[go: up one dir, main page]

TW201102371A - Method for manufacturing benzodiazepine derivative - Google Patents

Method for manufacturing benzodiazepine derivative Download PDF

Info

Publication number
TW201102371A
TW201102371A TW099109438A TW99109438A TW201102371A TW 201102371 A TW201102371 A TW 201102371A TW 099109438 A TW099109438 A TW 099109438A TW 99109438 A TW99109438 A TW 99109438A TW 201102371 A TW201102371 A TW 201102371A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
formula
compound
reaction
doc
Prior art date
Application number
TW099109438A
Other languages
English (en)
Inventor
Masaru Terauchi
Original Assignee
Zeria Pharm Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zeria Pharm Co Ltd filed Critical Zeria Pharm Co Ltd
Publication of TW201102371A publication Critical patent/TW201102371A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/16—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with acylated ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

201102371 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種用作醫藥之1，5-苯并二氮呼衍生物的 工業上有利之製造法。 【先前技術】 U5-苯并二氮呼化合物中，下述通式所表示之化合物 及其鹽具有優異之胃泌素（gastrin)/CCK-B受體拮抗作用及 胃酸分泌抑制作用，其不僅可用作消化性潰瘍之預防治療 藥，亦可用作消化系統癌、白血病、腦垂體腫瘤、肺小細 胞性癌、甲狀腺癌、神經星形細胞瘤、癌症性疼痛等之預 防治療藥（專利文獻1〜5 ):
(式中，R表不直鏈、支鏈或環狀之烷基，r6表示烷基或 醯烷基，Y表示單鍵或亞烷基）。. 作為該化合物（A)之製造法，如上述 般’㈣8步驟由2_硝基苯胺獲得3-胺基
及5位之氮原子、及3位之胺基上形成目 但是，該方法中’至3_胺基]，5_苯并二 ’如上述專利文獻1所記載 2_硝基苯胺獲得3-胺基-1，5-苯并二氮呼_ 氮呼骨架上之1位 及3位之胺基上形成目標取代基的方法。 之步驟數較多， 至3-胺基-1，5_苯并二氮呼_2_酮骨架為止 不適合作為工業製法。 147349.doc 201102371 又’上述專利文獻2中記載有如下方法：以天冬胺酸作 為起始原料’經由2-胺基-3-苄氧羰基胺基丙酸獲得3-胺 基-2-第三丁氧羰基胺基丙酸，使其與2_氟硝基苯反應，進 而進行還原、閉環反應’藉此形成3_胺基_丨，5_苯并二氮呼 骨架’再於該骨架中依序導入環己烷骨架、頻那酸等的方 法。但是，該方法不僅步驟數多，亦有產生有害物質氟化 風之風險’存在不適合大量合成之問題。 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]國際公開WO1998/025911 [專利文獻2]國際公開WO1999/064403 [專利文獻3]國際公開W02001/040197 [專利文獻4]國際公開W02006/077793 [專利文獻5]曰本專利特願2008-12873號 【發明内容】 [發明所欲解決之問題] 本發明之課題在於提供一種用作醫藥之上述通式（A)之 1，5-苯并二氮呼化合物於工業上有利之製造法。 [解決問題之技術手段] 因此’本發明者對3-胺基-1，5-苯并二氮呼_2_酮骨架之新 穎形成方法進行研究’結果發現.若使於苯胺衍生物之胺 基上預先導入烧基而成之N-烧基苯胺衍生物，與醯基氣 丙啶-2-羧酸進行反應’則會引起氮丙啶β位之選擇性開環 反應，而以一階段反應獲得Ν-烷基笨胺基_2_胺基丙酸， 147349.doc 201102371 若使其閉環，則可以較少步驟數且以高產率形成5_烷基取 如基-1，5 -本并二氮呼_2_酮骨架；進而，經由該中間 物可有利於工業製造通式（A)之化合物，從而完成本發 明。 即’本發明係提供一種所表示之化合物或其鹽之製造 法： [化4]
(3) (式中’ R1、R2、R3及A與上述相同）； - 其特徵在於：使通式（1)所表示之苯胺衍生物與通式（2) 所表示之氮丙啶衍生物進行反應： [化2]
(式中，R1表示直鏈、支鏈或環狀之烷基，R2表示於還原反 應或水解反應中生成胺基、烷胺基或醯烷胺基的基團）； [化3]
A A (2) SCOOR3 (式中’ R3表示醋殘基’ A表示包含磺醯基或羰基之保護 147349.doc 201102371 基）。 又，本發明係提供一種通式（5)所表示之丨，5•苯并二氮呼 衍生物之製造法： [化9]
(式中，R5表示氫原子、烷基或醢烷基，Ri及A與上述相同）； 其特徵在於：使通式（1)所表示之苯胺衍生物與通式 所表示之氮丙啶衍生物進行反應而獲得通式所表示之化 合物’使所獲得之化合物進行還原反應或水解反應而生成 通式（4)所表示之化合物，繼而進行閉環反應： [化5]
(式中，R1表示直鏈、支鏈或環狀之烷基，R2表示於還原 反應或水解反應中生成胺基、烷胺基或醯烷胺基的基 團）； [化6]
147349.doc 201102371 (式中’ R3表示酯殘基，A表示包含磺醯基或羰基之保護 基）； [化7]
(式中，R1、R2、尺3及A與上述相同）； [化8]
(式中’ R4表示胺基、烷胺基或醯烷胺基，Ri、R3及A與上 述相同）。 又’本發明係提供一種通式所表示之化合物或其鹽 之製造法： [化 18]
(式中，R1、R6及Y與上述相同）；_ 其特徵在於：使通式（1)所表示之苯胺衍生物與通式（2) 所表示之氮丙啶衍生物進行反應而獲得通式（3)所表示之化 147349.doc 201102371 合：，使所獲得之化合物進行還原反應或水解反應而獲得 通式⑷所表示之化合物，繼而進行㈣反應而生成通式 (5)所表不之1 5 -笑-备《τ ， 并一氮呼衍生物，於R5為氫原子之情形 時使”與:¾基i化物或si基烧基_化物進行反應，繼而使 保護基A脫離而獲得通式⑹所表示之化合物，⑷使該化合 物（6)與通式（7)所表*之化合物進行反應，或⑻使該化合 物（6)與函化曱酸芳基g旨進行反應，繼而與通式（8)所表示 之化合物進行反應： [化 10]
R2 (式中，R1表示直鏈、支鏈或環狀之烷基，R2表示於還原反 應或水解反應中生成胺基、烷胺基或醯烷胺基的基團）； [化 11]
A A (2) VCOOR3 (式中，R3表示酯殘基，A表示包含磺醯基或羰基之保護 基）； [化 12]
NHA 147349.doc 201102371 (式中，R1、R2、R3及A與上述相同）； [化 13]
R4 Ν' ,COOR3 ΝΗΑ (4) (式中，R4表示胺基、烷胺基或醯烷胺基，R1、R3及Α與上 述相同）； [化 14]
NHA ⑸ (式中，R5表示氫原子、烷基或醯烷基，R1及A與上述相 同）； [化 15] R6
(式中，R6表示烷基或醯烷基，R1與上述相同）； [化 16] r7ocohn
(7)
Y-COOH 147349.doc -9· 201102371 (式中，R7表示可具有取代基之芳基，Y表示單鍵或亞烷 基）； [化 17]
(式中，Υ與上述相同）。 進而，本發明係提供一種通式（3a)所表示之化合物或其 鹽： [化 19]
(3a) (式中，Ra表示氫原子或苄氧羰基，R3a表示氫原子或苄 基，X表示鹵素原子）。 進而，本發明係提供一種通式（5a)所表示之化合物或其 鹽： [化 20]
(5a)
147349.doc -10· 201102371 (式中’ R5a表示氫原子或3,3-二甲基_2_側氧基丁基，X表 示鹵素原子）β [發明之效果] 根據本發明方法’可以較少步驟數且以高產率製造用作 醫樂之化合物(Α)。反應步驟中不會產生氟化氫 分，而有利於工業生產。 【實施方式】 則如下所不： 若以反應式表示本發明方法 [化 21]
147349.doc • 11 · 201102371 (式中，Z表示鹵素原子，Ar表示芳基，R1、R2、R3、r4、 R5、R6、、八及γ與上述相同）。 對上述反應式中之各取代基進行說明。R1表示直鏈、支 鏈或環狀之烷基’較好的是碳數1〜10之烷基，更好的是碳 數1〜10之直鏈狀或支鏈之烷基、或碳數3〜i0之單環或二環 之環烷基’特別好的是環己基。 R2表示藉由還原反應或水解反應可生成胺基、烷胺基或 醯烷胺基之基。其中’作為藉由還原反應可生成該等胺基 或取代胺基的基’可列舉：硝基、亞硝基、疊氮基、羥胺 基、苄氧羰基胺基、N-苄氧羰基-烷基胺基、N-苄氧羰基_ 醯烷基胺基等。又’作為藉由水解反應可生成該等胺基或 取代胺基的基，可列舉：丁氧羰基胺基、N_ 丁氧羰基_烷 基胺基、N-丁氧羰基-醯烷基胺基等。其中，特別好的是 节氧羰基胺基、N-节氧羰基-烷基胺基、N-节氧羰基-醯烷 基胺基。此處’作為烷胺基，可列舉碳數1〜6之烷胺基， 具體可列舉：甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基等。作為 醯烧胺基’可列舉（：2_(：6坑醯基-(^-06烧胺基，具體可列 舉乙醯甲基、丙醯甲基、頻那基等，其中特別好的是頻 那基。 作為R3所表示之酯殘基，可列舉烷基、苄基、取代节 基、三烷基矽烷基等，更具體可列舉：Cl-C8烷基、苄 基、鹵化苄基、硝基苄基、三烷基矽烷基等。 A表示包含磺醯基或羰基之保護基，可列舉通常用作胺 基之保護基的胺基曱酸酯系保護基、醯胺系保護基、或續 147349.doc 12 201102371 醯胺系保護基。更具體可列舉：苯伽基、甲續酿基 等取代伽基4氧幾基衫料㈣；丁氧縣等絲 μ基；乙醯基等院醯基；三氟乙醯基、三氣乙酸基等三齒 化乙酿基等。其中，.C0CX3(X表㈣素原子）所表示之三 函化乙醯基在可選擇性地獲得化合物⑺且其脫離反應之產 率較高的方面特佳。 此處，X表示齒素原子，較好的是亂原子或氣原子，特 別好的是氟原子。z表示齒素原+，較好的是氯原子或漠 原子。 作為R4所表*之胺基、㈣基、醯㈣基，可列舉與上 述R2相同者。X，RW所表示之院基、醯院基亦相同、， 例如可列舉：碳數卜6之炫基、C2_C6㈣基_Ci_C6院基。 作為R7所表示之可具有取代基之芳基及Ar所表示之芳 基，可列舉：苯基、南化苯基、貌基苯基、確基苯基等。 Y表不單鍵或亞烷基，單鍵、二甲基亞甲基、二乙基亞甲 基等，特別好的是單鍵。 作為起始原料之式（υ之化合物中，R1為環己基、R2為苄 氧羰基胺基之化合物為新穎化合物，其例如可藉由使2_環 =基胺基苯胺與节氧幾基齒化物於驗之存在下進行反應而 製造。另一方面，式（2)之氮丙啶化合物令，沐三氟乙醯 基氮丙啶-2-羧酸苄酯為新穎化合物，例如可依據 m· Soc. Jpn_ 1978, 51，1577所記載，藉由使氮丙啶酯於 驗之存在下與三函化乙酸酐進行反應的方法而製造。 化合物（1)與化合物（2)之反應於適當之溶媒中且於室溫 H7349.doc -13- 201102371 〜下進行即可’更好的是於8Qt〜u(rc下進行反應。 作為/合媒，較好的是非極性之烴溶媒，更好的是曱苯、二 曱苯等芳香族烴系溶媒。 ;X化s物（1)與化合物（2)之反應中為了選擇性地進 行氮丙啶β位開環反應，Rl較好的是烷基，特別好的是直 鍵院基1鍵燒基或環院基，更好的是鍵結於氮原子上之 炭原子上v、有1個氫原子的烷基。因此，r1較好的是 直鍵烧基C3_C8之支鍵烧基、C3-C6之環烧基，更好的 是CrC6之環烷基，特別好的是環己基。又，為了有效率 也進行氮丙。定β位開環反應，氣丙咬環之氣原子上的取代 特別子的疋—南化乙醢基。又，就下述閉環反應之選擇 性方面而言，該氮丙啶環之氮原子上的取代基Α特別好的 是三氟乙醯基。 先前雖已知氮丙啶之開環反應（W〇97/〇5129、日 特開平 U)-2〇3987 號公報、j· chem s〇c μ- Τγ_」， 1997’ 3219) ’但如本發明之反應般，由苯胺衍生物與N-酿 基氮丙咬化合物、特別是N-三i化乙酿基L定化合物所 引起之氮丙啶開環反應會選擇性地進行p位開環的情況尚 屬未知。 又，化合物（1)與化合物（2)之反應於選擇性地獲得立體 異構物方面亦較佳。即，如下述反應式般’若使用化合物 (2)之立體異構物，則可選擇性地獲得化合物（3)之立體異 構物： 147349.doc •14- 201102371 [化 22] aR2 NH + 2 ^~^C〇〇r3 (1) (2) rv2
NHA (3) (式中’ R1、R2、R3及A與上述相同）。 因此，若使用化合物（3)之立體異構物，則可選擇性地 獲得化合物（A)之下述立體異構物： [化 23]
(式中’ R1、R6及Y與上述相同）。 藉由使化合物⑺進行還原反應或水解反應，而將化人 物（3)中之R3轉化為R4。於該反應中，還原反應例如可❹ 於觸媒存在下使其與氫進行反應之方法（接祕原）、使用 ^原劑之方法之㈣方法，較好的是接觸還原。作為觸 媒’杨系觸媒或㈣觸媒，例如可列舉：飽碳、纪 化始、鉑碳等。作為反痺 媒，較好的是非極性煙系溶 媒，特別好的是甲苯、己烷辇笔壬^ 办 本匕⑤I*香族煙系溶媒。 使所獲得之化合物進行閉擇 進仃閉％反應’而獲得化合物(5)β 忒反應於與上述相同之烴系 卡甲且於室溫至80°C下進行 147349.doc •15· 201102371 反應即可。 由化合物⑴及⑺至化合物⑺之反應可使用煙系溶媒作 為反應溶媒，並且可不單獨分離反應㈣巾之以 續地進行，故而作為工業製造法極為有利❶ 於化合物（5)中之R5為氫原子之情形時，藉由使化合物 二)與烷基-化物或醯烷基函化物進行反應，可將r5轉化為 R6。該N·院基化反應係於碳酸卸、碳酸鈉、氫氧化納等驗 之存在下’另外視需要於演化四丁基銨等相轉移觸媒之存 在：進行。作為反應溶媒，可使用四氫咬喃、二料等越 糸溶媒’甲苯、乙酸乙酯、N，N_二曱基甲醯胺、二甲基亞 砜等。又，亦可於使用溴化四丁基銨等相轉移觸媒之水- 曱苯系等二相系中進行。反應通常於一78〜150°C之溫度範 圍内進行。 & & 使化合物（5)之保護基A脫離，可獲得化合物（6)。保護基 A之脫離反應較好的是藉由水解之脫離。該反應如通常I 解反應般，例如添加鹽酸等酸且於〇〜1〇(rc下進行即可。 作為/合媒，可使用乙醇等醇類，氯仿等齒化烴，二呤烷、 二乙基贼等謎類’曱苯、二甲苯等芳香族烴。 由化合物（6)至化合物（A)之反應，可藉由如下之任意方 法進行：（a)使化合物（6)與化合物（7)進行反應之方法；^) 使化合物（6)與！|化甲酸芳酯（9)進行反應而獲得化合物 (1〇)，繼而使其與化合物（8)進行反應的方法（參照 W02001/040197)。 化合物（6)與化合物之反應較好的是於例如三乙基 147349.doc 201102371 胺、碳酸鉀等鹼之存在下進行。反應係於0〇c〜回流溫度之 範圍内進行，反應溶媒係使用二甲基甲醯胺、二甲基亞砜 等。 化:物（6)與化合物（9)之反應較好的是於碳酸鉀、三乙 • 基胺等鹼之存在下，且於四氫呋喃、二甲基甲醯胺等溶媒 中進行。反應溫度較好的是〇t：〜回流溫度。 化。物（10)與化合物（8)之反應較好的是於碳酸鉀、三乙 基胺等驗之存在下，且於四氫咬喃、二甲基甲酿胺等溶媒 中進行。反應溶媒為〇t：〜室溫便可。 所獲得之化合物（A)可藉由常法轉化為鹼金屬鹽、鹼土 金屬鹽等，較好的是轉化為妈鹽，特別好的是依序添加氨 水及氯化鈣溶液而製成鈣鹽。 於上述反應式中，下述化合物（la)、（2a)、⑽及⑽或 其鹽為新穎化合物，用作化合物⑷之製造中間物： [化 24]
〒〇CF3 (1a)
Pa) COOBn (式中，Cbz表示苄氧羰基，Bn表示苄基）；
147349.dOC 201102371 [化 25]
COOR3a 7 T (3a) NHCOCX, ό (式中，Ra表示氫原子或苄氧羰基，Rh表示氫原子或苄 基，X表示鹵素原子）》 上述化合物（3a)中，特別好的是：Ra為氫原子、 八馬氣 原子、且X為I原子之化合物；及Ra為节氧幾基、R3a五— 基、X為氟原子之化合物： [化 26]
，X表 (式中’ R5a表示氫原子 示鹵素原子）。 3’3-二曱基-2-側氧基丁基
為3,3-二甲基_2 上述化合物（5a)中， 為虱原子、X為氟 -側氧基丁基（頻那 原子之化合物；及尺53為3 基）、X為氟原子之化合物。 [實施例] 其次’列舉實施例進一 步對本發明進行詳細說明。 147349.doc 201102371 實施例1 [化 27]
2-(環己基胺基）苯基（3,3_二曱基_2_側氧基丁基）胺基甲酸苄 酯之製造 步驟1 2-(環己基胺基）苯基胺基甲酸苄酯之製造
將依據公知方法（j. Chem. Soc. 1957，4559)所製造之N-環己基苯·1，2-二胺5.7 g溶解於N，N-二甲基曱醯胺57 mL 中，於室溫下添加三乙基胺3 34 g及氣碳酸苄酯5 63 g，並 於40 C下攪拌3小時。向反應液中添加水1〇〇 〇^與乙酸乙 酯100 mL進行分液，依序利用水、飽和食鹽水清洗有機層 後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法（正己烷：乙^ 乙醋=10: 1 —5: 1)純化殘潰，進而|IpA/水（5/1)中進行結 晶化而獲得標題化合物8.5 g。產率π% H-NMR(400MHZ, DMS0-d6) δ:0.85-1.26 (3H, m)，1.27-1 39 (2H, m), 1.54-1.62 (1H, m), 1.64-1.73 (2H, m), 1.87-1.94 (2H, m) 3.20-3.33 (1H，m)，4.56 (1H，d，J=6.8 Hz)，5.12 (2H，s)，6.53 (1H， t，J=7.5 Hz), 6.63 (1H，d，J=8.2 Hz)，6.96 (1H，t，J=7.7 Hz)，7 is (1H，d，J=5.8 Hz)，7.31-7.46 (5H，m)，8.31 (1H，brs)。 147349.doc -19- 201102371 MS (FAB) m/z 325 [M+H] + 步驟2 2-(環己基胺基）苯基（3，3-二曱基-2-側氧基丁基）胺基曱酸苄 酯之製造 於氬氣環境下，將2-(環己基胺基）苯基胺基曱酸苄酯1.9 g 溶解於四氫呋喃19 mL中’冰浴冷卻後添加氫化鈉279 mg 並攪拌15分鐘。緩慢滴加1_溴-3,3-二甲基_2-丁酮867 0[， 進而攪拌30分鐘。向反應液中添加水丨〇〇 mL與乙酸乙醋 100 mL進行分液’依序利用水、飽和食鹽水清洗有機層 後’進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法（正己院：乙酸 乙酯=10 : 1)純化殘渣，自MeOH中進行結晶化而獲得標題 化合物1.9 g。產率780/〇 iH-NMR(400MHZ，DMSO-d6) δ:0.99 (1.8H，s)，丨抓！ 24 〇〇 2H， m)，1.24-1.39 (2H，m)，1.53-1.62 (1H，m)，L64_173 (2H 叫 1.81-1.94 (2H，m)，3.21-3.32 (1H，m)，4.07-4.32 (0.8H，m)，4 仏 4.72 (1H，m)，4.95-5.12 (1.6H, m)，5·26 (0·2Η，d，J=7 9 由)，5 48 (0.4H, d, J=7.9Hz), 6.47-6.53 (0.8H, m), 6.60-6.66 (lHj m), 6 79 (0.2H, d, J=4.4Hz), 7.02-7.09 (2H, m), 7.17-7.40 (5H, m) 〇 MS (FAB) m/z 423 [M+H] + 實施例2 [化 28] Δ>〇02Βη TFAA k2co3 曱笨 o^CFa A>c〇
(R)-1-(2,2,2-三氣乙醯基）氮丙。定-2-缓酸节g旨之製造 147349.doc -20· 201102371 於氬氣環境下’將依據公知方法（Bull. Chem. Soc. jpn. 1978，51，1577)所製造之（R)_氮丙啶_2_羧酸苄酯18 g溶解 於曱苯18 mL中，並於乾冰_丙酮浴中進行冷卻。添加碳酸 鉀1.7 g及三氟乙酸酐2.5 g，並於此狀態下攪拌3·5小時。 向反應液中添加水18 mL進行分液後，對有機層進行減壓 濃縮。藉由矽膠管柱層析法（正己烷：乙酸乙酯=10 : 1)純 化殘渣而獲得標題化合物1.2 g。產率44% 1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6) 5:2.78 (1H, d, J=3.3 Hz), 2.93 (1H, d, J=5.9 Hz), 3.87 (1H, dd, J=3.3, 5.9 Hz), 4.01 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.04 (1H，d, J=7.0 Hz)，7.36-7.40 (5H, m)。 MS (FAB) m/z 274 [M+H] + 實施例3 [化 29]
NHCbz NH A
曱苯 回流
147349.doc • 21 · 201102371 (R)-3-(3-(5-環己基-1·(3,3_二甲基_2_側氧基丁基）_2_側氧 基-2,3,4,5-四氩-1Η-苯并[b][i，4]二氮呼-3-基）脲基）苯曱酸 鈣之製造 步驟1 (尺)_>^(1-環己基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫-111-苯并[1)][1，4]二 氣呼-3-基）·2,2,2-三氟乙醯胺之製造 將藉由實施例1所記載之方法而獲得之2_(環己基胺基）苯 基胺基曱酸苄酯324 mg與藉由實施例2所記載之方法而獲 得之（R)-l-(2,2,2-三氟乙醢基）氮丙咬-2-緩酸苄酯273 mg溶 解於曱苯1.45 mL中，加熱回流2小時，而獲得（r)_3-((2-(笨曱酿氧羰基胺基）苯基）（環己基）胺基）_2_(2，2,2-三氟乙 醯胺）丙酸苄酯之曱苯溶液。 再者’取反應液之一部分’藉由管柱層析法（正己统： 乙酸乙酯=10 : 1)進行純化，確認為（R)_3_((2_(苯甲醯氧羰基 胺基）本基）（環己基）胺基）-2-(2，2,2-三氟乙酿胺）丙酸节g旨。 1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6) 6:0.88-1.17 (5H, m), 1.46-1.53 (1H, m), 1.60-1.68 (2H, m)s 1.70-1.78 (2H, m), 2.52-2.61 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J=8.9, 13.3 Hz), 3.58 (1H, dd, J=5.8, 13.3 Hz), 4.09-4.15 (1H, m), 5.02-5.21 (4H, m), 7.01-7.06 (1H, m), 7.12-7.19 (2H, m), 7.22-7.46 (11H，m)，7.91 (1H，d，J=8.0 Hz)，9.92 (1H，d, J=7.6 Hz)。 MS (FAB) m/z 598 [M+H] + 將（R)-3-((2-(苯曱醯氧羰基胺基）苯基）（環己基）胺基）_2_ (2,2,2-三氟乙醯胺）丙酸苄酯之曱苯溶液放置冷卻，添加 10%鈀-碳（含53%之水）60 mg後，於氫氣環境下且於室溫下 147349.doc -22- 201102371 攪拌13小時。將反應液過濾並進行減壓濃縮後，藉由管柱 層析法（正己烷：乙酸乙酯=10 : 1)純化殘渣，而獲得標題 化合物312 mg。產率88% 1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6) 5:1.10-1.42 (4H, m) \ 49- 1.68(4H，m)，1.72-1.81(lH，m)，1.94-2.02 (lH，m)，3.19- 3.27 (1H, m), 3.34 (1H, dd, J=6.9, 10.3 Hz), 3.62 (1H, t, J=10.3 Hz), 4.31-4.39 (1H, m), 7.00-7.03 (2H, m)> η 7.20 (2H, m), 9.69 (1H，d，J=8.1 Hz)，9.86 (1H，s)。 MS (FAB) m/z 356 [M+H] + 再者，以2小時完成反應，藉由管柱層析法（曱醇：氣仿 =1 : 10)純化反應液，可獲得（R)-3-((2-胺基苯基）（環己基） 胺基）-2-(2,2,2-三氟乙醯胺）丙酸。 1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6) 5:0.97-1.43 (5H, m), 1.47-2.01 (5H, m), 2.63-2.72 (1H, m), 3.36 (1H, dd, J=8.1, 13.6 Hz), 3.55 (1H, dd, J=5.0, 13.6 Hz), 4.10-4.18 (1H, m), 6.50-6.58 (1H, m), 6.68 (1H, dd, J=1.4, 7.8 Hz)，6.81-6.86 (1H, m)，7.00 (1H, d，J=7.8 Hz)，9.56 (1H，brs)。 MS (FAB) m/z 374 [M+H] + 步驟2 (R)-N-(5-環己基-l-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基）-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b；l[l，4]二氮呼-3-基）-2,2,2-三氟乙醯 胺之製造 將（R)-N-(L·環己基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H_苯并 [b；][l，4]二氮呼-3-基）-2,2,2-三氟乙醯胺200 mg溶解於曱苯2 mL中，依序添加碳酸鉀94 mg、溴化四丁基銨9 mg及1-溴- 147349.doc -23- 201102371 一甲基-2-丁酮91 μ卜於室溫下攪拌$小時，添加水】。 mL進行分液’利用飽和食鹽水清洗有機層後，進行減壓 濃縮。藉由♦膠管柱層析法（正己燒：乙酸乙n D純 化殘渣而獲得標題化合物155 mge產率61% ih-nmr_MHZ，DMS0_d6) S:1 1(M 4i (4H，吨丨 15 (州， s), 1.43-1.65 (3H} m), 1.66-1.83 (2H, m)j 1.98-2.16 (iH, m), 3.16-3.27 (2H, m), 3.70 (1H, dd, J=9.5, H.6 Hz), 4.44 (lH, dd! 1=7.2, 11.6 Hz)s 4.51 (IH, d, J=8.2Hz), 4.99 (IH, d, J=8.2 Hz)! 7.05-7.14 (2H，m)，7.18-7.30 (2H，m)，9.71 (IH, s)。 ’ MS (FAB) m/z 454 [M+H] + 步驟3 (R)-3-胺基-5-環己基·ι_(3,3_二甲基側氧基丁基）4,5_二 氫-1H-苯并[bni，4]二氮呼-2(3H)-酮之製造 將（R)-N-(5-環己基+(3,3-:曱基_2_側氧基丁基）_2_側氧 基-2,3,4,5-四氫-1^1-苯并〇][1，4]二氮呼-3-基）-2,2,2-三氟乙醯 胺155 mg溶解於曱苯i.6 „^中，添加濃鹽酸i 6 mL後，於 60°C下攪拌3小時。向反應液中添加水丨0 mL進行分液，進而 利用水10 mL萃取有機層。合併水層並進行冰浴冷卻，添加 25%氫氧化鈉水溶液’而將pH值調節為10。利用乙酸乙酯1〇 mL對水層萃取2次’利用飽和食鹽水1 〇 mL清洗所獲得之乙 酸乙酯層後’進行減壓濃縮。藉由石夕膠層析法（氯仿：甲醇 =20 : 1)純化殘渣而獲得標題化合物119 mg。產率98% 1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6) 6:1.11-2.00 (12H, m), 1.17 (9H, s), 3.05-3.23 (3H, m)} 3.27-3.32 (1H, m), 4.28 (1H, d, 147349.doc • 24· 201102371 J=8.0 Ηζ)，5·10 (1H，d，J=8.0 Hz)，6.93 (1H，d，J=7.5 Hz)， 7·〇1 (1H，dd，J=2.2, 6.3 Hz)，7.02-7.23 (2H，m)。 MS (FAB) m/z 358 [M+H] + 步驟4 (R)-3-(3-(5-環己基-i-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基）-2-侧氧 基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b][l，4]二氮呼-3-基）脲基）苯曱酸 一水合物之製造 將（R)-3-胺基-5-環己基-1-(3,3-二曱基-2-側氧基丁基 4,5-二氫-1H-苯并[b][l，4]二氮呼-2(3H)-酮 740 mg溶解於二 甲基亞砜4 mL中，添加三乙基胺810 gL及3-(苯氧羰基醯 胺基）苯曱酸532 mg，於6(TC下攪拌2小時。於冰浴冷卻 下，添加乙醇7·4 mL及1 N之鹽酸水溶液7.4 mL，並授摔 一晚。過濾取得所析出之固體，利用乙醇/水（1/1)進行清 洗’藉此獲得標題化合物780 mg。產率70% ,H-NMR(400MHZ, DMSO-d6) 5:1.13-1.28 (2H, m), 1.18 (9H, s), 1.31-1.42 (2H, m), 1.47-1.70 (4H, m), 1.72-1.80 (1H, m) 1.96-2.02 (1H, m), 3.08-3.46 (3H, m), 4.34-4.42 (2H, m), 5.12 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.61 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.01 (1H, dd, J=i.0j 7.9 Hz), 7.06-7.12 (1H, m), 7.23-7.34 (3H, m), 7.46-7.50 (2H m), 7.989(1H, t, J=1.8 Hz), 9.03 (1H, s), 12.92 (1H, brs) ° MS (FAB) m/z 521 [M+H] + 步驟5 (R)-3-(3-(5-環己基^(3,3-二甲基_2•側氧基y基）2_側氧 基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮呼_3_基）脲基）苯甲酸 147349.doc •25· 201102371 鈣之製造 將（R)-3-(3-(5-環己基-l-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基）-2-側 氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b][l,4]二氮呼-3-基）脲基）苯曱 酸一水合物220 mg懸浮於乙醇2.2 mL中，於冰浴冷卻下添 加濃氨水264 μί進行溶解。向反應液中添加氣化#5 30.5 mg 之水溶液220 pL，攪拌30分鐘，添加水並過濾取得所析出 之粉末。利用水：乙醇=2 : 1之混合溶媒清洗過濾取得之 粉末，藉此獲得標題化合物2 1 0 mg。產率92% ]Η-ΝΜΚ(400ΜΗΖ, DMSO-d6) 6:0.94-1.96 (38H, m), 3.21-3.44 (6H, m), 4.36-4.43 (4H, m), 5.12 (2H, d), 6.77 (2H, d), 7.00-7.29 (10H，m), 7.52-7.56 (4H，m)，7.90 (2H, s), 9.16 (2H，s)。 MS (FAB) m/z 1079 [M+H] + 實施例4 [化 30]
h2 0人1 甲苯 ^^NCbz Pd/C 4小時 (ΓΥΝΗ 回流 4小時 NHTFA NHTFA
147349.doc •26- 201102371 (R)-3-胺基-5-環己基-l-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基）-4,5-二 氫-1H·苯并[b][l，4]二氮呼-2(3H)-酮之製造 將藉由實施例1所記載之方法而獲得之2-(環己基胺基）苯 基（3，3_二甲基-2-側氧基丁基）胺基甲酸苄酯800 mg與藉由 實施例2所記載之方法而獲得之（r)_i_(2,2,2-三氟乙醯基） 氮丙。定-2-缓酸苄酯517 mg溶解於曱苯2.74 mL中，於氬氣 環境下加熱回流4小時’藉此獲得（R)-3-((2-((苯甲醯氧羰 基）(3,3-二甲基-2-側氧基丁基）胺基）苯基）(環己基）胺基）_2_ (2,2,2-三氟乙醯胺）丙酸苄酯之甲苯溶液。 再者’取反應液之一部分，藉由管柱層析法（正己烷： 乙酸乙酯=10 : 1)進行純化，確認為苯甲醯氧 羰基）(3,3-二曱基-2_側氧基丁基）胺基）苯基X環己基）胺基）_ 2-(2,2,2-三氟乙醯胺）丙酸苄酯。 h-NMROOOMHZ，DMSO-d6) δ:0.51-1.78 (19H，m)，2.80-3.01 (1H, m), 3.39-3.59 (1H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 4.05-4.23 (1H, m)，4.67-5.20 (6H，m)，6.98-7.41 (14H，m)，9·80_9·91 (1H，m)。 MS (FAB) m/z 696 [M+H] + 將（R)-3-((2-((苯甲醯氧羰基）(3,3-二甲基-2-側氧基丁基） 胺基）苯基）（環己基）胺基）_2·(2,2,2-三氟乙醯胺）丙酸苄酯 之曱笨溶液放置冷卻’添加10%鈀-碳（含53%之水）260 mg 後’於氫氣環境下且於室溫下攪拌4小時，而獲得（r)_3-(環己基（2-(3,3-二曱基-2-側氧基丁基胺基）苯基）胺基）_2_ (2，2,2-三氟乙酿胺）丙酸之甲苯溶液。 再者，取反應液之一部分，藉由管柱層析法（氣仿：曱 147349.doc -27- 201102371 醇=10 : 1)進行純化，確認為（R)-3-(環己基（2-(3,3-二曱基-2-側氧基丁基胺基）苯基）胺基）-2-(2,2,2-三氟乙醯胺）丙酸。 1H-NMR(400MHZ} DMSO-d6) δ:0.84-1.98 (19Η, m), 2.51-2.64 (1H, m), 3.23-4.33 (5H, m), 5.46 (1H, brs), 6.55-6.67 (2H, m), 6.97 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.10 (1H, d, J=7.8 Hz), 9.39 (1H, d，J=8.2 Hz), 12-88-13.44 (1H，brs)。 MS (FAB) m/z 472 [M+H] + 將（R)-3-(環己基（2-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基胺基）苯基） 胺基）-2-(2，2,2-三氟乙醯胺）丙酸之甲苯溶液直接升溫至 80°C並攪拌4小時。放置冷卻後，過濾反應液，而獲得（R)_ N-(5-環己基-1-(3,3-二曱基-2-側氧基丁基）_2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b][l，4]二氮呼-3-基）-2,2,2-三氟乙醯 胺之甲苯溶液。 再者’取反應液之一部分，藉由管柱層析法（正己烧： 乙酸乙酯=10 : 1)進行純化，確認為（R)_N-(5-環己基-1-(3,3-二甲基-2-側氧基丁基）-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-111-苯 并[b][l，4]二氮呼-3-基）-2,2,2-三氟乙醯胺。 向（R)-N_(5-環己基-1-(3,3-二曱基-2-側氧基丁基）-2-側氧 基_2,3,4,5-四氫-IH-苯并[b][1，4]二氮呼_3_基）_2,2,2三氟乙 醢胺之甲苯溶液中添加濃鹽酸2 74 mL，於5(rc下攪拌4小 時。放置冷卻後，添加水50 mL·進行分液，進而利用水50 mL萃取有機層。合併水層並進行冰浴冷卻，添加25%氫氧 化納水溶液’而將pH值調節為1〇。利用乙酸乙酯2〇爪匕對 水層萃取2次，利用飽和食鹽水20 mL清洗所獲得之乙酸乙 M7349.doc •28- 201102371 酯層後，進行減壓濃縮。藉由矽膠層析法（氣仿：甲醇 =20 : 1)純化殘渣而獲得標題化合物419 mg。產率62% 實施例5 [化 31]
2-(環己基胺基）苯基胺基甲酸第三丁酯之製造 將實施例1之氣碳酸苄酯換成二碳酸二第三丁酯，並同 樣地進行反應，藉此獲得標題化合物。產率86% 'Η-ΝΜΚ(400ΜΗΖ, DMSO-d6) δ:1.11-1.25 (3Η, m), 1.28-1.40 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.55-1.63 (1H, m), 1.67-1.74 (2H, m), 1.88-1.96 (2H, m), 3.10-3.21 (1H, m), 4.55 (1H, brs), 6.51 (1H, t, J=7.5 Hz), 6.61 (1H, d, J=8.2 Hz)，6.91-6.96 (1H，m)，7_13 (1H，d，J=7.5 Hz)，8.35 (1H，s)。 MS (FAB) m/z 291 [M+H] + 實施例6 [化 32]
回流 2小時
147349.doc -29- 201102371 (R)-N-(l·環己基 _4·側氧基 _2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b][l，4]二 氮呼-3-基）-2,2,2-三氟乙醯胺之製造 步驟1 (R)-3-((2-胺基苯基）（環己基）胺基）-2-(2,2,2-三氟乙醯胺）丙 酸苄酯之製造 將實施例3之2-(環己基胺基）苯基胺基曱酸苄酯換成藉由 實施例5所記載之方法而製造之2-(環己基胺基）苯基胺基曱 酸第三丁酯，並同樣地進行反應，藉此獲得（r)_3-((2-(第 三丁氧羰基胺基）苯基）（環己基）胺基）-2-(2,2,2-三氟乙醯 胺）丙酸苄酯之曱苯溶液。 再者，取反應液之一部分，藉由管柱層析法（正己烷： 乙酸乙酯=10 : 1)進行純化，確認為（R)-3-((2-(第三丁氧羰 基胺基）苯基）（環己基）胺基）-2-(2,2,2-三氟乙醯胺）丙酸苄 醋。 1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6) 6:0.87 (5H, m), 1.43 (9H, s), 1.47-1.55 (1H, m), 1.63-1.81 (4H, m), 2.51-2.62 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J=9.4, 13.2 Hz), 3.60 (1H, dd, J= 5.4, 13.2 Hz), 4.07-4.14 (1H, m), 5.09 (1H, d, J=12.7 Hz), 5.17 (1H, d, 1=12.7 Hz), 6.98-7.07 (1H, m)5 7.10-7.20 (2H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.30-7.43 (5H，m)，7.88 (1H，d，J=8.1 Hz), 9.92 (1H，d, J=7.8 Hz)。 MS (FAB) m/z 564 [M+H] + 向（R)-3-((2-(第三丁氧羰基胺基）笨基）（環己基）胺基）_2_ (2，2,2-三氟乙酿胺）丙酸苄酯之曱苯溶液中添加濃鹽酸1.6 mL ’於65°C下攪拌4·5小時《放置冷卻後，添加飽和碳酸 147349.doc •30· 201102371 氫鈉水溶液，而將反應液之pH值調節為1〇之後，分離有機 層。利用飽和食鹽水清洗有機層後，藉由管柱層析法（正 己烷：乙酸乙酯=8 : 1)純化殘渣，而獲得標題化合物477 mg。產率56% 1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6) 8:0.91-1.24 (5H, m), 1.45-1.90 (5H, m), 2.59-2.70 (1H, m), 3.47-3.71 (2H, m), 4.20-4.39 (1H, m), 4.68-5.12 (3H, m)，7.05-7.40 (9H, m)，9.81-9.90 (1H，brs)。 MS (FAB) m/z 464 [M+H] + 步驟2 (R)-N-(l-環己基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b][l，4]二 氮呼-3-基）-2,2,2-三氟乙醯胺之製造 將（R)-3-((2-胺基苯基）（環己基）胺基）_2_(2,2,2-三氟乙醯 胺）丙酸苄酯400 mg溶解於甲苯4 mL中，添加1〇〇/0鈀-碳（含 530/。之水）260 mg後，於氫氣環境下且於室溫下攪拌13小 時。過濾反應液，藉由管柱層析法（氣仿：甲醇=1〇 :丨）純 化濾液，而獲得（R)-3-(環己基（2-(3,3-二甲基-2-側氡基丁 基胺基）笨基）胺基）-2-(2,2,2-三氟乙醯胺）丙酸。 實施例7 [化 33]
cHCI
OyCF, Δ>«)2Μβ 甲苯 回流 2小時
aNHBoc NHTFA (R)-N-(l-環己基-4-側氧基·2,3,4,5_ 四氫 _iH-苯并[b][i，4]二 氮呼基）-2,2,2-三氣乙醯胺之製造 M7349.doc •31 · 201102371 步驟1 (R)-3-((2-(第三丁氧羰基胺基）苯基）（環己基）胺基）-2-(2,2,2-三氟乙醢胺）丙酸曱酯之製造 將實施例3之2-(環己基胺基）苯基胺基曱酸苄酯及（R)-i-(2,2,2-三氟乙醯基）氮丙啶-2-羧酸苄酯換成藉由實施例5所 記載之方法而製造之2-(環己基胺基）苯基胺基甲酸第三丁 酯及藉由公知方法（J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, b3)所製造之（R)_i-(2,2,2-三氟乙基）氮丙啶-2-羧酸曱酯， 並同樣地進行反應，藉此獲得標題化合物。產率75% 】H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)S:0.91-1.04(lH，m)，1.06-1-25 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.48-1.56 (1H, m), 1.65-1.82 (4H, m), 2.42-2.63 (1H, m), 3.39 (1H, dd, J=9.1, 15.2 Hz), 3-56 (1H, dd5 J=5.8, 13.3 Hz), 3.64 (3H, s), 4.09-4.78 (1H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.13 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.31 (1H, dd, J=M, 7.9 Hz), 7.66 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=7.9 Hz), 9.89 (1H，s)。 MS (FAB) m/z 488 [M+H] + 步驟2 («〇卞-(1-環己基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫-1：9-苯并[13][1，4]二 氮呼-3-基）-2,2,2-三氟乙醯胺之製造 將（R)-3-((2-(第三丁氧羰基胺基）苯基）（環己基）胺基）-2-(2,2,2-三氟乙醯胺）丙酸甲酯242 mg溶解於甲苯2.4 mL中， 添加濃鹽酸484 μί，於50°C下攪拌1小時。分離有機層， 藉由管柱層析法（正己烷：乙酸乙酯=10 : 1)純化經減壓濃 147349.doc •32· 201102371 縮之殘邊’而獲得標題化合物158 mg。產率90% 實施例8 [化 34]
甲苯 回流 15小時
(R)-3-(環己基（2-硝基苯基）胺基）_2·(2,2,2-三氟乙醯胺）丙 酸苄酯之製造 將實施例3之2-(環己基胺基）苯基胺基甲酸苄酯換成藉由 公知方法（J. Chem· Soc· 1957, 4559)而製造之Ν-環己基_2_ 石肖基苯胺，將加熱回流時間設為15小時，並同樣地進行反 應，藉此獲得標題化合物。產率10% !Η-ΝΜΚ(400ΜΗΖ, DMSO-d6) δ:〇.96-1.76 (10Η, m), 3.06-3.15 (1H, m), 3.53 (1H, dd, J=8.5, 14.1 Hz), 3.71 (1H, dd, J=5.6, 14.1 Hz), 4.32-4.42 (1H, m), 5.04 (1H, d, J=12.7 Hz), 5.13 (1H, d, J=12.7 Hz), 7.20-7.45 (6H, m), 7.49 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.55-7.60 (1H, m), 7.76 (1H, dd, J=1.5, 8.1 Hz), 9.58 (1H，d，J=8.0 Hz)。 MS (FAB) m/z 494 [M+H] + 實施例9 147349.doc •33· 201102371 [化 35]
aNHBoc NH
?
4N HCI/AcOEt A 2小時
曱苯 回流 94小時
(R)-3-胺基-5-環己基-l-(3,3-二曱基-2-側氧基丁基）_4,5-二 氫-1H-苯并[b][l，4]二氮呼-2(3H)-酮之製造 步驟1 (R)-曱基3-((2-(第三丁氧羰基胺基）苯基）（環己基）胺基）-2-(4-甲基苯基磺醯胺基）丙酸之製造 將實施例3之2-(環己基胺基）苯基胺基曱酸苄酯及（R)-L· (2,2,2-三氟乙基）氮丙啶-2-羧酸苄酯換成藉由實施例5所記 載之方法而製造之2-(環己基胺基）苯基胺基曱酸第三丁酯 及藉由公知方法（J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987，153) 所製造之（R)-l-對甲苯磺醯基氮丙啶-2-羧酸曱酯，將加熱 回流時間設為94小時，並同樣地進行反應，藉此獲得標題 化合物。產率88% 1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6) 5:0.81-1.14 (5H, m), 1.41-1.59 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.60-1.72 (3H, m), 2.49-2.52 (3H, brs), 3.10-3.21 (2H, m), 3.32-3.34 (1H, m), 3.36 (3H, 147349.doc •34- 201102371 s), 3.40-3.47 (1H, m), 6.89-6.95 (1H, m), 7.01 (1H, d, J=7.0
Hz), 7.05-7.12 (1H，m)，7,34 (2H, d，J=7.1 Hz), 7·52 (2H，d， J=8.3 Hz)，7·79 (1H，d，J= 7,9 Hz)，8.39 (1H，d，J=8.0 Hz)。 MS (FAB) m/z 546 [M+H]+ 步驟2 (R)-甲基3-((2-胺基苯基）(環己基）胺基）_2_(4_甲基苯基磺醯 胺基）丙酸之製造 將（R)-甲基3-((2-(第三丁氧羰基胺基）苯基環己基）胺 基）-2-(4-甲基苯基磺醯胺基）丙酸32〇 mg溶解於4 N之鹽酸 乙酸乙酯溶液’於室溫下攪拌1小時。向反應液中添加飽 和碳酸氫納水溶液1 〇 mL進行分液，利用乙酸乙酯丨〇 mL對 水層萃取2次。合併有機層，利用飽和食鹽水進行清洗 後’利用硫酸納進行乾燥’再進行減壓濃縮而獲得標題化 合物270 mg。產率1〇〇。/0 1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6) 5:0.89-1.26 (5H, m), 1.46-1.69 (5H, m), 2.36-2.55 (4H, m), 3.07-3.19 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.46-3.53 (1H, m), 4.56 (1H, d, J=ll.〇 Hz), 6.44 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.62 (1H, d, J=7.9 Hz), 6.67-6.72 (1H, m), 6.78 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.2 Hz)。 MS (FAB) m/z 446 [M+H]+ 步驟3 (R)-N-( 1 -環己基-4-側氧基- 2,3,4,5 -四氫-l H-苯并[b][l,4]二 氮呼-3-基）-4-甲基苯磺醯胺之製造 147349.doc -35 - 201102371 將（R)-曱基3-((2-胺基苯基）（環己基）胺基）-2-(4-甲基苯基 磺醢胺基）丙酸268 mg溶解於鄰二甲苯2.5 mL中，並加熱 回流14小時。藉由管柱層析法（正己烷：乙酸乙酯=3 : 〇 純化反應液，而獲得標題化合物173 mg。產率71 % 1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6) 5:1.03-1.39 (5H, m), 1.48-1.62 (3H, m), 1.67-1.89 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.09-3.17 (2H, m), 3.28 (1H, t, J=10.1 Hz), 3.72-3.81 (1H, m), 6.91 (1H, d, J=7.7 Hz), 6.94-7.00 (1H, m), 7.08-7.16 (2H, m), 7.33 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.07 (1H, d, J=6.5 Hz), 9.66 (1H，s)。 MS (FAB) m/z 414 [M+H] + 步驟4 (R)-N-(l-環己基 _4_側氧基 _2,3,4,5-四氫-111-苯并|>][1,4]二 氮呼-3-基）-4-甲基苯磺醯胺之製造 將實施例3之（R)-N-(l-環己基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫-111-苯并[>][1，4]二氮呼-3-基）-2,2,2-三氟乙醯胺換成（1〇-：^-(1-環己基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b][l，4]二氮呼-3-基）-4-甲基苯磺醯胺，並同樣地進行反應而獲得標題化 合物。產率88% !Η-ΝΜΚ(400ΜΗΖ, DMSO-d6) 6:1.07-1.40 (5H, m), l.ll (9H, s), 1.47-1.63 (3H, m), 1.67-1.75 (1H, m), 1.88-1.94 (1H, m), 2.36 (3H, s), 3.04 (1H, dd, J = 7.1, 9.3 Hz), 3.08-3.17 (1H, m), 3.28-3.35 (1H, m), 3.88-3.96 (1H, m), 4.17 (1H, d, J=18.0 Hz), 4.96 (1H, d, J=18.0 Hz), 7.02 (1H, d, 147349.doc •36· 201102371 J=7.6 Hz), 7.08-7.13 (1H, m), 7.20-7.24 (2H, m), 7.29 (2H, d, J=8.2 Hz)，7.50 (2H，d, J=8.2 Hz)，8.10 (1H，d, J=8.7 Hz)。 MS (FAB) m/z 512 [M+H] + 步驟5 (R)-3-胺基-5-環己基-i_(3,3-二甲基-2-側氧基丁基）-4,5-二 氫-1H-苯并[b][l，4]二氮呼·2(3Η)-酮之製造 將（R)-N-(l-環己基_4_側氧基-2,3,4,5-四氫-1Η-苯并 [b][l，4]二氮呼_3_基）_4_曱基苯續醯胺1〇〇 mg溶解於48%之 氳漠酸中’並加熱回流1小時。將反應液放置冷卻後，添 加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液。利用飽和食 鹽水清洗有機層後，利用硫酸鈉進行乾燥，再進行減壓濃 縮。藉由官柱層析法（正己烧：乙酸乙酯=7 : 1 _^3 : 1)純化 殘漁’而獲得標題化合物25 mg。產率36% 實施例10 [化 36]
•f
C02Me
61小時 4N HCI/AcOEt 時 aNHBoc N^\/C02Me aNH2 N^^C02Me NHCbz
14小時 (R)-曱基3-((2-胺基苯基）（環己基）胺基）_2_(苯曱醯氧羰基 胺基）丙酸之製造 147349.doc •37- 201102371 步驟1 (R)-曱基3-((2-(第三丁氧羰基胺基）苯基）（環己基）胺基）_2_ (4-曱基苯基石黃酿胺基）丙酸之製造 將實施例3之2-(環己基胺基）苯基胺基甲酸苄酯及（R)_ i _ (2，2,2-二氟乙基）氮丙咬_2_叛酸苄酯換成藉由實施例5所記 載之方法而製造之2-(環己基胺基）苯基胺基甲酸第三丁醋 及藉由公知方法（J. Chem. Soc· Chem· Commun. 1987，153) 所製造之（R)-氮丙啶-1，2-二羧酸-1-苄酯-2-甲酯，將加熱回 流時間設為61小時’並同樣地進行反應，藉此獲得標題化 合物。產率40% 1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6) δ.0.90-1.21 (5Η, m), 1.44 (9H, s)5 1.45- 1.55 (1H, m), 1.63-1.82 (4H, m), 3.24-3.39 (6H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 4.97 (1H, d, J=12.5 Hz), 5.03 (1H, d, J=12.5 Hz), 6.91-7.02 (1H, m), 7.09-7.13 (1H, m), 7.25-7.40 (6H, m), 7.74-7.88 (3H, m) 〇 MS (FAB) m/z 526 [M+H] + 步驟2 (R)-2-(苯曱醯氧羰基胺基）_3_((2-(第三丁氧羰基胺基）苯 基）（環己基）胺基）丙酸曱酯之製造 將實施例9之（R)-3-((2-(第三丁氧羰基胺基）苯基）（環己 基）胺基）-2-(4-甲基苯基磺醯胺基）丙酸曱酯換成（R)-3-((2-(第三丁氧羰基胺基）苯基環己基）胺基）-2-(4-甲基苯基磺 醯胺基）丙酸甲酯，並同樣地進行反應，藉此獲得標題化 合物。產率99% 147349.doc • 38· 201102371 1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6) 8:0.92-1.25 (5H, m), 1.48-1.55 (1H, m), 1.63-1.78 (4H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 3.50 (3H, s), 3.83-3.92 (1H, m), 4.67-4.77 (3H, m), 4.99 (2H, s), 6.52 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.66 (1H, dd, J=1.3, 8.0 Hz), 6.79- 6.83 (1H，m)，7.00 (1H, d，J=7.7 Hz)，7.32-7.43 (6H, m) « MS (FAB) m/z 426 [M+H] + 步驟3 (R)-l-環己基-4-側氧基_2,3,4,5-四氫-111-苯并[15][1,4]二氮 呼-3-基胺基甲酸苄酯之製造 將實施例9之（R)-3-((2-胺基苯基）（環己基）胺基）_2_(4_甲 基苯基磺醯胺基）丙酸甲酯換成（R)_2_(苯曱醯氧羰基胺基）_ 3-((2-(第三丁氧羰基胺基）苯基）（環己基）胺基）丙酸曱酯， 並同樣地進行反應’藉此獲得標題化合物。產率1 〇〇0/〇 1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6) 5:1.09-1.42 (4H, m), 1.44-1.66 (4H, m), 1.72-1.81 (1H, m), 1.92-2.00 (1H, m), 3.16-3.24 (1H, m), 3.26-3.34 (1H, m), 3.43 (1H, t, J=11.4 Hz), 4.04-4.13 (1H, m), 4.99 (2H, d, J=1.4 Hz), 6.95-7.01 (2H, m), 7.09-7.20 (2H, m), 7.28-7.38 (5H，m)，7.52 (1H，d，J=8.7 Hz)，9.68 (1H，s)。 MS (FAB) m/z 394 [M+H]+ 實施例11
[化 37]
甲苯 回流 94小時 147349.doc •39- 201102371 (R)_N-(1-環己基-4-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b][l，4]二 氮呼-3-基）乙醯胺之製造 步驟1 (R)-曱基2-乙醯胺-3-((2-(第三丁氧羰基）苯基）（環己基）胺 基）丙酸之製造 將實施例3之2-(環己基胺基）苯基胺基曱酸苄酯及（R)-l-(2,2,2-三氟乙基）氮丙啶-2-羧酸苄酯換成藉由實施例5所記 載之方法所製造之2-(環己基胺基）苯基胺基甲酸第三丁酯 及藉由公知方法（Tetrahedron Asymmetry 1993, 4，903)所製 造之（R)-1 -乙醯基氮丙咬-2-叛酸甲酯，將加熱回流時間設 為94小時，並同樣地進行反應，藉此獲得標題化合物。產 率40% !Η-ΝΜΚ(400ΜΗΖ, DMSO-d6) δ:0.79-1.31 (5Η, m), 1.46 (9H, s), 1.48-1.56 (1H, m), 1.65-1.81 (4H, m), 1.82 (3H, s), 3.20-3.27 (1H, m), 3.30-3.41 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.92-3.99 (1H, m), 6.97-7.02 (1H, m), 7.09-7.15 (1H, m), 7.26- 7.30 (1H, m), 7.76 (1H, brs), 7.83-7.78 (1H, m)5 8.31 (1H, d，J=7.6 Hz)。 MS (FAB) m/z 434 [M+H]. 步驟2 (R)-N-(l-環己基-4-側氧基 _2,3,4,5_ 四氫-1H-苯并[b][l，4]二 氮呼-3-基）乙醯胺之製造 將（R)-甲基2-乙醯胺-3-((2-(第三丁氧羰基）苯基環己 基）胺基）丙酸434 mg溶解於4 N之鹽酸乙酸乙酯溶液中，於 147349.doc •40· 201102371 6(TC下攪拌4小時。向反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液 10 mL進行分液，利用乙酸乙酯1〇 mL對水層萃取2次。合 併有機層，利用飽和食鹽水進行清洗後，利用硫酸鈉進行 乾燥’再進行減麼濃縮而獲得標題化合物2〇7 mg。產率 62% 1H-NMR(400MHZ, DMSO-d^ s t Λ Λ ,,, u6) 5:1.09-1.42 (4Η, m), 1.43- 1.69 (4Η，m), 1.72-1.81 (1Η，m)，182 (3Η，s)，191197 (1Η, m), 3.15-3.22 (1Η, m)} 3.25.3.40 (2H, m), 4.36 (1H, dd, J=3.7, 7.8 Hz), 6.98 (2H h t ^ ’ V d> J=4.0 Hz), 7.08-7.18 (2H, m)，8‘14 (1H，d, J=8.2 Hz)，9.68 (1H s)。 MS (FAB) m/z 302 [M+H] + 147349.doc 41

Claims (1)

  1. 201102371 七、申請專利範園： 、弋（3)所表示之化合物或其鹽之製造法： [化3]
    (3) (式中’ R1、R2、R3及A與上述相同）； 其特徵在於：使通式（1)所表示之笨胺衍生物與通式 (2)所表示之氮丙啶衍生物進行反應： [化1]
    (式中，R1表示直鏈、支鏈或環狀之烷基，R2表示於還原 反應或水解反應中生成胺基、烷胺基或醯烷胺基的基 團）； [化2] A 人 (2) COOR3 (式中’ R3表示酯殘基，A表示包含磺醯基或羰基之保護 基）。 147349.doc 201102371 2. 一種通式（5)所表[化8] 示之〗，5 -苯并二氮呼衍生物之製造法 R5
    NHA (5)
    (式中，R5表示氫原子、烷基或醯烷基，R1及A與上述相 同）； 其特徵在於·使通式（1)所表示之苯胺衍生物與通式 (2)所表示之氮丙啶衍生物進行反應而獲得通式（3)所表 示之化合物，使所獲得之化合物進行還原反應或水解反 應而生成通式（4)所表示之化合物，繼而進行閉環反應： [化 4] ^
    (式中，R1表示直鏈、支鏈或環狀之烷基’ R2表示於還原 反應或水解反應中生成胺基、烷胺基或醯烷胺基的基 團）； [化5] A C〇〇r3 I47349.doc (2) 3 201102371 (式中，R表示酯殘基’ A表示包含磺醯基或羰基之保護 基）； [化6]
    (式中，R、R2、R3及A與上述相同）； [化7]
    (4) (式中，R表示胺基、烷胺基或醯烷胺基，Rl、R3及A與 上述相同）。 3. -種通式(A)所表示之化合物或其鹽之製造法： [化 17]
    (A) (式中，R1、！^及γ與上述相同）； 其特徵在於：使通式⑴所表示之苯胺衍生物 ⑺所表示之氣丙唆衍生物進行反應而獲得通式⑺所： 147349.doc 201102371 不之化合物’使所獲得之化 應而獲得通式（4)所表^之化合物卩還原反應或水解反 生成通式⑺所表示之〗，5-苯并艇而進行閉環反應而 ^ ^ ^ ± 本升一氮呼衍生物，於R5為氫 Η 形時使其與院基錢物或醯基烧基函化物進行 反應，繼而使保護基續離而獲得通式(6)所表示之化合 物’⑷使該化合物（6)與通式⑺所表示之化合物進行反 應’或0>)使該化合物⑻與㈣甲酸芳基醋進行反應， 繼而與通式（8)所表示之化合物進行反應： [化9]
    (式中，R1表示直鏈、支鏈或環狀之烷基，R2表示於還原反 應或水解反應中生成胺基、炫•胺基或酿烧胺基的基團）； [化 10] A N (2) ^COOR3 (式中’ R3表示醋殘基’ A表示包含橫醢基或幾基之保護 基）； [化 11]
    147349.doc 201102371 (式中，R1、R2、R3及A與上述相同）； [化 12]
    NHA (式中，R4表示胺基、烷胺基或醯烷胺基，R1、R3及A與 上述相同）； [化 13] R5
    (式中，R5表示氫原子、烷基或醯烷基，R1及A與上述相 同）； [化 14] R6
    (式中，R6表示烷基或醯烷基，R1與上述相同）； [化 15] r7ocohn
    Y-COOH 147349.doc (7) 201102371 Y表示單鍵或亞烷 (式中，R7表示可具有取代基之芳基， 基）； [化 16]
    Y-COOH (式中，γ與上述相同）。 4.如請求項3之製造法，其中於獲得通式（A)所表示之化合 物後，將其轉化為鈣鹽而製造通式（A)之化合物之鈣鹽。 5· 一種通式（3a)所表示之化合物或其鹽： [化 18]
    (式中，Ra表不氫原子或苄氧羰基，R3a表示氫原子或苄 基’ X表示鹵素原子）。 6. —種通式（5a)所表示之化合物或其鹽： [化 19]
    147349.doc 201102371 (式中，R5a表示氫原子或3,3-二曱基-2-側氧基丁基，X表 示鹵素原子）。 7. 一種式（la)所表示之化合物或其鹽： [化 20]
    (式中，Cbz表示苄氧羰基）。 8. 一種式（2a)所表示之化合物或其鹽： [化 21] COCF, I 3 Λ (2a) COOBn (式中，Bn表示苄基）。 147349.doc 201102371 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    147349.doc
TW099109438A 2009-03-31 2010-03-29 Method for manufacturing benzodiazepine derivative TW201102371A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009087746 2009-03-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201102371A true TW201102371A (en) 2011-01-16

Family

ID=42827768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099109438A TW201102371A (en) 2009-03-31 2010-03-29 Method for manufacturing benzodiazepine derivative

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20120010401A1 (zh)
EP (1) EP2415766A4 (zh)
JP (1) JPWO2010113458A1 (zh)
KR (1) KR20120027111A (zh)
CN (1) CN102333763A (zh)
AU (1) AU2010231439A1 (zh)
BR (1) BRPI1009145A2 (zh)
CA (1) CA2757208A1 (zh)
MX (1) MX2011010254A (zh)
RU (1) RU2011143755A (zh)
SG (1) SG174591A1 (zh)
TW (1) TW201102371A (zh)
WO (1) WO2010113458A1 (zh)
ZA (1) ZA201106360B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102690239B (zh) * 2012-04-01 2015-01-28 浙江工业大学 一种1,5-苯并二氮卓类衍生物的合成方法
CN106163527A (zh) 2013-11-22 2016-11-23 Cl生物科技有限责任公司 用于治疗和预防骨质疏松症的胃泌素拮抗剂
JP2019167295A (ja) * 2016-07-04 2019-10-03 ゼリア新薬工業株式会社 １，５−ベンゾジアゼピン化合物カルシウム塩の製造法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9308421D0 (en) * 1993-04-23 1993-06-09 Glaxo Spa Chemical compounds
ATE201021T1 (de) 1995-07-28 2001-05-15 Dainippon Pharmaceutical Co (r)-5-bromo-n-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1h-1,4 diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3- pyridincarboxamid, verfahren zu seinerherstellung und dieses enthaltende medizinische zubereitung
DE69724644T4 (de) * 1996-12-10 2006-08-10 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. 1,5-benzodiazepin-derivate
JPH10203987A (ja) 1997-01-28 1998-08-04 Dainippon Pharmaceut Co Ltd （ｒ）−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体を有効成分とするモルヒネ様薬剤誘発嘔吐抑制剤
JP2000026434A (ja) 1998-06-05 2000-01-25 Zeria Pharmaceut Co Ltd 新規１，５−ベンゾジアゼピン誘導体
AU776283B2 (en) * 1999-12-02 2004-09-02 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Calcium salts of 1,5-benzodiazepine derivatives, process for producing the salts and drugs containing the same
EP1633348B1 (en) * 2003-05-02 2008-10-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. 4- BROMO - 5 - (2- CHLORO - BENZOYLAMINO) - 1H - PYRAZOLE - 3 - CARBOXYLIC ACID AMIDE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS BRADYKININ B sb 1 /sb RECEPTOR ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES
EP1839662B1 (en) 2005-01-19 2010-03-24 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor agent
JP2008012873A (ja) 2006-07-10 2008-01-24 Fujinon Sano Kk 射出成形用金型装置
EP2069347A2 (en) * 2006-09-27 2009-06-17 Merck & Co., Inc. Novel inhibitors of beta-lactamase

Also Published As

Publication number Publication date
CN102333763A (zh) 2012-01-25
EP2415766A4 (en) 2012-11-21
SG174591A1 (en) 2011-10-28
RU2011143755A (ru) 2013-05-10
EP2415766A1 (en) 2012-02-08
BRPI1009145A2 (pt) 2016-04-19
ZA201106360B (en) 2012-11-28
AU2010231439A1 (en) 2011-10-27
KR20120027111A (ko) 2012-03-21
MX2011010254A (es) 2011-10-11
JPWO2010113458A1 (ja) 2012-10-04
CA2757208A1 (en) 2010-10-07
WO2010113458A1 (ja) 2010-10-07
US20120010401A1 (en) 2012-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102985416B (zh) 制备凝血酶特异性抑制剂的方法
CN105008325B (zh) 光学活性二胺化合物的制备方法
TW202300479A (zh) 奧美卡替莫卡必爾之合成
CN103403008B (zh) 西他列汀中间体的制备方法
FR2732967A1 (fr) 1-phenylpyrazole-3-carboxamides substitues, actifs sur la neurotensine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
AU2010205973A1 (en) Process for manufacture and resolution of 2-acylamino-3-diphenylpropanoic acid
JPH10501803A (ja) チアゾリジン誘導体、それらの製造及びそれらを含有する薬物
CA3095415A1 (en) Compound with anticancer activity
WO2015037460A1 (ja) 光学活性な３－（ビフェニル－４－イル）－２－［（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン－１－オールの製造方法
TW201102371A (en) Method for manufacturing benzodiazepine derivative
CA2672620A1 (en) Process for preparing (1r,2s,5s)-n-[(1s)-3-amino-1-(cyclobutylmethyl)-2,3-dioxopropyl]-3-[(2s)-2-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]-carbonyl]amino]-3,3-dimethyl-1-oxobutyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide
CN102007119B (zh) 嘧啶系化合物的制造方法
AU2009211157A1 (en) Novel process for the preparation of vorinostat
EP0420716A2 (fr) Benzodiazépines, leur procédé et intermédiaires de préparation et leur application en thérapeutique
JP4294121B2 (ja) ピリドンカルボン酸誘導体の製造方法およびその中間体
CN116113636A (zh) 4-硼-l-苯基丙氨酸及其中间体的制造方法
CN104781244A (zh) 用于制备(1s,4s,5s)-4-溴-6-氧杂二环[3.2.1]辛烷-7-酮的方法
ES2811271T3 (es) Método para la producción de praziquantel y sus precursores
AU2018311521A1 (en) Process for preparing 1 -(((Z)-(1 -(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxo-2-(((3S,4R)-2-oxo-4-((2-oxooxazolidin-3-y l)methyl)-1 -sulfoazetidin-3- yl)amino)ethylidene)amino)oxy)cyclopropane carboxylic acid
ES2551007T3 (es) Proceso químico para la apertura de compuestos cíclicos
JP2023515000A (ja) パノビノスタットの製造方法
CN116265466A (zh) 调节用途依赖性的电压门控的钠通道的化合物的合成
TW201708192A (zh) 二胺化合物其及中間體之製造方法
JPWO1997006135A1 (ja) カルバモイルメチルウレア誘導体の製造方法
JPWO1996037470A1 (ja) 環式化合物の製法