceutycznych. Preparaty farmaceutyczne można podawać doustnie, np. w postaci tabletek, tabletek powlekanych, drażetek, twardych i miękkich kapsułek żelatynowych, roztworów, emulsji lub suspensji. Jednakże można je również podawać doodbytniczo, czyli w postaci czopków, lub pozajelitowo, np. w postaci roztworów do iniekcji.
Związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można z tego względu formułować z farmaceutycznie obojętnymi, nieorganicznymi lub organicznymi nośnikami w celu wytworzenia preparatów farmaceutycznych. Laktozę, skrobię kukurydzianą lub jej pochodne, talk, kwas stearynowy lub jego sole itp. można stosować np. jako takie nośniki w tabletkach, tabletkach powlekanych, drażetkach i twardych kapsułkach żelatynowych. Do odpowiednich nośników w miękkich kapsułkach żelatynowych należą np. oleje roślinne, woski, tłuszcze, półstałe i ciekłe poliole itp.; jednakże, w zależności od charakteru substancji czynnej, zazwyczaj nie ma potrzeby ich stosowania w przypadku mięk8
PL 204 436 B1 kich kapsułek żelatynowych. Do odpowiednich nośników do wytwarzania roztworów i syropów należy np. woda, poliole, sacharoza, cukier inwertowany, glukoza itp. Środki pomocnicze, takie jak alkohole, poliole, gliceryna, oleje roślinne itp., można stosować przy wytwarzaniu wodnych roztworów do iniekcji rozpuszczalnych w wodzie soli związków o wzorze I, z tym że z reguły nie są one potrzebne. Odpowiednimi nośnikami w przypadku czopków są np. naturalne lub utwardzone oleje, woski, tłuszcze, półciekłe lub ciekłe poliole itp.
Dodatkowo preparaty farmaceutyczne mogą zawierać środki konserwujące, solubilizatory, stabilizatory, środki zwilżające, emulgatory, środki słodzące, środki barwiące, środki aromatyzujące, sole zmieniające ciśnienie osmotyczne, bufory, środki maskujące smak lub przeciwutleniacze. Mogą one również zawierać inne substancje farmaceutycznie czynne.
Jako to wspomniano powyżej, leki zawierające związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i terapeutycznie obojętną zaróbkę stanowią również przedmiot wynalazku. Sposób wytwarzania takich leków obejmuje połączenie związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz, w razie potrzeby, jednej lub większej liczby innych substancji farmaceutycznie czynnych, w galenową postać dawkowaną, z jednym lub większą liczbą terapeutycznie obojętnych nośników.
Dawka może zmieniać się w szerokich granicach i będzie oczywiście dopasowywana do określonych wymagań w każdym konkretnym przypadku. Ogólnie skuteczna dawka przy podawaniu doustnym lub pozajelitowym wynosi 0,01 - 20 mg/kg/dzień, przy czym dawka 0,1 - 10 mg/kg/dzień jest korzystna dla wszystkich opisanych wskazań. Dzienna dawka dla dorosłego człowieka ważącego 70 kg wynosi w związku z tym 0,7 - 1400 mg/dzień, korzystnie 7 - 700 mg/dzień.
Ponadto, jak to wspomniano wcześniej, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leków, zwł aszcza do leczenia lub profilaktyki ostrych i/lub przewlekłych zaburzeń neurologicznych wyżej wspomnianego rodzaju.
P r z y k ł a d 1 (RS)-2-(3-Fluorofenylo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna
a) Chlorowodorek 3-dimetyloamino-1-(3-fluorofenylo)propan-1-onu (1:1)
W trakcie mieszania mieszaninę 3-fluoroacetofenonu (10,5 g, 75,7 mmola), paraformaldehydu (3,79 g, 126 mmoli), chlorowodorku dimetyloaminy (6,17 g, 75,7 mmola), stężonego HCl (0,2 ml) i etanolu (17 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny. Klarowny roztwór ochłodzono do 0°C i dodano eteru dietylowego (100 ml). Wytrąconą białą substancję stałą oddzielono, przemyto eterem dietylowym i poddano rekrystalizacji z EtOH/eteru dietylowego, w wyniku czego otrzymano produkt (10,2 g, 58%) w postaci biał ej substancji stał ej, t.t. 152°C i MS: m/e = 195 (M+).
b) 4-(3-Fluorofenylo)-4-oksobutyronitryl
W trakcie mieszania mieszaninę chlorowodorku 3-dimetyloamino-1-(3-fluorofenylo)propan-1-onu (5,20 g, 22,4 mmola) i cyjanku potasu (2,19 g, 33,6 mmola) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 17 h, a następnie odparowano ją, rozpuszczono w wodzie (150 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 120 ml) . Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (120 ml), solanką (120 ml), 3N kwasem siarkowym (100 ml) i solanką (100 ml), wysuszono (MgSO4) i odparowano. Otrzymano pomarańczowy olej (2,15 g), który oczyszczono dokładniej metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan 1:3), w wyniku czego otrzymano produkt (1,68 g, 42%) w postaci jasnożółtej substancji stałej, t.t. 46°C i MS: m/e = 177 (M+).
c) 5-(3-Fluorofenylo)-3,4-dihydro-2H-pirol
4-(3-Fluorofenylo)-4-oksobutyronitryl (1,60 g, 9,03 mmola), rozpuszczony w MeOH (45 ml) i 3,5 N MeOH-NH3 (45 ml), uwodorniano wobec Ra-Ni w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Katalizator odsączono, przesącz odparowano i surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu/toluen 1:2). Otrzymano produkt (1,16 g, 79%) jako bezbarwny olej, MS: m/e = 163 (M+).
d) (RS)-2-(3-Fluorofenylo)pirolidyna
W trakcie mieszania do roztworu 5-(3-fluorofenylo)-3,4-dihydro-2H-pirolu (1,10 g, 6,74 mmola) w metanolu (40 ml) dodano w 0°C borowodorku sodu (0,51 g, 13,4 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Dodano więcej borowodorku sodu (0,25 g, 6,61 mmola) i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Mieszaninę odparowano, rozpuszczono w nasyconym roztworze NaHCO3 (70 ml) i wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 70 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką (70 ml), wysuszono (MgSO4) i odparowano. Surowy produkt
PL 204 436 B1 oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (dichlorometan/MeOH/NH4OH 15:1:0,1) i otrzymano produkt (0,77 g, 69%) w postaci bezbarwnego oleju, MS: m/e = 165 (M+).
e) (RS)-2-(3-Fluorofenylo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna W trakcie mieszania do roztworu (RS)-2-(3-fluorofenylo)pirolidyny (0,24 g, 1,45 mmola) i trietyloaminy (0,40 ml, 2,87 mmola) w dichlorometanie (40 ml) dodano w 0°C chlorku tolueno-4-sulfonylu (0,42 g, 2,20 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, odparowano, rozpuszczono w wodzie (40 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 40 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (40 ml), solanką (40 ml), wysuszono (MgSO4) i odparowano. Surowy produkt oczyszczano przez krystalizację z mieszaniny octan etylu/heksan, w wyniku czego otrzymano produkt (0,38 g, 83%) w postaci białej substancji stałej, t.t. 116°C i MS: m/e = 319 (M+).
P r z y k ł a d 2 (RS)-1-(4-Chlorobenzenosulfonylo)-2-(3-fluorofenylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 126°C i MS: m/e = 339 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-(3-fluorofenylo)pirolidyny i chlorku 4-chlorobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 3 (RS)-4-[1-(Tolueno-4-sulfonylo)pirolidyn-2-ylo]pirydyna
Tytułowy związek, bladobrunatną substancję stałą, t.t. 158°C i MS: m/e = 302 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-4-(2-pirolidynylo)pirydyny i chlorku tolueno-4-sulfonylu.
P r z y k ł a d 4 (RS)-2-Fenylo-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 109°C i MS: m/e = 301 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykł adu 1e, z (RS)-2-fenylopirolidyny i chlorku tolueno-4-sulfonylu.
P r z y k ł a d 5 (RS)-1-Benzenosulfonylo-2-fenylopirolidyna
Tytułowy związek, jasnoróżową substancję stałą, t.t. 116°C i MS: m/e = 287 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-fenylopirolidyny i chlorku benzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 6 (RS)-1-(4-Chlorobenzenosulfonylo)-2-fenylopirolidyna
Tytułowy związek, bladoróżową substancję stałą, t.t. 119°C i MS: m/e = 321 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-fenylopirolidyny i chlorku 4-chlorobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 7 (RS)-1-Benzenosulfonylo-2-(4-fluorofenylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 100°C i MS: m/e = 305 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykł adu 1e, z (RS)-2 -(4-fluorofenylo)pirolidyny i chlorku benzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 8 (RS)-2-(4-Chlorofenylo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 121°C i MS: m/e = 335 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykł adu 1e, z (RS)-2-(4-chlorofenylo)pirolidyny i chlorku tolueno-4-sulfonylu. P r z y k ł a d 9 (RS)-1-(4-Chlorobenzenosulfonylo)-2-(4-chlorofenylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 159°C i MS: m/e = 355 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykł adu 1e, z (RS)-2-(4-chlorofenylo)pirolidyny i chlorku 4-chlorobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 10 (RS)-2-(4-Fluorofenylo)-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 134°C i MS: m/e = 335 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyny i chlorku 4-metoksybenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 11 (RS)-1-(4-Chlorobenzenosulfonylo)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 118°C i MS: m/e = 339 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykł adu 1e, z (RS)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyny i chlorku 4-chlorobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 12 (RS)-2-(4-Fluorofenylo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna
PL 204 436 B1
Tytułowy związek, białawą substancję stałą, t.t. 128°C i MS: m/e = 319 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyny i chlorku tolueno-4-sulfonylu.
P r z y k ł a d 13 (RS)-l-Benzenosulfonylo-2-(4-chlorofenylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 122°C i MS: m/e = 321 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykł adu 1e, z (RS)-2-(4-chlorofenylo)pirolidyny i chlorku benzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 14 (RS)-4-[1-(4-Chlorobenzenosulfonylo)pirolidyn-2-ylo]pirydyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 177°C i MS: m/e = 322 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykł adu 1e, z (RS)-4-(pirolidyn-2-ylo)pirydyny i chlorku 4-chlorobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 15 (RS)-1-Benzenosulfonylo-2-(3-fluorofenylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 96°C i MS: m/e = 305 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykł adu 1e, z (RS)-2-(3-fluorofenylo)pirolidyny i chlorku benzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 16 (RS)-1-(4-Fluorobenzenosulfonylo)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyna
Tytułowy związek, jasnobrązową substancję stałą, t.t. 121°C i MS: m/e = 324,2 (M+H+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyny i chlorku 4-fluorobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 17 (RS)-2-(4-Fluorofenylo)-1-(tolueno-3-sulfonylo)pirolidyna
Tytułowy związek, jasnobrązową substancję stałą, t.t. 102°C i MS: m/e = 319 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyny i chlorku tolueno-3-sulfonylu.
P r z y k ł a d 18 (RS)-2-(4-Fluorofenylo)-1-(tolueno-2-sulfonylo)pirolidyna
Tytułowy związek, bezbarwny olej, MS: m/e = 319 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyny i chlorku tolueno-2-sulfonylu.
P r z y k ł a d 19 (RS)-1-(Tolueno-4-sulfonylo)-2-p-tolilopirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 124°C i MS: m/e = 315 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykł adu 1e, z (RS)-2-p-tolilopirolidyny i chlorku tolueno-4-sulfonylu.
P r z y k ł a d 20 (RS)-1-(4-Chlorobenzenosulfonylo)-2-p-tolilopirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 129°C i MS: m/e = 335 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykł adu 1e, z (RS)-2-p-tolilopirolidyny i chlorku 4-chlorobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 21 (RS)-1-(4-Etylobenzenosulfonylo)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 78°C i MS: m/e = 333 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykł adu 1e, z (RS)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyny i chlorku 4-etylobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 22 (RS)-2-(4-Fluorofenylo)-1-(4-izopropylobenzenosulfonylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 77°C i MS: m/e = 347 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykł adu 1e, z (RS)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyny i chlorku 4-izopropylobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 23 (RS)-1-(4-Fluorobenzenosulfonylo)-2-p-tolilopirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 112°C i MS: m/e = 319 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykł adu 1e, z (RS)-2-p-tolilopirolidyny i chlorku 4-fluorobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 24 (RS)-1-(4-Chlorobenzenosulfonylo)-2-(4-metoksyfenylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 133°C i MS: m/e = 352 (M+H+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykł adu 1e, z (RS)-2-(4-metoksyfenylo)pirolidyny i chlorku 4-chlorobenzenosulfonylu.
PL 204 436 B1
P r z y k ł a d 25 (RS)-2-(4-Metoksyfenylo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 122°C i MS: m/e = 332 (M+H+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykł adu 1e, z (RS)-2-(4-metoksyfenylo)pirolidyny i chlorku tolueno-4-sulfonylu.
P r z y k ł a d 26 (RS)-1-(4-Bromobenzenosulfonylo)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białawą substancję stałą, t.t. 131°C i MS: m/e = 383 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykł adu 1e, z (RS)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyny i chlorku 4-bromobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 27 (RS)-1-{4-[2-(4-Fluorofenylo)pirolidyno-1-sulfonylo]fenylo}etanon
Tytułowy związek, bladobrązową substancję stałą, t.t. 148°C i MS: m/e = 348 (M+H+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyny i chlorku 4-acetylobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 28 (RS)-1-(Tolueno-4-sulfonylo)-2-m-tolilopirolidyna
Tytułowy związek, białawą substancję stałą, t.t. 79°C i MS: m/e = 315 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykł adu 1e, z (RS)-2-m-tolilopirolidyny i chlorku tolueno-4-sulfonylu.
P r z y k ł a d 29 (RS)-1-(4-Chlorobenzenosulfonylo)-2-m-tolilopirolidyna
Tytułowy związek, białawą substancję stałą, t.t. 78°C i MS: m/e = 335 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykł adu 1e, z (RS)-2-m-tolilopirolidyny i chlorku 4-chlorobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 30 (RS)-1-(4-Fluorobenzenosulfonylo)-2-m-tolilopirolidyna
Tytułowy związek, białawą substancję stałą, t.t. 80°C i MS: m/e = 319 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykł adu 1e, z (RS)-2-m-tolilopirolidyny i chlorku 4-fluorobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 31 (RS)-2-(3-Chlorofenylo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białawą substancję stałą, t.t. 107°C i MS: m/e = 335 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykł adu 1e, z (RS)-2-(3-chlorofenylo)pirolidyny i chlorku tolueno-4-sulfonylu. P r z y k ł a d 32 (RS)-1-(4-Chlorobenzenosulfonylo)-2-(3-chlorofenylo)pirolidyna
Tytułowy związek, jasnobrązową substancję stałą, t.t. 99°C i MS: m/e = 355 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-(3-chlorofenylo)pirolidyny i chlorku 4-chlorobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 33 (RS)-2-(4-Fluorofenylo)-1-(4-cyjanobenzenosulfonylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białawą substancję stałą, t.t. 147°C i MS: m/e = 330 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyny i chlorku 4-cyjanobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 34 (RS)-1-(4-Chlorobenzenosulfonylo)-2-(3-metoksyfenylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 95°C i MS: m/e = 351 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykł adu 1e, z (RS)-2-(3-metoksyfenylo)pirolidyny i chlorku 4-chlorobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 35 (RS)-1-(4-Fluorobenzenosulfonylo)-2-tien-2-ylopirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 97°C i MS: m/e = 312,1 (M+H+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-tien-2-ylopirolidyny i chlorku 4-fluorobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 36 (RS)-1-(4-Chlorobenzenosulfonylo)-2-tien-2-ylopirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 84°C i MS: m/e = 328,1 (M+H+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-tien-2-ylopirolidyny i chlorku 4-chlorobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 37 (RS)-2-Tien-2-ylo-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna
PL 204 436 B1
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 108°C i MS: m/e = 308,2 (M+H+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-tien-2-ylopirolidyny i chlorku tolueno-4-sulfonylu.
P r z y k ł a d 38 (RS)-2-(3,4-Difluorofenylo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 127°C i MS: m/e = 338,2 (M+H+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-(3,4-difluorofenylo)pirolidyny i chlorku tolueno-4-sulfonylu.
P r z y k ł a d 39 (RS)-1-(4-Chlorobenzenosulfonylo)-2-(3,4-difluorofenylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 121°C i MS: m/e = 358,1 (M+H+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-(3,4-difluorofenylo)pirolidyny i chlorku 4-chlorobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 40 (RS)-1-(4-Chlorobenzenosulfonylo)-2-(4-dimetyloamino-3-fluorofenylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 99°C i MS: m/e = 383,2 (M+H+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-(4-dimetyloamino-3-fluorofenylo)pirolidyny i chlorku 4-chlorobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 41 (RS)-1-(p-Toluenosulfonylo)-2-(4-dimetyloamino-3-fluorofenylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 66°C i MS: m/e = 363,1 (M+H+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-(4-dimetyloamino-3-fluorofenylo)pirolidyny i chlorku tolueno-4-sulfonylu.
P r z y k ł a d 42 (RS)-2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białawą substancję stałą, t.t. 96°C i MS: m/e = 354,2 (M+H+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-(3-chloro-4-fluorofenylo)pirolidyny i chlorku tolueno-4-sulfonylu.
P r z y k ł a d 43 (RS)-1-(4-Chlorobenzenosulfonylo)-2-(3-chloro-4-fluorofenylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białawą substancję stałą, t.t. 119°C i MS: m/e = 374,2 (M+H+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-(3-chloro-4-fluorofenylo)pirolidyny i chlorku -chlorobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 44 (RS)-2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-1-(4-fluorobenzenosulfonylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 116°C i MS: m/e = 358,1 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykł adu 1e, z (RS)-2-(3-chloro-4-fluorofenylo)pirolidyny i chlorku 4-fluorobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 45 (RS)-1-(4-Chlorobenzenosulfonylo)-2-(4-dimetyloamino-3-chlorofenylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 103°C i MS: m/e = 398 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykł adu 1e, z (RS)-2-(4-dimetyloamino-3-chlorofenylo)pirolidyny i chlorku 4-chlorobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 46 (RS)-1-(4-Fluorobenzenosulfonylo)-2-(4-dimetyloamino-3-chlorofenylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białawą substancję stałą, t.t. 119°C i MS: m/e = 382 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykł adu 1e, z (RS)-2-(4-dimetyloamino-3-chlorofenylo)pirolidyny i chlorku 4-fluorobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 47 (RS)-2-(Dichlorofenylo)-1-(toluenosulfonylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białawą substancję stałą, t.t. 136°C i MS: m/e = 369 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-(3,4-dichlorofenylo)pirolidyny i chlorku tolueno-4-sulfonylu.
P r z y k ł a d 48 (RS)-1-(Tolueno-4-sulfonylo)-2-(4-trifluorometylofenylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 99°C i MS: m/e = 369 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykł adu 1e, z (RS)-2-(4-trifluorometylofenylo)pirolidyny i chlorku tolueno-4-sulfonylu.
PL 204 436 B1
P r z y k ł a d 49 (RS)-1-(4-Chlorobenzenosulfonylo)-2-(4-trifluorometylofenylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 107°C i MS: m/e = 3 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykł adu 1e, z (RS)-2-(4-trifluorometylofenylo)pirolidyny i chlorku 4-chlorobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 50 (RS)-1-(4-Fluorobenzenosulfonylo)-2-(4-trifluorometylofenylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 114°C i MS: m/e = 373 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykł adu 1e, z (RS)-2-(4-trifluorometylofenylo)pirolidyny i chlorku 4-fluorobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 51 (RS)-2-(2-Chlorofenylo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 149°C i MS: m/e = 336,2 (M+H+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-(2-chlorofenylo)pirolidyny i chlorku tolueno-4-sulfonylu.
P r z y k ł a d 52 (RS)-2-(2-Fluorofenylo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 143°C i MS: m/e = 320,3 (M+H+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-(2-fluorofenylo)pirolidyny i chlorku tolueno-4-sulfonylu.
P r z y k ł a d 53 (RS)-1-(4-Chlorobenzenosulfonylo)-2-(2-fluorofenylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 134°C i MS: m/e = 340,2 (M+H+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-(2-fluorofenylo)pirolidyny i chlorku 4-chlorobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 54 (RS)-1-(4-Fluorobenzenosulfonylo)-2-(2-fluorofenylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 108°C i MS: m/e = 324,2 (M+H+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-(2-fluorofenylo)pirolidyny i chlorku 4-fluorobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 55 (RS)-2-Tien-3-ylo-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 114°C i MS: m/e = 308,2 (M+H+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-tien-3-ylopirolidyny i chlorku tolueno-4-sulfonylu.
P r z y k ł a d 56 (RS)-1-(4-Chlorobenzenosulfonylo)-2-tien-3-ylopirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 120°C i MS: m/e = 328,1 (M+H+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-tien-3-ylopirolidyny i chlorku 4-chlorobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 57 (RS)-1-(4-Fluorobenzenosulfonylo)-2-tien-3-ylopirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 135°C i MS: m/e = 312,1 (M+H+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-tien-3-ylopirolidyny i chlorku 4-fluorobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 58 (RS)-2-(4-Chloro-3-metylofenylo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 103°C i MS: m/e = 349 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-(4-chloro-3-metylofenylo)pirolidyny i chlorku tolueno-4-sulfonylu.
P r z y k ł a d 59 (RS)-2-(4-Fluorofenylo)-1-(4-propylobenzenosulfonylo)pirolidyna
Tytułowy związek, bezbarwny olej, MS: m/e = 347 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyny i chlorku 4-propylobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 60 (RS)-2-(4-Fluorofenylo)-1-(4-trifluorometylobenzenosulfonylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 85°C i MS: m/e = 373 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyny i chlorku 4-trifluorometylobenzenosulfonylu.
PL 204 436 B1
P r z y k ł a d 61 (RS)-2-(4-Fluorofenylo)-1-(2,4,6-trimetylobenzenosulfonylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 111°C i MS: m/e = 347 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyny i chlorku 2,4,6-trimetylobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 62 (RS)-1-(3-Chloro-4-metylobenzenosulfonylo)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białawą substancję stałą, t.t. 134°C i MS: m/e = 353 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykł adu 1e, z (RS)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyny i chlorku 3-chloro-4-metylobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 63 (RS)-1-(2-Fluorobenzenosulfonylo)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białawą substancję stałą, t.t. 91°C i MS: m/e = 323 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykł adu 1e, z (RS)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyny i chlorku 2-fluorobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 64 (RS)-1-(3-Fluorobenzenosulfonylo)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białawą substancję stałą, t.t. 101°C i MS: m/e = 323 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykł adu 1e, z (RS)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyny i chlorku 3-fluorobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 65 (RS)-1-(2-Cyjanobenzenosulfonylo)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyna
Tytułowy związek, jasnozieloną substancję stałą, t.t. 101°C i MS: m/e = 330 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyny i chlorku 2-cyjanobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 66 (RS)-2-(4-Fluorofenylo)-1-(naftaleno-2-sulfonylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białawą substancję stałą, t.t. 166°C i MS: m/e = 355 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyny i chlorku naftaleno-2-sulfonylu.
P r z y k ł a d 67 (RS)-2-(2,4-Dimetylofenylo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 130°C i MS: m/e = 329 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-(2,4-dimetylofenylo)pirolidyny i chlorku tolueno-4-sulfonylu.
P r z y k ł a d 68 (RS)-2-(2,4-Dimetylofenylo)-1-(4-fluorobenzenosulfonylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 134°C i MS: m/e = 333 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykł adu 1e, z (RS)-2-(2,4-dimetylofenylo)pirolidyny i chlorku 4-fluorobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 69 (RS)-2-Furan-2-ylo-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 58°C i MS: m/e = 291 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykł adu 1e, z (RS)-2-furan-2-ylopirolidyny i chlorku tolueno-4-sulfonylu.
P r z y k ł a d 70 (RS)-1-(4-Fluorobenzenosulfonylo)-2-furan-2-ylopirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 69°C i MS: m/e = 295 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-furan-2-ylopirolidyny i chlorku 4-fluorobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 71 (RS)-1-(4-Chlorobenzenosulfonylo)-2-furan-2-ylopirolidyna
Tytułowy związek, żółty olej, MS: m/e = 311 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykł adu 1e, z (RS)-2-furan-2-ylopirolidyny i chlorku 4-chlorobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 72 (RS)-2-(4-N,N-Dimetyloaminofenylo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 132°C i MS: m/e = 345,3 (M+H+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-(4-N,N-dimetyloaminofenylo)pirolidyny i chlorku tolueno-4-sulfonylu.
PL 204 436 B1
P r z y k ł a d 73 (RS)-2-(4-N,N-Dimetyloaminofenylo)-1-(4-fluorobenzenosulfonylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 109°C i MS: m/e = 349,4 (M+H+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-(4-N,N-dimetyloaminofenylo)pirolidyny i chlorku
4-fluorobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 74 (RS)-2-(4-N,N-Dimetyloaminofenylo)-1-(4-chlorobenzenosulfonylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 117°C i MS: m/e = 365,2 (M+H+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-(4-N,N-dimetyloaminofenylo)pirolidyny i chlorku 4-chlorobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 75 (RS)-1-Benzenosulfonylo-2-(4-trifluorometylofenylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 95°C i MS: m/e = 355 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-(4-trifluorometylofenylo)pirolidyny i chlorku benzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 76 (R)-1-(4-Chlorobenzenosulfonylo)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 119°C i MS: m/e = 339 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (R)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyny i chlorku 4-chlorobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 77 (S)-1-(4-Chlorobenzenosulfonylo)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 120°C i MS: m/e = 339 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (S)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyny i chlorku 4-chlorobenzenosulfonylu.
P r z y k l a d 78 (RS)-2-(4-Etylofenylo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 92°C i MS: m/e = 330,3 (M+H+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-(4-etylofenylo)pirolidyny i chlorku tolueno-4-sulfonylu.
P r z y k ł a d 79 (RS)-2-(4-Etylofenylo)-1-(4-chlorobenzenosulfonylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 94°C i MS: m/e = 350,3 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (S)-2-(4-etylofenylo)pirolidyny i chlorku 4-chlorobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 80 (RS)-2-(4-Etylofenylo)-1-(4-fluorobenzenosulfonylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 93°C i MS: m/e = 334,2 (M+H+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (S)-2-(4-etylofenylo)pirolidyny i chlorku 4-fluorobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 81 (R)-2-(4-Fluorofenylo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 136°C, [a]D20 = +174° (c = 0,1 w CHCl3) oraz MS: m/e = 319 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (R)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyny i chlorku tolueno-4-sulfonylu.
P r z y k ł a d 82 (S)-2-(4-Fluorofenylo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 136°C, [a]D20 = -172° (c = 0,1 w CHCI3) oraz MS: m/e = 319 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (S)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyny i chlorku tolueno-4-sulfonylu.
P r z y k ł a d 83 (RS)-3-[1-(Tolueno-4-sulfonylo)pirolidyn-2-ylo]pirydyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 112°C i MS: m/e = 302 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z 3-(pirolidyn-2-ylo)pirydyny i chlorku tolueno-4-sulfonylu.
P r z y k ł a d 84 (RS)-2-(4-Fluorofenylo)-1-(4-hydroksymetylobenzenosulfonylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białą substancję stałą, t.t. 107°C i MS: m/e = 336,2 (M+H+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyny i chlorku 4-hydroksymetylobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 85 (RS)-2-(4-Fluorofenylo)-1-(4-metoksymetylobenzenosulfonylo)pirolidyna
PL 204 436 B1
W reakcji (RS)-2-(4-fluorofenylo)-1-(4-chlorometylobenzenosulfonylo)pirolidyny (0,50 g, 1,41 mmola), którą otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyny i chlorku 4-bromometylobenzenosulfonylu, z metanolanem sodu w MeOH przez 80 godzin w 50°C otrzymano, po rekrystalizacji z eteru etylowego/heksanu 0,28 g (52%) tytułowego związku jako białą substancję stałą, t.t. 115°C i MS: m/e = 349 (M+).
P r z y k ł a d 86
Fumaran (RS)-4-{4-[2-(4-fluorofenylo)pirolidyno-1-sulfonylo]benzylo}morfoliny
W reakcji (RS)-2-(4-fluorofenylo)-1-(4-chlorometylobenzenosulfonylo)pirolidyny (0,50 g, 1,41 mmola), którą otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (RS)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyny i chlorku 4-bromometylobenzenosulfonylu, z morfoliną (K2CO3, DMF, 80°C, 17 godzin), a następnie wytwarzania fumaranu (MeOH, eter dietylowy) otrzymano tytułowy związek jako białawą substancję stałą, t.t. 136°C i MS: m/e = 405,4 (M+H+).
P r z y k ł a d 87
Fumaran (RS)-4-[2-(4-fluorofenylo)pirolidyno-1-sulfonylo]benzyloaminy (1:0,5)
W wyniku uwodornienia (RS)-2-(4-fluorofenylo)-1-(4-cyjanobenzenosulfonylo)pirolidyny (Ra-Ni, MeOH-NH3), a następnie wytwarzania fumaranu (MeOH, eter dietylowy) otrzymano tytułowy związek jako białą substancję stałą, t.t. 207°C i MS: m/e = 335,2 (M+H+).
P r z y k ł a d 88
Mieszanina (2RS,3RS)- i (2RS,3SR)-2-(4-fluorofenylo)-3-metylo-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyny
Tytułowy związek, białawą substancję stałą, t.t. 94°C i MS: m/e = 333 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykł adu 1e, z mieszaniny (2RS,3RS)- i (2RS,3SR)-2-(4-fluorofenylo)-3-metylopirolidyny i chlorku tolueno-4-sulfonylu.
P r z y k ł a d 89
Mieszanina (2RS,3RS)- i (2RS,3SR)-1-(4-chlorobenzenosulfonylo)-2-(4-fluorofenylo)-3-metylopirolidyny
Tytułowy związek, białawą substancję stałą, t.t. 87°C i MS: m/e = 354,2 (M+H+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z mieszaniny (2RS,3RS)- i (2RS,3SR)-2-(4-fluorofenylo)-3-metylopirolidyny i chlorku 4-chlorobenzenosulfonylu.
P r z y k ł a d 90 (2RS,3RS)-2-(4-Fluorofenylo)-3-metylo-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna
Tytułowy związek, białawą substancję stałą, t.t. 112°C i MS: m/e = 333 (M+), otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1e, z (2RS,3RS)-2-(4-fluorofenylo)-3-metylopirolidyny i chlorku tolueno-4-sulfonylu.
P r z y k ł a d A
Tabletki o następującym składzie otrzymano w zwykły sposób:
Substancja czynna
Laktoza w proszku
Biała skrobia kukurydziana
Poliwinylopirolidon
Sól sodowa karboksymetyloskrobi Stearynian magnezu Masa tabletki mg/tabletkę
100
250
P r z y k ł a d B
Tabletki o następującym składzie otrzymano w zwykły sposób:
mg/tabletkę
Substancja czynna
Laktoza w proszku
Biała skrobia kukurydziana
Poliwinylopirolidon
Sól sodowa karboksymetyloskrobi Stearynian magnezu Masa tabletki
200
100
400
PL 204 436 B1
P r z y k ł a d C
Otrzymano kapsułki o następującym składzie:
mg/kapsułkę
Substancja czynna 50
Laktoza krystaliczna 60
Celuloza mikrokrystaliczna 34
Talk 5
Stearynian magnezu 1
Masa wypełnienia kapsułki 150
Substancję czynną, krystaliczną laktozę i celulozę mikrokrystaliczną równomiernie wymieszano ze sobą, przesiano i zmieszano z talkiem i stearynianem magnezu. Gotową mieszaniną napełniono twarde kapsułki żelatynowe o odpowiedniej wielkości.

Claims (9)

1. Pochodne 1-arenosulfonylo-2-arylopirolidyny i piperydyny o ogólnym wzorze w którym
R1 oznacza atom wodoru lub (C1-C7)-alkil;
R2 oznacza furyl, tienyl, pirydyl lub fenyl, ewentualnie podstawione 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej (C1-C7)-alkil, (C1-C7)-alkoksyl, atom fluorowca, grupę cyjanową, CF3 i N(R4)2;
R3 oznacza naftyl lub fenyl, ewentualnie podstawione 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej (C1-C7)-alkil, (C1-C7)-alkoksyl, atom fluorowca, acetyl, grupę cyjanową, hydroksy-(C1-C7)-alkil, -CH2-morfolin-4-yl, (C1-C7)-alkiloksy-(C1-C7)-alkil, (C1-C7)-alkilo-N(R4)2 i CF3; a
R4 niezależnie oznaczają atom wodoru lub (C1-C7)-alkil, z wyją tkiem (RS)-2-fenylo-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyny, (RS)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-2-p-tolilopirolidyny, N-tosylo-cis-3-metylo-2-fenylopirolidyny, 3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyn-2-ylo]pirydyny i N-tosylo-2-(3,4-dimetoksyfenylo)pirolidyny, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Związki według zastrz. 1, w których R1 oznacza atom wodoru lub metyl; a R2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem fluorowca, (C1-C7)-alkilem, CF3 lub -N(CH3)2; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
3. Związki według zastrz. 1 albo 2, którymi są (RS)-2-(3-fluorofenylo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna, (RS)-1-(4-chlorobenzenosulfonylo)-2-(3-fluorofenylo)pirolidyna, (RS)-1-(4-chlorobenzenosulfonylo)-2-fenylopirolidyna, (RS)-2-(4-chlorofenylo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna, (RS)-1-(4-chlorobenzenosulfonylo)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyna, (RS)-2-(4-fluorofenylo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna, (RS)-1-benzenosulfonylo-2-(4-chlorofenylo)pirolidyna, (RS)-1-(4-fluorobenzenosulfonylo)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyna, (RS)-2-(4-fluorofenylo)-1-(tolueno-2-sulfonylo)pirolidyna, (RS)-1-(4-chlorobenzenosulfonylo)-2-p-tolilopirolidyna, (RS)-1-(4-etylobenzenosulfonylo)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyna, (RS)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-2-m-tolilopirolidyna,
PL 204 436 B1 (RS)-2-(3-chlorofenylo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna, (RS)-2-(3,4-difluorofenylo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna, (RS)-2-(3-chloro-4-fluorofenylo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna, (RS)-1-(4-fluorobenzenosulfonylo)-2-(4-dimetyloamino-3-chlorofenylo)pirolidyna, (RS)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-2-(4-trifluorometylofenylo)pirolidyna, (RS)-2-(4-chloro-3-metylofenylo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna, (RS)-2-(4-fluorofenylo)-1-(4-trifluorometylobenzenosulfonylo)pirolidyna, (RS)-2-(N,N-dimetyloaminofenylo)-1-(4-fluorobenzenosulfonylo)pirolidyna, (R) -1-(4-chlorobenzenosulfonylo)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyna, (S) -1-(4-chlorobenzenosulfonylo)-2-(4-fluorofenylo)pirolidyna, (RS)-2-(4-etylofenylo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna, (RS)-2-(4-etylofenylo)-1-(4-fluorobenzenosulfonylo)pirolidyna, (S)-2-(4-fluorofenylo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna, (R)-2-(4-fluorofenylo)-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna, (RS)-2-(4-fluorofenylo)-1-(4-metoksymetylobenzenosulfonylo)pirolidyna lub (2RS,3RS)-2-(4-fluorofenylo)-3-metylo-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna.
4. Związki według zastrz. 1, w których R1 oznacza atom wodoru; a R2 oznacza furyl, tienyl lub pirydyl.
5. Związki według zastrz. 1 albo 4, którymi są (RS)-1-(4-chlorobenzenosulfonylo)-2-tien-2-ylopirolidyna, (RS)-2-tien-2-ylo-l-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna lub (RS)-2-tien-3-ylo-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna.
6. Lek zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 1 lub (RS)-2-fenylo-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidynę, (RS)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-2-p-tolilopirolidynę, N-tosylo-cis-3-metylo-2-fenylopirolidynę, 3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyn-2-ylo]pirydynę lub N-tosylo-2-(3,4-dimetoksyfenylo)pirolidynę, albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
7. Zastosowanie związków zdefiniowanych w zastrz. 1 lub (RS)-2-fenylo-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyny, (RS)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-2-p-tolilopirolidyny, N-tosylo-cis-3-metylo-2-fenylopirolidyny, 3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyn-2-ylo]pirydyny lub N-tosylo-2-(3,4-dimetoksyfenylo)pirolidyny, a także ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki ostrych i/lub przewlekłych zaburzeń neurologicznych, takich jak ograniczenie czynności mózgu spowodowane wykonaniem przepływu omijającego lub przeszczepów, niedokrwienie mózgu, uszkodzenia rdzenia kręgowego, uszkodzenia głowy, niedotlenienie spowodowane przez ciążę, zatrzymanie akcji serca, hipoglikemia, choroba Alzheimera, pląsawica Huntingtona, ALS, otępienie spowodowane przez AIDS, uszkodzenia oka, retynopatia, zaburzenia funkcji poznawczych, zaburzenia pamięci, a także ostry i przewlekły ból, schizofrenia, samoistny parkinsonizm lub parkinsonizm spowodowany przez leki, oraz stany prowadzące do zubożenia w glutaminian, takie jak np. skurcze mięśni, drgawki, migrena, nietrzymanie moczu, uzależnienie od nikotyny, psychozy, uzależnienie od opiatów, niepokój, wymioty, dyskineza i depresja.
8. Związki zdefiniowane w zastrz. 1 lub (RS)-2-fenylo-1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyna, (RS)-1-(tolueno-4-sulfonylo)-2-p-tolilopirolidyna, N-tosylo-cis-3-metylo-2-fenylopirolidyna, 3-[1-(tolueno-4-sulfonylo)pirolidyn-2-ylo]pirydyna lub N-tosylo-2-(3,4-dimetoksyfenylo)pirolidyna oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole do stosowania jako lek.
9. Sposób wytwarzania związków zdefiniowanych w zastrz. 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o wzorze poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze
PL 204 436 B1 hal I 3
O=S-R u
θ III oraz, w razie potrzeby, przeprowadza się grupę funkcyjną w związku o ogólnym wzorze I w inną grupę funkcyjną, oraz przeprowadza się związek o ogólnym wzorze I w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
PL350679A 1999-03-25 2000-03-18 Pochodne 1-arenosulfonylo-2- arylopirolidyny i piperydyny, lek, zastosowanie tych pochodnych oraz sposób ich wytwarzania PL204436B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99106004 1999-03-25
PCT/EP2000/002431 WO2000058285A1 (en) 1999-03-25 2000-03-18 1-arenesulfonyl-2-aryl-pyrrolidine and piperidine derivatives for the treatment of cns disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL350679A1 PL350679A1 (en) 2003-01-27
PL204436B1 true PL204436B1 (pl) 2010-01-29

Family

ID=8237852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL350679A PL204436B1 (pl) 1999-03-25 2000-03-18 Pochodne 1-arenosulfonylo-2- arylopirolidyny i piperydyny, lek, zastosowanie tych pochodnych oraz sposób ich wytwarzania

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6284785B1 (pl)
EP (1) EP1165510B1 (pl)
JP (1) JP3590589B2 (pl)
KR (1) KR100452648B1 (pl)
CN (1) CN1150165C (pl)
AR (1) AR028817A1 (pl)
AT (1) ATE305451T1 (pl)
AU (1) AU765212B2 (pl)
BR (1) BR0009278A (pl)
CA (1) CA2368418C (pl)
CO (1) CO5050296A1 (pl)
CZ (1) CZ20013402A3 (pl)
DE (1) DE60022867T2 (pl)
DK (1) DK1165510T3 (pl)
ES (1) ES2249249T3 (pl)
HK (1) HK1044944B (pl)
HR (1) HRP20010682A2 (pl)
HU (1) HUP0200284A3 (pl)
IL (1) IL145301A0 (pl)
JO (1) JO2274B1 (pl)
MA (1) MA26779A1 (pl)
MX (1) MXPA01009623A (pl)
MY (1) MY125295A (pl)
NO (1) NO319948B1 (pl)
NZ (1) NZ514037A (pl)
PE (1) PE20001583A1 (pl)
PL (1) PL204436B1 (pl)
RU (1) RU2248350C2 (pl)
SI (1) SI1165510T1 (pl)
TR (1) TR200102789T2 (pl)
TW (1) TW575561B (pl)
WO (1) WO2000058285A1 (pl)
YU (1) YU67601A (pl)
ZA (1) ZA200107689B (pl)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010052503A (ko) 1998-06-03 2001-06-25 다니엘 피. 맥컬럼 Ｎ-헤테로사이클릭 카복실산 또는 카복실산 등입체의ｎ-결합된 설폰아미드
US6589978B2 (en) 2000-06-30 2003-07-08 Hoffman-La Roche Inc. 1-sulfonyl pyrrolidine derivatives
US20040267010A1 (en) * 2001-02-02 2004-12-30 Forbes Ian Thomson Sulfonamide compounds, their preparation and use
TW200302717A (en) * 2002-02-06 2003-08-16 Schering Corp Novel gamma secretase inhibitors
US20060281803A1 (en) * 2003-09-23 2006-12-14 Lindsley Craig W Pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptors
KR20060124712A (ko) * 2004-02-20 2006-12-05 노파르티스 아게 신경퇴행 및 인지 장애를 치료하기 위한 ｄｐｐ ⅳ 억제제
EP1758884A2 (en) * 2004-05-20 2007-03-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-cyclic sulfonamido inhibitors of gamma secretase
US8048909B2 (en) 2004-09-30 2011-11-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Proton pump inhibitors
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
CA2620333A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
US7977488B2 (en) 2005-08-30 2011-07-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-heterocyclylsulfonyl, 2-aminomethyl, 5-(hetero-) aryl substituted 1-H-pyrrole derivatives as acid secretion inhibitors
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
CA2651862A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
JP2010502722A (ja) 2006-09-08 2010-01-28 ブレインセルス，インコーポレイティド ４−アシルアミノピリジン誘導体を含む組み合わせ
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US8933105B2 (en) 2007-02-28 2015-01-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrole compounds
KR101629181B1 (ko) 2008-08-27 2016-06-13 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 피롤 화합물
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
GB201702221D0 (en) 2017-02-10 2017-03-29 Univ Of Sussex Compounds
US10603313B2 (en) 2017-07-31 2020-03-31 Chiromics, LLC Allosteric modulators of the mu opioid receptor
GB201803340D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Univ Of Sussex Compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK167393B1 (da) * 1985-12-30 1993-10-25 Roussel Uclaf 1-sulfonyl-2-oxo-pyrrolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater med indhold deraf
US5194439A (en) * 1990-04-06 1993-03-16 John Wyeth & Brother Limited N-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl)-N-substituted aminopyrido-fused cycloalkanes
WO1993012093A1 (en) * 1991-12-18 1993-06-24 Schering Corporation Imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives as histamine h3 agonists/antagonists
FR2685325B1 (fr) * 1991-12-20 1994-02-04 Adir Cie Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9612884D0 (en) * 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002540191A (ja) 2002-11-26
HUP0200284A2 (en) 2002-06-29
PE20001583A1 (es) 2001-01-15
ATE305451T1 (de) 2005-10-15
TR200102789T2 (tr) 2002-04-22
JO2274B1 (en) 2005-04-07
HK1044944A1 (en) 2002-11-08
ES2249249T3 (es) 2006-04-01
EP1165510B1 (en) 2005-09-28
DE60022867T2 (de) 2006-06-22
US6284785B1 (en) 2001-09-04
HK1044944B (zh) 2004-10-21
NO319948B1 (no) 2005-10-03
AU3291500A (en) 2000-10-16
CA2368418A1 (en) 2000-10-05
CN1345311A (zh) 2002-04-17
CO5050296A1 (es) 2001-06-27
ZA200107689B (en) 2002-12-18
KR100452648B1 (ko) 2004-10-12
JP3590589B2 (ja) 2004-11-17
YU67601A (sh) 2004-09-03
NO20014617D0 (no) 2001-09-24
MY125295A (en) 2006-07-31
HUP0200284A3 (en) 2003-04-28
BR0009278A (pt) 2001-12-26
KR20010108403A (ko) 2001-12-07
NO20014617L (no) 2001-09-24
IL145301A0 (en) 2002-06-30
PL350679A1 (en) 2003-01-27
CA2368418C (en) 2009-03-10
RU2248350C2 (ru) 2005-03-20
CN1150165C (zh) 2004-05-19
SI1165510T1 (sl) 2005-12-31
DE60022867D1 (de) 2006-02-09
DK1165510T3 (da) 2006-02-06
CZ20013402A3 (cs) 2002-03-13
NZ514037A (en) 2004-01-30
MA26779A1 (fr) 2004-12-20
AR028817A1 (es) 2003-05-28
WO2000058285A1 (en) 2000-10-05
TW575561B (en) 2004-02-11
EP1165510A1 (en) 2002-01-02
MXPA01009623A (es) 2002-05-06
HRP20010682A2 (en) 2002-10-31
AU765212B2 (en) 2003-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL204436B1 (pl) Pochodne 1-arenosulfonylo-2- arylopirolidyny i piperydyny, lek, zastosowanie tych pochodnych oraz sposób ich wytwarzania
AU638795B2 (en) 3-arylcarbonyl-1h-indoles useful as therapeutic agents
DE60017376T2 (de) Carbaminsäurederivate und ihre verwendung als liganden von metabotropen glutamatrezeptoren
US7109216B2 (en) 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
DE60108394T2 (de) Sulfonyl-pyrrolidinderivate geeignet für die behandlung von neurologischen krankheiten
CZ20031795A3 (cs) Fenylethenylové nebo fenylethynylové deriváty jako antagonisté glutamátového receptoru
PL192029B1 (pl) Zastosowanie heterocyklicznych eterów winylowych, nowe heterocykliczne etery winylowe, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny
KR20050057399A (ko) 카나비노이드-ｃｂ1 수용체 리간드로서의1ｈ-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드 유도체
UA72244C2 (en) Aryl-substituted pyrazols, imidazols, oxazols, thiazols, pyrrols and their use
WO2000026186A1 (en) Pyrrolidine compounds and medicinal utilization thereof
US5308844A (en) Substituted 3-piperazinylalkyl-2,3-dihydro-4H-1,3-benzoxazin-4-ones and their use in therapy
KR20130143141A (ko) 피라졸리딘-3-온 유도체
CA2642619A1 (en) Pyrrole derivative or salt thereof
CA2388470C (en) Use of carbonylamino derivatives against cns disorders
DE69408674T2 (de) Phenylpyrrol-derivate und ihre verwendung als dopamin d3 antagonisten
JP2012533518A (ja) グリシントランスポーター阻害物質
MXPA02006872A (es) Nuevos derivados de imidazol.
RU2345076C2 (ru) ОКСАЗОЛЫ В КАЧЕСТВЕ УСИЛИТЕЛЕЙ mGluR1
EP4602030A1 (en) Novel piperazine-based sulfonamides and their use as neuroprotective and/or neurorestorative agents
MXPA01005034A (en) Pyrrolidine derivatives-ccr-3 receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130318