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TW201018677A - Compounds which selectively modulate the CB2 receptor - Google Patents

Compounds which selectively modulate the CB2 receptor Download PDF

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Publication number
TW201018677A
TW201018677A TW098132529A TW98132529A TW201018677A TW 201018677 A TW201018677 A TW 201018677A TW 098132529 A TW098132529 A TW 098132529A TW 98132529 A TW98132529 A TW 98132529A TW 201018677 A TW201018677 A TW 201018677A
Authority
TW
Taiwan
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group
alkyl
isomer
ppm
mhz
Prior art date
Application number
TW098132529A
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English (en)
Inventor
Alessandra Bartolozzi
Eugene Richard Hickey
Doris Riether
Li-Fen Wu
Renee M Zindell
Stephen Peter East
Monika Ermann
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
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Description

201018677 . 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於會調節CB2受體之新穎化合物，及其作為 藥劑之用途。 ，本申請案係主張2〇08年9月25日提出申請之美國臨時申 請案序號61/100,077之權益。 【先前技術】 W02008014199、W02008039645 係討論 CB2 受體，及揭示於 • 其中之CB2受體催動劑化合物之治療用途。咸認CB2受體以 催動劑之高度選擇性活化作用可提供利用此有利作用之手 段，同時避免伴隨著雙CB1/CB2類大麻苷受體催動劑所見及 之不利作用（參閱，例如關於研究藥物之專家見解(2005)，14⑹， 695-703)。因此，一般期望提供具有被降至最低CB1活性之 CB2之催動劑。 W02008014199、W02008039645 及 WO 2009061652 係揭示具有 φ CB2催動劑活性之颯衍生物。本發明化合物係在結構上不 同於上文所揭示之化合物，例如在下文所揭示式①中之本 發明R5。此外，本發明化合物具有比所引述技藝中所揭示 化合物較低之CB1活性。 ^ 【發明内容】 本發明係提供新穎化合物’其會結合且調節CB2受體， 及具有較低CB1受體活性。本發明亦提供方法與醫藥組合物， 藉由投予治療量之本發明化合物以治療發炎。最後，本發 明係提供方法與醫藥組合物’藉由投予治療量之本發明化 142846 201018677 合物以治療疼痛。 發明詳述 在最寬廣一般具體實施例1中，本發明係提供下式化合物 r2vr3 ί 、 ⑴ 其中：
Het為視情況被Cl_5烷基取代之5_員雜芳基環； R為Cl —10烷基、C卜10烷氡基、C3 ·丨0環烷基、3-10員飽和 雜環、5-10員單或雙環狀雜芳基環或苯基，各視情況獨立 地被1-3個取代基取代，取代基選自C! 8烧基、c】*烧氧基、 3 10裒烧基、c3_1()i衣烷基(：卜5烧基、c〗_4烧基磺醯基、匚卜4 醯基、酮基'氰基、苯基、羥基及鹵素； R與R3 4 q -c4烧基或氫，纟附帶條件是，尺2與r3兩者 迠皆為氫’·或R2與R3和彼等所連接之碳原子—起形成3_ 6·員環烷基或雜環； y ' R4為氫或甲基； RS係選自
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，或Rs為視情況被μ3 個匸^4烷基取代之3-10員飽和雜環； m 為 0,1, 2 或 3 ; 鲁各R6係獨立為氣、Ci-6烧基、3-1〇員飽和雜環、芳基、苄基 或-(CHOh-CMCH^tX，其中父為芳基或Ch3，各雜環族、 苄基或芳基環係視情況被一或多個Ch烷基、Ci 4烷氧基或 鹵素取代； 其中R7與R8係各獨立為氫或q 4録，其附帶條件是，r7 與R兩者不能皆為氫，且其中R7與r8視情況可環化，以形 成C3 - 7環院基環； R9為Ch院基，其係置換_(CH2)n_上之亞甲基氮，或係為不 φ 存在； η為0, 1或2 ; 其中在式（I)上之任何碳原子或上文列示之任何R取代基係 在可能之情況下，視情況部份或完全被_化； 或其藥學上可接受之鹽。 於另一項具體實施例2中，本發明係提供根據上述具體 實施例中任一項之式①化合物，且其中 Het為 142846 201018677
R為匸1-6烷基、笨基、環丙基、環丁基、環戍基、環己 基環庚基、環辛基、四氫吱喃基、四氫P瓜喃基、一氮四 圜基'六氫吡啶基；苯并噚唑基、苯并嘧唑基、苯并咪唑 基、一氧伍圜基、二氧陸圜基、P号唑基、異哼唑基、嘧唑 基吡唑基、吡咯基、咪唑基、嘍吩基、硫代嗎福啉基、 1’1 一 _基-1 λ6 -硫代嗎福琳基、嗎福琳基、峨咬基、哺咬基、 合井基、吡畊基、三畊基、四氫吡咯基、六氫吡畊基、嘌 7基嗅Ρ林基、二氫-2Η-4：琳基、異4 ρ林基、ρ奎嗤ρ林基、啕 坐基吲哚基、苯并呋喃基、苯并哌喃基或苯并二氧伍圜 烯基，各視情況被1_2個取代基取代，取代基選自鹵素、& 6 烷基、羥基、Cw烷氧基、Cl·4烷基磺醯基、& 環烷基 Ci -5烧基或嗣基； R2與R3係獨立為甲基、乙基、正_丙基、異丙基或氮，其 附帶條件是，R2與R3兩者不能皆為氫；或r2與r3和彼等所 連接之碳一起形成環丙基、環丁基或環戊基環； R5係選自
142846 -6- 201018677 O-Ar ，其中Ar為四氫喊喃基或四氫吱喃基，各視情 況被C^3烷基取代，
或Rs為四氫哌喃基或四氫呋喃基’各視情況被Cl 3烧基取 代； R6為氫、苄基、苯基或C!，4烷基，各苄基或苯基環係視情 況被一或多個Cl—4烧基、Ci_4烧氧基或_素取代； R7與R8係各為C! _3烧基或C：3 _6環烧基，其中R7與r8視情況可 環化’以形成C3-6環烷基環。
於另一項具體實施例3中，本發明係提供根據上述具體 實施例中任一項之式（I)化合物，且其中
Rl為C1-5烷基、苯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、環庚基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、二氧伍圜基、二 氧陸圜基、一氮四圜基、六氫吡啶基、苯并咪唑基、吡咯 基、峨啶基、嘧啶基、嗒畊基、吡畊基、四氩吡咯基或六 氫峨畊基’各視情況被μ2個取代基取代，取代基選自鹵 素、6烷基、Cl_4烷基磺醯基、c3_1()環烷基Q-5烷基、羥 基、Q-4烷氧基及酮基； R2與R3係獨立為曱基、乙基、正-丙基、異丙基或氫，其 142846 201018677 附帶條件是，R2與R3兩者不能皆為氫· 1虱，或R2與R3和彼等所 連接之碳-起形成環丙基、環T基切戊基環； η為0或1 ;
R。 0-R.
’其中R]0為氫或甲基，或 Rs為四氫Μ基或四氫吱喃基，各視情況被c"烧基取代； R為氫、卞基、苯基或Cl.4燒基，各Τ基或苯基環係視情 況被一或多個q—4烷基、Cl_4烷氧基或函素取代；
R7與R8係各為C]_3烷基或q4環烷基，其中^與舻視情況可 環化’以形成C3 — 6環烷基環D 於另一項具體實施例4中，本發明係提供根據上述具體 實施例中任一項之式①化合物，且其中 Het為 或 R為苯基或苯并咪唑基，各視情況被12個取代基取代，取 代基選自_素、Cl_6烷基、Ci 4烷基磺醯基、c3 6環烷基c] 3
Hit' N=^
N
N
142846 201018677 烧基或鲷基； 或R1為q - 5烧基、頊而萁 π τ* « ^ 衣丙基、壞丁基、環戊基、環己基、四 虱哌南基、四氫呋喃基、—氮四圜基、四氫吡咯基或 峨咬基’各視情況被選自南素、Ch燒基、Ci4炫氧基二 烷基磺醯基或_基之取代基取代； 4
R2與R3係獨立為甲基， 成環丙基或環丁基環； R7與R8係各為Cl_2烷基 成C3 - 6環烧基環。 或R2與R3和彼等所連接之碳一起形 ’其中R7與R8視情況可環化，以形 於另-項具體實施例5中，本發明係提供根據上述具體 實施例中任一項之式（I)化合物，且其中 Het為
於另一項具體實施例6中，|發明係、提供根據上述具體 實施例中任一項之式（I)化合物，且其中 R1為苯基或笨并咪唑基，各視情況被12個取代基取代，取 代基選自iS素、Cl_6烷基或C3 5環烷基Ci 3烷基； 或R1為<^_5烧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四 氫哌喃基、四氫呋喃基或六氫吡啶基，各視情況被選自鹵 素、C^4烷基、烷氧基*Ci 4烷基磺醯基之取代基取代。 於另一項具體實施例中，係提供式（11)化合物 142846 (II) 201018677
式⑴之 巳 係選自表I中之欄位Al - All，且 VN« 5 式（I)之 〇 係選自表I中之攔位B1 - B35，
表I
A1 0 \_/ B1 A2 QP\ 〇σχ' B2 A3 B3 1 OH H A4 B4 6 A5 FJ〇^ B5 '入4 H 142846 10· 201018677
A6 B6 -λ^οη H A7 B7 1 OH H A8 〇〇 B8 、人1i" H A9 O’/'O B9 6 A10 BIO Λ% δ All —弘 Bll ipH B12 Λ/" ' H 142846 -11 - 201018677
B13 Η B14 \ OH '^nV H B15 H B16 r0H H B17 ;SrNvv( 0 0-N °o B18 B19 、々niB -12- 142846 201018677
B20 OH B21 HN 丄-〇 〇 h B22 0 / B23 B24 \ OH H B25 1 OH B26 B27 142846 -13- 201018677
B28 〇 ON B29 B30 >λοη H B30 B31 H B32 / / 'vAnV 、H B33 >λοη \^nV B34 /-OH iO-7 H 14- 142846 201018677
B30 >λοη B30 B31 Η B32 / 少。，° '^NV 、Η B33 1 OH Η B34 r0H ιΟ-7 H 142846 15- 201018677 B35 OH 、以。 Η B36 Η 或其藥學上可接受之鹽。 於另一項具體實施例中，本發明係於表π中提供所製成 之化合物，其可馨於此項技藝中已知之一般體系、實例及 方法而製成。
表II
142846 -16- 201018677
142846 -17- 201018677
142846 -18· 201018677
142846 •19- 201018677 142846
-20- 201018677
142846 -21 - 201018677
或其藥學上可接受之鹽。 在上述化合物中，下列為較佳CB2催動劑：
表III 化合物 CB2 EC50 (nM) CB1 EC50 (nM) 〇^N^〇T° 4.2 >50000 50 >50000 ιΟΗ 14 >50000 11 >50000 >λοη 14 >50000 142846 -22- 201018677
OH 20 >50000 116 >50000 路 Η 31 >20000 〇 .0 Q Ρ·Ν 6 22 >50000 ιΟΗ 29 >50000 ,o^〇/ 2.1 >50000 x OH ^XJS^H 8.0 >20000 o >〇_ 20 >20000 142846 -23- 201018677 21 >20000 ιΟΗ 150 >50000 # 6 5.3 >50000 〇 2.8 >50000 ιΟΗ 47 >50000 ipH 70 >50000 2.5 >20000 。W 〇-Λ|_μΝΛ-Ν^ N~' 6 o 77 >500000 142846 -24- 201018677
rr0H 0 >-S一一'i N ό o 10 >20000 o=s=o HN^O ^aV>f 402 >50000 w 0 / 59 >50000 〇c?s%^〇 348 >50000 368 >50000 101 >50000 172 >50000 142846 25- 201018677 138 >50000 /¾¾ 97 >20000 13 >50000 〇r^Vx^。夕 167 >20000 %S^〇H 107 >50000 0¾^° 10.8 >50000 / 少。，。 〇α%^ 15 >50000 142846 -26- 201018677
〇 一 八 V 乂 rj^N 〇 96 >50000 1 OH 25 >50000 fX7%，ΰΝ 42 >50000 ^-OH i〇^ 〇Cr^K r"° 2.4 >50000 o - 15 >50000 σ^Ϋχ^ο、 30 >50000 OH 八 %p 乂 0〇rsxY’ 28 >50000 142846 -27» 201018677 / r° 0J 0?sNa^s，dN 1 11 >50000 r/Y^s^YNv\4C 0^} OO 0 N 〇 V〇H 121 >50000 ^ΟΗ iO-7 0〇,α^ 1 10 >50000 0^0 I L>^·，- OH 15 21,034 O'O 0 〇Ny〇H 250 >50000 0- 98 >50000 142846 28- 201018677 27 >50000 1.5 "--— >5〇〇〇〇 13 ^---— >5〇〇〇° ------ -ο
Ο^-ΟΗ ' 乂所褐示之所古儿人 法與結構衝突之情況中，應明瞭的曰“勿中’在命名 構定義。 、疋，化合物係藉由該結 本發明亦關於醫藥製齊！，其含有 其藥學上可接受之衍生物作為活性物質==)化合物或 形劑及/或载劑合併。 硯情況與習用赋 本發明化合物亦包括其以同位 明組合之活性劑之以同位素方式二=識之形式。本發 同，但關於以下事^ "係與該活性劑相 具有原子質量之—或多個原子已被 之原子質量式晰县奴 在天然中所發現 且其可根據經良妊涂e + 易於市購取得 中之同位f 之程序被併人本發明組合之活性劑 位素H 一、例包括虱、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同 ”，個別為2H、3H、13c、14c、15 σ 31Ρ、32ρ β 〇、170、 i>、35s、i8F&36ci。本發明組 舌性劑，其前 M2846 -29- 201018677 體藥物，或任一種之藥學上可接受鹽其含有一或多個上 文所提及之同位素及/或其他原子之其他同位素，係意欲被 涵蓋在本發明之範圍内。 本發明包括上文所述含有一或多個不對稱碳原子之任何 化合物之用途，其可以外消旋物與外消旋混合物、單一對 掌異構物、非對映異構混合物及個別非對映異構物存在。 異構物應被定義為對掌異構物與非對映異構物。此等化合 物之所有此種異構形式，均明確地包含在本發明中。各立 體原碳可呈R或S組態，或組態之組合。 些式（I)化合物可以超過一種互變異構形式存在。本發 明包括使用所有此種互變異構物之方法。 除非另有述及，否則在本專利說明書中使用之所有術語， 應以其如同此項技藝中所已知之一般意義被明瞭。例如， ”Ch烷氧基’’為具有末端氧之^ 4烷基，譬如甲氧基、乙氧 基、丙氧基、丁氧基。應明瞭所有烷基、烯基及炔基係為 刀枝或未分枝，在結構上可能之情況下且除非另有指明。 其他更特定之定義如下： 碳環包括含有三至十二個碳原子之烴環。此等碳環可為 方族或非芳族環系統。非芳族環系統可為單-或多不飽和。 較it兔5衣包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊歸 基、環己基、環己烯基、環庚烷基、環庚烯基、笨基、氫 印基、印基、苯并環丁基、二氫莕基、四氫莕基、莕基' 十氣茶基、苯并環庚烷基及苯并環庚烯基。關於環烷基之 某些術語，譬如環丁烷基與環丁基，將可交換地使用。 142846 201018677 雜環"一詞係指安定非芳族4_8員（但較佳為5或6員）單 %狀或非芳族仙員雙環狀雜環基團，其可為飽和或不飽和。 各雜％包含碳原子，及—或多個，較佳為土至^個雜原子， 選自氮、氧及硫。雜環可藉由會造成產生安定結構之環之 任何原子連接。 雜方基，，一詞應明瞭係意謂芳族5-8員單環狀或8_u員雙 環狀環，含有卜4個雜原子，譬如N、Ο及S。 • 除非另有述及，否則雜環與雜芳基包括但不限於例如笨 并十坐基、苯并‘坐基、苯并味嗤基、四氫㈣基、二氧 陸圜基、二氧伍園基、四氫嗅喃基、十坐基、異号嗤基、 嘍唾基”比唾基”比，各基、咪。坐基”塞吩基”塞二吐基、 二唑基、石危代嗎福淋基、u二酮基_u6_硫代嗎福琳基、嗎 福琳基”比咬基、^定基、塔ρ井基”比呼基、三呼基、四 虱峨口各基、六氫峨唆基、六氯ρ比呼基、嗓吟基、峻琳基、 林基、異Ρ奎淋基、峻哇琳基叫卜坐基、遠吩并⑽] _ 。密。定基、+朵基、異+朵基、苯并吱喃基、笨并喊喃基及 笨并二氧伍園烯基。 於本文中使用之"雜原+ ” „詞，應明瞭係意謂碳以外之 原子’譬如0、N、S及Ρ。 在一或多個碳原子可視情況被雜原子：0、S*N置換之 所有院基或碳鏈中，應明瞭的是，若N未被取代，則其係 為NH，亦應明瞭的是，該雜原子可置換在分枝或未分枝碳 鍵内之末端碳原子或内部碳原子。此種基團可如前文所述 被譬如酮基之基團取代，以造成譬如但不限於：院氧幾基、 142846 -31 - 201018677 醯基、醯胺基及硫酮基之定義。 於本文中使用之"芳基’’一詞，應明瞭係意謂如本文定義 之芳族碳環或雜芳基。除非另有指明，否則各芳基或雜芳 基係包，其部份或完全經氫化之衍生物。例如，如林基可 包括十氫料基與四氫料基，茶基可包括其氫化衍生物， 譬如四氫蕃基。本文中所述芳基與雜芳基化合物之其他部 份或完全氫化衍生物係為一般熟諸此藝者所明瞭。 於本文中使用之，，氮”與，，硫I,包括氮與硫之任何氧化形式， 及任何驗性氮之四級化形式。例如，對於_SC16絲而言， =有:：’否則應明瞭其係包括-s(^ 4(0)2-C〗.6 燒基。 二一詞’當於本專利說明書中使用時，應明瞭係意 =二氣或峨，較佳為氣。定義，，部份或完…”； 在二被一或多個齒原子取代”，係包括例如 非限制性實例為偶〇^、=等二㈣诉生物。關於燒基， ❹ 此ίΓ明化合物僅為被預期為”化學上安定”者，正如熟諳 化：物將月瞭的。例如’具有"懸垂價鍵”或”碳陰離子，，之 化不為被本文所揭示本發明方法所涵蓋之化合物。之 可接=包括式（1)化合物之藥學上可接受衍生物。”藥學上 ::::Γ物，，係指任何藥學上可接受之鹽或酯，或任何 用於本㈣’其在投予病患時係能夠提供（直接或間接）可 或具藥理學^合物’或其具藥理學活性之新陳代謝產物 予r之殘留物。具藥理學活性之新陳代謝產物 142846 -32- 201018677 應明瞭係意謂能夠以酵素方式或以化學方式經生物代謝之 任何本發明化合物。其包括例如式（1)之羥基化或氧化之衍 生化合物。 藥學上可接受之鹽包括肖生自帛學上可接受之無機與有 機酸及鹼者。適當酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝 酸、過氯酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、磷酸、乙醇酸、 乳酸、柳酸、號拍酸、曱笨_對_硫酸、酒石酸、醋酸、檸樣 φ 酸、甲烧績酸'甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘_2_硫酸及苯績 酸。其他酸類，譬如草酸，雖然本身並非藥學上可接受， 但可被採用於製備可在獲得化合物及其藥學上可接受之酸 加成鹽類上作為中間物使用之鹽。衍生自適當鹼之鹽，包 括鹼金屬（例如鈉）、鹼土金屬（例如鎂）、銨及N_(Ci'烷 基)4+鹽。 此外，在本發明之範圍内係為式①化合物之前體藥物之 用途。前體藥物包括在單一化學轉變時被改質以產生本發 • 明化合物之化合物。單一化學轉變包括水解作用、氧化作 用及還原作用。明確言之，當前體藥物係被投予病患時， 此前體藥物可被轉變成上文所揭示之化合物，藉以賦予所 要之藥理學效果。 式I化合物可使用下文所述之一般合成方法製造，其亦構 成本發明之一部份。 一般合成方法 本發明亦提供製造式（I)化合物之方法。在所有方法中， 除非另有指定’否則在下文化學式中之R1，R2, R3, R4 r5 η 142846 -33- 201018677 及Het ’將具有上文所述本發明式①中之R丨，R2，R3，R4，R5 及Het之意義。 最適宜反應條件與反應時間可依所使用之特定反應物而 改變。除非另有指明，否則溶劑、溫度、壓力及其他反應 條件可容易地由一般熟諳此藝者選擇。特定程序係提供於 合成實例段落中。典型上需要，則反應進展可藉薄層 層析法（TLQ監控’而中間物與產物可於料上藉層析及/ 或藉再結晶作用純化。 下述實例係為說明性 一 π抑》日凡婴石听叼瞭·，特定 試劑或條件可按對個別化合物所需要而修正，無需過产者 驗。於下文方法中所使用之起始物質與中間物，料市^ 得’或容易地由熟諳此藝者製自市購可得之物 W02008098025、WO200趴μιοω ……J 8〇39645及彻〇_2 中之合成方法亦可料製備本發明化合物。 式①化气c气式i中所示之方法合成 R5. -(CH; 〇 Ο 142846
R1—(CH2)n R9
圖式1 -34· 201018677 如圖式1中所示，使式II或IIA酸與試劑譬如二氯化亞硫 醯或氣化草醯反應，係提供氣化醯，其係接著與式m胺， 在適當溶劑中’於適當鹼存在下反應，以提供式（1)或IA化 合物。或者，式II或IIA酸亦可與式III胺，在標準偶合條件 下偶合，以提供式（I)或IA化合物。此項技藝中已知之標準 肽偶合反應（參閱，例如M. Bodanszky，1984，肤合成之實務 Springer-Verlag)可被採用於此等合成中。適當偶合條件之實例 為羧酸在適當溶劑譬如DMF中之溶液，以EOC、HOBT，及 驗譬如二異丙基乙胺，接著為所要之胺處理。 式IA化合物，在標準反應條件下，使用標準試劑之氧化 作用’係提供式（I)化合物。 最初式（I)產物藉由此項技藝中已知及下文實例中所示之 方法之進一步改質’可用以製備本發明之其他化合物。 中間物酸II或IIA可藉由圖式2中所概述之方法製成
VI JIA 圖式2 如上文所示’式IV硫醇與式V溴基乙酯，在適當溶劑中， 142846 -35- 201018677 於適當驗存在下之反應’係提供式VI硫醚。使式VI硫醚與 適當氧化劑反應，係提供其相應之式VII砜。式VII楓之醋 基’在適當溶劑中’於適當驗譬如氫氧化鋰存在下之水解 作用，係提供其相應之式II酸。 或者，式VI硫醚之酯基於適當條件下之水解作用，係提 供式ΙΙΑ酸。 中間物酸II或ΙΙΑ亦可藉由圖式3中所概述之 R1—(CH2)n —Br 巧衣取 〇 。鮮 0
V
VIII -(CH2)n
R1—(〇Η2)π^3><ς.Ο^ R9 ο VI i
X 圖式3 式V起始漠基自旨，與試劑，譬如硫代醋酸卸，在適4 劑中之反應，係提供式vm硫基醋酸5旨。式νιπ硫基醋:醋 與式IX漠化物’在適當溶劑中，於適當鹼存在下之反應， 係提供其相應之式VI硫基酸乙醋。或纟，式谓硫絲酸 醋與式XT苯錢§旨’在適當溶财，於適當驗存在下之 反應，係提供式VI硫基酸乙酯。式 ,^ 式VI ^基酸乙酯可藉由圖 式2中所示步驟之順序，被轉化成式Π或ΠΑ中間物酸。 中間物酸II或IIA可藉由圖式4中所概述之方法製成 142846 •36- 201018677
R1-(CH2)n
Λ (CH2)a
Br>c^0、
ο V 、s><r
O 圖式4
如圖式4中所示，式XI醇與氣化對-曱苯靖醢’在適當溶 劑中’於適當鹼存在下之反應，係提供式X曱苯磺酸酯。 式X化合物與硫代醋酸钟，在適當溶劑中之反應，係提供 式XII化合物。式ΧΠ中間物與式V溴基酯，在適當溶劑中， 於適當驗存在下之反應，係提供式VI中間物，其可經由圖 式2中所示之反應順序，被轉化成所要之式II或ΠΑ中間物 酸。
中間物酸II或IIA可藉由圖式5中所概述之方法製成
RbH3°- 〇 V
圖式5 如圖式5中所示，式IX溴基化合物’與試劑，譬如硫代 醋酸鉀，在適當溶劑中之反應，係提供式χιι乙醯基硫基化 合物。式ΧΠ化合物與式V漠基乙酯，在適當溶劑中，於適 當鹼存在下之反應，係提供式VI硫醚。式VI硫醚可藉由圖 式2中所示之反應順序，被轉化成其相應之^或^酸。 142846 -37- 201018677 式II中間物酸亦可如圖式6中所示合成 R1—(CH,)n —Br
IX
-(CH2)n_s^〇 XIII 0— R1 (CH2)n —V己^ Ο—
XIV _!:贷
XV R3 *(CH2)n I。
OH Ο 圖式6 如圖式6中所概述，式Ιχ溴基化合物與巯基醋酸甲醋， 在適當溶财，於適當驗與觸媒存在下之反應，係提供式 ΧΙΠ硫代醋酸醋。式孤硫基化合物以適當試劑（鐾如間氣 過苯甲酸）之氧化作用，係提供其相應之式聊職。式蕭 颯以烧基化齊I，在適當溶劑中，力適當驗存在下之烧基化 作用，係i供式XV化合⑯。式別化合物在標準條件下之 水解作用’係提供式U酸。 =間物胺III可藉由圖式7中所概述之方法製成 A—
N—〇
XVI
XVII 或
〇—N ❾
III
Het »異号唾 R4a氩 圖式7 如圖式7中所概述，式XVI酿與乙腊，於適 反應，係提供式讀腈。式跡腈與㈣，錢當溶劑中， 於適當驗存在下之反應，係提供式m胺，其中乐 基，且 R4 = H。 β 1 i 142846 -38- 201018677 或者’於步驟2中調整pH，係提供3-胺基異吟唑異構物。 中間物胺III可藉由圖式8中所示之方法製成。
圖式8 如圖式8中所示，氣甲酸芊酯與2-甲基-異硫脲之反應，係 提供式XVIII苄氧羰基異硫脲。式χνΐΐι化合物與式ΧΙΧ酸， 在標準偶合條件下之反應，係提供式XX中間物。式XX中 間物與式XXI適當烷基肼之反應，其中RtCi-Cs烷基，係提 供式XXII三峻。此三嗤在適當條件下之水解作用，係提供 式III胺，其中Het =三。坐基，且R4 = Η。 【實施方式】 合成實例 其中可製造本發明化合物之方式’將藉由下述實例而進 一步明瞭。 酸方法Α: 2-環戊烷磺醯基-2-甲基-丙酸之合成 步驟1 : 2-環戊基硫基_2_甲基-丙酸乙酯之合成 142846 -39- 201018677 如藉由修改下列參考資料所述而製成：Brown等人乂 Mei/. C/iem. 1999,42, 3785-3788。 於5克（48.7毫莫耳）環戍基硫酵在乙醇（50毫升）中之溶液 内’添加2.7克(48·75毫莫耳）KOH丸粒，接著為9.5克(48.7毫 莫耳）α-溴基異丁酸乙酯。將反應物加熱至回流，歷經2小 時，然後冷卻至室溫。藉過濾分離固體（KBr)，並以乙醇（20 毫升）沖洗。在減壓下濃縮濾液，且使殘留物溶於DCM (50 毫升）中。將有機層以飽和NaHC03水溶液（50毫升）洗滌。以 DCM (10毫升）逆萃取含水洗液。將合併之有機物質以鹽水 洗滌，以Na2S04脫水乾燥。過濾，及在減壓下濃縮，獲得 8.1克2-環戊基硫基-2-甲基-丙酸乙酯。產率：77%，ES-MS : m/z 217 [M+H]
根據此程序，合成下列硫醚： 表IV 結構 1 H-NMR 產率 [Ή m/z [M+H] 〇 (250 MHz, M i^r-d) δ ppm 1.29 (3H, t, J=7.14 Hz), 1.36 - 1.77 (12H, m), 1.95 -2.13 (2H, m), 3.08 - 3.26 (1H, m), 4.18 (2H, q, J=7.14Hz) 77 217 (400 MHz, M Y^r-d) δ ppm 1.22 (3H, t, J=7.09 Hz), 1.47 (6H, s), 4.11 (2H, q, J=7.25 Hz), 7.01 (2H, t, J=8.68 Hz), 7.39 -7.50 (2H, m) 66 243 (250 MHz, δ ppm 1.16 - 1.42 (9H, m), 1.49 (6H, s), 1.58 - 1.78 (2H, m), 1.81 - 1.91 (2H, m), 2.67 - 2.91 (1H, m), 4.15 (2H, q, J=7.14Hz) 84 231 步驟2 : 2.環戊烷磺醯基-2-甲基-丙酸乙酯之合成 如藉由修改下列參考資料所述而製成：Aranapakam, V.等人 142846 -40- 201018677 J. Med. Chem., 2004,47, 6255-6269 ° 於6克（27.7毫莫耳）2-環戊基硫基_2-甲基-丙酸乙g旨在二氧 陸圜/水（4/1，100毫升）中之溶液内，以一份添加512克（83 毫莫耳）單過硫酸鉀三倍鹽（0X0NE®)。將白色懸浮液於室溫 下攪拌3小時。藉過濾分離白色固體，並以二氧陸圜（1〇毫 升）洗滌。使濾液在減壓下濃縮’以移除有機溶劑。以dcm (3 X 40毫升）萃取所形成之水溶液。將合併之有機萃液以鹽 φ 水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥’及過濾。使濾液在減壓下濃 縮’而得5.4克2-環戍烧確醯基_2_甲基-丙酸乙酯。產率：78%， ES-MS ： m/z 249 [M+H] 根據此程序，合成下列楓類：
表V 結構 1 h-nmr 產率[%] m/z [M+H] (400 MHz, M -d) δ ppm 1.32 (3H, t, J=7.21 Hz), 1.55 - 1.70 (8H, m), 1.71-1.86 (2H, m), 1.96 - 2.20 (4H, m), 3.83 - 3.96 (1H, m), 4.25 (2H, q, J=7.09 Hz) 78 249 (400 MHz, M -d) δ ppm 1.15 (3H, t, J=7.09 Hz), 1.55 (6H, s), 4.08 (2H, q, J=7.17 Hz), 7.13 - 7.22 (2H, m), 7.78 - 7.86 (2H, m) 98 275 (400 MHz, -d) δ ppm 1.08 -1.38 (6H, m), 1.48 - 1.72 (9H, m), 1.83 - 1.95 (2H, m), 2.11 (2H, d, 1=13.94 Hz), 3.45 - 3.58 (1H, m), 4.24 (2H, q, J=7.17Hz) 50 263 步称3: 2.環戊烷磺醯基·2·甲基丙酸之合成 如藉由修改下列參考資料所述而製成：Troeger，Uhde.， 尸m紅 C；iem· 1899, 59, 320-349。 142846 -41 - 201018677 於5.4克（21.7宅莫耳）2-環戊烧續酿基-2-曱基-丙酸乙g旨在 THF/水（4/1，60毫升）中之溶液内，添加2.3克（56.6毫莫耳） 氫氧化链單水合物。將反應物於室溫下攪拌18小時。將反 應物進一步以水(20毫升）稀釋’然後以DCM (2 X 15毫升）洗 滌。使鹼性水層在冰浴中冷卻，接著，以2M HC1水溶液酸 化至pH 2。以2-丙醇/氣仿（1/4 ’ 1〇〇毫升）萃取酸性水層。將 合併之有機萃液以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及過濾。 在減壓下濃縮濾液，獲得4.34克2-環戊烷磺醯基-2-曱基-丙 酸。產率：92%，ES-MS : m/z 221 [M+H] 根據此程序，合成下列酸類：
表VI 結構 1 H-NMR 產率[%] m/z [M+H] (400 MHz, δ ppm 1.54 -1.72 (8H, m), 1.72 - 1.88 (2H, m), 1.98 - 2.22 (4H, m), 3.87 - 4.00 (1H, m), 9.26 (1H, 寬廣s.) 92 221 (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.57 (6H, s), 7.35 (2H, t, J=8.85 Hz), 7.94 (2H, dd, J=9.00, 5.04 Hz) 70 247, 264 [M+H2 0] (250 MHz, δ ppm 1.11 - 1.49 (3H, m), 1.53 - 1.79 (9H, m), 1.85 - 2.00 (2H, m), 2.06 - 2.22 (2H, m), 3.37 - 3.56 64 258 [M+Na] 酸方法B : 2-甲基-2-(四氫-喊味-4-基甲烧確醯基)-丙酸之合成
142846 -42- 201018677 步称1 :(四氮-p底鳴-4-基）-甲醇之合成 在氮大氣下，於250毫升LiAlH4(在THF中之2.3M溶液，0.575 莫耳）在THF (200毫升）中之溶液内，逐滴添加13〇毫升（〇 974 莫耳）四氫-哌喃-4-羧酸曱酯在THF (900毫升）中之溶液（注 意：高度地放熱反應！）。以冰浴保持溫度在4〇_45rc下。在添 加完成時’將反應物於室溫下攪拌L5小時。使反應物在冰 浴中冷卻，並藉由添加水(22毫升）、15% NaOH水溶液（21毫 升）及水（66毫升）使反應淬滅。使所形成之沉澱物經過Celite® 藉過攄移除’且以THF (300毫升）沖洗。使濾液在減壓下濃縮， 而得102.5克（四氫-喊喃-4-基）·曱醇，為透明油。產率：91% ; 1 H NMR (400 MHz, M -d) δ ppm 1.20 - 1.39 (2Η, m), 1.56 - 1.83 (3H, m)，2.03 (1H,寬廣 s.)，3.29 - 3.52 (4H, m), 3.89 - 4.05 (2H, m) 步驟2 :曱苯-4_績酸四氫e底喃_4_基曱酯之合成 如藉由修改下列文獻參考資料所述而製成： J.G.等人 / Am. C/iem. 1993,8401。 於97克（810毫莫耳）（四氩辰〇南_4_基)_曱醇在2_曱基四氫咬 喃（190毫升）中之溶液内，添加165毫升50% NaOH水溶液。於 此經授拌懸浮液中，逐滴添加氣化對_甲苯績醯（283克，丨46 莫耳）在2-曱基四氫呋喃（28〇毫升）中之溶液，並冷卻。將反 應物在30-35°C下攪拌18小時。將此懸浮液倒入冰水（28〇毫 升）與HC1水溶液（37%，203毫升）之混合物中。於添加甲基 環己院（1.4升）與另外之冰水(〇 2升）後，將反應混合物在冰 浴中攪拌2小時。藉過濾單離所形成之結晶性沉澱物，並以 甲基環己烧（0.5升）與水（〇 5升）洗滌。在減壓下於4〇°c下乾 142846 -43- 201018677 燥，獲付216克甲苯-4-項酸四氫-υ辰喊_4_基曱醋，為白色結晶 性固體。產率：99%，ES-MS: m/z 271 [M+H];〗H NMR (400 MHz,扃 ^r-d) δ ppm 1.19 - 1.35 (2Η, m), 1.54 - 1.63 (2H, m), 1.85 - 2.02 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.28 - 3.39 (2H, m), 3.86 (2H, d, J=6.60 Hz), 3.93 (2H, dd, 1=11.37, 4.52 Hz), 7.35 (2H, d, 1=9.29 Hz), 7.78 (2H, d, J=8.31 Hz) 步驟3 :硫基醋酸S-(四氫w辰喃-4-基甲基）g旨之合成 如藉由修改下列文獻參考資料所述而製成：Wats〇n，R J等 人 [姐· 2002,必，683-685。 於224克（0.83莫耳）曱苯-4-績酸四氫-派喃_4_基曱酯在曱基 _ 異丁基酮（1.6升）中之溶液内，添加189克（L66莫耳）硫代醋 酸卸。將米黃色懸浮液在7〇。〇下擾拌4.5小時。使反應混合 物冷卻至室溫’並添加水（丨8升）。將有機層以1〇% K2C〇3水 溶液（1·8升）與水（1升）洗滌。使有機層經過celite®(2〇克）、活 性厌（20克）及Naz SO# (20克）過濾，並使濾液在減壓下濃縮。 使殘留油與甲基環己烷（200毫升）及正_庚烷（25〇毫升）共沸， 而得138克硫基醋酸s-(四氫-哌喃冰基甲基）醋，為黃橘色油 ❹
(注意：臭氣！）。產率：96% ; ES-MS : m/z 175 [M+H] ; 1 H NMR (400 MHz, δ ppm 1.23 - 1.40 (2H, m), 1.59 - 1.78 (3H, m), 2.33 (3H, d, J=4.16 Hz), 2.82 (2H, dd, J=6.24, 3.79 Hz), 3.27 - 3.39 (2H, m), 3.88 -4.02 (2H, m) 步驟4: 2·曱基-2-(四氫*辰喃·4·基甲烷磺醯基）_丙酸乙酯之合成 使90克（516毫莫耳）硫基醋酸s-(四氫-哌喃_4-基甲基）醋在 甲苯（500毫升）中之溶液，於冰浴中在氮大氣下冷卻。添加 乙醇納在乙醇中之溶液（21%，231毫升），並將反應物攪拌 142846 201018677 50分鐘。然後添加76毫升（516毫莫耳）α_溴基異丁酸乙酯， 且將反應物攪拌1小時。於反應混合物中，添加冰醋酸（8 9 毫升）與水（500毫升）。分離有機層，並以水(5〇〇毫升）洗滌。 於3頸圓底燒瓶中，裝填水（5〇〇毫升）、〇x〇ne® (477克，775毫 莫耳）及氫硫酸四丁基銨（5克，15毫莫耳），且添加有機層。 將兩相反應混合物在室溫下攪拌2天。藉過濾移除固體，並 分離濾液層。將有機層以水（2x500毫升）洗滌。在減壓下移 φ 除溶劑，及進一步與曱苯共沸，而得125克2-曱基-2-(四氫-喊°南-4-基曱烧石黃醯基）_丙酸乙酯。產率：87% ; ES_MS :心279 [M+H] ； 1H NMR (250 MHz, M i^-d) δ ppm 1.32 (3H, t, J=7.16 Hz), 1.39 -1.59 (2H, m), 1.64 (6H, s), 1.81 - L97 (2H, m), 2.29 - 2.53 (1H, m), 3.15 (2H, d, J=6.55 Hz), 3.45 (2H, dd, J=1.83, 0.30 Hz), 3.88 - 4.03 (2H, m), 4.26 (2H, d, J=7.16 Hz) 步称5 : 2-甲基-2·(四氫娘喃_4_基甲烷磺醯基)_丙酸之合成 如藉由修改方法A步驟3所述而製成。 Φ 於123克（〇·44莫耳）2_甲基-2-(四氫-喊喃-4-基甲烷磺醯基）- 丙酸乙酷在THF (450毫升）中之溶液内，添加663毫升2M氫氧 化鈉水溶液（1.33莫耳）。將反應物於室溫下攪拌1小時。於 反應混合物中，添加TBME (1.25升），並分離液層。使水層 在冰浴中冷卻，接著以37% HC1水溶液（123毫升）酸化。藉過 濾單離所形成之沉澱物，以水（2〇〇毫升）洗滌’及在減壓下 於50°C下乾燥’而得101克2_甲基_2-(四氫_旅喃-4-基曱烷磺醯 基）-丙酸’為白色結晶性固體。產率：91% ; ES_MS : jjj/z 251 [M+H] ； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 - 1.45 (2H, m), 1.49 142846 -45- 201018677 (6H, s), 1.70 - 1.79 (2H, m), 2.13 - 2.28 (1H, m), 3.24 (2H, d, J=6,60 Hz), 3.28 - 3.38 (2H，m)，3.76 - 3.85 (2H, m), 13.65 (1H，寬廣 s.) 酸方法C: 甲基-2-(3-甲基-丁烧-1-績酿基）·丙酸之合成 个一人々。一〜介 步踢1: 2-乙酿基疏基-2-甲基-丙酸乙醋之合成 於α-溴基異丁酸乙酯（62克，0.32莫耳）在DMF (500毫升）中 之溶液内，在室溫下’添加硫代醋酸鉀（72克，0.63莫耳）。 將反應物攪拌16小時’然後在減壓下濃縮。將殘留物以2Μ 鹽酸水溶液（500毫升）稀釋，並以醋酸乙酯（3 X 500毫升）萃 取。合併有機離份，以鹽水（300毫升）洗滌，以MgS04脫水 乾燥’過濾，及在減壓下濃縮。於矽膠上藉層析純化，以 庚烷/DCM溶離，提供44克2-乙醯基硫基-2-曱基-丙酸乙酯。 產率：73% ; m/z 191 [M+H]; 1 H NMR (250 MHz,農分(5 ppm 1.18 -1.30 (3H, m), 1.57 (6H, s), 2.27 (3H, s), 4.19 (2H, q, J=7.16 Hz) 步称2 : 2-甲基-2·(3-曱基-丁烧-1-續醯基）-丙酸乙酯之合成 於5克（26.5毫莫耳）2-乙醯基硫基-2-甲基-丙酸乙酯在乙醇 (30毫升）中之溶液内，添加5.7克（105毫莫耳）甲醇鈉，接著 為4克（26.5宅莫耳）1-漠基-3-甲基丁炫>。將反應物在微波中加 熱至120°C，歷經〇·5小時。在減壓下移除溶劑。使殘留物溶 於DCM(50毫升）中，並以飽和NaHC03水溶液（2x20毫升）洗 滌。將水層以DCM (2 X 50毫升）逆萃取。使合併之有機萃液 以NazSO4脫水乾燥，過濾，及使濾液在減壓下濃縮。 142846 -46- 201018677 使殘留物溶於二氧陸圜/水（4/1，60毫升）之混合物中，並 添加29克（47.2毫莫耳）oxone®。將反應混合物於室溫下攪拌 18小時。藉過濾移除固體，且使濾液在減壓下濃縮。使粗 製物溶於DCM (50毫升）中，並以飽和NaHc〇3水溶液（2〇毫升） 洗滌，將水層以DCM (3 X 50毫升）逆萃取。使合併之有機層 以NaaSO4脫水乾燥’過濾，及在減壓下濃縮，而得378克2_ 甲基-2-(3-曱基-丁烷-1-續醯基）_丙酸乙酯，為淡黃色油。產率 57% ； ES-MS · m/z 251 [M+H]； 鲁 根據此程序，合成下列S旨類：
表VII 結構 1 H-NMR 產率[Ή m/z [M+H] (500 MHz, Μ. ·ίΫ-d) δ ppm 1.32 (3Η, t, J=7.17 Hz), 1.66 (6H, s), 2.20 (2H,五重峰，1=7.59出)，2.28-2.41 (2H, m), 3.34 (2H, t, J=7.48 Hz), 4.27 (2H, q, J=7.17Hz) 81 291 吟' 0 (500 MHz, M, -d) δ ppm 1.32 (3H, t, J=7.17 Hz), 1.63 (6H, s), 1.82 -2.07 (4H, m), 2.18 - 2.33 (2H, m), 2.92 - 3.07 (1H, m), 3.32 (2H, d, J=7.32 Hz), 4.26 (2H, q, J=7.07 Hz) 43 249 (500 MHz, M i^-d) δ ppm 0.96 (6H, d, J=6.41 Hz), 1.32 (3H, t, J=7.17 Hz), 1.66 (6H, s), 1.69 - 1.84 (3H, m), 3.17 - 3.26 (2H, m), 4.27 (2H, q, J=7.07 Hz) 57 251 0 (500 MHz, M ^ -d) δ ppm 0.42 (2H, d, J=4.57 Hz), 0.73 (2H, d, J=7.09 Hz), 1.13 - 1.36 (4H, m), 1.62 (6H, d, J=2.21 Hz), 3.17 (2H, d, J=7.25 Hz), 4.19 - 4.29 (2H, m) 62 235, 257 [M+Na] 步驟3 : 2-甲基-2-(3•甲基丁炫* 項酿基）_丙酸之合成 如藉由修改方法A步驟3所述而製成。 142846 -47- 201018677 於3.78克（15.09莫耳）2-曱基_2_(3-曱基-丁烷-1-確醯基）-丙酸 乙醋在THF/水（4/1 ’ 50毫升）中之溶液内，添加158克（37 74 毫莫耳）氫氧化鋰單水合物。將反應物於室溫下攪拌18小 時。使反應混合物在減壓下濃縮，並使殘留物溶於DCm (20 毫升）中，且以水(50毫升）萃取。使水層在冰浴中冷卻，然後， 以6M HC1水溶液酸化至pH 1。藉過濾、單離所形成之沉澱物， 及在減壓下於50°C下乾燥，而得3.35克2-曱基冬(3-曱基-丁烷 -1-石黃醯基）-丙酸’為白色結晶性固體。產率：100%; ES_MS : m/z 221 [M-Η] ° 根據此程序，合成下列酸類： 表vm 結構 1 HNMR 產率[%] m/z [M-H] (500 MHz, 6 ppm 1.71 (6H, s), 2.18 - 2.28 (2H, m), 2.30 - 2.42 (2H, m), 3.38 (2H, t, J=7.48 Hz), 6.96 (1H, 寬廣s.) 76 261 0 (500 MHz, δ ppm 1.69 (6H, s), 1.83-2.11 (4H, m), 2.18 - 2.38 (2H, m), 2.94 - 3.12 (1H, m), 3.35 (2H, d, J=7.32 Hz) 90 219 >ΛτΚΗ (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 (6H, d, J=6.56 Hz), 1.47 - 1.54 (6H, m), 1.55 - 1.77 (3H, m), 3.24 - 3.30 (3H, m) 89 221 (500 MHz, M, δ ppm 0.42 -0.52 (2H, m), 0.75 - 0.82 (2H, m), 1.19 -1.31 (1H, m), 1.70 (6H, s), 3.21 (2H, d, J=7.17Hz) 87 205 2-甲基·2·(4,4,4·三襄丁烧-1-項斑基）-丙酸之合成 142846 -48· 201018677
步驟1 : 2·甲基-2-(4,4,4·三氟-丁基硫基)-丙酸乙酯之合成 於149克（0.785莫耳）2-乙醯基硫基-2-甲基-丙酸乙酯（按方 法C步驟1中所述而製成）在乙醇（1_2升，已於氮氣下脫氣1 小時）中之溶液内’添加169·7克（0.105莫耳）甲醇鈉，接著為 150克（0.785莫耳）4-漠基-l，l，l-三氟-丁烷之溶液。將反應物加 熱至85°C ’歷經3天。在減壓下移除溶劑。使殘留物溶kDCM (1升）中，並以飽和NaHC03水溶液（2 X 1升）洗滌。使有機層 以Nas SO4脫水乾燥，過濾，及使濾液在減壓下濃縮，而得 171克2-甲基-2-(4,4,4-三氟-丁基硫基）-丙酸乙酯，為褐色油。 產率：84% ; ES-MS : m/z259 [M+H] ; iHNMRGOOMHz，扃命Ά 5 ppm 1.29 (3H, t, J=7.17 Hz), 1.51 (6H, s), 1.76 - 1.86 (2H, m), 2.12 - 2.27 (2H, m), 2.69 (2H, t, J=7.17 Hz), 4.18 (2H, q, J=7.17 Hz) 步驟2 ·· 2-曱基-2·(4,4,4·三氟·丁烷小碟醯基）_丙酸乙酯之合成 在室溫下，於220克（0.852莫耳）2-曱基冬(4,4,4-三氟-丁基硫 基）-丙酸乙酯在二氧陸圜/水（1/1，4升）中之溶液内，分次添 加1047克（1.703莫耳）ΟΧΟΝΕ® ’歷經〇.5小時。將反應混合物 於室溫下攪拌18小時。藉過濾移除固體，並以二氧陸園（0.5 升）沖洗。使濾液在減壓下濃縮，以移除有機溶劑。以DCM (2 X 1升）萃取含水殘留物。將合併之有機萃液以飽和NaHC03 水溶液（2升）洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及過濾。使濾液在 142846 -49· 201018677 減壓下濃縮，而得226克2-甲基-2-(4,4,4-三氟-丁烷-1-項醯基）-丙酸乙酯，為暗黃色油。產率92% ; ES-MS : m/z 291 [M+H]; 1H NMR (500 MHz, δ ppm 1.32 (3H, t, J=7.17 Hz), 1.66 (6H, s), 2.20 (2H,五重峰，J=7.59 Hz), 2.28 - 2.41 (2H，m)，3.34 (2H，t，J=7.48 Hz), 4.27 (2H, q, J=7.17 Hz) 步驟3 : 2-甲基-2·(3-曱基丁烷-1-磺醯基）-丙酸之合成 於170克（0.59莫耳）2-甲基-2-(4,4,4-二氣-丁烧-1-續酿基）-丙 酸乙酯在THF (3.4升）中之溶液内，分次添加225.4克（1.76莫 耳）三曱基矽烷醇化鉀’歷經0.5小時。將反應物於室溫下 攪拌18小時。以2M HC1水溶液（2升）使反應混合物酸化至 ρΗ2 ’並以DCM (2x2升）萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥 (NasSO4) ’及過濾。使濾液在減壓下濃縮，而得143克2_曱 基-2-(3-曱基-丁烧-1-績酿基）-丙酸’為黃色固體。產率：93% ; ES-MS : m/z 261 [M-Η]。1 H NMR (500 MHz, 5 ppm 1.71 (6H， s), 2.18 - 2.28 (2H, m), 2.30 - 2.42 (2H, m), 3.38 (2H, t, 1=7.48 Hz), 6.96 (1H, 寬廣s.) 酸方法D : 2·(4-甲氧基·環己烷磺醯基）_2-甲基·丙酸之合成
步称1 ·· 2-(4-甲氧基-環己基硫基)-2·甲基丙酸乙酯之合成 142846 -50- 201018677 根據關於方法C之步驟2，採用2.0當量之NaOMe、1.5當量 之2乙鯭基硫基_2曱基丙酸乙酯〇 ，在Et〇H中進行，並 使粗產物藉妙膠管柱層析純化，產率：21% ; 步称2 2 (4_甲氧基·環己烧確醯基)·2·甲基·丙酸乙g旨之合成 根據關於方法C之步驟2，採用2.0當量之0xone，在二氧 陸園/水1/2中進行。 步驟3: 2·(4·甲氧基環己烷磺酿基)_2甲基·丙酸之合成 將三甲基矽烷醇化鉀（3.1克，24.65毫莫耳）添加至2_(4_曱氧 基-¾己烷磺醯基）_2_甲基-丙酸乙酯（3 6克，123毫莫耳）在 100毫升THF中之溶液内。將反應混合物在室溫下授拌4小 時後，於減壓下移除溶劑，添加飽和NaHC〇3水溶液，並將 混合物以醋酸乙酯萃取。分離兩相，且以2N HC1水溶液使 水層酸化，並以醋酸乙酯萃取；將合併之有機萃液以鹽水 洗滌’脫水乾燥（Na〗 SO#)’過濾，及在減壓下濃縮，而得2.6 克2-(4-曱氧基-環己烷磺醯基)_2_曱基_丙酸。產率：73%，歷 經兩個步驟。1H-NMR (500 MHz,歲僉-rf) 5 ppm 1.21 - 1.37 (2H，m)， 1.64 - 1.81 (8H, m), 2.19 - 2.32 (4H, m), 3.18 - 3.28 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3.45 (1H, tt, J=11.96, 3.53 Hz) ； ES-MS ： m/z 263 [M-H] 睃方法E : 2-甲基-2-(四氮-喊喃-4-續酿基)-丙酸之合成
142846 -51 · 201018677 步驟1:四氫哌喃_4_醇之合成
在氮大氣下，於75克（0.75莫耳）四氫哌喃冬酮在THF (15〇 毫升）中之溶液内，添加28.4克（075莫耳）LiA1H4在THF(6〇〇毫 升）中之懸浮液，藉助於冰浴保持溫度低於3〇(>c。然後，使 反應物溫熱至室溫，並攪拌5小時。藉由添加飽和NH4C1水 /奋液使反應淬滅，直到起泡停止。使所形成之沉澱物經過 Celite藉過渡移除’且以THF (15〇毫升）洗滌。使濾液在減壓 下濃縮，而得71.1克四氫哌喃_4_醇，為淡黃色油。產率：92%， !H NMR (500 MHz, M^-d) δ ppm 1.54 (2Η, m, J=13.37, 9.55, 9.55, 4.22 Hz)，1.81- 1.92 (2H，m)，2‘11 (1H，寬廣 s.)，3.38 - 3.47 (2H，m)，3.83 (1H, tt, J=9.10,4.38 Hz), 3.94 (2H, dt, J=11.88,4.15 Hz) 步驟2 ··甲苯-4-確酸四氫喊喃-4_基酯之合成 在l〇°C下，於133克（1.31莫耳）四氫哌喃_4_醇在吡啶（15升） 中之溶液内’分次添加373克（1.95莫耳）氣化對-曱苯磺醯。 在添加完成後，使反應物溫熱至室溫，並撥拌18小時。將 反應物傾倒在HC1水溶液/冰之經搜拌混合物上。藉過濾單 離所形成之沉殿物’且溶於DCM (1升）中。將有機層以iM HC1水溶液（1升）’接著以飽和NaHC03水溶液（1升）洗務，然 後以Naa SO4脫水乾燥。過濾’及在減壓下濃縮濾液，獲得 300克甲苯-4-績酸四氫旅喃-4-基酯，為橘色油。產率：9〇%， ES-MS ： m/z ： 257 [M+H], 279 [M+Na] 根據此程序，合成下列酯類： 142846 -52- 201018677 表ιχ 結構 'hnmr 產率[%] m/z [M+H] (250 MHz, M -d) δ ppm 1.66 -1.96 (4H, m), 2.45 (3H, s), 3.47 (2H, ddd, J=11.76, 8.19, 3.50 Hz), 3.79 -3.95 (2H, m), 4.69 (1H, tt, J=8.13, 4.13 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.07 Hz), 7.76 -7.87 (2H, m) 90 257 〇 ·Ρ 〇cr°"xx (500 MHz, M ~d) 6 ppm 1.51 -1.60 (1H, m), 1.96 - 2.06 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.60 (1H, dt, J=13.58, 6.79 Hz), 3.50 (1H, dd，J=9.16, 5.04 Hz), 3.69 (1H, q, J=7.68 Hz), 3.73 - 3.83 (2H, m), 3.89 - 3.95 (1H, m), 3.97 - 4.02 (1H, m), 7.36 (2H, d, J=8.09 Hz), 7.79 (2H, d, J=8.24 Hz)# Γ — 95 257 "r 5 m 广 (500 MHz, M ^-d) 6 ppm 0.83 (3H, t, J=7.48 Hz), 1.26 (3H, d, J=6.26 Hz), 1.47 - 1.70 (2H, m), 2.45 (3H, s), 4.57 (1H,六重峰，J=6.23 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.39 Hz), 7.81 (2H, d, J=8.24 Hz)； 62 [a]25578 * * [ α]2 5 5 7 8 -12.36 (3, CC14)(文獻[α]2 5 5 7 8 -10 9 (2_4, ccl4 )，Allen 等人 乂 抑 c/?em 2003,48,4527-4530) 使3-四氫吱喃羧酸根據W02007/068739 (Glaxo集團公司）解析，而得(3S)-四 氫-3-呋喃基曱醇與(3R)-四氫-3-呋喃基曱醇，將其使用作為其相應之起始物 質。 步驟3 :硫基醋酸S-(四氫-喊喃·φ基）醋之合成 在室溫下，於300克（1.175莫耳）曱苯-4-確酸四氫哌喃-4-基 酯在DMF (3升）中之溶液内，添加268克（2.35莫耳）硫代醋酸 鉀’接著為催化量之Nal (0.12克，1〇莫耳％)。在添加完成後， 將反應物加熱至50°C，歷經20小時。使反應混合物於TBME (3 升）與水（3升）之間作分液處理，將水層以TBMe (2升）萃取， 然後以NaCl飽和，並再一次以tbME (2 X 2升）萃取。使合併 142846 -53- 201018677 之有機萃液以Naa S〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶 劑，而得153克硫基醋酸S-(四氫底鳴-4-基）醋。產率：81% ; ES-MS : m/z 161 [M+H]。 根據此程序，合成下列酯類：
表X
結構 1 H-NMR 產率[%] m/z [M+H] rrV 〇 (250 MHz, M -d) δ ppm 1.47 - 1.98 (4H, m), 2.30 (3H, s), 3.41 - 3.74 (3H, m), 3.88 (2H, dt, J=11.76, 3.86 Hz) 86 161 CTS人 (500 MHz, M ^-d) δ ppm 1.57 - 1.69 (1H, m), 2.07 - 2.15 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.47 (1H, dt, 1=14.00, 6.96 Hz), 2.92 - 3.04 (2H, m), 3.48 (1H, dd, J=8.70, 6.10 Hz), 3.77 (1H, q, J=7.73 Hz), 3.84 - 3.93 (2H, m) 81 161 〇·-Λ (500 MHz, 0Et2O) δ ppm 0.96 (3H, t, J=7.40 Hz), 1.29 (3H, d, J=7.02 Hz), 1.60 (2H，五重峰，J=7.25 Hz)，2.31 (3H，s)，3.46 - 3.55 (1H，m在Et20 吸收 峰下方） 76 N/A 步驟4 : 2-甲基·2-(四氫*泉喃-4-基硫基)·丙酸乙酯之合成 使153克（0.96莫耳）硫基醋酸s-(四氫-吸喃_4_基）醋在乙醇 (3·5升）中之溶液以氮脫氣，歷經〇.5小時’並添加125克（2 23 @ 莫耳）ΚΟΗ。接著添加25〇毫升（1 68莫耳）仏溴基異丁酸乙酯 在EtOH (1升）中之溶液，歷經〇 5小時，於此段期間内，溫度 增加至4(TC。將反應物在室溫及氮大氣下攪拌18小時。過 渡反應混合物，將固體以乙醇⑽升）洗務，並使渡液在減 壓:濃縮。將粗製物質乾裝填至石夕膠丨，且藉由乾燥急驟 式官柱層析純化（矽膠，溶離劑：正_庚烷，2_1〇%醋酸乙酯）， 而仵158克2·甲基_2_(四氫_哌喃_4基硫基）丙酸乙酯為橘褐 142846 -54- 201018677 色油。產率：71% ; ES-MS : m/z233 [M+H] 根據此程序’合成下列酯類，其中應注意下述修正：關 於1-(四氫-略喃-4-基硫基）-環丁烷羧酸乙酯：使用1-溴基環丁 烷羧酸乙酯代替α-溴基異丁酸乙酯，並將產物取至下一步 驟無需進一步純化。
表XI 結構 ^NMR 產率 [%] m/z [M+H] (500 MHz, δ ppm 1.28 (3H, t, J=7.17 Hz), 1.52 (6H, s), 1.56 - 1.67 (2H, m), 1.85 (2H, dt, J=13.35, 1.64 Hz), 3.04 (1H, tt, J=10.60, 4.20 Hz), 3.40 - 3.49 (2H, m), 3.88 (2H, dt, 1=11.75, 3.81 Hz), 4.14 -4.20 (2H, m) 76 233 (500 MHz, M -d) δ ppm 1.25 - 1.35 (3H, m), 1.51 (6H, s), 1.59 - 1.68 (1H, m), 2.03 - 2.13 (1H, m), 2.37 (1H, dt, J=14.27, 7.06 Hz), 2.60 - 2.73 (2H, m), 3.47 (1H, dd, J=8.70, 6.26 Hz), 3.70 - 3.79 (1H, m), 3.82 -3.91 (2H, m), 4.18 (2H, q, J=7.12 Hz) 47 233 0 (500 MHz, £ ^-d) δ ppm 0.95 (3H, t, J=7.40 Hz), 1.22 - 1.35 (7H, m), 1.47 -1.59 (7H, m), 2.86 (1H,六重峰，J=6.77 Hz), 4.17 (2H, q, J=7.12Hz) 100 205 步驟5 : 2·甲基·2-(四氳―辰喃-4-續醯基)-丙酸乙酯之合成 於158克（0.68莫耳）2-甲基-2-(四氫-瓜喊-4-基硫基）-丙酸乙 酯在二氡陸圜/水(4/1，1.6升）中之溶液内，分次添加835克 (1.35莫耳）oxone®，歷經50分鐘。將反應混合物於室溫下授 拌18小時。藉過濾移除固體，並以二氧陸圜（1升）洗務。在 減壓下濃縮合併之濾液。使殘留物溶於醋酸乙酯（1.5升）中， 且以水（1升）洗滌。使有機層以NasSO4脫水乾燥，過濾，及 在減壓下移除溶劑’而得166克2-甲基-2-(四氫-嗓喃冬續醯 142846 -55- 201018677 基）-丙酸乙酯，為黃色油。產率：92%, ES-MS: m/z 265 [M+H], 287 [M+Na] 〇 根據此程序，合成下列酯類：
表XII 結構 1 H-NMR 產率 [%] m/z [M+H] (250 MHz, i^-d) 6 ppm 1.30 (3H, t, J=7.08 Hz), 1.65 (6H, s), 1.89 - 2.10 (4H, m), 3.34 - 3.51 (2H, m), 3.72 - 3.90 (1H, m), 4.06 (2H, dt, J=11.69, 3.60 Hz), 4.24 (2H, q, J=7.16 Hz) 90 265, 287 [M+Na] (500 MHz, 6 ppm 1.34 (3H, t, J=7.10 Hz), 1.67 (6H, s), 1.74 - 1.83 (1H, m), 2.30 (1H, m, J=12.57, 7.68, 7.68, 4.88 Hz), 2.91 (1H, dt, J=14.23, 7.15 Hz), 3.35 (2H, d, J=7.17 Hz), 3.60 (1H, dd, J=8.85, 6.71 Hz), 3.79 (1H, q, J=8.14 Hz), 3.91 (1H, td, J=8.32, 4.88 Hz), 4.05 (1H, dd, J=8.70, 7.32 Hz), 4.28 (2H, q, J=7.17Hz) 83 265, 287 [M+Na] 〇 (500 MHz, M ^r-d) δ ppm 1.05 (3H, t, J=7.48 Hz), 1.34 (3H, t, J=7.10 Hz), 1.40 (3H, d, J=6.87 Hz), 1.62 - 1.70 (7H, m), 2.06 (1H, ddd, J=13.96, 7.55, 3.81 Hz), 3.54 - 3.63 (1H, m), 4.27 (2H, q, J=7.17 Hz) 80 237, 259 [M+Na] 步驟6: 2-甲基-2-(四氫成瓜喃·4_續醯基）-丙酸之合成 於166克（0.63莫耳）2-甲基-2-(四氫-旅喃-4-磺醯基）-丙酸乙 醋在THF/水（4八，1.66升）中之溶液内，分次添加50.5克（1.26 莫耳）NaOH丸粒’歷經20分鐘。將反應物於室溫下授拌2.5 天。在減壓下移除有機溶劑，並將含水殘留物以水（2升）稀 釋’且以DCM (2升）洗滌。以濃HC1使水層酸化至pH 1-2，然 後以DCM (3 X 2升）萃取。使酸性水溶液進一步以NaCl飽和， 及再一次以DCM (6x2升）萃取。使合併之有機萃液在減壓下 142846 -56- 201018677 濃縮，而得123克2-曱基-2-(四氫-哌喃-4-續醯基）-丙酸’為白 色固體。產率：83%，ES-MS : m/z 235 [M-H]
根據此程序，合成下列酸類，其中應注意下述修正：關 於1-(四氫-哌喃-4-磺醯基）-環丁烷羧酸與2-(丁烷-2-績醯基）-2-甲基-丙酸，使用氫氧化鋰單水合物代替NaOH丸粒。 表 XIII 結構 ^NMR 產率 [%] m/z [M-H] 〇Y〇又 (500 MHz, Μ,^-d) δ ppm 1.71 (6H, s), 1.94 - 2.12 (4H, m), 3.47 (2H, td, J=11.41, 2.98 Hz), 3.73 - 3.86 (1H, m), 4.07 - 4.15 (2H,m),6.82(lH,寬廣 s.) 69 235 (500 MHz, M i^-d) δ ppm 1.66 - 1.71 (6H, m), 1.79 - 1.89 (1H, m), 2.32 (1H, m, J=12.61, 7.73, 7.73, 4.88 Hz), 2.92 - 3.02 (1H, m), 3.32 - 3.38 (1H, m), 3.38 - 3.45 (1H, m), 3.72 (1H, dd, J=9.08, 5.87 Hz), 3.81 (1H, q, J=8.09 Hz), 3.97 (1H, td, J=8.32, 4.88 Hz), 4.03 (1H, dd, J=8.93,7.10Hz) 100 237 [M+H], 259 [M+Na] (500 MHz, δ ppm 1.06 (3H, t, J=7.48 Hz), 1.42 (3H, d, J=7.02 Hz), 1.59 -1.75 (7H, m), 1.98 - 2.15 (1H, m), 3.43 - 3.58 (lH，m)，6.09(lH，寬廣 s.) 40 207 替代酸方法E : 2-甲基-2-(四氫·味喃·4·確醯基)丙酸之合成
步驟1:甲烧績酸四氩旅喃-4-基酯之合成 使10公斤四氫哌喃-4-醇溶於50升甲苯與10.4公斤三乙胺 之混合物中。添加1〇〇毫升甲苯中之1155公斤氣化甲烷磺 酿’同時’藉由冷卻保持内部溫度低於2(TC，並將添液漏 斗以50毫升甲苯沖洗。持續攪拌一小時。過濾沉澱物，且 142846 -57· 201018677 將;慮餅以各20升甲苯洗滌兩次。使濾液藉由真空蒸發濃縮 (蒸餘出60升）’添加作為晶種之結晶與5〇升甲基環己烷。 使此懸洋液冷卻至2°C。1小時後，藉過濾單離產物，以30 升甲基環己烷洗滌，及在3〇〇c下乾燥。獲得16 6公斤產物， 為白色固體。產率：94%; iHNMRMOOMHzJMSa^) 3 ppml.62 -1*73 (2H, m), 1.92 - 2.00 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.42 - 3.49 (2H, m), 3.77 - 3.83 (2H，m), 4.80-4.88 (1H，m)。 步驟2 : 2·甲基-2_(四氫底喃·4·項醯基）·丙酸之合成 使30克甲烷磺酸四氫_2Η-哌喃-4-基酯溶於270毫升經脫氣 ® 乙醇中。添加19.96克硫代醋酸鉀，並將反應混合物在77〇c 下授拌12-18小時。在冷卻至2〇°C時，過濾沉澱物，且以9〇 毫升經脫氣乙醇沖洗兩次。將6.66克氫氧化鈉溶液（5〇%)添 加至濾液中，並以15毫升水沖洗添液漏斗。將反應混合物 於25°C下攪拌1小時。將3247克2-溴基-2-甲基-丙酸乙酯乙基 添加至混合物中’且以30毫升乙醇沖洗添液漏斗。於25。〇 下持續攪拌1小時。然後，將450毫升溶劑藉由真空蒸發移 0 除。添加240毫升甲苯，及蒸餾出12〇毫升溶劑。添加9〇毫 升水，並分離液相。於有機層中，隨後添加9〇毫升水、2.75 克鶴酸鈉二水合物及2.83克氫硫酸四丁基錢。將反應混合物 加熱至85°C，且添加80.88克過氧化氫溶液（35%)，歷經1小時 期間。將添液漏斗以30毫升水沖洗。於85。(：下持續授拌1小 時。過遽反應混合物，及分離液相。接著，將有機相以已 溶於114毫升水中之12.66克偏亞硫酸氫鈉洗滌，並再一次以 126毫升水洗滌。將19.98克氫氧化鈉溶液（50%)添加至有機層 142846 •58- 201018677 中，且以45毫升水沖洗添液漏斗。使反應混合物溫熱至5〇 。(：，歷經1小時。分離液相。使水相冷卻至5°C，且以27.07 克HC1 (37%)酸化。在5°C下持續攪拌1小時。過濾沉澱物， 以37.5毫升水沖洗’及在50。(：下乾燥。獲得14.03克產物，為 白色固體。產率：35%。ES-MS: m/z 237 [M+H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 (6H, s), 1.62 - 1.75 (2H, m), 1.85 - 1.92 (2H, m), 3.39 (2H, dt, 3Jh h= 2.1 Hz, 3JH>H= 11.7 Hz), 3.88 - 3.98 (3H, m), 13.63 (1H. s)。
酸方法F : 2-[l-環丙基甲基-2-(2,2-二甲基·丙基)·1Η·苯并咪唑-5-績醯基]-2-甲基-丙酸之合成
2-[1-環丙基甲基-2-(2,2-二曱基-丙基苯并咪唑-5-磺醯 基]-2-甲基-丙酸之合成係描述於W02007/102059 (Pfizer公司） 中〇 步驟1 4-溴-N-(環丙基曱基）-2硝基苯胺之合成 將4-溴基-1-氟基-2-硝基苯(9.25克，42毫莫耳）、環丙烷曱 胺（4.49克，63.1毫莫耳）及N，N-二異丙基乙胺（13.5克，105毫 莫耳）在乙醇（100毫升）中之混合物，於96°C下授拌15小時。 142846 -59- 201018677 於冷卻至室溫後，使混合物在減壓下濃縮。使殘留物藉管 柱層析純化（矽膠，溶離劑：醋酸乙酯），獲得u 96克4_溴 -N-(環丙基曱基）-2-硝基苯胺。產率励％, ES_MS: 271/273 [M+H]。 步驟2 ·· 4·溴-N1 _(環丙基甲基）苯·1，2-二胺之合成 將4_溴-Ν-(環丙基曱基）-2-硝基苯胺（11.96克，44莫耳）、鐵 (12.3克，220毫莫耳）及氣化銨（236毫克，44毫莫耳）在乙醇 (120毫升）與水（4〇毫升）中之混合物’於1〇〇<>c下攪拌3小時。 於冷卻至室溫後，過濾此混合物，並使濾液在減壓下濃縮。 使殘留物溶於醋酸乙酯（1〇〇毫升）與水⑼毫升）中。分離有 _ 機層，以鹽水（20毫升）洗滌，以河§;5〇4脫水乾燥，過濾，及 使濾液在減壓下濃縮，而得9 6克4_溴_Nl (環丙基甲基）苯_12_ 二胺’為油狀物。產率：90%，ES-MS : 241/243 [M+H]。 步驟3 : Ν·{5-漠基·2-[(環丙基甲基)胺基]苯基}·3_3_二甲基丁醯 胺之合成 在〇°C下’於4_溪_Ν〗_(環丙基甲基）苯-1,2-二胺（9.6克，35毫 莫耳）與Ν，Ν-二異丙基乙胺（4 6克，35毫莫耳）在DCM (77毫 升）中之溶液内，添加第三-丁基氣化乙醯(4.7克，35毫莫耳） 。使混合物溫熱至室溫，並攪拌3天。將混合物以醋酸乙酯 (200毫升）稀釋，且以飽和NaHC〇3水溶液（1〇〇毫升X幻與鹽水 洗滌。使有機層以N^SO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃 縮、。將殘留物以醋酸乙自旨研製，過濾，並將固體以醋酸乙 面曰冲洗，獲得標題化合物。使醋酸乙酯洗液濃縮，且將殘 留物按上述處理’而得另外之收取產物’將其合併，產生 8.85克N-{5-溴基_2-[(環丙基甲基）胺基]苯基卜3 3二甲基丁醯 142846 -60· 201018677 胺。產率 74%，ES-MS : 339/341 [M+H] 步驟4 : 5-溴基小(環丙基甲基）-2-(2,2_二甲基丙基)_1H_苯并咪 唑之合成 將N-{5-溴基-2-[(環丙基曱基）胺基]苯基}·3_3_二曱基丁醯胺 (8.85克，26毫莫耳）與對-甲苯磺酸單水合物（4 97克，％毫莫 耳）在曱苯（177毫升）中之混合物，使用DeanStark裝置，於13〇 C m·度下授拌20小時。使反應物冷卻至室溫，且進一步至〇 C。使混合物濃縮達％，以醋酸乙酯（150毫升）稀釋，並以 飽和NaHC〇3水溶液（100毫升）洗滌。以醋酸乙酯（1〇〇毫升）萃 取水層’且將合併之有機萃液以鹽水（1〇〇毫升）洗滌，以 Naz SO4脫水乾燥，過濾，及使濾液在減壓下濃縮。使殘留 物藉管柱層析純化（矽膠，溶離劑：庚烷，〇_6〇%醋酸乙酯）’ 而得紫色油’使其溶於庚烷中，過濾，並在減壓下濃縮， 而得5.82克5-溴基-1-(環丙基甲基）_2_(2,2_二甲基丙基）_m苯并 咪唑，為紫色油。產率69%, ES-MS : 321/323 [M+H] 步驟5 · {[1-(環丙基曱基)_2-(2,2-二甲基-丙基)-ΐΗ·笨并咪嗤·5· 基]硫基}醋酸甲酯之合成 於5-溴基-1-(環丙基甲基）_2-(2,2-二甲基丙基）_m-苯并咪唑 (2.95克，9.2毫莫耳）在ι，4-二氧陸圜（18毫升）中之溶液内，添 加N，N-二異丙基乙胺（2.38克，18.4毫莫耳）、疏基醋酸曱酯 (0.98克’ 9.2毫莫耳）、參（二笨亞曱基丙酮）二鈀⑼（〇 21克， 0.23毫莫耳）及4,5-雙（二苯基膦基）-9,9-二甲基二苯并哌味 (0.27克’ 0.46毫莫耳）。將混合物在115°C及氮氣下攪拌20小 時。更多參（二笨亞曱基丙酮）二鈀⑼(〇·〇6克，〇·〇7毫莫耳）， 142846 -61- 201018677 並將反應物加熱另外24小時。於冷卻至室溫後，經過Celite⑧ ㈣此混合物’且將渡餅以醋酸乙醋洗膝。使濾、液濃縮至 乾涸’及使殘留物藉管柱層析純化(矽膠，溶離劑：環己烷， 0-50%醋酸乙醋）’以單離⑽克起始物質5漠基小(環丙基甲 基>2-(2’2-二甲基丙基）_1Η_苯并啼嗤與i 91克㈣環丙基甲 基）2 (2,2 一甲基-丙基)_1H_苯并味嗤_5_基]硫基）醋酸甲酿。產 率.60% (93% ’以所回收之起始物質為基準）；福：糾7 [M+H] <> 步驟6 · {[1-(環丙基甲基）_2-(2,2_二甲基-丙基) ΐΗ·苯并味嗅_5_ φ 基]績酿基}醋酸甲酯之合成 在〇°c下，於{[1_(環丙基甲基）·2_(22_二甲基·丙基）ΐΗ苯并 咪唑-5-基]硫基丨醋酸曱酯（2 2克，6 3毫莫耳）在dcm (5〇毫升） 中之溶液内，添加分次間-氣過苯曱酸（3 31克，19丨毫莫耳） 。使混合物溫熱至室溫，並攪拌3小時。以亞硫酸鈉水溶液 (75毫升）使混合物淬滅，且以DCM (5〇毫升χ 2)萃取。使合併 之有機萃液脫水乾燥，過濾，及使濾液在減壓下濃縮。使 殘留物藉管柱層析純化（矽膠，溶離劑：環己烷，3〇_5〇%醋 酸乙酯），而得2.01克{[1-(環丙基甲基）_2_(2 2_二甲基·丙基）1Η_ 笨并咪唑-5-基]續醢基}醋酸曱酯。產率：84%，ES MS : 379 [M+H]。 步驟7: 2-{[1-(環丙基甲基）-2-(2^2-二甲基-丙基)_ih_苯并咪唑_5_ 基]績酿基}-2-甲基丙酸甲醋之合成 在0 C下’於{[1-(環丙基甲基）-2-(2,2-二甲基-丙基）苯并 味σ坐-5-基]續醯基}醋酸甲醋（2克，5.28毫莫耳）在DMF (23毫 142846 -62- 201018677 升）中之溶液内，在氮氣下，添加NaH (在礦油中之6〇%分散 液，0.47克，11.62毫莫耳）與碘化甲烷（ί.65克，11,62毫莫耳）。 將混合物在室溫下攪拌6小時。以飽和ΝΙ^α水溶液（200毫 升）使混合物淬滅，並以醋酸乙酯（60毫升X 4)萃取。將合併 •之有機萃液以鹽水（20毫升）洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾， 及使濾液在減壓下濃縮。使殘留物藉管柱層析純化（矽膠， 溶離劑：環己烷，30%醋酸乙酯）’而得l67克2_{[1_(環丙基 φ 甲基）-2_(2,2-二甲基-丙基HH-苯并咪吐-5-基]石黃醯基卜2-甲基 丙酸甲酯。產率：76%，ES-MS : 407 [M+H] 步驟8: 2-{[1·(環丙基甲基)·2_(2,2_二甲基丙基)·1Η-苯并咪唑·& 基]績酿基}_2_甲基丙酸之合成 在室溫下’於環丙基甲基)_2_(2 2_二曱基_丙基）_m苯 并咪唑-5-基]磺醯基卜2_甲基丙酸甲酯（165克，4 〇6毫莫耳）
在曱醇（7.5毫升）與THF (75毫升）中之溶液内，添加2N 水/合液。將反應物攪拌3小時，然後以2Ν Ηα水溶液酸化至 _ pH 4及在減壓下濃縮。使殘留物於水(75毫升）與DCM (75 毫升）之間作分液處理。將酸性水層以(5〇毫升X 2)萃取 ，且使合併之有機萃液以Ν~8〇4脫水乾燥，過濾，及使濾 液在減壓下濃縮’而得L31克2-{[1-(環丙基甲基)-2-(2,2-二甲基 丙基）1H苯并咪唑_5_基]確醯基卜2•甲基丙酸。產率：82%， ES-MS ： 393 [M+H] 後方法G : 2 (1曱燒續酿基.六氫峨咬項酿基>2·曱基-丙酸之合成 142846 -63- 201018677
步驟1 : 4·溴-六氫吡啶_1·羧酸第三-丁醋之合成 在〇°C下，於5克（0.02莫耳）4-溴基六氫吡啶氯溴酸鹽在dcm (35毫升）中之懸浮液内，逐滴添加7.09毫升（〇 〇4莫耳）N N_ 二異丙基乙胺。將反應混合物攪拌30分鐘，然後，將6.67 克（0.31莫耳）二碳酸二-第三-丁 g旨在DCM (35毫升）中之溶液 逐滴添加至反應混合物中。將反應混合物在室溫下搜拌18 小時，接著’以1M HC1水溶液(2 X 30毫升）與鹽水（3〇毫升） 洗滌。使有機層以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及使濾液在減 壓下濃縮，而得6.9克4-溴-六氫峨。定-1-叛酸第三-丁 g旨，為黃 色油。產率定量；1 H NMR (250 MHz,扃分-6〇 (5 ppm 1.46 (9H, s)， 1.79 - 2.00 (2H, m), 2.00 - 2.16 (2H, m), 3.31 (2H, ddd, J=13.67, 7.73, 3.73 Hz), 3.68 (2H, ddd, J=13.55, 6.85, 3.65 Hz), 4.34 (1H, tt, J=7.69, 3.81 Hz) 步驟2 : 4-乙醯基硫基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯之合成 在室溫下，於6.9克（0.02莫耳）4-溴-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯在DMF (18毫升）中之溶液内，添加5.25克（0.012毫莫耳） 硫代醋酸斜，接著為催化量之Nal (0.35克’ 1〇莫耳％)。於添 加完成後，將反應物加熱至50°C，歷經20小時。使反應混 合物於醋酸乙酯（100毫升）與水（100毫升）之間作分液處理。 142846 -64- 201018677 使有機層以NazSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑， 而得5.41克4-乙醯基硫基-六氫吡啶-i_羧酸第三-丁酯，為褐 色油。產率：81%; ES-MS: m/z 245 [M+H-CH3]，160 [M+H-C5H902]; 1H NMR (250 MHz, M ^-d) d ppm 1.37 - 1.64 (11H, m), 1.78 - 1.99 (2H, m), 2.25 - 2.35 (3H, m), 3.06 (2H, ddd, J=13.63,10.43, 3.05 Hz), 3.61 (1H, tt, J=10.28,4.04 Hz), 3.76 - 3.96 (2H, m) 步称3: 4-(1-乙氧幾基-1·甲基乙基硫基）_六氫p比咬小叛酸第三 丁酯之合成
W 使5.41克（0.02毫莫耳）4-乙醯基硫基-六氫吡啶_1_羧酸第三_ 丁 S曰在乙醇（50毫升）中之溶液以氮脫氣’歷經〇·5小時，並 添加2.34克（0.04莫耳）KOH，接著為8.14克（0.04莫耳）溴基 異丁酸乙酯。將反應物在室溫及氮大氣下攪拌18小時。使 反應混合物在減壓下濃縮。使殘留物於DCM (100毫升）與水 (100毫升）之間作分液處理。將有機層以水（5〇毫升）、鹽水 (250毫升）洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及過濾。使濾液在減 φ 壓下濃縮’並藉管柱層析純化（梦膠，溶離劑庚统，50%醋 酸乙酯）’而得6.05克4-(1-乙氧羰基小甲基-乙基硫基）_六氫吡 .啶-1-羧酸第三-丁酯，為褐色油。產率：87% ; ES-MS : m/z 354 [M+Na], 232 [[M+H-C5 H9 〇2 ]; 1H NMR (500 MHz, M i^-d) δ ppm 1.25 -1.35 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.48 - 1.53 (2H, m), 1.55 (6H, s), 1.88 (2H, dd, J=13.31, 3.47 Hz), 2.94 - 3.04 (3H, m), 3.81 - 3.92 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.10Hz) 步驟4 : 2-曱基-2-(六氫吡啶_4·基硫基)丙酸乙酯之合成 6.05克（18,3毫莫耳）4-(1-乙氧羰基_1_甲基-乙基硫基）_六氫 142846 •65· 201018677 p比咬-1-叛酸第二-丁醋之去除保護係藉由以4Μ Ηα水溶液 (9.13耄升），在一氧陸圜（40毫升）中，於室溫下處理18小時 而達成。使反應混合物濃縮，而得4_47克2-曱基-2-(六氫吡啶 -4-基硫基）-丙酸乙酯，為其鹽酸鹽，為褐色油。產率：92% ; ES-MS ： m/z 232 [M+H] 1 H NMR (500 MHz, M^-d) δ ppm 1.21 (3H, t, J=7.13 Hz), 1.45 (6H, s), 1.80 - 1.90 (2H, m)，2.17 (2H, ddd, J=l〇.78, 7.31, 3.66 Hz)，2.96 - 3.05 (2H, m), 3.07 - 3.15 (1H, m), 3.18 - 3.30 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=7.12 Hz), 9.44 (1H，寬廣 s.)，9.54 (1H，寬廣 s.) 步驟5: 2-(l·甲烧磺醯基六氫吡啶·4_基硫基)_2_甲基_丙酸乙酯 之合成 於4.47克（16.74毫莫耳）2-曱基-2-(六氫吡咬-4-基硫基）-丙酸 乙酯鹽酸鹽在無水THF(30毫升）中之溶液内，添加13.45毫升 (77.36毫莫耳）N，N-二異丙基乙胺，接著為2.98毫升（38.58毫莫 耳）氯化曱烷磺醯。將反應混合物加熱至6〇。(：，歷經2天。 在減壓下濃縮混合物’並使殘留物於飽和NaHC03水溶液（75 毫升）與醋酸乙酯（75毫升）之間作分液處理。將鹼性水層以 醋酸乙酯（2 X 50毫升）萃取。分離合併之有機層，且以鹽水 (50毫升）洗滌，以MgS04脫水乾燥，及過濾。使濾液在減壓 下濃縮’並使殘留物藉管柱層析純化（矽膠，溶離劑：庚烷， 30%醋酸乙酯）’獲得2.17克2_(1_甲烷磺醯基-六氫吡啶斗基硫 基）-2-曱基-丙酸乙酯，為褐色固體。產率：42%，ES-MS : m/z 310 [M+H] ； 1 H NMR (500 MHz, Μ -d) δ ppm 1.22 (3H, t, J=7.11 Hz), 1.47 (6H, s), 1.59 - 1.69 (2H, m), 1.92 - 2.00 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.90 - 2.99 142846 -66 - 201018677 (3H, m), 3.39 - 3.47 (2H, m), 4.10 (2H, q, J=7.12 Hz) 步称6: 2-(1-甲燒確醯基·六氫p比唆_本續醯基）_2·甲基_丙酸乙醋 之合成 於2.17克（7.02宅莫耳）2-(1-曱烧續醯基-六氫p比咬_4-基硫 基）-2-甲基-丙酸乙酯在醋酸（2〇毫升）中之經擾拌溶液内’添 加2.39毫升（35.1毫莫耳）50%過氧化氫溶液水溶液。將反應物 在80°C下攪拌1.5小時。於冷卻後’使反應混合物在減壓下 譽 濃縮，而得2.91克2-(1-甲烧項醯基-六氫峨〇定_4_績醯基）_2_甲基 -丙酸乙酯，為白色固體，將其使用於下一步驟無需進一步 純化。產率：定量；ES-MS : m/z 342 [M+H] ; 1 H NMR (250 MHz， M ^-d) δ ppm 1.36 (3Η, t, J=7.14 Hz), 1.70 (6H, s), 2.06 - 2.27 (4H, m), 2.83 (3H, s), 2.93 - 3.06 (2H, m), 3.75 - 3.89 (3H, m), 4.29 (2H, q, J=7.13 Hz) 步驟7: 2·(1·甲烷磺醯基-六氫吡啶·4·績醯基).2•曱基·丙酸之合成 於2.91克（8.53毫莫耳）2-(1-曱炫續酿基-六氯p比咬_4_績酿 基）-2-曱基-丙酸乙醋在THF/水（1/1，60毫升）中之懸浮液内， ❿ 添加2.56克（34.13毫莫耳）氫氧化鋰單水合物。將反應物於室 溫下攪拌3天，然後在減壓下濃縮。使殘留物於鹽水（20毫 升）與DCM (20毫升）之間作分液處理。以2M HC1水溶液使水 層進一步酸化至pH 1，並以DCM萃取。使合併之有機萃液 在減壓下濃縮，而得1.68克2-(1-曱烷磺醯基-六氫吡啶-4-磺醯 基）-2-曱基-丙酸。產率 63%，ES-MS: 314 [M+H]; 1 H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.66 (6Η, s), 1.86 - 1.97 (2H, m), 2.24 (2H, dd, J=13.64, 2.54 Hz), 2.87 (3H, s), 2.92 (2H, td, J=12.00, 2.59 Hz), 3.81 (2H, dt, J=12.45, 3.13 Hz), 3.94 (1H, tt, J=11.41, 3.79 Hz) 142846 -67- 201018677 酸方法Η: 2_{[(2^^，4-二氧陸圜-2-基曱基]硫基}-2-曱基丙酸之合成
一~^〔°d°H 步称1 : 2-{[(2R)-l，4·二氧陸圜-2·基甲基]硫基}-2-甲基丙酸乙醋 之合成 在氮大氣下，於0.27克（1.42毫莫耳）2-乙醯基硫基-2-甲基_ 丙酸乙酯在乙醇（4毫升’經脫氣）中之溶液内，添加〇31克 (5.7毫莫耳）曱醇鈉’接著為〇39克（1.42毫莫耳）4_曱苯^確酸 (2R)-1，4-二氧陸園-2-基曱酯（根據 W〇2〇〇8/119663，F.Hoffmann_La Roche AG製成）。將反應物在微波中加熱至13〇°(^，歷經〇 5 小時。於減壓下移除溶劑。使殘留物溶於DCM (10毫升）中， 並以飽和NaHC〇3水溶液（10毫升）洗滌。將水層以DCM(l〇毫 升）萃取。使合併之有機萃液以Na2S04脫水乾燥，過濾，及 使濾液在減壓下濃縮。使殘留物藉管柱層析純化（矽膠，溶 離劑：庚烷，20%醋酸乙酯），而得0.17克2-{[(2R)-l,4-二氧陸 圜-2-基曱基]硫基}-2-甲基丙酸乙酯（UV純度：77%)。產率： 61%, m/z 271 [M+Na] ； 1H NMR (500 MHz, δ ppm 1.29 (3H, t, J=7.17 Hz), 1.49 - 1.54 (6H, m), 2.59 - 2.66 (1H, m), 2.70 - 2.77 (1H, m), 3.28 - 3.36 (1H, m), 3.55 - 3.63 (1H, m), 3.64 - 3.76 (3H, m), 3.77 - 3.85 (2H, m), 4.18 (2H, q, J=7.17 Hz) 步驟2: 2-{[(2R)-l，4-二氧陸園-2-基曱基]硫基}_2-甲基丙酸之合成 於169毫克（0.68毫莫耳）2-{[(2R)-l，4-二氧陸圜-2-基曱基]硫 基}-2-甲基丙酸乙酯在THF/水（1/1，10毫升）中之溶液内，添 142846 -68· 201018677 加102毫克（1.36毫莫耳）氫氧化鋰單水合物。將反應物於室 溫下攪拌18小時。然後添加另外之THF/水（1/1，10毫升）， 並使反應歷經另外48小時。使反應混合物在減壓下濃縮。 將含水殘留物以二醚醚（10毫升）洗滌，接著以6M HC1水溶液 酸化，且以醋酸乙酯（3 X 10毫升）萃取。使合併之有機萃液 脫水乾燥（MgS04)，過濾，及使濾液在減壓下濃縮，而得147 毫克2-{[(2R)-l，4-二氧陸圜-2-基曱基]硫基}-2-甲基丙酸。產率： 86%； ES-MS： m/z243 [M+Na]； 1H NMR (500 MHz, M. ^-d) δ ppm 1.55 (6H, s), 2.65 - 2.72 (1H, m), 2.73 - 2.81 (1H, m), 3.32 - 3.41 (1H, m), 3.57 -3.64 (1H, m), 3.68 - 3.77 (3H, m), 3.77 - 3.86 (2H, m) 酸方法I : 2-曱基-2-({2-[(3R)·氧伍圜-3-基]乙基}硫基）丙酸之合成
^ OH
% 步驟1 : 2-[(3S)-氧伍園-3-基]乙-1-醇之合成 於1.20克（9.22毫莫耳）2-[(3R)-氧伍圜-3-基]醋酸（按Ghosh, A. Κ·等人·/. MM. C/zem. 1993, 3(5, 2300-2310中所述而製成）在無水 THF (10毫升）中之溶液内，慢慢添加0.93毫升硼烷（14.75毫莫 耳）。將反應物於室溫下攪拌4小時，然後添加3M NaOH水 溶液（8毫升），並將混合物攪拌1小時。接著，以6M HC1水 溶液調整pH至11，且使含水混合物以碳酸鉀飽和。將鹼性 水溶液以乙醚（2 X 30毫升）萃取。使合併之有機萃液脫水乾 燥（MgS04)，過濾，及使濾液在減壓下濃縮，而得0.92克2-[(3S)- 142846 -69- 201018677 氧伍園-3-基]乙-1-醇。產率： ppm 1.49 - 1.59 (1H, m), 1.61 -1.70 (1H, m), 2.01 - 2.12 (1H, m), 2.20 - 2.37 (2H, m), 3.37 (1H, t, J=7.78 Hz), 3.60 - 3.70 (2H, m), 3.74 (1H, q, J=7.88
Hz)，3·85 (1H，td，J=8.32, 4.58 Hz), 3.91 (1H, t，J=7.78 Hz)。 2-[(3R)-氧伍圜-3-基]乙小醇係根據上述程序，合成自2_[(3S)_ 氧伍園-3-基]醋酸（按Ghosh，A κ等人j M从c/i隱ι993，瓜 2300-2310 中所述而製成）。產率：73% ; 1 H NMR (500 MHz,扇 命δ ppm 1.47 - 1.73 (3H，m)，1.98 (1H，寬廣 s.)，2.02 - 2.12 (1H，m)， 2.31 (1H, dt, 1=14.80, 7.40 Hz), 3.37 (1H, t, J=7.78 Hz), 3.59 - 3.79 (3H, m), ^ 3.85 (1H，td，J=8.32,4.58 Hz), 3.91 (1H，t，J=7.78 Hz)。 步驟2:甲烷磺酸2-[(3R)·氧伍困-3·基]乙酯之合成 在〇°C下’於loo克（0.861毫莫耳）2_[(3S)_氧伍圜各基]乙小 醇在無水THF (1.5毫升）中之溶液内，慢慢添加三乙胺（〇13毫 升，0.947毫莫耳）與氣化甲烷磺醯（0.07毫升，0.947毫莫耳）。 將反應物於室溫下攪拌2小時。以醋酸乙酯（2〇毫升）稀釋混 合物’並以飽和NaHC〇3水溶液（2 X 5毫升）與1M HC1水溶液（2 ❿ 毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及使濾 液在減壓下濃縮，而得167毫克甲烷磺酸2 [(3R)氧伍圜_3•基] 乙酯。產率：100%，NMR (250 MHz，扃僉-J) 5 ppm L40 _ “ο (1H，m)，1.70 - 1.87 (1H，m)，1.95 - 2.12 (1H，m)，2.16 - 2.37 (1H，m)，2.96 (3H, s), 3.32 (1H, dd, J=8.22, 7.16 Hz), 3.62 - 3.91 (3H, m), 4.13 - 4.24 (2H, m) 〇 曱院Θ酸2-[(3S)-氧伍圜-3-基]乙酯係根據上述程序，合成 自 2-[(3R)-氧伍園-3-基]乙-1-醇。產率：1〇〇% ; 1H NMR (25〇 MHz， 142846 -70- 201018677 Μ,^-d) δ ppm 1.48 - 1.62 (1Η, m), 1.78 - 1.93 (1H, m), 2.01 - 2.20 (1H, m), 2.24 - 2.43 (1H, m), 3.02 (3H, s), 3.40 (1H, t, J=7.69 Hz), 3.73 - 3 99 (3H m), 4.26 (2H, t, J=6.47 Hz) 步驟3 : 2_甲基-2-({2-[(3R)·氧伍園-3-基]乙基}硫基）丙酸乙酯之 合成 在氮大氣下’於1.13克（5.94毫莫耳）2-乙醯基硫基_2_曱基_ 丙酸乙酯在乙醇（20毫升’經脫氣）中之溶液内，添加128克 0 (23.7毫莫耳）曱醇鈉，接著為U3克（594毫莫耳）甲烷磺酸 2-[(3R)-氧伍圜-3-基]乙酯。將反應物加熱至8〇。〇，歷經16小時。 在減壓下移除溶劑。使殘留物溶於醋酸乙酯（5〇毫升）中， 並以飽和NaHC〇3水溶液（2χ 15毫升）與1MHC1水溶液（2x 15 毫升）洗滌。使有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾，及使濾液 在減壓下濃縮。使殘留物藉管柱層析純化兩次（矽膠，溶離 劑：庚烷，醋酸乙酯），而得0.43克2-甲基-2-({2-[(3R)-氧伍圜 -3-基]乙基}硫基）丙酸乙酯（UV純度：70%)。產率：21%，心247 φ [M+H] ； 1H NMR (250 MHz, M i^-d) δ ppm 1.29 (3H, t, J=7.08 Hz), 1.43 -1.81 (9H, m), 1.95 - 2.16 (1H, m), 2.20 - 2.35 (1H, m), 2.53 - 2.67 (2H, m), 3.34 (1H, dd, J=8.38, 7.16 Hz), 3.66 - 3.98 (3H, m), 4.17 (2H, q, J=7.06 Hz) 2-曱基-2-({2-[(3S)-氧伍圜_3_基]乙基}硫基）丙酸乙酯係根據 上述程序’合成自甲烷磺酸2-[(3S)-氧伍圜-3-基]乙酯。將此 中間物（67%純度）採用於下一步驟中。產率：29% ; m/z 247 [M+H] 步称4 · 2-甲基-2-({2-[(3R)-氧伍圜-3-基]乙基}琉基）丙酸之合成 於0.43克（1.75毫莫耳）2_甲基_2_({2_[(3R)_氧伍園_3_基]乙基} 142846 -71 - 201018677 硫基）丙酸乙酯在THF/水（4/1，6.5毫升）中之溶液内，添加84 毫克（3.49毫莫耳）氫乳化鐘單水合物。將反應物於室溫下授 拌18小時。然後添加甲醇（0‘5毫升），並將反應物加熱至奶它， 歷經16小時。添加另外之氫氧化經單水合物（83毫克，3.49 毫莫耳），且將反應物加熱至55。(：，歷經3小時。使反應混 合物於DCM (8毫升）與水（1〇毫升）之間作分液處理。使水層 在冰浴中冷卻’以6M HC1水溶液酸化至pH i，並以DCM (3 X 15毫升）萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥（MgS〇4)，過濾， 及使濾液在減壓下濃縮，而得351毫克2-甲基-2-({2-[(3R)-氧伍 ® 圜-3-基]乙基}硫基）丙酸。產率：92% ; ES-MS : m/z 219 [M+H]; 1 H NMR (250 MHz, M -d) δ ppm 1.43 - 1.76 (9H, m), 1.96 - 2.16 (1H, m), 2.31 (1H,五重峰，J=7.31 Hz), 2.56 - 2.77 (2H，m), 3.37 (1H，dd， J=8.22,7.16 Hz)，3.68 - 4.05 (3H，m)，7.62 (1H，寬廣 s.) 2-曱基-2-({2-[(3S)-氧伍圜-3-基]乙基}硫基）丙酸係根據上述 程序，合成自2-甲基-2-({2-[(3S)-氧伍圜-3-基]乙基}硫基）丙酸 乙酯。產率：85% ; m/z 219 [M+H] ; 1 H NMR (250 MHz,歲僉 W) ❹ d ppm 1.43 - 1.73 (9H，m)，1.98 - 2.15 (1H，m)，2.31 (1H，五重峰，J=7.35
Hz), 2.58 - 2.74 (2H, m), 3.37 (1H, dd, J=8.30, 7.23 Hz), 3.68 - 3.99 (3H, m), 7.71 (1H,寬廣 s.) 胺方法A : 3-[l，l-二曱基-2-(四氫-喊喃·2_基氧基）-乙基]-異哼唑-5-基胺之 合成 142846 •72- 201018677
h2n 步驟1 : 2,2-二甲基·3-(四氩e展喃-2-基氧基)_丙酸甲酯之合成 於66.3毫升（0.51莫耳）羥基三曱基醋酸甲酯在DCM (325毫 升）中之溶液内，添加95.8毫升（1.04莫耳）3,4-二氫-2H-哌味。 使反應混合物冷卻至〇°C，並添加矽膠上之硫酸（2.04克，0.2 毫升硫酸/10克矽膠），且將反應混合物於室溫下攪拌25分鐘。 在此段時間後’過濾反應混合物，及在減壓下濃縮，而產 生129克2,2-一甲基-3-(四鼠展喃-2-基氧基)_丙酸曱g旨，為黃色 油，將其使用於下一步驟無需進一步純化。產率：定量；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (6Η, s), 1.13 (6H, s), 1.4-1.7 (6H, m), 3.3 (1H, m), 3.4 (1H, m), 3.6 (3H, s), 3.65 (1H, d), 3.7 (1H, m), 4.55 (1H, t)= 步驟2: 4,4-二曱基·3-酮基-5·(四氫々底喃-2-基氧基)-戊腈之合成 Φ 將129克(0.60莫耳）2,2_二曱基-3-(四氫-味喃-2-基氧基)-丙酸 甲酉曰與44宅升（0.84莫耳）乙腈在甲苯（25〇毫升）中之溶液，逐 滴添加至33克（0.84莫耳）氫化納（6〇%，在礦油中）在甲苯（6〇〇 毫升）中之正在回流懸浮液内，歷經2小時期間。於添加後， 將反應混合物於回流下攪拌3小時。將另外16 7克（〇 42莫耳） 氫化鈉（在礦油中之60%分散液）與22毫升（0.42莫耳）乙腈添 加至反應混合物中’並再持續回流15小時。在此段時間後， 使反應混合物冷卻至室溫，且添加冰水（〜〇 8升）。分離液層， 並藉由添加1M HC1水溶液使水層中和至pH〜6_7。以醋酸乙酯 142846 -73- 201018677 (3 x 0.8升）萃取水層。合併有機層，以鹽水（15升）洗滌以 NaaSO4脫水乾燥，及過濾。使濾液在減壓下濃縮，而產生 137克4,4-二甲基_3_酮基_5_(四氫-喊喃_2-基氧基）_戊腈，為褐色 油’將其使用於下一步驟無需進一步純化。1H NMR (4〇〇 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.09 (6H, s), 1.10 (6H, s), 1.4 - 1.7 (6H, m), 3.3 (1H, m), 3.35 (1H, d)，3.4 (1H，m)，3.6 (1H, d), 3.7 (1H, m)，4.2 (1H，s); 4.55 (1H，t)。 步称3 : 3-[1，1_二曱基_2-(四氩心展喃·2·基氧基）_乙基；j_異噚唑_5_ 基胺之合成 於134克（0.60莫耳）4,4-二曱基-3-酮基-5-(四氫-喊喃-2-基氧 基）-戊腈與51.3克（1.28莫耳）氫氧化鈉在水（1.3升）中之經攪 拌溶液内，添加48.9克（0.30莫耳）羥胺硫酸鹽。將反應混合 物於回流下攪拌18小時》在此段時間後，使反應混合物冷 卻至室溫’並以醋酸乙酯（3 X 0.8升）萃取。合併有機層，且 以鹽水（1升）洗滌’以Na2S04脫水乾燥，及過濾。使濾液在 減壓下濃縮。將殘留褐色油以己烷(0.8升）研製，同時攪拌， 並藉過濾單離所形成之沉澱物，且在真空烘箱中乾燥2天， 而產生85克3-[1，1-二甲基-2-(四氫-哌喃-2-基氧基）-乙基]-異α号 唑-5-基胺，為黃色固體。產率 60%; m/z 241 [Μ+Η], 157 [Μ+Η-84]; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.45 - 1.75 (6H, m), 3.26 (1H, d, J=9.3 Hz), 3.4 (1H, m), 3.59 (1H, d, J=9.3 Hz), 3.68 (1H，m)，4.5 (1H，m)，4.88 (1H, s), 6.43 (2H，s)。 根據此程序，合成下列胺類： 142846 -74- 201018677
表XIV 結構 1 H-NMR 產率 [%] m/z [M+H] Ο-Ν Ο-^J (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (3Η, s), 1.19 (3H, s), 1.45 - 1.75 (6H, m), 3.26 (1H, d, J=9.3 Hz), 3.4 (1H, m), 3.59 (1H, d, J=9.3 Hz), 3.68 (1H, m), 4.5 (1H, m), 4.88 (1H, s), 6.43 QH，s)。 60 241 Η2Η~γγ^γ°γ^ 〇-Ν 丨 兩種非對映異構物之混合物， (400 MHz, M ^-d) δ ppm 0.99 (3H，d，異構物 Α)，1.15 (3H，d，異 構物 B), 1.23 (3H，s，異構物 B), 1.26 (3H, s，異構物B), 1.30 (3H, s, 異構物A), 1.32 (3H，s,異構物A), l. 43 - 1.61 (4H,異構物A+B), 1.61 -1.86 (2H，異構物 A+B), 3.42 -3.50 (1H, m,異構物 A+B)，3.48 (1H，s，異構物 A+B), 3.61 - 3.95 (2H，m，異構物 A+B)，4.53 - 4.57 (1H，m,異構物 B)，4.70 - 4.74 (1H， m, 異構物A)，5.09 (1H, s，異構 物B)，5.12(lH，s，異構物A)。 56a’# 255 Η2Ν-γ>\·-'〇γ^ ο-ν 1 兩種非對映異構物之混合物， (400 MHz, M -d) δ ppm 0.99 (3H，d，異構物 A), 1.15 (3H,d，異 構物 B), 1.23 (3H, s，異構物B), 1.26 (3H, s,異構物 B)，1.30 (3H, s， 異構物A)，1.32 (3H，s,異構物A)， 1.43 - 1.61 (4H，異構物A+B)，1.61 -1.86 (2H，異構物 A+B)，3.42 -3.50 (1H，m,異構物 A+B)，3.48 (1H, s,異構物 A+B), 3.61 - 3.95 (2H，m，異構物 A+B)，4.53 - 4.57 (1H, m，異構物 B)，4.70 - 4.74 (1H， m，異構物A)，5.09 (1H，s，異構 物B)，5.12(lH’s，異構物A)。 34a’# 255 142846 75- 201018677 H2Nt/C〇 兩種非對映異構物之混合物， (400 MHz, M i^-d) δ ppm 0.88 (3Η, t，異構物 Α)，0.95 (3Η, t，異 構物B), 1.22 (3H，s,異構物 A), 1.25 (3H，s，異構物 A), 1.30 (3H，s, 異構物B), 1.32 (3H, s，異構物B), 1.19 - 1_40 (2H，m，異構物 A+B)， 1.42 - 1.62 (4H，m，異構物A+B)， 1.68 - 1.88 (2H, m,異構物A+B)， 3.40 - 3.55 (2H, m，異構物A+B)， 3.85 - 4.00 (1H，m,異構物A+B)， 4.20 - 4.42 (2H, br，異構物 A+B), 4.42 - 4.48 (1H,異構物A), 4.60 -4.66 (1H,異構物B)，5.08 (1H，異 構物A)，5.12(1H,異構物B)。 16a’# 269 h2n- fY1 〇-N to 兩種非對映異構物之混合物， (400 MHz, M δ ppm 0.88 (3Η，t，異構物 Α)，0.95 (3Η, t，異 構物B), 1.22 (3H, s，異構物 A)， 1.25 (3H，s,異構物 A), 1.30 (3H, s， 異構物B)，1.32 (3H, s，異構物B)， 1.19 - 1.40 (2H，m，異構物A+B)， 1.42 - 1.62 (4H，m,異構物A+B)， 1.68 - 1.88 (2H，m,異構物A+B)， 3.40 - 3.55 (2H，m，異構物 A+B), 3.85 - 4.00 (1H，m,異構物A+B)， 4.20 - 4.42 (2H，br，異構物 A+B), 4.42 - 4.48 (1H，異構物 A)，4.60 -4.66 (1H,異構物B)，5.08 (1H,異 構物八),5.12(1氏異構物抝。 19a，# 185 [M-83] h2n〜 XT (400 MHz, δ ppm 0.93 -1.02 (1H, m), 1.13 - 1.25 (2H, m), 1.4 - 1.63 (4H, m), 1.65 - 1.90 (3H, m), 3.4 - 3.5 (1H, m), 3.8 - 3.9 (1H, m), 4.83 - 4.87 (1H, m), 5.15 (1H, s) ° 46b，# 225 h2n* (400 MHz, M ^-d) δ ppm 0.91 -0.97 (m, 2H), 1.05 - 1.23 (m, 2H), 1.48 - 1.63 (m, 4H), 1.67 - 1.75 (m, 1H), 1.78 - 1.86 (m, 1H), 3.47 - 3.53 (m, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.79 - 3.88 (m, 2H), 4.29 (bs, 2H), 4.67 (dd, 1H), 5.14 (s, 1H) 36a’# 261 [M+Na]
142846 -76- 201018677 H2N^〇-N (400 MHz, M^-d) δ ppm 1.45 -1.62 (4Η, m), 1.62 - 1.72 (1H, m), 1.72 - 1.90 (1H, m), 1.90 - 2.10 (2H, m), 2.10 - 2.35 (2H, m), 2.35 - 2.45 (2H, m), 3.44 - 3.60 (1H, m), 3.50 (1H, d), 3.75 - 3.90 (1H, m), 3.95 (lH,d), 4.50 (1H, t),5.10(lH, s) 20b 253 h2n^〇^ (400 MHz, δ ppm 1.40 -1.90 (12H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 3.40 (1H, d), 3.40 - 3.50 (1H, m), 3.70 - 3.80 (1H, m), 3.80 (1H, d), 4.55 (lH,t), 5.10 (1H, s) 32b 265 (400 MHz, δ ppm 1.20 -1.80 (14H, m), 1.90 - 2.10 (2H, m), 3.25 (1H, d), 3.40 - 3.50 (1H, m), 3.65 - 3.75 (1H, m), 3.70 (1H, d), 4.50 (lH,t), 5.10 (1H, s) 16b 281 a)以一份使用2.0當量之NaH ;使用2.0當量之乙腈。 b)以一份使用1.4當量之NaH ;使用2 〇當量之乙腈。 層析官柱係在第三個步驟後進行 下歹】胺類係按照方法A步驟2與3 ’自其相應之曱酯開始 而合成：
表XV 結構 1 H-NMR 產率， 歷經兩個 步驟[%] m/z [M+H] h2n〆 rP 〇 (400 MHz, Μ,^-d) δ ppm 1.73 -1.86 (m, 4H), 2.83 - 2.90 (m, 1H), 3.51 (td, 2H), 4.01 - 4.06 (m, 2H), 4.40 (bs，2H)，5.02 (s, 1H)。 12 (在第一個 步驟後之層 析管柱） 169 — h2nT -----—. (400 MHz, M δ ppm 1.65 -1.76 (m, 3H), 2.09 - 2.12 (m, 1H), 2.89 - 2.95 (m, 1H), 3.47 - 3.52 (m, 2H), 3.92 - 3.95 (m, 1H), 4.04 - 4.08 (m，1H), 4.40 (bs, 2H)，5.03 (s, 1H)。 (在各步驟 後之層析 管桎） ~169 h2n" (400 MHz, M i^-d) δ ppm 1.97 -2.13 (m, 3H), 2.23 - 2.32 (m, 1H), 3.86 - 3.92 (m, 1H), 3.95 - 4.00 (m, 1H), 4.40 (bs, 2H), 4.88 (dd, 1H), 5.14 (s，1H) 〇 ~38 (各步驟之 層析管桂） ~~155 ~~ ------ 142846 •77- 201018677 h2n 乂 ο·Ν (400 MHz, ^ -d) S ppm 2.02 -2.11 (m, 1H), 2.27 - 2.36 (m, 1H), 3.38 - 3.45 (m, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.85 - 3.90 (m, 1H), 3.98 (td, 1H), 4.06 (dd，1H), 5.04 (s, 1H)。 (400 MHz, δ ppm 1.53 (s, 3H), 1.85 - 2.02 (m, 3H), 2.42 - 2.48 JTi (m, 1H), 3.81 - 3.86 (m, 1H), 3.93 - h2n 八 〇· 3.98 (m, 1H), 4.43 (bs, 2H), 5.13 (s, 1H)。 15 (在第一個 步驟後之層 析管柱） 51 (在第二個 步驟後之沉 澱作用） 替代胺方法A: 177 [M+Na] 169 於70°C下，在5分鐘期間，於1L5公斤3_羥基_2,2二甲基_ 丙酸甲酯與80.5克濃HC1在34.5升甲苯中之混合物内，添:參 5.75升甲苯中之7·48公斤二氫_2H_I派喃。將滴液漏斗以$ 75 升曱苯沖洗。1小時後，添加6.79公斤乙腈與11.5升曱苯。 在30分鐘期間，添加83.49公斤第三-戊基化鉀（25%，在曱苯 中）。將滴液漏斗以11.5升甲苯沖洗。2小時後，使混合物 冷卻至室溫’並添加80.5升水。分離液層，且以23升水萃取 有機層。將合併之水層以1725升水稀釋，並添加771公斤羥 胺鹽酸鹽。將混合物在80°C下攪拌2.5小時。藉真空蒸顧， 蒸潑出80.5升溶劑，且於冷卻至60°c後，添加34 5升甲醇。❹ 添加作為晶種之結晶，及在1小時後，使混合物在1小時内 冷卻至22°C。於攪拌13小時後’使此懸浮液冷卻至。2 小時後，使此懸浮液離心，並將濾餅以23升甲醇/水（1:1)洗 務兩次。於濾餅在50°C下之乾燥後，獲得15.88公斤。產率： 76%。ES-MS : m/z241 [M+H] ; ΐΗΝΜΙΙ(400ΜΗζ，£)Λ^(9-ί/(5) 5 ppm 1.18 (3H, s), U9 (3H, s), 1.36 - 1.53 (4H, m), 1.53 - 1.64 (1H, m), 1.64 -1.76 (1H, m), 3.27 (1H, d, 3 JH)H= 9.4 Hz), 3.37 - 3.44 (1H, m), 3.59 (1H, d, 142846 -78- 201018677 ^η,η= 9.2 Hz), 3.64 - 3.73 (1Η, m), 4.50 - 4.54 (1H, m), 4.88 (1H, s), 6 40 (2H，s)。 胺方法B : 5-(2-甲氧基-1，1-一甲基乙基)-異号嗤-3-基胺之合成
步驟1 : 3-曱氧基-2,2-二曱基-丙酸曱酯之合成 3-甲氧基-2,2-二甲基-丙酸甲酯係根據下列參考資料製 成.Johnstone，R.A. W.; Rose，ME.; 3¾磁ed/wi，1979, 2169-2173。 於3.52克（63毫莫耳）粉末狀氫氧化鉀在DMS〇 (15〇毫升）中 之溶液内，添加2毫升（16毫莫耳）羥基三甲基醋酸甲酯，接 著為3.9毫升（63毫莫耳）碘化甲烷。將反應混合物攪拌〇·5小 時，然後’以水（300毫升）使反應淬滅。以DCM (3 χ 3〇〇毫升） ❹ 萃取反應混合物。將合併之有機萃液以水（2 χ 150毫升）、鹽 水（50毫升）洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及過濾。使濾液在減 壓下濃縮，而產生1.76克3-曱氧基-2,2-二曱基-丙酸甲酯，為 淡黃色油，將其使用於下一步驟無需進一步純化。產率： 77% ； 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.1 (6Η, s), 3.2 (3H, s), 3.3 (2H，s),3.6(3H，s)。 步驟2: 5-曱氧基_4,4·二甲基_3_酮基_戊腈之合成 將1.74克（12毫莫耳）3-曱氧基_2,2-二甲基-丙酸曱酯與〇 9亳 升（17毫莫耳）乙腈在曱笨（5毫升）中之溶液，逐滴添加至 142846 •79· 201018677 〇·67克（17毫莫耳）氫化鈉（60%，在礦油中）在曱苯(5毫升）中 之正在回流懸浮液内。於添加後，將反應混合物於回流下 挽拌3小時。在此段時間後，使反應混合物冷卻至室溫，並 藉由添加1M HC1水溶液中和至ph~6-7。將水層以醋酸乙_ (3 X 20毫升）萃取。合併有機層，以鹽水（1 5升）洗滌，以Na2S〇4 脫水乾無’及過濾、。使渡液在減壓下濃縮，而產生1.69克5_ 甲氧基-4,4-二甲基-3-酮基-戊腈’為褐色油，將其使用於下 一步驟無需進一步純化。產率：91% ; 1H NMR (400 MHz， Z)MSO-必）（5 ppm 1.1 (6H，s)，3.2 (3H，s)，3.3 (2H，s)，4.2 (2H，s)。 步称3 : 5-(2-甲氧基·1，1·二甲基-乙基)_異》号嗤_3_基胺之合成 於1.68克（10.8宅莫耳）5-曱氧基-4,4-二甲基-3-酮基-戊猜與 0.49克（11.9毫莫耳）氫氧化鈉在水（13毫升）中之經攪拌溶液 内，添加0.98克（5·9毫莫耳）羥基胺硫酸鹽在水（4毫升）中之 溶液。將反應混合物加熱至l〇〇t：，歷經1.5小時。在此段時 間後’使反應混合物冷卻至室溫，並添加0.8毫升（9.7毫莫 耳）37% HC1水溶液。將反應物加熱至卿它，歷經〇 5小時。 於冷卻後，藉由添加1M NaOH水溶液將反應混合物之pH值 調整至pH~12，且以DCM (3 X 20毫升）萃取。合併有機層，並 以鹽水（20毫升）洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及過濾。使濾液 在減壓下濃縮。使殘留褐色油藉管柱層析純化（Bi〇tage ,溶 離劑DCM，MeOH)，而產生0.94克5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙 基）-異哼唑-3-基胺，為黃色油。產率51%; m/z 171 [M+H]; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-άβ) δ ppm 1.17 (6Η, 2), 3.22 (3Η, s), 3.26 (2H, s), 5.40 (2H，m)5.53(lH，s)。 142846 -80- 201018677
根據此程序，合成下列胺類： 表XVI 結構 1 H-NMR 產率 [%] m/z [M+H] N-0 (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.17 (6H, 2)，3.22 (3H, s), 3.26 (2H，s)， 5.40 (2H，m) 5.53 (1H，s)。 36 171 N-0 1 (400 MHz, M -d) δ ppm 1.02 (3H, d), 1.22 (3H, s), 1.23 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.40 (1H, q), 3.50 (2H, brs)，5.62(lH，s)。 13 185 h2n^7^0 〜〇〆 N-〇 (400 MHz, M ： 1.29 (6H, s), 3.35 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.47 -3.52 (2H, m), 3.52 - 3.58 (2H, m), 2.58 - 3.68 (2H, brs)，5.62 (1H，s)。 15 215 胺方法C: 3-[2-(2-甲氧基·乙氧基)_14_二曱基_乙基]異呤唑_5基胺之合成
❹ 步驟1 : 3-(2_甲氧基·乙氧基)·2,2·二曱基·丙酸甲酯之合成 於3-羥基-2,2-二甲基-丙酸甲酯（2 72毫升，21 28毫莫耳）在3 毫升DMF中之溶液内，添加以一份礦油中之6〇%氫化納（丨7〇 克，42.56毫莫耳），接著添加2_溴乙基曱基醚（4 〇毫升，42 56 毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌3小時。在此段時間 後’以飽和NI^Cl水溶液使反應混合物淬滅，並將產物以 DCM萃取兩次。合併有機物質，且以水次），接著以鹽水 洗滌，以NaiSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，產生 標題化合物。產率·· 76%; 1 η NMR (400 MHzHi/) <5 ppm 1.19 142846 * 81 - 201018677 (6H, s), 3.36 (3H, s), 3.48 (2H, s), 3.48 - 3.52 (2H, m), 3.54 - 3.60 (2H, m), 3.67 (3H, s)。 步驟2: 5-(2-曱氧基-乙氧基)_4,4·二甲基·3_酮基戊腈之合成 將3_(2_甲氧基-乙氧基)-2,2-二曱基-丙酸曱酯（3Ό8克，16.21 毫莫耳）與乙腈（1.19毫升，22.69毫莫耳）在曱苯(6毫升）中之 溶液逐滴添加至礦油中之6〇%氫化鈉（9〇7 6毫克，22 69毫莫 耳）在曱苯（18毫升）中之正在回流懸浮液内。於添加後，將 反應混合物於回流下攪拌3小時。在此段時間後，使反應混 合物冷卻至室溫，並藉由添加1M HC1水溶液使水層中和至 pH〜7。以醋酸乙酯萃取水層3次。合併有機層，以鹽水洗 務’以Nas SO*脫水乾燥’及過濾。使濾液在減壓下濃縮， 產生標題化合物。產率：94.2%。1 H NMR (400 MHz，扃僉 δ ppm 1.20 (6H, s), 3.38 (3H, s), 3.47 (2H, s), 3.50 - 3.55 (2H, m), 3.57 -3.62 (2H, m)，3.80 (2H, s)。 步驟3 : 3-[2-(2-甲氧基·乙氧基二甲基·乙基異噚唑-5基 胺之合成 於5_(2_甲氧基-乙氧基M，4-二曱基-3-酮基-戊腈（3.04克， 15.27毫莫耳）與氫氧化鈉（1 31克，3282毫莫耳）在水（34毫升） 中之經攪拌溶液内’添加羥胺硫酸鹽（1·25克，7·63毫莫耳）。 將反應混合物於回流下攪拌18小時。在此段時間後，使反 應混合物冷卻至室溫，並以醋酸乙酯萃取3次。合併有機層， 且以鹽水洗滌，以Naz SO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃 縮。於矽膠上藉急驟式層析，使用甲醇mCM純化，提供標 題化合物。產率：35.8%。WNMR (400 MHz，扃分5 ppm 1.30 142846 -82- 201018677 (6H, s), 3.39 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.50 - 3.57 (2H, m), 3.57 - 3.62 (2H, m), 3.30 - 4.50 (2H，br), 5.16 (1H, s)。 根據此程序，合成下列胺類：
表 XVII
結構 1 H-NMR 產率 [%] m/z [M+H] Η 2ΝΟ / 〇-Ν (400 MHz, δ ppm 1.30 (6Η, s), 3.39 (3Η, s), 3.50 (2Η, s), 3.50 - 3.57 (2H, m), 3.57 - 3.62 (2H, m), 3.30 - 4.50 (2H, br), 5.16 (lH’s)。 26 215 Η2Ν^ζ^。'。 \ (400 MHz, M^-d) δ ppm 1.20 -1.35 (1H, m), 1.35 - 1.60 (7H, m), 1.92 - 2.02 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.41 (2H, s), 3.45 - 3.53 (4H, m), 5.10(1H, s)。 19 255 η2ν^Υ^〇、 〇-Ν (400 MHz, M -d) δ ppm 1.25 (6H, s), 3.31 (3H, s), 3.45 (2H, s), 4.30 (2H, s), 5.05 (1H, s) 39# 171 Η2Ν^γ^°'-^〇^ 〇-Ν (400 MHz, $L^-d) δ ppm 1.20 (3H, t), 1.29 (6H, s), 3.49 (2H, s), 3.51 (2H, q), 3.52 - 3.60 (4H, m), 5.12 (1H，s)。 22 229 η2ν Ο-Ν (400 MHz, δ ppm 3.36 (3H, s), 3.41 - 3.45 (2H, m), 3.46 -3.50(2H，m)，5.19(lH, s)。 9 199 [M-H] Ο-Ν (400 MHz, δ ppm 1.29 (6H, s), 3.44 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.35 (2H，寬廣 s)，4.46 (2H，寬 廣 s)，5.06 (1H，s)，7.22 - 7.27 (2H， m), 6.86 - 6.89 (2H, m). 29 277 #使用4_1當量之NaOH與1.1當量之羥胺硫酸鹽，使反應於回流下進行2.5 小時。 胺方法D : N-[2-(S-胺基·異噚唑.3.基）_2·甲基·丙基]-N-甲基-乙醯胺之合成 142846 -83· 201018677
步驟1 ·· {3-[l，l-二甲基·2_(四氫4喃_2_基氧基 > 乙基]_異噚唑_5_ 基}-二-胺甲基酸二·第三丁酯之合成 在至溫下，將二碳酸二-第三-丁酯（2·27克，1〇·4〇毫莫耳） 添加至3-[1，1-二甲基_2_(四氫_哌喃_2_基氧基）乙基]異嘮唑j 基胺（1.0克，4.16毫莫耳）在吡啶(4.〇毫升）中之溶液内，接著 添加4-二曱胺基吡啶(4.〇毫克，〇〇33毫莫耳）。將反應混合物 於室溫下攪拌4小時。在此段時間後，以1ΜΗα水溶液使反 應混合物淬滅，然後以醋酸乙酯萃取兩次。合併有機物質， 並以鹽水洗滌，以N^SO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃 縮，而得標題化合物，將其以粗製使用於下一步驟中。 441 [M+H]。 步驟2 : {3·[1，1·二甲基.2_(四氫4喃_2_基氧基）乙基]_異嘮唑： 基卜胺甲基酸第三-丁酯之合成 使{3-[1，1-二甲基-2-(四氫-哌喃_2-基氧基乙基]_異ρ号唑 基}-二-胺甲基酸二-第三-丁酯（1.83克，416毫莫耳）溶於甲醇 (10_0毫升）中，並添加40%氫氧化鈉水溶液（416 J毫克，4 π 142846 -84- 201018677 毫莫耳），且將反應混合物於室溫下擾拌1.5小時。於此段 時間後，使反應混合物在減壓下濃縮，然後，於醋酸乙酯 與水之間作分液處理。分離液層，並將有機層以鹽水洗務’ 以Na2 SO#脫水乾燥’過濾，及在減壓下濃縮。於矽膠上藉 - 急驟式層析’使用醋酸乙酯/己烷純化，提供U5克標題化 合物。產率：81%。m/z 341 [M+H]。 步驟3 : [3-(2-羥基-1，1-二甲基·乙基異崎唑_5•基]_胺甲基酸第 三-丁酯之合成 9 將933.0毫克（2.74毫莫耳）{3-[1，1_二甲基-2-(四氫底喃-2-基 氧基）-乙基]-異嘮唑-5-基卜胺曱基酸第三-丁酯與103.0毫克 (0.41毫莫耳）對-甲苯項酸吡錠在乙醇（8 〇毫升）中之溶液，於 65°C下搜拌1小時。在此段時間後，使反應混合物在減壓下 濃縮。於矽膠上藉急驟式層析，使用醋酸乙酯/庚烷純化， 提供602.0毫克標題化合物。產率：85 7%。1 η NMR (4〇〇 MHz,歲 δ ppm 1.3 (6Η, s), 1.55 (9H, s), 2.35 (1H, t, J=8.0 Hz), 3.7 (2H, d, • J=8.0Hz)，6.5(lH，s)，7.3(lH，s)。 步驟4 : [3-(1，1_二甲基_2_酮基.乙基)_異噚唑_5基]•胺甲基酸第 . 三-丁酯之合成 . 將Dess_Martin過碘烷（1.39克，3.29毫莫耳）添加至[3-(2-羥基 -1，1-二甲基-乙基）-異呤唑-5-基]-胺甲基酸第三_ 丁酯（6〇2 〇毫 克’ 2.35毫莫耳）在DCM (2〇毫升）中之溶液内。將反應混合 物於室溫下攪拌1小時。在此段時間後，以5〇毫升（1:1)飽和 NaHC〇3水溶液與飽和硫代硫酸鈉水溶液使反應混合物淬 滅，並於室溫下攪拌2小時，接著以DCM萃取兩次。合併 142846 *85- 201018677 有機萃液，且以鹽水洗滌，以Naz S〇4脫水乾燥，過濾，及 在減壓下濃縮’提供587.0毫克標題化合物。產率：98.3%。 ]H NMR (400 MHz, M i^-d) δ ppm 1.45 (6H, s), 1.55 (9H, s), 6.05 (1H, s)，7.25 (1H, s), 9.65 (1H, s)。 步驟5 . [3-(1,1-二甲基·2-甲胺基-乙基)異P号唑_5基]_胺甲基酸 第三-丁醋之合成 使[3-(1,1-一甲基-2-酮基-乙基）_異号唑_5_基]_胺甲基酸第三_ 丁酯（150.0毫克，〇‘59毫莫耳）溶於THF (1·〇毫升）中，並添加 THF中之2Μ曱胺（0.35毫升’ 0.71毫莫耳），接著添加ΜΡ_三乙 醯氧基硼氫化物（546.0毫克，2.70毫莫耳/克）。將反應混合 物在振盪器上放置2小時。在此段時間後，過濾反應混合物， 及使濾液在減壓下濃縮，提供163.0毫克標題化合物，將其 以粗製使用於下一步驟。m/z 270 [Μ+Η]。 步驟6 : {3-[2-(乙醯基甲基-胺基二曱基·乙基]·異噚唑_5_ 基}-胺甲基酸第三-丁酯之合成 將吡啶（0.055毫升，0.68毫莫耳）添加至[3-(1，1-二曱基-2-曱 胺基-乙基）-異"号唑-5-基]-胺曱基酸第三-丁酯（150.0毫克，〇.59 毫莫耳）在THF (2.0毫升）中之溶液内，接著添加氣化乙醯 (0.048毫升’ 0.68毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌3小 時。在此段時間後，將更多吡啶(0.028毫升，0.34毫莫耳）與 更多氣化乙醯（0.024毫升，0.34毫莫耳）添加至反應混合物 中，並再攪拌1小時。在此段時間後，以飽和NaHC03水溶 液使反應混合物淬滅，且以醋酸乙酯萃取兩次。合併有機 萃液，並以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在減 142846 •86· 201018677 壓下濃縮。於矽膠上藉急驟式層析，使用曱醇/DCM純化， 提供87.0宅克標題化合物。產率：47%。312 [M+H]。 步驟7: Ν-[2·(5-胺基-異噚唑_3_基)_2•甲基_丙基]_Ν·甲基乙醯胺 之合成 將三氟醋酸（0.108毫升，1.4毫莫耳）添加至{3_[2_(乙醯基_ 甲基-胺基）-1,1-二甲基-乙基]_異„号嗤_5基卜胺甲基酸第三丁 酯（87.0毫克，0.28毫莫耳）在DCM (1毫升）中之溶液内。將反 應混合物於室溫下攪拌1小時。將更多三氟醋酸(〇 2〇毫升， 2.59宅莫耳）添加至反應混合物中，並將反應混合物攪拌另 外一小時。在此段時間後，以DCM稀釋反應混合物，且以 飽和NaHC〇3水溶液使反應淬滅，分離液層，並將水層以DCM 萃取兩次。合併有機物質’且以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水 乾燥’過濾’及在減壓下濃縮’提供28.0毫克標題化合物。 產率：47%。LC-MS滯留時間：0.94分鐘。ESI +離子模式。 Zorbax SB-C18 管柱（3.5 微米，4.6x30 毫米）。梯度液：5 %B 至 8〇% B (0分鐘至1.7分鐘），80 %B至95% B (1.7分鐘至2分鐘），95 %B 至95%B(2分鐘至2.1分鐘）。流率：2.5毫升/分鐘，A=(水+ 0.1%曱酸）B =(乙腈+ 0.1%甲酸）。二極體陣列债測器；212 [M+H]。 胺方法E : 1-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-ΐΗ-1，2,4·三唑-3-基胺之合成 142846 -87 - 201018677
步驟1 : 1-节氧数基-2-甲基·異硫脲·之合成 將氣甲酸苄酯（100.0克，588.0毫莫耳）與2N NaOH水溶液 (882.0毫莫耳），於〇°C下’添加至2-甲基-異硫脲半硫酸鹽 (196.0克，705.0毫莫耳）在DCM (1‘0升）中之溶液内。將反應 混合物在0°C下擾拌1小時後’添加水，並分離兩相。使有 機層以無水Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而 得粗產物，將其以30% EtOAc/石油醚研製，而得3〇克1-罕氡 羰基-2-曱基-異硫脲，為白色固體。產率：3〇%; m/z 225 [M+H]。 步驟2: 1-芊氧羰基_3-(4·甲氧基·苯甲醯基)-2-甲基-異硫脲之合成 將N，N-二異丙基乙胺（57.4毫升，445.0毫莫耳）、HOBt (54.0 克，356.0毫莫耳）及EDc.HC1 (68.0克，356.0毫莫耳），於室溫 下’添加至1-芊氧羰基-2-曱基-異硫脲(40.0克，178.0毫莫耳） 在DMF (0.4升）中之溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌14 小時後’添加水，並過濾此混合物。以DCM萃取濾液，將 合併之有機層以鹽水洗滌，以無水Na2S04脫水乾燥，及在 142846 -88· 201018677 減壓下濃縮，而得粗產物，使其藉矽膠管柱層析純化，獲 得14克1-芊氧羰基-3-(4-曱氧基-苯甲醯基）-2-甲基-異硫脲，為 白色固體。產率：22%。iH-NMR(400MHz，歲僉-而 5 ppm2.51 (3H, 2s), 3.87 (3H, 2s), 5.24 (2H, 2s), 6.90 (1H, d, 8.8 Hz), 7.01 (1H, d, 8.8 Hz), 7.33 - 7.45 (5H, m), 7.93 (1H, d, 8.8 Hz), 8.23 (1H, d, 9.2 Hz) 步称3 : [1-乙基-5-(4-甲氧基-苯基）·1Η_1，2,4·三唾·3·基]-胺甲基 酸苄基酯之合成 鲁 將Ν’Ν-二異丙基乙胺（9.9克’ 76.8毫莫耳）添加至1-爷氧幾 基-3-(4-甲氧基-苯甲醯基)_2-甲基-異硫脲（11〇克，3〇7毫莫耳） 與乙基肼草酸鹽（11.6克，76.8毫莫耳）在DMF (110.0毫升）中之 溶液内，並將反應混合物在5〇。(：下加熱12小時。將冰與醚 添加至反應混合物中，且分離兩相。使有機相以無水Na2S〇4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得扣克屮乙基_5(4_ 甲氧基-苯基）-1Η-1，2,4-三唑-3-基]-胺曱基酸芊基酯，將其使用 於下一步驟無需進一步純化。m/z 353 [M+H]。 • 步驟4 : L乙基-5_(4·甲氧基·苯基）-1Η-1，2,4·三唑_3·基胺與N#· 乙基-5-(4-甲氧基-苯基三唑.3_基]_乙醯胺之合成 將AcOH中之氫溴酸(4〇.〇毫升）添加至[μ乙基_5_(4_甲氧基_ 苯基）-1Η-1，2,4-三唑-3-基]-胺甲基酸芊基酯（1〇 〇克，28 4毫莫 耳）中，並將溶液在室溫下攪拌3小時。使反應混合物濃縮， 且以醚洗滌殘留物，獲得7.0克，為μ乙基_5(4曱氡基苯基）· 1Η-1’2,4-三唑-3·基胺與Ν_Γ1_乙基·5_(4甲氧基苯基）_ΐΗ ΐ，2,4_三 坐-3-基]-乙醯胺（87%/13%)之混合物，將其使用於下一步驟， 未進行任何進一步純化。261[μ+η]。 142846 -S9- 201018677 步驟5 : 1-乙基-5-(4-甲氧基·苯基)·1Η·1，2,4-三唑-3-基胺之合成 將氫氧化鈉（10.7克，269.2毫莫耳）添加至7克μ乙基_5_(4-曱氧基-苯基）-1Η-1，2,4-三唑-3-基胺與N-[l-乙基-5-(4-曱氧基-苯 基）-1Η-1，2,4-三唑-3-基]-乙醯胺在甲醇（100.0毫升）中之混合物 内’並使溶液回流12小時。在減壓下移除溶劑，添加水， 且將殘留物以DCM萃取。使有機層以無水Na2S04脫水乾燥， 過濾，及在減壓下濃縮’而得粗產物，使其藉矽膠管柱層 析純化’獲得1.7克1-乙基-5-(4-甲氧基-苯基）三唑-3-基胺’為灰白色固體。產率：25%，歷經三個步驟；tn/z 219 [M+H] ； 1H NMR (500 MHz, M i^-d) δ ppm 1.40 (3H, t, J=7.25 Hz), 3.87 (3H，s), 4.04 (2H, q，J=7.17 Hz)，7.04 - 7.11 (2H, m)，7.49 - 7.57 (2H, m)。 中間物合成 (S)_3-羥基_2,2-二甲基丁酸甲酯之合成 -- -〇Υ^ΥΟΗ Ο ο ο 1 反應係在100毫升熱壓鋼中進行。於氬大氣下，使2,2-二 甲基-3-酮基-丁酸甲酯（4.0克，27.8毫莫耳）溶於35毫升經脫 Θ 氣之甲醇中。添加二氯[(S)-㈠-2,2'-雙（二苯基膦基)-ΐ，ι’_二茶基] 釕（Π) (230.0毫克，0.28毫莫耳）’並將反應混合物以氮滌氣兩 次’且以氫一次。將熱Μ銷以氫加壓至500 psi，並於3〇。〇下 檟:拌40小時。在此段時間後，使反應混合物經過；5夕蕩土過 濾，及在減壓下濃縮，提供3.8克標題化合物，為綠色油， 具有 ee 為 98%。產率：95%。1 H NMR (400 MHz, | 僉-rf) 5 ppm 115 (3H，d，J=6.4 Hz)，1.2 (6H，d，J=5.2 Hz), 2.6 (1H，寬廣 s)，3.7 (3H，s), 3.9 142846 -90· 201018677 (lH，q，J=6.4Hz)。 (R)-3_經基-2,2-二甲基-丁酸甲酷之合成
反應係在100毫升熱壓鋼中進行。於氬大氣下，使2,2_二 曱基-3-酮基-丁酸曱酯（4.0克，27.8毫莫耳）溶於35毫升經脫 .氣之甲醇中。添加二氣[(R)-(+)_2,2，-雙（二苯基膦基）_u，_二莕 基]釕（II) (230.0毫克，0.28毫莫耳），並將反應混合物以氮滌 氣兩次，且以氫一次。將熱壓鍋以氫加壓至5〇〇 psi，並於3〇 C下揽拌40小時。在此段時間後，使反應混合物經過石夕藻 土過濾，及在減壓下濃縮，提供3.8克標題化合物，為綠色 油，具有 ee 為 ％%。產率：95%。1H NMR (400 MHz,農分-0 5 ppm 1.15 (3H’ d’ J=6.4 Hz)，1.2 (6H，d，J=5.2 Hz)，2.6 (1H，寬廣 s), 3.7 (3H, s), 3.9 (1H, q, J=6.4 Hz)。 3-(2-甲氧基-乙氧基）_2,2-二甲基·丙酸曱酯之合成 0 ο 將礦油中之60%氫化鈉（1.70克，42.56毫莫耳）添加至3_經 基-2,2-diemthyl-丙酸曱酯（2.71毫升，21.28毫莫耳）在40毫升 DMF中之溶液内，接著添加2-溴乙基曱基醚（4 〇毫升，42 56 毫莫耳）’並將反應混合物於室溫下攪拌3小時。在此段時 間後’以飽和NH4 C1水溶液使反應混合物泮滅，接著以dcm 萃取兩次。合併有機萃液’及在減壓下濃縮，產生標題化 合物。產率：76%。1H NMR (4〇〇 Miiz，歲僉喃占 ppm 】2 (6H，s)， 3.4 (3H，s)，3.5 (2H，s)，3,45 - 3.55 (2H，m)，3.55 - 3.65 (2H，m)，3.7 (3H, s)。 142846 -91 - 201018677
中間物方法A 1-(2-甲氧基乙氧基曱基)·環己烷羧酸乙酯之合成
0— 在0 C下’將1-羥甲基-環己烷羧酸乙酯（2 〇克，1〇 9毫莫耳） 添加至60%氫化鈉（0.86克，21.7毫莫耳）在5.0毫升DMF中之 溶液内’並將反應混合物攪拌3〇分鐘；添加2-溴乙基曱基 醚（3.0克，21.7毫莫耳）’歷經10分鐘期間，接著，將反應混 合物於室溫下攪拌14小時。添加冰水與石油醚中之2〇%醋 酸乙酯。分離兩相，且將有機層以水與鹽水洗滌，及以 NaaSO4脫水乾燥。在過濾後，於減壓下移除溶劑，提供 克標題化合物，為黃色液體，將其使用於下—步驟無需進 一步純化。m/z 245 [M+H]。
下列中間物係根據中間物方法A合成： 表 XVIII 結構 產率[%] m/z - /--λΤ-0 77 245 [M+H] 〇— 0 65 227 [M+Na] 34 177 II 0 [M+H] 1-經甲基-環丙燒叛酸乙酷之合成 142846 •92- 201018677
V〇h
將三-第三-丁氧基氫化鋰鋁l.OM在THF中之溶液（28.5毫 升’ 28.5毫莫耳）添加至ιμ環丙烷二羧酸二乙酯（2〇毫升， 11.4毫莫耳）在無水THF (85 〇毫升）中之溶液内。將反應混合 物攪拌4小時後，添加10毫升在THF中之三-第三-丁氧基氫 化經銘L0M溶液，並將溶液攪拌18小時。以DCM稀釋反應 混合物’以1NHC1水溶液、飽和NaHC03水溶液及鹽水洗滌。 使有機相以無水Na2 S04脫水乾燥後，在減壓下移除溶劑， 獲得1.60克1-羥甲基-環丙烷羧酸乙酯，將其使用於下一步驟 無需進一步純化。產率：85%。1H NMR (400 MHz，扃命Ά (5 ppm 0.88 (2H, q, J=4.1 Hz), 1.21 - 1.33 (5H, m), 2.59 (1H, t, J=6.9 Hz), 3.63 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.17 (2H, q, J=7.1 Hz) » 中間物方法B : 1_羥曱基·環丁烷羧酸乙酯之合成
产〇
將三-第三-丁氧基氫化鋰鋁1.0M在THF中之溶液（100.0毫 升’ 100.0毫莫耳），於·78Χ：下，添加至1,1-環丁烷二羧酸二 乙酯（10Ό克’ 50.0毫莫耳）在無水THF (50.0毫升）中之溶液内。 將反應混合物在室溫下攪拌14小時後，添加1〇% khS04水溶 液，並以醋酸乙酯稀釋反應混合物。於分離兩相後，將有 機相以水與鹽水洗滌，且以無水Na2 S04脫水乾燥。過遽， 及在減壓下移除溶劑，獲得5.0克1-羥曱基-環丁烧叛酸乙 酯’將其使用於下一步驟無需進一步純化。產率：63%; m/z 142846 •93· 201018677 159 [M+H] °
下列中間物係根據中間物方法B合成： 表XIX 結構 產率[%] ro/z [M+H] 0 广 Ο^^ΌΗ 63 159 Ο 50 173 Ο 50 187 中間物方法C : 2·甲基四氫-2-p夫喃羧酸甲酯之合成
將二氣化亞硫醯（0.15毫升，Z1毫莫耳），於下，逐滴 添加至2-曱基四氫-2-呋喃曱酸（250毫克，19毫莫耳）在甲醇 (2.0毫升）中之溶液内。使反應混合物來到室溫後，將其在 口 ml下加熱1小時。於減壓下移除溶劑，使粗製物溶於dcm 中’並經過矽膠墊過濾。在減壓下移除溶劑，獲得276 〇毫 克2-曱基四氫-2-呋喃羧酸曱酯，將其使用於下一步驟無需進 一步純化。產率：93%。1H NMR (400 MHz,農访(5 ppm 1.49 (3H, s), 1.78 - 1.85 (1H, m), 1.91 - 1.99 (2H, m), 2.30 - 2.37 (1H, m), 3.75 (3H，s)，3.92 - 4.02 (2H，m)。 142846 -94- 201018677
2-[1-環丙基甲基-2-(2,2-二曱基-丙基)·1Η-苯并味唾_5-績酿基]-Ν-[5·(2·甲氧基·1，1_二甲基_乙基）_異$唾_3_基]_2_甲基丙酿胺 (實例21)之合成
下列中間物係根據中間物方法c合成： 表XX 結構 1 H-NMR 產率[%] m/z [M+H] 〇 (400 MHz, M δ ppm 1.49 (3H, s), 1.78 - 1.85 (1H, m), 1.91 - 1.99 (2H, m), 2.30 - 2.37 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.92 -4.02 (2H，m)。 93 (400 MHz, M i^-d) 2.10 - 2.24 (m, 2H), 3.07 - 3.14 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.79 -4.01 (m, 4H) 定量 131 醯胺方法A : 3〇〇毫克（0.76毫莫耳）2-[1-環丙基甲基-2-(2,2-二曱基-丙
基）-1Η-苯并咪唑_5_磺醯基]_2_甲基_丙酸之活化成其相應之 氣化醯係經由以二氣化亞硫醯（1.5毫升），於75t：下處理2小 時而達成。使反應物冷卻至室溫，並在減壓下移除過量二 氣化亞硫醯。 使粗製氯化醯溶於無水THF (5毫升）中，並加熱至5〇〇c。 然後添加N，N-二異丙基乙胺（〇·ΐ6毫升，0,92毫莫耳），接著為 Ν’5-(2-曱氧基巧上二曱基_乙基）_異α号唑_3基胺（156毫克，〇 92 毫莫耳）。將反應物於75t下攪拌18小時。使反應混合物在 減壓下濃縮。使殘留物於DCM (10毫升）與飽和NaHC03水溶 142846 •95· 201018677 液（ίο毫升）之間作分液處理。將有機層以10%檸檬酸水溶液 洗滌’以Naz S〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗 產物藉管柱層析純化（矽膠，溶離劑：DCM，〇_2〇%醋酸乙 酯），而產生368毫克2-[1-環丙基曱基_2_(2,2_二曱基_丙基）1H_ 苯并咪唑-5-磺醯基]-N-[5-(2-甲氧基-1，1·二甲基-乙基）_異噚唑 -3-基]-2-曱基-丙醯胺。產率：88% ; ES-MS : m/z545 [Μ+Η] 在表ΧΧΠ醯胺方法A中之化合物係根據此程序製成，其 中應注意下述修正：關於實例19 ’四氫喊》南保護基之移除 亦在此等條件下達成，並使粗產物藉管柱層析純化（矽膠，_ 溶離劑：DCM ’ 0-50%醋酸乙酯），接著以ΤΒΜΕ研製。 酿胺方法Β : Ν·{3-[1，1·二甲基-2-(四氫娘喃.2·基氧基).乙基]•異噚唑-5_基卜2 甲基-2-(四氫4喃·4·績醯基)丙醯胺（實例71)之合成
103克（0.44莫耳）2-甲基-2-(四氫-喊喃-4-確醯基）-丙酸之活❹ 化成其相應之氯化醯係經由以二氯化亞硫醯（63毫升，〇 88 莫耳）與DMF (觸媒，10莫耳％)，在曱苯(〇 72升）中，於1〇〇t： 下處理2小時而達成。使反應物冷卻至室溫，並藉由蒸餾移 除甲苯（0·3升），同時添加新的甲苯（〇 3升）。將此方法重複 一次。 於35 C下，將此氯化酿溶液逐滴添加至7〇克（〇 29莫耳） 3-[1’1-二甲基-2-(四氫-哌喃-2-基氧基）_乙基異哼唑_5_基胺與 101毫升（0‘58莫耳）N，N-二異丙基乙胺在甲苯（0.28升）中之經 142846 -96- 201018677 攪拌懸浮液内，歷經0.5小時。在添加完成後，將反應物加 熱至60°C，歷經17小時。使反應物冷卻至室溫，及在減屢
下移除溶劑。使殘留物溶於醋酸乙醋（2.8升）中，並以水（2 X 2.8升）、鹽水（2.8升）洗滌。在減壓下濃縮有機層，且使殘留 物藉由乾燥-急驟式管柱層析純化兩次（矽膠，溶離劑庚 烷，10-4〇%醋酸乙酯），而產生103克Ν-{3-[1，1-二甲基-2-(四氫 •哌喃-2-基氧基）-乙基]-異呤唑-5-基}-2-曱基-2-(四氫-喊喃-4-續
醯基）-丙醯胺。產率：80% ; ES-MS : m/z 481 [M+Na]，375 W
[M+H-C5H8 Ο] N-{3-[l，lc甲基_2-(四氫-略喃-2-基氧基)乙基]異噚唑·5.基 甲基-2-(四氫碌味-4-績醯基）_丙酿胺之替代合成 使3791克2-甲基-2-(四氫-略喃-4-磺醯基）_丙酸懸浮於28.5升 曱苯中。蒸餾出5升溶劑，以移除微量水。於添加5升曱苯 後’並在55°C下，添加20毫升二甲基甲醯胺、1398毫升二氣 化亞硫醯。將混合物加熱至回流，歷經35小時。接著蒸館 Ο 出35升溶劑，同時添加35升曱苯。使溶液冷卻至45。(：後， 使3854克3-[1，1-一甲基-2-(四氫底喃_2_基氧基）_乙基]_異u号嗤 -5-基胺溶於16升曱苯中，並在3〇分鐘期間，於7〇°c下，添 加3295毫升N，N-二異丙基乙胺。以2升甲苯沖洗滴液漏斗兩 次。將此懸浮液於30。(：下攪拌16小時。將混合物添加至2〇 升水中（以1升曱苯再洗滌於液相分離後，將有機層再一 次以20升水洗滌。將有機層轉移返回反應容器中（以i升甲 苯再洗滌兩次），且蒸餾出31.5升溶劑。於殘留物中，添加 40升甲基環己烷，使溶液保持在54。〇下。使混合物冷卻至 142846 -97- 201018677 23 C ’及添加作為晶種之結晶。將此懸浮液擾拌2.5小時， 同時冷卻至1°C。過濾此懸浮液’並將濾餅以5升之甲基環 己烧與曱苯之4:1混合物洗滌。於濾餅之乾燥後，獲得6866 克產物。ES-MS : m/z 459 [Μ+Ϊ1] ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.26 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.68 (6H, s), 1.35 - 1.72 (8H, m), 1.78-1 85 (2H, m), 3.32 - 3.42 (4H, m), 3.60 - 3.69 (3H, m), 3.84 - 3.91 (2H, m), 4.52 -4.55 (1H，m)，6.35 (1H，s)，11.29 (1H, s)。 Ν·{3-[1，1_二甲基-2-(四氫-略喃-2-基氧基)-乙基]_異噚唑_5_基 曱基-2-(4,4,4-三氟-丁烧·1·碟酿基）_丙酿胺（實例36)之合成
72克（0.27莫耳）2-曱基-2-(4,4,4-三氟-丁烷-μ續醯基）_丙酸之 活化成其相應之氯化醯係經由以二氣化亞硫酿（5〇毫升， 0.55莫耳）與DMF (觸媒，1〇莫耳％)，在曱苯①7升）中，於1〇〇 C下處理6小時而達成。使反應物冷卻至室溫，並藉由蒸餾 移除曱苯（0.2升）’同時添加新的甲苯（〇 2升）。將此方法重❿ 複兩次。 於35 C下’將此氣化醯溶液逐滴添加至56克（0.23莫耳） 3-[1，1-二甲基_2-(四氫-哌喃_2_基氧基）_乙基異噚唑_5基胺與 92宅升（〇·55莫耳）ν，Ν-二異丙基乙胺在曱苯（〇.3升）中之經授 拌懸浮液内，歷經〇.5小時。在添加完成後，將反應物加熱 至60 C ’歷經17小時。使反應物冷卻至室溫，及在減壓下 移除溶劑。使殘留物溶於醋酸乙酯升）中，並以飽和 NaHC〇3水溶液（〇.7升）' 鹽水(0.7升）洗滌，脫水乾燥（Na2S04)， 142846 -98- 201018677 及過濾。使濾液在減壓下濃縮，且使殘留物藉由乾燥_急驟 式管柱層析純化兩次（矽膠，溶離劑庚烷，30%醋酸乙酯）， 而產生85克Ν-{3-[1，1-二甲基-2-(四氫-哌喃-2-基氧基）-乙基]-異 哼唑-5-基}-2-曱基-2-(4,4,4-三氟-丁烷-1-磺醯基）-丙醯胺。產 率：64% ; ES-MS : m/z 483 [M-H] ; 1H NMR (500 MHz，農分-J) 5 ppm 1.36 (6H, d, J=13.12 Hz) 1.45 - 1.73 (5H, m), 1.74 - 1.87 (7H, m), 2.15 -2.25 (2H, m), 2.27 - 2.40 (2H, m), 3.11 (2H, t, J=7.55 Hz), 3.38 (1H, d, φ J=9.31 Hz), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.75 - 3.84 (2H, m), 4.59 (1H, t, J=3.43 Hz), 6.37 (lH，s), 9.24 (1H，s)。 在表XXII酿胺方法B中之化合物係根據此程序製成，其 中應注意下述修正：關於實例72，將鋅粉（〇.1當量）添加至 反應混合物中。關於實例82，反應係在THF中進行。實例 56與57係經過實例49，於Chiralpak AD-H製備型管柱2X25公 分上，在Agilent 1100 HPLC系統上之對掌性層析而獲得；流 動相：60% (乙醇：甲醇：異丙醇之1:1:1混合物）：4〇%庚烧； φ 流率：8毫升/分鐘；偵測器：UV@25〇毫微米。 根據此方法，製成下列醯胺類： 142846 -99- 201018677
表XXI 結構
H-NMR 產率[%] m/z
兩種非對映異構物之大約1:1 混合物，（400 MHz,農必Ά <5 ppm 0.99 (3Η，d，異構物A), 1.15 (3H, d,異構物B)，1.28 (3H，s,異 構物 A), 1.30 (3H, s,異構物 A), 1.35 (3H, s,異構物B)，1.36 (3H，s, 異構物B)，1.42 - 1.70 (5H, m，異 構物 A+B)，1.73 (6H，s,異構物 A), 1.74 (6H，s，異構物B)，1.75 - 2.03 (5H, m，異構物 A+B), 3.30 - 3.50 (4H, m，異構物A+B)，3.66 - 3.94 (2H，m，異構物A+B)，3.99 - 4.10 (2H，m，異構物 A+B)，4.48 - 4.55 (1H，m,異構物 A)，4.68 - 4.75 (1H， m，異構物B)，6.29 (lH，s,異構物 A)，6.32 (1H，s，異構物 B), 9.53 (1H, s，異構物A), 9.54 (1H，s,異 構物B)。 87 473 [M+H]
兩種非對映異構物之大約1:1 混合物，（400 MHz,農命Ά <5 ppm 0.99 (3Η，d,異構物 A), 1.15 (3H，d，異構物B)，1.29 (3H，s，異 構物B), 1.30 (3H，s，異構物 B)， 1.35 (6H, s,異構物A), 1.45 - 1.88 (6H, m,異構物A+B), 1.75 (6H, s， 異構物 A+B)，2.10 - 2.23 (2H，m， 異構物 A+B)，2.23 - 2.40 (2H，m， 異構物A+B)，3.10 (2H, t，異構物 A+B)，3.28 - 3.50 (1H, m,異構物 A+B)，3.65 - 3.95 (2H, m,異構物 A+B)，4.52 - 4.57 (1H, m,異構物 B), 4.70 - 4.75 (1H，m，異構物 A), 6.33 (1H, s，異構物 B), 6.38 (1H, s， 異構物A), 9.19 (1H，s,異構物A), 9.20 (lH，s，異構物B)。 85 499 [M+H] 142846 100- 201018677
兩種非對映異構物之大約1:1 混合物，（400 MHz,義僉-而5 ppm 0.99 (3H, d,異構物 A), 1.15 (3H, d,異構物 B), 1.29 (3H，s，異 構物 B)，1.31 (3H，s，異構物 B)， 1.35 (6H, s，異構物A), 1.45 - 1.88 (6H, m，異構物A+B), 1.75 (6H, s， 異構物A+B), 2.10 · 2.23 (2H, m， 異構物A+B), 2.23 - 2.40 (2H, m, 異構物A+B), 3.10 (2H，t，異構物 A+B), 3.28 - 3.50 (1H, m,異構物 A+B), 3.65 - 3.95 (2H，m，異構物 A+B)，4.52 - 4.57 (1H, m,異構物 B)，4.70 - 4.75 (1H, m,異構物A)， 6.33 (1H, s,異構物 B)，6.38 (1H，s, 異構物A), 9.19 (1H，s，異構物A)， 9.20 (lH，s,異構物 B)。 75 499 [M+H] aLC-MS滯留時間：1.48分鐘。 定量 (並未 純化） 501 [M+H] 兩種非對映異構物之大約 1:1.66混合物，（400 MHz,農炫 -ί〇 5 ppm 0.84 (3H，t，異構物 A)， 0.93 (3H，t,異構物B), 1.28 (3H, s， 異構物B), 1.30 (3H, s,異構物B)， 1.33 (3H，s，異構物 A), 1.36 (3H, s， 異構物A)，1.43 - 1.61 (7H, m，異 構物A+B)，1.73 (6H，s，異構物 A+B)，1.77 - 2.01 (5H，m，異構物 A+B)，3_30 - 3.60 (5H，m，異構物 A+B)，3.79 - 3.97 (1H，m，異構物 A+B)，3.97 - 4.07 (2H，m,異構物 A+B)，4.39 - 4.45 (1H，m，異構物 B), 4.58 - 4.64 (1H，m,異構物 A), 6.28 (1H, s,異構物B), 6.32 (1H，s， 異構物A), 9.51 (1H，s,異構物A), 9.54 (lH，s，異構物 B)。 57 487 [M+H] 142846 101 - 201018677 兩種非對映異構物之大約 1:1.25混合物，（400 MHz，歲分 -J) <5 ppm 0.84 (3H, t，異構物 A)， 0.93 (3H, t，異構物B)，1.28 (3H，s, 異構物B), 1.29 (3H, s,異構物B), 1.33 (3H, s，異構物A)，1.36 (3H, s, 異構物A), 1.43 - 1.61 (7H, m，異 構物A+B)，1.73 (6H，s，異構物 A+B)，1.77 - 2.01 (5H, m,異構物 A+B)，3.30 - 3.60 (5H, m,異構物 A+B), 3.79 - 3.97 (1H，m，異構物 A+B)，3.97 - 4.07 (2H, m，異構物 A+B)，4.39 - 4.45 (1H, m,異構物 B), 4.58 - 4.64 (1H，m,異構物 A)， 6.28 (1H, s,異構物B)，6.32 (1H, s, 異構物A), 9.51 (1H, s,異構物A), 9.54 (lH,s，異構物B)。 59 487 [M+H] 屬 N^K〇 〇 aLC-MS滯留時間：1.55分鐘。 81 445 [M+H] ο ο 0 0·Ν /-° 〇 Ο 兩種非對映異構物之大約1:1 混合物：（500 MHz，農僉-ύ〇 <5 ppm 1.02 (2H, d, J=6.10 Hz), 1.18 (2H, d, J=6.41 Hz), 1.23 - 1.35 (8H, m), 1.38 (6H, d, J=2.90 Hz), 1.42 -1.89 (26H，m + 水），1.95 - 2.18 (8H， m), 2.77 - 2.88 (10H, m), 3.27 - 3.39 (2H, m), 3.48 (2H, dd, J=10.53, 4.88 Hz), 3.75 - 3.97 (6H, m), 4.54 - 4.58 (1H, m), 4.75 (1H, s), 6.32 (1H, s), 6.35 (1H, s), 9.34 (1H, s), 9.47 (1H, s) 44 572 [M+Na] aLC-MS滯留時間：1.57分鐘。 80 483 [M+H] a) ESI+離子模式，AgilentEclipseplusC18 管柱（1.8微米，3.0x50 毫米）。 梯度液：12%B至30%B(0分鐘至0.25分鐘），30%B至40%B(0.25分 鐘至0.30分鐘），40 %B至95% B (0.30分鐘至1.19分鐘），95 %B至100% Β(1·19分鐘至1.75分鐘）。流率：1.5毫升/分鐘，A =(水+0.1%甲酸）， B =(乙腈+ 0.1%曱酸）。二極體陣列偵測器。 醯胺方法B1 :以PPTS之去除保護 142846 -102- 201018677 N-[3-((S)-2·羥基_14_二甲基丙基）_異号嗤！基]_2_甲基么(四氨 哌喃-4-續醯基）_丙醯胺（實例6)之合成
將N-{3-[(S)-l，l-二曱基_2_(四氫♦南_2基氧基）丙基]異$ 唑-5-基}-2-甲基_2-(四氫_旅喃斗磺醯基）丙醯胺（1 14克，2 41 φ 毫莫耳）與對-甲苯磺酸吡錠（12〇63毫克，〇48毫莫耳）在乙醇 (11毫升）中之溶液，於65。(：下攪拌3小時。在此段時間後， 使反應混合物在減壓下濃縮’並於醋酸乙酯與水之間作分 液處理。分離液層，且將水層以醋酸乙酯萃取一次。合併 有機萃液，並以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及 濃縮。將所形成之固體在乙醇中研製，並過濾，產生標題 化合物。產率 76·4%; (400 MHz,歲你<5 ppm 1.15 (3H，d)，1·28 (6H， s), 1.72 (6H, s), 1.80 - 1.90 (2H, m), L90 - 2.02 (2H, m), 2.26 (1H, d), 3.32 -φ 3.43 (2H, m), 3.40 - 3.50 (1H, m), 3.85 - 3.93 (1H, m), 4.00 - 4.10 (2H, m), 6·29 (1H，s)，9.62 (1H，s)。ES-MS : m/z 389 [M+H]。 在表XXII醯胺方法B1中之化合物係根據此程序製成。 醯胺方法B2:以MP-TsOH之去除保護 N-{3-[(3S)_3-羥基_2·曱基丁 -2-基]-1,2-崎唑-5-基}·2-(1·甲烷磺醯基 六氫吡啶-4-磺醯基)-2-曱基丙醢胺（實例72)之合成
將192毫克（0.35毫莫耳）2-(1-甲烷磺醯基六氫吡啶-4-磺醯 142846 -103- 201018677 基）-2-曱基-：^-{3-[(35)-2-甲基-3-(氧陸圜-2-基氧基）丁-2-基]-1,2-噚 唑-5-基}丙醯胺在DCM/曱醇（1/1，4毫升）中之溶液，以241 毫克（1.40毫莫耳）MP-TsOH樹脂（裝填量3.3毫莫耳/克），在室 溫下處理18小時。藉過濾移除樹脂，並以DCM與曱醇交替 洗滌。使合併之濾液在減壓下濃縮，且使所形成之殘留物 藉管柱層析純化（矽膠，溶離劑：庚烷，50-100%醋酸乙酯）， 而產生163毫克N-{3-[(3S)-3-羥基-2-甲基丁 -2-基]-1，2-噚唑-5-基}-2-(1-曱烷磺醯基六氫吡啶_4_磺醯基）_2_甲基丙醯胺。產率 78% ; ES-MS : m/z 466 [M+H] ❺ 醯胺方法C: N-[l-乙基-5-(4-羥基-苯基）·ιη-[1，2,4]三唑·3-基]-2-曱基-2-(四氫· 哌喃-4-磺醯基）-丙醯胺（實例39)之合成
如藉由修改下列參考資料所述而製成：Van Muijlwijk-Koezen 人·/. MM· C/iem· 2001，44, (749-762)。 於446毫克（1.02毫莫耳）Ν_[μ乙基_5 (4甲氧基苯基 坐3-基]-2-甲基-2-(四氫-喊喃_4_績醯基）_丙醯胺在乙硫醇（5
142846 •104- 201018677 使反應淬滅。將水層以醋酸乙酯（3 x 2〇毫升）萃取。使合併 之有機萃液以Na2S〇4脫水乾燥’過濾，及使濾液在減壓下 濃縮。使殘留物藉由質量導引之製備型HPLC純化（中性方法） ’而得110毫克N-[l-乙基_5_(4_羥基·苯基）_1H_[12,4]三唑_3基]_ 2-曱基-2-(四氫-味喃-4-磺醯基丙醯胺。產率：26%, ES_MS : m/z423 [M+H] °
在表XXII醯胺方法C中之化合物係根據此程序製成，其 中應注意下述修正：關於實例26、76、78、81、83、85及 86，使用AICI3代替ΑΙΒι：3 ;關於實例22，使化合物藉管柱層 析純化（妙膠，溶離劑：DCM，〇_5〇% Et〇Ac)。 醯胺方法D: N-[5-(4-甲氧基苯基）·2.甲基三唑_3_基]·2_甲基·2(四
氫·^喃-4-確醢基)-丙醯胺（實例2〇)之合成 - -〇 0
〇 0
於238毫克（0.58毫莫耳）Ν_[5-(4-甲氧基-苯基）-4Η-[1，2,4]三唑 -3-基]-2-曱基-2-(四氫-味喃_4·磺醯基）_丙醯胺（根據醯胺方法 A製成）在無水THF (2毫升）中之溶液内，在室溫下，添加94 毫克（2,32毫莫耳）氫化鈉（在礦油中之6〇%分散液）。將反應 混合物攪拌1小時’然後添加145微升（2.32毫莫耳）碘化曱 烧。將反應物於室溫下攪拌1小時。以飽和NH4C1水溶液（5 毫升）使反應混合物淬滅，並以醋酸乙酯（3 x 10毫升）萃取。 使合併之有機萃液以Na2S04脫水乾燥，過濾，及使濾液在 142846 -105- 201018677 減壓下濃縮。將殘留物以甲醇研製，且使所形成之沉澱物 藉由質量導引之製備型HPLC純化（中性方法），而得90毫克 N-[5-(4-甲氧基-苯基）-2-曱基-2H-[1，2,4]三唑-3-基]-2-甲基-2-(四 氫-*1 底喃-4-續醯基）-丙酿胺。產率：97%，ES-MS: m/z 423 [M+H]。 在表XXII醯胺方法D中之化合物係根據此程序製成。 醢胺方法E : 2-環丙基甲烧確酸基·Ν-[1-乙基·5·(4·甲氧基-苯基）·ιη-[1，2,4]三 唑-3-基]-2·甲基-丙醯胺（實例37)之合成
0.43克（2.09毫莫耳）2-環丙基甲烷磺醯基冬甲基-丙酸之活 化成其相應之氣化醯係經由以二氣化亞硫醯（3毫升），在5〇 °C下處理3小時而達成。使反應物冷卻至室溫，並在減壓下 移除過量二氣化亞硫醯。使粗製氣化醯溶於THF (5毫升）中， 且添加N，N-二異丙基乙胺（0.39毫升，2.25毫莫耳）溶液，接著 為0.30克（1.38毫莫耳）1-乙基-5-(4-甲氧基-苯基）-lH-[l，2,4]三唑 -3-基胺。在添加完成後，將反應物加熱至7〇°c，歷經18小時。 使反應物冷卻至室溫，並將反應混合物以DCM (20毫升）稀 釋，且以飽和NaHC03水溶液（20毫升）洗滌。使合併之有機 層以Na2S04脫水乾燥，過濾，及使濾液在減壓下濃縮。將 殘留物在DCM/醚（1/1，10毫升）中配成漿液，而產生〇.52克 2-環丙基甲烷磺醯基•乙基_5-(4-甲氧基-苯基）-^^,2,4]三 唾-3-基]-2-甲基-丙醯胺。產率：92% ; ES-MS : m/z407 [M+H]。 201018677 在表XXII醯胺方法E中之化合物係根據此程序製成，其中 應注意下述修正.關於實例Π，使粗產物藉管柱層析純化 (矽膠’溶離劑：DCM，0-30%醋酸乙酯）。 醯胺方法F : 醋酸2-甲基-2-{5·[2-甲基-2-(四氫-喊喃-4-績醯基)_丙醯基胺基卜 異哼唑-3-基}-丙酯（實例1)之合成
將醋酸酐（24微升，0.26毫莫耳）與催化量之DMAp依序添 加至N-[3-(2-羥基-U_二曱基-乙基）_異噚唑_5基]2甲基2 (四 氫4喃斗磺醯基）_丙醯胺（8〇.〇毫克，0.21毫莫耳）與吡啶（21 微升0.26毫莫耳）在無水DCM(21毫升）中之溶液内。將溶液 於室溫下攪拌，直到起始物質之完全消耗為止。在減壓下 移除溶劑後，使粗製物藉矽膠管柱層析純化，而得71毫克 醋酸2-甲基-2-{5-[2-曱基-2-(四氫-旅喃_4_績醯基）_丙醢基胺基] 異w号唾-3-基}-丙酯。產率：8〇% ; „^417 [M+H]。 在表XXII醯胺方法F中之化合物係根據此程序製成，其中 應注意下述修正：關於實例2，添加2·3當量之吡啶與1·5當 量之氯化三曱基乙醯。 醯胺方法G : Ν-[3-(2-經基·1，1·二甲基_丙基）·異噚唑·5_基]_2甲基_2伯氫喊 喃-4·績醯基）·丙醯胺（實例3)之合成 142846 -107- 201018677
步驟1 : N-[3-(l，l-二甲基-2-酮基-乙基）.異β号唑_5基]·2曱基_2_ (四氮展鳴-4-確酿基）-丙酿胺之合成 將Dess-Martin過蛾烧（950克，2.24毫莫耳）添加至Ν-[3-(2-經 ❿ 基-1,1-二曱基-乙基）-異号°坐-5-基]-2-甲基-2-(四氫泉。南_4_石黃醯 基）-丙醯胺（600毫克’ 1.60毫莫耳）（參閱酿胺方法Bi或B2)在 DCM (10毫升）中之溶液内。將反應混合物於室溫下授拌4〇 分鐘。在此段時間後，以50毫升（1:1)飽和NaHC03水溶液與 飽和硫代硫酸納水溶液使反應混合物泮滅，並於室溫下授 拌3小時，然後以DCM萃取3次。合併有機萃液，且以鹽水 洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，提供 標題化合物。產率：定量。七NMR (400 MHz，5 ppm 1.4 ® (6H, s), 1.65 (2H, m), 1.7 (6H, s), 1.8 (2H, m), 3.4 (2H, m), 3.9 (3H, m), 6.4 (1H, s), 9.6 (lH,s), 11.5 (1H, s)。 步驟2 : N-[3-(2-羥基·1，1·二甲基-丙基）-異噚唑-5·基]-2-甲基 •2-(四氫4辰喃-4-項醯基）-丙醮胺之合成 於N-[3-(U-二曱基-2-酮基-乙基）_異噚唑-5-基]-2-曱基-2-(四 氫-哌喃_4-磺醯基）-丙醯胺（792毫克’ 2.13毫莫耳）在DCM (16 毫升）中之經冷卻（_2〇。(：）溶液内’逐滴添加LAM溴化甲基鎂 142846 -108- 201018677 曱苯/THF溶液（75:25)，歷經10分鐘。在添加丨/3之1.4M溴化 甲基鎂甲苯/THF溶液後，添加DCM (7毫升）。於添加後，將 反應混合物在冷浴中攪拌’且於3〇分鐘後，慢慢溫熱至3 °C。在此段時間後，以飽和NI^Cl水溶液使反應混合物淬滅， 並以醋酸乙酯萃取兩次。合併有機物質，且以鹽水洗滌， 以NaaSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使固體溶於 DCM (30毫升）中，並添加ps-TsNHNH2(200毫克，0.55毫莫耳），
且將混合物在振盪器上放置1小時。在此段時間後，過濾反 應混合物，及使濾液在減壓下濃縮。藉製備型jjPLC純化， 獲得標題化合物。產率：80% ; m/z 389 [M+H]。 在表XXII酿胺方法G中之化合物係根據此程序製成。實 例7已經過實例3 ’於Chiralcel OD-H製備型管柱2x25公分上， 在Agilent 1100 HPLC系統上之對掌性層析而獲得；流動相： 85%庚烷：15%異丙醇（具有〇.5%二乙胺）；流率：〇·85毫升/ 分鐘；二極體陣列偵測器。 醯胺方法Η : Ν-[3·(2_經基·1，1，2.三曱基.丙基)異嘮唑基>2•甲基_2 (四氫·嗔 喃-4·確酿基)·丙醯胺（實例抝之合成
142846 -109- 201018677 步驟1 : 2·曱基-2-{5-[2-甲基-2-(四氫*辰喃_4_確醯基)_丙醯基胺 基]-異呤唑-3_基}-丙酸之合成 於〇°C下，將Jones試劑（1.28毫升，10.24毫莫耳）逐滴添加 至N-[3-(2-备基-1，1-二甲基-乙基）_異气唑_5基]_2_甲基_2_(四氣一 哌喃-4-確酿基)-丙醯胺（560毫克，ΐ·5〇毫莫耳）在丙酮（4毫升） 與二氣曱烧(4毫升）之混合物中之溶液内。將反應混合物在 〇 C下攪拌3分鐘，然後室溫，歷經2.5小時。在此段時間後， 將反應混合物以丙酮稀釋，並經過矽藻土過濾，且將矽藻 土以丙明洗滌。使濾液在減壓下濃縮。使殘留物分散於水鬱 中，及過濾，產生標題化合物。產率：64% ; 389 [M+H]。 步驟2 : 2-甲基-2-{5·[2-甲基-2-(四氫4辰喃·4·項醯基）_丙醯基胺 基]-異号峻-3-基}•丙酸甲之合成 使2-曱基-2-{5-[2-甲基-2-(四氫-喊喃_4_確醯基）丙醯基胺基]_ 異呤唑-3-基卜丙酸（208毫克，〇.54毫莫耳）分散於乙腈（5毫 升）中。添加1，8-二氮雙環并[5,4,〇]十一 _7_烯（〇 〇96毫升，〇弘 毫莫耳），接著添加碘化曱烷(0.073毫升，118毫莫耳）^將 反應混合物於室溫下挽拌3.5小日夺。在此段時間後，以飽和® NI^Cl水溶液使反應混合物淬滅，並以醋酸乙酯萃取兩次。 合併有機萃液，且以鹽水洗滌，以NkS%脫水乾燥，過濾， 及在減壓下濃縮，提供標題化合物。於矽膠上藉急驟式層 析，使用曱醇/DCM純化，提供標題化合物。產率：79%; m/z 403 [M+H]。 步驟3 . N-[3-(2-羥基·1，1，2_二曱基_丙基）_異B号唑·5•基]_2甲基 •2-(四氩娘喃-4·續酿基）丙酿胺之合成 142846 •110· 201018677
於2-甲基-2-{5-[2-曱基-2-(四氫底味-4-石黃醯基）-丙醯基胺基]_ 異嘮唑-3-基卜丙酸曱酯（139毫克，0.35毫莫耳）在THF (3毫升） 中之經冷卻（-l〇°C )溶液内’在氮大氣下，逐滴添加氣化甲 基鎂（在THF中之3M溶液，0.52毫升，1.56毫莫耳），歷經3 分鐘。於添加後，將反應混合物於室溫下攪拌4小時。在此 段時間後，將更多氯化甲基鎂（在THF中之3M溶液，〇.52毫 升，1.56毫莫耳）添加至反應混合物中，並持續攪拌1小時。 於此段時間後，以飽和NH4C1水溶液使反應混合物淬滅，且 以醋酸乙酯萃取兩次。合併有機物質，並以鹽水洗蘇，以 NaaSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。於矽膠上藉急 驟式層析’使用甲醇/DCM純化，提供標題化合物。產率： 53% ； m/z 403 [M+H] ° 在表XXII醯胺方法Η中之化合物係根據此程序製成。 醯胺方法I: N-[3-(l，l_二甲基-2-甲胺基-乙基)·異噚唑！基]-2_甲基_2_(四氫_ ρ辰味-4_橫酿基）-丙酿胺（實例7〇)之合成
於N-[3-(l’l-二甲基-2-酮基-乙基）_異噚唑_5_基]—2甲基_2 (四 氫-旅喃-4-磺醯基）-丙醯胺（5〇毫克，〇13毫莫耳）（參閱醯胺方 法G)在THF (0.5毫升）中之溶液内，添加甲胺（在中之 溶液，0.25毫升’ 〇.5毫莫耳）與244毫莫耳/克撕氛基棚氯 化物（137毫克’ G.34毫莫耳）。將反應混合物在振i器上放 置2小時。於此段時間後，將更多甲胺（在中之2m溶液， 142846 > 111- 201018677 0.13毫升，0.26毫莫耳）與2.44毫莫耳/克MP-氰基硼氫化物 (137毫克，0.34毫莫耳）添加至反應混合物中，並持續搜摔 18小時。在此段時間後，過滤·反應混合物，且使濾液在減 壓下濃縮。藉製備型HPLC純化，提供標題化合物。產率： 21%； m/z388 [M+H] ° 在表XXII酿胺方法I中之化合物係根據此程序製成。 醯胺方法J : Ν·[3-(2-乙醯胺基-1，1·二甲基-乙基)-異，号唾_5•基]_2_甲基_2_(四 氩4底喃-4-磺醯基）-丙醯胺（實例43)之合成 ®
步驟1 : Ν-{3_[2-(4-曱氧基·爷胺基)_ι，ι·二甲基_乙基]•異$唾_5_ 基}-2-甲基-2-(四氫^展喊-4-績醯基)丙醯胺之合成 於N-[3-(l，l-二甲基-2-酮基-乙基）_異Ρ号唑_5_基]曱基_2_(四 氫4辰喃-4-確醢基）-丙醯胺（130毫克，〇·35毫莫耳）在THF (2毫 升）中之溶液内，添加4-曱氧基苄胺（0.055毫升，〇 42毫莫耳） 與2.7毫莫耳/克ΜΡ-三乙醯氧基硼氫化（323毫克，〇 87毫莫 耳）。將反應混合物在振盈器上放置18小時。於此段時間後， 將反應混合物過濾，並使濾液在減壓下濃縮。於矽膠上藉 急驟式層析，使用曱醇/DCM純化，提供標題化合物。產率： 142846 201018677 83%’ LC-MS滯留時間：U3分鐘。ESI +離子模式。办由狀SB_C18 管柱（3.5微米’ 4.6x30毫米）。梯度液：5 至go% B (0分鐘至 1.7 分鐘）’ 80 %B 至 95% B (1.7 分鐘至 2 分鐘），95 %B 至 95% B (2 分鐘至2.1分鐘）。流率：25毫升/分鐘，A=(水+ 〇 1%曱酸）B =(乙腈+ 0.1%甲酸）。二極體陣列偵測器；494 [M+H]。 步驟2 : Ν-(3·{2-[乙醯基-(4-甲氧基爷基)_胺基]·w二甲基·乙 基}-異噚唑-5-基）·2-曱基-2-(四氫-tr辰喃-4·續醯基)_丙醯胺之合成 ❹ 於Ν]3·[2-(4_曱氧基-爷胺基Η,Ι-二曱基-乙基;μ異号唑_5_ 基}-2-曱基-2-(四氫-喊喃_4_績醯基）_丙醯胺（143毫克，〇·29毫莫 耳）在THF (1.5毫升）中之溶液内，添加吡啶（0.035毫升，0.44 毫莫耳）與氯化乙醯（0.031毫升，0.44毫莫耳）。將反應混合 物於室溫下攪拌3.5小時。在此段時間後，將更多吡啶（〇 〇18 毫升，0.22毫莫耳）與氣化乙醯(〇 〇16毫升，〇 22毫莫耳）添加 至反應混合物中，並持續攪拌丨小時。於此段時間後，以飽 和NaHC〇3水溶液使反應混合物淬滅’且以醋酸乙.醋萃取兩 φ 次。合併有機萃液，並以鹽水洗滌，以NadO4脫水乾燥， 過濾’及在減壓下濃縮。於矽膠上藉急驟式層析，使用曱醇 /DCM純化，提供標題化合物。產率：75% ; LC_MS滯留時間： 1.62 分鐘。ESI + 離子模式。Zorbax SB-C18 管柱（3.5 微米，4 6 χ 3〇 毫米）。梯度液：5 %Β至80% Β (0分鐘至1.7分鐘），8〇 %Β至 95% Β (1.7分鐘至2分鐘），95 %Β至95% Β (2分鐘至2.1分鐘）。 流率：2.5毫升/分鐘，A =(水+ 0.1%甲酸），Β =(乙骑+ 〇 1% 曱酸）。二極體陣列偵測器；m/z 536 [M+H]。 步驟3: Ν·[3-(2-乙醯胺基_1，1_二甲基乙基）-異噚唑.5_基]-2•甲基 142846 •113- 201018677 -2-(四氫碌嚼-4-續酿基）-丙酿胺之合成 於N-(3-{2-[乙醯基-(4-甲氧基·节基）_胺基]4，l-二甲基-乙基}-異号。坐-5-基）-2-曱基-2-(四氫-sr瓜喃_4_確酸基）-丙醯胺（116毫 克，0.22毫莫耳）在乙腈（2毫升）與水(〇.7毫升）之混合物中之 溶液内，添加硝酸高鈽銨（476毫克，0.87毫莫耳）。將反應 混合物於室溫下攪拌40分鐘。在此段時間後，以飽和NaHC03 水溶液使反應混合物淬滅，並以醋酸乙酯萃取3次。合併有 機物質’且以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在 減壓下濃縮。藉製備型HPLC純化，提供標題化合物。產率： 4% ; m/z 416 [M+H] 〇 在表XXII醯胺方法J中之化合物係根據此程序製成。 醯胺方法K : Ν-[3·(2-羥基-1，1-二甲基·乙基）_異噚唑_5_基]_2·甲基j#(四氫_ 哌喃-4-基)-乙烷磺醯基]丙醯胺（實例35)之合成
步称1 : Ν-{3·[1，1-二甲基-2-(四氫-喊喃.2·基氧基）_乙基]異哼唑 -5-基}-2-曱基-2-[1_(四氫*展喃-4-基）-乙烷磺醯基]丙醯胺之合成 使0.4克（0.85毫莫耳）二曱基_2_(四氫_哌喃_2•基氧 基）-乙基]-異崎唑-5-基卜2-曱基-2-(四氫-旅喃_4_基曱烷磺醯 142846 • 114· 201018677 基）-丙醯胺（根據方法B步驟i合成）在無水THF (5毫升）中之 ;谷液，於氮氡下冷卻至_78°c。逐滴添加正丁基裡在己烧中 之2.5M溶液（1毫升）。將反應混合物於-78°C下攪拌1小時， 接著添加0.11毫升（L69毫莫耳）碘化曱烷。使反應物溫熱至 至/孤’並撲拌18小時。藉由添加水（5毫升）使混合物淬滅， 且在減壓下移除有機溶劑。以DCM (2 X 10毫升）萃取含水殘 留物。將合併之有機萃液以鹽水（1〇毫升）洗滌，脫水乾燥 參 （Na2S〇4)，及過濾。使濾液在減壓下濃縮，並使殘留物藉由 質量觸發之製備型LC純化（中性方法），而得αι克^{3#} 二甲基-2-(四氫-喊喃_2_基氧基）_乙基]_異噚唑_5_基卜2甲基 -2-[1-(四氫-哌喃-4-基）-乙烷績醯基]-丙醯胺。產率：24%， ES-MS : 403 [M+H]。 步驟2 : Ν-[3-(2·羥基-1，1·二曱基，乙基）-異噚唑·5_基]_2_曱基 ·2·[1·(四氫碌喃-4-基）·乙烷磺醯基]-丙醢胺之合成 將1〇〇毫克（0.24毫莫耳）Ν-{3-[1，1-二曱基-2-(四氫-旅喃_2_基 參 氣基）·乙基]-異β亏0坐-5-基}-2·曱基-2-[1-(四氫-略。南基）_乙烧 磺醯基]-丙醯胺在DCM/乙醇（1/1，10毫升）中之溶液，以145 毫克（0.48毫莫耳）MP-TsOH樹脂（裝填量3.3毫莫耳/克），在室 溫下處理18小時。藉過濾、移除樹腊，並以DCM (1〇毫升）與 甲醇（10毫升）洗滌。使合併之濾液在減壓下濃縮，且將所 形成之殘留物在庚烷/醋酸乙酯（7/3)中配成漿液，而產生74 毫克N-[3-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基）-異喝唑-5-基]-2-甲基 (四氫-旅喃-4-基）-乙烧磺醯基]-丙醯胺。產率87% ; ES-MS : m/z 403 [M+H] ° 142846 -115- 201018677 在表XXII酿胺方法K中之化合物係根據此程序製成。 醯胺方法L : 2-甲基-2-(4,4,4-三氟-丁烧-1-績酿基）_丙後2-甲基_2-{5·[2-甲基 ·2-(4,4,4-三氟丁烧-1-績醯基）-丙醯基胺基].異，号唑_3_基卜丙酯 (實例40)之合成
0.14克（0.53毫莫耳）2-曱基-2-(4,4,4-三氟-丁烷-ΐ_磺醯基）_丙 酸之活化成其相應之氣化醯係經由以二氣化亞硫醯（〇 〇8毫 升’ 1.07毫莫耳）與DMF (1滴），在甲苯(2毫升）中，於8〇〇c下 處理4小時而達成。使反應物冷卻至室溫，並藉由蒸餾移除 曱苯（1毫升），同時添加新的甲苯（1毫升）。將此方法重複 一次。 於35 C下’將此乳化醯溶液逐滴添加至〇·2ΐ克（0.53毫莫耳）⑩ Ν-[3-(2-經基-1,1-一甲基-乙基）_異$ 0坐_5_基]_2_曱基_2_(4,4,4-三 氟-丁烷-1-磺醢基）-丙醯胺（根據方法Β合成）與〇18毫升（1〇7 毫莫耳）Ν，Ν-二異丙基乙胺在曱苯（1毫升）中之經擾拌懸浮 液内。在添加完成後’將反應物加熱至8〇〇c，歷經17小時。 在減壓下濃縮兩相反應混合物’並使殘留物溶於無水丁(2 毫升）中。另外100毫克2-曱基_2_(4,4,4_三氟_ 丁烷小磺醯基）_ 丙酸係如上述，活化成其氣化醯。將此氯化醯溶液與N，N_ 142846 •116- 201018677 二異丙基乙胺（0.18毫升）添加至反應混合物中，並加熱至9〇 °C ’歷經18小時。使反應物冷卻至室溫，及在減壓下移除 溶劑。使殘留物溶於醋酸乙酯中，並以鹽水洗滌。在減壓 下濃縮有機層，且使殘留物藉由質量觸發之製備型LC純化 (MeCN/ 水 ’ 0.1% TFA)，而產生 〇.〇9 克 2-曱基-2-(4,4,4-三氟-丁烷 -1-磺醯基）-丙酸2-甲基-2-{5-[2-甲基-2-(4,4,4-三氟-丁烷-1-磺醯
基）-丙醯基胺基]-異呤唑_3-基}-丙酯。產率：25% ; ES-MS : m/z 645 [M+H] ° 在表XXII醯胺方法L中之化合物係根據此程序製成。 醯胺方法M: 2-{[(2R)-l，4-二氧陸圜-2-基甲烷]確醯基}_N-{3-[(3S)-3-經基-2-甲 基丁 -2-基]·1，2-，号唑-5-基}-2-甲基丙醯胺（實例87)之合成
步驟1 : 2-{[(2R)-l，4·二氧陸園-2-基甲基]硫基}·2·甲基-N-{3-[(3S)· 2-甲基-3-(氧陸園-2-基氧基)丁 -2-基]-1,2-，号唑-5-基}丙醢胺之合成 145毫克（0.58毫莫耳）2-{[(2R)-l，4-二氧陸園-2-基曱基]硫基}-2-甲基丙酸之活化成其氯化醯係經由以氣化草醯（〇1毫升， 1.16毫莫耳）與DMF (1滴），在DCM (15毫升）中，於室溫下處 理16小時而達成。在減壓下移除溶劑，並使粗製氣化醯溶 於無水THF (5毫升）中’且添加至147毫克（0.58毫莫耳）3-[(3S)- 142846 •117- 201018677 2-曱基-3-(氧陸圜-2-基氧基）丁 -2-基]-l，2-p号。坐-5-胺與N，N-二異 丙基乙胺（0.30毫升，1.73毫莫耳）在THF (10毫升）中之溶液 内。將反應物加熱至60°C，歷經18小時。於冷卻至室溫後， ❹ 使反應混合物在減壓下濃縮。將殘留物以DCM (20毫升）稀 釋’並以飽和NaHC03水溶液（1〇毫升）洗滌。使有機層脫水 乾燥（MgS〇4)，過濾，及使濾液在減壓下濃縮。使殘留物藉 管柱層析純化（矽膠’溶離劑：庚烷，〇_3〇%醋酸乙酯），而 得63%純度之226毫克2-{[(2R)-l，4-二氧陸圜-2-基曱基]硫基卜2_ 甲基-N-{3-[(3S)-2-曱基-3-(氧陸圜-2-基氧基）丁 -2-基]-1,2-嘮唑-5- 基}丙醯胺。將此中間物採用於下一步驟中無需進一步純 化。產率：54%, ES-MS : m/z 479 [M+Na] 步驟2 : 2-{[(2R)-l，4·二氧陸園-2-基甲烷]項醯基}.N-{3-[(3S)-3-經 基·2·甲基丁 -2-基]-1，2-崎唑-5-基}·2-甲基丙醯胺之合成
於227毫克（0.31毫莫耳）2-{[(2R)-l，4-二氧陸園-2-基曱基]硫 基}-2-甲基-N-{3-[(3S)-2-甲基-3-(氧陸圜-2-基氧基）丁 -2-基]-n 吟。坐-5-基}丙酿胺（67%純度）在ι，4二氧陸圜/水（1/1 ’ 毫升） 中之經攪拌溶液内，添加385毫克（〇 63毫莫耳）〇χ〇Ν (單過 硫酸鉀三倍鹽）。將反應混合物於室溫下攪拌18小時（註： 在此反應條件下，使〇_保護基分裂）。藉過濾移除固體，並 使濾'液在減壓下濃縮。使殘留物溶於醋酸乙酯（25毫升）中， 且以飽和NaHC〇3水溶液（2χ2毫升）洗滌。使有機層以MgS〇4 脫水乾燥，過濾，及使濾液在減壓下濃縮。使殘留物藉管 柱層析純化（矽膠，溶離劑：庚烷，〇_5〇%醋酸乙酯），接著 自庚烷/醋酸乙酯再結晶，而得95毫克2_{[(2R)1，4二氧陸圜 142846 •118· 201018677 -2-基甲烧]確醯基}-N-{3-[(3S)-3-羥基-2-曱基丁 -2-基]-l,2-p号唑-5-基}_2_ 甲基丙醯胺。產率：75%，ES-MS : m/z405 [M+H] 在表XXII醯胺方法Μ中之化合物係根據此程序製成。 醯胺方法Ν : N-{3-[(3S)-3-經基-2-甲基丁 -2-基]-1,2^号嗤-5-基}-2-甲基-2-({2- [(3R)-氧伍圜_3_基]乙烷}續醯基）丙醢胺（實例89)之合成
步驟1 : 2-曱基_N-{3-[(3S)-2-甲基-3-(氡陸園-2-基氧基）丁 -2-基]-1，2-吟唆-5-基}_2_({2-[(3R)-氧伍園-3-基]乙基}硫基）丙醯胺之合成 0.35克（1.61毫莫耳）2-甲基-2-({2-[(3R)-氧伍圜-3-基]乙基}硫 基）丙酸之活化成其相應之氣化醯係經由以氣化草酿（〇 28 毫升，3.22毫莫耳）與DMF (觸媒，〇.〇1毫升），在DCM (15毫升） 中’於至溫下處理3小時而達成。使反應混合物在減壓下濃 縮。使殘留物溶於THF (5毫升）中，及在減壓下濃縮。將此 方法重複。然後’使粗製氣化醯溶於無水THF (1〇毫升）中， 並添加0.32毫升（1.81毫莫耳）N，N_二異丙基乙胺，接著為〇17 克(0.66毫莫耳）3-[(3S)-2-甲基-3-(氧陸圜-2-基氧基）丁 -2-基]-i，2- 吟嗤-5-胺。在添加完成後，將反應物加熱至6(rc，歷經口 小時。使反應物冷卻至室溫，及在減壓下移除溶劑。使殘 留物溶於醋酸乙酯（2〇毫升）中，且以飽和NaHC〇3水溶液（2 X 5毫升）與1M HC1水溶液(2 X 5毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥 142846 -119- 201018677 (Na2S〇4)，及過濾。使濾液在減壓下濃縮，並使殘留物藉管 柱層析純化（矽膠，溶離劑庚烷，30%醋酸乙酯），而產生133 毫克2-曱基-N-{3-[(3S)-2-甲基-3-(氧陸園-2-基氧基）丁 -2·基]-1,2-呤唑-5-基卜2-({2-[(3R)-氧伍圜-3-基]乙基}硫基）丙醯胺。產率： 55% ； ES-MS ： m/z 453 [M-H] ； 1H NMR (250 MHz, M -d) δ ppm 非對映異構物之約1:1混合物：1.00 (4Η, d，J=6.24 Hz), 1.14 - 1.20 (4H, m), 1.22 - 1.39 (11H, m), 1.41 - 1.91 (27H, m), 1.94 - 2.13 (2H, m), 2.20 -2.36 (2H, m), 2.48 - 2.67 (4H, m), 3.26 - 3.38 (2H, m), 3.41 - 3.55 (2H, m), 3.63 - 3.98 (12H, m), 4.53 - 4.59 (1H, m), 4.74 (1H, t, J=3.12 Hz), 6.31 (1H, ^ s), 6.35 (1H, s), 9.50 (2H, s) 2-曱基-N-{3-[(3S)-2-曱基-3-(氧陸圜-2-基氧基）丁 -2-基H，2-噚 唑-5-基}-2-({2-[(3S)-氧伍園-3-基]乙基}硫基）丙醢胺係根據上 述程序’合成自2-曱基-2-({2-[(3S)-氧伍園-3-基]乙基}硫基）丙 酸。產率：78%; m/z453 [M-H]; lHNMR(250MHz，農访⑷（5 ppm 非對映異構物之約1:1混合物0.99 (4H, d，J=6.24 Hz), 1.16 (4H, d， J=6.40 Hz), 1.21 - 1.39 (11H, m), 1.41 - 1.89 (27H, m), 1.92 - 2.14 (2H, m),❹ 2.16 - 2.36 (2H, m), 2.46 - 2.67 (4H, m), 3.27 - 3.38 (2H, m), 3.41 - 3.53 (2H, m), 3.64 - 3.99 (12H, m), 4.51 - 4.58 (1H, m), 4.73 (1H, t, J=3.12 Hz), 6.31 (1H, s), 6.34 (1H, s), 9.52 (2H, s) 步驟 2 : N-{3-[(3S)-3-羥基-2-甲基丁 -2-基]_l，2-$ 唑-5-基}-2-甲基 -2-({2-[(3R)-氧伍園-3-基]己烷}確醯基）丙醢胺之合成 於133毫克（0.29毫莫耳）2-曱基-N-{3-[(3S)-2-甲基-3-(氧陸圜 -2-基氧基）丁 -2-基]-1，2-噚唑-5-基}-2-({2-[(3R)-氧伍圜-3-基]乙基} 硫基）丙醯胺在1,4-二氧陸圜/水（1/4，5毫升）中之溶液内，添 142846 -120- 201018677 加0.36克（0.585毫莫耳）οχοΝΕ (單過硫酸鉀三倍鹽）。將反應 合物於至〉皿下授掉3小時（註：在此酸性反應條件下，亦 使0-保護基分裂）。將反應混合物以醋酸乙酯（2〇毫升）稀釋， 並以飽和NaHC〇3水溶液(2 X 2毫升）洗蘇。使有機層脫水乾燥 (NazSO4) ’過濾’及使濾液在減壓下濃縮。使殘留物藉管柱 層析純化（矽膠，溶離劑，庚烷，醋酸乙酯），而得65毫克 N-{3-[(3S)-3-經基-2·甲基丁 -2-基]·1，2-哼唑-5-基}-2-甲基 _2·({2-
[(3R)_氧伍園-3-基]乙烷}確醯基）丙醯胺。產率：55%;心柳 [M+H]； 在表XXII方法N中之化合物係根據此程序製成。 醯胺方法Ο : Ν-{3·[2-(2_甲氧基·乙氧基)_；!，；!二甲基·乙基]·異噚唑_5基}·2甲
基-2-(3,3,3-三氟·丙烷小磺醯基）_丙醯胺（實例68)之合成
0
步驟1:甲苯-4-磺酸3,3,3·三氟·丙酯之合成： 於3,3,3-二氟-丙小醇（1.1克，1〇 〇毫莫耳）在Dcm (1〇毫升） 中之溶液内，添加氣化對-曱苯磺醯（2 3克，12〇毫莫耳）、 N，N-二甲胺基吡啶（αΐ克，L〇毫莫耳）及三乙胺（28毫升，2〇〇 142846 • 121 - 201018677 毫莫耳）。將反應物於室溫下攪拌3天，然後倒入水中，並以 DCM萃取。將合併之有機萃液以in HC1水溶液、飽和NaHC03 水溶液、鹽水洗滌，且Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮，而 得 2.34 克標題化合物。1H NMR (400 MHz,歲命· δ ppm 2.47 (3H， s), 2.47 - 2.6 (2H, m), 4.22 (2H, t, J=6.4 Hz), 7.36 (2H, d, J=8.08 Hz), 7.8 (2H, d, J=7.8 Hz) 步称2 · 2-甲基-2-(3,3,3-三氟-丙基硫基)-丙酸乙醋之合成： 將2-乙醯基硫基-2-曱基-丙酸乙酯（1.7克，8.72毫莫耳）、曱 苯-4-磺酸3,3,3-三氟-丙酯（2.3克’ 8_72毫莫耳）及曱酵鈉（1,9克， 34,9毫莫耳）在乙酵（13毫升）中之溶液，於密封管中加熱至 130°C，歷經4小時。使反應物冷卻至室溫，及在減壓下漢縮。 將殘留物以DCM稀釋’並以飽和NaHC03水溶液與鹽水洗 滌。使有機層脫水乾燥（NadO4)，過濾，及使濾液在減壓下 濃縮，而得1.76克標題化合物’為褐色固體。1h NMR (400 MHz， M δ ppm 1.28 (3H, t, J=7 Hz), 1.51 (3H, s), 2.26 - 2.42 (2H, m), 2.76 -2.85 (2H, m), 4.18 (2H, q, J=6.96 Hz) 步驟3: 2-曱基-2-(3,3^3-三氟·丙燒-1-績醯基）_丙酸乙醋之合成： 於二氧陸圜/水（1/1 ’ 14毫升）中之粗製2-甲基-2-(3,3,3-三氟 -丙基硫基）-丙酸乙酯（1.8克’ 7.2毫莫耳）内，添加〇χ〇ΝΕ (單 過硫酸鉀三倍鹽，6.7克，10.9毫莫耳）。將反應物在室溫下 撲:拌18小時。過爐'反應混合物，並將固體以二氧陸圜洗滌。 使濾液在減壓下濃縮，以移除有機溶劑，且以DCM萃取。 將合併之有機萃液以飽和NaHC〇3水溶液洗滌，脫水乾燥
(Na2S04) ’過濾’及濃縮’而得1.28克標題化合物。1 η NMR 142846 -122· 201018677 (400 MHz, M i^-d) δ ppm 1.301 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.66 (3H, s), 2.58 -2.77 (2H, m), 3.42 - 3.52 (2H, m), 4.26 (2H, q, J=6.8 Hz) 步称4 : 2-甲基-2-(3,33-三氟-丙烧-1-續酿基)丙酸之合成： 使2-甲基-2-(3,3,3-三氟-丙烷小磺醯基）_丙酸乙酯（U克，4.63 毫莫耳）溶於THF/水（14毫升，4:1比例）中，並添加LiOH (0.2 克，9.27毫莫耳’ 2當量）。將混合物在室溫下攪拌18小時， 然後於減壓下濃縮’以移除有機溶劑。將含水殘留物進一 φ 步以水稀釋，以DCM洗滌’接著酸化至pH~2，及以DCM萃 取。使合併之酸性有機萃液濃縮，而得0.97克標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, δ ppm 1.72 (3Η, s), 2.64 - 2.81 (2H, m), 3.46 - 3.6 (2H, m) 步称5 : 1^-{3-[1，1-二甲基-2·(四氫-tr辰喃_2_基氧基)乙基].異呤唑 -5-基}-2·甲基-2-(3,3,3·三氟-丙烷-1·績醢基）·丙醯胺之合成 於2-甲基-2-(3,3,3-三氟-丙烷-1-續醯基丙酸（3 75毫莫耳）在 17.0毫升甲苯中之溶液内，添加二氯化亞硫醯（749毫莫耳， • 2當量）與催化量之DMF。將混合物在密封管中於回流下加 熱1小時。使混合物冷卻，及濃縮至體積為〜5〇毫升，添加 另外5.0毫升曱苯，並使混合物濃縮至〜々.ο毫升， 於室溫下，將上述氣化醯溶液（0.94毫莫耳）逐滴添加至 3-[1，1-二甲基-2-(四氫-哌喃-2-基氧基乙基]_異噚唑_5_基胺 (0.226克，0.940毫莫耳）與N，N_二異丙基乙胺(〇 327毫升，188 毫莫耳）在甲笨(2毫升）中之經攪拌懸浮液内，歷經〇5小時。 於添加完成後，將反應物在6(TC下加熱i小時。使反應物冷 卻至室溫，並在減壓下移除溶劑。使殘留物溶於醋酸乙酯 142846 -123- 201018677 (5毫升）中，且以飽和碳酸氫鈉水溶液（2χ5毫升）與1NHα(2 X 5毫升）洗滌。在減壓下濃縮有機層，及以粗製使用於後 續反應中。m/z 471 [M+H1。 步驟6 : Ν-[3-(2·羥基-1,1-二甲基乙基）異哼唑_5-基]_2_曱基 •2-(3,3,3-三氟-丙烷-1·績醯基)_丙醯胺之合成 將Ν-{3-[1，1-二曱基-2-(四氫-嗓喃_2_基氧基）-乙基]-異噚唑_5· 基}-2-甲基-2-(四氳-味喃-4-磺醯基）-丙醯胺（441.0毫克，0.940 毫莫耳）與對-甲苯磺酸吡錠（24毫克，0.094毫莫耳）在乙醇 (15.0毫升）中之溶液，於750C下攪拌4〇分鐘。在此段時間後，Θ 使反應混合物濃縮，並藉逆相HPLC純化，以提供標題化合 物。產率：53% ; m/z 387 [M+H]。 步驟7 ·· Ν·{3·[2·(2-甲氧基·乙氧基•二曱基-乙基]_異呤唑_5_ 基}-2-甲基-2-(3,3,3·三氟-丙烷-1-項醯基）·丙醯胺之合成 於NaH (60% ’在礦油中；U.〇毫克；〇 284毫莫耳）在無水 THF (2.0毫升）中之溶液内，添加N_[3_(2_羥基w二甲基乙 基）-異4。圭-5-基]-2-曱基-2-(3,3,3-三敗-丙炫-i_績酿基）_丙酿胺 (50.0毫克；0.129毫莫耳）。將反應物於室溫下攪拌15分鐘，® 然後添加1-溴基-2-甲氧基-乙烷(0.037毫升，0.387毫莫耳）。將 反應物在50°C下攪拌6小時’且藉LCMS監測。添加另外之 NaH (60%，在礦油中；o.oii克；〇 284毫莫耳）與丄溴基曱 氧基-乙烷（0.037毫升；0.387毫莫耳），並將反應物於室溫下 擾拌過夜。以水稀釋粗製混合物，且以醋酸乙酯萃取。使 合併之有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃 縮。於藉製備型HPLC純化後，獲得標題化合物，提供8毫 142846 • 124- 201018677 克。產率 14%。ESI m/z 445 [M+H]。 在表XXII醯胺方法O令之化合物係根據此程序製成。 表XXII:實例 # 結構
H-NMR
醯胺方法 胺方法 酸方法 (400 MHz, M -d) δ ppm 1.36 (s, 6H), 1.75 (s, 6H), 1.84 -1.88 (m, 2H), 1.98 (qd, 2H), 2.09 (s, 3H), 3.38 (td, 2H), 3.42 -3.49 (m, 1H), 4.04 - 4.09 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 9.62 (s, 1H)。 417 不適用 不適用
F
(400 MHz, M ^ -d) δ ppm 1.17 (s, 9H), 1.37 (s, 6H), 1.74 (s, 6H), 1.82 - 1.87 (m, 2H), 1.96 (qd, 2H), 3.37 (td, 2H), 3.42 - 3.49 (m, 1H), 4.03 - 4.07 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 6.29 (s, 1H)，9.60 (s, 1H)。 459 不適用 不適用
F
(400 MHz, DMSO-d) δ ppm 0.92 (3H, d), 1.18 (6H, d), 1.58 -1.72 (2H, m), 1.67 (6H, s), 1.78 -1.86 (2H, m), 3.33 - 3.43 (2H, m), 3.62 - 3.70 (1H, m), 3.84 -3.96 (3H, m), 4.71 (1H, d), 6.29 (1H，s), 11.29 (1H, s)。 389 不適用 不適用
G 4 〇α
(400 MHz, M -d) δ ppm 1.54 (s, 6H), 1.74 (s, 6H), 1.81 -1.85 (m, 2H), 1.93 (qd, 2H), 3.34 (td, 2H), 3.40 - 3.48 (m, 1H), 3.99 - 4.02 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 7.41 - 7.45 (m, 2H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.99 - 8.02 (m, 2H), 9.62 (s, 1H)。 479 不適用 不適用
F 142846 125- 201018677 〇α^
(400 MHz, Μ ^ -d) δ ppm 1.43 - 1.56 (m, 4Η), 1.56-1.81 l, 10H), 1.85 - 2.00 (m, 4H), 2.13 - 2.23 (m, 2H), 2.32 - 2.40 (m, 2H), 3.31 (td, 2H), 3.36 -3.46 (m, 2H), 3.50 (d, 1H), 3.71 -3.77 (m, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.97 - 4.00 (m, 2H), 4.56 (t, 1H), 6.22 (s, 1H), 9.52 (s, 1H)。 469 (M-H)
E
A
B
(400 MHz, $L -d) δ ppm 1.15 (3H, d), 1.28 (6H, s), 1.72 (6H, s), 1.80 - 1.90 (2H, m), 1.90 - 2.02 (2H, m), 2.26 (1H, d), 3.32 - 3.43 (2H, m), 3.40 -3.50 (1H, m), 3.85 - 3.93 (1H, m), 4.00 - 4.10 (2H, m), 6.29 (1H，s),9.62(1H，s)。 389
E
A
1A B
(400 MHz, M -d) δ ppm 1.15 (3H, d), 1.28 (6H, s), 1.72 (6H, s), 1.80 - 1.90 (2H, m), 1.90 - 2.02 (2H, m), 2.26 (1H, d), 3.32 - 3.43 (2H, m), 3.40 -3.50 (1H, m), 3.85 - 3.93 (1H, m), 4.00 - 4.10 (2H, m), 6.29 (1H,s),9.62(1H,s)。 389 不適用 不適用
G
(400 MHz, M -d) δ ppm 1.20 (6H, s), 1.36 (6H, s), 1.75 (6H, s), 1.82 - 1.90 (2H, m), 1.91 - 2.04 (2H, m), 2.49 (1H, s), 3.33 - 3.43 (2H, m), 3.42 -3.51 (1H, m), 4.02 - 4.10 (2H, m), 6.32 (1H, s), 9.62 (1H, s)。 403 不適用 不適用 Η ο (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.97 (3H, d), 1.20 (6H, d), 1.65 (6H, s), 1.90 - 2.01 (2H, m), 2.20 -2.35 (2H, m), 3.25 (2H, t), 3.72 (lH，t)，6.30(lH，s)。 415 不適用 不適用
G
O
""I (400 MHz, M -d) δ ppm 1.41 - 1.93 (m, 22H), 2.02-2.11 (m, 2H), 2.34 - 2.43 (m, 1H), 2.90 (d, 2H), 3.38 - 3.49 (m, 4H), 3.73 - 3.79 (m, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.92 - 3.95 (m, 2H), 4.56 (bt, 1H), 6.33 (s, 1H), 9.33 (s, 1H) 497 (M-H)
B
A
B 142846 -126- 201018677 參 11 12 13 14 15 16 3 (400 MHz, Μ ^ -d) δ ppm 1.41 - 1.67 (m, 14H), 1.76 (s, 6H), 1.86 - 1.90 (m, 2H), 1.94 -2.14 (m, 4H), 3.31 (d, 1H), 3.36 -3.52 (m, 4H), 3.66 - 3.71 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 4.04 - 4.08 (m, 2H), 4.51 (bt, 1H), 6.31 (s, 1H), 9.56 (s, 1H) 497 (M-H)
E
A
B 6 a(400 MHz, M ^ -d) δ ppm 1.42 - 1.63 (m, 14H), 1.76 (s, 6H), 2.04 - 2.24 (m, 4H), 2.25 -2.34 (m, 2H), 3.11 (t, 2H), 3.30 (d, 1H), 3.44 - 3.47 (m, 1H), 3.64 - 3.76 (m, 2H), 4.50 (bd, 1H), 6.33 (s, 1H), 9.21 (s, 1H) 523 (M-H) c
A
B
OH
(400 MHz, DMSO-d) δ ppm 0.80 (3H, t), 0.90 - 1.05 (1H, m), 1.10 (6H, d), 1.10 - 1.30 (1H, m), 1.50 - 1.70 (2H, m), 1.60 (6H, s), 1.80 - 1.90 (2H, m), 3.20 - 3.50 (4H, m), 3.75 - 3.90 (3H, m), 6.20 (1H, s), 11.25 (1H, s)。 403 不適用 不適用
G -Ο
ο- (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 1.22 (6H, s), 1.60 - 1.75 (2H, m), 1.70 (6H, s), 1.75 - 1.85 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.31 (1H, s), 3.36 - 3.44 (3H, m), 3.45 (2H, s), 3.47 - 3.52 (2H, m), 3.85 - 3.95 (3H, m), 6.32 (1H, s)，11.35(lH, s)。 433
E c
B
ο 一 (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 1.23 (6H, s), 1.67 (6H, s), 1.85 -1.95 (2H, m), 2.39 - 2.55 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.30 - 3.40 (4H, m), 3.40 - 3.43 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.47 - 3.52 (2H, m)，6.32 (1H，S), 11.40 (lH，s)。 459 c c
B & (400 MHz, M -d) δ ppm 1.48 - 2.10 (m, 24H), 2.20 - 2.26 (m, 2H), 2.90 - 3.00 (m, 1H), 3.10 (d, 2H), 3.41 (d, 1H), 3.44 -3.50 (m, 1H), 3.73 - 3.79 (m, 1H), 3.82 (d, 1H), 4.57 (bt, 1H), 6.34 (s, 1H), 9.42 (s, 1H) 467 (M-H) c
A
B 142846 •127- 201018677 、0 17 (500 MHz, M -d) δ ppm 0.31 - 0.43 (2H, m), 0.57 - 0.72 (2H, m), 1.10 (9H, s), 1.13 -1.22 (1H, m), 1.72 (6H, s), 2.84 (2H, s), 3.87 (3H, s), 4.09 (2H, d, J=6.71 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.85 Hz), 7.44 (1H, d, J=8.85 Hz), 7.67 (1H, d, J=10.07 Hz), 8.02 (2H, d, J=8.85 Hz), 8.29 (1H, d, J=1.22 Hz), 10.09 (1H, 寬廣 s.)，11.60(lH,寬廣 s.) 564
F 市購
E 18 (500 MHz, M -d) δ ppm 1.38 - 1.55 (2H, m), 1.75 (6H, s), 1.86 (2H, dd, J=12.82, 1.83 Hz), 2.35 - 2.50 (1H, m), 3.03 (2H, d, J=6.41 Hz), 3.42 (2H, td, J=11.90, 1.83 Hz), 3.88 (3H, s), 3.90 - 4.02 (5H, m), 6.98 - 7.07 (2H, m), 7.52 - 7.67 (2H, m), 8.93 (1H, s) 437 不適用 不適用
D 19
(500 MHz, M -d) δ ppm 0.36 - 0.46 (2H, m), 0.62 - 0.73 (2H, m), 1.10 (9H, s), 1.15 -1.24 (1H, m), 1.31 (6H, s), 1.69 (6H, s)，2.71 (1H,寬廣 s·)，2.85 (2H, s), 3.68 (2H, s), 4.11 (2H, d, J=6.71 Hz), 6.27 (1H, s), 7.48 (1H, d, J=8.54 Hz), 7.69 (1H, dd, J=8.54, 1.83 Hz), 8.19 (1H, d, J=1.22Hz), 9.84 (1H, s) 531
F
A
A 20 姑W。、 〇- (500 MHz, M. ^ -d) δ ppm 1.74 (6H, s), 1.90 - 2.07 (4H, m), 3.36 (2H, td, J=11.67, 2.59 Hz), 3.47 - 3.61 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.02 (2H, dd, J=10.83, 3.20 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.54 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.54 Hz), 9.18 (1H, s) 423 不適用 不適用 ® 21 (500 MHz, M, -d) δ ppm 0.35 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.71 (2H, m), 1.11 (9H, s), 1.14-1.25 (1H, m), 1.34 (6H, s), 1.69 (6H, s), 2.85 (2H, s), 3.34 (3H, s), 3.45 (2H, s), 4.11 (2H, d, J=6.41 Hz), 6.62 (1H, s), 7.46 (1H, d, J=8.54 Hz), 7.70 (1H, dd, J=8.54, 1.53 Hz), 8.28 (1H, s), 9.53 (1H, s) 545
F
B
A 142846 -128- 201018677 22
OH (500 MHz, ^ -d) δ ppm 0.36 - 0.44 (2Η, m), 0.61 - 0.71 (2H, m), 1.09 (9H, s), 1.14 -1.24 (1H, m), 1.35 (6H, s), 1.70 (6H, s)，2.42 (1H,寬廣 s.)，2.85 (2H, s), 3.68 (2H, s), 4.10 (2H, d, J=6.71 Hz), 6.64 (1H, s), 7.47 (1H, d, J=8.54 Hz), 7.72 (1H, dd, J=8.54, 1.83 Hz), 8.17 (1H, d, J=1.53Hz), 9.49 (1H, s) 531 不適用 不適用 c 23 q-,° ο (400 MHz, M -d) δ ppm 0.93 (d, 6H), 1.02 - 1.05 (m, 2H), 1.13 - 1.15 (m, 2H), 1.58 -1.66 (in, 2H), 1.68 - 1.76 (m, 13H), 2.97 - 3.01 (m, 2H), 3.48 -3.54 (m, 1H), 3.73 - 3.89 (m, 3H), 4.70 (bt, 1H), 6.32 (s, 1H), 9.41 (s, 1H) 441 c
A
B 24 (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.77 (3H, d), 0.85 (3H, d), 1.32 (6H, d), 1.74 (6H, s), 1.78 - 1.85 (2H, m), 1.85 - 1.95 (2H, m), 3.40 -3.50 (3H, m), 3.80 - 3.90 (1H, m), 3.95 - 4.02 (2H, m), 6.41 (lH，s)。 417 不適用 不適用
G 25 OP 爲^6 (400 MHz, M. ^ -d) δ ppm 1.03 (t, 3H), 1.33 (d, 3H), 1.48 -1.53 (m, 2H), 1.59 - 1.66 (m, 4H), 1.71-1.74 (m, 10H), 1.78-2.10 (m, 6H), 3.21 - 3.24 (m, 1Ή), 3.42 (d, 1H), 3.46 - 3.51 (m, 1H), 3.73 - 3.79 (m, 1H), 3.84 (d, 1H), 4.58 (bs, 1H), 6.33 (s, 1H),9.71 (s, 1H) 455
E
A
B 26
(400 MHz, MeOD) δ ppm 1.32 (6H, s), 1.75 (6H, s), 1.80 - 1.90 (2H, m), 1.85 - 1.98 (2H, m), 3.45 (2H, t), 3.45 - 3.55 (2H, m), 3.55 (2H, s), 3.60 - 3.68 (2H, m), 3.80 - 2.90 (1H, m), 3.95 -4.03 (2H，m), 6.40 (1H, s)。 419 不適用 不適用 c 142846 129- 201018677 27 C?納 〔 0 0 io (400 MHz, M -d) δ ppm 1.45 - 1.93 (m, 22H), 1.96 - 2.08 (m, 6H), 3.40 (d, 1H), 3.44 -3.49 (m, 1H), 3.49 - 3.58 (m, 1H), 3.72 - 3.77 (m, 1H), 3.82 (d, 1H), 4.56 (bt, 1H), 6.32 (s, 1H), 9.50 (s, 1H) 467 (M-H) A A B 28 ρ 6 (400 MHz, M -d) δ ppm 1.47 - 1.53 (m, 2H), 1.57 - 1.60 (m, 2H), 1.63 - 1.95 (m, 14H), 2.03 - 2.12 (m, 2H), 3.42 (d, 1H), 3.47 - 3.51 (m, 1H), 3.74 -3.80 (m, 1H), 3.83 (d, 1H), 4.58 (bt, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.22 -7.27 (m, 2H), 7.83 - 7.87 (m, 2H), 9.53 (s, 1H) 493 (M-H) A A B 29 兩種非對映異構物之大約 1:1混合物，（400 MHz,農分 -c〇 <5 ppm 0.99 (3H，d，異構 物A), 1.15 (3H，d，異構物B)， 1.28 (3H, s，異構物 A)，1.30 (3H，s，異構物A), 1.35 (3H，s, 異構物B), 1.36 (3H, s,異構 物 B), 1.42- 1.70(5H，m，異構 物A+B)，1.73 (6H，s，異構物 A)，1.74 (6H，s,異構物 B), 1.75 - 2.03 (5H，m，異構物 A+B)，3.30 - 3.50 (4H, m，異 構物 A+B)，3.66 - 3.94 (2H, m, 異構物A+B), 3.99 - 4.10 (2H, m，異構物 A+B)，4.48 - 4.55 (1H，m，異構物A), 4.68 -4.75 (1H，m,異構物B)，6.29 (1H, s，異構物A)，6.32 (1H，s，異 構物B)，9.53 (1H, s，異構物 A)，9.54 (lH,s,異構物 B)。 473 E A 考1 B (1 30 (400 MHz, M ^ -d) δ ppm 1.00 (3H, t), 1.20- 1.32 (1H, m), 1.30 (6H, d), 1.51 - 1.62 (1H, m), 1.74 (6H, s), 1.82 - 1.90 (2H, m), 1.90 - 2.02 (2H, m), 3.33 - 3.43 (2H, m), 3.41 - 3.50 (1H, m), 3.50 - 3.57 (1H, m), 4.02 - 4.10 (2H, m), 6.30 (1H, s),9.62(lH，s)。 403 E A B1 142846 •130- 201018677
31 (400 MHz, -d) δ ppm 1.00 (3H,t), 1.20- 1.32 (lH,m), 1.30 (6H, d), 1.51 - 1.62 (1H, m), 1.74 (6H, s), 1.82 - 1.90 (2H, m), 1.90 - 2.02 (2H, m), 3.33 - 3.43 (2H, m), 3.41 - 3.50 (1H, m), 3.50 - 3.57 (1H, m), 4.02 - 4.10 (2H, m), 6.30 (1H, s),9.62(lH，s)。 403 E A B1 32 <〇 兩種非對映異構物之大約 1:1混合物，（400 MHz,扃分 -J) <5 ppm 0.99 (3H, d,異構 物A)，1.15 (3H, d,異構物B), 1.29 (3H, s，異構物B), 1.30 (3H, s,異構物B), 1.35 (6H，s, 異構物A), 1.45 - 1.88 (6H, m, 異構物A+B)，1.75 (6H, s,異 構物 A+B)，2.10 - 2.23 (2H, m， 異構物A+B), 2.23 - 2.40 (2H, m，異構物A+B), 3.10 (2H，t, 異構物A+B), 3.28 - 3.50 (1H， m，異構物 A+B), 3.65 · 3.95 (2H, m，異構物 A+B)，4.52 -4.57 (lH，m，異構物B)，4.70-4.75 (1H, m,異構物 A)，6.33 (1H，s，異構物B)，6.38 (1H, s， 異構物A)，9.19 (1H, s,異構 物 A)，9.20 (1H，s,異構物 B)。 499 C A B 33 (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 0.92 (3H, d), 1.18 (6H, d), 1.67 (6H, s), 1.83 - 1.93 (2H, m), 2.40 - 2.52 (2H, m), 3.37 (2H, t), 3.60 - 3.70 (1H, m), 4.71 (1H, d)，6.30 (lH，s), 11.35 (lH,s)。 415 C A B1 34 -y( Ν^ξΛΗΧ^ (500 MHz, ^ d ppm 0.35 -0.45 (2H, m), 0.61 - 0.70 (2H, m), 1.11 (9H, s), 1.15 - 1.24 (1H, m), 1.34 (6H, s), 1.69 (6H, s), 2.85 (2H, s), 3.35 (3H, s), 3.43 545 F C A (2H, s), 4.11 (2H, d, J=6.64 Hz), 6.28 (1H, s), 7.47 (1H, d, J=8.54 Hz), 7.68 (1H, dd, J=8.58, 1.64 Hz), 8.27 (1H, d, J=1.30 Hz), 9.84 (1H, s) 142846 -131 - 201018677 35
(500 MHz, M ^ -d) δ ppm 1.30 (3H, d, J=7.32 Hz), 1.31 (6H, d, J=2.75 Hz), 1.40 - 1.46 (1H, m), 1.50 - 1.58 (1H, m), 1.62- 1.66 (1H, m), 1.73 (6H, d, 1=12.82 Hz), 1.76 - 1.81 (1H, m), 2.29 (1H，寬廣8.)，2.42-2.50 (1H, m), 3.18 - 3.25 (1H, m), 3.33 (1H, td, J=11.83, 1.98 Hz), 3.44 (1H, td, J=11.75, 2.14 Hz), 3.69 (2H，寬廣5.),3.93-4.03 (2H, m), 6.32 (1H, s), 9.68 (1H, s) 403 不適用 不適用
K 36
(500 MHz, M ^ -d) S ppm 1.36 (6H, d, J=13.12Hz), 1.45 -1.73 (5H, m), 1.74 - 1.87 (7H, m), 2.15 - 2.25 (2H, m), 2.27 -2.40 (2H, m), 3.11 (2H, t, J=7.55 Hz), 3.38 (1H, d, J=9.31 Hz), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.75 - 3.84 (2H, m), 4.59 (1H, t, J=3.43 Hz), 6.37 (1H, s), 9.24 (1H, s) 485 c
A
B 37 (500 MHz, M Ί^-d) d ppm 0.25 -0.39 (2H, m), 0.51 - 0.72 (2H, m), 1.02 - 1.14 (1H, m), 1.39 (3H, t, J=7.25 Hz), 1.67 (6H, s), 3.02 (2H, d, J=7.32 Hz), 3.77 (3H, s), 4.13 (2H, q, J=7.22 Hz), 6.92 (2H, d, J=8.70 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.85 Hz), 9.12 (1H, s) 407 c
E
E 38 〇/_Vs- Ν-<χ o
(500 MHz, M, -d) δ ppm 1.44 (3H, t, J=7.25 Hz), 1.71 (6H, s), 1.86 - 2.05 (4H, m), 3.26 - 3.37 (2H, m), 3.44 - 3.59 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.92 -4.03 (2H, m), 4.17 (2H, q, J=7.22 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.70 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.85 Hz), 9.15 (1H, s) 437
E
E
E e 39
OH (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.45 (3H, t, J=7.17 Hz), 1.76 (6H, s), 1.82 - 1.96 (2H, m), 1.95 - 2.06 (2H, m), 3.47 (2H, td, J=11.79, 2.21 Hz), 3.80 - 3.96 (1H, m), 3.95 - 4.06 (2H, m), 4.23 (2H, q, J=7.17 Hz), 6.91 - 6.99 (2H, m), 7.49 - 7.53 (2H, m) 423 不適用 不適用 c 142846 -132- 201018677 40 o:s:o Hrr^o (500 MHz, M -d) δ ppm 1.40 (6H, s), 1.63 (6H, s), 1.76 (6H, s), 2.09 - 2.24 (4H, m), 2.26 - 2.40 (4H, m), 3.11 (2H, t, J=7.55 Hz), 3.26 (2H, t, J=7.51 Hz), 4.29 (2H, s), 6.35 (1H, s), 9.30 (1H, s) 645 c 不適用
L 41
Q Ο 參 (400 MHz, M -d) δ ppm 1.31-1.48 (m, 3H), 1.52 - 1.65 (m, 6H), 1.76 (s, 6H), 1.85 -1.90 (m, 2H), 1.98 (td, 2H), 2.03 -2.09 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.39 (td, 2H), 3.43 - 3.49 (m, 5H), 3.51 - 3.53 (m, 2H), 4.04 -4.09 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 9.59 (s’ 1H)。 473
E c
B 42 〇%
以1:2.45比例之兩種旋轉 異構物，（400 MHz, MeOD) δ ppm 1.33 (4.26H, s), 1.40 (1.74H, s), 1.76 (6H, s), 1.78 -1.95 (4H, m), 1.95 (0.87H, s), 2.07 (2.13H, s), 2.78 (0.87H, s), 2.88 (2.13H, s), 3.41 - 3.51 (2H, m), 3.63 (2H, s), 3.79 - 3.91 (1H, m), 3.95 - 4.03 (2H, m), 5.50 (1H，s), 6.45 (1H，s)。 430
E
D
B 43 0% (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.20 (6H, s), 1.55 (6H, s), 1.70 - 1.80 (2H, m), 1.75 - 1.85 (2H, m), 1.80 (3H, s), 3.30 - 3.40 (2H, m), 3.70 - 3.80 (1H, m), 3.85 -3.95 (2H,m), 6.30 (lH，s)。 416 不適用 不適用
Q 44 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 1.13 (2H, m), 1.20 - 1.30 (1H, m), 1.35 - 1.55 (6H, m), 1.57 - 1.68 (3H, m), 1.68 (6H, d)，1.75 - 1.84 (2H，m”3_30-3.42 (3H, m), 3.69 - 3.76 (1H, m), 3.83 - 3.95 (3H, m), 4.78 -4.83 (1H, m), 6.30 (1H, s), 11.42 (1H, s) 443
E
A
B 142846 133- 201018677
45 (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.10 -1.35 (4H, m), 1.40 - 1.60 (4H, m), 1.60 - 1.70 (2H, m), 1.75 (6H, s), 2.13 - 2.23 (2H, m), 2.23 - 2.40 (2H, m), 3.08 (2H, t), 3.40 - 3.50 (1H, m), 3.80 - 3.90 (1H, m), 4.83 - 4.90 (1H, m), 6.35 (1H, s), 9.25 (1H, s) 469 C A B 46 〇0 兩種非對映異構物之大約 1:1混合物，（400 MHz,農命· -J) δ ppm 0.99 (3H，d,異構 物A)，1.15 (3H，d，異構物B)， 1.29 (3H, s，異構物B)，1.31 (3H，s，異構物B), 1.35 (6H, s， 異構物 A), 1.45 - 1.88 (6H，m, 異構物A+B)，1.75 (6H, s，異 構物 A+B), 2.10 - 2.23 (2H，m， 異構物 A+B)，2.23 - 2.40 (2H， m，異構物A+B)，3.10 (2H，t， 異構物A+B)，3.28 - 3.50 (1H, m，異構物 A+B)，3.65 - 3.95 (2H，m，異構物 A+B)，4·52 -4.57 (lH，m，異構物B), 4.70-4.75 (1H，m,異構物 A), 6.33 (1H，s,異構物B)，6.38 (1H，s, 異構物A)，9.19 (1H，s，異構 物 A), 9.20 (1H，s,異構物 B)。 499 C A (I B 47 (400 MHz, M -d) δ ppm 1.75 (s, 6H), 1.80 - 2.02 (m, 6H), 2.93 - 3.00 (m, 1H), 3.35 -3.55 (m, 7H), 4.02 - 4.08 (m, 4H)，6.23 (s，1H), 9.60 (s, 1H)。 387 E A 48 (400 MHz, M ^ -d) δ ppm 1.75 (s, 6H), 1.80 - 1.92 (m, 4H), 2.15 - 2.22 (m, 2H), 2.26 -2.38 (m, 2H), 2.93 - 3.01 (m, 1H), 3.10 (t, 2H), 3.52 (td, 2H), 4.02 - 4.06 (m, 2H), 6.28 (s, 1H)，9.30 (s，1H)。 413 C A B 142846 134- 201018677
49 (400 MHz, M -d) δ ppm 1.74 (s, 6H), 1.79 - 1.89 (m, 2H), 1.91 - 2.13 (m, 5H), 2.28 -2.34 (m, 1H), 2.28 - 2.34 (m, 1H), 3.75 (tt, 2H), 3.41 - 3.47 (m, 1H), 3.89 - 3.94 (m, 1H), 3.97 - 4.08 (m, 3H), 4.96 - 5.00 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 9.64 (s, 1H)。 373 E A B 50 (400 MHz, M -d) δ ppm 1.76 (s, 6H), 1.97 - 2.12 (m, 3H), 2.14 - 2.22 (m, 2H), 2.26 -2.38 (m, 3H), 3.09 (t, 2H), 3.89 -4.02 (m, 2H), 4.96 - 5.00 (m, 1H), 6.38 (s，1H), 9.28 (s, 1H)。 399 C A B 51 (400 MHz, M ^ -d) δ ppm 1.75 (s, 6H), 2.04 - 2.22 (m, 3H), 2.26 - 2.40 (m, 3H), 3.10 (m, 2H), 3.48 - 3.55 (m, 1H), 3.80 - 3.84 (m, 1H), 3.87 - 3.93 (m, 1H), 3.98 - 4.03 (m, 1H), 4.08 (dd, 1H), 6.30 (s, 1H), 9.29 (s，lH)。 399 C A B 52 a (400 MHz, M i^-d) δ ppm 1.75 (s, 6H), 1.83 - 1.87 (m, 2H), 1.92 - 1.99 (m, 1H), 20.1 -2.15 (m, 1H), 2.31 - 2.40 (m, 1H), 3.34 - 3.55 (m, 4H), 3.81 -3.85 (dd, 1H), 3.87 - 3.95 (m, 1H), 3.98-4.11 (m, 5H), 6.25 (s, 1H), 9.64 (s, 1H)。 373 E A B 53 C>S^o (400 MHz, ^ -d) δ ppm 1.18 - 1.40 (m, 4H), 1.53 - 1.63 (m, 2H), 1.73 (s, 6H), 1.81 -1.92 (m, 6H), 2.01 - 2.05 (m, 2H), 2.93 - 3.01 (m, 1H), 3.21 (tt, 1H), 3.53 (td, 2H), 4.03 -4.07 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 9.87 (s，lH)。 385 A A B 54 c?她 (400 MHz, -d) δ ppm 1.21 - 1.31 (m, 4H), 1.56 - 1.61 (m, 1H), 1.69 - 1.75 (m, 7H), 1.89 - 1.92 (m, 2H), 1.99 - 2.14 (m, 5H), 2.29 - 2.37 (m, 1H), 3.21 (tt, 1H), 3.91 - 4.04 (m, 2H), 4.98 - 5.01 (m, 1H), 6.36 (s, 1H)，9.88 (s，1H)。 371 A A B 142846 -135- 201018677
55 (400 MHz, M -d) δ ppm 1.71 - 1.74 (m, 9H), 1.80 - 1.87 (m, 2H), 1.96 (qd, 2H), 2.10 -2.14 (m, 1H), 2.97 - 3.04 (m, 1H), 3.37 (td, 2H), 3.41 - 3.55 (m, 3H), 3.90 - 3.95 (m, 1H), 4.03 - 4.09 (m, 3H), 6.24 (s, 1H)，9.64(s，1H)。 387 E A B 56 〇rys^\l^ bLC-MS滞留時間： 6.28分鐘。 373 不 適 用 不 適 用 B 57 bLC-MS滯留時間： 6.30分鐘 373 不 適 用 不 適 用 B 58 7¾¾ 3 (400 MHz, M ^-d) δ ppm 0.93 (d, 6H), 1.66 - 1.91 (m, 13H), 2.94 - 3.01 (m, 3H), 3.52 (td, 2H), 4.02 - 4.06 (m, 2H), 6.27 (s，1H)，9.47 (s，1H)。 373 C A (I B 59 (400 MHz, ^ i^r -d) δ ppm 0.89 (d, 6H), 1.62 - 1.74 (m, 9H), 1.95 - 2.09 (m, 3H), 2.24 -2.32 (m, 1H), 2.95 - 2.99 (m, 2H), 3.86 - 3.91 (m, 1H), 3.93 -3.99 (m, 1H), 4.93 - 4.97 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 9.48 (s, 1H)。 359 C A B 60 (400 MHz, M -d) δ ppm 1.58 (s, 3H), 1.74 (s, 6H), 1.83 -2.03 (m, 7H), 2.44 - 2.51 (m, 1H), 3.35 - 3.49 (m, 3H), 3.84 -3.89 (m, 1H), 3.97 - 4.08 (m, 3H), 6.36 (s，1H), 9.62 (s, 1H)。 387 E A B( 61 (400 MHz, M -d) δ ppm 1.55 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.87 - 2.03 (m, 3H), 2.39 - 2.46 (m, 1H), 3.80 - 3.86 (m, 1H), 3.93 - 3.98 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.20 - 7.24 (m, 2H), 7.79 - 7.82 (m, 2H), 9.54 (s，lH)。 397 A A B 142846 -136- 201018677
62 (400 MHz, Μ ^ -d) δ ppm 1.15 (3Η, d), 1.29 (6Η, s), 1.75 (6H, s), 2.13 - 2.22 (2H, m), 2.25 - 2.40 (2H, m), 3.10 (2H, t), 3.89 (1H, q), 6.32 (1H, s), 9.28 (lH，s)。 415 C A B1 63 0〇^〇Η (400 MHz, M -d) δ ppm 1.16 - 1.18 (3H, m), 1.2 - 1.29 (2H, m), 1.31 (6H, s), 1.63 -1.73 (2H, m), 1.74 (6H, s), 2.04 (2H, bs), 2.09 - 2.1 (2H, m), 2.19 - 2.24 (2H, m), 3.09 - 3.22 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.89 -3.94 (1H, m), 6.32 (1H, s), 9.81 (lH，s)。 417 D A B1 64 兩種非對映異構物之大約 1:1.66 混合物，（400 MHz,扃 僉-J) δ ppm 0.84 (3H，t，異 構物A)，0.93 (3H，t，異構物 B)，1.28 (3H，s，異構物 B)， 1.30 (3H，s，異構物 B)，1.33 (3H, s，異構物A)，1.36 (3H，s, 異構物 A), 1.43 - 1.61 (7H, m, 異構物A+B), 1.73 (6H, s,異 構物 A+B), 1.77 - 2.01 (5H, m, 異構物A+B), 3.30 - 3.60 (5H， m，異構物 A+B), 3.79 - 3.97 (1H，m，異構物 A+B)，3.97 -4.07 (2H, m，異構物 A+B)， 4.39 - 4.45 (lH，m，異構物B)， 4.58 - 4.64 (lH，m，異構物 A)， 6.28 (1H，s,異構物 B)，6.32 (11〇，異構物八)，9.51(1氏5, 異構物A)，9.54 (1H, s,異構 物B)。 487 E A B 142846 -137- 201018677 65
兩種非對映異構物之大約 1:1.25 混合物，（400 MHz,扃 访-c〇 5 ppm 0.84 (3H, t,異 構物A)，0.93 (3H，t,異構物 B), 1.28 (3H, s，異構物 B)， l. 29 (3H，s，異構物 B)，1.33 (3H, s，異構物A), 1.36 (3H，s， 異構物 A), 1.43 - 1.61 (7H, m， 異構物A+B), 1.73 (6H，s,異 構物 A+B), 1.77 - 2.01 (5H，m， 異構物 A+B)，3.30 - 3.60 (5H, m, 異構物 A+B)，3.79 - 3.97 (1H，m,異構物 A+B)，3.97 -4.07 (2H，m，異構物 A+B)， 4.39 - 4.45 (1H，m，異構物B)， 4.58 -4.64 (1H，m，異構物 A)， 6.28 (1H, s,異構物B), 6.32 (lH,s,異構物A)，9.51 (lH，s， 異構物A)，9.54 (1H，s，異構 物B)。 487
E
A
B 66
OH (400 MHz, ^ ίΫ -d) δ ppm 1.30 (3H, t), 1.16 (3H, d), 1.30 (6H, s), 1.33 (3H, d), 1.55 - 1.70 PH，m)，1.73(6H，d)，1.95-2.07 (1H, m), 3.15 - 3.30 (1H, m), 3.90 (1H, q), 6.30 (1H, s), 9.80 (1H，s)。 361
E
A
1A B 67
(400 MHz, MeOZ)) δ ppm 1.35 (6H, s), 1.78 (6H, s), 1.75 - 1.85 (1H, m), 2.20 - 2.30 (1H, m), 2.77 - 2.89 (1H, m), 3.32 - 3.48 (3H, m), 3.36 (3H, s), 3.52 -3.57 (4H, m), 3.57 - 3.63 (2H, m), 3.73 - 3.81 (1H, m), 3.84 -3.92 (1H, m), 3.97 - 4.04 (1H, m)，6.48(lH，s)。 ° 433
E c
B o- (400 MHz, M. -d) δ ppm 1.35 (6H, s), 1.6 (4H, s), 1.79 (6H, s), 2.65 - 2.75 (2H, m), 3.25 - 3.3 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.53 (2H, s), 3.54 - 3.55 (2H, m), 3.59 - 3.63 (2H, m), 6.39 (1H，s),9.11(1H,s)。 445 不適用 不適用 142846 -138 - 201018677 69 (400 MHz, g, -d) δ ppm 1.18 (3Η, t), 1.32 (6Η, s), 1.73 (6H, s), 1.82 - 1.89 (2H, m), 1.90 - 2.00 (2H, m), 3.33 - 3.41 (2H, m), 3.41 - 3.62 (9H, m), 4.01 - 4.09 (2H, m), 6.30 (1H, s)，9.57(lH，s)。 447
E c
B 70
(400 MHz, MeOD) δ ppm 1.40 (6H, s), 1.75 (6H, s), 1.70 - 1.95 (4H, m), 2.72 (3H, s), 3.29 (2H, s,與溶劑殘留吸收峰重 .)，3.40 - 3.49 (2H,m)，3.80-3.90 (1H, m), 3.93 - 4.02 (2H, m), 6.48 (1H, s)。 388 不適用 不適用 ❹ 71
(500 MHz, M -d) δ ppm 1.35 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.45 -1.63 (4H, m), 1.64 - 1.72 (1H, m), 1.75 (6H, s), 1.77 - 1.90 (3H, m), 1.92 - 2.03 (2H, m), 3.34 - 3.53 (5H, m), 3.74 - 3.82 (2H, m), 4.06 (2H, dd, J=11.60, 3.51 Hz), 4.58 (1H, t, J=3.36 Hz), 6.33 (1H, s), 9.58 (1H, s) 481 [M+Na], 375 [M+H- C5H80]
E
A
B 72
(500 MHz, MeOD) δ ppm 1.07 (3H, d, J=6.41 Hz), 1.28 (6H, d, J=8.16 Hz), 1.75 (6H, s), 1.80 - 1.91 (2H, m), 2.15 (2H, d, J=12.59 Hz), 2.84 (3H, s), 2.84 - 2.91 (2H, m), 3.73 - 3.86 (4H, m), 6.37 (lH, s) 466
G
A
2 B 73
(400 MHz, M ^ -d) δ ppm 1.05 (3H, d), 1.30 (6H, d), 1.72 (6H, s), 1.85 - 1.90 (2H, m), 1.90 - 2.05 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.33 - 3.42 (2H, m), 3.40 -3.51 (2H, m), 4.00 - 4.08 (2H, m)，6.60 (lH，s), 9.28 (1H, s)。 403
E
B
B 74
(400 MHz, M, -d) δ ppm 1.32 (6H, s), 1.71 (6H, s), 1.83 -1.90 (2H, m), 1.90 - 2.02 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.35 - 3.46 (3H, m), 3.46 - 3.50 (2H, m), 3.3.53 (2H, s), 3.53 - 3.57 (2H, m), 4.00 - 4.08 (2H, m), 6.51 (1H,s),9.28(1H,s)。 433
E
B
B 142846 -139- 201018677 75 (400 MHz, -d) δ ppm 54 (6H, s), 1.73 (6H, s), 1.81 -1.88 (2H, m), 1.90 - 1.99 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.36 - 3.49 (7H, m), 4.01 - 4.08 (2H, m), 6.38 (1H, s), 9.60 (1H，s)。 419
E c
B 76
(400 MHz, M ^ -d) δ ppm 1.12 (3H, d), 1.32 (6H, d), 1.72 (6H, s), 1.84 - 1.91 (2H, m), 1.92 - 2.04 (2H, m), 3.32 - 3.41 (2H, m), 3.41 - 3.50 (2H, m), 3.91 (1H, q), 4.00 - 4.08 (2H, m)，6.62(lH，s)，9.30(lH，s)。 389 不適用 不適用 c 77
(400 MHz, DMSO-d) δ ppm 0.92 (3H, d), 1.18 (6H, d), 1.59 (6H, s), 3.60 - 3.70 (1H, m), 4.80 (1H, d), 6.20 (1H, s), 7.49 (2H, t), 7.78 - 7.85 (2H, m), 11.30 (1H，s)。 399
A
A
B e 78
(400 MHz, M -d) δ ppm 1.35 (6H, s), 1.73 (6H, s), 1.84 -1.92 (2H, m), 1.92 - 2.01 (2H, m), 3.32 - 3.41 (2H, m), 3.41 -3.51 (1H, m), 3.51 - 3.55 (2H, m), 3.55 (2H, s), 3.64 - 3.69 (2H, m), 4.00 - 4.08 (2H, m), 6.61 (lH，s)，9.30 (1H，s)。 419 不適用 不適用 c 79 〇- (400 MHz, M -d) δ ppm 1.33 (6H, s), 1.41 - 1.53 (2H, m), 1.72 (6H, s), 1.80 - 1.90 (2H, m), 2.33 - 2.48 (1H, m), 2.90 (2H, d), 3.36 (3H, s), 3.37 -3.46 (2H, m), 3.47 - 3.55 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.56 - 3.62 (2H, m), 3.90 - 4.00 (2H, m), 6.35 (1H，s)，9.33 (1H, s)。 447
B c
B
Q (400 MHz, Mj ^ -d) δ ppm 1.55 (3H, d), 1.30 (6H, d), 1.40 -1.52 (2H, m), 1.71 (6H, s), 1.80 -1.90 (2H, m), 2.33 - 2.47 (1H, m), 2.93 (2H, d), 3.30 (3H, s), 3.37 - 3.50 (3H, m), 3.90 - 3.98 (2H, m), 6.65 (1H, s), 9.05 (1H, s)。 417
B
B
B 142846 -140- 201018677 81
(400 MHz, M ^ ~d) δ ppm 1.57 (6H, s), 1.73 (6H, s), 1.80 -1.89 (2H, m), 1.89 - 2.02 (2H, m), 3.30 - 3.50 (5H, m), 3.62 -3.72 (2H, m), 3.98 - 4.12 (2H, m), 6.31 (lH,s), 9.65 (lH,s)。 405 不適用 不適用 c 82 0:55
(400 MHz, M ^ ~d) δ ppm 1.33 (6H, s), 1.74 (6H, s), 1.93 -2.15 (4H, m), 2.74 - 2.85 (2H, m), 2.80 (3H, s), 3.26 - 3.40 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.47 -3.55 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.56 -3.62 (2H, m), 3.80 - 3.89 (2H, m)，6.31(lH，s),9.42(lH，s)。 510
G c
B 83
(400 MHz, M -d) δ ppm 1.11 - 1.15 (3H, d), 1.30 - 1.36 (6H, d), 1.40 - 1.53 (2H, m), 1.72 (6H, s), 1.81 - 1.88 (2H, m), 2.31 - 2.47 (1H, m), 2.93 (2H, d), 3.38 - 3.46 (2H, m), 3.89 - 3.97 (2H, m), 6.70 (1H, s)，9.10(lH,s)。 403 不適用 不適用 c 84
Cr^V
(400 MHz, $L ^ -d) δ ppm 1.35 (6H, s), 1.45 - 1.55 (2H, m), 1.8 (6H, s), 1.85 - 1.92 (2H, m), 2.35 - 2.50 (1H, m), 2.95 (2H, d), 3.40 - 3.50 (2H, m), 3.50 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.95 -4.02 (2H, m), 4.5 (2H, s), 6.35 (1H, s), 6.9 (2H, d), 7.25 (2H, d), 9.4 (1H, s) 509
B c
B ο- 85 o:s (400 MHz, M ^ -d) δ ppm 1.33 (6H, s), 1.74 (6H, s), 1.92 -2.13 (4H, m), 2.75 - 2.85 (2H, m), 2.79 (3H, s), 3.25 - 3.37 (1H, m), 3.53 (2H, s), 3.52 -3.57 (2H, m), 3.65 - 3.70 (2H, m), 3.80 - 3.89 (2H, m), 6.30 (1H,s)，9.48(1H,s)。 496 不適用 不適用 c 142846 141 - 201018677
OH (400 MHz, $L ^ -d) δ ppm 1.32 (6H, s), 1.43 - 1.53 (2H, m), 1.71 (6H, s), 1.80 - 1.88 (2H, m), 2.30 - 2.47 (1H, m), 2.89 (2H, d), 3.36 - 3.45 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.52 - 3.58 (2H, m), 3.65 - 3.72 (2H, m), 3.89 - 3.99 (2H, m), 6.32 (1H, s), 9.35 (1H, s)。 433 C 不適用 不適用 87
(250 MHz, M ^ -d) δ ppm 1.15 (3H, d, 1=6.40 Hz), 1.29 (6H, s), 1.75 (6H, d, J=2.59 Hz), 2.97 (1H, dd, J=14.62, 3.50 Hz), 3.27 - 3.42 (2H, m), 3.44 - 3.70 (4H, m), 3.80 (1H, dd, J=11.42, 2.74 Hz), 3.91 (1H, q, J=6.40 Hz), 4.11 - 4.29 (1H, m), 6.34 (1H, s), 9.66 (1H, s) 405
H
A 參 (250 MHz, M -d) δ ppm 1.17 (3H, d, J=6.40 Hz), 1.30 (6H, s), 1.42 - 1.64 (1H, m), 1.73 (6H, s), 1.81 - 2.18 (4H, m), 2.23 - 2.44 (1H, m), 2.94 -3.13 (2H, m), 3.39 (1H, dd, J=8.53, 6.40 Hz), 3.69 - 3.98 (4H, m), 6.36 (1H, s), 9.40 (1H, s) 403
A
N (250 MHz, M -d) δ ppm 1.16 (3H, d, J=6.40 Hz), 1.28 (6H, s), 1.44 - 1.60 (1H, m), 1.75 (6H, s), 1.85 - 2.16 (4H, m), 2.22 - 2.40 (1H, m), 2.96 -3.11 (2H, m), 3.38 (1H, dd, J=8.60, 6.47 Hz), 3.67 - 3.97 (4H, m), 6.35 (1H, s), 9.42 (1H, s) 403
A
N a不純物係存在 b ESI+/-離子模式’ Zorbax Eclipse XDB-C8，5微米4.6 x 150毫米管柱；梯度液： 5 %B至5% B (0分鐘至2分鐘），5 %B至90% B (2分鐘至7分鐘），90 %B至95% B (7分鐘至9分鐘），95 %B至5% B (9分鐘至9.3分鐘），5 %B至5% B (9.3分鐘 至10_0分鐘）。流率：1.5毫升/分鐘，A=(水+ 0.1%曱酸）b =(乙腈+ 0.1%甲 酸）。二極體陣列偵測器 生物學性質之評估 142846 -142- 201018677 式i化合物之生物學性質係使用下文所述之檢測評估。 A.人類CB1與CB2受體結合： 實驗方法： CB2細胞膜係購買且製自安定地以人類CB2受體cDNA轉 染之HEK293 EBNA細胞（perkin Elmer生命與分析科學）。CB1細 胞膜係單離自安定地以人類CB1受體與G 〇:16 cDNA共轉染 之HEK細胞。使細胞膜製劑結合至閃爍珠粒（Ysi—聚-L-離胺酸 φ SPA珠粒，GE保健），在含有 50mMTris，pH7.5,2.5mMEDTA，5mM MgCl2,0.8%不含脂肪酸之牛血清白蛋白之檢測緩衝液中，於 室溫下歷經4小時。未結合之細胞膜係藉由在檢測緩衝液中 洗滌而被移除。將細胞膜-珠粒混合物以每井15微克細胞膜 (CB2)或每井2.5微克(CB1)及每井1毫克SPA珠粒之量，添加 至96井檢測板中。將化合物以劑量-回應濃度添加至細胞膜 -珠粒混合物中，該濃度範圍為1 X 10_5M至1 X 10_1 QM，具有 最後 0.25% DMSO。藉由添加 3H-CP55940 (Perkin Elmer 生命與分 Ο 析科學），在最後濃度為1.5nM (CB2)或2·5ηΜ (CB1)下，引發競 爭反應。反應物係在室溫下培養18小時，並在TopCountNXT 板讀取器上讀取。總計與非專一性結合係於1.25uM Win 55212 (Sigma)不存在與存在下測定。對各化合物之IC50值係以抑制 放射性標識配位體對受體之專一性結合達50%之化合物濃 度，使用XLFit4.1四參數計算術模式計算。使用Cheng-Prusoff 方程式，將IC50值轉化成抑制常數(Ki)值。 B· cAMP合成之CB2R所媒介之調節： 根據下述實驗方法，評估本發明化合物關於其CB2催動 142846 -143- 201018677 劑或逆催動劑活性。藉由上述結合檢測証實會結合至 CB2，但其藉此檢測未証實顯示cAMP合成之CB2R所媒介調 節之化合物，係被假設為CB2拮抗劑。 實驗方法： 將表現人類CB2R之CHO細胞（Euroscreen)，於每井5000個細 胞之密度下，覆蓋在384井板中，並於37°C下培養過夜。在 移除培養基後，將細胞以被稀釋於含有1 mM IBMX，0.25% BSA及10uM弗斯科林（forskolin)之刺激緩衝劑中之待測化合 物處理。此檢測係在37°C下培養30分鐘。使細胞溶解，並 使用DiscoverX-XS cAMP套件，按照製造者之擬案，度量cAMP 濃度。在此環境中，催動劑將會降低弗斯科林所引致之 cAMP生產，而逆催動劑將進一步增加弗斯科林所引致之 cAMP生產。催動劑之EC50係按下述計算。藉由弗斯科林所 產生cAMP之最大量，與藉由luM CP55940所抑制cAMP之含量 比較，係被定義為100%。各試驗化合物之EC50值係以抑制 弗斯科林所刺激cAMP合成之50%下之濃度測得。數據係使 ⑩ 用四參數計算術模式分析（XLfit 4.0之模式205)。 C. cAMP合成之CB1R所媒介之調節： 根據下述實驗方法，評估本發明化合物關於其CB1催動 劑或逆催動劑活性。藉由上述結合檢測証實會結合至 CB1，但其藉此檢測未証實顯示cAMP合成之CB1R所媒介調 節之化合物，係被假設為CB1拮抗劑。 實驗方法： 將表現人類CB1R之CHO細胞（Euroscreen)，於每井5000個細 142846 144 201018677 胞之密度下，覆蓋在384井板中，並於37°C下培養過夜。在 移除培養基後，將細胞以被稀釋於含有1 mM IBMX，0.25% BSA及10uM弗斯科林（forskolin)之刺激緩衝劑中之待測化合 物處理。此檢測係在37°C下培養30分鐘。使細胞溶解，並 使用DiscoverX-XS cAMP套件，按照製造者之擬案，度量cAMP 濃度。在此環境中，催動劑將會降低弗斯科林所引致之 cAMP生產，而逆催動劑將進一步增加弗斯科林所引致之 • cAMP生產。催動劑之EC50係按下述計算。藉由弗斯科林所 產生cAMP之最大量，與藉由luM CP55940所抑制cAMP之含量 比較，係被定義為100%。各試驗化合物之EC50值係以抑制 弗斯科林所刺激cAMP合成之50%下之濃度測得。數據係使 用四參數計算術模式分析（XLfit 4.0之模式205)。 具有催動劑活性之化合物 經由利用上述檢測，發現化合物顯示催動劑活性，且因 此特別良好地適合用於治療疼痛以及治療發炎。本發明之 φ 較佳化合物係具有活性範圍為CB2 (<500nM)與CB1 (>20000)。 治療用途 正如可藉由上述檢測所証實，本發明化合物可使用於調 節CB2受體功能。由於此項事實，故此等化合物具有治療 藉由CB2受體功能所媒介或將得利於調節CB2受體功能之 疾病狀態與症狀之治療用途。 由於本發明化合物會調節CB2受體功能，故其具有極有 用之消炎與免疫壓抑活性，且其可以藥物被使用於病患中， 特別是以如下文所提出之醫藥組合物形式，以治療疾病狀 142846 -145- 201018677 態與症狀。 正如先前所指出者，作為CB2催動劑之化合物亦可用以 治療疼痛。 根據本發明之催動劑、拮抗劑及逆催動劑化合物可以藥 物使用於病患中，以治療下列伴隨著炎性過程之疾病狀態 或適應徵： ⑴ 肺病：例如氣喘、枝氣管炎、過敏性鼻炎、氣腫、 成人呼吸困難徵候簇（ARDS)、養鴿者疾病、農民肺、 反性阻塞肺病（c〇PD)，氣喘，包括過敏性氣喘（異位性 或非異位性）以及運動所引致之枝氣管縮小、職業性氣 喘、氣喘之病毒_或細菌惡化、其他非過敏性 :鳴嬰倾候簇，，，肺塵埃沉著病，包括銘塵埃入肺病、 厌末〉儿者病、石綿沉著病、石末沉著病、睫毛脫落、 鐵質沉著病1土沉著病、於末沉著病及棉屑沉著病； ⑻風濕疾病或自身免疫疾病或肌骨疾病：所有形式 之風濕疾病，尤其是風濕性關節炎、急性風濕熱及多 肌痛風濕病；反廣极關飲火· 愿拴關卽炎，風濕柔軟組織疾病，i 他起源之炎性牟齡鈿桃· & — ”浐，、且織疾病，變性關節疾病中之關筋 炎病徵（關節病）；腱本 )腱炎、黏液囊炎 '骨關節炎、外僖 性關節炎；任何起泝之&鼷墩 人外傷 疮麻“ ♦病’例如系統性紅斑狼 瘡、硬皮病、多肌炎、古火 ^ 皮肌火、习吆制徵候簇、s出 病、Felty徵候簇； _氏 疾病； 質疏秦症，以及其他骨質耗損 (iii>過敏性疾病：所有报+ + 有形式之過敏性反應，例如血管 142846 201018677 神經性水腫、乾草熱、昆蟲咬傷，對藥物'血液衍生 物、對比劑等之過敏性反應，過敏性休克（過敏性反應） 尊麻療、血管神經性水腫及接觸性皮膚炎； (1V)血管疾病：節結性全動脈炎、節結性多動脈炎、 節結性動脈周圍炎、顳肌動脈炎、Wegner肉芽腫病、 &細胞關節炎、動脈粥瘤硬化、再灌注損傷及結節性 紅斑； φ (V)皮膚病：例如皮膚炎、牛皮癖；晒斑、灼傷、濕 療； …、 (vi)腎病：例如腎病徵候簇；及所有類型之腎炎，例 如絲球體性腎炎；胰臟炎； ⑽肝病： <列如急性肝細胞崩解；各種起源之急性肝 炎，例如病毒、毒性、藥物所引致者；及慢性攻擊性 及/或慢性間歇性肝炎； (vm)胃腸疾病：例如炎性腸疾病、刺激性腸徵候襄、 • 區域性腸炎（克隆氏病）、潰癌性結腸炎；胃炎；口療 潰瘍、腹腔疾病、區域性迴腸炎、胃與食管回流疾病· (ix)神經保護：例如在中風後之神經變性治療上；心 動停止；肺旁通；外傷性腦部傷害；脊趟損其: 似情況； 類 ⑻眼睛疾病：過敏性角膜炎、葡萄膜炎或虹媒炎； 結合膜炎；目衾炎；視神經神經炎；脈絡膜炎. ’ 及共感性眼炎； ' ’月光眼 W耳部、鼻子及咽喉（ENT)區域之疾病··例如耳鳴· 142846 -147- 201018677 因接觸性濕疹、感染 過敏性鼻炎或乾草熱；外耳炎 等所造成者；及中耳炎； ㈣神經病學疾病：例如腦水腫，特別是腫瘤相關之 ^ 夕發性硬化，急性腦脊髓炎；腦膜炎；急性
“髓貝傷，創傷，癡呆症，特別是變性癡呆症(包括老 年癡呆症’阿耳滋海默氏病；巴金生氏病及c咖戊臟_ —b疾亨丁頓氏舞蹈症，触氏病；運動神經元 疾病）、血管癡呆症（包括多梗塞癡呆症）以及與顧内空 間佔據損傷有關聯之癡呆症；感染及相關症狀（包括 HIV感染）；Gui驗.Bafre徵候竊；重症肌無力、中風； 及各種形式之猝發，例如點頭痙攣； (xm)血液疾病：後天溶血性貧血；再生障礙性貧血及 原發性企小板減少症； ⑽）腫瘤疾病：急性淋巴白血病；霍奇金（H〇dgkin)氏 疾病、惡性淋巴瘤；淋巴肉芽腫病；·淋巴肉瘤；固體 惡性腫瘤；外延性轉移；
㈣内分泌疾病··内分泌眼病；时泌眼眶病；甲狀 腺毒危象；deQuervain氏甲狀腺炎；橋本氏甲狀腺炎； Basedow氏病；肉芽腫曱狀腺炎；淋巴瘤性曱狀腺腫； 及Grave氏病；第I型糖尿病（胰島素依賴性糖尿病）； (xvi)器官與組織移植及移植物_對宿主疾病； (XVII)休克之嚴重狀態，例如敗血性休克、過敏性休克 及系統炎性回應徵候簇（SIRS); (xviii)急性疼痛，譬如牙痛，手術期、手術後疼痛，外 142846 -148· 201018677 傷性疼痛、肌肉疼痛、於燒傷皮膚上之疼痛、晒斑、 三叉神經痛、晒傷；胃腸道或子宮之痙攣、急性腹痛； (XIX) 内臟疼痛，譬如與慢性骨盆疼痛有關聯之疼痛、 胰腺炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、腎絞痛、絞痛、 痛經、行經、婦科學疼痛、刺激性腸徵候簇（IBS)、非 /貝瘍性消化不良、非心臟病胸痛、心肌絕血； (XX) 神經病原性疼痛，譬如下背疼痛、非癌療神經痛、 Φ 疱疹後神經痛、糖尿病患者之神經病、神經損傷、後 天免疫不全徵候簇（AIDS)相關之神經病原性疼痛、頭 部損傷、疼痛外傷性單神經病、毒素與化學療法所引 致之疼痛、幻想肢疼痛、疼痛多神經病、丘腦疼痛徵 候簇、中風後疼痛、中柩神經系統損傷、手術後疼痛、 殘肢疼痛、重複動作疼痛、因乳房切除術後徵候簇所 引致之疼痛、多發性硬化、根撕除、胸廓切開術後徵 候簇、神經病原性疼痛有關聯之痛覺過敏及感覺異常； 參 （XX1)藉由病症所引致或與其有關聯之炎性/感受傷害 疼痛’譬如骨關節炎、風濕性關節炎、風濕疾病、鍵 滑膜炎、痛風、女陰痛、肌筋膜疼痛（肌肉損傷、纖維 肌痛）、腱炎、骨關節炎、幼年關節炎、脊椎炎、痛風 關節炎、牛皮癬關節炎、肌骨疼痛、纖維肌痛、扭 傷與勞傷、交感神經上保持之疼痛、肌炎、與偏頭痛 有關聯之疼痛、牙痛、流行性感冒及其他病毒感染， 譬如一般感冒、風濕熱、系統性紅斑狼瘡； (xxii)藉由腫瘤所引致或與其有關聯之癌症疼痛，譬如 142846 -149- 201018677 淋巴白血病；霍奇金（Hodgkin)氏疾病、惡性淋巴瘤；淋 巴肉芽腫病；淋巴肉瘤；固體惡性腫瘤；外延性轉移·， (xxiii) 頭痛，譬如群集頭痛、具有及未具有先兆之偏頭 痛、緊張類型之頭痛、具有不同來源之頭痛，頭痛病 症’包括預防與急性用途； (xxiv) 各種其他疾病狀態或症狀，包括經皮經管腔冠狀 血管造形術後之再狹窄、急性與慢性疼痛、動脈粥瘤 硬化、再灌注損傷、鬱血性心衰竭、心肌梗塞、熱損 傷、創傷續發之多重器官傷害、壞死性小腸結腸炎及 與血液透析、白血球電泳及粒性血球輸血有關聯之徵 候簇’肉狀瘤病、齒齦炎、發熱、由於與灼傷有關聯 之創傷所造成之水腫、扭傷或骨折、腦水腫與金管神 經性水腫，糖尿病，譬如糖尿病患者之脈管病、糖尿 病患者之神經病、糖尿病患者之視網膜病、微血管抵 抗性後或與騰島炎有關聯之糖尿病徵候（例如高血糖_、 多尿病、蛋白尿及經增加之亞石肖酸鹽與激肽釋放酶尿 排泄）。 ’「王休兑，例如作為抗低 其他適應徵包括：癲癇 容性及/或抗低血壓劑，癌症、敗血病、骨f疏鬆症U 攝護腺增生與活動過度膀胱、搔癢病' 白斑病、一般胃用 病症’於呼吸道、生殖泌尿、胃腸或血管區域上之内又二: 動性失調’創傷、灼傷、組織傷害與手術後發熱 '與㈣ 有關聯之徵候鎮。 除了可用於人類治療之外 此等化合物亦可用於伴侣動 142846 -150- 201018677 物'外來動物及農場動物之獸醫治療，包括哺乳動物、齧 齒動物等。 參 ❿ 關於上述疾病與症狀之治療，治療上有效劑量通常係在 每劑量約〇.〇1毫克至約100毫克/公斤體重範圍内之本發明 化合物，·較佳為每劑量約0.1毫克至約20毫克/公斤體重。 例如，對於投予70公斤人們，劑量範圍為每劑量約〇7毫克 至，力7000毛克之本發明化合物，車交佳為每劑量約μ毫克至 約1400毫克。可能需要某種程度之例行劑量最佳化，以決 定最適宜服藥含量與型式。活性成份可一天投予丨至6次。、 一般投藥與醫藥組合物 當作為醫藥使用時’本發明化合物典型上係以醫藥組合 物之形式投藥。此種組合物可使用醫藥技藝上習知之程序 製備且包含至少—種本發明化合物。本發明化合物亦可 =㈣’或併用佐劑，該佐劑係提高本發明化合物之安 :ί·生：在某些具體實施例中幫助含有彼等之醫藥組合物投 樂提供經增加之溶解或分散、經增加之抑制活性，提供 2療法等。根據本發明之化合物可獨自使用，或搭配根 發明之其他活性物質，視情況亦搭配其 性之物質。-般而言，本發明化合物係以治療二：上 有效，投藥’但對於診斷或其他目的，可以較低量投藥。 “呈純形式或在適當醫藥組合物中之本發明化合物，其投 用任何所接受之醫藥組合物投藥模式進行。因此， :樂可為例如以經口方式、面頰方式(例如舌下方式)、經 方式、非經腸方式、局部方式、經皮方式、陰道方式或 142846 • 151 · 201018677
直腸方式’呈固體'半㈣、經純粉末或液體劑型形式， 例如片劑、栓劑、丸劑、軟彈性與硬明膠膠囊粉末、溶 液、懸浮液或氣溶膠或其類似物，較佳係在適合精確劑量 之簡易投藥之單位劑型中。醫藥組合物將一般性地包含習 用醫藥載劑或賦形劑，及作為活性劑之本發明化合物，且 此外，可包含其他醫療劑、藥劑、載劑、佐劑、稀釋劑、 媒劑或其組合。此種藥學上可接受之賦形劑、載劑或添加 劑，以及製造醫藥組合物供各種模式或投藥用之方法係 為熟諳此藝者所習知。此項技藝之目前狀態，係例如由 .1 #存學房紫務第2〇版，A Gen_ (編” Lippineott Williams & WiMns，2〇〇〇 ;夢 # 添灰漱手婿，& I職Ash (編著），Gower，聰；夢桌_ #/手滞，Α η κ版（編 著），美國醫藥協會，2_ ; H.C. Ansel 與 N G pGpQvish，# # _ 身秦縛游相，第5版，Lea與Febigerl99〇加以言正實；其每 一件均以其全文併於本文供參考，以更良好地說明此項技 藝之目前狀態。
正如熟叫此藝者所預期者，被利用於特定醫藥配方中之 本發明化合物形式係經選擇（例如鹽），其具有配方欲有效 所需要之適當物理特性（例如水溶解度）。 適合面頰（舌下）投藥之醫藥組合物’包括錠劑，其包含 本發明化合物在矮味基料中，經常為餘與阿拉伯膠或 西黃蓍樹膠，與軟鍵劑，其包含化合物在惰性基料中，譬 如明膠與甘油或蔗糖與阿拉伯膠。 ° t 口非，、查腸技藥之醫藥組合物，包括本發明化合物之無 142846 -152- 201018677 菌含水製劑。此等製劑較佳係以靜脈 — 門万式技樂，惟投藥 亦可藉由皮下m皮岐射達成 ” ^ J正射醫樂配方通 ㈣以可注射無菌鹽水、磷酸鹽緩衝之鹽水、油質懸浮液 或此魏藝中已知之其他可注射載劑為基料，且一般係使 其無菌且與血液等渗。因此，可注射醫藥配方可以無毒性 非經腸上可接受之稀釋劑或溶劑中 ^ 無容液或懸 汙液美供，包括1,3-丁二醇、水、献捻 ❹ ί ^ 畔水林格氏溶液、等渗氣化鈉 -液’不揮發油’譬如合成甘油單醋或二醋，脂肪酸類， 譬如油酸等。此種可注射醫藥配方係根據已知技蔽，使用 適當分散或固定劑與懸浮劑調配。可注射組合物一般將含 有0.1至5% w/w之本發明化合物。 供化合物口服投藥之固體劑型，包括膠囊、片劑、丸劑、 及顆粒：對於此種口服投藥，係將含本發明化合物之 樂切接文組合物藉由摻入任何通常採用之賦形劑而形 i、X賦形劑例如醫藥級甘露醇、乳糖、澱粉、預凝膠化 澱叙硬月曰酸鎂、糖精鈉、滑石粉、纖維素醚衍生物、葡 萄，，料月膠、嚴糖、檸檬酸鹽、沒食子酸丙醋等。此種固 體醫藥配方可包括如此項技藝中所習知之配方，以藉任何 數目之機制’提供藥物之長期或持續傳輸至胃腸道，其包 括但不限龙^、 、'、知之改變令PH值為基礎自劑型之PH值敏 感性釋出 片劑或膠囊之缓慢侵蝕，以配方之物理性質為 基礎在胃中夕 、 滞留’劑型對腸道黏膜内襯之生物黏著性， 或活性藥物自劑型之酵素釋出。 供化合私^ ° 口服投藥之液體劑型，包括乳化液、微乳化液、 142846 -153- 201018677 ，、懸浮液、糖裝及驰劑，視情況含有醫藥佐劑在載劑 ’例如水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等。此等 組合物亦可含有其他佐劑，譬如潤濕、乳化、懸浮、增甜、 橋味及芳香齊|J。 化合物之局部劑型，包括軟膏、糊劑、 膠、粉末、溶液、噴霧劑、吸藥#田^ 貝務劑及樂、眼用軟膏'眼睛或耳部 ❹ 滴樂、浸潰敷料及氣溶膠，且可含有適當習用添加劑，譬 如防腐劑、幫助藥物穿透之溶劑及在軟膏與乳膏中之軟化 劑三局部塗敷可為每天一次或超過一次依常用醫療考量 =再者’本發明之較佳化合物可以鼻内形式，經由適 劑，譬如乳膏或=及方亦可含有可相容習用載 賞飞軟膏基科’及乙醇或油醇，供 :載:可以配方之崎高達約-存在，其更通常係： 成尚達配方之約80%。 經皮投藥亦可行。適合經皮投藥之醫藥組合物，可以適 *呆持”接又者之表皮層密切接觸歷經長期時間之不連續 :呈現為以M皮傳輸系統形式投藥，劑量投藥在整個 ::服法中當然是連續的’而非間歇性的。此種貼藥適當 ^ 3有本發明之化合物在視情況經緩衝之水溶液中，溶解 及/或分散於黏著劑中，或分散於聚合體中。活性化合物之 適當濃度為約1%至35%，較佳為約视至娜。 喷及Γ投藥而言’本發明化合物可合宜地以氣溶膠 喷霧形式，自果送喷霧劑裝置傳輸，不需要推進劑氣體， 或自加Μ包裝或霧化器傳輸，並利用適t推進劑 142846 -154- 201018677 氣：：甲炫、三氯氟，炫、二氯四氣乙烧、四氟基乙炫、 二烧、二氧化碳或其他適當氣體。於任何情況下， 氣ί谷勝噴霧劑量單位可藉由福视μ < θ θ 由美供閥而測定，該閥係傳輸經 1之置，以致使所形成之經計量之劑量吸入器卿)係以 了現性與文控方式，用以投予本發明化合物。此種吸入 #、霧化罐或霧化器裝置係為先前技藝中所已知，例如在 PCT國際公報购97/12687 (特別是其圖6，其係為市售 ❿RE_AT@霧化罐之基礎）；W0 94/_ ; w_細；及w〇 _〇中，其係據此給予參考，且其每-件均以其全文併 於本文供參考。 直腸投藥刊用單㈣量㈣達成，其巾化合物係與低 熔點水溶性或不溶性固體互混，譬如脂肪類、可可豆脂、 甘油化明膠:氫化植物油、各種分子量之聚乙二醇之混合 物或聚乙一醇之脂肪酸醋類或其類似物。活性化合物通常 為較少成份，經常為物5至職量％，而其餘部份為基底 成份。 在所有上述醫藥組合物中，本發明化合物係與可接受之 ,劑或賦形劑一起調配。所使用之載劑或賦形劑當然必須 疋可接受的’其意義是可與組合物之其他成份相容，且不 付對病患有害。載劑或賦形劑可為固體或液體或兩者，且 較佳係與本發明化合物調配成單位劑量組合物，例如片劑， 其可含有0.05%至95%重量比之活性化合物。此種載劑或賦 形劑包括惰性填料或稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、崩解劑、 溶液阻滯劑、吸收加速劑、吸收劑及著色劑。適當黏合劑 142846 -155- 201018677 包括澱粉、明膠，天然糖類， 址t 胃 言如葡萄糖或尽乳糖、 增甜劑，天然與合成膠質，辟 玉米 言如阿拉伯膠、西黃蓍爲 海藻酸鈉、羧尹基纖維辛、來7 |衡谬或 表乙二醇、蠟類等。潤、、A如 包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂 7μ漸， %舳酸鎂、笨曱酸鈉、 氯化鈉等。崩解劑包括澱粉、甲 a鈉、 _ 纖維素、瓊脂、膨+ 二仙膠（xanthan gum)等。 / 土、 藥學上可接受之载劑與賦形劑係涵 其類似物。 有則述添加劑及 ❹
142846 156-

Claims (1)

  1. 201018677 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物
    其中： Het為視情況被C! -5炫基取代之員雜芳某環
    R1為Cho烷基、Cho烷氧基、q 1〇環烷基、3_1〇員飽 雜環、5-K)員單或雙環狀雜芳基環或苯基m 地被1-3個取代基取代，取代基選自& 8烷基、 ^ 基、^1()環烷基、A,環烷基Ci·5烷基、^ *烷基磺醯基 C卜4醯基、酮基、氰基、苯基、羥基及鹵素； 土 r2與R3為ci_C4烷基或氫，其附帶條件是，圮與尺3兩者 能皆為氫；或R2與R3和彼等所連接之碳原子一起形成3、不 6-員環烧基或雜環； 至 R4為氫或甲基； Rs係選自
    142846 201018677
    ’或R5為視情況被1-3 個C! ·4烧基取代之3-10員飽和雜環； m 為 〇, 1，2 或 3 ; 各妒係獨立為氫、C卜6燒基、3-10員飽和雜環、芳基、爷 基或-(0¾ _3-〇-(Ch2)〇. i -X，其中χ為芳基或％，各雜環 ，、爷基或芳基環係視情況被—或多個Ch燒基、Ch烧 氧基或ή素取代； 其中R7與R8係各獨立為氫或Ci 4縣，其附帶條件是，R7 與R8兩者不能皆為氫，且其fR>R8視情況可環化，以形 成C3-7環烷基環； 》 R9為Ch烧基’其係置換仰2)n上之亞甲基氣，或係 存在； ’、砀+ n為〇, 1或2 ; 其中在式(I)上之任何碳原子或上文列示之任何r取代基 係在可能之情況下，視情況部份或完全被_化； 或其藥學上可接受之鹽。 2·如晴求項1之化合物，且其中 Het為
    142846 201018677 、環丙基、環丁基、環戍基、環己 四氫吱喃基、四氫成喃基、一氮四 Rl為Cl-6烧基、笨基、 基、環庚基、環辛基、ϊ 圜基氫Ρ比°定基；苯并气嗤基、苯并魂嗤基、苯并咪唑 基、一氧伍圜基、二氧陸園基、ρ号唑基、異噚唑基、嘍唑 基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、嘍吩基、硫代嗎福啉基、 l’l-二酮基_1λ6_硫代嗎福啉基、嗎福啉基、吡啶基、嘧啶 基、°合畊基、吡畊基、三畊基 '四氫吡咯基、六氫吡畊基、 參 示7基、Ρ套淋基、二氫-2Η-Ρ奎琳基、異p查琳基、4 β坐啦基、 啕唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并哌喃基或苯并二氧伍 園烯基，各視情況被1-2個取代基取代，取代基選自鹵素、 Q-6院基、羥基、Ch烷氧基、Cm烷基磺酿基、（^⑺環 烷基0^5烷基或酮基； R2與R3係獨立為曱基、乙基、正-丙基、異丙基或氫，其 附帶條件是’ R2與R3兩者不能皆為氫；或R2與r3和彼等所 連接之碳一起形成環丙基、環丁基或環戊基環；
    • Rs係選自
    況被烷基取代’
    其中RlO為氫或曱基， 201018677
    或Rs為四氫哌喃基或四氫呋喃基，各視情況被C卜3烷基取 代； R6為氫、苄基、苯基或烷基，各苄基或苯基環係視情 況被一或多個CV4烷基、Ci-4烷氧基或鹵素取代； R7與R8係各為CV3烷基或C3_6環烷基，其中R7與R8視情況 可壞化，以形成C3 - 6環烧基環。 3·如請求項2之化合物，且其中 Rl為&_5烷基、苯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、環庚基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、二氧伍圜基、二 氧陸圜基、一氮四圜基、六氫吡啶基、苯并咪唑基、吡咯 基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、吡畊基 '四氫吡咯基或六 氫吡井基，各視情況被i_2個取代基取代，取代基選自鹵 素、C卜6烷基、（^ 4烷基磺醯基、q 環烷基c丨5烷基、 經基、C1-4烷氧基及酮基； R2與R3係獨立為甲基、乙基、正、丙基、異丙基或氫，其 附帶條件是，以與R3兩者不能皆為氫；或R2與R3和彼等所 連接之故一起形成環丙基、環丁基或環戊基環； η為0或1 ;
    142846 201018677
    8 ，其中Ar為四氩哌喃基或四氫呋喃基，各視情 況被Q-3烷基取代，
    ，其中R10為氫或曱基， 或妒為四氫哌喃基或四氫呋喃基，各視情況被Cp3烷基取 代； • R6為氫、芊基、苯基或C!-4烷基，各苄基或苯基環係視情 況被一或多個cv4烷基、（^_4烷氧基或鹵素取代； R7與R8係各為Cl_3烷基或C3_6環烷基，其中r7與r8視情況 可環化，以形成C3_6環烷基環。 4.如請求項3之化合物，且其中 Het為
    R1為笨基或苯并咪唑基，各視情況被丨_2個取代基取代， 取代基選自鹵素、Cl·6烷基、Cl *烷基磺醯基、C3 6環烷基 Cl -3烧基或酮基； 或R1為C〗_5烷基、環丙基' 環丁基、環戊基、環己基、四 虱泉南基四氣吱喃基、一氮四園基、四氫U比σ各基或六氫 吡啶基，各視情況被選自齒素、Ci 4烷基、Ci *烷氧基、 Q-4烧基崎酿基或酮基之取代基取代； R與R3係獨立為甲基，或於與R3和彼等所連接之碳一起形 142846 201018677 成環丙基或環丁基環； R與R8係各為C] 2烷基，其中R7與R8視情況可環化，以形 成C3 - 6環烷基環。 5.如請求項4之化合物，且其中 Het為 Ν V Η 你你Si At/ 6·如請求項5之化合物，且其中 R1為笨基或苯并咪唑基，各視情況被U個取代基取代， 取代基選自i素、烷基或A」環烷基Ci 3烷基； 或圯為匸卜5烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四 氫哌喃基、四氫呋喃基或六氫吡啶基，各視情況被選自鹵 素烧基、c^-4烧氧基或c〗_4烧基項醢基之取代基取代。
    —種式（II)化合物
    (II) 式（I)之
    選自表I中之攔位Al - All，且 自表I中之欄位B1-B36， 142846 201018677 表i
    A1 0、、SX， B1 A2 、、 〇ax' B2 A3 B3 1 OH A4 y^：、 B4 ，H ό A5 %P\ Fja^ B5 Η A6 B6 Ί Η A7 B7 1 ΟΗ α4^~ Η A8 〇〇 B8 / '人1^ Η 142846 -7- 201018677 A9 °C3^X ο/χο B9 、AH^p A10 BIO ό All FF广令' Bll ιρΗ Η B12 ' Η B13 Η B14 \OH 'Ί B15 Η B16 r0H νΟ--7 '人^ Η
    142846 201018677
    B17 /SrNvvJ( 0 O-N )-0 〇 B18 〇 ON B19 B20 OH 、々niB B21 HN^O 0 卜 B22 A仰 0 K / B23 H 142846 9- 201018677 B24 \ OH Η B25 I OH Η B26 B27 B28 〇 ON B29 '^νΛΛ^ο B30 >λοη '人4 Η B30 B31 Η 142846 -10- 201018677
    B32 / Η B33 >λοη '、人4 Η B34 r〇H ιΟ-7 H B35 OH H B36 r ,o^° H 或其藥學上可接受之鹽。 8. —種化合物，其係選自 142846 -11 - 201018677
    142846 -12- 201018677
    142846 •13- 201018677 142846
    ‘14- 201018677
    142846 -15- 201018677
    142846 -16- 201018677
    142846 -17- 201018677 〇 - 0 J 0 ο Ο N 〇 )-0、 ^JDH / 0〇,α^ 1 C^V^OH row ιΟ-7 0〇,a^ 1 〇^V'H OH 〇M〇 S - OH 及 0¾1^ 或其藥學上可接受之鹽。 9. 一種化合物，其係選自 142846 18- 201018677
    142846 -19- 201018677
    142846 -20- 201018677
    142846 -21 - 201018677
    142846 -22- 201018677
    ίο. —種醫藥組合物，其包含
    i3化療上有效量之如請求項丨 中任一項之化合物，及一或多種 或佐劑。 帛學上了接-之栽劑及/ 11. -種如請求項1至10中任一項之化合物或醫藥組合物於藥 劑製造上之用途，該藥劑係用於治療疼痛。 12. -種如請求項⑴…壬一項之化合物或醫藥組合物於藥 劑製造上之用途，該藥劑係用於治療疾病或症狀，選自肺 病、風濕疾病、自身免疫疾病、肌骨疾病、過敏性疾病、 過敏性反應、血管疾病、皮膚疾病、腎病、肝病、胃腸疾 病、神經變性眼睛疾病’耳朵、鼻子及喉嚨之疾病，神經 142846 •23· 201018677 病學疾病、血液疾病、 植及移植物-對-宿主疾；瘤、内分泌疾病、器嘗與組織移 肉瞄、皮在 m πΒ 決病、休克之嚴重狀態、急性疼痛、 内贓疼痛、胃腸道或子a ^ 呂之痙攣、急性腹痛、神經病原性 疼痛、炎性與感受傷金 。疼痛、癌症疼痛、頭痛、再狹窄、 動脈粥瘤硬化、再灌注招虚 ^ , _ 订准/王相傷、鬱血性心哀竭、心肌梗塞、 熱損傷、創傷續發之多重器官傷害、壞死性小腸結腸炎及 與企液透析有關聯之徵候簇、白血球電泳與粒性血球輸 血、肉狀瘤病、齒銀炎及發熱。 142846 24- 201018677 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    142846
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