RU2632875C2 - Способы получения (s)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2- метансульфонилэтиламина - Google Patents
Способы получения (s)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2- метансульфонилэтиламина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2632875C2 RU2632875C2 RU2014138037A RU2014138037A RU2632875C2 RU 2632875 C2 RU2632875 C2 RU 2632875C2 RU 2014138037 A RU2014138037 A RU 2014138037A RU 2014138037 A RU2014138037 A RU 2014138037A RU 2632875 C2 RU2632875 C2 RU 2632875C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- och
- alkyl
- formula
- chiral auxiliary
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 122
- BXUJVINGXQGNFD-SNVBAGLBSA-N (1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethanamine Chemical compound CCOC1=CC([C@H](N)CS(C)(=O)=O)=CC=C1OC BXUJVINGXQGNFD-SNVBAGLBSA-N 0.000 title abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 117
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 N-protected amino sulfone Chemical class 0.000 claims description 47
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzenecarbonitrile Natural products N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical group CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims description 16
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 9
- CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@](N)=O CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VAMZHXWLGRQSJS-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical group CCOC1=CC(C=O)=CC=C1OC VAMZHXWLGRQSJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims description 4
- XGZNHFPFJRZBBT-UHFFFAOYSA-N ethanol;titanium Chemical compound [Ti].CCO.CCO.CCO.CCO XGZNHFPFJRZBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 238000005891 transamination reaction Methods 0.000 claims description 4
- XTIINWPNAMHVDG-KHWBWMQUSA-N 3-ethoxy-4-methoxybenzonitrile Chemical group CCOC1=CC(C#[15N])=CC=C1OC XTIINWPNAMHVDG-KHWBWMQUSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XJNHONCWGODPIZ-PHEQNACWSA-N [(e)-2-[(e)-2-phenylethenyl]sulfonylethenyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C=C/S(=O)(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 XJNHONCWGODPIZ-PHEQNACWSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004705 aldimines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 238000011917 diastereoselective reduction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-M methanethiolate Chemical group [S-]C LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 5
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 12
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 abstract description 10
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 abstract description 10
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- IMOZEMNVLZVGJZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-1,3-dioxoisoindol-4-yl]acetamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 IMOZEMNVLZVGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 4
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-M N-acetyl-L-leucinate Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(C)=O WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-M 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N apremilast Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@@H](CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 4
- 229960001164 apremilast Drugs 0.000 description 4
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010918 diastereoselective addition Methods 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical group 0.000 description 4
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- GOSONKXJJBZIMM-XNTDXEJSSA-N (ne)-n-[(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)methylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CCOC1=CC(\C=N\S(=O)C(C)(C)C)=CC=C1OC GOSONKXJJBZIMM-XNTDXEJSSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 3
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NDPZMKPHRVBCLF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethanone Chemical compound CCOC1=CC(C(=O)CS(C)(=O)=O)=CC=C1OC NDPZMKPHRVBCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTIINWPNAMHVDG-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-methoxybenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC(C#N)=CC=C1OC XTIINWPNAMHVDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical class NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical class NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Chemical class NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Chemical class OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical class NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 125000001010 sulfinic acid amide group Chemical group 0.000 description 2
- CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N tert-butanesulfinamide Chemical compound CC(C)(C)S(N)=O CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical class OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- LPBSHGLDBQBSPI-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-4,4-dimethylpentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C[C@H](N)C(O)=O LPBSHGLDBQBSPI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BXUJVINGXQGNFD-UHFFFAOYSA-N 1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethanamine Chemical compound CCOC1=CC(C(N)CS(C)(=O)=O)=CC=C1OC BXUJVINGXQGNFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXHAHOVNFDVCCC-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylazaniumyl)acetate Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)=O TXHAHOVNFDVCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical class CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- QAKXPQSVKFRFHD-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylacetaldehyde Chemical compound CS(=O)(=O)CC=O QAKXPQSVKFRFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Chemical class 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Chemical class OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical class OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Chemical class 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical class SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical class OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical class C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical class NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical class CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical class CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical class CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical class C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical class C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical class CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical class CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Chemical class NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Chemical class 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical class OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Chemical class OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N Styrene oxide Chemical class C1OC1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Chemical class CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Chemical class 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Chemical class 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Chemical class C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical class CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Chemical class OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Chemical class OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002210 biocatalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Chemical class SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- VBQUDDWATQWCPP-UHFFFAOYSA-N ethylsulfonylbenzene Chemical class CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VBQUDDWATQWCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical class 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Chemical class OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Chemical class OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Chemical class CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 150000002614 leucines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAUAJOABXCGLCN-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-dioxo-2-benzofuran-4-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O PAUAJOABXCGLCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHPNHFXIEASLLV-UHFFFAOYSA-N n-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CCOC1=CC(C(CS(C)(=O)=O)NS(=O)C(C)(C)C)=CC=C1OC FHPNHFXIEASLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- CGDRGHBCQBDJFF-UHFFFAOYSA-N oxathiazolidine 2-oxide Chemical compound O=S1NCCO1 CGDRGHBCQBDJFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Chemical class OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000394 phosphonato group Chemical group [O-]P([O-])(*)=O 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003440 styrenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Chemical class OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
- C07C313/06—Sulfinamides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способам получения промежуточных аминосульфоновых соединений для синтеза 2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-диона, который применим для предупреждения или лечения заболеваний или состояний, связанных с аномально высоким уровнем или активностью ФНО-α. А также к способу получения (S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламина. 5 н. и 21 з.п. ф-лы, 2 пр.
Description
В настоящей заявке испрашивают приоритет предварительной заявки Соединенных Штатов серийный номер 61/601226, поданной 21 февраля 2012, которая включена в настоящее описание путем ссылки во всей полноте и для всех целей.
1. Область техники, к которой относится изобретение
В настоящем изобретении предоставлены новые способы получения аминосульфоновых промежуточных соединений для синтеза 2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-диона, который применим для предупреждения или лечения заболеваний или состояний, связанных с аномально высоким уровнем или активностью ФНО-α. Кроме того, в нем предоставлены способы коммерческого получения (S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламина.
2. Предшествующий уровень техники
Воспалительные заболевания, такие как артрит, связанные с артритом состояния (например, остеоартрит, ревматоидный артрит и псориатический артрит), воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона и язвенный колит), сепсис, псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит и хроническая обструктивная болезнь легких, хронические воспалительные заболевания легких, представляют собой широко распространенные и трудноизлечимые заболевания. Повышенная или неконтролируемая выработка ФНО-α играет основную роль в воспалительной реакции, и введение ее антагонистов блокирует хроническую и острую реакции на животных моделях воспалительного заболевания. Многие малые молекулы-ингибиторы показали способность излечивать или предупреждать воспалительные заболевания, связанные с участием ФНО-α (см. обзор Lowe, 1998 Exp. Opin. Ther. Patents 8:1309-1332). Один из классов таких молекул составляют замещенные фенетилсульфоны, описанные в патентах США №№6020358, 6962940, 7208526 и 7659302, и патентной публикации США № 2008/0234359, все из которых полностью включены в настоящее описание путем ссылки. Например, (+)-энантиомер 2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-диона, известный также как Апремиласт, или его фармацевтически приемлемое пролекарство, метаболит, полиморф, соль, сольват или клатрат, представляет собой новый пероральный иммуномодулятор широкого спектра действия, который специфически ингибирует PDE4 и ингибирует спонтанную выработку ФНО-α ревматоидными синовиальными оболочками клеток человека и улучшает экспериментальный артрит (McCann et al., Arthritis Res. Ther. 2010, 12(3):R107). Данное соединение входит в ускоренную программу лечения псориаза.
Не ограничиваясь теорией, предполагается, что (+)-энантиомер 2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-диона представляет собой (S)-N-(2-(1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)ацетамид, имеющий следующую структуру (соединение А):
Существующие способы синтеза соединения А описаны в патенте США №6962940, озаглавленном «(+)-2-[1-(3-Этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-дион: способы применения и его композиции», или в патентной публикации США №2010/0168475, каждая из которых полностью включена в настоящее описание путем ссылки. Как правило, рацемический 2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-дион можно легко получить способами, описанными в патенте Соединенных Штатов №6020358, который полностью включен в настоящее описание путем ссылки. Соответствующий (+)-энантиомер можно выделить из рацемического соединения методами, которые известны в данной области. Примеры включают, но не ограничиваются ими, получение хиральных солей и использование хиральной или высокоэффективной жидкостной хроматографии "ВЭЖХ", и получение и кристаллизацию хиральных солей. См., например, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962); and Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
В конкретном способе (+)-энантиомер 2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-диона синтезируют из ангидрида 3-ацетамидофталевой кислоты и соли (S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламина с хиральной аминокислотой (соединение В).
Соли (S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламина с хиральными аминокислотами включают, но не ограничиваются ими, соли, образованные с L-изомерами аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутамина, глутаминовой кислоты, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина, валина, орнитина, 4-аминомасляной кислоты, 2-аминоизомасляной кислоты, 3-аминопропионовой кислоты, орнитина, норлейцина, норвалина, гидроксипролина, саркозина, цитруллина, цистеиновой кислоты, трет-бутилглицина, трет-бутилаланина, фенилглицина, циклогексилаланина и N-ацетил-L-лейцина. Конкретная соль с хиральной аминокислотой представляет собой соль (S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламина с N-ацетил-L-лейцином, которая выделена из 1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламина и N-ацетил-L-лейцина в метаноле.
Хотя данные способы позволяют получать и применимы для получения соединения А, возможны изменения, которые могут привести к более эффективному, экономичному, рентабельному и безопасному синтезу.
Цитирование любой ссылки в разделе 2 настоящей заявки не должно быть истолковано как признание того, что подобная ссылка представляет собой предшествующий уровень техники для настоящей заявки.
3. Краткое описание сущности изобретения
В настоящем описании представлены способы синтеза ключевого промежуточного соединения для получения апремиласта, а именно аминосульфон (S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламина (соединение В), которые являются экономичными и легко масштабируемыми с использованием коммерчески доступных реагентов и не включают классическое хиральное разделение. В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение предлагает способы получения аминосульфонов, включающие стадии: (a) сочетания необязательно замещенного бензонитрила с диалкилсульфоном; (b) гидролиза продукта сочетания с получением бета-кетосульфона; (c) взаимодействия бета-кетосульфона с хиральным вспомогательным реагентом с образованием хирального енамина; (d) восстановления хирального енамина с получением N-защищенного аминосульфона; и (e) необязательно снятия защиты с N-защищенного аминосульфона.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способы получения аминосульфонов, включающие стадии: (a) конденсации хирального вспомогательного реагента с альдегидом или кетоном; (b) присоединения нуклеофила к продукту конденсации; и (c) снятия защиты с продукта присоединения.
В следующих вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает способы получения аминосульфонов, представленные на схеме 1, где R и R1-R6 описаны ниже.
В следующих вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает способы получения аминосульфонов, представленные на схемах 2 и 3, где R1-R6 описаны ниже.
В еще одном варианте осуществления способы, представленные в настоящем описании, применимы для получения аминосульфонов или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов или полиморфов. В еще одном варианте осуществления способы, представленные в настоящем описании, являются подходящими для получения соединений, применимых для предупреждения или лечения заболеваний или состояний, связанных с аномально высоким уровнем или активностью ФНО-α. В еще одном варианте осуществления способы, представленные в настоящем описании, являются подходящими для получения соединений, применимых для лечения или предупреждения воспалительных состояний.
4. Подробное описание сущности изобретения
4.1. Терминология
Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «галоид», «галоген» или тому подобное означает -F, -Cl, -Br или -I.
Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «низкомолекулярный галоген» означает -F или -Cl.
Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «высокомолекулярный галоген» означает -Br или -I.
Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «алкил» означает насыщенную одновалентную неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, (С1-С6)алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил и гексил. Более длинные алкильные группы включают гептильную, октильную, нонильную и децильную группы. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или более подходящими заместителями.
Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «алкокси» означает алкильную группу, связанную с другой группой через атом кислорода (т.е. -О-алкил). Алкоксигруппа может быть незамещенной или замещенной одним или более подходящими заместителями. Примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, (С1-С6)алкоксигруппы, такие как -О-метил, -О-этил, -О-пропил, -О-изопропил, -О-2-метил-1-пропил, -О-2-метил-2-пропил, -О-2-метил-1-бутил, -О-3-метил-1-бутил, -О-2-метил-3-бутил, -О-2,2-диметил-1-пропил, -О-2-метил-1-пентил, -О-3-метил-1-пентил, -О-4-метил-1-пентил, -О-2-метил-2-пентил, -О-3-метил-2-пентил, -О-4-метил-2-пентил, -О-2,2-диметил-1-бутил, -О-3,3-диметил-1-бутил, -О-2-этил-1-бутил, -О-бутил, -О-изобутил, -О-трет-бутил, -О-пентил, -О-изопентил, -О-неопентил и -О-гексил.
Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «низший алкил» означает алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Примеры включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил и третичный бутил (трет-Bu или трет-бутил).
Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «низший алкокси» означает низшую алкильную группу, связанную с другой группой через атом кислорода (т.е. -О-низший алкил). Примеры включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, изобутокси и третичный бутокси (О-трет-Bu или трет-бутокси).
Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «спирт» означает любое соединение, замещенное группой -ОН.
Если не указано иначе, представленные в настоящем описании соединения, включая промежуточные соединения, применимые для получения представленных в описании соединений, которые содержат реакционноспособные функциональные группы (такие как, без ограничения, карбокси, гидрокси и аминогруппы), включают также их защищенные производные. «Защищенные производные» представляют собой такие соединения, в которых реакционноспособный центр или центры блокированы одной или более защитными группами (известными также как блокирующие группы). Подходящие защитные группы для карбоксигруппы включают бензил, трет-бутил и т.п. Подходящие защитные группы для амино- и амидогрупп включают ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п. Подходящие защитные группы для гидроксигруппы включают бензил и т.п. Другие подходящие защитные группы хорошо известны специалисту в данной области. Выбор и применение защитных групп и реакционные условия для введения и удаления защитных групп описаны в публикации T.W. Green, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third Ed., Wiley, New York, 1999, которая полностью включена в настоящее описание путем ссылки.
Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «замещенный», использованный для описания соединения или химической группы, означает, что по меньшей мере один атом водорода данного соединения или химической группы замещен второй химической группой. В одном из вариантов осуществления вторая химическая группа может представлять собой любой желательный заместитель, который не оказывает неблагоприятного влияния на ожидаемую активность данного соединения. Примерами заместителей являются примеры, приведенные в примерах соединений и вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, а также галоген; С1-8алкил; С2-8алкенил; С2-8алкинил; гидроксил; С1-6алкоксил; амино; нитро; тиол; тиоэфир; имин; циано; амидо; фосфонато; фосфин,; карбоксил; тиокарбонил; сульфонил; сульфонамид; кетон; альдегид; сложный эфир; кислород (=О); галогеналкил (например, трифторметил); карбоциклический циклоалкил, который может быть моноциклическим или конденсированным, или неконденсированным полициклическим (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), или гетероциклоалкил, который может быть моноциклическим или конденсированным, или неконденсированным полициклическим (например, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиазинил); карбоциклический или гетероциклический, моноциклический или конденсированный, или неконденсированный полициклический арил (например, фенил, нафтил, пирролил, индолил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензотиофенил или бензофуранил); амино (первичный, вторичный или третичный); о-низший алкил; о-арил, арил; арил-низший алкил; СО2СН3; CONH2; OCH2CONH2; NH2; SO2NH2; OCHF2; CF3; OCF3; -NH((С1-8)алкил); -N((С1-8)алкил)2; -NH((C6)арил); -N((C6)арил)2, -СНО; -СО((С1-С8)алкил); -CO((C6)арил); -СО2((С1-С8)алкил); и -СО2((C6)арил); и такие группы могут быть также необязательно замещены конденсированной кольцевой структурой или мостиком, например, -OCH2O-. Эти заместители могут быть необязательно дополнительно замещены заместителем, выбранным из таких групп.
Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, композиция, которая «по существу не содержит» какого-либо соединения, означает, что данная композиция содержит менее чем примерно 20 массовых %, более предпочтительно, менее чем примерно 10 массовых %, еще более предпочтительно, менее чем примерно 5 массовых % и наиболее предпочтительно, менее чем примерно 3 массовых % соединения.
Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «стереохимически чистый» означает композицию, которая включает один стереоизомер соединения и по существу не содержит других стереоизомеров данного соединения. В некоторых вариантах осуществления, использованных в настоящем описании, композиция с энантиомерным избытком (“ee”) примерно в 99%, 95%. 90%, 85% или 80% является стереохимически чистой.
Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «энантиомерно чистый» означает стереохимически чистую композицию соединения с одним хиральным центром.
Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «рацемический» или «рацемат» означает примерно 50% одного энантиомера и примерно 50% соответствующего энантиомера по отношению ко всем хиральным центрам в молекуле. Настоящее описание включает все энантиомерно чистые, энантиомерно обогащенные, диастереомерно чистые, диастереомерно обогащенные и рацемические смеси представленных в описании соединений.
Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «представленный(ые) в настоящем описании способ(ы)» относится к описанным в настоящем документе способам, которые применимы для получения представленного в описании соединения. Модификации описанных в настоящем документе способов (например, исходных веществ, реагентов, защитных групп, растворителей, температур, продолжительности реакций, очистки) также входят в настоящие варианты осуществления.
Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «добавление» или тому подобное означает приведение в контакт одного реагента, реактива, растворителя, катализатора или т.п. с другим реагентом, реактивом, растворителем, катализатором или т.п. Реагенты, реактивы, растворители, катализаторы или т.п. могут быть добавлены индивидуально, одновременно или по отдельности, и могут быть добавлены в любом порядке. Они могут быть добавлены при нагревании или без нагревания и необязательно могут быть добавлены в инертной атмосфере.
Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «сочетание» или тому подобное означает ковалентное связывание двух или более реагентов в результате химической реакции (реакций). Связывание можно облегчить с помощью кислоты (кислот), основания (оснований), активирующего агента (агентов), катализатора (катализаторов) и т.д. Связывание может происходить при нагревании или без нагревания, в присутствии или в отсутствие света, звука (обработка ультразвуковым излучением), микроволнового облучения и т.д., и необязательно может происходить в инертной атмосфере.
Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, реакция, которая «практически завершена» или прошла «практически до конца», означает, что процентный выход в данной реакции составляет более чем примерно 80%, более предпочтительно, более чем примерно 90%, еще более предпочтительно, более чем примерно 95% и наиболее предпочтительно, более чем примерно 97% от выхода требуемого продукта.
Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли, полученной из фармацевтически приемлемой нетоксичной неорганической или органической кислоты. Подходящие нетоксичные кислоты включают, но не ограничиваются ими, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, муциновую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную и п-толуолсульфоновую кислоты. Например, конкретными фармацевтически приемлемыми солями являются соли хлористоводородной, малеиновой и винной кислот.
Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «гидрат» означает представленное в настоящем описании соединение или его соль, которое дополнительно включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной нековалентными силами межмолекулярного взаимодействия.
Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «сольват» означает сольват, образованный в результате ассоциации одной или более молекул растворителя с представленным в настоящем описании соединением. Термин «сольват» включает гидраты (например, моногидрат, дигидрат, тригидрат, тетрагидрат и т.п.).
Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «полиморф» означает твердые кристаллические формы представленного в настоящем описании соединения или его комплекса. Различные полиморфы одного и того же соединения могут проявлять различные физические, химические и/или спектроскопические свойства.
Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «таутомер» относится к изомерным формам соединения, которые могут находиться в равновесии друг с другом. Концентрации изомерных форм будут зависеть от окружения, в котором находится данное соединение, и могут различаться, например, в зависимости от того, является ли данное соединение твердым или находится в органическом или водном растворе. Например, енамины и имины могут иметь следующие изомерные формы, которые называются таутомерами по отношению друг к другу:
Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, выражение «заболевания или состояния, связанные с аномально высоким уровнем или активностью ФНО-α», означает заболевания или состояния, симптомы которых не проявятся, не продолжатся или не возникнут при более низком уровне или активности ФНО-α, или заболевания или состояния, которые можно предупредить или вылечить за счет снижения уровня или активности ФНО-α.
Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «лечить», «лечение», «проведение лечения» или тому подобное относится к уменьшению или смягчению развития, тяжести и/или продолжительности заболевания или состояния, или к уменьшению интенсивности одного или более симптомов (предпочтительно, одного или более явных симптомов) заболевания или состояния, возникающему в результате введения одного или более терапевтических средств (например, одного или более терапевтических агентов, таких как представленное в настоящем описании соединение).
Как использовано в настоящем описании, и если не указано иначе, термин «предупреждать», «предупреждение», «предупреждая» или тому подобное относится к снижению риска приобретения или развития данного заболевания или состояния, или к уменьшению или ингибированию рецидива, начала или развития одного или более симптомов данного заболевания или состояния.
Сокращения или символы групп или реагентов имеют следующее определение: ProtG=защитная группа, Cbz=бензилоксикарбонил, Boc=трет-бутоксикарбонил, Fmoc=9-флуоренилметоксикарбонил, п-TsOH=п-толуолсульфокислота, ТФУК=трифторуксусная кислота, TMSCl=триметилсилилхлорид, DMAP=N,N-диметиламинопиридин, DBU=1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, CDI=1,1ʹ-карбонилдиимидазол, NBS=N-бромсукцинимид, VAZO®=1,1ʹ-азобис(циклогексанкарбонитрил), ДМФА=N,N-диметилформамид, ТГФ=тетрагидрофуран, DCM=дихлорметан, MTBE=метил-трет-бутиловый эфир.
В случае несоответствия между приведенной структурой и названием для данной структуры, приведенная структура считается более значимой. Кроме того, если стереохимия какой-либо структуры или ее части не указана, например, жирными или пунктирными линиями, то данную структуру или ее часть нужно интерпретировать как включающую все ее стереоизомеры.
Представленные в настоящем описании варианты осуществления можно понять более полно, обратившись к следующему подробному описанию и иллюстративным примерам, которые предназначены для пояснения неограничивающих вариантов осуществления настоящего изобретения.
4.2. Способы
В настоящем описании представлены рентабельные и эффективные способы коммерческого получения хиральных аминосульфонов, которые могут быть промежуточными соединениями для синтеза 2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]-4-ацетиламиноизоиндолин-1,3-диона (Апремиласта), который применим для предупреждения или лечения заболеваний или состояний, связанных с аномально высоким уровнем или активностью ФНО-α. В частности, в описании представлены способы коммерческого получения (S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламина (соединения В).
В некоторых вариантах осуществления в способах, представленных в настоящем описании, используют хиральный вспомогательный реагент для наведения хиральности и исключения необходимости классического разделения. В других вариантах осуществления в способах, представленных в настоящем описании, используют ферментативное трансаминирование. В следующих вариантах осуществления в способах, представленных в настоящем описании, используют асимметрическое эпоксидирование и размыкание цикла.
В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются способы получения соединения формулы I:
или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или полиморфа, где:
R представляет собой -СН(С1-С6алкил)Ar или водород;
R1 представляет собой С1-С6алкил;
каждый из R2, R3, R4, R5 и R6 в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, -CF3, -CN или -NO2; и
Ar представляет собой арил,
которые включают альтернативные последовательности стадий: (a) сочетания необязательно замещенного бензонитрила с диалкилсульфоном, (b) гидролиза продукта сочетания с получением бета-кетосульфона, (c) взаимодействия бета-кетосульфона с хиральным вспомогательным реагентом с образованием хирального енамина, (d) восстановления хирального енамина с получением N-защищенного аминосульфона и (e) необязательно снятия защиты с N-защищенного аминосульфона.
В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где R представляет собой -СН(СН3)фенил.
В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где R представляет собой водород.
В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где R1 представляет собой -СН3.
В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где каждый из R2, R3 и R6 представляет собой Н и каждый из R4 и R5 представляет собой С1-С6алкокси.
В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где R представляет собой -СН(С1-С6алкил)арил, каждый из R2, R3 и R6 представляет собой Н, R1 представляет собой С1-С6алкил, R4 представляет собой С1-С6алкокси и R5 представляет собой С1-С6алкокси.
В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где R представляет собой -СН(СН3)фенил, каждый из R2, R3 и R6 представляет собой Н, R1 представляет собой -СН3, R4 представляет собой -ОСН3 и R5 представляет собой -ОСН2СН3.
В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где каждый из R, R2, R3 и R6 представляет собой Н, R1 представляет собой С1-С6алкил, R4 представляет собой С1-С6алкокси и R5 представляет собой С1-С6алкокси.
В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где каждый из R, R2, R3 и R6 представляет собой Н, R1 представляет собой -СН3, R4 представляет собой -ОСН3 и R5 представляет собой -ОСН2СН3.
В некоторых вариантах осуществления стадия сочетания в описанном выше способе происходит в основных условиях. В некоторых вариантах осуществления стадия гидролиза в описанном выше способе происходит в кислых условиях. В некоторых вариантах осуществления стадия взаимодействия с хиральным вспомогательным реагентом, описанная в приведенном выше способе, происходит в присутствии кислоты. В некоторых вариантах осуществления хиральный енамин восстанавливают в ахиральных условиях, получая N-защищенный аминосульфон.
В одном из вариантов осуществления бензонитрил представляет собой 3-этокси-4-метоксибензонитрил. В одном из вариантов осуществления диалкилсульфон представляет собой диметилсульфон. В одном из вариантов осуществления хиральный вспомогательный реагент представляет собой (S)-α-метилбензиламин, известный также как (S)-фенилэтиламин. В одном из вариантов осуществления хиральный вспомогательный реагент представляет собой (R)-трет-бутилсульфинамид. В одном из вариантов осуществления кислота, используемая при взаимодействии с хиральным вспомогательным реагентом, представляет собой кислоту Льюиса. В одном из вариантов осуществления кислота, используемая при взаимодействии с хиральным вспомогательным реагентом, является кислотой Льюиса, которая представляет собой тетраэтоксититан (Ti(OEt)4). В одном из вариантов осуществления кислота, используемая при взаимодействии с хиральным вспомогательным реагентом, является кислотой Бренстеда, которая представляет собой пара-толуолсульфокислоту (п-TsOH). В одном из вариантов осуществления снятие защиты с N-защищенного аминосульфона осуществляют путем дебензилирования. В одном из вариантов осуществления дебензилирование проводят с помощью каталитического гидрирования. В одном из вариантов осуществления восстановитель представляет собой боргидрид натрия (NaBH4).
В некоторых вариантах осуществления представленными в настоящем описании являются способы получения аминосульфонов, включающие диастереоселективное восстановление енамина, полученного из хирального вспомогательного реагента, как показано на приведенной ниже схеме 1.
СХЕМА 1
В данных вариантах осуществления каждый из R, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определен выше. В одном из вариантов осуществления схемы 1 стадия 1 характеризуется как сочетание, стадия 2 представляет собой гидролиз енамина, стадия 3 представляет собой образование енамина с использованием хирального вспомогательного реагента, стадия 4 представляет собой диастереоселективное восстановление енамина, и стадия 5 представляет собой необязательно снятие защиты с N-защищенного аминосульфона.
В одном из вариантов осуществления схемы 1, на стадии 1, диметилсульфон (R1=-CH3) депротонируют бутиллитием и к полученному аниону добавляют 3-этокси-4-метоксибензонитрил 1 (где R2=R3=R6=Н, R4=-ОСН3, R5=-ОСН2СН3). Затем полученный енамин 2 (где R1=-CH3) гидролизуют на стадии 2 водной HCl, получая β-кетосульфон 3. После этого промежуточное соединение подвергают взаимодействию на стадии 3 с хиральным вспомогательным реагентом (S)-α-метилбензиламином в присутствии 2,0 эквивалентов тетраэтоксититана или каталитического количества (0,2 эквивалента) пара-толуолсульфокислоты, получая хиральный енамин 4 (где R=(S)-α-метилбензил), который не выделяют, а вместо этого восстанавливают in situ на стадии 4, добавляя боргидрид натрия и уксусную кислоту, с получением бензил-защищенного аминосульфона 5. В одном из вариантов осуществления соединение 5 может быть необязательно очищено путем преобразования в соль (например, гидрохлоридную соль), затем выделено (например, в виде сольвата HCl соли с изопропанолом). На конечной стадии 5 дебензилирование путем каталитического гидрирования над катализатором 10% Pd-C или 5% Pd-C в метаноле приводит к селективному удалению α-метилбензильной группы “R” и получению аминосульфона 6, который представляет собой соединение В (где R=R2=R3=R6=Н, R1=-СН3, R4=-ОСН3, R5=-ОСН2СН3).
В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где R представляет собой -СН(СН3)фенил.
В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где R представляет собой водород.
В одном из вариантов осуществления схемы 1 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где R1 представляет собой -СН3.
В одном из вариантов осуществления схемы 1 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где каждый из R2, R3 и R6 представляет собой Н и каждый из R4 и R5 представляет собой С1-С6алкокси.
В одном из вариантов осуществления схемы 1 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где R представляет собой -СН(С1-С6алкил)арил, каждый из R2, R3 и R6 представляет собой Н, R1 представляет собой С1-С6алкил, R4 представляет собой С1-С6алкокси и R5 представляет собой С1-С6алкокси.
В одном из вариантов осуществления схемы 1 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где R представляет собой -СН(СН3)фенил, каждый из R2, R3 и R6 представляет собой Н, R1 представляет собой -СН3, R4 представляет собой -ОСН3 и R5 представляет собой -ОСН2СН3.
В одном из вариантов осуществления схемы 1 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где каждый из R, R2, R3 и R6 представляет собой Н, R1 представляет собой С1-С6алкил, R4 представляет собой С1-С6алкокси и R5 представляет собой С1-С6алкокси.
В одном из вариантов осуществления схемы 1 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы I, где каждый из R, R2, R3 и R6 представляет собой Н, R1 представляет собой -СН3, R4 представляет собой -ОСН3 и R5 представляет собой -ОСН2СН3.
В другом варианте осуществления представленными в настоящем описании являются способы получения соединения формулы II:
или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или полиморфа, где:
R1 представляет собой С1-С6алкил; и
каждый из R2, R3, R4, R5 и R6 в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, -CF3, -CN или -NO2;
которые включают альтернативные последовательности стадий: (a) конденсации хирального вспомогательного реагента с альдегидом или кетоном, (b) присоединения нуклеофила к продукту конденсации и (c) снятия защиты с продукта конденсации.
В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где R1 представляет собой -СН3.
В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R2, R3 и R6 представляет собой Н и каждый из R4 и R5 представляет собой С1-С6алкокси.
В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R2, R3 и R6 представляет собой Н, R1 представляет собой С1-С6алкил, R4 представляет собой С1-С6алкокси и R5 представляет собой С1-С6алкокси.
В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R2, R3 и R6 представляет собой Н, R1 представляет собой -СН3, R4=-ОСН3 и R5 представляет собой -ОСН2СН3.
В некоторых вариантах осуществления стадия присоединения в описанном выше способе происходит в основных условиях. В некоторых вариантах осуществления снятие защиты с продукта присоединения происходит в кислых условиях.
В одном из вариантов осуществления данного способа альдегид представляет собой 3-этокси-4-метоксибензальдегид. В одном из вариантов осуществления данного способа хиральный вспомогательный реагент представляет собой (R)-(+)-трет-бутилсульфинамид или (R)-трет-бутилсульфинамид (так называемый вспомогательный реагент Эллмана). См. Liu et al., JACS, (1997) 119:9913. В другом варианте осуществления данного способа хиральный вспомогательный реагент представляет собой (S)-α-метилбензиламин. В одном из вариантов осуществления данного способа нуклеофил представляет собой литиевый анион диметилсульфона, который может быть необязательно получен путем депротонирования бутиллитием.
Конденсация коммерчески доступного трет-бутансульфинамида с альдегидами и кетонами протекает в мягких условиях и приводит к получению трет-бутансульфинилиминов с высокими выходами. Трет-бутансульфинильная группа активирует данные имины в отношении присоединения многих различных классов нуклеофилов. Последующее удаление трет-бутансульфинильной группы в мягких условиях точно приводит к аминным продуктам. Трет-бутансульфинилимины были использованы в качестве промежуточных соединений в асимметрическом синтезе многих разнообразных «билдинг-блоков» (Ellman et al., Acc. Chem. Res., (2002) 35:984), включая бета-аминокислоты и сложные эфиры (см., например, Jacobsen and Skrydstrup, J. Org. Chem., (2003) 68:7122; Tang and Ellman, J. Org. Chem., (2002) 67:7819; Tang and Ellman, J. Org. Chem., (1999) 64:12).
В некоторых вариантах осуществления представленными в настоящем описании являются способы получения аминосульфонов, включающие диастереоселективное присоединение к имину, полученному из хирального вспомогательного реагента, как показано на приведенной ниже схеме 2.
СХЕМА 2
В данных вариантах осуществления каждый из R1, R2, R3, R4, R5 и R6 в каждом случае является таким, как определено выше. В одном из вариантов осуществления схемы 2 стадия 1 характеризуется как образование имина, стадия 2 представляет собой диастереоселективное присоединение, стадия 3 представляет собой снятие защиты с N-защищенного аминосульфона.
В одном из вариантов осуществления схемы 2, на стадии 1, 3-этокси-4-метоксибензальдегид 7 (где R2=R3=R6=Н, R4=-ОСН3, R5=-ОСН2СН3) конденсируют с (R)-(+)-трет-бутилсульфинамидом (так называемым вспомогательным реагентом Эллмана) 8, получая имин 9. На стадии 2 диметилсульфон (R1=-СН3) депротонируют бутиллитием, затем добавляют к имину 9. После этого на конечной стадии 3 с полученного промежуточного продукта присоединения 10 снимают защиту в мягких условиях (например, HCl в метаноле), получая аминосульфон 6, который представляет собой соединение В (где R2=R3=R6=Н, R1=-СН3, R4=-ОСН3, R5=-ОСН2СН3).
В одном из вариантов осуществления схемы 2 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где R1 представляет собой -СН3.
В одном из вариантов осуществления схемы 2 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R2, R3 и R6 представляет собой Н и каждый из R4 и R5 представляет собой С1-С6алкокси.
В одном из вариантов осуществления схемы 2 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R2, R3 и R6 представляет собой Н, R1 представляет собой С1-С6алкил, R4 представляет собой С1-С6алкокси и R5 представляет собой С1-С6алкокси.
В одном из вариантов осуществления схемы 2 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R2, R3 и R6 представляет собой Н, R1 представляет собой -СН3, R4 представляет собой -ОСН3 и R5 представляет собой -ОСН2СН3.
В некоторых вариантах осуществления представленными в настоящем описании являются способы получения аминосульфонов, включающие диастереоселективное присоединение к имину, полученному из хирального вспомогательного реагента, как показано на приведенной ниже схеме 3.
СХЕМА 3
В данных вариантах осуществления каждый из R1, R2, R3, R4, R5 и R6 в каждом случае является таким, как определено выше. В одном из вариантов осуществления схемы 3 стадия 1 характеризуется как образование имина, стадия 2 представляет собой диастереоселективное присоединение, стадия 3 представляет собой снятие защиты с N-защищенного аминосульфона.
В одном из вариантов осуществления схемы 3, на стадии 1, 3-этокси-4-метоксибензальдегид 7 (где R2=R3=R6=Н, R4=-ОСН3, R5=-ОСН2СН3) конденсируют с (S)-α-метилбензиламином 11, получая имин 12. На стадии 2 диметилсульфон (R1=-СН3) депротонируют бутиллитием, затем присоединяют к имину 12 (в отношении примера диастереоселективного присоединения к имину см., например, патент США № 5932749, в котором аллильный реактив Гриньяра присоединяли к (S)-α-метилбензиламину 3,4-метилендиоксибензальдегида с выходом 82% и 99% d.e.). Затем на конечной стадии 3 с полученного промежуточного продукта присоединения 13 (следует отметить, что это такой же продукт, который может быть получен в виде соединения 5 в некоторых приведенных выше вариантах осуществления схемы 1) снимают защиту (например, каталитическим гидрированием), получая аминосульфон 6, который представляет собой соединение В (где R2=R3=R6=Н, R1=-СН3, R4=-ОСН3, R5=-ОСН2СН3).
В одном из вариантов осуществления схемы 3 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где R1 представляет собой -СН3.
В одном из вариантов осуществления схемы 3 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R2, R3 и R6 представляет собой Н и каждый из R4 и R5 представляет собой С1-С6алкокси.
В одном из вариантов осуществления схемы 3 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R2, R3 и R6 представляет собой Н, R1 представляет собой С1-С6алкил, R4 представляет собой С1-С6алкокси и R5 представляет собой С1-С6алкокси.
В одном из вариантов осуществления схемы 3 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R2, R3 и R6 представляет собой Н, R1 представляет собой -СН3, R4 представляет собой -ОСН3 и R5 представляет собой -ОСН2СН3.
В другом варианте осуществления представленными в настоящем описании являются способы получения аминосульфонов, включающие диастереоселективное присоединение хирального вспомогательного реагента к ахиральному сульфону, как показано на приведенной ниже схеме 4.
СХЕМА 4
В данных вариантах осуществления каждый из R1, R2, R3, R4, R5 и R6 в каждом случае является таким, как определено выше. В одном из вариантов осуществления схемы 4 стадия 1 характеризуется как нуклеофильное присоединение, стадия 2 представляет собой дегидратацию, стадия 3 представляет собой диастереоселективное присоединение и стадия 4 представляет собой снятие защиты с N-защищенного аминосульфона.
В одном из вариантов осуществления схемы 4, на стадиях 1 и 2, 3-этокси-4-метоксибензальдегид 7 (где R2=R3=R6=Н, R4=-ОСН3, R5=-ОСН2СН3) конденсируют с диалкилсульфоном (например, диметилсульфоном, депротонированным бутиллитием, где R1=-СН3), получая α,β-ненасыщенный стирилсульфон 14. На стадии 3 хиральный вспомогательный реагент (S)-α-метилбензиламин 11, который может быть депротонирован (например, под действием основания бутиллития), или в нейтральной форме, присоединяют к продукту присоединения 14, получая промежуточный продукт 13 (следует отметить, что это такой же продукт, который может быть получен в виде соединения 5 в некоторых вариантах осуществления приведенной выше схемы 1). На конечной стадии 4 продукт 13 затем депротонируют (например, каталитическим гидрированием), получая аминосульфон 6, который представляет собой соединение В (где R2=R3=R6=Н, R1=-СН3, R4=-ОСН3, R5=-ОСН2СН3).
В одном из вариантов осуществления схемы 4 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где R1 представляет собой -СН3.
В одном из вариантов осуществления схемы 4 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R2, R3 и R6 представляет собой Н и каждый из R4 и R5 представляет собой С1-С6алкокси.
В одном из вариантов осуществления схемы 4 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R2, R3 и R6 представляет собой Н, R1 представляет собой С1-С6алкил, R4 представляет собой С1-С6алкокси и R5 представляет собой С1-С6алкокси.
В одном из вариантов осуществления схемы 4 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R2, R3 и R6 представляет собой Н, R1 представляет собой -СН3, R4 представляет собой -ОСН3 и R5 представляет собой -ОСН2СН3.
В других вариантах осуществления представленными в настоящем описании являются способы получения аминосульфонов, включающие ферментативное трансаминирование, как показано на приведенной ниже схеме 5.
СХЕМА 5
В данных вариантах осуществления каждый из R1, R2, R3, R4, R5 и R6 в каждом случае является таким, как определено выше. При биокаталитическом получении аминов используют ферменты класса трансаминаз, которые переносят аминогруппу от донорного органического соединения, такого как изопропиламин, к акцептору, представляющему собой кетон или альдегид (Curr. Org. Chem, (2010), 14:1914-1927; в отношении примера использования ферментативного трансаминирования на стадии образования API см. Angew. Chem. Int. Ed., (2011), 50:1974-1976). В некоторых вариантах осуществления, представленных в настоящем описании, субстрат представляет собой β-кетосульфон 3, который также является промежуточным соединением на схемах, представленных в настоящем описании.
В одном из вариантов осуществления схемы 5 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где R1 представляет собой -СН3.
В одном из вариантов осуществления схемы 5 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R2, R3 и R6 представляет собой Н и каждый из R4 и R5 представляет собой С1-С6алкокси.
В одном из вариантов осуществления схемы 5 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R2, R3 и R6 представляет собой Н, R1 представляет собой С1-С6алкил, R4 представляет собой С1-С6алкокси и R5 представляет собой С1-С6алкокси.
В одном из вариантов осуществления схемы 5 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R2, R3 и R6 представляет собой Н, R1 представляет собой -СН3, R4 представляет собой -ОСН3 и R5 представляет собой -ОСН2СН3.
В других вариантах осуществления представленными в настоящем описании являются способы получения аминосульфонов, включающие диастереоселективное восстановление боргидридом хирального вспомогательного аддукта, как показано на приведенной ниже схеме 6.
СХЕМА 6
В данных вариантах осуществления каждый из R1, R2, R3, R4, R5 и R6 в каждом случае является таким, как определено выше. R1ʹ-R4ʹ в каждом случае независимо представляют собой водород или С1-С6алкил. В некоторых вариантах осуществления схемы 6а β-кетосульфон 3 конденсируют с хиральным сульфинамидом 8. Затем полученный хиральный сульфинилимин 17 диастереоселективно восстанавливают с помощью боргидрида натрия, получая аминосульфон 6, что аналогично способу, описанному на схеме 1, где хиральный вспомогательный реагент представляет собой сульфинамид, а не α-метилбензиламин. В одном из вариантов осуществления схемы 6а хиральный сульфонамид 8 представляет собой вспомогательный реагент Эллмана, трет-бутилсульфинамид. В другом варианте осуществления, показанном на схеме 6b, енамид лития 18, полученный в результате сочетания бензонитрила 1 с диалкилсульфоном, который депротонировали бутиллитием, подвергают затем взаимодействию с производным хирального оксатиазолидин-2-оксида 15, получая сульфинат кетимина 19, который затем подвергается диастереоселективному восстановлению при обработке боргидридом натрия с образованием аминосульфона 6 (см., например, Org. Proc. Res. Dev., (2006), 10:327-333).
В одном из вариантов осуществления схемы 6 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где R1 представляет собой -СН3.
В одном из вариантов осуществления схемы 6 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R2, R3 и R6 представляет собой Н и каждый из R4 и R5 представляет собой С1-С6алкокси.
В некоторых вариантах осуществления схемы 6 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R2, R3 и R6 представляет собой Н, R1 представляет собой С1-С6алкил, R4 представляет собой С1-С6алкокси и R5 представляет собой С1-С6алкокси.
В некоторых вариантах осуществления схемы 6 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R2, R3 и R6 представляет собой Н, R1 представляет собой -СН3, R4 представляет собой -ОСН3 и R5 представляет собой -ОСН2СН3.
В следующих вариантах осуществления представленными в настоящем описании являются способы получения аминосульфонов, включающие стереоселективное присоединение арильного аниона к альдимину с хиральной вспомогательной группой, как показано на приведенной ниже схеме 7.
СХЕМА 7
В данных вариантах осуществления каждый из R1, R2, R3, R4, R5 и R6 в каждом случае является таким, как определено выше. В некоторых вариантах осуществления схемы 7 металлированный арен 21, полученный из бромбензола 20, подвергают взаимодействию с хиральным производным сульфинилимина 22 на основе 2-(метилсульфонил)ацетальдегида (например, хиральным трет-бутилсульфинилимином). В некоторых вариантах осуществления схемы 7 требуется активация сульфинилимина, например, кислотой Льюиса, такой как трифторид бора. В результате диастереоселективного присоединения образуется сульфонамид, а затем последующий гидролиз приводит к получению хирального аминосульфона 6. Аналогичные преобразования описаны в литературе (JACS, (1997), 119:9913-9914; Тet. Lett., (2001), 42:2051-2054).
В одном из вариантов осуществления схемы 7 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где R1 представляет собой -СН3.
В одном из вариантов осуществления схемы 7 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R2, R3 и R6 представляет собой Н и каждый из R4 и R5 представляет собой С1-С6алкокси.
В одном из вариантов осуществления схемы 7 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R2, R3 и R6 представляет собой Н, R1 представляет собой С1-С6алкил, R4 представляет собой С1-С6алкокси и R5 представляет собой С1-С6алкокси.
В одном из вариантов осуществления схемы 7 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R2, R3 и R6 представляет собой Н, R1 представляет собой -СН3, R4 представляет собой -ОСН3 и R5 представляет собой -ОСН2СН3.
В другом варианте осуществления представленными в настоящем описании являются способы получения аминосульфонов, включающие асимметрическое эпоксидирование и размыкание цикла под действием серосодержащего нуклеофила, как показано на приведенной ниже схеме 8.
СХЕМА 8
В данных вариантах осуществления каждый из R1, R2, R3, R4, R5 и R6 в каждом случае является таким, как определено выше. В некоторых вариантах осуществления схемы 8 преобразование бензальдегида 7 в соответствующий стирол 23 можно осуществить с помощью различных реакций метиленирования, например, реакции Виттига. Затем в результате последующего асимметрического эпоксидирования образуется хиральный эпоксид 24; различные способы асимметрического эпоксидирования стиролов с образованием энантиомерно обогащенных оксидов стирола известны в литературе (Tet., (2010), 66:6309-6320; J. Inorg. Organomet. Polym, (2010), 20:675-683). Данный эпоксид можно раскрыть под действием серосодержащего нуклеофила, такого как тиометоксид (R1=-СН3), получая производное 2-(алкилтио)этанола 25. После этого применяют стандартное взаимное преобразование функциональных групп, например, с помощью реакции Мицунобу, для преобразования спирта в амин 26 (свободный или защищенный), при сохранении или обращении конфигурации, при необходимости. В результате окисления сульфида до сульфона, с последующим необязательным снятием защиты с атома азота, получают хиральный аминосульфон 6.
В одном из вариантов осуществления схемы 8 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где R1 представляет собой -СН3.
В одном из вариантов осуществления схемы 8 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R2, R3 и R6 представляет собой Н и каждый из R4 и R5 представляет собой С1-С6алкокси.
В одном из вариантов осуществления схемы 8 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R2, R3 и R6 представляет собой Н, R1 представляет собой С1-С6алкил, R4 представляет собой С1-С6алкокси и R5 представляет собой С1-С6алкокси.
В одном из вариантов осуществления схемы 8 представленными в настоящем описании являются описанные выше способы получения соединения формулы II, где каждый из R2, R3 и R6 представляет собой Н, R1 представляет собой -СН3, R4 представляет собой -ОСН3 и R5 представляет собой -ОСН2СН3.
4.3. Соединения
В некоторых вариантах осуществления представленными в настоящем описании являются соединения формулы (III):
и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и полиморфы, где:
R1 представляет собой С1-С6алкил; и
каждый из R2, R3, R4, R5 и R6 в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, алкил, алкокси, -CF3, -CN или -NO2.
В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются соединения формулы (III), где R1 представляет собой -СН3.
В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются соединения формулы (III), где каждый из R2, R3 и R6 представляет собой Н и каждый из R4 и R5 представляет собой С1-С6алкокси.
В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются соединения формулы (III), где R1 представляет собой алкил, R2 представляет собой H, R3 представляет собой H, R4 представляет собой C1-C6алкокси, R5 представляет собой C1-C6алкокси и R6 представляет собой H.
В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются соединения формулы (III), где R1 представляет собой -СН3, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой -ОСН3, R5 представляет собой -ОСН2СН3 и R6 представляет собой Н.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы (III) представляет собой:
В некоторых вариантах осуществления представленными в настоящем описании являются соединения формулы (IV):
и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и полиморфы, где:
R представляет собой С1-С6алкил;
R1 представляет собой С1-С6алкил;
каждый из R2, R3, R4, R5 и R6 в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, -CF3, -CN или -NO2; и
Ar представляет собой арил.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IV) является рацемическим. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IV) представляет собой (+)- или (-)-энантиомер.
В некоторых вариантах осуществления представленными в настоящем описании являются соединения формулы (IV), где R1 представляет собой -СН3.
В некоторых вариантах осуществления представленными в настоящем описании являются соединения формулы (IV), где каждый из R2, R3 и R6 представляет собой Н и каждый из R4 и R5 представляет собой С1-С6алкокси.
В одном из вариантов осуществления представленными в настоящем описании являются соединения формулы (IV), где R представляет собой -СН3 и Ar представляет собой фенил.
В некоторых вариантах осуществления представленными в настоящем описании являются соединения формулы (IV), где R представляет собой С1-С6алкил, R1 представляет собой С1-С6алкил, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой С1-С6алкокси, R5 представляет собой С1-С6алкокси и R6 представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления представленными в настоящем описании являются соединения формулы (IV), где R представляет собой -СН3, R1 представляет собой -СН3, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой -ОСН3, R5 представляет собой -ОСН2СН3, R6 представляет собой Н и Ar представляет собой фенил. В одном из вариантов осуществления указанное соединение представляет собой гидрохлоридную соль. В одном из вариантов осуществления указанная гидрохлоридная соль представляет собой сольват с изопропанолом.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы (IV) представляет собой:
Представленные в настоящем описании конкретные варианты осуществления проиллюстрированы синтезом аминосульфонового соединения В на приведенных выше схемах. Модификация переменных параметров, включающих, но не ограничивающихся ими, реакционные растворители, продолжительность реакций, температуры реакций, реагенты, исходные вещества и функциональные группы в конкретных вариантах осуществления синтеза соединения В, будут очевидны для специалистов в данной области.
5. ПРИМЕРЫ
Пример 1
Синтез (S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламина (соединение В) по схеме 1
На первой стадии 3-этокси-4-метоксибензонитрил (100 г, 0,564 моль) обрабатывали анионом диметилсульфона (106,2 г, 1,128 моль, 2,0 экв.), н-BuLi (640 мл, 1,019 моль, 1,8 экв, 15%-ный раствор в н-гексане) и в тетрагидрофуране (900 мл) в качестве растворителя, получая енамин, из которого, при гидролизе in situ под действием водной 2N хлористоводородной кислоты (800 мл), получали 1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтанон (135-143 г) (соединение С), с выходом 88-93% и химической чистотой >98% по данным ВЭЖХ.
На второй стадии, в результате обработки кето-производного (100 г, 0,367 моль) соединения С (S)-(-)-1-фенилэтиламином (150 мл, 1,165 моль, 3,17 экв.) в толуоле (500 мл) в качестве растворителя c каталитическим количеством пара-толуолсульфокислоты (14,0 г, 0,073 моль, 0,2 экв.) и удаления воды перегонкой с насадкой Дина-Старка, получали промежуточный имин, который обрабатывали без выделения боргидридом натрия (20,8 г, 0,551 моль, 1,5 экв.) в кислой среде с последующим гидролизом полученного бората водным гидроксидом натрия или хлористоводородной кислотой, получая хиральное N-бензилированное производное аминосульфона, [1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтил]-(1-фенилэтил)амин (соединение D). Данный продукт выделяли в виде сольвата его гидрохлоридной соли с изопропанолом, получая чистый продукт (137-141 г) с выходом 79-81% за две стадии, с химической чистотой >99% и хиральной чистотой >99%. Получить енамин можно также с использованием сильной кислоты Льюиса Ti(OEt)4 в тетрагидрофуране в качестве растворителя.
Наконец, N-бензилированное производное аминосульфона соединение D (100 г, 0,211 моль) гидрировали с использованием 5%-ного Pd/C (5,0 г) в растворителе метаноле (1000 мл) и при комнатной температуре, получая чистое S-аминосульфоновое соединение В (49-54 г) с выходом 86-94% и хиральной и химической чистотой >99%.
Данные для 1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтанона (соединение С)
Данное соединение представляет собой твердое вещество белого цвета, интервал Тпл. (°C) 140,1-142,0; ESI МС: 271,1 [M-1].
ИК (см-1) 3448,8, 3325,7, 2977,1, 2929,3, 1671,9, 1594,0, 1580,0, 1522,7, 1405,1, 1343,2, 1270,1, 1248,2, 1207,2, 1179,8, 1162,1, 1124,5, 1041,0, 1015,0, 961,1, 949,1, 825,1, 804,7, 777,7.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,48 (т, J=7,0Гц, 3H), 3,13 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 4,15 (кв, J=7,0Гц, 2H), 4,55 (с, 2H), 6,93 (д, J=8,4Гц, 1H), 7,52 (д, J=1,8Гц, lH), 7,60 (дд, J=1,9Гц, J=8,4Гц, 1H).
13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 14,6, 41,7, 56,2, 61,0, 64,4, 110,3, 111,6, 124,8, 128,7, 148,6, 154,9, 187,5.
Данные для (1S,1ʹS)-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонил]этил-N-(1ʹ-фенилэтил)амина (соединение D)
Данное соединение представляет собой твердое вещество белого цвета, интервал Тпл. (°C) 143,8-147,3; ESI МС: 378,2 [M+1].
ИК (см-1) 3297,2, 2981,3, 2941,0, 2629,5, 2463,6, 1595,7, 1520,0, 1456,7, 1442,5, 1304,6, 1266,5, 1147,1, 1133,0, 1028,9, 945,9, 873,1, 762,6, 702,9.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,14 (д, J=6,0Гц, 6H), 1,43 (т, J=7,0Гц, 3H), 1,60 (д, J=6,8Гц, 3H), 2,20 (уш.с, 1H), 2,27 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 3,93-3,96 (м, 1H), 4,01-4,02 (м, 1H), 4,06-4,13 (м, 3H), 4,47 (м, 1H), 4,65 (м, 1H), 6,82 (д, J=8,2Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,0Гц, 1H), 7,22-7,27 (м, 3H), 7,33-7,35 (м, 3H), 9,86 (уш.с, 1H), 10,50 (уш.с, 1H).
13C ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 14,6, 18,3, 25,2 (2C), 42,2, 55,8, 57,1, 57,4, 57,6, 64,2, 64,7, 111,3, 112,0, 122,2, 123,7, 128,1 (2C), 128,8 (2C), 129,1, 135,7, 149,2, 150,4.
Данные для (S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламина (соединение В)
Данное соединение представляет собой твердое вещество белого цвета, интервал Тпл. (°C) 107,6-108,7; ESI МС: 274,3 [M+1].
ИК (см-1) 3390,8, 3321,0, 2973,0, 2933,6, 1590,9, 1523,9, 1478,3, 1448,5, 1435,4, 1396,1, 1328,8, 1267,3, 1247,5, 1137,2, 1048,9, 1024,7, 963,4, 777,7.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 1,44 (т, J=7,0Гц, 3H), 1,87 (уш.с, 2H), 2,88 (с, 3H), 3,20 (дд, J1,2=3,0Гц, J1,3=14,0Гц, 1H), 3,30 (дд, J1,2=9,5Гц, J1,3=14,0Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 4,08 (кв, J=7,0Гц, 2H), 4,55 (дд, J1,2=3,0Гц, J1,3=9,5Гц, 1H), 6,81-6,90 (м, 3H).
13C ЯМР (CDCl3, 100 МГц) δ 14,7, 42,3, 50,9, 55,9, 63,0, 64,3, 110,6, 111,5, 118,1, 135,5, 148,6, 148,9.
Данный способ показывали в масштабе 100 кг. Соединение С и соединение D ранее не были известны в литературе и представляют собой новые промежуточные соединения, используемые для синтеза (S)-аминосульфона.
Общий выход составлял 15% и был повышен до 45%, что лучше, чем общий выход 30%, обычно наблюдаемый для стандартных способов.
Пример 2
Синтез (S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламина (соединение В) по схеме 2
На первой стадии в реакционную колбу помещали 3-этокси-4-метоксибензальдегид (2,0 г, 11 ммоль), (R)-трет-бутилсульфинамид (вспомогательный реагент Эллмана) (1,5 г, 12,2 ммоль, 1,1 экв.) и ТГФ (20 об.), затем обрабатывали Ti(OEt)4 (4,6 мл, 22 ммоль, 2,0 экв, ~20% Ti). Реакционную смесь нагревали в течение ~6 ч при 65-67°C, затем охлаждали до 20-25°C и добавляли к 2%-ному водному NaCl (20 об.). Суспензию фильтровали и промывали осадок белого цвета (соли титана) EtOAc. Органическую часть сушили с помощью MgSO4 и концентрировали, получая (Е)-N-(3-этокси-4-метоксибензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид (соединение Е).
На второй стадии в реакционную колбу помещали соединение Е (1,0 г, 3,5 ммоль), AlMe3 (1,9 мл, 3,9 ммоль, 1,1 экв.) в ТГФ (7 об.), затем охлаждали до -78°C. Добавляли по каплям раствор Me2SO2 (0,4 г, 4,2 ммоль, 1,2 экв.), н-BuLi (1,4 мл, 3,5 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (3 об.). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, затем нагревали до 20-25°C и перемешивали в течение 3-4 ч. Добавляли 6N HCl в i-PrOH (1,0 мл, 1,2 экв.), затем МТВЕ (10-15 мл) и затем перемешивали в течение 12 ч. Твердое вещество собирали посредством фильтрования и промывали МТВЕ, получая N-(1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (соединение F).
Наконец, в реакционную колбу помещали соединение F в МеОН (10 об.) при 20-25°C, затем обрабатывали 2N HCl/Et2O (~2 мл, 2,0 экв.) и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и растворяли полученное твердое вещество в смеси вода/EtOAc. Водную часть нейтрализовали, затем экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические слои сушили с помощью MgSO4, затем концентрировали, получая (S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламин (соединение В).
Данные для (Е)-N-(3-этокси-4-метоксибензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (соединение Е)
Параметры ВЭЖХ: ультра-ВЭЖХ Aquity C18, 2,1×150 мм, 1,7 мкм, от 10:90 до 90:10, CH3CN: 0,1% Н3РО4 в воде, 35°C, 0,85 мл/мин, 240 нм, площадь 98%.
1H ЯМР ДМСО-d6: δ 8,4 (с, 1H), 7,5 (м, 2H), 7,1 (д, 1H, J=9Гц), 4,07 (кв, 2H, J=6Гц), 3,9 (с, 3H), 1,4 (т, J=6Гц), 1,2 (с, 9H).
Данные для (Е)-N-(3-этокси-4-метоксибензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (соединение F)
ЖХ/МC ES+ (М+1) 378; параметры ВЭЖХ: ультра-ВЭЖХ Aquity C18, 2,1×150 мм, 1,7 мкм, от 10:90 до 90:10, CH3CN: 0,1% Н3РО4 в воде, 35°C, 0,85 мл/мин, 240 нм, площадь >98%.
Данные для (S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламина (соединение В)
Параметры ВЭЖХ: ультра-ВЭЖХ Aquity C18, 2,1×150 мм, 1,7 мкм, от 10:90 до 90:10, CH3CN: 0,1% Н3РО4 в воде, 35°C, 0,85 мл/мин, 240 нм, площадь >89%.
Параметры хиральной ВЭЖХ: ChiralPak AD, 250×4,6 мм, 10 мкм, 55/45/0,1 об./об., гептан/IPA/диэтиламин, 25°C, 1 мл/мин, 240 нм, R(10%), S(90%), 80% ee.
1H ЯМР ДМСО-d6: δ 7,0 (с, 1H), 6,99-6,8 (д, 2H), 4,3-4,0 (м, 1H), 4,0 (кв, 2H, J=6Гц), 3,96 (с, 3H), 3,5-3,1 (м, 4H), 2,9 (с, 3H), 1,4 (т, 3H, J=6Гц).
В описанных в настоящем документе способах представлены эффективные, рентабельные, коммерчески целесообразные, экологически чистые и безопасные синтетические способы получения хиральных аминосульфонов, и в них не используют классическое разделение для отделения нежелательных энантиомеров от рацемической смеси, как это требуется в традиционном способе. В частности, для синтеза хирального аминосульфонового соединения В в некоторых из представленных в настоящем описании способов не требуется хиральное разделение, исключая необходимость в использовании хирального N-ацетил-L-лейцина для хирального разделения. Возможность выделять хирально чистый целевой индивидуальный энантиомер аминосульфона и избегать образования соли лейцина в последующих химических превращениях на пути получения соединения Апремиласта (т.е. исключение лишней массы нежелательного N-ацетил-L-лейцина и (R)-изомера) представляет собой дополнительное преимущество, которое позволяет использовать большие загрузки в пределах существующих производственных мощностей.
В представленных в настоящем описании способах избегают удаления ненужного энантиомера (например, (R)-изомера аминосульфона после отделения требуемого (S)-аминосульфонового соединения В). Представленные в настоящем описании способы более эффективны и экологически безопасны, поскольку в них не образуется нежелательный энантиомер, таким образом, отсутствует необходимость обрабатывать или уничтожать нежелательный изомер, соответственно, повышается выход и качество требуемого изомера, что представляет собой развитие «зеленой химии». Благодаря повышению выхода продуктивность возрастает при меньших затратах времени на проведение процесса.
Claims (86)
1. Способ получения соединения формулы (I):
или его фармацевтически приемлемой соли, в которой:
R представляет собой -СН(C1-С6алкил)Ar или водород,
R1 представляет собой C1-С6алкил,
каждый из R2, R3, R4, R5 и R6 в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, C1-С6алкил, C1-С6алкокси, -CF3, -CN или -NO2, и
Ar представляет собой арил,
включающий:
(a) сочетание необязательно замещенного бензонитрила с диалкилсульфоном в присутствии бутиллития,
(b) гидролиз в кислых условиях продукта сочетания с получением бета-кетосульфона,
(c) взаимодействие бета-кетосульфона с (S)-α-метилбензиламином или (R)-трет-бутилсульфинамидом в присутствии тетраэтоксититана или пара-толуолсульфокислоты с получением хирального енамина,
(d) восстановление хирального енамина с получением N-защищенного аминосульфона и
(e) необязательное снятие защиты с N-защищенного аминосульфона при помощи каталитического гидрирования.
2. Способ по п. 1, в котором R представляет собой Н, R1 представляет собой -СН3, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой -ОСН3, R5 представляет собой -ОСН2СН3 и R6 представляет собой Н.
3. Способ по п. 1, в котором R представляет собой -СН(СН3)фенил, R1 представляет собой -СН3, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой -ОСН3, R5 представляет собой -ОСН2СН3 и R6 представляет собой Н.
4. Способ по п. 1, в котором соединение формулы (I) представляет собой (+)- или (-)-энантиомер.
5. Способ по п. 1, в котором бензонитрил представляет собой 3-этокси-4-метоксибензонитрил.
6. Способ по п. 1, в котором диалкилсульфон представляет собой диметилсульфон.
7. Способ по п. 1, в котором хиральный вспомогательный реагент представляет собой (S)-α-метилбензиламин.
8. Способ по п. 1, в котором хиральный вспомогательный реагент представляет собой (R)-трет-бутилсульфинамид.
9. Способ по п. 1, в котором бензонитрил представляет собой 3-этокси-4-метоксибензонитрил, диалкилсульфон представляет собой диметилсульфон, хиральный вспомогательный реагент представляет собой (S)-α-метилбензиламин, взаимодействие с хиральным вспомогательным реагентом происходит в присутствии тетраэтоксититана или пара-толуолсульфокислоты и снятие защиты с N-защищенного аминосульфона проводят при помощи каталитического гидрирования.
10. Способ получения соединения формулы (II):
или его фармацевтически приемлемой соли, в которой:
R1 представляет собой C1-С6алкил, и
каждый из R2, R3, R4, R5 и R6 в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, C1-С6алкил, C1-С6алкокси, -CF3, -CN или -NO2,
включающий:
(a) конденсацию (R)-(+)-трет-бутилсульфинамида или (S)-α-метилбензиламина с альдегидом или кетоном,
(b) присоединение нуклеофила к продукту конденсации в основных условиях и
(c) снятие защиты с данного продукта конденсации в кислых условиях.
11. Способ по п. 10, в котором R1 представляет собой -СН3, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой -ОСН3, R5 представляет собой -ОСН2СН3 и R6 представляет собой Н.
12. Способ по п. 10, в котором альдегид представляет собой 3-этокси-4-метоксибензальдегид.
13. Способ по п. 10, в котором хиральный вспомогательный реагент представляет собой (R)-(+)-трет-бутилсульфинамид.
14. Способ по п. 10, в котором хиральный вспомогательный реагент представляет собой (S)-α-метилбензиламин.
15. Способ по п. 10, в котором нуклеофил представляет собой литиевый анион диметилсульфона.
16. Способ по п. 10, в котором альдегид представляет собой 3-этокси-4-метоксибензальдегид, хиральный вспомогательный реагент представляет собой (R)-(+)-трет-бутилсульфинамид или (S)-α-метилбензиламин и нуклеофил представляет собой литиевый анион диметилсульфона.
17. Способ получения соединения формулы (II):
или его фармацевтически приемлемой соли, в которой:
R1 представляет собой C1-С6алкил и
каждый из R2, R3, R4, R5 и R6 в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, C1-С6алкил, C1-С6алкокси, -CF3, -CN или -NO2,
включающий синтетические преобразования, выбранные из группы, состоящей из:
1) присоединения хирального вспомогательного реагента к стирилсульфону,
в котором хиральный вспомогательный реагент представляет собой (S)-α-метилбензиламин
и стирилсульфон представляет собой
2) ферментативного трансаминирования,
в котором исходное вещество представляет собой
3) диастереоселективного восстановления боргидридом аддукта Эллмана,
в котором аддукт Эллмана представляет собой
R1', R2', R3', R4' и R5' представляют собой в каждом случае независимо водород или C1-С6алкил
и боргидридный восстановитель представляет собой боргидрид натрия;
4) стереоселективного присоединения арил-аниона к альдимину с хиральной вспомогательной группой,
в котором арил-анион представляет собой
альдимин представляет собой
и хиральный вспомогательный реагент представляет собой трет-бутилсульфилимин;
5) асимметрического эпоксидирования и размыкания цикла под действием серосодержащего нуклеофила,
в котором исходное вещество асимметрического эпоксидирования представляет собой
исходное вещество размыкания цикла представляет собой
серосодержащий нуклеофил представляет собой тиометоксид;
и их комбинацию.
18. Способ по п. 17, в котором R1 представляет собой -СН3, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой -ОСН3, R5 представляет собой -ОСН2СН3 и R6 представляет собой Н.
19. Соединение формулы (III):
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:
R1 представляет собой -СН3; R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; R4 представляет собой -ОСН3; R5 представляет собой -ОСН2СН3 и R6 представляет собой Н.
20. Соединение формулы (IV):
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:
R представляет собой C1-С6алкил,
R1 представляет собой C1-С6алкил,
каждый из R2, R3, R4, R5 и R6 в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, C1-С6алкил, C1-С6алкокси, -CF3, -CN или -NO2 и
Ar представляет собой арил.
21. Соединение по п. 20, где соединение формулы (IV) является рацемическим.
22. Соединение по п. 20, где соединение формулы (IV) представляет собой (+)- или (-)-энантиомер.
23. Соединение по п. 20, в котором R представляет собой -СН3, R1 представляет собой -СН3, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой -ОСН3, R5 представляет собой -ОСН2СН3, R6 представляет собой Н и Ar представляет собой фенил.
24. Соединение по п. 20, в котором соединение представляет собой:
25. Соединение по п. 23 или 24, где соединение представляет собой гидрохлоридную соль.
26. Соединение по п. 23 или 24, где соединение представляет собой сольват гидрохлоридной соли с изопропанолом.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261601226P | 2012-02-21 | 2012-02-21 | |
| US61/601,226 | 2012-02-21 | ||
| PCT/US2013/026780 WO2013126360A2 (en) | 2012-02-21 | 2013-02-20 | Processes for the preparation of (s)-1-(3-ethoxy-4methoxyphenyl)-2-methanesulfonylethylamine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014138037A RU2014138037A (ru) | 2016-04-10 |
| RU2632875C2 true RU2632875C2 (ru) | 2017-10-11 |
Family
ID=47755073
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014138037A RU2632875C2 (ru) | 2012-02-21 | 2013-02-20 | Способы получения (s)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2- метансульфонилэтиламина |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9187417B2 (ru) |
| EP (4) | EP3312156B1 (ru) |
| JP (1) | JP2015509496A (ru) |
| KR (1) | KR101993248B1 (ru) |
| CN (3) | CN104245668B (ru) |
| AR (2) | AR090100A1 (ru) |
| AU (1) | AU2013203283B2 (ru) |
| BR (3) | BR112014020444B1 (ru) |
| CA (1) | CA2864517A1 (ru) |
| CO (1) | CO7061071A2 (ru) |
| CR (1) | CR20140395A (ru) |
| CY (2) | CY1121833T1 (ru) |
| DK (2) | DK3378850T3 (ru) |
| ES (4) | ES2735801T3 (ru) |
| HR (2) | HRP20191249T1 (ru) |
| HU (2) | HUE048412T2 (ru) |
| IL (3) | IL234135A (ru) |
| IN (1) | IN2014DN06740A (ru) |
| LT (2) | LT3378850T (ru) |
| MX (2) | MX344190B (ru) |
| MY (1) | MY168296A (ru) |
| NI (1) | NI201400093A (ru) |
| NZ (1) | NZ628028A (ru) |
| PH (1) | PH12014501865B1 (ru) |
| PL (2) | PL3378850T3 (ru) |
| PT (2) | PT3378850T (ru) |
| RS (2) | RS59071B1 (ru) |
| RU (1) | RU2632875C2 (ru) |
| SG (1) | SG11201405035XA (ru) |
| SI (2) | SI3312156T1 (ru) |
| SM (2) | SMT201900397T1 (ru) |
| TR (1) | TR201910430T4 (ru) |
| TW (1) | TW201336815A (ru) |
| UA (1) | UA116773C2 (ru) |
| WO (1) | WO2013126360A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA201405892B (ru) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9126906B2 (en) * | 2012-02-21 | 2015-09-08 | Celgene Corporation | Asymmetric synthetic processes for the preparation of aminosulfone compounds |
| AR090100A1 (es) * | 2012-02-21 | 2014-10-22 | Celgene Corp | Procesos para la preparacion de la (s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanosulfoniletilamina |
| US9468605B2 (en) | 2013-06-17 | 2016-10-18 | Celgene Corporation | Formulations of (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
| IN2014MU01283A (ru) | 2014-04-04 | 2015-10-09 | Cadila Healthcare Ltd | |
| WO2015173792A1 (en) | 2014-05-11 | 2015-11-19 | Mapi Pharma Ltd. | Amorphous form of apremilast |
| EP2949645A1 (en) | 2014-05-28 | 2015-12-02 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Processes for the preparation of ß-aminosulfone compounds |
| CN105622380B (zh) * | 2014-10-29 | 2020-06-30 | 南京安源生物医药科技有限公司 | 一种阿普斯特的制备方法及其中间体 |
| CN104447445B (zh) * | 2014-12-05 | 2016-07-06 | 新发药业有限公司 | 一种合成阿普斯特中间体的制备方法 |
| CN104744323B (zh) * | 2015-03-11 | 2016-08-31 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种阿普斯特手性胺中间体的合成工艺 |
| CN104761474B (zh) * | 2015-03-11 | 2016-11-30 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种阿普斯特手性胺中间体的合成方法 |
| CN104803897A (zh) * | 2015-04-23 | 2015-07-29 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种阿普斯特中间体的合成工艺 |
| US10370329B2 (en) * | 2015-04-27 | 2019-08-06 | Mylan Laboratories Limited | Process for the enantiomeric resolution of apremilast intermediates |
| US20180334429A1 (en) * | 2015-06-09 | 2018-11-22 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparation of apremilast and its intermediates |
| EP3106457A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-21 | LEK Pharmaceuticals d.d. | A novel synthetic pathway towards apremilast |
| EP3144393A1 (en) | 2015-09-18 | 2017-03-22 | LEK Pharmaceuticals d.d. | A synthetic pathway towards apremilast |
| WO2017059040A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Processes for the preparation of apremilast and intermediates thereof |
| WO2017085568A1 (en) * | 2015-11-19 | 2017-05-26 | Alembic Pharmaceuticals Limited | An improved process and novel polymorphic form of apremilast |
| CN105330586B (zh) * | 2015-11-27 | 2017-12-22 | 东华大学 | 一种阿普斯特的制备方法 |
| CN105461602B (zh) * | 2015-11-27 | 2018-01-02 | 东华大学 | 手性S或R‑3‑乙氧基‑4‑甲氧基‑α‑[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇的制备方法 |
| WO2017094031A2 (en) * | 2015-12-04 | 2017-06-08 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Novel process for preparation of apremilast |
| CN106866475B (zh) * | 2015-12-11 | 2018-03-30 | 北大方正集团有限公司 | 一种阿普斯特中间体及其制备方法 |
| US10774041B2 (en) | 2016-04-15 | 2020-09-15 | Davuluri Ramamohan Rao | Process for the preparation of apremilast |
| US10196355B2 (en) | 2016-06-20 | 2019-02-05 | Johnson Matthey Public Limited Company | Forms of apremilast |
| CN106543050B (zh) * | 2016-09-28 | 2018-04-10 | 中南大学湘雅医院 | 一种阿普斯特中间体的合成工艺 |
| WO2018061034A1 (en) * | 2016-09-30 | 2018-04-05 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Novel process for the preparation of 1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methylsulfonyl-ethanamine |
| JP6684968B2 (ja) | 2016-11-10 | 2020-04-22 | エス・エム・エス・グループ・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 連続鋳造圧延設備内において、金属的なストリップを製造するための方法 |
| CN107445875A (zh) * | 2017-03-22 | 2017-12-08 | 陕西科技大学 | 一种用于制备阿普斯特的高纯度中间体的手性拆分方法 |
| HRP20201376T1 (hr) | 2017-04-04 | 2020-12-11 | Quimica Sintetica, S.A. | Rezolucija racemičnih beta-aminosulfonskih spojeva |
| ES2866476T3 (es) | 2017-04-04 | 2021-10-19 | Quim Sintetica S A | Compuestos de beta-aminosulfona racémicos |
| CN107941945B (zh) * | 2017-11-23 | 2020-12-22 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈的检测方法 |
| CN108008035B (zh) * | 2017-11-23 | 2020-07-07 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛纯度的检测方法 |
| CN107976501B (zh) * | 2017-11-23 | 2020-08-25 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺的检测方法 |
| CN107827722B (zh) * | 2017-11-23 | 2021-02-19 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法 |
| CN107966509B (zh) * | 2017-11-23 | 2020-06-23 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种(s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺的检测方法 |
| CN108084066A (zh) * | 2017-12-12 | 2018-05-29 | 中山大学 | 一种阿普斯特及对映异构体的合成方法 |
| JP6673614B1 (ja) * | 2018-10-16 | 2020-03-25 | 東芝エレベータ株式会社 | 防音装置 |
| CN113896674B (zh) * | 2021-09-01 | 2023-10-27 | 深圳华中科技大学研究院 | 一种阿普斯特的合成方法 |
| EP4455148A1 (en) | 2021-12-21 | 2024-10-30 | Ganzhou Hemay Pharmaceutical, Co., Ltd | Preparation for thiophene derivative |
| CN115850129B (zh) * | 2023-02-28 | 2023-05-16 | 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司 | （s）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2051871A1 (en) * | 1969-05-16 | 1971-11-18 | The Wellcome Foundation Ltd., London | Beta-amino-alpha-aryloxymethylacrylonitrile - and 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine derivs. useful as antibacterial agents |
| WO2010030345A2 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Celgene Corporation | Processes for the preparation of aminosulfone compounds |
| EA201070884A1 (ru) * | 2008-01-25 | 2011-04-29 | ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК МОДУЛЯТОРЫ СИНТЕЗА TNF-α И КАК ИНГИБИТОРЫ PDE4 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1261455A (en) * | 1969-03-06 | 1972-01-26 | Burroughs Wellcome Co | Improvements in or relating to substituted acrylonitriles |
| US3878252A (en) * | 1970-09-24 | 1975-04-15 | Burroughs Wellcome Co | Ring substituted beta-hydroxy-phenyethylmethyl sulphone or sulphoxide |
| PL329070A1 (en) | 1996-03-22 | 1999-03-15 | Du Pont Pharm Co | Novel dissymetrical synthesis of r-alpha-propylpiperonylamine and its analoques |
| US6020358A (en) * | 1998-10-30 | 2000-02-01 | Celgene Corporation | Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels |
| US7893101B2 (en) | 2002-03-20 | 2011-02-22 | Celgene Corporation | Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof |
| US6962940B2 (en) | 2002-03-20 | 2005-11-08 | Celgene Corporation | (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof |
| KR20050090435A (ko) | 2002-12-30 | 2005-09-13 | 셀진 코포레이션 | 플루오로알콕시-치환된 1,3-디히드로-이소인돌릴 화합물 및그의 제약학적 용도 |
| US7208526B2 (en) | 2005-05-20 | 2007-04-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Styrylsulfonamides |
| CA2765015C (en) * | 2009-06-18 | 2020-05-05 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated isoindoline-1,3-dione derivatives as pde4 and tnf-alpha inhibitors |
| MX2012004024A (es) | 2009-10-09 | 2012-05-08 | Celgene Corp | Proceso para la preparacion de 2 - (1 - feniletil) - isoindolin - 1 - ona. |
| US9045417B2 (en) | 2011-01-14 | 2015-06-02 | Celgene Corporation | Isotopologues of isoindole derivatives |
| US9126906B2 (en) * | 2012-02-21 | 2015-09-08 | Celgene Corporation | Asymmetric synthetic processes for the preparation of aminosulfone compounds |
| AR090100A1 (es) * | 2012-02-21 | 2014-10-22 | Celgene Corp | Procesos para la preparacion de la (s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanosulfoniletilamina |
-
2013
- 2013-02-19 AR ARP130100512A patent/AR090100A1/es active IP Right Grant
- 2013-02-20 UA UAA201410289A patent/UA116773C2/uk unknown
- 2013-02-20 PT PT181689696T patent/PT3378850T/pt unknown
- 2013-02-20 CN CN201380020005.4A patent/CN104245668B/zh active Active
- 2013-02-20 RS RS20190895A patent/RS59071B1/sr unknown
- 2013-02-20 SI SI201331526T patent/SI3312156T1/sl unknown
- 2013-02-20 BR BR112014020444-6A patent/BR112014020444B1/pt active IP Right Grant
- 2013-02-20 MX MX2014010002A patent/MX344190B/es active IP Right Grant
- 2013-02-20 RS RS20200185A patent/RS60036B1/sr unknown
- 2013-02-20 ES ES17197504T patent/ES2735801T3/es active Active
- 2013-02-20 BR BR122021020040-8A patent/BR122021020040B1/pt active IP Right Grant
- 2013-02-20 CA CA2864517A patent/CA2864517A1/en not_active Withdrawn
- 2013-02-20 PT PT17197504T patent/PT3312156T/pt unknown
- 2013-02-20 PL PL18168969T patent/PL3378850T3/pl unknown
- 2013-02-20 EP EP17197504.8A patent/EP3312156B1/en active Active
- 2013-02-20 JP JP2014558783A patent/JP2015509496A/ja active Pending
- 2013-02-20 CN CN202110092737.0A patent/CN112812044B/zh active Active
- 2013-02-20 HU HUE18168969A patent/HUE048412T2/hu unknown
- 2013-02-20 LT LTEP18168969.6T patent/LT3378850T/lt unknown
- 2013-02-20 EP EP20150560.9A patent/EP3702347B1/en active Active
- 2013-02-20 US US13/771,164 patent/US9187417B2/en active Active
- 2013-02-20 BR BR122021020046-7A patent/BR122021020046B1/pt active IP Right Grant
- 2013-02-20 SM SM20190397T patent/SMT201900397T1/it unknown
- 2013-02-20 SG SG11201405035XA patent/SG11201405035XA/en unknown
- 2013-02-20 ES ES18168969T patent/ES2773686T3/es active Active
- 2013-02-20 MY MYPI2014702288A patent/MY168296A/en unknown
- 2013-02-20 CN CN201710255841.0A patent/CN107033042A/zh active Pending
- 2013-02-20 SI SI201331685T patent/SI3378850T1/sl unknown
- 2013-02-20 EP EP18168969.6A patent/EP3378850B8/en active Active
- 2013-02-20 WO PCT/US2013/026780 patent/WO2013126360A2/en not_active Ceased
- 2013-02-20 MX MX2016016157A patent/MX350731B/es unknown
- 2013-02-20 TW TW102105901A patent/TW201336815A/zh unknown
- 2013-02-20 NZ NZ628028A patent/NZ628028A/en unknown
- 2013-02-20 IN IN6740DEN2014 patent/IN2014DN06740A/en unknown
- 2013-02-20 RU RU2014138037A patent/RU2632875C2/ru active
- 2013-02-20 SM SM20200107T patent/SMT202000107T1/it unknown
- 2013-02-20 EP EP13706898.7A patent/EP2817288B1/en active Active
- 2013-02-20 TR TR2019/10430T patent/TR201910430T4/tr unknown
- 2013-02-20 AU AU2013203283A patent/AU2013203283B2/en active Active
- 2013-02-20 ES ES13706898.7T patent/ES2675168T3/es active Active
- 2013-02-20 HU HUE17197504 patent/HUE044192T2/hu unknown
- 2013-02-20 ES ES20150560T patent/ES2971710T3/es active Active
- 2013-02-20 DK DK18168969.6T patent/DK3378850T3/da active
- 2013-02-20 LT LTEP17197504.8T patent/LT3312156T/lt unknown
- 2013-02-20 DK DK17197504.8T patent/DK3312156T3/da active
- 2013-02-20 KR KR1020147026186A patent/KR101993248B1/ko active Active
- 2013-02-20 PL PL17197504T patent/PL3312156T3/pl unknown
-
2014
- 2014-08-12 ZA ZA2014/05892A patent/ZA201405892B/en unknown
- 2014-08-14 IL IL234135A patent/IL234135A/en active IP Right Grant
- 2014-08-18 PH PH12014501865A patent/PH12014501865B1/en unknown
- 2014-08-20 NI NI201400093A patent/NI201400093A/es unknown
- 2014-08-21 CR CR20140395A patent/CR20140395A/es unknown
- 2014-08-21 CO CO14183628A patent/CO7061071A2/es unknown
-
2015
- 2015-10-14 US US14/882,564 patent/US9586897B2/en active Active
-
2017
- 2017-01-25 US US15/414,782 patent/US9688623B2/en active Active
- 2017-05-23 IL IL252459A patent/IL252459B/en active IP Right Grant
-
2019
- 2019-07-11 CY CY20191100742T patent/CY1121833T1/el unknown
- 2019-07-12 HR HRP20191249TT patent/HRP20191249T1/hr unknown
-
2020
- 2020-01-10 AR ARP200100066A patent/AR117963A2/es unknown
- 2020-02-13 HR HRP20200245TT patent/HRP20200245T1/hr unknown
- 2020-02-21 CY CY20201100163T patent/CY1122799T1/el unknown
- 2020-03-04 IL IL273050A patent/IL273050A/en active IP Right Grant
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2051871A1 (en) * | 1969-05-16 | 1971-11-18 | The Wellcome Foundation Ltd., London | Beta-amino-alpha-aryloxymethylacrylonitrile - and 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine derivs. useful as antibacterial agents |
| EA201070884A1 (ru) * | 2008-01-25 | 2011-04-29 | ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК МОДУЛЯТОРЫ СИНТЕЗА TNF-α И КАК ИНГИБИТОРЫ PDE4 |
| WO2010030345A2 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Celgene Corporation | Processes for the preparation of aminosulfone compounds |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| LAI, C.; XI, C.; JIANG, ;Y.; HUA, R.; "One-Pot Approach for the Regioselective Synthesis of β-Keto Sulfones Based on Acid-Catalyzed Reaction of Sulfonyl Chlorides with Arylacetylenes and Water.; A new synthesis of β-ketosulfones consists of an acid-catalyzed reaction of terminal alkynes with sulfonyl chlorides in a water", Tetrahedron Lett. 46 (2005) 3, 513-515. * |
| VELAZQUEZ*, F.; ET AL.; "Stereoselective Synthesis of β-Substituted β-Amino Sulfones and Sulfonamides via Addition of Sulfonyl Anions to Chiral N-Sulfinyl Imines." Org. Lett. 8 (2006), 4, 789-792. Hua Zhang, et al. "Practical and stereoselective synthesis of beta-amino sulfones from alkylphenylsulfones and N-(tret-butilsulfinyl)aldimines" Org. Biomol. Chem., 2011, 9, 6502-6505, DOI: 10.1039/c1ob05992k. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2632875C2 (ru) | Способы получения (s)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2- метансульфонилэтиламина | |
| WO2015181249A1 (en) | PROCESSES FOR THE PREPARATION OF β-AMINOSULFONE COMPOUNDS | |
| HK40053467B (en) | Processes for the preparation of (s)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methanesulfonylethylamine | |
| HK40035220B (en) | Processes for the preparation of (s)-1-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-2-methanesulfonylethylamine | |
| HK40035220A (en) | Processes for the preparation of (s)-1-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-2-methanesulfonylethylamine | |
| HK40053467A (en) | Processes for the preparation of (s)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methanesulfonylethylamine | |
| HK1205501B (en) | Processes for the preparation of (s)-1-(3-ethoxy-4methoxyphenyl)-2-methanesulfonylethylamine | |
| TW591025B (en) | Production of the piperazine derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20200717 |