TW201420594A - 雄性素受體表現之調節 - Google Patents
雄性素受體表現之調節 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201420594A TW201420594A TW102136853A TW102136853A TW201420594A TW 201420594 A TW201420594 A TW 201420594A TW 102136853 A TW102136853 A TW 102136853A TW 102136853 A TW102136853 A TW 102136853A TW 201420594 A TW201420594 A TW 201420594A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- certain embodiments
- compound
- sugar
- antisense
- modified
- Prior art date
Links
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 337
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 337
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 title description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 591
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 100
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 93
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 83
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 74
- 102000046818 human AR Human genes 0.000 claims abstract description 37
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 37
- 101000928259 Homo sapiens NADPH:adrenodoxin oxidoreductase, mitochondrial Proteins 0.000 claims abstract description 36
- 101000775732 Homo sapiens Androgen receptor Proteins 0.000 claims abstract description 33
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 claims description 457
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 420
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 286
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 272
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 claims description 267
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 163
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 160
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 160
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 133
- -1 ARN-059 Chemical compound 0.000 claims description 127
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 123
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 122
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 118
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 112
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 112
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 99
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 99
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 97
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 claims description 84
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 claims description 84
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 84
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims description 69
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 claims description 68
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 claims description 60
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 55
- OZPFIJIOIVJZMN-SFHVURJKSA-N 6-[(7s)-7-hydroxy-5,6-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazol-7-yl]-n-methylnaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC2=CC(C(=O)NC)=CC=C2C=C1[C@]1(O)C2=CN=CN2CC1 OZPFIJIOIVJZMN-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 54
- BLIJXOOIHRSQRB-PXYINDEMSA-N n-[(2s)-1-[3-(3-chloro-4-cyanophenyl)pyrazol-1-yl]propan-2-yl]-5-(1-hydroxyethyl)-1h-pyrazole-3-carboxamide Chemical compound C([C@H](C)NC(=O)C=1NN=C(C=1)C(C)O)N(N=1)C=CC=1C1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 BLIJXOOIHRSQRB-PXYINDEMSA-N 0.000 claims description 51
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical group CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 46
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 45
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims description 45
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 43
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 42
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 claims description 34
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 claims description 33
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 17
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 11
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 11
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 6
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims description 5
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 108020005029 5' Flanking Region Proteins 0.000 claims 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 abstract description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 abstract description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 123
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 116
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical group CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 115
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 115
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 53
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 39
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 39
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 38
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 37
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 34
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 31
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 29
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 29
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 28
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 28
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 28
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 27
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 27
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 25
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 25
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 24
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 23
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 23
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 21
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 21
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 20
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 20
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 19
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 18
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 18
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 17
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 16
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 16
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 14
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 14
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 13
- 229960004103 abiraterone acetate Drugs 0.000 description 13
- UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N abiraterone acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](CC4=CC[C@H]31)OC(=O)C)C=C2C1=CC=CN=C1 UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N 0.000 description 13
- 230000006870 function Effects 0.000 description 13
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 13
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 12
- 101710203526 Integrase Proteins 0.000 description 12
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 12
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 12
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 12
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 12
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- YIMATHOGWXZHFX-WCTZXXKLSA-N (2r,3r,4r,5r)-5-(hydroxymethyl)-3-(2-methoxyethoxy)oxolane-2,4-diol Chemical compound COCCO[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O YIMATHOGWXZHFX-WCTZXXKLSA-N 0.000 description 10
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 10
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 10
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 10
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 10
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 10
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 10
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical group C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 10
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 10
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 10
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 10
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 9
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 9
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 9
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 9
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 description 8
- 101000574648 Homo sapiens Retinoid-inducible serine carboxypeptidase Proteins 0.000 description 8
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100025483 Retinoid-inducible serine carboxypeptidase Human genes 0.000 description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 8
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 235000021092 sugar substitutes Nutrition 0.000 description 8
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 8
- 108091008721 AR-V7 Proteins 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 125000003843 furanosyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 150000002243 furanoses Chemical group 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 6
- 125000002743 phosphorus functional group Chemical group 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 5
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 5
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 5
- HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N apalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C2(CCC2)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=NC=2)C(F)(F)F)C1=S HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 5
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 5
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 5
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 5
- 125000005699 methyleneoxy group Chemical group [H]C([H])([*:1])O[*:2] 0.000 description 5
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 5
- PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=CN2 PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N Carbendazim Natural products C1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 4
- 101000583175 Homo sapiens Prolactin-inducible protein Proteins 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- 102100030350 Prolactin-inducible protein Human genes 0.000 description 4
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 4
- 108091081021 Sense strand Proteins 0.000 description 4
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 239000006013 carbendazim Substances 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 4
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 4
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 4
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 3
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 3
- PAFKTGFSEFKSQG-PAASFTFBSA-N Galeterone Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2N1C1=CC[C@H]2[C@H](CC=C3[C@@]4(CC[C@H](O)C3)C)[C@@H]4CC[C@@]21C PAFKTGFSEFKSQG-PAASFTFBSA-N 0.000 description 3
- 101000836540 Homo sapiens Aldo-keto reductase family 1 member B1 Proteins 0.000 description 3
- 101000809450 Homo sapiens Amphiregulin Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 3
- HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N [3-[hydroxy(2-hydroxyethoxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000005549 deoxyribonucleoside Substances 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 2
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-methyl-1,7-dihydro-6H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC(O)=C2N(C)C=NC2=N1 FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylidene-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound SC=1C=CNC(=O)N=1 OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)cytosine Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1CO RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCGHYQLFMPXSDU-UHFFFAOYSA-N 7-methyladenine Chemical compound C1=NC(N)=C2N(C)C=NC2=N1 HCGHYQLFMPXSDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100026596 Bcl-2-like protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 description 2
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 2
- 102000001854 Steroid 17-alpha-Hydroxylase Human genes 0.000 description 2
- 108010015330 Steroid 17-alpha-Hydroxylase Proteins 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003936 androgen receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 230000032361 posttranscriptional gene silencing Effects 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000004654 survival pathway Effects 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical group C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PISWNSOQFZRVJK-XLPZGREQSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methyl-2-sulfanylidenepyrimidin-4-one Chemical compound S=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 PISWNSOQFZRVJK-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound NC1=NC=CC2=C1N=CN2 UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHCSKNNOAZULRK-APZFVMQVSA-N 2,2-dideuterio-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethanamine Chemical compound NCC([2H])([2H])C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 RHCSKNNOAZULRK-APZFVMQVSA-N 0.000 description 1
- JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 2-amino-7-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 0.000 description 1
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- WKMPTBDYDNUJLF-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroadenine Chemical compound NC1=NC(F)=NC2=C1N=CN2 WKMPTBDYDNUJLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 5-prop-1-ynyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC#CC1=CNC(=O)NC1=O UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,5-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-4-one Chemical compound O=C1NC(N)=CC2=C1N=CN2 KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound NC1=CC=NC(S)=N1 DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNNARSZPGNJZIX-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-prop-1-ynyl-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound CC#CC1=CNC(=O)N=C1N QNNARSZPGNJZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 7-deazaguanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1CC=N2 LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYKDUPGBWLLHO-UHFFFAOYSA-N 8-azaadenine Chemical compound NC1=NC=NC2=NNN=C12 HRYKDUPGBWLLHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008717 AR-A Proteins 0.000 description 1
- 108091008715 AR-FL Proteins 0.000 description 1
- 208000035657 Abasia Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940127512 Androgen Synthesis Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940123407 Androgen receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101100025412 Arabidopsis thaliana XI-A gene Proteins 0.000 description 1
- 241001061264 Astragalus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 108020004394 Complementary RNA Proteins 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical class CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000908713 Homo sapiens Dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- 101000638154 Homo sapiens Transmembrane protease serine 2 Proteins 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012823 PI3K/mTOR inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108091034057 RNA (poly(A)) Proteins 0.000 description 1
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 1
- 230000007022 RNA scission Effects 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108700005075 Regulator Genes Proteins 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031989 Transmembrane protease serine 2 Human genes 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- XVIYCJDWYLJQBG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;adamantane Chemical compound CC(O)=O.C1C(C2)CC3CC1CC2C3 XVIYCJDWYLJQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-NEEWWZBLSA-N alpha-L-ribose Chemical compound OC[C@@H]1O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-NEEWWZBLSA-N 0.000 description 1
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 description 1
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000006533 astragalus Nutrition 0.000 description 1
- 238000002869 basic local alignment search tool Methods 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N beta-D-ribose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 108091092328 cellular RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K dioxido-sulfanylidene-sulfido-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])([S-])=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- GTZOYNFRVVHLDZ-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,1-diol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)O GTZOYNFRVVHLDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000222 eosinocyte Anatomy 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 description 1
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 1
- 210000001808 exosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229950003400 galeterone Drugs 0.000 description 1
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001245 hexylamino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000018819 hormone-resistant breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000545 human pheromone Substances 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical group [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical class CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XITQUSLLOSKDTB-UHFFFAOYSA-N nitrofen Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl XITQUSLLOSKDTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000012758 nuclear staining Methods 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 229940124276 oligodeoxyribonucleotide Drugs 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229950004023 orteronel Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- ONTNXMBMXUNDBF-UHFFFAOYSA-N pentatriacontane-17,18,19-triol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)CCCCCCCCCCCCCCCC ONTNXMBMXUNDBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000005496 phosphonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N purine Chemical compound N1=C[N]C2=NC=NC2=C1 IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 125000006853 reporter group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000004739 secretory vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002924 silencing RNA Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 210000000106 sweat gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000012622 synthetic inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004233 talus Anatomy 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 229940085728 xtandi Drugs 0.000 description 1
- 229940051084 zytiga Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
- C12N15/1138—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against receptors or cell surface proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
- C12N2310/315—Phosphorothioates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/321—2'-O-R Modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/323—Chemical structure of the sugar modified ring structure
- C12N2310/3231—Chemical structure of the sugar modified ring structure having an additional ring, e.g. LNA, ENA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/33—Chemical structure of the base
- C12N2310/334—Modified C
- C12N2310/3341—5-Methylcytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
- C12N2310/341—Gapmers, i.e. of the type ===---===
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
- C12N2310/346—Spatial arrangement of the modifications having a combination of backbone and sugar modifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
- C12N2310/3525—MOE, methoxyethoxy
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2320/00—Applications; Uses
- C12N2320/30—Special therapeutic applications
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
某些實施例係關於靶向人類雄性素受體(AR)之化合物及組合物，其係用於抑制細胞中之雄性素受體含量，其適用於治療癌症及抑制癌細胞生長或增殖之方法。
Description
本申請案與電子格式之序列表共同提交申請。序列表係以2013年10月1日創建之名為200157WOSEQ.txt之檔案提供，其大小為約556KB。電子格式序列表中之資訊以全文引用的方式併入本文中。
某些實施例係關於靶向人類雄性素受體(AR)之化合物及組合物，其係用於抑制細胞中之雄性素受體含量，其適用於治療癌症及抑制癌細胞生長或增殖之方法。
雄性素受體(AR)屬於細胞核受體超家族且係藉由結合於其激素配位體：雄性素、睾固酮或DHT而活化。在結合細胞質中之激素配位體時，雄性素受體易位至細胞核，其於細胞核處結合DNA且充當轉錄因子以調節多種目標基因(諸如前列腺特異性抗原(PSA)及TMPRSS2)之表現。Knudsen等人(Trends Endocrinol Metab 21：315-24,2010)，Bennett等人(Int J Biochem Cell Biol.42：813-827,201)。
雄性素受體(AR)信號傳導為前列腺癌細胞之關鍵存活途徑，且雄性素去除療法(ADT)(亦稱為「化學去勢」)為針對激素敏感性、雄性素依賴性前列腺癌之第一線治療策略，其降低循環雄性素含量且藉此抑制AR活性。儘管大部分患者最初對ADT起反應，但大部分患者將最終發展去勢抗性，其中疾病在存在去勢量之睾固酮時仍然進展。
此類型之癌症稱為去勢抗性前列腺癌(CRPC)。存在多種機制可解釋去勢抗性之發展，包括AR蛋白質之表現增加(其可使細胞對低含量雄性素敏感)、AR突變(其可改變轉活化或使AR對替代性配位體敏感)及出現AR之替代性剪接形式(其缺乏配位體結合域，但仍可在不存在配位體刺激情況下起作用以促進腫瘤生長)。此外，前列腺腫瘤亦可合成其自有雄性素，藉此增加可用於活化AR之局部腫瘤內睾固酮含量。
雄性素受體(AR)信號傳導為前列腺癌細胞之關鍵存活途徑，且雄性素去除療法(ADT)仍然為局部晚期及轉移性疾病患者之主要療法。儘管大部分患者最初對ADT起反應，但大部分患者將最終發展去勢抗性，其中疾病在存在去勢量之睾固酮時仍然進展。將此類型之癌症稱為去勢抗性前列腺癌(CRPC)(Karantos等人，Oncogene advance online：1-13,2013)。存在多種機制可解釋去勢抗性之發展，包括AR蛋白質之表現增加(其可使細胞對低含量雄性素敏感)(Gregory等人，Cancer Res 61：2892-2898,2001；Linja等人，Cancer Res 61：3550-3555,2001)、AR突變(其可改變轉活化或使AR對替代性配位體敏感)(Scher等人，J Clin Oncol 23：8253-8261,2005)及出現AR之替代性剪接形式(其缺乏配位體結合域，但仍可在不存在配位體刺激情況下起作用以促進腫瘤生長)(Yingming等人，Cancer Res 73：483-489,2013)。此外，前列腺腫瘤亦可合成其自有雄性素，藉此增加可用於活化AR之局部腫瘤內睾固酮含量(Attard等人，Cancer Cell 16：458-462,2009)。
雄性素受體在去勢抗性前列腺癌中保持活性之事實已導致開發新穎藥劑，該等藥劑抑制雄性素配位體之產生或阻斷該等配位體對AR之作用。該等新穎藥劑包括乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)，其抑制17-α-羥化酶/17,20-解離酶(CYP17)活性，引起由腎上腺合成的及
前列腺腫瘤本身中的殘餘雄性素減少(deBono等人，N Engl J Med 364：1995-2006,2011)，及恩雜魯胺(enzalutamide)，其阻止雄性素配位體結合於AR、易位至細胞核及結合於DNA(Scher等人，N Engl J Med 367：1187-1197,2012)。多種其他雄性素合成抑制劑或雄性素受體阻斷劑正處於臨床前或臨床開發中且包括例如ARN509、ODM201、TOK001、VT464。
儘管諸如恩雜魯胺及阿比特龍之藥劑在CRPC中之活性極其鼓舞人心，但其均未在所有患者中起作用且均與藉由上述機制經由重新活化AR發展額外抗性相關聯(Yingming等人，Cancer Res 73：483-489,2013)。因此，仍需要鑑別用於治療CRPC之替代性療法且詳言之，可移除及/或抑制所有形式之AR(包括例如野生型AR、突變AR及剪接變異AR)之活性的療法。
本發明提供反義寡核苷酸，藉助於其設計及作用方式(與AR RNA目標鹼基配對且藉由RNase H(一種破壞DNA/RNA雙螺旋中之RNA的酶)介導其破壞作用)其目的在於抑制AR之主要形式。藉由靶向AR mRNA之適當區域，反義寡核苷酸將引起對雄性素受體蛋白質之主要形式(全長形式、剪接變異形式及突變形式)之抑制且因此適用於治療CRPC患者。
除前列腺癌以外，AR亦為其他腫瘤(諸如乳癌)之進程中之相關因子。在乳癌中，AR表現於70%-80%腫瘤中，該等腫瘤亦為ER陽性且在12%病例中已知為三重陰性(無ER、PR及HER2之表現)(Hickey等人，Molecular Endocrinology 26：1252-1267,2012)。在臨床前研究中，雄性素受體拮抗劑比卡魯胺(bicalutamide)活體外誘導乳癌細胞中之抗增生性反應且此作用可藉由添加Pi3K/mTOR抑制劑增強(Ni等人，Cancer Cell 20：119-131,2011)。第二代抗雄性素劑恩雜魯胺抑制ER+/AR+乳癌細胞中二氫睾固酮(DHT)介導之增殖且其在活體內臨床
前模式中抑制雌性素刺激之乳癌腫瘤生長之有效性與塔莫昔酚(tamoxifen)相同(Cochrane等人，Cancer Res 72(增刊24)：P2-14-02,2012)。恩雜魯胺亦抑制HER2+及三重陰性乳癌細胞之增殖。看來在雌性素作用降低(例如長期雌性素去除或ER缺乏)情形中，AR含量增加且可變為致癌性。此表明AR拮抗劑在三重陰性或激素抗性乳癌環境中定位最佳(Hickey等人，Molecular Endocrinology 26：1252-1267,2012)。靶向AR之療法當前正處於乳癌臨床試驗研究中(NCT00468715、NCT01597193、NCT01381874、NCT00755886)。
AR亦表現於多種其他腫瘤中，包括(但不限於)膀胱、卵巢、胃、肺及肝臟。臨床前資料支持與在乳癌中類似之促進腫瘤細胞增殖存活的作用；因此阻斷該等腫瘤中之AR可具有治療臨床效益(Chang等人，Oncogene advance online：1-10,2013)。
本文中提供之若干實施例係關於發現用於抑制細胞中之雄性素受體含量之化合物及組合物，其可適用於治療癌症及抑制癌細胞(諸如前列腺、乳房、卵巢、胃或膀胱癌或癌細胞)之增殖或生長之方法。
應理解，前述一般說明及以下詳細描述均僅為例示性及說明性且不限制所主張之本發明。在本文中，除非另有特定說明，否則單數之使用包括複數。如本文中所用，除非另有說明，否則「或」之使用意謂「及/或」。此外，術語「包括(including)」以及其他形式(諸如包括(includes)及包括(included))之使用不具有限制性。又，除非另有特定說明，否則諸如「元素」或「組分」之術語涵蓋包含一個單元之元
素及組分以及包含一個以上次單元之元素及組分。
本文中所使用之章節標題係僅用於組織目的且不應視為限制所描述之標的物。本申請案中引用之所有文獻或部分文獻(包括(但不限於)專利、專利申請案、論文、書籍及專題論文)均以對本文中所論述之文獻部分以及其全文引用的方式明確併入本文中。
除非提供具體定義，否則關於本文中所描述之分析化學、合成有機化學以及醫藥及藥物化學所使用之命名法以及分析化學、合成有機化學以及醫藥及藥物化學之程序及技術係在此項技術中熟知及常用的。可使用標準技術進行化學合成及化學分析。當允許時，所有專利、申請案、公開申請案及其他公開案、GENBANK寄存編號以及可由資料庫(諸如美國國立生物技術資訊中心(National Center for Biotechnology Information；NCBI)獲得之相關序列資訊及其他與本文中之揭示內容相關的資料均以對本文中所論述之文獻部分以及該文獻全文引用的方式併入本文中。
除非另有說明，否則以下術語具有以下含義：「2'-O-甲氧基乙基」(亦稱為2'-MOE及2'-O(CH2)2-OCH3)係指糖環(例如呋喃糖環)之2'位處之O-甲氧基-乙基修飾。經2'-O-甲氧基乙基修飾之糖為經修飾之糖。
「2'-MOE核苷」(亦稱為2'-O-甲氧基乙基核苷)意謂包含經2'-MOE修飾之糖部分的核苷。
「2'-經取代之核苷」意謂在呋喃糖基環之2'位處包含除H或OH以外的取代基的核苷。在某些實施例中，2'經取代之核苷包括具有雙環糖修飾之核苷。
「3'目標位點」係指目標核酸之核苷酸，其與特定反義化合物之3’末端核苷酸互補。
「5'目標位點」係指目標核酸之核苷酸，其與特定反義化合物之5’末端核苷酸互補。
「5-甲基胞嘧啶」意謂經連接至5'位之甲基修飾的胞嘧啶。5-甲基胞嘧啶為經修飾之核鹼基。
「約」意謂在值的±7%內。舉例而言，若敍述「化合物實現對雄性素受體之至少約70抑制%」，則意謂雄性素受體含量之抑制範圍為63%至77%。
「投藥」或「投與」係指將本文中提供之反義化合物引入個體以發揮其預定功能的途徑。可使用之投藥途徑之實例包括(但不限於)非經腸投藥，諸如皮下、靜脈內或肌肉內注射或輸注。
關於乳癌或乳癌細胞之「雄性素受體陽性」係指表現雄性素受體之乳癌或乳癌細胞。
「動物」係指人類或非人類動物，包括(但不限於)小鼠、大鼠、兔、犬、貓、豬及非人類靈長類動物，包括(但不限於)猴子及黑猩猩。
「抗雄性素劑」係指治療性化合物或藥物，其為雄性素合成抑制劑或雄性素受體阻斷劑。
「反義活性」意謂可由反義化合物與其目標核酸之雜交產生的任何可偵測或可量測之活性。在某些實施例中，反義活性為目標核酸或由該目標核酸編碼之蛋白質之量或表現降低。
「反義化合物」意謂能夠經由氫鍵結而與目標核酸雜交之寡聚化合物。反義化合物之實例包括單股及雙股化合物，諸如反義寡核苷酸、siRNA、shRNA、ssRNA及以佔據作用為主的化合物。
「反義抑制」意謂與不存在與目標核酸互補之反義化合物情況下之目標核酸含量相比，當存在該反義化合物時目標核酸含量降低。
「反義機制」為所有與化合物與目標核酸之雜交有關的機制，
其中雜交之結果或作用為伴隨有涉及例如轉錄或剪接之細胞機器停止之目標降解或目標佔據。
「反義寡核苷酸」意謂具有允許與目標核酸之相應區域或區段雜交之核鹼基序列的單股寡核苷酸。
「鹼基互補性」係指反義寡核苷酸之核鹼基與目標核酸中相應核鹼基之精確鹼基配對(亦即雜交)的能力，且係由相應核鹼基之間的華特生-克里克(Watson-Crick)、赫氏(Hoogsteen)或反赫氏氫結合介導。
「雙環糖部分」意謂包含4至7員環(包括(但不限於)呋喃糖基)之經修飾之糖部分，該4至7員環包含一個連接4至7員環中之兩個原子的橋以形成第二個環，從而產生雙環結構。在某些實施例中，4至7員環為糖環。在某些實施例中，4至7員環為呋喃糖基。在某些該等實施例中，橋連接呋喃糖基中之2'碳及4'碳。
根據本發明之LNA之定義內亦包括滿足以下條件之LNA：其中核糖基糖環中之2'羥基連接至糖環中之4'碳原子，藉此形成亞甲基氧基(4'-CH2-O-2')橋，從而形成雙環糖部分。該橋亦可為連接2'氧原子及4'碳原子之亞甲基(-CH2-)，術語亞甲基氧基(4'-CH2-O-2')LNA用於該橋。此外，當雙環糖部分在此位置具有伸乙基橋聯基團時，使用術語伸乙基氧基(4'-CH2CH2-O-2')LNA。如本文中所用，LNA之定義內亦涵蓋α-L-亞甲基氧基(4'-CH2-O-2')，其為亞甲基氧基(4'-CH2-O-2')LNA之異構體。
「封端結構」或「末端封端部分」意謂化學修飾物，其係在反義化合物中之任一末端併入。
「去勢抗性前列腺癌(Castrate-resistant prostate cancer/Castration-resistant prostate cancer)」及前列腺癌細胞係指前列腺癌及前列腺癌細胞對雄性素去除療法或抗雄性素劑之敏感性降低。
「cEt」或「限制性乙基」意謂雙環糖部分，其包含連接4'碳及2'碳的橋，其中該橋具有式：4'-CH(CH3)-O-2'。
「限制性乙基核苷」(亦稱為cEt核苷)意謂包含雙環糖部分之核苷，該雙環糖部分包含4'-CH(CH3)-O-2'橋。
「化學相異區域」係指反義化合物中在某些化學方面與同一種反義化合物中之另一區域不同的區域。舉例而言，具有2'-O-甲氧基乙基核苷酸之區域與具有不含2'-O-甲氧基乙基修飾之核苷酸的區域在化學上相異。
「嵌合型反義化合物」意謂具有至少2個化學相異區域(各位置具有複數個子單元)之反義化合物。
「互補性」意謂第一核酸之核鹼基與第二核酸之核鹼基之間的配對能力。
應理解，「包含」意味著包涵所述步驟或要素或步驟或要素之群組，但不排除任何其他步驟或要素或步驟或要素之群組。
「鄰接核鹼基」意謂彼此緊密相鄰之核鹼基。
「脫氧核糖核苷酸」意謂在核苷酸之糖部分之2'位具有氫的核苷酸。脫氧核糖核苷酸可經多種取代基中之任一種修飾。
「設計」或「經設計以」係指設計特定地與所選核酸分子雜交之寡聚化合物的過程。
「下游」係指朝向核酸之3'端或C端之相對方向。
「功效」意謂產生所需作用的能力。
關於乳癌或乳癌細胞之「雌性素受體(ER)陽性」係指表現雌性素受體(ER)之乳癌或乳癌細胞。
關於乳癌或乳癌細胞之「雌性素受體(ER)陰性」係指不表現雌性素受體(ER)之乳癌或乳癌細胞。
「表現」包括基因之編碼資訊可藉以轉化為細胞中呈現及操作
之結構的所有功能。該等結構包括(但不限於)轉錄及轉譯之產物。
「完全互補」或「100%互補」意謂第一核酸中之各核鹼基在第二核酸中具有互補核鹼基。在某些實施例中，第一核酸為反義化合物且目標核酸為第二核酸。
「間隔體(Gapmer)」意謂嵌合型反義化合物，其中具有複數個支撐RNase H裂解之核苷的內部區域係位於具有一或多個核苷之外部區域之間，其中包含內部區域之核苷與包含外部區域之核苷在化學上相異。「內部區域」可稱為「間隔」且外部區域可稱為「側翼(wing)」。
關於乳癌或乳癌細胞之「Her2/neu陰性」係指不表現Her2/neu之乳癌或乳癌細胞。
「雜交」意謂互補核酸分子之黏接。在某些實施例中，互補核酸分子包括(但不限於)反義化合物及核酸目標。在某些實施例中，互補核酸分子包括(但不限於)反義寡核苷酸及核酸目標。
「緊密相鄰」意謂緊密相鄰的要素之間不存在插入要素。
「個體」意謂經選擇接受治療或療法之人類或非人類動物。
「誘導」、「抑制」、「增強」、「提高」、「增加」、「降低」、「上調」、「下調」或其類似術語通常表示兩種狀態之間的定量差異。
「抑制表現或活性」係指降低、阻斷表現或活性且並不一定表示完全消除表現或活性。
「核苷間鍵聯」係指核苷之間的化學鍵。
「延長型」反義寡核苷酸為與本文中揭示之反義寡核苷酸相比具有一或多個額外核苷之反義寡核苷酸。
「鍵聯之脫氧核苷」意謂經脫氧核糖(由磷酸酯鍵聯)取代以形成核苷酸之核酸鹼(A、G、C、T、U)。
「鍵聯之核苷」意謂由核苷間鍵聯鍵聯在一起的相鄰核苷。
「失配」或「非互補性核鹼基」係指當第一核酸之核鹼基不能
與第二或目標核酸之相應核鹼基配對時的情況。
「經修飾之核苷間鍵聯」係指與天然存在之核苷間鍵聯(亦即磷酸二酯核苷間鍵)相比之取代或任何變化。
「經修飾之核鹼基」意謂除腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、胸腺嘧啶或尿嘧啶以外的任何核鹼基。「未經修飾之核鹼基」意謂嘌呤鹼基腺嘌呤(A)及鳥嘌呤(G)，以及嘧啶鹼基胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)及尿嘧啶(U)。
「經修飾之核苷」意謂獨立地具有經修飾之糖部分及/或經修飾之核鹼基的核苷。
「經修飾之核苷酸」意謂獨立地具有經修飾之糖部分、經修飾之核苷間鍵聯或經修飾之核鹼基的核苷酸。
「經修飾之寡核苷酸」意謂包含至少一個經修飾之核苷間鍵聯、經修飾之糖及/或經修飾之核鹼基的寡核苷酸。
「經修飾之糖」意謂與天然糖部分相比之取代及/或任何變化。
「單體」係指單一寡聚物單元。單體包括(但不限於)天然存在或經修飾之核苷及核苷酸。
「基元」意謂反義化合物中未經修飾及經修飾之核苷之模式。
「天然糖部分」意謂在DNA(2'-H)或RNA(2'-OH)中發現之糖部分。
「天然存在之核苷間鍵聯」意謂3'至5'磷酸二酯鍵。
「非互補性核鹼基」係指彼此不形成氫鍵或以其他方式支撐雜交之一對核鹼基。
「核酸」係指由單體核苷酸構成之分子。核酸包括(但不限於)核糖核酸(RNA)、脫氧核糖核酸(DNA)、單股核酸及雙股核酸。
「核鹼基」意謂能夠與另一個核酸之鹼基配對的雜環部分。
「核鹼基互補性」係指能夠與另一個核鹼基進行鹼基配對之核
鹼基。舉例而言，在DNA中，腺嘌呤(A)與胸腺嘧啶(T)互補。舉例而言，在RNA中，腺嘌呤(A)與尿嘧啶(U)互補。在某些實施例中，互補核鹼基係指反義化合物中能夠與其目標核酸之核鹼基進行鹼基配對的核鹼基。舉例而言，若反義化合物中之某一位置處的核鹼基能夠與目標核酸中之某一位置處的核鹼基氫鍵結，則寡核苷酸與目標核酸之間的氫鍵結位置視為在彼核鹼基對處互補。
「核鹼基序列」意謂與任何糖、鍵聯及/或核鹼基修飾無關的鄰接核鹼基之次序。
「核苷」意謂鍵聯至糖之核鹼基。
「核苷模擬劑」包括用於置換寡聚化合物中之一或多個位置處之糖或糖及鹼基以及(但不一定)鍵聯之結構，諸如具有N-嗎啉基、環己烯基、環己基、四氫哌喃基、雙環或三環糖模擬劑之核苷模擬劑，例如非呋喃糖單元。核苷酸模擬劑包括用於置換寡聚化合物中之一或多個位置處之核苷及鍵聯的結構，諸如肽核酸或N-嗎啉基(由-N(H)-C(=O)-O-鍵聯之N-嗎啉基或其他非磷酸二酯鍵聯)。糖代用品與稍微更廣泛的術語核苷模擬劑相一致，但意欲僅表示糖單元(呋喃糖環)之置換。本文中提供之四氫哌喃基環為糖代用品之實例之說明，其中呋喃糖基經四氫哌喃基環系統置換。「模擬劑」係指經糖、核鹼基及/或核苷間鍵聯取代之基團。通常，使用模擬劑替代糖或糖-核苷間鍵聯組合，且保留核鹼基以用於與所選目標之雜交。
「核苷酸」意謂磷酸基共價鍵聯至核苷之糖部分的核苷。
「寡聚化合物」意謂鍵聯之單體子單元之聚合物，其能夠與核酸分子中之至少一個區域雜交。
「寡核苷」意謂其中核苷間鍵聯不含磷原子之寡核苷酸。
「寡核苷酸」意謂鍵聯之核苷之聚合物，其中各核苷可彼此獨立地經修飾或未經修飾。
「硫代磷酸酯鍵聯」意謂核苷之間的鍵聯，其中藉由用硫原子置換一個非橋聯氧原子來修飾磷酸二酯鍵。硫代磷酸酯鍵聯為經修飾之核苷間鍵聯。
「部分」意謂核酸中之所定義數目之鄰接(亦即鍵聯)核鹼基。在某些實施例中，部分為目標核酸中之所定義數目之鄰接核鹼基。在某些實施例中，部分為反義化合物中之所定義數目之鄰接核鹼基。
關於乳癌或乳癌細胞之「助孕素受體(PR)陰性」係指不表現助孕素受體(PR)之乳癌或乳癌細胞。
「區域」定義為目標核酸中具有至少一種可鑑別之結構、功能或特徵之部分。
「核糖核苷酸」意謂在核苷酸之糖部分之2'位具有羥基的核苷酸。核糖核苷酸可經多種取代基中之任一種修飾。
「區段」定義為目標核酸內區域之較小或子部分。
如本文中所用之「位點」定義為目標核酸內之唯一核鹼基位置。
「可特異性雜交」係指反義化合物在反義寡核苷酸與目標核酸之間具有足以誘發所需作用的互補性程度，同時在需要特異性結合之條件下(亦即在活體內分析法及治療性處理情況下時在生理條件下)對非目標核酸呈現最小作用或無作用。「嚴格雜交條件」或「嚴格條件」係指以下條件：寡聚化合物在該等條件下將與其目標序列雜交，且僅與最小數目之其他序列雜交。
「個體」意謂經選擇接受治療或療法之人類或非人類動物。
「協同」或「起協同作用」係指大於各單獨組分之作用之累加和的組合作用。
「目標」係指需要調節的蛋白質。
「目標基因」係指編碼目標之基因。
「靶向」意謂設計及選擇反義化合物之過程，該反義化合物將與目標核酸特異性雜交且誘發所需作用。
「目標核酸」、「目標RNA」、「目標RNA轉錄物」及「核酸目標」均意謂能夠由反義化合物靶向之核酸。
「目標區域」意謂一或多種反義化合物靶向之目標核酸中之一部分。
「目標區段」意謂反義化合物所靶向之目標核酸之核苷酸之序列。「5'目標位點」係指目標區段中5’末端核苷酸。「3'目標位點」係指目標區段中3’末端核苷酸。
「治療癌症」係指進行可引起癌症或其伴隨症狀之改善的作用。所述作用之組合由術語「治療」涵蓋。癌症之改善包括(但不限於)降低個體之癌細胞數目或降低該個體之癌細胞數目。如本文中所用之該治療亦包括就癌症而言完全恢復健康。應理解，如根據本文中提供之實施例所使用之治療可能並非在所有接受治療之個體中均有效。然而，可成功地治療本文中提及之罹患癌症之個體群體。在某些實施例中，「治療癌症」可由多種不同參數描述，包括(但不限於)降低罹患癌症之個體腫瘤之尺寸、減緩罹患癌症之個體腫瘤之生長或增殖、預防轉移或降低轉移程度及/或與對照物相比延長罹患癌症之個體之存活時間。此定義中提及之癌症可為任何癌症，包括選自前列腺癌、乳癌、卵巢癌、胃癌及膀胱癌之癌症。
「未經修飾之核鹼基」意謂嘌呤鹼基腺嘌呤(A)及鳥嘌呤(G)，以及嘧啶鹼基胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)及尿嘧啶(U)。
「未經修飾之核苷酸」意謂由天然存在之核鹼基、糖部分及核苷間鍵聯構成之核苷酸。在某些實施例中，未經修飾之核苷酸為RNA核苷酸(亦即β-D-核糖核苷)或DNA核苷酸(亦即β-D-脫氧核糖核苷)。
「上游」係指朝向核酸之5'端或N端之相對方向。
某些實施例提供用於抑制雄性素受體(AR)mRNA表現之方法、化合物及組合物。
某些實施例提供靶向雄性素受體核酸之反義化合物或組合物。在某些實施例中，雄性素受體核酸為GENBANK寄存編號NT_011669.17_TRUNC_5079000_5270000(本文中作為SEQ ID NO：1併入)、GENBANK寄存編號NM_000044.3(本文中作為SEQ ID NO：2併入)、GENBANK寄存編號NM_001011645.2(本文中作為SEQ ID NO：3併入)、GENBANK寄存編號FJ235916.1(本文中作為SEQ ID NO：4併入)、GENBANK寄存編號FJ235917.1(本文中作為SEQ ID NO：5併入)、GENBANK寄存編號FJ235918.1(本文中作為SEQ ID NO：6併入)、GENBANK寄存編號FJ235919.1(本文中作為SEQ ID NO：7併入)或GENBANK寄存編號FJ235920.1(本文中作為SEQ ID NO：8併入)中闡述之序列。
在某些實施例中，化合物或組合物包含靶向AR之經修飾之寡核苷酸，其長度為10至30個鍵聯之核苷。AR目標可具有SEQ ID NO：1-8中任一者所述之序列或其部分或其變異體。在某些實施例中，AR目標可具有已知AR剪接變異體之序列，包括(但不限於)AR-V1、AR-V2、AR-V3、AR-V4、AR-V5、AR-V6及AR-V7(亦稱為AR3)，其含有外顯子1-3但缺乏外顯子4-8。AR-V1、AR-V2、AR-V3、AR-V4、AR-V5、AR-V6、AR-V7及其他可由本文中提供之化合物靶向的剪接變異體描述於Hu等人，Cancer Res 2009；69：16-22及美國專利申請公開案第US 2010/0068802號中，其均以全文引用的方式併入本文中。
在某些實施例中，化合物或組合物包含經修飾之寡核苷酸，其係由10至30個鍵聯之核苷組成且具有包含SEQ ID NO：12-179中任一者中之至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個鄰
接核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，側翼區段中之一或多個經修飾之核苷具有經修飾之糖。在某些實施例中，經修飾之糖為雙環糖。在某些實施例中，經修飾之核苷為LNA核苷。在某些實施例中，經修飾之核苷為2'經取代之核苷。在某些實施例中，2'經取代之核苷包括具有雙環糖修飾之核苷。在某些實施例中，經修飾之核苷為2'-MOE核苷。在某些實施例中，經修飾之核苷為限制性乙基(cEt)核苷。
在某些實施例中，化合物或組合物包含經修飾之寡核苷酸，其係由10至30個鍵聯之核苷組成且具有由SEQ ID NO：12-179中任一者之核鹼基序列組成的核鹼基序列。在某些實施例中，側翼區段中之一或多個經修飾之核苷具有經修飾之糖。在某些實施例中，經修飾之糖為雙環糖。在某些實施例中，經修飾之核苷為LNA核苷。在某些實施例中，經修飾之核苷為2'經取代之核苷。在某些實施例中，2'經取代之核苷包括具有雙環糖修飾之核苷。在某些實施例中，經修飾之核苷為2'-MOE核苷。在某些實施例中，經修飾之核苷為限制性乙基(cEt)核苷。
在某些實施例中，靶向雄性素受體之化合物或組合物或其醫藥學上可接受之鹽包含單股經修飾之寡核苷酸，其係由16個鍵聯之核苷組成且具有由SEQ ID NO：35、39、43、124、150、155、169或175之序列組成的核鹼基序列。在某些實施例中，靶向人類AR之反義化合物為ISIS 560131、ISIS 569213、ISIS 569216、ISIS 569221、ISIS 569236、ISIS 579671、ISIS 586124、ISIS 583918、ISIS 584149、ISIS 584163、ISIS 584269或ISIS 584468。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸包含：a)由鍵聯之脫氧核苷組成的間隔區段；b)由鍵聯之核苷組成的5'側翼區段；及c)由鍵聯之核苷組成3'側翼區段。將間隔區段安置在5'側翼區段與3'側翼區段之
間且各側翼區段中之各核苷包含經修飾之糖。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸係由20個鍵聯之核苷組成，間隔區段由10個鍵聯之脫氧核苷組成，5'側翼區段由5個鍵聯之核苷組成，3'側翼區段由5個鍵聯之核苷組成，各側翼區段中之各核苷包含2'-O-甲氧基乙基糖，各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯且各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸係由16個鍵聯之核苷組成，間隔區段由10個鍵聯之脫氧核苷組成，5'側翼區段由3個鍵聯之核苷組成，3'側翼區段由3個鍵聯之核苷組成，各側翼區段中之各核苷包含限制性乙基(cEt)糖，各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵且各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸係由16個鍵聯之核苷組成，間隔區段由9個鍵聯之脫氧核苷組成，5'側翼區段由3個鍵聯之核苷組成，3'側翼區段由4個鍵聯之核苷組成；5'側翼區段中之三個鍵聯之核苷各自為限制性乙基(cEt)糖；按照5'至3'方向，3'側翼區段中之四個鍵聯之核苷為限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖及2'-O-甲氧基乙基糖；各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸係由16個鍵聯之核苷組成，間隔區段由8個鍵聯之脫氧核苷組成，5'側翼區段由5個鍵聯之核苷組成，3'側翼區段由3個鍵聯之核苷組成；5'側翼區段中之五個鍵聯之核苷各自為限制性乙基(cEt)糖；3'側翼區段中之三個鍵聯之核苷各自為限制性乙基(cEt)糖；各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸係由16個鍵聯之核苷組成，間隔區段由8個鍵聯之脫氧核苷組成，5'側翼區段由4個鍵聯之核
苷組成，3'側翼區段由4個鍵聯之核苷組成；按照5'至3'方向，5'側翼區段中之4個鍵聯之核苷各自為2'-O-甲氧基乙基糖、限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖及限制性乙基(cEt)糖；按照5'至3'方向，3'側翼區段中之4個鍵聯之核苷為限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖及2'-O-甲氧基乙基糖；各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸係由16個鍵聯之核苷組成，間隔區段由8個鍵聯之脫氧核苷組成，5'側翼區段由5個鍵聯之核苷組成，3'側翼區段由3個鍵聯之核苷組成；按照5'至3'方向，5'側翼區段中之5個鍵聯之核苷為2'-O-甲氧基乙基糖、2'-O-甲氧基乙基糖、限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖及限制性乙基(cEt)糖；3'側翼區段中之3個鍵聯之核苷各自為限制性乙基(cEt)糖；各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸係由16個鍵聯之核苷組成，間隔區段由7個鍵聯之脫氧核苷組成，5'側翼區段由7個鍵聯之核苷組成，3'側翼區段由2個鍵聯之核苷組成；按照5'至3'方向，5'側翼區段中之7個鍵聯之核苷為2'-O-甲氧基乙基糖、限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖、2'-O-甲氧基乙基糖、2'-O-甲氧基乙基糖、限制性乙基(cEt)糖及限制性乙基(cEt)糖；3'側翼區段中之2個鍵聯之核苷各自為限制性乙基(cEt)糖；各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸係由16個鍵聯之核苷組成，間隔區段由7個鍵聯之脫氧核苷組成，5'側翼區段由6個鍵聯之核苷組成，3'側翼區段由3個鍵聯之核苷組成；按照5'至3'方向，5'側翼區段中之6個鍵聯之核苷為2'-O-甲氧基乙基糖、限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖、2'-O-甲氧基乙基糖、限制性乙基(cEt)糖及限制
性乙基(cEt)糖；3'側翼區段中之3個鍵聯之核苷各自為限制性乙基(cEt)糖；各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸係由16個鍵聯之核苷組成，間隔區段由7個鍵聯之脫氧核苷組成，5'側翼區段由5個鍵聯之核苷組成，3'側翼區段由4個鍵聯之核苷組成；按照5'至3'方向，5'側翼區段中之5個鍵聯之核苷為2'-O-甲氧基乙基糖、2'-O-甲氧基乙基糖、限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖及限制性乙基(cEt)糖；按照5'至3'方向，3'側翼區段中之4個鍵聯之核苷為限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖及2'-O-甲氧基乙基糖；各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸係由16個鍵聯之核苷組成，間隔區段由7個鍵聯之脫氧核苷組成，5'側翼區段由4個鍵聯之核苷組成，3'段側翼區段由5個鍵聯之核苷組成；按照5'至3'方向，5'側翼區段中之4個鍵聯之核苷為2'-O-甲氧基乙基糖、限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖及限制性乙基(cEt)糖；按照5'至3'方向，3'側翼區段中之5個鍵聯之核苷為限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖、2'-O-甲氧基乙基糖及2'-O-甲氧基乙基糖；各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，靶向雄性素受體之化合物或組合物或其醫藥學上可接受之鹽包含單股經修飾之寡核苷酸，其係由16個鍵聯之核苷組成且具有由SEQ ID NO：35、39、43、124、150、155、169或175之序列組成的核鹼基序列，其中經修飾之寡核苷酸包含由脫氧核苷組成之間隔區段；5'側翼區段；及3'側翼區段，其中間隔區段位於5'側翼區段與3'側翼區段之間且各側翼區段中之各核苷包含經修飾之糖。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸中之各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵
聯。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸中之各胞嘧啶為5'-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，靶向雄性素受體之化合物或其醫藥學上可接受之鹽包含單股經修飾之寡核苷酸，其係由16個鍵聯之核苷組成且具有由SEQ ID NO：35之序列組成的核鹼基序列，其中經修飾之寡核苷酸包含：由9個鍵聯之脫氧核苷組成之間隔區段；由3個鍵聯之核苷組成之5'側翼區段；及由4個鍵聯之核苷組成之3'側翼區段；其中間隔區段位於5'側翼區段與3'側翼區段之間；5'側翼區段中之3個鍵聯之核苷各自為限制性乙基(cEt)糖；按照5'至3'方向，3'側翼區段中之4個鍵聯之核苷為限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖及2'-O-甲氧基乙基糖；各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，靶向雄性素受體之化合物或其醫藥學上可接受之鹽包含單股經修飾之寡核苷酸，其係由16個鍵聯之核苷組成且具有由SEQ ID NO：39之序列組成的核鹼基序列，其中經修飾之寡核苷酸包含：由9個鍵聯之脫氧核苷組成之間隔區段；由3個鍵聯之核苷組成之5'側翼區段；及由4個鍵聯之核苷組成之3'側翼區段；其中間隔區段位於5'側翼區段與3'側翼區段之間；5'側翼區段中之3個鍵聯之核苷各自為限制性乙基(cEt)糖；按照5'至3'方向，3'側翼區段中之4個鍵聯之核苷為限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖及2'-O-甲氧基乙基糖；各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，靶向雄性素受體之化合物或其醫藥學上可接受之鹽包含單股經修飾之寡核苷酸，其係由16個鍵聯之核苷組成且具有由SEQ ID NO：39之序列組成的核鹼基序列，其中經修飾之寡核苷酸包含：由8個鍵聯之脫氧核苷組成之間隔區段；由4個鍵聯之核苷組成之5'側翼區段；及由4個鍵聯之核苷組成之3'側翼區段；其中間隔區段位於5'側翼區段與3'側翼區段之間；按照5'至3'方向，5'側翼區段中之4個鍵聯之核苷為2'-O-甲氫基乙基糖、限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖及限制性乙基(cEt)糖；按照5'至3'方向，3'側翼區段中之4個鍵聯之核苷為限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖及2'-O-甲氧基乙基糖；各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，靶向雄性素受體之化合物或其醫藥學上可接受之鹽包含單股經修飾之寡核苷酸，其係由16個鍵聯之核苷組成且具有由SEQ ID NO：39之序列組成的核鹼基序列，其中經修飾之寡核苷酸包含：由8個鍵聯之脫氧核苷組成之間隔區段；由5個鍵聯之核苷組成之5'側翼區段；及由3個鍵聯之核苷組成之3'側翼區段；其中間隔區段位於5'側翼區段與3'側翼區段之間；按照5'至3'方向，5'側翼區段中之5個鍵聯之核苷為2'-O-甲氧基乙基糖、2'-O-甲氧基乙基糖、限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖及限制性乙基(cEt)糖；3'側翼區段中之3個鍵聯之核苷各自為限制性乙基(cEt)糖；各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，靶向雄性素受體之化合物或其醫藥學上可接
受之鹽包含單股經修飾之寡核苷酸，其係由16個鍵聯之核苷組成且具有由SEQ ID NO：39之序列組成的核鹼基序列，其中經修飾之寡核苷酸包含：由7個鍵聯之脫氧核苷組成之間隔區段；由4個鍵聯之核苷組成之5'側翼區段；及由5個鍵聯之核苷組成之3'側翼區段；其中間隔區段位於5'側翼區段與3'側翼區段之間；按照5'至3'方向，5'側翼區段中之4個鍵聯之核苷為2'-O-甲氧基乙基糖、限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖及限制性乙基(cEt)糖；按照5'至3'方向，3'側翼區段中之5個鍵聯之核苷為限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖、2'-O-甲氧基乙基糖及2'-O-甲氧基乙基糖；各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，靶向雄性素受體之化合物或其醫藥學上可接受之鹽包含單股經修飾之寡核苷酸，其係由16個鍵聯之核苷組成且具有由SEQ ID NO：35之序列組成的核鹼基序列，其中經修飾之寡核苷酸包含：由7個鍵聯之脫氧核苷組成之間隔區段；由6個鍵聯之核苷組成之5'側翼區段；及由3個鍵聯之核苷組成之3'側翼區段；其中間隔區段位於5'側翼區段與3'側翼區段之間；按照5'至3'方向，5'側翼區段中之6個鍵聯之核苷為2'-O-甲氧基乙基糖、限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖、2'-O-甲氧基乙基糖、限制性乙基(cEt)糖及限制性乙基(cEt)糖；3'側翼區段中之3個鍵聯之核苷各自為限制性乙基(cEt)糖；各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，靶向雄性素受體之化合物或其醫藥學上可接受之鹽包含單股經修飾之寡核苷酸，其係由16個鍵聯之核苷組成且具有由SEQ ID NO：43之序列組成的核鹼基序列，其中經修飾之寡核苷酸包含：由10個鍵聯之脫氧核苷組成之間隔區段；由3個鍵聯之核苷組成之5'側翼區段；及由3個鍵聯之核苷組成之3'側翼區段；其中間隔區段位於5'側翼區段與3'側翼區段之間；各側翼區段中之各核苷包含限制性乙基(cEt)糖；各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，靶向雄性素受體之化合物或其醫藥學上可接受之鹽包含單股經修飾之寡核苷酸，其係由16個鍵聯之核苷組成且具有由SEQ ID NO：124之序列組成的核鹼基序列，其中經修飾之寡核苷酸包含：由10個鍵聯之脫氧核苷組成之間隔區段；由3個鍵聯之核苷組成之5'側翼區段；及由3個鍵聯之核苷組成之3'側翼區段；其中間隔區段位於5'側翼區段與3'側翼區段之間；各側翼區段中之各核苷包含限制性乙基(cEt)糖；各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，靶向雄性素受體之化合物或其醫藥學上可接受之鹽包含單股經修飾之寡核苷酸，其係由16個鍵聯之核苷組成且具有由SEQ ID NO：150之序列組成的核鹼基序列，其中經修飾之寡核苷酸包含：由10個鍵聯之脫氧核苷組成之間隔區段；由3個鍵聯之核苷組成之5'側翼區段；及
由3個鍵聯之核苷組成之3'側翼區段；其中間隔區段位於5'側翼區段與3'側翼區段之間；各側翼區段中之各核苷包含限制性乙基(cEt)糖；各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，靶向雄性素受體之化合物或其醫藥學上可接受之鹽包含單股經修飾之寡核苷酸，其係由16個鍵聯之核苷組成且具有由SEQ ID NO：155之序列組成的核鹼基序列，其中經修飾之寡核苷酸包含：由10個鍵聯之脫氧核苷組成之間隔區段；由3個鍵聯之核苷組成之5'側翼區段；及由3個鍵聯之核苷組成之3'側翼區段；其中間隔區段位於5'側翼區段與3'側翼區段之間；各側翼區段中之各核苷包含限制性乙基(cEt)糖；各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，靶向雄性素受體之化合物或其醫藥學上可接受之鹽包含單股經修飾之寡核苷酸，其係由16個鍵聯之核苷組成且具有由SEQ ID NO：169之序列組成的核鹼基序列，其中經修飾之寡核苷酸包含：由10個鍵聯之脫氧核苷組成之間隔區段；由3個鍵聯之核苷組成之5'側翼區段；及由3個鍵聯之核苷組成之3'側翼區段；其中間隔區段位於5'側翼區段與3'側翼區段之間；各側翼區段中之各核苷包含限制性乙基(cEt)糖；各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，靶向雄性素受體之化合物或其醫藥學上可接受之鹽包含單股經修飾之寡核苷酸，其係由16個鍵聯之核苷組成且具
有由SEQ ID NO：175之序列組成的核鹼基序列，其中經修飾之寡核苷酸包含：由10個鍵聯之脫氧核苷組成之間隔區段；由3個鍵聯之核苷組成之5'側翼區段；及由3個鍵聯之核苷組成之3'側翼區段；其中間隔區段位於5'側翼區段與3'側翼區段之間；各側翼區段中之各核苷包含限制性乙基(cEt)糖；各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，靶向雄性素受體核酸之反義化合物或反義寡核苷酸在SEQ ID NO：1之以下核苷酸區域內互補：2957-2972、3079-3094、3099-3114、3109-3124、3113-3128、3120-3135、3133-3148、3224-3239、3226-3241、3351-3366、3353-3368、3361-3376、3388-3403、3513-3528、3517-3532、3519-3534、3641-3656、3735-3750、3764-3779、3768-3783、3798-3813、3799-3814、3851-3866、3870-3885、3874-3889、3876-3891、3878-3893、3884-3899、3886-3901、3888-3903、3901-3916、3956-3971、3962-3977、3964-3979、3967-3982、4019-4034、4038-4053、4049-4064、4056-4071、4059-4074、4062-4077、4066-4081、4070-4085、4101-4116、4103-4118、4105-4120、4109-4124、4305-4320、4405-4420、4532-4547、4534-4549、4537-4552、4539-4554、4555-4570、4571-4586、4573-4588、4578-4593、4597-4612、4632-4647、4655-4670、4656-4671、4662-4677、4699-4714、4747-4762、4750-4765、4752-4767、4754-4769、4755-4770、4769-4784、4798-4813、4804-4819、4807-4822、4833-4848、4837-4852、4839-4854、4865-4880、4868-4883、4872-4887、4874-4889、4876-4891、4887-4902、4889-4904、4916-4931、4918-4933、4938-4953、4942-4957、4944-4959、4951-4966、5050-5065、5052-
5067、5054-5069、5056-5071、5060-5075、5061-5076、5062-5077、5133-5148、5141-5156、5155-5170、5265-5280、5293-5308、5308-5323、5392-5407、5448-5463、5469-5484、5481-5496、5483-5498、5486-5501、5488-5503、5494-5509、5521-5536、5666-5681、6222-6237、6701-6716、7543-7558、8471-8486、8638-8653、9464-9479、10217-10232、10250-10265、10865-10880、11197-11212、11855-11870、13189-13204、13321-13336、13346-13361、16555-16570、16793-16808、16968-16983、17206-17221、18865-18880、29329-29344、32290-32305、33315-33330、39055-39070、40615-40630、42017-42032、56050-56065、58719-58734、58720-58739、58720-58735、58721-58736、58722-58737、58723-58738、58724-58739、58724-58739、58725-58740、58725-58740、58725-58740、58750-58769、58750-58765、58751-58766、58752-58767、58753-58768、58754-58769、58755-58770、60902-60917、67454-67469、102156-102171、114874-114889、115272-115287、115365-115380、134971-134986、139682-139697、139762-139777、139782-139797、144856-144871、144938-144953、148406-148421、148443-148458、148520-148535、181695-181710、182958-182973或183049-183064。
在某些實施例中，靶向雄性素受體核酸之反義化合物或反義寡核苷酸靶向SEQ ID NO：1之以下核苷酸區域：2957-2972、3079-3094、3099-3114、3109-3124、3113-3128、3120-3135、3133-3148、3224-3239、3226-3241、3351-3366、3353-3368、3361-3376、3388-3403、3513-3528、3517-3532、3519-3534、3641-3656、3735-3750、3764-3779、3768-3783、3798-3813、3799-3814、3851-3866、3870-3885、3874-3889、3876-3891、3878-3893、3884-3899、3886-3901、3888-3903、3901-3916、3956-3971、3962-3977、3964-3979、3967-
3982、4019-4034、4038-4053、4049-4064、4056-4071、4059-4074、4062-4077、4066-4081、4070-4085、4101-4116、4103-4118、4105-4120、4109-4124、4305-4320、4405-4420、4532-4547、4534-4549、4537-4552、4539-4554、4555-4570、4571-4586、4573-4588、4578-4593、4597-4612、4632-4647、4655-4670、4656-4671、4662-4677、4699-4714、4747-4762、4750-4765、4752-4767、4754-4769、4755-4770、4769-4784、4798-4813、4804-4819、4807-4822、4833-4848、4837-4852、4839-4854、4865-4880、4868-4883、4872-4887、4874-4889、4876-4891、4887-4902、4889-4904、4916-4931、4918-4933、4938-4953、4942-4957、4944-4959、4951-4966、5050-5065、5052-5067、5054-5069、5056-5071、5060-5075、5061-5076、5062-5077、5133-5148、5141-5156、5155-5170、5265-5280、5293-5308、5308-5323、5392-5407、5448-5463、5469-5484、5481-5496、5483-5498、5486-5501、5488-5503、5494-5509、5521-5536、5666-5681、6222-6237、6701-6716、7543-7558、8471-8486、8638-8653、9464-9479、10217-10232、10250-10265、10865-10880、11197-11212、11855-11870、13189-13204、13321-13336、13346-13361、16555-16570、16793-16808、16968-16983、17206-17221、18865-18880、29329-29344、32290-32305、33315-33330、39055-39070、40615-40630、42017-42032、56050-56065、58719-58734、58720-58739、58720-58735、58721-58736、58722-58737、58723-58738、58724-58739、58724-58739、58725-58740、58725-58740、58725-58740、58750-58769、58750-58765、58751-58766、58752-58767、58753-58768、58754-58769、58755-58770、60902-60917、67454-67469、102156-102171、114874-114889、115272-115287、115365-115380、134971-134986、139682-139697、139762-139777、139782-139797、144856-
144871、144938-144953、148406-148421、148443-148458、148520-148535、181695-181710、182958-182973或183049-183064。
在某些實施例中，反義化合物或反義寡核苷酸靶向雄性素受體核酸中之一個區域。在某些實施例中，該等靶向雄性素受體核酸中之一個區域的化合物或寡核苷酸具有鄰接核鹼基部分，該鄰接核鹼基部分與該區域中之等長度的核鹼基部分互補。舉例而言，該部分可為與本文中所述區域中之等長度部分互補之至少8、9、10、11、12、13、14、15或16個鄰接核鹼基部分。在某些實施例中，該等化合物或寡核苷酸靶向SEQ ID NO：1中之以下核苷酸區域：2957-2972、3079-3094、3099-3114、3109-3124、3113-3128、3120-3135、3133-3148、3224-3239、3226-3241、3351-3366、3353-3368、3361-3376、3388-3403、3513-3528、3517-3532、3519-3534、3641-3656、3735-3750、3764-3779、3768-3783、3798-3813、3799-3814、3851-3866、3870-3885、3874-3889、3876-3891、3878-3893、3884-3899、3886-3901、3888-3903、3901-3916、3956-3971、3962-3977、3964-3979、3967-3982、4019-4034、4038-4053、4049-4064、4056-4071、4059-4074、4062-4077、4066-4081、4070-4085、4101-4116、4103-4118、4105-4120、4109-4124、4305-4320、4405-4420、4532-4547、4534-4549、4537-4552、4539-4554、4555-4570、4571-4586、4573-4588、4578-4593、4597-4612、4632-4647、4655-4670、4656-4671、4662-4677、4699-4714、4747-4762、4750-4765、4752-4767、4754-4769、4755-4770、4769-4784、4798-4813、4804-4819、4807-4822、4833-4848、4837-4852、4839-4854、4865-4880、4868-4883、4872-4887、4874-4889、4876-4891、4887-4902、4889-4904、4916-4931、4918-4933、4938-4953、4942-4957、4944-4959、4951-4966、5050-5065、5052-5067、5054-5069、5056-5071、5060-5075、5061-5076、5062-5077、
5133-5148、5141-5156、5155-5170、5265-5280、5293-5308、5308-5323、5392-5407、5448-5463、5469-5484、5481-5496、5483-5498、5486-5501、5488-5503、5494-5509、5521-5536、5666-5681、6222-6237、6701-6716、7543-7558、8471-8486、8638-8653、9464-9479、10217-10232、10250-10265、10865-10880、11197-11212、11855-11870、13189-13204、13321-13336、13346-13361、16555-16570、16793-16808、16968-16983、17206-17221、18865-18880、29329-29344、32290-32305、33315-33330、39055-39070、40615-40630、42017-42032、56050-56065、58719-58734、58720-58739、58720-58735、58721-58736、58722-58737、58723-58738、58724-58739、58724-58739、58725-58740、58725-58740、58725-58740、58750-58769、58750-58765、58751-58766、58752-58767、58753-58768、58754-58769、58755-58770、60902-60917、67454-67469、102156-102171、114874-114889、115272-115287、115365-115380、134971-134986、139682-139697、139762-139777、139782-139797、144856-144871、144938-144953、148406-148421、148443-148458、148520-148535、181695-181710、182958-182973或183049-183064。
在某些實施例中，本文中提供之反義化合物或反義寡核苷酸在外顯子1內(例如在SEQ ID NO：1之核苷酸區域2863-5593(外顯子1)或27672-27853(外顯子1B)內)靶向AR。在某些實施例中，本文中提供之靶向AR之外顯子1之反義化合物在SEQ ID NO：1之以下核苷酸區域中之任一者內互補：2957-2972、3079-3094、3099-3114、3109-3124、3113-3128、3120-3135、3133-3148、3224-3239、3226-3241、3351-3366、3353-3368、3361-3376、3388-3403、3513-3528、3517-3532、3519-3534、3641-3656、3735-3750、3764-3779、3768-3783、3798-3813、3799-3814、3851-3866、3870-3885、3874-3889、3876-3891、
3878-3893、3884-3899、3886-3901、3888-3903、3901-3916、3956-3971、3962-3977、3964-3979、3967-3982、4019-4034、4038-4053、4047-4062、4049-4064、4056-4071、4059-4074、4062-4077、4066-4081、4070-4085、4101-4116、4103-4118、4105-4120、4109-4124、4305-4320、4405-4420、4532-4547、4534-4549、4537-4552、4539-4554、4555-4570、4571-4586、4573-4588、4578-4593、4597-4612、4632-4647、4655-4670、4656-4671、4662-4677、4699-4714、4747-4762、4750-4765、4752-4767、4754-4769、4755-4770、4769-4784、4798-4813、4804-4819、4807-4822、4833-4848、4837-4852、4839-4854、4865-4880、4868-4883、4872-4887、4874-4889、4876-4891、4887-4902、4889-4904、4916-4931、4918-4933、4938-4953、4942-4957、4944-4959、4951-4966、5050-5065、5052-5067、5054-5069、5056-5071、5060-5075、5061-5076、5062-5077、5133-5148、5141-5156、5155-5170、5265-5280、5293-5308、5308-5323、5392-5407、5448-5463、5469-5484、5481-5496、5483-5498、5486-5501、5488-5503、5494-5509或5521-5536。
在某些實施例中，本文中提供之反義化合物或反義寡核苷酸在外顯子2內(例如在SEQ ID NO：1之核苷酸區域102087-102238(外顯子2)或139551-139834(外顯子2c)內)靶向AR。在某些實施例中，本文中提供之靶向AR之外顯子2之反義化合物在SEQ ID NO：1之以下核苷酸區域中之任一者內互補：102155-102170、102156-102171、139682-139697、139762-139777或139782-139797。
在某些實施例中，本文中提供之反義化合物或反義寡核苷酸在外顯子3內(例如在SEQ ID NO：1之核苷酸區域144841-144957(外顯子3)、148380-148594(外顯子3b)或153504-154908(外顯子3d)內)靶向AR。在某些實施例中，本文中提供之靶向AR之外顯子3之反義化合
物在SEQ ID NO：1之以下核苷酸區域中之任一者內互補：144856-144871、144938-144953、148406-148421、148443-148458或148520-148535。
在某些實施例中，本文中提供之反義化合物或反義寡核苷酸在外顯子7內(例如在SEQ ID NO：1之核苷酸區域181658-181815內)靶向AR。在某些實施例中，本文中提供之靶向AR之外顯子7之反義化合物在SEQ ID NO：1之核苷酸區域181695-181710內互補。
在某些實施例中，本文中提供之反義化合物或反義寡核苷酸在外顯子8內(例如在SEQ ID NO：1之核苷酸區域182517-189455內)靶向AR。在某些實施例中，本文中提供之靶向AR之外顯子8之反義化合物在SEQ ID NO：1之核苷酸區域182958-182973或183049-183064內互補。
在某些實施例中，本文中提供之反義化合物或反義寡核苷酸在內含子1內(例如在SEQ ID NO：1之核苷酸區域5594-27671或27854-102086內)靶向AR。在某些實施例中，本文中提供之靶向AR之內含子1之反義化合物在SEQ ID NO：1之以下核苷酸區域中之任一者內互補：5666-5681、6222-6237、6701-6716、7543-7558、8471-8486、8638-8653、9464-9479、10217-10232、10250-10265、10865-10880、11197-11212、11855-11870、13189-13204、13321-13336、13346-13361、16555-16570、16793-16808、16968-16983、17206-17221、18865-18880、29329-29344、32290-32305、33315-33330、39055-39070、40615-40630、42017-42032、56050-56065、58719-58734、58720-58739、58720-58735、58721-58736、58722-58737、58723-58738、58724-58739、58724-58739、58725-58740、58725-58740、58725-58740、58750-58769、58750-58765、58751-58766、58752-58767、58753-58768、58754-58769、58755-58770、60902-60917或
67454-67469。
在某些實施例中，本文中提供之反義化合物或反義寡核苷酸在內含子2內(例如在SEQ ID NO：1之核苷酸區域102239-139550或139835-144840內)靶向AR。在某些實施例中，本文中提供之靶向AR之內含子2之反義化合物在SEQ ID NO：1之以下核苷酸區域中之任一者內互補：114874-114889、115272-115287、115365-115380或134971-134986。
在某些實施例中，當由反義化合物或反義寡核苷酸靶向時，SEQ ID NO：1之以下核苷酸區域顯示至少50抑制%：3099-3114、3120-3135、3351-3366、3353-3368、3361-3376、3513-3528、3519-3534、3768-3783、3799-3814、3851-3866、3888-3903、4059-4074、4534-4549、4555-4570、4571-4586、4578-4593、4655-4670、4699-4714、4750-4765、4755-4770、4865-4880、5054-5069、5060-5075、5061-5076、5062-5077、5155-5170、5265-5280、5392-5407、5448-5463、5483-5498、7543-7558、8471-8486、8638-8653、9464-9479、10217-10232、10250-10265、10865-10880、11197-11212、11855-11870、13189-13204、13321-13336、13346-13361、16555-16570、16793-16808、16968-16983、17206-17221、18865-18880、29329-29344、32290-32305、33315-33330、39055-39070、40615-40630、42017-42032、56050-56065、58719-58734、58720-58735、58720-58739、58721-58736、58722-58737、58723-58738、58724-58739、58725-58740、58750-58765、58750-58769、58751-58766、58752-58767、58753-58768、58754-58769、58755-58770、60902-60917、67454-67469、102156-102171、114874-114889、114874-114889、115272-115287、115365-115380、134971-134986、144856-144871、181695-181710、182958-182973及183049-183064。
在某些實施例中，當由反義化合物或反義寡核苷酸靶向時，SEQ ID NO：1之以下核苷酸區域顯示至少60抑制%：3799-3814、3851-3866、3888-3903、4059-4074、4534-4549、4555-4570、4571-4586、4578-4593、4655-4670、4699-4714、4755-4770、4865-4880、5060-5075、5061-5076、5062-5077、5155-5170、5265-5280、5392-5407、5448-5463、5483-5498、7543-7558、8471-8486、8638-8653、9464-9479、10217-10232、10250-10265、10865-10880、11197-11212、11855-11870、13189-13204、13321-13336、13346-13361、16555-16570、16793-16808、16968-16983、17206-17221、18865-18880、29329-29344、32290-32305、33315-33330、42017-42032、56050-56065、58719-58734、58720-58735、58720-58739、58721-58736、58722-58737、58723-58738、58724-58739、58725-58740、58750-58765、58750-58769、58751-58766、58752-58767、58753-58768、58754-58769、58755-58770、67454-67469、102156-102171、115272-115287、115365-115380、144856-144871、181695-181710、182958-182973及183049-183064。
在某些實施例中，當由反義化合物或反義寡核苷酸靶向時，SEQ ID NO：1之以下核苷酸區域顯示至少70抑制%：3799-3814、3851-3866、3888-3903、4059-4074、4534-4549、4655-4670、4699-4714、4755-4770、4865-4880、5060-5075、5062-5077、5155-5170、5265-5280、5392-5407、5448-5463、5483-5498、7543-7558、8471-8486、8638-8653、9464-9479、10865-10880、11197-11212、11855-11870、13189-13204、13321-13336、13346-13361、16555-16570、16793-16808、16968-16983、17206-17221、18865-18880、33315-33330、42017-42032、58719-58734、58720-58739、58720-58735、58721-58736、58722-58737、58723-58738、58724-58739、58725-58740、
58750-58769、58750-58765、58751-58766、58752-58767、58753-58768、58754-58769、58755-58770、102156-102171、115365-115380、144856-144871、181695-181710、182958-182973及183049-183064。
在某些實施例中，當由反義化合物或反義寡核苷酸靶向時，SEQ ID NO：1之以下核苷酸區域顯示至少80抑制%：3799-3814、3851-3866、3888-3903、4059-4074、4534-4549、4655-4670、4699-4714、4755-4770、4865-4880、5060-5075、5062-5077、5155-5170、5265-5280、5392-5407、5448-5463、5483-5498、8471-8486、8638-8653、9464-9479、10865-10880、11197-11212、13189-13204、16793-16808、58719-58734、58720-58735、58721-58736、58722-58737、58723-58738、58724-58739、58725-58740、58750-58765、58751-58766、58752-58767、58753-58768、58754-58769、58755-58770、102156-102171、144856-144871、181695-181710、182958-182973及183049-183064。
在某些實施例中，當由反義化合物或反義寡核苷酸靶向時，SEQ ID NO：1之以下核苷酸區域顯示至少90抑制%：4534-4549、5060-5075、5062-5077、5155-5170、5265-5280、5448-5463、58720-58735、58721-58736、58722-58737、58723-58738、58724-58739、58725-58740、58750-58765、58751-58766、58752-58767、58753-58768、58754-58769、58755-58770、182958-182973及183049-183064。
在某些實施例中，以下反義化合物或反義寡核苷酸靶向雄性素受體核酸中之一個區域且實現對如下雄性素受體mRNA ISIS ID之至少50抑制%：549332、549334、549338、549347、549358、549360、549361、549362、549366、549371、549372、549374、549377、
549379、549380、549381、549387、549390、549414、549432、549434、549457、549458、549459、560071、560098、560099、560100、560131、560132、560133、560137、569213、569215、569216、569220、569222、569223、569227、569228、569229、569236、569238、583559、583567、583608、583609、583613、583635、583638、583662、583795、583796、583799、583834、583919、584145、584148、584149、584152、584157、584158、584162、584163、584165、584166、584167、584168、584179、584180、584183、584184、584192、584233、584242、584245、584263、584269、584274、584312、584329、584361、584465、584465、584468、584469、584469、584495、584495、585233、585259、585262、585263、585264、585265、585268、585269、585271、585274、586124、586224、586224、586225、586225、586227及586227。
在某些實施例中，以下反義化合物或反義寡核苷酸靶向雄性素受體核酸中之一個區域且實現對如下雄性素受體mRNA之至少50抑制%：SEQ ID NO：12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、46、49、53、54、55、57、59、63、92、93、95、101、125、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176及177。
在某些實施例中，以下反義化合物或反義寡核苷酸靶向雄性素受體核酸中之一個區域且實現對如下雄性素受體mRNA之至少60抑制%：ISIS ID：549332、549334、549338、549347、549358、549360、549361、549362、549366、549371、549372、549374、549377、
549379、549380、549381、549387、549390、549414、549432、549434、549457、549458、549459、560071、560098、560099、560100、560131、560137、569213、569216、569222、569228、569236、583795、583796、583799、584145、584148、584149、584152、584157、584158、584162、584163、584165、584166、584167、584168、584179、584180、584183、584184、584192、584233、584242、584245、584274、584312、584361、584468、584469、585233、585259、585262、585263、585264、585265、585268、585269、585274、586124、586224、586225及586227。
在某些實施例中，以下反義化合物或反義寡核苷酸靶向雄性素受體核酸中之一個區域且實現對如下雄性素受體mRNA之至少60抑制%：SEQ ID NO：12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、38、39、40、41、42、43、92、93、95、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、170、171、173、175及176。
在某些實施例中，以下反義化合物或反義寡核苷酸靶向雄性素受體核酸中之一個區域且實現對如下雄性素受體mRNA之至少70抑制%：ISIS ID：549332、549334、549338、549347、549358、549360、549361、549362、549366、549371、549372、549374、549377、549379、549380、549381、549387、549390、549414、549432、549434、549457、549458、549459、560071、560098、560099、560100、560131、560137、569222、584145、584148、584149、584152、584162、584163、584165、584166、584167、584168、584179、584180、584183、584184、584192、584245、584274、584469、585259、585262、585268、585269、586124、586224、
586225及586227。
在某些實施例中，以下反義化合物或反義寡核苷酸靶向雄性素受體核酸中之一個區域且實現對如下雄性素受體mRNA之至少70抑制%：SEQ ID NO：12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、43、148、149、150、151、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、167、170及176。
在某些實施例中，以下反義化合物或反義寡核苷酸靶向雄性素受體核酸中之一個區域且實現對如下雄性素受體mRNA之至少80抑制%：ISIS ID：549332、549334、549338、549347、549358、549360、549361、549362、549366、549371、549372、549374、549377、549379、549380、549381、549387、549390、549414、549432、549434、549457、549458、549459、560098、560099、560100、560137、584148、584149、584152、584162、584163、584166、584180、586124、586224、586225及586227。
在某些實施例中，以下反義化合物或反義寡核苷酸靶向雄性素受體核酸中之一個區域且實現對雄性素受體mRNA之至少80抑制%：SEQ ID NO：12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、29、31、32、33、34、35、36、37、39、40、41、43、149、150、151、154、155、157及161。
在某些實施例中，以下反義化合物或反義寡核苷酸靶向雄性素受體核酸中之一個區域且實現對雄性素受體mRNA之至少90抑制%：ISIS ID：549358、549371、549372、549374、549377、549380、549432、549434、549457、549458、549459、560098、560099、560100、560137及586224。
在某些實施例中，以下反義化合物或反義寡核苷酸靶向雄性素
受體核酸中之一個區域且實現對如下雄性素受體mRNA之至少90抑制%抑制：SEQ ID NO：16、21、22、23、24、26、33、34、35、36、37、39、40及41。
雄性素受體mRNA之抑制百分比可使用熟習此項技術者已知的標準方法測定，諸如實例1中所描述。
應理解，本文中所含之實例中之各SEQ ID NO中闡述的序列與對糖部分、核苷間鍵聯或核鹼基之任何修飾無關。因此，由SEQ ID NO定義之反義化合物可獨立地包含一或多個對糖部分、核苷間鍵聯或核鹼基之修飾。由ISIS編號(ISIS #)描述之反義化合物表示核鹼基序列、化學修飾及基元之組合。
在某些實施例中，本文中所描述之化合物或組合物因在傳遞至HuVEC細胞時具有至少一種以下活體外IC50而有效：小於250nM、小於200nM、小於150nM、小於100nM、小於90nM、小於80nM、小於70nM、小於65nM、小於60nM、小於55nM、小於50nM、小於45nM、小於40nM、小於35nM、小於30nM、小於25nM或小於20nM。在某些實施例中，如本文中所描述，使用引子探針組RTS3559量測抑制作用。
在某些實施例中，如本文中所描述之化合物或組合物具有高度可耐受性，如由具有至少一種以下性質證明：與經生理食鹽水處理之動物相比ALT或AST值增加不超過4倍、3倍或2倍，或肝臟、脾或腎臟重量增加不超過30%、20%、15%、12%、10%、5%或2%。在某些實施例中，如本文中所描述之化合物或組合物具有高度可耐受性，如由與經生理食鹽水處理之動物相比ALT或AST未增加證明。在某些實施例中，如本文中所描述之化合物或組合物具有高度可耐受性，如由與經生理食鹽水處理之動物相比肝臟、脾或腎臟重量未增加證明。
在某些實施例中，本文中提供之反義化合物靶向AR剪接變異
體，該AR剪接變異體包括編碼N端域之外顯子1以及編碼DNA結合域之外顯子2及3，但不包括至少一部分編碼短絞鏈區之外顯子4或至少一部分編碼配位體結合域之外顯子4-8。該AR剪接變異體之實例包括(但不限於)AR-V7，其含有外顯子1-3，但缺乏外顯子4-8。該等AR剪接變異體之其他實例包括例如AR3、AR4、AR4b、AR5及AR6(分別為SEQ ID NO：4-8)。在某些實施例中，靶向外顯子3之3'端上游及/或配位體結合域上游之AR的反義化合物與靶向配位體結合域之反義化合物(諸如EZN-4176，其靶向外顯子4且對應於US 7,737,125中所描述之SEQ ID NO：58)相比能夠更大程度地抑制雄性素受體含量。
在某些實施例中，反義化合物靶向AR剪接變異體，該變異體具有功能性DNA結合域，但不具有功能性配位體結合域。應理解，在某些實施例中，反義化合物可靶向AR剪接變異體，該變異體可包括整個外顯子1或外顯子1中編碼N端域之至少一個功能部分以及整個外顯子2及3或外顯子2及3中編碼DNA結合域之至少一個功能部分，但不包括外顯子4中編碼短絞鏈區之至少一個功能部分或外顯子4-8中編碼配位體結合域之至少一個功能部分。預期由本文中提供之反義化合物靶向的實質上由外顯子1-3組成之某些AR剪接變異體亦可包括來自基因組區或外顯子4-8之核酸序列之非功能部分。預期剪接過程可產生保留DNA結合功能但不保留配位體結合功能之AR剪接變異體。在某些實施例中，靶向具有功能性DNA結合域但不具有功能性配位體結合域之AR剪接變異體的反義化合物能夠抑制具有去勢抗性之前列腺癌細胞之生長或增殖。在某些實施例中，靶向具有功能性DNA結合域但不具有功能性配位體結合域之AR剪接變異體的反義化合物與靶向配位體結合域之反義化合物(諸如EZN-4176，其靶向外顯子4且對應於US 7,737,125中描述之SEQ ID NO：58)相比能夠更大程度地抑制對式XI之二芳基內醯脲AR抑制劑具有抗性之前列腺癌細胞之生長或增殖。在
某些實施例中，本文中提供之反義化合物在外顯子1(其位於外顯子3之3'端之上游及/或配位體結合域之上游)內靶向AR。在某些實施例中，本文中提供之反義化合物在外顯子2(其位於外顯子3之3'端之上游及/或配位體結合域之上游)內靶向AR。在某些實施例中，本文中提供之反義化合物在內含子1(其位於內含子3之3'端之上游及/或配位體結合域之上游)內靶向AR。
在某些實施例中，本文中提供之反義化合物能夠降低全長AR與AR剪接變異體之表現，該AR剪接變異體包括編碼N端域之外顯子1以及編碼DNA結合域之外顯子2及3，但不包括至少一部分編碼短絞鏈區之外顯子4或至少一部分編碼配位體結合域之外顯子4-8中之任一者。在某些實施例中，該反義化合物靶向配位體結合域上游之人類雄性素受體。在某些實施例中，該等反義化合物靶向外顯子3之3'端上游之人類雄性素受體。在某些實施例中，本文中提供之反義化合物在外顯子1(其位於外顯子3之3'端之上游及/或配位體結合域之上游)內靶向AR。在某些實施例中，本文中提供之反義化合物在外顯子2(其位於外顯子3之3'端之上游及/或配位體結合域之上游)內靶向AR。在某些實施例中，本文中提供之反義化合物在內含子1(其位於內含子3之3'端之上游及/或配位體結合域之上游)內靶向AR。
在某些實施例中，本文中提供之反義化合物靶向AR剪接變異體，該AR剪接變異體包括編碼N端域之外顯子1以及編碼DNA結合域之外顯子2及3，但不包括至少一部分編碼短絞鏈區之外顯子4或至少一部分編碼配位體結合域之外顯子4-8。該AR剪接變異體之實例包括(但不限於)AR-V7，其含有外顯子1-3，但缺乏外顯子4-8。
某些實施例係關於靶向配位體結合域上游之人類雄性素受體(AR)的反義化合物，其與靶向配位體結合域之反義化合物(諸如EZN-4176，其靶向外顯子4且對應於US 7,737,125中描述之SEQ ID NO：58)
相比能夠更大程度地抑制抗性前列腺癌細胞之生長或增殖。在某些實施例中，靶向配位體結合域上游之人類雄性素受體(AR)之反義化合物係靶向外顯子3之3'端上游之AR中的區域。在某些實施例中，本文中提供之反義化合物在外顯子1(其位於外顯子3之3'端之上游及/或配位體結合域之上游)內靶向AR。在某些實施例中，本文中提供之反義化合物在外顯子2(其位於外顯子3之3'端之上游及/或配位體結合域之上游)內靶向AR。在某些實施例中，本文中提供之反義化合物在內含子1(其位於外顯子3之3'端之上游及/或配位體結合域之上游)內靶向AR。
在某些實施例中，本文中提供之經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列與SEQ ID NO：1-8中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%互補性，如對經修飾之寡核苷酸之整體進行量測。
在某些實施例中，反義化合物為經修飾之寡核苷酸，其由12至30個鍵聯之核苷組成且具有與SEQ ID NO：1-8中之任一者至少90%互補之核鹼基序列，如對該經修飾之寡核苷酸之整體進行量測。
在某些實施例中，反義化合物為經修飾之寡核苷酸，其由12至30個鍵聯之核苷組成且具有與SEQ ID NO：1-8中之任一者具有100%互補性之核鹼基序列，如對該經修飾之寡核苷酸之整體進行量測。在某些實施例中，本文中提供之化合物或經修飾之寡核苷酸為單股的。
在某些實施例中，本文中提供之經修飾之寡核苷酸係由8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個鍵聯之核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸係由20個鍵聯之核苷組成。在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸係由16個鍵聯之核苷組成。
在某些實施例中，本文中提供之經修飾之寡核苷酸中之至少一個核苷間鍵聯為經修飾之核苷間鍵聯。在某些實施例中，各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
在某些實施例中，經修飾之寡核苷酸中之至少一個核苷包含經修飾之糖。在某些實施例中，至少一個經修飾之糖包含2'-O-甲氧基乙基(2'-O(CH2)2-OCH3)。在某些實施例中，經修飾之糖包含2'-O-CH3基團。
在某些實施例中，至少一個經修飾之糖為雙環糖。在某些實施例中，雙環糖包含4'-(CH2)n-O-2'橋，其中n為1或2。在某些實施例中，雙環糖包含4'-CH2-O-2'橋。在某些實施例中，雙環糖包含4'-CH(CH3)-O-2'橋。
在某些實施例中，本文中提供之經修飾之寡核苷酸中之至少一個核苷包含經修飾之核鹼基。在某些實施例中，經修飾之核鹼基為5-甲基胞嘧啶。
在某些實施例中，本文中提供之經修飾之寡核苷酸係由單股經修飾之寡核苷酸組成。
在某些實施例中，本文中提供之化合物或組合物包含經修飾之寡核苷酸之鹽。
可將反義寡核苷酸與用於製備醫藥組合物或調配物之醫藥學上可接受之活性或惰性物質混合。用於調配醫藥組合物之組合物及方法視多種準則而定，包括(但不限於)投藥途徑、疾病嚴重程度或待投與之劑量。
可藉由將靶向雄性素受體核酸之反義化合物與合適的醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑組合來將該反義化合物用於醫藥組合物中。在某些實施例中，醫藥學上可接受之稀釋劑為水，諸如適用於注射之無菌水。因此，在一個實施例中，本文中所描述之方法中使用包含靶向雄性素受體核酸之反義化合物及醫藥學上可接受之稀釋劑的醫藥組合物。在某些實施例中，醫藥學上可接受之稀釋劑為水。在某些實施例
中，反義化合物為本文中提供之反義寡核苷酸。
包含反義化合物之醫藥組合物涵蓋任何醫藥學上可接受之鹽、酯或該等酯之鹽或任何其他在投與動物(包括人類)時能夠提供(直接或間接)生物學活性代謝物或其殘餘物之寡核苷酸。因此，例如，本發明亦係關於反義化合物之醫藥學上可接受之鹽、前藥、該等前藥之醫藥學上可接受之鹽及其他生物等效物。合適的醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)鈉鹽及鉀鹽。
前藥可包括在反義化合物之一端或兩端併入其他核苷，該等其他核苷由體內的內源核酸酶裂解以形成活性反義化合物。
在某些實施例中，化合物或組合物進一步包含醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
本發明之某些態樣係關於治療癌症之方法，其包含投與如本文中提供之靶向雄性素受體之反義化合物。在某些實施例中，癌症為AR陽性。在某些實施例中，癌症為前列腺癌、乳癌、卵巢癌、膀胱癌或胃癌。在某些實施例中，靶向雄性素受體之反義化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由10至30個鍵聯之核苷組成且具有包含SEQ ID NO：12-179中之任一者中之至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個鄰接核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，靶向雄性素受體之反義化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由10至30個鍵聯之核苷組成且具有包含SEQ ID NO：12-179中之任一者之核鹼基序列。在某些實施例中，靶向雄性素受體之反義化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由SEQ ID NO：12-179中之任一者之核鹼基序列組成。在某些實施例中，靶向雄性素受體之反義化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16個鍵聯之核苷組成且具有由SEQ ID NO：35、39、43、
124、150、155、169或175之序列組成的核鹼基序列。在某些實施例中，反義化合物為單股的。在某些實施例中，靶向雄性素受體之反義化合物為ISIS 560131、ISIS 569213、ISIS 569216、ISIS 569221、ISIS 569236、ISIS 579671、ISIS 586124、ISIS 583918、ISIS 584149、ISIS 584163、ISIS 584269或ISIS 584468。
某些態樣係關於本文中提供之靶向雄性素受體之反義化合物，其係用於治療癌症。在某些實施例中，癌症為AR陽性。在某些實施例中，癌症為前列腺癌、乳癌、卵巢癌、膀胱癌或胃癌。在某些實施例中，靶向雄性素受體之反義化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由10至30個鍵聯之核苷組成且具有包含SEQ ID NO：12-179中之任一者中之至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個鄰接核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，靶向雄性素受體之反義化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由10至30個鍵聯之核苷組成且具有包含SEQ ID NO：12-179中之任一者之核鹼基序列。在某些實施例中，靶向雄性素受體之反義化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由SEQ ID NO：12-179中之任一者之核鹼基序列組成。在某些實施例中，靶向雄性素受體之反義化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16個鍵聯之核苷組成且具有由SEQ ID NO：35、39、43、124、150、155、169或175組成之核鹼基序列。在某些實施例中，反義化合物為單股的。在某些實施例中，靶向雄性素受體之反義化合物為ISIS 560131、ISIS 569213、ISIS 569216、ISIS 569221、ISIS 569236、ISIS 579671、ISIS 586124、ISIS 583918、ISIS 584149、ISIS 584163、ISIS 584269或ISIS 584468。
某些態樣係關於本文中提供之靶向雄性素受體之反義化合物之用途，其係用於製造用以治療癌症之藥劑。在某些實施例中，癌症為
AR陽性。在某些實施例中，癌症為前列腺癌、乳癌、卵巢癌、膀胱癌或胃癌。在某些實施例中，靶向雄性素受體之反義化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由10至30個鍵聯之核苷組成且具有包含SEQ ID NO：12-179中之任一者中之至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個鄰接核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，靶向雄性素受體之反義化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由10至30個鍵聯之核苷組成且具有包含SEQ ID NO：12-179中之任一者之核鹼基序列。在某些實施例中，靶向雄性素受體之反義化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由SEQ ID NO：12-179中之任一者之核鹼基序列組成。在某些實施例中，靶向雄性素受體之反義化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16個鍵聯之核苷組成且具有由SEQ ID NO：35、39、43、124、150、155、169或175組成之核鹼基序列。在某些實施例中，反義化合物為單股的。在某些實施例中，靶向雄性素受體之反義化合物為ISIS 560131、ISIS 569213、ISIS 569216、ISIS 569221、ISIS 569236、ISIS 579671、ISIS 586124、ISIS 583918、ISIS 584149、ISIS 584163、ISIS 584269或ISIS 584468。
本發明之某些態樣係關於如本文中所描述之靶向人類雄性素受體(AR)之反義化合物之用途，其係用於治療癌症患者，其中該患者中之癌症已變得對抗雄性素劑(例如化合物或藥物)療法具有抗性。在某些實施例中，該癌症為前列腺癌。在某些實施例中，該患者為對選自以下之藥劑之療法產生抗性或其癌症對選自以下之藥劑之療法具有抗性的患者：MDV3100、ARN-059、ODM-201、乙酸阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464。在某些實施例中，靶向雄性素受體之反義化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由10至30個鍵聯之核苷組成且具有包含SEQ ID NO：12-179中之任一者中之至少8、
9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個鄰接核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，靶向雄性素受體之反義化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由10至30個鍵聯之核苷組成且具有包含SEQ ID NO：12-179中之任一者之核鹼基序列。在某些實施例中，靶向雄性素受體之反義化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由SEQ ID NO：12-179中之任一者之核鹼基序列組成。在某些實施例中，靶向雄性素受體之反義化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16個鍵聯之核苷組成且具有由SEQ ID NO：35、39、43、124、150、155、169或175組成之核鹼基序列。在某些實施例中，反義化合物在外顯子1內(例如在SEQ ID NO：1之核苷酸區域2863-5593(外顯子1)或27672-27853(外顯子1B)內)靶向AR。在某些實施例中，本文中提供之靶向AR之外顯子1之反義化合物在SEQ ID NO：1之以下核苷酸區域中之任一者內互補：2957-2972、3079-3094、3099-3114、3109-3124、3113-3128、3120-3135、3133-3148、3224-3239、3226-3241、3351-3366、3353-3368、3361-3376、3388-3403、3513-3528、3517-3532、3519-3534、3641-3656、3735-3750、3764-3779、3768-3783、3798-3813、3799-3814、3851-3866、3870-3885、3874-3889、3876-3891、3878-3893、3884-3899、3886-3901、3888-3903、3901-3916、3956-3971、3962-3977、3964-3979、3967-3982、4019-4034、4038-4053、4049-4064、4056-4071、4059-4074、4062-4077、4066-4081、4070-4085、4101-4116、4103-4118、4105-4120、4109-4124、4305-4320、4405-4420、4532-4547、4534-4549、4537-4552、4539-4554、4555-4570、4571-4586、4573-4588、4578-4593、4597-4612、4632-4647、4655-4670、4656-4671、4662-4677、4699-4714、4747-4762、4750-4765、4752-4767、4754-4769、4755-4770、4769-4784、4798-4813、4804-4819、4807-4822、4833-4848、
4837-4852、4839-4854、4865-4880、4868-4883、4872-4887、4874-4889、4876-4891、4887-4902、4889-4904、4916-4931、4918-4933、4938-4953、4942-4957、4944-4959、4951-4966、5050-5065、5052-5067、5054-5069、5056-5071、5060-5075、5061-5076、5062-5077、5133-5148、5141-5156、5155-5170、5265-5280、5293-5308、5308-5323、5392-5407、5448-5463、5469-5484、5481-5496、5483-5498、5486-5501、5488-5503、5494-5509或5521-5536。在某些實施例中，本文中提供之反義化合物在外顯子2內(例如在SEQ ID NO：1之核苷酸區域102087-102238(外顯子2)或139551-139834(外顯子2c)內)靶向AR。在某些實施例中，本文中提供之靶向AR之外顯子2之反義化合物在SEQ ID NO：1之以下核苷酸區域中之任一者內互補：102155-102170、102156-102171、139682-139697、139762-139777或139782-139797。在某些實施例中，本文中提供之反義化合物在外顯子3內(例如在SEQ ID NO：1之核苷酸區域144841-144957(外顯子3)、148380-148594(外顯子3b)或153504-154908(外顯子3d)內)靶向AR。在某些實施例中，本文中提供之靶向AR之外顯子3之反義化合物在SEQ ID NO：1之以下核苷酸區域中之任一者內互補：144856-144871、144938-144953、148406-148421、148443-148458或148520-148535。在某些實施例中，本文中提供之反義化合物在內含子1內(例如在SEQ ID NO：1之核苷酸區域5594-27671或27854-102086內)靶向AR。在某些實施例中，本文中提供之靶向AR之內含子1之反義化合物在SEQ ID NO：1之以下核苷酸區域中之任一者內互補：5666-5681、6222-6237、6701-6716、7543-7558、8471-8486、8638-8653、9464-9479、10217-10232、10250-10265、10865-10880、11197-11212、11855-11870、13189-13204、13321-13336、13346-13361、16555-16570、16793-16808、16968-16983、17206-17221、18865-18880、29329-29344、
32290-32305、33315-33330、39055-39070、40615-40630、42017-42032、56050-56065、58719-58734、58720-58739、58720-58735、58721-58736、58722-58737、58723-58738、58724-58739、58724-58739、58725-58740、58725-58740、58725-58740、58750-58769、58750-58765、58751-58766、58752-58767、58753-58768、58754-58769、58755-58770、60902-60917或67454-67469。在某些實施例中，本文中提供之反義化合物在內含子2內(例如在SEQ ID NO：1之核苷酸區域102239-139550或139835-144840內)靶向AR。在某些實施例中，本文中提供之靶向AR之內含子2之反義化合物在SEQ ID NO：1之以下核苷酸區域中之任一者內互補：114874-114889、115272-115287、115365-115380或134971-134986。在某些實施例中，反義化合物為單股的。在某些實施例中，靶向雄性素受體之反義化合物為ISIS 560131、ISIS 569213、ISIS 569216、ISIS 569221、ISIS 569236、ISIS 579671、ISIS 586124、ISIS 583918、ISIS 584149、ISIS 584163、ISIS 584269或ISIS 584468。
對使用特定藥劑(例如化合物或藥物)治療具有抗性意謂藥劑在停止癌症生長或傳播之有效性方面較低或不再有效，且因此患者或其癌症對藥劑之反應性或敏感性隨時間變低。通常，該患者將歸類為對該藥劑具有抗性且不再可使用該藥劑治療。罹患對選自：MDV3100、ARN-059、ODM-201、乙酸阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464之藥劑具有抗性的前列腺癌的個體可包括例如先前已接受該藥劑，但其前列腺癌對藥劑之敏感性或反應性變低之患者。舉例而言，對選自：MDV3100、ARN-059、ODM-201、乙酸阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464之抗雄性素劑具有抗性之前列腺癌可包括儘管使用該藥劑進行治療，但腫瘤體積、轉移或進程仍然增加之前列腺癌。在某些實施例中，對選自：MDV3100、ARN-059、ODM-201、乙酸阿比特龍、
TOK001、TAK700及VT464之抗雄性素劑具有抗性之前列腺癌可包括該藥劑難治癒之且儘管進行治療，但腫瘤體積、轉移或進程並未降低的前列腺癌。若干實施例係關於治療個體對選自：MDV3100、ARN-059、ODM-201、乙酸阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464之抗雄性素劑具有抗性之前列腺癌的方法，其包含鑑別個體患有對該藥劑具有抗性之前列腺癌及投與個體如本文中所描述之靶向外顯子3之3'端上游及/或配位體結合域上游之人類雄性素受體(AR)的反義化合物。若干實施例係關於治療個體對選自：MDV3100、ARN-059、ODM-201、乙酸阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464之抗雄性素劑具有抗性之前列腺癌的方法，其包含向經鑑別或診斷為患有對該抗雄性素劑具有抗性之前列腺癌的個體投與如本文中所描述之靶向外顯子3之3'端上游及/或配位體結合域上游之人類雄性素受體(AR)的反義化合物。在某些實施例中，對選自：MDV3100、ARN-059、ODM-201、乙酸阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464之抗雄性素劑具有抗性之前列腺癌細胞優先表現AR剪接變異體而非全長AR。
本發明之某些態樣係關於治療罹患前列腺癌之患者之方法，其中患者或其癌症已發展或變為對使用抗雄性素劑(化合物或藥物)治療具有抗性，該方法包含投與該患者如本文中所描述之靶向人類雄性素受體(AR)之反義化合物。在某些實施例中，該患者為對使用選自：MDV3100、ARN-059、ODM-201、乙酸阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464之藥劑治療已發展抗性的患者。在某些實施例中，靶向雄性素受體之反義化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由10至30個鍵聯之核苷組成且具有包含SEQ ID NO：12-179中之任一者中之至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個鄰接核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，靶向雄性素受體之反義化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由10至30個鍵聯之核
苷組成且具有包含SEQ ID NO：12-179中之任一者之核鹼基序列。在某些實施例中，靶向雄性素受體之反義化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由SEQ ID NO：12-179中之任一者之核鹼基序列組成。在某些實施例中，靶向雄性素受體之反義化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16個鍵聯之核苷組成且具有由SEQ ID NO：35、39、43、124、150、155、169或175組成之核鹼基序列。在某些實施例中，反義化合物為單股的。在某些實施例中，靶向雄性素受體之反義化合物為ISIS 560131、ISIS 569213、ISIS 569216、ISIS 569221、ISIS 569236、ISIS 579671、ISIS 586124、ISIS 583918、ISIS 584149、ISIS 584163、ISIS 584269或ISIS 584468。
將發展或變為對使用抗雄性素劑治療具有抗性之前列腺癌稱為去勢抗性前列腺癌(CRPC)。因此，在若干實施例中，對抗雄性素劑(諸如MDV3100)具有抗性之前列腺癌細胞預先暴露於抑制劑且對抑制劑之反應性或敏感性隨時間變低。舉例而言，MDV3100可最初抑制患者中之前列腺癌細胞生長或增殖，但隨時間推移，當細胞變為對抑制劑具有抗性時，該抑制作用降低。
本發明之某些態樣係關於本文中提供之靶向雄性素受體之反義化合物之用途，其係用於製造用以治療患者之癌症的藥劑，其中該患者之癌症變為對使用抗雄性素劑(化合物或藥物)治療具有抗性。在某些實施例中，癌症為前列腺癌。在某些實施例中，該患者為對使用選自以下之藥劑治療已產生抗性或其癌症對使用選自以下之藥劑治療已具有抗性的患者：MDV3100、ARN-059、ODM-201、乙酸阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464。在某些實施例中，靶向雄性素受體之反義化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由10至30個鍵聯之核苷組成且具有包含SEQ ID NO：12-179中之任一者中之至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個鄰接核鹼基
的核鹼基序列。在某些實施例中，靶向雄性素受體之反義化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由10至30個鍵聯之核苷組成且具有包含SEQ ID NO：12-179中之任一者之核鹼基序列。在某些實施例中，靶向雄性素受體之反義化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由SEQ ID NO：12-179中之任一者之核鹼基序列組成。在某些實施例中，靶向雄性素受體之反義化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16個鍵聯之核苷組成且具有由SEQ ID NO：35、39、43、124、150、155、169或175組成之核鹼基序列。在某些實施例中，反義化合物為單股的。在某些實施例中，靶向雄性素受體之反義化合物為ISIS 560131、ISIS 569213、ISIS 569216、ISIS 569221、ISIS 569236、ISIS 579671、ISIS 586124、ISIS 583918、ISIS 584149、ISIS 584163、ISIS 584269或ISIS 584468。
MDV3100(亦稱為恩雜魯胺(XtandiTM)且其IUPAC名稱為4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-側氧基-2-硫酮基咪唑啶-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺)為雄性素受體配位體結合抑制劑，其屬於由式XI表示之二芳基內醯脲類雄性素受體抑制劑。MDV3100具有以下化學式：
MDV3100及其他適用於本文中提供之某些實施例中之二芳基內醯脲雄性素受體抑制劑描述於美國專利第7,709,517號、美國專利申請公開案第US20100172975號及美國專利申請公開案第US20100210665
號中，其以全文引用的方式併入本文中。
式XII之化合物(亦稱為ARN-509且其IUPAC名稱為4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6,8-二側氧基-5,7-二氮螺[3.4]辛-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺)為雄性素受體配位體結合抑制劑。ARN-509及其他適用於本文中提供之某些實施例中之雄性素受體抑制劑描述於WO 2007126765、WO 2008119015及美國專利申請公開案第2013/0116258號中，其以全文引用的方式併入本文中。
式XIII之化合物(其亦稱為乙酸阿比特龍及ZYTIGA®且其IUPAC名稱為[(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-17-(3-吡啶基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-十氫-1H-環戊二烯并[a]菲-3-基]乙酸酯)為雄性素生物合成抑制劑且具有以下化學式：
乙酸阿比特龍之結構及合成描述於Potter等人，Journal of Medicinal Chemistry(38(13),2463-71,1995)中，其以全文引用的方式併入本文中。
式XIV之化合物(其亦稱為TOK-001及加列特隆且其IUPAC名稱為(3S,10R,13S)-17-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十二氫-1H-環戊二烯并[a]菲-3-醇)具有以下化學式：
TOK-001之結構及合成描述於Handratta等人，(Journal of Medicinal Chemistry(2005),48(8),2972-84,2005)中，其以全文引用的方式併入本文中。
式XV之化合物(其亦稱為TAK-700及奧特隆且其IUPAC名稱為6-[7-(S)-羥基-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基]-N-甲基萘-2-甲醯胺)為雄性素生物合成抑制劑且具有以下化學式：
TAK-700之結構及合成描述於Kaku等人，Bioorganic and
Medicinal Chemistry(19(21),6383-99,2011)中。
Yin等人，(Int.J.Mol.Sci.,14(7)：13958-13978,2013)論述用於去勢抗性前列腺癌之多種醫藥療法(包括ODM-21、VT464、ARN509、TAK700及TOK-001)之最新進展。
在某些實施例中，將包含本文中所描述之化合物之第一藥劑與一或多種第二藥劑共同投與。在某些實施例中，該等第二藥劑經設計以與本文中所描述之第一藥劑治療相同疾病、病症或病狀。在某些實施例中，該等第二藥劑經設計以與本文中所描述之第一藥劑治療不同疾病、病症或病狀。在某些實施例中，第一藥劑經設計以治療第二藥劑之不良副作用。在某些實施例中，將第二藥劑與第一藥劑共同投與以治療第一藥劑之不良作用。在某些實施例中，該等第二藥劑經設計以治療如本文中所描述之一或多種醫藥組合物之不良副作用。在某些實施例中，將第二藥劑與第一藥劑共同投與以產生組合作用。在某些實施例中，將第二藥劑與第一藥劑共同投與以產生協同作用。在某些實施例中，共同投與第一藥劑及第二藥劑允許使用比要是將藥劑作為單獨療法投與時實現治療性或預防性作用所需的劑量低的劑量。
在某些實施例中，將本文中提供之一或多種化合物或組合物與一或多種抗雄性素劑共同投與。在某些實施例中，將本文中提供之一或多種化合物或組合物及一或多種抗雄性素劑在不同時間投與。在某些實施例中，將本文中提供之一或多種化合物或組合物及一或多種抗雄性素劑共同製備為單一調配物。在某些實施例中，單獨製備本文中提供之一或多種化合物或組合物及一或多種抗雄性素劑。在某些實施例中，抗雄性素劑係選自MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464。
本發明之某些態樣係關於如本文中所描述之靶向人類雄性素受
體(AR)之反義化合物與抗雄性素劑之組合的用途。在特定實施例中，該用途為用於治療罹患癌症之患者之方法中或用於製造用以治療癌症之藥劑。在某些實施例中，癌症係選自：前列腺癌、乳癌、卵巢癌、膀胱癌或胃癌。特定類別之抗雄性素劑為第二代抗激素劑，諸如：恩雜魯胺(MDV3100)、ARN-059、ODM-201、乙酸阿比特龍、加列特隆(TOK001)、奧特隆(TAK700)及VT464(參見Yin等人，見上文)。
某些態樣係關於如本文中所描述之靶向人類雄性素受體(AR)之反義化合物與抗雄性素劑(諸如選自：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464之第二代抗激素劑)之組合。
在某些實施例中，該如本文中所描述之靶向雄性素受體(AR)之反義化合物與抗雄性素劑(諸如選自：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464之第二代抗激素劑)之組合適用於抑制癌細胞生長或增殖及/或治療癌症。在某些實施例中，癌症係選自：前列腺癌、乳癌、卵巢癌、膀胱癌或胃癌。在某些實施例中，癌症為前列腺癌。在某些實施例中，癌症為乳癌。在某些實施例中，本文中所描述之靶向AR之反義化合物與抗雄性素劑(諸如選自：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464之第二代抗激素劑)協同組合以抑制癌細胞之生長或增殖。在若干實施例中，癌細胞為去勢抗性或變為具有去勢抗性之前列腺癌細胞。在多種實施例中，癌細胞為對選自以下之第二代抗激素劑具有抗性或變得具有抗性的前列腺癌細胞：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464。在某些實施例中，靶向雄性素受體之反義化合物包含經修飾之寡核苷酸，其由10至30個鍵聯之核苷組成且具有包含SEQ ID NO：12-179中之任一者中之至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個鄰接核鹼基的
核鹼基序列。在某些實施例中，靶向雄性素受體之反義化合物包含經修飾之寡核苷酸，其由10至30個鍵聯之核苷組成且具有包含SEQ ID NO：12-179中之任一者之核鹼基序列。在某些實施例中，靶向雄性素受體之反義化合物包含經修飾之寡核苷酸，其由SEQ ID NO：12-179中之任一者之核鹼基序列組成。在某些實施例中，靶向雄性素受體之反義化合物包含經修飾之寡核苷酸，其由16個鍵聯之核苷組成且具有由SEQ ID NO：35、39、43、124、150、155、169或175組成之核鹼基序列。在某些實施例中，靶向雄性素受體之反義化合物為ISIS 560131、ISIS 569213、ISIS 569216、ISIS 569221、ISIS 569236、ISIS 579671、ISIS 586124、ISIS 583918、ISIS 584149、ISIS 584163、ISIS 584269或ISIS 584468。
若干實施例係關於靶向人類雄性素受體(AR)之反義化合物與式XI之二芳基內醯脲AR抑制劑(諸如MDV3100)之組合。在若干實施例中，二芳基內醯脲雄性素受體(AR)抑制劑為式XVI之化合物：
其中X係選自由三氟甲基及碘組成之群，其中W係選自由O及NR5組成之群，其中R5係選自由以下組成之群：H、甲基及
其中D為S或O且E為N或O且G為烷基、芳基、經取代之烷基或經取代之芳基；或D為S或O且E-G共同為C1-C4低碳烷基，其中R1及R2共同包含八個或更少的碳原子且係選自由烷基、經取
代之烷基(包括鹵烷基)組成之群，且與其所鍵聯之碳共同形成環烷基或經取代之環烷基，其中R3係選自由以下組成之群：氫、鹵素、甲基、C1-C4烷氧基、甲醯基、鹵乙醯氧基、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、苯基、胺基、甲基胺甲醯基、甲氧基羰基、乙醯胺基、甲烷磺醯胺基、甲烷磺醯基、4-甲烷磺醯基-1-哌嗪基、哌嗪基及C1-C6烷基或視情況經羥基、甲氧基羰基、氰基、胺基、醯胺基、硝基、胺甲醯基取代之烯基或經取代之胺甲醯基，包括甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基及羥乙基胺甲醯基，其中R4係選自由氫、鹵素、烷基及鹵烷基組成之群，及其中R3不為甲基胺基甲基或二甲基胺基甲基。
R5可為
在某些實施例中，該靶向雄性素受體(AR)之反義化合物與式XVI之二芳基內醯脲AR抑制劑(諸如MDV3100)之組合適用於抑制前列腺癌細胞生長或增殖及/或治療前列腺癌。在某些實施例中，該靶向AR之反義化合物與式XVI之二芳基內醯脲AR抑制劑(諸如MDV3100)協同組合以抑制前列腺癌細胞之生長或增殖。在若干實施例中，前列腺癌細胞具有去勢抗性。在多種實施例中，前列腺癌細胞對式XVI之二芳基內醯脲AR抑制劑(諸如MDV3100)具有抗性。在某些實施例中，前
列腺癌細胞或去勢抗性前列腺癌細胞優先表現AR剪接變異體而非全長AR。在某些實施例中，如本文中所描述之靶向AR之反義化合物及其他抗雄性素劑係藉由同時、單獨或依序投與該兩種藥劑而以組合療法使用。在某些實施例中，將兩種藥劑調配為固定藥量組合產物。在其他實施例中，向患者提供呈分離單元形式之兩種藥劑，因此其可同時或連續(依序)服用。
在某些實施例中，適用於抑制前列腺癌細胞及/或去勢抗性前列腺癌細胞生長或增殖之反義化合物與另一種抗雄性素劑(諸如選自：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464之第二代抗激素劑)之組合靶向外顯子3之3'端上游及/或配位體結合域上游之人類雄性素受體。在某些實施例中，本文中提供之反義化合物如本文中所描述在外顯子1、外顯子2、外顯子3、內含子1或內含子2內靶向AR。
在某些實施例中，本文中提供之反義化合物靶向AR剪接變異體，該AR剪接變異體包括編碼N端域之外顯子1以及編碼DNA結合域之外顯子2及3，但不包括至少一部分編碼短絞鏈區之外顯子4或至少一部分編碼配位體結合域之外顯子4-8。該AR剪接變異體之實例包括(但不限於)AR-V7，其含有外顯子1-3，但缺乏外顯子4-8。該等AR剪接變異體之其他實例包括例如AR3、AR4、AR4b、AR5及AR6(分別為SEQ ID NO：4-8)。在某些實施例中，前列腺癌細胞(其可具有去勢抗性)優先表現AR剪接變異體而非全長AR。在特定實施例中，前列腺癌細胞對選自以下之抗雄性素劑具有去勢抗性：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464。在某些實施例中，靶向外顯子3之3'端上游及/或配位體結合域上游之AR的反義化合物與選自：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464之抗雄性素劑之組合與靶向配位體結合域之反義化
合物(諸如EZN-4176，其靶向外顯子4且對應於US 7,737,125中描述之SEQ ID NO：58)與相同的選自：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464之抗雄性素劑之組合相比能夠更大程度地抑制前列腺癌細胞(包括去勢抗性前列腺癌細胞)之生長或增殖。在某些實施例中，如本文中所描述之反義化合物與選自：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464之抗雄性素劑之組合與單獨反義化合物或單獨選自：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464之抗雄性素劑相比在抑制前列腺癌細胞(諸如去勢抗性前列腺癌細胞)之生長或增殖方面提供協同作用(例如大於累加作用)。因此，在某些實施例中，當組合使用時，反義化合物及/或選自：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464之抗雄性素劑中之任一者或其兩者之量可小於單獨反義化合物或單獨的選自：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464之抗雄性素劑實現相等程度之前列腺癌細胞生長或增殖抑制所需的相應量。
在某些實施例中，本文中提供之適用於與選自：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464之抗雄性素劑組合抑制前列腺癌細胞及/或去勢抗性前列腺癌細胞生長或增殖之反義化合物靶向具有功能性DNA結合域而非功能性配位體結合域之AR剪接變異體。應理解，在某些實施例中，反義化合物可靶向AR剪接變異體，該變異體可包括整個外顯子1或至少外顯子1中編碼N端域之功能部分以及整個外顯子2及3或至少外顯子2及3中編碼DNA結合域之功能部分，但不包括至少外顯子4中編碼短絞鏈區之功能部分或至少外顯子4-8中編碼配位體結合域之功能部分。預期由本文中提供之反義化合物靶向的實質上由外顯子1-3組成之某些AR剪接變異體亦
可包括來自基因組區或外顯子4-8之核酸序列之非功能部分。預期剪接過程可產生保留DNA結合功能但不保留配位體結合功能之AR剪接變異體。在某些實施例中，前列腺癌細胞(其可具有去勢抗性)優先表現AR剪接變異體而非全長AR。在某些實施例中，前列腺癌細胞對選自以下之抗雄性素劑具有去勢抗性：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464。在某些實施例中，本文中提供之反義化合物在外顯子1(其位於外顯子3之3'端之上游及/或配位體結合域之上游)內靶向AR。在某些實施例中，本文中提供之反義化合物如本文中所描述在外顯子1、外顯子2、外顯子3、內含子1或內含子2內靶向AR。
在某些實施例中，靶向具有功能性DNA結合域而非功能性配位體結合域之AR剪接變異體的反義化合物與選自：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464之抗雄性素劑之組合與靶向配位體結合域之反義化合物(諸如EZN-4176，其靶向外顯子4且對應於US 7,737,125中描述之SEQ ID NO：58)與相同的選自：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464之抗雄性素劑之組合相比能夠更大程度地抑制前列腺癌細胞(包括去勢抗性前列腺癌細胞)之生長或增殖。在某些實施例中，反義化合物與選自：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464之抗雄性素劑之組合與單獨反義化合物或單獨抗雄性素劑相比在抑制前列腺癌細胞(諸如去勢抗性前列腺癌細胞)之生長或增殖方面提供協同作用(例如大於累加作用)。因此，在某些實施例中，當組合使用時，反義化合物及/或選自：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464之抗雄性素劑中之任一者或其兩者之量可小於單獨反義化合物或單獨抗雄性素劑實現相等程度之前列腺癌細胞生長或增殖抑制所需的相應量。
在某些實施例中，本文中提供之適用於抑制前列腺癌細胞及/或去勢抗性前列腺癌細胞生長或增殖之反義化合物與選自：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464之抗雄性素劑之組合能夠降低全長AR及AR剪接變異體之表現，該AR剪接變異體包括編碼N端域之外顯子1以及編碼DNA結合域之外顯子2及3，但不包括至少一部分編碼短絞鏈區之外顯子4或至少一部分編碼配位體結合域之外顯子4-8中之任一者。在某些實施例中，該反義化合物靶向配位體結合域上游之人類雄性素受體。在某些實施例中，該等反義化合物靶向外顯子3之3'端上游之人類雄性素受體。在某些實施例中，本文中提供之反義化合物在外顯子1(其位於外顯子3之3'端之上游及/或配位體結合域之上游)內靶向AR。
在某些實施例中，提供如本文中所描述之靶向人類雄性素受體(AR)之反義化合物與選自：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464之抗雄性素劑之組合，其中反義化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由10至30個鍵聯之核苷組成且具有包含SEQ ID NO：12-179中之任一者中之至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個鄰接核鹼基的核鹼基序列。在某些實施例中，提供靶向人類雄性素受體(AR)之反義化合物與選自：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464之抗雄性素劑之組合，其中反義化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由10至30個鍵聯之核苷組成且具有包含SEQ ID NO：12-179中之任一者之核鹼基序列。在某些實施例中，提供靶向人類雄性素受體(AR)之反義化合物與選自：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464之抗雄性素劑之組合，其中反義化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由SEQ ID NO：12-179中之任一者之核鹼基序列組成。在某些
實施例中，提供靶向人類雄性素受體(AR)之反義化合物與式XI之二芳基內醯脲AR抑制劑(諸如MDV3100)之組合，其中反義化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸由16個鍵聯之核苷組成且具有由SEQ ID NO：35、39、43、124、150、155、169或175組成之核鹼基序列。在某些實施例中，提供靶向人類雄性素受體(AR)之反義化合物與式XI之二芳基內醯脲AR抑制劑(諸如MDV3100)之組合，其中靶向雄性素受體之反義化合物為ISIS 560131、ISIS 569213、ISIS 569216、ISIS 569221、ISIS 569236、ISIS 579671、ISIS 586124、ISIS 583918、ISIS 584149、ISIS 584163、ISIS 584269或ISIS 584468。
若干實施例係關於抑制前列腺癌細胞生長或增殖之方法，其包含使前列腺癌細胞與靶向人類雄性素受體(AR)之反義化合物及選自：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464之抗雄性素劑接觸。在某些實施例中，反義化合物與選自：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464之抗雄性素劑協同組合以抑制前列腺癌細胞之生長或增殖。在若干實施例中，前列腺癌細胞具有去勢抗性。在多種實施例中，前列腺癌細胞藉由對選自以下之抗雄性素劑具有抗性而具有去勢抗性：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464。在某些實施例中，前列腺癌細胞或去勢抗性前列腺癌細胞優先表現AR剪接變異體而非全長AR。
在任一前述實施例之某些態樣中，適用於抑制前列腺癌細胞生長或增殖之反義化合物與式XVI之二芳基內醯脲AR抑制劑(諸如MDV3100)之組合可靶向(i)外顯子3之3'端上游及/或配位體結合域上游之人類雄性素受體或(ii)具有功能性DNA結合域而非功能性配位體結合域之AR剪接變異體；及/或能夠(i)降低全長AR及AR剪接變異體
之表現，該AR剪接變異體包括編碼N端域之外顯子1以及編碼DNA結合域之外顯子2及3，但不包括至少一部分編碼短絞鏈區之外顯子4或至少一部分編碼配位體結合域之外顯子4-8中之任一者；限制條件為反義化合物不具有由以下表A中識別之SEQ ID NO：194-215中之任一者組成的核鹼基序列。
在前述實施例中之任一者之某些態樣中，適用於抑制對選自：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464之抗雄性素劑具有抗性之前列腺癌細胞之生長或增殖的反義化合物可靶向(i)外顯子3之3'端上游及/或配位體結合域上游之人類雄性素受體或(ii)具有功能性DNA結合域而非功能性配位體結合域之AR剪接變異體；及/或能夠(i)降低全長AR及AR剪接變異體之表現，該AR剪接變異體包括編碼N端域之外顯子1以及編碼DNA結合域之外顯子2及3，但不包括至少一部分編碼短絞鏈區之外顯子4或至少一部分編碼
配位體結合域之外顯子4-8中之任一者；或(ii)與靶向配位體結合域之反義化合物(諸如EZN-4176)相比更大程度地抑制抗性前列腺癌細胞之生長或增殖；限制條件為反義化合物不具有由US 7,737,125中作為SEQ ID NO：2-9、49-50、52-53、55-56及86-93(以引用的方式併入本文中)描述及表A中識別之SEQ ID NO：194-215中之任一者組成的核鹼基序列。
某些態樣係關於使用如本文中所描述之靶向人類雄性素受體(AR)之反義寡核苷酸治療乳癌之方法及抑制乳癌細胞生長或增殖之方法。在某些實施例中，乳癌具有以下特徵中之一或多者：雄性素受體陽性(視用於生長之雄性素而定)、雌性素受體(ER)陰性(與用於生長之雌性素無關)、助孕素受體(PR)陰性(與用於生長之助孕素無關)或Her2/neu陰性。在某些實施例中，乳癌或乳癌細胞為頂泌型。
某些實施例係關於治療個體中乳癌之方法，其包含投與個體靶向人類雄性素受體(AR)之反義化合物。某些實施例係關於治療個體乳癌之方法，其包含鑑別患有乳癌之個體及投與個體靶向人類雄性素受體(AR)之反義化合物，藉此治療個體之乳癌。某些實施例係關於抑制乳癌細胞生長或增殖之方法，其包含使乳癌細胞與靶向人類雄性素受體(AR)之反義化合物接觸。某些實施例係關於抑制罹患乳癌或具有罹患乳癌之風險的個體中之AR表現的方法，其包含鑑別個體之乳癌及投與個體靶向人類AR之反義化合物，其中反義化合物抑制個體中之AR表現。
在某些實施例中，乳癌或乳癌細胞具有以下特徵中之一或多者：雄性素受體陽性(視用於生長之雄性素而定)、雌性素受體(ER)陰性(與用於生長之雌性素無關)、助孕素受體(PR)陰性(與用於生長之助孕素無關)或Her2/neu陰性。在某些實施例中，乳癌或乳癌細胞為ER、PR及HER2三重陰性及AR陽性(ER-、PR-、HER2-、AR+)。在某
些實施例中，乳癌或乳癌細胞為ER陰性及AR陽性(ER-、AR+)。在某些實施例中，乳癌或乳癌細胞為ER陽性及AR陽性(ER+、AR+)。
在某些實施例中，乳癌或乳癌細胞為頂泌型。頂泌型乳癌通常為「三重陰性」，意謂細胞不表現ER、PR或HER2受體且通常(但未必)為AR陽性。在某些實施例中，頂泌型乳癌或乳癌細胞為ER、PR及HER2三重陰性及AR陽性(ER-、PR-、HER2-、AR+)。在某些實施例中，頂泌型乳癌或乳癌細胞為ER陰性及AR陽性(ER-、AR+)。在某些實施例中，頂泌型乳癌或乳癌細胞係起源於乳房之汗腺。在某些實施例中，頂泌型乳癌或乳癌細胞為乳房中之乳腺管癌症或癌細胞。在某些實施例中，頂泌型乳癌可具有以下特徵中之任一或多者：大量嗜伊紅血球粒狀細胞質(輪廓分明的邊緣、大型泡狀核、細胞核與細胞質之比率為約1：2及/或頂端細胞質(稱為頂突)中分泌型顆粒之積聚。
在某些實施例中，乳癌或乳癌細胞為ER陰性及AR陽性(ER-、AR+)分子頂泌型乳癌或乳癌細胞。在某些態樣中，ER陰性及AR陽性(ER-、AR+)分子頂泌型乳癌或乳癌細胞可進一步為PR陽性、PR陰性、HER2陰性或HER2陽性。
乳癌可藉由標準組織學技術關於激素受體(諸如ER、PR或HER2)鑑別為陽性或陰性。舉例而言，當小於1%細胞顯示雌性素及助孕素受體之核染色且HER2之免疫組織化學染色展示0、1倍或2倍陽性分數且根據相關ASCO及CAP準則之FISH比率(HER2基因信號與染色體17信號之比率)小於1.8時，可將組織學乳癌樣品歸類為「三重陰性」(ER-、PR-、HER2-)(Meyer,P.等人，PLoS ONE 7(5)：e38361(2012))。
在某些實施例中，本文中提供之適用於治療乳癌或抑制乳癌細胞目標之生長或增殖之反義化合物在外顯子1(其位於外顯子3之3'端之上游及/或配位體結合域之上游)內靶向AR。在某些實施例中，本文中提供之反義化合物在外顯子1內靶向AR，例如在SEQ ID NO：1之核苷
酸區域2863-5593(外顯子1)或27672-27853(外顯子1B)內。在某些實施例中，本文中提供之靶向AR之外顯子1之反義化合物在SEQ ID NO：1之以下核苷酸區域中之任一者內互補：3353-3368、3361-3376、3519-3534、3735-3750、3768-3783、3798-3813、3799-3814、3851-3866、3870-3885、3874-3889、3888-3903、4047-4062、4062-4077、4109-4124、4534-4549、4537-4552、4555-4570、4571-4586、4573-4588、4578-4593、4655-4670、4750-4765、4752-4767、4833-4848、4837-4852、4839-4854、4865-4880、4872-4887、4874-4889、4876-4891、4916-4931、4918-4933、5052-5067、5054-5069、5060-5075、5061-5076、5061-5076、5062-5077、5155-5170、5265-5280、5293-5308、5392-5407、5448-5463、5483-5498、5486-5501或5494-5509。
在某些實施例中，本文中提供之反義化合物在外顯子2(其位於外顯子3之3'端之上游及/或配位體結合域之上游)內靶向AR。在某些實施例中，本文中提供之適用於治療乳癌或抑制乳癌細胞目標生長或增殖之反義化合物在外顯子2內靶向AR，例如在SEQ ID NO：1之核苷酸區域102087-102238(外顯子2)或139551-139834(外顯子2c)內。在某些實施例中，本文中提供之靶向AR之外顯子2之反義化合物在SEQ ID NO：1之以下核苷酸區域中之任一者內互補：102155-102170或102156-107171。
在某些態樣中，本文中提供之適用於治療乳癌或抑制乳癌細胞之生長或增殖之反義化合物在內含子1(其位於內含子3之3'端之上游及/或配位體結合域之上游)內靶向AR。在某些實施例中，本文中提供之反義化合物在內含子1內(例如在SEQ ID NO：1之核苷酸區域5594-27671或27854-102086內)靶向AR。在某些態樣中，本文中提供之靶向AR之內含子1之反義化合物在SEQ ID NO：1之以下核苷酸區域中之任一者內互補：5666-5681、6701-6716、7543-7558、8471-8486、8638-
8653、9464-9479、10865-10880、11197-11212、11855-11870、13189-13204、13321-13336、13346-13361、16793-16808、16968-16983、17206-17221、18865-18880、32290-32305、33315-33330、39055-39070、40615-40630、42017-42032、56050-56065、58719-58734、58720-58735、58721-58736、58722-58737、58723-58738、58725-58740、58750-58765、58751-58766、58752-58767、58753-58768、58754-58769或58755-58770。
在前述實施例中之任一者之某些態樣中，適用於治療乳癌或抑制乳癌細胞生長或增殖之反義化合物靶向外顯子3之3'端上游及/或配位體結合域上游之人類雄性素受體。在某些實施例中，本文中提供之反義化合物(包括(但不限於)靶向外顯子3之3'端上游及/或配位體結合域上游之人類雄性素受體的反義化合物)與靶向配位體結合域之反義化合物(諸如EZN-4176)相比可更大程度地治療乳癌或抑制乳癌細胞生長或增殖；限制條件為反義化合物不具有由US 7,737,125中作為SEQ ID NO：2-9、49-50、52-53、55-56及86-93(以引用的方式併入本文中)描述及表A中識別之SEQ ID NO：194-215中之任一者組成的核鹼基序列。
寡聚化合物包括(但不限於)寡核苷酸、寡核苷、寡核苷酸類似物、寡核苷酸模擬物、反義化合物、反義寡核苷酸及siRNA。寡聚化合物可對目標核酸為「反義」，意謂能夠經由氫鍵結與目標核酸雜文。
在某些實施例中，反義化合物具有如下核鹼基序列：當以5'至3'方向書寫時，其包含其所靶向之目標核酸之目標區段的反向互補序列。在某些該等實施例中，反義寡核苷酸具有如下核鹼基序列：當以5'至3'方向書寫時，其包含其所靶向之目標核酸之目標區段的反向互
補序列。
在某些實施例中，反義化合物之長度為10-30個子單元。在某些實施例中，反義化合物之長度為12至30個子單元。在某些實施例中，反義化合物之長度為12至22個子單元。在某些實施例中，反義化合物之長度為14至30個子單元。在某些實施例中，反義化合物之長度為14至20個子單元。在某些實施例中，反義化合物之長度為15至30個子單元。在某些實施例中，反義化合物之長度為15至20個子單元。在某些實施例中，反義化合物之長度為16至30個子單元。在某些實施例中，反義化合物之長度為16至20個子單元。在某些實施例中，反義化合物之長度為17至30個子單元。在某些實施例中，反義化合物之長度為17至20個子單元。在某些實施例中，反義化合物之長度為18至30個子單元。在某些實施例中，反義化合物之長度為18至21個子單元。在某些實施例中，反義化合物之長度為18至20個子單元。在某些實施例中，反義化合物之長度為20至30個子單元。換言之，該等反義化合物分別為12至30個鍵聯之子單元、14至30個鍵聯之子單元、14至20個鍵聯之子單元、15至30個鍵聯之子單元、15至20個鍵聯之子單元、16至30個鍵聯之子單元、16至20個鍵聯之子單元、17至30個鍵聯之子單元、17至20個鍵聯之子單元、18至30個鍵聯之子單元、18至20個鍵聯之子單元、18至21個鍵聯之子單元、20至30個鍵聯之子單元或12至22個鍵聯之子單元。在某些實施例中，反義化合物之長度為14個子單元。在某些實施例中，反義化合物之長度為16個子單元。在某些實施例中，反義化合物之長度為17個子單元。在某些實施例中，反義化合物之長度為18個子單元。在某些實施例中，反義化合物之長度為20個子單元。在其他實施例中，反義化合物為8至80個、12至50個、13至30個、13至50個、14至30個、14至50個、15至30個、15至50個、16至30個、16至50個、17至30個、17至50個、18至22個、18至24個、18至30個、18
至50個、19至22個、19至30個、19至50個或20至30個鍵聯之子單元。在某些該等實施例中，反義化合物之長度為8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79或80個鍵聯之子單元，或由上述值中之任兩者界定之範圍。在一些實施例中，反義化合物為反義寡核苷酸，且鍵聯之子單元為核苷酸。
在某些實施例中，反義寡核苷酸可縮短或截短。舉例而言，單一子單元可自5'端缺失(5'截短物)或自3'端缺失(3'截短物)。經縮短或截短之靶向雄性素受體核酸之反義化合物與反義化合物相比其中兩個子單元自5'端缺失或兩個子單元自3'端缺失。或者，缺失之核苷可分散於整個反義化合物中，例如在一個核苷自5'端缺失及一個核苷自3'端缺失的反義化合物中。
當單一額外子單元存在於延長之反義化合物中時，該額外子單元可位於反義化合物之5'端或3'端處。當存在兩個或更多個額外子單元時，添加之子單元可彼此相鄰，例如在兩個子單元添加至反義化合物之5'端(5'添加)或者添加至3'端(3'添加)的反義化合物中。或者，添加之子單元可分散於整個反義化合物中，例如在一個子單元添加至5'端及一個子單元添加至3'端的反義化合物中。
有可能增加或減小反義化合物(諸如反義寡核苷酸)之長度及/或在不消除活性之情況下引入錯配鹼基。舉例而言，在Woolf等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：7305-7309,1992)中，在卵母細胞注射模式中測試一系列長度為13-25個核鹼基之反義寡核苷酸誘導目標RNA裂解之能力。長度為25個核鹼基之在反義寡核苷酸之末端附近具
有8個或11個錯配鹼基之反義寡核苷酸能夠引導目標mRNA之特異性裂解，但作用程度小於不含錯配之反義寡核苷酸。類似地，使用具有13個核鹼基之反義寡核苷酸(包括具有1個或3個錯配之反義寡核苷酸)實現目標特異性裂解。
Gautschi等人(J.Natl.Cancer Inst.93：463-471,March 2001)證明與bcl-2 mRNA具有100%互補性且與bcl-xL mRNA具有3個錯配之寡核苷酸降低活體外及活體內bcl-2及bcl-xL之表現的能力。此外，此寡核苷酸顯示有效的活體內抗腫瘤活性。
Maher及Dolnick(Nuc.Acid.Res.16：3341-3358,1988)在兔網狀紅血球分析法中測試一系列串聯的具有14個核鹼基之反義寡核苷酸及具有28及42個核鹼基之反義寡核苷酸(分別包含兩個或三個串聯反義寡核苷酸之序列)之阻滯人類DHFR轉譯之能力。三個具有14個核鹼基之反義寡核苷酸中之單獨的每一者均能夠抑制轉譯，但程度比具有28或42個核鹼基之反義寡核苷酸更小。
在某些實施例中，反義化合物具有經化學修飾之按某些模式排列之子單元或基元以賦予反義化合物諸如增強之抑制活性、增加之對目標核酸之結合親和力或對活體內核酸酶之降解之抗性的性質。
嵌合反義化合物通常含有至少一個經修飾以賦予增加之對核酸酶降解之抗性、增加之細胞吸收、增加之對目標核酸之結合親和力及/或增加之抑制活性的區域。嵌合反義化合物中之第二區域可賦予另一種所需性質，例如充當細胞核酸內切酶RNase H(其使RNA：DNA雙螺旋之RNA股裂解)之受質。
反義活性可由任何涉及反義化合物(例如寡核苷酸)與目標核酸之雜交的機制產生，其中該雜交最終產生生物學作用。在某些實施例中，調節目標核酸之量及/或活性。在某些實施例中，降低目標核酸
之量及/或活性。在某些實施例中，反義化合物與目標核酸之雜交最終引起目標核酸降解。在某些實施例中，反義化合物與目標核酸之雜交不引起目標核酸降解。在某些該等實施例中，存在與目標核酸雜交之反義化合物(佔據)可引起反義活性之調節。在某些實施例中，具有特定化學基元或化學修飾模式的反義化合物尤其適於發掘一或多種機制。在某些實施例中，反義化合物經由一種以上機制及/或經由未說明之機制發揮作用。因此，本文中所描述之反義化合物不受特定機制限制。
反義機制包括(但不限於)RNase H介導之反義；RNAi機制，其利用RISC途徑且包括(但不限於)siRNA、ssRNA及微RNA機制；及以佔據作用為基礎之機制。某些反義化合物可經由一種以上該機制及/或經由其他機制起作用。
在某些實施例中，反義活性至少在某種程度上係由RNase H降解目標RNA引起。RNase H為細胞核酸內切酶，其使RNA：DNA雙螺旋之RNA股裂解。此項技術中已知單股反義化合物(其為「類DNA」形式)引出哺乳動物細胞中之RNase H活性。因此，包含至少一部分DNA或類DNA核苷之反義化合物可使RNase H活化，引起目標核酸裂解。在某些實施例中，利用RNase H之反義化合物包含一或多個經修飾之核苷。在某些實施例中，該等反義化合物包含至少一個具有1-8個經修飾之核苷之嵌段。在某些該等實施例中，經修飾之核苷不支撐RNase H活性。在某些實施例中，如本文中所描述，該等反義化合物為間隔體。在某些該等實施例中，間隔體中之間隔包含DNA核苷。在某些該等實施例中，間隔體中之間隔包含類DNA核苷。在某些該等實施例中，間隔體中之間隔包含DNA核苷及類DNA核苷。
將某些具有間隔體基元之反義化合物視為嵌合反義化合物。在
間隔體中，將具有複數個支撐RNaseH裂解之核苷酸之內部區域安置於具有複數個核苷酸之外部區域之間，該等外部區域中之複數個核苷酸與內部區域中之核苷化學性質相異。在具有間隔體基元之反義寡核苷酸情況下，間隔區段通常充當用於核酸內切酶裂解之受質，而側翼區段包含經修飾之核苷。在某些實施例中，藉由包含各相異區域之糖部分之類型來區分間隔體之區域。在一些實施例中，用於區分間隔體之區域之糖部分之類型可包括β-D-核糖核苷、β-D-脫氧核糖核苷、2'經修飾之核苷(該2'經修飾之核苷可尤其包括2'-MOE及2'-O-CH3)及經雙環糖修飾之核苷(該經雙環糖修飾之核苷可包括具有限制性乙基之核苷)。在某些實施例中，側翼中之核苷可包括若干經修飾之糖部分，包括例如2'-MOE及雙環糖部分，諸如限制性乙基或LNA。在某些實施例中，側翼可包括若干經修飾及未經修飾之糖部分。在某些實施例中，側翼可包括2'-MOE核苷、雙環糖部分(諸如限制性乙基核苷或LNA核苷)及2'-脫氧核苷之各種組合。
各相異區域可包含一致糖部分、變異體或交替糖部分。側翼-間隔-側翼基元通常描述為「X-Y-Z」，其中「X」表示5'-側翼之長度，「Y」表示間隔之長度且「Z」表示3'-側翼之長度。「X」及「Z」可包含一致、變異型或交替糖部分。在某些實施例中，「X」及「Y」可包括一或多個2'-脫氧核苷。「Y」可包含2'-脫氧核苷。如本文中所用，描述為「X-Y-Z」之間隔體具有使得間隔經安置緊鄰於5'側翼及3'側翼中之每一者之組態。因此，5'側翼與間隔之間或間隔與3'側翼之間不存在插入核苷酸。本文中所描述之反義化合物中之任一者均可具有間隔體基元。在某些實施例中，「X」及「Z」為相同的；在其他實施例中，其為不同的。在某些實施例中，「Y」介於8與15個核苷之間。X、Y或Z可為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30個或30個以上核苷中之任一
種。
在某些實施例中，靶向雄性素受體核酸之反義化合物具有間隔體基元，其中間隔係由6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個鍵聯之核苷組成。
在某些實施例中，反義寡核苷酸具有由以下式A描述之糖基元：(J)m-(B)n-(J)p-(B)r-(A)t-(D)g-(A)v-(B)w-(J)x-(B)y-(J)z
其中：各A獨立地為2'-經取代之核苷；各B獨立地為雙環核苷；各J獨立地為2'-經取代之核苷或2'-脫氧核苷；各D為2'-脫氧核苷；m為0-4；n為0-2；p為0-2；r為0-2；t為0-2；v為0-2；w為0-4；x為0-2；y為0-2；z為0-4；g為6-14；限制條件為：m、n及r中至少一者不為0；w及y中至少一者不為0；m、n、p、r及t之總和為2至5；及v、w、x、y及z之總和為2至5。
在某些實施例中，反義化合物為干擾RNA化合物(RNAi)，其包括雙股RNA化合物(亦稱為短干擾RNA或siRNA)及單股RNAi化合物(或ssRNA)。該等化合物至少在某種程度上經由RISC途徑起作用以使目標核酸(因此包括微RNA/微RNA模擬化合物)降解及/或螯合。在某些實施例中，反義化合物包含修飾，該等修飾使其尤其適用於該等機制。
在某些實施例中，反義化合物(包括尤其適用作單股RNAi化合物(ssRNA)之反義化合物)包含經修飾之5'端。在某些該等實施例中，5'端包含經修飾之磷酸酯部分。在某些實施例中，該經修飾之磷酸酯基為穩定的(例如與未經修飾之5'-磷酸酯基相比對降解/裂解具有抗性)。在某些實施例中，該等5'端核苷使5'-磷部分穩定。某些經修飾之5'端核苷可見於此項技術中，例如在WO/2011/139702中。
在某些實施例中，ssRNA化合物之5'-核苷具有式IIc：
其中：T1為視情況受保護之磷部分；T2為核苷間鍵聯基團，其鍵聯式IIc化合物與寡聚化合物；A具有以下各式中之一者：
Q1及Q2各自獨立地為H、鹵素、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、經取代之C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、經取代之C2-C6烯基、C2-C6炔基、經取代之C2-C6炔基或N(R3)(R4)；Q3為O、S、N(R5)或C(R6)(R7)；各R3、R4、R5、R6及R7獨立地為H、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；M3為O、S、NR14、C(R15)(R16)、C(R15)(R16)C(R17)(R18)、C(R15)=C(R17)、OC(R15)(R16)或OC(R15)(Bx2)；R14為H、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、經取
代之C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、經取代之C2-C6烯基、C2-C6炔基或經取代之C2-C6炔基；R15、R16、R17及R18各自獨立地為H、鹵素、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、經取代之C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、經取代之C2-C6烯基、C2-C6炔基或經取代之C2-C6炔基；Bx1為雜環鹼基部分；或若存在Bx2，則Bx2為雜環鹼基部分且Bx1為H、鹵素、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、經取代之C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、經取代之C2-C6烯基、C2-C6炔基或經取代之C2-C6炔基；J4、J5、J6及J7各自獨立地為H、鹵素、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、經取代之C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、經取代之C2-C6烯基、C2-C6炔基或經取代之C2-C6炔基；或J4與J5或J7中之一者形成橋，其中該橋包含1至3個選自O、S、NR19、C(R20)(R21)、C(R20)=C(R21)、C[=C(R20)(R21)]及C(=O)之鍵聯之雙基且J5、J6及J7中之另外兩者各自獨立地為H、鹵素、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、經取代之C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、經取代之C2-C6烯基、C2-C6炔基或經取代之C2-C6炔基；各R19、R20及R21獨立地為H、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、經取代之C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、經取代之C2-C6烯基、C2-C6炔基或經取代之C2-C6炔基；G為H、OH、鹵素或O-[C(R8)(R9)]n-[(C=O)m-X1]j-Z；各R8及R9獨立地為H、鹵素、C1-C6烷基或經取代之C1-C6烷基；X1為O、S或N(E1)；Z為H、鹵素、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C2-C6烯基、經取代之C2-C6烯基、C2-C6炔基、經取代之C2-C6炔基或N(E2)(E3)；E1、E2及E3各自獨立地為H、C1-C6烷基或經取代之C1-C6烷基；
n為1至約6；m為0或1；j為0或1；各經取代之基團包含一或多個視情況受保護之取代基，該一或多個視情況受保護之取代基係選自鹵素、OJ1、N(J1)(J2)、=NJ1、SJ1、N3、CN、OC(=X2)J1、OC(=X2)N(J1)(J2)及C(=X2)N(J1)(J2)；X2為O、S或NJ3；各J1、J2及J3獨立地為H或C1-C6烷基；當j為1時，則Z不為鹵素或N(E2)(E3)；及其中該寡聚化合物包含8至40個單體子單元且可與至少一部分目標核酸雜交。
在某些實施例中，M3為O、CH=CH、OCH2或OC(H)(Bx2)。在某些實施例中，M3為O。
在某些實施例中，J4、J5、J6及J7各自為H。在某些實施例中，J4與J5或J7中之一者形成橋。
在某些實施例中，A具有以下各式中之一者：
其中：Q1及Q2各自獨立地為H、鹵素、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或經取代之C1-C6烷氧基。在某些實施例中，Q1及Q2各自為H。在某些實施例中，Q1及Q2各自獨立地為H或鹵素。在某些實施例中，Q1及Q2中之一者為H且Q1及Q2中之另一者為F、CH3或OCH3。
在某些實施例中，T1具有下式：
其中：Ra及Rc各自獨立地為受保護之羥基、受保護之硫醇、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、經取代之C1-C6烷氧基、受保護之胺基或經取代之胺基；及Rb為O或S。在某些實施例中，Rb為O且Ra及Rc各自獨立地為OCH3、OCH2CH3或CH(CH3)2。
在某些實施例中，G為鹵素、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、OCH2CH3、O(CH2)2F、OCH2CHF2、OCH2CF3、OCH2-CH=CH2、O(CH2)2-OCH3、O(CH2)2-SCH3、O(CH2)2-OCF3、O(CH2)3-N(R10)(R11)、O(CH2)2-ON(R10)(R11)、O(CH2)2-O(CH2)2-N(R10)(R11)、OCH2C(=O)-N(R10)(R11)、OCH2C(=O)-N(R12)-(CH2)2-N(R10)(R11)或O(CH2)2-N(R12)-C(=NR13)[N(R10)(R11)]，其中R10、R11、R12及R13各自獨立地為H或C1-C6烷基。在某些實施例中，G為鹵素、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCH2CF3、OCH2-CH=CH2、O(CH2)2-OCH3、O(CH2)2-O(CH2)2-N(CH3)2、OCH2C(=O)-N(H)CH3、OCH2C(=O)-N(H)-(CH2)2-N(CH3)2或OCH2-N(H)-C(=NH)NH2。在某些實施例中，G為F、OCH3或O(CH2)2-OCH3。在某些實施例中，G為O(CH2)2-OCH3。
在某些實施例中，5'端核苷具有式IIe：
在某些實施例中，反義化合物(包括尤其適用於ssRNA之反義化
合物)包含一或多種類型之經修飾之糖部分及/或天然存在之糖部分，該等糖部分沿寡核苷酸或其中某一區域以所定義之模式或糖修飾基元排列。該等基元可包括本文中論述之糖修飾及/或其他已知糖修飾中之任一者。
在某些實施例中，寡核苷酸包含具有一致糖修飾之區域或由具有一致糖修飾之區域組成。在某些該等實施例中，區域中之各核苷包含相同的類RNA糖修飾。在某些實施例中，區域中之各核苷為2'-F核苷。在某些實施例中，區域中之各核苷為2'-OMe核苷。在某些實施例中，區域中之各核苷為2'-MOE核苷。在某些實施例中，區域中之各核苷為cEt核苷。在某些實施例中，區域中之各核苷為LNA核苷。在某些實施例中，一致區域構成所有或基本上所有寡核苷酸。在某些實施例中，區域構成除1-4端核苷以外的整個寡核苷酸。
在某些實施例中，寡核苷酸包含一或多個交替糖修飾之區域，其中核苷在具有第一類型糖修飾之核苷酸與具有第二類型糖修飾之核苷酸之間交替。在某些實施例中，兩種類型之核苷均為類RNA核苷。在某些實施例中，交替核苷係選自：2'-OMe、2'-F、2'-MOE、LNA及cEt。在某些實施例中，交替修飾為2'-F及2'-OMe。該等區域可鄰接或可雜有經不同修飾之核苷或共軛核苷。
在某些實施例中，交替修飾中之交替區域各自由單一核苷組成(亦即模式為(AB)xAy，其中A為具有第一類型之糖修飾之核苷且B為具有第二類型之糖修飾之核苷；x為1-20且y為0或1)。在某些實施例中，交替基元中之一或多個交替區域包括超過一個某種類型之單一核苷。舉例而言，寡核苷酸可包括以下核苷基元中之任一者中之一或多個區域：AABBAA；ABBABB；
AABAAB；ABBABAABB；ABABAA；AABABAB；ABABAA；ABBAABBABABAA；BABBAABBABABAA；或ABABBAABBABABAA；其中A為第一類型之核苷且B為第二類型之核苷。在某些實施例中，A及B係各自選自2'-F、2'-OMe、BNA及MOE。
在某些實施例中，具有該交替基元之寡核苷酸亦包含經修飾之5'端核苷，諸如式IIc或IIe之核苷。
在某些實施例中，寡核苷酸包含具有2-2-3基元之區域。該等區域包含以下基元：-(A)2-(B)x-(A)2-(C)y-(A)3-
其中：A為第一類型之經修飾之核苷；B及C為具有與A不同之修飾的核苷，然而，B及C可彼此具有相同或不同修飾；x及y為1至15。
在某些實施例中，A為為2'-OMe經修飾之核苷。在某些實施例中，B及C均為2'-F經修飾之核苷。在某些實施例中，A為2'-OMe經修飾之核苷且B及C均為2'-F經修飾之核苷。
在某些實施例中，寡核苷具有以下糖基元：5'-(Q)-(AB)xAy-(D)z
其中：Q為包含穩定的磷酸酯部分之核苷。在某些實施例中，Q為具有
式IIc或IIe之核苷；A為第一類型之經修飾之核苷；B為第二類型之經修飾之核苷；D為經修飾之核苷，其包含之修飾不同於與其相鄰之核苷。因此，若y為0，則D必須具有與B不同的修飾且若y為1，則D必須具有與A不同的修飾。在某些實施例中，D與A及B均不同。
X為5-15；Y為0或1；Z為0-4。
在某些實施例中，寡核苷具有以下糖基元：5'-(Q)-(A)x-(D)z
其中：Q為包含穩定的磷酸酯部分之核苷。在某些實施例中，Q為具有式IIc或IIe之核苷；A為第一類型之經修飾之核苷；D為經修飾之核苷，其包含與A不同的修飾。
X為11-30；Z為0-4。
在某些實施例中，上述基元中之A、B、C及D係選自：2'-OMe、2'-F、2'-MOE、LNA及cEt。在某些實施例中，D表示末端核苷。在某些實施例中，該等末端核苷未經設計與目標核酸雜交(但一或多個核苷可能偶然雜交)。在某些實施例中，與目標核酸中相應位置處之核鹼基之身分無關，各D核苷中之核鹼基為腺嘌呤。在某些實施例中，各D核苷中之核鹼基為胸腺嘧啶。
在某些實施例中，反義化合物(包括尤其適用作ssRNA之反義化合物)包含經修飾之核苷間鍵聯，該等鍵聯沿寡核苷酸或其區域以所
定義之模式或經修飾之核苷間鍵聯基元排列。在某些實施例中，寡核苷酸包含具有交替核苷間鍵聯基元之區域。在某些實施例中，寡核苷酸包含經一致修飾之核苷間鍵聯之區域。在某些該等實施例中，寡核苷酸包含由硫代磷酸酯核苷間鍵聯一致連接之區域。在某些實施例中，寡核苷酸係由硫代磷酸酯核苷間鍵聯一致連接。在某些實施例中，寡核苷酸中之各核苷間鍵聯係選自磷酸二酯及硫代磷酸酯。在某些實施例中，寡核苷酸中之各核苷間鍵聯係選自磷酸二酯及硫代磷酸酯且至少一個核苷間鍵聯為硫代磷酸酯。
在某些實施例中，寡核苷酸包含至少6個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，寡核苷酸包含至少8個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，寡核苷酸包含至少10個硫代磷酸酯核苷間鍵聯。在某些實施例中，寡核苷酸包含至少一個具有至少6個連續硫代磷酸酯核苷間鍵聯之嵌段。在某些實施例中，寡核苷酸包含至少一個具有至少8個連續硫代磷酸酯核苷間鍵聯之嵌段。在某些實施例中，寡核苷酸包含至少一個具有至少10個連續硫代磷酸酯核苷間鍵聯之嵌段。在某些實施例中，寡核苷酸包含至少一個具有至少12個連續硫代磷酸酯核苷間鍵聯之嵌段。在某些該等實施例中，至少一個該嵌段位於寡核苷酸之3'端。在某些該等實施例中，至少一個該嵌段位於寡核苷酸之3'端之3個核苷內。
具有本文中所描述之各種糖基元中之任一者之寡核苷酸可具有任何鍵聯基元。舉例而言，寡核苷酸(包括(但不限於)上述寡核苷酸)可具有選自(但不限於)下表之鍵聯基元：
在某些實施例中，反義化合物為雙股RNAi化合物(siRNA)。在該等實施例中，一個或兩個股可包含上文關於ssRNA所描述之任何修飾基元。在某些實施例中，ssRNA化合物可為未經修飾之RNA。在某些實施例中，siRNA化合物可包含未經修飾之RNA核苷，但包含經修飾之核苷間鍵聯。
若干實施例係關於雙股組合物，其中各股包含由一或多個經修飾或未經修飾之核苷之位置定義之基元。在某些實施例中，提供包含第一寡聚化合物及第二寡聚化合物(該第一寡聚化合物與該第二寡聚化合物完全或至少部分雜交以形成雙螺旋區域)且進一步包含與核酸目標互補及雜交之區域的組合物。該組合物宜包含第一寡聚化合物，該第一寡聚化合物為與核酸目標完全或部分互補之反義股，及第二寡聚化合物，該第二寡聚化合物為具有一或多個與第一寡聚化合物互補且與第一寡聚化合物形成至少一個雙螺旋區域之區域的有義股。
若干實施例中之組合物藉由與核酸目標雜交從而引起核酸目標之正常功能損失來調節基因表現。在一些實施例中，目標核酸為雄性素受體。在某些實施例中，藉由活性RISC複合物(其係藉由本發明之組合物形成)來促進目標雄性素受體之降解。
若干實施例係關於雙股組合物，其中一個股適於例如影響反向股優先裝載至RISC(或裂解)複合物中。組合物適用於靶向所選核酸分子及調節一或多種基因之表現。在一些實施例中，本發明之組合物與一部分目標RNA雜交，引起目標RNA之正常功能損失。
某些實施例係關於雙股組合物，其中兩個股均包含半體(hemimer)基元、經完全修飾之基元、位置經修飾之基元或交替基元。本發明之組合物中之各股可經修飾，以滿足例如siRNA途徑中之特定作用。使用各股中之不同基元或各股中具有不同化學修飾之相同基元，以便能在靶向RISC複合物之反義股的同時抑制有義股之合
併。在此模式內，各股可經獨立修飾，以便加強其特定作用。反義股可在5'端經修飾，以增強其在RISC中之一個區域中之作用，同時可在3'端進行不同修飾，以增強其在RISC中不同區域中之作用。
雙股寡核苷酸分子可為包含自補之有義區域及反義區域之雙股聚核苷酸分子，其中反義區域包含與目標核酸分子或其一部分中之核苷酸序列互補的核苷酸序列且有義區域具有與目標核酸序列或其一部分對應的核苷酸序列。雙股寡核苷酸分子可由兩個獨立寡核苷酸組裝，其中一個股為有義股且另一個股為反義股，其中反義股及有義股為自補的(亦即各股包含之核苷酸序列與另一個股中之核苷酸序列互補；諸如其中反義股及有義股形成雙螺旋或雙股結構，例如其中雙股區域為約15至約30個，例如約15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個鹼基對；反義股包含與目標核酸分子或其一部分中之核苷酸序列互補的核苷酸序列且有義股包含與目標核酸序列或其一部分對應的核苷酸序列(例如雙股寡核苷酸分子中之約15至約25個或25個以上核苷酸與目標核酸或其一部分互補)。或者，雙股寡核苷酸係由單一寡核苷酸組裝，其中siRNA中之自補之有義區域及反義區域係藉助於基於核酸或非基於核酸之鍵聯子鍵聯。
雙股寡核苷酸可為具有雙螺旋、非對稱雙螺旋、髮夾或非對稱髮夾二級結構之聚核苷酸，其具有自補之有義區域及反義區域，其中反義區域包含與獨立目標核酸分子或其一部分中之核苷酸序列互補的核苷酸序列且有義區域具有與目標核酸序列或其一部分對應的核苷酸序列。雙股寡核苷酸可為環形單股聚核苷酸，其具有兩個或兩個以上環形結構及包含自補之有義區域及反義區域之莖(stem)，其中反義區域包含與目標核酸分子或一部分其中之核苷酸序列互補的核苷酸序列且有義區域具有與目標核酸序列或一部分其對應的核苷酸序列，且其中環形聚核苷酸可經活體內或活體外加工以產生能夠介導RNAi之活
性siRNA分子。
在某些實施例中，雙股寡核苷酸包含獨立有義及反義序列或區域，其中有義及反義區域係由此項技術中已知的核苷酸或非核苷酸連接子分子共價鍵聯，或藉由離子相互作用、氫鍵結、凡得瓦爾力相互作用(van der waals interaction)、疏水性相互作用及/或堆疊相互作用交替地非共價鍵聯。在某些實施例中，雙股寡核苷酸包含與目標基因之核苷酸序列互補的核苷酸序列。在另一實施例中，雙股寡核苷酸與目標基因之核苷酸序列以抑制目標基因之表現的方式相互作用。
如本文中所用，雙股寡核苷酸不需要限於僅含有RNA之分子，且進一步涵蓋經化學修飾之核苷酸及非核苷酸。在某些實施例中，小干擾核酸分子缺乏含有2'-羥基(2'-OH)之核苷酸。在某些實施例中，小干擾核酸視情況不包括任何核糖核苷酸(例如具有2'-OH基團之核苷酸)。然而，該等雙股寡核苷酸(其分子內無需存在支撐RNAi之核糖核苷酸)可具有連接之連接子或其他含有一或多個具有2'-OH基團之核苷酸的連接或關聯基團、部分或鏈。雙股寡核苷酸可視情況在約5%、10%、20%、30%、40%或50%核苷酸位置處包含核糖核苷酸。如本文中所用，術語siRNA意指等效於其他用於描述能夠介導序列特異性RNAi之核酸分子的術語，例如小干擾RNA(siRNA)、雙股RNA(dsRNA)、微RNA(miRNA)、小髮夾RNA(shRNA)、小干擾寡核苷酸、小干擾核酸、小干擾經修飾之寡核苷酸、經化學修飾之siRNA、轉錄後基因沉默RNA(ptgsRNA)等。此外，如本文中所用，術語RNAi意謂等效於其他用於描述序列特異性RNA干擾(諸如轉錄後基因沉默、轉譯抑制或後生)之術語。舉例而言，雙股寡核苷酸可用於後生沉默基因(轉錄後階層與轉錄前階層)。在非限制性實例中，由本發明之siRNA分子後生調節基因表現可由siRNA介導之用於改變基因表現之染色質結構或甲基化模式之修飾引起(參見例如Verdel等人，
2004,Science,303,672-676；Pal-Bhadra等人，2004,Science,303,669-672；Allshire,2002,Science,297,1818-1819；Volpe等人，2002,Science,297,1833-1837；Jenuwein,2002,Science,297,2215-2218；及Hall等人，2002,Science,297,2232-2237)。
預期本文中提供之若干實施例中之化合物及組合物可藉由dsRNA介導之基因沉默或RNAi機制(包括例如「髮夾」或莖-環雙股RNA效應分子，其中具有自補序列之單一RNA股能夠呈現雙股構形，或包含兩個獨立RNA股之雙螺旋dsRNA效應分子)來靶向雄性素受體。在多種實施例中，dsRNA完全由核糖核苷酸組成或由核糖核苷酸及脫氧核苷酸之混合物(諸如由例如2000年4月19日申請之WO 00/63364或1999年4月21日申請之美國專利第60/130,377號揭示之RNA/DNA雜合物)組成。dsRNA或dsRNA效應分子可為具有自補性區域(使得分子之一個區段中之核苷酸與分子之另一區段中之核苷酸鹼基配對)之單一分子。在多種實施例中，由單一分子組成之dsRNA係完全由核糖核苷酸組成或包括與脫氧核糖核苷酸之某一區域互補的核糖核苷酸區域。或者，dsRNA可包括兩個不同股，該等兩個不同股具有彼此互補之區域。
在多種實施例中，兩個股完全由核糖核苷酸組成、一個股完全由核糖核苷酸組成且一個股完全由脫氧核糖核苷酸組成或一個股或兩個股含有核糖核苷酸與脫氧核糖核苷酸之混合物。在某些實施例中，互補性區域彼此且與目標核酸序列具有至少70%、80%、90%、95%、98%或100%互補性。在某些實施例中，雙股構形中存在之dsRNA之區域包括至少19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、50、75、100、200、500、1000、2000或5000個核苷酸或包括dsRNA中體現之cDNA或其他目標核酸序列中之所有核苷酸。在一些實施例中，dsRNA不含任何單股區域，諸如單股末端，或dsRNA為
髮夾。在其他實施例中，dsRNA具有一或多個單股區域或突出物。在某些實施例中，RNA/DNA雜合物包括DNA股或區域(其為反義股或反義區域，例如與目標核酸具有至少70%、80%、90%、95%、98%或100%互補性)及RNA股或區域(其為有義股或有義區域，例如與目標核酸具有至少70%、80%、90%、95%、98%或100%一致性)且反之亦然。
在多種實施例中，使用酶促或化學合成活體外製備RNA/DNA雜合物，諸如本文中所描述之方法或2000年4月19日申請之WO 00/63364或1999年4月21日申請之美國專利第60/130,377號中描述之方法。在其他實施例中，在DNA股轉型入細胞之前、之後或同時，活體外合成之DNA股與活體內或活體外產生之RNA股複合。在其他實施例中，dsRNA為含有有義區域及反義區域之單一環形核酸，或dsRNA包括環形核酸及第二環形核酸或線性核酸(參見例如2000年4月19日申請之WO 00/63364，或1999年4月21日申請之美國專利第60/130,377號)。例示性環形核酸包括套索結構，其中核苷酸之游離5'磷醯基變為以環迴方式鍵聯至另一核苷酸之2'羥基。
在其他實施例中，dsRNA包括一或多個經修飾之核苷酸，其中糖中之2'位含有鹵素(諸如氟基)或含有烷氧基(諸如甲氧基)，其與相應2'位含有氫或羥基之相應dsRNA相比延長活體外或活體內dsRNA之半衰期。在其他實施例中，除天然存在之磷酸二酯鍵聯外，dsRNA亦包括相鄰核苷酸之間的一或多個鍵聯。該等鍵聯之實例包括磷醯胺、硫代磷酸酯及二硫代磷酸酯鍵聯。dsRNA亦可為如美國專利第6,673,661號中教示之經化學修飾之核酸分子。在其他實施例中，dsRNA含有一個或兩個封端股，例如由2000年4月19日申請之WO 00/63364或1999年4月21日申請之美國專利第60/130,377號所揭示。
在其他實施例中，dsRNA可為WO 00/63364中揭示之至少部分
dsRNA分子中之任一者以及美國臨時申請案60/399,998；以及美國臨時申請案60/419,532及PCT/US2003/033466中描述之dsRNA分子中之任一者，該等文獻之教示以引用的方式併入本文中。任一種dsRNA均可使用本文中所描述之方法或標準方法活體外或活體內表現，諸如WO 00/63364中描述之方法。
在某些實施例中，不預期反義化合物可經由RNase H引起目標核酸裂解或經由RISC途徑引起裂解或螯合。在某些該等實施例中，反義活性可由佔據作用引起，其中雜交之反義化合物的存在可破壞目標核酸之活性。在某些該等實施例中，反義化合物可經一致修飾或可包含修飾及/或經修飾及未經修飾之核苷的混合物。
編碼人類雄性素受體之核苷酸序列包括(但不限於)以下：GENBANK寄存編號NT_011669.17_TRUNC_5079000_5270000(本文中作為SEQ ID NO：1併入)、GENBANK寄存編號NM_000044.3(本文中作為SEQ ID NO：2併入)、GENBANK寄存編號NM_001011645.2(本文中作為SEQ ID NO：3併入)、GENBANK寄存編號FJ235916.1(本文中作為SEQ ID NO：4併入)、GENBANK寄存編號FJ235917.1(本文中作為SEQ ID NO：5併入)、GENBANK寄存編號FJ235918.1(本文中作為SEQ ID NO：6併入)、GENBANK寄存編號FJ235919.1(本文中作為SEQ ID NO：7併入)及GENBANK寄存編號FJ235920.1(本文中作為SEQ ID NO：8併入)。
雄性素受體mRNA編碼若干功能域。在某些實施例中，全長雄性素受體mRNA包括編碼N端域之外顯子1、編碼DNA結合域之外顯子2及3、編碼短絞鏈區之外顯子4及編碼配位體結合域之外顯子4-8。
在某些實施例中，可由本文中提供之反義化合物靶向之雄性素
受體剪接變異體包括編碼N端域之外顯子1以及編碼DNA結合域之外顯子2及3或其功能部分，但不包括至少一部分編碼短絞鏈區之外顯子4或至少一部分編碼配位體結合域之外顯子4-8。該等AR剪接變異體之實例包括(但不限於)AR-V1、AR-V2、AR-V3、AR-V4、AR-V5、AR-V6及AR-V7(亦稱為AR3)，其含有外顯子1-3但缺乏外顯子4-8。AR-V1、AR-V2、AR-V3、AR-V4、AR-V5、AR-V6、AR-V7及其他可由本文中提供之反義化合物靶向之剪接變異體描述於Hu等人，Cancer Res 2009；69：16-22及美國專利申請公開案第US 2010/0068802號中，其均以全文引用的方式併入本文中。該等可由本文中提供之反義化合物靶向之AR剪接變異體之其他實例包括(但不限於)如Guo等人，Cancer Res.2009；69：2305-13中所描述之AR3、AR4、AR4b、AR5及AR6(分別為SEQ ID NO：4-8)，其以全文引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，雜交在本文中揭示之反義化合物與雄性素受體之間發生。最常見的雜交機制涉及核酸分子之互補核鹼基之間的氫鍵結(例如華特生-克里克、赫氏或反赫氏氫鍵結)。
雜交可在不同條件下發生。嚴格條件為序列依賴性且由待雜交之核酸分子之性質及組成決定。
測定序列是否可與目標核酸特異性雜交之方法在此項技術中已為吾人所熟知。在某些實施例中，本文中提供之反義化合物可與雄性素受體特異性雜交。
當反義化合物中足夠數目之核鹼基可與目標核酸中之相應核鹼基氫鍵結使得產生所需作用(例如反義抑制目標核酸，諸如雄性素受體核酸)時，反義化合物與目標核酸彼此互補。
可容許反義化合物與雄性素受體核酸之間的非互補性核鹼基，
限制條件為反義化合物仍能夠與目標核酸特異性雜交。此外，反義化合物可與雄性素受體核酸中之一或多個區段雜交使得插入或相鄰區段與雜交事件無關(例如環形結構、失配或髮夾結構)。
在某些實施例中，本文中提供之反義化合物或其指定部分與雄性素受體核酸、目標區域、目標區段或其指定部分具有或至少具有70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%互補性。可使用常規方法測定反義化合物與目標核酸之互補性百分比。
舉例而言，反義化合物中20個核鹼基中的18個核鹼基與目標區域互補且因此將特異性雜交表示90%互補性。在此實例中，其餘非互補性核鹼基可與互補性核鹼基形成叢集或穿插互補性核鹼基且無需彼此鄰接或與互補性核鹼基鄰接。因此，具有四個非互補性核鹼基(其由與目標核酸完全互補之兩個區域側接)之長度為18個核鹼基之反義化合物與目標核酸之整體互補性將為77.8%且因此屬於本發明之範疇內。通常可使用此項技術中已知的BLAST程式(基本局部對準搜尋工具)及PowerBLAST程式測定反義化合物與目標核酸之某一區域之互補性百分比(Altschul等人，J.Mol.Biol.,1990,215,403410；Zhang及Madden,Genome Res.,1997,7,649656)。同源性、序列一致性或互補性百分比可使用默認設定藉由例如Gap程式(Wisconsin Sequence Analysis Package，第8版(用於Unix),Genetics Computer Group,University Research Park,Madison Wis.)(其使用Smith及Waterman之演算法)來測定(Adv.Appl.Math.,1981,2,482 489)。
在某些實施例中，本文中提供之反義化合物或其指定部分與目標核酸或其指定部分完全互補(亦即100%互補)。舉例而言，反義化合物可與雄性素受體核酸或其目標區域或目標區段或目標序列完全互補。如本文中所用，「完全互補」意謂反義化合物中之各核鹼基能夠
準確地與目標核酸中之相應核鹼基實現鹼基配對。舉例而言，20個核鹼基之反義化合物與長度為400個核鹼基之目標序列在滿足以下條件時即完全互補：只要目標核酸中之相應的20個核鹼基之部分與反義化合物完全互補即可。完全互補亦可關於第一核酸及/或第二核酸中之指定部分使用。舉例而言，30個核鹼基之反義化合物中之20個核鹼基部分可與長度為400個核鹼基之目標序列「完全互補」。當滿足以下條件時，30個核鹼基之寡核苷酸中之20個核鹼基部分與目標序列完全互補：目標序列具有相應的20個核鹼基部分，其中每一個核鹼基均與反義化合物中之20個核鹼基部分互補。同時視反義化合物中之其餘10個核鹼基是否亦與目標序列互補而定，整個30個核鹼基之反義化合物可與或可不與目標序列完全互補。
非互補性核鹼基之位置可位於反義化合物之5'端或3'端。或者，非互補性核鹼基可位於反義化合物之內部位置。當存在兩個或兩個以上非互補性核鹼基時，其可鄰接(亦即鍵聯)或非鄰接。在一個實施例中，非互補性核鹼基位於間隔體反義寡核苷酸之側翼區段中。
在某些實施例中，長度為或長度至多為11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個核鹼基之反義化合物包含不超過4個、不超過3個、不超過2個或不超過1個關於目標核酸(諸如雄性素受體核酸)或其指定部分之非互補性核鹼基。
在某些實施例中，長度為或長度至多為11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核鹼基之反義化合物包含不超過6個、不超過5個、不超過4個、不超過3個、不超過2個或不超過1個關於目標核酸(諸如雄性素受體核酸)或其指定部分之非互補性核鹼基。
所提供之反義化合物亦包括與一部分目標核酸互補之反義化合物。如本文中所用，「部分」係指目標核酸之某一區域或區段內定義
數目之鄰接(亦即鍵聯)核鹼基。「部分」亦可係指反義化合物中定義數目之鄰接核鹼基。在某些實施例中，反義化合物與目標區段中至少一個8個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，反義化合物與目標區段中至少一個9個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，反義化合物與目標區段中至少一個10個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，反義化合物與目標區段中至少一個11個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，反義化合物與目標區段中至少一個12個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，反義化合物與目標區段中至少一個13個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，反義化合物與目標區段中至少一個14個核鹼基之部分互補。在某些實施例中，反義化合物與目標區段中至少一個15個核鹼基之部分互補。亦涵蓋與目標區段中至少一個9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個或20個以上核鹼基之部分或該等值中之任兩個值所定義之範圍內的核鹼基之部分互補的反義化合物。
本文中提供之反義化合物亦可與特定核苷酸序列、SEQ ID NO或由特定Isis編號表示之化合物或其部分具有所定義之一致性百分比。如本文中所用，反義化合物在具有相同核鹼基配對能力的情況下與本文中所揭示之序列一致。舉例而言，認為所揭示之DNA序列中含有尿嘧啶替代胸腺嘧啶之RNA與DNA序列一致，因為尿嘧啶及胸腺嘧啶均可與腺嘌呤配對。亦涵蓋本文中所描述之反義化合物之縮短及延長版本以及具有與本文中提供之反義化合物不一致之鹼基的化合物。非一致鹼基可彼此鄰接或分散於整個反義化合物中。根據與所比較之序列相比具有一致鹼基配對之鹼基數目來計算反義化合物之一致性百分比。
在某些實施例中，反義化合物或其部分與本文中揭示之反義化合物或SEQ ID NO中之一或多者或其部分具有至少70%、75%、
80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。
在某些實施例中，比較一部分反義化合物與目標核酸之等長度部分。在某些實施例中，比較8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個核鹼基之部分與目標核酸之等長度部分。
在某些實施例中，比較一部分反義寡核苷酸與目標核酸之等長度部分。在某些實施例中，比較8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個核鹼基之部分與目標核酸之等長度部分。
核苷為鹼基-糖組合。核苷之核鹼基(亦稱為鹼基)部分通常為雜環鹼基部分。核苷酸為進一步包括與核苷之糖部分共價鍵聯之磷酸酯基的核苷。對於包括呋喃戊糖基糖之核苷，磷酸酯基可與該糖之2'、3'或5'羥基部分鍵聯。寡核苷酸係藉由相鄰核苷彼此共價鍵聯，形成線性聚合寡核苷酸而形成。在寡核苷酸結構內，磷酸酯基通常涉及形成寡核苷酸之核苷間鍵聯。
對反義化合物之修飾涵蓋針對核苷間鍵聯、糖部分或核鹼基之取代或變化。經修飾之反義化合物通常因所需特性而優於原生形式，該等特性為諸如細胞吸收增強、對核酸目標之親和力增強、在核酸酶存在下穩定性增加或抑制活性增加。
亦可採用經化學修飾之核苷以增加縮短或截短之反義寡核苷酸對其目標核酸之結合親和力。因此，用具有該等經化學修飾之核苷的較短反義化合物通常可獲得類似結果。
RNA及DNA中之天然存在之核苷間鍵聯為3'至5'磷酸二酯鍵聯。具有一或多個經修飾，亦即非天然存在之核苷間鍵聯的反義化合物因
所需特性而常常優於具有天然產生之核苷間鍵聯之反義化合物而選擇，該等特性為諸如細胞吸收增強、對目標核酸之親和力增強及在核酸酶存在下穩定性增加。
具有經修飾之核苷間鍵聯之寡核苷酸包括保留磷原子之核苷間鍵聯以及不具有磷原子之核苷間鍵聯。代表性含磷核苷間鍵聯包括(但不限於)磷酸二酯、磷酸三酯、甲基膦酸酯、胺基磷酸酯及硫代磷酸酯。製備含磷及不含磷之鍵聯之方法為熟知的。
在某些實施例中，靶向雄性素受體核酸之反義化合物包含一或多個經修飾之核苷間鍵聯。在某些實施例中，經修飾之核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯。在某些實施例中，反義化合物中之各核苷間鍵聯均為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
反義化合物可視情況含有一或多個其中糖基團已經修飾之核苷。該等經糖修飾之核苷可賦予反義化合物增強之核酸酶穩定性、增加之結合親和力或某種其他有益生物學性質。在某些實施例中，核苷包含經化學修飾之呋喃核糖環部分。經化學修飾之呋喃核糖環之實例包括(但不限於)添加取代基(包括5'及2'取代基)、用於形成雙環核酸(BNA)之非成對環原子之橋聯、用S、N(R)或C(R1)(R2)置換核糖基環氧原子(R、R1及R2各自獨立地為H、C1-C12烷基或保護基)及其組合。經化學修飾之糖之實例包括經2'-F-5'-甲基取代之核苷(關於其他所揭示之5',2'-經雙取代之核苷，參見2008年8月21日公開之PCT國際申請案WO 2008/101157)或用S置換核糖基環氧原子同時在2'位進行進一步取代(參見2005年6月16日公開之美國專利申請公開案US2005-0130923)或BNA之5'取代(參見2007年11月22日公開之PCT國際申請案WO 2007/134181，其中用例如5'甲基或5'乙烯基取代4'-(CH2)-O-2'(LNA))。
具有經修飾之糖部分之核苷之實例包括(但不限於)包含5'乙烯基、5'甲基(R或S)、4'-S、2'-F、2'-OCH3、2'-OCH2CH3、2'-OCH2CH2F及2'-O(CH2)2OCH3取代基團之核苷。2'位處之取代基亦可係選自烯丙基、胺基、疊氮基、硫基、O-烯丙基、O-C1-C10烷基、OCF3、OCH2F、O(CH2)2SCH3、O(CH2)2-O-N(Rm)(Rn)、O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn)及O-CH2-C(=O)-N(Rl)-(CH2)2-N(Rm)(Rn)，其中各Rl、Rm及Rn獨立地為H或經取代或未經取代之C1-C10烷基。
如本文中所用，「雙環核苷」係指包含雙環糖部分之經修飾之核苷。雙環核苷之實例包括(但不限於)包含4'與2'核糖基環原子之間的橋的核苷。在某些實施例中，本文中提供之反義化合物包括一或多個包含4'至2'之橋的雙環核苷。該等4'至2'橋聯雙環核苷之實例包括(但不限於)以下各式中之一者：4'-(CH2)-O-2'(LNA)；4'-(CH2)-S-2'；4'-(CH2)2-O-2'(ENA)；4'-CH(CH3)-O-2'(亦稱為限制性乙基或cEt)及4'-CH(CH2OCH3)-O-2'(及其類似物，參見2008年7月15日頒佈之美國專利7,399,845)；4'-C(CH3)(CH3)-O-2'(及其類似物，參見2009年1月8日公開之國際申請公開案WO/2009/006478)；4'-CH2-N(OCH3)-2'(及其類似物，參見2008年12月11日公開之國際申請公開案WO/2008/150729)；4'-CH2-O-N(CH3)-2'(參見2004年9月2日公開之美國專利申請公開案US2004-0171570)；4'-CH2-N(R)-O-2'，其中R為H、C1-C12烷基或保護基(參見2008年9月23日頒佈之美國專利7,427,672)；4'-CH2-C(H)(CH3)-2'(參見Chattopadhyaya等人，J.Org.Chem.,2009,74,118-134)；及4'-CH2-C(=CH2)-2'(及其類似物，參見2008年12月8日公開之國際申請公開案WO 2008/154401)。
其他與雙環核苷有關之報導亦可見於公開文獻中(參見例如：Singh等人，Chem.Commun.,1998,4,455-456；Koshkin等人，Tetrahedron,1998,54,3607-3630；Wahlestedt等人，Proc.Natl.Acad. Sci.U.S.A.,2000,97,5633-5638；Kumar等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,1998,8,2219-2222；Singh等人，J.Org.Chem.,1998,63,10035-10039；Srivastava等人，J.Am.Chem.Soc.,2007,129(26)8362-8379；Elayadi等人，Curr.Opinion Invest.Drugs,2001,2,558-561；Braasch等人，Chem.Biol.,2001,8,1-7；及Orum等人，Curr.Opinion Mol.Ther.,2001,3,239-243；美國專利第6,268,490號；第6,525,191號；第6,670,461號；第6,770,748號；第6,794,499號；第7,034,133號；第7,053,207號；第7,399,845號；第7,547,684號；及第7,696,345號；美國專利公開案第US2008-0039618號；第US2009-0012281號；美國專利第60/989,574號；第61/026,995號；第61/026,998號；第61/056,564號；第61/086,231號；第61/097,787號；及第61/099,844號；PCT國際申請公開案WO 1994/014226；WO 2004/106356；WO 2005/021570；WO 2007/134181；WO 2008/150729；WO 2008/154401；及WO 2009/006478。可將前述雙環核苷中之每一者製備為具有一或多種立體化學糖組態，包括例如α-L-呋喃核糖及β-D-呋喃核糖(參見PCT國際申請案PCT/DK98/00393，其於1999年3月25日作為WO99/14226公開)。
在某些實施例中，BNA核苷中之雙環糖部分包括(但不限於)在呋喃糖基糖部分之4'位與2'位之間具有至少一個橋之化合物，其中該等橋獨立地包含1個或2至4個鍵聯之基團，該1個或2至4個鍵聯之基團係獨立地選自-[C(Ra)(Rb)]n-、-C(Ra)=C(Rb)-、-C(Ra)=N-、-C(=O)-、-C(=NRa)-、-C(=S)-、-O-、-Si(Ra)2-、-S(=O)x-及-N(Ra)-；其中：x為0、1或2；n為1、2、3或4；各Ra及Rb獨立地為H、保護基、羥基、C1-C12烷基、經取代之C1-
C12烷基、C2-C12烯基、經取代之C2-C12烯基、C2-C12炔基、經取代之C2-C12炔基、C5-C20芳基、經取代之C5-C20芳基、雜環基團、經取代之雜環基團、雜芳基、經取代之雜芳基、C5-C7脂環基團、經取代之C5-C7脂環基團、鹵素、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、醯基(C(=O)-H)、經取代之醯基、CN、磺醯基(S(=O)2-J1)或硫氧基(S(=O)-J1)；及各J1及J2獨立地為H、C1-C12烷基、經取代之C1-C12烷基、C2-C12烯基、經取代之C2-C12烯基、C2-C12炔基、經取代之C2-C12炔基、C5-C20芳基、經取代之C5-C20芳基、醯基(C(=O)-H)、經取代之醯基、雜環基團、經取代之雜環基團、C1-C12胺基烷基、經取代之C1-C12胺基烷基或保護基。
在某些實施例中，雙環糖部分之橋為-[C(Ra)(Rb)]n-、-[C(Ra)(Rb)]n-O-、-C(RaRb)-N(R)-O-或-C(RaRb)-O-N(R)-。在某些實施例中，橋為4'-CH2-2'、4'-(CH2)2-2'、4'-(CH2)3-2'、4'-CH2-O-2'、4'-(CH2)2-O-2'、4'-CH2-O-N(R)-2'及4'-CH2-N(R)-O-2'-，其中各R獨立地為H、保護基或C1-C12烷基。
在某些實施例中，雙環核苷由異構組態進一步定義。舉例而言，包含4'-2'亞甲基-氧基橋之核苷可呈α-L組態或β-D組態。早先已將α-L-亞甲基氧基(4'-CH2-O-2')BNA併入展示反義活性之反義寡核苷酸中(Frieden等人，Nucleic Acids Research,2003,21,6365-6372)。
在某些實施例中，雙環核苷包括(但不限於)如下文描繪之(A)α-L-亞甲基氧基(4'-CH2-O-2')BNA，(B)β-D-亞甲基氧基(4'-CH2-O-2')BNA，(C)伸乙基氧基(4'-(CH2)2-O-2')BNA，(D)胺基氧基(4'-CH2-O-N(R)-2')BNA，(E)氧基胺基(4'-CH2-N(R)-O-2')BNA，及(F)甲基(亞甲基氧基)(4'-CH(CH3)-O-2')BNA，(G)亞甲基-硫基(4'-CH2-S-2')BNA，(H)亞甲基-胺基(4'-CH2-N(R)-2')BNA，(I)甲基碳環(4'-CH2-CH(CH3)-2')BNA，(J)伸丙基碳環(4'-(CH2)3-2')BNA及(K)乙烯基BNA：
其中Bx為鹼基部分且R獨立地為H、保護基、C1-C12烷基或C1-C12烷氧基。
在某些實施例中，提供具有式I之雙環核苷：
其中：Bx為雜環鹼基部分；-Qa-Qb-Qc-為-CH2-N(Rc)-CH2-、-C(=O)-N(Rc)-CH2-、-CH2-O-N(Rc)-、-CH2-N(Rc)-O-或-N(Rc)-O-CH2；Rc為C1-C12烷基或胺基保護基；及Ta及Tb各自獨立地為H、羥基保護基、共軛基團、反應性磷基、磷部分或與支撐介質之共價鍵聯。
在某些實施例中，提供具有式II之雙環核苷：
其中：Bx為雜環鹼基部分；Ta及Tb各自獨立地為H、羥基保護基、共軛基團、反應性磷基、磷部分或與支撐介質之共價鍵聯；Za為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、經取代之C1-C6烷基、經取代之C2-C6烯基、經取代之C2-C6炔基、醯基、經取代之醯基、經取代之醯胺、硫醇或經取代之硫基。
在一個實施例中，經取代之基團中之每一者獨立地經獨立地選自鹵素、側氧基、羥基、OJc、NJcJd、SJc、N3、OC(=X)Jc及NJeC(=X)NJcJd之取代基單取代或多取代，其中各Jc、Jd及Je獨立地為H、C1-C6烷基或經取代之C1-C6烷基且X為O或NJc。
在某些實施例中，提供具有式III之雙環核苷：
其中：Bx為雜環鹼基部分；Ta及Tb各自獨立地為H、羥基保護基、共軛基團、反應性磷基、磷部分或與支撐介質之共價鍵聯；Zb為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、經取代之C1-C6烷基、經取代之C2-C6烯基、經取代之C2-C6炔基或經取代之醯基(C(=O)-)。
在某些實施例中，提供具有式IV之雙環核苷：
其中：Bx為雜環鹼基部分；Ta及Tb各自獨立地為H、羥基保護基、共軛基團、反應性磷基、磷部分或與支撐介質之共價鍵聯；Rd為C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C2-C6烯基、經取代之C2-C6烯基、C2-C6炔基或經取代之C2-C6炔基；各qa、qb、qc及qd獨立地為H、鹵素、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C2-C6烯基、經取代之C2-C6烯基、C2-C6炔基或經取代之C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、經取代之C1-C6烷氧基、醯基、經取代之醯基、C1-C6胺基烷基或經取代之C1-C6胺基烷基；在某些實施例中，提供具有式V之雙環核苷：
其中：Bx為雜環鹼基部分；Ta及Tb各自獨立地為H、羥基保護基、共軛基團、反應性磷基、磷部分或與支撐介質之共價鍵聯；qa、qb、qe及qf各自獨立地為氫、鹵素、C1-C12烷基、經取代之C1-C12烷基、C2-C12烯基、經取代之C2-C12烯基、C2-C12炔基、經取代之C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、經取代之C1-C12烷氧基、OJj、SJj、
SOJj、SO2Jj、NJjJk、N3、CN、C(=O)OJj、C(=O)NJjJk、C(=O)Jj、O-C(=O)NJjJk、N(H)C(=NH)NJjJk、N(H)C(=O)NJjJk或N(H)C(=S)NJjJk；或qe及qf共同為=C(qg)(qh)；qg及qh各自獨立地為H、鹵素、C1-C12烷基或經取代之C1-C12烷基。
已描述亞甲基氧基(4'-CH2-O-2')BNA單體腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、5-甲基-胞嘧啶、胸腺嘧啶及尿嘧啶之合成及製備以及其寡聚作用及核酸識別性質(Koshkin等人，Tetrahedron,1998,54,3607-3630)。雙環核酸(BNA)及其製備亦描述於WO 98/39352及WO 99/14226中。
亦製備亞甲基氧基(4'-CH2-O-2')BNA及2'-硫-BNA之類似物(Kumar等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,1998,8,2219-2222)。亦已描述包含寡脫氧核糖核苷酸雙螺旋作為核酸聚合酶之受質之鎖核苷類似物之製備(Wengel等人，WO 99/14226)。此外，此項技術中已描述2'-胺基-BNA(新穎的構形限制性高親和力寡核苷酸類似物)之合成(Singh等人，J.Org.Chem.,1998,63,10035-10039)。此外，已製備2'-胺基-BNA及2'-甲基胺基-BNA且先前已報導其具有互補RNA及DNA股之雙螺旋之熱穩定性。
在某些實施例中，提供具有式VI之雙環核苷：
其中：Bx為雜環鹼基部分；Ta及Tb各自獨立地為H、羥基保護基、共軛基團、反應性磷基、磷部分或與支撐介質之共價鍵聯；
各qi、qj、qk及ql獨立地為H、鹵素、C1-C12烷基、經取代之C1-C12烷基、C2-C12烯基、經取代之C2-C12烯基、C2-C12炔基、經取代之C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、經取代之C1-C12烷氧基、OJj、SJj、SOJj、SO2Jj、NJjJk、N3、CN、C(=O)OJj、C(=O)NJjJk、C(=O)Jj、O-C(=O)NJjJk、N(H)C(=NH)NJjJk、N(H)C(=O)NJjJk或N(H)C(=S)NJjJk；及qi及qj或ql及qk共同為=C(qg)(qh)，其中qg及qh各自獨立地為H、鹵素、C1-C12烷基或經取代之C1-C12烷基。
已描述一種具有4'-(CH2)3-2'橋及烯基類似物橋4'-CH=CH-CH2-2'之碳環雙環核苷(Freier等人，Nucleic Acids Research,1997,25(22),4429-4443及Albaek等人，J.Org.Chem.,2006,71,7731-7740)。亦描述碳環雙環核苷之合成及製備以及其寡聚作用及生物化學研究(Srivastava等人，J.Am.Chem.Soc.,2007,129(26),8362-8379)。
如本文中所用，「4'-2'雙環核苷」或「4'至2'雙環核苷」係指包含呋喃糖環之雙環核苷連接糖環中之2'碳原子及4'碳原子，該呋喃糖環包含連接呋喃糖環中之兩個碳原子的橋。
如本文中所用，「單環核苷」係指包含經修飾之糖部分(其不為雙環糖部分)之核苷。在某些實施例中，核苷中之糖部分或糖部分類似物可在任何位置經修飾或經取代。
如本文中所用，「2'經修飾之糖」意謂在2'位經修飾之呋喃糖基糖。在某些實施例中，該等修飾包括選自以下之取代基：鹵化物，包括(但不限於)經取代及未經取代之烷氧基、經取代及未經取代之硫烷基、經取代及未經取代之胺基烷基、經取代及未經取代之烷基、經取代及未經取代之烯丙基以及經取代及未經取代之炔基。在某些實施例中，2'修飾係選自以下取代基，包括(但不限於)：O[(CH2)nO]mCH3、O(CH2)nNH2、O(CH2)nCH3、O(CH2)nF、O(CH2)nONH2、
OCH2C(=O)N(H)CH3及O(CH2)nON[(CH2)nCH3]2，其中n及m為1至約10。其他2'取代基亦可選自：C1-C12烷基、經取代之烷基、烯基、炔基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基或O-芳烷基、SH、SCH3、OCN、Cl、Br、CN、F、CF3、OCF3、SOCH3、SO2CH3、ONO2、NO2、N3、NH2、雜環烷基、雜環烷芳基、胺基烷基胺基、聚烷基胺基、經取代之矽烷基、RNA裂解基團、報導基團、嵌入子、用於改良藥物動力學性質之基團或用於改良反義化合物之藥效性質之基團及其他具有類似性質之取代基。在某些實施例中，經修飾之核苷包含2'-MOE側鏈(Baker等人，J.Biol.Chem.,1997,272,11944-12000)。已描述該2'-MOE取代與未經修飾之核苷及其他經修飾之核苷(諸如2'-O-甲基、O-丙基及O-胺基丙基)相比具有改良之結合親和力。亦已證實具有2'-MOE取代基之寡核苷酸為具有有希望活體內使用之特徵之基因表現之反義抑制劑(Martin,Helv.Chim.Acta,1995,78,486-504；Altmann等人，Chimia,1996,50,168-176；Altmann等人，Biochem.Soc.Trans.,1996,24,630-637；及Altmann等人，Nucleosides Nucleotides,1997,16,917-926)。
如本文中所用，「經修飾之四氫哌喃核苷」或「經修飾之THP核苷」意謂具有取代正常核苷中之呋喃戊糖基殘基的六員四氫哌喃「糖」(糖替代物)之核苷。經修飾之THP核苷包括(但不限於)在此項技術中稱為己醣醇核酸(HNA)、安尼妥核酸(anitol nucleic acid)(ANA)、曼尼妥核酸(manitol nucleic acid)(MNA)(參見Leumann,Bioorg.Med.Chem.,2002,10,841-854)或具有如下文說明之四氫哌喃環系統之氟HNA(F-HNA)：
在某些實施例中，選擇具有式VII之糖替代物：
其中獨立地針對該至少一種式VII之四氫哌喃核苷類似物中之每一者：Bx為雜環鹼基部分；Ta及Tb各自獨立地為鍵聯四氫哌喃核苷類似物與反義化合物之核苷間鍵聯基團或Ta及Tb中之一者為鍵聯四氫哌喃核苷類似物與反義化合物之核苷間鍵聯基團且Ta及Tb中之另一者為H、羥基保護基、鍵聯之共軛基團或5'端基或3'端基；q1、q2、q3、q4、q5、q6及q7各自獨立地為H、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C2-C6烯基、經取代之C2-C6烯基、C2-C6炔基或經取代之C2-C6炔基；且R1及R2中之每一者係選自氫、羥基、鹵素、經取代或未經取代之烷氧基、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2及CN，其中X為O、S或NJ1且各J1、J2及J3獨立地為H或C1-C6烷基。
在某些實施例中，提供經修飾之式VII之THP核苷，其中q1、q2、q3、q4、q5、q6及q7各自為H。在某些實施例中，q1、q2、q3、q4、q5、q6及q7中之至少一者不為H。在某些實施例中，q1、q2、q3、q4、q5、q6及q7中之至少一者為甲基。在某些實施例中，提供式VII之THP核苷，其中R1及R2中之一者為氟。在某些實施例中，R1為氟且R2為H；R1為甲氧基且R2為H，及R1為甲氧基乙氧基且R2為H。
在某些實施例中，糖替代物包含具有5個以上原子及1個以上雜原子之環。舉例而言，已報導包含N-嗎啉基糖部分之核苷及其在寡聚化合物中之使用(參見例如：Braasch等人，Biochemistry,2002,41,
4503-4510；及美國專利5,698,685；5,166,315；5,185,444；及5,034,506)。如本文中所用，術語「N-嗎啉基」意謂具有下式之糖替代物：
在某些實施例中，N-嗎啉基可例如藉由自上述N-嗎啉基結構添加或改變各種取代基來修飾。該等糖替代物在本文中稱為「經修飾之N-嗎啉基」。
亦提供修飾之組合，諸如(但不不限於)經2'-F-5'-甲基取代之核苷(關於其他所揭示之5',2'-經雙取代之核苷，參見2008年8月21日公開之PCT國際申請案WO 2008/101157)及用S置換核糖基環氧原子且在2'位進行進一步取代(參見2005年6月16公開之美國專利申請公開案US2005-0130923)或雙環核酸之5'取代(參見2007年11月22日公開之PCT國際申請案WO 2007/134181，其中4'-CH2-O-2'雙環核苷在5'位經5'-甲基或5'-乙烯基進一步取代)。亦描述碳環雙環核苷之合成及製備以及其寡聚作用及生物化學研究(參見例如Srivastava等人，J.Am.Chem.Soc.2007,129(26),8362-8379)。
在某些實施例中，反義化合物包含一或多種經修飾之環己烯基核苷，其為具有替代天然存在之核苷中之呋喃戊糖基殘基之六員環己烯基的核苷。經修飾之環己烯基核苷包括(但不限於)此項技術中描述者(參見例如共同擁有之2010年4月10日公開之PCT申請公開案WO 2010/036696，Robeyns等人，J.Am.Chem.Soc.,2008,130(6),1979-1984；Horváth等人，Tetrahedron Letters,2007,48,3621-3623；Nauwelaerts等人，J.Am.Chem.Soc.,2007,129(30),9340-9348；Gu等人，Nucleosides,Nucleotides & Nucleic Acids,2005,24(5-7),993-998；
Nauwelaerts等人，Nucleic Acids Research,2005,33(8),2452-2463；Robeyns等人，Acta Crystallographica,Section F：Structural Biology and Crystallization Communications,2005,F61(6),585-586；Gu等人，Tetrahedron,2004,60(9),2111-2123；Gu等人，Oligonucleotides,2003,13(6),479-489；Wang等人，J.Org.Chem.,2003,68,4499-4505；Verbeure等人，Nucleic Acids Research,2001,29(24),4941-4947；Wang等人，J.Org.Chem.,2001,66,8478-82；Wang等人，Nucleosides,Nucleotides & Nucleic Acids,2001,20(4-7),785-788；Wang等人，J.Am.Chem.,2000,122,8595-8602；PCT申請公開案WO 06/047842；及PCT申請公開案WO 01/049687；其內容均以全文引用的方式併入本文中)。某些經修飾之環己烯基核苷具有式X。
其中獨立地針對該至少一種式X之環己烯基核苷類似物中之每一者：Bx為雜環鹼基部分；T3及T4各自獨立地為鍵聯環己烯基核苷類似物與反義化合物之核苷間鍵聯基團或T3及T4中之一者為鍵聯四氫哌喃核苷類似物與反義化合物之核苷間鍵聯基團且T3及T4中之另一者為H、羥基保護基、鍵聯之共軛基團或5'端基或3'端基；及q1、q2、q3、q4、q5、q6、q7、q8及q9各自獨立地為H、C1-C6烷基、經取代之C1-C6烷基、C2-C6烯基、經取代之C2-C6烯基、C2-C6炔基、經取代之C2-C6炔基或其他糖取代基。
如本文中所用，「2'-經修飾」或「2'-經取代」係指包含在2'位處
包含除H或OH以外之取代基之糖的核苷。2'-經修飾之核苷包括(但不限於)雙環核苷，其中連接糖環中之兩個碳原子之橋連接2'碳及糖環中之另一個碳；及具有非橋聯2'取代基(諸如烯丙基、胺基、疊氮基、硫基、O-烯丙基、O-C1-C10烷基、-OCF3、O-(CH2)2-O-CH3、2'-O(CH2)2SCH3、O-(CH2)2-O-N(Rm)(Rn)或O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn)，其中各Rm及Rn獨立地為H或經取代或未經取代之C1-C10烷基)之核苷。2'-經修飾之核苷可進一步包含其他修飾，例如在糖及/或核鹼基中之其他位置處之修飾。
如本文中所用，「2'-F」係指包含在糖環中之2'位處包含氟基之糖的核苷。
如本文中所用，「2'-OMe」或「2'-OCH3」或「2'-O-甲基」各自係指包含在糖環中之2'位處包含-OCH3基團之糖的核苷。
如本文中所用，「寡核苷酸」係指包含複數個鍵聯之核苷的化合物。在某些實施例中，該複數個核苷中之一或多者經修飾。在某些實施例中，寡核苷酸包含一或多種核糖核苷(RNA)及/或脫氧核糖核苷(DNA)。
此項技術中亦已知許多其他可用於修飾核苷以用於併入反義化合物中之雙環及三環糖替代物環系統(參見例如綜述：Leumann,Bioorg.Med.Chem.,2002,10,841-854)。該等環系統可經歷各種其他取代以增強活性。
用於製備經修飾之糖之方法已為熟習此項技術者所熟知。一些教示該等經修飾之糖之製備之代表性美國專利包括(但不限於)U.S.：4,981,957；5,118,800；5,319,080；5,359,044；5,393,878；5,446,137；5,466,786；5,514,785；5,519,134；5,567,811；5,576,427；5,591,722；5,597,909；5,610,300；5,627,053；5,639,873；5,646,265；5,670,633；5,700,920；5,792,847及6,600,032
以及2005年6月2日申請且在2005年12月22日作為WO 2005/121371公開之國際申請案PCT/US2005/019219且其中各者均以全文引用的方式併入本文中。
在具有經修飾之糖部分之核苷酸中，保留核鹼基部分(天然核鹼基、經修飾之核鹼基或其組合)以用於與適當核酸目標雜交。
在某些實施例中，反義化合物包含一或多個具有經修飾之糖部分之核苷。在某些實施例中，經修飾之糖部分為2'-MOE。在某些實施例中，2'-MOE經修飾之核苷係以間隔體基元排列。在某些實施例中，經修飾之糖部分為具有(4'-CH(CH3)-O-2')橋聯基團之雙環核苷。在某些實施例中，經(4'-CH(CH3)-O-2')修飾之核苷係在間隔體基元之整個側翼中排列。
可在結構上區分核鹼基(或鹼基)修飾或取代與天然存在或合成之未經修飾之核鹼基且可功能上互換。天然核鹼基及經修飾之核鹼基均能夠參與氫鍵結。該等核鹼基修飾可賦予反義化合物核酸酶穩定性、結合親和力或某種其他有益的生物學性質。經修飾之核鹼基包括合成及天然核鹼基，諸如5-甲基胞嘧啶(5-me-C)。某些核鹼基取代，包括5-甲基胞嘧啶取代，尤其適用於增加反義化合物對目標核酸之結合親和力。舉例而言，已證實5-甲基胞嘧啶取代可使核酸雙螺旋穩定性提高0.6℃-1.2℃(Sanghvi,Y.S.,Crooke,S.T.及Lebleu,B.編，Antisense Research and Applications,CRC Press,Boca Raton,1993，第276-278頁)。
其他未經修飾之核鹼基包括5-羥甲基胞嘧啶；黃嘌呤；次黃嘌呤；2-胺基腺嘌呤；腺嘌呤及鳥嘌呤之6-甲基及其他烷基衍生物；腺嘌呤及鳥嘌呤之2-丙基及其他烷基衍生物；2-硫尿嘧啶、2-硫胸腺嘧啶及2-硫胞嘧啶；5-鹵尿嘧啶及胞嘧啶；5-丙炔基(-C≡C-CH3)尿嘧啶
及胞嘧啶及嘧啶鹼基之其他炔基衍生物；6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶及胸腺嘧啶；5-尿嘧啶(假尿嘧啶)；4-硫尿嘧啶；8-鹵基、8-胺基、8-硫醇、8-硫烷基、8-羥基及其他8-經取代之腺嘌呤及鳥嘌呤；5-鹵基(尤其5-溴)、5-三氟甲基及其他5-經取代尿嘧啶及胞嘧啶；7-甲基鳥嘌呤及7-甲基腺嘌呤；2-F-腺嘌呤；2-胺基-腺嘌呤；8-氮鳥嘌呤及8-氮腺嘌呤；7-脫氮鳥嘌呤及7-脫氮腺嘌呤及3-脫氮鳥嘌呤及3-脫氮腺嘌呤。
雜環鹼基部分亦可包括其中嘌呤或嘧啶鹼基經其他雜環置換者，例如7-脫氮-腺嘌呤、7-脫氮鳥苷、2-胺基吡啶及2-吡啶酮。尤其適用於增加反義化合物之結合親和力之核鹼基包括5-經取代嘧啶、6-氮嘧啶及N-2、N-6及O-6經取代之嘌呤，包括2-胺基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶及5-丙炔基胞嘧啶。
在某些實施例中，靶向雄性素受體核酸之反義化合物包含一或多個經修飾之核鹼基。在某些實施例中，靶向雄性素受體核酸之縮短或間隔拓寬型反義寡核苷酸包含一或多個經修飾之核鹼基。在某些實施例中，經修飾之核鹼基為5-甲基胞嘧啶。在某些實施例中，各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
反義化合物可與一或多個部分或共軛物共價鍵聯，該一或多個部分或共軛物可增強所得反義寡核苷酸之活性、細胞分佈或細胞吸收。典型共軛基團包括膽固醇部分及脂質部分。其他共軛基團包括碳水化合物、磷脂、生物素、吩嗪、葉酸、啡啶、蒽醌、吖啶、螢光素、若丹明(rhodamine)、香豆素(coumarin)及染料。
反義化合物亦可經修飾以具有一或多個穩定化基團，該一或多個穩定化基團通常與反義化合物之一端或兩端連接以增強諸如核酸酶穩定性之性質。穩定化基團中包括封端結構。該等末端修飾可保護具
有末端核酸之反義化合物免於核酸外切酶降解，且可幫助細胞內傳遞及/或定位。封端物可存在於5'端(5'封端物)或3'端(3'封端物)處或可存在於兩個末端上。封端結構在此項技術中已為吾人所熟知且包括例如反向脫氧無鹼基封端物。其他可用於對反義化合物之一端或兩端進行封端以賦予核酸酶穩定性之3'及5'-穩定化基團包括2003年1月16日公開之WO 03/004602中揭示之穩定化基團。
在某些實施例中，反義化合物(包括(但不限於)尤其適用作ssRNA之反義化合物)係藉由連接一或多個共軛基團來修飾。通常，共軛基團修飾連接之寡核苷酸之一或多種性質，包括(但不限於)藥效學、藥物動力學、穩定性、結合性、吸收性、細胞分佈、細胞吸收、電荷及清除率。共軛基團在化學技術中常規使用且係直接鍵聯或經由視情況選用之共軛連接部分或共軛鍵聯基團鍵聯至母體化合物，諸如寡核苷酸。共軛基團包括(但不限於)嵌入子、報導分子、聚胺、聚醯胺、聚乙二醇、硫醚、聚醚、膽固醇、硫膽固醇、膽酸部分、葉酸、脂質、磷脂、生物素、吩嗪、啡啶、蒽醌、金剛烷、吖啶、螢光素、若丹明、香豆素及染料。先前已描述某些共軛基團，例如：膽固醇部分(Letsinger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1989,86,6553-6556)；膽酸(Manoharan等人，Bioorg.Med.Chem.Let.,1994,4,1053-1060)；硫醚，例如己基-S-三苯甲基硫醇(Manoharan等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.,1992,660,306-309；Manoharan等人，Bioorg.Med.Chem.Let.,1993,3,2765-2770)；硫膽固醇(Oberhauser等人，Nucl.Acids Res.,1992,20,533-538)；脂族鏈，例如十二烷二醇或十一烷基殘基(Saison-Behmoaras等人，EMBO J.,1991,10,1111-1118；Kabanov等人，FEBS Lett.,1990,259,327-330；Svinarchuk等人，Biochimie,1993,75,49-54)；磷脂，例如二-十六烷基-rac-甘油或1,2-二-O-十六烷基-rac-甘油-3-H-膦酸三乙基銨(Manoharan等人，Tetrahedron Lett.,1995,36,3651-
3654；Shea等人，Nucl.Acids Res.,1990,18,3777-3783)；聚胺或聚乙二醇鏈(Manoharan等人，Nucleosides & Nucleotides,1995,14,969-973)；或金剛烷乙酸(Manoharan等人，Tetrahedron Lett.,1995,36,3651-3654)；棕櫚基部分(Mishra等人，Biochim.Biophys.Acta,1995,1264,229-237)；或十八烷基胺或己基胺基-羰基-羥膽固醇部分(Crooke等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,277,923-937)。
關於其他共軛物(包括適用於ssRNA之共軛物)及其於反義化合物內之位置，參見例如PCT公開案第WO2013/033230號。
可將反義寡核苷酸與用於製備醫藥組合物或調配物之醫藥學上可接受之活性或惰性物質混合。用於調配醫藥組合物之組合物及方法視多種準則而定，包括(但不限於)投藥途徑、疾病嚴重程度或所投與之劑量。
可藉由將靶向雄性素受體核酸之反義化合物與合適的醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑組合來將該反義化合物用於醫藥組合物中。在某些實施例中，醫藥學上可接受之稀釋劑為水，諸如適用於注射之無菌水。因此，在一個實施例中，本文中所描述之方法中使用包含靶向雄性素受體核酸之反義化合物及醫藥學上可接受之稀釋劑的醫藥組合物。在某些實施例中，醫藥學上可接受之稀釋劑為水。在某些實施例中，反義化合物為本文中提供之反義寡核苷酸。
包含反義化合物之醫藥組合物涵蓋任何醫藥學上可接受之鹽、酯或該等酯之鹽或任何其他在投與動物(包括人類)時能夠提供(直接或間接)生物學活性代謝物或其殘餘物之寡核苷酸。因此，例如，本發明亦係關於反義化合物之醫藥學上可接受之鹽、前藥、該等前藥之醫藥學上可接受之鹽及其他生物等效物。合適的醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)鈉鹽及鉀鹽。
前藥可包括在反義化合物之一端或兩端併入其他核苷，該等其他核苷由體內的內源核酸酶裂解以形成活性反義化合物。
本文中描述用反義寡核苷酸處理細胞之方法，其可經適當改變以便用其他反義化合物處理。
可在細胞於培養物中達到約60%-80%融合度時用反義寡核苷酸處理細胞。
一種常用於將反義寡核苷酸引入培養細胞中之試劑包括陽離子性脂質轉染試劑LIPOFECTIN(Invitrogen,Carlsbad,CA)。可將反義寡核苷酸與LIPOFECTIN在OPTI-MEM 1(Invitrogen,Carlsbad,CA)中混合以獲得所需的反義寡核苷酸最終濃度及LIPOFECTIN濃度，該LIPOFECTIN濃度可在每100nM反義寡核苷酸2至12μg/mL範圍內。
另一種用於將反義寡核苷酸引入培養細胞中之試劑包括LIPOFECTAMINE(Invitrogen,Carlsbad,CA)。可將反義寡核苷酸與LIPOFECTAMINE在OPTI-MEM 1還原之血清培養基(Invitrogen,Carlsbad,CA)中混合以獲得所需的反義寡核苷酸濃度及LIPOFECTAMINE濃度，該LIPOFECTAMINE濃度可在每100nM反義寡核苷酸2至12μg/mL範圍內。
另一種用於將反義寡核苷酸引入培養細胞中之技術包括電穿孔法。
另一種用於將反義寡核苷酸引入培養細胞中之技術包括由細胞自由吸收寡核苷酸。
藉由常規方法用反義寡核苷酸處理細胞。可在反義寡核苷酸處理後16-24小時收集細胞，此時藉由此項技術中已知及本文中所描述之方法量測目標核酸中之RNA或蛋白質含量。通常，當處理係以多次重複進行時，資料呈現為重複處理之平均值。
所使用之反義寡核苷酸之濃度隨細胞株不同而不同。測定用於特定細胞株之最佳反義寡核苷酸濃度之方法在此項技術中已為吾人所熟知。當用LIPOFECTAMINE轉染時，反義寡核苷酸係通常以1nM至300nM範圍內之濃度使用。當使用電穿孔法轉染時，反義寡核苷酸係以625nM至20,000nM範圍內之較高濃度使用。
可對全部細胞RNA或聚(A)+mRNA進行RNA分析。RNA分離方法在此項技術中已為吾人所熟知。RNA係使用此項技術中熟知的方法製備，例如根據製造商建議方案使用TRIZOL試劑(Invitrogen,Carlsbad,CA)。
E1.一種包含經修飾之寡核苷酸之化合物，該經修飾之寡核苷酸係由10至30個鍵聯之核苷組成且具有包含SEQ ID NO：12-179之任一核鹼基序列中之至少8個鄰接核鹼基的核鹼基序列。
E2.一種包含經修飾之寡核苷酸之化合物，該經修飾之寡核苷酸係由16至30個鍵聯之核苷組成且具有包含SEQ ID NO：12-179中之任一者之核鹼基序列的核鹼基序列。
E3.一種包含經修飾之寡核苷酸之化合物，該經修飾之寡核苷酸係由SEQ ID NO：12-179中之任一者之核鹼基序列組成。
E4.一種包含經修飾之寡核苷酸之化合物，該經修飾之寡核苷酸係由10至30個鍵聯之核苷組成且具有包含SEQ ID NO：35、39、43、124、150、155、169或175之任一核鹼基序列中之至少8個鄰接核鹼基的核鹼基序列。
E5.一種包含經修飾之寡核苷酸之化合物，該經修飾之寡核苷酸係由16至30個鍵聯之核苷組成且具有包含SEQ ID NO：35、39、43、124、150、155、169或175之核鹼基序列的核鹼基序列。
E6.一種包含經修飾之寡核苷酸之化合物，該經修飾之寡核苷酸係由16個鍵聯之核苷組成且具有由SEQ ID NO：35、39、43、124、150、155、169或175之核鹼基序列組成的核鹼基序列。
E7.一種包含經修飾之寡核苷酸之化合物，該經修飾之寡核苷酸係由在SEQ ID NO：1之以下核苷酸內互補的10至30個鍵聯之核苷組成：2957-2972、3079-3094、3099-3114、3109-3124、3113-3128、3120-3135、3133-3148、3224-3239、3226-3241、3351-3366、3353-3368、3361-3376、3388-3403、3513-3528、3517-3532、3519-3534、3641-3656、3735-3750、3764-3779、3768-3783、3798-3813、3799-3814、3851-3866、3870-3885、3874-3889、3876-3891、3878-3893、3884-3899、3886-3901、3888-3903、3901-3916、3956-3971、3962-3977、3964-3979、3967-3982、4019-4034、4038-4053、4049-4064、4056-4071、4059-4074、4062-4077、4066-4081、4070-4085、4101-4116、4103-4118、4105-4120、4109-4124、4305-4320、4405-4420、4532-4547、4534-4549、4537-4552、4539-4554、4555-4570、4571-4586、4573-4588、4578-4593、4597-4612、4632-4647、4655-4670、4656-4671、4662-4677、4699-4714、4747-4762、4750-4765、4752-4767、4754-4769、4755-4770、4769-4784、4798-4813、4804-4819、4807-4822、4833-4848、4837-4852、4839-4854、4865-4880、4868-4883、4872-4887、4874-4889、4876-4891、4887-4902、4889-4904、4916-4931、4918-4933、4938-4953、4942-4957、4944-4959、4951-4966、5050-5065、5052-5067、5054-5069、5056-5071、5060-5075、5061-5076、5062-5077、5133-5148、5141-5156、5155-5170、5265-5280、5293-5308、5308-5323、5392-5407、5448-5463、5469-5484、5481-5496、5483-5498、5486-5501、5488-5503、5494-5509、5521-5536、5666-5681、6222-6237、6701-6716、7543-7558、8471-8486、
8638-8653、9464-9479、10217-10232、10250-10265、10865-10880、11197-11212、11855-11870、13189-13204、13321-13336、13346-13361、16555-16570、16793-16808、16968-16983、17206-17221、18865-18880、29329-29344、32290-32305、33315-33330、39055-39070、40615-40630、42017-42032、56050-56065、58719-58734、58720-58739、58721-58736、58722-58737、58723-58738、58724-58739、58725-58740、58750-58769、58751-58766、58752-58767、58753-58768、58754-58769、58755-58770、60902-60917、67454-67469、114874-114889、115272-115287、115365-115380、134971-134986、102156-102171、139682-139697、139762-139777、139782-139797、144856-144871、144938-144953、148406-148421、148443-148458、148520-148535、181695-181710、182958-182973或183049-183064，其中該經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO：1至少90%互補。
E8.一種包含經修飾之寡核苷酸之化合物，該經修飾之寡核苷酸係由10至30個鍵聯之核苷組成且具有包含與SEQ ID NO：1中之以下核鹼基之等長度部分100%互補的至少8個鄰接核鹼基之一部分的核鹼基序列：2957-2972、3079-3094、3099-3114、3109-3124、3113-3128、3120-3135、3133-3148、3224-3239、3226-3241、3351-3366、3353-3368、3361-3376、3388-3403、3513-3528、3517-3532、3519-3534、3641-3656、3735-3750、3764-3779、3768-3783、3798-3813、3799-3814、3851-3866、3870-3885、3874-3889、3876-3891、3878-3893、3884-3899、3886-3901、3888-3903、3901-3916、3956-3971、3962-3977、3964-3979、3967-3982、4019-4034、4038-4053、4049-4064、4056-4071、4059-4074、4062-4077、4066-4081、4070-4085、4101-4116、4103-4118、4105-4120、4109-4124、4305-4320、4405-4420、4532-4547、4534-4549、4537-4552、4539-4554、4555-4570、
4571-4586、4573-4588、4578-4593、4597-4612、4632-4647、4655-4670、4656-4671、4662-4677、4699-4714、4747-4762、4750-4765、4752-4767、4754-4769、4755-4770、4769-4784、4798-4813、4804-4819、4807-4822、4833-4848、4837-4852、4839-4854、4865-4880、4868-4883、4872-4887、4874-4889、4876-4891、4887-4902、4889-4904、4916-4931、4918-4933、4938-4953、4942-4957、4944-4959、4951-4966、5050-5065、5052-5067、5054-5069、5056-5071、5060-5075、5061-5076、5062-5077、5133-5148、5141-5156、5155-5170、5265-5280、5293-5308、5308-5323、5392-5407、5448-5463、5469-5484、5481-5496、5483-5498、5486-5501、5488-5503、5494-5509、5521-5536、5666-5681、6222-6237、6701-6716、7543-7558、8471-8486、8638-8653、9464-9479、10217-10232、10250-10265、10865-10880、11197-11212、11855-11870、13189-13204、13321-13336、13346-13361、16555-16570、16793-16808、16968-16983、17206-17221、18865-18880、29329-29344、32290-32305、33315-33330、39055-39070、40615-40630、42017-42032、56050-56065、58719-58734、58720-58739、58721-58736、58722-58737、58723-58738、58724-58739、58725-58740、58750-58769、58751-58766、58752-58767、58753-58768、58754-58769、58755-58770、60902-60917、67454-67469、114874-114889、115272-115287、115365-115380、134971-134986、102156-102171、139682-139697、139762-139777、139782-139797、144856-144871、144938-144953、148406-148421、148443-148458、148520-148535、181695-181710、182958-182973或183049-183064，其中該經修飾之寡核苷酸之核鹼基序列與SEQ ID NO：1互補。
E9.如E1、E7或E8中任一項之化合物，其中該化合物包含經修
飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸係由在SEQ ID NO：1中之以下外顯子1核苷酸內互補的10至30個鍵聯之核苷組成：2957-2972、3079-3094、3099-3114、3109-3124、3113-3128、3120-3135、3133-3148、3224-3239、3226-3241、3351-3366、3353-3368、3361-3376、3388-3403、3513-3528、3517-3532、3519-3534、3641-3656、3735-3750、3764-3779、3768-3783、3798-3813、3799-3814、3851-3866、3870-3885、3874-3889、3876-3891、3878-3893、3884-3899、3886-3901、3888-3903、3901-3916、3956-3971、3962-3977、3964-3979、3967-3982、4019-4034、4038-4053、4049-4064、4056-4071、4059-4074、4062-4077、4066-4081、4070-4085、4101-4116、4103-4118、4105-4120、4109-4124、4305-4320、4405-4420、4532-4547、4534-4549、4537-4552、4539-4554、4555-4570、4571-4586、4573-4588、4578-4593、4597-4612、4632-4647、4655-4670、4656-4671、4662-4677、4699-4714、4747-4762、4750-4765、4752-4767、4754-4769、4755-4770、4769-4784、4798-4813、4804-4819、4807-4822、4833-4848、4837-4852、4839-4854、4865-4880、4868-4883、4872-4887、4874-4889、4876-4891、4887-4902、4889-4904、4916-4931、4918-4933、4938-4953、4942-4957、4944-4959、4951-4966、5050-5065、5052-5067、5054-5069、5056-5071、5060-5075、5061-5076、5062-5077、5133-5148、5141-5156、5155-5170、5265-5280、5293-5308、5308-5323、5392-5407、5448-5463、5469-5484、5481-5496、5483-5498、5486-5501、5488-5503、5494-5509或5521-5536。
E10.如E9之化合物，其中該化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸係由在SEQ ID NO：1之外顯子1核苷酸5052-5067內互補的10至30個鍵聯之核苷組成。
E11.如E1、E7或E8中任一項之化合物，其中該化合物包含經修
飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸係由在SEQ ID NO：1之以下內含子1核苷酸內互補的10至30個鍵聯之核苷組成：5666-5681、6222-6237、6701-6716、7543-7558、8471-8486、8638-8653、9464-9479、10217-10232、10250-10265、10865-10880、11197-11212、11855-11870、13189-13204、13321-13336、13346-13361、16555-16570、16793-16808、16968-16983、17206-17221、18865-18880、29329-29344、32290-32305、33315-33330、39055-39070、40615-40630、42017-42032、56050-56065、58719-58734、58720-58739、58721-58736、58722-58737、58723-58738、58724-58739、58725-58740、58750-58769、58751-58766、58752-58767、58753-58768、58754-58769、58755-58770、60902-60917、67454-67469、114874-114889、115272-115287、115365-115380或134971-134986。
E12.如E11之化合物，其中該化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸係由在SEQ ID NO：1之內含子1核苷酸8638-8653、11197-11212、40615-40630、58719-58734、58720-58735或58721-58736內互補的10至30個鍵聯之核苷組成。
E13.如E1至E12中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一種經修飾之糖。
E14.如E13之化合物，其中該至少一種經修飾之糖包含2'-O-甲氧基乙基。
E15.如E13之化合物，其中該至少一種經修飾之糖為雙環糖。
E16.如E15之化合物，其中該雙環糖包含4'-CH(CH3)-O-2'基團。
E17.如E15之化合物，其中該雙環糖包含4'-CH2-O-2'或4'-(CH2)2-O-2'基團。
E18.如E1至E17中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷間鍵聯。
E19.如E18之化合物，其中該反義寡核苷酸中之各核苷間鍵聯均為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
E20.如E1至E19中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾之核鹼基。
E21.如E20之化合物，其中該經修飾之核鹼基為5-甲基胞嘧啶。
E22.如E1至E21中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含：由鍵聯之脫氧核苷組成的間隔區段；由鍵聯之核苷組成之5'側翼區段；及由鍵聯之核苷組成之3'側翼區段；其中將該間隔區段安置在5'側翼區段與3'側翼區段之間且其中各側翼區段中之各核苷包含經修飾之糖。
E23.如E22之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含：由10個鍵聯之脫氧核苷組成的間隔區段；由3個鍵聯之核苷組成之5'側翼區段；及由3個鍵聯之核苷組成之3'側翼區段；其中該間隔區段位於5'側翼區段與3'側翼區段之間，其中各側翼區段中之各核苷包含2'-O-甲氧基乙基糖或限制性乙基糖；且其中各核苷間鍵聯均為硫代磷酸酯鍵聯。
E24.一種包含單股經修飾之寡核苷酸之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該單股經修飾之寡核苷酸係由16個鍵聯之核苷組成且具有由SEQ ID NO：35之序列組成的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包含：由9個鍵聯之脫氧核苷組成之間隔區段；由3個鍵聯之核苷組成之5'側翼區段；及由4個鍵聯之核苷組成之3'側翼區段；
其中間隔區段位於5'側翼區段與3'側翼區段之間；5'側翼區段中之3個鍵聯之核苷各自為限制性乙基(cEt)糖；按照5'至3'方向，3'側翼區段中之4個鍵聯之核苷為限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖及2'-O-甲氧基乙基糖；各核苷間鍵聯均為硫代磷酸酯鍵聯；且各胞嘧啶均為5-甲基胞嘧啶。
E25.一種包含單股經修飾之寡核苷酸之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該單股經修飾之寡核苷酸係由16個鍵聯之核苷組成且具有由SEQ ID NO：39之序列組成的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包含：由9個鍵聯之脫氧核苷組成之間隔區段；由3個鍵聯之核苷組成之5'側翼區段；及由4個鍵聯之核苷組成之3'側翼區段；其中間隔區段位於5'側翼區段與3'側翼區段之間；5'側翼區段中之3個鍵聯之核苷各自為限制性乙基(cEt)糖；按照5'至3'方向，3'側翼區段中之4個鍵聯之核苷為限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖及2'-O-甲氧基乙基糖；各核苷間鍵聯均為硫代磷酸酯鍵聯；且各胞嘧啶均為5-甲基胞嘧啶。
E26.一種包含單股經修飾之寡核苷酸之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該單股經修飾之寡核苷酸係由16個鍵聯之核苷組成且具有由SEQ ID NO：39之序列組成的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包含：由8個鍵聯之脫氧核苷組成之間隔區段；由4個鍵聯之核苷組成之5'側翼區段；及由4個鍵聯之核苷組成之3'側翼區段；其中間隔區段位於5'側翼區段與3'側翼區段之間；按照5'至3'方向，5'側翼區段中之4個鍵聯之核苷為2'-O-甲氧基乙基糖、限制性乙
基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖及限制性乙基(cEt)糖；按照5'至3'方向，3'側翼區段中之4個鍵聯之核苷為限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖及2'-O-甲氧基乙基糖；各核苷間鍵聯均為硫代磷酸酯鍵聯；且各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
E27.一種包含單股經修飾之寡核苷酸之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該單股經修飾之寡核苷酸係由16個鍵聯之核苷組成且具有由SEQ ID NO：39之序列組成的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包含：由8個鍵聯之脫氧核苷組成之間隔區段；由5個鍵聯之核苷組成之5'側翼區段；及由3個鍵聯之核苷組成之3'側翼區段；其中間隔區段位於5'側翼區段與3'側翼區段之間；按照5'至3'方向，5'側翼區段中之5個鍵聯之核苷為2'-O-甲氧基乙基糖、2'-O-甲氧基乙基糖、限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖及限制性乙基(cEt)糖；3'側翼區段中之3個鍵聯之核苷各自為限制性乙基(cEt)糖；各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
E28.一種包含單股經修飾之寡核苷酸之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該單股經修飾之寡核苷酸係由16個鍵聯之核苷組成且具有由SEQ ID NO：39之序列組成的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包含：由7個鍵聯之脫氧核苷組成之間隔區段；由4個鍵聯之核苷組成之5'側翼區段；及由5個鍵聯之核苷組成之3'側翼區段；其中間隔區段位於5'側翼區段與3'側翼區段之間；按照5'至3'方向，5'側翼區段中之4個鍵聯之核苷為2'-O-甲氧基乙基糖、限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖及限制性乙基(cEt)糖；按照5'至3'方
向，3'側翼區段中之5個鍵聯之核苷為限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖、2'-O-甲氧基乙基糖及2'-O-甲氧基乙基糖；各核苷間鍵聯均為硫代磷酸酯鍵聯；且各胞嘧啶均為5-甲基胞嘧啶。
E29.一種包含單股經修飾之寡核苷酸之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該單股經修飾之寡核苷酸係由16個鍵聯之核苷組成且具有由SEQ ID NO：35之序列組成的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包含：由7個鍵聯之脫氧核苷組成之間隔區段；由6個鍵聯之核苷組成之5'側翼區段；及由3個鍵聯之核苷組成之3'側翼區段；其中間隔區段位於5'側翼區段與3'側翼區段之間；按照5'至3'方向，5'側翼區段中之6個鍵聯之核苷為2'-O-甲氧基乙基糖、限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖、2'-O-甲氧基乙基糖、限制性乙基(cEt)糖及限制性乙基(cEt)糖；3'側翼區段中之3個鍵聯之核苷各自為限制性乙基(cEt)糖；各核苷間鍵聯均為硫代磷酸酯鍵聯；且各胞嘧啶均為5-甲基胞嘧啶。
E30.一種包含單股經修飾之寡核苷酸之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該單股經修飾之寡核苷酸係由16個鍵聯之核苷組成且具有由SEQ ID NO：43之序列組成的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包含：由10個鍵聯之脫氧核苷組成之間隔區段；由3個鍵聯之核苷組成之5'側翼區段；及由3個鍵聯之核苷組成之3'側翼區段；其中間隔區段位於5'側翼區段與3'側翼區段之間；各側翼區段中之各核苷包含限制性乙基(cEt)糖；各核苷間鍵聯均為硫代磷酸酯鍵
聯；且各胞嘧啶均為5-甲基胞嘧啶。
E31.一種包含單股經修飾之寡核苷酸之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該單股經修飾之寡核苷酸係由16個鍵聯之核苷組成且具有由SEQ ID NO：124之序列組成的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包含：由10個鍵聯之脫氧核苷組成之間隔區段；由3個鍵聯之核苷組成之5'側翼區段；及由3個鍵聯之核苷組成之3'側翼區段；其中間隔區段位於5'側翼區段與3'側翼區段之間；各側翼區段中之各核苷包含限制性乙基(cEt)糖；各核苷間鍵聯均為硫代磷酸酯鍵聯；且各胞嘧啶均為5-甲基胞嘧啶。
E32.一種包含單股經修飾之寡核苷酸之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該單股經修飾之寡核苷酸係由16個鍵聯之核苷組成且具有由SEQ ID NO：150之序列組成的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包含：由10個鍵聯之脫氧核苷組成之間隔區段；由3個鍵聯之核苷組成之5'側翼區段；及由3個鍵聯之核苷組成之3'側翼區段；其中間隔區段位於5'側翼區段與3'側翼區段之間；各側翼區段中之各核苷包含限制性乙基(cEt)糖；各核苷間鍵聯均為硫代磷酸酯鍵聯；且各胞嘧啶均為5-甲基胞嘧啶。
E33.一種包含單股經修飾之寡核苷酸之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該單股經修飾之寡核苷酸係由16個鍵聯之核苷組成且具有由SEQ ID NO：155之序列組成的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包含：由10個鍵聯之脫氧核苷組成之間隔區段；
由3個鍵聯之核苷組成之5'側翼區段；及由3個鍵聯之核苷組成之3'側翼區段；其中間隔區段位於5'側翼區段與3'側翼區段之間；各側翼區段中之各核苷包含限制性乙基(cEt)糖；各核苷間鍵聯均為硫代磷酸酯鍵聯；且各胞嘧啶均為5-甲基胞嘧啶。
E34.一種包含單股經修飾之寡核苷酸之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該單股經修飾之寡核苷酸係由16個鍵聯之核苷組成且具有由SEQ ID NO：169之序列組成的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包含：由10個鍵聯之脫氧核苷組成之間隔區段；由3個鍵聯之核苷組成之5'側翼區段；及由3個鍵聯之核苷組成之3'側翼區段；其中間隔區段位於5'側翼區段與3'側翼區段之間；各側翼區段中之各核苷包含限制性乙基(cEt)糖；各核苷間鍵聯均為硫代磷酸酯鍵聯；且各胞嘧啶均為5-甲基胞嘧啶。
E35.一種包含單股經修飾之寡核苷酸之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該單股經修飾之寡核苷酸係由16個鍵聯之核苷組成且具有由SEQ ID NO：175之序列組成的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包含：由10個鍵聯之脫氧核苷組成之間隔區段；由3個鍵聯之核苷組成之5'側翼區段；及由3個鍵聯之核苷組成之3'側翼區段；其中間隔區段位於5'側翼區段與3'側翼區段之間；各側翼區段中之各核苷包含限制性乙基(cEt)糖；各核苷間鍵聯均為硫代磷酸酯鍵聯；且各胞嘧啶均為5-甲基胞嘧啶。
E36.如E1至E35中任一項之化合物，其中經修飾之寡核苷酸與
編碼雄性素受體之核酸至少90%互補。
E37.如E1至E36中任一項之化合物，其中反義寡核苷酸與編碼雄性素受體之核酸100%互補。
E38.如E37之化合物，其中編碼雄性素受體之核酸包含SEQ ID NO：1-8中之任一者之核苷酸序列。
E39.一種組合物，其包含如E1至E38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
E40.一種組合物，其包含如E1至E38中任一項之化合物及式XVI之二芳基內醯脲雄性素受體(AR)抑制劑：
其中X係選自由三氟甲基及碘組成之群，其中W係選自由O及NR5組成之群，其中R5係選自由以下組成之群：H、甲基及
其中D為S或O且E為N或O且G為烷基、芳基、經取代之烷基或經取代之芳基；或D為S或O且E-G共同為C1-C4低碳烷基，其中R1及R2共同包含八個或更少的碳原子且係選自由烷基、經取代之烷基(包括鹵烷基)組成之群，且與其所鍵聯之碳共同形成環烷基或經取代之環烷基，其中R3係選自由以下組成之群：氫、鹵素、甲基、C1-C4烷氧基、甲醯基、鹵乙醯氧基、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、苯基、胺
基、甲基胺甲醯基、甲氧基羰基、乙醯胺基、甲烷磺醯胺基、甲烷磺醯基、4-甲烷磺醯基-1-哌嗪基、哌嗪基及C1-C6烷基或視情況經羥基、甲氧基羰基、氰基、胺基、醯胺基、硝基、胺甲醯基取代之烯基或經取代之胺甲醯基，包括甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基及羥乙基胺甲醯基，其中R4係選自由氫、鹵素、烷基及鹵烷基組成之群，及其中R3不為甲基胺基甲基或二甲基胺基甲基，R5可為
E41.如E40之組合物，其中二芳基內醯脲雄性素受體(AR)抑制劑為MDV3100。
E42.一種組合物，其包含如E1至E38中任一項之化合物及選自以下之抗雄性素劑：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464。
E43.一種治療癌症之方法，其包含投與患有癌症之個體如E1至E38中任一項之化合物或如E39至E42中任一項之組合物，藉此治療個體癌症。
E44.如E1至E38中任一項之反義化合物或如E39至E42中任一項之組合物，其係用於治療癌症。
E45.如E44之化合物或組合物，其中癌症為前列腺癌、乳癌、卵巢癌、胃癌或膀胱癌。
E46.如E45之化合物或組合物，其中癌症為去勢抗性前列腺癌。
E47.如E46之化合物或組合物，其中該去勢抗性前列腺癌對選自以下之抗雄性素劑具有抗性：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464。
E48.如E43之方法，其中癌症為前列腺癌、乳癌、卵巢癌、胃癌或膀胱癌。
E49.如E48之方法，其中癌症為去勢抗性前列腺癌。
E50.如E49之方法，其中該去勢抗性前列腺癌對選自以下之抗雄性素劑具有抗性：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464。
E51.如E44至E47之化合物或如E49或E50之方法，其中該反義化合物靶向AR剪接變異體。
E52.如E51之化合物或方法，其中該AR剪接變異體缺乏功能性配位體結合域。
E53.如E44至E47之化合物或如E49至E52中任一項之方法，其中該反義化合物能夠降低全長AR及缺乏外顯子4-8中任一者之AR剪接變異體之表現。
E54.如E51之化合物或方法，其中該AR剪接變異體係由外顯子1-3組成。
E55.如E44至E47之化合物或如E49至E52中任一項之方法，其中反義化合物靶向外顯子3之3'端上游之AR且與靶向外顯子3之3'端下游之AR區域之反義化合物相比能夠更大程度地抑制前列腺癌細胞之生長或增殖。
E56.如E55之化合物或方法，其中靶向外顯子3之3'端下游之AR
區域的反義化合物能夠降低全長AR而非由外顯子1-3組成之AR剪接變異體的含量。
E57.如E56之化合物或方法，其中外顯子3之3'端之下游區域包含外顯子4。
E58.如E44至E47之化合物或如E49至E52中任一項之方法，其中前列腺癌細胞優先表現AR剪接變異體而非全長AR。
E59.如E58之化合物或方法，其中該AR剪接變異體缺乏功能性配位體結合域。
E60.一種治療個體對選自以下之抗雄性素劑具有抗性之前列腺癌的方法：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464，其包含投與個體靶向外顯子3之3'端上游之人類雄性素受體(AR)的反義化合物，藉此治療前列腺癌。
E61.如E60之方法，其中個體係診斷為患有對選自以下之抗雄性素劑具有抗性之前列腺癌：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464。
E62.如E60或E61之方法，其中該反義化合物靶向AR剪接變異體。
E63.如E62之方法，其中該AR剪接變異體缺乏功能性配位體結合域。
E64.如E60至E63中任一項之方法，其中該反義化合物能夠降低全長AR及缺乏外顯子4-8中任一者之AR剪接變異體之表現。
E65.如E64之方法，其中該AR剪接變異體係由外顯子1-3組成。
E66.如E60至E65中任一項之方法，其中反義化合物靶向外顯子3之3'端上游之AR且與靶向外顯子3之3'端下游之AR區域之反義化合物相比能夠更大程度地抑制對二芳基內醯脲雄性素受體(AR)抑制劑具有抗性之前列腺癌細胞之生長或增殖。
E67.如E66之方法，其中靶向外顯子3之3'端下游之AR區域的反義化合物能夠降低全長AR而非缺乏外顯子4-8中任一者之AR剪接變異體的含量。
E68.如E67之方法，其中該AR剪接變異體係由外顯子1-3組成。
E69.如E68之方法，其中外顯子3之3'端之下游區域包含外顯子4。
E70.如E60至E69中任一項之方法，其中該前列腺癌具有去勢抗性。
E71.如E60至E70中任一項之方法，其中前列腺癌包含優先表現AR剪接變異體而非全長AR之細胞。
E72.如E71之方法，其中AR剪接變異體缺乏外顯子4-8中之任一者。
E73.如E72之方法，其中AR剪接變異體係由外顯子1-3組成。
E74.如E72之方法，其中AR剪接變異體缺乏功能性配位體結合域。
E75.一種抑制前列腺癌細胞生長或增殖之方法，其包含使前列腺癌細胞與靶向人類雄性素受體(AR)之反義化合物及選自：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464之抗雄性素劑接觸，其中反義化合物及抗雄性素劑協同組合以抑制前列腺癌細胞之生長或增殖。
E76.如E75之方法，其中反義化合物靶向外顯子3之3'端上游之AR。
E77.如E75或E76之方法，其中前列腺癌細胞與適量的反義化合物及適量的抗雄性素劑接觸，在組合中之該反義化合物的量及抗雄性素劑每一者或兩者的量均小於有效抑制該前列腺癌細胞之生長或增殖之單獨該反義化合物或該抗雄性素劑的量。
E78.如E75至E77中任一項之方法，其中反義化合物及抗雄性素劑與單獨反義化合物或單獨抗雄性素劑相比在抑制該前列腺癌細胞之生長或增殖方面提供大於累加作用的作用。
E79.如E75至E78中任一項之方法，其中該反義化合物靶向AR剪接變異體。
E80.如E79之方法，其中AR剪接變異體缺乏功能性配位體結合域。
E81.如E75至E80中任一項之方法，其中該反義化合物能夠降低全長AR及由外顯子1-3組成之AR剪接變異體之表現。
E82.一種抑制雄性素受體(AR)陽性乳癌細胞之生長或增殖的方法，其包含使乳癌細胞與靶向人類雄性素受體(AR)之反義化合物接觸，其中乳癌細胞之生長或增殖得到抑制。
E83.一種抑制患有雄性素受體(AR)陽性乳癌或具有罹患雄性素受體(AR)陽性乳癌之風險的個體中之AR表現的方法，其包含：鑑別患有AR陽性乳癌或具有罹患AR陽性乳癌之風險的個體，及投與個體靶向人類AR之反義化合物，其中該反義化合物抑制個體中之AR表現。
E84.一種治療個體之AR陽性乳癌之方法，其包含投與個體靶向人類雄性素受體(AR)之反義化合物，藉此治療個體之乳癌。
E85.如E82至E84中任一項之方法，其中AR陽性乳癌或乳癌細胞之生長係依賴於雄性素表現。
E86.如E82至E85中任一項之方法，其中乳癌或乳癌細胞為雌性素受體(ER)陰性、助孕素受體(PR)陰性或Her2/neu陰性。
E87.如E82至E85中任一項之方法，其中乳癌或乳癌細胞為ER陽性及AR陽性。
E88.如E82至E85中任一項之方法，其中乳癌或乳癌細胞為ER陰
性及AR陽性。
E89.如E82至E88中任一項之方法，其中乳癌或乳癌細胞為頂泌型乳癌或乳癌細胞。
E90.如E60至E88中任一項之方法，其中反義化合物為如E1至E38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
E91.如E60至E88中任一項之方法，其中反義化合物為如E24至E35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
儘管已根據某些實施例特定描述本文中所描述之某些化合物、組合物及方法，但以下實例僅用於說明本文中所描述之化合物且不意欲對其造成限制。本申請案中所引用之各參考文獻均以全文引用的方式併入本文中。
反義寡核苷酸經設計以靶向AR核酸且測試其活體外對AR mRNA之作用。在具有類似培養條件之一系列實驗中測試反義寡核苷酸。各實驗之結果呈現於下文展示之獨立表格中。以20,000個細胞/孔之密度培養之HuVEC細胞係使用電穿孔法以500nM反義寡核苷酸轉染。在約24小時處理期後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測AR mRNA含量。使用人類引子探針組RTS3559(正向序列TCCTTCACCAATGTCAACTCC，本文中稱為SEQ ID NO：9；反向序列GAGCCATCCAAACTCTTGAGA，本文中稱為SEQ ID NO：10；探針序列AGTACCGCATGCACAAGTCCCG，本文中稱為SEQ ID NO：11)量測mRNA含量。根據總RNA含量(如藉由RIBOGREEN®量測)調節AR mRNA含量。結果呈現為相對於未經處理之對照細胞之AR抑制百分比。總共測試155種寡核苷酸。表1及表2中僅展示經選擇以供進一步
研究之寡核苷酸。
將表1及表2中之新設計之嵌合反義寡核苷酸設計為3-10-3(S)-cET間隔體。間隔體之長度為16個核苷，其中中央間隔區段包含10個2'-脫氧核苷且在5'方向與3'方向上均由包含3個核苷之側翼區段側接。5'側翼區段中之各核苷及3'側翼區段中之各核苷均具有(S)-cEt修飾。各間隔體中之核苷間鍵聯均為硫代磷酸酯鍵聯。各間隔體中之所有胞嘧啶殘基均為5-甲基胞嘧啶。「起始位點」表示人類基因序列中間隔體所靶向之5’末端核苷。「終止位點」表示人類基因序列中間隔體所靶向之3’末端核苷。表1及表2中列舉之各間隔體靶向人類AR基因組序列(本文中稱為SEQ ID NO：1(GENBANK寄存編號NT_011669.17，自核苷酸5079000至5270000截短獲得))或人類AR mRNA序列(本文中稱為SEQ ID NO：2(GENBANK寄存編號NM_000044.3))或其兩者。「n/a」表示寡核苷酸不靶向特定基因序列。
自上述研究選擇呈現顯著的AR mRNA之活體外抑制的間隔體且在HuVEC細胞中於各種劑量下進行測試。細胞以20,000個細胞/孔之密度塗佈且使用電穿孔法以18.5nM、55.6nM、166.7nM、500.0nM及1500.0nM濃度之反義寡核苷酸轉染，如表3及表4中說明。在約16小時處理期後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測AR mRNA含量。使用人類AR引子探針組RTS3559量測mRNA含量。根據總RNA含量(如藉由RIBOGREEN®量測)調節AR mRNA含量。結果呈現為相對於未經處理之對照細胞之AR抑制百分比。在具有類似培養條件之一系列實驗中測試反義寡核苷酸。各實驗之結果呈現於下文展示之獨立表格中。
各寡核苷酸之半最大抑制濃度(IC50)亦呈現於表3及表4中。如所說明，在經反義寡核苷酸處理之細胞中，AR mRNA含量以劑量依賴性方式降低。
其他反義寡核苷酸經設計以靶向AR核酸且測試其活體外對AR mRNA之作用。以20,000個細胞/孔之密度培養之HuVEC細胞係使用電穿孔法以500nM反義寡核苷酸轉染。在約24小時處理期後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測AR mRNA含量。使用人類AR引子探針組RTS3559量測mRNA含量。根據總RNA含量(如藉由RIBOGREEN®量測)調節AR mRNA含量。結果呈現為相對於未經處理之對照細胞之AR抑制百分比。總共測試82種寡核苷酸。表5中僅展示經選擇以供進一步研究之寡核苷酸。
將表5中之新設計之嵌合反義寡核苷酸設計為3-10-3(S)-cET間隔體或5-10-5 MOE間隔體。3-10-3(S)-cEt間隔體之長度為16個核苷，其中中央間隔區段包含10個2'-脫氧核苷且在5'方向與3'方向上均由包含3個核苷之側翼區段側接。5'側翼區段中之各核苷及3'側翼區段中之各
核苷均具有(S)-cEt修飾。5-10-5 MOE間隔體之長度為20個核苷，其中中央間隔區段包含10個2'-脫氧核苷且在5'方向及3'方向上由各自包含5個核苷之側翼區段側接。5'側翼區段中之各核苷及3'側翼區段中之各核苷均具有2'-MOE修飾。各間隔體中之核苷間鍵聯均為硫代磷酸酯鍵聯。各間隔體中之所有胞嘧啶殘基均為5-甲基胞嘧啶。「起始位點」表示人類基因序列中間隔體所靶向之5’末端核苷。「終止位點」表示人類基因序列中間隔體所靶向之3’末端核苷。表5中列舉之各間隔體靶向人類AR基因組序列，本文中稱為SEQ ID NO：1(GENBANK寄存編號NT_011669.17，自核苷酸5079000至5270000截短獲得)
自上述研究選擇呈現顯著的AR mRNA之活體外抑制的間隔體且在HuVEC細胞中於各種劑量下進行測試。細胞以20,000個細胞/孔之密度塗佈且使用電穿孔法以31.3nM、62.5nM、125.0nM、250.0nM、500.0nM及1000.0nM濃度之反義寡核苷酸轉染，如表6中說明。在約16小時處理期後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測
AR mRNA含量。使用人類AR引子探針組RTS3559量測mRNA含量。根據總RNA含量(如藉由RIBOGREEN®量測)調節AR mRNA含量。結果呈現為相對於未經處理之對照細胞之AR抑制百分比。在具有類似培養條件之一系列實驗中測試反義寡核苷酸。各實驗之結果呈現於下文展示之獨立表格中。
各寡核苷酸之半最大抑制濃度(IC50)亦呈現於表6中。如所說明，在經反義寡核苷酸處理之細胞中，AR mRNA含量以劑量依賴性方式降低。
其他反義寡核苷酸經設計以靶向AR核酸且測試其活體外對AR mRNA之作用。以20,000個細胞/孔之密度培養之HuVEC細胞係使用電穿孔法以250nM反義寡核苷酸轉染。在約24小時處理期後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測AR mRNA含量。使用人類AR引子探針組RTS3559量測mRNA含量。根據總RNA含量(如藉由RIBOGREEN®量測)調節AR mRNA含量。結果呈現為相對於未經處理之對照細胞之AR抑制百分比。總共測試40種寡核苷酸。表7中僅展示經選擇以供進一步研究之寡核苷酸。
將表7中之新設計之嵌合反義寡核苷酸設計為3-10-3(S)-cET間隔體或脫氧、MOE及(S)-cEt寡核苷酸。3-10-3(S)-cET間隔體之長度為
16個核苷，其中中央間隔區段包含10個2'-脫氧核苷且在5'方向及3'方向上均由包含3個核苷之側翼區段側接。5'側翼區段中之各核苷及3'側翼區段中之各核苷均具有(S)-cEt修飾。脫氧、MOE及(S)-cEt寡核苷酸之長度為16個核苷，其中核苷具有MOE糖修飾、(S)-cEt糖修飾或脫氧修飾。「化學性質」行描述各寡核苷酸之糖修飾。「k」表示(S)-cEt糖修飾；數字表示脫氧核苷之數目；且「e」表示MOE修飾。各間隔體中之核苷間鍵聯均為硫代磷酸酯鍵聯。各間隔體中之所有胞嘧啶殘基均為5-甲基胞嘧啶。表中列舉之SEQ ID NO係指寡核苷酸序列。「起始位點」表示人類基因序列中間隔體所靶向之5’末端核苷。「終止位點」表示人類基因序列中間隔體所靶向之3’末端核苷。表7中列舉之各間隔體靶向人類AR基因組序列，本文中稱為SEQ ID NO：1(GENBANK寄存編號NT_011669.17，自核苷酸5079000至5270000截短獲得)。
自上述研究選擇呈現顯著的AR mRNA之活體外抑制的間隔體且在HuVEC細胞中於各種劑量下進行測試。細胞以20,000個細胞/孔之密度塗佈且使用電穿孔法以31.3nM、62.5nM、125.0nM、250.0nM、500.0nM及1000.0nM濃度之反義寡核苷酸轉染，如表8中說明。在約16小時處理期後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測AR mRNA含量。使用人類AR引子探針組RTS3559量測mRNA含量。根據總RNA含量(如藉由RIBOGREEN®量測)調節AR mRNA含量。結果呈現為相對於未經處理之對照細胞之AR抑制百分比。在具有類似培養條件之一系列實驗中測試反義寡核苷酸。各實驗之結果呈現於下文展示之獨立表格中。
各寡核苷酸之半最大抑制濃度(IC50)亦呈現於表8中。如所說明，在經反義寡核苷酸處理之細胞中，AR mRNA含量以劑量依賴性方式降低。
將其他反義寡核苷酸設計為靶向AR基因序列之脫氧、MOE及(S)-cEt寡核苷酸且在HuVEC細胞中於各種劑量下進行測試。寡核苷酸之長度為16個核苷，其中核苷具有MOE糖修飾、(S)-cEt糖修飾或脫氧
修飾。「化學性質」行描述各寡核苷酸之糖修飾。「k」表示(S)-cEt糖修飾；數字表示脫氧核苷之數目；此外「d」表示脫氧核糖；且「e」表示MOE修飾。各間隔體中之核苷間鍵聯均為硫代磷酸酯鍵聯。各間隔體中之所有胞嘧啶殘基均為5-甲基胞嘧啶。表中列舉之SEQ ID NO係指寡核苷酸序列。「起始位點」表示人類基因序列中間隔體所靶向之5’末端核苷。「終止位點」表示人類基因序列中間隔體所靶向之3’末端核苷。表9中列舉之各間隔體靶向人類AR基因組序列，本文中稱為SEQ ID NO：1(GENBANK寄存編號NT_011669.17，自核苷酸5079000至5270000截短獲得)。
細胞以20,000個細胞/孔之密度塗佈且使用電穿孔法以62.5nM、
125.0nM、250.0nM、500.0nM及1000.0nM濃度之反義寡核苷酸轉染，如表10-12中說明。在約16小時處理期後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測AR mRNA含量。使用人類AR引子探針組RTS3559量測mRNA含量。根據總RNA含量(如藉由RIBOGREEN®量測)調節AR mRNA含量。結果呈現為相對於未經處理之對照細胞之AR抑制百分比。在具有類似培養條件之一系列實驗中測試反義寡核苷酸。各實驗之結果呈現於下文展示之獨立表格中。
各寡核苷酸之半最大抑制濃度(IC50)亦呈現於表10-12中。如所說明，在一些經反義寡核苷酸處理之細胞中，AR mRNA含量以劑量依賴性方式降低。
其他反義寡核苷酸經設計以靶向AR核酸且測試其活體外對AR
mRNA之作用。以20,000個細胞/孔之密度培養之HuVEC細胞係使用電穿孔法以1,000nM反義寡核苷酸轉染。在約24小時處理期後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測AR mRNA含量。使用人類AR引子探針組RTS3559量測mRNA含量。根據總RNA含量(如藉由RIBOGREEN®量測)調節AR mRNA含量。結果呈現為相對於未經處理之對照細胞之AR抑制百分比。總共測試75種寡核苷酸。表13中僅展示經選擇以供進一步研究之寡核苷酸。
將表13中之新設計之嵌合反義寡核苷酸設計為3-10-3(S)-cET間隔體、3-9-4(S)-cEt間隔體、4-8-4(S)-cEt間隔體、4-9-3(S)-cEt間隔體、5-7-4(S)-cEt間隔體、5-8-3(S)-cEt間隔體、6-7-3(S)-cEt間隔體或脫氧、MOE及(S)-cEt寡核苷酸。3-10-3(S)-cEt間隔體之長度為16個核苷，其中中央間隔區段包含10個2'-脫氧核苷且在5'方向與3'方向上均由包含3個核苷之側翼區段側接。3-9-4(S)-cEt間隔體之長度為16個核苷，其中中央間隔區段包含9個2'-脫氧核苷且5'方向上由包含3個核苷且在3'方向上由包含4個核苷之側翼區段側接。4-8-4(S)-cEt間隔體之長度為16個核苷，其中中央間隔區段包含8個2'-脫氧核苷且在5'方向及3'方向上均由包含4個核苷之側翼區段側接。4-9-3(S)-cEt間隔體之長度為16個核苷，其中中央間隔區段包含9個2'-脫氧核苷且在5'方向上由包含4個核苷且在3'方向上由包含3個核苷之側翼區段側接。5-7-4(S)-cEt間隔體之長度為16個核苷，其中中央間隔區段包含7個2'-脫氧核苷且在5'方向上由包含5個核苷且在3'方向上由包含4個核苷之側翼區段側接。5-8-3(S)-cEt間隔體之長度為16個核苷，其中中央間隔區段包含8個2'-脫氧核苷且在5'方向上由包含5個核苷且在3'方向上由包含3個核苷之側翼區段側接。6-7-3(S)-cEt間隔體之長度為16個核苷，其中中央間隔區段包含7個2'-脫氧核苷且在5'方向上由包含6個核苷且在3'方向上由包含3個核苷之側翼區段側接。5'側翼
區段中之各核苷及3'側翼區段中之各核苷均具有(S)-cEt修飾。脫氧、MOE及(S)-cEt寡核苷酸之長度為16個核苷，其中核苷具有MOE糖修飾、(S)-cEt糖修飾或脫氧修飾。「化學性質」行描述各寡核苷酸之糖修飾。「k」表示(S)-cEt糖修飾；數字表示脫氧核苷之數目；此外「d」表示脫氧核糖；且「e」表示MOE修飾。各間隔體中之核苷間鍵聯均為硫代磷酸酯鍵聯。各間隔體中之所有胞嘧啶殘基均為5-甲基胞嘧啶。
表中列舉之SEQ ID NO係指寡核苷酸序列。「起始位點」表示人類基因序列中間隔體所靶向之5’末端核苷。「終止位點」表示人類基因序列中間隔體所靶向之3’末端核苷。表13中列舉之各間隔體靶向人類AR基因組序列，本文中稱為SEQ ID NO：1(GENBANK寄存編號NT_011669.17，自核苷酸5079000至5270000截短獲得)。
自上述研究選擇呈現顯著的AR mRNA之活體外抑制的反義寡核苷酸且在HuVEC細胞中於各種劑量下進行測試。細胞以20,000個細胞/孔之密度塗佈且使用電穿孔法以31.25nM、62.5nM、125.0nM、250.0nM、500.0nM及1000.0nM濃度之.反義寡核苷酸轉染，如表14中說明。在約16小時處理期後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測AR mRNA含量。使用人類AR引子探針組RTS3559量測mRNA含量。根據總RNA含量(如藉由RIBOGREEN®量測)調節AR mRNA含量。結果呈現為相對於未經處理之對照細胞之AR抑制百分比。在具有類似培養條件之一系列實驗中測試反義寡核苷酸。各實驗之結果呈現於下文展示之獨立表格中。
各寡核苷酸之半最大抑制濃度(IC50)亦呈現於表14中。如所說明，在經反義寡核苷酸處理之細胞中，AR mRNA含量以劑量依賴性方式降低。
自實例8選擇呈現顯著的AR mRNA之活體外抑制的間隔體且在HuVEC細胞中於各種劑量下進行測試。細胞以20,000個細胞/孔之密度塗佈且使用電穿孔法以46.9nM、187.5nM、750.0nM及3000.0nM濃度之反義寡核苷酸轉染，如表15中說明。在約16小時處理期後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測AR mRNA含量。使用人類AR引子探針組RTS3559量測mRNA含量。根據總RNA含量(如藉由RIBOGREEN®量測)調節AR mRNA含量。結果呈現為相對於未經處理之對照細胞之AR抑制百分比。
各寡核苷酸之半最大抑制濃度(IC50)亦呈現於表15中。如所說明，在經反義寡核苷酸處理之細胞中，AR mRNA含量以劑量依賴性方式降低。
其他反義寡核苷酸經設計以靶向AR核酸且測試其活體外對AR mRNA之作用。以20,000個細胞/孔之密度培養之HuVEC細胞係使用電穿孔法以500nM反義寡核苷酸轉染。在約24小時處理期後，自細胞
分離RNA且藉由定量即時PCR量測AR mRNA含量。使用人類AR引子探針組RTS3559量測mRNA含量。根據總RNA含量(如藉由RIBOGREEN®量測)調節AR mRNA含量。結果呈現為相對於未經處理之對照細胞之AR抑制百分比。總共測試616種寡核苷酸。表16-23中僅展示經選擇以供進一步研究之寡核苷酸。
將表16-23中之新設計之嵌合反義寡核苷酸設計為3-10-3(S)-cET間隔體。間隔體之長度為16個核苷，其中中央間隔區段包含10個2'-脫氧核苷且在5'方向與3'方向上均由包含3個核苷之側翼區段側接。5'側翼區段中之各核苷及3'側翼區段中之各核苷均具有(S)-cEt修飾。各間隔體中之核苷間鍵聯均為硫代磷酸酯鍵聯。各間隔體中之所有胞嘧啶殘基均為5-甲基胞嘧啶。
表中列舉之SEQ ID NO係指寡核苷酸序列。「起始位點」表示人類基因序列中間隔體所靶向之5’末端核苷。「終止位點」表示人類基因序列中間隔體所靶向之3’末端核苷。表16-23中列舉之各間隔體靶向人類AR基因組序列(本文中稱為SEQ ID NO：1(GENBANK寄存編號NT_011669.17，自核苷酸5079000至5270000截短獲得))或人類AR mRNA序列(本文中稱為SEQ ID NO：2(GENBANK寄存編號NM_000044.3))或其兩者。「n/a」表示寡核苷酸不靶向特定基因序列。
設計靶向AR核酸之其他反義寡核苷酸，且測試其活體外對AR mRNA之作用。取密度為20,000個細胞/孔之培養之HuVEC細胞採用電穿孔法，使用1,000nM反義寡核苷酸轉染。在約24小時處理期後，自細胞分離RNA且藉由定量性實時PCR法量測AR mRNA含量。使用人類AR引子探針組RTS3559量測mRNA含量。根據總RNA含量(如藉由RIBOGREEN®量測)調節AR mRNA含量。結果以相對於未處理組之對照細胞之AR抑制百分比表示。總共測試385種寡核苷酸。表24-28中僅展示經選擇以供進一步研究之寡核苷酸。
將表24-28中之新設計之嵌合反義寡核苷酸設計為3-10-3(S)-cET間隔體。間隔體之長度為16個核苷，其中中央間隔區段包含10個2'-脫氧核苷且在5'方向與3'方向上均側接包含3個核苷之側翼區段。5'側翼區段中之各核苷及3'側翼區段中之各核苷均具有(S)-cEt修飾。各間隔體中之核苷間鍵聯均為硫代磷酸酯鍵聯。各間隔體中之所有胞嘧啶殘基均為5-甲基胞嘧啶。
表中列舉之SEQ ID NO係指寡核苷酸序列。「起始位點」表示人類基因序列中間隔體所靶向之5’末端核苷。「終止位點」表示人類基因序列中間隔體所靶向之3’末端核苷。表24-28中列舉之各間隔體靶向人類AR基因組序列，本文中稱為SEQ ID NO：1(GENBANK寄存編號NT_011669.17，自核苷酸5079000至5270000截短獲得)。
自上述研究選擇呈現顯著的AR mRNA之活體外抑制的間隔體且在HuVEC細胞中於各種劑量下進行測試。細胞以20,000個細胞/孔之密度塗佈且使用電穿孔法以46.9nM、187.5nM、750.0nM及3000.0nM濃度之反義寡核苷酸轉染，如表29-37中說明。在約16小時處理期後，自細胞分離RNA且藉由定量即時PCR量測AR mRNA含量。使用人類AR引子探針組RTS3559量測mRNA含量。根據總RNA含量(如藉由RIBOGREEN®量測)調節AR mRNA含量。結果呈現為相對於未經處理之對照細胞之AR抑制百分比。
各寡核苷酸之半最大抑制濃度(IC50)亦呈現於表29-37中。如所說明，在一些經反義寡核苷酸處理之細胞中，AR mRNA含量以劑量依賴性方式降低。
表34
自上述研究所呈現之反義寡核苷酸選擇靶向人類AR基因組序列中之不同區域的反義寡核苷酸以供前列腺癌細胞株中之進一步研究。AR-V7及AR-V567es為在癌症患者中偵測到的主要AR剪接變異體，如Hornberg,E.等人，PLoS One 2011.第6卷中所描述。
選擇以下ISIS寡核苷酸以供進一步研究：ISIS 549372，其靶向外顯子1處之人類AR基因組序列；ISIS 549434，其靶向AR之終止密碼子那邊的外顯子8之3'端處的人類AR基因組序列；ISIS 560131，其靶向內含子1處之人類AR基因組序列；及ISIS 569236，其靶向內含子1處之人類AR基因組序列。另一種反義寡核苷酸ISIS 554221(ACCAAGTTTCTTCAGC，本文中稱為SEQ ID NO：178)係設計為3-10-3 LNA間隔體，其硫代磷酸酯主結構靶向AR之外顯子4(亦即配位體結合域)，與US 7,737,125之稱為SEQ ID NO：58之反義寡核苷酸(其係用作基準)相同。
C4-2B細胞為腫瘤學領域常用的與雄性素無關之人類前列腺腺癌細胞且已確認為臨床相關培養細胞(Thalmann,G.N.等人，Cancer Res.1994.54：2577)。MDV3100或恩雜魯胺為由Medivation研發用於治療去勢抗性前列腺癌之實驗性雄性素受體拮抗劑藥物。在MDV3100抗性(MR)C4-2B細胞中測試ISIS 549372、ISIS 554221及ISIS 549434。
將細胞在5μM濃度MDV3100存在下培養2個月時程以誘導MDV3100抗性。在1μM濃度之反義寡核苷酸下，將ISIS 549372、ISIS 549434及ISIS 554221各自以1μM濃度添加至培養基中以供細胞自由吸收。在2天處理期後，在含有蛋白酶抑制劑之RIPA緩衝液中收集細胞。使用AR抗體(N-20，Santa Cruz)藉由西方墨點法偵測到存在全長AR以及變異形式AR-V7之色帶。與用ISIS 554221或ISIS 549434處理相比，用ISIS 549372處理細胞可更廣泛地減少全長AR及AR-V7。
分析AR之反義抑制對AR目標基因之作用。在C4-2B MR細胞中測試ISIS 549372、ISIS 549458、ISIS 554221及ISIS 549434。
將細胞以40,000個細胞/孔之密度塗於96孔板中且與10%胎牛血清一起在RPMI1640培養基中培養。將細胞在5μM濃度MDV3100存在下培養2個月時程以誘導MDV3100抗性。在0.04μM、0.20μM、1.00μM及5.00μM濃度之反義寡核苷酸下，將ISIS 549372、ISIS 549458、ISIS 549434及ISIS 554221各自添加至培養基中以供細胞自由吸收。包括無人類基因序列中之已知目標區域的對照寡核苷酸ISIS 347526(序列TCTTATGTTTCCGAACCGTT(SEQ ID NO：179)5-10-5 MOE間隔體)作為陰性對照。在24小時處理期後，使用引子探針組RTS3559藉由定量即時PCR量測總AR mRNA含量。使用人類AR引子探針組hAR_LTS00943(正向序列GCCCCTGGATGGATAGCTACT，本文中稱為SEQ ID NO：180；反向序列CCACAGATCAGGCAGGTCTTC，本文中稱為SEQ ID NO：181；探針序列ACTGCCAGGGACCATGTTTTGCCC，本文中稱為SEQ ID NO：182)量測AR-V7 mRNA含量。根據人類肌動蛋白mRNA含量調節AR mRNA含量。結果以相對於未經處理之對照細胞之總AR抑制百分比形式呈現於表38中。與用ISIS 554221處理相比，用ISIS 549372、ISIS 549458及ISIS 549434處理細胞可更廣泛地以劑量依賴性方式降低總AR轉錄物含量。
亦以與上述分析法類似之方式進行全長AR以及AR-V7變異體之西方墨點分析(Western analysis)。分析法表明用ISIS 549372及ISSI 549458處理可降低全長AR及AR-V7之含量。用ISIS 549434處理可降低全長AR之含量，但不降低AR-V7之含量。用ISIS 554221處理不如ISIS 549372廣泛地降低全長AR之含量，且不降低AR-V7之含量。如所預期，對照寡核苷酸ISIS 347526不降低蛋白質含量。
使用引子探針組hKLK2_LTS00963(正向序列CTTGCGCCCCAGGAGTCT，本文中稱為SEQ ID NO：183；反向序列CTCAGAGTAAGCTCTAGCACACATGTC，本文中稱為SEQ ID NO：184；探針序列AGTGTGTGAGCCTCCATCTCCTGTCCAA，本文中稱為SEQ ID NO：185)量測AR目標基因KLK2之mRNA含量。使用引子探針組RTS1072(正向序列GCCAAGGAGGGAGGGTCTT，本文中稱為SEQ ID NO：186；反向序列CCCCCCATAGTGAATCAGCTT，本文中稱為SEQ ID NO：187；探針序列ATGAAGTAAGGAGAGGGACTGGACCCCC，本文中稱為SEQ ID NO：188)量測AR目標基因KLK3之mRNA含量。如表39及表40中呈現，與用ISIS 554221處理相比，用ISIS 549372、ISIS 549458及ISIS 549434處理可更廣泛地以劑量依賴性方式降低目標基因含量。
分析AR之反義抑制對癌細胞之增殖能力之作用。在C4-2B MR細胞中測試ISIS 549372、ISIS 549458、ISIS 554221及ISIS 549434。
在0.04μM、0.20μM、1.00μM及5.00μM濃度之反義寡核苷酸下，將ISIS 549372、ISIS 549434、ISIS 549458及ISIS 554221各自添加至培養基中。包括ISIS 347526作為陰性對照。在6天處理期後，使用CellTiter 96® Aqueous單溶液細胞增殖套組(Promega)根據製造商說明書量測癌細胞之增殖能力。結果以相對於未經處理細胞之增殖抑制百分比形式呈現於表41中。與用ISIS 554221處理相比，用ISIS 549372、ISIS 549434及ISIS 549458處理細胞可更廣泛地以劑量依賴性方式降低細胞增殖。
製備名為LMR20之MDV3100抗性細胞株。分析AR之反義抑制對LMR20細胞之增殖能力及AR mRNA含量之作用。測試ISIS 560131、ISIS 549458及ISIS 569236以及LNA間隔體ISIS 554221。
將LnCaP細胞與遞增濃度之MDV3100一起培育約6個月。在20μM MDV3100存在下大量培養後，選擇單一純系。純系LMR20保留允
許反義寡核苷酸自由吸收而不產生脂質介導之轉染的能力，同時與親本LnCaP細胞相比，在用MDV3100處理時顯示IC50增加約10倍。
將LMR20細胞以1,500個細胞/孔與經木炭剝離之胎牛血清(CSS)一起塗於不含酚紅之培養基中以自培養基(Life Technologies)移除任何雄性素。將ISIS 560131、ISIS 549458、ISIS 569236及ISIS 554221個別地在0.04μM、0.2μM、1.0μM或5.0μM濃度下添加至培養基中。包括ISIS 549148(其不具有已知的人類目標序列)作為對照。在第1天將1nM劑量之合成雄性素促效劑R1881(Takeda,A.N.等人，Mol.Pharmacol.2007.71：473-82)添加至一組亦經每一種反義寡核苷酸處理之細胞中。在第1天將10nM劑量之DHT添加至另一組亦經每一種反義寡核苷酸處理之細胞中。在第1天將10nM劑量之MDV3100添加至另一組未經反義寡核苷酸處理之細胞(其充當對照)中。在5天處理期後，藉由標準MTT分析法量測癌細胞之增殖能力。結果以相對於未經處理細胞之增殖抑制百分比形式呈現於表42中。
如表42中呈現，當存在雄性素促效劑R1881或DHT時，ISIS 560131、ISIS 549458及ISIS 569236與ISIS 554221相比更廣泛地以劑量依賴性方式顯著抑制MDV3100抗性前列腺癌細胞增殖。藉由反義寡核苷酸進行之增殖抑制亦可與用MDV3100進行之處理相當或比其更有效。
將LMR20細胞以1,500個細胞/孔與CSS一起塗於不含酚紅之培養基中。將ISIS 560131、ISIS 549458、ISIS 569236及LNA間隔體ISIS 554221個別地在0.04μM、0.2μM、1.0μM或5.0μM濃度下添加至培養基中。包括ISIS 549148(其不具有已知的人類目標序列)作為對照。在第1天將10nM劑量之MDV3100添加至一組細胞中且充當對照。在第1天將10nM劑量之DHT添加至一組亦經每一種反義寡核苷酸或MDV3100處理之細胞中保持72小時。在第1天將10nM劑量之R1881添加至另一組亦經每另一種反義寡核苷酸或MDV3100處理之細胞中保持72小時。量測AR、前列腺特異性抗原(PSA)及TMPRSS2(一種雄性素調節基因)之mRNA含量(Lin,B.，等人，Cancer Res.1999.59：4180)。結果以mRNA含量形式呈現於表43-45中，其表示為相對於基線值之百分比。在處理後，mRNA含量可能降低或增加。
如表43-45中呈現，ISIS 560131、ISIS 549458及ISIS 569236相對於基線以劑量依賴性方式降低經AR促效劑處理或未經AR促效劑處理之LMR20細胞中的AR mRNA含量。用LNA間隔體ISIS 554221處理不會改變AR mRNA含量。與LNA間隔體ISIS 554221或MDV3100相比，ISIS 560131、ISIS 549458及ISIS 569236可更廣泛地降低PSA含量及TMPRSS2。用MDV3100處理可增加經AR促效劑處理之細胞中之AR mRNA含量且不降低PSA或TMPRSS2 mRNA含量。
表43
分析AR之反義抑制與不同劑量之MDV3100之組合對癌細胞之增殖能力之作用。在C4-2B細胞中測試ISIS 549372、ISIS 549434、ISIS 549458及ISIS 554221。
將C4-2B細胞以1,500個細胞/孔塗佈。將ISIS 549372、ISIS 549434、ISIS 549458或ISIS 554221個別地在0.1μM濃度下添加至培養基中。包括ISIS 347526作為陰性對照。亦在第1天添加0.25μM或1.00μM劑量之MDV3100。在6天處理期後，使用CellTiter 96® AQueous單溶液細胞增殖套組(Promega)根據製造商說明書量測癌細胞之增殖能力。結果以相對於未經處理細胞之增殖抑制百分比形式呈現於表46中。與用ISIS 554221處理相比，用ISIS 549372或ISIS 549458處理細胞可更廣泛地降低細胞增殖。舉例而言，如表46中呈現，與單獨ISIS 554221(其使細胞增殖降低23%)相比，用單獨ISIS 549372處理可使細胞增殖降低59%且用ISIS 549458處理可使細胞增殖降低74%。
如表46及表47中呈現，ISIS 549372或ISIS 549458與MDV3100之組合與等莫耳濃度之ISIS 554221與MDV3100之組合相比可更大程度地抑制前列腺癌細胞增殖。
為了發現用ISIS 549372或ISIS 549458處理細胞是否與MDV3100具有協同作用，在0.1μM ASO下重複該分析法。如表46中呈現，用ISIS 549372或ISIS 549458處理與MDV3100具有協同作用。舉例而言，單獨的0.25μM MDV3100抑制增殖達4%；單獨的0.1μM ISIS 549372抑制細胞增殖達23%；其兩者之組合抑制細胞增殖達66%。類似地，單獨的0.1μM ISIS 549458抑制細胞增殖達39%；而其組合抑制細胞增殖達75%。因此，在抑制前列腺癌細胞增殖方面，ISIS 549372或ISIS 549458與MDV3100之組合具有協同作用(亦即大於累加
作用)。
分析AR之反義抑制與不同劑量之MDV3100之組合對癌細胞之增殖能力之作用。在LNCaP細胞中測試ISIS 560131及ISIS 569236。
將LNCaP細胞以1,000個細胞/孔塗佈。將ISIS 560131或ISIS 569236個別地在0.08μM、0.04μM、0.2μM或1.0μM濃度下添加至培養基中。包括ISIS 549148作為陰性對照。在第2天將0.016μM、0.08μM、0.4μM或2.0μM劑量之MDV3100添加至經ISIS寡核苷酸處理之細胞中。在5天處理期後，使用CellTiter 96® Aqueous單溶液細胞增殖套組或CellTiter-Glo®溶液細胞增殖套組(Promega)根據製造商說明書量測癌細胞之增殖能力。結果以相對於未經處理細胞之增殖抑制百分比形式呈現於表48-52中。
如表中呈現，用ISIS 560131或ISIS 569236處理可與MDV3100具
有協同作用。舉例而言，MDV3100與0.08μM對照寡核苷酸ISIS 549148抑制增殖平均達7%；單獨的0.04μM ISIS 560131抑制細胞增殖達24%；而其組合抑制細胞增殖達41%。類似地，單獨的0.04μM ISIS 569236抑制細胞增殖達9%；而其組合抑制細胞增殖達26%。因此，在抑制前列腺癌細胞增殖方面，ISIS 560131或ISIS 569236與MDV3100之組合具有協同作用(亦即大於累加作用)。
分析AR之反義抑制與不同劑量之MDV3100之組合對癌細胞之增殖能力之作用。在C4-2B細胞中測試ISIS 560131及ISIS 569236。
將C4-2B細胞以1,000個細胞/孔塗佈。將ISIS 560131或ISIS 569236個別地在0.08μM、0.04μM、0.2μM或1.0μM濃度下添加至培養基中。包括ISIS 549148作為陰性對照。在第2天將0.016μM、0.08μM、0.4μM或2.0μM劑量之MDV3100添加至經ISIS寡核苷酸處理之細胞中。在5天處理期後，使用CellTiter 96® AQueous單溶液細胞增殖套組(Promega)根據製造商說明書量測癌細胞之增殖能力。結果以相對於未經處理細胞之增殖抑制百分比形式呈現於表53-57中。
如表中呈現，用ISIS 560131或ISIS 569236處理可與MDV3100具有協同作用。舉例而言，MDV3100與0.4μM對照寡核苷酸ISIS 549148抑制增殖平均達6%；單獨的0.08μM ISIS 560131抑制細胞增殖達16%；而其組合抑制細胞增殖達31%。類似地，MDV3100與0.08μM對照寡核苷酸ISIS 549148不抑制增殖(0%)；單獨的0.2μM ISIS 569236抑制細胞增殖達37%；而其組合抑制細胞增殖達52%。因此，在抑制前列腺癌細胞增殖方面，ISIS 560131或ISIS 569236與MDV3100之組合具有協同作用(亦即大於累加作用)。
表53
分析AR之反義抑制與不同劑量之MDV3100之組合對癌細胞之增
殖能力之作用。在22RV1細胞中測試ISIS 560131及ISIS 569236。
將22RV1細胞以2,000個細胞/孔塗於5% CSS培養基中保持48小時。使用RNAiMAX試劑以0.4nM、1.34nM、4nM或13.4nM濃度之ISIS 560131或ISIS 569236轉染細胞。包括ISIS 549148作為陰性對照。在4小時後添加1nM DHT及/或0.04μM、0.2μM、1.0μM或5.0μM劑量之MDV3100。在3天處理期後，使用CellTiter 96® AQueous單溶液細胞增殖套組(Promega)根據製造商說明書量測癌細胞之增殖能力。結果以相對於未經處理細胞之增殖抑制百分比形式呈現於表58-62中。
如表中呈現，用ISIS 560131或ISIS 569236處理可與MDV3100具有協同作用。舉例而言，MDV3100與1.0μM對照寡核苷酸ISIS 549148抑制增殖平均達5%；單獨的1.34nM ISIS 560131抑制細胞增殖達3%；而其組合抑制細胞增殖達23%。類似地，MDV3100與1.0μM對照寡核苷酸ISIS 549148抑制增殖達5%；單獨的1.0μM ISIS 569236抑制細胞增殖達17%；而其組合抑制細胞增殖達30%。因此，在抑制前列腺癌細胞增殖方面，ISIS 560131或ISIS 569236與MDV3100之組合具有協同作用(亦即大於累加作用)。
表59 0.04μM MDV-3100情況下22RV1細胞之增殖(相對於未經處理對照物之%)
分析AR之反義抑制對癌細胞之增殖能力之作用。在CWR22-RV1細胞中測試ISIS 549372、ISIS 549434、ISIS 549458及ISIS 554221。
塗佈CWR22-RV1細胞且使用RNAiMax試劑(Life Technologies)以1.7nM、5.0nM、16.7nM或50nM濃度之ISIS寡核苷酸轉染。包括
ISIS 347526作為陰性對照。在6天處理期後，量測癌細胞之目標降低及增殖能力。
使用RTS3559引子探針組量測對AR全長mRNA之反義抑制。結果以相對於未經處理細胞之抑制百分比形式呈現於表63中。亦使用SYBR Green染色藉由RT-PCR量測AR mRNA之V7剪接變異體之降低(Hu,R.等人，Cancer Res.2009.69：16-22)。結果以相對於未經處理細胞之降低百分比形式呈現於表64中。使用CellTiter 96® AQueous單溶液細胞增殖套組(Promega)根據製造商說明書量測細胞增殖。結果以相對於未經處理細胞之增殖抑制百分比形式呈現於表65中。
研究反義寡核苷酸之自由吸收對AR mRNA含量之作用。測試ISIS 549372、ISIS 549434、ISIS 549458及ISIS 554221。
將細胞以1,000個細胞/孔之濃度塗於96孔板中以量測細胞增殖，且以4,000個細胞/孔之濃度塗佈以量測目標降低。個別地在0.04μM、0.20μM、1.00μM或5.00μM下添加ISIS 549458、ISIS 549372、ISIS 549434及ISIS 554221。在24小時培育期後，使用hAR_LTS00943量測mRNA含量。資料呈現於表66中。結果表明ISIS 549458、ISIS 549372及ISIS 549434比ISIS 554221更有效地抑制AR mRNA表現。
在第6天，將經塗佈以用於量測增殖之細胞與MTT試劑一起培育直至出現顏色。使用分光光度計在490nm下量測顏色強度。資料呈現於表67中。
研究反義寡核苷酸之自由吸收對AR mRNA含量之作用。
將細胞以4,000個細胞/孔之濃度塗於96孔板中。個別地在0.02
μM、0.10μM、0.50μM、2.50μM或10.00μM下添加表68中指定之ISIS寡核苷酸。在24小時培育期後，使用引子探針組hAR_LTS00943量測mRNA含量。資料呈現於表68中。結果表明大部分ISIS寡核苷酸在各濃度下比ISIS 554221更有效地抑制AR mRNA表現。
二氫睾固酮(DHT)為雄性素激素及AR活化劑。分析AR之反義抑制對經DHT處理之癌細胞之增殖能力之作用。在人類前列腺癌細胞株22RV1中測試ISIS 560131及ISIS 569236。
將22RV1細胞以1,500個細胞/孔塗佈。使用RNAiMAXTM試劑(Life Technologies)將ISIS 560131及ISIS 569236在1.34nM、4.00nM、13.4nM或40.0nM濃度下個別地轉染至細胞中。包括ISIS 549148(其不具有已知的人類目標序列)作為對照。藉由在第1天添加1nM最終濃度之
DHT來處理獨立細胞組(其亦經每一種反義寡核苷酸處理)。在5天處理期後，使用標準MTT分析法量測癌細胞之增殖能力。結果以相對於未經處理細胞之增殖抑制百分比形式呈現於表69中。
如表69中呈現，與對照物相比，ISIS 560131及ISIS 569236即使在AR活化劑DHT存在下仍顯著抑制前列腺癌細胞增殖。如所預期，對照寡核苷酸未對增殖展示任何作用。
分析C4-2B癌細胞之反義抑制對基因表現之作用。測試ISIS 560131及ISIS 569236。
將C4-2B細胞以1,000個細胞/孔塗於完全培養基中。在不使用轉染試劑情況下將ISIS 560131或ISIS 569236個別地添加至培養基中達到0.04μM、0.2μM、1.0μM或5.0μM濃度之最終濃度。包括ISIS 549148作為陰性對照。在獨立細胞組中添加0.04μM、0.2μM、1.0μM或5.0μM劑量之MDV3100。在8小時、24小時及48小時處理期後，用引子探針組hAR-LTS00943量測AR表現。結果以相對於未經處理細胞之AR表現百分比形式呈現於表70-72中。相對於對照組，用ISIS 560131或ISIS 569236處理細胞可降低細胞中之AR表現。用MDV-3100
處理可在48小時時間點時增加AR表現。
亦分析細胞中之蛋白質含量。在含有蛋白酶抑制劑之RIPA緩衝液中收集細胞。使用AR抗體(N-20，SC-816，Santa Cruz Biotechnology)藉由西方墨點法偵測到存在全長AR之色帶。針對管家基因GAPDH之含量進行校正，經ISIS 560131或ISIS 569236處理之細胞中之全長AR在24小時及48小時內顯著降低。
亦分析前列腺特異性抗原(PSA)及TMPRSS2之表現分析。結果以相對於未經處理細胞之PSA表現之抑制百分比形式呈現於表73-75中
且以相對於未經處理細胞之TMPRSS2表現之抑制百分比形式呈現於表76-78中。相對於對照組，用ISIS 560131或ISIS 569236處理細胞在24小時及48小時時間點時降低細胞中之PSA及TMPRSS2表現。用MDV-3100處理亦可降低下游基因表現，但效果不及ISIS寡核苷酸。
表77
研究在完全培養基以及具有DHT之CSS培養基中培養之LNCaP細胞中AR之反義抑制的作用。
將細胞以1,000個細胞/孔塗佈。個別地在0.04μM、0.2μM、1.0μM或5.0μM下添加ISIS 560131或ISIS 569236。包括ISIS 549148作為陰性對照。在獨立細胞組中添加0.04μM、0.2μM、1.0μM或5.0μM劑量之MDV3100。在48小時培育期後，量測AR、PSA及TMPRSS2之RNA含量。資料呈現於表79-81中。
全長AR之蛋白質分析亦表明表現之劑量依賴性降低(針對管家基因GAPDH之含量進行校正)。
將細胞以2,000個細胞/孔塗佈且在補充有經5%木炭剝離之血清(Gibco)培養基的不含酚紅之RPMI中培養16小時。向各細胞組中個別地添加0.04μM、0.2μM、1.0μM或5.0μM ISIS 560131或ISIS 569236。包括ISIS 549148作為陰性對照。在獨立細胞組中添加0.04μM、0.2μM、1.0μM或5.0μM MDV3100。在4小時培育期後，將DHT添加至培養基中達到如所指示之1nM最終濃度。在48小時後收集RNA且量測AR、PSA及TMPRSS2之含量。資料呈現於表82-85中。當不存在DHT時，與未經處理對照物相比，LNCaP細胞中之AR表現為95%，PSA表現為7%且TMPRSS2表現為24%。
在完全培養基或CSS+1nM DHT培養基中之5天處理期後，使用CellTiter 96® AQueous單溶液或CellTiter-Glo®溶液細胞增殖套組(Promega)根據製造商說明書量測癌細胞之增殖能力。結果以相對於未經處理細胞之增殖抑制百分比形式呈現於表86及表87中。與對照物相比，用ISIS 560131、ISIS 569236及MDV-3100處理細胞可以劑量依賴性方式降低細胞之增殖。在CSS+DHT培養基中用ISIS寡核苷酸處理與用MVD-3100處理相比可更大程度地降低增殖能力。在無DHT之
CSS培養基中培養之細胞之增殖能力為未經處理之對照程度之17%。
研究在完全培養基以及具有DHT之CSS培養基中培養之C4-2細胞中AR mRNA含量之反義抑制的作用。
將細胞以1,000個細胞/孔塗佈。個別地添加0.04μM、0.2μM、1.0μM或5.0μM ISIS 560131或ISIS 569236。包括ISIS 549148作為陰性對照。在獨立細胞組中添加0.04μM、0.2μM、1.0μM或5.0μM MDV3100。在48小時培育期後，量測AR、PSA及TMPRSS2之RNA含量。資料呈現於表88-90中。用ISIS寡核苷酸處理可抑制AR表現，而用MDV-3100處理則增加細胞中之AR表現。
全長AR及PSA之蛋白質分析亦表明表現之劑量依賴性降低(針對
管家基因GAPDH之含量進行校正)。
將細胞以2,000個細胞/孔塗於具有1nM DHT之CSS培養基中且進行培養。向各細胞組中個別地添加0.04μM、0.2μM、1.0μM或5.0μM ISIS 560131或ISIS 569236。包括ISIS 549148作為陰性對照。在獨立細胞組中添加0.04μM、0.2μM、1.0μM或5.0μM MDV3100。在48小時培育期後，量測AR、PSA及TMPRSS2之RNA含量。資料呈現於表91-93中。當不存在DHT時，與未經處理對照物相比，C4-2細胞中之AR表現為153%，PSA表現為42%且TMPRSS2表現為23%。用ISIS寡核苷酸處理可抑制AR表現，而用MDV-3100處理則增加細胞中之AR
表現。
在完全培養基或CSS+1nM DHT培養基中之5天處理期後，使用CellTiter 96® AQueous單溶液或CellTiter-Glo®細胞增殖套組(Promega)根據製造商說明書量測癌細胞之增殖能力。結果以相對於未經處理細胞之增殖抑制百分比形式呈現於表94及表95中。與對照物相比，用ISIS 560131、ISIS 569236及MDV-3100處理細胞可以劑量依賴性方式降低細胞之增殖。在無DHT之CSS培養基中培養之細胞之增殖能力為未經處理之對照程度之17%。
研究在完全培養基以及具有DHT之CSS培養基中培養之C4-2B細胞中AR mRNA含量之反義抑制的作用。
將細胞以1,000個細胞/孔塗佈。個別地添加0.04μM、0.2μM、1.0μM或5.0μM ISIS 560131或ISIS 569236。包括ISIS 549148作為陰性對照。在獨立細胞組中添加0.04μM、0.2μM、1.0μM或5.0μM MDV3100。在48小時培育期後，量測AR、PSA及TMPRSS2之RNA含量。資料呈現於表96-98中。用ISIS寡核苷酸處理可抑制AR表現，而用MDV-3100處理則增加細胞中之AR表現。
全長AR之蛋白質分析亦表明表現之劑量依賴性降低(針對管家基因GAPDH之含量進行校正)。
表97
將細胞以2,000個細胞/孔塗於具有1nM DHT之CSS培養基中且進行培養。向各細胞組中個別地添加0.04μM、0.2μM、1.0μM或5.0μM ISIS 560131或ISIS 569236。包括ISIS 549148作為陰性對照。在獨立細胞組中添加0.04μM、0.2μM、1.0μM或5.0μM MDV3100。在48小時培育期後，量測AR、PSA及TMPRSS2之RNA含量。資料呈現於表99-101中。當不存在DHT時，與未經處理對照物相比，C4-2細胞中之AR表現為188%，PSA表現為43%且TMPRSS2表現為27%。用ISIS寡核苷酸處理可抑制AR表現，而用MDV-3100處理則增加細胞中之AR表現。
在完全培養基或CSS+1nM DHT培養基中之5天處理期後，使用CellTiter 96® AQueous單溶液或CellTiter-Glo®溶液細胞增殖套組(Promega)根據製造商說明書量測癌細胞之增殖能力。結果以相對於未經處理細胞之增殖抑制百分比形式呈現於表102及表103中。與對照物相比，用ISIS 560131、ISIS 569236及MDV-3100處理細胞可以劑量依賴性方式降低細胞之增殖。在CSS+DHT培養基中用ISIS寡核苷酸處理與用MVD-3100處理相比可更大程度地降低增殖能力。在無DHT之CSS培養基中培養之細胞之增殖能力為未經處理之對照程度之12%。
研究在完全培養基以及具有DHT之CSS培養基中培養之VCaP前列腺癌細胞(Korenchuk,S.等人，In Vivo.2001.15：163-168)中AR之反義抑制的作用。VCaP細胞表現全長AR以及V7變異體。
將細胞以10,000個細胞/孔塗佈。使用RNAiMax轉染試劑個別地添加1.34nM、4nM、13.4nM或40nM ISIS 560131或ISIS 569236。包括ISIS 549148作為陰性對照。在48小時培育期後，量測全長AR、V7變異體、PSA及TMPRSS2之RNA含量。資料呈現於表104-107中。
與管家基因GAPDH之含量相比，全長AR及V7變異體之蛋白質分析亦表明兩者之表現之劑量依賴性降低。
用0.04μM、0.2μM、1.0μM或5.0μM MDV-3100處理獨立細胞組。在48小時培育期後，量測全長AR、V7變異體、PSA及TMPRSS2之RNA含量。資料呈現於表108中，其表示為與未經處理對照物相比之基因含量之表現百分比。
將細胞以15,000個細胞/孔塗於CSS培養基中且培養16小時。接著使用RNAiMax試劑以1.34nM、4nM、13.4nM或40nM ISIS 560131或ISIS 569236對各細胞組轉染細胞。包括ISIS 549148作為陰性對照。在4小時後，添加1nM DHT。在獨立細胞組中添加0.04μM、0.2μM、1.0μM或5.0μM劑量之MDV3100。在48小時培育期後，量測AR、PSA及TMPRSS2之RNA含量。資料呈現於表109-113中。當不存在DHT時，與未經處理對照物相比，VCaP細胞中之AR表現為555%，V7變異體表現為656%，PSA表現為11%且TMPRSS2表現為22%。
在完全培養基或CSS+1nM DHT培養基中之5天處理期後，使用CellTiter 96® AQueous單溶液或CellTiter-Glo®溶液細胞增殖套組(Promega)根據製造商說明書量測癌細胞之增殖能力。結果以相對於未經處理細胞之增殖抑制百分比形式呈現於表114-116中。與對照物相比，用ISIS 560131、ISIS 569236及MDV-3100處理細胞可以劑量依賴性方式降低細胞之增殖。在CSS+DHT培養基中用ISIS寡核苷酸處理
與用MVD-3100處理相比可更大程度地降低增殖能力。在無DHT之CSS培養基中培養之細胞之增殖能力為未經處理之對照程度之12%。
在完全培養基中之72小時處理期後，藉由卡斯蛋白酶-Glo 3/7分析法(Promega)量測癌細胞之細胞凋亡。結果以相對於未經處理細胞之細胞之細胞凋亡百分比形式呈現於表117及表118中。與對照物相比，用ISIS 560131、ISIS 569236及MDV-3100處理細胞可以劑量依賴性方式增加細胞之細胞凋亡。
亦藉由裂解之PARP含量之蛋白質西方墨點法分析量測細胞凋亡，已證實裂解之PARP含量在經ISIS 560131、ISIS 569236及MDV-3100處理之細胞中以劑量依賴性方式增加。
表117
研究在完全培養基以及具有DHT之CSS培養基中培養之22RV1細胞中AR之反義抑制的作用。
將細胞以1,000個細胞/孔塗佈。使用RNAiMax轉染試劑個別地添加1.34nM、4nM、13.4nM或40nM ISIS 560131或ISIS 569236。包括ISIS 549148作為陰性對照。在48小時培育期後，量測全長AR、V7變異體、PSA及TMPRSS2之RNA含量。資料呈現於表119-122中。
與管家基因GAPDH之含量相比，全長AR及V7變異體之蛋白質分析亦表明表現之劑量依賴性降低。
表120
用0.04μM、0.2μM、1.0μM或5.0μM MDV-3100處理獨立細胞組。在48小時培育期後，量測全長AR、V7變異體、PSA及TMPRSS2之RNA含量。資料呈現於表123中，其表示為與未經處理對照物相比之基因含量之表現百分比。
將細胞以2,000個細胞/孔塗於CSS培養基中且培養16小時。接著使用RNAiMax試劑對各細胞組以1.34nM、4nM或13.4nM ISIS 560131或ISIS 569236轉染細胞。包括ISIS 549148作為陰性對照。在4小時後，添加1nM DHT。在獨立細胞組中添加0.04μM、0.2μM、1.0
μM或5.0μM劑量之MDV3100。在48小時培育期後，量測AR、AR V7變異體、PSA及TMPRSS2之RNA含量。資料呈現於表124-128中。當不存在DHT時，與未經處理對照物相比，VCaP細胞中之AR表現為555%，V7變異體表現為656%，PSA表現為11%且TMPRSS2表現為22%。
用ISIS寡核苷酸處理可顯著抑制全長AR及V7變異體以及下游基因表現。用ISIS寡核苷酸處理與用MVD-3100處理相比可更大程度地抑制基因表現。
在完全培養基中之5天處理期後，使用CellTiter 96® AQueous單溶液或CellTiter-Glo®溶液細胞增殖套組(Promega)根據製造商說明書量測癌細胞之增殖能力。結果以相對於未經處理細胞之增殖抑制百分比形式呈現於表129及表130中。與對照物相比，用ISIS 560131、ISIS 569236及MDV-3100處理細胞可以劑量依賴性方式降低細胞之增殖。在CSS+DHT培養基中用ISIS寡核苷酸處理與用MVD-3100處理相比可更大程度地降低增殖能力。在無DHT之CSS培養基中培養之細胞之增殖能力為未經處理之對照程度之12%。
在完全培養基或CSS+DHT培養基中之72小時處理期後，藉由卡斯蛋白酶-Glo 3/7分析法套組(Promega)量測癌細胞之細胞凋亡。結果以相對於未經處理細胞之細胞之細胞凋亡百分比形式呈現於表131及表132中。與對照物相比，用ISIS 560131及ISIS 569236處理細胞可以劑量依賴性方式增加細胞之細胞凋亡。
用選自上述研究之ISIS反義寡核苷酸處理獼猴。評估反義寡核苷酸功效及可耐受性。所測試之人類反義寡核苷酸可與恆河猴基因組序列(GENBANK寄存編號NW_001218131.1，自核苷酸134001至308000截短獲得且本文中稱為SEQ ID NO：189)交叉反應。各針對SEQ ID NO：189之寡核苷酸之目標起始位點及目標區域以及其化學性質及序列之詳情呈現於表133中。
在研究之前，將猴子保持隔離30天週期，其間每天觀測動物之一般健康狀況。猴子為2-4週齡且體重在2kg與4kg之間。向十三組每組四隻隨機分配之雄性獼猴中之每隻獼猴皮下注射ISIS寡核苷酸或PBS。使用由在研究之第一週四次給藥(第1、3、5及7天)組成之起始方案，接著由自第14天開始每週投藥一次(第2週至第6週)組成之保持方案來投與40mg/kg劑量之PBS溶液或ISIS寡核苷酸。在背上4個部位以順時針旋轉進行皮下注射；每次劑量注射一個部位。藉由文身標繪注射部位(同時使用氯胺酮進行鎮靜)且間隔最少3cm。
在研究期間，每天至少觀測一次猴子之疾病或痛苦跡象。實例中描述之方案係由實驗動物照護及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee；IACUC)核可。
自肝臟、心臟、骨骼肌、腎臟及前列腺組織提取RNA以用於使用引子探針組RTS3559進行AR之即時PCR分析。針對RIBOGREEN®校正結果。結果呈現為相對於PBS對照物之AR mRNA之抑制百分
比。如表134中所示，相對於PBS對照物，用ISIS反義寡核苷酸處理可引起AR mRNA顯著降低。「n/a」表示未量測該器官中之mRNA含量。
使用ELISA套組(Enzo Life Sciences)根據製造商說明書量測血漿中之血清睾固酮蛋白質含量。結果呈現於表135中，以ng/mL表示。結果表明一些ISIS寡核苷酸可降低睾固酮蛋白質含量。
為了評估ISIS寡核苷酸對動物之整體健康狀況之作用，量測身體及器官重量。在第42天量測體重且呈現於表136中。在安樂死時量測器官重量且資料亦呈現於表136中。特定地，根據猴子之身體及器官重量，用ISIS 560131進行之處理具有良好耐受性。
為了評估ISIS寡核苷酸對肝功能之作用，使猴子空腹隔夜。在第44天自所有研究組收集約1.5mL血液樣品。在無抗凝血劑之試管中收集血液以用於血清分離。將試管保持在室溫下至少90分鐘且接著在3,000rpm下離心10分鐘。使用Toshiba 120FR NEO化學分析器(Toshiba Co.,Japan)量測各種肝功能標記之含量。結果呈現於表137中。特定地，根據肝功能標記，用ISIS 560131進行之處理具有良好耐受性。
為了評估獼猴中ISIS寡核苷酸對血液學參數之任何作用，在第44天自每一隻可用研究動物收集約0.5mL血液之血液樣品於含有K2-EDTA之試管中。使用ADVIA2120i血液學分析器(SIEMENS,USA)分析樣品之紅血球(RBC)計數、白血球(WBC)計數、血小板計數、血紅素含量及血容比。資料呈現於表138中。
資料表明用大部分寡核苷酸進行之處理不會引起血液學參數之任何超出此劑量之反義寡核苷酸之預期範圍的變化。特定地，根據猴子之血液學，用ISIS 560131進行之處理具有良好耐受性。
為了評估ISIS寡核苷酸對腎功能之作用，使猴子空腹隔夜。在第44天自所有研究組收集約1.5mL血液樣品。在無抗凝血劑之試管中收集血液以用於血清分離。將試管保持在室溫下至少90分鐘且接著在3,000rpm下離心10分鐘。使用Toshiba 120FR NEO化學分析器
(Toshiba Co.,Japan)量測BUN及肌酸酐之含量。結果呈現於表139中，以mg/dL表示。血漿化學資料表明大部分ISIS寡核苷酸不具有任何超出反義寡核苷酸之預期範圍的對腎功能的作用。特定地，根據猴子之腎功能，用ISIS 560131進行之處理具有良好耐受性。
亦藉由尿分析來評估腎功能。在第44天使用位於濕潤的冰上之清潔籠盤自所有動物收集新鮮尿液。在收集新鮮尿液前一天移除食物隔夜但供應水。使用Toshiba 120FR NEO自動化學分析器(Toshiba Co.,Japan)量測總蛋白質及肌酸酐含量且計算蛋白質/肌酸酐比率。結果呈現於表140中。
為了評估獼猴中ISIS寡核苷酸之任何發炎性作用，使猴子空腹隔夜。在第44天自所有研究組收集約1.5mL血液樣品。在無抗凝血劑之試管中收集血液以用於血清分離。將試管保持在室溫下至少90分鐘且接著在3,000rpm下離心10分鐘。在第43天使用Toshiba 120FR NEO化學分析器(Toshiba Co.,Japan)量測C-反應性蛋白質(CRP)，C-反應性蛋白質係於肝臟中合成且充當炎症標記。亦類似地量測補體C3且資料係以相對於基線值之百分比形式呈現。結果呈現於表141中且表明用大部分ISIS寡核苷酸進行之處理不會在猴子中引起任何炎症。
量測所選處理組中之腎臟及肝臟中之全長寡核苷酸濃度。所用方法為先前公開之方法(Leeds等人，1996；Geary等人，1999)之更改，其由酚-氯仿(液體-液體)提取接著進行固相提取組成。在提取之前添加內標(ISIS 355868，27聚體經2'-O-甲氧基乙基修飾之硫代磷酸酯寡
核苷酸，GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCGTTTTTT，本文中稱為SEQ ID NO：190)。使用校準曲線計算組織樣品濃度，其中定量下限(LLOQ)為約1.14μg/g。
結果呈現於表142中，表示為μg/g組織。亦計算腎臟/肝臟比率且呈現於表142中。
MDA-MB-453細胞在無雌性素受體及助孕素受體情況下表現AR(Hall,R.E.等人，Eur.J.Cancer 1994.30：484-490)。在攜帶MDA-MB-453腫瘤之小鼠中檢驗使用反義寡核苷酸抑制AR mRNA表現之作用。
將在分析法中測試之反義寡核苷酸ISIS 569216(TGATTTAATGGTTGCA；SEQ ID NO：39)設計為脫氧、MOE及(S)cEt寡核苷酸且長度為16個核苷。寡核苷酸之化學組成為5'-Te Gk Ak Tk Td Td Ad Ad Td Gd Gd Td Tk Gk Ck A，其中「e」表示2'-O-甲氧基乙基核糖；「k」表示(S)-cEt；「d」表示2'-脫氧核糖。寡核苷酸中之核苷間鍵聯均為硫代磷酸酯(P=S)鍵聯。寡核苷酸中之所有胞嘧啶殘基均為5-甲基胞嘧啶。ISIS 569216在人類AR基因組序列(GENBANK寄存編號NT_011669.17，自核苷5079000至5270000截短獲
得，SEQ ID NO：1)上具有兩個目標起始位點58720及58750。
將MDA-MB-453乳房癌細胞(5×106個)與50%基質膠(Matrigel)之混合物注入10隻雌性NSG小鼠之乳腺脂肪墊中。同時皮下植入二氫睾固酮(DHT)丸粒，其為主要循環雄性素睾固酮之活性形式。一旦腫瘤尺寸達到100mm3，則將小鼠隨機分為兩個處理組。每週五次向第一處理組注射藉由皮下注射所投與之50mg/kg劑量之ISIS 569216保持4週。每週五次向第二處理組僅注射藉由皮下注射所投與之媒劑保持4週且充當對照組。每週一次監測腫瘤生長且在處理後第32天處死小鼠。收集腫瘤組織及TB-界面樣品且處理以供進一步分析。
切除腫瘤且處理組織以用於RNA提取及qPCR分析。評估TB-界面處之AR mRNA表現且針對肌動蛋白mRNA表現進行校正。與對照組相比，經ISIS 569216處理之小鼠中之AR mRNA表現之抑制達48%。
在整個研究期間定期使用游標測徑規量測腫瘤體積。如表143中所示，與對照組相比，經ISIS 569216處理之小鼠之腫瘤體積顯著降低。
將自ATCC獲得之MDA-MB-453細胞保存於具有10% FBS之萊伯維茲L-15培養基(Leibovitz's L-15 media)中。將含5×106個腫瘤細胞之
生長因子降低型基質膠(1：1)植入雌性NSG小鼠(Jackson Laboratories)之乳腺脂肪墊中。同時亦將DHT丸粒植入小鼠肩胛骨之間。
20天後，接著將小鼠隨機分入處理組中。每週5天向各組小鼠注射以皮下方式所投與之50mg/kg ISIS 569236或ISIS 560131保持2週。用對照寡核苷酸ISIS 549148(具有序列GGCTACTACGCCGTCA之3-10-3(S)-cEt間隔體，本文中稱為SEQ ID NO：193，無已知人類序列)類似地處理一組小鼠。用PBS類似地處理另一對照組小鼠。
在整個研究期間定期使用游標測徑規量測腫瘤體積。如表144中所示，與對照組相比，經靶向AR之反義寡核苷酸處理之小鼠中之腫瘤體積降低。
使用來自Qiagen之RNA提取套組進行RNA提取。使用引子探針組LTS00943量測AR RNA表現且針對人類肌動蛋白mRNA表現進行校正。評估腫瘤組織中之人類AR RNA表現。與對照組相比，經ISIS 560131處理之小鼠中之AR RNA表現之抑制達35%且經ISIS 569236處理之小鼠中之AR表現之抑制達19%。
<110> 美商艾西思製藥公司
蘇珊 M 弗瑞爾
普尼特 賽思
艾瑞克 史瓦瑟
布萊特 孟尼亞
<120> 雄性素受體表現之調節
<130> BIOL0212WO
<150> 61/712,780
<151> 2012-10-11
<150> 61/712,756
<151> 2012-10-11
<150> 61/723,701
<151> 2012-11-07
<150> 61/777,851
<151> 2013-03-12
<150> 61/777,813
<151> 2013-03-12
<150> 61-777,895
<151> 2013-03-12
<160> 215
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 191001
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1
<210> 2
<211> 10661
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (1116)..(3878)
<400> 2
<210> 3
<211> 8112
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (163)..(1329)
<400> 3
<210> 4
<211> 3641
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (328)..(2265)
<400> 4
<210> 5
<211> 2430
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (328)..(2274)
<400> 5
<210> 6
<211> 2427
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (328)..(2271)
<400> 6
<210> 7
<211> 4039
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (328)..(2376)
<400> 7
<210> 8
<211> 3922
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (328)..(2259)
<400> 8
<210> 9
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子
<400> 9
<210> 10
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子
<400> 10
<210> 11
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 探針
<400> 11
<210> 12
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 12
<210> 13
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 13
<210> 14
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 14
<210> 15
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 15
<210> 16
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 16
<210> 17
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 17
<210> 18
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 18
<210> 19
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 19
<210> 20
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 20
<210> 21
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 21
<210> 22
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 22
<210> 23
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 23
<210> 24
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 24
<210> 25
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 25
<210> 26
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 26
<210> 27
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 27
<210> 28
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 28
<210> 29
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 29
<210> 30
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 30
<210> 31
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 31
<210> 32
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 32
<210> 33
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 33
<210> 34
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 34
<210> 35
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 35
<210> 36
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 36
<210> 37
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 37
<210> 38
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 38
<210> 39
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 39
<210> 40
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 40
<210> 41
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 41
<210> 42
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 42
<210> 43
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 43
<210> 44
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 44
<210> 45
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 45
<210> 46
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 46
<210> 47
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 47
<210> 48
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 48
<210> 49
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 49
<210> 50
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 50
<210> 51
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 51
<210> 52
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 52
<210> 53
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 53
<210> 54
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 54
<210> 55
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 55
<210> 56
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 56
<210> 57
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 57
<210> 58
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 58
<210> 59
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 59
<210> 60
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 60
<210> 61
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 61
<210> 62
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 62
<210> 63
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 63
<210> 64
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 64
<210> 65
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 65
<210> 66
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 66
<210> 67
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 67
<210> 68
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 68
<210> 69
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 69
<210> 70
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 70
<210> 71
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 71
<210> 72
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 72
<210> 73
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 73
<210> 74
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 74
<210> 75
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 75
<210> 76
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 76
<210> 77
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 77
<210> 78
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 78
<210> 79
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 79
<210> 80
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 80
<210> 81
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 81
<210> 82
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 82
<210> 83
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 83
<210> 84
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 84
<210> 85
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 85
<210> 86
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 86
<210> 87
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 87
<210> 88
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 88
<210> 89
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 89
<210> 90
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 90
<210> 91
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 91
<210> 92
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 92
<210> 93
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 93
<210> 94
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 94
<210> 95
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 95
<210> 96
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 96
<210> 97
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 97
<210> 98
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 98
<210> 99
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 99
<210> 100
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 100
<210> 101
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 101
<210> 102
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 102
<210> 103
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 103
<210> 104
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 104
<210> 105
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 105
<210> 106
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 106
<210> 107
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 107
<210> 108
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 108
<210> 109
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 109
<210> 110
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 110
<210> 111
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 111
<210> 112
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 112
<210> 113
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 113
<210> 114
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 114
<210> 115
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 115
<210> 116
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 116
<210> 117
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 117
<210> 118
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 118
<210> 119
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 119
<210> 120
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 120
<210> 121
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 121
<210> 122
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 122
<210> 123
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 123
<210> 124
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 124
<210> 125
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 125
<210> 126
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 126
<210> 127
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 127
<210> 128
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 128
<210> 129
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 129
<210> 130
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 130
<210> 131
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 131
<210> 132
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 132
<210> 133
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 133
<210> 134
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 134
<210> 135
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 135
<210> 136
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 136
<210> 137
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 137
<210> 138
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 138
<210> 139
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 139
<210> 140
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 140
<210> 141
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 141
<210> 142
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 142
<210> 143
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 143
<210> 144
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 144
<210> 145
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 145
<210> 146
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 146
<210> 147
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 147
<210> 148
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 148
<210> 149
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 149
<210> 150
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 150
<210> 151
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 151
<210> 152
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 152
<210> 153
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 153
<210> 154
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 154
<210> 155
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 155
<210> 156
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 156
<210> 157
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 157
<210> 158
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 158
<210> 159
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 159
<210> 160
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 160
<210> 161
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 161
<210> 162
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 162
<210> 163
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 163
<210> 164
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 164
<210> 165
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 165
<210> 166
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 166
<210> 167
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 167
<210> 168
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 168
<210> 169
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 169
<210> 170
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 170
<210> 171
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 171
<210> 172
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 172
<210> 173
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 173
<210> 174
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 174
<210> 175
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 175
<210> 176
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 176
<210> 177
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 177
<210> 178
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 178
<210> 179
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 179
<210> 180
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子
<400> 180
<210> 181
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子
<400> 181
<210> 182
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 探針
<400> 182
<210> 183
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子
<400> 183
<210> 184
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子
<400> 184
<210> 185
<211> 28
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 探針
<400> 185
<210> 186
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子
<400> 186
<210> 187
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子
<400> 187
<210> 188
<211> 28
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 探針
<400> 188
<210> 189
<211> 174000
<212> DNA
<213> 恆河獼猴
<220>
<221>misc_feature
<222> (1)...(174000)
<223> n=A、T、C或G
<400> 189
<210> 190
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 190
<210> 191
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 191
<210> 192
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 192
<210> 193
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 193
<210> 194
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 194
<210> 195
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 195
<210> 196
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 196
<210> 197
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 197
<210> 198
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 198
<210> 199
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 199
<210> 200
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 200
<210> 201
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 201
<210> 202
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 202
<210> 203
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 203
<210> 204
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 204
<210> 205
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 205
<210> 206
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 206
<210> 207
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 207
<210> 208
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 208
<210> 209
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 209
<210> 210
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 210
<210> 211
<211> 12
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 211
<210> 212
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 212
<210> 213
<211> 12
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 213
<210> 214
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 214
<210> 215
<211> 12
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 215
Claims (40)
- 一種包含經修飾之寡核苷酸之化合物，該經修飾之寡核苷酸係由10至30個鍵聯之核苷組成且具有包含SEQ ID NO：12-179之任一核鹼基序列中之至少8個鄰接核鹼基的核鹼基序列。
- 一種包含經修飾之寡核苷酸之化合物，該經修飾之寡核苷酸係由10至30個鍵聯之核苷組成且具有包含SEQ ID NO：35、39、43、124、150、155、169或175之任一核鹼基序列中之至少8個鄰接核鹼基的核鹼基序列。
- 一種包含經修飾之寡核苷酸之化合物，該經修飾之寡核苷酸係由在SEQ ID NO：1中之以下核苷酸內互補的10至30個鍵聯之核苷組成：2957-2972、3079-3094、3099-3114、3109-3124、3113-3128、3120-3135、3133-3148、3224-3239、3226-3241、3351-3366、3353-3368、3361-3376、3388-3403、3513-3528、3517-3532、3519-3534、3641-3656、3735-3750、3764-3779、3768-3783、3798-3813、3799-3814、3851-3866、3870-3885、3874-3889、3876-3891、3878-3893、3884-3899、3886-3901、3888-3903、3901-3916、3956-3971、3962-3977、3964-3979、3967-3982、4019-4034、4038-4053、4049-4064、4056-4071、4059-4074、4062-4077、4066-4081、4070-4085、4101-4116、4103-4118、4105-4120、4109-4124、4305-4320、4405-4420、4532-4547、4534-4549、4537-4552、4539-4554、4555-4570、4571-4586、4573-4588、4578-4593、4597-4612、4632-4647、4655-4670、4656-4671、4662-4677、4699-4714、4747-4762、4750-4765、4752-4767、4754-4769、4755-4770、4769-4784、4798-4813、4804-4819、4807-4822、4833-4848、4837-4852、4839- 4854、4865-4880、4868-4883、4872-4887、4874-4889、4876-4891、4887-4902、4889-4904、4916-4931、4918-4933、4938-4953、4942-4957、4944-4959、4951-4966、5050-5065、5052-5067、5054-5069、5056-5071、5060-5075、5061-5076、5062-5077、5133-5148、5141-5156、5155-5170、5265-5280、5293-5308、5308-5323、5392-5407、5448-5463、5469-5484、5481-5496、5483-5498、5486-5501、5488-5503、5494-5509、5521-5536、5666-5681、6222-6237、6701-6716、7543-7558、8471-8486、8638-8653、9464-9479、10217-10232、10250-10265、10865-10880、11197-11212、11855-11870、13189-13204、13321-13336、13346-13361、16555-16570、16793-16808、16968-16983、17206-17221、18865-18880、29329-29344、32290-32305、33315-33330、39055-39070、40615-40630、42017-42032、56050-56065、58719-58734、58720-58739、58721-58736、58722-58737、58723-58738、58724-58739、58725-58740、58750-58769、58751-58766、58752-58767、58753-58768、58754-58769、58755-58770、60902-60917、67454-67469、114874-114889、115272-115287、115365-115380、134971-134986、102156-102171、139682-139697、139762-139777、139782-139797、144856-144871、144938-144953、148406-148421、148443-148458、148520-148535、181695-181710、182958-182973或183049-183064，其中該經修飾之寡核苷酸與SEQ ID NO：1至少90%互補。
- 一種包含經修飾之寡核苷酸之化合物，該經修飾之寡核苷酸係由在SEQ ID NO：1中之以下內含子1核苷酸內互補的10至30個鍵聯之核苷組成：5666-5681、6222-6237、6701-6716、7543- 7558、8471-8486、8638-8653、9464-9479、10217-10232、10250-10265、10865-10880、11197-11212、11855-11870、13189-13204、13321-13336、13346-13361、16555-16570、16793-16808、16968-16983、17206-17221、18865-18880、29329-29344、32290-32305、33315-33330、39055-39070、40615-40630、42017-42032、56050-56065、58719-58734、58720-58739、58721-58736、58722-58737、58723-58738、58724-58739、58725-58740、58750-58769、58751-58766、58752-58767、58753-58768、58754-58769、58755-58770、60902-60917、67454-67469、114874-114889、115272-115287、115365-115380或134971-134986。
- 如請求項4之化合物，其中該化合物包含經修飾之寡核苷酸，該經修飾之寡核苷酸係由在SEQ ID NO：1之內含子1核苷酸8638-8653、11197-11212、40615-40630、58719-58734、58720-58735或58721-58736內互補的10至30個鍵聯之核苷組成。
- 如請求項1至5中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一種經修飾之糖。
- 如請求項6之化合物，其中該至少一種經修飾之糖包含2'-O-甲氧基乙基。
- 如請求項6之化合物，其中該至少一種經修飾之糖為雙環糖。
- 如請求項8之化合物，其中該雙環糖包含選自以下之基團：4'-CH(CH3)-O-2'、4'-CH2-O-2'及4'-(CH2)2-O-2'。
- 如請求項1至9中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾之核苷間鍵聯。
- 如請求項10之化合物，其中該反義寡核苷酸中之各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯核苷間鍵聯。
- 如請求項1至11中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含至少一個經修飾之核鹼基。
- 如請求項12之化合物，其中該經修飾之核鹼基為5-甲基胞嘧啶。
- 如請求項1至13中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸包含：由鍵聯之脫氧核苷組成的間隔區段；由鍵聯之核苷組成之5'側翼區段；及由鍵聯之核苷組成之3'側翼區段；其中該間隔區段位於該5'側翼區段與該3'側翼區段之間且其中各側翼區段中之各核苷均包含經修飾之糖。
- 一種包含單股經修飾之寡核苷酸之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該單股經修飾之寡核苷酸係由16個鍵聯之核苷組成且具有由SEQ ID NO：35之序列組成的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包含：由9個鍵聯之脫氧核苷組成之間隔區段；由3個鍵聯之核苷組成之5'側翼區段；及由4個鍵聯之核苷組成之3'側翼區段；其中該間隔區段位於該5'側翼區段與該3'側翼區段之間；該5'側翼區段中之該3個鍵聯之核苷各自為限制性乙基(cEt)糖；按照5'至3'方向，該3'側翼區段中之該4個鍵聯之核苷為限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖及2'-O-甲氧基乙基糖；各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
- 一種包含單股經修飾之寡核苷酸之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該單股經修飾之寡核苷酸係由16個鍵聯之核苷組成且具有由SEQ ID NO：39之序列組成的核鹼基序列，其中該經修飾之 寡核苷酸包含：由7個鍵聯之脫氧核苷組成之間隔區段；由4個鍵聯之核苷組成之5'側翼區段；及由5個鍵聯之核苷組成之3'段側翼區段；其中該間隔區段位於該5'側翼區段與該3'側翼區段之間；按照5'至3'方向，該5'側翼區段中之該4個鍵聯之核苷為2'-O-甲氧基乙基糖、限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖及限制性乙基(cEt)糖；按照5'至3'方向，該3'側翼區段中之該5個鍵聯之核苷為限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖、限制性乙基(cEt)糖、2'-O-甲氧基乙基糖及2'-O-甲氧基乙基糖；各核苷間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯；且各胞嘧啶為5-甲基胞嘧啶。
- 如請求項1至16中任一項之化合物，其中該經修飾之寡核苷酸與編碼雄性素受體之核酸至少90%互補。
- 如請求項17之化合物，其中該編碼雄性素受體之核酸包含SEQ ID NO：1-8中之任一者之核苷酸序列。
- 一種組合物，其包含如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
- 種組合物，其包含如請求項1至18中任一項之化合物及選自以下之抗雄性素劑：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍(abiraterone)、TOK001、TAK700及VT464。
- 如請求項20之組合物，其中該抗雄性素劑為MDV3100。
- 一種治療癌症之方法，其包括對患有癌症之個體投與如請求項1至18中任一項之化合物或如請求項19至21中任一項之組合物，藉此治療該個體之癌症。
- 如請求項22之方法，其中該癌症為前列腺癌、乳癌、卵巢癌、胃癌或膀胱癌。
- 如請求項22之方法，其中該癌症為去勢抗性前列腺癌。
- 如請求項24之方法，其中該去勢抗性前列腺癌對選自以下之抗雄性素劑具有抗性：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464。
- 如請求項1至18中任一項之反義化合物或如請求項19至21中任一項之組合物，其係用於治療癌症。
- 如請求項26之化合物或組合物，其中該癌症為前列腺癌、乳癌、卵巢癌、胃癌或膀胱癌。
- 如請求項27之化合物或組合物，其中該癌症為去勢抗性前列腺癌。
- 如請求項28之化合物或組合物，其中該去勢抗性前列腺癌對選自以下之抗雄性素劑具有抗性：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464。
- 一種抑制對選自以下之抗雄性素劑具有抗性之前列腺癌細胞之生長或增殖的方法：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464，其包括使該前列腺癌細胞與靶向外顯子3之3'端上游之人類雄性素受體(AR)之反義化合物接觸。
- 如請求項30之方法，其中該抗雄性素劑為MDV3100。
- 一種治療個體之對選自以下之抗雄性素劑具有抗性之前列腺癌之方法：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464，其包括對與該個體投與靶向外顯子3之3'端上游之人類雄性素受體(AR)之反義化合物。
- 如請求項32之方法，其中該個體係診斷為患有對選自以下之抗雄性素劑具有抗性之前列腺癌：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464。
- 一種為有需要之患者治療前列腺癌的方法，其包括對該患者投與如請求項1至18中任一項之反義化合物或如請求項19至21中任一項之組合物及抗雄性素劑。
- 如請求項34之方法，其中該抗雄性素劑係選自：MDV3100、ARN-059、ODM-201、阿比特龍、TOK001、TAK700及VT464。
- 如請求項34或35之方法，其中該反義化合物與該抗雄性素劑協同組合以抑制該前列腺癌細胞之生長或增殖。
- 如請求項34至36中任一項之方法，其中該前列腺癌細胞與該組合中該反義化合物及與抗雄性素劑之每一者或兩者的接觸量均小於單獨使用該反義化合物或該抗雄性素劑有效抑制該前列腺癌細胞之生長或增殖時的用量。
- 一種抑制雄性素受體(AR)陽性乳癌細胞之生長或增殖的方法，其包括使該乳癌細胞與靶向人類雄性素受體(AR)之反義化合物接觸，其中抑制該乳癌細胞之生長或增殖。
- 如請求項30至38中任一項之方法，其中該反義化合物為如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項30至38中任一項之方法，其中該反義化合物為如請求項15或16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261712780P | 2012-10-11 | 2012-10-11 | |
| US201261712756P | 2012-10-11 | 2012-10-11 | |
| US201261723701P | 2012-11-07 | 2012-11-07 | |
| US201361777851P | 2013-03-12 | 2013-03-12 | |
| US201361777813P | 2013-03-12 | 2013-03-12 | |
| US201361777895P | 2013-03-12 | 2013-03-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201420594A true TW201420594A (zh) | 2014-06-01 |
Family
ID=50475891
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW102136853A TW201420594A (zh) | 2012-10-11 | 2013-10-11 | 雄性素受體表現之調節 |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9175291B2 (zh) |
| EP (1) | EP2906226B1 (zh) |
| JP (2) | JP6306598B2 (zh) |
| KR (1) | KR102124228B1 (zh) |
| CN (2) | CN108300718B (zh) |
| AP (1) | AP2015008368A0 (zh) |
| AR (1) | AR092982A1 (zh) |
| AU (2) | AU2013329070A1 (zh) |
| BR (1) | BR112015007878A2 (zh) |
| CA (1) | CA2887867C (zh) |
| CL (1) | CL2015000901A1 (zh) |
| CO (1) | CO7400882A2 (zh) |
| DK (1) | DK2906226T3 (zh) |
| DO (1) | DOP2015000083A (zh) |
| EC (1) | ECSP15012462A (zh) |
| ES (1) | ES2706387T3 (zh) |
| IL (2) | IL237855A0 (zh) |
| MX (1) | MX369207B (zh) |
| NI (1) | NI201500051A (zh) |
| NZ (1) | NZ706151A (zh) |
| PE (1) | PE20150722A1 (zh) |
| PH (1) | PH12015500788A1 (zh) |
| PL (1) | PL2906226T3 (zh) |
| PT (1) | PT2906226T (zh) |
| RU (1) | RU2670486C9 (zh) |
| SG (1) | SG11201502505UA (zh) |
| TN (1) | TN2015000140A1 (zh) |
| TW (1) | TW201420594A (zh) |
| UY (1) | UY35078A (zh) |
| WO (1) | WO2014059238A2 (zh) |
| ZA (1) | ZA201503203B (zh) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK2739153T3 (en) | 2011-07-29 | 2018-12-03 | Medivation Prostate Therapeutics Llc | TREATMENT OF BREAST CANCER |
| MX362555B (es) | 2012-03-05 | 2019-01-24 | Oy Arctic Partners Ab | Metodos y aparatos para predecir riesgo de cancer de prostata y volumen de glandula prostatica. |
| US9175291B2 (en) | 2012-10-11 | 2015-11-03 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Modulation of androgen receptor expression |
| US12326453B2 (en) | 2014-03-28 | 2025-06-10 | Opko Diagnostics, Llc | Compositions and methods for active surveillance of prostate cancer |
| DE202015009668U1 (de) | 2014-03-28 | 2019-01-21 | Opko Diagnostics, Llc | Zusammensetzungen zur Diagnose von Prostatakrebs |
| AU2015360767A1 (en) | 2014-12-12 | 2017-06-08 | Medivation Prostate Therapeutics Llc | Method for predicting response to breast cancer therapeutic agents and method of treatment of breast cancer |
| WO2016138353A1 (en) | 2015-02-26 | 2016-09-01 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Allele specific modulators of p23h rhodopsin |
| PT3253800T (pt) | 2015-03-27 | 2021-04-28 | Opko Diagnostics Llc | Padrões de antigénio da próstata e suas utilizações |
| EP3824908A1 (en) | 2015-04-10 | 2021-05-26 | Capsugel Belgium NV | Abiraterone acetate lipid formulations |
| CN105492632B (zh) * | 2015-07-01 | 2021-08-06 | 深圳市第二人民医院 | 一种检测与特发性无精子症相关的遗传标记的引物对 |
| WO2017053999A1 (en) * | 2015-09-25 | 2017-03-30 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated antisense compounds and their use |
| US10682362B2 (en) * | 2015-10-14 | 2020-06-16 | Wayne State University | Treatments and diagnostics for cancers |
| CN105541991B (zh) * | 2015-12-16 | 2019-05-31 | 中国医科大学 | Bap18在促进前列腺癌方面的应用 |
| WO2017123996A1 (en) * | 2016-01-15 | 2017-07-20 | City Of Hope | Targeting glioblastoma stem cells through the tlx-tet3 axis |
| EP3417064A4 (en) * | 2016-02-18 | 2019-10-23 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | KLK3 ACTIVATOR RNA MODULATORS |
| EP3464623B1 (en) * | 2016-06-02 | 2021-09-01 | Sint-Augustinus | Androgen receptor splice variants and androgen deprivation therapy |
| AU2017368050A1 (en) | 2016-11-29 | 2019-06-20 | Puretech Lyt, Inc. | Exosomes for delivery of therapeutic agents |
| US10933134B2 (en) * | 2017-03-16 | 2021-03-02 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Combination therapies for treatment of cancer |
| AU2019218987B2 (en) | 2018-02-12 | 2025-04-24 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modified compounds and uses thereof |
| US11866689B2 (en) | 2018-03-26 | 2024-01-09 | Duke University | Splice-switching oligonucleotides and methods of use |
| CN109321569B (zh) * | 2018-10-29 | 2022-04-12 | 迈杰转化医学研究(苏州)有限公司 | 一种引物探针组合物及其应用 |
| TW202028222A (zh) * | 2018-11-14 | 2020-08-01 | 美商Ionis製藥公司 | Foxp3表現之調節劑 |
| US20220002723A1 (en) * | 2018-11-14 | 2022-01-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for the treatment of small round cell tumors |
| KR102473989B1 (ko) | 2018-11-28 | 2022-12-07 | (주)바이오니아 | 안드로젠 수용체 특이적 서열을 포함하는 이중나선 올리고뉴클레오티드 구조체, 및 이를 포함하는 탈모 예방 및 발모용 조성물 |
| WO2020148400A1 (en) * | 2019-01-16 | 2020-07-23 | Stichting Katholieke Universiteit | Antisense oligonucleotides for use in the treatment of crpc |
| CN109880931A (zh) * | 2019-04-11 | 2019-06-14 | 江苏省农业科学院 | 一种丝瓜抗黄瓜花叶病毒cmv主效qtl的slaf-snp分子标记方法及应用 |
| US20220323444A1 (en) * | 2019-07-29 | 2022-10-13 | The Medical College Of Wisconsin, Inc. | Methods of Treating Advanced Prostate Cancer |
| EP3791930A1 (en) * | 2019-09-13 | 2021-03-17 | Secarna Pharmaceuticals GmbH & Co. KG | Inhibitor of metadherin expression |
| JP2023501352A (ja) * | 2019-11-08 | 2023-01-18 | アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド | Ｓｐｄｅｆ発現を低減するための化合物及び方法 |
| CN116370491A (zh) * | 2021-09-22 | 2023-07-04 | 北京瑞博开拓医药科技有限公司 | 反义寡核苷酸剂在治疗冠状病毒相关疾病中的应用 |
| CN116270710B (zh) * | 2023-02-16 | 2025-01-28 | 南方医科大学珠江医院 | circRBM33作为靶点在前列腺癌诊断和治疗中的应用 |
| WO2024220955A2 (en) * | 2023-04-21 | 2024-10-24 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Combining induction of ferroptosis with targeted agents for cancer therapy |
| CN121065176A (zh) * | 2025-04-14 | 2025-12-05 | 羿美诚健(上海)生物医药有限公司 | 靶向雄激素受体的小核酸及其药物组合物和用途 |
Family Cites Families (148)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2699808A (en) | 1944-10-06 | 1955-01-18 | Mark W Lowe | Apparatus for peeling tomatoes |
| US2699508A (en) | 1951-12-21 | 1955-01-11 | Selectronics Inc | Method of mounting and construction of mounting for low frequency piezoelectric crystals |
| US5118800A (en) | 1983-12-20 | 1992-06-02 | California Institute Of Technology | Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide |
| FR2567892B1 (fr) | 1984-07-19 | 1989-02-17 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons |
| US5185444A (en) | 1985-03-15 | 1993-02-09 | Anti-Gene Deveopment Group | Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages |
| US5506337A (en) | 1985-03-15 | 1996-04-09 | Antivirals Inc. | Morpholino-subunit combinatorial library and method |
| US5034506A (en) | 1985-03-15 | 1991-07-23 | Anti-Gene Development Group | Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages |
| US5166315A (en) | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
| US5591722A (en) | 1989-09-15 | 1997-01-07 | Southern Research Institute | 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity |
| DE69034150T2 (de) | 1989-10-24 | 2005-08-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc., Carlsbad | 2'-Modifizierte Oligonukleotide |
| US5646265A (en) | 1990-01-11 | 1997-07-08 | Isis Pharmceuticals, Inc. | Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites |
| US5670633A (en) | 1990-01-11 | 1997-09-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression |
| GB9009980D0 (en) | 1990-05-03 | 1990-06-27 | Amersham Int Plc | Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides |
| DK0455905T3 (da) | 1990-05-11 | 1998-12-07 | Microprobe Corp | Dipsticks til nukleinsyrehybridiseringsassays og fremgangsmåde til kovalent immobilisering af oligonukleotider |
| US6582908B2 (en) | 1990-12-06 | 2003-06-24 | Affymetrix, Inc. | Oligonucleotides |
| US5877160A (en) | 1991-05-31 | 1999-03-02 | Genta Incorporated | Compositions and methods of treatment of androgen-associated baldness using antisense oligomers |
| US7517644B1 (en) | 1991-08-23 | 2009-04-14 | Larry J. Smith | Method and compositions for cellular reprogramming |
| EP0538194B1 (de) | 1991-10-17 | 1997-06-04 | Novartis AG | Bicyclische Nukleoside, Oligonukleotide, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte |
| US5359044A (en) | 1991-12-13 | 1994-10-25 | Isis Pharmaceuticals | Cyclobutyl oligonucleotide surrogates |
| FR2687679B1 (fr) | 1992-02-05 | 1994-10-28 | Centre Nat Rech Scient | Oligothionucleotides. |
| EP0577558A2 (de) | 1992-07-01 | 1994-01-05 | Ciba-Geigy Ag | Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte |
| JPH08504559A (ja) | 1992-12-14 | 1996-05-14 | ハネウエル・インコーポレーテッド | 個別に制御される冗長巻線を有するモータシステム |
| WO1994018835A1 (en) | 1993-02-19 | 1994-09-01 | Genta Incorporated | Treatment of androgen-associated baldness using antisense oligomers |
| ES2107205T3 (es) | 1993-03-30 | 1997-11-16 | Sanofi Sa | Analogos de nucleosidos aciclicos y secuencias oligonucleotidas que los contienen. |
| US5801154A (en) | 1993-10-18 | 1998-09-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein |
| US5556956A (en) | 1993-11-04 | 1996-09-17 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions relating to the androgen receptor gene and uses thereof |
| US5446137B1 (en) | 1993-12-09 | 1998-10-06 | Behringwerke Ag | Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides |
| US5519134A (en) | 1994-01-11 | 1996-05-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolidine-containing monomers and oligomers |
| US5627053A (en) | 1994-03-29 | 1997-05-06 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid |
| US5597909A (en) | 1994-08-25 | 1997-01-28 | Chiron Corporation | Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use |
| EP0851919A1 (en) | 1995-09-20 | 1998-07-08 | University of Massachusetts Worcester | Antisense oligonucleotide chemotherapy for benign hyperplasia or cancer of the prostate |
| US6300060B1 (en) | 1995-11-09 | 2001-10-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Method for predicting the risk of prostate cancer morbidity and mortality |
| US5656408A (en) | 1996-04-29 | 1997-08-12 | Xerox Corporation | Coated carrier particles |
| US6489163B1 (en) | 1996-05-08 | 2002-12-03 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Ribozyme mediated inactivation of the androgen receptor |
| JP3756313B2 (ja) | 1997-03-07 | 2006-03-15 | 武 今西 | 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体 |
| US6770748B2 (en) | 1997-03-07 | 2004-08-03 | Takeshi Imanishi | Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue |
| US5994076A (en) | 1997-05-21 | 1999-11-30 | Clontech Laboratories, Inc. | Methods of assaying differential expression |
| AU9063398A (en) | 1997-09-12 | 1999-04-05 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
| US6794499B2 (en) | 1997-09-12 | 2004-09-21 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
| US20030228597A1 (en) | 1998-04-13 | 2003-12-11 | Cowsert Lex M. | Identification of genetic targets for modulation by oligonucleotides and generation of oligonucleotides for gene modulation |
| US6043352A (en) | 1998-08-07 | 2000-03-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-O-Dimethylaminoethyloxyethyl-modified oligonucleotides |
| AU5723199A (en) | 1998-09-15 | 2000-04-03 | Signalgene Inc. | Marker at the androgen receptor gene for determining breast cancer susceptibility |
| KR20010112944A (ko) | 1999-04-21 | 2001-12-22 | 이곤 이 버그 | 폴리뉴클레오티드 서열의 기능을 억제하기 위한 방법 및조성물 |
| AU776362B2 (en) | 1999-05-04 | 2004-09-09 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | L-ribo-LNA analogues |
| US6525191B1 (en) | 1999-05-11 | 2003-02-25 | Kanda S. Ramasamy | Conformationally constrained L-nucleosides |
| AU2698301A (en) | 1999-12-30 | 2001-07-16 | K.U. Leuven Research And Development | Cyclohexene nucleic acids |
| US6255110B1 (en) | 2000-01-21 | 2001-07-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of ARA70 expression |
| AU2001244004A1 (en) | 2000-03-28 | 2001-10-08 | Signalgene Inc. | Method for determining osteoporosis susceptibility and/or low bone density and reagents therefor |
| WO2001077384A2 (de) | 2000-04-07 | 2001-10-18 | Epigenomics Ag | DETEKTION VON SNPs UND CYTOSIN-METHYLIERUNGEN |
| AU5752601A (en) | 2000-05-04 | 2001-11-12 | Avi Biopharma Inc | Splice-region antisense composition and method |
| RU2003102390A (ru) * | 2000-06-28 | 2004-05-27 | Бристол-Маерс Сквибб Компани (Us) | Селективные модуляторы рецептора андрогена и способы их идентификации, изготовления и применения |
| JP2004517606A (ja) | 2000-06-28 | 2004-06-17 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | アンドロゲンレセプターモデュレーターの同定のための細胞株および細胞ベースのアッセイ |
| IL152719A0 (en) | 2000-06-28 | 2003-06-24 | Bristol Myers Squibb Co | Selective androgen receptor modulators and methods for their identification |
| WO2002010452A2 (en) | 2000-07-27 | 2002-02-07 | University Of Rochester | Methods and compositions for predicting prostate cancer |
| US20020165381A1 (en) | 2000-11-30 | 2002-11-07 | Isabelle Ahrens-Fath | Human androgen receptor variants |
| JP2002247986A (ja) | 2001-02-23 | 2002-09-03 | Mitsui Chemicals Inc | 性ホルモン受容体作用評価に有用な細胞 |
| WO2002085308A2 (en) | 2001-04-24 | 2002-10-31 | Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense and anti-inflammatory based compositions to treat respiratory disorders |
| US20050159376A1 (en) | 2002-02-20 | 2005-07-21 | Slrna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition 5-alpha reductase and androgen receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| EP1499627A2 (en) | 2001-07-03 | 2005-01-26 | ISIS Pharmaceuticals, Inc. | Nuclease resistant chimeric oligonucleotides |
| US6680342B2 (en) | 2001-09-20 | 2004-01-20 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and compositions for inhibiting the proliferation of prostate cancer cells |
| FR2832154B1 (fr) | 2001-11-09 | 2007-03-16 | Centre Nat Rech Scient | Oligonucleotides inhibiteurs et leur utilisation pour reprimer specifiquement un gene |
| US6861432B2 (en) | 2001-11-23 | 2005-03-01 | Schering Aktiengesellschaft | Piperazine derivatives that destabilize androgen receptors |
| JP2004008140A (ja) | 2002-06-10 | 2004-01-15 | Sumitomo Chem Co Ltd | 変異型アンドロゲンレセプターおよびその活性評価用細胞 |
| WO2004011624A2 (en) | 2002-07-31 | 2004-02-05 | Nucleonics, Inc. | Double stranded rna structures and constructs, and methods for generating and using the same |
| WO2004035765A2 (en) | 2002-10-18 | 2004-04-29 | Nucleonics, Inc. | Double-stranded rna structures and constructs, and methods for generating and using the same |
| EP1581217A4 (en) | 2002-11-01 | 2007-07-11 | Merck & Co Inc | CARBONYLAMINO-BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AS MODULATORS OF ANDROGENIC RECEPTORS |
| EP2957568B1 (en) | 2002-11-05 | 2016-12-21 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation |
| AU2003291753B2 (en) | 2002-11-05 | 2010-07-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation |
| EP2213738B1 (en) | 2002-11-14 | 2012-10-10 | Dharmacon, Inc. | siRNA molecules targeting Bcl-2 |
| US6673661B1 (en) | 2002-12-20 | 2004-01-06 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. | Self-aligned method for forming dual gate thin film transistor (TFT) device |
| AU2004204068B8 (en) | 2003-01-03 | 2010-03-25 | Gencia Corporation | SiRNA Mediated Post - Transcriptional Gene Silencing of Genes involved in Alopecia |
| BRPI0406778A (pt) | 2003-01-17 | 2006-01-17 | Warner Lambert Co | Antagonistas de receptores de androgênio |
| JP2004254600A (ja) | 2003-02-26 | 2004-09-16 | Sumitomo Chem Co Ltd | 変異型アンドロゲンレセプターおよびその活性評価用細胞 |
| JP2004254601A (ja) | 2003-02-26 | 2004-09-16 | Sumitomo Chem Co Ltd | 変異型アンドロゲンレセプターおよびその活性評価用細胞 |
| DE10322108B4 (de) | 2003-05-09 | 2008-12-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Antiandrogene Pyrrolidine mit tumorhemmender Wirksamkeit |
| WO2004106356A1 (en) | 2003-05-27 | 2004-12-09 | Syddansk Universitet | Functionalized nucleotide derivatives |
| ATE555118T1 (de) | 2003-08-28 | 2012-05-15 | Takeshi Imanishi | Neue synthetische nukleidsäuren vom typ mit quervernetzter n-o-bindung |
| JP5379347B2 (ja) | 2003-09-18 | 2013-12-25 | アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド | ４’−チオヌクレオシドおよびオリゴマー化合物 |
| US20050164970A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-07-28 | University Of Kansas Medical Center | Method for treating prostate cancer using siRNA duplex for androgen receptor |
| US20050244851A1 (en) | 2004-01-13 | 2005-11-03 | Affymetrix, Inc. | Methods of analysis of alternative splicing in human |
| EP1716164A1 (en) | 2004-02-20 | 2006-11-02 | Genesis Research and Development Corporation Limited | Targeted delivery of rna interference molecules for the treatment of ige-mediated disorders |
| US7696241B2 (en) | 2004-03-04 | 2010-04-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method |
| CA2566286A1 (en) | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Rnai Co., Ltd. | Polynucleotide causing rna interfere and method of regulating gene expression with the use of the same |
| WO2005115361A2 (en) | 2004-05-17 | 2005-12-08 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Androgen receptor modulators and method of treating disease using the same |
| DE102004025881A1 (de) | 2004-05-19 | 2006-01-05 | Beiersdorf Ag | Oligoribonukleotide zur Beeinflussung des Haarwachstums |
| CA2569419A1 (en) | 2004-06-03 | 2005-12-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Double strand compositions comprising differentially modified strands for use in gene modulation |
| WO2006020768A2 (en) | 2004-08-10 | 2006-02-23 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Chemically modified oligonucleotides |
| WO2006047842A2 (en) | 2004-11-08 | 2006-05-11 | K.U. Leuven Research And Development | Modified nucleosides for rna interference |
| US20070248535A1 (en) | 2005-02-07 | 2007-10-25 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods to treat or prevent hormone-resistant prostate cancer using siRNA specific for protocadherin-PC, or other inhibitors of protocadherin-PC expression or activity |
| US8912317B2 (en) | 2005-02-11 | 2014-12-16 | International Business Machines Corporation | Ribonucleic acid interference molecules of Arabidopsis thaliana |
| US8795987B2 (en) | 2005-02-11 | 2014-08-05 | International Business Machines Corporation | Ribonucleic acid interference molecules of Oryza sativa |
| US20070154896A1 (en) | 2005-02-11 | 2007-07-05 | International Business Machines Corporation | System and method for identification of MicroRNA target sites and corresponding targeting MicroRNA sequences |
| US20070213293A1 (en) | 2005-04-08 | 2007-09-13 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Rnai therapeutic for respiratory virus infection |
| US7709517B2 (en) | 2005-05-13 | 2010-05-04 | The Regents Of The University Of California | Diarylhydantoin compounds |
| WO2007014370A2 (en) | 2005-07-28 | 2007-02-01 | University Of Delaware | Small regulatory rnas and methods of use |
| US7700567B2 (en) | 2005-09-29 | 2010-04-20 | Supergen, Inc. | Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein |
| EP1984381B1 (en) | 2006-01-27 | 2010-09-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 6-modified bicyclic nucleic acid analogs |
| JP4961549B2 (ja) | 2006-02-16 | 2012-06-27 | 国立大学法人愛媛大学 | アンドロゲン受容体遺伝子に特異的なｓｉＲＮＡ |
| US8178503B2 (en) | 2006-03-03 | 2012-05-15 | International Business Machines Corporation | Ribonucleic acid interference molecules and binding sites derived by analyzing intergenic and intronic regions of genomes |
| LT2656841T (lt) | 2006-03-27 | 2016-09-26 | The Regents Of The University Of California | Androgeno receptoriaus moduliatorius, skirtas prostatos vėžio ir su androgeno receptoriumi susijusių ligų gydymui |
| JP2007282598A (ja) | 2006-04-19 | 2007-11-01 | Japan Health Science Foundation | 性分化異常症診断マーカー |
| ES2389737T3 (es) | 2006-05-11 | 2012-10-31 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos modificados en 5' |
| JP4798093B2 (ja) | 2006-08-04 | 2011-10-19 | 日産自動車株式会社 | 流体改質装置及びこれを用いた流体改質方法 |
| AR055648A1 (es) | 2006-09-21 | 2007-08-29 | Gen Med Sa | Un oligonucleotido de rna de doble cadena una composicion farmaceutica o cosmetica que lo comprende y uso del mismo enla preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el metabolismo de androgenos |
| EP2140027B1 (en) | 2006-12-07 | 2012-07-18 | Novartis AG | Non-invasive prenatal genetic screen |
| US7960435B2 (en) | 2006-12-15 | 2011-06-14 | University Of Maryland, Baltimore | Anti-cancer agents and androgen inhibition activity compound |
| EP2125852B1 (en) | 2007-02-15 | 2016-04-06 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | 5'-substituted-2'-f modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom |
| WO2008119015A2 (en) | 2007-03-27 | 2008-10-02 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of thiohydantoins |
| US8278425B2 (en) | 2007-05-30 | 2012-10-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs |
| DK2173760T4 (en) | 2007-06-08 | 2016-02-08 | Isis Pharmaceuticals Inc | Carbocyclic bicyclic nukleinsyreanaloge |
| US8278283B2 (en) | 2007-07-05 | 2012-10-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 6-disubstituted or unsaturated bicyclic nucleic acid analogs |
| US8486904B2 (en) * | 2007-10-01 | 2013-07-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 4 expression |
| US8546556B2 (en) | 2007-11-21 | 2013-10-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc | Carbocyclic alpha-L-bicyclic nucleic acid analogs |
| US8450290B2 (en) | 2007-11-26 | 2013-05-28 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating androgen receptor dependent disorders including cancers |
| EP2225377B1 (en) | 2007-11-26 | 2014-01-08 | Santaris Pharma A/S | Lna antagonists targeting the androgen receptor |
| PE20091157A1 (es) | 2007-12-21 | 2009-09-03 | Astrazeneca Ab | Derivados biciclicos para usar en el tratamiento de afecciones asociadas con el receptor de androgeno - 155 |
| EP2265627A2 (en) | 2008-02-07 | 2010-12-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs |
| WO2009102446A2 (en) | 2008-02-12 | 2009-08-20 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Fish assay for eml4 and alk fusion in lung cancer |
| FR2929292A1 (fr) | 2008-03-28 | 2009-10-02 | Exonhit Therapeutics S A Sa | Procede et methodes de diagnostic de la maladie d'alzheimer |
| US20090282496A1 (en) | 2008-04-04 | 2009-11-12 | University Of Rochester Medical Center | Androgen Receptor Related Methods for Treating Bladder Cancer |
| ES2566750T3 (es) | 2008-04-16 | 2016-04-15 | The Johns Hopkins University | Método para determinar el riesgo de recidiva de cáncer de próstata |
| MX2011002143A (es) | 2008-08-25 | 2011-07-20 | Excaliard Pharmaceuticals Inc | Oligonucleotidos antisentido dirigidos contra el factor de crecimiento del tejido conectivo y usos de los mismos. |
| US8133724B2 (en) | 2008-09-17 | 2012-03-13 | University Of Maryland, Baltimore | Human androgen receptor alternative splice variants as biomarkers and therapeutic targets |
| EP2361256B1 (en) | 2008-09-24 | 2013-04-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Cyclohexenyl nucleic acid analogs |
| WO2010036698A1 (en) | 2008-09-24 | 2010-04-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted alpha-l-bicyclic nucleosides |
| WO2010062914A1 (en) | 2008-11-26 | 2010-06-03 | The Johns Hopkins University | Methods for identifying cancer risk |
| JP2010148501A (ja) | 2008-11-28 | 2010-07-08 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | がんマーカー、及び、がんの治療剤 |
| US20140004565A1 (en) | 2009-07-06 | 2014-01-02 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Cell-based bioprocessing |
| CA2767207A1 (en) | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Bioprocessing |
| AU2011218173C1 (en) | 2010-02-16 | 2015-04-16 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Androgen receptor modulators and uses thereof |
| WO2011112581A1 (en) | 2010-03-08 | 2011-09-15 | Regents Of The University Of Minnesota | Androgen receptor isoforms and methods |
| EP2545173A2 (en) | 2010-03-12 | 2013-01-16 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Antisense modulation of nuclear hormone receptors |
| JP6005628B2 (ja) | 2010-04-28 | 2016-10-12 | アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッドＩｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． | 修飾ヌクレオシド、その類似体、およびこれらから調製されるオリゴマー化合物 |
| NZ603606A (en) | 2010-05-28 | 2015-06-26 | Sarepta Therapeutics Inc | Oligonucleotide analogues having modified intersubunit linkages and/or terminal groups |
| WO2012005898A2 (en) | 2010-06-15 | 2012-01-12 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Chinese hamster ovary (cho) cell transcriptome, corresponding sirnas and uses thereof |
| CA2804210A1 (en) * | 2010-07-06 | 2012-01-12 | Dicerna Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the specific inhibition of androgen receptor by double-stranded rna |
| AU2011282217B2 (en) * | 2010-07-19 | 2015-12-03 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of dystrophia myotonica-protein kinase (DMPK) expression |
| WO2012018881A2 (en) | 2010-08-03 | 2012-02-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the regulation of rna |
| AU2011326034B2 (en) | 2010-11-12 | 2016-02-04 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Compositions and methods for treating androgen receptor dependent disorders including cancers |
| WO2012087983A1 (en) | 2010-12-20 | 2012-06-28 | The General Hospital Corporation | Polycomb-associated non-coding rnas |
| PT2670411T (pt) | 2011-02-02 | 2019-06-18 | Excaliard Pharmaceuticals Inc | Compostos anti sentido visando um fator de crescimento do tecido conetivo (ctfg) para utilização num método de tratamento de queloides ou cicatrizes hipertróficas |
| WO2012109395A1 (en) | 2011-02-08 | 2012-08-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof |
| WO2012120374A2 (en) * | 2011-03-10 | 2012-09-13 | Oslo Universitetssykehus Hf | Methods and biomarkers for detection of gastrointestinal cancers |
| EP2751270B1 (en) | 2011-08-29 | 2018-08-22 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomer-conjugate complexes and their use |
| US20140378533A1 (en) | 2012-02-08 | 2014-12-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of rna by repeat targeting |
| US9778706B2 (en) | 2012-02-24 | 2017-10-03 | Blackberry Limited | Peekable user interface on a portable electronic device |
| US9984408B1 (en) | 2012-05-30 | 2018-05-29 | Amazon Technologies, Inc. | Method, medium, and system for live video cooperative shopping |
| US9175291B2 (en) | 2012-10-11 | 2015-11-03 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Modulation of androgen receptor expression |
-
2013
- 2013-10-10 US US14/050,574 patent/US9175291B2/en active Active
- 2013-10-10 AR ARP130103693A patent/AR092982A1/es unknown
- 2013-10-11 TW TW102136853A patent/TW201420594A/zh unknown
- 2013-10-11 CN CN201810067329.8A patent/CN108300718B/zh active Active
- 2013-10-11 RU RU2015111672A patent/RU2670486C9/ru active
- 2013-10-11 UY UY0001035078A patent/UY35078A/es not_active Application Discontinuation
- 2013-10-11 AU AU2013329070A patent/AU2013329070A1/en not_active Abandoned
- 2013-10-11 WO PCT/US2013/064479 patent/WO2014059238A2/en not_active Ceased
- 2013-10-11 CA CA2887867A patent/CA2887867C/en active Active
- 2013-10-11 AP AP2015008368A patent/AP2015008368A0/xx unknown
- 2013-10-11 PL PL13845244T patent/PL2906226T3/pl unknown
- 2013-10-11 DK DK13845244.6T patent/DK2906226T3/en active
- 2013-10-11 JP JP2015536917A patent/JP6306598B2/ja active Active
- 2013-10-11 BR BR112015007878A patent/BR112015007878A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-10-11 SG SG11201502505UA patent/SG11201502505UA/en unknown
- 2013-10-11 KR KR1020157012332A patent/KR102124228B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-11 PE PE2015000467A patent/PE20150722A1/es not_active Application Discontinuation
- 2013-10-11 ES ES13845244T patent/ES2706387T3/es active Active
- 2013-10-11 CN CN201380052830.2A patent/CN104703610B/zh active Active
- 2013-10-11 NZ NZ706151A patent/NZ706151A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-10-11 PT PT13845244T patent/PT2906226T/pt unknown
- 2013-10-11 EP EP13845244.6A patent/EP2906226B1/en active Active
- 2013-10-11 MX MX2015004641A patent/MX369207B/es active IP Right Grant
-
2015
- 2015-03-19 IL IL237855A patent/IL237855A0/en unknown
- 2015-03-31 EC ECIEPI201512462A patent/ECSP15012462A/es unknown
- 2015-04-09 CL CL2015000901A patent/CL2015000901A1/es unknown
- 2015-04-09 DO DO2015000083A patent/DOP2015000083A/es unknown
- 2015-04-09 CO CO15078897A patent/CO7400882A2/es unknown
- 2015-04-09 NI NI201500051A patent/NI201500051A/es unknown
- 2015-04-10 PH PH12015500788A patent/PH12015500788A1/en unknown
- 2015-04-10 TN TNP2015000140A patent/TN2015000140A1/fr unknown
- 2015-05-08 ZA ZA2015/03203A patent/ZA201503203B/en unknown
- 2015-09-15 US US14/854,281 patent/US9567588B2/en not_active Ceased
-
2017
- 2017-02-03 AU AU2017200759A patent/AU2017200759B2/en not_active Ceased
-
2018
- 2018-03-07 JP JP2018040594A patent/JP6599497B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2018-10-08 IL IL262218A patent/IL262218B/en active IP Right Grant
-
2019
- 2019-02-13 US US16/275,198 patent/USRE48461E1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| USRE48461E1 (en) | Modulation of androgen receptor expression | |
| US11926830B2 (en) | Modulators of Complement Factor B | |
| ES2790574T3 (es) | Modulación de expresión de prekallikrein (PKK) | |
| ES2673960T3 (es) | Métodos para modular la expresión de un transcrito-1 de adenocarcinoma en pulmón asociado a metástasis (MALAT-1) | |
| JP2021074010A (ja) | Ｔｍｐｒｓｓ６発現を調節するための化合物及び方法 | |
| AU2014284398B2 (en) | Modulators of growth hormone receptor | |
| US9523094B2 (en) | Methods of treating kennedy's disease | |
| WO2013130868A1 (en) | Methods for modulating fibrinogen expression | |
| HK1258404B (zh) | 雄激素受体表达的调节 | |
| HK1213774B (zh) | 雄激素受体表达的调节 |