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TW201336815A - （ｓ）－１－（３－乙氧基－４－甲氧基苯基）－２－甲烷磺醯基乙胺之製備方法 - Google Patents

（ｓ）－１－（３－乙氧基－４－甲氧基苯基）－２－甲烷磺醯基乙胺之製備方法 Download PDF

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TW201336815A
TW201336815A TW102105901A TW102105901A TW201336815A TW 201336815 A TW201336815 A TW 201336815A TW 102105901 A TW102105901 A TW 102105901A TW 102105901 A TW102105901 A TW 102105901A TW 201336815 A TW201336815 A TW 201336815A
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TW
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palmitic
och
alkyl
formula
Prior art date
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TW102105901A
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Jasti Venkateswaralu
Chinnapillai Rajendiran
Nallamaddi Ravikumar Reddy
Terrence Joseph Connolly
Alexander L Ruchelman
Jeffrey Eckert
Anthony Joseph Frank
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47755073&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201336815(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
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Abstract

本文提供胺基碸中間物之新製備方法，該等胺基碸中間物用於合成適用於預防或治療與異常高含量或活性之TNF-α有關之疾病或病狀的2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺醯基乙基]-4-乙醯基胺基異吲哚啉-1,3-二酮。本文進一步提供(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲烷磺醯基乙胺之商業製造方法。

Description

(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲烷磺醯基乙胺之製備方法
本申請案主張2012年2月21日申請之美國臨時申請案第61/601,226號之優先權，其以全文引用之方式且出於所有目的併入本文中。
本文提供胺基碸中間物之新製備方法，該等胺基碸中間物用於合成適用於預防或治療與異常高含量或活性之TNF-α有關之疾病或病狀的2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺醯基乙基]-4-乙醯基胺基異吲哚啉-1,3-二酮。本文進一步提供(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲烷磺醯基乙胺之商業製造方法。
發炎性疾病為普遍且疑難的疾病，該等發炎性疾病諸如為關節炎、相關關節炎病狀(例如骨關節炎、類風濕性關節炎及牛皮癬性關節炎)、發炎性腸病(例如克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)、敗血症、牛皮癬、異位性皮炎、接觸性皮炎及慢性阻塞性肺病、慢性發炎性肺病。增強或未調節之TNF-α生成在發炎反應中起著重要作用，且投與其拮抗劑會阻斷發炎性疾病之動物模型中之慢性及急性反應。許多小分子抑制劑已展示治療或預防牽涉TNF-α之發炎性疾病之能力(關於綜述，參見Lowe,1998 Exp.Opin.Ther.Patents 8：1309-1332)。一種該類分子為經取代之苯乙碸，如美國專利第 6,020,358號、第6,962,940號、第7,208,526號及第7,659,302號及美國專利公開案第2008/0234359號中所述，所有該等專利均以全文引用之方式併入本文中。舉例而言，2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺醯基乙基]-4-乙醯基胺基異吲哚啉-1,3-二酮之(+)對映異構體(亦稱為阿普斯特(Apremilast))或其醫藥學上可接受之前藥、代謝物、多晶型物、鹽、溶劑合物或籠形物，為一種新穎的口服多能免疫調節劑，其特異性抑制PDE4並抑制由人類類風濕性滑膜細胞自發生成TNF-α且改善實驗性關節炎。(McCann等人，Arthritis Res.Ther.2010,12(3)：R107)。此化合物係在牛皮癬治療之加速程式中。
在不受理論限制之情況下，咸信2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺醯基乙基]-4-乙醯基胺基異吲哚啉-1,3-二酮之(+)對映異構體為(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)乙醯胺，其具有以下結構(化合物A)：
合成化合物A之現有方法描述於名為「(+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione：Methods Of Using And Compositions Thereof」之美國專利第6,962,940號或美國專利公開案第2010/0168475號中，該等專利各以全文引用之方式併入本文中。一般而言，外消旋2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺醯基乙基]-4-乙醯基胺基異吲哚啉-1,3-二酮可使用美國專利第6,020,358號中所述之方法容易地製備，該專利以全文引用之方式併入本文中。相應的(+)對映異構體可利用此項技術中已知之技 術自外消旋化合物中分離。實例包括(但不限於)形成對掌性鹽及使用對掌性或高效液相層析「HPLC」以及對掌性鹽之形成及結晶。參見例如Jacques, J.等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen, S. H.等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel, E. L.,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw Hill,NY,1962)；及Wilen, S. H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268頁(E.L. Eliel編，Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。
在特定方法中，2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺醯基乙基]-4-乙醯基胺基異吲哚啉-1,3-二酮之(+)對映異構體自3-乙醯基胺基鄰苯二甲酸酐及(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲烷磺醯基乙胺(化合物B)之對掌性胺基酸鹽合成。
(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲烷磺醯基乙胺之對掌性胺基酸鹽包括(但不限於)用以下各者之L異構體形成之鹽：丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸、纈胺酸、鳥胺酸、4-胺基丁酸、2-胺基異丁酸、3-胺丙酸、鳥胺酸、正白胺酸、正纈胺酸、羥脯胺酸、肌胺酸、瓜胺酸、半胱胺酸、第三丁基甘胺酸、第三丁基丙胺酸、苯基甘胺酸、環己基丙胺酸及N-乙醯基-L-白胺酸。特定對掌性胺基酸鹽為(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲烷磺醯基乙胺N-乙醯基-L-白胺酸鹽，其在甲醇中自1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲烷磺 醯基乙胺及N-乙醯基-L-白胺酸中解析。
雖然此等方法能夠且適用於製備化合物A，但存在變化之可能性，該等變化可產生更有效、經濟合算、在商業上可行且安全的合成。
本申請案之先前技術部分中對任何參考文獻之引用均不應理解為承認該參考文獻為本申請案之先前技術。
本文提供阿普斯特(亦即胺基碸(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲烷磺醯基乙胺(化合物B))製備中之關鍵中間化合物之製備方法，該等方法經濟合算且容易用商業試劑大規模化，且不涉及任何經典對掌性分離。在一個實施例中，本文提供胺基碸之製備方法，該方法包含以下步驟：(a)使視情況經取代之苄腈與二烷基碸偶合；(b)水解經偶合之產物，得到β-酮碸；(c)使β-酮碸與對掌性助劑反應，形成對掌性烯胺；(d)還原對掌性烯胺，得到N保護之胺基碸；及(e)視情況脫除N保護之胺基碸之保護基。
在另一實施例中，本文提供胺基碸之製備方法，該方法包含以下步驟：(a)使對掌性助劑與醛或酮縮合；(b)將親核試劑添加至經縮合之產物中；及(c)脫除加成產物之保護基。
在其他實施例中，本文提供如流程1中闡述之胺基碸之製備方法，其中R及R1-R6係如下文所述。
在其他實施例中，本文提供如流程2及流程3中闡述之胺基碸之製備方法，其中R1-R6係如下文所述。
在另一實施例中，本文提供之方法適用於製備胺基碸或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或多晶型物。在另一實施例中，本文提供之方法適用於製備適用於預防或治療與異常高含量或活性之TNF-α有關之疾病或病狀的化合物。在另一實施例中，本文提供之方 法適用於製備適用於治療或預防發炎性病狀之化合物。
術語
如本文所用且除非另有指示，否則術語「鹵基」、「鹵素」或其類似術語意謂-F、-Cl、-Br或-I。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「較低分子量鹵基」意謂-F或-Cl。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「較高分子量鹵基」意謂-Br或-I。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「烷基」意謂飽和、單價、未分支或分支的烴鏈。烷基之實例包括(但不限於)(C1-C6)烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基及己基。較長烷基包括庚基、辛基、壬基及癸基。烷基可未經取代或經一或多個適合之取代基取代。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「烷氧基」意謂經由氧原子連接至另一基團之烷基(亦即-O-烷基)。烷氧基可未經取代或經一或多個適合之取代基取代。烷氧基之實例包括(但不限於)(C1-C6)烷氧基，諸如-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-異丙基、-O-2-甲基-1-丙基、-O-2-甲基-2-丙基、-O-2-甲基-1-丁基、-O-3-甲基-1-丁基、-O-2-甲基-3-丁基、-O-2,2-二甲基-1-丙基、-O-2-甲基-1-戊基、3-O-甲基-1- 戊基、-O-4-甲基-1-戊基、-O-2-甲基-2-戊基、-O-3-甲基-2-戊基、-O-4-甲基-2-戊基、-O-2,2-二甲基-1-丁基、-O-3,3-二甲基-1-丁基、-O-2-乙基-1-丁基、-O-丁基、-O-異丁基、-O-第三丁基、-O-戊基、-O-異戊基、-O-新戊基及-O-己基。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「低碳烷基」意謂具有1至4個碳原子之烷基。實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基及第三丁基(tBu或第三丁基)。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「低碳烷氧基」意謂經由氧原子連接至另一基團之低碳烷基(亦即-O-低碳烷基)。實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基及第三丁氧基(tOBu或第三丁氧基)。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「醇」意謂經-OH基團取代之任何化合物。
除非另有指示，否則含有反應性官能基(諸如(但不限於)羧基、羥基及胺基部分)之本文提供之化合物(包括適用於製備本文提供之化合物之中間物)亦包括其經保護之衍生物。「經保護之衍生物」為反應性部位經一或多個保護基(亦稱為阻隔基)阻斷之化合物。羧基部分之適合之保護基包括苄基、第三丁基及其類似基團。胺基及醯胺基之適合之保護基包括乙醯基、第三丁氧基羰基、苄氧基羰基及其類似基團。羥基之適合之保護基包括苄基及其類似基團。其他適合之保護基已為一般技術者所熟知。保護基之選擇及使用以及安設及移除保護基之反應條件描述於T. W. Green,「Protective Groups in Organic Synthesis」，第三版，Wiley,New York,1999中，其以全文引用之方式併入本文中。
如本文所用且除非另有指示，否則如用於描述化合物或化學部分之術語「經取代」意謂該化合物或化學部分之至少一個氫原子經第 二化學部分置換。在一個實施例中，第二化學部分可為任何所需取代基，該取代基不會不利影響化合物之所需活性。取代基之實例為本文所揭示之例示性化合物及實施例中可見之取代基，以及鹵素；C1-8烷基；C2-8烯基；C2-8炔基；羥基；C1-6烷氧基；胺基；硝基；硫醇；硫醚；亞胺；氰基；醯胺基；膦酸基；膦；羧基；硫羰基；磺醯基；磺醯胺；酮；醛；酯；氧(=O)；鹵烷基(例如三氟甲基)；碳環環烷基，其可為單環或稠合或非稠合多環(例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基)；或雜環烷基，其可為單環或稠合或非稠合多環(例如吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或噻嗪基)；碳環或雜環、單環或稠合或非稠合多環芳基(例如苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吖啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)；胺基(一級、二級或三級)；鄰低碳烷基；鄰芳基、芳基；芳基-低碳烷基；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；OCF3；-NH((C1-C8)烷基)；-N((C1-C8)烷基)2；-NH((C6)芳基)；-N((C6)芳基)2；-CHO；-CO((C1-C8)烷基)；-CO((C6)芳基)；-CO2((C1-C8)烷基)；及-CO2((C6)芳基)；且該等部分亦可視情況經稠合環結構或橋鍵(例如-OCH2O-)取代。此等取代基可視情況經選自該等基團之取代基進一步取代。
如本文所用且除非另有指示，否則「實質上不含」化合物之組合物意謂該組合物含有低於約20重量%、更佳低於約10重量%、甚至更佳低於約5重量%且最佳低於約3重量%之化合物。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「立體化學純」意謂包含化合物之一種立體異構體且實質上不含該化合物之其他立體異構體的組合物。如本文所用，在某些實施例中，具有約99%、95%、 90%、85%或80%對映異構體過量(「ee」)之組合物為立體化學純。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「對映異構性純」意謂具有一個對掌性中心之化合物之立體異構性純組合物。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「外消旋」或「外消旋體」意謂相對於分子中之所有對掌性中心之約50%之一種對映異構體及約50%相應對映異構體。本發明包涵本文提供之化合物之所有對映異構性純、對映異構性增濃、非對映異構性純、非對映異構性增濃及外消旋混合物。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「本文提供之方法」係指本文所揭示之適用於製備本文提供之化合物的方法。本發明實施例亦包涵對本文所揭示之方法之修改(例如起始物質、試劑、保護基、溶劑、溫度、反應時間、純化)。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「添加」或其類似術語意謂使一種反應物、試劑、溶劑、催化劑或其類似物與另一反應物、試劑、溶劑、催化劑或其類似物接觸。反應物、試劑、溶劑、催化劑或其類似物可個別、同時或分別添加，且可以任何次序添加。其可在有或無熱存在的情況下添加，且可視情況在惰性氛圍下添加。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「偶合」或其類似術語意謂經由化學反應以共價方式鍵聯兩個或兩個以上反應物。鍵聯可由酸、鹼、活化劑、催化劑等促進。鍵聯可在有或無熱、光、聲音(音波處理)、微波輻射等存在的情況下發生，且可視情況在惰性氛圍下發生。
如本文所用且除非另有指示，否則「實質上完成」或經驅使「實質上完成」之反應意謂反應含有大於約80產率%、更佳大於約90產率%、甚至更佳大於約95產率%且最佳大於約97產率%之所需產物。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由醫藥學上可接受之無毒的無機或有機酸製備之鹽。適合之無毒酸包括(但不限於)乙酸、苯磺酸、苄酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、甲烷磺酸、黏液酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸及對甲苯磺酸。舉例而言，特定醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽、順丁烯二酸鹽及酒石酸鹽。
如本文中所用且除非另有指示，否則術語「水合物」意謂本文提供之化合物或其鹽，其進一步包括化學計算或非化學計算量之利用非共價分子間力結合之水。
如本文中所用且除非另有指示，否則術語「溶劑合物」意謂由一或多個溶劑分子與本文提供之化合物結合形成之溶劑合物。術語「溶劑合物」包括水合物(例如單水合物、二水合物、三水合物、四水合物及其類似物)。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「多晶型物」意謂本文提供之化合物之固體結晶形式或其錯合物。相同化合物之不同多晶型物可展示不同物理、化學及/或光譜性質。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「互變異構體」係指可彼此平衡之化合物之異構形式。該等異構形式之濃度將視化合物所存在之環境而定，且可視例如化合物為固體抑或呈有機溶液或水溶液形式而不同。舉例而言，烯胺及亞胺可展示以下異構形式，該等異構形式稱為彼此之互變異構體：
如本文所用且除非另有指示，否則片語「與異常高含量或活性之TNF-α有關之疾病或病狀」意謂若TNF-α之含量或活性較低，則將不出現、遭受或引起症狀之疾病或病狀，或可藉由降低TNF-α含量或活性來預防或治療之疾病或病狀。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「治療(treat、treatment、treating或其類似變化形式)」係指因投與一或多種療法(例如一或多種治療劑，諸如本文提供之化合物)引起疾病或病狀之進展、嚴重度及/或持續時間減少或改善、或疾病或病狀之一或多種症狀(較佳一或多種可識別症狀)改善。
如本文所用且除非另有指示，否則術語「預防(prevent、prevention、preventing或其類似變化形式)」係指減少獲得或發生指定疾病或病狀之風險，或減少或抑制指定疾病或病狀之一或多種症狀的復發、發作或發展。
基團或試劑之首字母縮寫或符號具有以下定義：ProtG=保護基；Cbz=苄氧基羰基；Boc=第三丁氧基羰基；Fmoc=9-茀基甲氧基羰基；p-TsOH=對甲苯磺酸；TFA=三氟乙酸；TMSCl=氯化三甲基矽烷基；DMAP=N,N-二甲基胺基吡啶；DBU=1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯；CDI=1,1'-羰基二咪唑；NBS=N-溴代丁二醯亞胺；VAZO®=1,1'-偶氮雙-(環己烷腈)；DMF=N,N-二甲基甲醯胺；THF=四氫呋喃；DCM=二氯甲烷；MTBE=甲基第三丁基醚。
若所描繪結構與該結構給出之名稱之間存在矛盾，則以所描繪之結構為準。此外，若結構或其一部分之立體化學不經指明(例如加粗或加虛線)，則該結構或其部分應理解為包涵其所有立體異構體。
本文提供之實施例可藉由參考以下詳細描述及說明性實例而更充分地理解，該等實例意欲例示本發明之非限制性實施例。
方法
本文提供商業製備對掌性胺基碸之經濟合算且有效的方法，該等對掌性胺基碸可為合成適用於預防或治療與異常高含量或活性之TNF-α有關之疾病或病狀之2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺醯基乙基]-4-乙醯基胺基異吲哚啉-1,3-二酮(阿普斯特)的中間物。特定言之，本文提供商業製備(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲烷磺醯基乙胺(化合物B)之方法。
在一些實施例中，本文提供之方法利用對掌性助劑誘導對掌性且消除對典型解析之需求。在其他實施例中，本文提供之方法利用酶促轉胺基作用。在其他實施例中，本文提供之方法利用不對稱環氧化及開環。
在一個實施例中，本文提供式I化合物
或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或多晶型物之製備方法，其中：R為-CH(C1-C6烷基)Ar或氫；R1為C1-C6烷基；R2、R3、R4、R5及R6各自在每次出現時獨立地為氫、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CF3、-CN或-NO2；及Ar為芳基，該方法包含以下步驟之交替順序：(a)使視情況經取代之苄腈與二烷基碸偶合；(b)水解經偶合之產物，得到β-酮碸；(c)使β-酮碸與對 掌性助劑反應，形成對掌性烯胺；(d)還原對掌性烯胺，得到N保護之胺基碸；及(e)視情況脫除N保護之胺基碸之保護基。
在一個實施例中，本文提供如上所述製備式I化合物之方法，其中R為-CH(CH3)苯基。
在一個實施例中，本文提供如上所述製備式I化合物之方法，其中R為氫。
在一個實施例中，本文提供如上所述製備式I化合物之方法，其中R1為-CH3。
在一個實施例中，本文提供如上所述製備式I化合物之方法，其中R2、R3及R6各自為H且R4及R5各自為C1-C6烷氧基。
在一個實施例中，本文提供如上所述製備式I化合物之方法，其中R為-CH(C1-C6烷基)芳基，R2、R3及R6各自為H，R1為C1-C6烷基，R4為C1-C6烷氧基，且R5為C1-C6烷氧基。
在一個實施例中，本文提供如上所述製備式I化合物之方法，其中R為-CH(CH3)苯基，R2、R3及R6各自為H，R1為-CH3，R4為-OCH3，且R5為-OCH2CH3。
在一個實施例中，本文提供如上所述製備式I化合物之方法，其中R、R2、R3及R6各自為H，R1為C1-C6烷基，R4為C1-C6烷氧基，且R5為C1-C6烷氧基。
在一個實施例中，本文提供如上所述製備式I化合物之方法，其中R、R2、R3及R6各自為H，R1為-CH3，R4為-OCH3，且R5為-OCH2CH3。
在一些實施例中，如上所述之方法中之偶合步驟在鹼性條件下進行。在一些實施例中，如上所述之方法中之水解步驟在酸性條件下進行。在一些實施例中，以上方法中描述之與對掌性助劑反應步驟在酸存在下進行。在一些實施例中，對掌性烯胺在非對掌性條件下還 原，得到N保護之胺基碸。
在一個實施例中，苄腈為3-乙氧基-4-甲氧基苄腈。在一個實施例中，二烷基碸為二甲碸。在一個實施例中，對掌性助劑為(S)-α-甲基苄胺，其亦稱為(S)-苯乙胺。在一個實施例中，對掌性助劑為(R)-第三丁基亞磺醯胺。在一個實施例中，在使對掌性助劑反應時所用之酸為路易斯酸(Lewis acid)。在一個實施例中，在與對掌性助劑反應時所用之酸為路易斯酸四乙醇鈦(Ti(OEt)4)。在一個實施例中，在與對掌性助劑反應時所用之酸為布朗斯特酸(Bronsted acid)對甲苯磺酸(p-TsOH)。在一個實施例中，脫除N保護之胺基碸之保護基係經由脫苄基作用。在一個實施例中，脫苄基作用係經由催化氫化。在一個實施例中，還原劑為硼氫化鈉(NaBH4)。
在一些實施例中，本文提供製備胺基碸之方法，該等方法包含非對映立體選擇性還原衍生自對掌性助劑之烯胺，如以下流程1中所描繪。
在此等實施例中，R、R1、R2、R3、R4、R5及R6各自如上文所定義。在流程1之一個實施例中，步驟1之特徵在於偶合，步驟2為烯胺水解，步驟3為使用對掌性助劑之烯胺形成，步驟4為非對映立體選擇 性烯胺還原，且步驟5為視情況脫除N保護之胺基碸之保護基。
在流程1之一個實施例中，在步驟1中，二甲碸(R1=-CH3)用丁基鋰去質子化，且向所得陰離子中添加3-乙氧基-4-甲氧基苄腈1(其中R2=R3=R6=H；R4=-OCH3，R5=-OCH2CH3)。隨後，在步驟2中用HCl水溶液水解所得烯胺2(其中R1=-CH3)，得到β-酮碸3。隨後，在2.0當量四乙醇鈦或催化性量(0.2當量)對甲苯磺酸存在下，此中間物在步驟3中與對掌性助劑(S)-α-甲基苄胺反應，形成對掌性烯胺4(其中R=(S)-α-甲基苄基)，該對掌性烯胺4未經分離，但代之以在步驟4中藉由添加硼氫化鈉及乙酸就地還原，得到苄基保護之胺基碸5。在一個實施例中，化合物5可視情況藉由轉化成鹽(例如鹽酸鹽)來純化，隨後分離(例如作為異丙醇溶劑合物鹽酸鹽)。在最終步驟5中，在甲醇中在10% Pd-C或5% Pd-C催化劑上經由催化氫化之脫苄基作用選擇性移除α-甲基苄基「R」且產生胺基碸6，該胺基碸6為化合物B(其中R=R2=R3=R6=H；R1=-CH3，R4=-OCH3，R5=-OCH2CH3)。
在一個實施例中，本文提供如上所述製備式I化合物之方法，其中R為-CH(CH3)苯基。
在一個實施例中，本文提供如上所述製備式I化合物之方法，其中R為氫。
在流程1之一個實施例中，本文提供如上所述製備式I化合物之方法，其中R1為-CH3。
在流程1之一個實施例中，本文提供如上所述製備式I化合物之方法，其中R2、R3及R6各自為H且R4及R5各自為C1-C6烷氧基。
在流程1之一個實施例中，本文提供如上所述製備式I化合物之方法，其中R為-CH(C1-C6烷基)芳基，R2、R3及R6各自為H，R1為C1-C6烷基，R4為C1-C6烷氧基，且R5為C1-C6烷氧基。
在流程1之一個實施例中，本文提供如上所述製備式I化合物之方 法，其中R為-CH(CH3)苯基，R2、R3及R6各自為H，R1為-CH3，R4為-OCH3，且R5為-OCH2CH3。
在流程1之一個實施例中，本文提供如上所述製備式I化合物之方法，其中R、R2、R3及R6各自為H，R1為C1-C6烷基，R4為C1-C6烷氧基，且R5為C1-C6烷氧基。
在流程1之一個實施例中，本文提供如上所述製備式I化合物之方法，其中R、R2、R3及R6各自為H，R1為-CH3，R4為-OCH3，且R5為-OCH2CH3。
在另一實施例中，本文提供式II化合物
或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或多晶型物之製備方法，其中：R1為C1-C6烷基；及R2、R3、R4、R5及R6各自在每次出現時獨立地為氫、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CF3、-CN或-NO2；該方法包含以下步驟之交替順序：(a)使對掌性助劑與醛或酮縮合；(b)將親核試劑添加至經縮合之產物中；及(c)脫除加成產物之保護基。
在一個實施例中，本文提供如上所述製備式II化合物之方法，其中R1為-CH3。
在一個實施例中，本文提供如上所述製備式II化合物之方法，其 中R2、R3及R6各自為H且R4及R5各自為C1-C6烷氧基。
在一個實施例中，本文提供如上所述製備式II化合物之方法，其中R2、R3及R6各自為H；R1為C1-C6烷基，R4為C1-C6烷氧基，且R5為C1-C6烷氧基。
在一個實施例中，本文提供如上所述製備式II化合物之方法，其中R2、R3及R6各自為H；R1為-CH3，R4=-OCH3，且R5為-OCH2CH3。
在一些實施例中，如上所述之方法中之加成步驟在鹼性條件下進行。在一些實施例中，脫除加成產物之保護基在酸性條件下進行。
在此方法之一個實施例中，醛為3-乙氧基-4-甲氧基苄醛。在此方法之一個實施例中，對掌性助劑為(R)-(+)-第三丁基亞磺醯胺或(R)-第三丁基亞磺醯胺(所謂愛耳門氏助劑(Ellman's auxiliary))。參見Liu等人，JACS,(1997)119：9913。在此方法之另一實施例中，對掌性助劑為(S)-α-甲基苄胺。在此方法之一個實施例中，親核試劑為二甲碸之鋰陰離子，其可視情況藉由用丁基鋰去質子化來製備。
市售第三丁烷亞磺醯胺與醛及酮之縮合在溫和條件下進行，且得到較高產率之第三丁烷亞磺醯基亞胺。第三丁烷亞磺醯基活化此等亞胺以便加成許多不同種類之親核試劑。第三丁烷亞磺醯基在溫和條件下之後續乾淨的移除得到胺產物。此等第三丁烷亞磺醯基亞胺已在許多通用構築塊之不對稱合成中用作中間物(Ellman等人，Acc.Chem.Res.,(2002)35：984)，所述通用構築塊包括β-胺基酸及酯(參見例如Jacobsen及Skrydstrup,J.Org.Chem.,(2003)68：7122；Tang及Ellman,J.Org.Chem.,(2002)67：7819；Tang及Ellman,J.Org.Chem.,(1999)64：12)。
在一些實施例中，本文提供製備胺基碸之方法，該等方法包含非對映立體選擇性加成至衍生自對掌性助劑之亞胺上，如以下流程2中所描繪。
在此等實施例中，R1、R2、R3、R4、R5及R6各自在每次出現時係如以上所定義。在流程2之一個實施例中，步驟1之特徵在於亞胺形成，步驟2為非對映立體選擇性加成，步驟3為脫除N保護之胺基碸之保護基。
在流程2之一個實施例中，在步驟1中，3-乙氧基-4-甲氧基苄醛7(其中R2=R3=R6=H；R4=-OCH3，R5=-OCH2CH3)與(R)-(+)-第三丁基亞磺醯胺(所謂愛耳門氏助劑)8縮合，得到亞胺9。在步驟2中，二甲碸(R1=-CH3)用丁基鋰去質子化，隨後添加至亞胺9中。在最終步驟3中，所得加成產物中間物10隨後在溫和條件(例如甲醇之HCl溶液)下脫除保護基，得到胺基碸6，該胺基碸6為化合物B(其中R2=R3=R6=H；R1=-CH3，R4=-OCH3，R5=-OCH2CH3)。
在流程2之一個實施例中，本文提供如上所述製備式II化合物之方法，其中R1為-CH3。
在流程2之一個實施例中，本文提供如上所述製備式II化合物之方法，其中R2、R3及R6各自為H且R4及R5各自為C1-C6烷氧基。
在流程2之一個實施例中，本文提供如上所述製備式II化合物之方法，其中R2、R3及R6各自為H；R1為C1-C6烷基，R4為C1-C6烷氧基，且R5為C1-C6烷氧基。
在流程2之一個實施例中，本文提供如上所述製備式II化合物之方法，其中R2、R3及R6各自為H；R1為-CH3，R4為-OCH3，且R5 為-OCH2CH3。
在一些實施例中，本文提供製備胺基碸之方法，該等方法包含非對映立體選擇性加成至衍生自對掌性助劑之亞胺上，如以下流程3中所描繪。
在此等實施例中，R1、R2、R3、R4、R5及R6各自在每次出現時係如以上所定義。在流程3之一個實施例中，步驟1之特徵在於亞胺形成，步驟2為非對映立體選擇性加成，步驟3為脫除N保護之胺基碸之保護基。
在流程3之一個實施例中，在步驟1中，3-乙氧基-4-甲氧基苄醛7(其中R2=R3=R6=H；R4=-OCH3，R5=-OCH2CH3)與(S)-α-甲基苄胺11縮合，得到亞胺12。在步驟2中，二甲碸(R1=-CH3)用丁基鋰去質子化，隨後添加至亞胺12中(關於非對映立體選擇性加成至亞胺上之實例，參見例如美國專利第5,932,749號，其中烯丙基格林納(allyl Grignard)以82%產率及99% d.e.添加至3,4-亞甲基二氧基苄醛之(S)-α-甲基苄胺中)。在最終步驟3中，所得加成產物中間物13(應注意，此為與以上流程1之某些實施例中之化合物5相同之可衍生的產物)隨後脫除保護基(例如催化氫化)，得到胺基碸6，該胺基碸6為化合物B(其中R2=R3=R6=H；R1=-CH3，R4=-OCH3，R5=-OCH2CH3)。
在流程3之一個實施例中，本文提供如上所述製備式II化合物之方法，其中R1為-CH3。
在流程3之一個實施例中，本文提供如上所述製備式II化合物之方法，其中R2、R3及R6各自為H且R4及R5各自為C1-C6烷氧基。
在流程3之一個實施例中，本文提供如上所述製備式II化合物之方法，其中R2、R3及R6各自為H；R1為C1-C6烷基，R4為C1-C6烷氧基，且R5為C1-C6烷氧基。
在流程3之一個實施例中，本文提供如上所述製備式II化合物之方法，其中R2、R3及R6各自為H；R1為-CH3，R4為-OCH3，且R5為-OCH2CH3。
在另一實施例中，本文提供製備胺基碸之方法，該等方法包含非對映立體選擇性加成對掌性助劑至非對掌性碸上，如以下流程4中所描繪。
在此等實施例中，R1、R2、R3、R4、R5及R6各自在每次出現時係如以上所定義。在流程4之一個實施例中，步驟1之特徵在於親核加成，步驟2為脫水，步驟3為非對映立體選擇性加成，且步驟4為脫除N保護之胺基碸之保護基。
在流程4之一個實施例中，在步驟1及步驟2中，3-乙氧基-4-甲氧基苄醛7(其中R2=R3=R6=H；R4=-OCH3，R5=-OCH2CH3)與二烷基碸(例如用丁基鋰去質子化之二甲碸，其中R1=-CH3)縮合，得到α,β-不飽和苯乙烯碸14。在步驟3中，將對掌性助劑(S)-α-甲基苄胺11(其可經去質子化(例如用丁基鋰鹼)或呈中性形式)添加至加成產物14中，得到 中間產物13(應注意，此為與以上流程1之某些實施例中之化合物5相同的可衍生的產物)。在最終步驟4中，產物13隨後脫除保護基(催化氫化)，得到胺基碸6，該胺基碸6為化合物B(其中R2=R3=R6=H；R1=-CH3，R4=-OCH3，R5=-OCH2CH3)。
在流程4之一個實施例中，本文提供如上所述製備式II化合物之方法，其中R1為-CH3。
在流程4之一個實施例中，本文提供如上所述製備式II化合物之方法，其中R2、R3及R6各自為H且R4及R5各自為C1-C6烷氧基。
在流程4之一個實施例中，本文提供如上所述製備式II化合物之方法，其中R2、R3及R6各自為H；R1為C1-C6烷基，R4為C1-C6烷氧基，且R5為C1-C6烷氧基。
在流程4之一個實施例中，本文提供如上所述製備式II化合物之方法，其中R2、R3及R6各自為H；R1為-CH3，R4為-OCH3，且R5為-OCH2CH3。
在其他實施例中，本文提供製備胺基碸之方法，該等方法包含如以下流程5中描繪之酶促轉胺基作用。
在此等實施例中，R1、R2、R3、R4、R5及R6各自在每次出現時係如以上所定義。胺之生物催化製備使用轉胺酶類之酶，該等酶將胺基自供體有機化合物(諸如異丙胺)轉移至酮或醛受體上(Curr.Org.Chem,(2010),14：1914-1927；關於在API形成步驟中使用酶促轉胺基 作用之實例，參見Angew.Chem.Int.Ed.,(2011),50：1974-1976)。在本文提供之某些實施例中，受質將為β-酮碸3，其亦為本文所述之流程中之中間物。
在流程5之一個實施例中，本文提供如上所述製備式II化合物之方法，其中R1為-CH3。
在流程5之一個實施例中，本文提供如上所述製備式II化合物之方法，其中R2、R3及R6各自為H且R4及R5各自為C1-C6烷氧基。
在流程5之一個實施例中，本文提供如上所述製備式II化合物之方法，其中R2、R3及R6各自為H；R1為C1-C6烷基，R4為C1-C6烷氧基，且R5為C1-C6烷氧基。
在流程5之一個實施例中，本文提供如上所述製備式II化合物之方法，其中R2、R3及R6各自為H；R1為-CH3，R4為-OCH3，且R5為-OCH2CH3。
在其他實施例中，本文提供製備胺基碸之方法，該等方法包含如以下流程6中描繪之對掌性助劑加合物之非對映立體選擇性硼氫化物還原。
在此等實施例中，R1、R2、R3、R4、R5及R6各自在每次出現時係 如以上所定義。R1'至R4'在每次出現時獨立地為氫或C1-C6烷基。在流程6a之某些實施例中，β-酮碸3與對掌性亞磺醯胺8縮合。所得對掌性亞磺醯基亞胺17隨後使用硼氫化鈉非對映立體選擇性還原，得到胺基碸6，其與對掌性助劑為亞磺醯胺而非α-甲基苄胺之流程1中所述之途徑類似。在流程6a之一個實施例中，對掌性磺醯胺8為愛耳門助劑第三丁基亞磺醯胺。在另一實施例中，如流程6b中所描繪，由苄腈1與用丁基鋰去質子化之二烷基碸偶合得到之鋰烯醯胺18隨後與對掌性噁噻唑啶-2-氧化物衍生物15反應，形成亞磺酸酯酮亞胺19，隨後，該亞磺酸酯酮亞胺19在用硼氫化鈉處理後經歷非對映立體選擇性還原，得到胺基碸6(參見例如Org.Proc.Res.Dev.,(2006),10：327-333)。
在流程6之一個實施例中，本文提供如上所述製備式II化合物之方法，其中R1為-CH3。
在流程6之一個實施例中，本文提供如上所述製備式II化合物之方法，其中R2、R3及R6各自為H且R4及R5各自為C1-C6烷氧基。
在流程6之某些實施例中，本文提供如上所述製備式II化合物之方法，其中R2、R3及R6各自為H；R1為C1-C6烷基，R4為C1-C6烷氧基，且R5為C1-C6烷氧基。
在流程6之某些實施例中，本文提供如上所述製備式II化合物之方法，其中R2、R3及R6各自為H；R1為-CH3，R4為-OCH3，且R5為-OCH2CH3。
在其他實施例中，本文提供製備胺基碸之方法，該等方法包含如以下流程7中所描繪之芳基陰離子在對掌性助劑下立體選擇性加成至醛亞胺上。
在此等實施例中，R1、R2、R3、R4、R5及R6各自在每次出現時係如以上所定義。在流程7之某些實施例中，由溴苯20製成之金屬化芳烴21與2-(甲基磺醯基)乙醛之對掌性亞磺醯基亞胺衍生物22(例如對掌性第三丁基亞磺醯基亞胺)反應。在流程7之一些實施例中，必需活化亞磺醯基亞胺，例如用路易斯酸(諸如三氟化硼)。非對映立體選擇性加成得到磺醯胺，且後續水解隨後得到對掌性胺基碸6。類似轉化已報導在文獻(JACS,(1997),119：9913-9914；Tet.Lett.,(2001),42：2051-2054)中。
在流程7之一個實施例中，本文提供如上所述製備式II化合物之方法，其中R1為-CH3。
在流程7之一個實施例中，本文提供如上所述製備式II化合物之方法，其中R2、R3及R6各自為H且R4及R5各自為C1-C6烷氧基。
在流程7之一個實施例中，本文提供如上所述製備式II化合物之方法，其中R2、R3及R6各自為H；R1為C1-C6烷基，R4為C1-C6烷氧基，且R5為C1-C6烷氧基。
在流程7之一個實施例中，本文提供如上所述製備式II化合物之方法，其中R2、R3及R6各自為H；R1為-CH3，R4為-OCH3，且R5為-OCH2CH3。
在另一實施例中，本文提供製備胺基碸之方法，該等方法包含如以下流程8中描繪之使用硫親核試劑之不對稱環氧化及開環。
在此等實施例中，R1、R2、R3、R4、R5及R6各自在每次出現時係如以上所定義。在流程8之某些實施例中，苄醛7轉化成相應苯乙烯23可藉由不同亞甲基化反應(例如維蒂希反應(Wittig reaction))實現。後續不對稱環氧化隨後得到對掌性環氧化物24；不對稱環氧化苯乙烯得到對映異構性增濃之氧化苯乙烯之多種方法已知於文獻(Tet.,(2010),66：6309-6320；J.Inorg.Organomet.Polym,(2010),20：675-683)中。此環氧化物可用硫親核試劑(諸如甲硫醇(R1=-CH3))打開，得到2-(烷基硫基)乙醇衍生物25。隨後，常規官能基相互轉化(諸如在光延反應(Mitsunobu reaction)情況下)用於將醇轉化成胺26(游離或經保護)，且如所需保留或倒轉構型。硫化物氧化成碸，隨後視情況氮脫除保護基，得到對掌性胺基碸6。
在流程8之一個實施例中，本文提供如上所述製備式II化合物之方法，其中R1為-CH3。
在流程8之一個實施例中，本文提供如上所述製備式II化合物之方法，其中R2、R3及R6各自為H且R4及R5各自為C1-C6烷氧基。
在流程8之某些實施例中，本文提供如上所述製備式II化合物之方法，其中R2、R3及R6各自為H；R1為C1-C6烷基，R4為C1-C6烷氧基，且R5為C1-C6烷氧基。
在流程8之某些實施例中，本文提供如上所述製備式II化合物之 方法，其中R2、R3及R6各自為H；R1為-CH3，R4為-OCH3，且R5為-OCH2CH3。
化合物
在某些實施例中，本文提供式(III)化合物
及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物及多晶型物，其中：R1為C1-C6烷基；及R2、R3、R4、R5及R6各自在每次出現時獨立地為氫、鹵基、烷基、烷氧基、-CF3、-CN或-NO2。
在一個實施例中，本文提供式(III)化合物，其中R1為-CH3。
在一個實施例中，本文提供式(III)化合物，其中R2、R3及R6各自為H且R4及R5各自為C1-C6烷氧基。
在一個實施例中，本文提供式(III)化合物，其中R1為烷基；R2為H；R3為H；R4為C1-C6烷氧基；R5為C1-C6烷氧基；且R6為H。
在一個實施例中，本文提供式(III)化合物，其中R1為-CH3；R2為H；R3為H；R4為-OCH3；R5為-OCH2CH3；且R6為H。
在一個實施例中，式(III)化合物為：
在某些實施例中，本文提供式(IV)化合物
及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物及多晶型物，其中：R為C1-C6烷基；R1為C1-C6烷基；R2、R3、R4、R5及R6各自在每次出現時獨立地為氫、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CF3、-CN或-NO2；及Ar為芳基。
在某些實施例中，式(IV)化合物為外消旋。在某些實施例中，式4化合物為(+)-對映異構體或(-)-對映異構體。
在某些實施例中，本文提供式(IV)化合物，其中R1為-CH3。
在某些實施例中，本文提供式(IV)化合物，其中R2、R3及R6各自為H且R4及R5各自為C1-C6烷氧基。
在一個實施例中，本文提供式(IV)化合物，其中R為-CH3且Ar為苯基。
在某些實施例中，本文提供式(IV)化合物，其中R為C1-C6烷基；R1為C1-C6烷基；R2為H；R3為H；R4為C1-C6烷氧基；R5為C1-C6烷氧基；且R6為H。
在某些實施例中，本文提供式(IV)化合物，其中R為-CH3；R1 為-CH3；R2為H；R3為H；R4為-OCH3；R5為-OCH2CH3；R6為H；且Ar為苯基。在一個實施例中，該化合物為鹽酸鹽。在一個實施例中，該鹽酸鹽為異丙醇溶劑合物。
在一個實施例中，式(IV)化合物為：
本文提供之特定實施例藉由以上流程中胺基碸化合物B之合成來說明。在化合物B合成之特定實施例中，一般技術者將顯而易知變數之修改，該等變數包括(但不限於)反應溶劑、反應時間、反應溫度、試劑、起始物質及官能基。
實例 實例1 經由流程1合成(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲烷磺醯基乙胺(化合物B)
在第一步驟中，3-乙氧基-4-甲氧基苄腈(100 g，0.564 mol)用二甲碸之陰離子(106.2 g，1.128 mol，2.0當量)、用n-BuLi(640 ml，1.019 mol，1.8當量，15%正己烷溶液)且在作為溶劑之四氫呋喃(900 ml)中處理，得到烯胺，該烯胺在用2 N鹽酸水溶液(800 ml)就地水解後，得到1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲烷磺醯基乙酮(135-143 g)(化合物C)，產率為88-93%，且根據HPLC化學純度>98%。
在第二步驟中，在催化性對甲苯磺酸(14.0 g，0.073 mol，0.2當量)情況下在作為溶劑之甲苯(500 ml)中，在用(S)-(-)-1-苯乙胺(150 ml，1.165 mol，3.17當量)處理酮基衍生物(100 g，0.367 mol)化合物 C，且利用迪恩-斯達克蒸餾(Dean-Stark distillation)移除水後，形成中間物亞胺，該亞胺在酸性介質中用硼氫化鈉(20.8 g，0.551 mol，1.5當量)處理但不分離，隨後用氫氧化鈉或鹽酸水溶液水解所得硼酸酯，得到胺基碸之對掌性N苄化之衍生物[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲烷磺醯基乙基]-(1-苯基乙基)胺(化合物D)。此產物以鹽酸鹽之異丙醇溶劑合物形式分離，得到純產物(137-141 g)，兩步產率為79-81%，其中化學純度>99%且對掌性純度>99%。烯胺形成亦可使用強路易斯酸Ti(OEt)4在作為溶劑之四氫呋喃中實現。
最後，在甲醇溶劑(1000 ml)中且在室溫下，用5% Pd/C(5.0 g)氫化N苄化之胺基碸衍生化合物D(100 g，0.211 mol)，得到純S-胺基碸化合物B(49-54 g)，其中產率為86-94%，且對掌性化學純度>99%。
1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲烷磺醯基乙酮之資料 (化合物C)
該化合物為白色固體；M R(℃)140.1-142.0；ESI MS：271.3[M- 1]。
IR(cm-1)3448.8,3325.7,2977.1,2929.3,1671.9,1594.0,1580.0,1522.7,1405.1,1343.2,1270.1,1248.2,1207.2,1179.8,1162.1,1124.5,1041.0,1015.0,961.1,949.1,825.1,804.7,777.7。
1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ 1.48(t,J=7.0 Hz,3H),3.13(s,3H),3.95(s,3H),4.15(q,J=7.0 Hz,2H),4.55(s,2H),6.93(d,J=8.4 Hz,1H),7.52(d,J=1.8 Hz,1H),7.60(dd,J=1.9 Hz,J=8.4 Hz,1H)。
13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ 14.6,41.7,56.2,61.0,64.4,110.3,111.6,124.8,128.7,148.6,154.9,187.5。
(1S,1'S)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲烷磺醯基]乙基-N-(1'-苯基乙基)胺之資料 (化合物D)
該化合物為白色固體；M R(℃)143.8-147.3；ESI MS：378.2[M+1]。
IR(cm-1)3297.2,2981.3,2941.0,2629.5,2463.6,1595.7,1520.0,1456.7，1442.5,1304.6,1266.5,1147.1,1133.0,1028.9,945.9,873.1,762.6,702.9。
1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ 1.14(d,J=6.0 Hz,6H),1.43(t,J=7.0 Hz,3H),1.60(d,J=6.8 Hz,3H),2.20(bs,1H),2.27(s,3H),3.84(s,3H),3.93-3.96(m,1H),4.01-4.02(m,1H),4.06-4.13(m,3H),4.47(m,1H),4.65(m,1H),6.82(d,J=8.2 Hz,1H),7.08(d,J=8.0 Hz,1H),7.22-7.27(m,3H),7.33-7.35(m,3H),9.86(bs,1H),10.50(bs,1H)。
13C NMR(CDCl3,400 MHz)δ 14.6,18.3,25.2(2C),42.2,55.8,57.1,57.4,57.6,64.2,64.7,111.3,112.0,122.2,123.7,128.1(2C),128.8(2C),129.1,135.7,149.2,150.4。
(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲烷磺醯基乙胺之資料 (化合物B)
該化合物為白色固體；M R(℃)107.6-108.7；ESI MS：274.3 [M+1]。
IR(cm-1)3390.8,3321.0,2973.0,2933.6,1590.9,1523.9,1478.3,1448.5,1435.4,1396.1,1328.8,1267.3,1247.5,1137.2,1048.9,1024.7,963.4,777.7。
1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ 1.44(t,J=7.0 Hz,3H),1.87(bs,2H),2.88(s,3H),3.20(dd,J1,2=3.0 Hz,J1,3=14.0 Hz,1H),3.30(dd,J1,2=9.5 Hz,J1,3=14.0 Hz,1H),3.83(s,3H),4.08(q,J=7.0 Hz,2H),4.55(dd,J1,2=3.0 Hz,J1,3=9.5 Hz,1H),6.81-6.90(m,3H)。
13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ 14.7,42.3,50.9,55.9,63.0,64.3,110.6,111.5,118.1,135.5,148.6,148.9。
此途徑已按100 kg規模展示。化合物C及化合物D在文獻中先前未知，且為用於合成(S)-胺基碸之新穎中間物。
15%總產率為，提高到45%，該總產率優於在傳統方法中通常觀察到之30%總產率。
實例2 經由流程2合成(S)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲烷磺醯基乙胺(化合物B)
在第一步驟中，將3-乙氧基-4-甲氧基苄醛(2.0 g，11 mmol)、(R)-第三丁基亞磺醯胺(愛耳門氏助劑)(1.5 g，12.2 mmol，1.1當量)及THF(20體積)饋入反應燒瓶中，隨後用Ti(OEt)4(4.6 mL，22 mmol，2.0當量，約20% Ti)處理。反應物在65-67℃下加熱約6小時，隨後冷卻至20-25℃，且添加至2%NaCl水溶液(20體積)中。過濾漿料，且用EtOAc洗滌白色沈澱(鈦鹽)。有機部分用MgSO4乾燥且濃縮，得到(E)-N-(3-乙氧基-4-甲氧苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(化合物E)。
在第二步驟中，將含化合物E(1.0 g，3.5 mmol)、AlMe3(1.9 mL，3.9 mmol，1.1當量)之THF(7體積)饋入反應燒瓶中，隨後冷卻 至-78℃。逐滴添加Me2SO2(0.4 g，4.2 mmol，1.2當量)、n-BuLi(1.4 mL，3.5 mmol，1.0當量)於THF(3體積)中之溶液。將反應混合物攪拌30分鐘，隨後溫至20-25℃，且攪拌3-4小時。依序添加含6 N HCl之i-PrOH(1.0 ml，1.2當量)及MTBE(10-15 mL)，隨後攪拌12小時。經由過濾收集固體，且用MTBE洗滌，得到N-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺醯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(化合物F)。
最後，在20-25℃下將含化合物F之MeOH(10體積)饋入反應燒瓶中，隨後用2 N HCl/Et2O(約2 mL，2.0當量)處理且攪拌12小時。濃縮反應混合物至乾燥，且將所得固體溶解於水/EtOAc中。中和水性部分，隨後用CH2Cl2萃取。合併之有機層用MgSO4乾燥，隨後濃縮，得到(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲烷磺醯基乙胺(化合物B)。
(E)-N-(3-乙氧基-4-甲氧苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之資料 (化合物E)
HPLC參數：Aquity UPLC C18，2.1×150 mm，1.7 μm，10：90至90：10，CH3CN：0.1% H3PO4水，35℃，0.85 mL/min，240 nm，98%面積。1H NMR DMSO-d6：δ 8.4(s,1H),7.5(m,2H),7.1(d,1H,J=9 Hz,),4.07(q,2H,J=6 Hz),3.9(s,3H),1.4(t,J=6 Hz),1.2(s,9H)。
(E)-N-(3-乙氧基-4-甲氧苯亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之資料 (化 合物F)
LC/MS ES+(M+1)378；HPLC參數：Aquity UPLC C18，2.1×150 mm，1.7 μm，10：90至90：10，CH3CN：0.1% H3PO4水，35℃，0.85 mL/min，240 nm，>98%面積。
(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲烷磺醯基乙胺之資料 (化合物B)
HPLC參數：Aquity UPLC C18，2.1×150 mm，1.7 μm，10：90至90：10，CH3CN：0.1% H3PO4水，35℃，0.85 mL/min，240 nm，>89%面積。
對掌性HPLC參數：ChiralPak AD，250×4.6 mm，10 μm，55/45/0.1 v/v，庚烷/IPA/二乙胺，25℃，1 mL/min，240 nm，R(10%)，S(90%)，80% ee。
1H NMR DMSO-d6：δ 7.0(s,1H),6.99-6.8(d,2H),4.3-4.0(m,1H),4.0(q,2H,J=6 Hz),3.96(s,3H),3.5-3.1(m,4H),2.9(s,3H),1.4(t,3H,J=6 Hz)。
本文所述之方法提供用於製備對掌性胺基碸之有效、經濟合算、在商業上可行、環境友好且安全的合成途徑，且避免如傳統方法中所必需之自外消旋混合物中分離不當對映異構體之經典解析。特定言之，本文提供之某些方法不需要任何對掌性分離來合成對掌性胺基碸化合物B，消除使用用於對掌性解析之對掌性N-乙醯基-L-白胺酸之需求。分離對掌性純目標單一對映異構體胺基碸及避免在下游向著化合物阿普斯特之化學過程中形成白胺酸鹽(亦即消除不當N-乙醯基-L-白胺酸及(R)-異構體之額外重量)的能力為在現有製造設施內允許較大批料大小的附加益處。
本文提供之方法規避多餘對映異構體(例如分離目標(S)-胺基碸化合物B之後的(R)-胺基碸異構體)之移除。本文提供之方法將更有效且環境友好，因為不存在不當對映異構體之形成，因此無需處理或焚繞 不當異構體；因此，目標異構體之產率及品質得以改進，其為綠色化學發展。由於產率之改進，生產率增加，且操作所需時間更少。

Claims (40)

  1. 一種式(I)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或多晶型物之製備方法，其中：R為-CH(C1-C6烷基)Ar或氫；R1為C1-C6烷基；R2、R3、R4、R5及R6各自在每次出現時獨立地為氫、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CF3、-CN或-NO2；及Ar為芳基，該方法包含：(a)使視情況經取代之苄腈與二烷基碸偶合；(b)水解該偶合之產物，得到β-酮碸；(c)使該β-酮碸與對掌性助劑反應，形成對掌性烯胺；(d)還原該對掌性烯胺，得到N保護之胺基碸；及(e)視情況脫除該N保護之胺基碸之保護基。
  2. 如請求項1之方法，其中R為H；R1為-CH3；R2為H；R3為H；R4為-OCH3；R5為-OCH2CH3；且R6為H。
  3. 如請求項1之方法，其中R為-CH(CH3)苯基；R1為-CH3；R2為H；R3為H；R4為-OCH3；R5為-OCH2CH3；且R6為H。
  4. 如請求項1之方法，其中該式(I)化合物為(+)-對映異構體或(-)-對 映異構體。
  5. 如請求項1之方法，其中該偶合在鹼性條件下進行。
  6. 如請求項5之方法，其中該二烷基碸用丁基鋰去質子化。
  7. 如請求項1之方法，其中該水解在酸性條件下進行。
  8. 如請求項1之方法，其中該還原使用硼氫化鈉進行。
  9. 如請求項1之方法，其中該苄腈為3-乙氧基-4-甲氧基苄腈。
  10. 如請求項1之方法，其中該二烷基碸為二甲碸。
  11. 如請求項1之方法，其中該對掌性助劑為磺醯胺。
  12. 如請求項1之方法，其中該對掌性助劑為(S)-α-甲基苄胺或(R)-第三丁基亞磺醯胺。
  13. 如請求項1之方法，其中該對掌性助劑為(S)-α-甲基苄胺。
  14. 如請求項1之方法，其中該對掌性助劑為(R)-第三丁基亞磺醯胺。
  15. 如請求項1之方法，其中該與對掌性助劑反應在酸存在下進行。
  16. 如請求項15之方法，其中該酸為四乙醇鈦或對甲苯磺酸。
  17. 如請求項1之方法，其中該脫除該N保護之胺基碸之保護基係經由脫苄基作用。
  18. 如請求項17之方法，其中該脫苄基作用係經由催化氫化。
  19. 如請求項1之方法，其中該苄腈為3-乙氧基-4-甲氧基苄腈，該二烷基碸為二甲碸，該對掌性助劑為(S)-α-甲基苄胺，該與對掌性助劑反應在四乙醇鈦或對甲苯磺酸存在下進行，且該脫除該N保護之胺基碸之保護基係經由催化氫化。
  20. 一種式(II)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或多晶型物之製備方法，其中：R1為C1-C6烷基；及R2、R3、R4、R5及R6各自在每次出現時獨立地為氫、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CF3、-CN或-NO2，該方法包含：(a)使對掌性助劑與醛或酮縮合；(b)將親核試劑添加至該經縮合之產物中；及(c)脫除該加成產物之保護基。
  21. 如請求項20之方法，其中R1為-CH3；R2為H；R3為H；R4為-OCH3；R5為-OCH2CH3；且R6為H。
  22. 如請求項20之方法，其中該添加親核試劑在鹼性條件下進行。
  23. 如請求項20之方法，其中脫除該加成產物之保護基在酸性條件下進行。
  24. 如請求項20之方法，其中該醛為3-乙氧基-4-甲氧基苄醛。
  25. 如請求項20之方法，其中該對掌性助劑為(R)-(+)-第三丁基亞磺醯胺或(S)-α-甲基苄胺。
  26. 如請求項20之方法，其中該對掌性助劑為(R)-(+)-第三丁基亞磺醯胺。
  27. 如請求項20之方法，其中該對掌性助劑為(S)-α-甲基苄胺。
  28. 如請求項20之方法，其中該親核試劑為二甲碸之鋰陰離子。
  29. 如請求項20之方法，其中該醛為3-乙氧基-4-甲氧基苄醛，該對掌性助劑為(R)-(+)-第三丁基亞磺醯胺或(S)-α-甲基苄胺，且該親核試劑為二甲碸之鋰陰離子。
  30. 一種式(II)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或多晶型物之製備方法，其中：R1為C1-C6烷基；及R2、R3、R4、R5及R6各自在每次出現時獨立地為氫、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CF3、-CN或-NO2，該方法包含選自由以下組成之群的合成轉化：將對掌性助劑加成至苯乙烯碸上、酶促轉胺基作用、愛耳門(Ellman)加合物之非對映立體選擇性硼氫化物還原、用對掌性助劑將芳基陰離子立體選擇性加成至醛亞胺上、使用硫親核試劑之不對稱環氧化及開環及其組合。
  31. 如請求項30之方法，其中R1為-CH3；R2為H；R3為H；R4為-OCH3；R5為-OCH2CH3；且R6為H。
  32. 一種式(III)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或多晶型物，其中：R1為C1-C6烷基；及R2、R3、R4、R5及R6各自在每次出現時獨立地為氫、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CF3、-CN或-NO2。
  33. 如請求項32之化合物，其中R1為-CH3；R2為H；R3為H；R4為-OCH3；R5為-OCH2CH3；且R6為H。
  34. 一種式(IV)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或多晶型物，其中：R為C1-C6烷基；R1為C1-C6烷基；R2、R3、R4、R5及R6各自在每次出現時獨立地為氫、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CF3、-CN或-NO2；及Ar為芳基。
  35. 如請求項34之化合物，其中該式(IV)化合物為外消旋。
  36. 如請求項34之化合物，其中該式(IV)化合物為(+)-對映異構體或(-)-對映異構體。
  37. 如請求項34之化合物，其中R為-CH3；R1為-CH3；R2為H；R3為H；R4為-OCH3；R5為-OCH2CH3；R6為H；且Ar為苯基。
  38. 如請求項33之化合物，其中該化合物為：
  39. 如請求項37或38之化合物，其中該化合物為鹽酸鹽。
  40. 如請求項37或38之化合物，其中該化合物為異丙醇溶劑合物鹽酸鹽。
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AR090100A1 (es) * 2012-02-21 2014-10-22 Celgene Corp Procesos para la preparacion de la (s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanosulfoniletilamina
US9126906B2 (en) * 2012-02-21 2015-09-08 Celgene Corporation Asymmetric synthetic processes for the preparation of aminosulfone compounds
EP3010490A1 (en) 2013-06-17 2016-04-27 Celgene Corporation Tablet formulations of (+)-2-[1 -(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
IN2014MU01283A (zh) 2014-04-04 2015-10-09 Cadila Healthcare Ltd
EP3143004B1 (en) 2014-05-11 2020-09-02 Mapi Pharma Limited Amorphous form of apremilast
EP2949645A1 (en) 2014-05-28 2015-12-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Processes for the preparation of ß-aminosulfone compounds
CN105622380B (zh) * 2014-10-29 2020-06-30 南京安源生物医药科技有限公司 一种阿普斯特的制备方法及其中间体
CN104447445B (zh) * 2014-12-05 2016-07-06 新发药业有限公司 一种合成阿普斯特中间体的制备方法
CN104761474B (zh) * 2015-03-11 2016-11-30 中山奕安泰医药科技有限公司 一种阿普斯特手性胺中间体的合成方法
CN104744323B (zh) * 2015-03-11 2016-08-31 中山奕安泰医药科技有限公司 一种阿普斯特手性胺中间体的合成工艺
CN104803897A (zh) * 2015-04-23 2015-07-29 中山奕安泰医药科技有限公司 一种阿普斯特中间体的合成工艺
US10370329B2 (en) * 2015-04-27 2019-08-06 Mylan Laboratories Limited Process for the enantiomeric resolution of apremilast intermediates
CN107922326A (zh) * 2015-06-09 2018-04-17 雷迪博士实验室有限公司 阿普斯特的制备方法及其中间体
EP3106457A1 (en) 2015-06-15 2016-12-21 LEK Pharmaceuticals d.d. A novel synthetic pathway towards apremilast
EP3144393A1 (en) * 2015-09-18 2017-03-22 LEK Pharmaceuticals d.d. A synthetic pathway towards apremilast
WO2017059040A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 Pliva Hrvatska D.O.O. Processes for the preparation of apremilast and intermediates thereof
WO2017085568A1 (en) * 2015-11-19 2017-05-26 Alembic Pharmaceuticals Limited An improved process and novel polymorphic form of apremilast
CN105461602B (zh) * 2015-11-27 2018-01-02 东华大学 手性S或R‑3‑乙氧基‑4‑甲氧基‑α‑[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇的制备方法
CN105330586B (zh) * 2015-11-27 2017-12-22 东华大学 一种阿普斯特的制备方法
WO2017094031A2 (en) * 2015-12-04 2017-06-08 Sun Pharmaceutical Industries Limited Novel process for preparation of apremilast
CN106866475B (zh) * 2015-12-11 2018-03-30 北大方正集团有限公司 一种阿普斯特中间体及其制备方法
WO2017179065A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Davuluri Ramamohan Rao Improved process for the preparation of apremilast
US10196355B2 (en) 2016-06-20 2019-02-05 Johnson Matthey Public Limited Company Forms of apremilast
CN106543050B (zh) * 2016-09-28 2018-04-10 中南大学湘雅医院 一种阿普斯特中间体的合成工艺
WO2018061034A1 (en) * 2016-09-30 2018-04-05 Sun Pharmaceutical Industries Limited Novel process for the preparation of 1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methylsulfonyl-ethanamine
JP6684968B2 (ja) 2016-11-10 2020-04-22 エス・エム・エス・グループ・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 連続鋳造圧延設備内において、金属的なストリップを製造するための方法
CN107445875A (zh) * 2017-03-22 2017-12-08 陕西科技大学 一种用于制备阿普斯特的高纯度中间体的手性拆分方法
EP3606908B1 (en) 2017-04-04 2020-06-17 Quimica Sintetica, S.A. Resolution of racemic beta-aminosulfone compounds
US10689332B2 (en) 2017-04-04 2020-06-23 Quimica Sintetica, S.A. Racemic beta-aminosulfone compounds
CN107966509B (zh) * 2017-11-23 2020-06-23 中山奕安泰医药科技有限公司 一种(s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺的检测方法
CN108008035B (zh) * 2017-11-23 2020-07-07 中山奕安泰医药科技有限公司 3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛纯度的检测方法
CN107827722B (zh) * 2017-11-23 2021-02-19 中山奕安泰医药科技有限公司 一种3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法
CN107976501B (zh) * 2017-11-23 2020-08-25 中山奕安泰医药科技有限公司 一种1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺的检测方法
CN107941945B (zh) * 2017-11-23 2020-12-22 中山奕安泰医药科技有限公司 一种3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈的检测方法
CN108084066A (zh) * 2017-12-12 2018-05-29 中山大学 一种阿普斯特及对映异构体的合成方法
JP6673614B1 (ja) * 2018-10-16 2020-03-25 東芝エレベータ株式会社 防音装置
CN113896674B (zh) * 2021-09-01 2023-10-27 深圳华中科技大学研究院 一种阿普斯特的合成方法
CN116332954A (zh) 2021-12-21 2023-06-27 赣州和美药业股份有限公司 噻吩衍生物的制备
CN115850129B (zh) * 2023-02-28 2023-05-16 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司 （s）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺的制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1261455A (en) * 1969-03-06 1972-01-26 Burroughs Wellcome Co Improvements in or relating to substituted acrylonitriles
US3878252A (en) * 1970-09-24 1975-04-15 Burroughs Wellcome Co Ring substituted beta-hydroxy-phenyethylmethyl sulphone or sulphoxide
DE2051871A1 (en) * 1969-05-16 1971-11-18 The Wellcome Foundation Ltd., London Beta-amino-alpha-aryloxymethylacrylonitrile - and 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine derivs. useful as antibacterial agents
EA001207B1 (ru) 1996-03-22 2000-12-25 Дюпон Фармасьютикалз Компани Способ получения r-альфа-пропил-пиперониламина и его аналогов, промежуточные продукты, используемые в этом способе
US6020358A (en) * 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
KR20050090435A (ko) 2002-12-30 2005-09-13 셀진 코포레이션 플루오로알콕시-치환된 1,3-디히드로-이소인돌릴 화합물 및그의 제약학적 용도
US7208526B2 (en) 2005-05-20 2007-04-24 Hoffmann-La Roche Inc. Styrylsulfonamides
MX2010007768A (es) * 2008-01-25 2010-11-09 High Point Pharmaceuticals Llc Compuestos triciclicos como moduladores de la sintesis del factor de necrosis tumoral alfa y como inhibidores de la fosfodiesterasa 4.
DK2334639T3 (da) * 2008-09-10 2013-05-06 Celgene Corp Fremgangsmåder til fremstilling af aminosulfonforbindelser
WO2010147922A1 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated i soindoline- i, 3-dione derivatives as pde4 and tnf-alpha inhibitors
RU2557236C2 (ru) 2009-10-09 2015-07-20 Селджин Корпорейшн Способ получения соединений 2-(1-фенилэтил)изоиндолин-1-она
US9045417B2 (en) 2011-01-14 2015-06-02 Celgene Corporation Isotopologues of isoindole derivatives
US9126906B2 (en) * 2012-02-21 2015-09-08 Celgene Corporation Asymmetric synthetic processes for the preparation of aminosulfone compounds
AR090100A1 (es) * 2012-02-21 2014-10-22 Celgene Corp Procesos para la preparacion de la (s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanosulfoniletilamina

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