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ES2811271T3 - Método para la producción de praziquantel y sus precursores - Google Patents

Método para la producción de praziquantel y sus precursores Download PDF

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ES2811271T3
ES2811271T3 ES16750623T ES16750623T ES2811271T3 ES 2811271 T3 ES2811271 T3 ES 2811271T3 ES 16750623 T ES16750623 T ES 16750623T ES 16750623 T ES16750623 T ES 16750623T ES 2811271 T3 ES2811271 T3 ES 2811271T3
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compounds
compound
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ES16750623T
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English (en)
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Luc Eberhardt
Andreas Waechtler
David Maillard
Stefan Lehmann
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Publication date
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Abstract

Un metodo de preparacion de (i) un compuesto opticamente activo segun la siguiente formula (X1) **(Ver fórmula)** o (ii) un compuesto opticamente activo segun la siguiente formula (X2) **(Ver fórmula)** o (iii) una mezcla de los dos, donde R se selecciona entre alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, y arilo sustituido o no sustituido, que comprende: someter a un compuesto segun la siguiente formula (Y) **(Ver fórmula)** con R como anteriormente, a una etapa de hidrogenacion, donde la mezcla comprende el compuesto segun la formula (X1) o el compuesto segun la formula (X2) en exceso y donde la etapa de hidrogenacion es una etapa de hidrogenacion asimetrica en presencia de un catalizador.

Description

DESCRIPCIÓN
Método para la producción de praziquantel y sus precursores
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un método para la preparación de praziquantel y sus precursores y análogos, y en particular praziquantel enantioméricamente puro o enantioméricamente enriquecido y sus precursores y/o análogos.
Antecedentes de la invención
La esquistosomiasis es una enfermedad aguda y crónica causada por gusanos parásitos. Según la OMS, afecta a prácticamente 240 millones de personas en todo el mundo, y más de 700 millones viven en zonas endémicas. Varios millones de personas de todo el mundo sufren morbilidad grave como consecuencia de la esquistosomiasis. Actual­ mente, praziquantel es el único fármaco recomendado para la infección y enfermedad causadas por las especies de esquistosomas que infectan a humanos.
Praziquantel (PZQ) fue registrado, autorizado y comercializado a comienzos de la década de los 80 del siglo pasado como mezcla racémica. No obstante, se ha descubierto que solo el enantiómero (R) es activo (eutómero) (P. Andrews, H. Thomas, R. Pohlke, J. Seubert Medical Research Reviews 3, 147(1983)).
Figure imgf000002_0001
El praziquantel racémico tiene un desagradable sabor amargo. Esto conlleva problemas de aceptación, en particular en el tratamiento de niños pequeños. Además de la diferencia de actividad, se considera que el eutómero (R)-praziquantel tiene un sabor menos amargo que el diasteroisómero (S)-praziquantel (T. Meyer y cols. (2009) PLoS Negl Trop Dis 3(1): e357). Por tanto, existe el deseo de un proceso de fabricación económico que sea adecuado para la preparación de (R)-praziquantel enantioméricamente enriquecido o incluso preferiblemente puro.
Durante las últimas décadas, se han hecho numerosos intentos para desarrollar un proceso de fabricación de (R)-praziquantel o sus análogos. Estos intentos se pueden dividir en dos grupos, en primer lugar rutas de síntesis enantioselectivas y en segundo lugar, métodos para producir una mezcla racémica en combinación con una resolución quiral. Dado que la última estrategia implica necesariamente etapas del proceso adicionales, podría ser principalmente más atractivo un proceso que lleve directamente a (R)-praziquantel. No obstante, se ha comprobado que es muy difícil la identificación de una vía de síntesis enantioselectiva adecuada que sea económicamente atractiva. El desarrollo de dicha síntesis así como de otros métodos económicos de fabricación de (R)-praziquantel sigue en curso.
Descripción de la invención
Por tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar un método eficaz para la preparación de praziquantel y sus análogos que sea adecuado para proporcionar (R)-praziquantel enantioméricamente enriquecido o enantioméri­ camente puro o sus análogos, y en particular una vía de síntesis estereoselectiva adecuada que permita la preparación de (R)-praziquantel enantioméricamente enriquecido o incluso enantioméricamente puro o sus análogos sin que se requiera necesariamente la separación quiral. No obstante, es un objeto adicional de la presente invención proporcio­ nar un método ventajoso para la preparación de los enantiómeros deseados en términos de producto final y producto intermedio, incluyendo las mezclas de enantiómeros con un porcentaje favorable de enantiómero deseado cuando se compara con el material de partida.
Este objeto se resolvió sorprendentemente mediante una vía de síntesis nueva, que permite una síntesis estereose­ lectiva de (R)-praziquantel y sus análogos. La vía de síntesis nueva ha sido posible como resultado de la identificación y preparación de un nuevo compuesto intermedio clave. Además de la síntesis estereoselectiva, el compuesto inter­ medio clave también abre posibilidades a vías de síntesis no estereoselectivas hacia praziquantel racémico o enantioméricamente enriquecido o puro de análogos del mismo que se consideran ventajosas. Por supuesto, la pre­ sente invención no se limita exclusivamente a praziquantel, sino que es igualmente aplicable a sus análogos. La pre­ sente invención también proporciona un método de reciclaje atractivo para cualquier producto secundario de reacción o menos de un enantiómero ideal o una mezcla de enantiómeros, como se establecerá a continuación.
En especial, la presente invención proporciona, según un primer aspecto, un método de preparación de
(i) un compuesto ópticamente activo según la siguiente fórmula (X1)
Figure imgf000003_0001
o
(ii) un compuesto ópticamente activo según la siguiente fórmula (X2)
Figure imgf000003_0002
o (iii) una mezcla de los dos,
donde en la fórmula (X1) y la fórmula (X2), R se selecciona entre alquilo C1-C8 , cicloalquilo C3-C8 y, opcionalmente, arilo sustituido,
que comprende: someter a un compuesto según la siguiente fórmula (Y)
Figure imgf000003_0003
con R como anteriormente, a un paso de hidrogenación,
donde la mezcla comprende el compuesto según la fórmula (X1) o el compuesto según la fórmula (X2) en exceso y donde la etapa de hidrogenación es una etapa de hidrogenación asimétrica en presencia de un catalizador.
En otras palabras, la hidrogenación asimétrica rinde compuestos enantioméricamente enriquecidos o enantiomérica­ mente puros según la fórmula (X1) o la fórmula (X2).
Huelga decir que el resto R es el mismo en el compuesto según la fórmula (Y) y en los compuestos según las fórmulas (X1) y (X2).
Alquilo C1-C8 , cicloalquilo C3-C8 , y arilo tienen el significado habitual de la técnica: alquilo C1-C8 abarca grupos alquilo lineales (no ramificados) o ramificados con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, ferc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo, siendo los más preferidos metilo y etilo. Cicloalquilo C3-C8 abarca sistemas de anillo de hidrocarburos cíclicos saturados con un anillo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C y abarca ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, siendo el más preferido ciclohexilo. Arilo abarca sistemas de anillo carbocíclico aromático, siendo un ejemplo de realización el fenilo, donde el arilo puede estar no sustituido o sustituido, por ejemplo por uno, dos o más sustituyentes seleccionados entre amino, acilamino, donde el grupo acilo puede contener hasta cuatro átomos de carbono, halógeno, hidroxi, metoxi o nitro.
En realizaciones preferidas de la presente invención, R es metilo o ciclohexilo, más preferiblemente ciclohexilo. Ob­ viamente el preferido es ciclohexilo ya que permite la síntesis directa posterior de praziquantel. De manera equivalente a la síntesis de (R)-praziquantel, es preferible que el método según la reivindicación 1 produzca el compuesto según la fórmula (X1), que tiene la configuración (R), o una mezcla de los compuestos según la fórmula (X1) o (X2), donde el compuesto según la fórmula (X1) se presenta en exceso (en comparación con el compuesto según la fórmula (X2)). Por tanto, el método según la reivindicación 1 produce preferiblemente el compuesto de fórmula (X1) en forma enantioméricamente enriquecida o enantioméricamente pura.
Preferiblemente, el compuesto según la fórmula (X1) o la fórmula (X2) está presente en la mezcla en un exceso enantiomérico de al menos el 10 %, preferiblemente al menos el 20 %, más preferiblemente al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 %, al menos el 60 %, al menos el 70 %, al menos el 80 %, o evidentemente lo más preferible­ mente al menos el 85 %, al menos el 90 %, al menos el 95 % o el 100 %. En la preparación de (R)-praziquantel, el compuesto de fórmula (X1) es típicamente el compuesto intermedio deseado.
De manera ventajosa, el catalizador usado en la hidrogenación asimétrica es un catalizador a base de iridio. No obs­ tante, también puede ser posible el uso de otros catalizadores, como rodio o rutenio.
Preferiblemente, el catalizador a base de iridio consta o está compuesto por iridio en combinación con un ligando quiral. Más preferiblemente, el catalizador a base de iridio está compuesto o comprende una mezcla de un compuesto de iridio como [Ir(COD)Cl]2 y un ligando fosfina quiral. Para el objetivo de la presente invención, un ligando fosfina quiral abarcará cualquier ligando que comprenda un resto fosfina y comprenda un centro de quiralidad. Por ejemplo, el catalizador a base de iridio está compuesto o comprende una mezcla de un compuesto de iridio como [Ir(COD)Cl]2, y un ligando elegido entre la familia de ligandos Josiphos, la familia de ligandos BoPhoz, la familia de ligandos Taniaphoz, la familia de patentes de BINAP y otros ligandos, como se describe e ilustra a continuación. Preferible­ mente, el catalizador a base de iridio está compuesto o comprende una mezcla de un compuesto de iridio como [Ir(COD)Cl]2 y uno de los ligandos siguientes:
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
Fuera de la familia de patentes de Josiphos, los siguientes ligandos son los preferidos:
Figure imgf000007_0002
Como es de conocimiento general común en la técnica, si un determinado enantiómero en un sistema catalizador, por ejemplo, el enantiómero (R) en el sistema catalizador, permite producir un determinado enantiómero del producto hidrogenado, por ejemplo, el enantiómero (S), el otro enantiómero respectivo del sistema catalizador, por ejemplo, el enantiómero (S) en este ejemplo, llevará al otro enantiómero respectivo del producto hidrogenado, por ejemplo, el enantiómero (R) en el ejemplo presente.
En la síntesis del compuesto según la fórmula (X1) donde R es ciclohexilo, se utilizan preferiblemente los siguientes ligandos: (S)-Xyliphos, (R)-1-[(Sp)-2-difenilfosfino)-ferrocenil]etil-difenilfosfina, (R)-1-[(Sp)-a-(dimetilamino-2-(difenilfosfino)bencil]-2-difenilfosfino-ferroceno y (R)-xilil-BINAP. Estos ligandos se utilizan preferiblemente además junto con un aditivo, por ejemplo, yodo, por ejemplo en una cantidad de al menos el 5 % molar, más preferiblemente al menos el 50 % molar o al menos el 100 % molar.
[Ir(COD)Cl]2 significa dímero de cloruro de iridio ciclooctadieno, que se muestra en la siguiente estructura:
Figure imgf000008_0001
En los ejemplos de realizaciones, la etapa de hidrogenación asimétrica en presencia de un catalizador se lleva a cabo utilizando al menos una de las siguientes condiciones:
- temperatura elevada, siendo dicha temperatura preferiblemente de al menos 60 °C, por ejemplo al menos 80 °C, al menos 90 °C o al menos 100 °C;
- un solvente seleccionado entre dioxano, THF, Me-THF, IPA, DCE, DCM, acetato de etilo, tolueno, a,a,a-trifluorotolueno, xileno, preferiblemente m-xileno o p-xileno, mesitileno o una mezcla de dos o más cualesquiera de estos;
- al menos un aditivo, que preferiblemente se selecciona entre yodo (I2), yoduro, ácido fosfórico (H3PO4), ácido acético (AcOH), HI, HBF4 , preferiblemente en una cantidad de al menos el 5 % molar, más preferiblemente al menos el 50 % molar, más preferiblemente al menos el 100 % molar;
- una concentración de sustrato de al menos 0,05 mmol/l, por ejemplo, al menos 10 mmol/l, al menos 100 mmol/l; - una carga de catalizador de al menos 50/1 sustrato/catalizador; por ejemplo al menos 100/1, al menos 250/1, al menos 500/1 y
- presión de normal a elevada, cuya presión es preferiblemente de al menos 1 bar de H2 , al menos 5 bares de H2 , al menos 10 bares de H2 , al menos 20 bares, al menos 25 bares de H2 , al menos 50 bares o al menos 100 bares de H2.
En una realización preferida, [Ir(COD)Cl]2 se utiliza en combinación con (S)-Xyliphos en presencia de un aditivo, como yodo (I2) o HI. En una realización preferida adicional, [Ir(COD)Cl]2 se utiliza en combinación con (R)-xilil-BINAP en presencia de un aditivo, como yodo (I2) o HI. Estos catalizadores/ligandos son especialmente preferidos si R es ci­ clohexilo, por ejemplo, en la preparación de praziquantel y sus precursores.
El uso de condiciones de reacción de hidrogenación de transferencia puede ser una alternativa posible para la reacción de hidrogenación asimétrica. Por ejemplo, una hidrogenación de transferencia del compuesto (Y) para obtener un compuesto (X1) con R = ciclohexilo puede usar (S,S)-Ts-DPEN RhCp*Cl (que significa [N-[(1S,2S)-2-(amino-KN)-1,2-difen¡let¡l]-4-met¡lbencenosulfonamidato-KW]cloro[(1,2,3,4,5,6-r|)-1-met¡l-4-(1-met¡let¡l)benceno]-rod¡o) y Hc Oo H, trietilamina 5/2 como reductor en exceso. Uso de las siguientes condiciones de reacción: aditivo KI (50 % molar), sin solvente, 40 °C, 0,1 mmol; carga de catalizador 100/1 S/C, 16 horas, que proporciona una conversión del 100 % con un exceso enantiomérico bastante modesto del 17 % de enantiómero (R) (compuesto X1 frente a X2).
En una realización alternativa, un compuesto según la fórmula (Y) puede someterse a una etapa de hidrogenación, en especial una etapa de hidrogenación no selectiva, para preparar una mezcla de los compuestos, en particular una mezcla racémica de compuestos según las fórmulas (X1) y (X2). Esta mezcla de compuestos puede utilizarse a con­ tinuación para preparar praziquantel racémico o análogos del mismo, o someterse a resolución quiral para preparar el respectivo compuesto enantioméricamente puro o enantioméricamente enriquecido de fórmula (X1) o (X2).
Esta etapa de hidrogenación, en particular etapa de hidrogenación no estereoselectiva, puede llevarse a cabo usando cualquier proceso de reacción de hidrogenación convencional adecuado conocido, como aquellos procesos implicados en el uso de hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado, como Pt-C o Pd-C.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de preparación de un compuesto enantioméricamente puro o enantioméricamente enriquecido según la fórmula (Q1) o la fórmula (Q2)
Figure imgf000009_0001
que comprende:
(a) preparar (i) el compuesto ópticamente activo según la fórmula (X1) o (iii) la mezcla de compuestos según la fórmula (X1) y la fórmula (X2), en cuya mezcla el compuesto según la fórmula (X1) está presente en exceso, según el método de la presente invención, para la preparación del compuesto según la fórmula (Q1)
o
(b) preparar (i) el compuesto ópticamente activo según la fórmula (X2) o (iii) la mezcla de compuestos según la fórmula (X1) y la fórmula (X2), en cuya mezcla el compuesto según la fórmula (X2) está presente en exceso, según el método de la presente invención, para la preparación del compuesto según la fórmula (Q2).
En los compuestos de fórmulas (Q1) y (Q2), R se selecciona entre alquilo C1-C8 , cicloalquilo C3-C8 y opcionalmente arilo sustituido. Preferiblemente, R es el mismo en las fórmulas (X1) y (X2) como en las fórmulas (Q1) y (Q2). No obstante, es posible convertir un resto R en otro, por ejemplo intercambiando un grupo metilo por un grupo ciclohexilo, mientras que se mantiene la quiralidad por métodos conocidos en química orgánica (p. ej., Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry), en cuyo caso R en las fórmulas (Q1) y (Q2) puede denominarse R' para una mayor claridad.
Preferiblemente, el método de preparación del compuesto enantioméricamente puro o enantioméricamente enrique­ cido según la fórmula (Q1) o la fórmula (Q2) según se establece anteriormente comprende además
(a) hacer reaccionar (i) el compuesto ópticamente activo según la fórmula (X1) o (iii) la mezcla de compuestos según la fórmula (X1) y la fórmula (X2), en cuya mezcla el compuesto según la fórmula (X1) está presente en exceso, con un compuesto Y-CO-CH2-X, donde Y es F, Cl o Br u -O-CO-alquilo y X es F, Cl o Br, más preferiblemente con cloruro de cloroacetilo (Cl-C(=O)-CH2Cl), para obtener el compuesto según la fórmula (Q1);
o
(b) hacer reaccionar el compuesto ópticamente activo según la fórmula (X2) o (iii) la mezcla de compuestos según la fórmula (X1) y la fórmula (X2), en cuya mezcla el compuesto según la fórmula (X2) está presente en exceso, con un compuesto Y-CO-CH2-X, donde Y es F, Cl o Br u -O-CO-alquilo y X es F, Cl o Br, más preferiblemente con cloruro de cloroacetilo (Cl-C(=O)-CH2Cl), para obtener el compuesto según la fórmula (Q2).
En dicho método, R es el mismo en las fórmulas (X1) y (X2) y en las fórmulas (Q1) y (Q2).
En el resto «-O-CO-alquilo», alquilo abarca un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono o cicloalquilo con un anillo de cuatro a seis átomos de C.
Como pone de manifiesto lo anterior, en la reacción del compuesto de fórmula (X1) o (X2) con el compuesto Y-CO-CH2-X, la estereoquímica/quiralidad se mantiene de modo que el producto resultante (Q1) o (Q2) tiene la misma con­ figuración en el átomo C del anillo respectivo.
Más preferiblemente, por supuesto, los métodos anteriores se utilizan para la preparación de (R)-praziquantel enan­ tioméricamente puro o enantioméricamente enriquecido:
Figure imgf000010_0001
en cuyo caso R es ciclohexilo en los compuestos según las fórmulas (X1) y (Q1) y en cuyo caso se emplean las etapas (a) respectivas. Por tanto, en una realización preferida, la presente invención proporciona un método de preparación de (R)-praziquantel enantioméricamente puro o enantioméricamente enriquecido que comprende el método descrito anteriormente para los compuestos (Q1) y (Q2), usando el compuesto ópticamente activo según la fórmula (X1) o (iii) la mezcla de compuestos según la fórmula (X1) y la fórmula (X2), en cuya mezcla el compuesto según la fórmula (X1) está presente en exceso y donde R es ciclohexilo en el compuesto según las fórmulas (X1) y (Q1).
Expresado de manera diferente, la presente invención proporciona un método de preparación de (R)-praziquantel enantioméricamente puro o al menos enantioméricamente enriquecido
Figure imgf000010_0002
que comprende:
preparar (i) el compuesto ópticamente activo según la fórmula (X1) o (iii) la mezcla de compuestos según la fórmula (X1) y la fórmula (X2), en cuya mezcla el compuesto según la fórmula (X1) está presente en exceso y donde R es ciclohexilo, según el método de la presente invención como se estableció anteriormente.
En analogía con lo que se estableció anteriormente, en realizaciones preferidas, el método de preparación de (R)-praziquantel comprende además hacer reaccionar (i) el compuesto ópticamente activo según la fórmula (X1) o (iii) la mezcla de compuestos según la fórmula (X1) y la fórmula (X2), en cuya mezcla el compuesto según la fórmula (X1) está presente en exceso, con un compuesto Y-CO-CH2-X, donde Y es F, Cl o Br u -O-CO-alquilo y X es F, Cl o Br, más preferiblemente con cloruro de cloroacetilo (Cl-C(=O)-CH2Cl), para obtener (R)-praziquantel enantioméricamente puro o al menos enantioméricamente enriquecido.
La reacción de ciclación utilizando Y-CO-CH2-X, y en particular cloruro de cloroacetilo (Cl-C(=O)-CH2Cl) como tal, es conocida en la técnica previa. Por ejemplo, la reacción se describe como un proceso en dos etapas en la conversión de una mezcla racémica de compuestos según las fórmulas (X1) y (X2) en praziquantel racémico en el documento DE 2504250. Previamente autores como Sergovskaya y Chernyak (1991), entre otros, han descrito un esquema de reacción que se inicia con un compuesto de fórmula (X1) e implica una reacción de una sola etapa con cloruro de cloroacetilo (Cl-C(=O)-CH2Cl), como reproducen Roszkowski, P. y cols. en Tetrahedron: Asymmetry 17 (2006) 1415­ 1419. Dicho esquema de reacción implica hacer reaccionar el compuesto de fórmula (X1) con cloruro de cloroacetilo en las condiciones de Schotten-Baumann, como en una mezcla de diclorometano y NaOH al 50 % (ac.) en presencia de cloruro de TEBA (cloruro de benciltrietilamonio).
Mientras que la preparación de praziquantel, y en particular (R)-praziquantel, está en el centro de la presente inven­ ción, sus análogos se consideran igualmente útiles, bien por sí mismos como fármacos, o bien como compuestos intermedios de interés.
A los fines de la presente invención «enantioméricamente puro» significaría que un enantiómero está presente en una pureza enantiomérica de al menos el 95 % de ee y, preferiblemente, al menos el 98 % de ee, representando ee el exceso enantiomérico según la definición habitual:
ee = [(Imi-m2l)/(m1+m2)] * 100 %
siendo mi y m2 las masas de los enantiómeros 1 y 2, respectivamente. El término «enantioméricamente enriquecido», según se usa en este documento, se refiere a una mezcla de los dos enantiómeros, donde la relación de enantiómeros es más de 50:50 (que se corresponde con un ee >0 %), preferiblemente al menos 55:45 (ee >10 %), al menos de 60 a 40 (ee >20 %) o 70:30 (ee >40 %) u 80:20 (ee >60 %) o 90:10 (ee >80 %), pero menos de 97,5:2,5 (ee <95 %). En una «mezcla racémica», la relación enantiomérica es 50:50 y, por tanto, el exceso enantiomérico ee es igual a cero. El término «mezcla de enantiómeros» incluye mezclas racémicas, así como mezclas de cualquier otra relación o enan­ tiómeros entre 50:50 y <100:0.
En una alternativa preferida, la presente invención proporciona un método de preparación de un compuesto enantio­ méricamente puro o enantioméricamente enriquecido según la fórmula (Q1) o la fórmula (Q2)
Figure imgf000011_0001
que comprende preparar una mezcla de compuestos según la fórmula (X1) o la fórmula (X2) según el método de la presente invención, es decir, empezando a partir del compuesto Y,
separar el compuesto según la fórmula (X1) del compuesto según la fórmula (X2),
y hacer reaccionar
(a) el compuesto según la fórmula (X1) con un compuesto Y-CO-CH2-X, donde Y es F, Cl o Br u -O-CO-alquilo y X es F, Cl o Br, más preferiblemente con cloruro de cloroacetilo (Cl-C(=O)-CH2Cl), para obtener el compuesto enantioméricamente puro o al menos enantioméricamente enriquecido según la fórmula (Q1);
o
(b) el compuesto según la fórmula (X2) con un compuesto Y-CO-CH2-X, donde Y es F, Cl o Br u -O-CO-alquilo y X es F, Cl o Br, más preferiblemente con cloruro de cloroacetilo (Cl-C(=O)-CH2Cl, para obtener el compuesto enan­ tioméricamente puro o al menos enantioméricamente enriquecido según la fórmula (Q2).
Por tanto, en una realización alternativa, un método de preparación de (R)-praziquantel enantioméricamente puro o enantioméricamente enriquecido comprende:
preparar una mezcla de compuestos según la fórmula (X1) y la fórmula (X2), donde R es ciclohexilo, según el método de la invención como se estableció anteriormente, separar el compuesto según la fórmula (X1) del compuesto según la fórmula (X2),
y hacer reaccionar el compuesto según la fórmula (X1) con Y-CO-CH2-X, con X e Y como anteriormente, más preferi­ blemente cloruro de cloroacetilo (Cl-C(=O)-CH2Cl) para obtener (R)-praziquantel enantioméricamente puro o enantio­ méricamente enriquecido.
La separación del compuesto según la fórmula (X1) del compuesto según la fórmula (X2) o viceversa, puede implicar cualquier método conocido adecuado de resolución quiral, por ejemplo resolución quiral mediante formación de sal diastereomérica o cromatografía quiral. La formación de la sal diastereomérica puede implicar ácidos ópticamente activos adecuados conocidos como las formas (+) y (-) del ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dipivaloiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, ácido 2-fenil-butanoico, ácido alcanfórico, ácido p-alcanforsulfónico, ácido dinitrodifénico o ácido quínico. A continuación, las sales diastereoméricas se cristali­ zan a partir de un solvente adecuado, como etanol, y el enantiómero deseado se aísla tras la liberación de la sal diastereomérica en condiciones adecuadas, como condiciones básicas o ácidas, y extracción típicamente con un sol­ vente adecuado, como diclorometano o cloroformo.
Un ejemplo preferido de separación de los compuestos de fórmulas (X1) y (X2) para obtener el compuesto (X1) en forma enantioméricamente pura o enantioméricamente enriquecida es la resolución quiral mediante la formación de una sal diastereomérica, preferiblemente con ácido D-(-)-tartárico, preferiblemente en combinación con la cristalización a partir de etanol. La sal diastereomérica típicamente se libera en condiciones básicas, por ejemplo, usando hidróxido de sodio, seguido de la extracción, por ejemplo, con diclorometano, y evaporación al vacío.
Es posible reciclar el resto de la separación quiral, es decir, el enantiómero no deseado, posiblemente mezclado con algunos de los enantiómeros deseados, mediante deshidrogenación y posterior hidrogenación, como se muestra me­ diante el siguiente esquema de reacción, que representa un aspecto adicional de la presente invención:
Figure imgf000012_0001
(X1 )+(X2)
Los compuestos de fórmulas (X1) y (X2) se someten a una etapa de deshidrogenación, por ejemplo usando etileno y Pd-C como catalizador, para obtener una mezcla del compuesto (Y) y su derivado deshidrogenado (Z). Dicha mezcla puede someterse a continuación a una reacción de hidrogenación, como una reacción de hidrogenación no selectiva, por ejemplo, usando hidrógeno y Pt-C como catalizador, como se mencionó anteriormente, para obtener una mezcla, típicamente una mezcla racémica, de compuestos de fórmulas (X1) y (X2), que puede someterse a otra etapa de resolución quiral, por ejemplo.
Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para la preparación de una mezcla de un compuesto ópticamente activo según la fórmula (X1) y un compuesto ópticamente activo según la fór­ mula (X2):
Figure imgf000012_0002
o sus sales,
donde en la fórmula (X1) y la fórmula (X2), R se selecciona entre alquilo C1-C8 y cicloalquilo C3-C8 ;
donde los compuestos o sus sales se presentan en dicha mezcla en una primera relación de RM1 = X1:X2, que está en el intervalo de 0,8 a 1,2, preferiblemente de 0,9 a 1,1 y más preferiblemente 1;
que comprende las etapas de:
(a) deshidrogenar una mezcla de compuestos según las fórmulas (X1) y (X2), donde los compuestos están presentes en dicha mezcla en una segunda relación RM2 = X1 :X2, que es menor de 0,8 o mayor de 1,2 para producir una mezcla de compuestos según la siguiente fórmula (Y) y fórmula (Z)
Figure imgf000013_0001
o sus sales
(b) hidrogenar dicha mezcla de compuestos según la fórmula (Y) y la fórmula (Z) o sus sales para obtener la mez­ cla de compuestos de fórmulas (X1) y (X2) o sus sales en la primera relación RM1.
Como se muestra a partir de las relaciones de los compuestos de fórmulas (X1) y (X2), el objetivo de dicha reacción es disminuir la cantidad de compuesto no deseado, estando el compuesto de fórmula (X1) o (X2) en una mezcla, y llegar idealmente a una mezcla racémica, que tiene una cantidad más favorable del compuesto deseada y puede, por tanto, ser más adecuado someterlo a una etapa (adicional) de resolución quiral.
Típicamente, la mezcla de compuestos según las fórmulas (X1) y (X2) o sus sales en la segunda relación RM2 será el resto no deseado de una resolución quiral, es decir dicha mezcla se prepararía a continuación mediante la separa­ ción de una mezcla de compuestos según las fórmulas (X1) y (X2) como producto o producto secundario. Menos típicamente, la mezcla de compuestos según las fórmulas (X1) y (X2) o sus sales en la segunda relación RM2 puede ser el resultado de una etapa de hidrogenación asimétrica de un compuesto según la fórmula (Y) de acuerdo con el método según la invención, especialmente si dicha hidrogenación asimétrica lleva a un exceso de enantiómero no deseado.
La sal puede ser cualquier forma de sal del compuesto que pueda ser adecuada para someterla a una etapa de deshidrogenación e hidrogenación. Si la mezcla inicial es el resultado, o el resto, de una etapa de resolución quiral, la sal puede ser una sal diastereomérica, es decir, una sal del compuesto respectivo con un contraión diastereomérico. Las dos etapas pueden llevarse a cabo sin aislamiento de productos intermedios. En la alternativa, es posible aislar los productos intermedios, es decir, los compuestos de fórmulas (Y) y (Z).
Según un aspecto adicional, en la presente invención se describe un compuesto según la siguiente fórmula (Y1)
Figure imgf000013_0002
Este compuesto se contempla como un compuesto intermedio clave en las síntesis de la presente invención y, en particular, permite la preparación de (R)-praziquantel de manera estereoselectiva.
Por tanto, en la presente invención se describe el uso de un compuesto de fórmula (Y1) para la preparación de (R)-praziquantel o, expresado de manera diferente, un método para la preparación de (R)-praziquantel usando el com­ puesto (Y1) como compuesto de partida o intermedio.
Más en general, en la presente invención además se describe el uso de compuestos de fórmula (Y)
Figure imgf000014_0001
para la preparación de
(i) un compuesto ópticamente activo según la siguiente fórmula (X1)
Figure imgf000014_0002
o
(ii) un compuesto ópticamente activo según la siguiente fórmula (X2)
Figure imgf000014_0003
o
(iii) una mezcla de los dos,
con R (en (Y) así como en (X1) y (X2)) seleccionándose entre alquilo C1-C8 , cicloalquilo C3-C8 y opcionalmente arilo sustituido, más preferiblemente ciclohexilo.
En la presente invención además se describe un método de preparación de un compuesto de fórmula (Y1)
Figure imgf000015_0001
que comprende hacer reaccionar [(isoquinolin-1-il)-metil]-amina
Figure imgf000015_0002
con un agente de acilación a base de ácido ciclohexano carboxílico. Existen diferente maneras de acoplamiento del derivado carboxiciclohexano con la amina, por ejemplo, mediante la formación y aislamiento de un agente de acilación intermedio, a continuación aminolisis; formación de un agente de acilación reactivo en una etapa independiente, se­ guido del tratamiento inmediato con la amina; o generación del agente de acilación in situ a partir del ácido ciclohexano carboxílico en presencia de la amina, mediante la adición de un agente de activación o de acoplamiento.
El agente de acilación a base de ácido ciclohexano carboxílico puede ser, por ejemplo, ácido ciclohexano carboxílico en presencia de un agente de activación o acoplamiento, o un derivado del ácido ciclohexano carboxílico preferible­ mente seleccionado a partir de cloruro del ácido ciclohexano carboxílico, anhídrido del ácido ciclohexano carboxílico y mezcla de anhídrido del ácido ciclohexano carboxílico y ácido piválico.
La mezcla de anhídrido del ácido ciclohexano carboxílico y ácido piválico puede prepararse in situ, por ejemplo, a partir del ácido ciclohexano carboxílico y pivaloilcloruro en presencia de una amina terciaria como base. La reacción con el ácido ciclohexano carboxílico en sí implica el uso de un agente de activación, de acoplamiento o ambos. La formación de amidas de partida a partir de aminas está bien establecida. Ejemplos adicionales de reactivos o condi­ ciones de reacción adecuadas, incluyendo agentes y activadores de condensación, pueden encontrarse en Montalbette C.A.G.N. y cols., «Amide bond formation and peptide coupling», Tetrahedron 61 (2005) págs. 10827-10852.
La reacción con cloruro del ácido ciclohexano carboxílico es la preferida y preferiblemente se lleva a cabo en condi­ ciones básicas, por ejemplo en un sistema de solvente que comprende THF y una solución acuosa básica, por ejemplo una solución acuosa de NaOH. Entre otros solventes adecuados se incluyen DCM, dioxano, tolueno y metil-terc-butiléter, por ejemplo.
En general, los materiales de partida para la preparación de compuestos de la presente invención, así como los cata­ lizadores pueden prepararse mediante métodos como los que se describen en los siguientes ejemplos o mediante métodos conocidos per se, según se describe en la literatura sobre química orgánica sintética (p. ej., Houben-Weil, Methods of Organic Chemistry) y conocidos por el experto en la materia, o pueden obtenerse en el mercado.
Los compuestos y los procesos de la presente invención se ilustran con los siguientes ejemplos, que no deben consi­ derarse como limitantes de la presente invención. Siempre que no se indique otra cosa, las variables, si las hubiera, tendrán el mismo significado que se ha descrito anteriormente.
Abreviaturas:
ee Acceso enantiomérico
HPLC Cromatografía líquida de alta resolución
J Constante de acoplamiento
m Multiplete
ml Mililitro
pf Punto de fusión
EM Espectrometría de masas
(S)-PZQ (S)-Praziquantel
(R) -PZQ (R)-Praziquantel
TA Temperatura ambiente
Temp. Temperatura
[S] Concentración de sustrato
S Sustrato
C Catalizador
s Singlete
t Triplete
THF Tetrahidrofurano
[Ir(COD)Cl]2 Dímero de cloruro de iridio ciclooctadieno
3.5- Me2-Ph 3.5- Dimetilfenilo (Xililo)
Ph fenilo
t-Bu Tere-butilo
3.5- F-Ph 3.5- Difluo rofe nilo
Me2-Ph Dimetilfenilo (Xililo)
Me Metilo
Et Etilo
iPr Isopropilo
Bn Bencilo
c-Hex Ciclohexilo
TEBAC Cloruro de benciltrietilamonio
Me-THF 2-Metiltetrahid rofu rano
IPA Alcohol isopropílico
DCE Dicloroetano
DCM Diclorometano
EtOAc Acetato de etilo
EJEMPLO 1: Síntesis de (R)-praziquantel: VÍA 1
Etapa 1: Preparación de isoquinaldonitrilo (2)
Figure imgf000016_0001
El isoquinaldonitrilo (2) está disponible en el mercado y puede prepararse a partir de isoquinolina (1) según procedi­ mientos publicados, como el siguiente: J.M.Wefer, A.Catala, F.D.Popp, Chem. Ind. (Londres) 1965, 140-141; J.M.Wefer, A.Catala, F.D.Popp, J. Org. Chem. 1965, 30, 3075-3077; M.D. Rozwadowska, D.Brozda, Can. J. Chem.
1980, 58, 1239-1242 and D.L.Boger, C.E.Brotherton, J.S.Panek, D.Yohannes, J. Org. Chem. 1984, 49, 4056-4058.
Etapa 2: Preparación de [(isoquinolin-1-il)-metil]-amina (3)
Figure imgf000016_0002
Se disuelven 18 g (0,117 mol) de isoquinaldonitrilo (2) en etanol (250 g) y 18,6 g de ácido clorhídrico (32 %) con agi­ tación a temperatura ambiente. Tras la adición de 7,8 g de paladio húmedo sobre carbón activado (5 %), se aplica presión atmosférica de hidrógeno durante 17 h. Posteriormente, la mezcla resultante se filtra sobre celite y el filtrado se concentra al vacío. A continuación el residuo se disuelve en una mezcla bifásica de diclorometano (150 g) y solución acuosa de NaOH al 32 % (55 g). Se separan las fases y la capa acuosa se extrae tres veces con diclorometano (200 g). Las capas orgánicas combinadas se evaporan finalmente para obtener [(isoquinolin-1-il)-metil]-amina (3) como un sólido de color marrón claro (20,4 g, rendimiento del 90 %).
Caracterización de [(isoquinolin-1-il)-metil]-amina:
C10H10N2 (158,20 gm ol-1), pf. 211-212 °C
RMN 1H (DMSO d6): 8,47 (d, J=5Hz, 1Harom), 8,26 (d, J=8Hz, 1Harom), 7,96 (d, J=8Hz, 1Harom), 7,77 (t, J=6Hz, 1Harom), 7,71 (d, J=5Hz, 1 Harom), 7,67 (t, J=6Hz, 1Harom), 4,39 (s, 2H), 2,70 (sa, NH2)
Etapa 3: Preparación de la amida del ácido N-(1-isoquinolin-1-il-metil)-cidohexano carboxílico (4)
Figure imgf000017_0001
Se disuelven 58,9 g (0,372 mol) de [(isoquinolin-1-il)-metil]-amina (3) en THF (250 g) en agitación a temperatura am­ biente. Se añaden 51,2 g (0,410 mol) de solución acuosa de NaOH al 32 % y agua (150 g). La mezcla se enfría a 10 °C antes de la adición gota a gota de una solución de 60 g (0,410 mol) de cloruro del ácido ciclohexano carboxílico en THF (50 g) durante 2,5 h a 10-15 °C. La mezcla bifásica resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 h antes de la adición de HCl 2 N (191 g). Se añaden 300 g de metil-THF y 350 g de agua para permitir la separación de fases, se separa la capa acuosa y la fase orgánica se extrae dos veces con HCl 1 N (190 g). Las fases acuosas se combinan, se lavan con metil-THF (200 g) y, a continuación, se neutralizan con solución acuosa de NaOH al 32 % (106 g). Se añaden metil-THF (200 g), se separan las fases, la fase acuosa se extrae dos veces con metil-THF (200 g), las fases orgánicas combinadas se evaporan finalmente y el residuo sólido sin procesar se recristaliza a partir de acetato de etilo para obtener la amida del ácido N-(1-isoquinolin-1-il-metil)-ciclohexano carboxílico (4) como un sólido de color blanco a amarillo claro tras su secado (69,9 g; rendimiento del 70 %). Puede aislarse una segunda tanda de cristales mediante la recristalización del residuo de solución madre a partir de acetato de etilo (15 g; rendimiento total del 85 %).
Caracterización de la amida del ácido N-(1-isoquinolin-1-il-metil)-ciclohexano carboxílico:
C17H20N2O (268,36 gm ol-1), pf. 126-128 °C
RMN 1H (CDCla): 8,44 (d, J=6Hz, 1Harom), 8,12 (ddd, J=9Hz, J=3Hz, J=0,5Hz, 1Harom), 7,85 (dt, J=9Hz, J=0,5Hz,
1 Harom), 7, 59-7,75 (m, 3Harom), 7,55 (sa, NH), 5,06 (d, J=6Hz, 2H), 2,31 (tt, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 1,96-2,03 (m, 2H), 1,80-1,87 (m, 2H), 1,67-1,73 (m, 1H), 1,50-1,57 (m, 2H), 1,22-1,39 (m, 3H) RMN 13C (CDCla): 176,2 (s, 1C=O), 154,8 (s, 1cCarom), 140,9 (s, 1 Carom), 136,0 (s, 1cCarom), 130,4 (s, 1 Carom), 127,8
(s, 1Carom), 127,3 (s, 1Carom), 125,9 (s, 1cCarom), 123,9 (s, 1Carom), 120,4 (s, 1Carom), 45,6 (s, CH), 41,9 (s, 1 CH2), 29,8 (s, 2 CH2), 25,9 (s, 3 CH2)
EM (EI), m/z (%): 268 (19) [M], 250 (18), 221 (10), 195 (19), 185 (27), 182 (15), 157 (100), 142 (36), 130 (11),
115 (28), 77 (4)
Etapa 4: Preparación de la amida del ácido [(R)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil)]-ciclohexano carboxílico (5(R))
Figure imgf000018_0001
(4) (5(R))
Se mezclan 11,51 mg (0,019 mmol) de precursor del catalizador [Ir(COD)Cl]2 y 26,17 mg (0,041 mmol) de (S)-Xyliphos y se disuelven en THF (5 g) en una caja de manipulación con guantes inertizada. Se disuelven 0,2 g (0,75 mmol) de amida del ácido N-(1-isoquinolin-1-il-metil)-ciclohexano carboxílico (4) en THF (25 g) en un autoclave bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se añade la solución de catalizador con una jeringa al autoclave antes de aplicar una presión de hidrógeno de 100 bares y se calienta hasta 75 °C. La presión se eleva a 110 bares durante el tiempo de reacción de 24 h lo que permite una conversión del 56 % al compuesto objetivo amida del ácido [(R)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil)]-ciclohexano carboxílico (5(R)), que también se denomina en este documento (R)-PZQ-carboxamida, con una enantioselectividad de ee = 64 %. La mezcla de reacción puede finalmente evaporarse, purifi­ carse a través de cromatografía y finalmente cristalizarse a partir de n-heptano/etanol para mejorar el ee de (R)-PZQ-carboxamida (5(R)) hasta el 96 %.
Caracterización de la amida del ácido [(R)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil)]-ciclo-hexano-carboxílico:
C17H24N2O (272,39 g mol-1), pf. 110-112 °C
Los datos de RMN coincidían completamente con los datos del racemato (véase a continuación).
Etapa 5: Preparación de (R)-praziquantel
Figure imgf000018_0002
(R)-praziquantel ((R)-PZQ) (6) puede prepararse a partir de amida del ácido [(R)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil)]-ciclohexanocarboxílico (5(R)) ((R)-PZQ-carboxamida) mediante ciclación con cloruro de cloroacetilo según procedimientos conocidos, como el procedimiento descrito por Sergovskaya y Chernyak (1991), como reprodujeron Roszkowski, P. y cols. en Tetrahedron: Asymmetry 17 (2006) 1415-1419: A una solución en agitación de amina (1R)-7 [en el caso actual (5(R))] (110 mg; 0,39 mmol) en 1,0 ml de CH2Cl2 , se añadió una solución de NaOH al 50 % (0,12 ml; 1,33 mmol), seguido de la adición de una solución de cloruro de cloroacetilo (0,034 ml; 0,43 mmol) en 0,15 ml de CH2O 2. Después de 0,5 h, se añadió TEBAC (9 mg; 0,04 mmol) y la mezcla se calentó y agitó durante 2 h a reflujo. Tras este tiempo, se añadió una porción de 3 ml de agua y la mezcla se extrajo con CH2O 2 (2 * 3 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 * 2 ml), HCl al 5 % (2 ml), de nuevo agua (2 ml) y se secó sobre Na2SO4. Tas la evaporación del solvente, el residuo se purificó con cromatografía en columna sobre gel de sílice usando cloroformo/metanol 0-0,3 % de MeOH como sistema solvente para obtener 93 mg (77 %) de (1R)-(-)-8 [en el caso actual (R)-PZQ].
Caracterización de (R)-PZQ:
C19H24N2O2 (312,42 g-mol'1), pf. 110-111 °C
Datos analíticos ya conocidos y descritos.
EJEMPLO 2: Síntesis de (R)-praziquantel: VÍA 2
Las etapas 1 a 3 de la preparación de la amida del ácido N-(1-isoquinolin-1-il-metil)-cidohexano carboxílico (4) son las mismas que las de la VÍA 1.
Etapa 4: Preparación de la amida del ácido N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil)-ciclohexanocarboxílico (5)
Figure imgf000019_0001
(4) (5)
Se disuelven 21 g (0,078 mol) de amida del ácido N-(1-isoquinolin-1-il-metil)-ciclohexano carboxílico (4) en metanol (MeOH; 145 g) en ácido acético glacial (AcOH; 2,18 g; 0,036 mol) en agitación a temperatura ambiente. Tras la adición de 11,8 g de platino húmedo sobre carbón activado (5 %) (Pt-C), se aplica una presión de hidrógeno (H2) de 2,6 bares y una temperatura de 35 °C durante 16 h, la mezcla se filtra posteriormente sobre celite y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se recoge en diclorometano (200 g), se lava con NaOH (5 %) hasta alcanzar un pH de 12-13. Tras la separación de las fases, la capa acuosa se extrajo con diclorometano (90 g), las fases orgánicas combinadas se lavan tres veces con agua (75 g) hasta alcanzar un pH de 7 y, finalmente, se evapora. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo obteniéndose una mezcla racémica de amida del ácido N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1 -ilmetil)-ciclohexano carboxílico (5) como cristales de color amarillo claro (14,5 g; rendimiento del 68 %).
Caracterización de la amida del ácido N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil)-ciclohexano-carboxílico: C17H24N2O (272,39 gm ol-1), pf. 106-108 °C
RMN 1H (CDCla): 7,12-7,03 (m, 3H arom), 7, 03-6,93 (m , 1 Harom ), 6,27 (t, J=6Hz, NH), 3,97 (dd, J=9Hz, J=5Hz, 1H), 3,71­
3,63 (m, 1H), 3,30-3,20 (m, 1H), 3,09-3,00 (m, 1H), 2,98-2,89 (m, 1H), 2,70-2,63 (m, 2H), 2,05­ 1,94 (m, 2H), 1,78-1,53 (m, 5H), 1,41-1,25 (m, 2H), 1,25-1,07 (m, 3H) RMN 13C (CDCla): 176,4 (s, 1C=O), 136,0 (s, 1cCarom), 135,4 (s, 1 Carom), 129,3 (s, 1Carom), 126,5 (s, 1 Carom), 126,4 (s,
1 Carom), 126,1 (s, 1Carom), 55,0 (s, 1CHN), 45,5 (s, 1CH), 43,3 (s, 1 CH2), 39,8 (s, 1 CH2), 29,7 (s, 2 CH2), 29,6 (s, 1 CH2), 25,7 (s, 3 CH2)
EM (EI), m/z (%): 273 (100) [M+H]+
Etapa 5: Resolución quiral de la amida del ácido racémico N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoqumolm-1-ilmetil)-ciclohexano carboxílico (5)
Figure imgf000020_0001
La amida del ácido N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil)-ciclohexano carboxílico (5) racémica puede resolverse mediante la formación y cristalización de sales diastereoméricas con ácido D-(-)-tartárico a partir de etanol. Tras la liberación de la sal diastereomérica en condiciones básicas (NaOÁ), extracciones con diclorometano y evaporación al vacío se obtiene la amida del ácido [(R)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil)]-ciclo-hexano carboxílico (5(R)) como un sólido de color blanco con un rendimiento del 60 % y ee del 96 %.
Un procedimiento adicional adecuado se describe, por ejemplo, en el documento DE2504250 (ejemplo 91): se añade una solución de 16,5 g de ácido (D)-(-)-tartárico en 300 ml de metanol a una solución de 21,7 g de amida del ácido N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil)-ciclohexanocarboxílico racémico (preparado de manera diferente en DE2504250) en 300 ml de metanol. El solvente se elimina mediante destilación, y el residuo se recristaliza a partir de etanol hasta que el punto de fusión haya aumentado a aproximadamente 207 °C. La sal se disuelve en agua, la solu­ ción se alcaliniza y, a continuación, se extrae con cloroformo o diclorometano. Tras secar sobre sulfato de magnesio y eliminación del solvente mediante destilación, se obtiene la amida del ácido [(R)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil)]-ciclohexano carboxílico (5(R)).
Caracterización de la amida del ácido [(R)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil)]-ciclo-hexano-carboxílico:
C17Á24N2O (272,39 gmol-1), pf. 110-112 °C
Etapa 6 (opcional): Reciclaje de la amida del ácido [(S)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil)]-ciclohexano-carboxílico
La amida del ácido [(S)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil)]-ciclohexano-carboxílico o mezclas de amida del ácido [(R)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil)]-ciclohexano-carboxílico y [(S)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil)]-ciclohexano-carboxílico con un exceso de compuesto configurado en (S) puede reciclarse mediante deshidrogenación y rehidrogenación para producir una mezcla racémica de los compuestos para una resolución quiral adicional del siguiente modo:
Figure imgf000021_0001
La solución madre y de lavado de la etapa 5 de resolución quiral descrita anteriormente se evapora y se trata con diclorometano e hidróxido de sodio acuoso. Tras las extracciones de la capa acuosa con diclorometano, las capas orgánicas combinadas se evaporan al vacío para obtener una mezcla de amida del ácido [(S)-1-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-ilmetil)]-ciclohexano-carboxílico y algo de amida del ácido [(R)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil)]-ciclohexano-carboxílico residual.
Se disuelven 5 g (0,018 mol) del residuo de evaporación en acetonitrilo (30 g) y se añaden 2,5 g de Pd-C (10 %) antes de aplicar una presión de etileno de 10 bares, y calentar posteriormente hasta 100 °C durante 18 h, mientras que la presión interna en el autoclave alcanza un máximo de 20 bares. La mezcla se filtra finalmente sobre celite, se lava en catalizador con acetonitrilo caliente y el filtrado resultante se concentra al vacío para obtener 4,5 g de un sólido de color marrón claro que contiene una mezcla de amida del ácido N-(1-isoquinolin-1-il-metil)-ciclohexano carboxílico (4) (53,6 %) y su derivado deshidrogenado (7) (44,3 %).
La mezcla residual se utiliza directamente para la hidrogenación y se disuelve en metanol (63 g) y ácido acético (0,178 g; 0,003 mol). Tras la adición de 1,8 g (0,008 mol) de platino húmedo sobre carbón activado (5 %), se aplica una presión de hidrógeno de 2,8 bares y una temperatura de 36 °C durante 7 h, la mezcla se filtra posteriormente sobre celite y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se recoge en diclorometano (40 g), se lava con NaOH (5 %) hasta alcanzar un pH de 12-13. Tras la separación de las fases, la capa acuosa se extrae con diclorometano (20 g), las fases orgánicas combinadas se lavan tres veces con agua (30 g) hasta alcanzar un pH de 7 y, finalmente, se evapora. El residuo se recristaliza a partir de acetato de etilo obteniéndose la amida del ácido 1-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-ilmetil)]-ciclo-hexano-carboxílico como cristales de color amarillo claro (2,92 g; rendimiento del 65 %). Este material puede utilizarse posteriormente en una etapa adicional de resolución quiral.
Etapa 7: Preparación de (R)-praziquantel
(R)-Praziquantel ((R)-PZQ) (6) puede prepararse a partir de la amida del ácido [(R)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil)]-ciclohexano-carboxílico como se ha descrito en la etapa 5 del EJEMPLO 1.
EJEMPLO 3: Síntesis de praziquantel racémico (compuesto de referencia)
Las etapas 1 a 4 son las mismas que para el EJEMPLO 2 (VÍA 2):
Figure imgf000022_0002
Etapa 5: Preparación de praziquantel racémico
El praziquantel (PZQ) racémico se prepara a partir de la amida del ácido 1-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil)]-ciclohexano-carboxílico racémica de la misma forma que en la etapa 5 del EJEMPLO 1.
EJEMPLO 4: Síntesis de la amida del ácido [(S)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil)]-ciclohexano carboxílico
Las etapas 1 y 2 son las mismas que las etapas 1 y 2 de los EJEMPLO 1 a 3.
Etapa 3: Preparación de N-isoquinolin-1-il-metil-acetamida
Figure imgf000022_0001
(3) (8)
N-isoquinolin-1-il-metil-acetamida (8) se sintetiza haciendo reaccionar [(isoquinolin-1-il)-metil]-amina (3) con ácido acético-cloruro de forma análoga a la preparación de la amida del ácido N-(1-isoquinolin-1-il-metil)-ciclohexano carboxílico (4) (etapa 3 del EJEMPLO 1).
Caracterización de N-isoquinolin-1-il-metil-acetamida:
C12H12N2O (200,24 g mol-1), pf. 127,5-130,5 °C
RMN 1H (CDCb): 8,41 (d, J=6Hz, 1Harom), 8,10 (ddd, J=9Hz, J=3Hz, J=0,5Hz, 1Harom), 7,84 (dt, J=9Hz, J=0,5Hz, 1 Harom), 7,58-7,75 (m, 3Harom), 7,55 (sa, NH), 5,05 (d, J=6Hz, 2H), 2,16 (s, 3H)
RMN 13C (CDCla): 170,2 (s, 1C=O), 154,4 (s, 1cCarom), 140,8 (s, 1 Carom), 135,9 (s, 1cCarom), 130,4 (s, 1 Carom), 127,8 (s, 1Carom), 127,3 (s, 1Carom), 125,8 (s, 1cCarom), 123,8 (s, 1Carom), 120,5 (s, 1Carom), 42,1 (s, 1 CH2), 23,3 (s, 1 CH3)
EM (EI), m/z (%): 200 (21) [M], 182 (34), 157 (100), 142 (18), 130 (17), 115 (16), 77 (9), 43 (8)
Etapa 4a: Preparación de [(S)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil)]-acetamida
Figure imgf000023_0001
(8) (9)
Se mezclan 15,30 mg (0,025 mmol) de precursor del catalizador [Ir(COD)Cl]2 y 34,73 mg (0,054 mmol) de (R)-Xyliphos y se disuelven en THF (5 g) en una caja de manipulación con guantes inertizada. Se disuelven 0,2 g (0,99 mmol) de N-isoquinolin-1-il-metil-acetamida (8) en THF (25 g) en un autoclave bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura am­ biente. Se añade la solución de catalizador con una jeringa al autoclave antes de aplicar una presión de hidrógeno de 100 bares y se calienta hasta 100 °C. La presión se eleva a 110 bares durante el tiempo de reacción de 17 h lo que permite una conversión del 77,5 % al compuesto objetivo [(S)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil)]-acetamida (9) con una enantioselectividad de ee = 84 %. La mezcla de reacción puede evaporarse finalmente, purificarse mediante cromatografía y cristalizarse finalmente para mejorar el ee de la [(S)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil)]-acetamida (9) objetivo hasta el 96 %.
Caracterización de [(S)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil)]-acetamida:
C12H16N2O (204,27 gmol-1), pf. 55 °C
Etapa 4b: Preparación de [(R)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil)]-acetamida
Como alternativa, [(R)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil)]-acetamida puede prepararse en analogía con la etapa 4a usando S-Xyliphos en lugar de R-Xyliphos.
[(R)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil)]-acetamida y [(S)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil)]-acetamida pueden utilizarse en la síntesis adicional de compuestos que son estructuralmente muy similares al praziquantel o pueden utilizarse adicionalmente en la síntesis del propio praziquantel.
EJEMPLO 5: Ejemplos de condiciones de hidrogenación asimétrica adecuadas
EJEMPLO 5.1: Preparación de 1-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil)]-acetamida
En la tabla 1 a continuación se muestra ejemplos de condiciones de hidrogenación asimétrica adecuadas para la preparación de [(R)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil)]-acetamida y/o [(S)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil)]-acetamida:
Bajo atmósfera inerte, se mezclaron dímero de cloruro de iridio(I) ciclooctadieno (15,30 mg) y ligando (1 equivalente por átomo de iridio) en tetrahidrofurano (5,00 g). Tras 1 h en agitación, esta mezcla se añadió a una solución de N-isoquinolin-1-ilmetil-acetamida (200,00 mg) en tetrahidrofurano (30,00 g). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno de 110 bares durante toda la noche a 100 °C. Tras la evaporación del solvente a presión reducida, se obtuvo una mezcla de (R)-(-)- y (S)-(+)-N-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil)-acetamida.
Tabla 1
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000024_0001
EJEMPLO 5.2: Preparación de la amida del ácido 1-(1,2,3,4-tetrahidro-isoqumolm-1-MmetN)-cidohexanocarboxílico
En la tabla 2 a continuación se muestran condiciones de hidrogenación asimétrica adecuadas incluidos catalizadores, y también se muestra cómo pueden ajustarse las condiciones de reacción, por ejemplo la elección del solvente o aditivo, para optimizar la conversión y/o estereoselectividad, en particular en la preparación de la amida del ácido [(R)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil)]-ciclohexano-carboxílico y/o amida del ácido [(S)-1-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-1-ilmetil)]-ciclohexano-carboxílico:
Tabla 2
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000025_0001

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un método de preparación de
(i) un compuesto ópticamente activo según la siguiente fórmula (X1)
Figure imgf000026_0001
o
(ii) un compuesto ópticamente activo según la siguiente fórmula (X2)
Figure imgf000026_0002
o
(iii) una mezcla de los dos,
donde R se selecciona entre alquilo C1-C8 , cicloalquilo C3-C8, y arilo sustituido o no sustituido,
que comprende:
someter a un compuesto según la siguiente fórmula (Y)
Figure imgf000026_0003
con R como anteriormente,
a una etapa de hidrogenación,
donde la mezcla comprende el compuesto según la fórmula (X1) o el compuesto según la fórmula (X2) en exceso y donde la etapa de hidrogenación es una etapa de hidrogenación asimétrica en presencia de un catalizador.
2. Método según la reivindicación 1, donde R es metilo o ciclohexilo.
3. Método según la reivindicación 1 o 2, en el que el compuesto según la fórmula (X1) está presente en la mezcla en un exceso enantiomérico de al menos 10 %, preferiblemente al menos el 20 %, más preferiblemente al menos el 30 %, más preferiblemente al menos el 80 %.
4. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en el que el catalizador es un catalizador a base de iridio.
5. Método según la reivindicación 4, en el que el catalizador comprende un compuesto de iridio en combinación con un ligando de fosfina quiral.
6. Método según la reivindicación 4 o 5, donde el catalizador a base de iridio es o comprende una mezcla de [Ir(COD)Cl]2 y un ligando seleccionado entre
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
f¡na
f¡na
Figure imgf000030_0002
7. Método según cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 6, en el que la etapa de h¡drogenac¡ón as¡métr¡ca en presenc¡a de un catal¡zador ut¡l¡zando al menos uno de:
- temperatura elevada, s¡endo d¡cha temperatura prefer¡blemente de al menos 60 °C, por ejemplo al menos 80 °C, al menos 90 °C o al menos 100 °C;
- un solvente selecc¡onado entre d¡oxano, THF, Me-THF, IPA, DCE, DCM, acetato de et¡lo, tolueno, a,a,a-tr¡fluorotolueno, x¡leno;
- al menos un ad¡t¡vo, que prefer¡blemente se selecc¡ona entre yodo (I2), yoduro, ác¡do fosfór¡co (H3PO4), ác¡do acét¡co (AcOH), HI, HBF4 ,
- una concentrac¡ón de sustrato de al menos 0,05 mmol/l;
- una carga de catal¡zador de al menos 50/1 de sustrato/catal¡zador, y
- pres¡ón elevada.
8. Método de preparac¡ón de un compuesto enant¡omér¡camente puro o enant¡omér¡camente enr¡quec¡do según la fórmula (Q1) o la fórmula (Q2)
Figure imgf000030_0001
que comprende:
(a) preparar (¡) el compuesto ópt¡camente act¡vo según la fórmula (X1) o (¡¡¡) la mezcla de compuestos según la fórmula (X1) y la fórmula (X2), en cuya mezcla el compuesto según la fórmula (X1) está presente en exceso, según el método de acuerdo con cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones precedentes, para la preparac¡ón del compuesto según la fórmula (Q1)
o
(b) preparar (¡) el compuesto ópt¡camente act¡vo según la fórmula (X2) o (¡¡¡) la mezcla de compuestos según la fórmula (X1) y la fórmula (X2), en cuya mezcla el compuesto según la fórmula (X2) está presente en exceso, según el método de acuerdo con cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones precedentes, para la preparac¡ón del compuesto según la fórmula (Q2),
donde R en las fórmulas (Q1) y (Q2) se selecc¡onan entre alqu¡lo C1-C8 , c¡cloalqu¡lo C3-C8 y, opc¡onalmente, ar¡lo sust¡tu¡do.
9. Método de preparac¡ón del compuesto enant¡omér¡camente puro o enant¡omér¡camente enr¡quec¡do según la fórmula (Q1) o la fórmula (Q2) según la re¡v¡nd¡cac¡ón 8, que además comprende
(a) hacer reacc¡onar (¡) el compuesto ópt¡camente act¡vo según la fórmula (X1) o (¡¡¡) la mezcla de compuestos según la fórmula (X1) y la fórmula (X2), en cuya mezcla el compuesto según la fórmula (X1) está presente en exceso, con un compuesto Y-CO-CH2-X, donde Y es F, Cl o Br u -O-CO-alqu¡lo y X es F, Cl o Br, más preferiblemente con cloruro de cloroacetilo (Cl-C(=O)-CH2Cl), para obtener el compuesto según la fórmula (Qi);
o
(b) hacer reaccionar el compuesto ópticamente activo según la fórmula (X2) o (iii) la mezcla de compuestos según la fórmula (X1) y la fórmula (X2), en cuya mezcla el compuesto según la fórmula (X2) está presente en exceso, con un compuesto Y-CO-CH2-X, donde Y es F, Cl o Br u -O-CO-alquilo y X es F, Cl o Br, más preferiblemente con cloruro de cloroacetilo (Cl-C(=O)-CH2Cl), para obtener el compuesto según la fórmula (Q2).
10. Método de preparación de un compuesto enantioméricamente puro o enantioméricamente enriquecido según la fórmula (Q1) o la fórmula (Q2)
Figure imgf000031_0001
que comprende preparar una mezcla de los compuestos según la fórmula (X1) o la fórmula (X2) según el método de la reivindicación 1,
separar el compuesto según la fórmula (X1) del compuesto según la fórmula (X2),
y hacer reaccionar
(a) el compuesto según la fórmula (X1) con un compuesto Y-CO-CH2-X, donde Y es F, Cl o Br u -O-CO-alquilo y X es F, Cl o Br, más preferiblemente con cloruro de cloroacetilo (Cl-C(=O)-CH2Cl), para obtener el com­ puesto enantioméricamente puro o al menos enantioméricamente enriquecido según la fórmula (Q1); o
(b) el compuesto según la fórmula (X2) con un compuesto Y-CO-CH2-X, donde Y es F, Cl o Br u -O-CO-alquilo y X es F, Cl o Br, más preferiblemente con cloruro de cloroacetilo (Cl-C(=O)-CH2Cl), para obtener el com­ puesto enantioméricamente puro o al menos enantioméricamente enriquecido según la fórmula (Q2), donde R es el mismo en las fórmulas (Q1) y (Q2) que en las fórmulas (X1) y (X2).
11. Método de preparación de (R)-praziquantel enantioméricamente puro o enantioméricamente enriquecido
Figure imgf000031_0002
(R)-PZQ
que comprende el método según cualquier de las reivindicaciones 9 o 10, usando el compuesto ópticamente activo según la fórmula (X1) o (iii) la mezcla de compuestos según la fórmula (X1) y la fórmula (X2), en cuya mezcla el compuesto según la fórmula (X1) está presente en exceso, donde R es ciclohexilo en el compuesto según la fórmula (X1).
12. Método de preparación de una mezcla de un compuesto ópticamente activo según la fórmula (X1) y un com­ puesto ópticamente activo según la siguiente fórmula (X2)
Figure imgf000032_0001
o sus sales,
donde R se selecciona entre alquilo C1-C8 y cicloalquilo C3-C8 ;
donde los compuestos o sus sales se presentan en dicha mezcla en una primera relación de RM1 = X1 :X2, que está entre 0,8 y 1,2, preferiblemente entre 0,9 y 1,1 y más preferiblemente 1;
que comprende las etapas de:
(a) deshidrogenación de una mezcla de compuestos según las fórmulas (X1) y (X2), donde los compuestos están presentes en dicha mezcla en una segunda relación RM2 = X1 :X2, que es menor de 0,8 o mayor de 1,2, para producir una mezcla de compuestos según la siguiente fórmula (Y) y fórmula (Z), donde R es el mismo en las fórmulas (X1) y (X2)
Figure imgf000032_0002
o sus sales y
(b) hidrogenar dicha mezcla de compuestos según la fórmula (Y) y la fórmula (Z) o sus sales para obtener la mezcla de compuestos de fórmula (X1) y (X2) o sus sales en la primera relación RM1,
donde la mezcla de compuestos según las fórmulas (X1) y (X2) o sus sales en la segunda relación RM2 se prepara preferiblemente mediante hidrogenación asimétrica de un compuesto según las fórmulas (Y) según el método según una de las reivindicaciones 1 a 7 o mediante la separación de una mezcla de compuestos según las fórmulas (X1) y (X2), cuya mezcla se preparaba preferiblemente según al método de acuerdo con la reivindi­ cación 1.
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