RU2003102390A - Селективные модуляторы рецептора андрогена и способы их идентификации, изготовления и применения - Google Patents
Селективные модуляторы рецептора андрогена и способы их идентификации, изготовления и применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2003102390A RU2003102390A RU2003102390/15A RU2003102390A RU2003102390A RU 2003102390 A RU2003102390 A RU 2003102390A RU 2003102390/15 A RU2003102390/15 A RU 2003102390/15A RU 2003102390 A RU2003102390 A RU 2003102390A RU 2003102390 A RU2003102390 A RU 2003102390A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- androgen receptor
- lbd
- ligand
- activity
- molecule
- Prior art date
Links
- 239000000849 selective androgen receptor modulator Substances 0.000 title claims 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 claims 18
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 claims 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 16
- 229940083324 Selective androgen receptor modulator Drugs 0.000 claims 13
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 10
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 10
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims 10
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims 7
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 claims 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims 5
- 101000685982 Homo sapiens NAD(+) hydrolase SARM1 Proteins 0.000 claims 4
- 102100023356 NAD(+) hydrolase SARM1 Human genes 0.000 claims 4
- 239000004107 Penicillin G sodium Substances 0.000 claims 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 3
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 claims 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 2
- 238000013461 design Methods 0.000 claims 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 claims 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 claims 1
- 206010029096 Neoplasm prostate Diseases 0.000 claims 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010036940 Prostatic adenoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 claims 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 claims 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims 1
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 claims 1
- 201000002996 androgenic alopecia Diseases 0.000 claims 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 claims 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 claims 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 210000001752 female genitalia Anatomy 0.000 claims 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 claims 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 1
- 210000000260 male genitalia Anatomy 0.000 claims 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 claims 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 claims 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 claims 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 claims 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 claims 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 claims 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 claims 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 claims 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 claims 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 claims 1
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 claims 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 210000000106 sweat gland Anatomy 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 claims 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 claims 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 claims 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Claims (24)
1. Способ ингибирования роста клеток гормонзависимых опухолей у больного, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту селективного модулятора рецептора андрогена в эффективном количестве, причем указанный селективный модулятор рецептора андрогена проявляет антагонистическую активность в указанной гормонзависимой опухоли, не проявляя в то же время активности или проявляя агонистическую активность в отношении других неопухолевых тканей, содержащих рецептор андрогена.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанные клетки опухолей представляют собой клетки опухоли простаты и что помимо проявления антагонистической активности в указанных клетках опухоли и отсутствия активности или проявления агонистической активности в отношении других неопухолевых тканей, содержащих рецептор андрогена, указанный селективный модулятор рецептора андрогена дополнительно проявляет агонистическую и антагонистическую активность или не проявляет активности в отношении нормальной ткани простаты.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный селективный модулятор рецептора андрогена проявляет агонистическую активность в отношении других неопухолевых тканей, содержащих рецептор андрогена.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный селективный модулятор рецептора андрогена не проявляет активности в отношении других неопухолевых тканей, содержащих рецептор андрогена.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная гормонзависимая опухоль представляет собой раковую опухоль простаты.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанные другие неопухолевые ткани, содержащие рецептор андрогена, представляют собой одну или несколько следующих тканей: семенные пузырьки, мужские и женские половые органы, кожу, яичко, яичник, хрящ, сальные железы, волосяные фолликулы, потовые железы, мышцу, везикулярные клетки желудочно-кишечного тракта, фолликулярные клетки поджелудочной железы, корковое вещество надпочечника, печень, шишковидное тело, костную ткань, стромальные клетки, канальцы почек, мочевой пузырь и/или кортикальная и субкортикальная области мозга.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что другая неопухолевая ткань, содержащая рецептор андрогена, представляет собой одну или несколько следующих тканей: сердечную мышцу, скелетную мышцу и/или гладкую мышцу.
8. Селективный модулятор рецептора андрогена, который проявляет антагонистическую активность в гормонзависимой опухоли, не проявляя в то же время активности или проявляя агонистическую активность в отношении других неопухолевых тканей, содержащих рецептор андрогена.
9. Способ лечения состояния, излечиваемого при введении селективного модулятора рецептора андрогена по п.8, включающий введение пациенту указанного селективного модулятора рецептора андрогена в эффективном количестве, причем указанное состояние выбрано из следующих: гирсутизма, акне, себореи, болезни Альцгеймера, андрогенной алопеции, гипогонадизма, гипергирсутизма, доброкачественной гипертрофии простаты, аденом или неоплазии простаты, клеток доброкачественных или злокачественных опухолей, содержащих рецептор андрогена, рака поджелудочной железы, модулирования экспрессии VEGF, для использования в качестве антиангиогенных агентов, остеопороза, супрессирующего сперматогенеза, полового влечения, кахексии эндометриоза, синдрома поликистоза яичников, анорексии, андроген- зависимых возрастных заболеваний и состояний, менопаузы у мужчин, замещение мужских гормонов, сексуальных расстройств у мужчин и женщин и ингибирования мышечной атрофии у амбулаторных больных.
10. Способ идентификации селективного модулятора рецептора андрогена по п.8, включающий скрининг испытуемого соединения для ингибирования роста клеточной линии гормонзависимой опухоли и скрининг указанного испытуемого соединения на активность рецептора андрогена, причем указанное испытуемое соединение, которое ингибирует рост клеточной линии гормонзависимой опухоли, не проявляя в то же время активности рецептора андрогена или активации активности рецептора андрогена в клеточной линии незлокачественных тканей, идентифицируется как указанный селективный модулятор рецептора андрогена.
11. Способ идентификации селективного модулятора рецептора андрогена по п.8, включающий скрининг испытуемого соединения на ингибирование роста гормонзависимой опухоли и на активацию рецепторов андрогена в других незлокачественных тканях, содержащих рецептор андрогена, в модели животного, имеющего указанную гормонзависимую опухоль, причем испытуемое соединение, которое ингибирует рост гормонзависимой опухоли, не проявляя в то же время активности рецептора андрогена или активации активности рецептора андрогена в незлокачественных тканях в модели животного, идентифицируется как указанный селективный модулятор рецептора андрогена.
12. Молекула или молекулярный комплекс, имеющие структуру трехмерного кристалла, определенную структурными координатами, приведенными в таблице А.
13. Молекула или молекулярный комплекс, содержащие лигандсвязующий сайт или его любую часть, определенные структурными координатами аминокислот AR-LBD V685, L700, L701, S702, S703, L704, N705, Е706, L707, G708, Е709, Q711, А735, I737, Q738, Y739, S740, W741, М742, G743, L744, М745, V746, F747, А748, М749, G750, R752, Y763, F764, А765, L768, F770, М780, М787, I869, L873, Н874, F876, Т877, F878, М894, М895, А896, Е897, I898, I899, S900, V901, Q902, V903, Р904, К905, I906 и L907 согласно таблице А, или мутант или гомолог указанных молекулы или молекулярного комплекса.
14. Молекула или молекулярный комплекс по п.13, отличающийся тем, что указанные мутант или гомолог содержат карман связывания, имеющий среднеквадратичное отклонение от остова указанных аминокислот в AR-LBD не более 1,5 ангстрем или 30% идентичность последовательности в сравнении с указанными аминокислотами AR-LBD.
15. Молекула или молекулярный комплекс, содержащие лигандсвязывающий сайт или его любую часть, определенные структурными координатами аминокислот AR-LBD N705, W741, Q711, R752, F764, Т877, М895 и 1898 согласно таблице А, или мутант или гомолог указанных молекулы или молекулярного комплекса.
16. Молекула или молекулярный комплекс по п.15, отличающийся тем, что указанные мутант или гомолог содержат карман связывания, имеющий среднеквадратичное отклонение от остова указанных аминокислот в AR-LBD не более 1,5 ангстрем или 30% идентичность последовательности в сравнении с указанными аминокислотами AR-LBD.
17. Машиночитаемый носитель информации, содержащий информацию, закодированную при помощи данных для ввода в ЭВМ, причем информация определена структурными координатами AR-LBD/AR-LBD лиганда или лигандного комплекса согласно таблице А или гомолога указанного комплекса, а указанный гомолог содержит остов молекулы со среднеквадратичным отклонением от остова молекулы комплекса не более 3,0 ангстрем.
18. Машиночитаемый носитель информации по п.17, отличающийся тем, что указанный AR-LBD/AR-LBD лиганд или лигандный комплекс представляет собой гомолог, который содержит остов молекулы со среднеквадратичным отклонением от остова молекулы комплекса не более 2,0 ангстрем.
19. Машиночитаемый носитель информации, содержащий информацию, закодированную при помощи первого набора данных для ввода в ЭВМ, содержащую преобразование Фурье, по меньшей мере, части структурных координат лиганда AR-LBD/AR-LBD согласно таблице А, который при сочетании со вторым набором данных для ввода в ЭВМ, содержащим параметры рентгеновской дифрактограммы молекулы или молекулярного комплекса неизвестной структуры с применением программы с инструкциями по использованию первого набора данных и второго набора данных, позволяет определить, по меньшей мере, часть структурных координат, соответствующих второму набору данных для ввода в ЭВМ, указанного первого набора данных и указанного второго набора данных.
20. Связывающий сайт в AR-LBD для модулятора AR, в котором часть указанного лиганда связана ван-дер-ваальсовыми силами или водородными связями с любой частью или полными остатками V685, L700, L701, S702, S703, L704, N705, Е706, L707, G708, Е709, Q711, А735, I737, Q738, Y739, S740, W741, М742, G743, L744, М745, V746, F747, А748, М749, G750, R752, Y763, F764, А765, L768, F770, М780, М787,I869, L873, Н874, F876, T877, F878, M894, M895, A896, E897, I898, I899, S900, V901, Q902, V903, Р904, К905,1906 и L907 AR-LBD согласно таблице А.
21. Связывающий сайт по п.20, отличающийся тем, что AR-LBD представляет собой гомолог или мутант с 25-95% идентичности остаткам V685, L700, L701, S702, S703, L704, N705, Е706, L707, G708, Е709, Q711, А735,I737, Q738, Y739, S740, W741, М742, G743, L744, М745, V746, F747, А748, М749, G750, R752, Y763, F764, А765, L768, F770, М780, М787,I869, L873, Н874, F876, T877, F878, M894, M895, A896, E897, I898, I899, S900, V901, Q902, V903, Р904, К905,1906 и L907 AR-LBD согласно таблице А.
22. Компьютерный способ дизайна синтетического лиганда рецептора андрогена включающий а. использование трехмерной модели кристаллизованного белка, содержащей лигандный комплекс AR-LBD/AR-LBD для определения, по меньшей мере, одной взаимодействующей аминокислоты AR-LBD, которая взаимодействует с, по меньшей мере, одним первым химическим фрагментом лиганда AR-LBD, и b. выбор, по меньшей мере, одной химической модификации указанного первого химического фрагмента для получения второго химического фрагмента со структурой, которая или уменьшает, или увеличивает взаимодействие между указанной взаимодействующей аминокислотой и вторым химическим фрагментом по сравнению с указанным взаимодействием между указанной взаимодействующей аминокислотой и указанным первым химическим фрагментом.
23. Способ идентификации соединения, которое модулирует активность рецептора андрогена, включающий любую комбинацию следующих стадий: а. моделирование испытуемых соединений, которые пространственно соответствуют AR-LBD, определенному структурными координатами согласно таблице А, или с применением трехмерной структурной модели AR-LBD, мутанта AR-LBD, гомолога AR-LBD или их части, b. использование структурных координат AR-LBD или лиганд-связывающего сайта, как это указано в данном описании, для идентификации структурных и химических признаков, с. применение идентифицированных структурных или химических признаков для дизайна или выбора соединений, являющихся потенциальными SARMs, d. применение трехмерной структурной модели или лигандсвязывающего сайта для дизайна или выбора соединений, являющихся потенциальными SARMs, е. синтез потенциальных SARMs, f. скрининг потенциальных SARMs методом, характеризующимся связыванием испытуемого соединения с AR-LBD и g. модификация или замещение одной или более аминокислот в AR-LBD, выбранных из группы, состоящей из V685, L700, L701, S702, S703, L704, N705, Е706, L707, G708, Е709, Q711, А735, I737, Q738, Y739, S740, W741, М742, G743, L744, М745, V746, F747, А748, М749, G750, R752, Y763, F764, А765, L768, F770, М780, М787, I869, L873, Н874, F876, Т877, F878, М894, М895, А896, Е897,I898,I899, S900, V901, Q902, V903, Р904, К905,1906 или L907 в AR-LBD согласно таблице А.
24. Фармацевтическая композиция, содержащая селективный модулятор рецептора андрогена и фармацевтически приемлемый носитель, причем указанный селективный модулятор рецептора андрогена выбран или сконструирован в соответствии со способом по пп.10, 11, 22 или 23.
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21439200P | 2000-06-28 | 2000-06-28 | |
| US60/214,392 | 2000-06-28 | ||
| US23351900P | 2000-09-19 | 2000-09-19 | |
| US60/233,519 | 2000-09-19 | ||
| US28461701P | 2001-04-18 | 2001-04-18 | |
| US60/284,617 | 2001-04-18 | ||
| US60/284,438 | 2001-04-18 | ||
| US60/284,730 | 2001-04-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003102390A true RU2003102390A (ru) | 2004-05-27 |
Family
ID=35867596
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003102390/15A RU2003102390A (ru) | 2000-06-28 | 2001-06-20 | Селективные модуляторы рецептора андрогена и способы их идентификации, изготовления и применения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2003102390A (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7705182B2 (en) | 2002-02-28 | 2010-04-27 | University Of Tennessee Research Foundation | Multi-substituted selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
| RU2670486C2 (ru) * | 2012-10-11 | 2018-10-23 | Ионис Фармасьютикалз, Инк. | Модулирование экспрессии рецептора андрогенов |
-
2001
- 2001-06-20 RU RU2003102390/15A patent/RU2003102390A/ru not_active Application Discontinuation
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7705182B2 (en) | 2002-02-28 | 2010-04-27 | University Of Tennessee Research Foundation | Multi-substituted selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
| RU2670486C2 (ru) * | 2012-10-11 | 2018-10-23 | Ионис Фармасьютикалз, Инк. | Модулирование экспрессии рецептора андрогенов |
| RU2670486C9 (ru) * | 2012-10-11 | 2019-04-01 | Ионис Фармасьютикалз, Инк. | Модулирование экспрессии рецептора андрогенов |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUP0303172A2 (hu) | Szelektív androgén receptor modulátorok és eljárások azonosításukra, tervezésükre és alkalmazásukra | |
| Bödding | TRP proteins and cancer | |
| Furr et al. | The preclinical development of bicalutamide: pharmacodynamics and mechanism of action | |
| Lopez et al. | Modeling transient focal ischemic stroke in rodents by intraluminal filament method of middle cerebral artery occlusion | |
| Botchkarev et al. | Hair cycle-dependent changes in adrenergic skin innervation, and hair growth modulation by adrenergic drugs | |
| ATE248157T1 (de) | Verbindungen und verfahren zur modulation von estrogen rezeptoren | |
| US20040006134A1 (en) | Antiandrogenic biphenyls | |
| Oetgen et al. | Development of a femoral non-union model in the mouse | |
| DE102010030538A1 (de) | 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln | |
| Goss | Risks versus benefits in the clinical application of aromatase inhibitors. | |
| RU2003102390A (ru) | Селективные модуляторы рецептора андрогена и способы их идентификации, изготовления и применения | |
| Clarke et al. | New selective estrogen and androgen receptor modulators | |
| Peng et al. | Single clip: an improvement of the filament-perforation mouse subarachnoid haemorrhage model | |
| Tori | Hybrid-type endoscopic thyroidectomy (HET: Tori’s method) for differentiated thyroid carcinoma including invasion to the trachea | |
| Healy et al. | AUTORADIOGRAPHIC LOCALIZATION OF [125I]–ANGIOTENSIN II BINDING SITES IN THE RAT ADRENAL GLAND | |
| Orăsan et al. | Evaluation of animal models suitable for hair research and regeneration | |
| Millikan | Hirsutism, postpartum telogen effluvium, and male pattern alopecia | |
| Gavish et al. | Role of peripheral-type benzodiazepine receptors in steroidogenesis | |
| JP2000505465A (ja) | アポトーシスの刺激のためのａｔ▲下１▼レセプターアンタゴニスト | |
| Prabhakaran et al. | In vivo evaluation of IGF1R/IR PET ligand [18F] BMS-754807 in rodents | |
| Shapey et al. | Neurosurgical Approaches to the Skull Base: A Guide for the Radiologist | |
| Krishna et al. | Reconstruction of Scalp and Forehead Defects | |
| Fitzpatrick et al. | Metastatic breast cancer: Ovarian ablation with lower half-body irradiation | |
| Maeta et al. | The potential of a plastination specimen for temporal bone surgery | |
| Adis Medical Writers dtp@ adis. com | Treat androgenetic alopecia with antiandrogens, as well as other pharmacological and non-pharmacological interventions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20051018 |