[go: up one dir, main page]

MX2010007768A - Compuestos triciclicos como moduladores de la sintesis del factor de necrosis tumoral alfa y como inhibidores de la fosfodiesterasa 4. - Google Patents

Compuestos triciclicos como moduladores de la sintesis del factor de necrosis tumoral alfa y como inhibidores de la fosfodiesterasa 4.

Info

Publication number
MX2010007768A
MX2010007768A MX2010007768A MX2010007768A MX2010007768A MX 2010007768 A MX2010007768 A MX 2010007768A MX 2010007768 A MX2010007768 A MX 2010007768A MX 2010007768 A MX2010007768 A MX 2010007768A MX 2010007768 A MX2010007768 A MX 2010007768A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
substituted
fused
cycloalkyl
methoxy
heteroaryl
Prior art date
Application number
MX2010007768A
Other languages
English (en)
Inventor
Adnan M M Mjalli
Bapu Guddam
Dharma Rao Polisetti
Matthew Kostura
Mustafa Guzel
Original Assignee
High Point Pharmaceuticals Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by High Point Pharmaceuticals Llc filed Critical High Point Pharmaceuticals Llc
Publication of MX2010007768A publication Critical patent/MX2010007768A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos químicos de la Fórmula (I) como se definieron aquí, a composiciones farmacéuticas, y a métodos de uso en el tratamiento de las condiciones o trastornos mediados por TNF-alfa o por PDE4, incluyendo pero sin estar limitado a la artritis reumatoide.

Description

COMPUESTOS TRICICLICOS COMO MODULADORES DE LA SINTESIS DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA Y COMO INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 4 Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos químicos útiles como inhibidores de la actividad del factor alfa de la necrosis tumoral (TNF-oc) y como inhibidores de la fosfodiesterasa IV (PDE4) , a métodos sintéticos para su manufactura, y a métodos de uso de tales compuestos. Antecedentes de la Invención El factor alfa de la necrosis tumoral TNF-oc, también referido como TNF, DIF, TNF-alfa, TNFA, y TNFSF2 , es una citosina asociada a la célula que es procesada a partir de una forma precursora de 26 kd hasta una forma soluble de 17 kd. El TNF-oc se ha mostrado que va a ser un mediador primario en los seres humanos y en los animales de la inflamación, la fiebre, y las respuestas de fase aguda, semejantes a aquellas observadas durante la infección aguda y el choque. El TNF-a en exceso se ha mostrado que va a ser letal . Existe ahora una evidencia considerable de que el bloqueo de los efectos de TNF-oc por el uso del receptor de TNF soluble o con los anticuerpos neutralizantes específicos puede ser benéfico en una variedad de circunstancias incluyendo enfermedades autoinmunitarias tales como la artritis reumatoide (RA) , la Ref . : 212568 diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM o diabetes del tipo II), y la enfermedad de Crohn. El factor de la necrosis tumoral (TNF) se encontró primero en el suero de los ratones y los conejos infectados con Bacillus de Calmette-Guerin o inyectado con endotoxina, y fue reconocido sobre la base de sus propiedades citotóxicas, antitumorales y metabólicas. Muchas células y tejidos pueden producir TNF pero su producción es efectuada ampliamente por los macrófagos y los monocitos. El TNF puede tener un efecto positivo sobre los organismos hospederos por la estimulación de los neutrófilos y los monocitos y por la inhibición de la replicación de los virus. Además, el TNF-a activa las defensas inmunológicas contra los parásitos y actúa directa o indirectamente como un mediador en las reacciones inmunológicas, los procesos inflamatorios, y otros procesos en el cuerpo, aunque los mecanismos por los cuales trabaja el mismo no han sido aclarados en varios casos. La administración de TNF-a también puede . estar acompañada por fenómenos perjudiciales tales como choques y daño al tejido, que pueden ser remediados por medio de los anticuerpos contra TNF-a. El TNF-a parece que va a ser un mediador de la caquexia que ocurre en enfermedades crónicamente invasivas, por ejemplo enfermedades parasitarias. EL TNF-a también parece que desempeña un papel principal en la patogénesis del choque provocado por las bacterias gram negativas, por ejemplo, el choque endotóxico. El TNF-a también podría parecer que va a estar implicado en algunos sino es que en la totalidad de los efectos de los lipopolisacáridos . El TNF-a también se ha postulado que tiene una función en el daño del tejido que ocurre en los procesos inflamatorios en las articulaciones y otros tejidos, y en la letalidad y morbididad de la reacción de injerto contra huésped (GVHR, rechazo de trasplante) . También se ha reportado una correlación entre la concentración de TNF en el suero y los resultados fatales de las enfermedades meningocóccicas . La administración de TNF-oc durante un período prolongado provoca un estado de anorexia y mala nutrición que tiene síntomas semejantes a aquellos de la caquexia, que acompañan a las enfermedades infecciosas neoplásicas y crónicas . Una proteína derivada de la orina de los pacientes con fiebre tiene una actividad inhibidora de TNF; el efecto de esta proteína se presume que va a ser debido a un mecanismo competitivo al nivel de los receptores (de manera semejante al efecto del inhibidor de interleucina 1) . Los anticuerpos de anti-TNF-oc (cA2) son efectivos en el tratamiento de los pacientes con artritis reumatoide (RA) , tal descubrimiento condujo a un interés creciente en el descubrimiento de nuevos inhibidores de TNF-a como fármacos posibles potentes para RA. La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria crónica autoinmune caracterizada por cambios patológicos irreversibles en las articulaciones. Además de RA, los antagonistas de TNF- cc también pueden ser utilizados en numerosas condiciones y enfermedades patológicas. Algunas pruebas que indican la importancia biológica de TNF-a fueron obtenidas por los experimentos in vivo en ratones, en los cuales los genes para TNF- ot o su receptor fueron inactivados. Tales animales son resistentes a la artritis inducida por colágeno y al choque provocado por endotoxina. En los ensayos en animales en donde el nivel de TNF-a fue incrementado, una poliartritis inflamatoria crónica ocurrió y su contexto patológico fue aliviado por los inhibidores de la producción de TNF-a. El tratamiento de tales condiciones inflamatorias y patológicas usualmente incluyen la aplicación de fármacos antiinflamatorios no esteroideo (NSAID) , y, en muchos casos severos, las sales de oro, D-penicilamina o metotrexato son administrados. Estos fármacos actúan sintomáticamente, pero no detienen el proceso patológico. Los métodos novedosos en la terapia de la artritis reumatoide están basados en fármacos tales como tenidap, leftunomida, ciclosporina , FK-506 y sobre las biomoléculas que neutralizan la acción de TNF- ot . Las terapias disponibles comercialmente incluyen etanercept (Enbrel®, Immunex) , una proteína de fusión del receptor de TNF-a soluble, e infliximab (Remicade®, Centocor) , un anticuerpo de ratón y de ser humano, monoclonal, quimérico. Adicionalmente, etanercept e infliximab también están registrados para la terapia de la enfermedad de Crohn . Los compuestos que inhiben la producción de TNF-cc se creen útiles en una amplia variedad de enfermedades y trastornos por medio del mecanismo basado en la intervención terapéutica. Los inhibidores de TNF-a se cree que son útiles para enfermedades incluyendo pero sin estar limitado a hepatitis viral, alcohólica, o hepatitis fulminante y aguda inducida por fármacos, esteatosis hepática, hepatitis viral y no viral, tanto alcohólica como no alcohólica, cirrosis hepática, hepatitis autoinmunitaria, hepatitis activa crónica, enfermedad de Wilson, miastenia grave, esprue idiopático, enfermedad inflamatoria autoinmunitaria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, enfermedades inflamatorias del intestino, oftalmopatía endocrina, enfermedad de Grave, sarcoidosis, cirrosis biliar primaria, pancreatitis, nefritis, choque endotóxico, choque séptico, choque hemodinámico, síndrome de sepsis, lesión por reperfusión post-isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , eosinofilia, falla congestiva del corazón, enfermedades fibróticas, fibrosis quística, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis renal, caquexia, rechazo de injertos, rechazo por trasplante, cáncer, enfermedades que involucran la angiogénesis, enfermedades autoinmunitarias , espondilitis anquilosante, encefalomielitis autoinmunitaria, trastornos hematológicos autoinmunitarios , anemia epolítica, anemia aplásica, anemia de células rojas puras, trombocitopenia idiopática, lupus eritematoso sistémico (SLE) , policondritis , escleroderma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis , síndrome de Reiter, uveitis no infecciosa, queratitis autoinmunitaria, queratoconjuntivitis sicca, queratoconjuntivitis vernal, fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoriática, psoriasis y otras enfermedades proliferativas malignas de la piel, dermatitis atópica, urticaria, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple crónica y agua, cáncer, infección viral, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) , caquexia, trombosis, enfermedades inflamatorias de la piel, osteoartritis (OA) , osteoporosis , RA, enfisema, bronquiolitis crónica, rinitis alérgica, daño por radiación, lesión alveolar hiperóxica, enfermedades periodontales, diabetes mellitus no dependiente de la insulina (diabetes del tipo II) , y diabetes mellitus dependiente de la insulina (diabetes juvenil o del tipo I) . Las fosfodiesterasas (PDE) comprenden una superfamilia de enzimas responsables de la hidrólisis y la inactivación de los segundos mensajeros del monofosfato de adenosina cíclica (CAMP) y del monofosfato de guanosina cíclica (cGMP) . Las once diferentes familias de PDE han sido identificadas hasta la fecha (PDE1 hasta PDE11) que difieren en la preferencia del substrato, la actividad catalítica, la sensibilidad a los activadores endógenos y a los inhibidores, y a la codificación de los genes. La familia de la isoenzima de PDE4 exhibe una afinidad elevada hacia AMP cíclica pero tiene una afinidad débil hacia el G P cíclico. Los niveles de AMP cíclicos incrementados provocados por la inhibición de PDE4 están asociados con la supresión de la activación celular en una amplia gama de células inflamatorias e inmunológicas , incluyendo linfocitos, macrófagos, basófilos, neutrófilos, y eosinófilos. Además, la inhibición de PDE4 reduce la liberación del factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-a) de la citoquina . En vista de estos efectos fisiológicos, los inhibidores de PDE4 de estructuras químicas variables se han descrito recientemente para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias crónicas y agudas y de otras condiciones, enfermedades y trastornos patológicos que se sabe que van a ser susceptibles a la mejora por la inhibición de PDE4. La PDE4 se piensa que va a ser útil en el tratamiento y/o profilaxis de una variedad de enfermedades/condiciones, especialmente de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas, en mamíferos tales como los seres humanos, por ejemplo: asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) (por ejemplo bronquitis crónica y/o enfisema) , dermatitis atópica, urticaria, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, granuloma eosinofílico, psoriasis, artritis reumatoide, choque séptico, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, lesión por reperfusión del miocardio y del cerebro, glomerulonefritis crónica, choque endotóxico, síndrome de tensión respiratoria en el adulto, esclerosis múltiple, alteración cognitiva (por ejemplo en un trastorno neurológico tal como la enfermedad de Alzheimer) , depresión, o dolor. La colitis ulcerativa y/o enfermedad de Crohn son referidas frecuentemente de manera colectiva como una enfermedad inflamatoria al intestino. Breve Descripción de la Invención La presente invención incluye un compuesto de la fórmula (I) : o una sal del mismo, en donde A1 es O o S; A2 es O o S; U es N o C- (CH2)URU; V es N o C- (CH2) VRV; W es N o C- (CH2)„RW; X es N o C- (CH2)XRX; Y es N o C- (CH2)yRY; Z es N o C- (CH2) ZRZ; R1 es -(CH2)qRQ; R2 es -(CH2)SRS; en donde cada uno de q, s, u, v, w, x, y, y z individualmente son 0 , 1 , 2 , 3 , ó 4 ; cada uno de RQ, Rs, Ru, Rv, R , Rx, RY, y Rz se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo; alquilo substituido con uno o más de R;ak alquenilo; alquinilo ; arilo; arilo substituido con uno o más de Ra; azido ; ciano ; cicloalquilo; cicloalquilo substituido con uno o más de Rc, cicloalquilarilo fusionado substituido con uno o más arilcicloalquilo fusionado substituido con uno o más heterociclilarilo fusionado substituido con uno o más de Rf3; arilheterociclilo fusionado substituido con uno o más de Rf4; cicloalquilheteroarilo fusionado substituido con uno o más de Rf5; heteroarilcicloalquilo fusionado substituido con uno o más de Rf6; heterociclilheteroarilo fusionado substituido con uno o más de Rf7; heteroarilheterociclilo fusionado substituido con uno o más de Rf8; halógeno; haloalquilo ; heterociclilo; heterociclilo substituido con uno o más de Rhc; heteroarilo; heteroarilo substituido con uno o más de Rha; hidrógeno; -NR3R4; -C(0)NR3R4; -C(0)R5; -C(0)2R6; -S(0) jR7; -0RB; y nitro, en donde cada uno de R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, acilo, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo; j es 0, 1, ó 2; cada uno de R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno; alquilo; alquilo substituido con uno o más de Rak; alquenilo; alquinilo; alcoxi ; arilo; arilo substituido con uno o más de Ra; cicloalquilo; cicloalquilo substituido con uno o más de Rc; halógeno; haloalquilo; heterociclilo; heterociclilo substituido con uno o más de Rhc; heteroarilo; heteroarilo substituido con uno o más de Rha; en donde cada uno de Ra, R , Rfl, Rf2, Rf3, Rf4, Rf5, Rf6, Rf7, Rhc y Rha se seleccionan independientemente del grupo que consiste de acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amida, amino, arilo, ciano, cicloalquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, heteroarilo, hidroxi, nitro, C(0)OR9, -S02R10, -SR11, -C(0)R12, -C(0)NR13, -NH-S02-R14, -S02-NR15R16, y -S02-CH2-S02-CH3; y en donde cada uno de R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, y heteroarilo, siempre que cuando R1 es hidrógeno, Rs se selecciona del grupo que consiste de: alquilo, alquilo substituido con uno o más de Rak; alquenilo; alquinilo; arilo; arilo substituido con uno o más de Ra; azido; ciano; cicloalquilo; cicloalquilo substituido con uno o más de Rc; cicloalquilarilo fusionado substituido con uno o más arilcicloalquilo fusionado substituido con uno o más heterociclilarilo fusionado substituido con uno o más arilheterociclilo fusionado substituido con uno o más de Rf4; cicloalquilheteroarilo fusionado substituido con uno o más de R£5; heteroarilcicloalquilo fusionado substituido con uno o más de Rf6; heterociclilheteroarilo fusionado substituido con uno o más de Rf7 ; heteroarilheterociclilo fusionado substituido con uno o más de Rf8; heterociclilo; heterociclilo substituido con uno o más de Rhc; heteroarilo; heteroarilo substituido con uno o más de Rha; -NR3R4; -C (0)NR3R4; -C(0)R5; -C(0)2R6; -S(0) jR7; -OR8; y nitro . La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona métodos para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender además un portador, excipiente, diluyente, farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos. En otra modalidad, la presente invención proporciona métodos para el uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal del mismo, y para el uso de composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser utilizadas para el tratamiento de trastornos de seres humanos o de animales. Las características adicionales de la presente invención serán descritas aquí posteriormente. Se . va a entender que la invención no está limitada en su aplicación a los detalles descritos en la descripción precedente o siguiente pero es capaz de otras modalidades y de ser practicada o llevada a cabo de varias maneras. Descripción Detallada de la Invención Las siguientes definiciones se entiende que aclaran, pero no limitan, los términos definidos. Si un término particular utilizado aquí no está definido específicamente, tal término no debe ser considerado indefinido. En lugar de esto, los términos son utilizados dentro de sus significados aceptados . Cuando se utilice aquí, el término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene uno a doce átomos de carbono, que puede estar substituido opcionalmente como se describe aquí adicionalmente , con grados múltiples de substitución que son permitidos. Los ejemplos de "alquilo" como se utilizan aquí, incluyen, pero no están limitados a, metilo, propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, tere-butilo, isopentilo, y n-pentilo . Cuando se utilice en toda esta especificación, el número de átomos tales como átomos de carbono en un grupo alquilo, estarán representados por la frase "alquilo de Cx-Cy" , que se refiere a un grupo alquilo, como se definió aquí, que contiene desde x hasta y, inclusive, átomos de carbono. Una terminología semejante aplicará para otros términos e intervalos también. Una modalidad de la presente invención incluye las así llamadas cadenas de alquilo "inferior" de uno a seis átomos de carbono. Por consiguiente, alquilo de Ci-C6, representa una cadena de alquilo inferior como se describió aquí anteriormente . Cuando se utilice aquí, el término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo alifático de cadena recta o ramificada que tiene dos a doce átomos de carbono y que contiene uno o más dobles enlaces de carbono-carbono, que pueden estar substituidos opcionalmente como se describe aquí adicionalmente con grados múltiples de substitución que son permitidos. Los ejemplos de "alquenilo" como se utilizan aquí, incluyen pero no están limitados a vinilo, y alilo. Cuando se utilice aquí, el término "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo alifático de cadena recta o ramificada que tiene dos a doce átomos de carbono y que contiene uno o más triples enlaces de carbono-carbono, que pueden estar substituidos opcionalmente como se describe adicionalmente aquí, con grados múltiples de una substitución que son permitidos. Un ejemplo de "alquinilo" como se utiliza aquí incluye, pero no está limitado a, etinilo. Cuando se utilice aquí, el término "alquileno" se refiere a un radical de hidrocarburos divalente, de cadena recta o ramificada, que tiene desde uno hasta diez átomos de carbono, que puede estar substituido opcionalmente como se describe aquí adicionalmente, con grados múltiples de la substitución que son permitidos. Los ejemplos de "alquileno" como se utilizan aquí, incluyen pero no están limitados a, metileno, etileno, n-propileno y n-butileno. Cuando se utilice aquí, el término "alquinileno" se refiere a un radical de hidrocarburo divalente de cadena recta o ramificada que tiene desde dos hasta diez átomos de carbono y que contiene uno o más dobles enlaces de carbono-carbono, que pueden estar substituidos opcionalmente como se describe adicionalmente aquí, con grados múltiples de la substitución que son permitidos. Los ejemplos de "alquenileno" como se utiliza aquí, incluyen pero no están limitado a, vinileno, alileno, y 2-propenileno. Cuando se utilice aquí, el término "alquinileno" se refiere a un radical de hidrocarburos divalentes de cadena recta o ramificada que tiene desde dos hasta diez átomos de carbono y que contiene uno o más triples enlaces de carbono-carbono, que pueden estar substituidos opcionalmente como se describe adicionalmente aquí, con grados múltiples de la substitución que son permitidos. Un ejemplo de "alquinileno" como se utiliza aquí incluye, pero no está limitado a, etinileno. Cuando se utilice aquí, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburos cíclicos, de tres a doce elementos, no aromático, substituido opcionalmente, que contiene opcionalmente uno o más grados de insaturación, que puede estar substituido opcionalmente como se describe adicionalmente aquí, con grados múltiples de la substitución que son permitidos. Los grupos de "cicloalquilo" ejemplares como se utilizan aquí, incluyen, pero no están limitados a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo, así como anillos que contienen uno o más grados de insaturación pero una cantidad reducida de aromáticos, tales como ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, y cicloheptenilo . Cuando se utilice aquí, el término "cicloalquileno" se refiere a un anillo de hidrocarburos cíclicos, no aromático, divalente, que puede estar substituido opcionalmente como se describe aquí adicionalmente, con grados múltiples de la substitución que son permitidos. Los grupos de "cicloalquileno" ejemplares incluyen, pero no están limitados a, ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, cicloheptileno, y versiones substituidas de los mismos. El término está propuesto para abarcar anillos divalentes que tienen diferentes puntos de fijación así como un punto de fijación común, tal átomo de conexión también puede ser referido como "espiroátomo" . Cuando se utilice aquí, el término "heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo mono o policíclico substituido opcionalmente, que contiene opcionalmente uno o más grados de insaturación y que también contiene uno o más heteroátomos , que puede estar substituido opcionalmente como se describe adicionalmente aquí, con grados múltiples de substitución que son permitidos. Los heteroátomos ejemplares incluyen los átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, incluyendo N-óxidos, óxidos de azufre, y dióxidos de azufre. Típicamente, el anillo es de tres a doce elementos y está ya sea totalmente saturado o tiene uno o más grados de insaturación. Tales anillos pueden estar fusionados opcionalmente a uno o más de otro(s) anillo (s) heterocíclico (s) , anillo(s) de cicloalquilo, grupos de arilo (como se definen posteriormente) o grupos de heteroarilo (como se definen posteriormente) . Los ejemplos de los grupos "heterocíclicos" como se utilizan aquí, incluyen, pero no están limitados a, tetrahidrofurano, pirano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, piperidina, pirrolidina, morfolina, tetrahidrotiopirano, y tetrahidrotiofeno . Cuando se utilice aquí, el término "arilo" se refiere a un anillo aromático univalente o a un sistema de anillo fusionado, que pueden estar substituidos opcionalmente como se describe adicionalmente aquí, con grados múltiples de substitución que son permitidos. Los ejemplos de los grupos "arilo" como se utilizan aquí, incluyen pero no están limitados a, fenilo, 2-naftilo, 1-naftilo, antraceno, y fenantreno . Cuando se utiliza aquí el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de cinco a siete elementos, monocíclico, o a un sistema de anillo aromático bicíclico, fusionado, que comprende dos de tales anillos aromáticos, que pueden estar substituidos opcionalmente como se describe aquí adicionalmente , con grados múltiples de substitución que son permitidos. Estos anillos de heteroarilo contienen uno o más átomos de nitrógeno, azufre, y/u oxígeno, en donde los N-óxidos, óxidos de azufre, y dióxidos son substituciones de heteroátomos permisibles. Los ejemplos de los grupos "heteroarilo" cuando se utilicen aquí, incluyen, pero no deben estar limitados a, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzodioxolilo, benzotiofeno, indol, indazol, bencimidazolilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, y pirazolopirimidinilo. Cuando se utilice aquí, el término "cicloalquilarilo fusionado" se refiere a uno o dos grupos de cicloalquilo fusionados a un grupo de arilo, los grupos de arilo y cicloalquilo que tienen dos átomos en común, y en donde el grupo arilo es el punto de substitución. Los ejemplos de "cicloalquilarilo fusionado" utilizado aquí incluye 5-indanilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidro-2-naftilo, y semejantes.
Cuando se utilice aquí, el término "arilcicloalquilo fusionado" se refiere a uno o dos grupos de arilo fusionados a un grupo cicloalquilo, los grupos cicloalquilo y arilo que tienen dos átomos en común, y en donde el grupo cicloalquilo es el punto de substitución. Los ejemplos de "arilcicloalquilo fusionado" utilizados aquí incluyen 1-indanilo, 2-indanilo, 9-fluorenilo, 1- (1,2,3, 4 -tetrahidronaftilo) , y semejantes. Cuando se utilice aquí, el término "heterociclilarilo fusionado" se refiere a uno o dos grupos heterociclilo fusionados a un grupo arilo, los grupos arilo y heterociclilo que tienen dos átomos en común, y en donde el grupo arilo es el punto de substitución. Los ejemplos de "heterociclilarilo fusionado" utilizados aquí incluyen 3 , 4-metilendioxi-l-fenilo, y semejantes. Cuando se utilice aquí, el término "arilheterociclilo fusionado" se refiere a uno o dos grupos de arilo fusionados a un grupo heterociclilo, los grupos heterociclilo y arilo que tienen dos átomos en común, y en donde el grupo heterociclilo es el punto de substitución. Los ejemplos de "alquilheterociclilo fusionado" utilizados aquí incluyen 2-(1, 3 -benzodioxolilo) , y semejantes. Cuando se utilice aquí, el término "cicloalquilheteroarilo fusionado" se refiere a uno o dos grupos de cicloalquilo fusionados a un grupo heteroarilo, los grupos heteroarilo y cicloalquilo que tienen dos átomos en común, y en donde el grupo heteroarilo es el punto de substitución. Los ejemplos de "cicloalquilheteroarilo fusionado" utilizados aquí incluyen 5 -aza- 6 - indanilo , semejantes . Cuando se utilice aquí, el término heteroarilcicloalquilo fusionado" se refiere a uno o dos grupos de heteroarilo fusionados a un grupo cicloalquilo, los grupos cicloalquilo y heteroarilo que tienen dos átomos en común, y en donde el grupo cicloalquilo es el punto de substitución. Los ejemplos de "heteroarilcicloalquilo fusionado" utilizados aquí incluyen 5-aza-l-indanilo, y semejantes. Cuando se utilice aquí, el término "heterociclilheteroarilo fusionado" se refiere a uno o dos grupos de heterociclilo fusionados a un grupo heteroarilo, los grupos heteroarilo y heterociclilo que tienen dos átomos en común, y en donde el grupo heteroarilo es el punto de substitución. Los ejemplos de "heterociclilheteroarilo fusionado" utilizados aquí incluyen 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-beta-carbolin-8-ilo, semej antes . Cuando se utilice aquí , el término heteroarilheterociclilo fusionado se refiere a uno o dos grupos de heteroarilo fusionados a un grupo heterociclilo, los grupos heterociclilo y heteroarilo que tienen dos átomos en común, y en donde el grupo heterociclilo es el punto de substitución. Los ejemplos de "heteroarilheterociclilo fusionado" utilizados aquí incluyen -5-aza-2,3-dihidrobenzofuran-2 - ilo, y semejantes. Cuando se utilice aquí, el término "alcoxi" se refiere a un grupo -ORa, en donde Ra es alquilo como se definió anteriormente. Cuando se utilice aquí, el término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo, o yodo. Cuando se utilice aquí, el término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se definió aquí, que está substituido con al menos un halógeno. Los ejemplos de los grupos "haloalquilo" de cadena recta o ramificada cuando se utilizan aquí incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, y t-butilo substituido independientemente con uno o más halógenos, por ejemplo, fluoro, cloro, bromo e yodo. El término "haloalquilo" se debe interpretar que incluye substituyentes tales como los grupos de perfluoroalquilo tales como -CF3. Cuando se utilice aquí, el término "haloalquileno" se refiere a un radical de hidrocarburo divalente de cadena recta o ramificada, substituido con al menos un halógeno. El término se debe interpretar que incluye los grupos de perfluoroalquileno tales como -CF2- . Cuando se utilice aquí, el término "haloalquilo" se refiere a un grupo -0Ra, en donde Ra es un grupo haloalquilo como se definió aquí. Como ejemplos no limitativos, los grupos haloalquilo incluyen -0(CH2)F, -0(CH)F2 y -OCF3. Cuando se utilice aquí, el término "nitro" se refiere a un grupo -N02. Cuando se utilice aquí, el término "ciano" se refiere a un grupo -CN. Cuando se utilice aquí, el término "azido" se refiere a un grupo -N3. Cuando se utilice aquí, el término "amida" se refiere a un grupo -C(0)NRaRb o -NRaC(0)-, en donde cada Ra y R individualmente son hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo. Cuando se utilice aquí, "amino" se refiere a un grupo -NRaRb, en donde cada uno de Ra y Rb individualmente es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo. Cuando se utilice aquí, cuando cualquiera de Ra o Rb es diferente de hidrógeno, tal grupo puede estar referido como un "amino substituido" o, por ejemplo, si Ra es H y Rb es alquilo, como un "alquilamino" . Cuando se utilice aquí, el término "acilo" se refiere a un grupo -C(0)Ra, en donde Ra es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo . Cuando se utilice aquí, el término "hidroxilo" se refiere a un grupo -OH. Cuando se utilice aquí, el término "substituido" se refiere a una substitución de uno o más hidrógenos de la porción designada con el substituyente o substituyentes nombrados, los grados múltiples de substitución son permitidos a menos que se establezca de otra manera, siempre que la substitución conduzca a un compuesto estable o factible químicamente. Un compuesto estable o un compuesto factible químicamente es uno en el cual la estructura química no está alterada substancialmente cuando es mantenida a una temperatura desde aproximadamente -80 °C hasta aproximadamente +40 °C, en la ausencia de humedad u otras condiciones reactivas químicamente, durante al menos una semana, o un compuesto que mantiene su integridad de una manera suficientemente prolongada para que sea útil para la administración terapéutica o profiláctica a un paciente. Cuando se utiliza aquí, la frase "substituido con uno o más ..." se refiere a un número de substituyentes que es igual desde uno hasta el número máximo de substituyentes posibles basado en el número de sitios de unión disponibles, siempre que las condiciones anteriores de estabilidad y de factibilidad química sean satisfechas. La presente invención incluye un compuesto de la fórmula ( I ) : o una sal del mismo, en donde A1 es O o S; A2 es O o S; U es N o C- (CH2)URU; V es N o C- (CH2) VRV; W es N o C- (CH2)WRW; X es N o C- (CH2)XRX Y es N o C- (CH2)yRY Z es N o C- (CH2) 2RZ¡ R1 es -(CH2)qRQ; R2 es -(CH2)SRS; en donde cada uno de q, s, u, v, w, x, y, y z individualmente son 0, 1, 2, 3, ó 4; cada uno de RQ, Rs, R , Rv, Rw, Rx, RY, y Rz se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo; alquilo substituido con uno o más de Rak; alquenilo; alquinilo; arilo; arilo substituido con uno o más de Ra; azido ; ciano; cicloalquilo; cicloalquilo substituido con uno o más de Rc, cicloalquilarilo fusionado substituido con uno o más de Rfl; arilcicloalquilo fusionado substituido con uno o más heterociclilarilo fusionado substituido con uno o más arilheterociclilo fusionado substituido con uno o más cicloalquilheteroarilo fusionado substituido con uno o más de Rfs; heteroarilcicloalquilo fusionado substituido con uno o más de Rf6; heterociclilheteroarilo fusionado substituido con uno o más de Rf7; heteroarilheterociclilo fusionado substituido con uno o más de Rf8; halógeno; haloalquilo; heterociclilo; heterociclilo substituido con uno o más de Rhc; heteroarilo; heteroarilo substituido con uno o más de Rha; hidrógeno; -NR3R4; -C(0)NR3R4; -C(0)R5; -C(0)2R6; -S(0) jR7; -0R8; y nitro; en donde cada uno de R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, acilo, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo; j es 0, 1, ó 2; cada uno de R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno; alquilo; alquilo substituido con uno o más de Rak; alquenilo; alquinilo; alcoxi ; arilo; arilo substituido con uno o más de Ra; cicloalquilo; cicloalquilo substituido con uno o más de Rc; halógeno ; haloalquilo; heterociclilo; heterociclilo substituido con uno o más de Rhc; heteroarilo; heteroarilo substituido con uno o más de Rha; en donde cada uno de Ra, Rc, Rfl, Rf2, Rf3, Rf4, Rfs, Rf6, Rf7; Rhc y Rha se seleccionan independientemente del grupo que consiste de acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amida, amino, arilo, ciano, cicloalquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, heteroarilo, hidroxi, nitro, C(0)0R9, -S02R10, -SR11, -C(0)R12, -C(0)NR13, -NH-S02-R14, -S02-NR15R16, y -SO2-CH2-SO2-CH3; y en donde cada uno de R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, y heteroarilo, siempre que cuando R1 es hidrógeno, Rs se selecciona del grupo que consiste de: alquilo, c alquilo substituido con uno o más de Rak; alquenilo; alquinilo; arilo; arilo substituido con uno o más de Ra; azido; ciano; cicloalquilo; cicloalquilo substituido con uno o más de Rc; cicloalquilarilo fusionado substituido con uno o más arilcicloalquilo fusionado substituido con uno o más heterociclilarilo fusionado substituido con uno o más de R£3; arilheterociclilo fusionado substituido con uno o más de Rf4; cicloalquilheteroarilo fusionado substituido con uno o más de Rf ; heteroarilcicloalquilo fusionado substituido con uno más de Rf6; heterociclilheteroarilo fusionado substituido con uno más de Rf7; heteroarilheterociclilo fusionado substituido con uno más de Rf8; heterociclilo; heterociclilo substituido con uno o más de Rhc; heteroarilo; heteroarilo substituido con uno o más de Rha; -NR3R4; -C (0)NR3R4; -C(0)R5; -C(0)2R6; -S(0) jR7; -0R8; y nitro. En una modalidad, U es N. En otra modalidad, A1 es 0. En otra modalidad, A2 es 0. En otra modalidad, ambos tanto A1 como A2 son 0. En otra modalidad x es cero. En otra modalidad y es cero. En otra modalidad, V es C-(CH2)VRV; W es C-(CH2)„RW; X s C-(CH2)XRX; Y es C-(CH2)yRY; y Z es C-(CH2)ZRZ. En otra modalidad, V es C-(CH2)VR , Rv es halógeno o - 0-CH3 y v es cero. En otra modalidad, X es C-(CH2)XRX, Rx es halógeno o hidrógeno y x es cero. En otra modalidad, al menos uno de v, y z es 1. En otra modalidad, al menos uno de Rw, Rx y RY es halógeno. En otra modalidad, w es cero y Rw es cloro o fluoro. En otra modalidad, x es cero, y Rx es cloro o fluoro. En otra modalidad, R1 es -(CH2)qRQ, en donde q es 0 y RQ es alquilo; arilo; arilo substituido con uno o más de alcoxi; cicloalquilo, cicloalquilo substituido con uno o más de alquilo, halógeno, o -C(0)OR9, en donde R9 es hidrógeno; alquilo; haloalquilo; heterociclilo; o heterociclilo substituido con uno o más de acilo, -C(0)OR9, o -S(0)2R10, en donde cada R9 y R10 independientemente son alquilo o arilo. En una modalidad, q es 1, RQ es arilo, arilo substituido con alcoxi, o heterociclilo. En una modalidad, q es 3, RQ es heterociclilo substituido con -OR8 y R8 es alquilo. En otra modalidad, R2 es -(CH2)SRS, en donde s es 0 y Rs es alquilo; arilo; arilo substituido con uno o más de alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, o nitro; cicloalquilo; heteroarilo; o heteroarilo substituido con uno o más de alquilo o haloalquilo. En una modalidad, s es 1 y Rs es arilo, arilo substituido con uno o más de alquilo, o heteroarilo. En una modalidad, s es 1 ó 2 y Rs es -C(0)OR6, en donde R6 es alquilo. En una modalidad, s es 2 y Rs es arilo . En otra modalidad, U es -C-OR8. En otra modalidad, R8 es alquilo. En todavía otra modalidad, R8 es metilo. En una modalidad, Ru es H, alquilo, o haloalcoxi . En otra modalidad, Rs es arilo. En otra modalidad, Rs es un grupo fenilo substituido o no substituido. En todavía otra modalidad, Rs es un grupo fenilo substituido con cloro. En otra modalidad, Rs es un grupo benzodioxolilo . En otra modalidad, Rs es un grupo de benzo [1, 3] dioxolilo. En una modalidad, Rs es un grupo benzodioxinilo . En otra modalidad, Rs es un grupo benzo [1 , 4] dioxinilo . En otra modalidad, RQ es un substituyente que tiene la estructura de la fórmula (RQ) en donde M es nitrógeno o carbono y T es nitrógeno, carbono, oxígeno, azufre o S02, p es desde 1 hasta 3 y t es desde 1 hasta 3, en donde RQ puede estar substituido o no substituido como se describió anteriormente. En otra modalidad, RQ es un grupo piperidinilo , en donde M es nitrógeno, T es -N(H)-, y t u p son ambos 2. La presente invención también incluye un compuesto de la fórmula (la) : o una sal del mismo, en donde A1 es 0 o S; A2 es 0 o S; R1 es hidrógeno o -(CH2)qRQ; R2 es hidrógeno o -(CH2)SRS; R17 es hidrógeno o -(CH2)VRV; R18 es hidrógeno o -(CH2)„RW; R19 es hidrógeno ó -(CH2)XRX; R20 es hidrógeno ó -(CH2)yRY; en donde} cada uno de q, s, v, w, x, e y individualmente son 0, 1, 2, 3, ó 4; cada uno de RQ, Rs, Rv, Rw, Rx, y RY se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido con uno o más de Rak; alquenilo; alquin lo; arilo; arilo substituido con uno o más de Ra; azido; ciano; cicloalquilo; cicloalquilo substituido con uno o más de R°, cicloalquilarilo fusionado; cicloalquilarilo fusionado substituido con uno o más de fl R arilcicloalquilo fusionado; arilcicloalquilo fusionado substituido con uno o más de Rf2; heterociclilarilo fusionado; heterociclilarilo fusionado substituido con uno o más de R"; arilheterociclilo fusionado; arilheterociclilo fusionado substituido con uno o más cicloalquilheteroarilo fusionado; cicloalquilheteroarilo fusionado substituido con uno o más de Rf5; heteroarilcicloalquilo fusionado; heteroarilcicloalquilo fusionado substituido con uno o más de Rf6; heterociclilheteroarilo fusionado; heterociclilheteroarilo fusionado substituido con uno o más de Rf7; heteroarilheterociclilo fusionado; heteroarilheterociclilo fusionado substituido con uno o más de Rf8; halógeno; haloalquilo; heterociclilo; heterociclilo substituido con uno o más de Rhc; heteroarilo; heteroarilo substituido con uno o más de Rha; -NR3R4; -C(0)NR3R4; -C(0)R5; -C(0)2R6; -S(O) jR7; -0R8; y nitro; en donde cada uno de R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, acilo, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo; j es 0, 1, ó 2; cada uno de R5, R6, R7, y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno; alquilo; alquilo substituido con uno o más de Rak; alquenilo; alquinilo ; alcoxi ; arilo; arilo substituido con uno o más de Ra; cicloalquilo; cicloalquilo substituido con uno o más de Rc; halógeno; haloalquilo; heterociclilo; heterociclilo substituido con uno o más de Rhc; heteroarilo ,- heteroarilo substituido con uno o más de Rha; en donde cada uno de Ra, Rc, Rfl, Rf2, Rf3, Rf4, Rf5, Rf6, Rf7, Rhc y Rha se seleccionan independientemente del grupo que consiste de acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amida, amino, arilo, ciano, cicloalquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, heteroarilo, hidroxi, nitro, C(0) 0R9 , - S02R10, -SR11, -C(0)R12, -C(0)NR13, -NH- S02-R14, - S02 -NR15R16, y -S02-CH2 - S02-CH3; y en donde cada uno de R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, y heteroarilo, siempre que cuando R1 es hidrógeno, Rs se selecciona del grupo que consiste de: alquilo, alquilo substituido con uno o más de Rak; alquenilo; alquinilo; arilo; arilo substituido con uno o más de Ra; azido; ciano; cicloalquilo; cicloalquilo substituido con uno o más de Rc, cicloalquilarilo fusionado substituido con uno o más de Rfl¡ arilcicloalquilo fusionado substituido con uno o más de f2 R heterociclilarilo fusionado substituido con uno o más arilheterociclilo fusionado substituido con uno o más cicloalquilheteroarilo fusionado substituido con uno o más de Rf5; heteroarilcicloalquilo fusionado substituido con uno más de heterociclilheteroarilo fusionado substituido con uno o más de Rf7; heteroarilheterociclilo fusionado substituido con uno o más de Rf8 ; heterociclilo; heterociclilo substituido con uno o más de Rhc; heteroarilo; heteroarilo substituido con uno o más de Rha; -NR3R4; ¦C(0)NR3R4; ¦C(0)R5; -C(0)2R6; -S(0)iR7 -OR8; y nitro . La presente invención también incluye un compuesto de la fórmula (Ib) : o una sal del mismo, en donde R1, R2, Rv, Rw, Rx, RY, v, w, e y son como se definieron con respecto a la fórmula (I) . En una modalidad de la fórmula (Ib) RY, Rx y Rw son hidrógeno o halógeno e y, x y w son cada uno cero. En otra modalidad de la fórmula (Ib) , RY, Rx y Rw son hidrógeno o halógeno e y, x y w son cada uno cero, v es cero, y Rv es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halógeno o -0R12, en donde R12 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo. En otra modalidad de la fórmula (Ib) , R1 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, o piperidinilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, piperidinilo, pirrolidinilo, fenilo y bencilo pueden estar substituidos cada uno independientemente con uno o más de Ra, como se describe con referencia a la fórmula (I) . En otra modalidad de la fórmula (Ib) , R2 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo, furanilo, tiofenilo, isoxazolilo, tiofenilo, furanilo, benzodioxolilo, tihidrobenzodioxinilo, indanilo, en donde, el alquilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo, tiofenilo y furanilo pueden estar substituidos cada uno independientemente con uno o más de Ra, como se describieron con referencia a la fórmula (I) . En otra modalidad de la fórmula (Ib) , RY, Rx y Rw son hidrógeno o halógeno, y, x y w cada uno son cero, v es cero, y Rv es alquilo, haloalquilo, halógeno, o -OR12, en donde R12 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo, y R1 es -(CH2)q-RQ, en donde q es cero y RQ se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno; cicloalquilo de C3-C6; cicloalquilo de C3-C6 substituido con uno o más de alquilo de Ci-C3, halógeno, C(0)OR9 en donde R9 es hidrógeno o alquilo de C1-C3, o -NH-S02-R14 en donde R14 es alquilo de Ci-C3; alquilo de Ci-C6, alquilo de Ci.C6 substituido con uno o más de halógeno, alcoxi de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, pirrolidin-l-ilo, o -S02R1C en donde R10 es alquilo de Ci-C3; fenilo, fenilo substituido con uno o más de uno o más de halógeno, alquilo de C -Cs, o alcoxi de Ci-C3; -C(0)R5, en donde R5 es fenilo; -C(0)-R5, en donde R5 es fenilo substituido con uno o más de halógeno, alquilo de Ci-C6 o alcoxi de Ci-C6; tetrahidro-furan-3-ilo; piperidin-4-ilo; piperidin-4 - ilo substituido en la posición 1 con -C(0)OR9 en donde R9 es alquilo de Ci-C6, -C(0)-R12 en donde R12 es alquilo o fenilo de Ci-C6, -S02-R10 en donde R10 es alquilo de Ci-C6, fenilo, 1, l-dioxo-tetrahidro-l-lambda-6-tiofeno o -CH2-S02-CH3, -S02-NR15R16 en donde R15 y R16 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-C6, o -C(0)NR13 en donde R13 es alquilo de Ci-C6; pirrolidin-3-ilo; y pirrolidin-3 - ilo substituido en la posición 1 con -C(0)0-R9 en donde R9 es alquilo de Ci-C6, o -S02-R10 en donde R10 es alquilo de Ci-C6 o fenilo; o R1 es (CH2)q Q, en donde q es 1 y RQ se selecciona del grupo que consiste de: fenilo; fenilo substituido con uno o más de halógeno, alquilo de Ci-C6, o alcoxi de C1.C6; tetrahidro-furan- 2-ilo; piperidin-4-ilo; piperidin-4 - ilo substituido en la posición 1 con -S02-R10 en donde R10 es alquilo de Ci_C6; y tetrahidro-piran-4-ilo; y R2 es -(CH2)S-RS, en donde s es cero y Rs se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno; cicloalquilo de C3-C6; alquilo de Ci-C6; alquilo de Ci-C6 substituido con fenilo o -C(0)OR9 en donde R9 es alquilo de Ci-C3; fenilo; fenilo substituido con uno o más de halógeno, alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C3; haloalcoxi de Ci-C6, nitrilo, -S-R11 en donde R11 es alquilo de Ci-C6, o -S02-R10 en donde R10 es alquilo de Ci-C6; furan-3-ilo; furan-3-ilo substituido con uno o más de alquilo de Ci-C6, o haloalquilo de Ci-C6; tiofen-2- ilo; tiofen-2-ilo substituido con uno o más de alquilo de Ci.C6; tiofen- 3-ilo; 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo; 3-benzo [1, 3] dioxol-5-ilo; 3-indan-5-ilo; y 2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-ilo; o R2 es -(CH2)S-RS en donde s es 1 y Rs se selecciona del grupo que consiste de fenilo,-fenilo substituido con uno o más de halógeno, alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, o haloalcoxi de Ci-C6; -C(0)OR9, en donde R9 es alquilo de Ci-C3; y furan-2-ilo. En una modalidad adicional, al menos uno de R1 o R2 no es hidrogeno. En una modalidad adicional, ni R1 ni R2 son hidrógeno. En otra modalidad de la fórmula (Ib) , RY, Rx y Rw son hidrogeno o halógeno, y, x y w son cada uno cero, v es cero, y Rv es alquilo, haloalquilo, halógeno o -OR12, en donde R12 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo, y R1 es -(CH2)qRQ, en donde q es cero y RQ se selecciona del grupo que consiste de: ciclohexilo; ciclohexilo substituido con uno o más de Ci-C6, halógeno, -C(0)OR9 en donde R9 es hidrógeno o alquilo de Ci-C3, o -NH-S02-R14 en donde R14 es alquilo de Ci-C3; alquilo de Ci-C6, alquilo de C1-C6 substituido con uno o más de halógeno, -S02R10 en donde R10 es alquilo de C1-C3; fenilo; fenilo substituido con uno o más de uno o más de halógeno, alquilo de Ci-Ce, o alcoxi de Ci-Ce; -C(0)R5, en donde R5 es fenilo; -C(0)-R5, en donde R5 es fenilo substituido con uno o más de halógeno, alquilo de Ci-Q o alcoxi de <¾.-(¼; piperidin-4-ilo; piperidin-4-ilo substituido en la posición 1 con -C(0)0R9 en donde R9 es alquilo de Ci-Ce, -C(0)-R12 en donde Ru es alquilo de 0.-0;, -SO2-R10 en donde R10 es alquilo de -Q o fenilo, -S(¾-NR15R16 en donde R15 y R16 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de -O o -C(0)NR13 en donde R13 es alquilo de -O; o R1 es - (CH2)q-RQ, en donde q es 1 y RQ se selecciona del grupo que consiste de: fenilo; fenilo substituido con uno o más de halógeno, alquilo de -O, o alcoxi de Ci-Cs; piperidin-4-ilo; piperidin-4-ilo substituido en la posición 1 con -SQ2-R10 en donde R10 es alquilo de - ; y R2 es -(CH2)S-Rs, en donde s es cero y Rs se selecciona del grupo que consiste de: cicloalquilo de C3-C6; alquilo de O-O; fenilo; fenilo substituido con uno o más de halógeno, alquilo de O-O/ alcoxi de O-O; haloalcoxi de O-O/ nitrilo, -S-R11 en donde R11 es alquilo de O-O o -S02-R10 en donde R10 es alquilo de O-O; O R2 es -(CH2)3-RS, en donde s es 1 y Rs se selecciona del grupo que consiste de fenilo, y fenilo substituido con uno o más de halógeno, alquilo de O-O/ alcoxi de O-O/ o haloalcoxi de En otra modalidad de la fórmula (Ib) , RY, R y R son hidrógeno o halógeno, x, y y w cada uno son cero, v es cero, cada Rv es alquilo, haloalquilo, halógeno o -0RU, en donde Ru es hidrógeno, alquilo o haloalquilo, y R1 es -(CH2)q-RQ, en donde q es cero y RQ se selecciona del grupo que consiste de: ciclohexilo; ciclohexilo substituido con uno o más de ??-?,, halógeno, -C(0)OR9 en donde R9 es hidrógeno o alquilo de C1-C3, alquilo de Ci-Qs, alquilo de Ci-O, substituido con uno o más de halógeno; fenilo; fenilo substituido con uno o más de uno o más de halógeno, alquilo de Ci- , o alcoxi de Ci-Cg; y R2 es -(CH2)S-RS en donde s es cero y Rs se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de Ci-Ce; fenilo; fenilo substituido con uno o más de halógeno, alquilo de Ci-Q, alcoxi de Ci- ; haloalcoxi de Ci-Q;; o R2 es -(CH2)S-RS/ en donde s es 1 y Rs se selecciona del grupo que consiste de fenilo; y fenilo substituido con uno o más de halógeno, alquilo de Ci-Ce, alcoxi de 0?-¾; o haloalcoxi de Ci-Ce. La presente invención también incluye un compuesto de la fórmula (Ic) : x, e y son como se definieron con respecto a la fórmula (I) . La presente invención también incluye un compuesto de la fórmula (Id) : o una sal del mismo, en donde en donde A1, A2, R1, Rv, R , Rx, RY, v, w, x e y son como se definieron con respecto a la fórmula (I) . Otra modalidad de la presente invención incluye un compuesto como se describió aquí anteriormente con referencia a cualquiera de los ejemplos identificados posteriormente, o una sal del mismo. Otra modalidad de la presente invención incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención. Otra modalidad de la presente invención incluye una composición farmacéutica que además incluye uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Otra modalidad de la presente invención incluye una composición farmacéutica que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales, todavía otra modalidad incluye en donde uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de esteroides, inhibidores de ciclooxigenasa, fármacos anti- inflamatorios no esteroidales, o anticuerpos de TNF-oc, tales como por ejemplo ácido acetilsalicílico, bufexamaco, diclofenaco potásico, sulindac, diclofenaco sódico, ketoralaco, trometamol, tolmetina, ibuprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, tiaprofeno ácido, flurbiprofeno, ácido mefenámico, ácido niflumínico, meclofenamato, indometacina, proglumetacina , ketoprofeno, nabumetona, paracetamol, piroxicam, tenoxicam, nimesulida, fenilbutasona, tramadol, dipropionato de beclometasona, betametasona, beclametasona, budesonida, fluticasona, mometasona, dexametasona, hidrocortisona , metilprednisolona , prednisolona, prednisona, triamcinolona, celecoxib, rofecoxib, infliximab, leflunomida, etanercept, CPH 82, metrotexato, sulfasalazina, inmunoglobulinas antilinfocíticas , inmunoglobulinas antitimocíticas , azatioprina, ciclosporina, substancias de tacrolimús, ascomicina, rapamicina, o muromonab-CD3. Otra modalidad de la presente invención incluye un compuesto de la presente invención para su uso como una substancia terapéutica activa. Otra modalidad de la presente invención incluye un compuesto de la presente invención para su uso para inhibir la actividad de TNF-cc en un sujeto que tenga la necesidad del mismo . Otra modalidad de la presente invención incluye un compuesto de la presente invención para su uso para inhibir el PDE4 en un sujeto que tenga la necesidad del mismo. Otra modalidad de la presente invención incluye un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento o prevención de las condiciones o trastornos mediados por la actividad de TNF-oc. Otra modalidad de la presente invención incluye un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento o prevención de las condiciones o trastornos mediados por PDE . Otra modalidad de la presente invención incluye el uso de un compuesto de la presente invención en la manufactura de un medicamento para su uso en la inhibición de la actividad de TNF-oc en un sujeto que tenga la necesidad del mismo. Otra modalidad de la presente invención incluye el uso de un compuesto de la presente invención en la manufactura de un medicamento para su uso en la inhibición de PDE4 en un sujeto que tenga la necesidad del mismo. Otra modalidad de la presente invención incluye el uso de un compuesto de la presente invención en la manufactura de un medicamento para su uso en el tratamiento o prevención de las condiciones o trastornos mediados por la actividad de TNF- . Otra modalidad de la presente invención incluye el uso de un compuesto de la presente invención en la manufactura de un medicamento para su uso en el tratamiento o prevención de las condiciones o trastornos mediados por PDE4. Otra modalidad de la presente invención incluye un método de inhibición de la actividad de TNF-a en un sujeto que tenga la necesidad del mismo por medio de la administración de un compuesto de la presente invención. Otra modalidad de la presente invención incluye un método de inhibición de PDE4 en un sujeto que tenga la necesidad del mismo por medio de la administración de un compuesto de la presente invención. Otra modalidad de la presente invención incluye un método para el tratamiento o prevención de las condiciones o trastornos mediados por la actividad de TNF-cc por medio de la administración de un compuesto de la presente invención. Otra modalidad de la presente invención incluye un metido para el tratamiento o prevención de las condiciones o trastornos mediados por PDE4 por medio de la administración de un compuesto de la presente invención. Otra modalidad de la presente invención incluye un método para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria por medio de la administración de un compuesto de la presente invención. Las enfermedades inflamatorias pueden incluir como ejemplos no limitativos, hepatitis viral, alcohólica, o hepatitis fulminante y aguda inducida por fármacos, esteatosis hepática, hepatitis viral y no viral, tanto alcohólica como no alcohólica, cirrosis hepática, hepatitis autoinmunitaria, hepatitis activa crónica, enfermedad de Wilson, miastenia grave, esprue idiopático, enfermedad inflamatoria autoinmunitaria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, enfermedades inflamatorias del intestino, oftalmopatía endocrina, enfermedad de Grave, sarcoidosis, cirrosis biliar primaria, pancreatitis, nefritis, choque endotóxico, choque séptico, choque hemodinámico, síndrome de sepsis, lesión por reperfusión post- isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , eosinofilia, falla congestiva del corazón, enfermedades fibróticas, fibrosis quística, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis renal, caquexia, rechazo de injertos, rechazo por trasplante, cáncer, enfermedades que involucran la angiogénesis , enfermedades autoinmunitarias , espondilitis anquilosante, encefalomielitis autoinmunitaria, trastornos hematológicos autoinmunitarios , anemia epolítica, anemia aplásica, anemia de células rojas puras, trombocitopenia idiopática, lupus eritematoso sistémico (SLE) , policondritis , escleroderma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis , síndrome de Reiter, uveitis no infecciosa, queratitis autoinmunitaria, queratoconjuntivitis sicca, queratoconjuntivitis vernal, fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoriática, psoriasis y otras enfermedades proliferativas malignas de la piel, dermatitis atópica, urticaria, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple crónica y agua, cáncer, infección viral, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) , caquexia, trombosis, enfermedades inflamatorias de la piel, osteoartritis (OA) , osteoporosis , RA, enfisema, bronquiolitis crónica, rinitis alérgica, daño por radiación, lesión alveolar hiperóxica, enfermedades periodontales , diabetes mellitus no dependiente de la insulina (diabetes del tipo II) , y diabetes mellitus dependiente de la insulina (diabetes juvenil o del tipo I) . En otra modalidad, tal tratamiento o prevención se refiere a condiciones mediadas por la inhibición de PDE 4. tales condiciones incluyen una variedad de condiciones especialmente enfermedades inflamatorias y/o alérgicas en mamíferos tales como los seres humanos, por ejemplo: asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) (por ejemplo bronquitis crónica y/o enfisema) , dermatitis atópica, urticaria, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, granuloma eosinofílico, psoriasis, artritis reumatoide, choque séptico, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, lesión por reperfusión del miocardio y del cerebro, glomerulonefritis crónica, choque endotóxico, síndrome de tensión respiratoria en el adulto, esclerosis múltiple, alteración cognitiva (por ejemplo en un trastorno neurológico tal como la enfermedad de Alzheimer) , depresión, o dolor. La colitis ulcerativa y/o enfermedad de Crohn son referidas frecuentemente de manera colectiva como una enfermedad inflamatoria al intestino. En una modalidad de la presente invención, la enfermedad inflamatoria y/o alérgica es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , asma, artritis reumatoide o rinitis alérgica en un mamífero (por ejemplo un ser humano. El alcance de la presente invención incluye combinaciones de las modalidades. A menos que se establezca de otra manera, las estructuras mostradas aquí también se entiende que incluyen compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen la presente estructura excepto para el reemplazo de un átomo de hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un átomo de carbono por un carbono enriquecido por 13C o 14C que están dentro del alcance de la invención. Ciertos de los compuestos descritos aquí contienen uno o más centros quirales, o de otra manera pueden ser capaces de existir como estereoisómeros múltiples. El alcance de la presente invención incluye mezclas de estereoisómeros así como enantiómeros purificados o mezclas enriquecidas enantiomérica/diastereoméricamente . También están incluidos dentro del alcance de la invención los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas de la presente invención, así como cualesquiera mezclas de las mismas equilibradas total o parcialmente. La presente invención también incluye los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas anteriores como mezclas con isómeros de los mismos en los cuales uno o más centros quirales están invertidos. La presente invención incluye las sales de los compuestos descritos aquí . El término "sal" o "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de la fórmula I, y que no son indeseables biológicamente o de otra manera. Las sales de adición básica aceptables farmacéuticamente pueden ser preparadas a partir de bases orgánicas e inorgánicas. Las sales derivadas de las bases inorgánicas, incluyen a manera de ejemplo solamente, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de las bases orgánicas incluyen, pero no están limitadas a sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquil aminas, dialquil aminas, trialquil aminas, alquil aminas substituidas, di (alquilo substituido) aminas, tri (alquilo substituido) aminas, alquenil aminas, dialquenil aminas, trialquenil aminas, alquenil aminas substituidas, di (alquenilo substituido) aminas, tri (alquenilo substituido) aminas, cicloalquil aminas, di (cicloalquil) aminas, tri (cicloalquil) aminas, cicloalquil aminas substituidas, cicloalquil amina disubstituida, cicloalquil aminas trisubstituida, cicloalquenil aminas, di (cicloalquenil ) aminas, tri (cicloalquenil) aminas, cicloalquenil aminas substituidas, cicloalquenil aminas disubstituidas, cicloalquenil aminas trisubstituidas , aril aminas, diaril aminas, triaril aminas, heteroaril aminas, diheteroaril aminas, triheteroaril aminas, aminas heterocíclicas , aminas diheterocíclicas , aminas triheterocíclicas , di y tri-aminas mezcladas en donde al menos dos de los substituyentes de la amina son diferentes y son seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico, y semejantes. También están incluidas las aminas en donde los dos o tres substituyentes, junto con el nitrógeno del amino, forman un grupo heterocíclico o de heteroarilo. Los ejemplos específicos de las aminas adecuadas incluyen, a manera de ejemplo solamente, isopropilamina, trimetil amina, dietil amina, tri ( iso-propil) amina, tri (n-propil) amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas , teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina, y semejantes. Las sales de los compuestos de la presente invención pueden comprender además sales de adición ácida. Las sales representativas incluyen las sales de acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, edetato de calcio, camsilato, carbonato, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glucolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yodo, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, maleato monopotásico, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato) , palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato de potasio, sodio, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiyoduro, trimetilamonio, y valerato. Cuanto se utilice aquí, la frase "cantidad efectiva" significa aquella cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que producirá la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal, o ser humano que está siendo observado, por ejemplo, por un investigador o especialista clínico. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" significa cualquier cantidad la cual, cuando se compara con un sujeto correspondiente que no ha recibido tal cantidad, conduce a un tratamiento mejorado, al sanado, a la prevención, o a la mejora de una enfermedad, trastorno, o efecto secundario, o una reducción en la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno. El término también incluye dentro de su alcance cantidades efectivas para mejorar la función fisiológica normal. Para su uso en terapia, las cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto de las fórmulas de la presente, así como las sales de las mismas, puede ser administrada como la materia prima. Adicionalmente, el ingrediente activo puede ser presentado como una composición farmacéutica . Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención dependerá de un número de factores. Por ejemplo, las especies, la edad y el peso del receptor, la condición precisa que requiere el tratamiento y su severidad, la naturaleza de la formulación y la ruta de administración todos son factores que van a ser considerados. La cantidad terapéuticamente efectiva por último debe ser a discreción del especialista que proporciona la atención o el veterinario. Sin importar esto, una cantidad efectiva del compuesto de la presente invención para el tratamiento de los seres humanos, generalmente, debe estar en el intervalo de 0.01 hasta 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día. Más usualmente, la cantidad efectiva debe estar en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. Por consiguiente, para un mamífero adulto de 70 kg la cantidad real por día podría ser usualmente de 70 a 700 mg. Esta cantidad puede ser suministrada en una sola dosis por día o en un número de subdosis por día (tales como dos, tres, cuatro, cinco, o más) de tal modo que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad efectiva de una sal puede ser determinada como una proporción de la cantidad efectiva del compuesto de las fórmulas de la presente invención per se . Las dosificaciones semejantes deben ser apropiadas para el tratamiento de otras condiciones referidas aquí. Los compuestos de la presente invención demuestran utilidad como inhibidores de la actividad de TNF-a. En una modalidad, la invención proporciona un método para la inhibición de la actividad de TNF-a que comprende poner en contacto una célula en la cual la inhibición de TNF-a es deseable con un inhibidor de TNF-a de la presente invención. En una modalidad, el inhibidor de TNF-a interactúa con y reduce la actividad de TNF-a en una célula. Cuando se utilice aquí, se hace referencia a uno o más trastornos, condiciones, o enfermedades mediadas por TNF-a o amplificado por TNF-a y como tal deberá incluir enfermedades asociadas con o que implican la actividad de TNF-a, por ejemplo, la sobreactividad de TNF-a, y las condiciones que acompañan a estas enfermedades, con referencia a: 1) la expresión de TNF-a en las células que normalmente no expresan TNF-a; 2) la actividad de TNF- oc por las células que normalmente no poseen el TNF- oc activo; 3) la expresión de TNF-oc incrementada que conducen a una proliferación de células indeseables; o 4) las mutaciones que conducen a la activación constitutiva de TNF-a. La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que incluyen cantidades efectivas de los compuestos de las fórmulas de la presente invención y las sales de los mismos, y uno o más portadores, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de las fórmulas de la presente invención, incluyendo las sales de los mismos, son como se describieron aquí. El (los) portador (es) , diluyente (s) , o excipiente (s) debe (n) ser aceptable (s) , en el sentido de que sean compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de la composición farmacéutica. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención también se proporciona un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica que incluye mezclar un compuesto de las fórmulas de la presente invención, incluyendo una sal del mismo, con uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Las formulaciones farmacéuticas pueden ser presentadas en la forma de una dosis unitaria que contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo por dosis unitaria. Tal unidad puede contener, como un ejemplo no limitativo, 0.5 mg hasta 1 g de un compuesto de la presente invención, dependiendo de la condición que es tratada, la ruta de administración, y la edad, el peso, y la condición del paciente. Las formulaciones de la dosificación unitaria, típicas, son aquellas que contienen una dosis o sub-dosis diaria, como se mencionó aquí anteriormente, o una fracción apropiada de la misma, de un ingrediente activo. Tales formulaciones farmacéuticas pueden ser preparadas por cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte de la farmacia . Las formulaciones farmacéuticas pueden ser adaptadas para la administración por cualquier ruta apropiada, por ejemplo por una ruta oral (incluyendo bucal o sublingual) , rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica) , vaginal, o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica) . Tales formulaciones pueden ser preparadas por cualquier método conocido en el arte de la farmacia, por ejemplo llevando en asociación el ingrediente activo con el (los) portador (es) o excipiente (es) . A manera de ejemplo, y sin que esté limitado por la invención, con respecto a ciertas condiciones y trastornos para los cuales los compuestos de la presente invención se cree que son útiles, ciertas rutas serán preferibles con respecto a otras.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración oral pueden ser presentadas como unidades discretas tales como cápsulas o tabletas; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones, cada una con líquidos acuosos o no acuosos; espumas o subastancias batidas comestibles; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite. Por ejemplo, para la administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente del fármaco activo puede ser combinado con un portador inerte farmacéuticamente aceptable, no tóxico, oral, tal como etanol, glicerol, agua, y semejantes. En general, los polvos son preparados triturando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un portador farmacéutico apropiado tal como un carbohidrato comestible, como, por ejemplo, almidón o manitol . También pueden estar presentes los saborizantes , conservadores, agentes de dispersión, y agentes colorantes . Las cápsulas se hacen preparando un polvo, líquido, o una mezcla en suspensión y la encapsulación con gelatina o algún otro material de capa externa apropiado. Los agentes antifricción y los lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, o polietilenglicol sólido pueden ser agregados a la mezcla antes de la encapsulación. Un agente desintegrante o de solubilización tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio también puede ser agregado para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando la cápsula es ingerida. Además, cuando sea deseable o necesario, los aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes desintegrantes, y agentes colorantes también pueden ser incorporados en la mezcla. Los ejemplos de los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto, o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol , ceras, y semejantes. Los lubricantes útiles en estas formas de dosificación incluyen, por ejemplo, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y semejantes. Los desintegradores incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma de xantano, y semejantes. Las tabletas son formuladas, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o formando una suspensión, agregando un lubricante y un desintegrante, y comprimiendo en tabletas. Una mezcla de polvo puede ser preparada mezclando el compuesto, adecuadamente triturado, con un diluyente o una base como se describió anteriormente. Los ingredientes opcionales incluyen aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatinas o polivinilpirrolidona , retardantes de la solución tales como parafina, aceleradores de la resorción tales como una sal cuaternaria, y/o agentes de absorción tales como bentonita, caolín, o fosfato de dicalcio. La mezcla de polvo puede ser granulada en húmedo con un aglutinante tal como un jarabe, pasta de almidón, acadia, mucílago o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y forzamiento a través de un tamiz. Como una alternativa a la granulación, la mezcla en polvo puede ser corrida a través de una máquina tabletadora y el resultado son bloques formados imperfectamente, fragmentados en gránulos . Los gránulos pueden ser lubricados para prevenir la adhesión a los moldes de formación de tabletas por medio de la adición del ácido esteárico, una sal de estearato, talco o un aceite mineral. La mezcla lubricada es comprimida entonces en tabletas. Los compuestos de la presente invención también pueden ser combinados con un portador inerte que fluye libremente y comprimido en tabletas directamente sin que por esto se desplace a través de etapas de granulación o formación de una suspensión. Un recubrimiento protector claro u opaco que consiste de un recubrimiento de sellado de goma laca, un recubrimiento de azúcar o de un material polimérico, y un recubrimiento de pulido de la cera pueden ser provistos. Los materiales colorantes pueden ser agregados a estos recubrimientos para distinguir diferentes unidades de dosificación. En donde sea apropiado, las formulaciones de dosificación unitaria para administración oral pueden ser microencapsuladas . La formulación también puede ser preparada para prolongar o sostener la liberación como por ejemplo por recubrimiento o intercalado de un material particulado en los polímeros, cera o semejantes. Los fluidos orales tales como soluciones, jarabes, y elixires pueden ser preparados en una forma de dosificación unitaria de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden ser preparados, por ejemplo, por la disolución del compuesto en una solución acuosa saborizada adecuadamente, mientras que los elíxires son preparados por medio del uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden ser formuladas generalmente por la dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Los agentes solubilizantes y los emulsificadores tales como los alcoholes de isoestearilo etoxilados y los éteres de polioxietileno sorbitol, conservadores; aditivos saborizantes tales como aceite de menta, o endulzantes naturales, sacarina, u otros endulzantes artificiales, y semejantes, también pueden ser agregados . El empaque adecuado para las formulaciones de una solución farmacéutica, pueden ser todos los recipientes aprobados propuestos para uso parenteral, tales como recipientes de plástico y de vidrio, jeringas listas para su uso y semejantes. En una modalidad, el recipiente es un recipiente de vidrio sellado, tal como un vial o una ampolleta. Un vial de vidrio sellado herméticamente es un ejemplo de un recipiente de vidrio sellado. De acuerdo con una modalidad de la presente invención, se proporciona, en un recipiente de vidrio sellado, una solución inyectable, estéril, que comprende un compuesto de la presente invención en un solvente aceptable fisiológicamente, y el cual tiene un pH apropiado para la estabilidad. Las sales ácidas de los compuestos de la presente invención pueden ser más solubles en las soluciones acuosas que sus contrapartes de una base libre, pero cuando las sales ácidas son agregadas a las soluciones acuosas el pH de la solución puede ser demasiado bajo para que sea adecuado para la administración. Por consiguiente, las formulaciones de la solución que tienen un pH arriba de pH 4.5 pueden ser combinadas previo a la administración con una solución diluyente de pH mayor que 7 de tal modo que el pH de la formulación combinada administrada sea de un pH 4.5 o más elevado. En una modalidad, la solución diluyente comprende una base farmacéuticamente aceptable tal como hidróxido de sodio y el pH de la formulación combinada administrada está entre pH 5.0 y 7.0. Uno o más componentes adicionales tales como agentes de co-solubilización, agentes para el ajuste de la tonicidad, agentes estabilizadores y conservadores, por ejemplo de la clase especificada previamente, pueden ser agregados a la solución previo al paso de la solución a través del filtro de esterilización. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica pueden ser formuladas como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, soluciones de rociado, aerosoles, o aceites. Para el tratamiento del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones pueden ser aplicadas como un ungüento tópico o crema. Cuando son formuladas en un ungüento, el ingrediente activo puede ser empleado con una base de ungüento ya sea parafínico o miscible en agua. Alternativamente, el ingrediente activo puede ser formulado en una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administraciones tópicas al ojo incluyen gotas para los ojos en donde el ingrediente activo es disuelto o suspendido en un portador adecuado, especialmente un solvente acuoso . Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas, cápsulas, y enjuagues bucales. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración nasal, en donde el portador es un sólido, incluyen un polvo de grano grueso que tiene un tamaño de partícula por ejemplo en el intervalo de 20 a 500 micrones. El polvo es administrado de una manera en la cual exista una aspiración, es decir, por una inhalación rápida a través del pasaje nasal desde un recipiente del polvo mantenido cercano a la nariz. Las formulaciones adecuadas en donde el portador es un líquido, para la administración como una solución de rociado nasal o como gotas para los ojos, incluye soluciones acuosas o aceitosas del ingrediente activo. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por inhalación incluyen polvos de partículas finas o nieblas, que pueden ser generadas por varios tipos de aerosoles presurizados de dosificación medida, nebulizadores, o insufladores . Además, las composiciones de la presente invención también pueden estar en la forma de supositorios para administración rectal de los compuestos de la invención. Estas composiciones pueden ser preparadas mezclando el fármaco con un excipiente no irritante, adecuado, que es un sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y por consiguiente se fundirá en el recto para la liberación del fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles, por ejemplo. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración rectal pueden ser presentadas como supositorios o como enemas. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración vaginal pueden ser presentadas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o formulaciones de rociado . Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen soluciones de inyección estériles, acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos , y solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del receptor propuesto, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes de espesamiento. Las formulaciones pueden ser presentadas en recipientes de una sola dosis o de dosis múltiples, por ejemplo ampollas selladas y viales, y pueden ser almacenadas en una condición secada por congelamiento (liofilizada) que requieren solamente la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente previo a su uso. Las soluciones de inyección extemporánea y las suspensiones pueden ser preparadas a partir de polvos estériles, gránulos, y tabletas. Además de los ingredientes mencionados particularmente de manera previa, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en el arte habiéndose considerado el tipo de formulación en cuestión. Por ejemplo, las formulaciones adecuadas para administración oral pueden incluir agentes saborizantes o colorantes. En una modalidad adicional para este aspecto y como se describe aquí posteriormente con detalle adicional, la invención abarca una terapia combinada para el tratamiento o prevención de un trastorno mediado por TNF-a en un sujeto. La terapia combinada comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva terapéutica o profilácticamente de un compuesto de la presente invención y una o más de otras terapias incluyendo quimioterapia, terapia de radiación, terapia genética, e inmunoterapia . En una modalidad de la presente invención, el compuesto de la presente invención puede ser administrado en combinación con otros compuestos terapéuticos. En particular, un compuesto de esta invención puede ser utilizado ventajosamente en combinación con; i) antagonistas del receptor de leucotrienos , ii) inhibidores de la biosíntesis del leucotrieno, iii) inhibidores selectivos de COX-2, iv) estatinas, v) NSAID, vi) antagonistas de M2/M3, vii) corticosteroides , viii) antagonistas del receptor de Hi (histamina) , ix) antagonistas del adrenoceptor beta 2, x) interferones, xi) fármacos antivirales tales como inhibidores de proteasa, inhibidores de helicasa, inhibidores de polimerasa, lamivudina, y semejantes, xiii) ácido ursodesoxicólico, xiv) glicirricina, xv) factor de crecimiento humano (HGF) , o xvi) ácidos aminosalicílieos tales como salazosulfapiridina, mesalazina, o semejantes. Los compuestos de la presente invención también pueden ser utilizados en combinación con otros agentes antiinflamatorios o inmunosupresores convencionales, tales como esteroides, inhibidores de ciclooxigenasa, fármacos antiinflamatorios no esteroideo, anticuerpos de TNF-a u otras proteínas de aglutinación de TNF, tales como por ejemplo ácido acetilsalicílico, bufexamaco, diclofenaco, diclofenaco potásico, sulindac, diclofenaco sódico, ketoralaco, trometamol, tolmetina, ibuprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, tiaprofeno ácido, flurbiprofeno, ácido mefenámico, ácido niflumínico, meclofenamato, indometacina, proglumetacina, ketoprofeno, nabumetona, paracetamol, piroxicam, tenoxicam, nimesulida, fenilbutasona, tramadol, dipropionato de beclometasona, betametasona, beclometasona, budesonida, fluticasona, mometasona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona , prednisolona, prednisona, triamcinolona, celecoxib, rofecoxib, infliximab, leflunomida, etanercept, CPH 82, metrotexato, sulfasalazina, inmunoglobulinas antilinfocíticas , inmunoglobulinas antitimocíticas , azatioprina, ciclosporina, substancias de tacrolimús, ascomicina, rapamicina, adalimumab, muromonab-CD3 , u otros anticuerpos o proteínas de fusión que modulan la función de la célula T tales como abatacept, alefacept y efalizumab. Adicionalmente , todavía los agentes emergentes están contemplados porque son útiles en combinación con el compuesto de la presente invención.
Como se señaló anteriormente, los compuestos de la presente invención pueden ser empleados solos o en combinación con los agentes terapéuticos, incluyendo otros compuestos de la presente invención. Tal combinación de agentes activos farmacéuticamente puede ser administrada de manera conjunta o separada, y, cuando se administra por separado, la administración puede ocurrir de manera simultánea o consecutiva, en cualquier orden. Las cantidades de los compuestos y agentes y los tiempos relativos de la administración se seleccionarán para lograr el efecto terapéutico deseado. La administración o combinación de un compuesto de las fórmulas de la presente invención incluyendo las sales de los mismos con otros agentes de tratamiento puede ser de manera combinada por la administración al mismo tiempo en: (1) una composición farmacéutica unitaria que incluye ambos compuestos; o (2) composiciones farmacéuticas separadas incluyendo cada una, uno de los compuestos. Alternativamente, la combinación puede ser administrada separadamente de una manera consecutiva en donde el agente de tratamiento es administrado en primer lugar y el otro en segundo lugar o viceversa. Tal administración consecutiva puede estar cercana con respecto al tiempo o alejada en el tiempo. Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en el tratamiento de una variedad de trastornos y condiciones y, como tales, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en combinación con una variedad de otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento o la profilaxis de estos trastornos o condiciones. Los compuestos de esta invención se pueden hacer por una variedad de métodos, incluyendo los métodos sintéticos estándares bien conocidos. Un método sintético general ilustrativo es descrito en el siguiente esquema de reacción (en el cual las variables son como se definieron anteriormente o como están definidas) utilizando materiales de partida fácilmente disponibles, y reactivos. En estas reacciones, también es posible hacer uso de variantes que por sí mismas ya son conocidas por aquellos expertos en el arte, pero no son mencionados con mayor detalle. Los compuestos específicos de la invención son preparados en los ejemplos de trabajo.
En la totalidad de los ejemplos descritos posteriormente, se emplean grupos protectores para grupos sensibles o reactivos en donde sea necesario de acuerdo con los principios generales de la química sintética. Los grupos protectores pueden ser manipulados de acuerdo con los métodos estándares de síntesis orgánica. Estos grupos pueden ser removidos en una etapa conveniente de la síntesis del compuesto utilizando métodos que son fácilmente evidentes para aquellos expertos en el arte. La selección de los procesos así como las condiciones de la reacción y el orden para su ejecución deberán ser consistentes con la preparación de los compuestos de la presente invención. Aquellos expertos en el arte reconocerán si existe un estereocentro . Como se señaló aquí anteriormente, la presente invención incluye todos los posibles estereoisómeros e incluye no solamente los compuestos racémicos sino también los enantiómeros individuales. Cuando un compuesto es deseable como un solo enantiómero, tal como el que puede ser obtenido por síntesis estereoespecífica, por la resolución del producto final o cualquier compuesto intermedio conveniente, o por métodos de cromatografía quiral como los que ya son conocidos en el arte. La resolución del producto final, un compuesto intermedio, o una materia prima, puede ser efectuada por cualquier método adecuado conocido en el arte. La presente invención también proporciona un método para la síntesis de los compuestos útiles como compuestos intermedios en la preparación de los compuestos de la presente invención en compañía de los métodos para su preparación. Los compuestos pueden ser preparados de acuerdo con los siguientes procedimientos generales. En estas reacciones, se pueden emplear variantes que por sí mismas ya son conocidas por aquellos con experiencia ordinaria en este arte, pero no mencionados con mayor detalle. Como será evidente para aquellos expertos en el arte, el formato y designación de los grupos substituyentes variables en los siguientes procedimientos pueden ser diferentes de aquellos utilizados en las fórmulas de la presente invención. Descripción General de los Métodos Sintéticos Generales Procedimiento general A: Preparación de análogos del éster etílico del ácido -cloro-quinolin-3 -carboxílico A una anilina substituida (5 mmol) en clorobenceno (15 mi) se agrega etoximetileno-malonato de dietilo (5 mmol) y se agita a 140 °C durante 12-16 h. La masa de la reacción se concentra a sequedad sobre un evaporador rotatorio, se agrega P0C13 (15 mi) y la masa de la reacción se agita a 120 °C durante 12 h o en un horno de microondas a 150 °C durante 30 minutos. Después de la remoción de la mayoría del POCl3 sobre un evaporador rotatorio, se agrega lentamente una suspensión de hielo en una solución de bicarbonato de sodio y el producto de reacción resultante se extrae en acetato de etilo (2 x 50 mi) . Los extractos de acetato de etilo combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se concentran y se purifican sobre una columna para dar el derivado de quinolina deseado.
Los siguientes análogos del éster etílico del ácido 4-cloro-quinolin-3-carboxílico fueron preparados utilizando los procedimientos anteriores : éster etílico del ácido 4 , 6-dicloro-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico; éster etílico del ácido 4 , 7-dicloro-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico; éster etílico del ácido 4-cloro-6-fluoro-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico ; éster etílico del ácido 4-cloro-8-etil-quinolin-3-carboxílico; éster etílico del ácido 4-cloro-8-propil-quinolin-3-carboxílico; éster etílico del ácido 4-cloro-8-isopropil-quinolin-3-carboxílico; y éster etílico del ácido 4-cloro-8-trifluorometoxi-quinolin-3-carboxílico . Procedimiento general B: Preparación de análogos del éster etílico del ácido 4 -alquilamino o 4-arilamino-quinolin-3-carboxílico A una solución de un análogo del éster etílico del ácido 4-cloro-quinolin-3-carboxílico (10.0 mmol) en THF anhidro (50 mi) se agrega carbonato de cesio (20.0 mmol) y una amina (1.2 eq. 12.0 mmol) . La mezcla de reacción se calienta entonces a reflujo y se agita a 70 °C durante 4 h. Después del complemento de la reacción, la mezcla es vertida en agua (100 mi) y se extrae con acetato de etilo (2 x 50 mi) y los extractos orgánicos son combinados, lavados con una solución de salmuera (2 x 50 mi) , se concentran in vacuo para dar el producto sin refinar. El residuo concentrado es purificado entonces por cromatografía en gel de sílice utilizando hexanos-acetato de etilo para dar el derivado del éster etílico del ácido 4 -amino-quinolin-3 -carboxílico . Procedimiento general C: Preparación de las lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-dionas substituidas y derivados de 1H-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-tiona-cetona substituidos A una solución de un derivado del éster etílico del ácido 4-amino-quinolin-3-carboxílico (0.50 mmol) en 10 mi de D F anhidro se agrega hidruro de sodio (4 equivalentes, 2.0 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta solución se agrega isocianato o isotiocianato (1.5-4 eq. , 2.0 mmol). La mezcla de reacción resultante se agita durante 18 h a temperatura ambiente o a 100 °C. Después del complemento de la reacción, la mezcla se vierte en agua (20 mi) y se extrae con acetato de etilo (2 x 25 mi) . Los extractos orgánicos son combinados, se lavan con agua (2 x 25 mi) , salmuera (2 x 25 mi) , se secan sobre Na2S0 y se concentran in vacuo para dar el producto sin refinar. El residuo es purificado entonces por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano-acetato de etilo para proporcionar la IH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona deseada o un derivado de tio-cetona. Procedimiento general D: hidrólisis del áster El áster etílico del ácido 4 -alquilamino o 4-arilamino-quinolin-3-carboxílico (0.50 mmol) se disuelve en THF/MeOH (3 mi, 2:1) y una solución de NaOH 10 N acuoso (0.15 mi, 1.5 mmol) fue agregada. Después de la agitación durante 1 h a 60 °C, la masa de la reacción se concentra a sequedad, se acidifica con HCl 4 N en dioxano, y se concentra a sequedad. A este sólido se agrega metanol al 10 % en diclorometano en sulfato de sodio. La solución se agita a temperatura ambiente (T.A.), se filtra a través de papel filtrante y se lava con metanol al 10 % en diclorometano. Los materiales filtrados combinados se concentran a sequedad para dar el ácido. Procedimiento general E: Preparación de amidas El análogo del ácido 4 -alquilamino o 4-arilamino-quinolin-3-carboxílico (0.5 mmol) y diisopropiletilamina (2.5 mmol) se disuelven en DMF (1 mi) y HBTU (0.6 mmol) se agrega a la solución. Después de 15-30 minutos de agitación, se agrega una amina (0.65 mmol) y se agita durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se diluye con agua y el producto se extrae en acetato de etilo (2 x 10 mi) . Los extractos de acetato de etilo combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran para dar la amida.
Procedimiento general F: Preparación de las IH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-dionas substituidas A una amida (0.5 mmol) en THF seco (o en DMF seco) se agrega NaH (2.0 mmol) y se agita durante 30 minutos a 60 °C. Se agrega lentamente el cloroformiato de metilo (1.0 mmol) y se continua agitando a 60 °C durante 24 horas. La masa de la reacción se enfría a temperatura ambiente, se apaga el NaH en exceso con agua, se diluye con agua y se extrae en acetato de etilo (2 x 20 mi) . Los extractos de acetato de etilo combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se concentran y se purifican sobre una columna de gel de sílice para dar la IH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona substituida deseada. Procedimiento general G: Remoción del carbamato de tere-butilo A una solución agitada del carbamato (1 mmol) en DCM- MeOH (4:1, 1 mi) se agrega HCl 4 N en dioxanos (5 mi) . La reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los solventes son removidos bajo presión reducida y el residuo se seca bajo vacío hasta que se obtiene el producto. Procedimiento general H: Preparación de amidas, sulfonamidas, sulfamidas, ureas y carbamatos A una solución agitada de amina (1 mmol) en DCM (1 mi) a 0 °C se agrega trietilamina (3 mmol) seguido por la adición de un cloruro ácido o cloruro de sulfonilo o cloruro de sulfamilo o cloroformiato o isocianato (1.2 a 1.5 mmol) bajo atmósfera de N2. La reacción resultante se agita durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se diluye con DCM (10 mi) , se lava con agua (2 x 5 mi) , se seca sobre Na2S04 y se concentra bajo presión reducida. El producto sin refinar se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita en gel de sílice. Procedimiento general I: Hidrólisis catalizada por ácido de los ásteres A un éster (1 mmol) se agrega HC1 4 N en dioxano (2 mi) y agua (0.5 mi) y se agita a 60° C durante 12 h. La mezcla de la reacción se concentra y se separa por azeotropía con tolueno tres veces. El material sin refinar obtenido se filtra sobre un lecho de gel de sílice pequeño para dar el ácido deseado . Procedimiento general J : Oxidación de sulfuros a sulfonas A una solución del sulfuro (0.1 mmol) en diclorometano (DCM) (5 mi) se agrega ácido peracético (15 µ? , 0.2 mmol, 2.0 eq. ) a 0 °C y la mezcla de reacción se calienta lentamente hasta la temperatura ambiente mientras que se agita durante 30 minutos. Durante el complemento de la reacción, la mezcla se vierte en una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mi) , y se extrae con DCM (2 x 25 mi) . Los extractos orgánicos se combinan y se lavan con salmuera (1.25 mi) y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica entonces por cromatografía en gel de sílice utilizando DCM : EtOAc para dar la sulfona deseada. Procedimiento general K: Ciclización amino-éster (1 mmol) en DMSO (5 mi) , se agrega isocianato (2 mi) y los contenidos se calientan a 100 °C durante 4 h. Se enfría a temperatura ambiente y se agrega metanol (10 mi) y se concentra. Al residuo se agrega DBU (1 mmol) y se calienta durante 10 minutos a 60 °C. Se enfría la masa de la reacción a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae en acetato de etilo (2 x 20 mi) . Los extractos de acetato de etilo combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se concentran y se purifican sobre una columna de gel de sílice para dar la lH-pirimido [5 , 4- c] quinolin-2 , 4 -diona substituida, deseada. 15 Ejemplos Ejemplo 1: l-ciclopentil-3-etil-7-metoxi-lH-pirimido [5,4- c] quinolin-2 , 4 -diona o El éster etílico del ácido 4-cloro-8-metoxi- quinolin-3 -carboxílico (2.65 g, 10.0 mmol) se trata con ciclopentilamina (1.06 g, 1.2 eq. , 12.0 mmol) siguiendo un 25 método semejante al procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-metoxi-quinolin-3 -carboxí lico (2.9 g) . El amino-éster obtenido (0.5 mmol) se somete a reacción con isocianato de etilo (2.0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general C para proporcionar el l-ciclopentil-3-etil-7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona (83 mg) . LCMS : m/ z 340 [M+l] + . ?? RMN (400 MHz , CDCl3) : d 9.43 (s, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.55 (t, 1H) , 7.20 (d, 1H) , 4.99 (p, 1H) , 4.13 (s, 3H) , 4.11 (c, 2H) , 2.42 (m, 2H) , 2.06 (m, 4H) , 1.62 (m, 2H) y 1.32 (t, 3H) ppm . Ejemplo 2: l-ciclopentil-3-etil-7-metoxi-2-tioxo-2 , 3-dihidro-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-4 -ona La l-ciclopentil-3-etil-7-metoxi-2-tioxo-2 , 3-dihidro- IH-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-4 -ona (12 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4 -ciclopentilamino- 8 -metoxi-quinolin-3 -carboxílico (0.10 mmol) (preparado como se describe en el ejemplo 1) e isotiocianato de etilo (0.4 mmol) siguiendo un procedimiento semejante al procedimiento general C. LCMS: m/z 356 [M+l] + . ? RMN (400 MHz, CDC13) : d 9.50 (s, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 7.53 (t, 1H) , 7.21 (d, 1H) , 5.03 (p, 1H) , 4.09 (s, 3H) , 4.07 (c, 2H) , 2.42 (m, 2H) , 2.08 (m, 4H) , 1.64 (m, 2H) , y 1.34 (t, 3H) . Ej emplo 3 : 1, 3-diciclopentil-7-metoxi-lH-pirimido [5,4-c] quinolin-2 , 4-diona La 1 , 3 -diciclopentil- 7-metoxi - lH-pirimido [5,4-c] quinolin-2 , 4 -diona (17 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (0.10 mmol) e isocianato de ciclopentilo (0.4 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS: m/z 380 [M+l] + . XH RMN (400 MHz, CDCl3): d 9.51 (s, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.62 (t, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 5.34 (m, 1H) , 4.98 (m, 1H) , 4.15 (s, 3H) , 3.95 (m, 4H) , 2.38 (m, 2H) , 2.12 (m, 2H) , 1.93-1.98 (m, 2H) , 1.58-1.69 (m, 4H) , y 1.38 (m, 2H) ppm. Ejemplo 4j 1- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3 -etil-7-metoxi -1H-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona El éster etílico del ácido 4-cloro-8-metoxi-quinolin- -carboxílico (89 g, 0.3 mmol) se trata con 3,4-dimetoxi anilina siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 4- (3 , 4-dimetoxi-fenilamino) -8-metoxi-quinolin-3 -carboxílico (103 mg) . Al amino-éster así obtenido (38 mg, 0.1 mmol) se somete a reacción con isocianato de etilo (0.5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general C para proporcionar la 1- ( 3 , 4 -dimetoxi - fenil) -3 -etil-7-metoxi- 1H-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona (23 mg) . LC S : m/z 408 [M+l] + . H RMN (400 MHz, CDCl3) : d 9.64 (s, 1H) , 7.11 (m, 2H) , 7.00 (s, 1H) , 6.91 (m, 2H) , 6.60 (s, 1H) , 4.20 (c, 2H) , 4.09 (s, 3H) , 3.99 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , y 1.37 (t, 3H) ppm. Ejemplo 5: l-ciclopentil-3 -isopropil -7 -metoxi-lH-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2, 4-diona La 1-ciclopen il-3 -isopropil-7-metoxi -1H-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona (19 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (0.10 mmol) e isocianato de isopropilo (0.4 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS: m/z 354 [M+l] + . t? RMN (400 MHz, CDC13) : d 9.45 (s, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.57 (t, 1H) , 7.24 (d, 1H) , 5.21 (p, 1H) , 4.93 (m, 1H) , 4.14 (s, 3H) , 3.83 (m, 2H) , 2.38 (m, 2H) , 2.08 (m, 4H) , y 1.15 (d, 6H) ppm.
Ejemplo 6: 1-ciclopentil - 7 -metoxi-3 -propil-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona La 1-ciclopentil-7 -metoxi-3 -propil-lH-pirimido [5,4-c] quinolin-2 , 4-diona (14 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (0.10 mmol) e isocianato de propilo (0.4 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS : m/z 354 [M+l]+. 1H RM (400 MHz , CDCl3) : S 9.49 (s, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.59 (t, 1H) , 7.24 (d, 1H) , 5.01 (m, 1H) , 4.15 (s, 3H) , 4.03 (t, 2H) , 2.40 (m, 2H) , 2.09 (m, 4H) , 1.76 (m, 2H) , 1.63 (m, 2H) , y 1.16 (t, 3H) ppm. Ejemplo 7: 3-butil-l-ciclopentil-7-metoxi-lH-pirimido [5, 4-c] quinolin-2 , 4-diona La 3-butil-1-ciclopentil-7-metoxi-lH-pirimido [5,4-c] quinolin-2 , 4-diona (26 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (0.10 mmol) e isocianato de butilo (0.4 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS: m/z 368 [M+l]+. lK RM (400 MHz , CDC13) : d 9.47 (s, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 7.57 (t, 1H) , 7.23 (d, 1H) , 4.99 (p, 1H) , 4.14 (s, 3H) , 4.06 (t, 2H) , 2.42 (m, 2H) , 2.08 (m, 4H) , 1.69 (m, 4H) , 1.44 (c, 2H) , 0.97 (t, 3H) ppm. Ejemplo 8j l-ciclopentil-3-furan-2-ilmetil-7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , -diona La l-ciclopentil-3-furan-2-ilmetil-7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona (21 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-metoxi-quinolin-3 -carboxílico (0.10 mmol) y (2-furil) metil isocianato (0.4 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS: m/z 392 [M+l] + . XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 9.45 (s, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.57 (t, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.24 (d, 1H) , 6.30 (d, 1H) , 6.18 (d, 1H) , 5.04 (p, 1H) , 4.33 (s, 2H) , 4.12 (s, 3H) , 2.40 (m, 2H) , 2.11 (m, 4H) , y 1.16 (m, 2H) ppm. Ejemplo 9j 3-terc-butil-l-ciclopentil-7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona La 3 -tere-butil-1-ciclopentil-7 -metoxi-??-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona (18 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-metoxi-quinolin-3 -carboxílico (0.10 mmol) e isocianato de tere-butilo (0.4 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS : m/z 368 [M+l] + . Ejemplo 10 : 1-ciclopentil-7-metoxi-3 -1iofen-2 -il- 1H-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona La 1-ciclopentil-7-metoxi-3 -tiofen-2-il-lH-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4-diona (19 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-metoxi-quinolin-3 -carboxílico (0.10 mmol) y 2 - isocianatotiofeno (0.4 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS: m/z 394 [M+l] + . Ejemplo 11: Éster etílico del ácido 3- (l-ciclopentil-7-metoxi-2 , 4 -dioxo-1 , 4-dihidro-2H-pirimido [5 , 4-c] guiñolin-3 -il) -propiónico El éster etílico del ácido 4 - ( l-ciclopentil-7-metoxi- 2 , 4-dioxo-l , 4-dihidro-2H-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-3 -il ) -propiónico (24 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (0.10 mmol) y el éster etílico del ácido 3-isocianato-propiónico (0.4 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS: m/z 412 [M+l] +. Ejemplo 12: l-ciclopentil-3- (2 , 4-dimetoxi-fenil) -7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4 -c] guiñolin-2 , 4 -diona La l-ciclopentil-3- (2 , 4-dimetoxi-fenil) -7-metoxi-lH-pirimido [5, 4-c] quinolin-2, 4-diona (25 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (0.10 mmol) e isocianato de 2 , 4-dimetoxifenilo (0.4 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS: m/z 448 [M+l]+. Ejemplo 13: l-ciclopentil-7-metoxi-lH-pirimido [5, 4-c] quinolin-2 , 4-diona La l-ciclopentil-7-metoxi-lH-pirimido [5, 4-c] quinolin-2 , 4 -diona (8 mg) , se prepara a partir de la 3-terc-butil- 1-ciclopentil-7 -metoxi - lH-pirimido [5,4-c] quinolin-2 , 4-diona (18 mg, 0.05 mmol) con el tratamiento de ácido trifluoroacético (20 µ?) en DCM (1 mi). LCMS : m/z 312 [M+l]+. Ejemplo 14: l-isopropil-7-metoxi-3-propil-lH-pirimido [5 , 4-cl auinolin-2.4-diona La l-isopropil-7-metoxi-3-propil-lH-pirimido [5,4-c] quinolin-2 , 4-diona (23 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-isopropilamino-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (60 mg, 0.20 mmol) e isocianato de n-propilo (1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS: m/z 328 [M+l]+. Ej emplo 15 : 1 , 3 -diisopropi1 - 7 -metoxi -lH-pirimido [5,4-c] quinolin-2 , 4-diona La 1 , 3 -diisopropil-7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4- c] quinolin-2 , 4-diona (21 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-isopropilamino-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (59.6 mg, 0.20 mmol) e isocianato de isopropilo (1.0 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS : m/z 328 [M+l]+. Ej emplo 16 : 3 -etil -7 -metoxi- 1-propil-lH-pirimido [5,4-c] quinolin-2 , 4-diona El éster etílico del ácido 4-cloro-8-metoxi-quinolin-3 -carboxílico (250 mg, 0.94 mmol) se trata con 1-aminopropano siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 8-metoxi-4-propilamino-quinolin-3-carboxílico (260 mg) . El amino-éster así obtenido se hidroliza hasta el ácido correspondiente con un rendimiento cuantitativo utilizando el procedimiento general D y luego se transforma en la etilamida del ácido 8-metoxi-4-propilamino-quinolin-3-carboxílico (200 mg) siguiendo el procedimiento general E. La etilamida anterior (0.70 mmol) se somete a reacción con el cloroformiato de metilo de acuerdo con el procedimiento general F para dar la 3-etil-7-metoxi-l-propil-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona (26 mg) . LCMS: m/z 314 [M+l]+.
Ejemplo 17 : l-butil-3-etil-7-metoxi-lH-pirimido [5,4-c] guiñolin-2 , 4 -diona El éster etílico del ácido 4-cloro-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (300 mg, 1.13 mmol) se trata con 1-aminobutano siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 4-butilamino-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (295 mg) . El amino-éster así obtenido se hidroliza hasta el ácido correspondiente con un rendimiento cuantitativo utilizando el procedimiento general D y luego se transforma en la etilamida correspondiente (220 mg) siguiendo el procedimiento general E. La etilamida anterior (0.73 mmol) se somete a reacción con el cloroformiato de metilo de acuerdo con el procedimiento general F para dar la l-butil-3-etil-7-metoxi-lH-pirimido [5, 4-c] guiñolin-2 , 4-diona (70 mg) . LC S : m/z 328 [M+l]+. Ejemplo 18j 3 -etil-l-isobutil-7-metoxi-lH-pirimido [5,4-c] guiñolin-2 , 4 -diona El éster etílico del ácido 4-cloro-8-metoxi-quinolin- 3 -carboxílico (300 mg, 1.3 mmol) se trata con isobutilamina siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 4-isobutilamino-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (280 mg) . El amino-éster así obtenido se hidroliza al ácido correspondiente con un rendimiento cuantitativo utilizando el procedimiento general D y luego se transforma en la etilamida correspondiente (180 mg) siguiendo el procedimiento general E. La etilamida anterior (0.6 mmol) se somete a reacción con cloroformiato de metilo de acuerdo con el procedimiento general F para dar la 3-etil-l-isobutil-7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4 -diona (22 mg) . LCMS : m/z 328 [M+l]+. Ejemplo 19: 3-etil-7-metoxi-l- (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -1H-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4 -diona El éster etílico del ácido 4-cloro-8-metoxi-quinolin- 3 -carboxílico (300 mg, 1.13 mmol) se trata con furfurilamina siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 8-metoxi-4- [ (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -amino] -quinolin-3 -carboxílico (280 mg) . El amino-éster así obtenido se hidroliza al ácido correspondiente con un rendimiento cuantitativo utilizando el procedimiento general D y luego se transforma en la etilamida correspondiente (220 mg) siguiendo el procedimiento general E. La etilamida anterior (0.67 mmol) se somete a reacción con cloroformiato de metilo de acuerdo con el procedimiento general F para dar la 3-etil-7-metoxi-l-(tetrahidro-furan-2 - ilmetil ) - lH-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4 -diona (30 mg) . LCMS : m/z 356 [M+l]+. Ejemplo 20: 1 , 3-dietil-7-metoxi - lH-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4-diona El éster etílico del ácido 4-cloro-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (300 mg, 1.13 mmol) se trata con etilamina siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 4 -etilamino- 8 -metoxi-quinolin-3 -carboxílico (220 mg) . El amino-éster así obtenido se hidroliza hasta al ácido correspondiente con un rendimiento cuantitativo utilizando el procedimiento general D y luego se transforma en la etilamida correspondiente (180 mg) siguiendo el procedimiento general E. La etilamida anterior (0.65 mmol) se somete a reacción con cloroformiato de metilo de acuerdo con el procedimiento general F para dar la 1,3-dietil-7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4 -diona (20 mg) . LCMS: m/z 300 ([M+l] + . XK RMN (400 MHz , CDC13) : d 9.48 (s, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 7.56 (t, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 4.42 (c, 2H) , 4.16 (c, 2H) , 4.12 (s, 3H) , 1.73 (t, 3H) , y 1.33 (t, 3H) ppm. Ejemplo 21: l-ciclopropil-3 -etil-7-metoxi- lH-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4 -diona El éster etílico del ácido 4 - cloro- 8 -metoxi -quinolin-3 -carboxílico (300 mg , 1.13 mmol) se trata con ciclopropi lamina siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 4-c ic lopropi lamino - 8 -me toxi - quinol in- 3 - carboxíl ico (200 mg) . El amino-éster así obtenido se hidroliza hasta el ácido correspondiente con un rendimiento cuantitativo utilizando el procedimiento general D y luego se transforma en la etilamida correspondiente (170 mg) siguiendo el procedimiento general E. La etilamina anterior (0.6 mmol) se somete a reacción con el cloroformiato de metilo de acuerdo con la fórmula general F para dar la 1 - c i c lopro i 1 - 3 - et i 1 - 7 -me toxi -lH-p irimido t 5 , 4 - c] quinol in- 2 , 4 - diona (15 mg) . LCMS : m/z 312 [M+l]+.
Ejemplo 22 : l-ciclobutil-3-etil-7-metoxi-lH-pirimido [5,4-c] uiñolin-2 , 4 -diona El éster etílico del ácido 4-cloro-8-metoxi-quinolin- 3-carboxílico (300 mg, 1.13 mmol) se trata con ciclobutilamina siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 4-ciclobutilamino-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (240 mg) . El amino-éster así obtenido se hidroliza hasta el ácido correspondiente utilizando el procedimiento general D y luego se transforma en la etilamida correspondiente (170 mg) siguiendo el procedimiento general E. La etilamida anterior (0.60 mmol) se somete a reacción con cloroformiato de metilo de acuerdo con el procedimiento general F para dar la l-ciclobutil-3-etil-7-metoxi - lH-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4 -diona (20 mg) . LCMS : m/z 312 [M+l]+. Ejemplo 23: 3-etil-l- (1-etil-propil) -7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona El éster etílico del ácido 4-cloro-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (250 mg, 0.94 mmol) se trata con 1-etil-propilamina siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 4- (1-etil-propilamino) -8-metoxi-quinolin-3 -carboxílico (240 mg) . El amino-éster así obtenido se hidroliza hasta el ácido correspondiente con un rendimiento cuantitativo utilizando el procedimiento general D y luego se transforma en la etilamida correspondiente (160 mg) siguiendo el procedimiento general E. La etilamida anterior (0.51 mmol) se somete a reacción con cloroformiato de metilo de acuerdo con el procedimiento general F para proporcionar la 3-etil-l- (1-etil-propil) -7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona (15 mg) . LCMS: m/z 342 [M+l]+. Ejemplo 24: 3-etil-7-metoxi-l- (tetrahidro-furan-3-il) -1H-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona El éster etílico del ácido 4 -cloro- 8 -metoxi -quinolin-3 -carboxílico (300 mg, 1.13 mmol) se trata con tetrahidro- furan- 3 - ilamina siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 8-metoxi-4- ( tetrahidro- furan- 3 - ilamino) -quinolin-3 -carboxílico (275 mg) . El amino-éster así obtenido se hidroliza al ácido correspondiente con un rendimiento cuantitativo utilizando el procedimiento general D y luego se transforma en la etilamida correspondiente (190 mg) siguiendo el procedimiento general E. La etilamida anterior (0.6 mmol) se somete a reacción con cloroformiato de metilo de acuerdo con el procedimiento general F para proporcionar la 3 -etil -7 -metoxi - 1 - (tetrahidro- furan- 3 - il ) -1H-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , -diona (10 mg) . LCMS : m/ z 342 [M+l] + . Ejemplo 25 : 3-etil-7-metoxi-l- (3 -metoxi-propil) -1H-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona El éster etílico del ácido 4-cloro-8-metoxi-quinolin-3 -carboxílico (250 mg, 0.94 mmol) se trata con 3-metoxi -propilamina siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 8-metoxi-4- ( 3 -metoxi -propil -amino) -quinolin-3 -carboxílico (260 mg) . El amino-éster así obtenido se hidroliza hasta el ácido correspondiente con un rendimiento cuantitativo utilizando el procedimiento general D y luego se transforma en la etilamida correspondiente (180 mg) siguiendo el procedimiento general E. La etilamida anterior (0.57 mmol) se somete a reacción con cloroformiato de metilo de acuerdo con el procedimiento general F para dar la 3-etil-7-metoxi-l- ( 3 -metoxi -propil ) -lH-pirimido [5,4-c] quinolin-2 , 4-diona (35 mg) . LCMS : m/z 344 [M+l]+. Ejemplo 26j 1- (2 , 2-dimetil-propil) -3-etil-7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona El éster etílico del ácido 4-cloro-8-metoxi-quinolin-3 -carboxílico (250 mg, 0.94 mmol) se trata con 2,2-dimetil -propilamina siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 4 - ( 2 , 2 -dimetil -propilamino) -8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (220 mg) . El amino-éster así obtenido se hidroliza hasta el ácido correspondiente con un rendimiento cuantitativo utilizando el procedimiento general D y luego se transforma en la etilamida correspondiente (160 mg) siguiendo el procedimiento general E. La etilamida anterior (0.50 mmol) se somete a reacción con cloroformiato de metilo de acuerdo con el procedimiento general F para dar la 1 - ( 2 , 2 - dimet i 1 -propi 1 ) - 3 - et i 1 - 7 -metoxi - ??-pi rimido [ 5 , 4 - c ] quinol in- 2 , 4 - diona (5 mg) . LCMS: m/z 342 [M+l]+.
Ejemplo 27: 3-etil-7-metoxi-l- (4 , 4 , 4-trifluoro-butil) -1H-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona El éster etílico del ácido 4-cloro-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (250 mg, 0.94 mmol) se trata con la 4 , 4 , 4-trifluoro-butilamina siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 8-metoxi-4- (4 , 4 , 4-trifluoro-butilamino) -quinolin-3 -carboxílico (210 mg) . El amino-éster así obtenido se hidroliza hasta el ácido correspondiente con un rendimiento cuantitativo utilizando el procedimiento general D y luego se transforma en la etilamida correspondiente (170 mg) siguiendo el procedimiento general E. La etilamida anterior (0.48 mmol) se somete a reacción con cloroformiato de metilo de acuerdo con el procedimiento general F para proporcionar la 3-etil-7-metoxi-l- (4,4, 4 -trifluoro-butil) -lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona (70 mg) . LCMS: m/z 382 [M+l]+. Ej emplo 28 : 9-cloro-l-ciclopentil-3 -etil-7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona El éster etílico del ácido 4 , 6-dicloro-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (250 mg, 0.83 mmol) se trata con ciclopentilamina siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 6-cloro-4-ciclopentilamino-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (240 mg) . El amino-éster así obtenido se hidroliza al ácido correspondiente con un rendimiento cuantitativo utilizando el procedimiento general D y luego se transforma en la etilamida correspondiente (170 mg) siguiendo el procedimiento general E. La etilamida anterior (0.49 mmol) se somete a reacción con cloroformiato de metilo de acuerdo con el procedimiento general F para proporcionar la 9-cloro-l-ciclopentil-3 -etil -7-metoxi- lH-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4 -diona (15 mg) . LCMS : m/z 374 [M+l]+. E emplo 2_9j 1 -ciclopentil- 3 -etil- 9- fluoro- 7-metoxi -1H-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4 -diona El éster etílico del ácido 4-cloro-6-fluoro-8-metoxi-quinolin-3 -carboxílico (250 mg, 0.89 mmol) se trata con ciclopentilamina siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-6-fluoro-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (200 mg) . El amino-éster así obtenido se hidroliza hasta el ácido correspondiente con un rendimiento cuantitativo utilizando el procedimiento general D y luego se transforma en la etilamida correspondiente (140 mg) siguiendo el procedimiento general E. La etilamida anterior (0.42 mmol) se somete a reacción con cloroformiato de metilo de acuerdo con el procedimiento general F para dar la 1-ciclopentil-3-etil-9-fluoro-7-metoxi-lH-pirimido [5,4-c] quinolin-2 , 4-diona (13 mg) . LCMS : m/z 358 [M+l]+. Ejemplo 30: 7-cloro-l-ciclopentil-3-etil-lH-pirimido [5, 4-c] quinolin-2 , 4-diona El éster etílico del ácido 4 , 8-dicloro-quinolin-3-carboxílico (250 mg, 0.93 mmol) se trata con ciclopentilamina siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 8-cloro-4-ciclopentilamino-quinolin-3-carboxílico (220 mg) . El amino-éster así obtenido se hidroliza hasta el ácido correspondiente con un rendimiento cuantitativo utilizando el procedimiento general D y luego se transforma en la etilamida correspondiente (165 mg) siguiendo el procedimiento general E. La etilamida anterior (0.52 mmol) se somete a reacción con cloroformiato de metilo de acuerdo con el procedimiento general F para dar la 7-cloro-l-ciclopentil-3-etil-lH-pirimido [5 , -c] quinolin-2 , 4-diona (15 mg) . LCMS : m/z 344 [M+l]+. Ejemplo 31 : l-ciclopentil-3 , 7-dietil-lH-pirimido [5,4-c] quinolin-2 , 4-diona El éster etílico del ácido 4 - cloro- 8 -etil -quinolin-3 -carboxílico (250 mg, 0.95 mmol) se trata con ciclopentilamina siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-etil-quinolin-3 -carboxílico (250 mg) . El amino-éster así obtenido se hidroliza hasta el ácido correspondiente con un rendimiento cuantitativo utilizando el procedimiento general D y luego se transforma en la etilamida correspondiente (180 mg) siguiendo el procedimiento general E. La etilamida anterior (0.58 mmol) se somete a reacción con cloroformiato de metilo de acuerdo con el procedimiento general F para dar la l-ciclopentil-3 , 7-dietil-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona (20 mg) . LCMS: m/z 338 [M+l] + .
Ejemplo 32: l-ciclopentil-3-etil-7-propil-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona El éster etílico del ácido 4-cloro-8-propil-quinolin- 3 -carboxílico (250 mg, 0.9 mmol) se trata con ciclopentilamina siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-propil-quinolin-3-carboxílico (260 mg) . El amino-éster así obtenido se hidroliza hasta el ácido correspondiente utilizando el procedimiento general D y luego se transforma en la etilamida correspondiente (170 mg) siguiendo el procedimiento general E. La etilamida anterior (0.52 mmol) se somete a reacción con cloroformiato de metilo de acuerdo con el procedimiento general F para dar la l-ciclopentil-3-etil-7-propil- lH-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4 -diona (25 mg) . LCMS : m/z 352 [M+l] + . Ejemplo 33: l-ciclopentil-3-etil-7-isopropil-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona El éster etílico del ácido 4-cloro-8-isopropil-quinolin-3-carboxílico (250 mg, 0.9 mmol) se trata con ciclopentilamina siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-isopropil-guinolin-3-carboxílico (240 mg) . El amino-éster así obtenido se hidroliza hasta el ácido correspondiente utilizando el procedimiento general D y luego se transforma en la etilamida correspondiente (165 mg) siguiendo el procedimiento general E.
La etilamida anterior (0.52 mmol) se somete a reacción con cloroformiato de metilo de acuerdo con el procedimiento general F para dar la l-ciclopentil-3-etil-7-isopropil-lH-pirimido[5,4-c]quinolin-2,4-diona (30 mg) . LCMS : m/z 352 [M+l]+. Ej emplo 34 : 1 -ciclopentil- 3 -etil -7 -trif luorometoxi -1H-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona El éster etílico del ácido 4-cloro-8-trif luorometoxi-quinolin-quinolin-3-carboxílico (250 mg, 0.94 mmol) se trata con ciclopentilamina siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 4 -ciclopent i lamino- 8- trif luorometoxi -quinolin- 3 -carboxí lico (220 mg) . El amino-éster así obtenido se hidroliza hasta el ácido correspondiente utilizando el procedimiento general D y luego se transforma en la etilamida correspondiente (180 mg) siguiendo el procedimiento general E. La etilamida anterior (0.54 mmol) se somete a reacción con cloroformiato de metilo de acuerdo con el procedimiento general F para dar la l-ciclopentil-3-etil-7-trifluorometoxi-lH-pirimido [5,4-c] quinolin-2 , 4-diona (60 mg) . LCMS : m/z 394 [M+l]+. Ej emplo 35 : 1-bencil -3 -etil-7-metoxi-lH-pirimido [5,4-c] quinolin-2 , 4-diona El éster etílico del ácido 4 - cloro- 8 -metoxi -quinolin-3 -carboxílico (250 mg, 0.94 mmol) se trata con bencilamina siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 4-bencilamino-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (220 mg) . El amino-éster así obtenido se hidroliza hasta el ácido correspondiente utilizando el procedimiento general D y luego se transforma en la etilamida correspondiente (180 mg) siguiendo el procedimiento general E. La etilamida anterior (0.54 mmol) se somete a reacción con cloroformiato de metilo de acuerdo con el procedimiento general F para dar la l-bencil-3-etil-7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4-diona (60 mg) . LCMS: m/z 362 [M+l] + . Ejemplo 36: 3-etil-7-metoxi-l- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -1H-pirimido [5 , -c] quinolin-2 , 4-diona El éster etílico del ácido -cloro- 8 -metoxi-quinolin-3-carboxílico (265 mg, 1.0 mmol) se trata con C- (tetrahidro-piran-4-il) -metilamina (1.5 mmol) siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 8-metoxi-4- [ (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amino] -quinolin-3-carboxílico (324 mg) . La 3 -etil -7 -metoxi - 1- ( tetrahidro-piran-4 - ilmetil) - lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4 -diona (19 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 8-metoxi-4- [ (tetrahidro-piran-4 - ilmetil ) -amino] -quinolin-3-carboxílico (0.10 mmol) e isocianato de etilo (0.4 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS : m/z 370 [M+l]+. Ej emplo 37 : 3-etil-l-isopropil-7-metoxi-lH-pirimido [5, 4-c] quinolin-2 , -diona El éster etílico del ácido 4-cloro-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (267 mg, 1.0 mmol) se trata con isopropilamina (1.5 mmol) siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 4-isopropilamino-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (256 mg) . La 3-etil-l-isopropil-7-metoxi-lH-piriiiLdo[5,4-c]quinolin-2(4-diona (14 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-isopropilamino-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (0.10 mmol) e isocianato de etilo (0.4 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS: m/z 314 [ +l]+. Ejemplo 38 : 3 - sec-butil-l-ciclopentil-7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona La 3-sec-butil-l-ciclopentil-7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4 -diona (25 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (0.10 mmol) e isocianato de 2-butilo (0.4 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS: m/z 368 [M+l]+. Ejemplo 39: l-ciclopentil-7-metoxi-3-fenil-lH-pirimido [5, 4-c] quinolin-2 , 4-diona La l-ciclopentil-7-metoxi-3 -fenil-lH-pirimido [5,4-c] quinolin-2, 4-diona (29 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (0.10 mmol) e isocianato de fenilo (0.4 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS: m/z 388 [M+l]+.
Ejemplo 40: 3 -bencil- 1-ciclopentil -7-metoxi -lH-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4-diona La 3 -bencil-1-ciclopentil-7-metoxi-lH-pirimido [5,4-c] quinolin-2 , 4-diona (28 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (0.10 mmol) e isocianato de bencilo (0.4 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS: m/z 402 [M+l]+. Ejemplo 41: l-ciclopentil-3-etil-7-metil-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona El éster etílico del ácido 4 -cloro-8-metil-quinolin-3 -carboxílico (125 mg, 0.5 mmol) se trata con ciclopentilamina siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-metil-quinolin-3-carboxílico (120 mg) . El amino-éster así obtenido se hidroliza hasta el ácido correspondiente utilizando el procedimiento general D y luego se transforma en la etilamida correspondiente (90 mg) siguiendo el procedimiento general E. La etilamida anterior (0.3 mmol) se somete a reacción con cloroformiato de metilo de acuerdo con el procedimiento general F para dar la l-ciclopentil-3-etil-7-metil-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona (10 mg) . LCMS : m/z 324 [M+l]+. Ejemplo 42: l-ciclopentil-3-etil-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona El éster etílico del ácido 4-cloro-quinolin-3-carboxílico (125 mg, 0.53 mmol) se trata con ciclopentilamina siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-quinolin-3-carboxílico (110 mg) . El amino-éster así obtenido se hidroliza hasta el ácido correspondiente utilizando el procedimiento general D y luego se transforma en la etilamida correspondiente (80 mg) siguiendo el procedimiento general E. La etilamida anterior (0.28 mmol) se somete a reacción con cloroformiato de metilo de acuerdo con el procedimiento general F para dar la 1-ciclopentil-3-etil-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona (15 mg) . LCMS: m/z 310 [M+l]+. Ej emplo 43 : 3-etil-7^metoxi-l- (4-metoxi-bencil) -1H-pirimido [5, 4-c] quinolin-2 , 4 -diona El éster etílico del ácido 4-cloro-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (250 mg, 0.94 mmol) se trata con 4-metoxibencilamina siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 8-metoxi-4- (4-metoxi-bencilamino) -quinolin-3-carboxílico (290 mg) . El amino-éster así obtenido se hidroliza hasta el ácido correspondiente utilizando el procedimiento general D y luego se transforma en la etilamida correspondiente (190 mg) siguiendo el procedimiento general E. La etilamida anterior (0.41 mmol) se somete a reacción con cloroformiato de metilo de acuerdo con el procedimiento general F para proporcionar la 3-etil-7-metoxi -1- (4-metoxi-bencil) -lH-pirimido[5,4-c] quinol in-2, 4-diona (110 mg) . LCMS: m/z 422 [M+l]+.
Ejemplo 44: 3 -etil-7-metoxi- lH-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4 - La 3 -etil-7 -metoxi - lH-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4 -diona (25 mg) se prepara a partir de la 3-etil-7-metoxi-l- (4-metoxi-bencil) -lH-pirimido [5, 4-c] quinolin-2, 4-diona (50 mg, 0.11 mmol) por medio del tratamiento del ácido trifluoroacético en DCM (1 mi). LCMS : m/z 272 [M+l]+. Ej emplo 45 : 3-etil-7-metoxi-l- (4-metil-ciclohexil) -1H-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona El éster etílico del ácido 4-cloro-8-metoxi-quinolin-3 -carboxílico (250 mg, 0.94 mmol) se trata con 4-metil-ciclohexilamina siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 8-metoxi-4- (4-metil-ciclohexilamino) -quinolin-3-carboxílico (290 mg) . El amino-éster así obtenido se hidroliza hasta el ácido correspondiente utilizando el procedimiento general D y luego se transforma en la etilamida correspondiente (200 mg) siguiendo el procedimiento general E. La etilamida anterior (0.41 mmol) se somete a reacción con cloroformiato de metilo de acuerdo con el procedimiento general F para dar la 3-etil-7-metoxi-l- (4- metil-ciclohexil) -lH-pirimido [5, 4-c] quinolin-2 , 4-diona (22 mg) . LCMS: m/z 368 [M+l]+. Ejemplo 46: éster etílico del ácido (l-ciclopentil-7-metoxi- 2 , 4-dioxo-l , 4 -dihidro-2H-pirimido [5 , 4 -c] quinolin- 3 - il ) -acético El éster etílico del ácido (l-ciclopentil-7-metoxi- 2 , 4-dioxo-l , 4-dihidro-2H-pirimido [5 , 4-c] quinolin-3-il) -acético (24 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4- ciclopentilamino-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (0.1 mmol) y el éster etílico del ácido isocianato-acético (0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS: m/z 398 [M+l]+. Ejemplo 47j 3-etil-l- (3-fluoro-propil) -7-metoxi-lH- pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona El éster etílico del ácido 4-cloro-8-metoxi-quinolin-3- carboxílico (250 mg, 0.94 mmol) se trata con 3 -fluoro-propilamina siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 4- (3-fluoro-propilamino) -8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (262 mg) . El amino-éster así obtenido se hidroliza hasta el ácido correspondiente utilizando el procedimiento general D y luego se transforma en la etilamida correspondiente (196 mg) siguiendo el procedimiento general E. La etilamida anterior (0.64 mmol) se somete a reacción con cloroformiato de metilo de acuerdo con el procedimiento general F para proporcionar la 3-etil-l- (3-fluoro-propil) -7-metoxi-lH-pirimido[5,4-c]quinolin-2,4-diona (138 mg) . LCMS: m/z 332 [M+l]+. Ejemplo 48: l-ciclopentil-7-metoxi-3 -metil - lH-pirimido [5 , 4 - La l-ciclopentil-7-metoxi-3 -metil- lH-pirimido [5,4-c] quinolin-2 , 4 -diona (18 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (0.1 mmol) e isocianato de metilo (0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS: m/z 326 [M+l]+. Ejemplo 49: l-ciclopentil-3- (3 , 5-dimetil-isoxazol-4-il) -7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona La l-ciclopentil-3- (3 , 5-dimetil-isoxazol-4-il) -7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , -diona (17 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-metoxi -quinolin-3 -carboxílico (0.1 mmol) y el 4-isocianato-3 , 5-dimetil-isoxazol (0.05 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS : m/z 407 [M+l]+. Ej emplo 50 : l-ciclopentil-7-metoxi-3-tiofen-3-il-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona La l-ciclopentil-7-metoxi-3-tiofen-S-il-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona (21 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-metoxi-quinolin-3 -carboxílico (0.1 mmol) y el 3 - isocianato-tiofeno (0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS: m/z 394 [M+l]+. Ejemplo 51: l-ciclopentil-7-metoxi-3- ( -metil -tiofen-2 - il ) -1H-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4-diona La l-ciclopentil-7-metoxi-3- (4-metil-tiofen-2-il) -1H- pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona (26 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-metoxi-quinolin-3 -carboxílico (0.1 mmol) y 2-isocianato-4-metil-tiofeno (0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS : m/z 408 [M+l] + . XH RM (400 MHz , CDC13) : d 9.44 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.63 (t, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 5.05 (p, 1H) , 4.10 (s, 3H) , 3.02 (s, 3H) , 2.29 (m, 2H) , 2.11-2.19 (m, 4H) , 1.25 (m, 2H) ppm. Ejemplo 52: 3-etil-7-metoxi-l- (3-pirrolidin-l-il-propil) -1H-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4 -diona El éster etílico del ácido 4-cloro-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (266 mg, 1.0 mmol) se trata con la 3 -pirrolidin-1-il-propilamina siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 8-metoxi-4- ( 3 -pirrolidin- 1- il-propilamino) -quinolin-3-carboxílico (315 mg) . El amino-éster así obtenido (36 mg, 0.1 mmol) se somete a reacción con isocianato de etilo de acuerdo con el procedimiento general C para dar la 3-etil-7-metoxi-l- (3-pirrolidin-l-il-propil) -1H-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona (19 mg) . LCMS: m/z 383 [M+l]+.
Ejemplo 53: l-ciclohexil-3-etil-7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona El éster etílico del ácido 4-cloro-8-metoxi-quinolin-3 -carboxílico (266 mg, 1.0 mmol) se trata con ciclohexilamina siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 4-ciclohexilamino-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (286 mg) . El amino-éster así obtenido (33 mg, 0.1 mmol) se somete a reacción con isocianato de etilo de acuerdo con el procedimiento general C para dar la l-ciclohexil-3-etil-7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4-diona (15 mg) . LC S : m/z 354 [M+l] + . ¾ RMN (400 MHz , CDCl3) : d 9.58 (s, 1H) , 7.58 (m, 1H) , 7.50 (m, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 7.24 (m, 1H) , 7.06-7.14 (m, 2H) , 6.48 (m, 1H) , 4.92 (m, 1H) , 4.08 (s, 3H) , 2.46 (m, 2H) , 1.64-1.92 (m, 5H) , 1.42 (m, 2H) , 1.28 (m, 1H) ppm. Ejemplo 54: l-ciclopentil-7-metoxi -3 -m-tolil-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona La l-ciclopentil-7-metoxi-3-m-tolil-lH-pirimido [5, 4- c] quinolin-2 , 4-diona (29 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (0.1 mmol) y el 1- isocianato-3 -metil -benceno (0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LC S : m/z 402 [M+l] + . XH RMN (400 MHz , CDCl3) : d 9.46 (s, 1H) , 7.77 (d, 1H) , 7.53 (t, 1H) , 7.46 (d, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.16 (d, 1H) , 7.14 (d, 1H) , 6.83 (d, 1H) , 5.06 (p, 1H) , 4.12 (s, 3H) , 2.41 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 1.98 (m, 4H) , 1.32 (m, 2H) ppm. Ejemplo 55: l-ciclopentil-7-metoxi-3 -p-tolil -lH-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2, 4-diona La l-ciclopentil-7-metoxi-3-p-tolil-lH-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4 -diona (26 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4 -ciclopentilamino-8 -metoxi - quinol in- 3 - carboxí 1 ico (0.1 mmol) y 1-i soc ianato - 4 -met i 1 -benceno (0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS: m/z 402 [M+l] + . 1K RMN (400 MHz, CDC13) : d 9.49 (s, 1H) , 7.84 (d, 1H), 7.61 (t, 1H) , 7.38 (m, 1H) , 7.34 (m, 1H), 7.32 (m, 1H) , 7.24 (d, 1H) , 7.08 (d, 1H), 5.03 ( , 1H), 4.16 (s, 3H) , 2.43 (m, 2H) , 2.29 (s, 3H) , 2.08 (m, 4H) , y 1.24 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 56: 8-cloro-3-etil-l- (4-f luoro-butil) -7-metoxi-lH-Dirimido G5.4-cl auinolin-2.4-diona El éster etílico del ácido 4 , 7-dicloro- 8-metoxi-quinolin-3 -carboxí lico (250 mg, 84 mmol) se trata con 4-f luoro-but ilamina siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 7-cloro-4- (4-f luoro-butilamino) -8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (240 mg) . El amino -éster así obtenido se hidroliza hasta el ácido correspondiente utilizando el procedimiento general D y luego se transforma en la etilamida correspondiente (175 mg) siguiendo el procedimiento general E. La etilamida anterior (0.52 mmol) se somete a reacción con cloroformiato de metilo de acuerdo con el procedimiento general F para dar la 8-cloro-3-etil-l- (4-f luoro-butil) -7-metoxi-lH-pirimido[5,4-c]quinolin-2, 4-diona (117 mg) . LOVLS: m/z 380 [M+l] + . Ejemplo 57: l-butil-3-etil-9-f luoro-7-metoxi-lH-pirimido [5, 4-c] guiñol in- 2 , 4-diona El éster etílico del ácido 4-cloro-6-f luoro-8-metoxi- quinolin-3-carboxílico (250 mg, 0.88 mmol) se trata con butilamina siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 4-butilamino-6-fluoro-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (282 mg) . El amino-éster así obtenido se hidroliza hasta el ácido correspondiente utilizando el procedimiento general D y luego se transforma en la etilamida correspondiente (170 mg) siguiendo el procedimiento general E. La etilamida anterior (0.170 mmol) se somete a reacción con cloroformiato de metilo de acuerdo con el procedimiento general F para dar la l-butil-3-etil-9-fluoro-7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona (105 mg) . LCMS : m/z 346 [M+l] + . Ejemplo 58: 1-butil - 9-cloro-3 -etil -7-metoxi -lH-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4-diona El éster etílico del ácido 4 , 6-dicloro-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (250 mg, 0.84 mmol) se trata con butilamina siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 4-butilamino-6-cloro-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (230 mg) . El amino-éster así obtenido se hidroliza hasta el ácido correspondiente utilizando el procedimiento general D y luego se transforma en la etilamida correspondiente (155 mg) siguiendo el procedimiento general E. La etilamida anterior (155 mg, 0.45 mmol) se somete a reacción con cloroformiato de metilo de acuerdo con el procedimiento general F para dar la l-butil-9-cloro-3-etil-7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona (87 mg) . LCMS : m/z 362 [M+l]\ Ejemplo 59: 9-cloro-3-etil-l- (4-fluoro-butil) -7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona éster etílico del ácido 4, 6-dicloro-8-metoxi quinolin-3 -carboxílico (250 mg, 0.836 mmol) se trata con 4-fluorobutilamina siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 6 -cloro-4 - (4 - fluoro-butilamino) - 8 -metoxi-quinolin-3-carboxílico (185 mg) . El amino-éster así obtenido se hidroliza hasta el ácido correspondiente utilizando el procedimiento general D y luego se transforma en la etilamida correspondiente (105 mg) siguiendo el procedimiento general E. La etilamida anterior (100 mg, 0.28 mmol) se somete a reacción con cloroformiato de metilo de acuerdo con el procedimiento general F para dar la 9-cloro-3-etil-1- (4-fluoro-butil) -7-metoxi-lH-pirimido [5, 4-c] quinolin-2, 4-diona (54 mg) . LCMS: m/z 380 [M+l]+.
Ejemplo 60: l-butil-8-cloro-3-etil-7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona El éster etílico del ácido 4 , 7-dicloro-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (250 mg, 0.84 mmol) se trata con butilamina siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 7-cloro-4-butilamino-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (210 mg) . El amino-éster así obtenido se hidroliza hasta el ácido correspondiente utilizando el procedimiento general D y luego se transforma en la etilamida correspondiente (125 mg) siguiendo el procedimiento general E. La etilamida anterior (0.38 mmol) se somete a reacción con cloroformiato de metilo de acuerdo con el procedimiento general F para proporcionar la 8-cloro-3-etil-l-butil-7-metoxi-lH-pirimido [5,4-c] quinolin-2, 4-diona (75 mg) . LCMS : m/z 380 [M+l]+. Ejemplo 61: 3-etil-9-fluoro-1- (4-fluoro-butil) -7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4 -diona El éster etílico del ácido 4-cloro-6-fluoro-8-metoxi- quinolin-3-carboxílico (250 mg, 0.88 mmol) se trata con 4-fluoro-butilamina siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 6-fluoro-4- (4-fluoro-butilamino) -8-metoxi-quinolin-3 -carboxílico (175 mg) . El amino-éster así obtenido se hidroliza hasta el ácido correspondiente utilizando el procedimiento general D y luego se transforma en la etilamida correspondiente (95 mg) siguiendo el procedimiento general E. La etilamida anterior (95 mg, 0.28 mmol) se somete a reacción con cloroformiato de metilo de acuerdo con el procedimiento general F para proporcionar la 3-etil-9-fluoro-1- (4-fluoro-butil) -7-metoxi-lH-pirimido [5, 4-c] quinolin-2 , 4-diona (52 mg) . LCMS : m/z 364 [M+l]+. Ejemplo 62j 3-etil-l- (4-fluoro-butil) -7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona El éster etílico del ácido 4-cloro-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (250 mg, 0.94 mmol) se trata con 4-fluoro-butilamina siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 4- (4-fluoro-butilamino) -8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (244 mg) . El amino-éster así obtenido se hidroliza hasta el ácido correspondiente utilizando el procedimiento general D y luego se transforma en la etilamida correspondiente (150 mg) siguiendo el procedimiento general E. La etilamida anterior (145 mg, 0.45 mmol) se somete a reacción con cloroformiato de metilo de acuerdo con el procedimiento general F para dar la 3-etil-l- (4-fluoro-butil) -7-metoxi-lH-pirimido[5,4-c]quinolin-2,4-diona (95 mg) . LCMS: m/z 346 [M+l]+. Ejemplo 63: l-ciclopentil-3- (4-fluoro-3-metil-fenil) -7-metoxi-lH-pirimido [5, 4-c] quinolin-2 , 4-diona La l-ciclopentil-3- (4-fluoro-3 -metil-fenil) -7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona (25 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-metoxi-quinolin-3 -carboxílico (0.1 mmol) y l-fluoro-4-isocianato-2-metil-benceno (0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS: m/z 420 [M+l]+. Ejemplo 64: l-ciclopentil-3- (3-fluoro-4-metil-fenil) -7-metoxi-lH-pirimido [5, 4-c] quinolin-2 , 4-diona La l-ciclopentil-3- (3-fluoro-4-metil-fenil) -7-metoxi-lH- pirimidD[5,4-c]quinolin-2,4-diona (28 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (0.1 nmol) y 1-f luoro-5-isocianato-2-metil-benceno (0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS: m/z 420 [M+l]+. Ejemplo 65: l-ciclopentil-7-metoxi-3- (3-metoxi-f enil) -1H-pirimido [5 , 4 -c] uiñol in- 2 , 4 -diona La l-ciclopentil-7-metoxi-3- (3-metoxi-f enil) -IH-pirimido [5, 4-c] quinolin-2,4-diona (32 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (0.1 mmol) y 1-isocianato- 3 -metoxi -benceno (0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS: m/z 418 [M+l] + . ¾ RMN (400 MHz, CDC13) : 89.50 (s, 1H) , 7.86 (d, 1H), 7.64 (t, 1H) , 7.44 (t, 1H) , 7.30 (d, 1H) , 6.82 (dd, 1H) , 6.60 (d, 1H), 6.28 (s, 1H) , 5.04 (p, 1H) , 4.17 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 2.40 (m, 2H) , 2.04-2.20 (m, 4H) , 1.24 (m, 2H) ppm. Ejemplo 66: l-ciclopentil-3- (3-f luoro-fenil) -7-metoxi-lH-pirimido [5, 4-c] quinolin-2 , 4-diona La 1 - ciclopent il - 3 - ( 3 - f luoro- f enil ) - 7 -metoxi - 1H- pirimido [5 , 4 -c] quinol in- 2 , 4 - diona (23 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4 - ciclopent ilamino-8 -metoxi - quinol in- 3 - carboxí 1 ico (0.1 mmol) y 1-fluoro-3 - isocianato-benceno (0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS : m/z 406 [M+l]+. 1H RMN (400 MHz , CDC13) : d 9.45 (s, 1H), 7.84 (d, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.51 (t, 1H) , 7.20 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.12 (m, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 5.06 (p, 1H) , 4.15 (s, 3H) , 2.42 (m, 2H) , 2.06-2.18 (m, 4H), 1.26 (m, 2H) ppm. Ejemplo 67: 1 - c i c lopent i 1 - 3 - ( 4 - di f luorometoxi - feni 1 ) -7-meto i-lH-pirimido [5, 4-c] quinolin-2 , 4- diona La 1 - c ic lopent i 1 - 3 - ( 4 - di f luorometoxi - feni 1 ) -7 -metoxi - lH-pi rimido [ 5 , 4 - c ] quinol in- 2 , 4 - diona (19 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-ciclopent i lamino- 8-metoxi-quinolin-3 - carboxí 1 i co (0.1 mmol) y 1 - di f luorometoxi - 4 - i soc i anato - benceno (0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS: m/z 454 [M+l]+.
Ejemplo 68 : 1-ciclopentil -7-metoxi-3 - (4-trifluorometoxi -fenil) -lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4 -diona La l-ciclopentil-7-metoxi-3- (4-trifluorometoxi-fenil) -lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4 -diona (24 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (0.1 mmol) y l-isocianato-4-trifluorometoxi-benceno (0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS : m/z 472 [M+l]+. Ejemplo 69: l-ciclopentil-7-metoxi-3- (2-trifluorometil-£enil) -lH-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4-diona La l-ciclopentil-7-metoxi-3- (2-trifluorometil-fenil) -lH-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4-diona (21 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (0.1 mmol) y l-isocianato-2-trifluorometil -benceno (0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS: m/z 456 [M+l]+.
Ej emplo 70 : l-ciclopentil-7-metoxi-3 - (5-metil-2-trifluorometil-furan-3-il) -lH-pirimido [5 , 4 -c] uiñolin-2 , -diona La l-ciclopentil-7-metoxi-3 - (5-metil-2-trifluorometil-furan-3-il) -lH-pirimido [ 5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona (25 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (0.1 mmol) y 3 - isocianato- 5 -metil -2 -trifluorometil-furano (0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS : m/z 460 [M+l]+. Ejemplo 71: l-ciclopentil-7-metoxi-3- (3-metil-bencil) -1H-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4 -diona La l-ciclopentil-7-metoxi-3- (3-metil-bencil) -1H-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4 -diona (18 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-metoxi-quinolin-3 -carboxílico (0.1 mmol) y l-isocianatometil-3 -metil-benceno (0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS: m/z 416 [ +l] + . Ejemplo 72: 3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-l- (4 -metil -ciclohexil -lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona La 3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-l- (4 -metil -ciclohexil ) -lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona (115 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 8-metoxi-4- (4-metil-ciclohexilamino) -quinolin-3 -carboxílico (150 mg, 0.44 mmol) y l-cloro-3-isocianato-benceno (0.66 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS : m/z 450 [M+l]+. Ej emplo 73 : 3- (3-cloro-fenil) -l-ciclopentil-7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4-diona La 3- (3-cloro-fenil) -l-ciclopentil-7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona (55 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4 -ciclopentilamino-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (0.48 mmol) y l-cloro-3 -isocianato-benceno (0.72 mmol) siguiendo el procedimiento general C.
LCMS: m/z 422 [M+l]+. Ejemplo 74: l-ciclopentil-3- (3, 5-dimetil-fenil) -7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona La l-ciclopentil-3- (3 , 5-dimetil-fenil) -7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona (33 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (0.32 mmol) y l-isocianato-3 , 5-dimetil-benceno (0.48 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS: m/z 416 [M+l]+. Ejemplo 75 : l-ciclopentil-3- (3-etil-fenil) -7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona La l-ciclopentil-3- (3-etil-fenil) -7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona (89 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-metoxi-quinolin-3 -carboxílico (0.32 mmol) y l-etil-3-isocianato-benceno (0.48 mmol) siguiendo el procedimiento general C.
LCMS: m/z 416 [M+l]+. Ejemplo 76: l-ciclopentil-3- (2, 3-dimetil-fenil) -7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] guiñolin-2 , 4-diona La l-ciclopentil-3- (2, 3-dimetil-fenil) -7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona (22 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-metoxi-quinolin-3 -carboxílico (0.32 mmol) y l-isocianato-2 , 3-dimetil-benceno (0.48 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS: m/z 416 [M+l]+. Ejemplo 77: l-ciclopentil-3- (2 , 5-dimetil-fenil) -7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4-diona La l-ciclopentil-3- (2 , 5-dimetil-fenil) -7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona (46 mi) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4 -ciclopentilamino-8-metoxi-quinolin-3 -carboxílico (0.32 mmol) y l-isocianato-2 , 5-dimetil-benceno (0.48 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS: m/z 416 [M+l]+.
Ejemplo 78: 7-metoxi-l- (4-metil-ciclohexil) -3-m-tolil-lH- pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona La 7-metoxi-l- (4-metil-ciclohexil) -3-m-tolil-lH- pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona (135 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 8-metoxi-4- (4-metil- ciclohexilamino) -quinolin-3-carboxílico (0.29 mmol) y 1- isocianato-3-metil-benceno (0.44 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS : m/z 430 [M+l]+. Ejemplo 79: l-ciclopentil-7-metoxi-3- (3-nitro-fenil) -1H- pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4-diona La l-ciclopentil-7-metoxi-3- (3-nitro-fenil) -1H- pirimido [5 , -c] quinolin-2 , 4-diona (19 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-metoxi- quinolin-3 -carboxílico (0.1 mmol) y l-isocianato-3-nitro- benceno (0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS: m/z 433 [M+l] + .
Ejemplo 80: l-ciclopentil-7-metoxi-3- (3-trifluorometil-fenil) -lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , -diona La 1 - ciclopentil - 7 -metoxi - 3 - (3 -trifluorometil-fenil ) - lH-pirimido [5 , 4 -c] quinolin- 2 , 4 -diona (27 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-c iclopentilamino- 8 -metoxi -quinol in- 3 - carboxílico (0.1 mmol) y 1 - isocianato- 3 -nitro-benceno (0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS : m/ z 456 [M+l]+. Ejemplo 81: l-ciclopentil-3- (3 , -dimetil-fenil) -7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4 -diona La 1 - ciclopent il - 3- (3,4-dimetil-fenil) - 7 -metoxi - lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona (106 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-c iclopent i lamino- 8 -metoxi -quinol in- 3 -carboxí 1 ico (0.32 mmol) y 1 - isoc ianato- 3 , 4 - dimet i 1 -benceno (0.48 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS: m/z 416 [M+l] + .
Ejemplo 82: l-ciclopentil-7-metoxi-3-o-tolil-lH-pirimido [5, 4- c] quinolin-2 , 4-diona La l-ciclopentil-7-metoxi - 3-o-tolil-lH- pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4-diona (24 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4 -ciclopentilamino- 8 -metoxi - quinol in- 3 - carboxí 1 ico (0.1 mmol) y 1- isoc ianato - 2 -met i 1 -benceno (0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS : m/z 402 [M+l]+. Ej emplo 83 : l-butil-7-metoxi-3-m-tolil-lH- pirimido[5,4-c] quinolin-2 , 4-diona La l-butil-7-metoxi-3-m-tolil-lH- pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4-diona (17 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4 -butilamino- 8 - metoxi - quinol in - 3 - carboxí 1 ico (0.1 mmol) y 1- isocianato- 3 -metil -benceno (0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS: m/z 390 [M+l]+.
Ejemplo 84: 3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-l-ciclopentil-7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4 -diona La 3 -benzo [1, 3] dioxol - 5 - i 1 - 1 - c iclopent i 1 - 7 -metoxi - ??-pirimido [ 5 , 4 - c ] quinol in- 2 , 4 -diona (33 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (0.1 mmol) y 5 - isoc ianato-benzo [ 1 , 3 ] dioxol (0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS : m/ z 432 [M+l] +. Ej emplo 85 : 1-ciclopentil -3 -indan-5-il-7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4 -diona La 1-ciclopentil-3 -indan-5- il-7-metoxi- lH-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4 -diona (21 mg) sé prepara a partir del éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (0.1 mmol) y 5-isocianato-indano (0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS: m/z 428 [M+l] + .
Ejemplo 86: l-ciclopentil-7-metoxi-3-fenetil-lH-pirimido [5 , 4· c] quinolin-2, 4-diona La l-ciclopentil-7-metoxi-3-fenetil-lH-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4 -diona (20 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido -ciclopent ilamino-8 -metoxi - quinolin- 3 - carboxí 1 ico (0.1 mmol) e isocianato de ( 2 - feni 1 ) et i lo (0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS : m/z 416 [M+l]+. Ejemplo 87: 3 - (3 -cloro- fenil ) -1- (4 , 4 -difluoro-ciclohexil ) -7 -metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona El éster etílico del ácido 4-cloro-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (250 mg, 0.94 mmol), se trata con 4 , 4-difluoro-ciclohexilamina siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 4 - (4 , 4 -difluoro-ciclohexilamino) -8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (192 mg) . El amino-éster así obtenido (92 mg, 0.25 mmol) se somete a la reacción con 1-cloro-3-isocianato-benceno de acuerdo con el procedimiento general C para proporcionar la 3- (3-cloro-fenil) -1- (4 , 4-difluoro-ciclohexil) -7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona (69 mg) . LCMS : m/z 472 [M+l] + . ?? RMN (400 MHz , CDC13) : d 9.56 (s; 1H) , 7.58 (m, 1H) , 7.48 (m, 1H) , 7.38 (m, 1H) , 7.24 (m, 1H) , 7.06-7.14 (m, 2H) , 6.48 (m, 1H) , 5.09 (m, 1H) , 4.08 (s, 3H) , 2.84 (m, 2H) , 2.23 (m, 2H) , 1.80-2.00 (m, 4H) ppm. Ejemplo 88: éster terc-butílico del ácido 4- [3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-2 , 4-dioxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirimido [5,4-c] quinolin-l-il] -piperidin-l-carboxílico El éster etílico del ácido 4-cloro-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (1.0 g, 3.77 mmol) se trata con el éster terc-butílico del ácido 4 -amino-piperidin- 1-carboxílico siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 4- (l-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-ilamino) -8-metoxi-quinolin-3 -carboxílico (1.48 g) . El amino-éster así obtenido (500 mg, 1.17 mmol) se somete a reacción con el l-cloro-3-isocianato-benceno de acuerdo con el procedimiento general C para proporcionar el éster terc-butílico del ácido 4- [3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimido [5,4-c] quinolin-l-il] -piperidin-l-carboxílico (500 mg) . LCMS: m/z 537 [M+l]+.
Ejemplo 89: 3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-l-piperidin-4-il-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4 -diona · diclorhidrato El 3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-l-piperidin-4-il-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona · diclorhidrato (415 mg) se prepara de acuerdo con el procedimiento general G a partir del éster terc-butílico del ácido 4- [3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-2 , 4 -dioxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirimido [5 , 4-c] quinolin- 1- il] -piperidin-l-carboxílico (475 mg, 0.89 mmol) . LC S : m/z 437 [ +l]+. Ejemplo 90: 1- (l-acetil-piperidin-4-il) -3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona La 1- (l-acetil-piperidin-4-il) -3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi - lH-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4 -diona (45 mg) se prepara de acuerdo con el procedimiento general H a partir del 3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-l-piperidin-4-il-lH-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4 -diona · diclorhidrato (50 mg, 0.1 mmol) y cloruro de acetilo. LCMS : m/z 479 [M+l]+. XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 9.59 (s, 1H) , 7.58 (m, 1H) , 7.52 (m, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 7.24 (m, 1H) , 7.10-7.18 (m, 2H) , 6.48 (m( 1H) , 5.18 (m, 1H) , 4.82 (m, 1H) , 4.12 (s, 3H) , 3.95 (m, 1H) , 3.20 (m, 1H) , 3.58-3.78 (m, 3H) , 2.08 (s, 3H) , 1.78 (m, 2H) ppm. Ejemplo 91: 1- (l-benzoil-piperidin-4-il) -3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona La 1- (l-benzoil-piperidin-4-il) -3- (3-cloro-fenil) - 7 -metoxi - IH-pirimido [5, 4-c] quinolin-2 , 4-diona (51 mg) se prepara de acuerdo con el procedimiento general H a partir del 3 -( 3 - cloro- fenil )- 7 -metoxi - 1 -piperidin-4 - il - 1H-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4 -diona · diclorhidrato (50 mg, 0.1 mmol) y cloruro de benzoilo. LCMS: m/z 541 [M+l]+. Ejemplo 92: 3- (3-cloro-fenil) -1- (1-metanosulfonil-piperidin-4-il) -7 -metoxi -IH-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4-diona La 3- (3-cloro-fenil) -1- ( 1 -metanosulfonil -piperidin-4-il) -7-metoxi-lH-pirimido[5,4-c]quinolin-2,4-diona (47 mg) se prepara de acuerdo con el procedimiento general H a partir del 3 - ( 3 - cloro- feni 1 ) - 7 -metoxi - 1 -piperidin-4-il-lH-pirimido[5,4-c]quinolin-2,4-diona · diclorhidrato (50 mg, 0.1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo. LCMS : m/z 515 [M+l] + . XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 9.56 (s, 1H) , 7.58 (m, 1H) , 7.48 (m, 1H) , 7.38 (m, 1H) , 7.24 (m, 1H) , 7.09-7.18 (m, 2H) , 6.48 (m, 1H) , 5.06 (m, 1H) , 4.10 (s, 3H) , 4.02 (m, 2H) , 3.80-3.92 (m, 7H) , 1.84 (m, 2H) ppm . Ejemplo 9_3j 3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-l- [1- (propan-2-sulfonil) -piperidin-4 - il] -lH-pirimido [5 , 4-c] guiñolin-2 , 4-diona La 3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-l- [1- (propan-2-sulfonil) -piperidin-4 -il] -lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona (51 mg) se prepara de acuerdo con el procedimiento general H a partir del 3 - ( 3 - cloro- feni 1 ) - 7 -metoxi - 1 -piperidin- 4 -i 1 - 1H- pi rimido [5,4-c] quinol in- 2 , 4-diona · diclorhidrato (50 mg, 0.1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo. LCMS: m/z 543 [M+l]+.
Ejemplo 94: dimetilamida del ácido 4- [3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimido [5, 4-c] quinolin-l-il] -piperidin-l-sulfónico La dimetilamida del ácido 4- [3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimido [5 , 4-c] quinolin-l-il] -piperidin-1-sulfónico (48 mg) se prepara de acuerdo con el procedimiento general H a partir del 3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-l-piperidin-4-il-lH-pirimido[5,4-c]quinolin-2,4-diona-diclorhidrato (50 mg, 0.1 mmol) y cloruro de ?,?-dimetilsulfamoilo. LCMS: m/z 544 [M+l]+. Ejemplo 95: 1- (l-bencenosulfonil-piperidin-4-il) -3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] guiñolin-2 , 4 -diona La 1- (1-bencenosulfonil-piperidin-4-il) -3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona (51 mg) se prepara de acuerdo con el procedimiento general H a partir del 3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-l-piperidin-4-il-lH- pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4 -diona · diclorhidrato (50 mg, 0.1 mmol) y cloruro de bencenosulfonilo . LCMS: m/z 577 [M+l]+. Ejemplo 96: 3- (3-cloro-fenil) -1- [1- (1 , l-dioxo-tetrahidro-llambda*6*-tiofeno-3-sulfonil) -piperidin-4 - il] -7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4 -diona La 3- (3 -cloro-fenil) -1- [1- (1, 1-dioxo-tetrahidro-tiofeno-3 -sulfonil) -piperidin- - il] -7-metoxi - 1H-pirimido [5,4-c] quinolin-2 , 4 -diona (51 mg) se prepara de acuerdo con el procedimiento general H a partir del 3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi -1-piperidin-4 - il- lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona · diclorhidrato (50 mg, 0.1 mmol) y cloruro de 1,1-dioxo-tetrahidro-tiofeno-3-sulfonilo. LCMS : m/z 619 [M+l]+. Ejemplo 97: etilamida del ácido 4- [3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimido [5 , 4-c] quinolin-1-il] piperidin-l-carboxílico La etilamida del ácido 4- [3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-l-il] - piperidin-l-carboxílico (40 mg) se prepara de acuerdo con el procedimiento general H a partir del 3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-l-piperidin-4-il-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , -diona · diclorhidrato (50 mg, 0.1 mmol) e isocianato de etilo. LCMS: m/z 508 [M+l]+. Ejemplo 98: isopropilamina del ácido 4- [3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-2 , 4 -dioxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-l-il] -piperidin-l-carboxílico La isopropilamina del ácido 4- [3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-2 , 4 -dioxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirimido [5 , 4-c] quinolin-l-il] -piperidin-l-carboxílico (39 mg) se prepara de acuerdo con el procedimiento general H a partir del 3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-l-piperidin-4-il-lH-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4-diona · diclorhidrato (50 mg, 0.10 mmol) e isocianato de isopropilo. LCMS: m/z 508 [M+l]+. Ejemplo 99: 3- (2-cloro-fenil) -7-metoxi-l- (4-metil-ciclohexil) -lH-pi imido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4 -diona La 3-(2-cloro-fenil)-7-metoxi-l-(4-metil-ciclohexil) -lH-pirimido[5,4-c]quinolin-2,4-diona (50 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 8-metoxi-4- ( 4 -met i 1 - c i c lohexi 1 amino ) -quinolin-3-carboxílico (0.164 mmol) y 1 -cloro- 2 - isocianato-benceno (0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS : m/z 450 [ +l]+. XH RMN (400 MHz , CDCl3) : d 9.58 (s, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 7.54 -7.59 (m, 1H) , 7.52 (m, 2H) , 7.06 (m, 2H) , 6.42 (m, 1H) , 4.91 (m, 1H) , 4.06 (s, 3H) , 2.71 (m, 1H) , 1.98 (m, 1H) , 1.65 (ra, 4H) , 1.56 (m, 1H) , 1.08 ( d , 3H) ppm . Ejemplo 100: 3 - ( 4 - c loro - f eni 1 ) - 7 -me toxi - 1 - ( 4 -met i 1 -c i c lohexi 1 ) - 1H -pi r imi do [ 5 , 4 - c ] guiñol in- 2,4-diona La 3 - (4-cloro-fenil) -7-metoxi-l- (4-metil-ciclohexi 1 ) - ??-pi r imido [ 5 , 4 - c ] quinolin- 2 , 4 - diona (55 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 8-metoxi-4- ( 4 -me t i 1 - c i c lohexi 1 amino ) -quinolin-3-carboxílico (0.164 mmol) y 1 - c loro - 4 - i soc i anat o -benceno (0.25 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS: m/z 450 [M+l]+.
Ejemplo 101: éster isopropílico del ácido 4- [3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi—2 , 4 -dioxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirimido [5,4-c] quinolin-l-il] -piperidin-l-carboxílico El éster isopropílico del ácido 4- [3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi—2 , 4 -dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimido [5 , 4-c] quinolin-l-il] -piperidin-l-carboxílico (47 mg) se prepara de acuerdo con el procedimiento general H a partir del 3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-l-piperidin-4-il-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona · diclorhidrato (50 mg, 0.105 mmol) y cloroformiato de isopropilo. LCMS : m/z 523 [M+l]+. Ejemplo 102: éster metílico del ácido trans-4- [3- (3-cloro-fenil) - 7-metoxi-2 , 4 -dioxo-2H-pirimido [5 , 4-c] quinolin-l-il] -ciclohexan-carboxílico El éster etílico del ácido 4-cloro-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (250 mg, 0.94 mmol) se trata con el éster etílico del ácido trans-4-amino-ciclohexancarboxílico siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del 8-metoxi-4- (trans-4-etoxicarbonil-ciclohexilamino) -quinolin-3-carboxílico (207 mg) . El amino-éster así obtenido (200 mg, 0.50 mmol) se somete a reacción con el l-cloro-3-isocianato-benceno de acuerdo con el procedimiento general C para proporcionar el éster etílico del ácido trans-4- [3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-2 , 4 -dioxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirimido [5,4-c] quinolin-l-il] -ciclohexan-carboxílico (175 mg) . LCMS : m/z 508 [ +l] + . Ejemplo 103: ácido trans-4- [3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimido [5, 4-c] quinolin-l-il] -ciclohexancarboxílico · clorhidrato El ácido trans-4- [3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimido [5, 4-c] quinolin-l-il] -ciclohexancarboxílico · clorhidrato (31 mg) se prepara de acuerdo con el procedimiento general I a partir del éster etílico del ácido trans-4- [3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-2 , 4 -dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimido [5, 4-c] quinolin-l-il] -ciclohexan-carboxílico (75 mg, 0.15 mmol). LCMS: m/z 480 [M+l]+.
Ej emplo 104 : áster etílico del ácido cis-4 - [3 - ( 3 -cloro-f enil ) 7 -metoxi - 2 , 4 -dioxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirimido [5 , 4 -c] quinolin- 1-il] -ciclohexancarboxílico El áster etílico del ácido 4-cloro-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (250 mg, 0.94 mmol) se trata con el áster etílico del ácido cis-4-amino-ciclohexancarbaxílico siguiendo el procedimiento general B para dar el áster etílico del ácido 8-metoxi-4- ( cis-4 -etoxicarbonil-ciclohexilamino) -quinolin-3-carboxílico (198 mg) . El amino-éster así obtenido (175 mg, 0.44 mmol) se somete a reacción con el l-cloro-3-isocianato-benceno de acuerdo con el procedimiento general C para proporcionar el áster etílico del ácido cis-4- [3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimido [5, 4-c] quinolin-l-il] -ciclohexan-carboxílico (138 mg) . LOVIS: m/z 508 [M+l] + . Ejemplo 105 : ácido cis-4- [3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimido [5, 4-c] quinolin-l-il] -ciclohexancarboxí 1 ico · clorhidrato El ácido cis-4- [3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[5,4-c] quinolin-l-il] -ciclohexancarboxílico- clorhidrato (35 mg) se prepara de acuerdo con el procedimiento general I a partir del éster etílico del ácido cis-4- [3-(3-cloro-fenil) -7-metc«i-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[5í4-c] quinolin-l-il] -ciclohexan-carboxílico (75 mg, 0.15 mmol) . LCMS: m/z 480 [M+l] +. Ejemplo 106: 3- (3-cloro-fenil) -l-ciclohexil-7-metoxi-lH-pirÍTrddo [5, 4- La 3- (3-cloro-fenil) -l-ciclohexil-7-metoxi-lH-pirimido [5, 4-c]quinolin-2,4-diona (30 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-ciclohexilamino-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (0.1 mmol) y 1-cloro-3-isocianato-benceno (0.15 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS: m/z 436 [M+l] +. Ejemplo 107: éster terc-butílico del ácido 4- (3-benzo[l,3] dioxol-5-il-7-metoxi-2 , 4-dioxo-3, 4-dihidro-2H-pirimido [5, 4-c] quinolin-l-il)piperidin-1-carboxílico El éster terc-butílico del ácido 4 - ( 3 -benzo [1, 3] dioxol- -il-7-metc i-2,4-óioxo-3,4-dihidro-2H-pirimido [5,4-c]quinolin-l-il)piperidin-l-carboxílico (110 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4- [l-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-ilamino) -8-metoxi-guiñolin-3-carboxílico (0.31 mmol) y 5-isocianato-benzo[l,3]dioxol (0.465 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS: m/z 547 [M+l]+. Ejemplo 108: 3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-7-metoxi-l-piperidin-4-il- lH-pirimido [5 , 4 -c] guiñolin-2 , 4 -diona · diclorhidrato El 3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-7-metoxi-l-piperidin-4-il-lH-pirimido [5, 4-c] quinolin-2, 4-diona-diclorhidrato (88 mg) se prepara de acuerdo con el procedimiento general G a partir del éster terc-butílico del ácido 4- (3-benzo[l,3]dioxol-5-il-7-metoxi-2,4-dioxo-3 ,4-dihidro-2H-pirimido [5, 4-c] quinolin-l-il) piperidin-l-carboxílico (100 mg, 183 mmol). LCMS: m/z 447 [M+l]+. Ejemplo 109: 3-benzo [1,3] dioxol-5-il-l- (1-metanosulfonil-piperidin-4-il) -7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4 -diona La 3-benzo [1, 3] dioxol - 5 - il - 1 - ( 1 -metanosulfonil -piperidin-4-il) -7 -metoxi - lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona (45 mg) se prepara de acuerdo con el procedimiento general H a partir del 3-benzo [1 , 3] dioxol-5-il-7-metoxi-l-piperidin-4-il-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona · diclorhidrato (50 mg, 0.1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo. LCMS : m/z 525 [M+l] + . ?? RMN (400 MHz , CDC13) : d 9.52 (s, 1H) , 7.15 (m, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 6.92 (m, 1H) , 6.86 (m, 1H) , 6.70-6.76 (m, 2H) , 6.19 (s, 1H) , 6.12 (s, 1H) , 5.09 (m, 1H) , 4.38 (m, 1H) , 4.18 (m, 2H) , 4.07 (s, 3H) , 3.26 (m, 2H) , 2.91 (m, 2H) , 2.68 (m, 2H) , 1.78 (m, 2H) , 1.14 (t, 3H) ppm. Ejemplo 110: 3- (l-ciclopentil-7-metoxi-2, 4-dioxo-l, 4-dihidro-2H-pirimido [5, 4-c] quinolin-3-il] -benzonitrilo El 3- (l-ciclopentil-7-metoxi-2, 4-dioxo-l, 4-dihidro- 2H-pirimido [5, 4-c] quinolin-3-il] -benzonitrilo (19 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (0.1 mmol) y 3-isocianato-benzonitrilo (0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS: m/z 413 [M+l]+.
Ejemplo 111: l-ciclopentil-7-metoxi-3- (3-metilsulfanil-fenil) -lH-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4-diona La l-ciclopentil-7-metoxi-3- (3-metilsulfanil-fenil) -lH-pirimido [5, 4-c] quinolin-2 , 4-diona (28 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (0.1 mmol) y l-isocianato-3-metilsulfanil-benceno (0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS : m/z 434 [M+l]+. Ejemplo 112 : l-ciclopentil-3- (3-metanosulfonil-fenil) -7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona La l-ciclopentil-3- (3-metanosulfonil-fenil) -7-metoxi-lH-pirimido [5, 4-c] quinolin-2, 4-diona (21 mg) se prepara de acuerdo con el procedimiento general J a partir de la l-ciclopentil-7-metoxi-3- (3-metilsulfanil-fenil) -lH-pirimido [5, 4-c] quinolin-2, 4-diona (21 mg, 0.5 mmol). LCMS: m/z 466 [M+l]+.
Ejemplo 113: áster terc-butílico del ácido 3- [ (R) -3- (3-cloro-f enil ) -7 -metoxi -2 , 4 -dioxo -3 , 4 -dihidro-2H-pirimido [5,4-c] quinolin-1- il] -pirrolidin- 1-carboxí lico El éster etílico del ácido 4-cloro-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (266 mg, 1.0 mmol) se trata con el éster terc-butílico del acido (R) -3-anúiTO-pirrolidin-l-carboxílico siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 4- ( (R) -1-terc-butoxicarbcml -pirrolidin-^ -8-metaxi-quinolin-3-carboxílico (381 mg) . El amino-éster así obtenido (208 mg, 0.5 mmol) se somete a reacción con l-cloro-3-isocianato-benceno de acuerdo con el procedimiento general C para dar el éster terc-butílico del ácido 3- [ (R) -3- (3-cloro-fenil) -7-metaxi-2,4-áicKO-3,4-(ii dro-2H-pirirtddo [5,4-c]quinolin-l-il] -pirrolidin-1-carboxílico (194 mg) . LCMS: m/z 523 [ +l] + . Ejemplo 114: (R) -3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-l-pirrolidin-3-il-lH-pirimido [5 , 4 -c] quinolin- 2 , 4 -diona · di clorhidrato El (R) -3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-l-pirrolidin-3-il-lH-pirimido[5,4-c]quinolin-2,4-diona-diclorhidrato (59 g) se prepara de acuerdo con el procedimiento general G a partir del éster terc-butílico del ácido 3- [ (R) -3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-2,4-dioxo-3, 4-dihidro- 2H-pir imido [5,4-c] quinolin-l-il] -pirrolidin-l-carboxílico (105 mg, 0.2 mmol) . LCMS: m/z 423 [M+l]+. Ejemplo 115: 3- (3-cloro-fenil) -1- ( (R) -1-metanosulf onil-pirrolidin-3-il) -7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona La 3- (3-cloro-fenil) -1- ( (R) -l-metanosulfanil-pirrolidin-3-il) -7-metcixi-l-H-pirimido[5,4-c]quii]olin-2,4-diom (29 mg) se prepara de acuerdo con el procedimiento general H a partir del (R) -3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-l-pirrOlidin-3-il-lH-pirimido [5,4-c] quinolin-2, 4 -dicm- diclorhidrato (42 mg, 0.1 imol) y cloruro de metanosulf añilo. LCMS: m/z 501 [I+-1] + . Ejemplo 116: éster terc-butí lico del ácido 3- [ (S) -3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-2 , 4-dioxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirimido [5,4-c] quinolin-l-il] -pirrolidin-l-carboxílico El éster etílico del ácido 4-cloro-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (266 mg, 1.0 mmol) se trata con el éster terc-butílico del ácido (S) -3-amino-pirrolidin-l-carboxílico siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 4- ( (S) -l-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-3-ilamino) -8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (345 mg) . El amino-éster así obtenido (208 mg, 0.5 mmol) se somete a reacción con el 1-cloro-3 -isocianato-benceno de acuerdo con el procedimiento general C para dar el éster terc-butílico del ácido 3-[(S)-3-(3-cloro-fenil) -7-metoxi-2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimido [5, 4-c] quinolin- 1- il] -pirrolidin-l-carboxílico (177 mg) . LCMS: m/z 523 [M+l]+. Ejemplo 117: (S) -3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-l-pirrolidin-3-il-lH-pirimido [5 , 4-c] uiñolin-2 , 4-diona · diclorhidrato El (S) -3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-l-pirrolidin-3-il-lH-pirimido [5, 4-c] quinolin-2, 4-diona · diclorhidrato (53 mg) se prepara de acuerdo con el procedimiento general G a partir del éster terc-butílico del ácido 3- [ (S) -3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-2 , 4 -dioxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-1- il] -pirrolidin-l-carboxílico (105 mg, 0.2 mmol). LCMS: m/z 423 [M+l]+. Ejemplo 118 : 3- (3-cloro-fenil) -1- ( (S) -1-metanosulfonil-pirrolidin-3-il) -7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] guiñolin-2 , 4 -diona La 3- (3-cloro-fenil) -1- ( (S) -1-metanosulfonil-pirrolidin-3-il) -7 -metoxi - lH-pirimido [5, 4-c] quinolin-2 , 4-diona (27 mg) se prepara de acuerdo con el procedimiento general H a partir del (S) -3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-l-pirrolidin-3-il-lH-pirimido [5,4-c] quinolin-2 ,4 -diona- diclorhidrato (42 mg, 0.1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo . LC S : m/z 501 [M+l]+. Ejemplo 119: 3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-l- (2-metanosulfonil-etil) -7-metoxi-??-pirimido [5,4-c] quinolin-2 , 4-diona El éster etílico del acido 4-cloro-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (266 mg, 1.0 mmol) se trata con la 2-metanosulfonil-etilamina siguiendo el procedimiento general B para dar el éster etílico del ácido 4- (2-metanosulfonil-etilamino) -8-metoxi-quinolin- 3-carboxílico (305 mg) . El amino-éster así obtenido (70 mg, 0.2 mmol) se somete a reacción con 5-isocianato-benzo [1, 3] dioxol de acuerdo con el procedimiento general C para dar la 3-benzo[l,3]dioxol-5-il-l- (2-metanosulfonil-etil) -7-metoxi-lH-pirimido[5,4-c]quinolin-2,4-diona (43 mg) . LCS: m/z 471 [M+l]+. Ejemplo 120: l-ciclopentil-3 - (2 , 3 -dihidro-benzo [1 , 4] dioxin-6 -il) -7-metoxi-lH-pirimido [5, 4-c] quinolin-2, 4-diona La l-ciclopentil-3- (2,3-dihidro-benzo[l,4]dioxin-6-il) -7-metoxi-lH-pirimido[5,4-c]quinolin-2,4-diona (18 mg) se prepara a partir del éster etílico del ácido 4-ciclopentilamino-8-metoxi-quinolin-3-carboxílico (0.1 mmol) y 6-isocianato-2,3-dihidro-benzo[l,4]dioxina (0.5 mmol) siguiendo el procedimiento general C. LCMS: m/z 446 [M+l]+. Ejemplo 121: 3- (3-cloro-fenil) -1- (l-etanosulfonil-piperidin-4-il ) -7-metoxi- lH-pirimido [5 , 4 -c] quinolin-2 , 4-diona La 3- (3-cloro-fenil) -1- (l-etanosulfonil-piperidin-4-il) -7-metoxi-IH-pirimido [5, -c] quinolin-2,4-diona (32 mg) se prepara de acuerdo con el procedimiento general H a partir del 3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-l-piperidin-4-il-IH-pirimido[5,4-c] (40 mg) y cloruro de etanosulf onilo . LCMS: m/z 529 [ +l]+. Ejemplo 122: 3- (3-cloro-fenil) -1- (1-metanosulfonilmetanosulfonil-piper idin- 4 - i 1 ) - 7 -metoxi - lH-pir imido [ 5 , 4 - c ] guiñol in- 2 , 4 - diona La 3- (3-cloro-fenil) -1- (l-etanosulfonil-piperidin-4-il) -7-metoxi-lH-pirimido[5,4-c]guinolin-2,4-diona (42 mg) se prepara de acuerdo con el procedimiento general H a partir del 3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi - 1 -piper idin- 4 - i 1 - lH-pir imido [ 5 , 4 - c ] guiñol in- 2 , 4 -diona · diclorhidrato (40 mg) y cloruro de metanosulfonilo-metanosulf onilo. LCMS: 594 m/z [M+l]+. Ejemplo 123: metilamida del ácido 4- [3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-2 , 4 -dioxo-3 , 4 -dihidro-2H-pir imido [5 , 4 -c] guiñol in- 1 - il] -piperidin-l-carboxílico La 3- (3-cloro-fenil) -1- (l-etanosulfonil-piperidin-4-il) -7 -metoxi -lH-pirimido [5, 4-c] quinolin-2 , 4-diona (30 mg) se prepara haciendo reaccionar el 3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-l-piperidin-4-il-lH-pirimido [5, 4-c] quinolin-2 , 4-diona ·diclorhidrato (75 mg) con carbonildiimidazol y metilamina. LCMS: m/z 494 [M+l]+. Ejemplo 124: áster metílico del ácido 4- [3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-2 , 4 -dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimido [5 , 4-c] quinolin-l-il] -piperidin-l-carboxílico El éster metílico del ácido 4- [3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-2 , 4 -dioxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirimido [5 , 4-c] quinolin-l-il] -piperidin-l-carboxílico (35 mg) se prepara haciendo reaccionar el 3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-piperidin-4-il-lH-pirimido [5,4-c] quinolin-2 , 4-diona -diclorhidrato (40 mg) con carbonildiimidazol y metilamina. LCMS: m/z 495 [M+l]+. Ejemplo 125: 3- (3-cloro-fenil) -1- (1-metanosulfonil-piperidin-4-il) -7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona El compuesto del título se prepara utilizando los mismos procedimientos descritos para la preparación de la 3- (3-cloro-fenil) -1- (1-metanosulfonil-piperidin-4-il) -7-metoxi-lH-pirimido[5,4-c]quinolin-2,4-diona. LCMS : 515 m/z [M+l]+. Ejemplo 126: 3- (3-cloro-fenil) -1- (1-metanosulfonil-piperidin-4 -ilmetil) -7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] uiñolin-2 , 4-diona El compuesto del título se prepara utilizando los mismos procedimientos descritos para la preparación de la 3- (3-cloro-fenil) -1- (l-metanosulfonil-piperidin-4-il) -7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona utilizando el éster terc-butílico del ácido 4-aminometil-piperidin-l-carboxílico. LCMS: m/z 529 [M+l] + . Ejemplo 127: N- {4- [ (S) -3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-2 , 4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimido [5 , 4-c] guiñolin-l-il] -trans-ciclohexil } -metanosulfonilamida El compuesto del título se prepara utilizando los mismos procedimientos descritos para la preparación de la 3- (3-cloro-fenil) -1- (l-metanosulfonil-piperidin-4-il) -7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4-diona utilizando el éster terc-butílico del ácido trans- (4-amino-ciclohexil) -carbámico excepto que la ciclización se llevo a cabo utilizando el procedimiento general K. LCMS : m/z 529 [M+l]+. Ejemplo 128: N-{3- [3- (3-cloro-fenil) -7-metoxi-2 , 4 -dioxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirimido [5 , 4-c] quinolin-l-il] -propil} -metanosulfonamida El compuesto del título se prepara utilizando los mismos procedimientos descritos para la preparación de la 3- (3-cloro-fenil) -1- (1-metanosulfonil-piperidin-4-il) -7-metoxi-lH-pirimido [5 , 4-c] quinolin-2 , 4 -diona excepto que la ciclización de la amina-éster se llevo a cabo siguiendo el procedimiento general K. LCMS: m/z 489 [M+l]+. Ejemplos biológicos Los compuestos de la presente invención incluyen inhibidores de la síntesis de TNF-cc . Los compuestos pueden ser probados in vitro para verificar su capacidad para inhibir la acumulación de TNF-oc en los cultivos de la célula. La aglutinación del inhibidor también puede ser medida por la radioet iquetac ión del inhibidor previo a la aglutinación, aislando el inhibidor o el complejo y determinando la cantidad de la radioet iqueta unida. Alternativamente, la aglutinación del inhibidor puede ser determinada realizando un experimento de competición en el cual nuevos inhibidores son incubados con un radioligando conocido. Los compuestos también pueden ser probados para verificar su capacidad para afectar las funciones celulares o fisiológicas mediadas por la actividad. Los ensayos para cada una de estas actividades se describen aquí o ya son conocidas en el arte . En general, las modalidades de la presente invención útiles para aplicaciones farmacéuticas pueden tener potencias inhibidoras (IC50) de interés abajo de aproximadamente 100 µ? . En una modalidad, las modalidades de la presente invención útiles para aplicaciones farmacéuticas pueden tener una IC50 para una proteína de interés abajo de aproximadamente 50 µ?. Para aplicaciones particulares, pueden ser útiles potencias inhibidoras más bajas. Por consiguiente, en otra modalidad, los compuestos de la presente invención pueden inhibir en TNF-oc con una IC50 en el intervalo de menos de 10 µ? . Los compuestos de la presente invención producen respuestas farmacológicas medibles e importantes.
Ensayo en la sangre entera humana La sangre es obtenida por punción de una vena de un donador humano sano. Preferentemente todos los donadores son pre-seleccionados para una enfermedad transmitida sexualmente así como VIH y han sido provistas de medicamento por un médico. La sangre es extraída en jeringas de 50 ce que contienen 0.5 mi de heparina sódica (BD, 5000 U/ml) . Típicamente cada donador proporcionará 100-150 mi de sangre heparinizada . Una tercera jeringa de 50 ce es colectada sin heparina. La sangre no heparinizada es evacuada inmediatamente hacia tubos de aglutinación de 5 a 6-8 mi (tapa roja-gris) que contienen un tapón de gel . (Becton Dickinson) . La sangre coagulada es separada por centrifugación a 1200 x g durante 15 minutos. El suero es removido, colocado en un tubo estéril y se guarda en reserva. Los compuestos son preparados como materias primas en de DMSO. Todos los compuestos son preparados como soluciones 20 mM y luego diluidas en serie con DMSO. Las concentraciones de DMSO finales no son mayores que 0.5 % en el ensayo. Los compuestos son agregados a un bloque de polipropileno muy profundo, estéril (Corning) , seguido por 360 µ? de sangre heparinizada. Los bloques son cubiertos con una tira de papel aluminio adhesiva luego invertidos para mezclarlos .
Los bloques que contienen el compuesto y la sangre son colocados en una incubadora a 37 °C durante 30 minutos . Una materia prima de LPS utilizando el suero humano de reserva es preparada. Para preparar el material en almacenamiento, se agrega 1 µ? de LPS (5 mg/ml ; Sigma Cat . # L3024) a 5 mi del suero humano. A cada cavidad se agregan 40 µ? del suero que contienen el LPS. Se cubre con papel aluminio y se mezcla invirtiendo el bloque. Si la sangre falla en aglutinarse o muestra hemolisis extensa, el LPS puede ser preparado de la misma manera utilizando el suero tipo AB humano (Cambrex) . Después de una incubación de 4 horas a 37 °C los bloques son centrifugados a lOOOxg para convertir en pelotillas totalmente el RBC. El plasma es colectado y colocado en una placa de 96 cavidades de polipropileno y luego se almacena a 4 °C. Las muestras son probadas para TNF u otras citocinas como por las instrucciones del fabricante (TNF ELISA, R&D Systems, Cat # DY2010) . Para TNF las muestras son diluidas 1:20 con PBS + 1 % de BSA. Ensayo de síntesis de TNF de PBMC humano El PBMC humano se obtiene a partir de un paquete de leucocitos de un donador humano sano. Típicamente, todos los donadores fueron pre- seleccionados para STD, VIH y han sido provistos de medicamento por un médico. Una a dos ampollas son descongeladas a 37 °C y luego se resuspenden en 45 hasta 85 mi de RPMI + 10 % de FBS hasta una concentración final de 2.5 x 106 células/ml . Las células resuspendidas se filtran para remover cualesquiera grumos grandes. (Tamiz celular de BD Falcon, 70 µ? . Cat # 352350) . 00 µ? de las células fueron agregadas a cada cavidad de una placa de cultivo del tejido de 96 cavidades (Corning Costar # 3595) y se equilibra en un incubador de C02 al 5 % humidificado a 37 °C durante 30 minutos. Se preparan los compuestos por la adición a las células: Todos los compuestos fueron materias prinas en DMSO a 20 mM . La materia prima de trabajo para la prueba de las células se prepara como un material concentrado 4X en RPMI + 10 % de FBS. Los compuestos fueron agregados al bloque de polipropileno y luego se diluyen con la cantidad apropiada de RPMI + 10 % de FBS. Típicamente 2.6 µ? del material en almacenamiento 20 mM se diluyen hasta 650 µ? del volumen final para dar una concent ación de partida de 80 µ? en las materias primas. El RPMI fue agregado a la materia prima en DMSO transfiriéndolo por pipeta hacia el tubo o bloque. Los compuestos fueron diluidos entonces en serie con RPMI + 10 % de FBS . Las concentraciones de DMSO finales no fueron mayores que 0.5 % en el ensayo. Los compuestos fueron agregados a las células como 4x la materia prima de trabajo. 50 µ? del compuesto preparado anteriormente se agregan a las células y se re - equi 1 ibran en un incubador de C02 al 5 % humidificado a 37 °C durante 30 minutos. Una materia prima de LPS fue preparada utilizando RPMI + 10 % de FBS . Para preparar el material en almacenamiento se agregan 2.8 µ? de LPS (5 mg/ml; Sigma Cat # L3024) a 35 mi del medio. Se agregan 50 µ? de LPS en el medio a las células. Los cultivos de control sin LPS recibieron solamente RPMI + 10 % de FBS. Después de una incubación toda la noche a 37 °C, el sobrenadante del cultivo celular fue recolectado y almacenado en una placa de polipropileno de 96 cavidades. Las muestras fueron probadas para TNF como se indica por las instrucciones del fabricante (TNF ELISA; R&D) Systems, Cat . # DY210) . Las muestras fueron diluidas en serie con PBS + 1 % de BSA a la condición de dilución apropiada para la preparación de las células, típicamente una dilución de 1:4 ó 1:6. La inhibición de TNF para los compuestos seleccionados de la presente invención es mostrada en la tabla que se da enseguida.
# Ej. Inhib. TNF # Ej. Inhib. TNF # Ej. Inhib. TNF (µ?) (µ?) (µ?) 1 0.18 4 14.2 5 0.27 0.41 16 0.68 17 0.39 18 1.1 28 3.5 29 0.92 2.5 32 2.6 33 20 34 3.6 37 20 38 0.45 39 1.3 41 0.5 45 0.2 46 1 47 0.9 48 1.4 51 0.03 54 0.006 55 0.163 72 0.004 73 0.009 75 0.006 78 0.001 83 0.001 84 0.002 87 0.002 88 0.001 89 0.005 90 0.002 91 0.001 92 0.0024 93 0.0004 94 0.0004 95 0.001 96 0.004 97 0.0006 98 0.0003 99 0.02 100 0.0009 103 0.001 106 0.004 107 0.001 108 0.45 109 0.008 110 0.123 111 0.074 112 0.28 113 0.0003 114 0.031 115 0.029 116 0.002 117 1.0 118 0.029 120 0.24 124 50 126 0.002 127 0.006 Preparación de las células mononucleares de la sangre periférica humana, de paquetes del concentrado leucocitario del donador Los paquetes del concentrado lecucocitario del donador humano se obtuvieron de donadores humanos sanos, normales (Analytical Biological Services) . Los paquetes del concentrado lecucocitario del donador son recibidos por suministro nocturno. Todos los paquetes de la sangre son enviados envueltos en empaques enfriados y un material de empaque absorbente. Los paquetes del concentrado leucocitario del donador son abiertos asépticamente en una campana utilizando un bisturí o una hoja de rasurar nueva limpiada con alcohol. Las células del donador son decantadas en un tubo de propileno cónico de 180 mi (Nalgene Nunc # CS48; VWR # 21020-500 o un tubo BD (VWR # 21008-943) . Típicamente, un paquete del concentrado lecucocitario del donador producirá 70-90 mi de las células . La bolsa de donación es lavada nuevamente con 50 mi de la solución de las sales balanceadas de Hanks, estériles (HBBS; Invitrogen con/sin rojo de fenol) . Se decanta en las células . Se lleva la suspensión de las células a un volumen final de 180 mi con HBSS a temperatura ambiente. Se agregan 30 mi de la suspensión de las células a cada uno de los tubos cónico de 6 x 50 mi (Corning) . Se recubre en el fondo la suspensión celular con 15 mi de Histopaque (Histopaque 1.077 g/ml ; Sigma 10771) llevado a la temperatura ambiente. El uso de una jeringa de 15 mi y una aguja para la espina dorsal de 15.24 centímetros (6 pulgadas) de calibre 18 GA (BD #408360; 1.2 mM x 152 mM; 18 GA) para recubrir en el fondo la solución de histopaque teniendo cuidado de no alterar la interf z . Se centrifugan los tubos durante 30 minutos a 400 x g a temperatura ambiente. El freno debe ser apagado sobre la máquina centrífuga. Se aspira el medio a partir de los tubos teniendo cuidado de no alterar las células y la interfaz . Se remueve el PBMC en la interfaz por aspiración teniendo cuidado de no alterar las pelotillas de eritrocitos residuales. Se agrupan las células y se vuelven a suspender hasta 200 mi. Se dividen en tubos de polipropileno de 4 x 50 mi y se centrifugan a 400 x g durante 10 minutos. Se aspira el sobrenadante y se vuelven a suspender las células en 100 mi de HBSS . Se repite la etapa de lavado con centrifugación 2X. Las pelotillas finales son resuspendidas en 50 mi de HBSS y se filtran para remover cualesquiera grumos grandes. (Tamizador de células BD Falcon, 70 µ?. Cat # 352350) . Las células son contadas utilizando un hemocitómetro . Se diluyen 0.5 mi de las células en 9.5 mi de HBSS y se cuentan. Se estima el número de células. Las células se convierten en pelotillas a 400 x g durante 10 minutos. Las células se vuelven a suspender en suero de bovino fetal (inactivado con calor; Invitrogen) que contienen 6 % de DMSO hasta una concentración final de 1 x 108 células/ml . Las células se dividen en alícuotas y se agregan a crioviales, 1 mi por vial. Se colocan las células en bloques congeladores de células y se dejan a -80 °C en el congelador toda la noche. Se remueven las células del congelador y se colocan las células en almacenamiento en nitrógeno líquido. Previo al uso de las células en ensayos de perfilación del compuesto, se determina la capacidad de las células para responder a LPS ( lipopolisacáridos de Escherichia coli 0111:84; Sigma Cat# L3024; 5 mg se vuelven a suspender en 1 mi de RPMI) y SlOOb (bovino SlOOb; Calbiochem Cat# 559290, se vuelven a suspender en 1 mi de RPMI + 10 % de FBS) . Se descongela una ampolla de células y se resuspende en 40 mi de RPMI (ATCC; Cat# 30-2001) + 10 % de suero de bovino fetal hasta una concentración final de 2.5 x 106 células/ml . Se agregan 100 µ? de las células a cada cavidad de una placa de cultivo de tejido de 96 cavidades (Corning Costar # 3595) y se equilibra en un incubador de C02 al 5 % humidificado a 37 °C durante 30 minutos. Se agregan 100 µ? de RPMI + 10 % de FBS con o sin LPS (100 mg/ml) o S100 (20 ug/ml) . Después de una incubación toda la noche a 37 °C, se colecta el sobrenadante de las células de cultivo y se almacena en una placa de 96 cavidades de polipropileno a 4 °C. Las muestras fueron probadas para TNF u otras citocinas por las instrucciones del fabricante (TNF ELISA; R&D Systems, Cat # DY210) . Las muestras son diluidas en serie con PBS + 1 % de BSA para encontrar la condición de dilución apropiada para la preparación de la célula. Ensayo de inhibición de PDE4 El kit de ensayo de fosfodiesterasa a base de TR-FET de "Molecular Devices" se utilizó para probar si estos compuestos fueron realmente inhibidores directos de la enzima de PDE4. Utilizando Roflumilast como un control positivo, los compuestos de la presente invención fueron probados contra el substrato de cAMP etiquetado con fluoresceína . El principio del ensayo está basado en la aglutinación de un monofosfato de nucleótido generado durante la conversión de cAMP a 5' AMP por PDE hasta un "reactivo de aglutinación de IMAP" , que a su vez también está ligado a un complejo separado que lleva una molécula donadora de terbio (Tb) . La proximidad de 5' AMP tratado con fluoresceína con respecto al donador de Tb genera la Transferencia de Energía por Resonancia de Fluorescencia.
Un inhibidor de PDE reducirá la conversión de cAMP a 5'AMP, reduciendo así el monofosfato que puede aglutinarse al reactivo de aglutinación de IMAP y reduciendo la señal de FRET resultante . Los siguientes procedimientos se llevaron a cabo para obtener los datos experimentales descritos enseguida: El amortiguador de ensayo se prepara diluyendo 5X el amortiguador a base de Tween suministrado en 1:5 en agua para fabricar un amortiguador IX. Se agrega el aditivo deseado al amortiguador (DTT o MnCl2) . En una placa de polipropileno de 96 cavidades separada, se prepararon diluciones del compuesto en el amortiguador de ensayo. Los tubos de microcentrífuga separados fueron preparados a partir de PDE4B y PDE4D de acuerdo con el molde de ensayo - en el amortiguador de ensayo. Los tubos son mantenidos sobre hielo. La concentración de la enzima mostrada sobre el molde fue diluida 1:4. La solución del substrato de FAM-cAMP se prepara de acuerdo con el molde de ensayo. 5 µ? del compuesto se transfirieron desde la placa de polipropileno hacia la placa de 384 cavidades negra. Esta placa fue centrifugada brevemente para asegurar la totalidad de los 5 µ? sobre el fondo. Hasta 80 µ? de la solución de enzima de PDE4B preparada se transfirieron hacia las cavidades alternativas sobre la hilera "N" de la placa de 384 cavidades partiendo de la célula NI. Hasta 80 µ? de la solución de enzima de PDE4D preparada fueron transferidos hacia las cavidades alternativas sobre la hilera "0" de la placa de 384 cavidades, partiendo de la célula de 02. La solución del substrato de cAMP fue transferida hacia una hilera inferior de la placa de 96 cavidades separada. 5 µ? de la solución de enzima de la hilera de "reserva" (N u 0) fue transferida a cada una de las cavidades que contienen los compuestos, por mapa de distribución. A continuación, 10 µ? del substrato de cAMP se transfieren a estas cavidades. El orden del primer substrato o de la primera enzima puede ser cambiado dependiendo de lo que sea óptimo. La concentración de cAMP final fue de 100 nM en la reacción. 20 µ? del amortiguador de ensayo se transfirieron por medio de pipeta hacia 4 cavidades separadas - estas son las cavidades en blanco. La placa fue sellada con una tira de aluminio y se incubó a 30 °C durante 90 minutos. Se prepara una solución de TR-FRET. Se agregan 4 mi de IX amortiguador A de IMAP a 6 mi del amortiguador B de IMAP. Se agregan 25 µ? (1/800 de 20 mi) de las perlas de aglutinación a esta solución y se mezcla por inversión. 60 µ? de esta mezcla se transfieren por medio de pipeta hacia 2 de las cavidades que contienen el amortiguador de ensayo "en blanco". A continuación, se agregan 49.7 µ? (1/400 del volumen restante) de la solución del donador de Tb a la solución de TR-FRET restante y se mezcla por inversión. 60 µ? de esta solución se transfieren por pipeta hacia las 2 cavidades restantes que contienen el amortiguador de ensayo "en blanco" .
La solución de TR-FRET se vierte en una artesa de la pipeta y se utiliza una pipeta de canales múltiples para el goteo de 60 µ? de la solución en todas las cavidades de ensayo. Las cavidades fueron cubiertas con una tira de papel metálico y se incubaron durante al menos 3 horas o se protegieron toda la noche de la luz (por ejemplo en un extractor) a temperatura ambiente. La placa fue leída sobre un lector de Envision; Emisión 1:520 / Emisión 2:486 / Exc : 340. Espejo: Umbeliferona (UV) . Los datos posteriores se obtuvieron por el procedimiento descrito anteriormente.
Las respuestas farmacológicas específicas observadas pueden variar de acuerdo con y dependiendo del compuesto activo particular seleccionado y de que si están presentes portadores farmacéuticos, así como del tipo de formulación y el modo de administración empleado, y tales variaciones o diferencias esperadas en los resultados están contempladas de acuerdo con la práctica de la presente invención. Aunque las modalidades específicas de la presente invención son ilustradas y descritas aquí con detalle, la invención no está limitada a las mismas. Las descripciones detalladas anteriores son provistas como ejemplares de la presente invención y no deben ser interpretadas como constitutivas de cualquier limitación de la invención. Las modificaciones serán obvias para aquellos expertos en el arte, y todas las modificaciones que no se aparten del espíritu de la invención están propuestas para que estén incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (37)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula (I) : o una sal del mismo, caracterizado porque: A1 es 0 o S; A2 es O o S; U es N o C- (CH2)URU; V es N o C- (CH2) VRV; W es N o C- (CH2)„RW; X es N o C- (CH2)XRX; Y es N o C- (CH2)yRY; Z es N o C- (CH2) ZRZ; R1 es -(CH2)qRQ; R2 es -(CH2)SRS; en donde cada uno de q, s, u, v, w, x, y, y z individualmente son 0 , 1 , 2 , 3 , ó 4 ; cada uno de RQ, Rs, Ru, Rv, Rw, Rx, RY, y Rz se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo; alquilo substituido con uno o más de Rak; alquenilo; alquinilo; arilo; arilo substituido con uno o más de Ra; azido; ciano; cicloalquilo; cicloalquilo substituido con uno o más de Rc; cicloalquilarilo fusionado substituido con uno o más arilcicloalquilo fusionado substituido con uno o más heterociclilarilo fusionado substituido con uno o más arilheterociclilo fusionado substituido con uno o más de Rf4; cicloalquilheteroarilo fusionado substituido con uno o más de R ; heteroarilcicloalquilo fusionado substituido con uno o más de Rf6 ; heterociclilheteroarilo fusionado substituido con uno o más de Rf ; heteroarilheterociclilo fusionado substituido con uno o más de Rf8; halógeno; haloalquilo; heterociclilo; heterociclilo substituido con uno o más de Rhc; heteroarilo; heteroarilo substituido con uno o más de Rha; hidrógeno; -NR3R4; -C(0)NR3R4; -C(0)R5; -C(0)2R6; -S(O) jR7; -OR8; y nitro, en donde cada uno de R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, acilo, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo; j es 0, 1, ó 2 ; cada uno de R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno; alquilo; alquilo substituido con uno o más de Rak; alquenilo; alquinilo; alcoxi ; arilo; arilo substituido con uno o más de Ra; cicloalquilo; cicloalquilo substituido con uno o más de Rc; halógeno; haloalquilo ; heterociclilo; heterociclilo substituido con uno o más de Rhc; heteroarilo; heteroarilo substituido con uno o más de Rha; en donde cada uno de Ra, Rc, Rfl, Rf2, Rf3, Rf4, Rf5, Rf6, Rf7, Rhc y Rha se seleccionan independientemente del grupo que consiste de acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amida, amino, arilo, ciano, cicloalquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, heteroarilo, hidroxi, nitro, C(0)OR9, -S02R10, -SR11, -C(0)R12, -C(0)NR13, -NH-S02-R14, S02-NR15R16, y -S02-CH2-S02-CH3; y en donde cada uno de R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, c 176 heterociclilo, y heteroarilo, siempre que cuando R1 es hidrógeno, Rs se selecciona del grupo que consiste de: alquilo, alquilo substituido con uno o más de Rak; alquenilo ; alquinilo; arilo; arilo substituido con uno o más de Ra; azido; ciano; cicloalquilo; cicloalquilo substituido con uno o más de Rc; cicloalquilarilo fusionado substituido con uno o más de R"; arilcicloalquilo fusionado substituido con uno o más de R £2 heterociclilarilo fusionado substituido con uno o más de Rf3; arilheterociclilo fusionado substituido con uno o más de Rf4; cicloalquilheteroarilo fusionado substituido con uno o más de Rf5; heteroarilcicloalquilo fusionado substituido con uno o más de Rf6 ; heterociclilheteroarilo fusionado substituido con uno o más de Rf7; heteroarilheterociclilo fusionado substituido con uno o más de Rf8 ; heterociclilo; heterociclilo substituido con uno o más de Rhc; heteroarilo; heteroarilo substituido con uno o más de Rha; -NR3R4; -C(0)NR3R4; -C(0)R5; -C(0)2R6; -S(0) jR7; -0R8; y nitro.
  2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A2 es O.
  3. 3. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque A1 y A2 son cada una O.
  4. 4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las revindicaciones 1-3, caracterizado porque U es N.
  5. 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque: V es C- (CH2) VRV; w es C- (CH2)WRW; X es C-(CH2)XRX; Y es C- (CH2)yRY; y Z es C- (CH2) ZRZ.
  6. 6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque V es C-(CH2)VRV, Rv es halógeno o -0-CH3 y v es cero.
  7. 7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque X es C-(CH2)XRX, Rx es halógeno o hidrógeno y x es cero.
  8. 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque RQ se selecciona del grupo que consiste de: alquilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, y -0R8, en donde el alquilo está substituido opcionalmente con uno o más de Rak; el cicloalquilo está substituido opcionalmente con uno o más de Rc; el fenilo y el bencilo están, cada uno, substituidos opcionalmente de manera independiente con uno o más de Ra; y el tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo y piperidinilo cada uno están substituidos opcionalmente de manera independiente con uno o más de Rhc.
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R1 es cicloalquilo o cicloalquilo substituido con uno o más de Rc.
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el cicloalquilo es ciclopentilo o ciclohexilo substituido con uno o más de Rc.
  11. 11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque Rs se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo, furanilo, tiofenilo, isoxazolilo, benzodioxolilo, e indanilo, -C(0)R5, -C(0)2R6, y -OR8, en donde el alquilo está substituido opcionalmente con uno o más de Rak; el cicloalquilo está substituido opcionalmente con uno o más de Rc; el fenilo y el bencilo cada están substituidos opcionalmente de manera independiente con uno o más de Ra; y el furanilo, tiofenilo, isoxazolilo, benzodioxolilo, e indanilo, cada uno están substituidos opcionalmente de manera independiente con uno o más de Rha.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R2 es fenilo substituido con uno o más de Ra, y Ra es halógeno.
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R2 es 3 -clorofenilo .
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R1 es un grupo ciclohexilo 4-substituido.
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R1 es el ácido trans-4 -ciclohexanocarboxílico .
  16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque es una sal de ácido clorhídrico .
  17. 17. Un método para el tratamiento de una enfermedad ya sea por la inhibición de la actividad de TNF-a o por la inhibición de PDE4 , caracterizado porque comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) : o una sal del mismo, en donde A1 es 0 o S; A2 es 0 o S; U es N o C- (CH2)URU; V es N o C- (CH2) VRV; W es N o C- (CH2)„RW; X es N o C- (CH2)XRX; Y es N o C- (CH2)yRY; Z es N o C- (CH2) ZRZ; R1 es -(CH2)qRQ; R2 es -(CH2)SRS; en donde cada uno de q, s, u, v, w, x, y, y z individualmente son 0 , 1 , 2 , 3 , ó 4 ; cada uno de RQ, Rs, R , Rv, Rw, Rx, RY, y Rz se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo; alquilo substituido con uno o más de Rak; alquenilo; alquinilo; arilo; arilo substituido con uno o más de Ra; azido; ciano; cicloalquilo ; cicloalquilo substituido con uno o más de Rc, cicloalquilarilo fusionado substituido con uno o más arilcicloalquilo fusionado substituido con uno o más de Rf2; heterociclilarilo fusionado substituido con uno o más arilheterociclilo fusionado substituido con uno o más de Rf4; cicloalquilheteroarilo fusionado substituido con uno o más de Rf5; heteroarilcicloalquilo fusionado substituido con uno o más de R£6; heterociclilheteroarilo fusionado substituido con uno o más de Rf7; heteroarilheterociclilo fusionado substituido con uno o más de Rf8; halógeno; haloalquilo; heterociclilo; heterociclilo substituido con uno o más de Rhc; heteroarilo; heteroarilo substituido con uno o más de Rha; hidrógeno; -NR3R4 ; -C(0)NR3R4; -C(0)R5; -C(0)2R6; -SÍOjjR7; -OR8; y nitro, en donde cada uno de R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, acilo, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo; j es 0, 1, ó 2; cada uno de R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno; alquilo; alquilo substituido con uno o más de Rak; alquenilo; alquinilo; alcoxi ; arilo; arilo substituido con uno o más de Ra; cicloalquilo; cicloalquilo substituido con uno o más de Rc; halógeno; haloalquilo; heterociclilo; heterociclilo substituido con uno o más de Rhc; heteroarilo; heteroarilo substituido con uno o más de Rha; en donde cada uno de Ra, Rc, Rfl, Rf2, Rf3; Rf4, Rf5, Rf6, Rf7, Rhc y Rha se seleccionan independientemente del grupo que consiste de acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amida, amino, arilo, ciano, cicloalquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, heteroarilo, hidroxi, nitro, C(0)OR9, -S02R10, -SR11, -C(0)R12, -C(0)NR13, -NH-S02-R14, S02-NR15R16, y -SO2-CH2-SO2-CH3; y en donde cada uno de R9 , R10, R11, R12, R13, R14, R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, y heteroarilo, siempre que cuando R1 es hidrógeno, Rs se selecciona del grupo que consiste de: alquilo, alquilo substituido con uno o más de Rak; alquenilo; alquinilo; arilo; arilo substituido con uno o más de Ra; azido; ciano; cicloalquilo ; cicloalquilo substituido con uno o más de Rc; cicloalquilarilo fusionado substituido con uno o más arilcicloalquilo fusionado substituido con uno o más heterociclilarilo fusionado substituido con uno o más arilheterociclilo fusionado substituido con uno o más cicloalquilheteroarilo fusionado substituido con uno o más de Rf5; heteroarilcicloalquilo fusionado substituido con uno o más de R ; heterociclilheteroarilo fusionado substituido con uno o más de Rf7; heteroarilheterociclilo fusionado substituido con uno o más de Rf8; heterociclilo; heterociclilo substituido con uno o más de Rhc; heteroarilo; heteroarilo substituido con uno o más de Rha; -NR3R4; -C(0)NR3R4; -C(0)R5; -C(0)2R6; -S(0) jR7; -0R8; y nitro .
  18. 18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque A1 y A2 son cada una O.
  19. 19. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 y 18, caracterizado porque U es N.
  20. 20. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-19, caracterizado porque: V es C- (CH2) VRV; W es C- (CH2)„RW; X es C- (CH2)XRX; Y es C- (CH2)yRY; y Z es C- (CH2) ZRZ.
  21. 21. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-20, caracterizado porque V es C-(CH2)VRV, Rv es halógeno o -0-CH3 y v es cero.
  22. 22. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-21, caracterizado porque R1 es cicloalquilo o cicloalquilo substituido con uno o más de Rc.
  23. 23. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17-22, caracterizado porque R2 es 3-clorofenilo .
  24. 24. Un método para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto un compuesto de la fórmula (I) : o una sal del mismo, en donde A1 es 0 o S; A2 es O o S ; U es N o C- (CH2)URU; V es N o C- (CH2)VRV; W es N o C- (CH2)WR ; X es N o C- (CH2)XRX; Y es N o C- (CH2)yRY; Z es N o C- (CH2) 2RZ; R1 es -(CH2)qRQ; R2 es -(CH2)SRS; en donde cada uno de q, s, u, v, w, x, y, y z individualmente son 0 , 1 , 2 , 3 , ó 4 ; cada uno de RQ, Rs, Ru, Rv, Rw, Rx, RY, y Rz se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo; alquilo substituido con uno o más de R'ak alquenilo; alquinilo; arilo; arilo substituido con uno o más de Ra; azido ; ciano cicloalquilo ; cicloalquilo substituido con uno o más de Rc, cicloalquilarilo fusionado substituido con uno o más arilcicloalquilo fusionado substituido con uno o más de Rf2 heterociclilarilo fusionado substituido con uno o más de Rf3; arilheterociclilo fusionado substituido con uno o más de R£4; cicloalquilheteroarilo fusionado substituido con uno o más de Rf5; heteroarilcicloalquilo fusionado substituido con uno o más de Rf6; heterociclilheteroarilo fusionado substituido con uno o más de Rf7; heteroarilheterociclilo fusionado substituido con uno o más de Rf8; halógeno; haloalquilo; heterociclilo; heterociclilo substituido con uno o más de Rhc; heteroarilo; heteroarilo substituido con uno o más de Rha; hidrógeno; -NR3R4; -C(0)NR3R4; -C(0)R5; -C(0)2R6; -S(0) jR7; -0R8; y nitro, en donde cada uno de R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, acilo, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo; j es 0, 1, 6 2; cada uno de R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno; alquilo; alquilo substituido con uno o más de Rak; alquenilo; alquinilo; alcoxi ; arilo; arilo substituido con uno o más de Ra; cicloalquilo; cicloalquilo substituido con uno o más de Rc; halógeno; haloalquilo; heterociclilo; heterociclilo substituido con uno o más de Rhc; heteroarilo; heteroarilo substituido con uno o más de Rha; en donde cada uno de Ra, Rc, Rfl, Rf2, R , Rf4, Rf5, Rf6, Rf7, Rhc y Rha se seleccionan independientemente del grupo que consiste de acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amida, amino, arilo, ciano, cicloalquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, heteroarilo, hidroxi, nitro, C(0)OR9, -S02R10, -SR11, -C(0)R12, -C(0)NR13, -NH-S02-R14, S02-NR15R16, y -SO2-CH2-SO2-CH3; y en donde cada uno de R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, y heteroarilo, siempre que cuando R1 es hidrógeno, Rs se selecciona del grupo que consiste de: alquilo, alquilo substituido con uno o más de Rak; alquenilo; alquinilo; arilo; arilo substituido con uno o más de Ra; azido; ciano; cicloalquilo; cicloalquilo substituido con uno o más de Rc; cicloalquilarilo fusionado substituido con uno o más de Rfl; arilcicloalquilo fusionado substituido con uno o más heterociclilarilo fusionado substituido con uno o más arilheterociclilo fusionado substituido con uno o más cicloalquilheteroarilo fusionado substituido con uno o más de R ; heteroarilcicloalquilo fusionado substituido con uno o más de R ; heterociclilheteroarilo fusionado substituido con uno más de heteroarilheterociclilo fusionado substituido con uno o más de Rf8; heterociclilo; heterociclilo substituido con uno o más de Rhc; heteroarilo; heteroarilo substituido con uno o más de Rha; -NR3R4; -C(0)NR3R4; -C(0)R5; -C(0)2R6; -S(0) jR7; -0R8; y nitro.
  25. 25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque A1 y A2 son cada una 0.
  26. 26. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 y 25, caracterizado porque U es N.
  27. 27. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24-26, caracterizado porque: V es C- (CH2) VRV; W es C- (CH2)„RW; X es C- (CH2)XRX; Y es C- (CH2)yRY; y Z es C- (CH2) ZRZ.
  28. 28. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24-27, caracterizado porque V es C-(CH2)VRV, Rv es halógeno o -0-CH3 y v es cero.
  29. 29. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24-28, caracterizado porque R1 es cicloalquilo o cicloalquilo substituido con uno o más de Rc.
  30. 30. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24-29, caracterizado porque R2 es 3-clorofenilo .
  31. 31. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende : compuesto de la fórmula o una sal del mismo, en donde A1 es 0 o S; A2 es 0 o S; U es N o C- (CH2)URU; V es N o C- (CH2) VRV; W es N o C- (CH2)„RW; X es N o C- (CH2)XRX; Y es N o C- (CH2)yRY; Z es N o C- (CH2) ZRZ; R1 es -(CH2)qRQ; R2 es -(CH2)SRS; en donde cada uno de q, s, u, v, w, x, y, y z individualmente son 0 , 1 , 2 , 3 , ó 4 ; cada uno de RQ, Rs, Ru, Rv, R , Rx, RY, y Rz se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo,- alquilo substituido con uno o más de Rak; alquenilo; alquinilo; arilo; arilo substituido con uno o más de Ra; azido; ciano; cicloalquilo; cicloalquilo substituido con uno o más de Rc, cicloalquilarilo fusionado substituido con uno o más arilcicloalquilo fusionado substituido con uno o más heterociclilarilo fusionado substituido con uno o más de Rf3; arilheterociclilo fusionado substituido con uno o más de Rf4; cicloalquilheteroarilo fusionado substituido con uno o más de Rf5; heteroarilcicloalquilo fusionado substituido con uno o más de Rf6; heterociclilheteroarilo fusionado substituido con uno o más de Rf7; heteroarilheterociclilo fusionado substituido con uno o más de Rf8 ; halógeno; haloalquilo; heterociclilo; heterociclilo substituido con uno o más de Rhc; heteroarilo; heteroarilo substituido con uno o más de Rha hidrógeno; -NR3R4 ; -C(0)NR3R4; -C(0)R5; -C(0)2R6; -S(0) jR7; -0R8; y nitro, en donde cada uno de R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, acilo, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo; j es 0, 1, ó 2; cada uno de R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno; alquilo; alquilo substituido con uno o más de Rak; alquenilo; alquinilo; alcoxi ; arilo; arilo substituido con uno o más de Ra; cicloalquilo; cicloalquilo substituido con uno o más de Rc; halógeno; haloalquilo; heterociclilo; heterociclilo substituido con uno o más de Rhc; heteroarilo; heteroarilo substituido con uno o más de Rha; en donde cada uno de Ra, Rc, Rflf Rf2, Rf3, Rf4, Rf5, Rf6, Rf7, Rhc y Rha se seleccionan independientemente del grupo que consiste de acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amida, amino, arilo, ciano, cicloalquilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, heteroarilo, hidroxi, nitro, C(0)OR9, -S02R10, -SR11, -C(0)R12, -C(0)NR13, -NH-S02-R14, S02-NR15R16, y -S02-CH2-S02-CH3; y en donde cada uno de R9 , R10, R11, R12, R13, R14, R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, y heteroarilo, siempre que cuando R1 es hidrógeno, Rs se selecciona del grupo que consiste de: alquilo, alquilo substituido con uno o más de R ; alquenilo; alquinilo; arilo; arilo substituido con uno o más de Ra; azido; ciano; cicloalquilo; cicloalquilo substituido con uno o más de Rc; cicloalquilarilo fusionado substituido con uno o más arilcicloalquilo fusionado substituido con uno o más heterociclilarilo fusionado substituido con uno o más arilheterociclilo fusionado substituido con uno o más cicloalquilheteroarilo fusionado substituido con uno o más de R ; heteroarilcicloalquilo fusionado substituido con uno o más de R ; heterociclilheteroarilo fusionado substituido con uno o más de Rf7; heteroarilheterociclilo fusionado substituido con uno o más de Rf8; heterociclilo; heterociclilo substituido con uno o más de Rhc; heteroarilo; heteroarilo substituido con uno o más de Rha; -NR3R4 -C (0)NR3R4; -C(0)R5; -C(0)2R6; -S(0) jR7; -OR8; y nitro y un portador farmacéuticamente aceptable.
  32. 32. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque A1 y A2 son cada una O.
  33. 33. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 31 y 32, caracterizada porque U es N.
  34. 34. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 31-33, caracterizada porque : V es C- (CH2) VRV; W es C- (CH2)WR ; X es C- (CH2)XRX; Y es C- (CH2)yRY; y Z es C- (CH2) ZRZ.
  35. 35. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 31-34, caracterizada porque V es C-(CH2)VRV, RV es halógeno o -0-CH3 y v es cero.
  36. 36. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 31-35, caracterizada porque R1 es cicloalquilo o cicloalquilo substituido con uno o más de Rc.
  37. 37. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 31-36, caracterizado porque R2 es 3-clorofenilo .
MX2010007768A 2008-01-25 2009-01-23 Compuestos triciclicos como moduladores de la sintesis del factor de necrosis tumoral alfa y como inhibidores de la fosfodiesterasa 4. MX2010007768A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2361708P 2008-01-25 2008-01-25
PCT/US2009/031819 WO2009094528A1 (en) 2008-01-25 2009-01-23 TRICYCLIC COMPOUNDS AS MODULATORS OF TNF-α SYNTHESIS AND AS PDE4 INHIBITORS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2010007768A true MX2010007768A (es) 2010-11-09

Family

ID=40901439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2010007768A MX2010007768A (es) 2008-01-25 2009-01-23 Compuestos triciclicos como moduladores de la sintesis del factor de necrosis tumoral alfa y como inhibidores de la fosfodiesterasa 4.

Country Status (16)

Country Link
US (10) US7964608B2 (es)
EP (1) EP2244574B1 (es)
JP (1) JP5406215B2 (es)
KR (1) KR101709141B1 (es)
CN (1) CN101925301B (es)
AU (1) AU2009206368B2 (es)
BR (1) BRPI0906809A2 (es)
CA (1) CA2711576C (es)
EA (1) EA018462B1 (es)
ES (1) ES2523169T3 (es)
IL (1) IL206854A (es)
MA (1) MA32035B1 (es)
MX (1) MX2010007768A (es)
NZ (1) NZ586695A (es)
WO (1) WO2009094528A1 (es)
ZA (1) ZA201004818B (es)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2010007768A (es) 2008-01-25 2010-11-09 High Point Pharmaceuticals Llc Compuestos triciclicos como moduladores de la sintesis del factor de necrosis tumoral alfa y como inhibidores de la fosfodiesterasa 4.
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
AR090100A1 (es) * 2012-02-21 2014-10-22 Celgene Corp Procesos para la preparacion de la (s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanosulfoniletilamina
ES2984771T3 (es) 2012-06-13 2024-10-31 Incyte Holdings Corp Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
CA3217159A1 (en) 2013-02-01 2014-08-07 Wellstat Therapeutics Corporation Substituted quinazolin-4-amine compounds and pharmaceutical compositions thereof having anti-inflammatory, antifungal, antiparasitic and anticancer activity
EA035095B1 (ru) 2013-04-19 2020-04-27 Инсайт Холдингс Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
EA038045B1 (ru) 2015-02-20 2021-06-28 Инсайт Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
HUE051898T2 (hu) * 2015-06-17 2021-03-29 Pfizer Triciklusos vegyületek és alkalmazásuk foszfodiészteráz inhibitorokként
WO2017089347A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas
EP4467565A3 (en) 2016-12-21 2025-03-12 Amgen Inc. Anti-tnf alpha antibody formulations
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
RS66310B1 (sr) 2018-05-04 2025-01-31 Incyte Corp Čvrsti oblici inhibitora fgfr i procesi za njegovu pripremu
US11174257B2 (en) 2018-05-04 2021-11-16 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor
CN109705037A (zh) * 2019-01-24 2019-05-03 广西师范大学 4-氨基喹啉-3-甲酸酯衍生物及其制备方法和应用
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR102766496B1 (ko) 2019-08-09 2025-02-10 주식회사 엘지에너지솔루션 연쇄발화 방지를 위한 에너지 드레인 저항체를 구비한 배터리 팩
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
PH12022550892A1 (en) 2019-10-14 2023-05-03 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
AU2020395185A1 (en) 2019-12-04 2022-06-02 Incyte Corporation Derivatives of an FGFR inhibitor
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CN111808098B (zh) * 2020-06-29 2021-08-24 Vtv治疗有限责任公司 喹啉衍生物，其药学上可接受的盐及其使用方法
CN116529247A (zh) * 2020-07-28 2023-08-01 维特卫治疗有限责任公司 喹啉衍生物的盐酸盐的晶型
WO2022026350A1 (en) * 2020-07-28 2022-02-03 Vtv Therapeutics Llc Crystalline form of hydrochloride salt of quinoline derivative
JP2024513575A (ja) 2021-04-12 2024-03-26 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤及びネクチン－４標的化剤を含む併用療法
TW202313610A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之三環雜環
WO2022261160A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3241173A1 (en) * 2021-12-15 2023-06-22 Innovstone Therapeutics Limited Aromatic heterocyclic compounds, preparation method therefor and uses thereof

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO162019C (no) 1983-11-23 1989-10-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidoiskinolinderivater.
US4927820A (en) 1988-11-25 1990-05-22 Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. Fused heterocyclic derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroacridine
JPH0741479A (ja) * 1993-07-28 1995-02-10 Taisho Pharmaceut Co Ltd ７−アザプテリジン類およびその製造方法
US5834485A (en) * 1996-05-20 1998-11-10 Chiroscience Limited Quinoline sulfonamides and their therapeutic use
US6930101B1 (en) * 1999-05-17 2005-08-16 The Regents Of The University Of California Thiazolopyrimidines useful as TNFα inhibitors
US20030207845A1 (en) * 2001-02-08 2003-11-06 Keating Elizabeth T. Method and compositions for treating an inflammatory disease
ES2282469T3 (es) * 2001-09-19 2007-10-16 Nycomed Gmbh Combinacion de un nsaid y un inhibidor de pde-4.
TW200306192A (en) * 2002-01-18 2003-11-16 Bristol Myers Squibb Co Tricyclic 2-pyrimidone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
PL193012B1 (pl) * 2003-06-09 2007-01-31 Univ Medyczny 3-podstawiony 1,2,3,4-tetrahydropirymido[5,4-c]cynnolin-2,4-dion i 3-podstawiony 1,2,3,4-tetrahydropirymido[5,4-c]chinolin-2,4-dion oraz sposób otrzymywania 3-podstawionego 1,2,3,4-tetrahydropirymido[5,4-c]cynnolin-2,4-dionu i 3-podstawionego 1,2,3,4-tetrahydropirymido[5,4-c]chinolin-2,4-dionu
TW200726767A (en) 2005-07-04 2007-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 2
MX2010007768A (es) * 2008-01-25 2010-11-09 High Point Pharmaceuticals Llc Compuestos triciclicos como moduladores de la sintesis del factor de necrosis tumoral alfa y como inhibidores de la fosfodiesterasa 4.
CA2753597A1 (en) * 2009-02-27 2010-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Drug combinations containing pde4-inhibitors and nsaids
WO2010097334A1 (de) * 2009-02-27 2010-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arzneimittelkombinationen enthaltend pde4-inhibitoren und nsaids
EP2555773A1 (de) 2010-04-08 2013-02-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Arzneimittelkombinationen enthaltend pde4-inhibitoren und ep4-rezeptor-antagonisten
WO2011124525A1 (de) 2010-04-08 2011-10-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arnzeimittelkombinationen enthaltend pde4-inhibitoren und ep4-rezeptor-antagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009206368A1 (en) 2009-07-30
US10568888B2 (en) 2020-02-25
WO2009094528A1 (en) 2009-07-30
KR20100103661A (ko) 2010-09-27
ZA201004818B (en) 2011-03-30
US20180360839A1 (en) 2018-12-20
US9163022B2 (en) 2015-10-20
US20110160234A1 (en) 2011-06-30
US20140371250A1 (en) 2014-12-18
US8329715B2 (en) 2012-12-11
US10085990B2 (en) 2018-10-02
IL206854A (en) 2014-04-30
EP2244574A4 (en) 2012-01-11
US9393245B2 (en) 2016-07-19
US10391097B2 (en) 2019-08-27
US20160296526A1 (en) 2016-10-13
HK1147913A1 (en) 2011-08-26
JP5406215B2 (ja) 2014-02-05
KR101709141B1 (ko) 2017-02-22
NZ586695A (en) 2011-12-22
US8853226B2 (en) 2014-10-07
CA2711576C (en) 2016-06-21
US9687489B2 (en) 2017-06-27
JP2011510929A (ja) 2011-04-07
EA201070884A1 (ru) 2011-04-29
US20150374700A1 (en) 2015-12-31
EA018462B1 (ru) 2013-08-30
US20120172381A1 (en) 2012-07-05
MA32035B1 (fr) 2011-01-03
US9833457B2 (en) 2017-12-05
CA2711576A1 (en) 2009-07-30
CN101925301A (zh) 2010-12-22
US20170252343A1 (en) 2017-09-07
BRPI0906809A2 (pt) 2015-07-14
US20190336506A1 (en) 2019-11-07
US20100190808A1 (en) 2010-07-29
IL206854A0 (en) 2010-12-30
CN101925301B (zh) 2014-09-17
EP2244574B1 (en) 2014-10-01
ES2523169T3 (es) 2014-11-21
AU2009206368B2 (en) 2014-12-11
EP2244574A1 (en) 2010-11-03
US7964608B2 (en) 2011-06-21
US20180071297A1 (en) 2018-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10568888B2 (en) Tricyclic compounds as modulators of TNF-alpha synthesis and as PDE4 inhibitors
CA2948587C (en) Pyrazolopyridines and pyrazolopyrimidines
AU2007275682B2 (en) Substituted pyridone compounds and methods of use
BR112013004750B1 (pt) Derivados de quinolina e quinoxalina como inibidores da cinase
KR20080087070A (ko) 피리미딘 또는 트리아진 융합된 비시클릭 메탈로프로테아제억제제
AU2008310874A1 (en) Heterocyclic compounds as CRTH2 receptor antagonists
KR20190026731A (ko) 베타-3 아드레날린성 수용체와 관련된 장애의 치료 또는 예방에 유용한 베타-3 아드레날린성 수용체의 조정제
JP6322275B2 (ja) ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのｎ−（２−シアノヘテロシクリル）ピラゾロピリドン
US11384097B2 (en) Tetrahydroisoquinoline derivative, preparation method therefor and use thereof
HK1147913B (en) TRICYCLIC COMPOUNDS AS MODULATORS OF TNF-α SYNTHESIS AND AS PDE4 INHIBITORS
WO2006013393A2 (en) Quinoline derivatives as neurokinin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration