[go: up one dir, main page]

RS59071B1 - Postupci za pripremanje (s)-1-(3-etoksi-4-metoksifenil)-2-metansulfoniletilamina - Google Patents

Postupci za pripremanje (s)-1-(3-etoksi-4-metoksifenil)-2-metansulfoniletilamina

Info

Publication number
RS59071B1
RS59071B1 RS20190895A RSP20190895A RS59071B1 RS 59071 B1 RS59071 B1 RS 59071B1 RS 20190895 A RS20190895 A RS 20190895A RS P20190895 A RSP20190895 A RS P20190895A RS 59071 B1 RS59071 B1 RS 59071B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
formula
chiral
preparation
compounds
Prior art date
Application number
RS20190895A
Other languages
English (en)
Inventor
Jasti Venkateswaralu
Chinnapillai Rajendiran
Nallamaddi Ravikumar Reddy
Terrence Joseph Connolly
Alexander L Ruchelman
Jeffrey Eckert
Anthony Joseph Frank
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47755073&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS59071(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of RS59071B1 publication Critical patent/RS59071B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C07C313/06—Sulfinamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
1. POLJE PRONALASKA
[0001] Ovde su dati novi postupci za pripremanje aminosulfon intermedijera za sintezu 2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoizoindolin-1,3-diona, koji je koristan za sprečavanje ili lečenje bolesti ili stanja povezanih sa abnormalno visokim nivoom ili aktivnošću TNF-α. Dalje, ovde su dati postupci za komercijalnu proizvodnju (S)-1-(3-etoksi-4-metoksifenil)-2-metansulfoniletilamina.
2. OSNOV PRONALASKA
[0002] Inflamatorne bolesti kao što su artritis, stanja srodna artritisu (npr. osteoartritis, reumatoidni artritis i psorijatični artritis), upalna bolest creva (npr., Kronova bolest i ulcerozni kolitis), sepsa, psorijaza, atopijski dermatitis, kontaktni dermatitis i hronična opstruktivna bolest pluća, hronične inflamatorne bolesti pluća su preovlađujuće i problematične bolesti. Povećana ili neregulisana proizvodnja TNF-α igra centralnu ulogu u inflamatornom odgovoru i primena njegovih antagonista blokira hronične i akutne odgovore u životinjskim modelima inflamatorne bolesti. Mnogi inhibitori malog molekula su pokazali sposobnost za lečenje ili prevenciju inflamatornih oboljenja koje implicira TNF-α (za pregled, videti Lowe, 1998 Exp. Opin. Ther. Patents 8:1309-1332). Jedna takva klasa molekula su supstituisani fenetilsulfoni kao što je opisano u SAD patentima br. 6,020,358; 6,962,940; 7,208,526; i 7,659,302, i SAD patentnoj objavi br. 2008/0234359. Na primer, (+) enantiomer 2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoizoindolin-1,3-diona, takođe poznat kao Apremilast, ili njegov farmaceutski prihvatljiv prolek, metabolit, polimorf, so, solvat ili klatrat, je novi oralni pluripotentni imunomodulator koji specifično inhibira PDE4 i inhibira spontanu proizvodnju TNF-α iz humanih reumatoidnih sinovijalnih ćelija i ublažava eksperimentalni artritis. (McCann et al., Arthritis Res. Ther.2010, 12(3):R107). Ovo jedinjenje je u ubrzanom programu za lečenje psorijaze.
[0003] Bez ograničavanja teorijom za (+) enantiomer 2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoizoindolin-1,3-dion se veruje da je (S)-N-(2-(1-(3-etoksi-4-metoksifenil)-2-(metilsulfonil)etil)-1,3-dioksoizoindolin-4-il)acetamid, koji ima sledeću strukturu (Jedinjenje A):
[0004] Postojeći postupci za sintezu jedinjenja A su opisani u SAD patentu br. 6,962,940, pod naslovom "(+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: Methods Of Using And Compositions Thereof", ili SAD patentnoj objavi br. 2010/0168475. Generalno, racemski 2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoizoindolin-1,3-dion se može lako dobiti upotrebom postupaka opisanih u SAD patentu br. 6,020,358. Odgovarajući (+) enantiomer može biti izolovan iz racemskog jedinjenja tehnikama poznatim u struci. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, formiranje hiralnih soli i upotrebu hiralne ili tečne hromatografije visokih performansi "HPLC" i formiranje i kristalizaciju hiralnih soli. Videti, npr., Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962); i Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
[0005] U specifičnom postupku, (+) enantiomer 2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoizoindolin-1,3-diona je sintetisan od 3-acetamidoftalnog anhidrida i hiralne soli aminokiseline (S)-1-(3-etoksi-4-metoksifenil)-2-metansulfoniletilamina (Jedinjenje B).
[0006] Hiralne soli aminokiseline (S)-1-(3-etoksi-4-metoksifenil)-2-metansulfoniletilamina uključuju, ali nisu ograničene na soli formirane sa L izomerima alanina, arginina, asparagina, asparaginske kiseline, cisteina, glutamina, glutaminske kiseline, glicina, histidina, izoleucina, leucina, lizina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofana, tirozina, valina, ornitina, 4-aminobuterne kiseline, 2-aminoizobuterne kiseline, 3-aminopropionske kiseline, ornitina, norleucina, norvalina, hidroksiprolina, sarkozina, citrulina, cisteinske kiseline, tbutilglicina, t-butilalanina, fenilglicina, cikloheksilalanina, i N-acetil-L-leucina. Specifična hiralna so aminokiseline je (S)-1-(3-etoksi-4-metoksifenil)-2-metansulfoniletilamin N-acetil-L-leucin so, koja je razdvojena iz 1-(3-etoksi-4-metoksifenil)-2-metansulfoniletilamina i N-acetil-L-leucina u metanolu.
[0007] Dok su ove metode omogućavajuće i korisne za pripremanje Jedinjenja A, postoje mogućnosti za alteracije koje mogu rezultirati efikasnijom, ekonomičnijom, komercijalno održivom i bezbednom sintezom.
[0008] Dalje, mogu se uzeti specifični postupci za pripremanje aminosulfonskih jedinjenja iz DE 20 51 871 A1, WO 2010/030345 A2, US 3,878,252 A1 i Lai et al., Tetrahedron Letters, 2005, strane 513-515.
[0009] Citiranje bilo koje reference u Delu 2 ove prijave ne treba tumačiti kao priznanje da je takva referenca prethodno stanje tehnike prema ovoj prijavi.
3. SAŽETAK
[0010] Ovde su dati postupci za proizvodnju ključnog intermedijernog jedinjenja u pripremanju Apremilast-a, naime aminosulfon (S)-1-(3-etoksi-4-metoksifenil)-2-metansulfoniletilamin (Jedinjenje B), koji su isplativi i lako skalabilni sa komercijalnim reagensima, i ne uključuju bilo kakvu klasičnu hiralnu separaciju. U jednom primeru izvođenja, ovde su dati postupci za pripremanje aminosulfona koji sadrže korake: (a) spajanja opciono supstituisanog benzonitrila sa dialkilsulfonom; (b) hidrolize kuplovanog proizvoda da bi se dobio beta-ketosulfon; (c) reagovanja beta-ketosulfona sa hiralnim pomoćnim sredstvom da bi se formirao hiralni enamin; (d) redukcije hiralnog enamina da bi se dobio N-zaštićeni aminosulfon; i (e) opciono uklanjanja zaštitne grupe N-zaštićenog aminosulfona.
[0011] Ovde su takođe opisani postupci za pripremanje aminosulfona koji sadrže korake: (a) kondenzovanja hiralnog pomoćnog sredstva aldehidom ili ketonom; (b) dodavanja nukleofila kondenzovanom proizvodu; i (c) uklanjanja zaštitne grupe sa proizvoda dodavanja.
[0012] U još nekim drugim primerima izvođenja, ovde su dati postupci za pripremanje aminosulfona kako je prikazano na Šemi 1, pri čemu su R i R<1>-R<6>kao što je opisano ispod.
[0013] Ovde su takođe opisani postupci za pripremanje aminosulfona kao što je prikazano na Šemama 2 i 3, pri čemu su R<1>-R<6>kao što je opisano ispod.
[0014] U još jednom primeru izvođenja, ovde dati postupci su korisni za pripremanje aminosulfona ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata, solvata, ili polimorfa. U još jednom primeru izvođenja, ovde dati postupci su korisni za pripremanje jedinjenja koja su korisna za prevenciju ili lečenje bolesti ili stanja povezanih sa abnormalno visokim nivoom ili aktivnošću TNF-α. U još jednom primeru izvođenja, ovde dati postupci su korisni za pripremanje jedinjenja koja su korisna za lečenje ili prevenciju inflamatornih stanja.
4. DETALJAN OPIS
4.1 Terminologija
[0015] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "halo", "halogen", ili slično, označava -F, -Cl, -Br, ili -I.
[0016] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "halo manje molekulske mase" označava -F ili -Cl.
[0017] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "halo veće molekulske mase" označava -Br ili -I.
[0018] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "alkil" označava zasićeni, monovalentni, nerazgranati ili razgranati ugljovodonični lanac. Primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, (C1-C6)alkil grupe, kao što su metil, etil, propil, izopropil, 2-metil-1-propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1-butil, 3-metil-1-butil, 2-metil-3-butil, 2,2-dimetil-1-propil, 2-metil-1-pentil, 3-metil-1-pentil, 4-metil-1-pentil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 2,2-dimetil-1-butil, 3,3-dimetil-1-butil, 2-etil-1-butil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, i heksil. Duže alkil grupe uključuju heptil, oktil, nonil i decil grupe. Alkil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više pogodnih supstituenata.
[0019] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "alkoksi" označava alkil grupu koja je povezana sa drugom grupom preko atoma kiseonika (tj., -O-alkil). Alkoksi grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više pogodnih supstituenata. Primeri alkoksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, (C1-C6)alkoksi grupe, kao što su -O-metil, -O-etil, -O-propil, -O-izopropil, -O-2-metil-1-propil, -O-2-metil-2-propil, -O-2-metil-1-butil, -O-3-metil-1-butil, -O-2-metil-3-butil, -O-2,2-dimetil-1-propil, -O-2-metil-1-pentil, 3-O--metil-1-pentil, -O-4-metil-1-pentil, -O-2-metil-2-pentil, -O-3-metil-2-pentil, -O-4-metil-2-pentil, -O-2,2-dimetil-1-butil, -O-3,3-dimetil-1- butil, -O-2-etil-1-butil, -O-butil, -O-izobutil, -O-t-butil, -O-pentil, -O-izopentil, -O-neopentil i -O-heksil.
[0020] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "niži alkil" označava alkil koji ima od 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, propil, izopropil, izobutil, i tercijarni butil (<t>Bu, ili t-butil).
[0021] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "niži alkoksi" označava nižu alkil grupu koja je povezana sa drugom grupom preko atoma kiseonika (tj., -O-niži alkil). Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, izobutoksi, i tercijarni butoksi (<t>OBu, ili t-butoksi).
[0022] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "alkohol" označava bilo koje jedinjenje supstituisano -OH grupom.
[0023] Ukoliko nije drugačije naznačeno, ovde data jedinjenja, uključujući intermedijere korisne za pripremanje ovde datih jedinjenja, koja sadrže reaktivne funkcionalne grupe (kao što su, bez ograničenja, karboksi, hidroksi, i amino grupe) takođe uključuju njihove zaštićene derivate. "Zaštićeni derivati" su ona jedinjenja u kojima je reaktivno mesto ili mesta blokirano jednom ili više zaštitnih grupa (takođe poznate kao blokirajuće grupe). Pogodne zaštitne grupe za karboksi grupe uključuju benzil, t-butil, i slične. Pogodne zaštitne grupe za amino i amido grupe uključuju acetil, t-butiloksikarbonil, benziloksikarbonil, i slične. Pogodne zaštitne grupe za hidroksi uključuju benzil i slične. Druge pogodne zaštitne grupe su dobro poznate prosečnom stručnjaku iz date oblasti tehnike. Izbor i upotreba zaštitnih grupa i uslova reakcije za instaliranje i uklanjanje zaštitnih grupa su opisani u T. W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Ed., Wiley, New York, 1999.
[0024] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "supstituisan" kako se koristi za opisivanje jedinjenja ili hemijskog ostatka označava da je najmanje jedan atom vodonika tog jedinjenja ili hemijskog ostatka zamenjen drugim hemijskim ostatkom. U jednom primeru izvođenja, drugi hemijski ostatak može biti bilo koji željeni supstituent koji ne utiče negativno na željenu aktivnost jedinjenja. Primeri supstituenata su oni koji se mogu naći u primerima jedinjenja i izvođenja ovde objavljenih, kao i halogena; C1-8alkil; C2-8alkenil; C2-8alkinil; hidroksil; C1-6alkoksil; amino; nitro; tiol; tioetar; imin; cijano; amido; fosfonato; fosfin; karboksil; tiokarbonil; sulfonil; sulfonamid; keton; aldehid; estar; kiseonik (=O); haloalkil (npr., trifluorometil); karbociklični cikloalkil, koji može biti monociklični ili fuzionisani ili nefuzionisani policiklični (npr., ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil), ili heterocikloalkil, koji može biti monociklični ili fuzionisani ili nefuzionisani policiklični (npr., pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, ili tiazinil); karbociklični ili heterociklični, monociklični ili fuzionisani ili nefuzionisani policiklični aril (npr., fenil, naftil, pirolil, indolil, furanil, tiofenil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, piridinil, hinolinil, izohinolinil, akridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, benzimidazolil, benzotiofenil, ili benzofuranil); amino (primarni, sekundarni, ili tercijarni); o-niži alkil; o-aril, aril; aril-niži alkil; CO2CH3; CONH2; OCH2CONH2; NH2; SO2NH2; OCHF2; CF3; OCF3; -NH((C1-C8)alkil); -N((C1-C8)alkil)2; -NH((C6)aril); -N((C6)aril)2;-CHO; -CO((C1-C8)alkil); -CO((C6)aril); -CO2((C1-C8)alkil); i -CO2((C6)aril); i takve grupe mogu takođe biti opciono supstituisane strukturom spojenog prstena ili mostom, na primer -OCH2O-. Ovi supstituenti mogu opciono biti dalje supstituisani supstituentom odabranim od takvih grupa.
[0025] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, kompozicija koja je "suštinski slobodna" od jedinjenja označava da kompozicija sadrži manje od oko 20% po težini, još poželjnije manje od oko 10% po težini, čak još poželjnije manje od oko 5% po težini, i najpoželjnije manje od oko 3% po težini jedinjenja.
[0026] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "stereohemijski čist" označava kompoziciju koja sadrži jedan stereoizomer jedinjenja i koja je suštinski slobodna od drugih stereoizomera tog jedinjenja. U određenim primerima izvođenja koji se ovde koriste, kompozicija sa enantiomernim viškom ("ee") od oko 99%, 95%, 90%, 85%, ili 80% je stereohemijski čista.
[0027] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "enantiomerno čist" označava stereomerno čistu kompoziciju jedinjenja koje ima jedan hiralni centar.
[0028] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "racemski" ili "racemat" označava oko 50% jednog enantiomera i oko 50% odgovarajućeg enantiomera u odnosu na sve hiralne centre u molekulu. Objava obuhvata sve enantiomerno čiste, enantiomerno obogaćene, dijastereomerno čiste, dijastereomerno obogaćene, i racemske smeše jedinjenja koja su ovde data.
[0029] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "postupak (postupci) dat(i) ovde" odnosi se na ovde opisane postupke koji su korisni za pripremanje ovde datog jedinjenja. Modifikacije postupaka koje su ovde opisane (npr., polazni materijali, reagensi, zaštitne grupe, rastvarači, temperature, vremena reakcije, prečišćavanje) su takođe obuhvaćene ovim primerima izvođenja.
[0030] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "dodavanje" ili slično označava kontakt jednog reaktanta, reagensa, rastvarača, katalizatora, ili slično sa drugim reaktantom, reagensom, rastvaračem, katalizatorom, ili slično. Reaktanti, reagensi, rastvarači, katalizatori, ili slično mogu se dodati pojedinačno, istovremeno, ili odvojeno i mogu se dodati bilo kojim redosledom. Oni se mogu dodati u prisustvu ili odsustvu toplote i mogu se opciono dodati u inertnoj atmosferi.
[0031] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "spajanje" ili slično označava kovalentno vezivanje dva ili više reaktanata putem hemijske reakcije(a). Povezivanje može biti olakšano kiselinom (kiselinama), bazom (bazama), aktivirajućim agensom (agensima), katalizatorom (katalizatorima), i tako dalje. Povezivanje se može odvijati u prisustvu ili odsustvu toplote, svetlosti, zvuka (sonikacija), mikrotalasnog zračenja, i tako dalje i može se opciono dogoditi u inertnoj atmosferi.
[0032] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, reakcija koja je "suštinski završena" ili je dovedena do "značajnog završetka" označava da reakcija sadrži više od oko 80% po procentu prinosa, još poželjnije više od oko 90% po procentu prinosa, čak još poželjnije više od oko 95% po procentu prinosa, i najpoželjnije više od oko 97% po procentu prinosa željenog proizvoda.
[0033] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na so koja je pripremljena od farmaceutski prihvatljive netoksične neorganske ili organske kiseline. Pogodne netoksične kiseline uključuju, ali nisu ograničene na, sirćetnu, benzensulfonsku, benzoičnu, kamforsulfonsku, limunsku, etensulfonsku, fumarnu, glukonsku, glutaminsku, bromovodoničnu, hlorovodoničnu, isetionsku, mlečnu, maleinsku, jabučnu, mandeličnu, metansulfonsku, mucinsku, azotnu, pamoičnu, pantotensku, fosfornu, sukcinatnu, sumpornu, vinsku, i p-toluensulfonsku kiselinu. Na primer, specifične farmaceutski prihvatljive soli su soli hlorovodonične kiseline, maleinske kiseline i vinske kiseline.
[0034] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "hidrat" označava jedinjenje koje je ovde dato ili njegovu so, koje dalje uključuje stehiometrijsku ili nestehiometrijsku količinu vode vezanu nekovalentnim intermolekularnim silama.
[0035] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "solvat" označava solvat formiran iz asocijacije jednog ili više molekula rastvarača sa jedinjenjem koje je ovde dato. Izraz "solvat" uključuje hidrate (npr., mono-hidrat, dihidrat, trihidrat, tetrahidrat, i slično).
[0036] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "polimorf" označava čvrste kristalne oblike jedinjenja datog ovde ili njegov kompleks. Različiti polimorfi istog jedinjenja mogu pokazati različita fizička, hemijska i/ili spektroskopska svojstva.
[0037] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "tautomer" se odnosi na izomerne oblike jedinjenja koje mogu biti u ravnoteži jedan sa drugim. Koncentracije izomernih oblika će zavisiti od sredine u kojoj se jedinjenje nalazi i mogu biti različite u zavisnosti od, na primer, toga da li je jedinjenje čvrsta materija ili je u organskom ili vodenom rastvoru. Na primer, enamini i imini mogu da pokazuju sledeće izomerne oblike, koji se međusobno označavaju kao tautomeri:
[0038] Kao što se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, izraz "bolesti ili stanja povezana sa abnormalno visokim nivoom ili aktivnošću TNF-α" označava bolesti ili stanja koja ne bi nastala, opstala, ili uzrokovala simptome da su nivo ili aktivnost TNF-α niže, ili bolesti ili stanja koja se mogu sprečiti ili lečiti snižavanjem TNF-α nivoa ili aktivnosti.
[0039] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "tretirati", "tretman", "lečenje", ili slično se odnosi na smanjenje ili ublažavanje progresije, težine i/ili trajanja bolesti ili stanja, ili ublažavanje jednog ili više simptoma (poželjno, jednog ili više prepoznatljivih simptoma) bolesti ili stanja koje su rezultat primene jedne ili više terapija (npr., jedan ili više terapeutskih agenasa kao što je jedinjenje koje je ovde dato).
[0040] Kako se ovde koristi i ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "sprečiti", "prevencija", "sprečavanje" ili slično se odnosi na smanjenje rizika od sticanja ili razvoja određene bolesti ili stanja, ili redukciju ili inhibiciju recidiva, početka, ili razvoja jednog ili više simptoma određene bolesti ili stanja.
[0041] Akronimi ili simboli za grupe ili reagense imaju sledeću definiciju: ProtG = zaštitna grupa; Cbz = benziloksikarbonil; Boc = t-butiloksikarbonil; Fmoc = 9-fluorenilmetoksikarbonil; p-TsOH = para-toluensulfonska kiselina; TFA = trifluorosirćetna kiselina; TMSC1 = trimetilsilil hlorid; DMAP = N,N-dimetilaminopiridin; DBU = 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en; CDI = 1,1'-karbonildiimidazol; NBS = N-bromosukcinimid; VAZO® = 1,1'-azobis-(cikloheksankarbonitril); DMF = N,N-dimetilformamid; THF = tetrahidrofuran; DCM = dihlorometan; MTBE = metil terc-butil etar.
[0042] Ako postoji neslaganje između prikazane strukture i naziva koji je dat toj strukturi, prikazanoj strukturi treba dati veću težinu. Dalje, ako stereohemija strukture ili njenog dela nije naznačena, npr., podebljanim ili isprekidanim linijama, strukturu ili njen deo treba tumačiti kao da obuhvata sve njene stereoizomere.
[0043] Primeri izvođenja koji su ovde dati mogu se potpunije razumeti upućivanjem na sledeći detaljan opis i ilustrativne primere, koji su namenjeni da služe za primer neograničavajućih primera izvođenja pronalaska.
4.2 Postupci
[0044] Ovde su dati ekonomični i efikasni procesi za komercijalnu proizvodnju hiralnih aminosulfona, koji mogu biti intermedijeri za sintezu 2-[1-(3-etoksi-4-metoksifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoizoindolin-1,3-diona (Apremilast), koji je koristan za prevenciju ili lečenje bolesti ili stanja povezanih sa abnormalno visokim nivoom ili aktivnošću TNF-α.
Naročito, ovde su dati postupci za komercijalnu proizvodnju (S)-1-(3-etoksi-4-metoksifenil)-2-metansulfoniletilamina (Jedinjenje B).
[0045] U nekim primerima izvođenja, ovde dati postupci koriste hiralno pomoćno sredstvo za indukovanje hiralnosti i eliminisanje potrebe za klasičnim razdvajanjem. U drugim primerima izvođenja, ovde dati postupci koriste enzimsku transaminaciju. U drugim primerima izvođenja, postupci koji su ovde dati koriste asimetričnu epoksidaciju i otvaranje prstena.
[0046] U jednom primeru izvođenja, ovde su dati postupci za pripremanje jedinjenja Formule I:
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, solvata, ili polimorfa, u kojoj:
R je -CH(C1-C6alkil)Ar ili vodonik;
R<1>je C1-C6alkil;
svaki od R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, i R<6>je u svakom pojavljivanju nezavisno vodonik, halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, -CF3, -CN ili -NO2; i
Ar je aril,
koji sadrže alternativne redoslede koraka: (a) spajanja opciono supstituisanog benzonitrila sa dialkilsulfonom; (b) hidrolize kuplovanog proizvoda da bi se dobio beta-ketosulfon; (c) reagovanja beta-ketosulfona sa hiralnim pomoćnim sredstvom da bi se formirao hiralni enamin; (d) redukcije hiralnog enamina da bi se dobio N-zaštićeni aminosulfon; i (e) opciono uklanjanja zaštitne grupe N-zaštićenog aminosulfona.
[0047] U jednom primeru izvođenja, koji je ovde dat su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule I pri čemu je R -CH(CH3)fenil.
[0048] U jednom primeru izvođenja, koji je ovde dat su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule I pri čemu je R vodonik.
[0049] U jednom primeru izvođenja, koji je ovde dat su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule I pri čemu je R<1>-CH3.
[0050] U jednom primeru izvođenja, koji je ovde dat su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule I pri čemu R<2>, R<3>i R<6>su svaki H i R<4>i R<5>su svaki C1-C6alkoksi.
1
[0051] U jednom primeru izvođenja, koji je ovde dat su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule I pri čemu je R -CH(C1-C6alkil)aril, R<2>, R<3>i R<6>su svaki H, R<1>je C1-C6alkil, R<4>je C1-C6alkoksi, i R<5>je C1-C6alkoksi.
[0052] U jednom primeru izvođenja, koji je ovde dat su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule I pri čemu je R -CH(CH3)fenil, R<2>, R<3>i R<6>su svaki H, R<1>je -CH3, R<4>je -OCH3, i R<5>je -OCH2CH3.
[0053] U jednom primeru izvođenja, koji je ovde dat su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule I pri čemu su R, R<2>, R<3>i R<6>svaki H, R<1>je C1-C6alkil, R<4>je C1-C6alkoksi, i R<5>je C1-C6alkoksi.
[0054] U jednom primeru izvođenja, koji je ovde dat su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule I pri čemu su R, R<2>, R<3>i R<6>svaki H, R<1>je -CH3, R<4>je -OCH3, i R<5>je -OCH2CH3.
[0055] U nekim primerima izvođenja, korak spajanja u gore opisanom postupku se odvija u baznim uslovima. U nekim primerima izvođenja, korak hidrolize u gore opisanom postupku se odvija u kiselim uslovima. U nekim primerima izvođenja, reagovanje sa hiralnim pomoćnim sredstvom opisanim u postupku iznad se odvija u prisustvu kiseline. U nekim primerima izvođenja, hiralni enamin je redukovan u ahiralnim uslovima da bi se dobio N-zaštićeni aminosulfon.
[0056] U jednom primeru izvođenja, benzonitril je 3-etoksi-4-metoksibenzonitril. U jednom primeru izvođenja, dialkilsulfon je dimetilsulfon. U jednom primeru izvođenja, hiralno pomoćno sredstvo je (S)-α-metilbenzilamin, koji je takođe poznat kao (S)-feniletilamin. U jednom primeru izvođenja, hiralno pomoćno sredstvo je (R)-terc-butilsulfinamid. U jednom primeru izvođenja, kiselina koja se koristi kada reaguje hiralno pomoćno sredstvo je Luisova kiselina. U jednom primeru izvođenja, kiselina koja se koristi kada reaguje sa hiralnim pomoćnim sredstvom je Luisova kiselina titanijum tetraetoksid (Ti(OEt)4). U jednom primeru izvođenja, kiselina koja se koristi kada reaguje sa hiralnim pomoćnim sredstvom je Bronstedova kiselina paratoluensulfonska kiselina (p-TsOH). U jednom primeru izvođenja, uklanjanje zaštitne grupe N-zaštićenog aminosulfona je putem debenzilacije. U jednom primeru izvođenja, debenzilacija je putem katalitičke hidrogenacije. U jednom primeru izvođenja, redukcioni agens je natrijum borohidrid (NaBH4).
[0057] U nekim primerima izvođenja, ovde su dati postupci za pripremanje aminosulfona koji sadrže dijastereoselektivnu redukciju enamina izvedenog iz hiralnog pomoćnog sredstva kao što je prikazano na Šemi 1 ispod.
[0058] U ovim primerima izvođenja, svaki od R, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, i R<6>je definisan iznad. U jednom primeru izvođenja Šeme 1, Korak 1 je okarakterisan kao spajanje, Korak 2 je hidroliza enamina, Korak 3 je formiranje enamina sa hiralnim pomoćnim sredstvom, Korak 4 je dijastereoselektivna redukcija enamina, i Korak 5 je opciono uklanjanje zaštitne grupe N-zaštićenog aminosulfona.
[0059] U jednom primeru izvođenja Šeme 1, u Koraku 1, dimetilsulfon (R<1>= -CH3) je deprotonovan butillitijumom, a dobijenom anjonu se dodaje 3-etoksi-4-metoksibenzonitril 1 (pri čemu je R<2>= R<3>= R<6>= H; R<4>= -OCH3, R<5>= -OCH2CH3). Dobijeni enamin 2 (pri čemu je R<1>= -CH3) se zatim hidrolizuje u Koraku 2 sa vodenom HCI da bi se dobio β-ketosulfon 3. Ovaj intermedijer zatim reaguje u Koraku 3 sa hiralnim pomoćnim sredstvom (S)-αmetilbenzilaminom u prisustvu 2,0 ekvivalenta titanijum tetraetoksida ili katalitičke količine (0,2 ekvivalenta) para-toluensulfonske kiseline da bi se formirao hiralni enamin 4 (pri čemu je R = (S)-α-metilbenzil), koji nije izolovan, već je redukovan in situ u Koraku 4 dodavanjem natrijum borohidrida i sirćetne kiseline, da bi se dobio benzil-zaštićeni amino sulfon 5. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje 5 može opciono biti prečišćeno konverzijom u so (npr., hidrohloridnu so), zatim izolovano (npr., kao izopropanol solvat HCl soli). U završnom Koraku 5, debenzilacija putem katalitičke hidrogenacije preko 10% Pd-C ili 5% Pd-C katalizatora u metanolu selektivno uklanja α-metilbenzil grupu "R" i isporučuje aminosulfon 6, koji je jedinjenje B (pri čemu je R = R<2>= R<3>= R<6>= H; R<1>= -CH3, R<4>= -OCH3, R<5>= -OCH2CH3).
[0060] U jednom primeru izvođenja, koji je ovde dat su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule I pri čemu je R -CH(CH3)fenil.
[0061] U jednom primeru izvođenja, koji je ovde dat su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule I pri čemu je R vodonik.
[0062] U jednom primeru izvođenja Šeme 1, koja je ovde data su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule I pri čemu je R<1>-CH3.
[0063] U jednom primeru izvođenja Šeme 1, koja je ovde data su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule I pri čemu R<2>, R<3>i R<6>su svaki H i R<4>i R<5>su svaki C1-C6alkoksi.
[0064] U jednom primeru izvođenja Šeme 1, koja je ovde data su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule I pri čemu je R -CH(C1-C6alkil)aril, R<2>, R<3>i R<6>su svaki H, R<1>je C1-C6alkil, R<4>je C1-C6alkoksi, i R<5>je C1-C6alkoksi.
[0065] U jednom primeru izvođenja Šeme 1, koja je ovde data su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule I pri čemu je R -CH(CH3)fenil, R<2>, R<3>i R<6>su svaki H, R<1>je -CH3, R<4>je -OCH3, i R<5>je -OCH2CH3.
[0066] U jednom primeru izvođenja Šeme 1, koja je ovde data su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule I pri čemu R, R<2>, R<3>i R<6>su svaki H, R<1>je C1-C6alkil, R<4>je C1-C6alkoksi, i R<5>je C1-C6alkoksi.
[0067] U jednom primeru izvođenja Šeme 1, koja je ovde data su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule I pri čemu R, R<2>, R<3>i R<6>su svaki H, R<1>je -CH3, R<4>je -OCH3, i R<5>je -OCH2CH3.
[0068] Ovde su takođe opisani postupci za pripremanje jedinjenja Formule II:
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, solvata, ili polimorfa, u kojoj:
R<1>je C1-C6alkil; i
svaki od R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, i R<6>je u svakom pojavljivanju nezavisno vodonik, halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, -CF3, -CN ili -NO2;
1
koji sadrže alternativne redoslede koraka: (a) kondenzovanja hiralnog pomoćnog sredstva sa aldehidom ili ketonom; (b) dodavanja nukleofila kondenzovanom proizvodu; i (c) uklanjanja zaštitne grupe sa proizvoda dodavanja.
[0069] Ovde su takođe opisani postupci koji su opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule II pri čemu je R<1>-CH3.
[0070] Ovde su takođe opisani postupci koji su opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule II pri čemu R<2>, R<3>i R<6>su svaki H i R<4>i R<5>su svaki C1-C6alkoksi.
[0071] Ovde su takođe opisani postupci koji su opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule II pri čemu R<2>, R<3>i R<6>su svaki H; R<1>je C1-C6alkil, R<4>je C1-C6alkoksi, i R<5>je C1-C6alkoksi.
[0072] Ovde su takođe opisani postupci koji su opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule II pri čemu R<2>, R<3>i R<6>su svaki H; R<1>je -CH3, R<4>= -OCH3, i R<5>je - OCH2CH3.
[0073] Korak dodavanja u gore opisanom postupku se odvija u baznim uslovima. Uklanjanje zaštitne grupe sa proizvoda dodavanja odvija se u kiselim uslovima.
[0074] U ovom postupku, aldehid je 3-etoksi-4-metoksibenzaldehid. U ovom postupku, hiralno pomoćno sredstvo je (R)-(+)-tercijarnibutilsulfinamid ili (R)-terc-butilsulfinamid (takozvano Elmanovo pomoćno sredstvo). Videti Liu et al., JACS, (1997) 119:9913. U ovom postupku, hiralno pomoćno sredstvo može biti (S)-α-metilbenzilamin. U ovom postupku, nukleofil je litijum anjon dimetilsulfona, koji se opciono može pripremiti deprotonovanjem butillitijumom.
[0075] Kondenzacija komercijalno dostupnog terc-butansulfinamida aldehidima i ketonima odvija se u blagim uslovima i obezbeđuje terc-butansulfinil imine u visokim prinosima. Tercbutansulfinil grupa aktivira ove imine za dodavanje mnogih različitih klasa nukleofila. Naknadno uklanjanje terc-butansulfinil grupe u blagim uslovima čisto obezbeđuje amino proizvode. Tercbutansulfinil imini su korišćeni kao intermedijeri u asimetričnoj sintezi mnogih raznorodnih gradivnih blokova (Ellman et al., Acc. Chem. Res., (2002) 35:984) uključujući beta-aminokiseline i estre (videti, npr., Jacobsen and Skrydstrup, J. Org. Chem., (2003) 68:7122; Tang and Ellman, J. Org. Chem., (2002) 67:7819; Tang and Ellman, J. Org. Chem., (1999)) 64:12).
[0076] Ovde su takođe opisani postupci za pripremanje aminosulfona koji sadrže dijastereoselektivni dodatak iminu izvedenom iz hiralnog pomoćnog sredstva kao što je prikazano na Šemi 2 ispod.
[0077] Svaki od R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, i R<6>je pri svakom pojavljivanju kao što je gore definisano. Na Šemi 2, Korak 1 je okarakterisan kao formiranje imina, Korak 2 je dijastereoselektivno dodavanje, Korak 3 je uklanjanje zaštitne grupe N-zaštićenog aminosulfona.
[0078] Na Šemi 2, u Koraku 1, 3-etoksi-4-metoksibenzaldehid 7 (pri čemu je R<2>= R<3>= R<6>= H; R<4>= -OCH3, R<5>= -OCH2CH3) je kondenzovan sa (R)-(+)-tercijarnibutilsulfinamidom (takozvano Elmanovo pomoćno sredstvo) 8 da bi se dobio imin 9. U Koraku 2, dimetilsulfon (R<1>= -CH3) je deprotonovan butillitijumom, a zatim dodat iminu 9. U završnom Koraku 3, dobijenom proizvodu dodavanja intermedijeru 10 se zatim uklanja zaštitna grupa u blagim uslovima (npr., HCl u metanolu) da bi se dobio aminosulfon 6, koji je Jedinjenje B (pri čemu je R<2>= R<3>= R<6>= H; R<1>= -CH3, R<4>= -OCH3, R<5>= -OCH2CH3).
[0079] Na Šemi 2, koja je ovde opisana, su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule II pri čemu je R<1>-CH3.
[0080] Na Šemi 2, koja je ovde opisana, su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule II pri čemu R<2>, R<3>i R<6>su svaki H i R<4>i R<5>su svaki C1-C6alkoksi.
[0081] Na Šemi 2, koja je ovde opisana, su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule II pri čemu R<2>, R<3>i R<6>su svaki H; R<1>je C1-C6alkil, R<4>je C1-C6alkoksi, i R<5>je C1-C6alkoksi.
[0082] Na Šemi 2, koja je ovde opisana, su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule II pri čemu R<2>, R<3>i R<6>su svaki H; R<1>je -CH3, R<4>je -OCH3, i R<5>je -OCH2CH3.
[0083] Ovde su takođe opisani postupci za pripremanje aminosulfona koji sadrže dijastereoselektivni dodatak iminu izvedenom iz hiralnog pomoćnog sredstva, kao što je prikazano na Šemi 3 ispod.
1
[0084] Svaki od R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, i R<6>su pri svakom pojavljivanju kao što je gore definisano. Na Šemi 3, Korak 1 je okarakterisan kao formiranje imina, Korak 2 je dijastereoselektivno dodavanje, Korak 3 je uklanjanje zaštitne grupe N-zaštićenog aminosulfona.
[0085] Na Šemi 3, u Koraku 1, 3-etoksi-4-metoksibenzaldehid 7 (pri čemu je R<2>= R<3>= R<6>= H; R<4>= -OCH3, R<5>= -OCH2CH3) je kondenzovan sa (S)-α-metilbenzilaminom 11 da bi se dobio imin 12. U koraku 2, dimetilsulfon (R<1>= -CH3) je deprotonovan butillitijumom, zatim se dodaje iminu 12 (za primer dijastereoselektivnog dodavanja iminu videti npr., SAD patent br.
5,932,749, pri čemu je alilni Grinjarov reagens dodat (S)-α-metilbenzilaminu 3,4-metilendioksibenzaldehida u prinosu od 82% i 99% d.e.). U završnom Koraku 3, dobijenom proizvodu dodavanja intermedijeru 13 (treba zapaziti da je ovo isti proizvod koji može da se izvede kao Jedinjenje 5 u nekim primerima izvođenja Šeme 1 gore) se zatim uklanja zaštitna grupa (npr., katalitičkom hidrogenacijom) da bi se dobio aminosulfon 6, koji je Jedinjenje B (pri čemu je R<2>= R<3>= R<6>= H; R<1>= -CH3, R<4>= -OCH3, R<5>= -OCH2CH3).
[0086] Na Šemi 3, koja je ovde opisana, su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule II pri čemu je R<1>-CH3.
[0087] Na Šemi 3, koja je ovde opisana, su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule II pri čemu R<2>, R<3>i R<6>su svaki H i R<4>i R<5>su svaki C1-C6alkoksi.
[0088] Na Šemi 3, koja je ovde opisana, su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule II pri čemu R<2>, R<3>i R<6>su svaki H; R<1>je C1-C6alkil, R<4>je C1-C6alkoksi, i R<5>je C1-C6alkoksi.
[0089] Na Šemi 3, koja je ovde opisana, su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule II pri čemu R<2>, R<3>i R<6>su svaki H; R<1>je -CH3, R<4>je -OCH3, i R<5>je -OCH2CH3.
[0090] Ovde su takođe opisani postupci za pripremanje aminosulfona koji sadrže dijastereoselektivno dodavanje hiralnog pomoćnog sredstva ahiralnom sulfonu kao što je prikazano na Šemi 4 ispod.
1
[0091] Svaki od R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, i R<6>je pri svakom pojavljivanju kao što je gore definisano. Na Šemi 4, Korak 1 je okarakterisan kao nukleofilno dodavanje, Korak 2 je dehidratacija, Korak 3 je dijastereoselektivno dodavanje, i Korak 4 je uklanjanje zaštitne grupe N-zaštićenog aminosulfona.
[0092] Na Šemi 4, u Koracima 1 i 2, 3-etoksi-4-metoksibenzaldehid 7 (pri čemu R<2>= R<3>= R<6>= H; R<4>= -OCH3, R<5>= -OCH2CH3) je kondenzovan dialkilsulfonom (npr., dimetilsulfonom deprotonovanom butillitijumom pri čemu je R<1>= -CH3), da bi se dobio α,β-nezasićeni stirol sulfon 14. U Koraku 3, hiralno pomoćno sredstvo (S)-α-metilbenzilamin 11, koje može biti deprotonovano (npr. butillitijum bazom) ili u neutralnom obliku, se dodaje u proizvod dodavanja 14 da bi se dobio intermedijerni proizvod 13 (treba zapaziti da je ovo isti proizvod koji se može izvesti kao Jedinjenje 5 u nekim primerima izvođenja Šeme 1 gore). U završnom Koraku 4, proizvodu 13 se zatim uklanja zaštita (npr., katalitičkom hidrogenacijom) da bi se dobio aminosulfon 6, koji je jedinjenje B (pri čemu R<2>= R<3>= R<6>= H; R<1>= -CH3, R<4>= -OCH3, R<5>= -OCH2CH3).
[0093] Na Šemi 4, koja je ovde opisana, su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule II pri čemu je R<1>-CH3.
[0094] Na Šemi 4, koja je ovde opisana, su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule II pri čemu R<2>, R<3>i R<6>su svaki H i R<4>i R<5>su svaki C1-C6alkoksi.
[0095] Na Šemi 4, koja je ovde opisana, su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule II pri čemu R<2>, R<3>i R<6>su svaki H; R<1>je C1-C6alkil, R<4>je C1-C6alkoksi, i R<5>je C1-C6alkoksi.
[0096] Na Šemi 4, koja je ovde opisana, su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule II pri čemu R<2>, R<3>i R<6>su svaki H; R<1>je -CH3, R<4>je -OCH3, i R<5>je -OCH2CH3.
[0097] Ovde su takođe opisani postupci za pripremanje aminosulfona koji sadrže enzimsku transaminaciju, kao što je prikazano na Šemi 5 ispod.
1
[0098] Svaki od R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, i R<6>je pri svakom pojavljivanju kao što je gore definisano. Biokatalitička proizvodnja amina koristi enzime klase transaminaza, koji prenose amino grupu sa donorskog organskog jedinjenja kao što je izopropil amin na ketonski ili aldehidni akceptor (Curr. Org. Chem, (2010), 14:1914-1927; za primer upotrebe enzimske transaminacije u koraku formiranja API-ja videti Angew. Chem. Int. Ed., (2011), 50:1974-1976). Supstrat bi bio βketosulfon 3, koji je takođe intermedijer u ovde opisanim šemama.
[0099] Na Šemi 5, koja je ovde opisana, su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule II pri čemu je R<1>-CH3.
[0100] Na Šemi 5, koja je ovde opisana, su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule II pri čemu R<2>, R<3>i R<6>su svaki H i R<4>i R<5>su svaki C1-C6alkoksi.
[0101] Na Šemi 5, koja je ovde opisana, su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule II pri čemu R<2>, R<3>i R<6>su svaki H; R<1>je C1-C6alkil, R<4>je C1-C6alkoksi, i R<5>je C1-C6alkoksi.
[0102] Na Šemi 5, koja je ovde opisana, su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule II pri čemu R<2>, R<3>i R<6>su svaki H; R<1>je -CH3, R<4>je -OCH3, i R<5>je -OCH2CH3.
[0103] Ovde su takođe opisani postupci za pripremanje aminosulfona koji sadrže dijastereoselektivnu borohidridnu redukciju adukta hiralnog pomoćnog sredstva kao što je prikazano na Šemi 6 ispod.
1
[0104] Svaki od R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, i R<6>je pri svakom pojavljivanju kao što je gore definisano. R<1,>-R<4,>su u svakom pojavljivanju nezavisno vodonik ili C1-C6alkil. Na Šemi 6a, β-ketosulfon 3 je kondenzovan hiralnim sulfinamidom 8. Dobijeni hiralni sulfinil imin 17 je zatim dijastereoselektivno redukovan korišćenjem natrijum borohidrida da bi se dobio aminosulfon 6, koji je sličan putu opisanom na Šemi 1 pri čemu je hiralno pomoćno sredstvo sulfinamid pre nego α-metilbenzilamin. Na Šemi 6a, hiralni sulfonamid 8 je Elmanovo pomoćno sredstvo, tercbutilsulfinamid. Kao što je prikazano na Šemi 6b, litijum enamid 18 dobijen spajanjem benzonitrila 1 sa dialkilsulfonom koji je deprotonovan butillitijumom može zatim da reaguje sa hiralnim derivatom oksatiazolidin-2-oksida 15 da formira sulfinat ketimin 19, koji zatim podleže dijastereoselektivnoj redukciji nakon tretmana sa natrijum borohidridom da se dobije aminosulfon 6 (videti, npr., Org. Proc. Res. Dev., (2006), 10:327-333).
[0105] Na Šemi 6, koja je ovde opisana, su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule II pri čemu je R<1>-CH3.
[0106] Na Šemi 6, koja je ovde opisana, su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule II pri čemu R<2>, R<3>i R<6>su svaki H i R<4>i R<5>su svaki C1-C6alkoksi.
[0107] Na Šemi 6, koja je ovde opisana, su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule II pri čemu R<2>, R<3>i R<6>su svaki H; R<1>je C1-C6alkil, R<4>je C1-C6alkoksi, i R<5>je C1-C6alkoksi.
[0108] Na Šemi 6, koja je ovde opisana, su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule II pri čemu R<2>, R<3>i R<6>su svaki H; R<1>je -CH3, R<4>je -OCH3, i R<5>je -OCH2CH3.
[0109] Ovde su takođe opisani postupci za pripremanje aminosulfona koji sadrže stereoselektivno dodavanje aril anjona aldiminu sa hiralnim pomoćnim sredstvom kao što je prikazano na Šemi 7 ispod.
1
[0110] Svaki od R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, i R<6>je pri svakom pojavljivanju kao što je gore definisano. Na Šemi 7, metalisani aren 21 napravljen od bromobenzena 20 reaguje sa hiralnim sulfiniliminskim derivatom 22 2-(metilsulfonil)acetaldehidom (npr., hiralni terc-butil sulfinilimin). Na Šemi 7, neophodno je aktivirati sulfinil imin, na primer Luisovom kiselinom, kao što je bor trifluorid. Dijastereoselektivna dodavanja daju sulfonamid, i naknadna hidroliza zatim obezbeđuje hiralni aminosulfon 6. Slične transformacije su prijavljene u literaturi (JACS, (1997), 119: 9913-9914; Tet. Lett., (2001), 42:2051- 2054).
[0111] Na Šemi 7, koja je ovde opisana, su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule II pri čemu je R<1>-CH3.
[0112] Na Šemi 7, koja je ovde opisana, su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule II pri čemu R<2>, R<3>i R<6>su svaki H i R<4>i R<5>su svaki C1-C6alkoksi.
[0113] Na Šemi 7, koja je ovde opisana, su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule II pri čemu R<2>, R<3>i R<6>su svaki H; R<1>je C1-C6alkil, R<4>je C1-C6alkoksi, i R<5>je C1-C6alkoksi.
[0114] Na Šemi 7, koja je ovde opisana, su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule II pri čemu R<2>, R<3>i R<6>su svaki H; R<1>je -CH3, R<4>je -OCH3, i R<5>je -OCH2CH3.
[0115] Ovde su takođe opisani postupci za pripremanje aminosulfona koji sadrže asimetričnu epoksidaciju i otvaranje prstena sumpornim nukleofilom kao što je prikazano na Šemi 8 ispod.
2
[0116] Svaki od R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, i R<6>je pri svakom pojavljivanju kao što je gore definisano. Na Šemi 8, konverzija benzaldehida 7 u odgovarajući stiren 23 može se postići različitim reakcijama metilenacije, na primer Vitigovom reakcijom. Naknadna asimetrična epoksidacija zatim obezbeđuje hiralni epoksid 24; u literaturi su poznati različiti postupci za asimetričnu epoksidaciju stirena kako bi se dobili enantiomerno obogaćeni stirenski oksidi (Tet., (2010), 66:6309-6320; J. Inorg. Organomet. Polim, (2010), 20:675-683). Ovaj epoksid se može otvoriti sumpornim nukleofilom kao što je tiometoksid (R<1>= -CH3) da bi se dobio derivat 2-(alkiltio)etanola 25. Rutinska interkonverzija funkcionalne grupe, kao što je Mitsunobu reakcija, se zatim koristi za konverziju alkohola u amin 26 (slobodan ili zaštićen), sa zadržavanjem ili inverzijom konfiguracije po potrebi. Oksidacija sulfida do sulfona, praćena opcionim uklanjanjem zaštitne grupe sa azota obezbeđuje hiralni aminosulfon 6.
[0117] Na Šemi 8, koja je ovde opisana, su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule II pri čemu je R<1>-CH3.
[0118] Na Šemi 8, koja je ovde opisana, su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule II pri čemu R<2>, R<3>i R<6>su svaki H i R<4>i R<5>su svaki C1-C6alkoksi.
[0119] Na Šemi 8, koja je ovde opisana, su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule II pri čemu R<2>, R<3>i R<6>su svaki H; R<1>je C1-C6alkil, R<4>je C1-C6alkoksi, i R<5>je C1-C6alkoksi.
[0120] Na Šemi 8, koja je ovde opisana, su postupci opisani iznad za pripremanje jedinjenja Formule II pri čemu R<2>, R<3>i R<6>su svaki H; R<1>je -CH3, R<4>je -OCH3, i R<5>je -OCH2CH3.
4.3 Jedinjenja
[0121] U pojedinim primerima izvođenja, ovde su data jedinjenja Formule (III):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, i polimorfi, u kojoj:
R<1>je -CH3; R<2>je H; R<3>je H; R<4>je -OCH3; R<5>je -OCH2CH3; i R<6>je H.
[0122] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje Formule (III) je:
[0123] Takođe opisana ovde su jedinjenja Formule (IV):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, i polimorfi, u kojoj:
R je C1-C6alkil;
R<1>je C1-C6alkil;
svaki od R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, i R<6>je u svakom pojavljivanju nezavisno vodonik, halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, -CF3, -CN ili -NO2; i
Ar je aril.
Jedinjenje Formule (IV) je racemsko. Jedinjenje Formule 4 je (+)- ili (-)-enantiomer.
[0124] Ovde su takođe opisana jedinjenja Formule (IV), pri čemu je R<1>-CH3.
[0125] Ovde su takođe opisana jedinjenja Formule (IV), pri čemu R<2>, R<3>i R<6>su svaki H i R<4>i R<5>su svaki C1-C6alkoksi.
[0126] Ovde su takođe opisana jedinjenja Formule (IV), pri čemu je R -CH3i Ar je fenil.
[0127] Ovde su takođe opisana jedinjenja Formule (IV), pri čemu je R C1-C6alkil; R<1>je C1-C6alkil; R<2>je H; R<3>je H; R<4>je C1-C6alkoksi; R<5>je C1-C6alkoksi; i R<6>je H.
[0128] Ovde su takođe opisana jedinjenja Formule (IV), pri čemu R je - CH3; R<1>je -CH3; R<2>je H; R<3>je H; R<4>je -OCH3; R<5>je -OCH2CH3; R<6>je H; i Ar su fenili. Navedeno jedinjenje je hidrohloridna so. Navedena hidrohloridna so je izopropanol solvat.
[0129] Jedinjenje Formule (IV) je:
[0130] Određeni primeri izvođenja koji su ovde dati ilustrovani su sintezom aminosulfona Jedinjenja B na šemama iznad. Modifikacije varijabli uključujući, ali se ne ograničavaju na reakcione rastvarače, vremena reakcije, reakcione temperature, reagense, polazne materijale, i funkcionalne grupe u određenim primerima izvođenja sinteze Jedinjenja B, biće očigledne prosečnim stručnjacima iz date oblasti tehnike.
5. PRIMER
Primer 1
Sinteza (S)-1-(3-etoksi-4-metoksifenil)-2-metansulfoniletilamina (Jedinjenje B) putem Šeme 1
[0131] U prvom koraku, 3-etoksi-4-metoksi benzonitril (100 g, 0,564 mol) je tretiran anjonom dimetilsulfona (106,2 g, 1,128 mol, 2,0 ekv), sa n-BuLi (640 ml, 1,019 mol, 1,8. ekv, 15% u rastvoru n-heksana) i u tetrahidrofuranu (900 ml) kao rastvaraču da bi se dobio enamin koji je, nakon in situ hidrolize sa vodenom 2N hlorovodoničnom kiselinom (800 ml), dao 1-(3-etoksi-4-metoksifenil)-2-metansulfonil etanon (135-143 g) (Jedinjenje C), u prinosu od 88-93% i hemijske čistoće > 98% pomoću HPLC.
[0132] U drugom koraku, nakon tretiranja keto derivata (100 g, 0,367 mol) Jedinjenja C (S)-(-)-1-feniletilaminom (150 ml, 1,165 mol, 3,17 ekv) u toluenu (500 ml) kao rastvaraču sa katalitičkom para-toluensulfonskom kiselinom (14,0 g, 0,073 mol, 0,2 ekv) i uklanjanjem vode Din-Stark destilacijom, formiran je intermedijer imin, koji je tretiran, bez izolovanja, natrijum borohidridom (20,8 g, 0,551 mol, 1,5 ekv) u kiselom medijumu, nakon čega sledi hidroliza
2
rezultujućeg borata vodenim natrijum hidroksidom ili hlorovodoničnom kiselinom, da bi se dobio hiralni N-benzilovani derivat aminosulfona, [1-(3-etoksi-4-metoksifenil)-2-metansulfonil etil]-(1-feniletil)amin (Jedinjenje D). Ovaj proizvod je izolovan kao izopropanol solvat njegove hidrohloridne soli da bi se dobio čist proizvod (137 - 141 g) u prinosu od 79-81% u dva koraka, sa >99% hemijske čistoće i >99% hiralne čistoće. Formiranje enamina može se takođe postići upotrebom jake Luisove kiseline Ti(OEt)4u tetrahidrofuranu kao rastvaraču.
[0133] Konačno, derivat N-benzilovanog aminosulfona Jedinjenje D (100 g, 0,211 mol) je hidrogenizovano sa 5% Pd/C (5,0 g), u metanol rastvaraču (1000 ml) i na sobnoj temperaturi, da bi se dobio čist S-aminosulfon Jedinjenje B (49 - 54 g) sa prinosom od 86-94% i >99% hiralne i hemijske čistoće.
Podaci za 1-(3-etoksi-4-metoksifenil)-2-metansulfoniletanon (Jedinjenje C)
[0134] Jedinjenje je bela čvrsta supstanca; M R (°C) 140,1-142,0; ESI MS: 271,3 [M-1].
[0135] IR (cm<-1>) 3448,8, 3325,7, 2977,1, 2929,3, 1671,9, 1594,0, 1580,0, 1522,7, 1405,1, 1343,2, 1270,1, 1248,2, 1207,2, 1179,8, 1162,1, 1124,5, 1041,0, 1015,0, 961,1, 949,1, 825,1, 804,7, 777,7.
[0136]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,48 (t, J = 7,0Hz, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,15 (q, J = 7,0Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,93 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,8Hz,1H), 7,60 (dd, J = 1,9Hz, J = 8,4Hz, 1H).
[0137]<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 14,6,41,7,56,2,61,0,64,4, 110,3, 111,6, 124,8, 128,7, 148,6, 154,9, 187,5.
Podaci za (1S, 1'S)-[1-(3-Etoksi-4-metoksifeksil)-2-metansulfonil]etil-N-(1'-feniletil)amin (Jedinjenje D)
[0138] Jedinjenje je bela čvrsta supstanca; M R (°C) 143,8-147,3; ESI MS: 378,2 [M+1].
[0139] IR (cm<-1>) 3297,2, 2981,3, 2941,0, 2629,5, 2463,6, 1595,7, 1520,0, 1456,7, 1442,5, 1304,6, 1266,5, 1147,1, 1133,0, 1028,9, 945,9, 873,1, 762,6, 702,9.
[0140]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,14 (d, J=6,0Hz, 6H), 1,43 (t, J=7,0Hz, 3H), 1,60 (d, J=6,8Hz, 3H), 2,20 (bs, 1H), 2,27 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,93-3,96 (m, 1H), 4,01-4,02 (m, 1H), 4,06-4,13 (m, 3H), 4,47 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 6,82 (d, J=8.2Hz, 1H), 7,08 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,22-7,27 (m, 3H), 7,33-7,35 (m, 3H), 9,86 (bs, 1H), 10,50 (bs, 1H).
[0141]<13>C NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 14,6, 18,3, 25,2 (2C), 42,2, 55,8, 57,1, 57,4, 57,6, 64,2, 64,7, 111,3, 112,0, 122,2, 123,7, 128,1 (2C), 128,8 (2C), 129,1, 135,7, 149,2, 150,4.
Podaci za (S)-1-(3-Etoksi-4-metoksifenil)-2-metansulfoniletilamin (Jedinjenje B)
[0142] Jedinjenje je bela čvrsta supstanca; M R (°C) 107,6-108,7; ESI MS: 274,3 [M+1].
[0143] IR (cm<-1>) 3390,8, 3321,0, 2973,0, 2933,6, 1590,9, 1523,9, 1478,3, 1448,5, 1435,4, 1396,1, 1328,8, 1267,3, 1247,5, 1137,2, 1048,9, 1024,7, 963,4, 777,7.
[0144]<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,44 (t, J = 7,0Hz, 3H), 1,87 (bs, 2H), 2,88 (s, 3H), 3,20 (dd, J1,2= 3,0Hz, J1,3= 14,0Hz, 1H), 3,30 (dd, J1,2= 9,5Hz, J1,3= 14,0Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,08 (q, J = 7,0Hz, 2H), 4,55 (dd, J1,2= 3,0Hz, J1,3= 9,5Hz, 1H), 6,81-6,90 (m, 3H).
[0145]<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 14,7, 42,3, 50,9, 55,9, 63,0, 64,3, 110,6, 111,5, 118,1, 135,5, 148,6, 148,9.
[0146] Ovaj put je pokazan na skali od 100 kg. Jedinjenje C i Jedinjenje D su ranije bila nepoznata u literaturi, i novi su intermedijeri koji su upotrebljeni za sintezu (S)-Aminosulfona.
[0147] Postignut je ukupan prinos od 15%, koji je poboljšan na 45%, što je bolje od ukupnog prinosa od 30% koji se uobičajeno opaža u tradicionalnom postupku.
2
Referentni Primer 2
Sinteza (S)-1-(3-etoksi-4-metoksifenil)-2-metansulfoniletilamina (Jedinjenje B) putem Šeme 2
[0148] U prvom koraku, reakciona posuda je napunjena 3-etoksi-4-metoksibenzaldehidom (2,0 g, 11 mmol), (R)-terc-butilsulfinamidom (Elmanovo pomoćno sredstvo) (1,5 g, 12,2 mmol, 1,1 ekviv.) i THF (20 zapr.) zatim tretirana Ti(OEt)4(4,6 mL, 22 mmol, 2,0 ekviv, ∼20% Ti). Reakcija je grejana tokom ∼6 h na 65-67 °C, zatim ohlađena na 20-25 °C i dodata je u 2% vodeni NaCl (20 zapr.). Kaša je filtrirana i beli talog (soli titanijuma) je ispran sa EtOAc. Organski deo je osušen sa MgSO4i koncentrovan da bi se dobio (E)-N-(3-etoksi-4-metoksibenziliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (Jedinjenje E).
[0149] U drugom koraku, reakciona posuda je napunjena Jedinjenjem E (1,0 g, 3,5 mmol), AlMe3(1,9 mL, 3,9 mmol, 1,1 ekviv) u THF (7 zapr.) zatim je ohlađena do -78 °C. Rastvor Me2SO2(0,4 g, 4,2 mmol, 1,2 ekviv.), N-BuLi (1,4 mL, 3,5 mmol, 1,0 ekviv) u THF (3 zapr.) je dodat kap po kap. Reakciona smeša je mešana 30 minuta, zatim zagrejana do 20-25 °C i mešana 3-4 h. 6N HCI u i-PrOH (1,0 ml, 1,2 ekviv) je dodat praćen MTBE-om (10-15 mL) i zatim je mešana 12 h. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana sa MTBE da bi se dobio N-(1-(3-etoksi-4-metoksifenil)-2-(metilsulfonil)etil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (Jedinjenje F).
[0150] Konačno, reakciona posuda je napunjena Jedinjenjem F u MeOH (10 zapr.) na 20-25 °C, zatim tretirana sa 2N HCl/Et2O (∼2 mL, 2.0 ekviv) i mešana 12 h. Reakciona smeša je koncentrovana do suve i dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u vodi/EtOAc. Vodeni deo je neutralisan i zatim ekstrahovan sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni sa MgSO4zatim koncentrovani da daju (S)-1-(3-etoksi-4-metoksifenil)-2-metansulfoniletilamin (Jedinjenje B).
2
Podaci za (E)-N-(3-etoksi-4-metoksibenziliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (Jedinjenje E)
[0151] HPLC parametri: Aquity UPLC C18, 2,1 x 150 mm, 1,7 µm, 10:90 do 90:10, CH3CN: 0,1% H3PO4voda, 35 °C, 0,85 mL/min, 240 nm, 98 % površine.<1>H NMR DMSO-d6: δ8,4 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,1 (d, 1H, J=9Hz,), 4,07 (q, 2H, J=6 Hz), 3,9 (s, 3H), 1,4 (t, J=6 Hz), 1,2 (s, 9H).
Podaci za (E)-N-(3-etoksi-4-metoksibenziliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (Jedinjenje F)
[0152] LC/MS ES<+>(M 1) 378; HPLC parametri: Aquity UPLC C18, 2,1 x 150 mm, 1,7 µm, 10:90 do 90:10, CH3CN: 0,1% H3PO4voda, 35 °C, 0,85 mL/min, 240 nm, >98 % površine.
Podaci za (S)-1-(3-etoksi-4-metoksifenil)-2-metansulfoniletilamin (Jedinjenje B)
[0153] HPLC parametri: Aquity UPLC C18, 2,1 x 150 mm, 1,7 µm, 10:90 do 90:10, CH3CN: 0,1% H3PO4voda, 35 °C, 0,85 mL/min, 240 nm, >89 % površine.
[0154] Hiralni HPLC parametri: ChiralPak AD, 250 x 4,6 mm, 10 µm, 55/45/0,1 zapr./zapr., heptani/IPA/dietilamin, 25 °C, 1 mL/min, 240 nm, R(10 %), S (90 %), 80 %ee.
<1>H NMR DMSO-d6: δ 7,0 (s, 1H), 6,99-6,8 (d, 2H), 4,3-4,0 (m, 1H), 4,0 (q, 2H, J=6 Hz), 3,96 (s, 3H), 3,5-3,1 (m, 4H), 2,9 (s, 3H), 1,4 (t, 3H, J=6 Hz).
[0155] Ovde opisani postupci obezbeđuju efikasne, ekonomične, komercijalno održive, ekološki prihvatljive, i bezbedne puteve sinteze za pripremanje hiralnih aminosulfona, i izbegavaju klasično razdvajanje za odvajanje neželjenih enantiomera od racemske smeše, kao što je neophodno u tradicionalnom postupku. Naročito, određeni postupci koji su ovde dati ne zahtevaju nikakvu hiralnu separaciju da bi se sintetisao hiralni aminosulfon Jedinjenje B, eliminišući potrebu za upotrebom hiralnog N-acetil-L-leucina za hiralno razdvajanje. Mogućnost
2
da se izoluje hiralno čist ciljani pojedinačni enantiomer aminosulfon i da se izbegne formiranje leucinske soli u nishodnom hemijskom putu prema jedinjenju Apremilast (tj., eliminisanje dodatne težine neželjenog N-acetil-L-leucina i (R)-izomera) dodatna je prednost koja omogućava veću veličinu serija u okviru postojećih proizvodnih objekata.
[0156] Postupci koji su ovde dati zaobilaze uklanjanje redundantnog enantiomera (npr., (R)-aminosulfonski izomer nakon razdvajanja ciljnog (S)-aminosulfona Jedinjenja B). Postupci koji su ovde dati su efikasniji i ekološki prihvatljivi zato što nema formiranja neželjenog enantiomera, tako da nema potrebe da se tretira ili spaljuje neželjeni izomer; shodno tome, poboljšava se prinos i kvalitet ciljanog izomera, što je razvoj zelene hemije. Zbog poboljšanja u prinosu, produktivnost je povećavana sa manje vremena potrebnog za rad.
2

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Postupak za pripremanje jedinjenja Formule (I):
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, solvata, ili polimorfa, naznačen time, što: R je -CH(C1-C6alkil)Ar ili vodonik; R<1>je C1-C6alkil; svaki od R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, i R<6>je u svakom pojavljivanju nezavisno vodonik, halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, -CF3, -CN ili -NO2; i Ar je aril, koji sadrži: (a) spajanje opciono supstituisanog benzonitrila sa dialkilsulfonom; (b) hidrolizu kuplovanog proizvoda da bi se dobio beta-ketosulfon; (c) reagovanje beta-ketosulfona sa hiralnim pomoćnim sredstvom da bi se formirao hiralni enamin; (d) redukciju hiralnog enamina da bi se dobio N-zaštićeni aminosulfon; i (e) opciono uklanjanje zaštitne grupe N-zaštićenog aminosulfona.
  2. 2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R je H; R<1>je -CH3; R<2>je H; R<3>je H; R<4>je -OCH3; R<5>je -OCH2CH3; i R<6>je H.
  3. 3. Postupak prema patentnom zahtevu 1, pri čemu R je -CH(CH3)fenil; R<1>je -CH3; R<2>je H; R<3>je H; R<4>je -OCH3; R<5>je -OCH2CH3; i R<6>je H.
  4. 4. Postupak prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje Formule (I) (+)- ili (-)-enantiomer. 2
  5. 5. Postupak prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se spajanje odvija u baznim uslovima.
  6. 6. Postupak prema patentnom zahtevu 5, pri čemu je dialkilsulfon deprotonovan butillitijumom.
  7. 7. Postupak prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se hidroliza odvija u kiselim uslovima.
  8. 8. Postupak prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se redukcija odvija upotrebom natrijum borohidrida.
  9. 9. Postupak prema patentnom zahtevu 1, pri čemu benzonitril je 3-etoksi-4-metoksibenzonitril.
  10. 10. Postupak prema patentnom zahtevu 1, pri čemu dialkilsulfon je dimetilsulfon.
  11. 11. Postupak prema patentnom zahtevu 1, pri čemu hiralno pomoćno sredstvo je sulfonamid, ili pri čemu hiralno pomoćno sredstvo je (S)-α-metilbenzilamin ili (R)-terc-butilsulfinamid.
  12. 12. Postupak prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se reagovanje sa hiralnim pomoćnim sredstvom odvija u prisustvu kiseline, pri čemu, opciono kiselina je titanijum tetraetoksid ili para-toluensulfonska kiselina.
  13. 13. Postupak prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se uklanjanje zaštitne grupe N-zaštićenog aminosulfona odvija putem debenzilacije, pri čemu se opciono debenzilacija odvija putem katalitičke hidrogenacije.
  14. 14. Postupak prema patentnom zahtevu 1, pri čemu benzonitril je 3-etoksi-4-metoksibenzonitril, dialkilsulfon je dimetilsulfon, hiralno pomoćno sredstvo je (S)-α-metilbenzilamin, reagovanje sa hiralnim pomoćnim sredstvom se odvija u prisustvu titanijum tetraetoksida ili para-toluensulfonske kiseline, i uklanjanje zaštitne grupe N-zaštićenog aminosulfona se odvija putem katalitičke hidrogenacije.
  15. 15. Jedinjenje Formule (III):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, ili polimorf, naznačeno time, što: R<1>je -CH3; R<2>je H; R<3>je H; R<4>je -OCH3; R<5>je -OCH2CH3; i R<6>je H. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20190895A 2012-02-21 2013-02-20 Postupci za pripremanje (s)-1-(3-etoksi-4-metoksifenil)-2-metansulfoniletilamina RS59071B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261601226P 2012-02-21 2012-02-21
EP17197504.8A EP3312156B1 (en) 2012-02-21 2013-02-20 Processes for the preparation of (s)-1-(3-ethoxy-4methoxyphenyl)-2-methanesulfonylethylamine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59071B1 true RS59071B1 (sr) 2019-09-30

Family

ID=47755073

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200185A RS60036B1 (sr) 2012-02-21 2013-02-20 Procesi za pripremu (s)-1-(3-etoksi-4metoksifenil)-2-metansulfoniletilamina
RS20190895A RS59071B1 (sr) 2012-02-21 2013-02-20 Postupci za pripremanje (s)-1-(3-etoksi-4-metoksifenil)-2-metansulfoniletilamina

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200185A RS60036B1 (sr) 2012-02-21 2013-02-20 Procesi za pripremu (s)-1-(3-etoksi-4metoksifenil)-2-metansulfoniletilamina

Country Status (36)

Country Link
US (3) US9187417B2 (sr)
EP (4) EP3378850B8 (sr)
JP (1) JP2015509496A (sr)
KR (1) KR101993248B1 (sr)
CN (3) CN112812044B (sr)
AR (2) AR090100A1 (sr)
AU (1) AU2013203283B2 (sr)
BR (3) BR122021020040B1 (sr)
CA (1) CA2864517A1 (sr)
CO (1) CO7061071A2 (sr)
CR (1) CR20140395A (sr)
CY (2) CY1121833T1 (sr)
DK (2) DK3378850T3 (sr)
ES (4) ES2675168T3 (sr)
HR (2) HRP20191249T1 (sr)
HU (2) HUE048412T2 (sr)
IL (3) IL234135A (sr)
IN (1) IN2014DN06740A (sr)
LT (2) LT3312156T (sr)
MX (2) MX344190B (sr)
MY (1) MY168296A (sr)
NI (1) NI201400093A (sr)
NZ (1) NZ628028A (sr)
PH (1) PH12014501865A1 (sr)
PL (2) PL3312156T3 (sr)
PT (2) PT3312156T (sr)
RS (2) RS60036B1 (sr)
RU (1) RU2632875C2 (sr)
SG (1) SG11201405035XA (sr)
SI (2) SI3378850T1 (sr)
SM (2) SMT202000107T1 (sr)
TR (1) TR201910430T4 (sr)
TW (1) TW201336815A (sr)
UA (1) UA116773C2 (sr)
WO (1) WO2013126360A2 (sr)
ZA (1) ZA201405892B (sr)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9126906B2 (en) * 2012-02-21 2015-09-08 Celgene Corporation Asymmetric synthetic processes for the preparation of aminosulfone compounds
AR090100A1 (es) 2012-02-21 2014-10-22 Celgene Corp Procesos para la preparacion de la (s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanosulfoniletilamina
NZ628329A (en) 2013-06-17 2017-12-22 Celgene Corp Formulations of (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
IN2014MU01283A (sr) 2014-04-04 2015-10-09 Cadila Healthcare Ltd
US9994522B2 (en) 2014-05-11 2018-06-12 Mapi Pharma Ltd. Amorphous form of apremilast
EP2949645A1 (en) 2014-05-28 2015-12-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Processes for the preparation of ß-aminosulfone compounds
CN105622380B (zh) * 2014-10-29 2020-06-30 南京安源生物医药科技有限公司 一种阿普斯特的制备方法及其中间体
CN104447445B (zh) * 2014-12-05 2016-07-06 新发药业有限公司 一种合成阿普斯特中间体的制备方法
CN104761474B (zh) * 2015-03-11 2016-11-30 中山奕安泰医药科技有限公司 一种阿普斯特手性胺中间体的合成方法
CN104744323B (zh) * 2015-03-11 2016-08-31 中山奕安泰医药科技有限公司 一种阿普斯特手性胺中间体的合成工艺
CN104803897A (zh) * 2015-04-23 2015-07-29 中山奕安泰医药科技有限公司 一种阿普斯特中间体的合成工艺
WO2016174685A1 (en) 2015-04-27 2016-11-03 Mylan Laboratories Limited Process for the enantiomeric resolution of apremilast intermediates
BR112017026560A2 (pt) * 2015-06-09 2018-08-14 Dr Reddys Laboratories Ltd processo para preparação de apremilast e seus intermediários.
EP3106457A1 (en) 2015-06-15 2016-12-21 LEK Pharmaceuticals d.d. A novel synthetic pathway towards apremilast
EP3144393A1 (en) 2015-09-18 2017-03-22 LEK Pharmaceuticals d.d. A synthetic pathway towards apremilast
EP3356327A1 (en) 2015-09-29 2018-08-08 Pliva Hrvatska D.O.O. Processes for the preparation of apremilast and intermediates thereof
US10399942B2 (en) 2015-11-19 2019-09-03 Alembic Pharmaceuticals Limited Process and novel polymorphic form of Apremilast
CN105330586B (zh) * 2015-11-27 2017-12-22 东华大学 一种阿普斯特的制备方法
CN105461602B (zh) * 2015-11-27 2018-01-02 东华大学 手性S或R‑3‑乙氧基‑4‑甲氧基‑α‑[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇的制备方法
WO2017094031A2 (en) * 2015-12-04 2017-06-08 Sun Pharmaceutical Industries Limited Novel process for preparation of apremilast
CN106866475B (zh) * 2015-12-11 2018-03-30 北大方正集团有限公司 一种阿普斯特中间体及其制备方法
US10774041B2 (en) 2016-04-15 2020-09-15 Davuluri Ramamohan Rao Process for the preparation of apremilast
US10196355B2 (en) 2016-06-20 2019-02-05 Johnson Matthey Public Limited Company Forms of apremilast
CN106543050B (zh) * 2016-09-28 2018-04-10 中南大学湘雅医院 一种阿普斯特中间体的合成工艺
WO2018061034A1 (en) * 2016-09-30 2018-04-05 Sun Pharmaceutical Industries Limited Novel process for the preparation of 1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methylsulfonyl-ethanamine
JP6684968B2 (ja) 2016-11-10 2020-04-22 エス・エム・エス・グループ・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 連続鋳造圧延設備内において、金属的なストリップを製造するための方法
CN107445875A (zh) * 2017-03-22 2017-12-08 陕西科技大学 一种用于制备阿普斯特的高纯度中间体的手性拆分方法
EP3606908B1 (en) 2017-04-04 2020-06-17 Quimica Sintetica, S.A. Resolution of racemic beta-aminosulfone compounds
SI3606907T1 (sl) 2017-04-04 2021-08-31 Quimica Sintetica, S.A. Racemične spojine beta-aminosulfona
CN107966509B (zh) * 2017-11-23 2020-06-23 中山奕安泰医药科技有限公司 一种(s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺的检测方法
CN107827722B (zh) * 2017-11-23 2021-02-19 中山奕安泰医药科技有限公司 一种3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法
CN107941945B (zh) * 2017-11-23 2020-12-22 中山奕安泰医药科技有限公司 一种3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈的检测方法
CN108008035B (zh) * 2017-11-23 2020-07-07 中山奕安泰医药科技有限公司 3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛纯度的检测方法
CN107976501B (zh) * 2017-11-23 2020-08-25 中山奕安泰医药科技有限公司 一种1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺的检测方法
CN108084066A (zh) * 2017-12-12 2018-05-29 中山大学 一种阿普斯特及对映异构体的合成方法
JP6673614B1 (ja) * 2018-10-16 2020-03-25 東芝エレベータ株式会社 防音装置
CN113896674B (zh) * 2021-09-01 2023-10-27 深圳华中科技大学研究院 一种阿普斯特的合成方法
WO2023116707A1 (zh) 2021-12-21 2023-06-29 赣州和美药业有限公司 噻吩衍生物的制备
CN115850129B (zh) * 2023-02-28 2023-05-16 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司 （s）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺的制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1261455A (en) * 1969-03-06 1972-01-26 Burroughs Wellcome Co Improvements in or relating to substituted acrylonitriles
US3878252A (en) * 1970-09-24 1975-04-15 Burroughs Wellcome Co Ring substituted beta-hydroxy-phenyethylmethyl sulphone or sulphoxide
DE2051871A1 (en) * 1969-05-16 1971-11-18 The Wellcome Foundation Ltd., London Beta-amino-alpha-aryloxymethylacrylonitrile - and 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine derivs. useful as antibacterial agents
EP0888329A1 (en) 1996-03-22 1999-01-07 Du Pont Pharmaceuticals Company NOVEL ASYMMETRIC SYNTHESIS OF R-$g(a)-PROPYL-PIPERONYL AMINE AND ITS ANALOGS
US6020358A (en) 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
CA2511843C (en) 2002-12-30 2012-04-24 Celgene Corporation Fluoroalkoxy-substituted 1,3-dihydro-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses
US7208526B2 (en) 2005-05-20 2007-04-24 Hoffmann-La Roche Inc. Styrylsulfonamides
MX2010007768A (es) * 2008-01-25 2010-11-09 High Point Pharmaceuticals Llc Compuestos triciclicos como moduladores de la sintesis del factor de necrosis tumoral alfa y como inhibidores de la fosfodiesterasa 4.
WO2010030345A2 (en) * 2008-09-10 2010-03-18 Celgene Corporation Processes for the preparation of aminosulfone compounds
SI2443089T1 (sl) * 2009-06-18 2014-07-31 Concert Pharmaceuticals, Inc. Devterirani derivati izoindolin-1,3-diona kot inhibitorji pde4 in tnf-alfa
PH12012500669A1 (en) 2009-10-09 2018-02-07 Celgene Corp Processes for the preparation of 2-(1-phenylethyl) isoindolin-1-one compounds
WO2012097116A2 (en) 2011-01-14 2012-07-19 Celgene Corporation Isotopologues of isoindole derivatives
US9126906B2 (en) * 2012-02-21 2015-09-08 Celgene Corporation Asymmetric synthetic processes for the preparation of aminosulfone compounds
AR090100A1 (es) * 2012-02-21 2014-10-22 Celgene Corp Procesos para la preparacion de la (s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanosulfoniletilamina

Also Published As

Publication number Publication date
CN104245668B (zh) 2017-05-17
US20130217918A1 (en) 2013-08-22
SMT202000107T1 (it) 2020-03-13
MX350731B (es) 2017-09-15
HRP20191249T1 (hr) 2019-10-18
EP2817288A2 (en) 2014-12-31
LT3378850T (lt) 2020-04-10
ES2675168T3 (es) 2018-07-09
US9586897B2 (en) 2017-03-07
DK3378850T3 (da) 2020-03-16
US9187417B2 (en) 2015-11-17
TW201336815A (zh) 2013-09-16
ES2773686T3 (es) 2020-07-14
IL252459B (en) 2020-03-31
BR112014020444B1 (pt) 2021-12-07
AR090100A1 (es) 2014-10-22
PH12014501865B1 (en) 2014-11-17
CN112812044A (zh) 2021-05-18
SMT201900397T1 (it) 2019-09-09
WO2013126360A3 (en) 2013-10-31
NI201400093A (es) 2016-11-30
BR122021020046B1 (pt) 2022-05-31
LT3312156T (lt) 2019-08-12
MX2014010002A (es) 2014-09-08
RU2632875C2 (ru) 2017-10-11
CY1122799T1 (el) 2021-05-05
RS60036B1 (sr) 2020-04-30
HUE048412T2 (hu) 2020-07-28
EP3702347A1 (en) 2020-09-02
HRP20200245T1 (hr) 2020-05-15
WO2013126360A2 (en) 2013-08-29
EP3378850B8 (en) 2020-03-04
RU2014138037A (ru) 2016-04-10
ES2971710T3 (es) 2024-06-06
CY1121833T1 (el) 2020-10-14
IN2014DN06740A (sr) 2015-05-22
TR201910430T4 (tr) 2019-08-21
KR101993248B1 (ko) 2019-06-26
SI3312156T1 (sl) 2019-09-30
US9688623B2 (en) 2017-06-27
AR117963A2 (es) 2021-09-08
CR20140395A (es) 2014-11-17
IL273050A (en) 2020-04-30
MX344190B (es) 2016-12-08
IL234135A (en) 2017-06-29
EP3702347B1 (en) 2023-11-08
PH12014501865A1 (en) 2014-11-17
CO7061071A2 (es) 2014-09-19
UA116773C2 (uk) 2018-05-10
JP2015509496A (ja) 2015-03-30
EP3312156B1 (en) 2019-06-05
MY168296A (en) 2018-10-23
CA2864517A1 (en) 2013-08-29
ES2735801T3 (es) 2019-12-20
US20160031808A1 (en) 2016-02-04
IL252459A0 (en) 2017-07-31
US20170129852A1 (en) 2017-05-11
DK3312156T3 (da) 2019-07-22
KR20140126389A (ko) 2014-10-30
PL3312156T3 (pl) 2019-10-31
CN112812044B (zh) 2023-05-30
PT3312156T (pt) 2019-07-19
CN107033042A (zh) 2017-08-11
EP3378850A1 (en) 2018-09-26
BR122021020040B1 (pt) 2022-05-31
BR112014020444A2 (pt) 2020-10-27
PT3378850T (pt) 2020-03-06
PL3378850T3 (pl) 2020-07-27
NZ628028A (en) 2016-03-31
EP2817288B1 (en) 2018-05-30
AU2013203283A1 (en) 2013-09-05
EP3312156A1 (en) 2018-04-25
HK1205501A1 (en) 2015-12-18
EP3378850B1 (en) 2020-01-08
SI3378850T1 (sl) 2020-07-31
AU2013203283B2 (en) 2015-11-26
CN104245668A (zh) 2014-12-24
HUE044192T2 (hu) 2019-10-28
ZA201405892B (en) 2015-11-25
SG11201405035XA (en) 2014-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3702347B1 (en) Processes for the preparation of (s)-1-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-2-methanesulfonylethylamine
EP3148968B1 (en) Processes for the preparation of beta-aminosulfone compounds
HK40035220A (en) Processes for the preparation of (s)-1-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-2-methanesulfonylethylamine
HK40035220B (en) Processes for the preparation of (s)-1-(3-ethoxy-4- methoxyphenyl)-2-methanesulfonylethylamine
HK40053467B (en) Processes for the preparation of (s)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methanesulfonylethylamine
HK40053467A (en) Processes for the preparation of (s)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methanesulfonylethylamine
HK1205501B (en) Processes for the preparation of (s)-1-(3-ethoxy-4methoxyphenyl)-2-methanesulfonylethylamine