TW201033181A - Purification of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine - Google Patents

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201033181 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於1-[2-(2,4-二甲苯硫基）苯基]哌啡之製造 及純化。 【先前技術】 以WO 03/029232及WO 20〇7/144〇05公開之國際專利 申請案揭示化合物1_[2_(2,4_二曱苯硫基）_苯基]哌畊及其鹽 對企清素轉運體及血清素受體3及ΙΑ (5-HT3及5_ht ) 具有親和力。此藥理學特徵使得使用該等化合物治療諸如 抑鬱症及焦慮症之情緒異常症具有吸引力。實際上，當前 正對該化合物治療情緒異常症進行臨床試驗。 藥品製造為具有很多有關活性醫藥成份（API)之品質 /純度之準則及規則的高度管制領域。因此要求製造途徑確 保最終產物之高純度，一種達成此目標之方法為研發特定 純化步驟。 結晶及再結晶為提供經純化化合物之熟知方法。w〇 2007/144005中所提供之實施例揭示二曱苯硫基）_ 苯基]哌畊及其鹽可自諸如乙酸乙酯、乙酸乙酯/水、水及甲 苯之溶劑中結晶。 【發明内容】 本發明人已發現，在1-[2-(2,4-二甲苯硫基）_苯基;|哌畊 及其醫樂學上可接受之鹽之合成中包括一個步驟（在該步 驟中由卜[2-(2,4-二曱苯硫基）-苯基]痕口井_HBr製備 1-[2-(2,4-二曱苯硫基）-苯基]哌畊_HBr異丙醇溶劑合物）可 3 201033181 移除或減少雜質且從而提供經純化之丨_r _ ί^ΊΖ’4·二甲苯硫 基）-苯基]旅畊及其醫藥學上可接受之鹽，例如心形式之 鹽。 因此，在一具體實例中，本發明提供一種製造1[2_(2 4 二曱苯硫基）苯基]哌畊或其醫藥學上可接受之鹽的方法，’气 方法包括藉由將1-[2-(2,4-二曱苯硫基）苯基]哌畊汨以鹽= 解於包含超過65% (ν/ν)之異丙醇之溶劑中獲得溶液:: 驟。 ’ 在一具體實例中，本發明提供一種製造卜口-^〆-二甲 苯硫基）苯基]哌畊或其醫藥學上可接受之鹽的方法，該方法 包括使1 -[2-(2,4-二甲苯硫基）苯基]哌畊-HBr異丙醇溶劑合 物自包含超過65% ( Wv)之異丙醇之溶劑中沈澱之步驟。 在一具體實例中，本發明係關於一種製造— 甲苯硫基）苯基]哌畊或其醫藥學上可接受之鹽之方法，該方 法包括將1-[2-(2,4-二甲苯硫基）苯基]哌畊_HBr異丙醇溶劑 合物溶解於不與該化合物形成穩定溶劑合物之溶劑中的步 驟。 在一具體實例中，本發明提供一種為二甲笨 硫基）苯基]哌畊_HBr異丙醇溶劑合物之化合物。 【實施方式】 本發明係關於一種可用於製造^[2-(2,4-二甲苯硫基） 苯基]哌畊及其醫藥學上可接受之鹽的純化步驟。以下描繪 1 _[2·(2,4-二甲笨硫基）苯基]0辰啡之分子結構 201033181

詳言之，醫藥學上可接受之鹽為無毒酸之酸加成鹽。 該等鹽包括由有機酸（諸如順丁烯二酸、反丁烯二酸、苯 甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、雙亞甲基柳酸、甲磺酸、 〇 乙一磧酸、乙酸、丙酸、酒石酸、柳酸、檸檬酸、葡萄糖 酸、乳酸、蘋果酸、杏仁酸、肉桂酸、甲基順丁烯二酸、 天冬胺酸、硬脂酸、棕橺酸、衣康酸（itaconic acid)、乙 醇酸、對胺基苯甲酸、麩胺酸、苯磺酸、茶鹼乙酸以及8_ 鹵茶鹼（例如8-溴茶鹼））形成之鹽。該等鹽亦可由無機 鹽（諸如氫氣酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸及硝酸） 形成。尤其提及由乳酸、甲磺酸、順丁烯二酸、反丁烯二 酸、内消旋酒石酸、（+)-酒石酸、（·）_酒石酸、氯氯酸、氮 ©溴’酸、硫酸、填酸及硝酸形成之鹽。特別提及氮漢酸鹽。 如WO 2007/144005中所顯示，Wy(2,4_二甲苯硫基） 笨基]哌畊之HBr鹽晶體呈多晶型且以（至少）三種不同形 式存在，亦即α -、沒_及r _形式（、以…及 ga^na-form )。依據Dsc及溶解度數據判斷1 _形式為最 穩定形式，且其可由位於約6 86、9 73 …之獅反射加以特性化+形式之XRpD圖案示(於 圖1中。請參見製備Θ·形式之^(^二曱苯硫基）苯基] 哌畊-HBr之實施例1。 5 201033181 該化合物之製造方法揭示於WO 03/029232及 WO 2007/144005中。一種製造方法係利用可製備N-芳基鍵的 Buchwald紅催化法（參見US 5,576,460 )。在此方法中， 在高pH下將2,4-二甲基硫酚、2-溴-1-碘苯及哌畊與鈀源及 膦配位體於例如甲苯之適合溶劑中一起混合。可使用其他 二鹵苯且可保護旅π井。適合把源包括Pd2dba3、Pddba:及 Pd(OAc)2。dba為二亞苄基丙酮之縮寫。尤其提及Pddba2。 適合膦配位體包括單牙及雙牙配位體，諸如外消旋2,2，-雙-二苯基磷烷基_[1，1’]聯萘（rac-BINAP) 、1，1’-雙（二苯基膦 〇 基）二茂鐵（DPPF)、雙-(2-二笨基膦基苯基）醚（DPEphos)、 三-第三丁基膦（Fu氏鹽）、聯苯-2-基-二-第三丁基-膦、 聯苯-2-基-二環己基-膦、（2’-二環己基磷烷基-聯苯-2-基）-二曱基-胺、[2’-(二-第三丁基-磷烷基）-聯苯-2-基]-二甲基-胺及一壞己基_(2',4^6,-二丙基-聯苯-2-基）-填烧。此外，可 使用諸如氯化1，3-雙-(2,6-二-異丙基-苯基）-311-咪唑-1-鏽之 碳烯配位體替代膦配位體。詳言之，rac_BINAP為適用配位 體。添加鹼至反應混合物中可增大或提高pH。詳言之，可 ® 使用選自NaO(t-Bu)、KO(t-Bu)及Cs2C03之鹼。亦可應用 諸如1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯（〇611)及1，4-二氮雜 一環[2.2_2]辛烧（DABCO )之有機驗。尤其提及NaO(t-Bu) 及 KO(t-Bu)。 或者’可在第一步驟中使硫酚及二鹵苯反應以獲得苯 硫基苯基，可將其分離’之後與β底讲或經保護之n底啡進一 步反應以獲得所要產物。 6 201033181 為獲得l-[2-(2,4-二甲苯硫基）苯基]哌畊之所要鹽，可 使以上方法中所獲得之相應自由鹼與適當酸反應以使鹽沈 殿。詳言之，可使用氫溴酸水溶液使4-二甲苯硫基） 苯基]派讲-HBr沈殿。 本發明提供一種可在例如製造途徑之此步驟使用的純 化方法。該方法提供一種經高度純化之終產物，且此外， 該方法允許使用低純度起始物質。總之，將HBr鹽溶解於 包含異丙醇之溶液中，使相應異丙醇溶劑合物自該溶液中 ® 沈澱。據本發明者之經驗，若溶液包含超過65% ( v/v )之 異丙醇，則形成異丙醇溶劑合物。可藉由冷卻產生沈澱。 隨後將異丙醇溶劑合物溶解於不形成溶劑合物之溶劑中， 且可例如藉由蒸餾移除或減少異丙醇及/或水。移除或減少 異丙醇可用以增加產率。最後使二曱苯硫基）苯基] 哌畊-HBr沈澱。可選用用於沈澱之溶劑及條件（例如溫度 變化率、晶體接種）控制所得晶體形式，術語「不形成溶 〇 劑合物之溶劑」意指不參與形成二曱苯硫基）苯基] 哌畊-HBr鹽之穩定溶劑合物的溶劑。實例包括水、thf(四 乳吱味）、二甲苯、苯、甲醇、乙醇、丙嗣及甲苯及其混 合物。尤其提及甲苯與水之混合。尤其提及水中包含超過 80%之甲苯之混合物。 藉由使相應溶劑合物沈澱來純化並不常見，且如 Hilfiker，R.(編者）.P〇Iym〇rphism in 加 刪⑽㈤ W赠y. WUey-VCH，2_.(第12·π頁）中所論述，一般僅 田待’、屯化之產物難以呈無溶劑形式結晶時，推薦該純化步 7 201033181

右所要鹽不同於HBr鹽，則可依其他方法使用經純化 HBr鹽作為起始物質，其中冑HBr鹽溶解視情況獲得自 由鹼形式且藉由適當酸沈澱來獲得所要鹽。 在一具體實例中，本發明提供一種製造Μ2-(2,4·二曱 笨硫基）苯基]哌畊或其醫藥學上可接受之鹽之方法，該方法 包括藉由在諸如回流溫度之高溫下將二甲苯硫基） 苯基]哌畊-HBr鹽溶解於包含超過65% (v/v)之異丙醇之 /令劑中獲得溶液之步驟。或者，不升高溫度，而此會延長 處理時間。詳言之’該醫藥學上可接受之鹽為冷-形式之 鹽。在一具體實例中，該溶劑包含超過85% ( v/v )之異丙 醇。 在一具體實例中，本發明提供一種製造二甲 苯硫基）苯基]哌畊或其醫藥學上可接受之鹽之方法，該方法 包括例如藉由冷卻而使二曱苯硫基）笨基]哌畊 •HBr異丙醇溶劑合物自包含超過65% ( v/v)之異丙醇之溶 劑中沈澱之步驟。詳言之，該醫藥學上可接受之鹽為卢_形 式之HBr鹽。在一具體實例中，該溶劑包含超過85% ( v/v ) 之異丙醇。 在一具體實例中，本發明提供一種製造卜[2-(2,4-二曱 苯硫基）笨基]哌畊或其醫藥學上可接受之鹽之方法，該方法 包括將1-[2-(2,4-二甲苯硫基）苯基]哌畊_HBr異丙醇溶劑合 物/合解於不形成溶劑合物之溶劑中、隨後使二曱 笨硫基）苯基]哌畊-HBr沈澱之步驟。詳言之，該醫藥學上 201033181 可接受之鹽為HBr鹽，諸如冷-形式。 在一具體實例中，本發明提供一種製造二甲 苯硫基）苯基]哌畊或其醫藥學上可接受之鹽、尤其形式 之HBr鹽的方法，該方法包括以下步驟·· a )藉由例如在高溫（諸如回流溫度）下將丨_[2·(2,4_ 二曱苯硫基）苯基]哌畊-HBr溶解於包含超過65%( ν/ν)(諸 如超過85% ( v/v ))之異丙醇的溶劑中來獲得溶液； b) 例如藉由冷卻使^[2-(2,4-二甲苯硫基）苯基]哌畊 -HBr異丙醇溶劑合物自該所得溶液中沈澱； c) 將1-[2-(2,4-二甲苯硫基）苯基]哌畊_HBr異丙醇溶劑 合物溶解於不形成溶劑合物之溶劑中；詳言之，該不形成 溶劑合物之溶劑包含超過80% (諸如超過90% )之甲苯； 及 d) 例如藉由冷卻使二甲苯硫基）苯基]哌畊 -HBr自c )所得之溶液中沈澱； 若a)所用之HBr鹽含有大量雜質，則宜將b)所得之 異丙Sf· ί·今劑&物再〉谷解於包含超過6 5 %異丙醇之溶劑中， 隨後如b)中所述進行沈澱。 在一具體實例中’本發明係關於一種藉由上述方法之 一直接獲得之產物。 在一具體實例中’本發明係關於一種自固體丨_[2_(2,4_ 二甲苯硫基）苯基]哌畊-HBr鹽或卜[2-(2,4-二曱苯硫基）苯 基]哌畊-HBr之溶液中移除或減少雜質的方法，該方法包括 以下步驟： 9 201033181 a )視情況將包含超過65%( v/v )(諸如超過85%( v/v )) 之異丙醇的溶劑與固體卜[2-(2,4-二曱苯硫基）苯基]旅0井 -HBr或1_[2-(2,4_二曱苯硫基）苯基]哌畊HBr之溶液混合， 適當時例如隨後加熱，獲得1 _[2-(2,4-二曱苯硫基）苯基]11 底 畊-HBr之溶液； b )冷卻該所得溶液以使卜[2-(2，4-二曱苯硫基）苯基]t»辰 時-HBr異丙醇溶劑合物沈澱； c) 將1-[2-(2,4-二曱苯硫基）苯基]β底讲- HBr異丙醇溶劑 合物溶解於不形成溶劑合物之溶劑中；及 d) 例如藉由冷卻使^[2-(2,4-二甲苯硫基）苯基]哌畊 -HBr自c )所得之溶液中沈澱； 詳言之’ c )所用之不形成溶劑合物之溶劑係選自水、 THF、二甲苯、苯、曱醇、乙醇、丙酮及曱苯及其混合物。 尤其提及曱苯與水之混合，尤其包含超過8〇% ( v/v )(諸 如超過90%(v/v))之甲苯。 該等雜質之實例包括鈀（Pd) 、ΐ·[2-(2,4-二甲基-笨硫 基）-苯基]-4-(2-哌畊_1_基-苯基）_哌畊（化合物丨）、1[2_仏 氣-2,4-二甲基-苯硫基）苯基]哌畊（化合物2)、 二甲苯硫基）苯基]哌畊（化合物3)及卜[2_(2,4_二甲苯硫基） 笨基]哌畊-HBr第三丁醇溶劑合物，亦參見圖4_6。鈀為使 用Pd催化劑所產生之雜質。「Pd」或「鈀」欲指所有含有 之化合物。化合物里為在兩個哌畊氮處經催化而形成 N-芳基鍵時所產生之雜質。化合物2及3為可能被相應^ 氣或2,5-二甲基化合物污染< 2,二甲基硫酚原材料所攜 201033181 帶之雜質。由於反應中使用第三丁醇鈉，因此會形成第三 丁醇溶劑合物。 一 為進一步說明本發明，以下描述可能有幫助。將 1-[2-(2,4-二曱苯硫基）苯基]哌畊-HBr ( A)饋入反應器中'。 添加異丙醇（l〇-15L/kgA)及水（〇3_1〇L/kgA)且開始 攪拌。加熱混合物至回流且溶解所有^(2,4·二曱苯硫基）苯 基]哌畊ΗΒγ鹽。使溶液冷卻至<2〇t，且過濾晶體（異丙 醇溶劑合物）且用異丙醇（總共2.4_2.6L/kgA)洗滌兩次。 將濕濾餅再饋入反應器中且添加曱苯（4-6 L/kg A )。將濕 濾餅中之異丙醇/水共沸餾出且隨同水（〇2 〇·3χΑ) 一起添 加蒸餾中所損耗之曱苯。加熱混合物至回流且溶解所有 1-(2,4-二曱苯硫基）苯基]哌畊_HBr。使溶液冷卻至<2〇°c , 且過濾晶體且用甲苯（總共丨.0-4.0 L/kg A)洗滌兩次。使 晶體在例如60。(：之高溫及真空下脫水。獲得冷-形式之 ^2,4-二曱苯硫基）苯基]略啡-HBr。 如實施例5所顯示，本發明之純化方法優於等效再結 晶方法之處在於可減少或移除更多雜質。因此，本發明之 純化方法具有獨特且不可預見之品質。 如上所說明，1-(2,4-二曱苯硫基）苯基]哌畊-HBr異丙 醇溶劑合物適用於純化二甲苯硫基）苯基]哌畊及其 醫藥學上可接受之鹽之方法步驟。 因此’在一具體實例中，本發明係關於一種包含1-(2,4- 一甲笨硫基）苯基]哌畊於超過65% (v/v)之異丙醇中之液 體溶液。 11 201033181 在一具體實例中，本發明係關於1-(2,4-二甲苯硫基）苯 基]哌畊-HBr異丙醇溶劑合物。 在一具體實例中，本發明係關於具有位於約6.44、 8.13 ' 8.77、10.41 ( °2㈠之XRPD反射（例如具有如圖2 所示之XRPD圖案）之W2,4-二甲苯硫基）苯基]哌畊-HBr 異丙醇溶劑合物。 應庄思使用1-(2,4-一曱苯硫基）苯基]0辰啡_jjBr異丙醇

溶劑合物之另一益處與其處理特性有關。溶劑合物不穩定 且易用過濾器處理。 本文所引用之所有參考文獻均以全文引用的方式併入 本文中，且該引用的程度就如同已個別地及特定地指示將 各參考文獻以全文引用的方式併入且陳述於本文中一俨 (達法律所允許之最大程度），不論本文中別處單別提= 之任何特定文獻之併入。 π ,入％糊低蜩，古則描述本 之上下文中所用之術語「-（a、」及「該（the)

類似如不物視為涵蓋單數與複數。舉例而言，除非另 明，否則應瞭解「玆仆人私,a 笏化。物（the Compound)」一詞係 發月或特定描述之態樣的各種化合物。 ^另外指明，否則本文所提供之所有精確值均 表相應近似值「γ ( ^ - ,針對特定因素或量測所提供之所； 修飾）。 見為提供相應近似量測，適當時藉由「； 除非另外說明 或與上下文明顯抵觸 否則本文中針| 12 201033181 要素使用諸如「包含」、「具有」、「包括」或「含有」 之術語之本發明態樣的說明意欲證實本發明之類似態樣 「由彼或彼等特定要素組成」、「基本上由彼或彼等特定 要素組成」或「實質上包含彼或彼等特定要素」（例如除 非另外說明或與上下文明顯抵觸，否則本文描述包含特定 要素之組成物應瞭解亦描述由元素組成之组成物）。 實施例 Ο 分析方法 ]H NMR ^ i§ 經 Bruker Avance DRX500 儀在 500.13 MHz下記錄。二甲亞砜（99.8%D)用作溶劑，且將四甲基 矽烷（TMS )用作内部參考標準物。 使用差示掃描熱量測定法（D S C )量測溶點。設備為 TA-Instruments DSC-Q1000’ 其以 5Vmin 校準以得到熔點 作為初始值。將約2 mg樣品於鬆閉合盤中、在氮氣流下以 5 ° /min 加熱。 Q 用於估計脫水物質之溶劑/水含量之熱解重詈分；|：彳_ XJTGA)係使用 TA- Instruments TGA-Q500 進行。將 i_i〇 mg 樣品在開口盤中、在氮氣流下以1 〇。/min加熱。 2L光粉末繞射圖（XRPD )後經使用CuK α !輻射的 PANalytical X’Pert PRO X射線繞射儀量測。使用 X'celerator偵測器、在5-40 °之20範圍中、以反射方式量 測樣品。繞射數據以±0.1 (。2 0 )表示。 1^(2,4-二甲苯硫基）苯基1哌口丼-HBr之純唐徭推用梯度 逆相HPLC方法、應用Luna笨基己基管柱（150x4.6 mm、 13 201033181 # m粒度）來測定。移動相由純化水及用三氟乙酸酸化 之乙腈組成。流動速率1 ·〇 mL/rnin、管柱烘箱4(TC、注射 體積50 #L。使用226 nM之UV偵測定量峰面積。 趾係使用Varian Vista PRO ICP-OES (感應耦合電漿 原子反射光譜分析）來定量分析。波長：340.458 nm、342.122 nm、360.955 nm 〇 f施例1 :製備石-形式之1-(2.4-二甲茉硫基）苯基1哌a# -HBr，參艮 WO 2007/144005 夕實施例 4c 將49.5公克l-[2-(2,4-二曱苯硫基）-苯基]哌畊無色油 狀物溶解於500 mL乙酸乙酯中且添加18.5 mL 48 wt%之 HBr (水溶液）。此添加導致形成稠漿液，在室溫下攪拌隔 夜。過濾且真空脫水（50°C )隔夜，產生29.6公克呈白色 固體狀之產物（47%)。 NMR 符合結構。元素分析：56.86°/。C，7.3 5% N, 6.24% H(l:l 之鹽的理論值：56.99% C，7.3 9% N，6.11% H)。 實施例2 :特性化厶-形式之1-(2,4-二甲笨硫基）茉基1 哌姘-HBr，泉自.WO 2007/144005之實施例4d 如實施例1所製備之/5形式之氫溴酸鹽為結晶體 (XRPD)，參見圖1。其熔點為約23 1°C。其當曝露於高 相對濕度時吸收約0.6%之水且於水中之溶解度為1.2 mg/mL。 會施例L fl備1-(2,4-二甲笨硫基）笨基1哌讲-HBr里而 醇溶劍合物 加熱1-(2,4-二甲苯硫基）苯基]哌畊-HBr ( 25 g)於異丙 201033181 醇（250 mL)中之溶液，產生稠懸浮液，再添加異丙醇（25 mL )及水（25 mL )且將懸浮液加熱至回流得到溶液。將溶 液空白過濾、經冰浴冷卻且過濾。所得產物在5〇5>c下真空 脫水。 實施例~~生·特性化~~Li(2,4-二甲苯硫基基ι〇底讲.HBr 異丙醇溶f!丨合物 異丙醇溶劑合物（例如實施例3中所製備之異丙酵溶 劑合物）為結晶體（XRPEO ，參見圖2。TGA顯示在8(TC 緩慢開始脫去溶劑，且在12(rc完全脫去溶劑。重量損失經 量測達12.2%。DSC顯示對應於去溶劑化之吸熱。去溶劑化 之後’形成225 C炼融之無溶劑結晶鹽。所加熱樣品之xprd 顯示，此為α形式（對於α -形式之定義參見w〇 2007/144005 ) 。α -形式接著部分再結晶為在23〇χ：熔融之 形式，可能為冷-形式》TGA及DSC熱分析圖顯示於圖3 中 〇 ❿ 宜施例5 :繞土i 1-(2,4-二甲苯踹基）裟篡 用於此實施例中兩種方法之起始物質為含有化合物1 (4.8%)、化合物 2( 0.19%)及化合物 3 ( 0.18%)之 1-(2,4-'一甲本硫基）苯基]旅啡- HBr。 將1-(2,4-二甲苯硫基）苯基]旅啡_HBr( 33.1 Kg)於異 丙醇（412 L)與水（18 L)之混合物中加熱至回流。使溶 液冷卻至20°C且藉由過濾分離^(2，^二甲苯硫基）苯基]哌 畊之異丙醇溶劑合物且用異丙酵（82 L )洗滌。在回流下將 濕滤餅溶解於異丙醇（353 L)與水（17 L)之混合物中。 15 201033181 使溶液冷卻至20°C且藉由過濾分離i_(2,4-二甲苯硫基）苯 基]旅啡之異丙醇溶劑合物且用異丙醇（74 l )洗滌。在80 C將濕遽餅溶解於甲苯（132]L)與水（13 L)之混合物中 且空白過渡。自反應器中蒸餾出水及異丙醇（55L)，當餾 出物達1 021時停止蒸餾。接著添加水（7 l )且使溶液緩 慢冷卻至20。(：。藉由過濾分離二甲苯硫基）苯基]哌 啡-HBr ’用甲苯（77 L )洗滌濾餅且脫水。雜質含量如下： 化合物1小於0.05%，化合物2小於〇〇15%及化合物3小 於 0.05%。 為了比較，亦使用以下方法純化起始物質。將1 g l-(2,4-二曱苯硫基）苯基]哌畊_jjBr於甲苯（10 mL)中加熱 至回流。接著添加水（0.6 mL )且將溶液加熱至回流得到澄 清溶液。使此溶液冷卻至約2〇°c，接著經冰浴進一步冷卻。 藉由過渡分離1-(2,4-二甲苯硫基）苯基]哌畊·ΗΒγ，且於真空 烘箱中脫水得到（0.9 g)。 雜質含量如下：化合物1佔4%，化合物2佔0.15%及 化合物3佔0.14%。 實施例6 :純化—1^1·二甲茉葙某、芏某1畈崎-HRr 用於此實施例之1-(2,4-二甲苯硫基）苯基]哌畊HBr批 料含有化合物1 (0_5%)。 將114 kg HBr鹽於異丙醇（丨424 L)與水（64 L)之 混合物中加熱至回流。使溶液冷卻且藉由過濾分離^(2,^ 二甲苯硫基）苯基]哌畊-ΗΒγ異丙醇溶劑合物。在8〇。€下將 溶劑合物溶解於甲苯（513 L)與水（5〇 L)之混合物中且 201033181 空白過滤。蒸餾出水及異丙醇， ^ — 儿备餾出物達102°C時停止 蒸德。添加水（2 7 L)且估.、办、—a ,、 )且使溶液冷卻至2〇°C且藉由過渡分 離1-(2,4-二曱苯硫基）苯基]哌诽 田田w 个恭用甲笨洗滌濾餅。分 析最終產物顯示化合物i小於〇 J於U.05 /。，且XRDp數據證實獲 得冷-形式。 實施_例7 製造及純化1_ρ ,, _ α, γ r. u , n —T -查疏基）茉某1哌of -HBr 在氮氣氛圍下，在室溫下攪拌pddba2 (2u mg，〇 Μ? mm〇1)、BINAP ( 458 mg，Μ% 咖〇1)、第三 丁醇納（％ 〇 g)、派讲（27.5g)及甲苯（185mL)約3〇分鐘。向此混 合物中添加1-演-2-破苯（12 mL)及2,‘二甲基硫酚（i2 3 mL )且不加熱而擾拌反應混合物約6〇分鐘。接著在回流下 加熱反應混合物5小時，且接著添加水（7〇 mL )，隨後再 攪拌5分鐘’接著分離各相（大於6〇°c之溫度）。用氯化 鈉溶液洗滌甲苯相2次。向溫熱甲苯相中添加氫漠酸48% (16.2 g )’添加種晶（HBr /5 -形式）且使溶液冷卻。藉 由過濾分離1-(2,4-二曱苯硫基）苯基]哌畊_HBr ,且用甲笨 (160 mL)及水（190 mL)洗務濾餅。分析脫水之濾餅樣 品顯示0.64%化合物1及70 ppm Pd。濕濾餅於異丙醇（345 mL )中、在回流溫度下加熱且空白過濾熱溶液。使澄清溶 液冷卻至室溫以下，藉由過濾分離1-(2,4-二曱苯硫基）苯基] 哌畊-HBr之異丙醇溶劑合物’用異丙醇（40 mL )洗務且在 40°C下真空脫水。分析顯示化合物1 ( 0.05%)及2 ppm Pd。 將l-(2,4-二甲苯硫基）苯基]哌畊-HBr異丙醇溶劑合物 17 201033181 (19.5 g )、曱苯（100 mL )及水（5 mL)加熱至回流溫度， 且藉由蒸餾（23 mL)移除水及異丙醇。添加曱苯（23 mL) 且使溫度升尚至回流溫度’隨後添加水（1 〇 m L )且使溶液 冷卻至室溫。藉由過濾分離1-(2,4-二曱苯硫基）苯基]哌畊 -HBr ’用冷曱苯（70 mL )洗滌且在5〇。〇下真空脫水。分析 顯示低於0.05%之化合物1及1 ppm之pd。XRDP數據證實 獲得/3 -形式。 f施例8 :製造及純化1-(2,4-二甲茉硫基）笨基1旅_ 〇 將 1000 g Pddba2、3600-4600 g BINAP、270-310 kg 第 三丁醇鈉、360-420 kg哌畊及1300-1500 L甲苯饋入反應器 中’且攪拌混合物至少30分鐘。添加210-214 kg 1-溴-2-峨苯及99.5-100.5 kg 2,4-二甲基硫酚且將所得混合物在低 於25°C下攪拌至少60分鐘。使溫度升高至80-951：歷時至 少13小時。使混合物冷卻，添加1〇〇〇_12〇〇 l水，且分離 各相。用總計1 070-1 140 kg約150/〇之NaCl洗滌甲苯相若干 次。添加126-128 kg HBr 48%及40-46 L水，且加熱混合物 ❹ 直至獲得完全澄清之溶液。藉由冷卻獲得標題化合物之粗 晶體。藉由過濾分離晶體’且用10004200 [甲苯及400-700 L水洗務晶體。將濾餅溶解於3〇63_3112 [異丙醇中且空白 過濾所得溶液。加熱溶液，且蒸餾出247〇_2964 L，接著添 加145 7-15 07 L異丙醇。藉由加熱獲得完全溶解，且藉由冷 卻獲得異丙醇溶劑合物之晶體。藉由過濾分離晶體，隨後 用865-914 L異丙醇洗丨條。 18 201033181 將200 kg l-(2,4-二甲苯硫基）苯基]哌畊_HBr異丙醇々 劑合物添加至980-1020 L甲苯及48_52 L水中。加熱溶ς 晶體且空白過濾該溶液。蒸餾溶液直至蒸氣溫度高於 l〇2°C，且添加與餾出物之體積等量之甲苯。再添加48 52 l 水且加熱液體直至完全溶解。藉由冷卻及接種使卢形式之 1-(2,4-二甲苯硫基）苯基]哌畊-HBr結晶。 【圖式簡單說明】 圖1 :心形式之1-[2-(2,4-二甲苯硫基）苯基]哌畊-HBr ❹

之 XRPD

圖2:卜[2-(2,4-二甲苯硫基）笨基]哌畊-HBr異丙醇溶 劑合物之XRPD 圖3: 1-[2-(2,4-二甲苯硫基）苯基]派啡- HBr異丙醇溶 劑合物之TGA及DSC熱分析圖 圖4: ι_[2-(2,4-二甲基_苯硫基）_苯基]-4-(2-娘讲-1-基- 苯基）-娘畊 圖5: ι_[2-(5-氯-2,4_二曱基_苯硫基）笨基]0辰讲 ◎圖6:卜[2-(2,6-二甲苯硫基）笨基]派畊 【主要元件符號說明】 無 19

Claims (1)

1. 201033181 七、申請專利範圍： 1·—種製造1-[2-(2,4-二甲苯硫基）苯基]旅啡或其醫藥 學上可接受之鹽之方法’該方法包括藉由將二甲 苯硫基）苯基]哌啡-HBr鹽溶解於包含超過65% ( v/v )之異 丙醇之溶劑中獲得溶液之步驟。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該醫藥學上可接 受之鹽為HBr鹽。 3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中該醫藥學上可接 受之鹽為/3-形式之HBr鹽。 4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之方法，其 中該溶劑包含超過8 5 % ( v/v )之異丙醇。 5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之方法，該 方法包含使1-[2-(2,4-二甲苯硫基）苯基]派畊-HBr異丙醇溶 劑合物自該溶液中沈澱之後續步驟。 6·—種製造1-[2-(2,4-二甲苯硫基）苯基]哌畊或其醫藥 學上可接受之鹽之方法，該方法包含使1-[2-(2,4-二曱苯硫 基）苯基]哌畊-HBr異丙醇溶劑合物自包含超過65% ( v/v ) 之異丙醇的溶劑中沈澱之步驟。 7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該醫藥學上可接 受之鹽為HBr鹽。 8. 如申請專利範圍第7項之方法，其中該醫藥學上可接 受之鹽為/3-形式之HBr鹽。 9. 如申請專利範圍第6項至第8項中任一項之方法’其 中該溶劑包含超過85% ( v/v)之異丙醇。 201033181 10.一 種製造 l-[2-(2 4 -田 # 泣 is 學上可接受之鹽之方法二：本基)本基]料或其醫藥 — 該方法包含將1-[2-(2,4-二甲苯硫 土 )：基]哌畊HBr異丙醇溶劑合物溶解於不形成溶劑合物 之溶劑中、隨後使1_[2 殿之步驟。 ’ ·—甲U)本基㈣撒沈 11.如申請專利範圍箆1n 固弟10項之方法，其中該不形成溶劑 曱 甲醇、乙醇、丙 〇 合物之溶劑係選自水、THF 酮及甲苯及其混合物 M12·如巾請專利範圍第11項之方法，其中該不形成溶劑 σ物之溶劑包含超過80〇/〇之甲苯。 13·如申請專利範圍第1〇項之方法，其中該醫藥學上可 接受之鹽為HBr鹽。 14. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該醫藥學上可 接又之鹽為形式之HBr鹽。 15. 如申請專利範圍帛！項之方法’該方法包括 驟： a) 藉由將1-[2·(2,4_二甲苯硫基）苯基]哌畊4&溶 解於包含超過65% ( ν/ν )之異丙醇的溶劑中獲得溶液. b) 使1-[2-(2,4-二甲苯硫基）苯基；|哌畊_HBr異丙醇 溶劑合物自該所得溶液中沈澱； c) 將1-[2-(2,4-二曱苯硫基）苯基]η辰啡_HBr異丙醇 溶劑合物溶解於不形成溶劑合物之溶劑中；及 d) 使1-[2-(2,4-二曱苯硫基）苯基]派啡_jjBr自c) 所得之溶液中沈澱。 21 201033181 16·如申明專利範圍第15項之方法，其中步驟a)中之 該溶劑包含超過8 5 0/广 、 /〇(v/v)之異丙醇，且步驟c)中之該 不形成溶劑合物之溶劑包含超過80% (v/v)之甲苯。 17·如申請專利範圍第15項或第16項之方法，其中該 醫藥學上可接受之鹽為HBr鹽。 18. 如申請專利範圍第17項之方法，其中該醫藥學上可 接受之鹽為沒-形式之HBr鹽。 19. —種自固體^[2-(2,4-二曱苯硫基）苯基]哌畊·ΗΒγ 中或自1-[2-(2,4-二甲苯硫基）苯基]略畊_HBr之溶液中移除 ◎ 戒減少雜質的方法，該方法包括以下步驟： a )使包含超過65 % ( v/v )之異丙醇的溶劑與固體 1-[2-(2,4-二甲苯硫基）苯基]〇底畊_HBr或與1-[2-(2,4-二 甲苯硫基）苯基]哌畊-HBr之溶液混合以獲得ι_[2-(2,4-二甲苯硫基）苯基]哌畊-HBr之溶液；及 b) 冷卻該所得溶液以使1-[2-(2,4_二甲苯硫基）苯基] 哌畊-HBr異丙醇溶劑合物沈澱； c) 將1-[2-(2,4-二甲苯硫基）苯基]哌畊-HBr異丙醇 ◎ 溶劑合物溶解於不形成溶劑合物之溶劑中；及 d) 使1-[2-(2,4-二甲笨硫基）苯基]哌畊-HBr自步驟 c)所得之溶液中沈澱。 20. 如申請專利範圍第19項之方法，其中該雜質係選自 卜[2-(2,4-二甲基-苯硫基苯基]-4_(2_α底口井-1 -基苯基）-0辰口井 或其鹽；1-[2-(5-氯-2,4-二曱基-苯硫基）苯基]哌畊或其鹽； 卜[2-(2,6-二甲苯硫基）苯基]派畊或其鹽 ;或纪。 22 201033181 21. —種液體溶液，其包含1-(2,4-二曱苯硫基）苯基]哌口井 於超過65% ( v/v)之異丙醇中。 22. —種化合物，其為1-[2-(2,4-二曱苯硫基）苯基]哌畊 -HBr異丙醇溶劑合物。 23. 如申請專利範圍第22項之化合物，該化合物具有位 於約 6.44、8.13、8.77、10.41 ( 02θ )之 XRPD 反射。 24. 如申請專利範圍第23項之化合物，其具有如圖2所 示之XRPD。 〇 八、圖式： (如次頁）

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