CN105801517A - 一种沃替西汀氢溴酸盐新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种沃替西汀氢溴酸盐新晶型及其制备方法。所述的沃替西汀氢溴酸盐新晶型命名为晶型δ，使用Cu-Kα辐射检测的X射线粉末衍射图谱中，在约4.0°，11.5°，15.5°，17.7°，19.1°，20.8°，22.9°，27.2°，28.6°(2θ)处有特征峰。本发明还提供一种制备沃替西汀氢溴酸盐新晶型δ的方法，简便、重现性好，所得沃替西汀氢溴酸盐新晶型δ纯度高、稳定性好，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及沃替西汀(1-[2-(2,4-甲基苯硫基)苯基]哌嗪)氢溴酸盐的新晶型及其制备方法。
技术背景
沃替西汀化学名为1-[2-(2,4-甲基苯硫基)苯基]哌嗪，结构式如下式I所示：
沃替西汀是由丹麦灵北(Lundbeck)制药与日本武田(Takeda)制药联合开发，于2013年9月获得FDA批准，用于治疗成人重度抑郁症(MDD)。同年10月欧洲药品管理局(EMA)下属人用药物委员会(CHMP)建议沃替西汀用于治疗重症抑郁颁发欧洲上市许可。
沃替西汀是一种具有选择性5-羟色胺重摄取抑制剂、5-HT3A受体抑制剂、5-HT7受体抑制剂和部分5-HT1B受体激动剂等多重作用的新型抗抑郁药物，与现有抗抑郁药相比，具有更快的起效时间、更小的毒副作用和更好的抗抑郁活性。
专利WO2007144005公开了晶体形式的沃替西汀盐(晶体自由碱、α/β/γHBr盐、HBr半水合物、乙酸乙酯溶剂化物与αHBr混合物、HCl盐、HCl盐一水合物、甲磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、内消旋酒石酸盐、L/D-酒石酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐)及其制备方法。其中沃替西汀氢溴酸盐公开了α、β、γ三种无溶剂的晶体形式以及一种HBr半水合物。α晶型的X射线衍射特征峰位置(°2θ)为5.85，9.30，17.49，18.58；β晶型的X射线衍射特征峰位置(°2θ)为6.89，9.73，13.78，14.62；γ晶型的X射线衍射特征峰位置(°2θ)为11.82，16.01，17.22，18.84。
专利WO2010094285公开了一种沃替西汀氢溴酸盐的异丙醇溶剂化物，用于除去杂质，溶剂化物本身无法作为API应用于制药。
近年来，药物分子的多晶型现象越来越引起人们的广泛关注。由于不同的多晶型态在稳定性、解离度、生物利用度上等有着很大的差别，因此有必要对药物分子进行尽可能多的多晶型研究，确保得到所有可能得不同晶型，从中选择稳定性、溶解性、溶出度与生物利用度等各方面最优的晶型，应用于药品生产。
发明内容
本发明公开了一种稳定性好、纯度高、重现性好的沃替西汀氢溴酸盐新晶型δ及其制备方法。
本发明所述的沃替西汀氢溴酸盐新晶型δ，使用Cu-Kα辐射检测的X射线粉末衍射图谱中，具有以下特征峰，其2θ角度值及相对强度如下表所示：
| 2θ | 相对强度 |
| 4.0 | 100.00 |
| 11.5 | 15.4 |
| 15.5 | 1.8 |
| 17.7 | 5.3 |
| 19.1 | 14.9 |
| 20.8 | 11.3 |
| 22.9 | 12.0 |
| 27.2 | 10.7 |
| 28.6 | 10.5 |
本发明所述的沃替西汀氢溴酸盐新晶型δ具有如附图1所示的X粉末衍射图谱。
本发明所述的沃替西汀氢溴酸盐新晶型δ，热重分析显示其有4.43％热失重，差示扫描量热法分析图谱显示在约70～90℃有吸热峰，145℃处有放热峰，226～230℃以及232～234℃处有熔融吸热峰。
本发明所述的沃替西汀氢溴酸盐新晶型δ具有如附图2所示的热重分析图谱和差示扫描量热法分析图谱。
通过水分测定测得含水量为4.4，与热失重损失质量相同，表明沃替西汀氢溴酸盐新晶型δ为一水合物。
本发明同时提供一种制备沃替西汀氢溴酸盐新晶型δ的方法，该方法包括：
(a)室温下将沃替西汀氢溴酸盐与非质子溶剂混合，配置成混悬液；
(b)将步骤(a)中所述的混悬液加热至完全溶解并过滤；
(c)将(b)的滤液加入冷却后的极性溶剂，析出固体后继续搅拌，过滤干燥得到沃替西汀氢溴酸盐新晶型δ。
本发明所述制备方法，步骤(a)使用的非质子溶剂包括乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二甲基砜。优选N,N-二甲基甲酰胺。
本发明所述制备方法，步骤(c)使用的的极性溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇及其任意比例混合溶剂。优选水。
本发明所述制备方法，步骤(c)所述的冷却温度为0℃至10℃，优选1.8-3.5℃。
本发明所述制备方法，步骤(c)使用的溶剂量与步骤(a)使用的溶剂量体积比为5:1～15:1，优选8:1～10:1。
本发明所提供的制备沃替西汀氢溴酸盐新晶型δ的方法，操作简单、重现性好，得产物纯度高、稳定性好，可满足大规模工业化生产。
附图说明
附图1根据本发明实施例1得到的沃替西汀氢溴酸盐新晶型δ的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
附图2根据本发明实施例1得到的沃替西汀氢溴酸盐新晶型δ的热重分析(TGA)。
附图3根据本发明实施例1得到的沃替西汀氢溴酸盐新晶型δ的差示扫描量热法分析图谱(DSC)。
具体实施方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
本发明的分析检测条件如下：
1、X-射线粉末衍射数据是使用德国布鲁克公司的BRUKERD8Advance测定的，电压电流：40kV,40mA；测角仪：立式测角仪，半径280mm；狭缝：DS＝2°,SS＝1/2°,mask＝15mm,RS＝5.0mm；探测器：LYNXEYE检测器；扫描模式：连续扫描；扫描范围：3°-40°；每步计数时间：0.2s；扫描总时间：390s。
2、TGA是由美国TA公司的SDTQ600测定，测试条件为120ml/minN2,升温速度10℃/min。
3、DSC是由德国耐驰公司的NETZSCHDSC200F3Maia测定，测试条件为120ml/minN2,升温速度10℃/min。
实施例1
室温下，称取1g沃替西汀氢溴酸盐，加入到6ml的N,N-二甲基甲酰胺中，升温至75℃使之完全溶解，过滤。将滤液加入冷却至2℃的50ml水中，析出固体，继续搅拌10min后抽过滤，干燥得到类白色的沃替西汀氢溴酸盐新晶型δ。
实施例2
室温下，称取1g沃替西汀氢溴酸盐，加入到6ml的N,N-二甲基甲酰胺中，升温至75℃使之完全溶解，过滤。将滤液加入冷却至5℃的50ml水中，析出固体，继续搅拌20min后抽过滤，干燥得到类白色的沃替西汀氢溴酸盐新晶型δ。
实施例3
室温下，称取100g沃替西汀氢溴酸盐，加入到600ml的N,N-二甲基甲酰胺中，升温至75℃使之完全溶解，过滤。将滤液加入冷却至2.5℃的5L水中，析出固体，继续搅拌2h后抽过滤，干燥得到类白色的沃替西汀氢溴酸盐新晶型δ。
Claims (8)
1.一种沃替西汀氢溴酸盐化合物(式I)的晶型δ，其特征在于所述晶型δ的X射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角所示的特征峰(±0.2°)：4.0°，11.5°，15.5°，17.7°，19.1°，20.8°，22.9°，27.2°，28.6°。
2.如权利要求1所述的沃替西汀氢溴酸盐新晶型δ，其特征在于所述晶型δ有4.43％热失重，差示扫描量热法分析图谱显示在约70～90℃有吸热峰，145℃处有放热峰，226～230℃以及232～234℃处有熔融吸热峰。
3.如权利要求1所述的沃替西汀氢溴酸盐新晶型δ，其特征在于含水量为4.4％，为一水合物。
4.一种制备权利要求1所述式(I)化合物新晶型δ的方法，包括：以下步骤
(a)室温下将沃替西汀氢溴酸盐与非质子溶剂混合，配置成混悬液；
(b)将步骤(a)中所述的混悬液加热至完全溶解并过滤；
(c)将(b)的滤液加入冷却后的极性溶剂，析出固体后继续搅拌，过滤干燥得到沃替西汀氢溴酸盐新晶型δ。
5.如权利要求4所述的方法，步骤(a)所述的非质子溶剂选自：乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二甲基砜。
6.如权利要求4所述的方法，步骤(c)所述的极性溶剂选自：水、甲醇、乙醇、异丙醇及其任意比例混合溶剂。优选水。
7.如权利要求4所述的方法，步骤(c)所述的冷却温度为0℃至10℃，优选1.8-3.5℃。
8.如权利要求4所述的方法，步骤(c)使用的溶剂量与步骤(a)使用的溶剂量体积比为5:1～15:1，优选8:1～10:1。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160727 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |