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WO2010113458A1 - １，５－ベンゾジアゼピン誘導体の製造法 - Google Patents

１，５－ベンゾジアゼピン誘導体の製造法 Download PDF

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WO2010113458A1
WO2010113458A1 PCT/JP2010/002237 JP2010002237W WO2010113458A1 WO 2010113458 A1 WO2010113458 A1 WO 2010113458A1 JP 2010002237 W JP2010002237 W JP 2010002237W WO 2010113458 A1 WO2010113458 A1 WO 2010113458A1
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健 寺内
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Zeria Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to an industrially advantageous method for producing a 1,5-benzodiazepine derivative useful as a medicine.
  • R 1 represents a linear, branched or cyclic alkyl group
  • R 6 represents an alkyl group or an acylalkyl group
  • Y represents a single bond or an alkylidene group
  • a salt thereof having an excellent gastrin / CCK-B receptor antagonistic action and gastric acid secretion inhibitory action, as well as peptic ulcer, digestive organ cancer, leukemia, pituitary tumor, small lung cell It is known to be useful as a preventive and therapeutic drug for sex cancer, thyroid cancer, neuroastrocytoma, cancer pain, etc. (Patent Documents 1 to 5).
  • the 3-amino-1,5-benzodiazepin-2-one skeleton is obtained from 2-nitroaniline through 8 steps.
  • a method of forming a desired substituent on the 1st and 5th nitrogen atoms on the benzodiazepine skeleton and the 3rd amino group is known.
  • this method has many steps up to the 3-amino-1,5-benzodiazepin-2-one skeleton, and is not suitable as an industrial production method.
  • Patent Document 2 aspartic acid is used as a starting material, and 2-amino-3-benzyloxycarbonylaminopropionic acid is obtained through 3-amino-2-t-butoxycarbonylaminopropionic acid.
  • a method is described in which a fluoroaminobenzene is reacted, a 3-amino-1,5-benzodiazepine skeleton is formed by further reducing and ring-closing reactions, and a cyclohexane skeleton, pinacolyl acid and the like are sequentially introduced thereto.
  • this method has not only a large number of steps but also a risk of generating hydrogen fluoride, which is a harmful substance, and has a problem that it is not suitable for mass synthesis.
  • An object of the present invention is to provide an industrially advantageous production method of the 1,5-benzodiazepine compound of the general formula (A) useful as a medicine.
  • the present inventor examined a new method for forming a 3-amino-1,5-benzodiazepin-2-one skeleton.
  • the N-alkylaniline derivative in which an alkyl group was previously introduced into the amino group of the aniline derivative was subjected to N-
  • acylaziridine-2-carboxylic acid is reacted, a selective ring-opening reaction at the aziridine ⁇ -position occurs, and N-alkylanilino-2-aminopropionic acid is obtained in a one-step reaction.
  • the present invention has the general formula (1)
  • R 1 represents a linear, branched, or cyclic alkyl group
  • R 2 represents a group that generates an amino group, an alkylamino group, or an acylalkylamino group by a reduction reaction or a hydrolysis reaction
  • aniline derivative represented by the general formula (2)
  • R 1 represents a linear, branched, or cyclic alkyl group
  • R 2 represents a group that generates an amino group, an alkylamino group, or an acylalkylamino group by a reduction reaction or a hydrolysis reaction
  • aniline derivative represented by the general formula (2)
  • R 3 represents an ester residue, and A represents a protecting group containing a sulfonyl group or a carbonyl group
  • R 3 represents an ester residue, and A represents a protecting group containing a sulfonyl group or a carbonyl group
  • R 1 represents a linear, branched, or cyclic alkyl group
  • R 2 represents a group that generates an amino group, an alkylamino group, or an acylalkylamino group by a reduction reaction or a hydrolysis reaction
  • aniline derivative represented by the general formula (2)
  • R 3 represents an ester residue, and A represents a protecting group containing a sulfonyl group or a carbonyl group
  • R 3 represents an ester residue, and A represents a protecting group containing a sulfonyl group or a carbonyl group
  • R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group or an acylalkyl group, and R 1 and A are the same as above
  • R 5 is a hydrogen atom
  • an alkyl halide or an acylalkyl halide is reacted, and then the protective group A is eliminated to give a general formula (6)
  • R a represents a hydrogen atom or a benzyloxycarbonyl group
  • R 3a represents a hydrogen atom or a benzyl group
  • X represents a halogen atom
  • the present invention provides a compound of the general formula (5a)
  • R 5a represents a hydrogen atom or a 3,3-dimethyl-2-oxobutyl group, and X represents a halogen atom
  • a salt thereof
  • the compound (A) useful as a medicine can be produced with a small number of steps and in a high yield. There is no generation of harmful components such as hydrogen fluoride during the reaction process, which is advantageous for industrial production.
  • the method of the present invention can be represented by the following reaction formula.
  • Z represents a halogen atom
  • Ar represents an aryl group
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , A and Y are the same as described above.
  • R 1 represents a linear, branched or cyclic alkyl group, preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, more preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or 3 to 10 carbon atoms. And a monocyclic or bicyclic cycloalkyl group is preferable, and a cyclohexyl group is particularly preferable.
  • R 2 represents a group that generates an amino group, an alkylamino group, or an acylalkylamino group by a reduction reaction or a hydrolysis reaction.
  • the groups that generate these amino groups or substituted amino groups by reduction reaction include nitro group, nitroso group, azide group, hydroxyamino group, benzyloxycarbonylamino group, N-benzyloxycarbonyl-alkylamino group, N -Benzyloxycarbonyl-acylalkylamino group and the like.
  • Examples of groups that generate these amino groups or substituted amino groups by hydrolysis reaction include a butoxycarbonylamino group, an N-butoxycarbonyl-alkylamino group, and an N-butoxycarbonyl-acylalkylamino group. Of these, a benzyloxycarbonylamino group, an N-benzyloxycarbonyl-alkylamino group, and an N-benzyloxycarbonyl-acylalkylamino group are particularly preferable.
  • examples of the alkylamino group include alkylamino groups having 1 to 6 carbon atoms, such as a methylamino group, an ethylamino group, and a propylamino group.
  • acylalkylamino group examples include a C 2 -C 6 alkanoyl-C 1 -C 6 alkylamino group, and examples thereof include an acetylmethyl group, a propanoylmethyl group, and a pinacolyl group, and among these, a pinacolyl group is particularly preferable.
  • ester residue represented by R 3 examples include an alkyl group, a benzyl group, a substituted benzyl group, a trialkylsilyl group and the like, and more specifically, a C 1 -C 8 alkyl group, a benzyl group, a halogenobenzyl group. , A nitrobenzyl group, a tri-C 1 -C 6 alkylsilyl group, and the like.
  • A represents a protecting group containing a sulfonyl group or a carbonyl group, and examples thereof include a carbamate protecting group, an amide protecting group or a sulfonamide protecting group which are usually used as a protecting group for an amino group.
  • substituted sulfonyl groups such as p-toluenesulfonyl group and methanesulfonyl group; aralkyloxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl group; alkyloxycarbonyl groups such as butoxycarbonyl group; alkanoyl groups such as acetyl group; Examples thereof include trihalogenoacetyl groups such as a fluoroacetyl group and a trichloroacetyl group.
  • a trihalogenoacetyl group represented by —COCX 3 (X represents a halogen atom) is particularly preferable because the compound (3) can be selectively obtained and the yield of the elimination reaction is high.
  • X represents a halogen atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and particularly preferably a fluorine atom.
  • Z represents a halogen atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom.
  • Examples of the amino group, alkylamino group, and acylalkylamino group represented by R 4 include the same groups as those described above for R 2 .
  • Examples of the aryl group optionally having a substituent represented by R 7 and the aryl group represented by Ar include a phenyl group, a halogenophenyl group, an alkylphenyl group, and a nitrophenyl group.
  • Y represents a single bond or an alkylidene group, and examples thereof include a single bond, a dimethylmethylidene group, and a diethylmethylidene group, and a single bond is particularly preferable.
  • a compound in which R 1 is a cyclohexyl group and R 2 is a benzyloxycarbonylamino group is a novel compound, for example, 2-cyclohexylaminoaniline and benzyloxycarbonyl halide.
  • N-trifluoroacetylaziridine-2-carboxylic acid benzyl ester is a novel compound, for example, Bull. Chem. Soc. Jpn. According to the description in 1978, 51, 1577, it can be produced by a method of reacting an aziridine ester with trihalogenoacetic anhydride in the presence of a base.
  • the reaction of the compound (1) and the compound (2) may be performed at room temperature to 200 ° C. in an appropriate solvent, and more preferably at 80 ° C. to 110 ° C.
  • the solvent is preferably a nonpolar hydrocarbon solvent, more preferably an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene or xylene.
  • R 1 is preferably an alkyl group in order to selectively cause aziridine ⁇ -position ring-opening reaction, and in particular, linear alkyl, branched alkyl or cyclo It is preferably an alkyl group, and more preferably an alkyl group having one hydrogen atom on the carbon atom bonded to the nitrogen atom. Accordingly, R 1 is preferably a C 1 -C 8 linear alkyl group, a C 3 -C 8 branched alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, and further a C 3 -C 6 cycloalkyl group, A cyclohexyl group is particularly preferable.
  • the substituent on the nitrogen atom of the aziridine ring is particularly preferably a trihalogenoacetyl group.
  • the substituent A on the nitrogen atom of the aziridine ring is particularly preferably a trifluoroacetyl group from the viewpoint of the selectivity of the ring-closing reaction described later.
  • ring-opening reaction of aziridine is known (WO97 / 05129, JP-A-10-203987, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1997, 3219), but like the reaction of the present invention. It is not known at all that the aziridine ring-opening reaction by an aniline derivative and an N-acylaziridine compound, particularly an N-trihalogenoacetylaziridine compound, occurs selectively at the ⁇ -position.
  • the reaction between the compound (1) and the compound (2) is also preferable from the viewpoint of selectively obtaining stereoisomers. That is, if the stereoisomer of compound (2) is used as shown in the following reaction formula, the stereoisomer of compound (3) can be selectively obtained.
  • R 3 in the compound (3) is converted to R 4 .
  • the reduction reaction can be carried out using, for example, either a method of reacting hydrogen in the presence of a catalyst (catalytic reduction) or a method using a reducing agent, but catalytic reduction is preferred.
  • the catalyst include a palladium-based catalyst or a platinum-based catalyst such as palladium carbon, palladium, platinum oxide, platinum carbon, and the like.
  • the reaction solvent is preferably a nonpolar hydrocarbon solvent, particularly an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene or hexane.
  • the compound (5) is obtained by subjecting the obtained compound to a ring-closing reaction. This reaction may be performed at room temperature to 80 ° C. in the same hydrocarbon solvent as described above.
  • reaction from the compounds (1) and (2) to the compound (5) can use a hydrocarbon solvent as a reaction solvent and can be carried out continuously without isolating the product during the reaction. It is extremely advantageous as an industrial production method.
  • R 5 in the compound (5) is a hydrogen atom
  • R 5 can be converted to R 6 by reacting the compound (5) with an alkyl halide or an acylalkyl halide.
  • This N-alkylation reaction is carried out in the presence of a base such as potassium carbonate, sodium carbonate or sodium hydroxide, and optionally in the presence of a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium bromide.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane, toluene, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like are used.
  • reaction can also be carried out in a two-phase system such as a water-toluene system using a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium bromide.
  • the reaction can usually be carried out in the range of ⁇ 78 to 150 ° C.
  • Compound (6) can be obtained by removing protecting group A of compound (5).
  • the elimination reaction of the protective group A is preferably elimination by hydrolysis. This reaction may be performed at 0 to 100 ° C. by adding an ordinary hydrolysis reaction, for example, an acid such as hydrochloric acid.
  • an acid such as hydrochloric acid.
  • the solvent alcohols such as ethanol, halogenated hydrocarbons such as chloroform, ethers such as dioxane and diethyl ether, and aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene are used.
  • the reaction from compound (6) to compound (A) includes (a) a method in which compound (6) is reacted with compound (7); (b) a compound (6) is reacted with halogenoformic acid aryl ester (9). The compound (10) is obtained and then reacted with the compound (8) (see WO2001 / 040197).
  • the reaction of the compound (6) and the compound (7) is preferably performed in the presence of a base such as triethylamine or potassium carbonate.
  • a base such as triethylamine or potassium carbonate.
  • the reaction is carried out in the range of 0 ° C. to reflux temperature, and dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or the like is used as a reaction solvent.
  • the reaction between the compound (6) and the compound (9) is preferably performed in a solvent such as tetrahydrofuran or dimethylformamide in the presence of a base such as potassium carbonate or triethylamine.
  • the reaction temperature is preferably 0 ° C. to reflux temperature.
  • the reaction of the compound (10) and the compound (8) is preferably performed in a solvent such as tetrahydrofuran or dimethylformamide in the presence of a base such as potassium carbonate or triethylamine.
  • a reaction solvent of 0 ° C. to room temperature is sufficient.
  • the obtained compound (A) can be converted into an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt, etc. by a conventional method, but is preferably replaced with a calcium salt, and in particular, ammonia water and a calcium chloride solution are sequentially added to obtain calcium.
  • a salt is preferred.
  • R a represents a hydrogen atom or a benzyloxycarbonyl group
  • R 3a represents a hydrogen atom or a benzyl group
  • X represents a halogen atom
  • R a is a hydrogen atom
  • R 3a is a hydrogen atom
  • X is a fluorine atom
  • R a is a benzyloxycarbonyl group
  • R 3a is a benzyl group
  • X is a fluorine atom
  • R 5a represents a hydrogen atom or a 3,3-dimethyl-2-oxobutyl group, and X represents a halogen atom
  • R 5a represents a hydrogen atom or a 3,3-dimethyl-2-oxobutyl group
  • X represents a halogen atom
  • compounds in which R 5a is a hydrogen atom and X is a fluorine atom; and compounds in which R 5a is a 3,3-dimethyl-2-oxobutyl group (pinacolyl group) and X is a fluorine atom are particularly preferred preferable.
  • a toluene solution of amino) -2- (2,2,2-trifluoroacetamido) propionic acid was obtained.

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Abstract

　１，５－ベンゾジアゼピン化合物の工業的に有利な製造法を提供する。　次の反応式により化合物（５）を得、これを中間体として用いる。

Description

１，５－ベンゾジアゼピン誘導体の製造法
　本発明は、医薬として有用な１，５－ベンゾジアゼピン誘導体の工業的に有利な製造法に関する。
　１，５－ベンゾジアゼピン化合物の中でも、下記一般式（Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
（式中、Ｒ１は直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示し、Ｒ６はアルキル基又はアシルアルキル基を示し、Ｙは単結合又はアルキリデン基を示す）
で表される化合物およびその塩は、優れたガストリン／ＣＣＫ－Ｂ受容体拮抗作用及び胃酸分泌抑制作用を有し、消化性潰瘍だけでなく、消化器癌、白血病、下垂体腫瘍、肺小細胞性癌、甲状腺癌、神経星状細胞腫、がん性疼痛等の予防治療薬として有用であることが知られている（特許文献１～５）。
　当該化合物（Ａ）の製造法としては、上記特許文献１に記載のように、２－ニトロアニリンから８工程を経て、３－アミノ－１，５－ベンゾジアゼピン－２－オン骨格を得、これを中間体としてベンゾジアゼピン骨格上の１位及び５位の窒素原子、及び３位のアミノ基に目的の置換基を形成させる方法が知られている。しかし、この方法では、３－アミノ－１，５－ベンゾジアゼピン－２－オン骨格までの工程数が多く、工業的製法としては適していなかった。
　また、上記特許文献２には、アスパラギン酸を出発原料とし、２－アミノ－３－ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸を経て３－アミノ－２－ｔ－ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸を得、これに２－フルオロニトロベンゼンを反応させ、さらに還元、閉環反応を行うことにより３－アミノ－１，５－ベンゾジアゼピン骨格を形成させ、これにシクロヘキサン骨格、ピナコリル酸等を順次導入する方法が記載されている。しかしこの方法は、工程数が多いだけでなく、有害物質であるフッ化水素発生のリスクがあり、大量合成には向いていないという問題があった。
国際公開　ＷＯ１９９８／０２５９１１ 国際公開　ＷＯ１９９９／０６４４０３ 国際公開　ＷＯ２００１／０４０１９７ 国際公開　ＷＯ２００６／０７７７９３ 特願２００８－１２８７３号
　本発明の課題は、医薬として有用な前記一般式（Ａ）の１，５－ベンゾジアゼピン化合物の工業的に有利な製造法を提供することにある。
　そこで本発明者は、３－アミノ－１，５－ベンゾジアゼピン－２－オン骨格の新たな形成方法について検討したところ、アニリン誘導体のアミノ基に予めアルキル基を導入したＮ－アルキルアニリン誘導体にＮ－アシルアジリジン－２－カルボン酸を反応させれば、アジリジンβ位の選択的開環反応が生起して一段階反応でＮ－アルキルアニリノ－２－アミノプロピオン酸が得られ、これを閉環させれば少ない工程数でかつ高収率で５－アルキル置換－３－アミノ－１，５－ベンゾジアゼピン－２－オン骨格が形成されること、さらにこの中間体を経由すれば一般式（Ａ）の化合物が工業的に有利に製造できることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、Ｒ１は直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示し、Ｒ２は還元反応又は加水分解反応でアミノ基、アルキルアミノ基又はアシルアルキルアミノ基を生成する基を示す）
で表されるアニリン誘導体に、一般式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、Ｒ３はエステル残基を示し、Ａはスルホニル基又はカルボニル基を含む保護基を示す）
で表されるアジリジン誘導体を反応させることを特徴とする一般式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは前記と同じ）
で表される化合物又はその塩の製造法を提供するものである。
　また、本発明は、一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、Ｒ１は直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示し、Ｒ２は還元反応又は加水分解反応でアミノ基、アルキルアミノ基又はアシルアルキルアミノ基を生成する基を示す）
で表されるアニリン誘導体に、一般式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Ｒ３はエステル残基を示し、Ａはスルホニル基又はカルボニル基を含む保護基を示す）
で表されるアジリジン誘導体を反応させて一般式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは前記と同じ）
で表される化合物を得、得られた化合物を還元反応又は加水分解反応に付して一般式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、Ｒ４はアミノ基、アルキルアミノ基又はアシルアルキルアミノ基を示し、Ｒ１、Ｒ３及びＡは前記と同じ）
で表される化合物とし、次いで閉環反応に付すことを特徴とする一般式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、Ｒ５は水素原子、アルキル基又はアシルアルキル基を示し、Ｒ１及びＡは前記と同じ）
で表される１，５－ベンゾジアゼピン誘導体の製造法を提供するものである。
　また、本発明は一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、Ｒ１は直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示し、Ｒ２は還元反応又は加水分解反応でアミノ基、アルキルアミノ基又はアシルアルキルアミノ基を生成する基を示す）
で表されるアニリン誘導体に、一般式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｒ３はエステル残基を示し、Ａはスルホニル基又はカルボニル基を含む保護基を示す）
で表されるアジリジン誘導体を反応させて一般式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは前記と同じ）
で表される化合物を得、得られた化合物を還元反応又は加水分解反応に付して一般式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、Ｒ４はアミノ基、アルキルアミノ基又はアシルアルキルアミノ基を示し、Ｒ１、Ｒ３及びＡは前記と同じ）
で表される化合物とし、次いで閉環反応に付して一般式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｒ５は水素原子、アルキル基又はアシルアルキル基を示し、Ｒ１及びＡは前記と同じ）
で表される１，５－ベンゾジアゼピン誘導体とし、Ｒ５が水素原子である場合にはアルキルハライド又はアシルアルキルハライドを反応させ、次いで保護基Ａを脱離させて一般式（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、Ｒ６はアルキル基又はアシルアルキル基を示し、Ｒ１は前記と同じ）
で表される化合物を得、（ａ）該化合物（６）に一般式（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、Ｒ７は置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｙは単結合又はアルキリデン基を示す）
で表される化合物を反応させるか、又は（ｂ）該化合物（６）にハロゲノギ酸アリールエステルを反応させ、次いで一般式（８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、Ｙは前記と同じ）
で表される化合物を反応させることを特徴とする、一般式（Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、Ｒ１、Ｒ６及びＹは前記と同じ）
で表される化合物又はその塩の製造法を提供するものである。
　さらに本発明は、一般式（３ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、Ｒａは水素原子又はベンジルオキシカルボニル基を示し、Ｒ３ａは水素原子又はベンジル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）
で表される化合物又はその塩を提供するものである。
　さらに、本発明は、一般式（５ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、Ｒ５ａは水素原子又は３，３－ジメチル－２－オキソブチル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）
で表される化合物又はその塩を提供するものである。
　本発明方法によれば、少ない工程数で、かつ高収率で医薬として有用な化合物（Ａ）が製造できる。反応工程中にフッ化水素などの有害成分の発生がなく工業的生産に有利である。
　本発明方法を反応式で示せば次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、Ｚはハロゲン原子を示し、Ａｒはアリール基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ及びＹは前記と同じ。）
　上記反応式中の各置換基について説明する。Ｒ１は直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示すが、炭素数１～１０のアルキル基が好ましく、さらに炭素数１～１０の直鎖状又は分岐鎖のアルキル基又は炭素数３～１０の単環又は二環のシクロアルキル基が好ましく、特にシクロヘキシル基が好ましい。
　Ｒ２は還元反応又は加水分解反応によりアミノ基、アルキルアミノ基又はアシルアルキルアミノ基を生成する基を示す。このうち還元反応によりこれらのアミノ基又は置換アミノ基を生成する基としては、ニトロ基、ニトロソ基、アジド基、ヒドロキシアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－アルキルアミノ基、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－アシルアルキルアミノ基等が挙げられる。また加水分解反応によりこれらのアミノ基又は置換アミノ基を生成する基としては、ブトキシカルボニルアミノ基、Ｎ－ブトキシカルボニル－アルキルアミノ基、Ｎ－ブトキシカルボニル－アシルアルキルアミノ基等が挙げられる。このうち、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－アルキルアミノ基、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－アシルアルキルアミノ基が特に好ましい。ここで、アルキルアミノ基としては、炭素数１～６のアルキルアミノ基が挙げられ、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基等が挙げられる。アシルアルキルアミノ基としては、Ｃ２－Ｃ６アルカノイル－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ基が挙げられ、アセチルメチル基、プロパノイルメチル基、ピナコリル基等が挙げられ、このうちピナコリル基が特に好ましい。
　Ｒ３で示されるエステル残基としては、アルキル基、ベンジル基、置換ベンジル基、トリアルキルシリル基等が挙げられ、より具体的には、Ｃ１－Ｃ８アルキル基、ベンジル基、ハロゲノベンジル基、ニトロベンジル基、トリＣ１－Ｃ６アルキルシリル基等が挙げられる。
　Ａはスルホニル基又はカルボニル基を含む保護基を示し、通常アミノ基の保護基として用いられるカーバメート系保護基、アミド系保護基又はスルホンアミド系保護基が挙げられる。より具体的には、ｐ－トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基等の置換スルホニル基；ベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；ブトキシカルボニル基等のアルキルオキシカルボニル基；アセチル基等のアルカノイル基；トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基等のトリハロゲノアセチル基等が挙げられる。このうち、－ＣＯＣＸ３（Ｘはハロゲン原子を示す）で表されるトリハロゲノアセチル基が、化合物（３）が選択的に得られ、かつその脱離反応の収率が高い点で特に好ましい。
　ここで、Ｘはハロゲン原子を示すが、フッ素原子又は塩素原子が好ましく、フッ素原子が特に好ましい。Ｚはハロゲン原子を示すが、塩素原子又は臭素原子が好ましい。
　Ｒ４で示されるアミノ基、アルキルアミノ基、アシルアルキルアミノ基としては、前記Ｒ２と同じものが挙げられる。またＲ５及びＲ６で示されるアルキル基、アシルアルキル基も同様であり、例えば炭素数１～６のアルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルカノイル－Ｃ１－Ｃ６アルキル基が挙げられる。
　Ｒ７で示される置換基を有していてもよいアリール基及びＡｒで示されるアリール基としては、フェニル基、ハロゲノフェニル基、アルキルフェニル基、ニトロフェニル基等が挙げられる。Ｙは単結合又はアルキリデン基を示し、単結合、ジメチルメチリデン基、ジエチルメチリデン基等が挙げられるが、単結合が特に好ましい。
　出発原料である式（１）の化合物のうち、Ｒ１がシクロヘキシル基であり、Ｒ２がベンジルオキシカルボニルアミノ基である化合物は、新規化合物であり、例えば２－シクロヘキシルアミノアニリンにベンジルオキシカルボニルハライドを塩基の存在下に反応させることにより製造できる。一方、式（２）のアジリジン化合物のうち、Ｎ－トリフルオロアセチルアジリジン－２－カルボン酸ベンジルエステルは新規化合物であり、例えばＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９７８，５１，１５７７記載に準じて、アジリジンエステルに塩基の存在下に無水トリハロゲノ酢酸を反応させる方法により製造できる。
　化合物（１）と化合物（２）の反応は、適切な溶媒中室温～２００℃で反応させればよく、より好ましくは８０℃～１１０℃で反応させればよい。溶媒としては非極性の炭化水素溶媒が好ましく、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒がより好ましい。
　この化合物（１）と化合物（２）の反応においては、アジリジンβ位開環反応を選択的におこさせるため、Ｒ１はアルキル基であるのが好ましく、特に直鎖アルキル、分岐鎖アルキル又はシクロアルキル基であるのが好ましく、さらに窒素原子に結合している炭素原子上に１個の水素原子を有するアルキル基であるのが好ましい。従って、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ８の直鎖アルキル基、Ｃ３－Ｃ８の分岐アルキル基、Ｃ３－Ｃ６のシクロアルキル基が好ましく、さらにＣ３－Ｃ６のシクロアルキル基、特にシクロヘキシル基が好ましい。また、アジリジンβ位開環反応を効率的におこさせるうえで、アジリジン環の窒素原子上の置換基は、トリハロゲノアセチル基が特に好ましい。また、このアジリジン環の窒素原子上の置換基Ａは、後述の閉環反応の選択性の点から、トリフルオロアセチル基が特に好ましい。
　従来から、アジリジンの開環反応は知られている（ＷＯ９７／０５１２９、特開平１０－２０３９８７号公報、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．１，１９９７，３２１９）が、本発明の反応のようにアニリン誘導体とＮ－アシルアジリジン化合物、特にＮ－トリハロゲノアセチルアジリジン化合物によるアジリジン開環反応が、β位開環選択的に生起することは全く知られていない。
　また、化合物（１）と化合物（２）の反応は、立体異性体を選択的に得る点からも好ましい。すなわち、下記反応式のように化合物（２）の立体異性体を用いれば、化合物（３）の立体異性体が選択的に得られる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは前記と同じ）。
　従って、化合物（３）の立体異性体を用いれば、化合物（Ａ）の下記立体異性体が選択的に得られる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中、Ｒ１、Ｒ６及びＹは前記と同じ）
　化合物（３）を還元反応又は加水分解反応に付すことにより、化合物（３）中のＲ３をＲ４に変換する。この反応のうち、還元反応は例えば触媒存在下に水素を反応させる方法（接触還元）、還元剤を用いる方法のいずれも用いることができるが、接触還元が好ましい。触媒としては、パラジウム系触媒又は白金系触媒、例えばパラジウム炭素、パラジウム、酸化白金、白金炭素等が挙げられる。反応溶媒としては、非極性の炭化水素系溶媒、特にトルエン、ヘキサン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。
　得られた化合物を閉環反応に付すことにより、化合物（５）が得られる。この反応は、上記と同様の炭化水素系溶媒中室温から８０℃で反応させれば良い。
　化合物（１）及び（２）から化合物（５）までの反応は、反応溶媒として炭化水素系溶媒を用いることができ、反応途中の生成物を単離することなく連続して行うことができるため、工業的製造法として極めて有利である。
　化合物（５）におけるＲ５が水素原子である場合には、化合物（５）にアルキルハライド又はアシルアルキルハライドを反応させることにより、Ｒ５をＲ６に変換することができる。このＮ－アルキル化反応は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、また必要に応じてテトラブチルアンモニウムブロミド等の相間移動触媒の存在下に行われる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が用いられる。また、テトラブチルアンモニウムブロミド等の相間移動触媒を用いた水－トルエン系等の二相系で行うこともできる。反応は通常、－７８～１５０℃の範囲で行うことができる。
　化合物（５）の保護基Ａを脱離させて化合物（６）を得ることができる。保護基Ａの脱離反応は、加水分解による脱離が好ましい。この反応は、通常の加水分解反応、例えば塩酸等の酸を加え、０～１００℃で行えばよい。溶媒としてはエタノール等のアルコール類、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素が用いられる。
　化合物（６）から化合物（Ａ）までの反応は、（ａ）化合物（６）に化合物（７）を反応させる方法；（ｂ）化合物（６）にハロゲノギ酸アリールエステル（９）を反応させて化合物（１０）を得、次いでこれに化合物（８）を反応させる方法のいずれかの方法により行われる（ＷＯ２００１／０４０１９７参照）。
　化合物（６）と化合物（７）の反応は、例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム等の塩基の存在下に行うのが好ましい。反応は０℃～還流温度の範囲内で行われ、反応溶媒としてはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が用いられる。
　化合物（６）と化合物（９）の反応は、炭酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基の存在下、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中で行うのが好ましい。反応温度は０℃～還流温度が好ましい。
　化合物（１０）と化合物（８）の反応は、炭酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基の存在下、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中で行うのが好ましい。反応溶媒は０℃～室温で十分である。
　得られた化合物（Ａ）は、常法により、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等に変換できるが、カルシウム塩に交換するのが好ましく、特にアンモニア水及び塩化カルシウム溶液を順次加えて、カルシウム塩とするのが好ましい。
　上記反応式中において、下記の化合物（１ａ）、（２ａ）、（３ａ）及び（５ａ）又はその塩は新規であり、化合物（Ａ）の製造中間体として有用である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を、Ｂｎはベンジル基を示す）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式中、Ｒａは水素原子又はベンジルオキシカルボニル基を示し、Ｒ３ａは水素原子又はベンジル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）
　上記化合物（３ａ）のうち、Ｒａが水素原子、Ｒ３ａが水素原子であり、Ｘがフッ素原子である化合物；及びＲａがベンジルオキシカルボニル基、Ｒ３ａがベンジル基、Ｘがフッ素原子である化合物が特に好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、Ｒ５ａは水素原子又は３，３－ジメチル－２－オキソブチル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）
　上記化合物（５ａ）のうち、Ｒ５ａが水素原子、Ｘがフッ素原子である化合物；及びＲ５ａが３，３－ジメチル－２－オキソブチル基（ピナコリル基）、Ｘがフッ素原子である化合物が特に好ましい。
　次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
ベンジル　２－（シクロヘキシルアミノ）フェニル（３，３－ジメチル－２－オキソブチル）カーバメイトの製造
工程１
ベンジル　２－（シクロヘキシルアミノ）フェニルカーバネイトの製造
　公知の方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７，４５５９）に従って製造したＮ－シクロヘキシルベンゼン－１，２－ジアミン５．７ｇをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５７ｍＬに溶解し、トリエチルアミン３．３４ｇ及びクロロ炭酸ベンジル５．６３ｇを室温にて加え、４０℃にて３時間攪拌した。反応液に水１００ｍＬと酢酸エチル１００ｍＬを加え分液し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→５：１）で精製し、さらにＩＰＡ／水（５／１）から結晶化して標記化合物８．５ｇを得た。収率８７％
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.85-1.26 (3H, m), 1.27-1.39 (2H, m), 1.54-1.62 (1H, m), 1.64-1.73 (2H, m), 1.87-1.94 (2H, m), 3.20-3.33 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.12 (2H, s), 6.53 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.96 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.31-7.46 (5H, m), 8.31 (1H, brs).
MS (FAB) m/z 325 [M+H]+
工程２
ベンジル　２－（シクロヘキシルアミノ）フェニル（３，３－ジメチル－２－オキソブチル）カーバメイトの製造
　アルゴン雰囲気下、ベンジル　２－（シクロヘキシルアミノ）フェニルカーバネイト１．９ｇをテトラヒドロフラン１９ｍＬに溶解し、氷冷後水素化ナトリウム２７９ｍｇを加え１５分攪拌した。１－ブロモ－３，３－ジメチル－２－ブタノン８６７μＬをゆっくりと滴下し、さらに３０分攪拌した。反応液に水１００ｍＬと酢酸エチル１００ｍＬを加え分液し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、ＭｅＯＨから結晶化して標記化合物１．９ｇを得た。収率７８％
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.99 (1.8H, s), 1.04-1.24 (10.2H, m), 1.24-1.39 (2H, m), 1.53-1.62 (1H, m), 1.64-1.73 (2H, m), 1.81-1.94 (2H, m), 3.21-3.32 (1H, m), 4.07-4.32 (0.8H, m), 4.63-4.72 (1H, m), 4.95-5.12 (1.6H, m), 5.26 (0.2H, d, J = 7.9 Hz), 5.48 (0.4H, d, J = 7.9Hz), 6.47-6.53 (0.8H, m), 6.60-6.66 (1H, m), 6.79 (0.2H, d, J = 4.4Hz), 7.02-7.09 (2H, m), 7.17-7.40 (5H, m).
MS (FAB) m/z 423 [M+H]+
実施例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（Ｒ）－ベンジル　１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アジリジン－２－カルボン酸の製造
　アルゴン雰囲気下、公知の方法（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９７８，５１，１５７７）に従って製造した（Ｒ）－ベンジル　アジリジン－２－カルボン酸１．８ｇをトルエン１８ｍＬに溶解し、ドライアイス－アセトンバスにて冷却した。炭酸カリウム１．７ｇ及び無水トリフルオロ酢酸２．５ｇを加え、そのまま３．５時間攪拌した。反応液に水１８ｍＬを加え分液した後、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して標記化合物１．２ｇを得た。収率４４％
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ: 2.78 (1H, d, J = 3.3 Hz), 2.93 (1H, d, J = 5.9 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 3.3, 5.9 Hz), 4.01 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.04 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.36-7.40 (5H, m).
MS (FAB) m/z 274 [M+H]+
実施例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（Ｒ）－３－（３－（５－シクロヘキシル－１－（３，３－ジメチル－２－オキソブチル）－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）ウレイド）安息香酸　カルシウムの製造
工程１
（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロヘキシル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドの製造
　実施例１に記載の方法によって得られたベンジル　２－（シクロヘキシルアミノ）フェニルカーバネイト３２４ｍｇと実施例２に記載の方法によって得られた（Ｒ）－ベンジル　１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アジリジン－２－カルボン酸２７３ｍｇをトルエン１．４５ｍＬに溶解し、２時間加熱還流して、（Ｒ）－ベンジル　３－（（２－（ベンゾイルオキシカルボニルアミノ）フェニル）（シクロヘキシル）アミノ）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロピオン酸のトルエン溶液を得た。
　なお、反応液の一部をとりカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、（Ｒ）－ベンジル　３－（（２－（ベンゾイルオキシカルボニルアミノ）フェニル）（シクロヘキシル）アミノ）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロピオン酸であることを確認した。
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.88-1.17 (5H, m), 1.46-1.53 (1H, m), 1.60-1.68 (2H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 2.52-2.61 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J = 8.9, 13.3 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 5.8, 13.3 Hz), 4.09-4.15 (1H, m), 5.02-5.21 (4H, m), 7.01-7.06 (1H, m), 7.12-7.19 (2H, m), 7.22-7.46 (11H, m), 7.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.92 (1H, d, J = 7.6 Hz).
MS (FAB) m/z 598 [M+H]+
（Ｒ）－ベンジル　３－（（２－（ベンゾイルオキシカルボニルアミノ）フェニル）（シクロヘキシル）アミノ）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロピオン酸のトルエン溶液を放冷し、１０％パラジウム－炭素（５３％含水）６０ｍｇを加えた後、水素雰囲気下室温で１３時間攪拌した。反応液を濾過し、減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、表題化合物３１２ｍｇを得た。収率８８％
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:1.10-1.42 (4H, m), 1.49-1.68 (4H, m), 1.72-1.81 (1H, m), 1.94-2.02 (1H, m), 3.19-3.27 (1H, m), 3.34 (1H, dd, J = 6.9, 10.3 Hz), 3.62 (1H, t, J = 10.3 Hz), 4.31-4.39 (1H, m), 7.00-7.03 (2H, m), 7.11-7.20 (2H, m), 9.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.86 (1H, s).
MS (FAB) m/z 356 [M+H]+
　なお反応を２時間で終了し、反応液をカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：１０）にて精製すると、（Ｒ）－３－（（２－アミノフェニル）（シクロヘキシル）アミノ）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロピオン酸を得ることができる。
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.97-1.43 (5H, m), 1.47-2.01 (5H, m), 2.63-2.72 (1H, m), 3.36 (1H, dd, J = 8.1, 13.6 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 5.0, 13.6 Hz), 4.10-4.18 (1H, m), 6.50-6.58 (1H, m), 6.68 (1H, dd, J = 1.4, 7.8 Hz), 6.81-6.86 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.56 (1H, brs).
MS (FAB) m/z 374 [M+H]+
工程２
（Ｒ）－Ｎ－（５－シクロヘキシル－１－（３，３－ジメチル－２－オキソブチル）－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドの製造
　（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロヘキシル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド２００ｍｇをトルエン２ｍＬに溶解し、炭酸カリウム９４ｍｇ、臭化テトラブチルアンモニウム９ｍｇ及び１－ブロモ－３，３－ジメチル－２－ブタノン９１μＬを順次添加した。室温で５時間攪拌し、水１０ｍＬを加え分液し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して標記化合物１５５ｍｇを得た。収率６１％
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:1.10-1.41 (4H, m), 1.15 (9H, s), 1.43-1.65 (3H, m), 1.66-1.83 (2H, m), 1.98-2.16 (1H, m), 3.16-3.27 (2H, m), 3.70 (1H, dd, J = 9.5, 11.6 Hz), 4.44 (1H, dd, J = 7.2, 11.6 Hz), 4.51 (1H, d, J = 8.2Hz), 4.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.05-7.14 (2H, m), 7.18-7.30 (2H, m), 9.71 (1H, s).
MS (FAB) m/z 454 [M+H]+
工程３
（Ｒ）－３－アミノ－５－シクロヘキシル－１－（３，３－ジメチル－２－オキソブチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン－２（３Ｈ）－オンの製造
　（Ｒ）－Ｎ－（５－シクロヘキシル－１－（３，３－ジメチル－２－オキソブチル）－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド１５５ｍｇをトルエン１．６ｍＬに溶解し、濃塩酸１．６ｍＬを添加した後、６０℃にて３時間攪拌した。反応液に水１０ｍＬを加えて分液し、有機層をさらに水１０ｍＬにて抽出した。水層を合わせて氷冷し、２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ１０とした。水層を酢酸エチル１０ｍＬで２回抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和食塩水１０ｍＬで洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製して表題化合物１１９ｍｇを得た。収率９８％
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:1.11-2.00 (12H, m), 1.17 (9H, s), 3.05-3.23 (3H, m), 3.27-3.32 (1H, m), 4.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 2.2, 6.3 Hz), 7.02-7.23 (2H, m).
MS (FAB) m/z 358 [M+H]+
工程４
（Ｒ）－３－（３－（５－シクロヘキシル－１－（３，３－ジメチル－２－オキソブチル）－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）ウレイド）安息香酸一水和物の製造
　（Ｒ）－３－アミノ－５－シクロヘキシル－１－（３，３－ジメチル－２－オキソブチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン－２（３Ｈ）－オン７４０ｍｇをジメチルスルホキシド４ｍＬに溶解し、トリエチルアミン８１０μＬおよび３－（フェノキシカルボニルアミド）安息香酸５３２ｍｇを加え、６０℃で２時間攪拌した。氷冷下、エタノール７．４ｍＬ及び１Ｎ　塩酸水溶液７．４ｍＬを加え、一晩攪拌した。析出した固体を濾取し、エタノール／水（１／１）で洗浄することで、表題化合物７８０ｍｇを得た。収率７０％
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:1.13-1.28 (2H, m), 1.18 (9H, s), 1.31-1.42 (2H, m), 1.47-1.70 (4H, m), 1.72-1.80 (1H, m), 1.96-2.02 (1H, m), 3.08-3.46 (3H, m), 4.34-4.42 (2H, m), 5.12 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 1.0, 7.9 Hz), 7.06-7.12 (1H, m), 7.23-7.34 (3H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 7.989(1H, t, J = 1.8 Hz), 9.03 (1H, s), 12.92 (1H, brs).
MS (FAB) m/z 521 [M+H]+
工程５
（Ｒ）－３－（３－（５－シクロヘキシル－１－（３，３－ジメチル－２－オキソブチル）－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）ウレイド）安息香酸　カルシウムの製造
　（Ｒ）－３－（３－（５－シクロヘキシル－１－（３，３－ジメチル－２－オキソブチル）－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）ウレイド）安息香酸一水和物２２０ｍｇをエタノール２．２ｍＬに懸濁し、氷冷下で濃アンモニア水２６４μＬを加え溶解した。反応液に塩化カルシウム３０．５ｍｇの水溶液２２０μＬを加え３０分攪拌し、水を加え析出した粉末を濾取した。濾取した粉末を水：エタノール＝２：１の混合溶媒で洗浄することにより、表記化合物２１０ｍｇを得た。収率９２％
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.94-1.96 (38H, m), 3.21-3.44 (6H, m), 4.36-4.43 (4H, m), 5.12 (2H, d), 6.77 (2H, d), 7.00-7.29 (10H, m), 7.52-7.56 (4H, m), 7.90 (2H, s), 9.16 (2H, s).
MS (FAB) m/z 1079 [M+H]+
実施例４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（Ｒ）－３－アミノ－５－シクロヘキシル－１－（３，３－ジメチル－２－オキソブチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン－２（３Ｈ）－オンの製造
　実施例１に記載の方法によって得られたベンジル　２－（シクロヘキシルアミノ）フェニル（３，３－ジメチル－２－オキソブチル）カーバメイト８００ｍｇと実施例２に記載の方法によって得られた（Ｒ）－ベンジル　１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アジリジン－２－カルボン酸５１７ｍｇをトルエン２．７４ｍＬに溶解し、Ａｒ雰囲気下４時間加熱還流することで、（Ｒ）－ベンジル　３－（（２－（（ベンゾイルオキシカルボニル）（３，３－ジメチル－２－オキソブチル）アミノ）フェニル）（シクロヘキシル）アミノ）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロピオン酸のトルエン溶液を得た。
　なお、反応液の一部をとりカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、（Ｒ）－ベンジル　３－（（２－（（ベンゾイルオキシカルボニル）（３，３－ジメチル－２－オキソブチル）アミノ）フェニル）（シクロヘキシル）アミノ）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロピオン酸であることを確認した。
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.51-1.78 (19H, m), 2.80-3.01 (1H, m), 3.39-3.59 (1H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 4.05-4.23 (1H, m), 4.67-5.20 (6H, m), 6.98-7.41 (14H, m), 9.80-9.91 (1H, m).
MS (FAB) m/z 696 [M+H]+
　（Ｒ）－ベンジル　３－（（２－（（ベンゾイルオキシカルボニル）（３，３－ジメチル－２－オキソブチル）アミノ）フェニル）（シクロヘキシル）アミノ）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロピオン酸のトルエン溶液を放冷し、１０％パラジウム－炭素（５３％含水）２６０ｍｇを加えた後、水素雰囲気下室温で４時間攪拌して（Ｒ）－３－（シクロヘキシル（２－（３，３－ジメチル－２－オキソブチルアミノ）フェニル）アミノ）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロピオン酸のトルエン溶液を得た。
　なお、反応液の一部をとりカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、（Ｒ）－３－（シクロヘキシル（２－（３，３－ジメチル－２－オキソブチルアミノ）フェニル）アミノ）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロピオン酸であることを確認した。
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.84-1.98 (19H, m), 2.51-2.64 (1H, m), 3.23-4.33 (5H, m), 5.46 (1H, brs), 6.55-6.67 (2H, m), 6.97 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 12-88-13.44 (1H, brs).
MS (FAB) m/z 472 [M+H]+
　（Ｒ）－３－（シクロヘキシル（２－（３，３－ジメチル－２－オキソブチルアミノ）フェニル）アミノ）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロピオン酸のトルエン溶液をそのまま、８０℃に昇温し４時間攪拌した。放冷後反応液を濾過し、（Ｒ）－Ｎ－（５－シクロヘキシル－１－（３，３－ジメチル－２－オキソブチル）－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドのトルエン溶液を得た。
　なお、反応液の一部をとりカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、（Ｒ）－Ｎ－（５－シクロヘキシル－１－（３，３－ジメチル－２－オキソブチル）－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドであることを確認した。
　（Ｒ）－Ｎ－（５－シクロヘキシル－１－（３，３－ジメチル－２－オキソブチル）－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドのトルエン溶液に濃塩酸２．７４ｍＬを加え、５０℃にて４時間攪拌した。放冷後、水５０ｍＬを加えて分液し、有機層をさらに水５０ｍＬで抽出した。水層を合わせて氷冷し、２５％水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ１０とした。水層を酢酸エチル２０ｍＬで２回抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和食塩水２０ｍＬで洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製して表題化合物４１９ｍｇを得た。収率６２％
実施例５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
ｔｅｒｔ－ブチル　２－（シクロヘキシルアミノ）フェニルカーバネイトの製造
　実施例１のクロロ炭酸ベンジルを二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルに代えて同様に反応を行うことで、標記化合物を得た。収率８６％
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:1.11-1.25 (3H, m), 1.28-1.40 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.55-1.63 (1H, m), 1.67-1.74 (2H, m), 1.88-1.96 (2H, m), 3.10-3.21 (1H, m), 4.55 (1H, brs), 6.51 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.91-6.96 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.35 (1H, s).
MS (FAB) m/z 291 [M+H]+
実施例６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロヘキシル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドの製造
工程１
（Ｒ）－ベンジル　３－（（２－アミノフェニル）（シクロヘキシル）アミノ）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロピオン酸の製造
　実施例３のベンジル　２－（シクロヘキシルアミノ）フェニルカーバネイトを実施例５に記載の方法により製造したｔｅｒｔ－ブチル　２－（シクロヘキシルアミノ）フェニルカーバネイトに代えて同様に反応を行うことで、（Ｒ）－ベンジル　３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）（シクロヘキシル）アミノ）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロピオン酸のトルエン溶液を得た。
　なお、反応液の一部をとりカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、（Ｒ）－ベンジル　３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）（シクロヘキシル）アミノ）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロピオン酸であることを確認した。
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.87 (5H, m), 1.43 (9H, s), 1.47-1.55 (1H, m), 1.63-1.81 (4H, m), 2.51-2.62 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J = 9.4, 13.2 Hz), 3.60 (1H, dd, J= 5.4, 13.2 Hz), 4.07-4.14 (1H, m), 5.09 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.17 (1H, d, J = 12.7 Hz), 6.98-7.07 (1H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.30-7.43 (5H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.92 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS (FAB) m/z 564 [M+H]+
（Ｒ）－ベンジル　３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）（シクロヘキシル）アミノ）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロピオン酸のトルエン溶液に、濃塩酸１．６ｍＬを加えて、６５℃で４．５時間攪拌した。放冷後、飽和重曹水を加えて反応液のｐＨを１０とした後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）にて精製し、表題化合物４７７ｍｇを得た。収率５６％
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.91-1.24 (5H, m), 1.45-1.90 (5H, m), 2.59-2.70 (1H, m), 3.47-3.71 (2H, m), 4.20-4.39 (1H, m), 4.68-5.12 (3H, m), 7.05-7.40 (9H, m), 9.81-9.90 (1H, brs).
MS (FAB) m/z 464 [M+H]+
工程２
（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロヘキシル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドの製造
　（Ｒ）－ベンジル　３－（（２－アミノフェニル）（シクロヘキシル）アミノ）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロピオン酸４００ｍｇをトルエン４ｍＬに溶解し、１０％パラジウム－炭素（５３％含水）２６０ｍｇを加えた後、水素雰囲気下室温で１３時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、（Ｒ）－３－（シクロヘキシル（２－（３，３－ジメチル－２－オキソブチルアミノ）フェニル）アミノ）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロピオン酸を得た。
実施例７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロヘキシル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドの製造
工程１
（Ｒ）－メチル　３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）（シクロヘキシル）アミノ）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロピオン酸の製造
　実施例３のベンジル　２－（シクロヘキシルアミノ）フェニルカーバネイト及び（Ｒ）－ベンジル　１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アジリジン－２－カルボン酸を、実施例５に記載の方法により製造したｔｅｒｔ－ブチル　２－（シクロヘキシルアミノ）フェニルカーバネイト及び公知の方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８７，１５３）により製造した（Ｒ）－メチル　１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アジリジン－２－カルボン酸に代えて同様に反応を行うことで、表記化合物を得た。収率７５％
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.91-1.04 (1H, m), 1.06-1.25 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.48-1.56 (1H, m), 1.65-1.82 (4H, m), 2.42-2.63 (1H, m), 3.39 (1H, dd, J = 9.1, 15.2 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 5.8, 13.3 Hz), 3.64 (3H, s), 4.09-4.78 (1H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.13 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 1.1, 7.9 Hz), 7.66 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.89 (1H, s).
MS (FAB) m/z 488 [M+H]+
工程２
（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロヘキシル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドの製造
　（Ｒ）－メチル　３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）（シクロヘキシル）アミノ）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロピオン酸２４２ｍｇをトルエン２．４ｍＬに溶解し、濃塩酸４８４μＬを加えて５０℃にて１時間攪拌した。有機層を分離し、減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、表題化合物１５８ｍｇを得た。収率９０％
実施例８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（Ｒ）－ベンジル　３－（シクロヘキシル（２－ニトロフェニル）アミノ）－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）プロピオン酸の製造
　実施例３のベンジル　２－（シクロヘキシルアミノ）フェニルカーバネイトを、公知の方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７，４５５９）により製造したＮ－シクロヘキシル－２－ニトロアニリンに代えて、加熱還流時間を１５時間として同様に反応を行うことで、表記化合物を得た。収率１０％
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.96-1.76 (10H, m), 3.06-3.15 (1H, m), 3.53 (1H, dd, J = 8.5, 14.1 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 5.6, 14.1 Hz), 4.32-4.42 (1H, m), 5.04 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.13 (1H, d, J = 12.7 Hz), 7.20-7.45 (6H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.55-7.60 (1H, m), 7.76 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 9.58 (1H, d, J = 8.0 Hz).
MS (FAB) m/z 494 [M+H]+
実施例９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（Ｒ）－３－アミノ－５－シクロヘキシル－１－（３，３－ジメチル－２－オキソブチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン－２（３Ｈ）－オンの製造
工程１
（Ｒ）－メチル３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）（シクロヘキシル）アミノ）－２－（４－メチルフェニルスルホンアミド）プロピオン酸の製造
　実施例３のベンジル　２－（シクロヘキシルアミノ）フェニルカーバネイト及び（Ｒ）－ベンジル　１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アジリジン－２－カルボン酸を、実施例５に記載の方法により製造したｔｅｒｔ－ブチル　２－（シクロヘキシルアミノ）フェニルカーバネイト及び公知の方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８７，１５３）により製造した（Ｒ）－メチル　１－トシルアジリジン－２－カルボン酸に代え、加熱還流時間を９４時間として同様に反応を行うことで、表記化合物を得た。収率８８％
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.81-1.14 (5H, m), 1.41-1.59 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.60-1.72 (3H, m), 2.49-2.52 (3H, brs), 3.10-3.21 (2H, m), 3.32-3.34 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.40-3.47 (1H, m), 6.89-6.95 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.05-7.12 (1H, m), 7.34 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.79 (1H, d, J= 7.9 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.0 Hz).
MS (FAB) m/z 546 [M+H]+
工程２
（Ｒ）－メチル３－（（２－アミノフェニル）（シクロヘキシル）アミノ）－２－（４－メチルフェニルスルホンアミド）プロピオン酸の製造
　（Ｒ）－メチル３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）（シクロヘキシル）アミノ）－２－（４－メチルフェニルスルホンアミド）プロピオン酸３２０ｍｇを４Ｎ　塩酸酢酸エチル溶液に溶解し、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水１０ｍＬを加え分液し、水層を酢酸エチル１０ｍＬで２回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後して表題化合物２７０ｍｇを得た。収率１００％
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.89-1.26 (5H, m), 1.46-1.69 (5H, m), 2.36-2.55 (4H, m), 3.07-3.19 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.46-3.53 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.44 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.67-6.72 (1H, m), 6.78 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.54 ( 2H, d, J = 8.2 Hz).
MS (FAB) m/z 446 [M+H]+
工程３
（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロヘキシル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドの製造
　（Ｒ）－メチル３－（（２－アミノフェニル）（シクロヘキシル）アミノ）－２－（４－メチルフェニルスルホンアミド）プロピオン酸２６８ｍｇをｏ－キシレン２．５ｍＬに溶解し、１４時間加熱還流した。反応液をカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、表題化合物１７３ｍｇを得た。収率７１％
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:1.03-1.39 (5H, m), 1.48-1.62 (3H, m), 1.67-1.89 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.09-3.17 (2H, m), 3.28 (1H, t, J = 10.1 Hz), 3.72-3.81 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.94-7.00 (1H, m), 7.08-7.16 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 6.5 Hz), 9.66 (1H, s).
MS (FAB) m/z 414 [M+H]+
工程４
（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロヘキシル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドの製造
　実施例３の（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロヘキシル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドを（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロヘキシル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドに代えて同様に反応を行うことで標記化合物を得た。収率８８％
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:1.07-1.40 (5H, m), 1.11 (9H, s), 1.47-1.63 (3H, m), 1.67-1.75 (1H, m), 1.88-1.94 (1H, m), 2.36 (3H, s), 3.04 (1H, dd, J = 7.1, 9.3 Hz), 3.08-3.17 (1H, m), 3.28-3.35 (1H, m), 3.88-3.96 (1H, m), 4.17 (1H, d, J = 18.0 Hz), 4.96 (1H, d, J = 18.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.08-7.13 (1H, m), 7.20-7.24 (2H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.7 Hz).
MS (FAB) m/z 512 [M+H]+
工程５
（Ｒ）－３－アミノ－５－シクロヘキシル－１－（３，３－ジメチル－２－オキソブチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン－２（３Ｈ）－オンの製造
　（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロヘキシル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド１００ｍｇを４８％臭化水素酸に溶解し、１時間加熱還流した。反応液を放冷後、酢酸エチル及び飽和重曹水を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝７：１→３：１）にて精製し、表題化合物２５ｍｇを得た。収率３６％
実施例１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（Ｒ）－メチル３－（（２－アミノフェニル）（シクロヘキシル）アミノ）－２－（ベンゾイルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸の製造
工程１
（Ｒ）－メチル３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）（シクロヘキシル）アミノ）－２－（４－メチルフェニルスルホンアミド）プロピオン酸の製造
　実施例３のベンジル　２－（シクロヘキシルアミノ）フェニルカーバネイト及び（Ｒ）－ベンジル　１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アジリジン－２－カルボン酸を、実施例５に記載の方法により製造したｔｅｒｔ－ブチル　２－（シクロヘキシルアミノ）フェニルカーバネイト及び公知の方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８７，１５３）により製造した（Ｒ）－１－ベンジル　２－メチル　アジリジン－１，２－ジカルボン酸に代え、加熱還流時間を６１時間として同様に反応を行うことで、表記化合物を得た。収率４０％
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.90-1.21 (5H, m), 1.44 (9H, s), 1.45-1.55 (1H, m), 1.63-1.82 (4H, m), 3.24-3.39 (6H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 4.97 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.03 (1H, d, J = 12.5 Hz), 6.91-7.02 (1H, m), 7.09-7.13 (1H, m), 7.25-7.40 (6H, m), 7.74-7.88 (3H, m).
MS (FAB) m/z 526 [M+H]+
工程２
（Ｒ）－メチル２－（ベンゾイルオキシカルボニルアミノ）－３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）（シクロヘキシル）アミノ）プロピオン酸の製造
　実施例９の（Ｒ）－メチル３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）（シクロヘキシル）アミノ）－２－（４－メチルフェニルスルホンアミド）プロピオン酸を（Ｒ）－メチル３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）（シクロヘキシル）アミノ）－２－（４－メチルフェニルスルホンアミド）プロピオン酸に代えて、同様に反応を行うことで表題化合物を得た。収率９９％
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.92-1.25 (5H, m), 1.48-1.55 (1H, m), 1.63-1.78 (4H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 3.50 (3H, s), 3.83-3.92 (1H, m), 4.67-4.77 (3H, m), 4.99 (2H, s), 6.52 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 1.3, 8.0 Hz), 6.79-6.83 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.32-7.43 (6H, m).
MS (FAB) m/z 426 [M+H]+
工程３
（Ｒ）－ベンジル１－シクロヘキシル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イルカーバメイトの製造
　実施例９の（Ｒ）－メチル３－（（２－アミノフェニル）（シクロヘキシル）アミノ）－２－（４－メチルフェニルスルホンアミド）プロピオン酸を（Ｒ）－メチル２－（ベンゾイルオキシカルボニルアミノ）－３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）（シクロヘキシル）アミノ）プロピオン酸に代えて、同様に反応を行うことで表題化合物を得た。収率１００％
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:1.09-1.42 (4H, m), 1.44-1.66 (4H, m), 1.72-1.81 (1H, m), 1.92-2.00 (1H, m), 3.16-3.24 (1H, m), 3.26-3.34 (1H, m), 3.43 (1H, t, J = 11.4 Hz), 4.04-4.13 (1H, m), 4.99 (2H, d, J = 1.4 Hz), 6.95-7.01 (2H, m), 7.09-7.20 (2H, m), 7.28-7.38 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.68 (1H, s).
MS (FAB) m/z 394 [M+H]+
実施例１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロヘキシル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）アセトアミドの製造
工程１
（Ｒ）－メチル２－アセトアミド－３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）フェニル）（シクロヘキシル）アミノ）プロピオン酸の製造
　実施例３のベンジル　２－（シクロヘキシルアミノ）フェニルカーバネイト及び（Ｒ）－ベンジル　１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アジリジン－２－カルボン酸を、実施例５に記載の方法により製造したｔｅｒｔ－ブチル　２－（シクロヘキシルアミノ）フェニルカーバネイト及び公知の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ　１９９３，４，９０３）により製造した（Ｒ）－メチル　１－アセチルアジリジン－２－カルボン酸に代え、加熱還流時間を９４時間として同様に反応を行うことで、表記化合物を得た。収率４０％
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.79-1.31 (5H, m), 1.46 (9H, s), 1.48-1.56 (1H, m), 1.65-1.81 (4H, m), 1.82 (3H, s), 3.20-3.27 (1H, m), 3.30-3.41 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.92-3.99 (1H, m), 6.97-7.02 (1H, m), 7.09-7.15 (1H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.76 (1H, brs), 7.83-7.78 (1H, m), 8.31 (1H, d, J = 7.6 Hz).
MS (FAB) m/z 434 [M+H]+
工程２
（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロヘキシル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）アセトアミドの製造
　（Ｒ）－メチル２－アセトアミド－３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）フェニル）（シクロヘキシル）アミノ）プロピオン酸４３４ｍｇを４Ｎ　塩酸酢酸エチル溶液に溶解し、６０℃で４時間攪拌した。反応液に飽和重曹水１０ｍＬを加え分液し、水層を酢酸エチル１０ｍＬで２回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後して表題化合物２０７ｍｇを得た。収率６２％
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:1.09-1.42 (4H, m), 1.43-1.69 (4H, m), 1.72-1.81 (1H, m), 1.82 (3H, s), 1.91-1.97 (1H, m), 3.15-3.22 (1H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 4.36 (1H, dd, J = 3.7, 7.8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 4.0 Hz), 7.08-7.18 (2H, m), 8.14 (1H, d, J = 8.2 Hz), 9.68 (1H, s).
MS (FAB) m/z 302 [M+H]+

Claims (8)

  1. 　一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
     （式中、Ｒ１は直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示し、Ｒ２は還元反応又は加水分解反応でアミノ基、アルキルアミノ基又はアシルアルキルアミノ基を生成する基を示す）
    で表されるアニリン誘導体に、一般式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
     （式中、Ｒ３はエステル残基を示し、Ａはスルホニル基又はカルボニル基を含む保護基を示す）
    で表されるアジリジン誘導体を反応させることを特徴とする一般式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは前記と同じ）
    で表される化合物又はその塩の製造法。
  2. 　一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
     （式中、Ｒ１は直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示し、Ｒ２は還元反応又は加水分解反応でアミノ基、アルキルアミノ基又はアシルアルキルアミノ基を生成する基を示す）
    で表されるアニリン誘導体に、一般式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
     （式中、Ｒ３はエステル残基を示し、Ａはスルホニル基又はカルボニル基を含む保護基を示す）
    で表されるアジリジン誘導体を反応させて一般式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは前記と同じ）
    で表される化合物を得、得られた化合物を還元反応又は加水分解反応に付して一般式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
     （式中、Ｒ４はアミノ基、アルキアミノ基又はアシルアルキルアミノ基を示し、Ｒ１、Ｒ３及びＡは前記と同じ）
    で表される化合物とし、次いで閉環反応に付すことを特徴とする一般式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
     （式中、Ｒ５は水素原子、アルキル基又はアシルアルキル基を示し、Ｒ１及びＡは前記と同じ）
    で表される１，５－ベンゾジアゼピン誘導体の製造法。
  3. 　一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
     （式中、Ｒ１は直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示し、Ｒ２は還元反応又は加水分解反応でアミノ基、アルキルアミノ基又はアシルアルキルアミノ基を生成する基を示す）
    で表されるアニリン誘導体に、一般式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
     （式中、Ｒ３はエステル残基を示し、Ａはスルホニル基又はカルボニル基を含む保護基を示す）
    で表されるアジリジン誘導体を反応させて一般式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは前記と同じ）
    で表される化合物を得、得られた化合物を還元反応又は加水分解反応に付して一般式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
     （式中、Ｒ４はアミノ基、アルキアミノ基又はアシルアルキルアミノ基を示し、Ｒ１、Ｒ３及びＡは前記と同じ）
    で表される化合物とし、次いで閉環反応に付して一般式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
     （式中、Ｒ５は水素原子、アルキル基又はアシルアルキル基を示し、Ｒ１及びＡは前記と同じ）
    で表される１，５－ベンゾジアゼピン誘導体とし、Ｒ５が水素原子である場合にはアルキルハライド又はアシルアルキルハライドを反応させ、次いで保護基Ａを脱離させて一般式（６）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
     （式中、Ｒ６はアルキル基又はアシルアルキル基を示し、Ｒ１は前記と同じ）
    で表される化合物を得、（ａ）該化合物（６）に一般式（７）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
     （式中、Ｒ７は置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｙは単結合又はアルキリデン基を示す）
    で表される化合物を反応させるか、又は（ｂ）該化合物（６）にハロゲノギ酸アリールエステルを反応させ、次いで一般式（８）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
     （式中、Ｙは前記と同じ）
    で表される化合物を反応させることを特徴とする、一般式（Ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
     （式中、Ｒ１、Ｒ６及びＹは前記と同じ）
    で表される化合物又はその塩の製造法。
  4. 　一般式（Ａ）で表される化合物を得た後、カルシウム塩に変換して一般式（Ａ）の化合物のカルシウム塩を製造するものである請求項３記載の製造法。
  5. 　一般式（３ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
     （式中、Ｒａは水素原子又はベンジルオキシカルボニル基を示し、Ｒ３ａは水素原子又はベンジル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）
    で表される化合物又はその塩。
  6. 　一般式（５ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
     （式中、Ｒ５ａは水素原子又は３，３－ジメチル－２－オキソブチル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）
    で表される化合物又はその塩。
  7. 　式（１ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
     （式中、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を示す）
    で表される化合物又はその塩。
  8. 　式（２ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
     （式中、Ｂｎはベンジル基を示す）
    で表される化合物又はその塩。
PCT/JP2010/002237 2009-03-31 2010-03-29 １，５－ベンゾジアゼピン誘導体の製造法 Ceased WO2010113458A1 (ja)

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BRPI1009145A BRPI1009145A2 (pt) 2009-03-31 2010-03-29 método para a fabricação de derivado de benzodiazepina
US13/257,531 US20120010401A1 (en) 2009-03-31 2010-03-29 Method for manufacturing 1,5-benzodiazepine derivative
JP2011507011A JPWO2010113458A1 (ja) 2009-03-31 2010-03-29 １，５−ベンゾジアゼピン誘導体の製造法
CN201080009742.0A CN102333763A (zh) 2009-03-31 2010-03-29 1,5-苯二氮䓬衍生物的制备方法
MX2011010254A MX2011010254A (es) 2009-03-31 2010-03-29 Metodo para fabricar un derivado de 1,5-benzodiazepina.
RU2011143755/04A RU2011143755A (ru) 2009-03-31 2010-03-29 Способ получения производного 1,5-бензодиазепина
EP10758238A EP2415766A4 (en) 2009-03-31 2010-03-29 METHOD FOR PRODUCING A BENZODIAZEPINE DERIVATIVE
AU2010231439A AU2010231439A1 (en) 2009-03-31 2010-03-29 Method for manufacturing 1,5-benzodiazepine derivative
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018008569A1 (ja) * 2016-07-04 2018-01-11 ゼリア新薬工業株式会社 １，５－ベンゾジアゼピン化合物カルシウム塩の製造法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102690239B (zh) * 2012-04-01 2015-01-28 浙江工业大学 一种1,5-苯并二氮卓类衍生物的合成方法
AU2014352875B2 (en) 2013-11-22 2019-10-24 CL BioSciences LLC Gastrin antagonists (eg YF476, netazepide) for treatment and prevention of osteoporosis

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08509237A (ja) * 1993-04-23 1996-10-01 グラクソ、ソシエタ、ペル、アツイオーニ ガストリンまたはｃｃｋ拮抗剤として有用な１，５‐ベンゾジアゼピン類
WO1997005129A1 (en) 1995-07-28 1997-02-13 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. (r)-5-bromo-n-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridine-carboxamide, process for producing the same and medicinal composition containing the same
WO1998025911A1 (en) 1996-12-10 1998-06-18 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. 1,5-benzodiazepine derivatives
JPH10203987A (ja) 1997-01-28 1998-08-04 Dainippon Pharmaceut Co Ltd （ｒ）−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体を有効成分とするモルヒネ様薬剤誘発嘔吐抑制剤
WO1999064403A1 (en) 1998-06-05 1999-12-16 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. 1,5-benzodiazepine derivatives
WO2001040197A1 (en) 1999-12-02 2001-06-07 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Calcium salts of 1,5-benzodiazepine derivatives, process for producing the salts and drugs containing the same
WO2006077793A1 (ja) 2005-01-19 2006-07-27 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. 抗腫瘍剤
JP2008012873A (ja) 2006-07-10 2008-01-24 Fujinon Sano Kk 射出成形用金型装置

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20050525A1 (es) * 2003-05-02 2005-09-08 Elan Pharm Inc Derivados de pirazol sustituido y compuestos relacionados como antagonistas del receptor de bradiquinina b1
JP2010504967A (ja) * 2006-09-27 2010-02-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 新規なβ−ラクタマーゼ阻害剤

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08509237A (ja) * 1993-04-23 1996-10-01 グラクソ、ソシエタ、ペル、アツイオーニ ガストリンまたはｃｃｋ拮抗剤として有用な１，５‐ベンゾジアゼピン類
WO1997005129A1 (en) 1995-07-28 1997-02-13 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. (r)-5-bromo-n-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridine-carboxamide, process for producing the same and medicinal composition containing the same
WO1998025911A1 (en) 1996-12-10 1998-06-18 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. 1,5-benzodiazepine derivatives
JPH10203987A (ja) 1997-01-28 1998-08-04 Dainippon Pharmaceut Co Ltd （ｒ）−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体を有効成分とするモルヒネ様薬剤誘発嘔吐抑制剤
WO1999064403A1 (en) 1998-06-05 1999-12-16 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. 1,5-benzodiazepine derivatives
WO2001040197A1 (en) 1999-12-02 2001-06-07 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Calcium salts of 1,5-benzodiazepine derivatives, process for producing the salts and drugs containing the same
WO2006077793A1 (ja) 2005-01-19 2006-07-27 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. 抗腫瘍剤
JP2008012873A (ja) 2006-07-10 2008-01-24 Fujinon Sano Kk 射出成形用金型装置

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BULL. CHEM. SOC. JPN., vol. 51, 1978, pages 1577
J. CHEM. SOC. CHEM. COMMUN., 1987, pages 153
J. CHEM. SOC. PERKIN TRANS., vol. 1, 1997, pages 3219
J. CHEM. SOC., 1957, pages 4559
J.CHEM. SOC., 1957, pages 4559
See also references of EP2415766A4
TETRAHEDRON ASYMMETRY, vol. 4, 1993, pages 903

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018008569A1 (ja) * 2016-07-04 2018-01-11 ゼリア新薬工業株式会社 １，５－ベンゾジアゼピン化合物カルシウム塩の製造法

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