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JP5976011B2 - スルホンアミド誘導体およびその用途 - Google Patents

スルホンアミド誘導体およびその用途 Download PDF

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JP5976011B2 JP2013546480A JP2013546480A JP5976011B2 JP 5976011 B2 JP5976011 B2 JP 5976011B2 JP 2013546480 A JP2013546480 A JP 2013546480A JP 2013546480 A JP2013546480 A JP 2013546480A JP 5976011 B2 JP5976011 B2 JP 5976011B2
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Description

本発明は、スルホンアミド誘導体、特にＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸）受容体機能増強作用を有するスルホンアミド誘導体に関する。
（発明の背景）
グルタミン酸は、哺乳類の中枢神経系に最も豊富に存在する、興奮性の神経伝達物質である。グルタミン酸は、認知、気分、及び運動機能の調節に重要な役割を有し、これらのプロセスは、精神疾患及び神経障害においては、不安定になる。グルタミン酸受容体はイオンチャネル型受容体とＧタンパク質共役型受容体に分類され、イオンチャネル型受容体はさらにα−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルギン酸（ＮＭＤＡ）受容体、カイニン酸（ＫＡ）受容体に分類される。（非特許文献１）
ＡＭＰＡ受容体は、興奮性の神経伝達物質グルタミン酸に対する受容体の１種であり、ＡＭＰＡが当該受容体を選択的に活性化することに基づいて命名された。ＡＭＰＡ受容体は４つのサブユニット（ＧｌｕＲ１、ＧｌｕＲ２、ＧｌｕＲ３、ＧｌｕＲ４）から構成される。同種のサブユニットから構成されるホモメリック受容体と異種のサブユニットから構成されるヘテロメリック受容体が存在する。ＡＭＰＡ受容体の生理学的特性はそれを構成するサブユニットにより変化することが報告されている。（非特許文献１、２、３）
ＡＭＰＡ受容体の活性化は脳内において種々の作用（神経活性化、神経可塑性の増強、神経新生促進、BDNF産生促進など）を示すことが知られている（非特許文献４、５、６、７）。そのため、ＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有する化合物は、精神疾患、神経変性疾患、記憶障害及び睡眠障害等の予防又は治療薬として有用であると期待されている。（非特許文献８、９）
ＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有する化合物として、
特許文献１には、一般式
で表される、ＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有するスルホンアミド誘導体が開示されている。
また、特許文献２には、一般式
で表されるＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有するスルホンアミド誘導体が開示されている。
また、特許文献３には、一般式
で表されるＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有するスルホンアミド誘導体が開示されている。
また、特許文献４には、一般式
で表されるＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有するスルホンアミド誘導体が開示されている。
また、特許文献５には、一般式
で表されるＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有するインダゾール誘導体が開示されている。
また、特許文献６には、一般式
で表されるＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有するスルホンアミド誘導体が開示されている。
また、特許文献７には、一般式
で表されるＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有するスルホンアミド誘導体が開示されている。
また、特許文献８には、一般式
で表されるＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有するスルホンアミド誘導体が開示されている。
また、特許文献９には、一般式
で表されるＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有するスルホンアミド誘導体が開示されている。
また、特許文献１０には、一般式
で表されるＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有するスルホンアミド誘導体が開示されている。
また、特許文献１１には、一般式
で表されるＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有するスルホンアミド誘導体が開示されている。
また、特許文献１２には、一般式
で表されるＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有するスルホンアミド誘導体が開示されている。
また、特許文献１３には、一般式
で表されるＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有するスルホンアミド誘導体が開示されている。
また、特許文献１４には、一般式
で表されるＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有するスルホンアミド誘導体が開示されている。
また、特許文献１５には、一般式
で表されるＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有するスルホンアミド誘導体が開示されている。
しかし、なお、ＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有するスルホンアミド誘導体の開発が望まれている。
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ファーマコロジカル レビューズ、第５１巻、７−６１頁、１９９９年（Pharmacological Reviews, Vol.51, 7-61, 1999） ニューロファーマコロジー、第３４巻、１２３−１３９頁、１９９５年（Neuropharmacology, Vol.34, 123-139, 1995） アニュアル レヴュー オブ ニューロサイエンス、第２５巻、１０３−１２６頁、２００２年（Ann.Rev.Neurosci., Vol.25, 103-126, 2002） Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 24:1098-1109 Neuroscience 123 (2004) 1011-1024 Neuropharmacology 44 (2003) 1013-1021 Neuropharmacology 43 (2002) 1-10 シーエヌエス アンド ニューロロジカル ディスオーダーズ-ドラッグターゲッツ、第７巻、１２９−１４３頁、２００８年（CNS & Neurological Disorders-Drug Targets, Vol.7, 129-143, 2008） カレント オピニオン イン ドラッグ ディスカバリー アンド ディベロップメント、第９巻、５７１−５７９頁、２００６年（Current Opinion in Drug Discovery and Development, Vol.9, 571-579, 2006）
本発明は、ＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有するスルホンアミド誘導体（ＡＭＰＡ受容体機能増強剤（AMPA receptor potentiator)；AMPA受容体機能増強剤は、AMPA receptor positive modulator, AMPAkine, AMPA receptor allosteric modulator, AMPA receptor positive allosteric modulator, positive allosteric activator of AMPA receptorとも称される場合がある）を提供することを目的とする。
本発明者らは、以下の式（Ｉ）で表される化合物又はその塩（本明細書中、化合物（Ｉ）と称する場合がある。）が、ＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有することを見出し、更なる研究の結果、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
[１] 式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、
ハロゲン原子、Ｃ１−３アルコキシ基およびＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
ハロゲン原子およびＣ１−３アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基；または
ハロゲン原子およびＣ１−３アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基（該アミノ基上の置換基が互いに結合して環状アミノ基を形成してもよい）、
を示し、
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、
Ａ環は、ハロゲン原子、ハロゲン原子およびフェニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、アシル基、オキソ基および水酸基から選ばれる置換基で置換されていてもよい３−８員単環性非芳香環；またはハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、アシル基、オキソ基および水酸基から選ばれる置換基で置換されていてもよい２環性の７−８員飽和環を示し、
Ｂ環は、置換されていてもよい３−１０員環を示す。]
で表される化合物、またはその塩。
［２］ Ａ環が、
さらに置換されていてもよいＣ３−６シクロアルカン、
さらに置換されていてもよいテトラヒドロフラン環、
さらに置換されていてもよいテトラヒドロピラン環、
さらに置換されていてもよいピペリジン環、
さらに置換されていてもよいテトラヒドロチオピラン環、または
さらに置換されていてもよい８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン環
である［１］記載の化合物、またはその塩。
［３］ Ａ環上の置換基が、
（１）１〜３個のハロゲン原子、
（２）１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（３）Ｃ１−６アルキル基で置換されたカルバモイル基、
（４）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（５）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（６）オキソ基、
（７）水酸基、および
（８）Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる［１］または［２］記載の化合物、またはその塩。
［４］ Ｂ環が、
（１）さらに置換されていてもよいベンゼン環、
（２）さらに置換されていてもよいピリジン環、
（３）さらに置換されていてもよいＣ３−６シクロアルカン、
（４）さらに置換されていてもよいジヒドロインデン環、
（５）さらに置換されていてもよいナフタレン環、
（６）さらに置換されていてもよいクロメン環、
（７）さらに置換されていてもよいインドール環、または
（８）さらに置換されていてもよいベンゾチアゾール環、
である［１］〜［３］のいずれか１記載の化合物、またはその塩。
［５］ Ｂ環が、ベンゼン環である［１］〜［３］のいずれか１記載の化合物、またはその塩。
［６］ Ｂ環の置換基が、
（１）ハロゲン原子；
（２）シアノ基；
（３）ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（４）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基またはフェニル基で置換されていてもよい水酸基（注：アルコキシ含む）；
（５）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニルおよびフェニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
（６）Ｃ３−６シクロアルキル基；
（７）トリシクロ［３．３．１．１．３．７］デシル基；
（８）ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル；
（９）ハロゲン原子、シアノ基および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジル；
（１０）ハロゲン原子、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル；
（１１）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいイミダゾリル；
（１２）シアノ基で置換されていてもよいチエニル；
（１３）ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリミジニル；
（１４）Ｃ１−６アルキル基で置換されたイソオキサゾリル；
（１５）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいオキサゾリル；
（１６）ハロゲン原子および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル；
（１７）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピペリジル；
（１８）ハロゲン原子およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピロリジル；
（１９）Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロピリジル；
（２０）Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロピリダジニル；
（２１）オキセタニル；
（２２）モルホリニル；
（２３）テトラヒドロピラニル；
（２４）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいスルファニル基；
（２５）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
（２６）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；および
（２７）オキソ基
から選ばれる［１］〜［５］のいずれか１記載の化合物、またはその塩。
［７］ Ｒ１が、
ハロゲン原子およびＣ１−３アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
Ｃ３−６シクロアルキル基；または
Ｃ１−６アルキル基で置換されたアミノ基であり、
Ｒ２およびＲ３が、水素原子であり、
Ｘが、−Ｏ−であり、
Ａ環が、
（１）１〜３個のハロゲン原子；
（２）１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（３）Ｃ１−６アルキル基で置換されたカルバモイル基；
（４）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
（５）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（６）オキソ基；
（７）水酸基；および
（８）Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい
Ｃ３−６シクロアルカン、
テトラヒドロフラン環、
テトラヒドロピラン環、
ピペリジン環、
テトラヒドロチオピラン環、または
８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン環
であり、
Ｂ環が、
（１）ハロゲン原子；
（２）シアノ基；
（３）ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（４）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基またはフェニル基で置換されていてもよい水酸基；
（５）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニルおよびフェニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
（６）Ｃ３−６シクロアルキル基；
（７）トリシクロ［３．３．１．１．３．７］デシル基；
（８）ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル；
（９）ハロゲン原子、シアノ基および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジル；
（１０）ハロゲン原子、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル；
（１１）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいイミダゾリル；
（１２）シアノ基で置換されていてもよいチエニル；
（１３）ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリミジニル；
（１４）Ｃ１−６アルキル基で置換されたイソオキサゾリル；
（１５）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいオキサゾリル；
（１６）ハロゲン原子および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル；
（１７）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピペリジル；
（１８）ハロゲン原子およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピロリジル；
（１９）Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロピリジル；
（２０）Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロピリダジニル；
（２１）オキセタニル；
（２２）モルホリニル；
（２３）テトラヒドロピラニル；
（２４）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいスルファニル基；
（２５）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
（２６）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；および
（２７）オキソ基
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい、
ベンゼン環、
Ｃ３−６シクロアルカン、
ジヒドロインデン環、
ナフタレン環、
ピリジン環、
クロメン環、
インドール環または
ベンゾチアゾール環
である［１］〜［６］のいずれか１記載の化合物、またはその塩。
［８］ Ｒ１が、
１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
Ｃ３−６シクロアルキル基；または
Ｃ１−６アルキル基で置換されたアミノ基であり、
Ｒ２およびＲ３が、水素原子であり、
Ｘが、−Ｏ−であり、
Ａ環が、
（１）１〜３個のハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
（３）オキソ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい
Ｃ３−６シクロアルカン、
テトラヒドロピラン環、
ピペリジン環、
テトラヒドロチオピラン環、または
８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン環
であり、
Ｂ環が、
（１）ハロゲン原子；
（２）１個のシアノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（３）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基で置換された水酸基；
（４）Ｃ３−６シクロアルキル基；
（５）ハロゲン原子、シアノ基および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジル；
（６）ハロゲン原子、シアノ基、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル；
（７）１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたイミダゾリル；
（８）１〜３個のハロゲン原子で置換されたピリミジニル；
（９）１個のＣ１−６アルキル基で置換されたイソオキサゾリル；
（１０）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル；
（１１）１個のオキソ基で置換されたピロリジル；
（１２）Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたジヒドロピリジル；
（１３）オキセタニル；
（１４）テトラヒドロピラニル；および
（１５）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいベンゼン環である
［１］〜［７］のいずれか１記載の化合物、またはその塩。
［９］ N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミドまたはその塩。
［１０］ N-[(3RS,4SR)-3-({4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]フェノキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミドまたはその塩。
［１１］ N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]シクロプロパンスルホンアミドまたはその塩。
［１２］ ［１］〜［１１］のいずれか１記載の化合物、またはその塩を含有する医薬。
［１３］ ＡＭＰＡ受容体機能増強薬である［１２］記載の医薬。
［１４］ うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、または注意欠陥多動性障害の予防薬または治療薬である［１２］記載の医薬。
［１５］ 哺乳動物に対して、［１］〜［１１］のいずれか１記載の化合物、またはその塩を有効量投与することを特徴とするＡＭＰＡ受容体機能増強方法。
［１６］ 哺乳動物に対して、［１］〜［１１］のいずれか１記載の化合物、またはその塩を有効量投与することを特徴とする、うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、または注意欠陥多動性障害の予防方法、または治療方法。
［１６Ａ］ 哺乳動物に対して、
N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド、
N-[(3RS,4SR)-3-({4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]フェノキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド、または
N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]シクロプロパンスルホンアミド
またはその塩を有効量投与することを特徴とする、うつ病の予防方法、または治療方法。
［１６Ｂ］ 哺乳動物に対して、
N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド、
N-[(3RS,4SR)-3-({4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]フェノキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド、または
N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]シクロプロパンスルホンアミド
またはその塩を有効量投与することを特徴とする、アルツハイマー病の予防方法、または治療方法。
［１６Ｃ］ 哺乳動物に対して、
N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド、
N-[(3RS,4SR)-3-({4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]フェノキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド、または
N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]シクロプロパンスルホンアミド
またはその塩を有効量投与することを特徴とする、統合失調症の予防方法、または治療方法。
［１６Ｃ’］ 哺乳動物に対して、
N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド、
N-[(3RS,4SR)-3-({4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]フェノキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド、または
N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]シクロプロパンスルホンアミド
またはその塩を有効量投与することを特徴とする、統合失調症の陽性症状の予防方法、または治療方法。
［１６Ｃ’’］ 哺乳動物に対して、
N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド、
N-[(3RS,4SR)-3-({4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]フェノキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド、または
N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]シクロプロパンスルホンアミド
またはその塩を有効量投与することを特徴とする、統合失調症の陰性症状の予防方法、または治療方法。
［１６Ｃ’’’］ 哺乳動物に対して、
N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド、
N-[(3RS,4SR)-3-({4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]フェノキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド、または
N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]シクロプロパンスルホンアミド
またはその塩を有効量投与することを特徴とする、統合失調症の認識機能障害の予防方法、または治療方法。
［１６Ｄ］ 哺乳動物に対して、
N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド、
N-[(3RS,4SR)-3-({4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]フェノキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド、または
N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]シクロプロパンスルホンアミド
またはその塩を有効量投与することを特徴とする、注意欠陥多動性障害の予防方法、または治療方法。
［１７］ ＡＭＰＡ受容体機能増強薬を製造するための、［１］〜［１１］のいずれか１記載の化合物、またはその塩の使用。
［１８］ うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、または注意欠陥多動性障害の予防薬または治療薬を製造するための、［１］〜［１１］のいずれか１記載の化合物、またはその塩の使用。
［１９］ うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、または注意欠陥多動性障害の予防または治療に使用するための、［１］〜［１１］のいずれか１記載の化合物、またはその塩。
本発明によれば、ＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有し、うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）等の予防又は治療薬として有用な化合物が提供される。
図１は、化合物ＡおよびＢによるメタンフェタミン(MAP)-誘発自発運動の亢進の阻害を示す。
（発明の詳細な説明）
本発明を以下に詳細に説明する。
本明細書中、化学構造式中の水素原子は、化学分野の慣例に従い、表記を省略する場合がある。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化されていてもよい」または「ハロゲノ」とは、置換基として１個以上（例、１〜３個）のハロゲン原子を有していてもよいことを意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−６シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−３アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「アシル基」としては、例えば、
（１）ホルミル、
（２）置換基を有していてもよいアルキル−カルボニル、
（３）置換基を有していてもよいアルケニル−カルボニル、
（４）置換基を有していてもよいアルキニル−カルボニル、
（５）置換基を有していてもよいシクロアルキル−カルボニル、
（６）置換基を有していてもよいシクロアルケニル−カルボニル、
（７）置換基を有していてもよいアリール−カルボニル、
（８）置換基を有していてもよい複素環−カルボニル、
（９）カルボキシル、
（１０）置換基を有していてもよいアルコキシ−カルボニル、
（１１）置換基を有していてもよいアルケニルオキシ−カルボニル、
（１２）置換基を有していてもよいアルキニルオキシ−カルボニル、
（１３）置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ−カルボニル、
（１４）置換基を有していてもよいシクロアルケニルオキシ−カルボニル、
（１５）置換基を有していてもよいシクロアルキニルオキシ−カルボニル、
（１６）置換基を有していてもよいアリールオキシ−カルボニル、
（１７）置換基を有していてもよい複素環−オキシ−カルボニル、
（１８）置換基を有していてもよいカルバモイル、
（１９）置換基を有していてもよいアルキル−スルホニル、
（２０）置換基を有していてもよいシクロアルキル−スルホニル、
（２１）置換基を有していてもよいアリール−スルホニル、
（２２）置換基を有していてもよい複素環−スルホニル、
（２３）置換基を有していてもよいアルキル−スルフィニル、
（２４）置換基を有していてもよいシクロアルキル−スルフィニル、
（２５）置換基を有していてもよいアリール−スルフィニル、
（２６）置換基を有していてもよい複素環−スルフィニル
等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「３〜８員単環性非芳香環」としては、例えば、「３〜８員単環性非芳香族炭化水素環」および「３〜８員単環性非芳香族複素環」が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「３〜８員単環性非芳香族炭化水素環」としては、例えば、Ｃ３−８シクロアルカン、Ｃ５−８シクロアルケン、Ｃ５−８シクロアルカジエン、および炭素数５〜８の橋かけ環炭化水素等の炭素数３〜８の非芳香族炭化水素環が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−８シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、およびシクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ５−８シクロアルケン」としては、例えば、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、およびシクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ５−８シクロアルカジエン」としては、例えば、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、およびシクロオクタジエンが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「炭素数５〜８の橋かけ環炭化水素」としては、例えば、ビシクロ［２．１．０］ペンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、およびトリシクロ［２．２．１．０］ヘプタンが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「芳香族炭化水素環」としては、例えば、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素環が挙げられ、その具体例としては、ベンゼン環、インデン環、ナフタレン環、アントラセン環、およびフェナントレン環が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「芳香族炭化水素環」は、単環性、２環性、または３環性であってよい。また、２環性または３環性の「芳香族炭化水素環」は、部分的に飽和であってもよい（例えば、ジヒドロインデン環）。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環」としては、例えば、窒素原子（Ｎ）、硫黄原子（Ｓ）および酸素原子（Ｏ）から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜１４員複素環が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環」としては、例えば、非芳香族複素環、および芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「非芳香族複素環」としては、例えば、単環式非芳香族複素環、および縮合非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「３〜８員単環性非芳香族複素環」としては、例えば、オキシラン環、アゼチジン環、オキセタン環、チエタン環、ピロリジン環、ジヒドロフラン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、イミダゾリジン環、オキサゾリジン環、イソオキサゾリン環、ピペリジン環、ジヒドロピラン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロチオピラン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、ジヒドロオキサジン環、テトラヒドロオキサジン環、ジヒドロピリミジン環、テトラヒドロピリミジン環、アゼパン環、オキセパン環、チエパン環、オキサゼパン環、チアゼパン環、アゾカン環、オキソカン環、チオカン環、オキサゾカン環、およびチアゾカン環等の非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「縮合非芳香族複素環」としては、炭素数３〜８の非芳香族炭化水素環、ベンゼン環、単環式非芳香族複素環、および５または６員芳香族複素環から選択される１または２個の環と縮合している、単環式非芳香族複素環が挙げられ、その具体例としては、例えば、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾジオキセピン、クロメン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロベンゾアゼピン等の２環式縮合非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「２環性の７〜８員飽和環」としては、上記「３〜８員単環性非芳香族炭化水素環」および「３〜８員単環性非芳香族複素環」から選ばれる２個の環が縮合して形成される２環性の７〜８員環が挙げられ、その具体例としては、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、ビシクロ［３．２．１］オクタン環、８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン環、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「芳香族複素環」としては、例えば、単環式芳香族複素環、および縮合芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「単環式芳香族複素環」としては、例えば、フラン環、チオフェン環、ピロール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、１，２，３−オキサジアゾール環、１，２，４−オキサジアゾール環、１，３，４−オキサジアゾール環、フラザン環、１，２，３−チアジアゾール環、１，２，４−チアジアゾール環、１，３，４−チアジアゾール環、１，２，３−トリアゾール環、１，２，４−トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、およびトリアジン環等の５または６員芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「縮合芳香族複素環」としては、例えば、ベンゼン環、および５または６員芳香族複素環から選択される１または２個の環と縮合している、単環式芳香族複素環が挙げられ、その具体例としては、例えば、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、インドール、インドリジン、インダゾール、ピロロピラジン（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン）、ピラゾロピリジン（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）、イミダゾピリジン（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン）、トリアゾロピリジン（例、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン）、イミダゾピラジン（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン）、トリアゾロピラジン（例、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン）、ピラゾロピリジン（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン）、ピラゾロチオフェン（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン）、ピラゾロトリアジン（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン）等の２環式縮合芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「アルケニル（基）」としては、例えば、Ｃ２−６アルケニル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ２−６アルケニル（基）」としては、例えば、ビニル、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−１−イル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、および５−へキセン−１−イルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキニル（基）」としては、例えば、Ｃ２−６アルキニル基が挙げられる。「Ｃ２−６アルキニル（基）」としては、例えば、エチニル、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、および５−へキシン−１−イルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル（基）」としては、例えば、シクロプロピルエチニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「非芳香族環状炭化水素基」としては、例えば、それぞれ１個以上（好ましくは１個または２個）の炭化水素環と縮合していてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル（基）、Ｃ３−７シクロアルケニル（基）、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル（基）および炭素数５〜１０の橋かけ環炭化水素基（例、トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシル）が挙げられる。
当該「炭化水素環」としては、例えば、前記「３−８員単環性非芳香族炭化水素環」、および前記「芳香族炭化水素環」が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルケニル（基）」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ４−１０シクロアルカジエニル（基）」としては、例えば、シクロブタジエニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、シクロノナジエニル、およびシクロデカジエニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「芳香族環状炭化水素基」は、単環性、２環性、または３環性であってよい。
本明細書中、特に断りのない限り、「芳香族環状炭化水素基」としては、例えば、Ｃ６−１４アリール（基）等が挙げられ、その具体例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、および２−アンスリルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７−１６アラルキル（基）」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、２−ビフェニリルメチル、３−ビフェニリルメチル、および４−ビフェニリルメチルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリール−Ｃ２−６アルケニル（基）」としては、例えば、スチリルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−７アルキレン（基）」（すなわち、Ｃ１−６アルカンジイル基）としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、２−ブテニレン、２−メチルテトラメチレン、ペンタメチレン、およびヘキサメチレンが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ２−７アルキレン（基）」としては、例えば、前記「Ｃ１−７アルキレン（基）」のうちの炭素数２〜７のアルキレン（基）が挙げられ、「Ｃ１−３アルキレン（基）」としては、例えば、前記「Ｃ１−７アルキレン（基）」のうちの炭素数１〜３のアルキレン（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ２−６アルケニレン（基）」としては、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ２Ｈ５）−が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ２−３アルケニレン（基）」としては、例えば、前記「Ｃ２−６アルケニレン（基）」のうちの炭素数２〜３のアルケニレン（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ２−６アルキニレン（基）」としては、例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環基」（および置換基中の複素環部分）は、非芳香族複素環基、または芳香族複素環基（すなわち、ヘテロアリール基）である。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環基」は、単環性、２環性、または３環性であってよい。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環基」は、例えば、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜１４員の複素環基等である。
本明細書中、特に断りのない限り、「非芳香族複素環基」は、飽和、または不飽和であってよい。
本明細書中、特に断りのない限り、「非芳香族複素環基」としては、例えば、３〜１４員非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「３〜１４員非芳香族複素環基」としては、例えば、５または６員環と縮合してもよい、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜６員非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜６員非芳香族複素環基」としては、例えば、テトラヒドロフリル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル（例、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、アジリジニル（例、１−アジリジニル、２−アジリジニル）、アゼチジニル（例、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル）、アゼパニル（例、１−アゼパニル、２−アゼパニル、３−アゼパニル、４−アゼパニル）、アゾカニル（例、１−アゾカニル、２−アゾカニル、３−アゾカニル、４−アゾカニル）、ピペラジニル（例、１，４−ピペラジン−１−イル、１，４−ピペラジン−２−イル）、ジアゼピニル（例、１，４−ジアゼピン−１−イル、１，４−ジアゼピン−２−イル、１，４−ジアゼピン−５−イル、１，４−ジアゼピン−６−イル）、ジアゾカニル（例、１，４−ジアゾカン−１−イル、１，４−ジアゾカン−２−イル、１，４−ジアゾカン−５−イル、１，４−ジアゾカン−６−イル、１，５−ジアゾカン−１−イル、１，５−ジアゾカン−２−イル、１，５−ジアゾカン−３−イル）、テトラヒドロピラニル（例、テトラヒドロピラン−４−イル）、モルホリニル（例、４−モルホリニル）、チオモルホリニル（例、４−チオモルホリニル）、２−オキサゾリジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、およびジヒドロキノリル、および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−１−イルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「５または６員環」としては、例えば、炭素数５または６の炭化水素環（例、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン）および５または６員の複素環が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「５または６員複素環」としては、例えば、前記した「複素環」のうち、５または６員のものが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「５または６員環と縮合した、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜６員非芳香族複素環基」としては、例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−１−イルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「芳香族複素環基」としては、例えば、５または６員の単環性芳香族複素環基、および５〜１０員の芳香族縮合複素環基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「５または６員の単環性芳香族複素環基」としては、例えば、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、トリアゾリル（例、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）、チアジアゾリル（例、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル）、テトラゾリル、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、およびピラジニル等の、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する５または６員の単環性芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「５〜１０員の芳香族縮合複素環基」としては、例えば、イソインドリル（例、１−イソインドリル、２−イソインドリル、３−イソインドリル、４−イソインドリル、５−イソインドリル、６−イソインドリル、７−イソインドリル）、インドリル（例、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（例、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル、４−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル、６−ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル）、ベンゾ［ｃ］フラニル（例、１−ベンゾ［ｃ］フラニル、４−ベンゾ［ｃ］フラニル、５−ベンゾ［ｃ］フラニル）、ベンゾ［ｂ］チエニル、（例、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾ［ｃ］チエニル（例、１−ベンゾ［ｃ］チエニル、４−ベンゾ［ｃ］チエニル、５−ベンゾ［ｃ］チエニル）、インダゾリル（例、１−インダゾリル、２−インダゾリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、７−インダゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例、１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、１，２−ベンゾイソオキサゾリル（例、１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−７−イル）、ベンゾオキサゾリル（例、２−ベンゾオキサゾリル、４−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾオキサゾリル、６−ベンゾオキサゾリル、７−ベンゾオキサゾリル）、１，２−ベンゾイソチアゾリル（例、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル、１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イル、１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル、１，２−ベンゾイソチアゾール−６−イル、１，２−ベンゾイソチアゾール−７−イル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル）、イソキノリル（例、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル）、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル）、シンノリニル（例、３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、フタラジニル（例、１−フタラジニル、４−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル、７−フタラジニル、８−フタラジニル）、キナゾリニル（例、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノキサリニル（例、２−キノキサリニル、３−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル、７−キノキサリニル、８−キノキサリニル）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル（例、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル、およびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）等の、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜１０員の芳香族縮合複素環基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキルオキシ（基）」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリールオキシ（基）」としては、例えば、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７−１６アラルキルオキシ（基）」としては、例えば、ベンジルオキシ、およびフェネチルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキル−カルボニルオキシ（基）」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（基）」としては、例えば、アセトキシ、およびプロピオニルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「アルコキシ−カルボニルオキシ（基）」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（基）」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、およびブトキシカルボニルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−アルキル−カルバモイルオキシ（基）」としては、例えば、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（基）」としては、例えば、メチルカルバモイルオキシ、およびエチルカルバモイルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ジ−アルキル−カルバモイルオキシ（基）」としては、例えば、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（基）」としては、例えば、ジメチルカルバモイルオキシ、およびジエチルカルバモイルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（基）」としては、例えば、ベンゾイルオキシ、およびナフチルカルボニルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（基）」としては、例えば、フェニルカルバモイルオキシ、およびナフチルカルバモイルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−オキシ（基）」の複素環部分としては、例えば、前述の「複素環基」と同様のものが挙げられる。「複素環−オキシ（基）」として、具体的には、例えば、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１４員複素環−オキシ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「芳香族複素環−オキシ（基）」の芳香族複素環部分としては、例えば、前述の「複素環基」の例としての「芳香族複素環基」と同様のものが挙げられる。「芳香族複素環−オキシ（基）」として、具体的には、例えば、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１４員芳香族複素環−オキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基」としては、例えば、メチルスルホニルオキシ、およびエチルスルホニルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲノＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基」としては、例えば、ハロゲノメチルスルホニルオキシ、およびハロゲノエチルスルホニルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキルスルファニル（基）」としては、例えば、Ｃ１−６アルキルスルファニル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルキルスルファニル（基）」としては、例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、およびｔｅｒｔ−ブチルスルファニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキルスルファニル（基）」としては、例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル、シクロペンチルスルファニル、およびシクロヘキシルスルファニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリールスルファニル（基）」としては、例えば、フェニルスルファニル、１−ナフチルスルファニル、および２−ナフチルスルファニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７−１６アラルキルスルファニル（基）」としては、例えば、ベンジルスルファニル、およびフェネチルスルファニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−スルファニル（基）」の複素環部分としては、例えば、前述の「複素環基」と同様のものが挙げられる。「複素環−スルファニル（基）」として、具体的には、例えば、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１４員複素環−スルファニル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキル−カルボニル（基）」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル−カルボニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル（基）」としては、例えば、アセチル、プロピオニル、およびピバロイルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル（基）」としては、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、およびシクロヘキシルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル（基）」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、および２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル（基）」としては、例えば、フェニルアセチル、および３−フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−カルボニル（基）」の複素環部分としては、例えば、前記の「複素環基」と同様のものが挙げられる。具体的には、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１４員複素環−カルボニル（基）」が挙げられ、より具体的には、例えば、ピコリノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−テノイル、３−テノイル、２−フロイル、３−フロイル、１−モルホリニルカルボニル、４−チオモルホリニルカルボニル、アジリジン−１−イルカルボニル、アジリジン−２−イルカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、アゼチジン−２−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−２−イルカルボニル、ピロリジン−３−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−２−イルカルボニル、ピペリジン−３−イルカルボニル、アゼパン−１−イルカルボニル、アゼパン−２−イルカルボニル、アゼパン−３−イルカルボニル、アゼパン−４−イルカルボニル、アゾカン−１−イルカルボニル、アゾカン−２−イルカルボニル、アゾカン−３−イルカルボニル、アゾカン−４−イルカルボニル、１，４−ピペラジン−１−イルカルボニル、１，４−ピペラジン−２−イルカルボニル、１，４−ジアゼパン−１−イルカルボニル、１，４−ジアゼパン−２−イルカルボニル、１，４−ジアゼパン−５−イルカルボニル、１，４−ジアゼパン−６−イルカルボニル、１，４−ジアゾカン−１−イルカルボニル、１，４−ジアゾカン−２−イルカルボニル、１，４−ジアゾカン−５−イルカルボニル、１，４−ジアゾカン−６−イルカルボニル、１，５−ジアゾカン−１−イルカルボニル、１，５−ジアゾカン−２−イルカルボニル、および１，５−ジアゾカン−３−イルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「エステル化されていてもよいカルボキシ（基）」としては、例えば、カルボキシ、置換されていてもよいアルコキシ−カルボニル、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、置換されていてもよいシリルオキシ−カルボニル（例、ＴＭＳ−Ｏ−ＣＯ−、ＴＥＳ−Ｏ−ＣＯ−、ＴＢＳ−Ｏ−ＣＯ−、ＴＩＰＳ−Ｏ−ＣＯ−、ＴＢＤＰＳ−Ｏ−ＣＯ−）など〕が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「アルコキシ−カルボニル（基）」としては、例えば、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（基）」が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（基）」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（基）」としては、例えば、フェノキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（基）」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキルスルホニル（基）」としては、例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルキルスルホニル（基）」としては、例えば、メチルスルホニル、およびエチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル（基）」としては、例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、およびシクロヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリールスルホニル（基）」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、および２−ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−スルホニル（基）」の複素環部分としては、例えば、前述の「複素環基」と同様のものが挙げられる。「複素環−スルホニル（基）」として、具体的には、例えば、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１４員複素環−スルホニル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキルスルフィニル（基）」としては、例えば、Ｃ１−６アルキルスルフィニル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルキルスルフィニル（基）」としては、例えば、メチルスルフィニル、およびエチルスルフィニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキルスルフィニル（基）」としては、例えば、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、およびシクロヘキシルスルフィニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリールスルフィニル（基）」としては、例えば、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、および２−ナフチルスルフィニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−スルフィニル（基）」の複素環部分としては、例えば、前述の「複素環基」と同様のものが挙げられる。「複素環−スルフィニル（基）」として、具体的には、例えば、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１４員複素環−スルフィニル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキル−カルバモイル（基）」としては、例えば、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（基）」としては、例えば、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、およびプロピルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−、またはジ−アルキルアミノ（基）」としては、例えば、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（基）」としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、およびジエチルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「環状アミノ基」としては、窒素原子を１〜２個含む４〜９員の環状アミノ基が挙げられ、その具体例としては、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキル−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、およびピバロイルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−アミノ（基）」の「複素環（基）」としては、例えば、前記した「複素環基」と同様のものが用いられ、「複素環−アミノ（基）」としては、例えば、２−ピリジル−アミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−カルボニルアミノ（基）」の「複素環−カルボニル」としては、例えば、前記した「複素環−カルボニル」と同様のものが用いられ、「複素環−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、ピリジル−カルボニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−オキシカルボニルアミノ（基）」の「複素環（基）」としては、例えば、前記した「複素環基」と同様のものが用いられ、「複素環−オキシカルボニルアミノ（基）」としては、例えば、２−ピリジル−オキシカルボニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−スルホニルアミノ（基）」の「複素環（基）」としては、例えば、前記した「複素環基」と同様のものが用いられ、「複素環−スルホニルアミノ（基）」としては、例えば、２−ピリジル−スルホニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「アルコキシ−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、およびブトキシカルボニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキルスルホニルアミノ（基）」としては、例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（基）」としては、例えば、メチルスルホニルアミノ、およびエチルスルホニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−、またはジ−Ｃ３−７シクロアルキルアミノ（基）」としては、例えば、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、およびシクロヘキシルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、およびシクロヘキシルカルボニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、シクロプロポキシカルボニルアミノ、シクロペンチルオキシカルボニルアミノ、およびシクロヘキシルオキシカルボニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキルスルホニルアミノ（基）」としては、例えば、シクロプロピルスルホニルアミノ、シクロペンチルスルホニルアミノ、およびシクロヘキシルスルホニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（基）」としては、例えば、フェニルアミノ、およびジフェニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−、またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ（基）」としては、例えば、ベンジルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、ベンゾイルアミノ、およびナフトイルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（基）」としては、例えば、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、および１−ナフチルスルホニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「置換されていてもよい水酸基」とは、置換基を有していてもよいアルキル（Ｃ１−６アルキル）、置換基を有していてもよいアルケニル（Ｃ２−６アルケニル）、置換基を有していてもよいアルキニル（Ｃ２−６アルキニル）、置換基を有していてもよいシクロアルキル（Ｃ３−８シクロアルキル）、置換基を有していてもよいシクロアルケニル（Ｃ３−８シクロアルケニル）または置換基を有していてもよいアリール（Ｃ６−１０アリール）で置換されていてもよい水酸基を示す。
本明細書中、特に断りのない限り、「置換基を有していてもよいカルバモイル」とは、置換基を有していてもよいアルキル（Ｃ１−６アルキル）、置換基を有していてもよいアルケニル（Ｃ２−６アルケニル）、置換基を有していてもよいアルキニル（Ｃ２−６アルキニル）、置換基を有していてもよいシクロアルキル（Ｃ３−８シクロアルキル）、置換基を有していてもよいシクロアルケニル（Ｃ３−８シクロアルケニル）および置換基を有していてもよいアリール（Ｃ６−１０アリール）から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイルを示す。
本明細書中、特に断りのない限り、「３〜１０員環」としては、上記したすべての「炭化水素環」および「複素環」のうち、３〜１０員のものが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「置換されていてもよい環状基」の「環状基」としては、上記したすべての「炭化水素環」および「複素環」が挙げられる。
［置換基Ａ群］
本明細書中、置換基Ａ群は、以下の（１）〜（５２）の置換基からなる。
（１）ハロゲン原子
（２）ニトロ基
（３）シアノ基
（４）エステル化されていてもよいカルボキシ基
（５）置換されていてもよいアルキル基
（６）置換されていてもよいアルケニル基
（７）置換されていてもよいアルキニル基（例、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル基）
（８）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基
（９）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
（１０）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基
（１１）置換されていてもよいＣ６−１４アリール−Ｃ２−６アルケニル基
（１２）置換されていてもよい複素環基
（１３）ヒドロキシ基
（１４）置換されていてもよいアルコキシ基
（１５）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ基
（１６）置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基
（１７）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基
（１８）置換されていてもよいアルキル−カルボニルオキシ基
（１９）置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルオキシ基
（２０）置換されていてもよいモノ−アルキル−カルバモイルオキシ基
（２１）置換されていてもよいジ−アルキル−カルバモイルオキシ基
（２２）置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルオキシ基
（２３）置換されていてもよいモノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基
（２４）置換されていてもよい複素環−オキシ基（例、置換されていてもよい芳香族複素環−オキシ基）
（２５）置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、置換されていてもよいハロゲノＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基）
（２６）スルファニル（メルカプト）基
（２７）置換されていてもよいアルキルスルファニル基
（２８）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルファニル基
（２９）置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルファニル基
（３０）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルスルファニル基
（３１）置換されていてもよい複素環−スルファニル基
（３２）ホルミル基
（３３）置換されていてもよいアルキル−カルボニル基
（３４）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−カルボニル基
（３５）置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基
（３６）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルボニル基
（３７）置換されていてもよい複素環−カルボニル基
（３８）置換されていてもよいアルキルスルホニル基
（３９）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルホニル基
（４０）置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基
（４１）置換されていてもよい複素環−スルホニル基
（４２）置換されていてもよいアルキルスルフィニル基
（４３）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルフィニル基
（４４）置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルフィニル基
（４５）置換されていてもよい複素環−スルフィニル基
（４６）スルホ基
（４７）スルファモイル基
（４８）スルフィナモイル基
（４９）スルフェナモイル基
（５０）チオカルバモイル基
（５１）置換されていてもよいカルバモイル基〔例、置換されていてもよいアルキル−カルバモイルなど〕
（５２）置換されていてもよいアミノ基
［例、
アミノ、
置換されていてもよいモノ−、またはジ−アルキルアミノ基、
置換されていてもよいモノ−、またはジ−Ｃ３−７シクロアルキルアミノ基、
置換されていてもよいモノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基、
置換されていてもよいモノ−、またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基、
置換されていてもよい複素環−アミノ基、
置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ基、
ホルミルアミノ基、
置換されていてもよいアルキル−カルボニルアミノ基（例、モノ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）−アミノ基）、
置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよい複素環−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよい複素環−オキシカルボニルアミノ基、
置換されていてもよいカルバモイルアミノ基、
置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基、
置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルホニルアミノ基、
置換されていてもよい複素環−スルホニルアミノ基、
置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基］
置換基Ａ群中の、
「置換されていてもよいアルコキシ−カルボニル基」、
「置換されていてもよいアルキル基」、
「置換されていてもよいアルケニル基」、
「置換されていてもよいアルキニル基」、
「置換されていてもよいアルコキシ基」、
「置換されていてもよいアルキル−カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいモノ−アルキル−カルバモイルオキシ基」、
「置換されていてもよいジ−アルキル−カルバモイルオキシ基」、
「置換されていてもよいアルキルスルファニル基」、
「置換されていてもよいアルキル−カルボニル基」、
「置換されていてもよいアルキルスルホニル基」、
「置換されていてもよいアルキルスルフィニル基」、
「置換されていてもよいアルキル−カルバモイル基」、
「置換されていてもよいモノ−、またはジ−アルキルアミノ基」、
「置換されていてもよいアルキル−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）−アミノ基」、
「置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルアミノ基」、および
「置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基」の各置換基としては、例えば、下記の置換基Ｂ群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、１個〜置換可能な最大数、より好ましくは１〜３個、更に好ましく１個である。
また、置換基Ａ群中の、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基」、
「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル基」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」、
「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリール−Ｃ２−６アルケニル基」、
「置換されていてもよい複素環基」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ基」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基」、
「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいモノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基」、
「置換されていてもよい複素環−オキシ基」、
「置換されていてもよい芳香族複素環−オキシ基」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルファニル基」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルファニル基」、
「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルスルファニル基」、
「置換されていてもよい複素環−スルファニル基」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−カルボニル基」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基」、
「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルボニル基」、
「置換されていてもよい複素環−カルボニル基」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルホニル基」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基」、
「置換されていてもよい複素環−スルホニル基」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルフィニル基」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルフィニル基」、
「置換されていてもよい複素環−スルフィニル基」、
「置換されていてもよいカルバモイル基」、
「置換されていてもよいアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ３−８シクロアルキルアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環−アミノ基」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシ−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環−オキシカルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいよいカルバモイルアミノ基」、
「置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基」、
「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルスルホニルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環−スルホニルアミノ基」、および
「置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基」の各置換基としては、それぞれ、例えば、下記の置換基Ｂ群、および下記の置換基Ｂ’群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、１個〜置換可能な最大数、より好ましくは１〜３個、更に好ましく１個である。
［置換基Ｂ群］
本明細書中、置換基群Ｂ群は、以下の（ａ）〜（ｂｂ）の置換基からなる。
（ａ）ハロゲン原子
（ｂ）ヒドロキシ基
（ｃ）ニトロ基
（ｄ）シアノ基
（ｅ）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基〔例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−、またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、およびモノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどからなる群から選択される１個以上（例えば、１〜５個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基〕
（ｆ）置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基〔例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−、またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、およびモノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどからなる群から選択される１個以上（例えば、１〜５個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基〕
（ｇ）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基〔例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−、またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、およびモノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどからなる群から選択される１個以上（例えば、１〜５個）の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基〕
（ｈ）置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員複素環基〔例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−、またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、およびモノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどからなる群から選択される１個以上（例えば、１〜５個）の置換基で置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員複素環基（例えば、ピラゾリル、ピロリドン−１−イル、フリル、ピリジル、チエニル、ピロリジノ、１−ピペリジニル、４−ピペリジル、ピペラジニル、１−モルホリニル、４−チオモルホリニル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル、アゾナン−１−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２−イル）〕
（ｉ）置換されていてもよいアミノ基〔例えば、それぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１６アラルキル、複素環基、および複素環−アルキルからなる群から選ばれる１、または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基（当該「それぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１６アラルキル、複素環基、および複素環−アルキル」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（但し、アルキル、およびアルケニルの置換基ではない）、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−、またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、およびモノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどが挙げられる。当該置換基の数は１個以上（例えば、１〜５個）である。なお、「複素環基」、および「複素環−アルキル」の「複素環−」は前記の「複素環基」と同様のものが挙げられる。）〕
（ｊ）Ｃ３−７シクロアルキル
（ｋ）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基〔例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、およびモノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）などからなる群から選択される１個以上（例えば、１〜５個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基〕
（ｌ）ホルミル基
（ｍ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチルなど）
（ｎ）Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル基
（ｏ）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基
（ｐ）Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基
（ｑ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
（ｒ）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基
（ｓ）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基
（ｔ）Ｃ１−６アルキルスルファニル基
（ｕ）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基
（ｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基
（ｗ）カルバモイル基
（ｘ）チオカルバモイル基
（ｙ）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）
（ｚ）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）
（ａａ）モノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイルなど）
（ｂｂ）窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有するモノ−、またはジ−５〜７員複素環−カルバモイル基（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイルなど）
［置換基Ｂ’群］
本明細書中、置換基Ｂ’群は、以下の（ａ）〜（ｃ）の置換基からなる。
（ａ）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基〔例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−、またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、およびモノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどからなる群から選択される１個以上（例えば、１〜６個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基〕
（ｂ）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基〔例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−、またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、およびモノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどからなる群から選択される１個以上（例えば、１〜５個）の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基〕
（ｃ）置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基〔例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−、またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、およびモノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどからなる群から選択される１個以上（例えば、１〜５個）の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基〕
［置換基Ｃ群］
本明細書中、置換基Ｃ群は、以下の（１）〜（６）の置換基からなる。
（１）オキソ基
（２）イミノ基
（３）置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、置換されていてもよい複素環基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、および置換されていてもよい複素環−オキシ基から選択される１個の置換基で置換されていてもよいイミノ基
（４）置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、および置換されていてもよい複素環基から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいメチリデン基
（５）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキリデン基
（６）置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、および置換されていてもよい複素環基から選択される１個以上（例、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ２−７アルキレン基（当該Ｃ２−７アルキレン基が１個の炭素原子上に２価の基として存在する場合、言い換えれば、当該Ｃ２−７アルキレン基が前記炭素原子上の２個の水素原子を置換する場合、当該Ｃ２−７アルキレン基は前記炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルカンを形成する）
置換基Ｃ群を構成する置換基の置換基としての、「置換されていてもよいアルキル基」、「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいアルコキシ基」、「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基」、および「置換されていてもよい複素環−オキシ基」としては、それぞれ、置換基Ａ群を構成する置換基として記載したものと同様のものが挙げられる。
また、「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキリデン基」の置換基としては、例えば、上記の置換基Ｂ群、および上記の置換基Ｂ’群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、１個〜置換可能な最大数、より好ましくは１〜３個、更に好ましく１個である。
以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
Ｒ１は、
（１）ハロゲン原子、Ｃ１−３アルコキシ基およびＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（２）ハロゲン原子およびＣ１−３アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基；または
（３）ハロゲン原子およびＣ１−３アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基（該アミノ基上の置換基が互いに結合して環状アミノ基を形成してもよい）
を示す。
Ｒ１で示される「Ｃ１−６アルキル基」としては、好ましくは、メチル、エチルおよびイソプロピルである。
Ｒ１で示される「Ｃ１−６アルキル基」は、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルコキシ基およびＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる１〜６（好ましくは、１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）およびＣ１−３アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１〜３個（特に、１〜２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）である。なお、置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ１で示される「Ｃ３−６シクロアルキル基」としては、好ましくは、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
Ｒ１で示される「Ｃ３−６シクロアルキル基」は、ハロゲン原子およびＣ１−３アルコキシ基から選ばれる１〜５個（好ましくは、１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、置換されていないＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）である。なお、置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ１で示される「アミノ基」は、ハロゲン原子およびＣ１−３アルコキシ基から選ばれる１〜６個（好ましくは、１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基（置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよく、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基である。なお、該アミノ基がＣ１−６アルキル基でジ−置換されている場合、各Ｃ１−６アルキル基は同一でも異なっていてもよい。
あるいは、Ｒ１で示される「アミノ基」は、該アミノ基上の置換基（すなわち、Ｃ１−６アルキル基）が互いに結合して環状アミノ基（例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル等）を形成してもよい。
Ｒ１としては、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−３アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１〜６個（特に、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）；
（２）Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）；または
（３）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
が好ましく、
（１）メチル、エチル、イソプロピル、クロロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メトキシエチル；
（２）シクロプロピル；または
（３）メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ
がより好ましい。
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。
Ｒ２およびＲ３としては、ともに水素原子が好ましい。
Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−を示す。
Ｘとしては、−Ｏ−が好ましい。
Ａ環は、
（１）ハロゲン原子、ハロゲン原子およびフェニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、アシル基、オキソ基および水酸基から選ばれる置換基で置換されていてもよい３−８員単環性非芳香環；または
（２）ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、アシル基、オキソ基および水酸基から選ばれる置換基で置換されていてもよい２環性の７−８員飽和環
を示す。
Ａ環としては、好ましくは、（１）ハロゲン原子、ハロゲン原子およびフェニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、アシル基、オキソ基および水酸基から選ばれる置換基で置換されていてもよい３−８員単環性非芳香環である。
Ａ環で示される「３−８員単環性非芳香環」としては、「３−８員単環性非芳香族炭化水素環」および「３−８員単環性非芳香族複素環」が挙げられる。「３−８員単環性非芳香族炭化水素環」としては、Ｃ３−８シクロアルカンが好ましく、Ｃ３−６シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサン）がより好ましい。「３−８員単環性非芳香族複素環」としては、アゼチジン環、オキセタン環、チエタン環、ピロリジン環、ジヒドロフラン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、イミダゾリジン環、オキサゾリジン環、イソオキサゾリン環、ピペリジン環、ジヒドロピラン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロチオピラン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、ジヒドロオキサジン環、テトラヒドロオキサジン環、ジヒドロピリミジン環、テトラヒドロピリミジン環、アゼパン環、オキセパン環、チエパン環、オキサゼパン環、チアゼパン環、アゾカン環、オキソカン環、チオカン環、オキサゾカン環およびチアゾカン環が好ましく、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環およびピペリジン環がより好ましい。
Ａ環で示される「３−８員単環性非芳香環」は、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ハロゲン原子およびフェニル基から選ばれる１〜６個（好ましくは、１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、アシル基（例、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルバモイル、アルキルスルホニル）、オキソ基および水酸基から選ばれる１〜５個（好ましくは、１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、オキソ基および水酸基から選ばれる１〜３個（特に、１〜２個）の置換基で置換されていてもよい３−８員単環性非芳香族炭化水素環（特に、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサン）およびフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、アルキルカルボニル（例、メチルカルボニル）、アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル）、アルキルカルバモイル（例、エチルカルバモイル）、アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）およびオキソ基から選ばれる１〜３個（特に、１〜２個）の置換基で置換されていてもよい３−８員単環性非芳香族複素環（特に、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環およびピペリジン環）である。なお、置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ａ環で示される「ハロゲン原子、ハロゲン原子およびフェニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、アシル基、オキソ基および水酸基から選ばれる置換基で置換されていてもよい３−８員単環性非芳香環」としては、特に、以下の環が好ましい。
Ａ環で示される「２環性の７−８員飽和環」としては、好ましくは、以下の環である。
（式中、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｏ−を示す。）
Ａ環で示される「２環性の７−８員飽和環」は、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、アシル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル）、オキソ基および水酸基から選ばれる１〜５（好ましくは、１〜３個、より好ましくは１〜２個）の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、ハロゲン原子および置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個（特に、１〜２個）の置換基で置換されていてもよい上記３つの環（特に、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、ビシクロ［３．２．１］オクタン環、８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン環、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環）である。なお、置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
また、Ａ環上の置換基の立体化学（相対配置）としては、
が好ましい。
Ｂ環は、置換されていてもよい３−１０員環を示す。
Ｂ環で示される「置換されていてもよい３−１０員環」の「３−１０員環」としては、「Ｃ３−８シクロアルカン」、６−１０員の「芳香族炭化水素環」、３−１０員の「非芳香族複素環」、５−１０員の「芳香族複素環」、６−１０員の「縮合非芳香族複素環」および８−１０員の「縮合芳香族複素環」が挙げられる。「Ｃ３−８シクロアルカン」としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンおよびシクロオクタンが好ましく、Ｃ３−６シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサン）がより好ましい。該「芳香族炭化水素環」としては、ベンゼン環、ジヒドロインデン環およびナフタレン環が好ましい。該「非芳香族複素環」としては、ピペラジン環、ピペリジン環およびピロリジン環が好ましい。該「芳香族複素環」としては、ピリジン環およびピラゾール環が好ましい。該「縮合非芳香族複素環」としては、クロメン環が好ましい。該「縮合芳香族複素環」としては、インドール環、ベンゾチアゾール環およびベンゾイミダゾール環が好ましい。
Ｂ環としては、ベンゼン環またはピリジン環がより好ましく、特にベンゼン環が好ましい。
該「３−１０員環」は、置換可能な位置に１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）；
（２）シアノ基；
（３）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）；好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、シアノ基、アシル基［例、ホルミル、置換基を有していてもよいアルキル−カルボニル、置換基を有していてもよいアルケニル−カルボニル、置換基を有していてもよいアルキニル−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル−カルボニル、置換基を有していてもよいアリール−カルボニル、置換基を有していてもよい複素環−カルボニル、カルボキシル、置換基を有していてもよいアルコキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいアルキニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルケニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいアリールオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよい複素環−オキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいアルキル−スルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル−スルホニル、置換基を有していてもよいアリール−スルホニル、置換基を有していてもよい複素環−スルホニル、置換基を有していてもよいアルキル−スルフィニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル−スルフィニル、置換基を有していてもよいアリール−スルフィニル、置換基を有していてもよい複素環−スルフィニル］、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基および置換されていてもよい環状基から選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）；
（４）置換されていてもよい水酸基；好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）または置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい水酸基；
（５）置換されていてもよいアミノ基；好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、アシル基［例、ホルミル、置換基を有していてもよいアルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル）、置換基を有していてもよいアルケニル−カルボニル、置換基を有していてもよいアルキニル−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル−カルボニル、置換基を有していてもよいアリール−カルボニル、置換基を有していてもよい複素環−カルボニル、カルボキシル、置換基を有していてもよいアルコキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいアルキニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルケニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいアリールオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよい複素環−オキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいアルキル−スルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル−スルホニル、置換基を有していてもよいアリール−スルホニル、置換基を有していてもよい複素環−スルホニル、置換基を有していてもよいアルキル−スルフィニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル−スルフィニル、置換基を有していてもよいアリール−スルフィニル、置換基を有していてもよい複素環−スルフィニル］および置換されていてもよいフェニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
（６）置換されていてもよい３−１０員炭化水素環基（例、Ｃ３−６シクロアルキル基、非芳香族環状炭化水素基、芳香族環状炭化水素基）；好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、アシル基［例、ホルミル、置換基を有していてもよいアルキル−カルボニル、置換基を有していてもよいアルケニル−カルボニル、置換基を有していてもよいアルキニル−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル−カルボニル、置換基を有していてもよいアリール−カルボニル、置換基を有していてもよい複素環−カルボニル、カルボキシル、置換基を有していてもよいアルコキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいアルキニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルケニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいアリールオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよい複素環−オキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいアルキル−スルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル−スルホニル、置換基を有していてもよいアリール−スルホニル、置換基を有していてもよい複素環−スルホニル、置換基を有していてもよいアルキル−スルフィニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル−スルフィニル、置換基を有していてもよいアリール−スルフィニル、置換基を有していてもよい複素環−スルフィニル］、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基および置換されていてもよい環状基から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい３−１０員炭化水素環基；
（７）置換されていてもよい４−１０員複素環基（例、非芳香族複素環基、芳香族複素環基）；好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、アシル基［例、ホルミル、置換基を有していてもよいアルキル−カルボニル、置換基を有していてもよいアルケニル−カルボニル、置換基を有していてもよいアルキニル−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル−カルボニル、置換基を有していてもよいアリール−カルボニル、置換基を有していてもよい複素環−カルボニル、カルボキシル、置換基を有していてもよいアルコキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいアルキニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルケニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいアリールオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよい複素環−オキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいアルキル−スルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル−スルホニル、置換基を有していてもよいアリール−スルホニル、置換基を有していてもよい複素環−スルホニル、置換基を有していてもよいアルキル−スルフィニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル−スルフィニル、置換基を有していてもよいアリール−スルフィニル、置換基を有していてもよい複素環−スルフィニル］、置換されていてもよい水酸基［例、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい水酸基］、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい環状基およびオキソ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい４−１０員複素環基；
（８）置換されていてもよいスルファニル基；好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されたＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいスルファニル基；
（９）アシル基［例、ホルミル、置換基を有していてもよいアルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル）、置換基を有していてもよいアルケニル−カルボニル、置換基を有していてもよいアルキニル−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル−カルボニル、置換基を有していてもよいアリール−カルボニル、置換基を有していてもよい複素環−カルボニル（例、ピペリジノカルボニル）、カルボキシル、置換基を有していてもよいアルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいアルキニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルケニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいアリールオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよい複素環−オキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいアルキル−スルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル−スルホニル、置換基を有していてもよいアリール−スルホニル、置換基を有していてもよい複素環−スルホニル、置換基を有していてもよいアルキル−スルフィニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル−スルフィニル、置換基を有していてもよいアリール−スルフィニル、置換基を有していてもよい複素環−スルフィニル］；
（１０）オキソ基；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
該「３−１０員環」の置換基としては、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）；
（２）シアノ基；
（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、シアノ基、アシル基［例、ホルミル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、カルボキシル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−スルホニル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−スルフィニル］、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基および置換されていてもよい環状基から選ばれる１〜６個（好ましくは１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）；
（４）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）または置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい水酸基；
（５）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、アシル基［例、ホルミル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、カルボキシル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル、１〜６個のハロゲン原子（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−スルホニル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−スルフィニル］および置換されていてもよいフェニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
（６）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、アシル基［例、ホルミル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、カルボキシル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−スルホニル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−スルフィニル］、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基および置換されていてもよい環状基から選ばれる１〜６個（好ましくは１〜３個）の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、非芳香族環状炭化水素基（例、トリシクロ［３．３．１．１．３．７］デシル）または芳香族環状炭化水素基（例、フェニル）；
（７）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、アシル基［例、ホルミル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、カルボキシル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−スルホニル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−スルフィニル］、置換されていてもよい水酸基［例、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい水酸基］、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい環状基およびオキソ基から選ばれる１〜６個（好ましくは１〜３個）の置換基で置換されていてもよい、非芳香族複素環基（例、オキセタニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリダジニル）または芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル）；
（８）１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されたＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいスルファニル基；
（９）アシル基［例、ホルミル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル）、カルボキシル、複素環−カルボニル（例、ピペリジノカルボニル）、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル）でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−スルホニル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−スルフィニル］；および
（１０）オキソ基；
が好ましい。
Ｂ環としては、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）；
（２）シアノ基；
（３）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｉｉ）シアノ基および（ｉｉｉ）１〜６個（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよい環状基（例、ピラゾリル）から選ばれる１〜６個（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）；
（４）１〜６個（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）またはフェニル基で置換されていてもよい水酸基；
（５）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル）およびフェニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
（６）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびシアノ基から選ばれる１〜６個（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、非芳香族環状炭化水素基（例、トリシクロ［３．３．１．１．３．７］デシル）または芳香族環状炭化水素基（例、フェニル）；
（７）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）１〜６個（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、（ｉｖ）１〜６個（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基（例、メトキシ）、および（ｖ）オキソ基から選ばれる１〜６個（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよい、非芳香族複素環基（例、オキセタニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリダジニル）または芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル）；
（８）１〜６個（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されたＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいスルファニル基；
（９）１〜６個（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル）；
（１０）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）；
（１１）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジエチルカルバモイル）；
（１２）複素環−カルボニル（例、ピペリジノカルボニル）；および
（１３）オキソ基；
から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい、芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環、ジヒドロインデン環、ナフタレン環）、芳香族複素環（例、ピリジン環）、縮合非芳香族複素環（例、クロメン環）または縮合芳香族複素環（例、インドール環、ベンゾチアゾール環）が好ましい。
本明細書中で説明される置換基、部分、及び環などの好ましい例は、より好ましくは、組み合わせて用いられる。
式（Ｉ）で表される化合物としては、
Ｒ１が、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−３アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１〜６個（特に、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）；
（２）Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）；または
（３）１または２個のＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）で置換されていてもよいアミノ基
であり；
Ｒ２およびＲ３がともに水素原子であり；
Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−（特に、−Ｏ−）であり；
Ａ環が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、オキソ基および水酸基から選ばれる１〜３個（特に、１〜２個）の置換基で置換されていてもよい３−８員単環性非芳香族炭化水素環（特に、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサン）、（２）フェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、アルキルカルボニル（例、メチルカルボニル）、アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル）、アルキルカルバモイル（例、エチルカルバモイル）、アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）およびオキソ基から選ばれる１〜３個（特に、１〜２個）の置換基で置換されていてもよい３−８員単環性非芳香族複素環（特に、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環およびピペリジン環）、または（３）１〜３個（特に、１〜２個）の置換基で置換されていてもよい、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、ビシクロ［３．２．１］オクタン環、８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン環および８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環から選ばれる下式で示される２環性の７−８員飽和環であり；
（式中、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｏ−を示す。）；
Ｂ環が、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）；
（２）シアノ基；
（３）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）；好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、シアノ基、アシル基［例、ホルミル、置換基を有していてもよいアルキル−カルボニル、置換基を有していてもよいアルケニル−カルボニル、置換基を有していてもよいアルキニル−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル−カルボニル、置換基を有していてもよいアリール−カルボニル、置換基を有していてもよい複素環−カルボニル、カルボキシル、置換基を有していてもよいアルコキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいアルキニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルケニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいアリールオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよい複素環−オキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいアルキル−スルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル−スルホニル、置換基を有していてもよいアリール−スルホニル、置換基を有していてもよい複素環−スルホニル、置換基を有していてもよいアルキル−スルフィニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル−スルフィニル、置換基を有していてもよいアリール−スルフィニル、置換基を有していてもよい複素環−スルフィニル］、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基および置換されていてもよい環状基から選ばれる１〜６個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）；
（４）置換されていてもよい水酸基；好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）または置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい水酸基；
（５）置換されていてもよいアミノ基；好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、アシル基［例、ホルミル、置換基を有していてもよいアルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル）、置換基を有していてもよいアルケニル−カルボニル、置換基を有していてもよいアルキニル−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル−カルボニル、置換基を有していてもよいアリール−カルボニル、置換基を有していてもよい複素環−カルボニル、カルボキシル、置換基を有していてもよいアルコキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいアルキニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルケニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいアリールオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよい複素環−オキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいアルキル−スルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル−スルホニル、置換基を有していてもよいアリール−スルホニル、置換基を有していてもよい複素環−スルホニル、置換基を有していてもよいアルキル−スルフィニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル−スルフィニル、置換基を有していてもよいアリール−スルフィニル、置換基を有していてもよい複素環−スルフィニル］および置換されていてもよいフェニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
（６）置換されていてもよい３−１０員炭化水素環基（例、Ｃ３−６シクロアルキル基、非芳香族環状炭化水素基、芳香族環状炭化水素基）；好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、アシル基［例、ホルミル、置換基を有していてもよいアルキル−カルボニル、置換基を有していてもよいアルケニル−カルボニル、置換基を有していてもよいアルキニル−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル−カルボニル、置換基を有していてもよいアリール−カルボニル、置換基を有していてもよい複素環−カルボニル、カルボキシル、置換基を有していてもよいアルコキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいアルキニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルケニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいアリールオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよい複素環−オキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいアルキル−スルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル−スルホニル、置換基を有していてもよいアリール−スルホニル、置換基を有していてもよい複素環−スルホニル、置換基を有していてもよいアルキル−スルフィニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル−スルフィニル、置換基を有していてもよいアリール−スルフィニル、置換基を有していてもよい複素環−スルフィニル］、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基および置換されていてもよい環状基から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい３−１０員炭化水素環基；
（７）置換されていてもよい４−１０員複素環基（例、非芳香族複素環基、芳香族複素環基）；好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、アシル基［例、ホルミル、置換基を有していてもよいアルキル−カルボニル、置換基を有していてもよいアルケニル−カルボニル、置換基を有していてもよいアルキニル−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル−カルボニル、置換基を有していてもよいアリール−カルボニル、置換基を有していてもよい複素環−カルボニル、カルボキシル、置換基を有していてもよいアルコキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいアルキニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルケニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいアリールオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよい複素環−オキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいアルキル−スルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル−スルホニル、置換基を有していてもよいアリール−スルホニル、置換基を有していてもよい複素環−スルホニル、置換基を有していてもよいアルキル−スルフィニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル−スルフィニル、置換基を有していてもよいアリール−スルフィニル、置換基を有していてもよい複素環−スルフィニル］、置換されていてもよい水酸基［例、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい水酸基］、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい環状基およびオキソ基から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい４−１０員複素環基；
（８）置換されていてもよいスルファニル基；好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されたＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいスルファニル基；
（９）アシル基［例、ホルミル、置換基を有していてもよいアルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル）、置換基を有していてもよいアルケニル−カルボニル、置換基を有していてもよいアルキニル−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル−カルボニル、置換基を有していてもよいアリール−カルボニル、置換基を有していてもよい複素環−カルボニル（例、ピペリジノカルボニル）、カルボキシル、置換基を有していてもよいアルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、置換基を有していてもよいアルケニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいアルキニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルケニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキニルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいアリールオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよい複素環−オキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいアルキル−スルホニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル−スルホニル、置換基を有していてもよいアリール−スルホニル、置換基を有していてもよい複素環−スルホニル、置換基を有していてもよいアルキル−スルフィニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル−スルフィニル、置換基を有していてもよいアリール−スルフィニル、置換基を有していてもよい複素環−スルフィニル］；および
（１０）オキソ基；
から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい、Ｃ３−８シクロアルカン、６−１０員の芳香族炭化水素環、３−１０員の非芳香族複素環、５−１０員の芳香族複素環、６−１０員の縮合非芳香族複素環または８−１０員の縮合芳香族複素環である；
化合物が好ましい。
また、式（Ｉ）で表される化合物としては、
Ｒ１が、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−３アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１〜６個（特に、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）；
（２）Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）；または
（３）１または２個のＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）で置換されていてもよいアミノ基
であり；
Ｒ２およびＲ３がともに水素原子であり；
Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−（特に、−Ｏ−）であり；
Ａ環が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、オキソ基および水酸基から選ばれる１〜５個（特に、１〜３個）の置換基で置換されていてもよい３−８員単環性非芳香族炭化水素環（特に、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサン）、（２）フェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、アルキルカルボニル（例、メチルカルボニル）、アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル）、アルキルカルバモイル（例、エチルカルバモイル）、アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）およびオキソ基から選ばれる１〜３個（特に、１〜２個）の置換基で置換されていてもよい３−８員単環性非芳香族複素環（特に、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環およびピペリジン環）、または（３）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、ビシクロ［３．２．１］オクタン環、８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン環および８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環から選ばれる２環性の７−８員飽和環であり；
Ｂ環が、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）；
（２）シアノ基；
（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、シアノ基、アシル基［例、ホルミル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、カルボキシル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−スルホニル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−スルフィニル］、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基および置換されていてもよい環状基から選ばれる１〜６個（好ましくは１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）；
（４）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）または置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい水酸基；
（５）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、アシル基［例、ホルミル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、カルボキシル、１〜６個（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−スルホニル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−スルフィニル］および置換されていてもよいフェニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
（６）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、アシル基［例、ホルミル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、カルボキシル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−スルホニル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−スルフィニル］、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基および置換されていてもよい環状基から選ばれる１〜６個（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、非芳香族環状炭化水素基（例、トリシクロ［３．３．１．１．３．７］デシル）または芳香族環状炭化水素基（例、フェニル）；
（７）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、アシル基［例、ホルミル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、カルボキシル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−スルホニル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−スルフィニル］、置換されていてもよい水酸基［例、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい水酸基］、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい環状基およびオキソ基から選ばれる１〜６個（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよい、非芳香族複素環基（例、オキセタニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリダジニル）または芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル）；
（８）１〜６個（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されたＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいスルファニル基；
（９）アシル基［例、ホルミル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル）、カルボキシル、複素環−カルボニル（例、ピペリジノカルボニル）、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル）でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−スルホニル、１〜６個（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−スルフィニル］；および
（１０）オキソ基；
から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい、Ｃ３−８シクロアルカン、６−１０員の芳香族炭化水素環、３−１０員の非芳香族複素環、５−１０員の芳香族複素環、６−１０員の縮合非芳香族複素環または８−１０員の縮合芳香族複素環である；
化合物がより好ましい。
さらに、式（Ｉ）で表される化合物としては、
Ｒ１が、
（１）メチル、エチル、イソプロピル、クロロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メトキシエチル；
（２）シクロプロピル、シクロブチル；または
（３）メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ
であり；
Ｒ２およびＲ３がともに水素原子であり；
Ｘが−Ｏ−であり；
Ａ環が、下式で示される３−８員単環性非芳香環：
または下式で示される２環性の７−８員飽和環であり；
Ｂ環が、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）；
（２）シアノ基；
（３）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｉｉ）シアノ基および（ｉｉｉ）１〜６個（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよい環状基（例、ピラゾリル）から選ばれる１〜６個（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）；
（４）１〜６個（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）またはフェニル基で置換されていてもよい水酸基；
（５）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル）およびフェニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
（６）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびシアノ基から選ばれる１〜６個（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、非芳香族環状炭化水素基（例、トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシル）または芳香族環状炭化水素基（例、フェニル）；
（７）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）１〜６個（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、（ｉｖ）１〜６個（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基（例、メトキシ）、および（ｖ）オキソ基から選ばれる１〜６個（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよい、非芳香族複素環基（例、オキセタニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリダジニル）または芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル）；
（８）１〜６個（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されたＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいスルファニル基；
（９）１〜６個（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル）；
（１０）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）；
（１１）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジエチルカルバモイル）；
（１２）複素環−カルボニル（例、ピペリジノカルボニル）；および
（１３）オキソ基；
から選ばれる１〜５個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい、芳香族炭化水素環（例、ベンゼン環、ジヒドロインデン環、ナフタレン環）、芳香族複素環（例、ピリジン環）、縮合非芳香族複素環（例、クロメン環）または縮合芳香族複素環（例、インドール環、ベンゾチアゾール環）である；
化合物が特に好ましい。
本発明の別の実施態様において、化合物（Ｉ）のうち、
Ｒ１が、
ハロゲン原子およびＣ１−３アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
Ｃ３−６シクロアルキル基；または
Ｃ１−６アルキル基で置換されたアミノ基
である化合物が好ましい。
また、化合物（Ｉ）のうち、
Ｒ２およびＲ３が、水素原子である化合物が好ましい。
また、化合物（Ｉ）のうち、
Ｘが−Ｏ−である化合物が好ましい。
また、化合物（Ｉ）のうち、
Ａ環が、
さらに置換されていてもよいＣ３−６シクロアルカン、
さらに置換されていてもよいテトラヒドロフラン環、
さらに置換されていてもよいテトラヒドロピラン環、
さらに置換されていてもよいピペリジン環、
さらに置換されていてもよいテトラヒドロチオピラン環、または
さらに置換されていてもよい８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン環
である化合物が好ましい。
また、化合物（Ｉ）のうち、
Ａ環上の置換基が、
（１）１〜３個のハロゲン原子、
（２）１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（３）Ｃ１−６アルキル基で置換されたカルバモイル基、
（４）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（５）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（６）オキソ基、
（７）水酸基、および
（８）Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる化合物が好ましい。
また、化合物（Ｉ）のうち、
Ａ環が、
（１）１〜３個のハロゲン原子、
（２）１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（３）Ｃ１−６アルキル基で置換されたカルバモイル基、
（４）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（５）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（６）オキソ基、
（７）水酸基、および
（８）Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい
Ｃ３−６シクロアルカン、
テトラヒドロフラン環、
テトラヒドロピラン環、
ピペリジン環、
テトラヒドロチオピラン環、または
８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン環
である化合物が好ましい。
また、化合物（Ｉ）のうち、
Ｂ環が、
（１）さらに置換されていてもよいベンゼン環、
（２）さらに置換されていてもよいピリジン環、
（３）さらに置換されていてもよいＣ３−６シクロアルカン、
（４）さらに置換されていてもよいジヒドロインデン環、
（５）さらに置換されていてもよいナフタレン環、
（６）さらに置換されていてもよいクロメン環、
（７）さらに置換されていてもよいインドール環、または
（８）さらに置換されていてもよいベンゾチアゾール環
である化合物が好ましい。
また、化合物（Ｉ）のうち、
Ｂ環がベンゼン環である化合物が好ましい。
また、化合物（Ｉ）のうち、
Ｂ環の置換基が、
（１）ハロゲン原子；
（２）シアノ基；
（３）ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（４）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基またはフェニル基で置換されていてもよい水酸基（注：アルコキシ含む）；
（５）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニルおよびフェニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
（６）Ｃ３−６シクロアルキル基；
（７）トリシクロ［３．３．１．１．３．７］デシル基；
（８）ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル；
（９）ハロゲン原子、シアノ基および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジル；
（１０）ハロゲン原子、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル；
（１１）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいイミダゾリル；
（１２）シアノ基で置換されていてもよいチエニル；
（１３）ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリミジニル；
（１４）Ｃ１−６アルキル基で置換されたイソオキサゾリル；
（１５）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいオキサゾリル；
（１６）ハロゲン原子および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル；
（１７）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピペリジル；
（１８）ハロゲン原子およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピロリジル；
（１９）Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロピリジル；
（２０）Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロピリダジニル；
（２１）オキセタニル；
（２２）モルホリニル；
（２３）テトラヒドロピラニル；
（２４）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいスルファニル基；
（２５）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
（２６）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；および
（２７）オキソ基
から選ばれる化合物が好ましい。
また、化合物（Ｉ）のうち、
Ｂ環が、
（１）ハロゲン原子；
（２）シアノ基；
（３）ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（４）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基またはフェニル基で置換されていてもよい水酸基；
（５）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニルおよびフェニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
（６）Ｃ３−６シクロアルキル基；
（７）トリシクロ［３．３．１．１．３．７］デシル基；
（８）ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル；
（９）ハロゲン原子、シアノ基および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジル；
（１０）ハロゲン原子、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル；
（１１）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいイミダゾリル；
（１２）シアノ基で置換されていてもよいチエニル；
（１３）ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリミジニル；
（１４）Ｃ１−６アルキル基で置換されたイソオキサゾリル；
（１５）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいオキサゾリル；
（１６）ハロゲン原子および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル；
（１７）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピペリジル；
（１８）ハロゲン原子およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピロリジル；
（１９）Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロピリジル；
（２０）Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロピリダジニル；
（２１）オキセタニル；
（２２）モルホリニル；
（２３）テトラヒドロピラニル；
（２４）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいスルファニル基；
（２５）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
（２６）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；および
（２７）オキソ基
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい、
ベンゼン環、
Ｃ３−６シクロアルカン、
ジヒドロインデン環、
ナフタレン環、
ピリジン環、
クロメン環、
インドール環または
ベンゾチアゾール環である
化合物が好ましい。
また、化合物（Ｉ）のうち、
Ｒ１が、
ハロゲン原子およびＣ１−３アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
Ｃ３−６シクロアルキル基；または
Ｃ１−６アルキル基で置換されたアミノ基であり、
Ｒ２およびＲ３が、水素原子であり、
Ｘが、−Ｏ−であり、
Ａ環が、
（１）１〜３個のハロゲン原子；
（２）１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（３）Ｃ１−６アルキル基で置換されたカルバモイル基；
（４）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
（５）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（６）オキソ基；
（７）水酸基；および
（８）Ｃ１−６アルキルスルホニル基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい
Ｃ３−６シクロアルカン、
テトラヒドロフラン環、
テトラヒドロピラン環、
ピペリジン環、
テトラヒドロチオピラン環、または
８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン環
であり、
Ｂ環が、
（１）ハロゲン原子；
（２）シアノ基；
（３）ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（４）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基またはフェニル基で置換されていてもよい水酸基；
（５）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニルおよびフェニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
（６）Ｃ３−６シクロアルキル基；
（７）トリシクロ［３．３．１．１．３．７］デシル基；
（８）ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル；
（９）ハロゲン原子、シアノ基および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジル；
（１０）ハロゲン原子、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル；
（１１）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいイミダゾリル；
（１２）シアノ基で置換されていてもよいチエニル；
（１３）ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリミジニル；
（１４）Ｃ１−６アルキル基で置換されたイソオキサゾリル；
（１５）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいオキサゾリル；
（１６）ハロゲン原子および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル；
（１７）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピペリジル；
（１８）ハロゲン原子およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピロリジル；
（１９）Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロピリジル；
（２０）Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロピリダジニル；
（２１）オキセタニル；
（２２）モルホリニル；
（２３）テトラヒドロピラニル；
（２４）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいスルファニル基；
（２５）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
（２６）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；および
（２７）オキソ基
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい、
ベンゼン環、
Ｃ３−６シクロアルカン、
ジヒドロインデン環、
ナフタレン環、
ピリジン環、
クロメン環、
インドール環または
ベンゾチアゾール環である
化合物が好ましい。
また、化合物（Ｉ）のうち、
Ｒ１が、
１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
Ｃ３−６シクロアルキル基；または
Ｃ１−６アルキル基で置換されたアミノ基であり、
Ｒ２およびＲ３が、水素原子であり、
Ｘが、−Ｏ−であり、
Ａ環が、
（１）１〜３個のハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
（３）オキソ基
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい
Ｃ３−６シクロアルカン、
テトラヒドロピラン環、
ピペリジン環、
テトラヒドロチオピラン環、または
８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン環
であり、
Ｂ環が、
（１）ハロゲン原子；
（２）１個のシアノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（３）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基で置換された水酸基；
（４）Ｃ３−６シクロアルキル基；
（５）ハロゲン原子、シアノ基および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジル；
（６）ハロゲン原子、シアノ基、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル；
（７）１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたイミダゾリル；
（８）１〜３個のハロゲン原子で置換されたピリミジニル；
（９）１個のＣ１−６アルキル基で置換されたイソオキサゾリル；
（１０）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル；
（１１）１個のオキソ基で置換されたピロリジル；
（１２）Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたジヒドロピリジル；
（１３）オキセタニル；
（１４）テトラヒドロピラニル；および
（１５）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいベンゼン環である
化合物が好ましい。
また、化合物（Ｉ）のうち、
Ｒ１が、
１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
Ｃ３−６シクロアルキル基；または
Ｃ１−６アルキル基で置換されたアミノ基であり、
Ｒ２およびＲ３が、水素原子であり、
Ｘが、−Ｏ−であり、
Ａ環が、
１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい
Ｃ３−６シクロアルカン、
テトラヒドロピラン環、または
８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン環
であり、
Ｂ環が、
（１）ハロゲン原子；
（２）Ｃ３−６シクロアルキル基；
（３）１〜３個のハロゲン原子で置換されたフェニル；
（４）ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジル；
（５）ハロゲン原子、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル；
（６）ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリミジニル；
（７）Ｃ１−６アルキル基で置換されたイソオキサゾリル；
（８）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル；
（９）ピロリジル；および
（１０）Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロピリジル；
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいベンゼン環である
化合物が好ましい。
また、化合物（Ｉ）のうち、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基であり、
Ｒ２およびＲ３が、水素原子であり、
Ｘが、−Ｏ−であり、
Ａ環が、
１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルカン、または
テトラヒドロピラン環
であり、
Ｂ環が、
（１）ハロゲン原子、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジル；および
（２）１個のオキソ基で置換されたピロリジル
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいベンゼン環である
化合物が好ましい。
また、化合物（Ｉ）のうち、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基であり、
Ｒ２およびＲ３が、水素原子であり、
Ｘが、−Ｏ−であり、
Ａ環が、テトラヒドロピラン環であり、
Ｂ環が、ハロゲン原子および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジルで置換されたベンゼン環である
化合物が好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物として、具体的には、実施例１〜５２９の化合物が挙げられる。
実施例１〜５２９の化合物のうち、
N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド、
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド、
N-[(3RS,4SR)-3-({4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]フェノキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド、
N-[(3RS,4SR)-3-({4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]フェノキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド、
N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]シクロプロパンスルホンアミド、
N-[(1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-{[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]エタンスルホンアミド、および
N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
またはその塩が好ましく、
N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド、
N-[(3RS,4SR)-3-({4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]フェノキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド、および
N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]シクロプロパンスルホンアミド
またはその塩がより好ましい。
化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）などの無機塩、アンモニウム塩など、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）が、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。さらに、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
以下、本発明化合物の製造法について説明する。
化合物（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）および（Ｉａ−ｈ）の製造法の例として、代表的な製造法を以下に述べるが、製造法はこれらに限定されない。化合物（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）および（Ｉａ−ｈ）は下記の反応式１〜５で示される方法またはそれに準じた方法等により製造することもできる。なお、化合物（Ｉ’）、（Ｉ’’）および（Ｉａ−ｈ）はすべて化合物（Ｉ）に包含される。
各原料化合物は反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが用いられる。
原料化合物は具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手して用いることができるか、または自体公知の方法、またはそれに準ずる方法に従って製造することもできる。
各反応の生成物は反応液のまま、あるいは粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーおよびＨＰＬＣ等の分離手段により精製することができる。例えば、実施例に記載の方法、あるいはそれに準じた方法等により行うことができる。
各反応で用いる試薬類および反応剤類は、市販されている場合は市販品をそのまま用いることもでき、自体公知の方法またはこれらに準じた方法、あるいは実施例に記載の方法に従って製造することもできる。例えば、実施例に記載の試薬類および反応剤類を用いることができる。
特に明記している場合を除き、各反応の溶媒は反応が進行する限り特に限定されず、反応に不活性な溶媒中、または無溶媒下行うことができ、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。例えば、実施例に記載の溶媒を用いることができる。
特に明記している場合を除き、各反応で用いる試薬類および反応剤類の当量は、各反応の基質に対し、０．００１当量〜１００当量である。例えば、実施例に記載の試薬類および反応剤類の当量を用いることができる。
特に明記している場合を除き、各反応の反応時間は通常５分〜７２時間である。例えば、実施例に記載の反応時間で行うことができる。
特に明記している場合を除き、各反応の反応温度は−７８℃から加熱還流下である。例えば、実施例に記載の反応温度で行うことができる。
以下の反応式において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、アミド化反応、エステル化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応等を行う場合、これらの反応は、自体公知の方法に従って行われる。このような方法としては、例えば、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ ＧＲＯＵＰ ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）、第２版、アカデミックプレス社（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．）、１９８９年刊、あるいは、コンプリヘンシブ オーガニック トランスフォーメーションズ：ア ガイド トゥー ファンクショナル プレパレーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ: Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）、第２版、ワイリー−ＶＣＨ社（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ）、１９９９年刊等に記載の方法等が挙げられる。
以下の各反応において、原料化合物がアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、カルボニルまたはスルファニル基を有する場合、これらの官能基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの官能基に保護基を導入する反応を「保護反応」と記載し、保護基を除去する反応を「脱保護反応」と記載した。保護基の導入方法（保護反応）や保護基の除去方法（脱保護反応）は、自体公知の方法、例えば、グリーンズ プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｇｒｅｅｎｅ‘ｓ ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ｉｎ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ）、第４版、ワイリー−インターサイエンス社（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、２００６年刊等に記載の方法、あるいは、実施例に記載の方法等に準じて行うことができる。
＜反応式１＞
（式中、Ａｒは置換されても良い３−１０員芳香環を示し、その他各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（２）は、例えば、実施例または参考例に記載の方法、反応式６〜９に記載の方法または自体公知の方法あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（Ｉ’）は、例えば、化合物（２）と化合物（３）のスルホニル化反応によって製造することができる。
本反応は、例えば、化合物（２）と化合物（３）を塩基（例えば、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等）存在下、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、水等）中で反応させることによって行われる。必要に応じて、相間移動触媒（例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等）を用いてもよい。
＜反応式２＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（４）は、例えば、反応式１０に記載の方法または自体公知の方法あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（５）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、反応式１３に示す方法、またはそれに準じた方法により製造することが出来る。
化合物（Ｉ’’）は、例えば、化合物（４）と化合物（５）の光延反応によって製造することができる。
本反応は、例えば、化合物（４）と化合物（５）をヒドロキシ基活性化剤（例えば、シアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホラン、アゾジカルボン酸ジイソプロピルとトリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィン、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンとトリブチルホスフィン等）存在下、不活性溶媒（例えば、トルエン、テトラヒドロフラン等）中で反応させることによって行われる。
＜反応式３＞
（式中、ＰＧは保護基を示し、Ｒ４は置換されていてもよいアルキル基、アシル基を示し、その他各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（Ｉｂ）は、例えば、保護基ＰＧが置換した窒素原子を環Ａ内に含む化合物（Ｉａ）を脱保護する事で製造する事ができる。
化合物（Ｉｃ）は、例えば、化合物（Ｉｂ）をアルキル化またはアシル化することで製造できる。本反応は、例えば、化合物（Ｉｂ）とアルキル化剤（例えば、ヨウ化メタン、臭化ベンジル等）あるいはアシル化剤（例えば、塩化メタンスルホニル、無水酢酸等）を塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン等）存在下、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジエチルエーテル等）中で反応させることによって行われる。
＜反応式４＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（Ｉｄ）は、例えば、反応式２に記載の方法または自体公知の方法あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（Ｉｅ）は、例えば、化合物（Ｉｄ）の脱保護反応によって製造することができる。
化合物（Ｉｆ）は、例えば、化合物（Ｉｅ）のカルボニル基をジフルオロメチレンに変換する事で製造できる。本反応は、例えば、化合物（Ｉｅ）と三フッ化 Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）を不活性溶媒（例えば、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等）中で反応させることによって行われる。
＜反応式５＞
（式中、Ｒ５は置換されても良いＣ１−６アルキル基または置換されても良いアリル基を示し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示し、その他各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（６）は、例えば、化合物（４）の水酸基をスルホニル化することによって製造することができる。
本反応は、例えば、化合物（４）と式：Ｒ５ＳＯ２Ｘ１（式中、Ｘ１はハロゲン原子を示す）で表されるハロゲン化スルホニル（例えば、スルホニルクロリド）を塩基（例えば、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等）存在下、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、水等）中で反応させることによって行われる。必要に応じて、相間移動触媒（例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等）を用いてもよい。
化合物（Ｉｇ）は、例えば、化合物（６）に化合物（７）を求核置換反応させることによって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（６）と化合物（７）を塩基（例えば、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等）存在下、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルスルホキシド、水等）中で反応させることによって行われる。必要に応じて、相間移動触媒（例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等）を用いてもよい。
化合物（Ｉｈ）は、例えば、Ｘが硫黄原子の場合、化合物（Ｉｇ）の酸化反応によって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（Ｉｇ）を酸化剤（例えば、過酸化水素水、過炭酸ナトリウム、メタクロロ安息香酸等）存在下、不活性溶媒（例えば、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、水等）中で反応させることによって行われる。
＜反応式６＞
（式中、Ａｒ’は置換されていても良い３−１０員芳香環、Ar’’は置換されていても良い３−１０員環、Xaは脱離基を示し、その他各記号は前記と同意義を示す。）
Ｘaで示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ［トリフラート］等）、ボロニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルボラニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニルボラニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシボラニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールボラニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスタニル基（例、トリブチルスタニルなど）、置換されていてもよいＣ２−６アルケニルスタニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールスタニル基、ハロゲン化マグネシウム、ハロゲン化亜鉛などの含金属置換基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。「置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ，ナフチルスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（１２）は、例えば、反応式７に記載の方法、あるいは実施例または参考例に記載の方法、あるいは自体公知の方法あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（５’）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、反応式１４−１５に示す方法、実施例に記載の方法、またはそれに準じた方法により製造することが出来る。
化合物（１３’）は、例えば、化合物（１２）と化合物（５’）の光延反応によって製造することができる。
本反応は、例えば、化合物（１２）と化合物（５’）をヒドロキシ基活性化剤（例えば、シアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホラン、アゾジカルボン酸ジイソプロピルとトリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィン、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンとトリブチルホスフィン等）存在下、不活性溶媒（例えば、トルエン、テトラヒドロフラン等）中で反応させることによって行われる。
化合物（２’）は、例えば、化合物（１３’）の脱保護反応によって製造することができる。
化合物（Ｉ’’’）は、例えば、化合物（２’）のスルホニル化反応によって製造することができる。
本反応は、例えば、化合物（２’）と化合物（３）を塩基（例えば、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等）存在下、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、水等）中で反応させることによって行われる。必要に応じて、相間移動触媒（例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等）を用いてもよい。
化合物（Ｉ’）は、例えば、化合物（Ｉ’’’）と化合物（５５）のカップリング反応によって製造することができる。
この反応は、必要に応じて塩基、乾燥剤、添加剤および金属触媒の共存下で行ってもよい。
該「塩基」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム等の無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リン酸三カリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、金属ナトリウム等のアルカリ金属類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
該「塩基」の使用量は、化合物（Ｉ’’’）１モルに対し、約０．１ないし３０モル、好ましくは０．８ないし１０モルである。
該「乾燥剤」としては、モレキュラーシーブス４Ａ、モレキュラーシーブス３Ａなどのモレキュラーシーブス類および無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウムなどの無機塩類等が挙げられる。
該「乾燥剤」の使用量は、化合物（Ｉ’’’）に対し重量比で、約０．１ないし５００倍、好ましくは０．1ないし３０倍である。
該「添加剤」としては、シクロヘキシル−１，２−ジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキシル−１，２−ジアミン、あるいは、ピコリン酸等が挙げられる。
該「添加剤」の使用量は、化合物（Ｉ’’’）１モルに対し、約０．０１ないし３０モル、好ましくは０．０1ないし１０モルである。
該「金属触媒」としては、ニッケル、パラジウム、銅などの金属および配位子からなる錯体等が挙げられ、パラジウム錯体としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トランス−ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）等が挙げられ、ニッケル錯体としては、ニッケル（ＩＩ）アセチルアセトナート、塩化ニッケル１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン錯体等が挙げられ、銅錯体としては、例えば、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅、酢酸銅等が挙げられる。さらに、配位子としては、例えば、アシルオキシ基（例、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシ等）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、トリフェニルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，−４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）などが挙げられる。
該「金属触媒」の使用量は、化合物（Ｉ’’’）に対して、通常約０．０１ないし１０００重量％、好ましくは約１ないし２０重量％である。さらにこの反応は、所望によりマイクロウェーブ照射装置（例えばＢｉｏｔａｇｅ社製 ＩＮＩＴＩＡＴＯＲ等）を用いて、マイクロウェーブ照射下においても実施することができる。
本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、ピリジン、ルチジン、キノリンなどの含窒素芳香族炭化水素類および水などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度は約−４０ないし２５０℃、好ましくは約０ないし１８０℃である。反応時間は通常約５分ないし７２時間、好ましくは約５分ないし２４時間である。
この反応は、必要に応じて、窒素、アルゴン等の雰囲気下で行ってもよい。
＜反応式７＞
（式中、Ｒ６は置換されても良いＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ７は置換されても良いＣ１−６アルキル基または置換されても良いＣ１−３アルコキシ基または保護基を示し、その他各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（２）は、反応式７で示される方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（８）は、市販品を用いるか、あるいは実施例または参考例に記載の方法、自体公知の方法、例えば、テトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、５７巻、９０４５−９０４８頁（２００１年）、バイオオーガニック メヂィシナル ケミストリー レター 9巻、1831-1836項（1999年）に記載の方法、またはオーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ ＧＲＯＵＰ ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）、第２版、アカデミックプレス社（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．）、１９８９年刊、あるいは、コンプリヘンシブ オーガニック トランスフォーメーションズ：ア ガイド トゥー ファンクショナル グループ プレパレーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ: Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）、第２版、ワイリー−ＶＣＨ社（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ）、１９９９年刊、新実験化学講座（日本化学会編）、実験化学講座（日本化学会編）等に記載の方法またはそれに準じた方法により製造することが出来る。
化合物（１０）は、例えば、化合物（８）と化合物（９）の脱水縮合反応によって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（８）と化合物（９）を不活性溶媒（例えば、酢酸エチル、トルエン、ピリジン、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、水等）中で反応させることによって行われる。
化合物（１１）は、例えばＲ７が置換されても良いＣ１−３アルコキシ基の場合、化合物（１０）の還元反応によって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（１０）を還元剤（例えば水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム等）存在下、不活性溶媒（例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等）中で反応させることによって行われる。
化合物（１２）は、例えば、化合物（１１）の保護反応によって製造することができる。
化合物（１４）は、例えば、化合物（１０）のＲ７が保護基（ＰＧ）である場合、化合物（１０）の還元反応によって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（１０）を還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等）存在下、不活性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等）中で反応させることによって行われる。また、化合物（１４）は、必要に応じて、自体公知の方法、例えば、グリーンズ プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｇｒｅｅｎｅ‘ｓ ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ｉｎ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ）、第４版、ワイリー−インターサイエンス社（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、２００６年刊等に記載の方法、あるいは、実施例に記載の方法等に準じて脱保護反応および保護反応を行い、保護基（PG）の変換等を実施することができる。
化合物（１５）は、例えば、シス異性体化合物（１４）をトランス異性体化合物に異性化する事によって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（１４）を塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム等）存在下、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等）中で反応させることによって行われる。
化合物（１２）は、例えば、化合物（１５）の還元反応によっても製造することができる。本反応は、例えば、化合物（１５）を還元剤（例えば水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム等）存在下、不活性溶媒（例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等）中で反応させることによって行われる。
化合物（１３）は、例えば、化合物（１２）と化合物（５）の光延反応によって製造することができる。本反応は、例えば、反応式２の化合物（Ｉ’）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（２）は、例えば、化合物（１３）の脱保護反応によって製造することができる。
＜反応式８＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（２）は、反応式８で示される方法またはこれに準じた方法に従っても製造する事ができる。
化合物（１６）は、市販品を用いるか、あるいは実施例または参考例に記載の方法、自体公知の方法、例えば、ケミカルアンドファーマシュウティカルブリティン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）、３７巻、２３７９−２３９０頁（１９８９年）に記載の方法、またはそれに準じた方法により製造することが出来る。
化合物（１７）は、例えば、化合物（１６）と化合物（５）の光延反応によって製造することができる。本反応は、例えば、反応式２の化合物（Ｉ’）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１８）は、例えば、化合物（１７）のヒドロホウ素化−酸化反応によって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（１７）をボラン化合物（例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン等）存在下、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等）中で反応させ、塩基（例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等）を加えた後に、酸化剤（例えば、過酸化水素水等）を加えて反応させることによって行われる。
化合物（１９）は、例えば、化合物（１８）の酸化反応によって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（１８）を酸化剤（例えば、ピリジンサルファートリオキシド錯体、ジメチルスルホキシドとオキサリルクロリドの混合物、デス−マーチン試薬、ジョーンズ試薬、クロロクロム酸ピリミジニウム、二クロム酸ピリジニウム、過ルテニウム酸テトラブチルアンモニウム等）存在下、不活性溶媒（トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド等）中で反応させることによって行われる。
化合物（２１）は、例えば、化合物（１９）と化合物（２０）の脱水縮合反応によって製造することができる。本反応は、例えば、反応式６の化合物（１０）を製造する方法と同様にして行うことが出来る。
反応式８において、化合物（２）は、例えば、化合物（２１）の還元反応によって製造することができる。本反応は、例えば、反応式７の化合物（１１）を製造する方法と同様にして行われる。また、本反応は、例えば、化合物（２１）を金属触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルト等）および水素源（水素ガス、ギ酸、水等）の存在下、不活性溶媒（トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、メタノール、エタノール等）中で反応させることによって行うことが出来る。
＜反応式９＞
（式中、Ｒ８は置換されても良いＣ１−６アルキル基を示し、その他各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（２ａ）は、反応式９に示される方法またはこれに準じた方法に従って製造する事ができる。なお、化合物（２ａ）はすべて化合物（２）に包含される。
化合物（２２）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、またはそれに準じた方法により製造することが出来る。
化合物（２４）は、例えば、化合物（２２）と化合物（２３）の反応によって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（２２）と化合物（２３）を塩基（例えば、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム等）存在下、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中で反応させることによって行われる。
化合物（２７）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、またはそれに準じた方法により製造することが出来る。
化合物（２９）は、例えば、化合物（２７）と化合物（２８）の反応によって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（２８）を溶媒として用い、化合物（２７）を反応させることによって行われる。
化合物（３０）は、例えば、化合物（２９）の還元反応によって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（２９）を塩基（例えば、４−メチルモルホリン等）存在下、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等）中、例えば、ハロゲン化ギ酸エステル（例えば、クロロギ酸エチル等）などで活性化し、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等）を加えて反応させることによって行われる。
化合物（３１）は、例えば、化合物（３０）と化合物（５）の光延反応によって製造することができる。本反応は、例えば、反応式２の化合物（Ｉ’）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（２５）は、例えば、化合物（２４）または化合物（３１）の加水分解反応によって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（２４）または化合物（３１）を塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等）存在下、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水等）中で反応させることによって行われる。
化合物（２６）は、例えば、化合物（２５）のクルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転位反応によって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（２５）とアジドリン酸エステル類（例えば、アジドリン酸ジフェニル）を塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン等）存在下、アルコール系溶媒中で反応させることによって行われる。
化合物（２ａ）は、例えば、化合物（２６）の脱保護反応によって製造することができる。
＜反応式１０＞
（式中、ＰＧ１はフタルイミド基等の１級アミノ基保護基を示し、その他各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（２ｂ）は、反応式１０で示される方法またはこれに準じた方法に従って製造する事ができる。なお、化合物（２ｂ）はすべて化合物（２）に包含される。
化合物（３２）は、実施例または参考例に記載の方法、あるいは自体公知の方法、またはそれに準じた方法により製造することが出来る。
化合物（３３）は、例えば、化合物（３２）のウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応によって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（３３）とハロゲン化アルキルトリフェニルホスホニウム（例えば、臭化メチルトリフェニルホスホニウム等）を塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム等）存在下、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中で反応させることによって行われる。
化合物（３４）は、例えば、化合物（３３）の酸化反応によって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（３３）を酸化剤（例えば、過酸化水素水、過炭酸ナトリウム、メタクロロ安息香酸等）存在下、不活性溶媒（例えば、酢酸エチル、アセトニトリル、ＴＨＦ、水等）中で反応させることによって行われる。
化合物（３５）は、例えば、化合物（３４）と化合物（５）の求核置換反応によって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（３４）と化合物（５）を塩基（例えば、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等）存在下、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルスルホキシド、水等）中で反応させることによって行われる。必要に応じて、相間移動触媒（例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等）を用いてもよい。
化合物（２ｂ）は、例えば、化合物（３５）の脱保護反応によって製造することができる。
＜反応式１１＞
（式中、Ｍは金属（例えば、カリウム、ナトリウム、リチウム、マグネシウム、銅、水銀、亜鉛、タリウム、ホウ素、スズ等を示し、これらは錯化していてもよい）を示し、その他各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（４ａ）、（４ｂ）は、反応式１１に示される方法またはこれに準じた方法に従って製造する事ができる。なお、化合物（４ａ）、（４ｂ）はすべて化合物（４）に包含される。
化合物（３６）は、市販品を用いるか、あるいは実施例または参考例に記載の方法、あるいは自体公知の方法、またはそれに準じた方法により製造することが出来る。
化合物（３７）は、例えば、化合物（３６）の加水分解反応によって製造することができる。本反応は、例えば、反応式９の化合物（２５）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１５ａ）は、例えば、化合物（３７）のクルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転位反応によって製造することができる。本反応は、例えば、反応式９の化合物（２６）を製造する方法と同様にして行われる。なお、化合物（１５ａ）はすべて化合物（１５）に包含される。
化合物（３８）は、例えば、化合物（１５ａ）の脱保護反応によって製造することができる。
化合物（３９）は、例えば、化合物（３８）と化合物（３）のスルホニル化反応によって製造することができる。本反応は、例えば、反応式１の化合物（Ｉ’）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（４ａ）は、例えば、化合物（３９）の還元反応によって製造することができる。本反応は、例えば、反応式７の化合物（１１）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（５８）は、例えば、化合物（４ａ）の酸化反応によって製造することができる。本反応は、例えば、反応式８の化合物（１９）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（４ｂ）は、例えば、化合物（５８）への有機金属試薬（Ｒ２Ｍ）による付加反応によって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（５８）と有機金属試薬（Ｒ２Ｍ）（例えば、有機リチウム試薬、グリニャール試薬、有機亜鉛試薬など）を不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、トルエン等）中で反応させることによって行われる。
＜反応式１２＞
（式中、Ｙはハロゲン原子、環を形成しても良いアルコキシ基を示し、その他記号は前記と同意義を示す。）
化合物（３８ａ）は、反応式１２に示される方法またはこれに準じた方法に従って製造する事ができる。なお、化合物（３８a）はすべて化合物（３８）に包含される。
化合物（４０）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、またはそれに準じた方法により製造することが出来る。
化合物（４１）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、またはそれに準じた方法により製造することが出来る。
化合物（４１）は、例えば、アルキレングリコール（例えば、エチレングリコール等）を用いた化合物（４０）のカルボニル基の保護反応によっても製造することができる。
化合物（４２）は、例えば、化合物（４１）の分子内環化反応によって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（４１）を塩基（例えば、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等）存在下、不活性溶媒（例えば、（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン等）中で反応させることによって行われる。
化合物（４３）は、例えば、化合物（４２）とアンモニウム塩（例えば、酢酸アンモニウム等）の脱水縮合反応によって製造することができる。本反応は、例えば、反応式７の化合物（１０）を製造する方法と同様にして行うことが出来る。
化合物（３８ａ）は、例えば、化合物（４３）の還元反応によって製造することができる。本反応は、例えば、反応式７の化合物（１４）を製造する方法と同様にして行うことが出来る。また、必要に応じ、酸（例えば、トリフルオロ酢酸、酢酸等）存在下に反応を行ってもよい。
＜反応式１３＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（３８ｂ）は、反応式１３に示される方法またはこれに準じた方法に従って製造する事ができる。なお、化合物（３８ｂ）はすべて化合物（３８）に包含される。
化合物（４４）、（４５）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、またはそれに準じた方法により製造することが出来る。
化合物（４６）は、例えば、化合物（４４）と化合物（４５）のカップリング反応（アミド化反応）によって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（４４）と化合物（４５）を、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等）中で反応させることによって行われる。必要に応じ、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン等）存在下に反応を行ってもよい。
化合物（４７）は、例えば、化合物（４６）の分子内環化反応によって製造することができる。本反応は、例えば、反応式１２の化合物（４２）を製造する方法と同様にして行うことが出来る。
化合物（４９）は、例えば、化合物（４７）と化合物（４８）の脱水縮合反応によって製造することができる。本反応は、例えば、反応式７の化合物（１０）を製造する方法と同様にして行うことが出来る。
化合物（５０）は、例えば、化合物（４９）の還元反応によって製造することができる。本反応は、例えば、反応式７の化合物（１４）を製造する方法と同様にして行うことが出来る。また、必要に応じ、酸（例えば、トリフルオロ酢酸、酢酸等）存在下に反応を行ってもよい。
化合物（５１）は、例えば、化合物（５０）の異性化反応によって製造することができる。本反応は、例えば、反応式７の化合物（１５）を製造する方法と同様にして行うことが出来る。
化合物（３８ｂ）は、例えば、化合物（５０）の脱保護反応によって製造することができる。
＜反応式１４＞
（式中、環Ｃは５〜７員複素環を示す。）
化合物（５ａ）は、反応式１４に示される方法またはこれに準じた方法に従って製造する事ができる。なお、化合物（５ａ）はすべて化合物（５）に包含される。
化合物（５２）、（５３）は、市販品を用いるか、あるいは自体公知の方法、またはそれに準じた方法により製造することが出来る。
化合物（５４）は、例えば、化合物（５２）と化合物（５３）のカップリング反応によって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（５２）と化合物（５３）を、金属触媒（例えば、ビストリフェニルホスフィンジクロロパラジウム（ＩＩ）およびヨウ化銅（Ｉ）等）および塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン等）存在下、不活性溶媒（例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中、通常、不活性ガス（例えば、アルゴン、窒素等）雰囲気下で反応させることによって行われる。
化合物（５ａ）は、例えば、化合物（５４）の脱保護反応によって製造することができる。
＜反応式１５＞
（式中、Ａｒ’’’は置換されていても良い３−１０員芳香環を示し、Ｘｂは官能基または水素を示し、Ｘｃは保護されたヒドロキシル基（例えばベンジルオキシ基、メトキシ基、ｔ−ブトキシ基など）またはハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を示し、その他各記号は前記と同意義を示す。）
Ｘｂで示される「官能基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ボロニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルボラニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニルボラニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシボラニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールボラニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスタニル基（例、トリブチルスタニルなど）、置換されていてもよいＣ２−６アルケニルスタニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールスタニル基、ハロゲン化マグネシウム、ハロゲン化亜鉛などの含金属置換基、水素、α−ブロモアセチル基、α−クロロアセチル基、ハロホルミル基、ホルミル基、ハロゲン化アルキル基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ［トリフラート］等）、置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。「置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（５７）は、市販品を用いるかまたは化合物（５６）を用いて、実施例または参考例に記載の方法、あるいはオーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ ＧＲＯＵＰ ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）、第２版、アカデミックプレス社（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．）、１９８９年刊、あるいは、コンプリヘンシブ オーガニック トランスフォーメーションズ：ア ガイド トゥー ファンクショナル グループ プレパレーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ: Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）、第２版、ワイリー−ＶＣＨ社（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ）、１９９９年刊、新実験化学講座（日本化学会編）、実験化学講座（日本化学会編）等に記載の自体公知の方法（グリニャール反応、シアノ化反応、加水分解反応、脱水反応、ハロゲン化反応、カップリング反応、オキシム化反応、還元反応、酸化反応、アミド化反応、アルキル化反応、縮合反応、保護反応、脱保護反応など）、またはそれに準じた方法を行うことにより製造することが出来る。
化合物（５６）は、市販品であってもよく、実施例または参考例に記載の方法、あるいはORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS, 2nd edition, Academic Press Inc., 1989またはComprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd edition, Wiley-VCH, 1999、新実験化学講座(日本化学会編)、実験化学講座(日本化学会編)など(例、グリニア反応、シアノ化反応、加水分解、脱水反応、ハロゲン化、カップリング反応、オキシム化反応、還元反応、酸化反応、アミド化反応、アルキル化反応、縮合反応、保護反応、脱保護など)に記載の自体公知の方法、または類似の方法に従って製造することができる。
化合物（５）は、例えば、化合物（５７）の脱保護反応または水酸化反応によって製造することができる。
水酸化反応は、塩基、金属触媒および配位子の共存下で実施できる。
該「塩基」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の無機塩基類等が挙げられる。
該「塩基」の使用量は、化合物（５７）１モルに対し、約０．１ないし３０モル、好ましくは０．８ないし１０モルである。
該「金属触媒」としては、パラジウムなどの金属および配位子からなる錯体等が挙げられ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等が挙げられる。また、配位子としては、例えば、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）-２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、トリフェニルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，−４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）などが挙げられる。
該「金属触媒」の使用量は、化合物（５７）に対して、通常約０．０１ないし１０００重量％、好ましくは約１ないし２０重量％である。該「配位子」の使用量は、化合物（５７）１モルに対し、約０．０１ないし３０モル、好ましくは０．０１ないし１．０モルである。さらにこの反応は、所望によりマイクロウェーブ照射装置（例えばＢｉｏｔａｇｅ社製 ＩＮＩＴＩＡＴＯＲ等）を用いて、マイクロウェーブ照射下においても実施することができる。
本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、ピリジン、ルチジン、キノリンなどの含窒素芳香族炭化水素類および水などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度は約−４０ないし２５０℃、好ましくは約０ないし１８０℃である。反応時間は通常約５分ないし７２時間、好ましくは約５分ないし２４時間である。
この反応は、必要に応じて、窒素、アルゴン等の雰囲気下で行ってもよい。
かくして得られた化合物（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）および（Ｉａ−ｈ）において、分子内の官能基は、公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。該化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、アミド化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、および脱保護反応等が挙げられる。
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、またはカルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニル等）、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニル等）、トリチル、フタロイル、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン等が挙げられる。該「アミノ基の保護基」の置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル等）、およびニトロ基等が挙げられる、置換基の数は１〜数個（例、３個）である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、およびＣ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基等で置換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、およびＣ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基等で置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、および非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）等が挙げられる。
上記した保護基の除去方法は、公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis)、John Wiley and Sons 刊 (1980)に記載の方法等に準じて行うことができる。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）等を使用する方法、還元法等が用いられる。
化合物（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）および（Ｉａ−ｈ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、濃縮、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。また、化合物（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）および（Ｉａ−ｈ）の原料化合物またはその塩は、前記と同様の公知の手段等によって単離精製することができるが、単離することなくそのまま反応混合物として次の工程の原料として供されてもよい。
いずれの場合にも、さらに所望により、公知の脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応または置換基交換反応を、単独あるいはその二つ以上を組み合わせることにより、化合物（Ｉ）を合成することができる。
化合物（Ｉ）が、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物（例えば、無水物等）であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）で標識または置換された化合物も、化合物（Ｉ）等に包含される。同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography、PET）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化またはりん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、りん酸化またはほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
化合物（Ｉ）およびそのプロドラッグ（以下、単に本発明の化合物と略記することがある）は、神経活性化、神経可塑性の増強、神経新生促進、ＢＤＮＦ産生促進といった優れたＡＭＰＡ受容体機能増強作用を示すことから、これらの作用に基づく安全な医薬としても有用である。
優れたＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有する本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、例えば、
（１）精神疾患［例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害（季節性情動障害など）、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、タウレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症（例えば、陽性症状、陰性症状、認識機能障害）、神経症、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、恐慌性障害、てんかん、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病］、
（２）神経変性疾患［例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭認知症、パーキンソン型前頭側頭認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン−ピック症候群、大脳皮質基底核変成症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体認知症、ＨＩＶ性認知症、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ＡＬＳ）、運動神経原性疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、進行性核上麻痺、多発性硬化症］、
（３）加齢に伴う認知・記憶障害［例、加齢性記憶障害、老人性認知症］
（４）睡眠障害［例、内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠など）、外在因性睡眠障害、概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒など）、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群］、
（５）麻酔薬、外傷性疾患、又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
（６）外傷性脳損傷、脳卒中、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、偏頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、難聴、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、癌、ＨＩＶ感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、消化性潰瘍、下痢、便秘、術後イレウス
等の疾患の予防・治療剤として有用である。
本発明の化合物は、特に、うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）等の疾患の予防・治療剤として有用である。
本発明の化合物は、優れたＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有するので、上記疾患に対して優れた治療効果が期待できる。
本発明の化合物は、体内動態（例、血中薬物半減期、生物学的利用能等）に優れ、毒性が低く（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性、細胞障害性、光毒性等の点から医薬として、より優れている）、物理化学的性質（例えば、溶解度、溶解速度、膜透過性、分配係数、熱または湿度に対する安定性、光安定性など）に優れ、そのまま医薬として、又は薬学的に許容される担体等と混合された医薬組成物として、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対して、経口的、又は非経口的に安全に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内などへの投与及び直接的な病巣への投与を含む。
本発明の化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明の化合物を単独で、又は本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明の化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的又は非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、病巣等）に安全に投与することができる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
本発明の化合物の投与量は、投与ルート、症状などによって異なるが、例えば、統合失調症の患者（成人、体重４０〜８０ｋｇ、例えば６０ｋｇ）に経口投与する場合、例えば１日０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１日０．１〜１０ ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回〜３回に分けて投与することができる。
前記の「薬学的に許容される担体」としては、製剤素材として慣用されている各種の有機あるいは無機担体が用いられる。例えば、固形製剤においては、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等が用いられ、液状製剤においては、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、及び無痛化剤等が用いられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
医薬組成物は、剤型、投与方法、担体などにより異なるが、本発明の化合物を製剤全量に対して通常０．０１〜１００％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜９５％（ｗ／ｗ）の割合で添加することにより、常法に従って製造することができる。
本発明の化合物は、他の活性成分（以下、併用薬物と略記する）と併用して使用してもよい。
併用薬物としては、例えば、以下が挙げられる。
ベンゾジアゼピン（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム，ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等）、Ｌ−型カルシウムチャネル阻害薬（プレガバリン等）、三環性又は四環性抗うつ薬（塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等）、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸ドュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、５−ＨＴ１Ａ作動薬、（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等）、５−ＨＴ３拮抗薬（シアメマジン等）、心臓選択的ではないβ阻害薬（塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等）、ヒスタミンＨ１拮抗薬（塩酸ヒドロキシジン等）、統合失調症治療薬（クロルプロマジン、ハロペリドール、スルプリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等）、ＣＲＦ拮抗薬、その他の抗不安薬（メプロバメート等）、タキキニン拮抗薬（ＭＫ−８６９、サレデュタント等）、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、ＣＣＫ拮抗薬、β３アドレナリン拮抗薬（塩酸アミベグロン等）、ＧＡＴ−１阻害薬（塩酸チアガビン等）、Ｎ−型カルシウムチャネル阻害薬、２型炭酸脱水素酵素阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬（メマンチン等）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンＶ１ｂ拮抗薬、バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン（Ｔ３、Ｔ４）、ＴＳＨ、ＴＲＨ、ＭＡＯ阻害薬（硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等）、５−ＨＴ２Ａ拮抗薬、５−ＨＴ２Ａ逆作動薬、ＣＯＭＴ阻害薬（エンタカポン等）、双極性障害治療薬（炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等）、カンナビノイドＣＢ１拮抗薬（リモナバント等）、ＦＡＡＨ阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ＡＤＨＤ薬（塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等）、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬（エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等）、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病治療薬（ドネペジル、ガランタミン、メマンチン等）、パーキンソン病治療薬、ＡＬＳ治療薬（リルゾール等、神経栄養因子等）、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬（スタチンシリーズ（プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブレート（クロフィブレート等）、スクワレン合成阻害薬）、異常行動治療薬又は痴呆症による放浪癖の抑制薬（鎮静薬、抗不安薬等）、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬（ＤＭＡＲＤ）、抗癌剤、副甲状腺治療薬（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体（プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬（メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等）、ステロイド（デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰカイネース阻害薬等）、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬
など。
本発明の化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明の化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
以下、本発明の化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の投与の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
本発明の化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または本発明化合物と薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明の化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、病巣等）に安全に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられる。例えば、固形製剤では、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤を用いることがきる。液状製剤では、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等を用いることができる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％程度である。
また、本発明の化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、ＮＨと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）において、Ｃ１８と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
SFC:超臨界流体クロマトグラフィー
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
DMSO:ジメチルスルホキシド
Prep-HPLC：分取-HPLC
Et3N, TEA：トリエチルアミン
LiHMDS：リチウムビス(トリメチルシリル)アザニド
LDA：リチウムジイソプロピルアミド
LiAlH4：水素化リチウムアルミニウム
NaBH(OAc)3：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
DCM：ジクロロメタン
TFA：トリフルオロ酢酸
TFAA：無水トリフルオロ酢酸
AcOH：酢酸
DAST：三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄
CbzCl：クロロギ酸ベンジル
NCS：N-クロロスクシンイミド
m-CPBA：3-クロロ過安息香酸
MeI：ヨードメタン
IPE, iPr2O：ジイソプロピルエーテル
EtOAc, AcOEt, EA：酢酸エチル
THF：テトラヒドロフラン
EtOH：エタノール
MeOH：メタノール
Et2O：ジエチルエーテル
Bu3P：トリブチルホスフィン
Boc2O：二炭酸ジ-tert-ブチル
DBU：1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
KOtBu, tBuOK：カリウムtert-ブトキシド
p-TsOH：塩化p-トルエンスルホニル
Yb(OTf)3：トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)
Rh2(OAc)4：酢酸ロジウム(II)ダイマー
Pd2(dba)3：トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(Ph3P)4：テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(0)
Dppf, DPPF：1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
DME ：1,2-ジメトキシエタン
ADDP：1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン
Et3SiH：トリエチルシラン
TBDPS-Cl：tert-ブチルクロロジフェニルシラン
PPh3：トリフェニルホスフィン
DPPA：ジフェニルホスホリルアジド
DEAD：アゾジカルボン酸ジエチル
TBAF：フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
MeCN：アセトニトリル
NMP：1-メチル-2-ピロリジン
N2CH2COOEt：ジアゾ酢酸エチル
MsCl：塩化メタンスルホニル
BF3・Et2O：三フッ化ホウ素エ−テル
nBuLi：n-ブチルリチウム
Ac2O：無水酢酸
PE: 石油エーテル
１Ｈ ＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴スペクトル）はフーリエ変換型ＮＭＲで測定した。解析にはＡＣＤ／ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ（商品名）などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。また、水や重溶媒、その他溶媒のシグナルと重なったピークについても記載しない場合がある。
ＭＳ（マススペクトル）は、ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフ質量分析計）により測定した。イオン化法としては、ＥＳＩ（ＥｌｅｃｔｒｏＳｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化）法、または、ＡＰＣＩ（Ａｔｏｍｏｓｐｈｅｒｉｃ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｃｈｅｉｍｃａｌ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、大気圧化学イオン化）法を用いた。データは実測値（ｆｏｕｎｄ）を記載した。通常、プロトン付加イオンピーク（［Ｍ＋Ｈ］＋）が観測されるが、プロトン脱離イオンピーク（［Ｍ−Ｈ］−、明細書本文中、「ｎｅｇ」と表記する場合がある。）が観測される場合がある。また、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（−Ｂｏｃ）を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基あるいはｔｅｒｔ−ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基（−ＯＨ）を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、Ｈ２Ｏが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体のプロトン付加イオンピークもしくはプロトン脱離イオンピークまたは、フラグメントイオンピークが観測される。また、化合物によってはナトリウム（Ｎａ）が付加したピークが観測される事もある。また、同位体のイオンピークが複数観測され、それら複数のイオンピークを記載する場合もある。
元素分析値（Ａｎａｌ．）は、計算値（Ｃａｌｃｄ）と実測値（Ｆｏｕｎｄ）を記載した。
以下の参考例および実施例化合物について、化学構造式および命名の表記について説明する。
以下の実施例で合成した化合物がエナンチオマー混合物の場合、便宜上、その構造式は一方の立体化学を用いて表記し、その立体化学の命名については、例えば（trans-またはcis-）、（DL-threo-またはDL-erythro-）あるいは(3RS,4SR)などの3種類のいずれかの方法を採用した。その具体例として実施例1、実施例104および実施例287で合成した化合物を用いて説明する。
実施例１で合成した化合物は、[式１]に記載の通り、(3S,4S)体である化合物1_Aおよび(3R,4R)体である化合物1_Bのエナンチオマー混合物であるが、その化学構造は、便宜上、両者のうち一方の化合物1_Aの構造式を採用して表記した。また、エナンチオマー混合物（化合物1_Aおよび1_Bの混合物）の立体化学の表記についてはtrans-と表記する方法を採用した。
[式１]
一方、実施例104で合成した化合物は、[式２]に記載の通り、化合物104_Aおよび化合物104_Bのエナンチオマー混合物であるが、その化学構造は、便宜上、両者のうち一方の化合物104_Aの構造式を採用して表記した。また、エナンチオマー混合物（化合物104_Aおよび104_Bの混合物）の立体化学の表記についてはDL-erythro-と表記する方法を採用した。
[式２]
また、実施例287で合成した化合物は、[式３]に記載の通り、(3R,4S)体である化合物287_Aおよび(3S,4R)体である化合物287_Bのエナンチオマー混合物であるが、その化学構造は、便宜上、両者のうち一方の化合物287_Aの構造式を採用して表記した。また、エナンチオマー混合物（化合物287_Aおよび287_Bの混合物）の立体化学の表記については(3RS,4SR)と表記する方法を採用した。すなわち、以下の立体化学の命名において(3RS,4SR)と表記されている場合は、(3R,4S)体および(3S,4R)体の混合物であることを意味する。
[式３]
実施例1
trans-N-[1-アセチル-3-{[4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミド
A) 1-ベンジル-4-(メトキシイミノ)ピペリジン-3-カルボン酸エチル
1-ベンジル-4-オキソピペリジン-3-カルボン酸エチル塩酸塩（25 g）、メトキシアミン塩酸塩（7.7 g）のピリジン（150 mL）溶液を70℃で2時間撹拌した。酢酸エチル（300 mL）で希釈して水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物（23 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.1-3.1 (5H, m), 3.46 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.60 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.83および3.85 (3H, それぞれs, CH3O), 3.2-4.35 (4H, m), 7.15-7.45 (5H, m).
B) trans- [1-ベンジル-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル]カルバミン酸 tert-ブチル
水素化リチウムアルミニウム（12 g）のジエチルエーテル（100 mL）懸濁液に1-ベンジル-4-(メトキシイミノ)ピペリジン-3-カルボン酸エチル（23 g）のテトラヒドロフラン（100 mL）溶液を1.5時間かけて滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌後、氷冷して水を加えて不溶物をろ別し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣と二炭酸ジ-tert-ブチル（17.3 g）、酢酸エチル（200 mL）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100 mL）の混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/アセトン）で精製し、得られた固形物をヘキサン/酢酸エチルから再結晶して標題化合物（9.45 g）を得た。
Anal. Calcd for C18H28N2O3: C, 67.47; H, 8.81; N, 8.74. Found: C, 67.33; H, 8.95; N, 8.74.
C) trans-[1-ベンジル-3-{[4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]カルバミン酸 tert-ブチル
trans- [1-ベンジル-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル]カルバミン酸 tert-ブチル（0.50 g）のトルエン（10 mL）溶液に4-(ジフルオロメトキシ)フェノール（0.35 g）、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（0.59 g）およびトリブチルホスフィン（0.58 mL）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、水にあけて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（0.47 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (9H, s), 1.46-1.54 (1H, m), 1.90-2.13 (4H, m), 2.85 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.16 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.36-3.52 (2H, m), 3.58 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.77 (1H, t, J = 7.9 Hz), 4.00 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.46 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.40 (1H, t, J = 74.4 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.21-7.38 (5H, m).
D) trans-N-[1-ベンジル-3-{[4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミド
trans-[1-ベンジル-3-{[4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]カルバミン酸 tert-ブチル（0.47 g）の酢酸エチル（7 mL）溶液に4 M塩酸の酢酸エチル溶液（2.6 mL）を加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.29 mL）およびエタンスルホニルクロリド（0.15 mL）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（0.36 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.60-1.74 (1H, m), 1.92-2.05 (1H, m), 2.05-2.22 (3H, m), 2.82-3.09 (4H, m), 3.27-3.44 (1H, m), 3.52 (2H, s), 3.94-4.07 (2H, m), 4.18 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.41 (1H, t, J = 74.2 Hz), 6.84 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.22-7.38 (5H, m).
E) trans-N-[1-アセチル-3-{[4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミド
trans-N-[1-ベンジル-3-{[4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミド（0.31 g）の酢酸エチル（10 mL）溶液にPd-C（0.018 g）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で終夜攪拌後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.29 mL）および無水酢酸（0.13 mL）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（0.19 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.14-1.38 (3H, m), 1.44-1.63 (1H, m), 2.09-2.43 (4H, m), 2.62-3.28 (5H, m), 3.44-3.72 (1H, m), 3.79-4.31 (4H, m), 4.55-4.83 (1H, m), 6.43 (1H, t, J = 74.4 Hz), 6.83-6.96 (2H, m), 7.02-7.14 (2H, m).
実施例2
trans-N-[1-アセチル-3-{[4-(2-シアノエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミド
A) trans-[1-ベンジル-3-{[4-(2-シアノエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]カルバミン酸 tert-ブチル
trans- [1-ベンジル-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル]カルバミン酸 tert-ブチル（0.50 g）のトルエン（10 mL）溶液に3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパンニトリル（0.32 g）、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（0.59 g）およびトリブチルホスフィン（0.58 mL）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、水にあけて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（0.65 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.41 (9H, s), 1.90-2.12 (4H, m), 2.51-2.63 (2H, m), 2.79-2.94 (3H, m), 3.16 (1H, brs), 3.45 (3H, d, J = 12.9 Hz), 3.54-3.63 (1H, m), 3.78 (1H, brs), 4.00 (1H, s), 4.48 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.23-7.35 (5H, m).
B) trans-N-[1-ベンジル-3-{[4-(2-シアノエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミド
tert-ブチル trans-[1-ベンジル-3-{[4-(2-シアノエチル)フェニル]メチル}ピペリジン-4-イル]カルバメート（0.65 g）に4 M塩酸の酢酸エチル溶液（15 mL）を加えた。反応混合液を室温で5時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルに懸濁し、飽和炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.43 mL）およびエタンスルホニルクロリド（0.22 mL）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（0.35 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.19-1.34 (3H, m), 1.61-1.74 (1H, m), 1.91-2.24 (4H, m), 2.51-2.63 (2H, m), 2.83-3.08 (6H, m), 3.28-3.43 (1H, m), 3.52 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.20 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.21-7.38 (5H, m).
C) trans-[1-アセチル-3-{[4-(2-シアノエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミド
trans-N-[1-ベンジル-3-{[4-(2-シアノエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミド（0.31 g）の酢酸（10 mL）溶液にPd-C（0.019 g）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で終夜攪拌後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.30 mL）および無水酢酸（0.13 mL）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（0.012 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.11-1.38 (3H, m), 1.44-1.97 (2H, m), 2.07-2.44 (4H, m), 2.51-3.28 (8H, m), 3.42-3.75 (1H, m), 3.75-4.28 (3H, m), 4.47-4.86 (2H, m), 6.87 (2H, dd, J = 8.5, 4.4 Hz), 7.16 (2H, dd, J = 8.5, 3.2 Hz).
実施例3
trans-N-[1-アセチル-3-{[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミド
A) trans-[1-ベンジル-3-{[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]カルバミン酸 tert-ブチル
trans- [1-ベンジル-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル]カルバミン酸 tert-ブチル（0.50 g）のトルエン（20 mL）溶液に4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノール（0.35 g）、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（0.59 g）およびトリブチルホスフィン（0.58 mL）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、水にあけて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（0.55 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.41 (9H, s), 1.47-1.75 (1H, m), 1.91-2.15 (4H, m), 2.86 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.19 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.47 (2H, d, J = 12.8 Hz), 3.54-3.64 (1H, m), 3.76-3.93 (1H, m), 4.05 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.48 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.43 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.23-7.35 (5H, m), 7.56 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.82 (1H, d, J = 1.9 Hz).
B) trans-N-[1-ベンジル-3-{[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミド
trans-[1-ベンジル-3-{[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]カルバミン酸 tert-ブチル（0.55 g）の酢酸エチル（10 mL）溶液に4 M塩酸の酢酸エチル溶液（15 mL）を加えた。反応混合液を室温で3時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルに懸濁し、飽和炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.33 mL）およびエタンスルホニルクロリド（0.17 mL）を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（0.25 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.18-1.31 (3H, m), 1.61-1.76 (1H, m), 1.94-2.24 (4H, m), 2.95 (3H, q, J = 7.6 Hz), 3.02 (1H, d, J = 3.0 Hz), 3.29-3.45 (1H, m), 3.53 (2H, s), 4.05 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.20 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.44 (1H, t, J = 2.1 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.22-7.39 (5H, m), 7.58 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.3 Hz).
C) trans-N-[1-アセチル-3-{[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミド
trans-N-[1-ベンジル-3-{[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミド（0.32 g）の酢酸（10 mL）溶液にPd-C（0.019 g）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で終夜攪拌後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.30 mL）および無水酢酸（0.13 mL）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（0.14 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.15-1.36 (3H, m), 1.45-1.96 (2H, m), 2.05-2.39 (4H, m), 2.64-3.25 (4H, m), 3.42-3.70 (1H, m), 3.78-4.27 (3H, m), 4.53-4.83 (1H, m), 4.90-5.09 (1H, m), 6.44 (1H, s), 6.97 (2H, dd, J = 9.0, 3.4 Hz), 7.59 (2H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.70 (1H, s), 7.83 (1H, s).
実施例4
1,5-アンヒドロ-6-O-(4-シクロプロピルフェニル)-2,3,4-トリデオキシ-4-[(エチルスルホニル)アミノ]-DL-エリトロヘキシトール
A) 6-[(4-シクロプロピルフェノキシ)メチル]-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン
3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イルメタノール(1.00 g)、4-シクロプロピルフェノール(1.29 g)およびトリブチルホスフィン(3.54 g)のトルエン(100 mL)溶液に1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(4.42 g)を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、不溶物を濾取した。濾液を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物 (1.36 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.46-0.69 (2H, m), 0.73-0.98 (2H, m), 1.66-1.95 (3H, m), 1.95-2.13 (2H, m), 3.94-4.15 (2H, m), 4.32 (2H, s), 4.74-4.97 (1H, m), 6.71-6.89 (2H, m), 6.89-7.05 (2H, m).
B) 1,5-アンヒドロ-6-O-(4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジデオキシ-DL-エリトロヘキシトール
6-[(4-シクロプロピルフェノキシ)メチル]-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン (1.36 g) のテトラヒドロフラン(30 mL)溶液に、ボラン‐テトラヒドロフラン錯体 (1 Mテトラヒドロフラン溶液、3.96 mL)を氷冷下加えた。室温で3時間撹拌後、水酸化ナトリウム(8 M水溶液、2.00 mL)および30%過酸化水素水（4.00 mL）を順次室温にて滴下した。室温で1時間撹拌後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (1.46 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.46-0.73 (2H, m), 0.77-1.01 (2H, m), 1.31-1.56 (1H, m), 1.59-1.89 (3H, m), 2.10-2.40 (2H, m), 3.37-3.47 (2H, m), 3.59-3.79 (1H, m), 3.86-4.02 (1H, m), 4.11-4.23 (2H, m), 6.76-6.91 (2H, m), 6.91-7.08 (2H, m).
C) 2-[(4-シクロプロピルフェノキシ)メチル]ジヒドロ-2H-ピラン-3(4H)-オン
1,5-アンヒドロ-6-O-(4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジデオキシ-DL-エリスロヘキシトール（1.46 g）とトリエチルアミン（2.54 mL）のジメチルスルホキシド(20 mL）溶液に、10℃で三酸化硫黄ピリジン錯体（2.90 g）を加えた。室温で2時間撹拌後、反応液に氷を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1 M塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物 (0.72 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.55-0.66 (2H, m), 0.81-0.95 (2H, m), 1.76-1.89 (1H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.15-2.33 (1H, m), 2.52 (1H, ddd, J = 16.3, 9.7, 6.8 Hz), 2.66 (1H, dt, J = 16.2, 5.5 Hz), 3.82 (1H, ddd, J = 11.7, 10.2, 3.8 Hz), 4.08-4.29 (3H, m), 4.38 (1H, dd, J = 10.2, 2.6 Hz), 6.71-6.91 (2H, m), 6.91-7.10 (2H, m).
D) 2-[(4-シクロプロピルフェノキシ)メチル]ジヒドロ-2H-ピラン-3(4H)-オン O-エチルオキシム
2-[(4-シクロプロピルフェノキシ)メチル]ジヒドロ-2H-ピラン-3(4H)-オン（0.70 g）とトリエチルアミン（0.44 mL）のエタノール(5 mL）溶液に、室温でエトキシアミン塩酸塩（0.31 g）を加えた。2時間加熱還流後、溶媒を減圧下留去した。残渣に氷を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (0.82 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 290.1.
E) 3-アミノ-2,6-アンヒドロ-1-O-(4-シクロプロピルフェニル)-3,4,5-トリデオキシヘキシトール
2-[(4-シクロプロピルフェノキシ)メチル]ジヒドロ-2H-ピラン-3(4H)-オン O-エチルオキシム（0.82 g）のメタノール(40 mL）溶液をH-cube TutorTM(ラネーニッケル触媒)を用いて水素添加接触還元した（60℃、10 atm、3時間）。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (0.70 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 248.1.
F) 1,5-アンヒドロ-6-O-(4-シクロプロピルフェニル)-2,3,4-トリデオキシ-4-[(エチルスルホニル)アミノ]-DL-エリトロヘキシトール
3-アミノ-2,6-アンヒドロ-1-O-(4-シクロプロピルフェニル)-3,4,5-トリデオキシヘキシトール（0.20 g）のテトラヒドロフラン(5 mL）溶液に、トリエチルアミン（0.56 mL）と塩化エタンスルホニル(0.23 mL)を加えた。室温で終夜撹拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物 (0.063 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.51-0.66 (2H, m), 0.81-0.96 (2H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42-1.62 (1H, m), 1.63-1.89 (3H, m), 2.28-2.45 (1H, m), 2.95 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.32-3.58 (3H, m), 3.96-4.07 (1H, m), 4.07-4.24 (2H, m), 4.29 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.74-6.90 (2H, m), 6.92-7.06 (2H, m).
実施例5
1,5-アンヒドロ-6-O-(4-シクロプロピルフェニル)-2,3,4-トリデオキシ-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-DL-エリトロヘキシトール
3-アミノ-2,6-アンヒドロ-1-O-(4-シクロプロピルフェニル)-3,4,5-トリデオキシヘキシトール（0.20 g）のテトラヒドロフラン(5 mL）溶液に、トリエチルアミン（0.56 mL）と塩化メタンスルホニル(0.19 mL)を加えた。室温で終夜撹拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物 (0.089 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.54-0.65 (2H, m), 0.83-0.94 (2H, m), 1.40-1.58 (1H, m), 1.63-1.92 (3H, m), 2.29-2.45 (1H, m), 2.85 (2H, s), 3.31-3.44 (1H, m), 3.44-3.68 (2H, m), 3.96-4.07 (2H, m), 4.07-4.22 (2H, m), 4.45 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.77-6.89 (2H, m), 6.92-7.04 (2H, m).
実施例6
Trans-N-[(3-{[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミドの光学活性体
A) 4-(ベンジルアミノ)-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸エチル
テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン（6.67 g）のトルエン（300 mL）溶液に1.1Mのリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン/ヘキサン溶液（60 mL）を氷冷下ですばやく加えて1分間撹拌後、シアノギ酸エチル（6.0 g）を一度に加えて、さらに1分間撹拌した。反応混合物に酢酸（30 mL）および水（100 mL）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をトルエン（300 mL）に溶解し、ベンジルアミン（7.94 mL）を加えた。反応混合物を100℃で5時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（6.95 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.37 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.77 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.13 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.33 (2H, s), 4.40 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.21-7.41 (5H, m), 9.09 (1H, brs).
B) cis-4-(ベンジルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸エチル
酢酸（100 mL）に水素化ホウ素ナトリウム（3.6 g）を氷冷下加えて30分撹拌した。反応混合物に4-(ベンジルアミノ)-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸エチル（8.3 g）の酢酸（10 mL）溶液を一度に加え、室温で終夜撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物（7.7 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.73-1.86 (1H, m), 1.89-2.03 (1H, m), 2.83 (1H, q, J = 4.0 Hz), 3.03 (1H, dt, J = 8.6, 4.2 Hz), 3.49 (1H, ddd, J = 11.5, 8.5, 3.4 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 11.7, 3.8 Hz), 3.78 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.87 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.90-4.01 (1H, m), 4.12-4.22 (3H, m), 7.21-7.37 (5H, m).
C) trans-4-(ベンジルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸エチルの光学活性体
cis-4-(ベンジルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸エチル（7.7 g）のエタノール（150 mL）溶液にナトリウムエトキシド（6.0 g）を加えた。反応混合物を60℃で3時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製後、得られた異性体の混合物をHPLC（カラム：CHIRALPAK AS (商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール＝950/50）で分離し、保持時間の小さいほうから３番目のフラクションを集めて減圧下濃縮し、標題化合物（1.1 g）を得た。また保持時間の小さいほうから４番目のフラクションを集めて減圧下濃縮し標題化合物のエナンチオマー（1.1 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.36-1.54 (1H, m), 1.94-2.09 (1H, m), 2.56 (1H, td, J = 10.3, 4.3 Hz), 3.03 (1H, td, J = 10.4, 4.2 Hz), 3.34-3.50 (2H, m), 3.73 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.88 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.94-4.03 (1H, m), 4.03-4.22 (3H, m), 7.20-7.38 (5H, m).
D) trans-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸エチルの光学活性体
実施例6工程CのHPLC分取において保持時間の小さいほうから３番目の成分であるtrans-4-(ベンジルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸エチルの光学活性体（0.20 g）のエタノール（10 mL）溶液にPd-C（0.024 g）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で終夜攪拌後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮して標題化合物（0.13 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39-1.54 (1H, m), 1.77-1.88 (1H, m), 2.39 (1H, td, J = 10.5, 4.5 Hz), 3.12 (1H, td, J = 10.7, 4.1 Hz), 3.30-3.50 (2H, m), 3.98 (1H, dd, J = 11.5, 4.7 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 11.7, 4.1 Hz), 4.17 (2H, q, J = 6.9 Hz).
E) trans-4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸エチルの光学活性体
実施例6工程Dで得られたtrans-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸エチルの光学活性体（0.13 g）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液にトリエチルアミン（0.16 mL）および クロロ炭酸ベンジル（0.13 mL）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物（0.20 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.07 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.52 (1H, td, J = 10.5, 4.0 Hz), 3.41-3.63 (2H, m), 3.90-4.22 (6H, m), 4.60 (1H, s), 5.09 (2H, s), 7.29-7.44 (5H, m).
F) trans- [3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]カルバミン酸ベンジルの光学活性体
実施例6工程Eで得られたtrans-4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸エチルの光学活性体（0.20 g）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液に水素化リチウムアルミニウム（0.048 g）を氷冷下加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、1 M水酸化ナトリウム水溶液（0.2 mL）および無水硫酸ナトリウムを加えた。不溶物をセライトを用いてろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（0.049 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39-1.66 (2H, m), 1.82-1.98 (1H, m), 3.29 (1H, dd, J = 9.8, 4.5 Hz), 3.35-3.59 (3H, m), 3.66-3.88 (2H, m), 3.88-4.04 (2H, m), 4.72 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.07-5.19 (2H, m), 7.32-7.44 (5H, m).
G) trans-[3-{[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]カルバミン酸ベンジルの光学活性体
実施例6工程Fの生成物であるtrans- [3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]カルバミン酸ベンジルの光学活性体（0.049 g）のトルエン（3 mL）溶液に4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノール（0.044 g）、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（0.093 g）およびトリブチルホスフィン（0.091 mL）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（0.026 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51-1.70 (1H, m), 2.00 (2H, d, J = 13.2 Hz), 3.34 (1H, t, J = 11.1 Hz), 3.49 (1H, td, J = 12.1, 2.3 Hz), 3.68-3.90 (2H, m), 3.94-4.11 (2H, m), 4.22 (1H, dd, J = 11.3, 4.5 Hz), 4.75 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.09 (2H, s), 6.44 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (5H, s), 7.56 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.82 (1H, d, J = 1.9 Hz).
H) trans-N-[3-{[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミドの光学活性体
実施例6工程Gで得られたtrans-[3-{[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]カルバミン酸ベンジルの光学活性体（0.026 g）の酢酸エチル（3 mL）溶液にPd-C（0.00030 g）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で1時間攪拌後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣をテトラヒドロフラン（2 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.025 mL）およびエタンスルホニルクロリド（0.011 mL）を加えた。反応混合物を室温で8時間撹拌後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（0.0066 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.62-1.80 (1H, m), 1.92-2.08 (1H, m), 2.13-2.24 (1H, m), 2.97 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.41-3.67 (3H, m), 4.01 (1H, dd, J = 11.9, 4.0 Hz), 4.07 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.14 (1H, dd, J = 11.5, 4.3 Hz), 4.32 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.45 (1H, t, J = 2.1 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.59 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz).
実施例7
trans-N-{3-[(4-シクロプロピルフェノキシ)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル}エタンスルホンアミドの光学活性体
A) trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸エチルの光学活性体
実施例6工程Dで得られたtrans-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸エチルの光学活性体（0.27 g）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液にトリエチルアミン（0.64 mL）および二炭酸ジ-tert-ブチル（0.71 mL）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（0.35 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 1.46-1.57 (1H, m), 1.97-2.10 (1H, m), 2.48 (1H, td, J = 10.4, 4.2 Hz), 3.41-3.64 (2H, m), 3.94 (2H, dt, J = 11.5, 3.5 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 11.5, 4.3 Hz), 4.09-4.24 (2H, m), 4.57 (1H, brs).
B) trans-[3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]カルバミン酸 tert-ブチルの光学活性体
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸エチルの光学活性体（0.10 g）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液に水素化リチウムアルミニウム（0.33 g）を氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下で2時間撹拌後、水（0.13 mL）、4 M 水酸化ナトリウム水溶液（0.13 mL）および水（0.38 mL）を順に加え、さらに30分撹拌した。不溶物をセライトを用いてろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（0.064 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.50-1.63 (1H, m), 1.79-1.95 (1H, m), 3.33-3.58 (3H, m), 3.58-3.66 (1H, m), 3.66-3.84 (2H, m), 3.84-4.06 (2H, m), 4.50 (1H, d, J = 8.3 Hz).
C) trans-{3-[(4-シクロプロピルフェノキシ)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル}カルバミン酸 tert-ブチルの光学活性体
trans-[3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]カルバミン酸 tert-ブチルの光学活性体（0.064 g）のトルエン（3 mL）溶液に4-シクロプロピルフェノール（0.056 g）、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（0.14 g）およびトリブチルホスフィン（0.14 mL）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（0.077 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.56-0.64 (2H, m), 0.85-0.93 (2H, m), 1.42 (9H, s), 1.47-1.53 (1H, m), 1.78-1.90 (1H, m), 1.91-2.03 (2H, m), 3.27 (1H, s), 3.45 (1H, td, J = 11.8, 2.1 Hz), 3.54-3.68 (1H, m), 3.75 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.94-4.07 (2H, m), 4.16-4.27 (1H, m), 4.54 (1H, brs), 6.77 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.3 Hz).
D) trans-N-{3-[(4-シクロプロピルフェノキシ)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル}エタンスルホンアミドの光学活性体
trans-{3-[(4-シクロプロピルフェノキシ)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル}カルバミン酸 tert-ブチルの光学活性体（0.077 g）の酢酸エチル（5 mL）溶液に4 M塩酸の酢酸エチル溶液（2.2 mL）を加えた。反応混合液を室温で1時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（2 mL）に懸濁し、トリエチルアミン（0.014 mL）およびエタンスルホニルクロリド（0.0068 mL）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（0.029 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.52-0.69 (2H, m), 0.85-0.95 (2H, m), 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.60-1.76 (1H, m), 1.78-1.90 (1H, m), 1.89-2.02 (1H, m), 2.13-2.25 (1H, m), 2.95 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.39-3.65 (3H, m), 3.94-4.05 (3H, m), 4.08 (1H, dd, J = 11.9, 4.3 Hz), 4.30 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.7 Hz).
実施例8
trans-N-[2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]エタンスルホンアミド
A) trans-2-[(エチルスルホニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸エチル
実施例4の工程Fと同様の方法によりtrans-2-アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩および塩化エタンスルホニルから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.16-1.54 (9H, m), 1.66-1.85 (2H, m), 1.89-2.07 (1H, m), 2.13-2.37 (2H, m), 2.93-3.14 (2H, m), 3.37-3.55 (1H, m), 4.15 (4H, q, J = 7.2 Hz).
B) trans-N-[2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]エタンスルホンアミド
実施例7の工程B、Cと同様の方法によりtrans-2-[(エチルスルホニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸エチルから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.11-1.46 (13H, m), 1.55-1.85 (3H, m), 1.85-1.97 (1H, m), 2.17-2.32 (1H, m), 2.75-2.90 (1H, m), 2.90-3.02 (2H, m), 3.18-3.35 (1H, m), 3.93-4.05 (2H, m), 4.47 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.75-6.90 (2H, m), 7.06-7.20 (2H, m).
実施例9
cis-N-[2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]エタンスルホンアミド
実施例7の工程AからDと同様の方法によりcis-2-アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩から標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.14-1.27 (9H, m), 1.27-1.47 (2H, m), 1.49-1.75 (5H, m), 1.90-2.03 (1H, m), 2.05-2.21 (1H, m), 2.77-2.91 (1H, m), 2.96 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.79-3.91 (2H, m), 3.92-4.05 (1H, m), 4.75 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.73-6.88 (2H, m, J = 8.7 Hz), 7.07-7.18 (2H, m, J = 8.7 Hz).
実施例10
cis-N-[2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}シクロペンチル]エタンスルホンアミド
実施例7の工程BからDと同様の方法によりcis-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペンタンカルボン酸エチルから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.22 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.51-1.68 (2H, m), 1.68-1.98 (3H, m), 1.98-2.15 (1H, m), 2.39-2.55 (1H, m), 2.77-2.93 (1H, m), 3.02 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.87-4.03 (2H, m), 4.04-4.16 (1H, m), 4.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.73-6.89 (2H, m), 7.05-7.21 (2H, m).
実施例11
trans-N-[2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]シクロプロパンスルホンアミド
実施例8の工程AからDと同様の方法によりtrans-2-アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩から標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.62-0.77 (1H, m), 0.77-0.92 (1H, m), 0.92-1.07 (1H, m), 1.07-1.46 (11H, m), 1.52-1.85 (3H, m), 1.85-2.01 (1H, m), 2.16-2.41 (2H, m), 2.84 (1H, spt, J = 6.9 Hz), 3.17-3.38 (1H, m), 3.91-4.09 (2H, m), 4.76 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.73-6.88 (2H, m, J = 8.7 Hz), 7.03-7.19 (2H, m, J = 8.7 Hz).
実施例12
trans-N-{2-[(4-シクロプロピルフェノキシ)メチル]シクロヘキシル}シクロプロパンスルホンアミド
実施例8の工程A、Bと同様の方法によりtrans-2-アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩から標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.49-0.64 (2H, m), 0.64-0.77 (1H, m), 0.77-0.94 (3H, m), 0.94-1.07 (1H, m), 1.07-1.45 (5H, m), 1.55-1.88 (4H, m), 1.88-1.99 (1H, m), 2.16-2.39 (2H, m), 3.16-3.38 (1H, m), 3.91-4.06 (2H, m), 4.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.70-6.85 (2H, m), 6.89-7.03 (2H, m).
実施例13
N-[(1S,2S)-2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]エタンスルホンアミド
trans-N-[2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]エタンスルホンアミド（0.24 g）をSFC（カラム：CHIRALPAK ADH (商品名)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/メタノール＝750/250）にて分取し、保持時間の小さいほうの標題化合物（0.12 g）を得た。絶対配置はX線構造解析により決定した。
実施例14
N-[(1R,2R)-2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]エタンスルホンアミド
trans-N-[2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]エタンスルホンアミド（0.24 g）をSFC（カラム：CHIRALPAK ADH (商品名)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/メタノール＝750/250）にて分取し、保持時間の大きいほうの標題化合物（0.11 g）を得た。絶対配置は対掌体のX線構造解析により決定した。
実施例15
trans- N-[2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}シクロペンチル]エタンスルホンアミド
実施例8の工程A、Bと同様の方法によりtrans-2-アミノシクロペンタンカルボン酸エチル塩酸塩から標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.22 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40-1.55 (1H, m), 1.55-1.85 (3H, m), 1.85-2.03 (1H, m), 2.08-2.29 (2H, m), 2.85 (1H, spt, J = 6.8 Hz), 3.03 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.48-3.70 (1H, m), 3.84-4.06 (2H, m), 4.76 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.3 Hz).
実施例16
trans-N-[2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}シクロプロピル]エタンスルホンアミド
A) trans-2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}シクロプロパンカルボン酸エチル
水素化ナトリウム(60%, 0.26 g)のトルエン(10 mL)溶液にホスホノ酢酸トリエチル(1.22 mL)を5分かけてゆっくりと滴下した。溶液を室温で5分間撹拌した後、反応液に2-((4-イソプロピルフェノキシ)メチル)オキシラン(0.50 g)のトルエン(2.5 mL)溶液をゆっくりと滴下した。反応混合物を加熱還流下6時間撹拌した後、水に注いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣とトリフェニルホスフィン(1.35 g)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液にアゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液、2.24 g)を氷冷下10分間で加えた。反応混合物を室温下、2時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(0.45 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.93-1.05 (1H, m), 1.05-1.24 (10H, m), 1.63-1.80 (2H, m), 2.74-2.90 (1H, m), 3.74-3.86 (1H, m), 3.89-4.00 (1H, m), 4.01-4.13 (2H, m), 6.78-6.89 (2H, m), 7.08-7.18 (2H, m).
B) trans-2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}シクロプロパンカルボン酸
trans-2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}シクロプロパンカルボン酸エチル(0.45 g)のテトラヒドロフラン(8 mL)溶液およびメタノール(4 mL)溶液に1 M水酸化ナトリウム水溶液(5.12 mL)を加えた後、50 ℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を1 M塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮して標題化合物(0.40 g)を得た。
MS (ESI+): [M-H]+233.0.
C) trans-[2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}シクロプロピル]カルバミン酸 tert-ブチル
trans-2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}シクロプロパンカルボン酸(1.20 g)、トリエチルアミン(1.07 mL)、アジドリン酸ジフェニル(1.32 mL)およびtert-ブチルアルコール(55 mL)の混合物を加熱還流下、終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(0.38 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.60-0.75 (2H, m), 1.16 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.21-1.33 (1H, m), 1.38 (9H, s), 2.41-2.58 (1H, m), 2.71-2.92 (1H, m), 3.60-3.76 (1H, m), 3.84-4.02 (1H, m), 6.76-6.87 (2H, m), 7.04 (1H, brs), 7.08-7.20 (2H, m).
D) trans-N-[2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}シクロプロピル]エタンスルホンアミド
実施例1の工程Dと同様の方法によりtrans-[2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}シクロプロピル]カルバミン酸 tert-ブチルから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.68-0.78 (1H, m), 0.78-0.90 (1H, m), 1.08-1.25 (9H, m), 1.31-1.48 (1H, m), 2.41-2.52 (1H, m), 2.74-2.90 (1H, m), 3.08 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.71-3.81 (1H, m), 3.81-3.92 (1H, m), 6.76-6.86 (2H, m), 7.08-7.17 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 3.8 Hz).
実施例17
trans-N-{2-[(4-シクロプロピルフェノキシ)メチル]シクロブチル}エタンスルホンアミド
実施例1の工程C、Dと同様の方法によりtrans-[2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]カルバミン酸tert-ブチルから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.56-0.64 (2H, m), 0.85-0.94 (2H, m), 1.35 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.53-1.68 (1H, m), 1.78-1.97 (3H, m), 2.30-2.44 (1H, m), 2.54-2.69 (1H, m), 2.93-3.12 (2H, m), 3.81 (1H, quin, J = 8.1 Hz), 3.90-4.01 (2H, m), 4.52 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.74-6.82 (2H, m), 6.96-7.03 (2H, m).
実施例18
cis-N-{2-[(4-シクロプロピルフェノキシ)メチル]シクロブチル}エタンスルホンアミド
A) cis-2-(エトキシカルボニル)シクロブタンカルボン酸
cis-シクロブタンカルボン酸ジエチル(5.13 g)のエタノール(70 mL)溶液に1 M水酸化ナトリウム水溶液(26.9 mL)を氷冷下、30分間で加えた。反応混合物を室温下、終夜撹拌した後、エタノールを減圧濃縮した。残留水溶液をジエチルエーテルで2回洗浄し、水層を6 M塩酸水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(3.18 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.15-2.48 (4H, m), 3.35-3.51 (2H, m), 4.15 (2H, qd, J = 7.2, 2.3 Hz).
B) cis-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロブタンカルボン酸エチル
実施例16の工程Cと同様の方法によりcis-2-(エトキシカルボニル)シクロブタンカルボン酸から標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42 (9H, s), 1.86-2.05 (2H, m), 2.13-2.43 (2H, m), 3.35 (1H, brs), 4.09-4.27 (2H, m), 4.33-4.57 (1H, m), 5.36 (1H, brs).
C) cis-N-{2-[(4-シクロプロピルフェノキシ)メチル]シクロブチル}エタンスルホンアミド
実施例７の工程BからDと同様の方法によりcis-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロブタンカルボン酸エチルから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.56-0.64 (2H, m), 0.85-0.94 (2H, m), 1.35 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.53-1.68 (1H, m), 1.78-1.97 (3H, m), 2.30-2.44 (1H, m), 2.54-2.69 (1H, m), 2.93-3.12 (2H, m), 3.81 (1H, quin, J = 8.1 Hz), 3.90-4.01 (2H, m), 4.52 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.74-6.82 (2H, m), 6.96-7.03 (2H, m).
実施例19
cis-N-[4-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロフラン-3-イル]エタンスルホンアミド
A) 4-(ベンジルアミノ)-2,5-ジヒドロフラン-3-カルボン酸メチル
4-オキソテトラヒドロフラン-3-カルボン酸メチル(3.00 g)のトルエン(120 mL)溶液にベンジルアミン(2.68 g)を加え、100 ℃で2時間撹拌した。反応混合溶液を室温まで冷却した後、水に注いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.64 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+234.4.
B) cis-4-(ベンジルアミノ)テトラヒドロフラン-3-カルボン酸メチル
4-(ベンジルアミノ)-2,5-ジヒドロフラン-3-カルボン酸メチル(2.64 g)の酢酸(100 mL)溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(9.60 g)をゆっくり加え、室温で16時間撹拌した。反応混合液を濃縮した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.83 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+236.3.
C) cis-4-アミノテトラヒドロフラン-3-カルボン酸メチル
実施例6の工程Dと同様の方法によりcis-4-(ベンジルアミノ)テトラヒドロフラン-3-カルボン酸メチルから標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+146.3.
D) cis-N-[4-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロフラン-3-イル]エタンスルホンアミド
実施例7の工程AからDと同様の方法によりcis-4-アミノテトラヒドロフラン-3-カルボン酸メチルから標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M-H]+326.3.
実施例20
trans- N-[2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]プロパン-2-スルホンアミド
実施例8の工程A、Bと同様の方法によりtrans-2-アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩から標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.12-1.43 (16H, m), 1.59-1.84 (3H, m), 1.87-2.03 (1H, m), 2.18-2.33 (1H, m), 2.85 (1H, spt, J = 6.9 Hz), 3.07 (1H, spt, J = 6.8 Hz), 3.18-3.37 (1H, m), 3.96 (1H, dd, J = 9.2, 5.5 Hz), 4.05 (1H, dd, J = 9.4, 4.1 Hz), 4.27 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.77-6.87 (2H, m), 7.06-7.17 (2H, m).
実施例21
trans- N-{2-[(4-シクロプロピルフェノキシ)メチル]シクロヘキシル}プロパン-2-スルホンアミド
実施例8の工程A、Bと同様の方法によりtrans-2-アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩から標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.50-0.68 (2H, m), 0.80-0.94 (2H, m), 1.12-1.44 (10H, m), 1.59-1.89 (4H, m), 1.89-2.01 (1H, m), 2.17-2.33 (1H, m), 3.06 (1H, spt, J = 6.8 Hz), 3.17-3.38 (1H, m), 3.95 (1H, dd, J = 9.0, 5.3 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 9.4, 4.1 Hz), 4.28 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.72-6.85 (2H, m), 6.92-7.10 (2H, m).
実施例22
trans-N-[4-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロフラン-3-イル]エタンスルホンアミド
A) trans-4-(ベンジルアミノ)テトラヒドロフラン-3-カルボン酸メチル
実施例19の工程Bにおいてカラム精製の際に標題化合物（0.19 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+236.3.
B) trans-4-アミノテトラヒドロフラン-3-カルボン酸メチル
実施例6の工程Dと同様の方法によりtrans-4-(ベンジルアミノ)テトラヒドロフラン-3-カルボン酸メチルから標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+146.0.
C) trans-N-[4-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロフラン-3-イル]エタンスルホンアミド
実施例7の工程AからDと同様の方法によりtrans-4-アミノテトラヒドロフラン-3-カルボン酸メチルから標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M-H]+326.5.
実施例23
trans-N-[1-ベンジル-3-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミド
A) 4-アミノ-1-ベンジル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル
1-ベンジル-4-オキソピペリジン-3-カルボン酸エチル塩酸塩(6.00 g)、酢酸アンモニウム(4.66 g)、N,N-ジメチルアセトアミド(50 mL)および酢酸(15 mL)の混合物を室温下、終夜撹拌した。反応混合物に2 M水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(4.78 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 261.2.
B) 4-アミノ-1-ベンジルピペリジン-3-カルボン酸エチル
4-アミノ-1-ベンジル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル(7.29 g)のテトラヒドロフラン(70 mL)溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸(18 mL)を滴下した。反応混合物に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(2.12 g)をゆっくり加えた。反応混合物を氷冷下1時間撹拌した後、水をゆっくり加えた。水素の発生が終了した後、反応混合物に2 M水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(7.15 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 263.2.
C) trans-N-[1-ベンジル-3-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミド
実施例7の工程AからDと同様の方法により、4-アミノ-1-ベンジルピペリジン-3-カルボン酸エチルから標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 431.3.
実施例24
cis-N-[1-ベンジル-3-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミド
A) cis-1-ベンジル-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-3-カルボン酸エチル
実施例23の工程Cのシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)での精製において保持時間の小さい方の標題化合物(2.00 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.43 (9H, s), 1.67-1.79 (1H, m), 1.97-2.32 (3H, m), 2.69-3.26 (3H, m), 3.34 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.57 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.72-3.87 (1H, m), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.57 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.19-7.34 (5H, m).
B) cis-N-[1-ベンジル-3-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミド
実施例7の工程BからDと同様の方法により、cis-1-ベンジル-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-3-カルボン酸エチルから標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 431.3.
実施例25
cis-N-[3-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミド塩酸塩
cis-N-[1-ベンジル-3-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミド(0.84 g)、10%パラジウム-炭素(50%含水、0.08 g)およびメタノール(20 mL)の混合物に10%塩化水素-メタノール溶液(3.56 mL)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄後、乾燥して標題化合物(0.68 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 341.3.
実施例26
trans-2,2,2-トリフルオロ-N-[2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]エタンスルホンアミド
実施例8の工程A、Bと同様の方法によりtrans-2-アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩から標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.21 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.24-1.50 (4H, m), 1.57-1.96 (5H, m), 2.15-2.31 (1H, m), 2.85 (1H, spt, J = 6.9 Hz), 3.35-3.50 (1H, m), 3.67 (2H, q, J = 8.9 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 9.6, 4.3 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 9.4, 4.5 Hz), 6.76-6.89 (2H, m), 7.06-7.19 (2H, m).
実施例27
trans- N-{2-[(4-シクロプロピルフェノキシ)メチル]シクロヘキシル}-2,2,2-トリフルオロエタンスルホンアミド
実施例8の工程A、Bと同様の方法によりtrans-2-アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル塩酸塩から標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.54-0.65 (2H, m), 0.81-0.96 (2H, m), 1.14-1.48 (4H, m), 1.59-1.99 (5H, m), 2.13-2.30 (1H, m), 2.50 (1H, brs), 3.28-3.49 (1H, m), 3.68 (2H, q, J = 8.9 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 9.5, 4.4 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 9.5, 4.4 Hz), 6.72-6.84 (2H, m), 6.94-7.05 (2H, m).
実施例28
N-[(1RS,2SR)-2-ヒドロキシ-2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]エタンスルホンアミド
A) 2-(2-メチリデンシクロヘキシル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
2-(2-オキソシクロヘキシル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(3.00 g)及び臭化メチルトリフェニルホスホニウム(6.61 g)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液にカリウムtert-ブトキシド(2.08 g)を室温下加えた。反応混合物を50℃で終夜撹拌後、反応混合物を氷水に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物 (0.94 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38-1.63 (2H, m), 1.75-1.91 (2H, m), 1.91-2.03 (1H, m), 2.07-2.25 (1H, m), 2.41-2.65 (2H, m), 4.39 (1H, s), 4.65-4.83 (2H, m), 7.68-7.77 (2H, m), 7.79-7.93 (2H, m).
B) 2-[(3RS,4SR)-1-オキサスピロ[2.5]オクタ-4-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
2-(2-メチリデンシクロヘキシル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(0.92 g) の酢酸エチル(40 mL)溶液に、m-クロロ過安息香酸 (1.88 g)を氷冷下加えた。室温で終夜撹拌後、10%亜硫酸ナトリウム水溶液を氷冷下加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をHPLCで精製して標題化合物 (0.35 g) とそのジアステレオマーである2-[(3RS,4RS)-1-オキサスピロ[2.5]オクタ-4-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（0.31 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.31-1.56 (2H, m), 1.65-1.83 (2H, m), 1.83-1.94 (1H, m), 1.95-2.13 (2H, m), 2.35-2.42 (1H, m), 2.42-2.49 (1H, m), 3.03 (1H, m), 4.55 (1H, dd, J = 13.2, 4.5 Hz), 7.65-7.76 (2H, m), 7.76-7.89 (2H, m).
C) 2-{[(1RS,2SR)-2-ヒドロキシ-2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]カルバモイル}安息香酸
2-[(3RS,4SR)-1-オキサスピロ[2.5]オクタ-4-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（0.25 g）と4-(1-メチルエチル)フェノール（0.40 g）のN,N−ジメチルホルムアミド(10 mL）溶液に、氷冷下水素化ナトリウム（60％、0.10 g）を加えた。室温で終夜撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、水相に1 M塩酸をくわえて酸性とした。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (0.29 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.20 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.27-1.60 (4H, m), 1.61-1.84 (2H, m), 1.84-1.97 (1H, m), 2.15 (1H, d, J = 10.2 Hz), 2.75-2.92 (1H, m), 3.86 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.00-4.28 (4H, m), 6.82-6.94 (2H, m), 7.09-7.17 (2H, m), 7.37-7.61 (3H, m), 7.93-8.08 (1H, m).
D) (1RS,2SR)-2-アミノ-1-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}シクロヘキサノール
2-{[(1RS,2SR)-2-ヒドロキシ-2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]カルバモイル}安息香酸（0.29 g）のエタノール(15 mL）溶液に、室温でヒドラジン一水和物（0.34 mL）を加えた。終夜加熱還流後、溶媒を減圧下留去した。残渣に氷を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＮＨシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物 (0.13 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.22 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.24-1.40 (1H, m), 1.40-1.63 (5H, m), 1.63-1.90 (5H, m), 2.86 (1H, spt, J = 6.9 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 10.9, 4.9 Hz), 3.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.83 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.79-6.90 (2H, m), 7.07-7.19 (2H, m).
E) N-[(1RS,2SR)-2-ヒドロキシ-2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]エタンスルホンアミド
実施例4の工程Fと同様の方法により、(1RS,2SR)-2-アミノ-1-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}シクロヘキサノールから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.22 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.25-1.44 (4H, m), 1.45-1.63 (3H, m), 1.65-1.84 (2H, m), 1.85-2.08 (2H, m), 2.15 (1H, s), 2.77-2.92 (1H, m), 2.92-3.07 (2H, m), 3.34-3.48 (1H, m), 3.88 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.05 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.60 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.79-6.89 (2H, m), 7.08-7.19 (2H, m, J = 8.7 Hz).
実施例29
trans-N-[3-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミド塩酸塩
実施例25と同様の方法により、trans-N-[1-ベンジル-3-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミドから標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+341.3.
実施例30
cis- N-[1-アセチル-3-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミド
cis-N-[3-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミド塩酸塩(0.25 g)のN,N-ジメチルアセトアミド(2.0 mL)溶液に無水酢酸(0.094 mL)を加え、室温下1時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えて中和し、終夜撹拌した。生成した固体をろ取し、水洗、乾燥した。得られた固体を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶して標題化合物(0.23 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 383.2.
実施例31
trans- N-[1-アセチル-3-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミド
実施例30と同様の方法により、trans-N-[3-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミド塩酸塩から標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 383.2.
実施例32
cis- N-[1-メチル-3-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミド
cis-N-[3-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミド塩酸塩(0.31 g)、炭酸水素ナトリウム(0.21 g)、ヨウ化メチル(0.10 mL)およびエタノール(4 mL)の混合物を室温下、終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NHシリカゲル、酢酸エチル)で精製し、得られた固体を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶して標題化合物(0.10 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 355.3.
実施例33
trans- N-[1-メチル-3-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミド
実施例32と同様の方法により、trans-N-[3-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミド塩酸塩から標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 355.3.
実施例34
trans-N-(3-((4-イソプロピルフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
A) trans-4-(ベンジルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸エチル
cis-4-(ベンジルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸エチル（0.88 g）のエタノール（20 mL）溶液にナトリウムエトキシド（0.68 g）を加えた。反応混合物を60℃で3時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物（0.37 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.36-1.54 (1H, m), 1.94-2.09 (1H, m), 2.56 (1H, td, J = 10.3, 4.3 Hz), 3.03 (1H, td, J = 10.4, 4.2 Hz), 3.34-3.50 (2H, m), 3.73 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.88 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.94-4.03 (1H, m), 4.03-4.22 (3H, m), 7.20-7.38 (5H, m).
B) trans-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸エチル
実施例6の工程Dと同様の方法によりtrans-4-(ベンジルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸エチルから、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39-1.54 (1H, m), 1.77-1.88 (1H, m), 2.39 (1H, td, J = 10.5, 4.5 Hz), 3.12 (1H, td, J = 10.7, 4.1 Hz), 3.30-3.50 (2H, m), 3.98 (1H, dd, J = 11.5, 4.7 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 11.7, 4.1 Hz), 4.17 (2H, q, J = 6.9 Hz).
C) trans-N-(3-((4-イソプロピルフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
実施例7の工程AからDと同様の方法により、trans-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸エチルから標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 342.3.
実施例35
cis-N-(3-((4-イソプロピルフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
実施例19の工程AからGと同様の方法により4-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸メチルから標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 342.3.
実施例36
cis-N-[2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}シクロプロピル]エタンスルホンアミド
A) cis-2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]シクロプロパンカルボン酸
3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン(1.08 g)とベンジルアルコール(1.15 g)の混合物を60 ℃で3時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.77 g)を得た。
MS (ESI+): [M-H]+219.1.
B) cis-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボン酸ベンジル
cis-2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]シクロプロパンカルボン酸(1.77 g)と4-メチルモルホリン(1.24 mL)のテトラヒドロフラン(30 mL)溶液に0 ℃でクロロギ酸エチル(0.923 mL)を加えた。反応混合液を30分間撹拌した後、-30 ℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(1.07 g)を加えた。続いて、メタノール(8.0 mL)を-10 ℃以下に保ちながら、15分間かけて滴下した。反応混合液を0 ℃まで昇温した後、同温で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.43 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.79-0.93 (1H, m), 1.01-1.13 (1H, m), 1.44-1.62 (1H, m), 1.74-1.87 (1H, m), 3.34-3.48 (1H, m), 3.57-3.67 (1H, m), 4.52-4.62 (1H, m), 5.02-5.15 (2H, m), 7.26-7.45 (5H, m).
C) cis-2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}シクロプロパンカルボン酸ベンジル
実施例1の工程Cと同様の方法により、cis-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボン酸ベンジルおよび4-(1-メチルエチル)フェノールから標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M-H]+323.0.
D) cis-N-[2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}シクロプロピル]エタンスルホンアミド
実施例16の工程BからDと同様の方法により、cis-2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}シクロプロパンカルボン酸ベンジルから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.56-0.69 (1H, m), 0.90-1.02 (1H, m), 1.09-1.41 (10H, m), 2.62-2.91 (2H, m), 3.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.87-4.08 (2H, m), 6.78-6.89 (2H, m), 7.08-7.20 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 2.3 Hz).
実施例37
N-[(1RS,2RS)-2-ヒドロキシ-2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]エタンスルホンアミド
A) 2-[(3RS,4RS)-1-オキサスピロ[2.5]オクタ-4-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例28の工程BにおいてHPLC精製により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.37-1.71 (3H, m), 1.74-2.13 (4H, m), 2.55 (1H, dd, J = 4.1, 1.1 Hz), 2.66-2.97 (2H, m), 4.52 (1H, dd, J = 12.8, 3.8 Hz), 7.60-7.76 (2H, m), 7.76-7.89 (2H, m).
B) N-[(1RS,2RS)-2-ヒドロキシ-2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]エタンスルホンアミド
実施例28の工程CからEと同様の方法により、2-[(3RS,4RS)-1-オキサスピロ[2.5]オクタ-4-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオンから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.23 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.34-1.74 (6H, m), 1.78-1.95 (1H, m), 1.99-2.17 (1H, m), 2.76-2.97 (2H, m), 2.97-3.21 (2H, m), 3.43-3.58 (1H, m), 3.91 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.17 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.17 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.79-6.93 (2H, m), 7.06-7.20 (2H, m).
実施例39
trans- N-[2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}-4-オキソシクロヘキシル]エタンスルホンアミド
A) 8-アミノ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-7-カルボン酸エチル
4-オキソヘプタン二酸ジエチル（24.9 g）、エタン-1,2-ジオール（10.7 g）およびp-トルエンスルホン酸一水和物（206 mg）のトルエン（80.0 mL）溶液を、加熱還流下で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液をカリウムtert-ブトキシド（20.0 g）のテトラヒドロフラン（300 mL）溶液に室温で30分間かけて加えた。反応混合物を終夜撹拌した後、10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣と酢酸アンモニウム（33.3 g）のエタノール（140 mL）溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（11.3 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.81 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.44 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.50 (2H, s), 3.94-4.06 (4H, m), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz).
B) 8-アミノ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-カルボン酸エチル
8-アミノ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-7-カルボン酸エチル（11.3 g）のテトラヒドロフラン（100 mL）溶液にトリフルオロ酢酸（30.6 mL）を氷冷下10分間かけて加え、続いて水素化ホウ素ナトリウム（3.76 g）を20分間かけて加えた。反応混合物を氷冷下で30分間撹拌後、8 M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（6.59 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 230.3.
C) 8-[(エチルスルホニル)アミノ]-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-カルボン酸エチル
8-アミノ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-カルボン酸エチル（5.95 g）とトリエチルアミン（7.23 mL）のテトラヒドロフラン（80 mL）溶液にエタンスルホニルクロリド（3.69 mL）を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（6.59 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 322.3.
D) N-[7-(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル]エタンスルホンアミド
水素化リチウムアルミニウム（1.17 g）とジエチルエーテル（120 mL）の懸濁液に8-[(エチルスルホニル)アミノ]-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-カルボン酸エチル（6.59 g）のジエチルエーテル（10 mL）溶液を氷冷下15分間かけて滴下した。反応混合物を氷冷下30分間撹拌後、硫酸ナトリウム10水和物（5.71 g）を加えた。不溶物をろ別してテトラヒドロフランで洗浄し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、得られた油状物をヘキサンから結晶化させて標題化合物（2.36 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33-1.46 (3H, m), 1.49-1.82 (4H, m), 1.84-2.17 (2H, m), 2.67 (1H, dd, J = 7.7, 5.5 Hz), 2.95-3.32 (3H, m), 3.41-3.57 (1H, m), 3.62-3.83 (1H, m), 3.88-4.04 (4H, m), 4.70 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.15 (1H, d, J = 8.7 Hz).
E) trans- N-[2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}-4-オキソシクロヘキシル]エタンスルホンアミド
N-[7-(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル]エタンスルホンアミド(1.80 g)、4-(1-メチルエチル)フェノール(1.32 g)トリブチルホスフィン(3.22 mL)のテトラヒドロフラン(60 mL)溶液に1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(2.13 g)を室温で加えた。反応混合物を室温下、2時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣にトルエンを加え、不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して油状物(2.24 g)を得た。得られた油状物(2.24 g)、2 M塩酸(6 mL)およびアセトン(20 mL)の混合物を室温下、終夜撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.09 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.16-1.29 (9H, m), 1.64-1.90 (1H, m), 2.09-2.25 (1H, m), 2.42-2.73 (5H, m), 2.80-3.04 (3H, m), 3.77-3.93 (2H, m), 4.17 (1H, dd, J = 9.6, 3.6 Hz), 4.39 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.78-6.87 (2H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz).
実施例42
N-[(1RS,2RS)-2-ヒドロキシ-2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}シクロペンチル]エタンスルホンアミド
実施例28の工程AからEと同様の方法により、2-(2-オキソシクロヘキシル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオンから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.22 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.65-1.93 (4H, m), 1.93-2.09 (1H, m), 2.14-2.29 (1H, m), 2.86 (1H, spt, J = 6.9 Hz), 2.97-3.14 (3H, m), 3.66-3.80 (1H, m), 3.98 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.07 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.69 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.80-6.92 (2H, m), 7.07-7.22 (2H, m).
実施例43
trans-N-{2-[(4-オキセタン-3-イルフェノキシ)メチル]シクロヘキシル}エタンスルホンアミド
A) 4-(オキセタン-3-イル)アニリン
tert-ブチル[4-(オキセタン-3-イル)フェニル]カルバメート (10.0 g)の無水DCM (160 ml)溶液に、TFA (40 ml)を加え、得られた反応混合物を25℃で1 h攪拌した。混合物に飽和Na2CO3溶液をゆっくりと加え、pH = 8-9に調節し、次いで水層をDCM (100 ml ×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (100 ml)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して標題化合物 (6.00 g)を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.45 (2H, brs), 4.05-4.20 (1H, m), 4.73 (2H, t, J = 6.3 Hz), 5.02 (2H, dd, J = 7.8, 6.0 Hz), 6.69 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.4 Hz).
B) 3-(4-ブロモフェニル)オキセタン
4-(オキセタン-3-イル)アニリン (6.00 g)のMeCN (120 ml)溶液に、CuBr2 (9.80 g)を加え、次いで混合物を0℃に冷却し、t-BuONO (4.60 g) を滴下した。得られた反応混合物を0℃で4 h、続いて25℃で16 h攪拌した。混合物を水(200 ml)で希釈し、次いでEtOAc (500 ml ×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (200 ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (PE/EtOAc) で２回精製し、標題化合物 (3.54 g, いくらかの不純物を含む)を黄色油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.10-4.25 (1H, m), 4.72 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.07 (2H, dd, J = 8.4, 6.0 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz).
C) 4,4,5,5-テトラメチル-2-[4-(オキセタン-3-イル)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン
3-(4-ブロモフェニル)オキセタン (2.50 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン (3.60 g)、Pd(dppf)Cl2 (257 mg)およびKOAc (3.40 g)のDMSO (25 ml)中混合物を脱気し、N2で３回パージした。次いで、混合物を80℃でN2下16 h攪拌した。混合物を室温まで冷却し、50 mlの水を加え、次いで混合物をEtOAc (50 ml ×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(50 ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (PE/EtOAc)で精製して標題化合物 (2.00 g)を緑色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (12H, s), 4.20-4.30 (1H, m), 4.78 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.07 (2H, dd, J = 14.4, 8.0 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz).
D) 4-(オキセタン-3-イル)フェノール
4,4,5,5-テトラメチル-2-[4-(オキセタン-3-イル)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン (744 mg)のTHF (25 ml)溶液に1 M NaOH aq. (3.43 ml)および30% H2O2溶液(0.385 ml)を加えた。混合物を室温で10 min.攪拌した。混合物を1 M HCl aq.で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製し、標題化合物(23.3 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.18 (1H, quin, J = 7.6 Hz), 4.76 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.07 (2H, dd, J = 8.5, 5.9 Hz), 5.27 (1H, s), 6.80-6.87 (2H, m), 7.23-7.32 (2H, m).
E) trans-ジエチル シクロヘキサン-1,2-ジカルボキシレート
trans-シクロヘキサン-1,2-ジカルボン酸(25 g)のEtOH (500 ml)溶液に室温でH2SO4 (1.55 ml)を加えた。終夜還流後、揮発成分を濃縮除去した。残渣をEtOAcおよび水に分配し、有機層をsat. NaHCO3 aq.および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮してtrans-ジエチル シクロヘキサン-1,2-ジカルボキシレート (29.9 g)を無色油として得た。
MS (API+), found: 229.3 (M+1)
F) (1RS,2RS)-2-(エトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸
(1RS,2RS)-ジエチル シクロヘキサン-1,2-ジカルボキシレート (29.9 g)のEtOH (150 ml)溶液に1 M NaOH aq. (16.37 ml)を0℃で加えた。室温で週末にかけて攪拌後、揮発成分を濃縮除去した。残渣をEt2Oおよび水に分配し、水層を1 M HCl aq.で酸性化した。混合物をEtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して標題化合物(18.81 g)を無色結晶として得た。
MS (API+), found: 199.1 (M-1)
G) trans-エチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート
trans-2-(エトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸 (4.00 g)、Et3N (3.35 ml)、ジフェニルホスホリルアジド(4.74 ml)およびt-BuOH (19.13 ml)のトルエン(20 ml)中混合物を、80℃で終夜攪拌した。揮発物をエバポレーションで除去し、残渣をTHF (20 mL)に溶解した。溶液にEt3N (3.35 ml) およびBoc2O (4.64 ml)を室温で加え、混合物を終夜攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (2.266 g)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 172.1 (M+1-Boc)
H) trans-エチル 2-(エチルスルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレート
trans-エチル2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート (2.26 g)の4 M HCl/EtOAc (41.6 ml)溶液を室温で2 h攪拌した。エバポレーションによって溶媒を除去し、(1SR,2SR)-エチル 2-アミノシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩 (1.730 g)を得た。(1SR,2SR)-エチル 2-アミノシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩 (1.730 g)のTHF(乾燥) (40 ml)溶液に、Et3N (3.48 ml)を0℃で加えた。0℃で10 min攪拌後、塩化エタンスルホニル (0.945 ml)を反応混合物に加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(1.520 g)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.09-1.81 (10H, m), 1.83-2.12 (3H, m), 2.17-2.35 (2H, m), 3.04 (2H, qd, J = 7.3, 1.5 Hz), 3.39-3.53 (1H, m), 4.00 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.10-4.19 (2H, m).
I) trans-N-(2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)エタンスルホンアミド
trasn-エチル2-(エチルスルホンアミド)シクロヘキサンカルボキシレート(1.52 g)のTHF (乾燥) (30 ml)溶液に、LAH (0.438 g)を0℃で加えた。混合物を0℃で乾燥雰囲気下(CaCl2管)1 h攪拌した。混合物を1 M NaOH aq. (1.76 ml)でクエンチし、さらに1 h攪拌した。混合物をセライトのパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (0.678 g)を無色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.16-1.56 (7H, m), 1.74 (3H, dd, J = 12.8, 2.6 Hz), 1.96-2.25 (1H, m), 2.44-2.68 (1H, m), 2.95-3.36 (3H, m), 3.43-3.68 (1H, m), 3.92-4.17 (1H, m), 4.48 (1H, d, J = 7.9 Hz).
J) trans-N-{2-[(4-オキセタン-3-イルフェノキシ)メチル]シクロヘキシル}エタンスルホンアミド
trans-N-(2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)エタンスルホンアミド(100 mg)、4-(オキセタン-3-イル)フェノール (102 mg)およびBu3P (0.223 ml)のトルエン (10 ml)溶液に、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(228 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。不溶物質を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (110 mg)を無色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.45 (7H, m), 1.61-1.85 (3H, m), 1.94 (1H, dd, J = 12.7, 3.2 Hz), 2.20-2.30 (1H, m), 2.96 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.22-3.37 (1H, m), 4.03 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.12-4.25 (1H, m), 4.33 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.73 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.05 (2H, dd, J = 8.5, 5.9 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.7 Hz).
実施例44
trans-N-{2-[(2-シアノフェノキシ)メチル]シクロヘキシル}エタンスルホンアミド
実施例1の工程Cと同様の方法によりtrans-N-[2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]エタンスルホンアミドと2-シアノフェノールより標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.44 (7H, m), 1.68-1.88 (3H, m), 2.05-2.22 (2H, m), 2.93-3.14 (2H, m), 3.21-3.37 (1H, m), 4.08 (1H, dd, J = 9.1, 6.0 Hz), 4.14 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 9.1, 3.8 Hz), 6.95-7.05 (2H, m), 7.47-7.58 (2H, m).
実施例45
trans-N-{2-[(2-フルオロフェノキシ)メチル]シクロヘキシル}エタンスルホンアミド
実施例1の工程Cと同様の方法によりtrans-N-[2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]エタンスルホンアミドと2-フルオロフェノールより標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.46 (7H, m), 1.66-1.84 (3H, m), 1.93-2.04 (1H, m), 2.21-2.30 (1H, m), 3.00 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.22-3.37 (1H, m), 4.03-4.17 (2H, m), 4.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.84-7.14 (4H, m).
実施例46
cis-N-[1-メチル-4-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
A) cis-N-[1-ベンジル-4-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
実施例23および24と同様の方法により、1-ベンジル-3-オキソピペリジン-4-カルボン酸エチル塩酸塩から標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 431.2.
B) cis-N-[1-メチル-4-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
cis-N-[1-ベンジル-4-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-3-イル]エタンスルホンアミド(0.024 g)、10%パラジウム-炭素(50%含水、0.020 g)およびメタノール(3 mL)の混合物に10%塩化水素-メタノール溶液(0.10 mL)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけて酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣のテトラヒドロフラン (3 mL)溶液にトリエチルアミン(0.078 mL)と無水酢酸(0.016 mL)を加えた。反応混合物を0 ℃で2時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけて酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（3.6 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+355.3.
実施例47
trans-N-[2-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]エタンスルホンアミド
4-(トリフルオロメチル)フェノール(19 mg)にtrans-N-[2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]エタンスルホンアミド(18 mg) のトルエン (0.5 mL) 溶液、トリブチルホスフィン(39 mL)のトルエン(0.25 mL)溶液を加え室温で5分攪拌した。混合物に1,1'-[(E)-ジアゼン-1,2-ジイルジカルボニル]ジピペリジン(40 mg)のトルエン(0.25 mL)溶液を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物を吹き付け濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ (アセトニトリル/10mM重炭酸アンモニウム水溶液) で精製して標題化合物 (8.6 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 366.2
実施例４８〜８７
実施例１〜４７と同様にして、実施例４８〜８７の化合物を得た。
実施例88
trans-N-{2-[(4-シアノフェノキシ)メチル]シクロヘキシル}エタンスルホンアミド
4-シアノフェノール(14 mg)にN-[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]エタンスルホンアミド(18 mg) の１，２−ジメトキシエタン (0.5 mL) 溶液、シアノメチレントリブチルフォスフォラン(39 mg)の１，２−ジメトキシエタン (0.5 mL)溶液を加えた。混合物を100℃で終夜撹拌した。混合物に酢酸エチル(3 mL)、水(1 mL)を加え攪拌した後、有機層を分離し、残渣を分取ＨＰＬＣ (アセトニトリル/10mM重炭酸アンモニウム水溶液) で精製して標題化合物 (21.2 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 323.1
実施例８９〜９１
実施例８８と同様にして、実施例８９〜９１の化合物を得た。
実施例92
trans−N-[4-({2-[(エチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}メトキシ)フェニル]アセトアミド
N-(4-ヒドロキシフェニル)アセトアミド(18 mg)にN-[(1S,2S)-2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]エタンスルホンアミド(18 mg) のトルエン (0.5 mL) 溶液、トリブチルホスフィン(39 mL)のトルエン(0.25 mL)溶液を加え室温で5分攪拌した。混合物に1,1'-[(E)-ジアゼン-1,2-ジイルジカルボニル]ジピペリジン(40 mg)のトルエン(0.25 mL)溶液を加え室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ (0.1% トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液/0.1% トリフルオロ酢酸水溶液) で精製して標題化合物 (4.9 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 355.0
実施例93
trans-N-[1-アセチル-3-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミドの光学活性体
trans- N-[1-アセチル-3-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミドのラセミ体(0.20 g)をSFC (カラム：CHIRALPAK IC(商品名)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/エタノール = 770/230) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (0.081 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 383.3.
実施例94
trans-N-[1-アセチル-3-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミドの光学活性体
trans- N-[1-アセチル-3-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミドのラセミ体(0.20 g)をSFC (カラム：CHIRALPAK IC(商品名)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/エタノール = 770/230) にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (0.084 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 383.3.
実施例95
trans-N-[4-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]エタンスルホンアミド
A) cis-3-(ベンジルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸エチル
実施例19の工程AからCと同様の方法により、3-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸エチルから標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+264.1.
B) trans-3-(ベンジルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸エチル
実施例34の工程Aと同様の方法により、cis-3-(ベンジルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸エチルから標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+264.4.
C) trans-N-[4-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]エタンスルホンアミド
実施例19の工程CからGと同様の方法により、trans-3-(ベンジルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸エチルから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.16 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.47-1.70 (1H, m), 1.72-1.94 (2H, m), 2.71-3.34 (6H, m), 3.75-4.12 (4H, m), 6.78-6.91 (2H, m), 7.08-7.20 (2H, m), 7.30 (1H, brs).
実施例96
trans-N-[1-エチル-4-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
trans-N-[1-ベンジル-4-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-3-イル]エタンスルホンアミド(0.040 g)、10%パラジウム-炭素(50%含水、0.040 g)およびエタノール(10 mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液にトリエチルアミン(0.26 mL)と無水酢酸(0.044 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（0.14 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 369.4.
実施例97
trans-N-[1-アセチル-4-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
実施例96のＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)での精製において標題化合物(0.0090 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 383.2.
実施例98
trans-N-[1-ベンジル-3-{[4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミド
実施例1の工程Dにおいて表題化合物を得た。
実施例99
trans-N-[1-ベンジル-3-{[4-(2-シアノエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミド
実施例2の工程Bにおいて表題化合物を得た。
実施例100
trans-N-[4,4-ジフルオロ-2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]エタンスルホンアミドの光学活性体
trans-N-[2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}-4-オキソシクロヘキシル]エタンスルホンアミド(1.09 g)、三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄(0.65 mL)およびトルエン(2 mL)の混合物を室温下、終夜撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)に付した後、HPLC (カラム：CHIRALPAK AD (商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：エタノール)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (0.22 g) を得た。
MS (ESI+): [M-H]+374.2.
実施例101
trans-N-[4,4-ジフルオロ-2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]エタンスルホンアミドの光学活性体
実施例100のHPLC (カラム：CHIRALPAK AD (商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：エタノール)分取において保持時間の大きい方の標題化合物(0.20 g)を得た。
MS (ESI+): [M-H]+374.2.
実施例102
trans-N-[1-ベンジル-3-{[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミド
実施例3の工程Bにおいて表題化合物を得た。
実施例103
2,6-アンヒドロ-3,4,5-トリデオキシ-3-[(エチルスルホニル)アミノ]-1-O-[4-(1-メチルエチル)フェニル]-DL-トレオヘキシトール
実施例4の工程AからFと同様の方法により、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イルメタノールと4-(1-メチルエチル)フェノールから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.02-1.37 (9H, m), 1.45-1.65 (1H, m), 1.67-2.01 (2H, m), 2.16 (1H, dd, J = 12.7, 2.1 Hz), 2.74-3.05 (3H, m), 3.55 (1H, td, J = 11.9, 2.3 Hz), 3.67-3.88 (2H, m), 3.88-4.15 (3H, m), 4.78 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.72-6.93 (2H, m), 7.02-7.20 (2H, m).
実施例104
1,5-アンヒドロ-2,3,4-トリデオキシ-4-[(エチルスルホニル)アミノ]-6-O-[4-(1-メチルエチル)フェニル]-DL-エリトロヘキシトール
実施例4の工程AからFと同様の方法により、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イルメタノールと4-(1-メチルエチル)フェノールから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.09-1.30 (9H, m), 1.38-1.58 (1H, m), 1.58-1.92 (2H, m), 2.24-2.43 (1H, m), 2.74-3.04 (3H, m), 3.30-3.55 (3H, m), 3.94-4.06 (1H, m), 4.06-4.17 (1H, m), 4.17-4.28 (1H, m), 4.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.76-6.92 (2H, m), 7.04-7.19 (2H, m).
実施例105
trans-N-{4-[(4-シクロプロピルフェノキシ)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル}エタンスルホンアミド
実施例19の工程CからGと同様の方法により、trans-3-(ベンジルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸エチルから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.51-0.61 (2H, m), 0.81-0.92 (2H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45-1.68 (1H, m), 1.73-1.93 (3H, m), 2.85-3.08 (3H, m), 3.10-3.32 (2H, m), 3.74-4.09 (4H, m), 6.76-6.86 (2H, m), 6.94-7.04 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.7 Hz).
実施例107
trans-N-(2-((4-イソプロピルフェノキシ)メチル)ピペリジン-3-イル)エタンスルホンアミド塩酸塩
trans-3-(エチルスルホンアミド)-2-((4-イソプロピルフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（0.022 g）の酢酸エチル（5 mL）溶液に4 M塩酸の酢酸エチル溶液（2.2 mL）を加えた。反応混合液を室温で1時間撹拌後、溶媒を減圧下留去して標題化合物（0.019 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 341.2.
実施例108
trans-N-(1-アセチル-2-((4-イソプロピルフェノキシ)メチル)ピペリジン-3-イル)エタンスルホンアミド
実施例30と同様の方法によりtrans-N-(2-((4-イソプロピルフェノキシ)メチル)ピペリジン-3-イル)エタンスルホンアミド塩酸塩から標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 383.2.
実施例109
trans-N-[4-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]エタンスルホンアミドの光学活性体
実施例95で得られたtrans-N-[4-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]エタンスルホンアミド(0.065 g)をSFC (カラム：CHIRALPAK ADH (商品名)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/メタノール = 750/250)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物(0.028 g)を得た。
実施例110
trans-N-[4-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]エタンスルホンアミドの光学活性体
実施例95で得られたtrans-N-[4-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]エタンスルホンアミド(0.065 g)をSFC (カラム：CHIRALPAK ADH (商品名)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/メタノール = 750/250)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物(0.032 g)を得た。
実施例111
2,6-アンヒドロ-1-O-(4-シクロプロピルフェニル)-3,4,5-トリデオキシ-3-[(エチルスルホニル)アミノ]-DL-threo-ヘキシトール
実施例4の工程Fと同様の方法により、3-アミノ-2,6-アンヒドロ-1-O-(4-シクロプロピルフェニル)-3,4,5-トリデオキシヘキシトールおよび塩化エタンスルホニルから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.51-0.67 (2H, m), 0.83-0.97 (2H, m), 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48-1.62 (1H, m), 1.70-2.03 (3H, m), 2.08-2.24 (1H, m), 2.95 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.55 (1H, td, J = 12.0, 2.4 Hz), 3.69-3.85 (2H, m), 3.88-4.10 (3H, m), 4.73 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.73-6.85 (2H, m), 6.92-7.05 (2H, m).
実施例112
2,6-アンヒドロ-1-O-(4-シクロプロピルフェニル)-3,4,5-トリデオキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]-DL-threo-ヘキシトール
実施例4の工程Fと同様の方法により、3-アミノ-2,6-アンヒドロ-1-O-(4-シクロプロピルフェニル)-3,4,5-トリデオキシヘキシトールおよび塩化メタンスルホニルから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.48-0.69 (2H, m), 0.77-0.99 (2H, m), 1.42-1.62 (1H, m), 1.67-1.97 (3H, m), 2.04-2.27 (1H, m), 2.85 (3H, s), 3.45-3.63 (1H, m), 3.71-3.87 (2H, m), 3.87-4.12 (3H, m), 4.88 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.67-6.89 (2H, m), 6.91-7.07 (2H, m).
実施例113
trans-N-[1-ベンジル-4-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
実施例1の工程AからDと同様の方法により、1-ベンジル-3-オキソピペリジン-4-カルボン酸エチル塩酸塩から標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 431.3.
実施例114
trans-N-[4-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
実施例6の工程Dと同様の方法により、trans-N-[1-ベンジル-4-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-3-イル]エタンスルホンアミドから標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 341.1.
実施例115
trans-N-{3-[(4-シクロプロピルフェノキシ)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル}エタンスルホンアミドの光学活性体
実施例6工程CのHPLC分取において保持時間の小さいほうから４番目の成分であるtrans-4-(ベンジルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸エチルの光学活性体を用いて実施例6の工程Dおよび実施例7の工程AからDと同様の方法で標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.56-0.65 (2H, m), 0.85-0.95 (2H, m), 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.59-1.76 (1H, m), 1.76-2.01 (2H, m), 2.13-2.25 (1H, m), 2.95 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.37-3.66 (4H, m), 3.91-4.13 (5H, m), 4.24 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.7 Hz).
実施例116
trans-N-エチル-3-[(エチルスルホニル)アミノ]-4-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-1-カルボキサミド
trans-N-[4-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-3-イル]エタンスルホンアミド（0.010 g）のテトラヒドロフラン (10 mL)溶液にトリエチルアミン(0.0042 mL)とエチルイソシアネート(0.0024 mL)を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製して標題化合物（0.0020 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 412.3.
実施例117
trans-N-[4-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
trans-N-[4-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-3-イル]エタンスルホンアミド（0.010 g）のテトラヒドロフラン (10 mL)溶液にトリエチルアミン(0.021 mL)と塩化メタンスルホニル (0.0068 mL)を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製して標題化合物（0.0020 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 419.3.
実施例118
trans-N-[1-アセチル-3-{[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミドの光学活性体
実施例3の工程Cで合成したtrans-N-[1-アセチル-3-{[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミド（0.087 g）をHPLC（カラム：CHIRALCEL OJ (商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：メタノール）を用いて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物（0.046 g）を得た。
実施例119
trans-N-[1-アセチル-3-{[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミドの光学活性体
trans-N-[1-アセチル-3-{[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミド（0.087 g）をHPLC（カラム：CHIRALCEL OJ (商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：メタノール）を用いて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物（0.049 g）を得た。
実施例120
trans-N-[3-{[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミドの光学活性体
実施例6工程CのHPLC分取において保持時間の小さいほうから４番目の成分であるtrans-4-(ベンジルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸エチルの光学活性体を用いて実施例6の工程Dおよび実施例7の工程AからDと同様の方法で標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.62-1.80 (1H, m), 1.92-2.08 (1H, m), 2.13-2.24 (1H, m), 2.97 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.41-3.67 (3H, m), 4.01 (1H, dd, J = 11.9, 4.0 Hz), 4.07 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.14 (1H, dd, J = 11.5, 4.3 Hz), 4.32 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.45 (1H, t, J = 2.1 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.59 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz).
実施例121
trans-N-[2-({[4-(1-メチルエチル)フェニル]スルファニル}メチル)シクロヘキシル]エタンスルホンアミド
A) 4-メチルベンゼンスルホン酸 trans-{2-[(エチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}メチル
trans-N-[2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]エタンスルホンアミド（0.20 g）のトルエン（5 mL）溶液にトリエチルアミン（0.25 mL）および塩化 4-メチルベンゼンスルホニル（0.21 g）を加えた。反応混合物を60℃で終夜撹拌後、室温で飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（0.26 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.11-1.30 (5H, m), 1.34 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.73 (2H, brs), 1.81-1.91 (1H, m), 2.10-2.21 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.94-3.16 (3H, m), 3.96 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 10.2, 6.0 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 9.8, 3.8 Hz), 7.35 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.3 Hz).
B) trans-N-[2-({[4-(1-メチルエチル)フェニル]スルファニル}メチル)シクロヘキシル]エタンスルホンアミド
4-メチルベンゼンスルホン酸 trans-{2-[(エチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}メチル（0.050 g）のDMSO（2 mL）溶液に4-(1-メチルエチル)ベンゼンチオール（0.025 mL）およびカリウム tert-ブトキシド（0.022 g）を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（0.047 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.09-1.50 (13H, m), 1.72 (2H, brs), 2.14 (2H, d, J = 10.6 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 12.9, 8.3 Hz), 2.87 (1H, dt, J = 13.9, 6.9 Hz), 2.95-3.21 (3H, m), 3.39 (1H, dd, J = 12.9, 3.8 Hz), 3.96 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.10-7.36 (4H, m).
実施例122
trans-N-[1-アセチル-3-{[4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミドの光学活性体
実施例1の工程Cで合成したtrans-N-[1-アセチル-3-{[4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミド（0.14 g）をHPLC（カラム：CHIRALPAK IC、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール＝400/600（v/v））を用いて分取し、保持時間の小さいほうの標題化合物（0.045 g）を得た。
実施例123
trans-N-[1-アセチル-3-{[4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミドの光学活性体
実施例1の工程Cで合成したtrans-N-[1-アセチル-3-{[4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}ピペリジン-4-イル]エタンスルホンアミド（0.14 g）をHPLC（カラム：CHIRALPAK IC、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール＝400/600（v/v））を用いて分画し、保持時間の大きいほうの標題化合物（0.044 g）を得た。
実施例124
trans-N-[3-{[4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミドの光学活性体
実施例7工程Bで得たtrans-[3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]カルバミン酸 tert-ブチルの光学活性体から実施例7の工程C、Dと同様の方法によりtrans-{3-[(4-シクロプロピルフェノキシ)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル}カルバミン酸 tert-ブチルの光学活性体から標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.60-1.77 (1H, m), 1.90-2.04 (1H, m), 2.10-2.21 (1H, m), 2.97 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.37-3.66 (3H, m), 3.93-4.07 (3H, m), 4.11 (1H, dd, J = 11.7, 4.2 Hz), 4.22 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.42 (1H, t, J = 74.4 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.06 (2H, d, J = 9.1 Hz).
参考例1
trans-N-[2-({[4-(1-メチルエチル)フェニル]スルフィニル}メチル)シクロヘキシル]エタンスルホンアミド
trans-N-[2-({[4-(1-メチルエチル)フェニル]スルファニル}メチル)シクロヘキシル]エタンスルホンアミド（0.074 g）の酢酸エチル（3 mL）溶液にm-クロロ過安息香酸（0.056 g）を氷冷下で加えた。反応混合物を氷冷下で10 分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびチオ硫酸ナトリウムを加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（0.074 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.19-1.45 (14H, m), 1.47-1.83 (2H, m), 2.06-2.34 (2H, m), 2.41-2.65 (1H, m), 2.89-3.17 (4H, m), 3.21-3.39 (1H, m), 5.13 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.32-7.43 (2H, m), 7.48-7.66 (2H, m).
参考例2
trans-N-[2-({[4-(1-メチルエチル)フェニル]スルホニル}メチル)シクロヘキシル]エタンスルホンアミド
trans-N-[2-({[4-(1-メチルエチル)フェニル]スルフィニル}メチル)シクロヘキシル]エタンスルホンアミド（0.039 g）の酢酸エチル（2 mL）溶液にm-クロロ過安息香酸（0.022 g）を加えた。反応混合物を室温で30 分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびチオ硫酸ナトリウムを加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（0.037 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.47 (13H, m), 1.66-1.90 (2H, m), 1.98-2.18 (2H, m), 2.18-2.36 (1H, m), 2.83-3.19 (5H, m), 3.59 (1H, dd, J = 14.0, 3.0 Hz), 4.62 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.3 Hz).
実施例127
trans-N-[1-メチル-2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}-6-オキソピペリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
A) 3-(ベンジルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリジン-2-カルボン酸エチル
サルコシンエチルエステル塩酸塩(25.0 g)のN,N-ジメチルアセトアミド(80 mL)溶液に氷冷下4-クロロ-4-オキソブタン酸エチル(24.4 mL)を30分間で加えた。反応混合物を室温下30分間撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して油状物(29.4 g)を得た。得られた油状物(29.4 g)のトルエン(100 mL)溶液をカリウムtert-ブトキシド(30.1 g)およびトルエン(260 mL)の混合物に30分間で加えた。反応混合物を室温下1時間撹拌した後、10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して油状物(13.6 g)を得た。得られた油状物(13.6 g)、ベンジルアミン(8.77 g)およびトルエン(100 mL)の混合物を加熱還流下、共沸脱水しながら2時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(9.85 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 289.1.
B) trans-3-(ベンジルアミノ)-1-メチル-6-オキソピペリジン-2-カルボン酸エチル
3-(ベンジルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリジン-2-カルボン酸エチル(9.85 g)のテトラヒドロフラン(150 mL)溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸(21.1 mL)を滴下した。反応混合物に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(2.58 g)をゆっくり加えた。反応混合物を氷冷下1時間撹拌した後、水をゆっくり加えた。発泡が終了した後、反応混合物に2 M水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して油状物(7.43 g)を得た。得られた油状物(6.93 g)、ナトリウムエトキシド(3.25 g)およびエタノール(40 mL)の混合物を40℃下1時間撹拌した。反応混合物に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(5.41 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 291.2.
C) trans-3-[(エチルスルホニル)アミノ]-1-メチル-6-オキソピペリジン-2-カルボン酸エチル
trans-3-(ベンジルアミノ)-1-メチル-6-オキソピペリジン-2-カルボン酸エチル(5.79 g)、10%パラジウム-炭素(50%含水、0.50 g)およびエタノール(50 mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して油状物(4.26 g)を得た。得られた油状物(4.26 g)、トリエチルアミン(5.56 mL)およびテトラヒドロフラン(50 mL)の混合物に氷冷下、塩化エタンスルホニル(2.83 mL)を加えた。反応混合物を氷冷下1時間撹拌した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(5.21 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 293.1.
D) trans-N-[1-メチル-2-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}-6-オキソピペリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
実施例8の工程Bと同様の方法により、trans-3-[(エチルスルホニル)アミノ]-1-メチル-6-オキソピペリジン-2-カルボン酸エチルから標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 369.1.
実施例128
trans-N-{1-アセチル-3-[(4-シクロプロピルフェノキシ)メチル]ピペリジン-4-イル}エタンスルホンアミド
実施例1の工程CからEと同様の方法により、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.55-0.66 (2H, m), 0.84-0.96 (2H, m), 1.13-1.34 (3H, m), 1.41-1.58 (1H, m), 1.68-1.94 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.13-2.42 (1H, m), 2.64-2.80 (1H, m), 2.85-3.04 (2H, m), 3.07-3.25 (1H, m), 3.44-3.71 (1H, m), 3.75-4.07 (2H, m), 4.06-4.19 (1H, m), 4.41 (1H, dd, J = 13.0, 9.3 Hz), 4.51-4.79 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 6.95-7.06 (2H, m).
実施例129
trans-N-[4-オキソ-2-{[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]エタンスルホンアミド
A) エチル 8-アミノ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-7-カルボキシレート
ジエチル 4-オキソヘプタンジオエート(24.9 g)、エタン-1,2-ジオール(10.74 g)および4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(0.206 g)のトルエン(80 ml)溶液を、Dean-Stark装置を用いて終夜還流した。混合物をsat. NaHCO3 aq.で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧濃縮して無色油(29.3 g)を得た。KOtBu (20.0 g)のTHF (300 ml)溶液に、上記油(29.3 g)のTHF (20 ml)溶液を30 minかけて加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。得られた懸濁物を10% クエン酸 aq.で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧濃縮して黄色油 (21.9 g)を得た。油(21.9 g)および酢酸アンモニウム(33.3 g)のEtOH(140 ml)中混合物を室温で2 h攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(11.3 g)を黄色油として得た。
MS (API+), found: 228.4 (M+1)
B) エチル 8-アミノ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート
エチル 8-アミノ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-7-カルボキシレート(11.3 g)の冷（0℃）THF (100 ml)溶液に、TFA (30.6 ml)を10 minかけて加えた。混合物にNaBH4 (3.76 g)を0℃で20 minかけて加えた。0℃で30 min攪拌後、混合物を8 M NaOH aq.で0℃でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、sat. NaHCO3 aq.および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルパッドに通し、EtOAcで溶出して標題化合物(5.95 g)を黄色油として得た。
MS (API+), found: 230.3 (M+1)
C) エチル 8-(エチルスルホンアミド)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート
エチル 8-アミノ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート(5.95 g)およびEt3N (7.23 ml)のTHF (80 ml)溶液に、塩化エタンスルホニル (3.69 ml)を0℃で加えた。混合物をsat. NaHCO3 aq.で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(6.59 g)を薄黄色油として得た。
MS (API+), found: 322.3 (M+1)
D) N-(7-(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタンスルホンアミド
LAH (1.17 g)のEt2O (120 ml)懸濁液に、エチル 8-(エチルスルホンアミド)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシレート (6.59 g)のEt2O (10 ml)溶液を0℃で15 minかけて加えた。混合物を0℃で30 min攪拌し、硫酸ナトリウム１０水和物(5.71 g)で0℃でクエンチした。不溶物質を濾別し、THFで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルパッドに通し、EtOAcで溶出した。得られた油をヘキサンから結晶化して標題化合物(2.36 g)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33-1.46 (3H, m), 1.49-1.82 (4H, m), 1.84-2.17 (2H, m), 2.67 (1H, dd, J = 7.7, 5.5 Hz), 2.95-3.32 (3H, m), 3.41-3.57 (1H, m), 3.62-3.83 (1H, m), 3.88-4.04 (4H, m), 4.70 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.15 (1H, d, J = 8.7 Hz).
E) trans-N-[7-{[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル]エタンスルホンアミド
N-[7-(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル]エタンスルホンアミド（0.81 g）のトルエン（30 mL）溶液に4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノール（0.60 g）、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（1.10 g）およびトリブチルホスフィン（1.07 mL）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（0.43 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.33-2.32 (6H, m), 2.88-2.98 (2H, m), 3.33-3.51 (1H, m), 3.91-4.02 (6H, m), 4.14 (1H, dd, J = 9.1, 4.5 Hz), 4.20 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.44 (1H, t, J = 1.9 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.59 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz).
F) trans-N-[4-オキソ-2-{[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]エタンスルホンアミド
trans-N-[7-{[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル]エタンスルホンアミド（0.43 g）のアセトン（5 mL）溶液に1 M塩酸水溶液（5.1 mL）を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（0.24 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.72-1.90 (1H, m), 2.12-2.29 (1H, m), 2.46-2.75 (5H, m), 2.98 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.81-4.00 (2H, m), 4.23 (2H, dt, J = 9.1, 4.5 Hz), 6.45 (1H, t, J = 2.1 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.61 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.3 Hz).
実施例130
trans-N-[4,4-ジフルオロ-2-{[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]エタンスルホンアミド
trans-N-[4-オキソ-2-{[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]エタンスルホンアミド（0.22 g）の酢酸エチル（5 mL）溶液に三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄（0.15 mL）を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製した後、HPLC（C18、移動相：水/アセトニトリル（0.1% TFA含有系））にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物（0.056 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.64-2.41 (7H, m), 2.93 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.49 (1H, brs), 3.97 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 4.06-4.15 (1H, m), 4.17-4.26 (1H, m), 6.45 (1H, t, J = 2.1 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.61 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz).
実施例131
trans-N-{3-[(4-アセチル-3-フルオロフェノキシ)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル}エタンスルホンアミド
実施例6の工程GからHと同様の方法により、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.62-1.80 (1H, m), 1.93-2.08 (1H, m), 2.08-2.19 (1H, m), 2.59 (3H, d, J = 4.9 Hz), 2.99 (2H, qd, J = 7.4, 1.3 Hz), 3.36-3.63 (3H, m), 3.96-4.18 (4H, m), 4.23 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 12.8, 2.3 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.88 (1H, t, J = 8.7 Hz).
実施例132
trans-N-[3-{[4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
A) 1-(4-メトキシフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール
キノリン-8-オール（0.62 g）、1-ヨード-4-メトキシベンゼン（10 g）、ヨウ化銅（I）（0.81 g）、炭酸カリウム（6.50 g）および3,5-ジメチル-1H-ピラゾール（4.31 g）をジメチルスルホキシド（25 mL）中、窒素雰囲気下、120℃で2日間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し標題化合物（5.03 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.24 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.96 (1H, s), 6.90-7.00 (2H, m), 7.28-7.37 (2H, m).
B) 4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
1-(4-メトキシフェニル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール（4.7 g）と48%臭化水素酸（25 mL）を酢酸（50 mL）中で100℃にて36時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで標題化合物（2.45 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.19 (3H, s), 2.30 (3H, s), 5.96 (1H, s), 6.55-6.71 (2H, m), 7.00-7.14 (2H, m), 9.63 (1H, brs).
C) trans-N-[3-{[4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
実施例7の工程C、Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.61-1.80 (1H, m), 1.99 (1H, td, J = 10.6, 4.5 Hz), 2.12-2.22 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.97 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.38-3.68 (3H, m), 3.95-4.04 (1H, m), 4.06 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 11.7, 3.8 Hz), 4.25 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.97 (1H, s), 6.95 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.33 (2H, d, J = 9.1 Hz).
実施例133
trans-N-[3-({4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェノキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
A) 1-(4-メトキシフェニル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール
p-トルエンスルホン酸一水和物（0.23 g）、1,1,1,5,5,5-ヘキサフルオロペンタン-2,4-ジオン（5.00 g）および(4-メトキシフェニル)ヒドラジン塩酸塩（5.46 g）をトルエン（100 mL）中、100℃で3時間撹拌した。反応混合物にシリカゲルを加えて減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（6.28 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.87 (3H, s), 6.94-7.03 (2H, m), 7.04 (1H, s), 7.35-7.44 (2H, m).
B) 4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェノール
実施例132の工程Bと同様の方法により標題化合物（5.28 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.36 (1H, s), 6.88-6.97 (2H, m), 7.04 (1H, s), 7.30-7.43 (2H, m).
C) trans-N-[3-({4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェノキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
実施例7の工程C、Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.63-1.80 (1H, m), 1.93-2.10 (1H, m), 2.11-2.22 (1H, m), 2.97 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.41-3.66 (3H, m), 3.96-4.27 (5H, m), 7.00 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.04 (1H, s), 7.41 (2H, d, J = 8.7 Hz).
実施例134
trans-N-[3-{[4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
A) 1-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール
キノリン-8-オール（0.35 g）、1-ヨード-4-メトキシベンゼン（5.7 g）、ヨウ化銅（I）（0.46 g）、炭酸カリウム（4.04 g）および4-メチル-1H-ピラゾール（2 g）をジメチルスルホキシド（50 mL）中、窒素雰囲気下150℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し標題化合物（4.21 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.15 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.90-7.00 (2H, m), 7.49 (1H, s), 7.51-7.58 (2H, m), 7.60 (1H, s).
B) 4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
1-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール（4.2 g）と48%臭化水素酸（30 mL）を酢酸（100 mL）中、130℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（3.87 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.08 (3H, s), 6.73-6.92 (2H, m), 7.45 (1H, s), 7.49-7.58 (2H, m), 8.05 (1H, s), 9.53 (1H, s).
C) trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸エチル
実施例34の工程Aで得られたtrans-4-(ベンジルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸エチル（848 mg）のエタノール（20 mL）溶液に10％パラジウム‐炭素（50％含水、171 mg）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.90 mL）および二炭酸ジ-tert-ブチル（1.12 mL）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（788 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 1.46-1.57 (1H, m), 1.97-2.10 (1H, m), 2.48 (1H, td, J = 10.4, 4.2 Hz), 3.41-3.64 (2H, m), 3.94 (2H, dt, J = 11.5, 3.5 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 11.5, 4.3 Hz), 4.09-4.24 (2H, m), 4.57 (1H, brs).
D) trans-[3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]カルバミン酸 tert-ブチル
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボン酸エチル（1.13 g）のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液に水素化リチウムアルミニウム（392 mg）を氷冷下加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、1 M 水酸化ナトリウム水溶液（1.6 mL）を加え、さらに20分間撹拌した。不溶物をセライトを用いてろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（819 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.50-1.63 (1H, m), 1.79-1.95 (1H, m), 3.33-3.58 (3H, m), 3.58-3.66 (1H, m), 3.66-3.84 (2H, m), 3.84-4.06 (2H, m), 4.50 (1H, d, J = 8.3 Hz).
E) trans-[3-{[4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]カルバミン酸 tert-ブチル
trans-[3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]カルバミン酸 tert-ブチル（80 mg）のトルエン（8 mL）溶液に4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール（90 mg）、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（175 mg）およびトリブチルホスフィン（171 μL）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（117 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (9H, s), 1.48-1.64 (1H, m), 1.93-2.06 (2H, m), 2.15 (3H, s), 3.25-3.37 (1H, m), 3.47 (1H, td, J = 11.8, 2.1 Hz), 3.58-3.74 (1H, m), 3.75-3.89 (1H, m), 3.95-4.04 (1H, m), 4.07 (1H, dd, J = 9.5, 3.8 Hz), 4.18-4.28 (1H, m), 4.46-4.59 (1H, m), 6.92 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.49 (1H, s), 7.53 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.60 (1H, s).
F) trans-N-[3-{[4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
trans-[3-{[4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]カルバミン酸 tert-ブチル（117 mg）および4 M塩酸の酢酸エチル溶液（7.55 mL）の混合液を室温で5時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF（5 mL）に懸濁し、トリエチルアミン（0.13 mL）およびエタンスルホニルクロリド（0.043 mL）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（64 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.69 (1H, qd, J = 12.1, 4.5 Hz), 1.98 (1H, td, J = 10.6, 4.5 Hz), 2.12-2.24 (4H, m), 2.97 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.40-3.70 (3H, m), 4.00 (1H, dd, J = 12.7, 3.6 Hz), 4.05 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 11.9, 4.3 Hz), 4.34 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.50 (1H, s), 7.55 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.61 (1H, s).
実施例135
trans-N-{3-[(4-アセチルフェノキシ)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル}エタンスルホンアミド
実施例7の工程C、Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.63-1.82 (1H, m), 2.00 (1H, qd, J = 10.0, 4.9 Hz), 2.08-2.21 (1H, m), 2.56 (3H, s), 2.96 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.38-3.65 (3H, m), 3.94-4.05 (1H, m), 4.05-4.21 (3H, m), 4.39 (1H, brs), 6.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.93 (2H, d, J = 9.1 Hz).
実施例136
trans-N-{3-[(4-アセチル-2-フルオロフェノキシ)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル}エタンスルホンアミド
実施例7の工程C、Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.62-1.82 (1H, m), 1.98-2.20 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.94-3.10 (2H, m), 3.39-3.65 (3H, m), 3.95-4.08 (1H, m), 4.10-4.29 (3H, m), 4.53 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.00 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.63-7.76 (2H, m).
実施例137
trans-N-{3-[(4-ピリジン-2-イルフェノキシ)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル}エタンスルホンアミド
実施例7の工程C、Dと同様の方法によりtrans-[3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]カルバミン酸 tert-ブチルと4-ピリジン-2-イルフェノールから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.60-1.81 (1H, m), 1.85-2.09 (1H, m), 2.09-2.30 (1H, m), 2.96 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.41-3.70 (3H, m), 3.91-4.25 (4H, m), 4.31 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.92-7.06 (2H, m), 7.14-7.24 (1H, m), 7.63-7.82 (2H, m), 7.88-8.02 (2H, m), 8.57-8.72 (1H, m).
実施例138
trans-N-{3-[(4-ピリジン-3-イルフェノキシ)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル}エタンスルホンアミド
A) 4-(ピリジン-3-イル)フェノール
Na2CO3(2.364 g)、Pd(PPh3)4 (0.387 g)、3-ブロモピリジン(1.762 g)および4-ヒドロキシフェニルボロン酸(2 g)のDME (50 ml)および水(10 ml)中混合物を、80 ℃、N2下で終夜攪拌した。シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (1.852 g)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 172.1 (M+1)
B) trans-N-{3-[(4-ピリジン-3-イルフェノキシ)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル}エタンスルホンアミド
実施例7の工程C、Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.63-1.82 (1H, m), 1.96-2.11 (1H, m), 2.11-2.23 (1H, m), 2.92-3.06 (2H, m), 3.38-3.68 (3H, m), 3.96-4.06 (1H, m), 4.06-4.22 (3H, m), 4.74 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 7.51 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.56 (1H, brs), 8.81 (1H, brs).
実施例139
trans-N-[3-{[4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
A) 1-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール
実施例132の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.29 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.84-7.04 (3H, m), 7.23-7.31 (2H, m), 7.65 (1H, s).
B) 4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノール
実施例132の工程Bと同様の方法により、標題化合物と4-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノールの混合物を得た。これをメタノールとジイソプロピルエーテルから結晶化し、得られた結晶をメタノールとジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物（0.88 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.08 (1H, s), 2.14 (3H, s), 6.79-6.89 (1H, m), 7.25 (1H, s), 7.29-7.43 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.66 (1H, s).
C) trans-N-[3-{[4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
実施例7の工程C、Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.63-1.80 (1H, m), 1.91-2.09 (1H, m), 2.09-2.21 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.99 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.38-3.66 (3H, m), 3.95-4.19 (4H, m), 4.34 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.92 (1H, s), 6.96 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.22-7.31 (2H, m), 7.65 (1H, s).
実施例140
trans-N-[3-{[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
A) 1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール
K2CO3 (18.1 g)、キノリン-8-オール(1.58 g)、ヨウ化銅(I)(2.08 g)、1H-ピラゾール(7.42 g)および1-ヨード-4-メトキシベンゼン(25.5 g)のDMSO中混合物を、140 ℃、N2下で終夜攪拌した。混合物をsat. NH4Cl aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(13.7 g)を薄橙色油として得た。
MS (API+), found: 175.0 (M+1)
B) 4-クロロ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール
1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール (13.7 g)およびNCS (11.6 g)のTHF (300 ml)中混合物を70 ℃で5 h攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄して標題化合物(15.0 g)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 209.0 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.84 (3H, s), 6.88-7.09 (2H, m), 7.47-7.58 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.81 (1H, s).
C) 4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
4-クロロ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール (24.5 g)および48% HBr (100 ml)のAcOH (100 ml)中混合物を、130 ℃で終夜攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、sat. NaHCO3 aq.で中和し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濾過した。濾液を活性炭粉末で処理した。不溶物質を濾別し、濾液を減圧濃縮して標題化合物 (20.90 g)をオフホワイト色固体として得た。
MS (API+), found: 194.8 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.20-6.56 (1H, m), 6.78-6.90 (2H, m), 7.36-7.49 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.78 (1H, s).
D) trans-N-[3-{[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
実施例6の工程G)およびH)と同様の方法により、標題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.62-1.79 (1H, m), 1.91-2.07 (1H, m), 2.12-2.22 (1H, m), 2.98 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.40-3.53 (2H, m), 3.53-3.66 (1H, m), 3.96-4.24 (5H, m), 6.97 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.53 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.60 (1H, s), 7.81 (1H, s).
実施例141
trans-N-[ 4,4-ジフルオロ-2-{[4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]エタンスルホンアミド
A) 5,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボン酸エチル
4,4-ジフルオロヘプタン二酸ジエチル（6.01 g）のテトラヒドロフラン（80 mL）溶液に氷冷下で水素化ナトリウム（1.91 g）を加えた。反応混合物を80℃で5時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液および1 M塩酸を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（4.05 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.12 (2H, tt, J = 13.3, 6.8 Hz), 2.55 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.75 (2H, t, J = 14.3 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 12.26 (1H, s).
B) 2-(ベンジルアミノ)-5,5-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-カルボン酸エチル
5,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボン酸エチル（4.05 g）、ベンジルアミン（3.22 mL）およびトルエン（100 mL）の混合液を100℃で終夜撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（5.36 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.03 (2H, tt, J = 13.3, 6.7 Hz), 2.47-2.60 (2H, m), 2.72-2.89 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.41 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.11-7.42 (5H, m), 9.38 (1H, brs).
C) cis-2-(ベンジルアミノ)-5,5-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸エチル
酢酸（80 mL）に水素化ホウ素ナトリウム（2.06 g）を氷冷下加えて30分撹拌した。反応混合物に2-(ベンジルアミノ)-5,5-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-カルボン酸エチル（5.36 g）の酢酸（10 mL）溶液を一度に加え、3時間攪拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（3.84 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.36-1.53 (1H, m), 1.64-2.39 (5H, m), 2.55-2.70 (1H, m), 2.89 (1H, td, J = 10.5, 2.6 Hz), 3.72 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.88 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.10-4.23 (2H, m), 7.17-7.38 (5H, m).
D) cis-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5,5-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸エチル
cis-2-(ベンジルアミノ)-5,5-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸エチル（3.79 g）のエタノール（70 mL）溶液に10％パラジウム‐炭素（50％含水、678 mg）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフラン（50 mL）に溶解し、トリエチルアミン（2.66 mL）および二炭酸ジ-tert-ブチル（3.55 mL）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（3.63 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.43 (9H, s), 1.73-2.23 (5H, m), 2.24-2.48 (1H, m), 2.90 (1H, dt, J = 8.2, 4.4 Hz), 3.98-4.10 (1H, m), 4.17 (2H, dtt, J = 10.8, 7.3, 3.7 Hz), 5.21 (1H, brs).
E) trans-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5,5-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸エチル
cis-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5,5-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸エチル（3.63 g）のエタノール（80 mL）溶液に氷冷下でナトリウムエトキシド（1.21 g）を加えた。反応混合物を80℃で4時間撹拌後、室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（2.23 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 1.47-1.66 (1H, m), 1.74-2.00 (1H, m), 2.01-2.20 (3H, m), 2.20-2.36 (1H, m), 2.59 (1H, td, J = 11.6, 3.2 Hz), 3.76 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.51 (1H, brs).
F) trans-[4,4-ジフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]カルバミン酸tert-ブチル
trans-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5,5-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸エチル（3.37 g）のテトラヒドロフラン（80 mL）溶液に氷冷下で水素化リチウムアルミニウム（999 mg）を加えた。反応混合物を0℃で30分撹拌後、1 M水酸化ナトリウム水溶液（4 mL）を加え、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（2.69 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.51-2.24 (6H, m), 3.25-3.41 (1H, m), 3.49-3.64 (2H, m), 3.70-3.84 (1H, m), 4.44 (1H, d, J = 6.4 Hz).
G) trans-[4,4-ジフルオロ-2-{[4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]カルバミン酸tert-ブチル
trans-[4,4-ジフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]カルバミン酸 tert-ブチル（150 mg）のトルエン（8 mL）溶液に4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール（128 mg）、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（214 mg）およびトリブチルホスフィン（0.21 mL）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（210 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.39 (9H, s), 1.58-2.13 (6H, m), 2.15 (3H, s), 3.54-3.69 (2H, m), 3.85-3.94 (1H, m), 3.98-4.07 (1H, m), 4.44-4.52 (1H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.49 (1H, s), 7.53 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.60 (1H, s).
H) trans-N-[4,4-ジフルオロ-2-{[4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]エタンスルホンアミド
trans-[4,4-ジフルオロ-2-{[4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]カルバミン酸tert-ブチル（210 mg）および4 M塩酸の酢酸エチル溶液（7.5 mL）の混合液を室温で終夜撹拌後、生じた白色沈殿物をろ取した。残渣のテトラヒドロフラン（5 mL）懸濁液に、トリエチルアミン（0.21 mL）およびエタンスルホニルクロリド（0.071 mL）を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（21.1 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.57-2.10 (5H, m), 2.15 (3H, s), 2.22-2.40 (2H, m), 2.91 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.38-3.59 (1H, m), 3.94 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.16 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.45 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.42-7.70 (4H, m).
実施例142
trans-N-[4,4-ジフルオロ-2-{[4-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]エタンスルホンアミド
A) 1-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾールおよび1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール
実施例132の工程A)と同様の方法により、標題化合物を合成した。混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して1-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール(2.47 g)を白色固体として、および1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール(1.21 g)を薄黄色油として得た。
1-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール:
MS (API+), found: 189.2 (M+1)
1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール:
MS (API+), found: 189.2 (M+1)
B) 4-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
実施例132の工程B)と同様の方法により、標題化合物を合成した。
MS (API+), found: 175.1 (M+1)
C) trans-N-[4,4-ジフルオロ-2-{[4-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]エタンスルホンアミド
実施例6の工程G)およびH)と同様の方法により、標題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.57-2.32 (7H, m), 2.37 (3H, s), 2.91 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.40-3.58 (1H, m), 3.93 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 9.2, 1.7 Hz), 4.39 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.22 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.88-7.01 (2H, m), 7.50-7.61 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 2.3 Hz).
実施例143
trans-N-[4,4-ジフルオロ-2-{[4-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]エタンスルホンアミド
A) 4-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
実施例132の工程B)と同様の方法により、標題化合物を合成した。
MS (API+), found: 175.1 (M+1)
B) trans-N-[4,4-ジフルオロ-2-{[4-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]エタンスルホンアミド
実施例6の工程G)およびH)と同様の方法により、標題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.60-2.39 (10H, m), 2.92 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.45 (1H, qd, J = 10.2, 3.6 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 9.4, 3.0 Hz), 4.98 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.17 (1H, d, J = 0.8 Hz), 6.90-7.01 (2H, m), 7.31-7.40 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 1.5 Hz).
参考例3
tert-ブチル ((3S,4S)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
A) エチル 4-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート
1 MのLiHMDSのTHF (1 L)溶液を、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(90 g)のトルエン(1.2 L)溶液に-70 ℃以下で加えた。得られた混合物を-70 ℃で30 min攪拌した。クロロギ酸エチル(110 g)を加え、反応混合物をrtで10 min攪拌した。反応混合物をAcOH (140 g)およびH2O (200 mL)でクエンチし、有機層を分離し、飽和食塩水 (800 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム (PE/EtOAc)で精製して53 gの標題化合物を無色油として得、これを次工程に直接用いた。
B) エチル 4-(((1S)-1-フェニルエチル)アミノ)-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート
エチル 4-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート (250 g)、エチル 4-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート (182 g)およびTsOH (28.5 g)のトルエン (1.5 L)中混合物を、終夜還流した。反応物をEtOAc (2 L)で抽出し、飽和NaHCO3 (1 L ×3)および飽和食塩水 (1 L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム (PE/EtOAc)で精製して255 gの標題化合物を黄色油として得、これを次工程に直接用いた。
C) エチル (3S,4S)-4-(((1S)-1-フェニルエチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート 臭化水素酸塩
攪拌したエチル 4-(((1S)-1-フェニルエチル)アミノ)-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート (218 g)のトルエン (1.5 L)溶液に、MgSO4 (380 g)を加え、rtで20 min攪拌した。次いで、AcOH (250 mL)およびNaBH(OAc)3 (250 g)を0 ℃で加えた。室温で5 h攪拌後、反応物を水でクエンチし、conc aq NH3・H2OでpHを8に調整した。混合物をEtOAc (2 L)で抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc)で精製して粗エチル (3S,4S)-4-(((1S)-1-フェニルエチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート (176 g)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.38 (6H, m), 1.55-1.68 (1H, m), 1.82-1.95 (1H, m), 2.04 (1H, brs), 2.80-2.85 (2H, m), 3.30-3.90 (1H, m), 3.43 (1H, dd, J = 11.6, 2.8 Hz), 3.84-3.92 (2H, m), 4.14-4.24 (3H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.29-7.35 (4H, m).
それを、0℃に冷却したDCM (300 mL)に溶解した。35% (w/w) HBr AcOH (154 g)溶液を加えた。次いで、トルエン (1.5 L)を加えた。混合物をrtで8 h攪拌し、濾過し、トルエンで洗浄し、減圧下乾燥した。固体をDCM(できる限り少なく)に溶解し、次いでトルエン (4-5回(V/V)のDCM)を加えた。 混合物をrtで3 h放置し、濾過し、乾燥した。この手順を3-5回繰り返し、(DCM/トルエン = 1/5)からの再結晶により、116 gの標題化合物を白色固体として得た(>95% ee)。
D) エチル (3S,4S)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート 臭化水素酸塩
エチル(3S,4S)-4-(((1S)-1-フェニルエチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート 臭化水素酸塩 (73 g)および10% Pd/C (15 g, 50% 含湿)のEtOH (800 mL)中混合物を、55 psi下、45 ℃で12 h水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮乾固し、44.5 gの標題化合物を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.71-1.75 (1H, m), 1.92-1.97 (1H, m), 3.30 (1H, d, J = 3.2 Hz), 3.33-3.49 (1H, m), 3.50-3.59 (2H, m), 3.81-3.86 (1H, m), 4.08-4.16 (3H, m), 8.00 (3H, brs).
E) エチル (3S,4S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート
エチル (3S,4S)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート 臭化水素酸塩 (44.5 g)、Boc2O (57 g)およびEt3N (70.7 g)のMeOH/DCM = 1/1 (1 L)中混合物を、rtで終夜攪拌した。反応物を濃縮乾固し、残渣をEtOAcに溶解した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc)で精製して45 gの標題化合物を無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, td, J = 7.2, 0.8 Hz), 1.42 (9H, s), 1.65-1.71 (1H, m), 1.96-2.13 (1H, m), 2.73 (1H, d, J = 3.2 Hz), 3.43-3.49 (1H, td, J = 11.6, 2.8 Hz), 3.54-3.58 (1H, dd, J = 11.6, 3.2 Hz), 3.87-4.04 (2H, m), 4.15-4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.27-4.30 (1H, dd, J = 11.6, 1.6 Hz), 5.59 (1H, d, J = 9.4 Hz).
F) エチル (3R,4S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート
Na (7.3 g)をEtOH (280 mL)に加え、0 ℃でNaが完全に消費されるまで攪拌した。次いで、エチル (3S,4S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート (58 g)のEtOH (150 mL)溶液を、上記溶液に加え、反応混合物をrtで終夜攪拌した。反応混合物を0.5 M HCl (1.5 L)およびEtOAc (1 L)に分配し、有機相を分離し、飽和食塩水 (1 L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム (PE/EtOAc) で精製して35 gの標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.43 (9H, s), 1.46-1.53 (1H, m), 1.96-2.13 (1H, m), 2.46-2.53 (1H, m), 3.48 (1H, td, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.58 (1H, t, J = 11.2 Hz), 3.93-3.97 (2H, m), 4.03-4.07 (1H, dd, J = 11.6, 4.0 Hz), 4.12-4.18 (2H, m),4.61 (1H, brs).
G) tert-ブチル((3S,4S)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
LiBH4 (2.5 g)をエチル (3R,4S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート (21.0 g)の無水 THF (200 mL)溶液に加え、反応混合物をrtで終夜攪拌した。反応混合物を濃水性NH4Clでクエンチし、次いでEtOAc (500 mL ×3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc)で精製して12.6 gの標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.40 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.50-1.63 (1H, m), 1.79-1.95 (1H, m), 3.33-3.58 (3H, m), 3.66-3.84 (2H, dd, J = 12.8, 3.6 Hz), 3.89-3.93 (1H, dd, J = 11.6, 4 Hz), 3.96-4.01 (1H, m), 4.62 (1H, d, J = 7.6 Hz).
参考例4
tert-ブチル ((3S,4S)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
A) エチル 4-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート
LiHMDS (1.10 L, THF中1 M)をテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(100 g)のトルエン (1.5 L)溶液に10 ℃以下で10 minかけて素早く加えた。得られた混合物を10 ℃で10 min攪拌した。上記溶液にクロロギ酸エチル(119 g)を加え、得られた混合物を10 ℃で10 min攪拌した。反応混合物をAcOH (140 mL)、続いてH2O (200 mL)で10 ℃でクエンチし、次いでセライトのパッドを通して濾過し、有機層を分離し、飽和食塩水 (800 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮乾固させた。反応を100 gスケールで並行して２回行った。残渣をシリカゲルカラム (PE/EtOAc)で精製して86.0 gの標題化合物を無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.35 (3H, m), 2.28-2.42 (2H, m), 3.80-3.92 (2H, m), 4.20-4.30 (4H, m), 11.85 (1H, brs).
B) エチル 4-(((1S)-1-フェニルエチル)アミノ)-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート
エチル 4-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート(86.0 g)、(S)-1-フェニルエチルアミン(60.5 g)およびp-TsOH (8.60 g)のトルエン (1 L)中混合物を、Dean-Stark装置を用いて12 h還流した。反応混合物を濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム (PE/EtOAc)で精製して55.0 gの標題化合物を黄色油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.50 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.03 (1H, dt, J = 11.2, 5.6 Hz), 2.38 (1H, dt, J = 11.2, 5.6 Hz), 3.58-3.75 (2H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 4.30 (2H, s), 4.68-4.65 (1H, m), 7.20-7.28 (3H, m), 7.30-7.36 (2H, m), 9.11 (1H, d, J = 7.2 Hz).
C) エチル (3S,4S)-4-(((1S)-1-フェニルエチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート
エチル 4-(((1S)-1-フェニルエチル)アミノ)-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート(48.0 g)、AcOH (15 mL)およびPtO2 (4.00 g)のTHF/MeOH (96 mL/1.4 L)中混合物を、4 MPa下、40 ℃で48 h水素化した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残渣をEtOAc (800 mL)で希釈し、有機層を1 M NaOH (200 mL)、飽和食塩水 (300 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮乾固させて35.0 gの粗化合物(異性体比: 92/3/5)を無色油として得た。90.0 gの蓄積粗物をprep-SFC (カラム: Chiralcel AD, 10 μm, 250×50 mm; 移動相: A: 超臨界CO2, B: EtOH, A:B = 75:25 at 250 ml/min)で精製し、得られた溶液を濃縮乾固させて65.0 gの標題化合物を無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.38 (6H, m), 1.55-1.68 (1H, m), 1.82-1.95 (1H, m), 2.01 (1H, brs), 2.78-2.90 (2H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 3.43 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.82-3.96 (2H, m), 4.12-4.28 (3H, m), 7.18-7.28 (1H, m), 7.29-7.40 (4H, m).
D) エチル (3R,4S)-4-(((1S)-1-フェニルエチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート
エチル (3S,4S)-4-(((1S)-1-フェニルエチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート (25.0 g)およびKOtBu (25.3 g)のEtOH (500 mL)中混合物を16 h加熱還流した。次いで、濃H2SO4(26.5 g)を加え、反応混合物を16 h加熱還流した。混合物を10 ℃に冷却し、氷水(500 mL)に注ぎ、1 M NaOHでpH = 9に塩基性化し、EtOAc (200 mL ×3)で抽出した。合わせた抽出物を、飽和食塩水 (300 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム (PE/EtOAc)で精製して12.0 gの粗製物を無色油として得た。得られた油をprep-HPLC (Prep-HPLCを条件: シリカゲルカラム: Fuji C18 (300 ×25), YMC 250 ×20; 波長: 220 nm; 移動相: A CH3CN (添加物として0.1% TFA); B 水 (添加物として0.1% TFA)で行った)でさらに精製し、CH3CNの大部分を減圧下でエバポレーションにより除去した。残りの溶媒は、1 M NaOHでpH = 9に塩基性化し、EtOAc (100 mL ×3)で抽出し、合わせた抽出物を飽和食塩水 (150 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して4.00 gの標題化合物を無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 1.18-1.30 (7H, m), 1.69-1.78 (1H, m), 2.18 (1H, brs), 2.35 (1H, td, J = 10.0, 4.0 Hz), 2.88 (1H, td, J = 10.0, 4.4 Hz), 3.28 (1H, td, J = 11.6, 2.8 Hz), 3.35 (1H, t, J = 11.2 Hz), 3.76-3.88 (2H, m), 2.88 (1H, dd, J = 11.2, 4.0 Hz), 4.08-4.20 (2H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.26-7.36 (4H, m).
E) エチル (3R,4S)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート
エチル (3R,4S)-4-(((1S)-1-フェニルエチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート (4.00 g)および10% Pd/C (0.400 g, 50% 含湿)のEtOH (50 mL)中混合物を、50 psi下、45 ℃で2時間水素化した。反応混合物をセライトのパッドに通し、濾液を濃縮乾固させて2.40 gの標題化合物を無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.30 (3H, m), 1.36-1.50 (3H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 2.31-2.42 (1H, m), 3.03-3.15 (1H, m), 3.27-3.35 (1H, m), 3.28-3.45 (1H, m), 3.90-3.99 (1H, m), 4.05 (1H, dd, J = 11.2, 4.4 Hz), 4.14 (2H, qd, J = 7.2, 2.0 Hz).
F) エチル (3R,4S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート
エチル (3R,4S)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート(2.40 g)、Boc2O (4.54 g)およびEt3N (2.81 g)のTHF (100 mL)中混合物を、5 ℃で12 h攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣をシリカゲルカラム (PE/EtOAc)で精製して3.20 gの標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42 (9H, s), 1.48-1.51 (1H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.47 (1H, td, J = 10.5, 4.5 Hz), 3.40-3.62 (2H, m), 3.80-3.96 (2H, m), 4.03 (1H, dd, J = 11.4, 4.2 Hz), 4.14 (2H, qd, J = 6.9, 1.5 Hz), 4.59 (1H, brs).
G) tert-ブチル((3S,4S)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
LAH (1.16 g)をエチル(3R,4S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート(3.20 g)の無水 THF (50 mL)溶液に一部ずつ加え、反応混合物を5 ℃で20分攪拌した。反応混合物を8 M aq. NaOH (3 mL)でクエンチした。次いで、Na2SO4 (10 g)を加え、得られた混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム(PE/EtOAc)で精製して2.40 gの標題化合物を白色固体として得た。
参考例5
tert-ブチル ((3S,4S)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
A) エチル (3S,4S)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート
エチル (3S,4S)-4-(((1S)-1-フェニルエチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート (35.0 g)、10% Pd/C (3.50 g, 50% 含湿)のEtOH (350 mL)中混合物を、55 psi下、40 ℃で8 h水素化した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮乾固させて21.0 gの標題化合物を無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.64 (2H, brs), 1.70-1.86 (2H, m), 2.68-2.73 (1H, m), 3.28-3.34 (1H, m), 3.48-3.56 (1H, m), 3.68 (1H, dd, J = 11.6, 4.0 Hz), 3.80-3.89 (1H, m), 4.05 (1H, dd, J = 11.6, 6.8 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz).
B) エチル (3S,4S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート
エチル (3S,4S)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート(21.0 g)、Boc2O (33.3 g)およびTEA (25.7 g)のTHF (500 mL)中混合物を、15 ℃で1 h攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣をシリカゲルカラム (PE/EtOAc)で精製して25.0 gの標題化合物を無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.43 (9H, s), 1.65-1.74 (1H, m), 1.98-2.12 (1H, m), 2.70-2.79 (1H, m), 3.47 (1H, td, J = 11.6, 2.8 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 12.0, 2.8 Hz), 3.89-4.02 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.25-4.36 (1H, m), 5.58 (1H, d, J = 8.8 Hz).
C) エチル (3R,4S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート
Na (3.16 g)をEtOH (100 mL)に加え、0 ℃でNaが完全に消費されるまで攪拌した。次いで、エチル (3S,4S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート (25.0 g)のEtOH (150 mL)溶液を、上記溶液に加え、反応混合物を0-5 ℃で1 h攪拌した。反応混合物を0.5 M HCl (800 mL)およびEtOAc (200 mL)に分配し、有機相を分離し、飽和食塩水 (300 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム (PE/EtOAc)で精製して17.0 gの標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.42 (9H, s), 1.48-1.60 (1H, m), 1.98-2.08 (1H, m), 2.47 (1H, td, J = 10.4, 4.0 Hz), 3.47 (1H, td, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.55 (1H, t, J = 11.2 Hz), 3.85-3.98 (2H, m), 4.02 (1H, dd, J = 11.6, 4.4 Hz), 4.10-4.20 (2H, m), 4.60 (1H, brs).
D) tert-ブチル((3S,4S)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
LAH (7.91 g)を、エチル(3R,4S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート(19.0 g)の無水 THF (200 mL)溶液に一部づつ加え、反応混合物を0 ℃で10 min攪拌した。反応混合物を8 M aq. NaOH (6 mL)でクエンチした。次いで、Na2SO4(30 g)およびTHF (800 mL)を加え、得られた混合物を30 min攪拌した。得られた混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム (PE/EtOAc)で精製して8.50 gの標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.32-1.41 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.50-1.61 (1H, m), 1.86 (1H, dt, J = 12.6, 2.1 Hz), 3.31-3.48 (2H, m), 3.49-3.58 (1H, m), 3.60-3.68 (1H, m), 3.69-3.80 (2H, m), 3.90 (1H, dd, J = 11.4, 4.2 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 11.4, 4.5 Hz), 4.55 (1H, d, J = 8.1 Hz).
参考例6
tert-ブチル ((3SR,4SR)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
A) エチル 4-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート
ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(15 g)のトルエン (150 ml)中混合物にLDA (82 ml)を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃、N2下で10 min攪拌した。エチル カルボノシアニデート (16.33 g)を0 ℃で溶液に加えた。混合物を0 ℃、N2下で10 min攪拌した。AcOHを混合物に加えた。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(6.00 g)を暗黄色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.31-2.44 (2H, m) 3.85 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.16-4.44 (4H, m), 11.85 (1H, s).
B) エチル 4-(ベンジルアミノ)-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート
フェニルメタンアミン(8.59 g)およびエチル 4-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート (11.5 g)のトルエン (300 ml)中混合物を150 ℃ (Dean-Stark)で2 h攪拌した。減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(16.23 g)を黄色油として得た。
LC/MS [M+1]: 262.2
C) エチル 4-(ベンジルアミノ)-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート
ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン (4.08 ml)のトルエン (200 ml)溶液にTHF/ヘキサン中のLDA (40.0 ml)を0 ℃で素早く加えた。1 min攪拌後、混合物にエチル カルボノシアニデート (3.96 ml)を一度に加え、混合物をさらに1 min攪拌した。混合物をAcOH (20 ml)でクエンチし、AcOEtで抽出した。抽出物をsat. NaHCO3 aq.および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧下濃縮した。残渣をトルエン (200 ml)に溶解し、これにベンジルアミン(5.29 ml)を加えた。混合物を100 ℃で終夜攪拌した。溶媒をエバポレーションにより除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(5.18 g)を薄黄色油として得た。
LC/MS [M+1]: 262.3
D) エチル (3SR,4SR)-4-(ベンジルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート
NaBH(OAc)3の溶液を、NaBH4 (8.08 g)をAcOH (250 ml)に10 ℃で加えることにより、調製した。H2の発生が終了した後(30 min)、エチル 4-(ベンジルアミノ)-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート(18.6 g)のAcOH (50 ml)溶液を一度に加え、反応物を室温で2 h攪拌した。溶媒を除去後、混合物を8 N NaOH aq. (> pH 10)でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧濃縮して標題化合物 (18.50 g)を得、これを精製することなく次工程に用いた。
LC/MS [M+1]: 264.2
E) エチル (3SR,4SR)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート
エチル (3SR,4SR)-4-(ベンジルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート (10.23 g)および10% Pd/C (2.067 g)のEtOH (200 ml)中混合物を、バルーン圧下、室温で5 h水素化した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をTHF(乾燥) (100 ml)に溶解し、これにEt3N (10.83 ml)およびBoc2O (13.53 ml)を室温で加えた。混合物を終夜攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(9.70 g)を無色油として得た。
LC/MS [M-Boc+1]: 174.1
F) エチル (3SR,4SR)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート
エチル 4-(ベンジルアミノ)-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート(1 g)、Boc2O (1.333 ml)および10% Pd/C (100 mg)のAcOEt (40 ml)中混合物を、室温、H2下で20 h攪拌した。混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(0.330 g)を無色油として得た。
LC/MS [M-Boc+1]: 174.2
G) エチル (3RS,4SR)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート
エチル (3SR,4SR)-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート (9.7 g)のEtOH (200 ml)溶液にナトリウムエタノレート (2.90 g)を室温で加えた。混合物を80 ℃で2 h攪拌した。混合物をsat. NH4Cl aq.で室温でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(6.01 g)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45-1.57 (1H, m), 1.93-2.10 (1H, m), 2.48 (1H, td, J = 10.3, 4.4 Hz), 3.40-3.64 (2H, m), 3.83-3.99 (2H, m), 4.04 (1H, dd, J = 11.4, 4.2 Hz), 4.08-4.23 (2H, m), 4.55 (1H, brs).
H) エチル (3RS,4SR)-4-(ベンジルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート
(3RS,4RS)-エチル 4-(ベンジルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート (875 mg)のEtOH (乾燥) (20 ml)溶液にナトリウムエタノレート (678 mg)を室温で一部づつ加えた。混合物を60 ℃、Ar下で3 h攪拌した。混合物を水で室温でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(370 mg)を無色油として得た。
LC/MS [M+1]: 264.1
I) エチル (3RS,4SR)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート
(3RS,4SR)-エチル 4-(ベンジルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート (446 mg)のEtOH (40 ml)溶液を、水素雰囲気(10 bar)下、40 ℃で4.5 h水素化した。混合物を減圧濃縮して標題化合物 (290 mg)を無色油として得た。
J) エチル (3RS,4SR)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート
(3RS,4SR)-エチル 4-(ベンジルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート (848 mg)および10% Pd/C (171 mg)のEtOH (20 ml)中混合物を、バルーン圧下、室温で3 h水素化した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をTHF(乾燥) (10 ml)に溶解し、これにEt3N (0.898 ml)およびBoc2O (1.122 ml)を室温で加えた。混合物を終夜攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(788 mg)を白色固体として得た。
LC/MS [M-Boc+1]: 174.1
K) エチル (3RS,4SR)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート
(3RS,4SR)-エチル 4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート(287 mg)およびEt3N (0.693 ml)のTHF(乾燥) (10 ml)溶液に、Boc2O (0.462 ml)を室温で加えた。混合物を室温で10 h攪拌した。混合物を水でクエンチし、エバポレーションによりTHFを除去後、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(335 mg)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.43 (9H, s), 1.46-1.54 (1H, m), 1.97-2.09 (1H, m), 2.41-2.55 (1H, m), 3.41-3.65 (2H, m), 3.85-4.00 (2H, m), 4.00-4.09 (1H, m), 4.09-4.21 (2H, m), 4.50-4.64 (1H, m).
L) tert-ブチル((3SR,4SR)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
エチル (3RS,4SR)-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボキシレート (6.0 g)のTHF(乾燥) (100 ml)中混合物に、THF中の2M LAH(21.95 ml)を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃、N2下で1 h攪拌した。MgSO4、水およびEtOAcを同温度で加え、10 min攪拌した。濾過した。濾液を減圧濃縮して標題化合物 (4.50 g)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33-1.64 (11H, m), 1.80-1.94 (1H, m), 3.30-3.66 (4H, m), 3.66-3.83 (2H, m), 3.86-4.10 (2H, m), 4.51 (1H, d, J = 7.2 Hz).
参考例7
tert-ブチル ((1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)カルバメート
A) ジエチル 4,4-ジフルオロヘプタンジオエート
ポリテトラフルオロエチレンフラスコ中のジエチル 4-オキソピメレート(250 g)およびEtOH (12.5 mL)の混合物に、AST (440 g)を5 ℃で注意深く加えた。反応混合物を5-10 ℃で10日、次いで40 ℃まで温めて2日攪拌した。反応混合物を注意深く氷水(4 L)に注いでクエンチし、上記溶液に攪拌しながらCaCl2(125 g)を加え、最後にNa2CO3を発泡しなくなるまで加えた。得られた混合物をEtOAc (800 mL ×3)で抽出した。合わせた抽出物を飽和食塩水 (800 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム (PE/EtOAc)で精製して96.0 gの標題化合物を無色油として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.25 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.10-2.30 (4H, m), 2.45-2.58 (4H, m), 4.13 (4H, q, J = 7.2 Hz).
B) エチル 5,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシシクロヘキシ-1-エン-1-カルボキシレート
ジエチル 4,4-ジフルオロヘプタンジオエート (50 g)およびカリウム2-メチルプロパン-2-オレート(24.47 g)のトルエン (500 ml)中混合物を80 ℃で3 h攪拌した。混合物を1 N HCl aq. (500 mL)に注ぎ、EtOAc (300 mL ×2)で抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をショートパッドカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(40.0 g)を黄色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.12 (2H, tt, J = 13.4, 7.0 Hz), 2.55 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.75 (2H, t, J = 14.5 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 12.25 (1H, s).
C) エチル 5,5-ジフルオロ-2-(((1S)-1-フェニルエチル)アミノ)シクロヘキシ-1-エン-1-カルボキシレート
エチル 5,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシシクロヘキシ-1-エンカルボキシレート (39.9 g)、(S)-1-フェニルエタンアミン (25.8 g)およびTsOH・H2O (1.84 g)のトルエン (500 ml)中混合物を、140 ℃で終夜攪拌した。減圧濃縮した。残渣をショートNHシリカゲルパッドカラム(溶出液: Hex/EtOAc)で精製して黄色油を得た。次いで、残渣をシリカゲルパッド(100 g, 溶出液: Hex/EtOAc = 80/20, 750 mL)を通して濾過して標題化合物 (62.3 g)を黄色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.72-2.03 (2H, m), 2.13-2.32 (1H, m), 2.45-2.62 (1H, m), 2.68-2.88 (2H, m), 4.12-4.22 (2H, m), 4.60 (1H, quin, J = 6.9 Hz), 7.11-7.43 (5H, m), 9.42 (1H, d, J = 7.1 Hz).
D) エチル (1R,2S)-5,5-ジフルオロ-2-(((1S)-1-フェニルエチル)アミノ)シクロヘキサンカルボキシレート 臭化水素酸塩
NaBH4(15.78 g)をイソ酪酸 (258 ml) の溶液に0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で1 h攪拌した。この溶液にエチル 5,5-ジフルオロ-2-(((1S)-1-フェニルエチル)アミノ)シクロヘキシ-1-エン-1-カルボキシレート (43 g)を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で終夜攪拌し、室温まで温め、室温で24 h攪拌した。次のバッチと一緒に精製した。NaBH4(15.41 g)をイソ酪酸 (239 g)に0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で1 h攪拌した。この溶液にエチル 5,5-ジフルオロ-2-(((1S)-1-フェニルエチル)アミノ)シクロヘキシ-1-エン-1-カルボキシレート (42 g)を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で終夜攪拌した。室温まで温め、24 h攪拌した。第１のバッチと合わせた。混合物をsat. NaHCO3 aq.に0 ℃で注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し,MgSO4で乾燥し、そして減圧濃縮した(イソ酪酸の大部分を除去)。残渣をショートパッドカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、ヘキサンを用いる)で精製してエチル 5,5-ジフルオロ-2-(((S)-1-フェニルエチル)アミノ)シクロヘキサンカルボキシレート薄黄色油として得た。次のバッチと共に塩に変換した。
NaBH4 (22.75 g)をイソ酪酸 (353 g)に0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で1 h攪拌した。この溶液にエチル 5,5-ジフルオロ-2-(((1S)-1-フェニルエチル)アミノ)シクロヘキシ-1-エン-1-カルボキシレート (62 g)を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で3日攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.に0 ℃で注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサンで溶出)で精製してエチル 5,5-ジフルオロ-2-(((S)-1-フェニルエチル)アミノ)シクロヘキサンカルボキシレートを黄色油として得た。第１のバッチと混合した。
油(139 g)およびEtOAc (650 mL)に25% 臭化水素(150 g, AcOH溶液)を0 ℃で加え、白色固体を得た。IPE (100 mL)を加え、同温度で30 min攪拌した。固体を濾取し、IPEで洗浄して標題化合物 (89.70 g)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.47 (1H, d, J = 10.2 Hz), 1.55-2.09 (6H, m), 2.14-2.38 (1H, m), 2.45 (1H, brs), 3.26-3.60 (2H, m), 4.04-4.31 (2H, m), 4.40-4.57 (1H, m), 7.33-7.74 (5H, m), 8.76 (1H, brs), 9.06 (1H, brs).
E) エチル (1R,2S)-5,5-ジフルオロ-2-(((1S)-1-フェニルエチル)アミノ)シクロヘキサンカルボキシレート
100 mgのエチル (1R,2S)-5,5-ジフルオロ-2-(((1S)-1-フェニルエチル)アミノ)シクロヘキサンカルボキシレート 臭化水素酸塩をEtOAc (20 mL)および0.5 M NaOH (20 mL)に分配し、有機層を分離し、飽和食塩水 (10 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮乾固して50 mgの標題化合物を無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.58-1.90 (5H, m), 1.95-2.35 (3H, m), 2.58-2.70 (1H, m), 3.31-3.41 (2H, m), 4.15-4.25 (1H, m), 4.26-4.36 (1H, m), 4.45-4.58 (1H, m), 7.42-7.51 (3H, m), 7.53-7.60 (2H, m).
F) エチル (1R,2S)-2-アミノ-5,5-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート
エチル (1R,2S)-5,5-ジフルオロ-2-(((1S)-1-フェニルエチル)アミノ)シクロヘキサンカルボキシレート(35.0 g)、10% Pd/C (3.50 g, 50% 含湿)のEtOH (350 mL)中混合物を、55 psi下、40 ℃で8 h水素化した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮乾固させて23.0 gの標題化合物を無色油として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.32 (2H, brs), 1.70-1.81 (2H, m), 1.82-1.93 (1H, m), 1.97-2.20 (2H, m), 2.21-2.41 (1H, m), 2.68-2.96 (1H, m), 3.51-3.60 (1H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz).
G) エチル (1R,2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5,5-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート
エチル (1R,2S)-2-アミノ-5,5-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート (23.0 g)、Boc2O (29.0 g)およびTEA (16.8 g)のTHF (300 mL)中混合物を15 ℃で1 h攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣をPE (50 mL ×3)で洗浄し、次いで高減圧下で乾燥して33.0 gの標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42 (9H, s), 1.73-1.85 (1H, m), 1.86-2.02 (2H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 2.28-2.43 (1H, m), 2.86-2.95 (1H, m), 3.98-4.09 (1H, m), 4.10-4.22 (2H, m), 5.16-5.30 (1H, m).
H) エチル (1S,2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5,5-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート
EtOH (200 mL)に攪拌しながらNa (3.70 g)を加え、反応混合物を0 ℃でNaが完全に消費されるまで攪拌した。次いで、エチル (1R,2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5,5-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート (33.0 g)のEtOH (100 mL)溶液を上記溶液に加え、反応混合物を0-5 ℃で2 h攪拌した。反応混合物を0.5 M HCl (2 L)およびEtOAc (500 mL)に分配した。有機相を分離し、飽和食塩水 (300 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラム (PE/EtOAc)で３回精製して20.0 gの標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.41 (9H, s), 1.50-1.61 (1H, m), 1.75-1.95 (1H, m), 2.05-2.31 (4H, m), 2.58 (1H, td, J = 11.2, 3.6 Hz), 3.68-3.82 (1H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.49-4.60 (1H, m).
I) tert-ブチル((1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)カルバメート
エチル (1S,2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5,5-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート (5.00 g)の無水 THF (100 mL)溶液にLAH (1.85 g)を一部づつ加え、反応混合物を0 ℃で20 min攪拌した。反応混合物を8 M aq. NaOH (5 mL)でクエンチした。次いで、Na2SO4 (30 g)およびTHF (300 mL)を加え、得られた混合物を30 min攪拌した。次いで、得られた混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮乾固させて3.60 gの粗標題化合物をオフホワイト色固体として得た。このバッチを次のバッチと合わせ、精製した。エチル (1S,2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5,5-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート (15.0 g)の無水 THF (300 mL)溶液にLAH (5.56 g)を一部づつ加え、反応混合物を0 ℃で20 min攪拌した。反応混合物を8 M aq. NaOH (15 mL)でクエンチした。次いで、Na2SO4(100 g)およびTHF (1.5 L)を加え、得られた混合物を30 min攪拌した。次いで、得られた混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮乾固させた。２つのバッチからの残渣をシリカゲルカラム(PE/EtOAc)で精製して14.0 gの標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.45 (9H, s), 1.48-1.52 (1H, m), 1.53-1.62 (1H, m), 1.72-1.90 (1H, m), 1.92-2.20 (4H, m), 3.32 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.49-3.60 (1H, m), 3.61-3.69 (1H, m), 3.71-3.80 (1H, m), 4.53 (1H, d, J = 7.6 Hz).
参考例8
tert-ブチル ((1SR,2SR)-4,4-ジフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)カルバメート
A) エチル 2-(ベンジルアミノ)-5,5-ジフルオロシクロヘキシ-1-エン-1-カルボキシレート
エチル 5,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシシクロヘキシ-1-エンカルボキシレート (4.05 g)およびベンジルアミン(3.22 ml)のトルエン (100 ml)中混合物を100 ℃で終夜攪拌した。溶媒をエバポレーションにより除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (5.36 g)を薄黄色油として得た。
LC/MS [M+1]: 296.2
B) エチル (1RS,2SR)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5,5-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート
NaBH(OAc)3の溶液を、NaBH4 (2.06 g)をAcOH (80 ml)に10 ℃で加えることにより調製した。H2の発生が終了した後(30 min)、エチル 2-(ベンジルアミノ)-5,5-ジフルオロシクロヘキシ-1-エンカルボキシレート (5.36 g)のAcOH (10 ml)溶液を一度に加え、反応物を3 h攪拌した。酢酸を減圧でエバポレーションし、続いて残渣をEtOAcで溶解した。溶液をsat. NaHCO3 aq.および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製してエチル (1RS,2SR)-2-(ベンジルアミノ)-5,5-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート (3.84 g)を無色油として、およびエチル (1SR,2SR)-2-(ベンジルアミノ)-5,5-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート (475 mg)を得た。
エチル (1SR,2SR)-2-(ベンジルアミノ)-5,5-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート
LC/MS [M+1]: 298.3
エチル (1RS,2SR)-2-(ベンジルアミノ)-5,5-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート (3.79 g)および10% Pd/C (0.678 g)のEtOH (70 ml)中混合物を、バルーン圧下、室温で3 h水素化した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。 残渣のTHF(乾燥) (50 ml)溶液にEt3N (2.66 ml)およびBoc2O (3.55 ml)を室温で加えた。混合物を終夜攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(3.63 g)を白色固体として得た。
LC/MS [M-Boc+1]: 208.3
C) エチル (1SR,2SR)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5,5-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート
エチル (1RS,2SR)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5,5-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート (3.63 g)のEtOH (80 ml)溶液にナトリウムエタノレート (1.21 g)を室温で加えた。混合物を80 ℃で4 h攪拌した。混合物をsat. NH4Cl aq.で室温でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(2.23 g)を白色固体として得た。
LC/MS [M-Boc+1]: 208.1
D) エチル (1SR,2SR)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5,5-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート
エチル (1SR,2SR)-2-(ベンジルアミノ)-5,5-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート (475 mg)および10% Pd/C (8.50 mg)のEtOH (10.0 ml)中混合物を、バルーン圧下、室温で終夜水素化した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣のTHF(乾燥) (10 ml)溶液にEt3N (0.334 ml)およびBoc2O (0.445 ml)を室温で加えた。混合物を3 h攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(423 mg)を白色固体として得た。
LC/MS [M-Boc+1]: 208.3
E) tert-ブチル((1SR,2SR)-4,4-ジフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)カルバメート
エチル (1SR,2SR)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5,5-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート (145 mg)のTHF(乾燥) (10 ml)溶液にLAH (43.0 mg)を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で1 h攪拌した。混合物に1 N NaOH aq. (0.18 ml)を加え、室温で攪拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(120 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.51-2.24 (6H, m), 3.25-3.41 (1H, m), 3.49-3.64 (2H, m), 3.70-3.84 (1H, m), 4.44 (1H, d, J = 6.4 Hz).
参考例9
tert-ブチル ((3R,4S)-4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート
Prep-HPLCを条件: カラム: Fuji C18 (300×25), YMC 250×20; 波長: 220 nm; 移動相: A CH3CN (0.1% NH3・H2O); B 水 (0.1% NH3・H2O)で行った。
A) エチル 4-ヒドロキシブタノエート
gamma-ブチロラクトン(100 g ×3)およびconc. H2SO4 (1.50 mL ×3)のEtOH (600 mL ×3)中混合物を20 ℃で5日攪拌した。３バッチからの混合物を合わせ、CaCO3 (66.0 g)を混合物に加えた。混合物を20 ℃で2 h攪拌した。混合物をK2CO3のパッドを通して３回濾過した。濾液を減圧下濃縮乾固させた。粗生成物を減圧(80 ℃/4 mmHg)下で蒸留して精製し、200 gの粗標題化合物を84%の1H NMR純度で無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.75-1.88 (2H, m), 2.36 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.70 (1H, brs), 3.60 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.2 Hz).
B) 4-ヒドロキシブタン酸 カリウム塩
gamma-ブチロラクトン(1200 g)のメタノール(3 L)中混合物に、メタノール(6 L)中のKOH (781 g)を室温で滴下した。混合物を室温で4 h攪拌した。混合物を濃縮して標題化合物を白色固体として得、これをEtOAcで洗浄し、次工程に直接用いた。
C) エチル 4-ヒドロキシブタノエート
4-ヒドロキシブタン酸 カリウム塩(1981 g)のDMF (10 L)中混合物に、ブロモエタン(2260 g)を室温で滴下し、次いで混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を水(30 L)に注ぎ、EtOAc (8 L ×4)で抽出した。有機層を水(5 L ×4)、飽和食塩水 (5 L ×4)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して標題化合物(1665 g)を黄色油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.104-4.158 (2H, m), 3.658-3.689 (2H, m), 2.406-2.442 (2H, m), 2.080 (1H, brs), 1.842-1.909 (2H, m), 1.235-1.270 (3H, m).
D) エチル 4-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)ブタノエート
エチル 4-ヒドロキシブタノエート (100 g)およびRh2(OAc)4 (3.34 g)のDCM (1000 mL)中混合物に、エチル ジアゾアセテート(130 g)のDCM (200 mL)溶液を20 ℃で1 hかけて滴下し、混合物を20 ℃で16 h攪拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下濃縮乾固させた。粗生成物を減圧(120 ℃/3 mmHg)下で蒸留して精製し、150 gの標題化合物薄黄色油として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.25 (6H, m), 1.60-1.80 (2H, m), 2.31 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.42 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.90-4.20 (6H, m).
E) エチル 4-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)ブタノエート
エチル 4-ヒドロキシブタノエート(1665 g)、エチル ジアゾアセテート(1438 g)のDCM (6 L)中混合物に、BF3・Et2O (550 ml)を室温で滴下した。混合物を15 h還流した。混合物を氷水(5 L)に注ぎ、DCM (5 L ×3)で抽出した。有機層を飽和食塩水 (5 L ×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、PE/EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (1264 g)を油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.220-1.249 (6H, m), 1.805-1.973 (2H, m), 2.311-2.387 (2H, m), 3.358-3.539 (2H, m), 3.986 (2H, s), 4.024-4.086 (2H, m), 4.117-4.190 (2H, m).
F) エチル 5-ヒドロキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート
エチル 4-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)ブタノエート (150 g)のトルエン(1.5 L)溶液に、t-BuOKのTHF (757 mL, THF 中1 M)溶液を20 ℃で滴下し、混合物を20 ℃で16 h攪拌した。混合物を1 M HCl aq.溶液(1 L)に0 ℃で注いだ。水相をEtOAc (1 L ×3)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮乾固させた。粗生成物をシリカゲルカラム (PE/EtOAc)で精製して65.0 gの標題化合物薄黄色油として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10-2.30 (2H, m), 3.66 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.00-4.08 (2H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 11.68 (1H, brs).
G) エチル 5-(((1S)-1-フェニルエチル)アミノ)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート
エチル 5-ヒドロキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート(60.0 g)、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン(43.0 g)およびYb(OTf)3 (10.8 g)の無水トルエン(600 mL)中混合物を、Dean-Stark装置を用いて窒素雰囲気下16 h加熱還流した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下濃縮乾固させた。粗生成物をシリカゲルカラム (PE/EtOAc、添加物として0.1% TEA)で精製して91.0 gの標題化合物を無色油として得、これは約20 ℃で徐々に固化した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39 (3H, d, J = 7.6 Hz), 2.15-2.30 (2H, m), 3.45-3.65 (2H, m), 3.84 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.00-4.15 (2H, m), 4.42 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.55-4.65 (1H, m), 7.20-7.42 (5H, m), 8.96 (1H, d, J = 8.1 Hz).
H) エチル (3R,4R)-3-(((1S)-1-フェニルエチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート
エチル 5-(((1S)-1-フェニルエチル)アミノ)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート (38.0 g)、PtO2 (8.00 g)、THF (80 mL)、EtOH (1.2 L)およびAcOH (12.0 g)の混合物を60 ℃、4 MPa H2雰囲気下で2日攪拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下濃縮乾固させた。残渣をDCM (500 mL)およびsat. aq. NaHCO3 (500 mL)に分配し、水相をDCM (500 mL ×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下濃縮乾固させた。粗生成物をシリカゲルカラム (PE/EtOAc、添加物として0.1% TEA)で精製して25.0 gの粗製物を得、これをprep-HPLC (添加物として0.1% NH3・H2O)でさらに精製した。溶媒の大部分を減圧下で除去し、残渣をEtOAc (100 mL)および(100 mL)に分配した。水相をEtOAc (100 mL ×3)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下濃縮乾固させて20.0 gの標題化合物を無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.38 (3H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60-1.70 (1H, m), 1.85 (1H, brs), 1.95-2.08 (1H, m), 2.65-2.75 (1H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.30-3.42 (2H, m), 3.57-3.68 (1H, m), 3.75-3.92 (2H, m), 4.15-4.28 (2H, m), 7.15-7.35 (5H, m).
I) エチル (3R,4S)-3-(((1S)-1-フェニルエチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート
第１バッチ
エチル (3R,4R)-3-(((1S)-1-フェニルエチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート (11.0 g)の無水EtOH (100 mL)溶液にt-BuOK (8.89 g)を加え、混合物を60 ℃、窒素雰囲気下で16 h攪拌した。混合物を減圧下濃縮乾固させた。残渣をEtOAc (100 mL)および飽和水性NH4Cl (100 mL)に分配し、水相をEtOAc (100 mL ×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下濃縮乾固させた。粗生成物をシリカゲルカラム (PE/EtOAc、添加物として0.1% TEA)で精製して3.20 gの粗標題化合物(1H NMRに基づいて5%の出発物質を含有)、3.00 gの混合物(生成物/出発物質の比は、HPLCで1:1)および3.00 gの出発物質を薄黄色油として得た。
第２バッチ
エチル (3R,4R)-3-(((1S)-1-フェニルエチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート (10.0 g)の無水EtOH (100 mL)溶液に、t-BuOK (8.09 g)を加え、混合物を60 ℃、窒素雰囲気下で16 h攪拌した。混合物を減圧下濃縮乾固させた。残渣をEtOAc (100 mL)および飽和水性NH4Cl (100 mL)に分配し、水相をEtOAc (100 mL ×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下濃縮乾固させた。粗生成物を第１バッチと混合し、合わせた粗生成物をprep-HPLC (添加物として0.1% NH3・H2O)で精製した。溶媒の大部分を減圧下蒸留により除去し、残渣をEtOAc (100 mL)および水(100 mL)に分配した。水相をEtOAc (100 mL ×3)で抽出し、水相をEtOAc (100 mL ×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下濃縮乾固させて9.00 gの標題化合物を薄黄色油として得、および2.00 gの出発物質を回収した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.35 (6H, m), 1.75-1.82 (2H, m), 2.28-2.42 (1H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.25-3.35 (1H, m), 3.63-3.72 (1H, m), 3.75-3.90 (2H, m), 4.21 (2H, q, J = 6.8 Hz), 7.18-7.35 (5H, m).
J) エチル (3R,4S)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート
エチル (3R,4S)-3-(((1S)-1-フェニルエチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート (10.0 g)およびPd(OH)2/C (1.00 g, 20%, 乾燥)のEtOH (200 mL)中混合物を、水素バルーン圧下、30 ℃で16 h攪拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下濃縮乾固させて5.80 gの標題化合物を無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42 (2H, brs), 1.49-1.63 (1H, m), 1.67-1.81 (1H, m), 2.14-2.29 (1H, m), 2.65-2.77 (1H, m), 2.87 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.21 (1H, td, J = 12.0, 2.4 Hz), 3.65-3.85 (2H, m), 4.08 (2H, q, J = 7.2 Hz).
K) エチル (3R,4S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート
エチル (3R,4S)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート(5.20 g)およびEt3N (9.10 g)のTHF (100 ml)中混合物に、Boc2O (7.85 g)を20 ℃で加え、混合物を30 ℃で16 h攪拌した。混合物を減圧下濃縮乾固させた。得られた固体をPE (50 mL)で洗浄して8.00 gの標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.35 (9H, s), 1.48-1.68 (1H, m), 1.70-1.85 (1H, m), 2.40-2.56 (1H, m), 2.92 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.10-3.25 (1H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 3.61-3.70 (1H, m), 3.71-3.82 (1H, m), 3.90-4.13 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 9.0 Hz).
L) tert-ブチル((3R,4S)-4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート
エチル (3R,4S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシレート (8.30 g)の無水 THF (100 mL)溶液に、NaBH4 (4.64 g)およびCaCl2 (6.75 g)を20 ℃で一度に加え、混合物を30 ℃で16 h攪拌した。混合物に1 M aq. HCl (50 mL)を0 ℃で滴下し、水相をEtOAc (50 mL ×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下濃縮乾固させた。粗生成物をPE/EtOAc (50 mL, 10/1)で洗浄して6.60 gの標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.45 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.55-1.65 (1H, m), 1.77-1.90 (1H, m), 3.06 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.36 (1H, td, J = 12.0, 2.0 Hz), 3.42-3.52 (1H, m), 3.55-3.68 (1H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 3.95-4.15 (2H, m), 4.45 (1H, d, J = 8.8 Hz).
参考例10
1,5-アンヒドロ-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,3,4-トリデオキシ-D-erythro-ヘキシトール
A) 1,3-ジ-O-アセチル-2,6-アンヒドロ-4,5-ジデオキシ-D-threo-ヘキシ-4-エニトール
1,3,4-トリ-O-アセチル-2,6-アンヒドロ-5-デオキシ-D-アラビノ-ヘキシ-5-エニトール (195 g)およびEt3SiH (87.8 g)のCH2Cl2(2 L)溶液にBF3・Et2O (104 g)を0 ℃、N2下で滴下した。添加後、反応物を室温で2 h攪拌した。Aq. NaHCO3 (2 M, 500 mL)を加えて反応をクエンチした。混合物をCH2Cl2 (400 mL ×3)で抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水 (300 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して標題化合物 (153 g)を淡黄色油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.032 (3H, s), 2.074 (3H, s), 3.798-3.835 (1H, m), 4.093-4.192 (3H, m), 4.245-4.299 (1H, m), 5.027-5.045 (1H, m), 5.920-5.959 (1H, m), 6.020-6.057 (1H, m).
B) 1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-D-threo-ヘキシ-2-エニトール
Na (8.2 g)をMeOH (1.2 L)に溶解し、次いで0 ℃に冷却した。MeOH (300 mL)に溶解した1,3-ジ-O-アセチル-2,6-アンヒドロ-4,5-ジデオキシ-D-threo-ヘキシ-4-エニトール (153 g)を上記溶液に0 ℃で滴下した。反応物を室温で終夜攪拌した。NH4Cl (30 g)を加えて反応をクエンチし、次いで濾過した。濾液を濃縮した。残渣をCH2Cl2 (200 mL)で希釈し、濾過した。濾液を濃縮して標題化合物 (93 g)を黄色油として得た。
C) 1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-D-threo-ヘキシ-2-エニトール
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-D-threo-ヘキシ-2-エニトール(93 g)およびPd/C (9 g)のMeOH (1.5 L)中混合物を室温、H2バルーン下で3 h攪拌した。次いで、混合物を濾過した。濾液を濃縮して標題化合物 (94.6 g)を淡黄色油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.374-1.429 (1H, m), 1.605-1.694 (1H, m), 1.897-2.076 (2H, m), 2.992 (2H, brs), 3.367-3.394 (1H, m), 3.459-3.540 (1H, m), 3.739-3.827 (2H, m), 3.864-3.872 (1H, m) , 4.012-4.056 (1H, m).
D) 1,5-アンヒドロ-6-O-(tert-ブチル(ジフェニル)シリル)-2,3-ジデオキシ-D-threo-ヘキシトール
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-D-threo-ヘキシ-2-エニトール(94.6 g)およびイミダゾール(136 g)のDMF (1.5 L)溶液にTBDPS-Cl (197 g) を0 ℃、N2下で滴下した。反応物を室温で終夜攪拌した。水(800 mL)を加えて反応をクエンチした。混合物をEtOAc (400 mL ×3)で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水 (300 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc)で精製して標題化合物 (204 g)を無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.062 (9H, s), 1.364-1.398 (1H, m), 1.599-1.639 (1H, m), 1.960-2.028 (2H, m), 2.627-2.650 (1H, m), 3.383-3.485 (2H, m), 3.783-3.822 (2H, m), 3.973-4.008 (2H, m) , 7.361-7.451 (6H, m) , 7.665-7.723 (4H, m).
E) 1,5-アンヒドロ-4-アジド-6-O-(tert-ブチル(ジフェニル)シリル)-2,3,4-トリデオキシ-D-erythro-ヘキシトール
1,5-アンヒドロ-6-O-(tert-ブチル(ジフェニル)シリル)-2,3-ジデオキシ-D-threo-ヘキシトール (137 g)およびPPh3 (291 g)のTHF (2.7 L)溶液に、DPPA (289 g)およびDEAD (285 g)のTHF (300 mL)中混合物を0 ℃、N2下で滴下した。反応物を室温で終夜攪拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc)で精製して標題化合物 (120 g)を黄橙色油として得た。
F) 4-アミノ-1,5-アンヒドロ-6-O-(tert-ブチル(ジフェニル)シリル)-2,3,4-トリデオキシ-D-erythro-ヘキシトール
1,5-アンヒドロ-4-アジド-6-O-(tert-ブチル(ジフェニル)シリル)-2,3,4-トリデオキシ-D-erythro-ヘキシトール (80 g)およびPd/C (8 g)のMeOH (1.2 L)中混合物を室温、15 psi H2下で5 h攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。この反応を再度行い、標題化合物 (130 g, 2バッチ)を灰色油として得た。
G) 1,5-アンヒドロ-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-O-(tert-ブチル(ジフェニル)シリル)-2,3,4-トリデオキシ-D-erythro-ヘキシトール
4-アミノ-1,5-アンヒドロ-6-O-(tert-ブチル(ジフェニル)シリル)-2,3,4-トリデオキシ-D-erythro-ヘキシトール (130 g)およびEt3N (71 g)のCH2Cl2 (1.5 L)溶液にBoc2O (92 g)を加えた。反応物を室温で終夜攪拌した。反応物を濃縮し、残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc)で精製して標題化合物 (140 g)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.060 (9H, s), 1.201-1.290 (1H, m), 1.367 (9H, s), 1.527-1.710 (2H, m), 2.160-2.250 (1H, m), 3.080-3.160 (1H, m), 3.302-3.410 (2H, m), 3.751-3.780 (2H, m) , 3.900-3.990 (1H, m) , 4.550-4.610 (1H, m) , 7.354-7.416 (6H, m), 7.662-7.694 (4H, m).
H) 1,5-アンヒドロ-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,3,4-トリデオキシ-D-erythro-ヘキシトール
1,5-アンヒドロ-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-O-(tert-ブチル(ジフェニル)シリル)-2,3,4-トリデオキシ-D-erythro-ヘキシトール (140 g)のTHF (2 L)溶液に、TBAF (155.8 g)のTHF (500 mL)溶液を0 ℃、N2下で滴下した。得られた反応物を室温で2 h攪拌した。反応物をaq. NH4Cl (3 M, 500 mL)に注いだ。混合物をEtOAc (400 mL ×3)で抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水 (300 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをクロマトグラフィー(PE/EtOAc = 1:0~10:1)で精製して標題化合物 (57.7 g)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.317-1.353 (1H, m), 1.437 (9H, s), 1.641-1.791 (2H, m), 2.076-2.107 (1H, m), 2.911-2.932 (1H, m), 3.311-3.376 (1H, m), 3.498-3.599 (2H, m), 3.659-3.678 (1H, m) , 3.985-4.018 (1H, m) , 4.424-4.442 (1H, m).
参考例11
4-アミノ-1,5-アンヒドロ-6-O-(tert-ブチル(ジフェニル)シリル)-2,3,4-トリデオキシ-D-erythro-ヘキシトール
Prep-HPLCを条件: カラム: Fuji C18 (300×25), YMC 250×20; 波長: 220 nm; 移動相: A CH3CN (0.1% NH3・H2Oまたは中性条件); B 水 (0.1% NH3・H2Oまたは中性条件)で行った。
A) 4,6-ジ-O-アセチル-1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-D-erythro-ヘキシ-2-エニトール
トリ-O-アセチル-D-グルカール(92.5 g)およびトリエチルシラン(65.2 mL)のDCM (900 mL)溶液に、BF3・Et2O (43.3 mL)を0 ℃で滴下した。混合物を20 ℃で2.5 h攪拌し、反応混合物を10% aq. NaHCO3 (200 mL)でクエンチし、DCM (500 mL)で希釈し、分離した有機層を水 (300 mL ×3)および飽和食塩水 (300 mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。溶液を減圧下で濃縮して72.8 gの標題化合物を無色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.06 (3H, s), 2.08 (3H, s), 3.62-3.78 (1H, m), 4.10-4.28 (4H, m), 5.18-5.29 (1H, m), 5.69-5.80 (1H, m), 5.86-5.98 (1H, m).
B) 1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-D-erythro-ヘキシ-2-エニトール
ナトリウム(3.90 g)を無水メタノール(520 mL)に溶解し、4,6-ジ-O-アセチル-1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-D-erythro-ヘキシ-2-エニトール (72.8 g)の無水メタノール (200 mL)溶液を0 ℃で滴下した。得られた混合物を25 ℃で16 h攪拌した。混合物をNH4Cl固体(9.01 g)でクエンチし、懸濁物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をDCM (200 mL)で希釈し、混合物を濾過した。溶液を減圧下で濃縮して44.2 gの標題化合物を無色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.65-1.92 (2H, m), 3.70-3.92 (1H, m), 4.08-4.28 (3H, m), 5.70-5.88 (2H, m).
C) 1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-D-erythro-ヘキシトール
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-D-erythro-ヘキシ-2-エニトール (44.2 g)およびPd/C (4.40 g, 10%)のメタノール (440 mL)中混合物を、H2雰囲気(15 psi)下、25 ℃で16 h水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮して44.9 gの標題化合物を無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36-1.50 (1H, m), 1.59-1.77 (2H, m), 2.03-2.18 (1H, m), 3.08-3.17 (1H, m), 3.31-3.42 (1H, m), 3.51-3.59 (1H, m), 3.62-3.70 (2H, m), 3.75-3.88 (2H, m), 3.90-3.96 (1H, m).
D) 1,5-アンヒドロ-6-O-(tert-ブチル(ジフェニル)シリル)-2,3-ジデオキシ-D-erythro-ヘキシトール
攪拌した1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-D-erythro-ヘキシトール (44.9 g)およびイミダゾール(65.2 g)のDMF (500 mL)溶液に、tert-ブチルクロロジフェニルシラン(88.5 mL)を0 ℃で加えた。4 h攪拌後、反応混合物をEtOAc (1000 mL)で希釈した。有機層を水(200 mL ×5)および飽和食塩水(200 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc)で精製して70.9 gの標題化合物を無色油として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.09 (9H, s), 1.41-1.52 (1H, m), 1.62-1.77 (2H, m), 2.10-2.22 (1H, m), 3.10-3.39 (2H, m), 3.50 (1H, brs), 3.62-3.72 (1H, m), 3.75-3.82 (1H, m), 3.84-3.96 (2H, m), 7.33-7.53 (6H, m), 7.60-7.78 (4H, m).
E) (2R)-2-(((tert-ブチル(ジフェニル)シリル)オキシ)メチル)ジヒドロ-2H-ピラン-3(4H)-オン
1,5-アンヒドロ-6-O-(tert-ブチル(ジフェニル)シリル)-2,3-ジデオキシ-D-erythro-ヘキシトール (70.5 g)の無水 DCM (700 mL)溶液にピリジニウムクロロクロメート(122 g)および粉末4 Aモレキュラーシーブ(70.0 g)を加え、混合物を25 ℃で4 h攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc)で精製して56.5 gの標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.02 (9H, s), 1.91-2.31 (2H, m), 2.41-2.72 (2H, m), 3.66-3.79 (1H, m), 3.89-4.02 (3H, m), 4.11-4.26 (1H, m), 7.29-7.48 (6H, m), 7.58-7.77 (4H, m).
F) (2S)-2-(((tert-ブチル(ジフェニル)シリル)オキシ)メチル)-N-エトキシジヒドロ-2H-ピラン-3(4H)-イミン
NaOAc (13.7 g)、O-エチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (16.2 g)および(2R)-2-(((tert-ブチル(ジフェニル)シリル)オキシ)メチル)ジヒドロ-2H-ピラン-3(4H)-オン(56.0 g)の無水エタノール(500 mL)中混合物を80 ℃で4 h攪拌した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をEtOAc (500 mL)に溶解し、有機相を水(300 mL)および飽和食塩水(300 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮して62.0 gの標題化合物を無色油として得た。これをさらに精製せずに次反応に用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.01-1.10 (9H, m), 1.13-1.28 (3H, m), 1.70-2.05 (2H, m), 3.58-3.77 (1H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 3.97-4.20 (4.6H, m), 4.88-4.96 (0.4H, m), 7.35-7.48 (6H, m), 7.66-7.77 (4H, m).
G) 1,5-アンヒドロ-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-O-(tert-ブチル(ジフェニル)シリル)-2,3,4-トリデオキシ-D-erythro-ヘキシトール
(2S)-2-(((tert-ブチル(ジフェニル)シリル)オキシ)メチル)-N-エトキシジヒドロ-2H-ピラン-3(4H)-イミン (62.0 g)およびRaney-Ni (6.20 g)のEtOH (620 ml)中混合物を、H2雰囲気(3 MPa)下、60 ℃で7日水素化した。次いで、Boc2O (32.7 g)を混合物に加えた。得られた混合物を、H2雰囲気(3 MPa)下、60 ℃で72 h水素化した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮して無色油の混合物(70.3 g)を得た。
混合物 (70.3 g)をTHF (500 mL)に溶解し、Boc2O (32.7 g)を加えた。得られた混合物を25 ℃で16 h攪拌した。混合物をEtOAc (1000 mL)で希釈し、溶液を水 (300 mL ×3)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をprep-HPLC (中性条件)で精製し、溶液を減圧下濃縮乾固させて20.3 gの標題化合物 (100% ee)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.06 (9H, s), 1.18-1.35 (1H, m), 1.37 (9H, s), 1.55-1.75 (2H, m, H2Oと重複), 2.20 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.05-3.16 (1H, m), 3.22-3.47 (2H, m), 3.70-3.82 (2H, m), 3.93 (1H, dt, J = 11.2, 2.0 Hz), 4.58 (1H, brs), 7.31-7.48 (6H, m), 7.62-7.75 (4H, m).
H) 1,5-アンヒドロ-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,3,4-トリデオキシ-D-erythro-ヘキシトール
1,5-アンヒドロ-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-O-(tert-ブチル(ジフェニル)シリル)-2,3,4-トリデオキシ-D-erythro-ヘキシトール (20.0 g)のTHF (200 ml)溶液にTBAF (THF中1 M、85.0 mL)を0 ℃で滴下し、得られた混合物を25 ℃で2 h攪拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(200 mL)に注ぎ、EtOAc (200 mL ×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (200 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc)で精製して8.62 gの標題化合物をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.40 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.62-1.70 (1H, m), 1.72-1.88 (1H, m), 2.05-2.18 (1H, m), 2.92 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.35 (1H, td, J = 11.8, 2.6 Hz), 3.45-3.73 (4H, m), 3.95-4.06 (1H, m), 4.41 (1H, brd, J = 8.0 Hz).
参考例12
tert-ブチル ((2SR,3SR)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート
A) 3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イルメタノール
3,4-ジヒドロ-2H-ピラン (10.85 ml)のTHF(乾燥) (40 ml)溶液にn-BuLi (ヘキサン中1.6 M) (111 ml)を0 ℃で加えた。50 ℃で2 h攪拌後、パラホルムアルデヒド(3.21 g)を反応混合物に0 ℃で一部づつ加えた。50 ℃で終夜攪拌後、混合物を水で0 ℃でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(4.95 g)を薄黄色油として得た。
LC/MS [M+1]: 115.01
B) tert-ブチル(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イルメトキシ)ジフェニルシラン
1H-イミダゾール (8.59 g)、tert-ブチルクロロジフェニルシラン(19.07 g)および(3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メタノール (7.2 g)のDMF(乾燥) (100 ml)中混合物を室温で2日攪拌した。NHシリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(16.12 g)を無色シロップとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.06 (9H, s), 1.73-1.87 (2H, m), 1.97-2.07 (2H, m), 3.90-3.99 (2H, m), 4.01 (2H, d, J = 1.1 Hz), 4.81 (1H, t, J = 3.6 Hz), 7.31-7.51 (6H, m), 7.59-7.78 (4H, m).
C) (2RS,3SR)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール
tert-ブチル((3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-イル)メトキシ)ジフェニルシラン(16.1 g)のTHF(乾燥) (304 ml)中混合物にBH3・THF (49.5 ml)を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃、N2下で2 h攪拌した。水酸化ナトリウム(8 M, 28.5 ml)および過酸化水素 (38.8 g)を同温度で連続して加え、混合物を室温で2 h攪拌した。sat. Na2SO3を加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(13.34 g)を無色シロップとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99-1.10 (9H, m), 1.34-1.53 (1H, m), 1.58-1.75 (2H, m), 2.07-2.22 (1H, m), 3.11-3.38 (2H, m), 3.45 (1H, d, J = 1.9 Hz), 3.58-3.99 (4H, m), 7.33-7.50 (6H, m), 7.62-7.75 (4H, m).
D) 2-(((tert-ブチル(ジフェニル)シリル)オキシ)メチル)ジヒドロ-2H-ピラン-3(4H)-オン
Et3N (15.01 ml)、SO3・ピリジン (17.14 g)および(2RS,3SR)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(13.3 g)のDMSO (100 ml)中混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和食塩水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (10.06 g)を黄色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.03 (9H, s), 1.91-2.11 (1H, m), 2.12-2.31 (1H, m), 2.40-2.76 (2H, m), 3.75 (1H, ddd, J = 11.7, 8.7, 4.2 Hz), 3.90-4.02 (3H, m), 4.04-4.27 (1H, m), 7.31-7.49 (6H, m), 7.61-7.79 (4H, m).
E) 2-(((tert-ブチル(ジフェニル)シリル)オキシ)メチル)-N-エトキシジヒドロ-2H-ピラン-3(4H)-イミン
2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ジヒドロ-2H-ピラン-3(4H)-オン(10 g)、O-エチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (2.91 g)およびトリエチルアミン(3.02 g)のEtOH (200 ml)中混合物を80 ℃で2 h攪拌した。混合物を飽和食塩水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して標題化合物(11.6 g)を薄黄色ゲルとして得た。
LC/MS [M+1]: 412.2
F) 2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン
2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ジヒドロ-2H-ピラン-3(4H)-オン O-エチル オキシム(11.6 g)、2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ジヒドロ-2H-ピラン-3(4H)-オン O-エチル オキシム(11.6 g)のEtOH (500 ml)中混合物を、60 ℃で5日水素化した(Raney Ni, 10 bar)。混合物を減圧濃縮して標題化合物 (10.43 g)を薄黄色油として得た。
LC/MS [M+1]: 370.2
G) tert-ブチル((2SR,3SR)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート
Boc2O (7.54 ml)および2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン(10 g)のTHF(乾燥) (250 ml)中混合物を室温で2日攪拌した。減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(4.36 g)を無色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.06 (9H, s), 1.18-1.46 (10H, m), 1.50-1.74 (2H, m), 2.12-2.28 (1H, m), 3.05-3.17 (1H, m), 3.22-3.47 (2H, m), 3.68-3.85 (2H, m), 3.93 (1H, dt, J = 11.2, 2.1 Hz), 4.56 (1H, brs), 7.31-7.50 (6H, m), 7.61-7.74 (4H, m).
LC/MS [M-Boc+1]: 370.1
H) tert-ブチル((2SR,3SR)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート
tert-ブチル((2SR,3SR)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート (4.3 g)およびTBAF (11.0 ml)のTHF(乾燥) (100 ml)中混合物を室温で2 h攪拌した。混合物をsat. NH4Cl aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (1.93 g)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.19-1.54 (10H, m), 1.60-1.90 (2H, m), 2.05-2.17 (1H, m), 2.93 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.35 (1H, td, J = 11.7, 2.6 Hz), 3.43-3.76 (4H, m), 3.89-4.07 (1H, m), 4.43 (1H, d, J = 7.9 Hz).
参考例13
tert-ブチル ((2S,3S)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート
A) ((2R,3S,6S)-3-アセトキシ-6-メトキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル アセテート
(2R,3S,4R)-2-(アセトキシメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジイル ジアセテート (2.0 g)、硫酸鉄 n-水和物(0.307 g)、MeOH (0.892 ml)およびCH3CN (15 ml)の混合物を、マイクロ波照射下、80 ℃で10 min加熱した。混合物をセライトのパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (1.640 g)を無色油として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.86-3.96 (1H, m), 4.10-4.16 (2H, m), 4.93 (1H, s), 5.11-5.23 (1H, m), 5.79-5.97 (2H, m).
B) ((2S,3S,6S)-3-アジド-6-メトキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル アセテート
((2R,3S,6S)-3-アセトキシ-6-メトキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル アセテート (500 mg)、アリルパラジウムクロリドダイマー(37.5 mg)、1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(175 mg)のTHF(乾燥) (10 ml)中混合物に、アジドトリメチルシラン(0.404 ml)を室温で加えた。混合物を50 ℃、N2下で2 h攪拌した。混合物を水で室温でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (222 mg)を無色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.12 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.90 (2H, s), 4.22-4.42 (2H, m), 4.91 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.83-6.08 (2H, m).
C) ((2S,3S)-3-アジド-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル アセテート
((2S,3S,6S)-3-アジド-6-メトキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル アセテート (222 mg)およびEt3SiH (0.468 ml)のCH3CN (5 ml)溶液に、BF3・OEt2 (0.371 ml)を室温で加えた。混合物を1 h攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (160 mg)を無色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.12 (3H, s), 3.60 (1H, ddd, J = 8.5, 5.8, 2.6 Hz), 3.82 (1H, dt, J = 8.2, 2.3 Hz), 4.14-4.29 (3H, m), 4.31-4.42 (1H, m), 5.82-5.93 (1H, m), 6.06 (1H, dq, J = 10.4, 2.3 Hz).
D) ((2S,3S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル アセテート
((2S,3S)-3-アジド-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル アセテート (160 mg)および10% Pd/C (173 mg)のEtOAc (10 ml)中混合物を、バルーン圧下、室温で3 h水素化した。混合物にEt3N (0.136 ml)およびBoc2O (0.283 ml)を加え、混合物を終夜攪拌した。混合物をセライトのパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (152 mg)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.38 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.61-1.85 (2H, m), 2.10 (3H, s), 3.21-3.29 (1H, m), 3.35 (1H, td, J = 11.6, 3.2 Hz), 3.47 (1H, brs), 3.92-4.04 (1H, m), 4.05-4.23 (2H, m), 4.23-4.33 (1H, m), 4.37 (1H, d, J = 9.0 Hz).
E) tert-ブチル((2S,3S)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート
((2S,3S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル アセテート (152 mg)のMeOH (5 ml)溶液にK2CO3(92 mg)を室温で加えた。混合物を30 min攪拌した。混合物をsat. NH4Cl aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製してtert-ブチル((2S,3S)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート (94 mg)を無色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.40 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.56-1.89 (2H, m), 2.02-2.17 (1H, m), 2.93 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.35 (1H, td, J = 11.8, 2.7 Hz), 3.46-3.77 (4H, m), 3.95-4.08 (1H, m), 4.42 (1H, d, J = 8.1 Hz).
参考例14
tert-ブチル ((3S,4S)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバメート
Prep-HPLCを条件: カラム: Fuji C18 (300x25), YMC 250x20; 波長: 220 nm; 移動相: A CH3CN (0.1% NH3・H2Oまたは中性条件); B 水 (0.1% NH3・H2Oまたは中性条件)で行った。
A) メチル 4-オキソテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-カルボキシレート
攪拌したNaH (25.2 g、鉱油中60%)の無水 THF (300 mL)懸濁液に無水メタノール (21.3 g)を滴下漏斗を介して30 minかけて0 ℃で加えた。氷浴を取り外し、25 ℃で1 h攪拌を続けた。混合物を氷浴で冷却し、ジメチル 3,3'-チオジプロピオネート (100 g)を滴下漏斗を介して1 hかけて加えた。氷浴を取り外し、混合物を25 ℃で16 h攪拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(500 mL)でクエンチし、混合物をDCM (300 mL ×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム (PE/EtOAc)で精製して55.5 gの標題化合物薄黄色油として得た。
(注:これはケト-エノール混合物であり、ケト-エノール比は1H NMRに基づいて約6/4であった。)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.52-2.62 (1H, m), 2.68-2.86 (2H, m), 2.90-2.99 (1H, m), 3.03 (0.6H, dd, J = 13.8, 3.6 Hz, ケト), 3.22-3.33 (1.4 H, m), 3.64-3.68 (0.6H, m, ケト), 3.73-3.80 (3H, m), 12.48 (0.4 H, brs, エノール)
B) メチル 4-(((1S)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)アミノ)-5,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-3-カルボキシレート
(S)-(-)-1-(4-メトキシフェニル)-エチルアミン(25.0 g)、メチル 4-オキソテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-カルボキシレート(28.8 g)、MgSO4 (28.8 g)およびYb(OTf)3 (512 mg)のトルエン (300 mL)中混合物を、16 h還流攪拌した。室温まで冷却後、混合物をシリカゲル(100 g)のパッドを通して濾過した。濾液を減圧下濃縮して42.1 gの標題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.30-2.41 (1H, m), 2.45-2.68 (3H, m), 3.35-3.49 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.52-4.65 (1H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 9.60 (1H, brd, J = 6.8 Hz).
C) メチル (3R,4S)-4-(((1S)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン-3-カルボキシレート
メチル 4-(((1S)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)アミノ)-5,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-3-カルボキシレート(42.0 g)およびモレキュラーシーブ(84.0 g, 4 A, 粉末)の酢酸(140 mL)およびDCM (420 mL)中混合物に、NaBH(OAc)3 (145 g)を0 ℃で一部づつ加えた。混合物を0 ℃で1 hおよび25 ℃で16 h攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をDCM (400 mL)で希釈し、混合物を濃NH3・H2OでpH = 6-7まで中和した。混合物をDCM (200 mL ×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (300 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物をprep-HPLC (添加物として0.1% NH3・H2O)で精製して37.8 gの混合物を得た。混合物をキラルSFC (カラム: Chiralcel AD, 5μm, 250 ×30 mm; 移動相: A: 超臨界CO2, B: EtOH, A:B = 95:5)でさらに精製して20.2 gの標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.73-1.86 (1H, m), 1.92-2.02 (1H, m), 2.31-2.40 (1H, m), 2.55 (1H, d, J = 11.6 Hz), 2.65-2.73 (1H, m), 2.85-2.91 (1H, m), 3.01-3.11 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.75-3.86 (4H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz).
D) メチル (3R,4S)-4-(((1S)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン-3-カルボキシレート
並行反応:
メチル (3R,4S)-4-(((1S)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン-3-カルボキシレート(3.00 g ×4)のギ酸(60 mL ×4)溶液にEt3SiH (12.4 mL ×4)を加え、混合物を72 h還流攪拌した。室温まで冷却後、４つのバッチを合わせ、混合物を減圧下濃縮してギ酸塩を黄色油として得た。混合物をCH3CN (60 mL)に溶解し、HCl (水中1 M, 200 mL)を加えた。CH3CNの大部分を減圧下エバポレーションにより除去し、残りの溶媒を凍結乾燥により除去して8.18 gの題化合物HCl塩をオフホワイト固体として得た。固体(4.09 g ×2, 粗)のDCM (100 mL ×2)溶液にBoc2O (6.34 g ×2)およびTEA (16.2 mL ×2)を加えた。得られた混合物を22 ℃で16 h攪拌した。混合物をEtOAc (50 mL)で希釈し、有機相を水 (20 mL)および飽和食塩水 (20 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc)で精製して7.23 gの標題化合物をオフホワイト固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 1.92-2.03 (1H, m), 2.04-2.18 (1H, m), 2.48-2.76 (2H, m), 2.80-2.88 (1H, m), 3.02-3.13 (2H, m), 3.65-3.82 (5H, m), 5.57 (1H, brd, J = 8.8 Hz).
E) メチル (3S,4S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン-3-カルボキシレート
並行反応:
ナトリウム(500 mg ×2)を無水メタノール (20 mL ×2)に溶解し、メチル (3R,4S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン-3-カルボキシレート (3.00 g ×2)の無水メタノール (10 mL)溶液を0 ℃で滴下した。得られた混合物を20 ℃で4 h攪拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(30 mL ×2)でクエンチし、混合物をEtOAc (30 mL ×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水 (20 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (PE/EtOAc)で精製して3.40 gの標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (9H, s), 1.58-1.68 (1H, m, 水のシグナルと重複), 2.25-2.38 (1H, m), 2.55-2.66 (2H, m), 2.69-2.78 (2H, m), 2.91 (1H, dd, J = 13.8, 10.6 Hz), 3.61-3.80 (4H, m), 4.54 (1H, brs).
F) tert-ブチル((3S,4S)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバメート
第１バッチ:
メチル (3S,4S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン-3-カルボキシレート (1.00 g)の無水 THF (15 mL)溶液にLAH (415 mg)を0 ℃で加えた。混合物を20 ℃で4 h攪拌した。混合物をNaOH (水中1 N, 1 mL)でクエンチし、20 ℃で10 min攪拌した。Na2SO4 (2 g)を加え、混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を次のバッチと合わせさらに精製した。
第２バッチ:
メチル (3S,4S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン-3-カルボキシレート (2.40 g)の無水 THF (50 mL)溶液にLAH (995 mg)を0 ℃で加えた。混合物を20 ℃で2 h攪拌した。混合物をNaOH (水中1 M, 3 mL)でクエンチし、20 ℃で10 min攪拌した。Na2SO4 (2 g)を加え、混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を最終バッチと合わせ、カラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc)で精製して2.01 gの標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38-1.50 (10H, m), 1.55-1.68 (1H, m,水と重複), 2.21-2.30 (1H, m), 2.52-2.65 (2H, m), 2.74 (1H, td, J = 13.0, 2.4 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 13.6, 11.6 Hz), 3.35-3.55 (2H, m), 3.60 (1H, dd, J = 10.4, 4.4 Hz), 3.76-3.88 (1H, m), 4.51 (1H, brd, J = 8.8 Hz).
参考例15
tert-ブチル ((3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
A) 4-クロロ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール
K2CO3 (7.79 g)、4-クロロ-1H-ピラゾール (5.3 g)、1-ヨード-4-メトキシベンゼン (11.0 g)、ヨウ化銅(I)(0.895 g)およびキノリン-8-オール(0.682 g)のDMSO (50 ml)中混合物を、140 ℃、N2下終夜攪拌した。混合物をsat. NH4Cl aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (9.40 g)をオフホワイト固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3.84 (3H, s), 6.88-7.09 (2H, m), 7.47-7.58 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.81 (1H, s).
B) tert-ブチル((3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
tert-ブチル ((3S,4S)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (2.0 g)、4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール (2.02 g)、ADDP (2.84 g)およびBu3P (2.77 ml)のトルエン (120 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (3.19 g)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.42 (9H, s), 1.48-1.66 (1H, m), 1.92-2.06 (2H, m), 3.32 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.48 (1H, td, J = 11.8, 2.3 Hz), 3.58-3.74 (1H, m), 3.77-3.90 (1H, m), 4.00 (1H, dd, J = 11.9, 3.2 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 9.5, 3.9 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 11.4, 4.1 Hz), 4.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.89-6.99 (2H, m), 7.46-7.56 (2H, m), 7.60 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 0.8 Hz).
実施例144
N-((3R,4S)-4-((4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メタンスルホンアミド
tert-ブチル ((3R,4S)-4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート (0.028 g)のTHF(乾燥) (2 ml)溶液に、4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノール (0.023 g)、ビス(2-メトキシエチル)アゾジカルボキシレート (0.031 g)およびポリスチレン支持トリフェニルホスフィン (71 mg, 2.2 mmol/g)のTHF(乾燥) (2 ml)懸濁液を加えた。混合物を室温で5 h攪拌した。ビス(2-メトキシエチル)アゾジカルボキシレート (0.031 g)およびポリスチレン支持トリフェニルホスフィン (0.034 g, 2.2 mmol/g)を反応混合物に加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をEtOAc (3 mL)および2% NaHCO3 aq. (1 mL)に注ぎ、5 min攪拌した。有機層をTop-Phase Separation Filter Tubeで濾過し、濾液を60 ℃の空気で吹き飛ばしてエバポレートした。残渣を分取HPLC (Actus Triart C18, MeCN/10 mM NH4HCO3 aq. 10:90→100:0で溶出)で精製した。純粋画分を合わせ、60 ℃の空気で吹き飛ばして濃縮した。現在生成した中間体を3.2M HCl/MeOH (1 ml)に溶解し、溶液を50 ℃で10分攪拌した。溶媒を60 ℃の空気で吹き飛ばして除去した。MsCl(0.027 g)のTHF(乾燥) (1 ml)溶液を、攪拌しながら、残渣およびトリエチルアミン(0.036 g)のTHF(乾燥) (1 ml)溶液に滴下した。混合物を室温で5 h攪拌し、次いで60 ℃の空気で吹き飛ばして濃縮した。残渣を分取HPLC (Actus Triart C18, MeCN/10 mM NH4HCO3 aq. 5:95→100:0で溶出)で精製した。純粋画分を合わせ、60 ℃の空気で吹き飛ばして濃縮して標題化合物 (4.8 mg)を得た。
実施例145
N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-シアノピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例144と同様の方法で合成した。
実施例146
N-[(3R,4S)-4-{[4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例144と同様の方法で合成した。
実施例147
N-[(3R,4S)-4-{[2-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例144と同様の方法で合成した。
実施例148
N-[(3R,4S)-4-({4-[4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェノキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例144と同様の方法で合成した。
実施例149
N-[(3R,4S)-4-{[4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例144と同様の方法で合成した。
実施例150
N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例144と同様の方法で合成した。
実施例151
N-[(3R,4S)-4-{[4-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例144と同様の方法で合成した。
実施例152
N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例144と同様の方法で合成した。
実施例153
N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-シアノピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例144と同様の方法で合成した。
実施例154
N-[(3R,4S)-4-{[4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例144と同様の方法で合成した。
実施例155
N-[(3R,4S)-4-{[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例144と同様の方法で合成した。
実施例156
N-[(3R,4S)-4-{[2-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例144と同様の方法で合成した。
実施例157
N-[(3R,4S)-4-{[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例144と同様の方法で合成した。
実施例158
N-[(3R,4S)-4-({4-[4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェノキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例144と同様の方法で合成した。
実施例159
N-[(3R,4S)-4-{[4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例144と同様の方法で合成した。
実施例160
N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例144と同様の方法で合成した。
実施例161
N-[(3R,4S)-4-{[4-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例144と同様の方法で合成した。
実施例162
1,5-アンヒドロ-2,3,4-トリデオキシ-6-O-[4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-DL-erythro-ヘキシトール
tert-ブチル ((2SR,3SR)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート (0.083 g)および4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノール (0.023 g)のDME (1 ml)溶液に、シアノメチレントリブチルホスホラン (0.104 g)を室温で加えた。混合物を100 ℃で終夜攪拌した。反応混合物を60 ℃の空気で吹き飛ばしてエバポレートした。残渣を分取HPLC (Actus Triart C18, MeCN/10 mM NH4HCO3 aq. 5:95→100:0で溶出)で精製した。純粋画分を合わせ、60 ℃の空気で吹き飛ばして濃縮した。残渣に2 M HCl/2-プロパノール (1 ml)を加え、３つの管に分配した。混合物を50 ℃で1 h攪拌し、次いで60 ℃の空気で吹き飛ばしてエバポレートした。MsCl(0.027 g)の溶液を、残渣およびDBU (0.072 ml)のピリジン (1 ml)溶液に室温で滴下した。3 h攪拌後、MsCl (0.027 g)を反応混合物に加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、次いで60 ℃の空気で吹き飛ばしてエバポレートした。残渣を分取HPLC (Actus Triart C18, MeCN/10 mM NH4HCO3 aq. 5:95→100:0で溶出)で精製した。純粋画分を合わせ、60 ℃の空気で吹き飛ばして濃縮して標題化合物 (13.6 mg)を得た。
実施例163
1,5-アンヒドロ-6-O-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェニル]-2,3,4-トリデオキシ-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-DL-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例162と同様の方法で合成した。
実施例164
1,5-アンヒドロ-6-O-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)フェニル]-2,3,4-トリデオキシ-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-DL-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例162と同様の方法で合成した。
実施例165
1,5-アンヒドロ-2,3,4-トリデオキシ-6-O-[4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-DL-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例162と同様の方法で合成した。
実施例166
1,5-アンヒドロ-6-O-[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-2,3,4-トリデオキシ-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-DL-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例162と同様の方法で合成した。
実施例167
1,5-アンヒドロ-2,3,4-トリデオキシ-6-O-[2-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-DL-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例162と同様の方法で合成した。
実施例168
1,5-アンヒドロ-6-O-[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェニル]-2,3,4-トリデオキシ-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-DL-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例162と同様の方法で合成した。
実施例169
1,5-アンヒドロ-2,3,4-トリデオキシ-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-6-O-{4-[4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル}-DL-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例162と同様の方法で合成した。
実施例170
1,5-アンヒドロ-2,3,4-トリデオキシ-6-O-[4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェニル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-DL-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例162と同様の方法で合成した。
実施例171
1,5-アンヒドロ-2,3,4-トリデオキシ-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-6-O-[4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]-DL-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例162と同様の方法で合成した。
実施例172
1,5-アンヒドロ-2,3,4-トリデオキシ-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-6-O-[4-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]-DL-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例162と同様の方法で合成した。
実施例173
1,5-アンヒドロ-2,3,4-トリデオキシ-4-[(エチルスルホニル)アミノ]-6-O-[4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル]-DL-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例162と同様の方法で合成した。
実施例174
1,5-アンヒドロ-6-O-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェニル]-2,3,4-トリデオキシ-4-[(エチルスルホニル)アミノ]-DL-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例162と同様の方法で合成した。
実施例175
1,5-アンヒドロ-6-O-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)フェニル]-2,3,4-トリデオキシ-4-[(エチルスルホニル)アミノ]-DL-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例162と同様の方法で合成した。
実施例176
1,5-アンヒドロ-2,3,4-トリデオキシ-4-[(エチルスルホニル)アミノ]-6-O-[4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-DL-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例162と同様の方法で合成した。
実施例177
1,5-アンヒドロ-6-O-[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-2,3,4-トリデオキシ-4-[(エチルスルホニル)アミノ]-DL-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例162と同様の方法で合成した。
実施例178
1,5-アンヒドロ-2,3,4-トリデオキシ-4-[(エチルスルホニル)アミノ]-6-O-[2-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-DL-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例162と同様の方法で合成した。
実施例179
1,5-アンヒドロ-6-O-[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェニル]-2,3,4-トリデオキシ-4-[(エチルスルホニル)アミノ]-DL-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例162と同様の方法で合成した。
実施例180
1,5-アンヒドロ-2,3,4-トリデオキシ-4-[(エチルスルホニル)アミノ]-6-O-[4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェニル]-DL-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例162と同様の方法で合成した。
実施例181
1,5-アンヒドロ-2,3,4-トリデオキシ-4-[(エチルスルホニル)アミノ]-6-O-[4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]-DL-erythro-ヘキシトール
tert-ブチル((2SR,3SR)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート (0.083 g)および4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェノール (0.083 g)のDME (1 ml)溶液にシアノメチレントリブチルホスホラン (0.104 g)を室温で加えた。混合物を100 ℃で終夜攪拌した。反応混合物を60 ℃の空気で吹き飛ばしてエバポレートした。残渣を分取HPLC (Actus Triart C18, MeCN/10 mM NH4HCO3 aq. 5:95→100:0で溶出)で精製した。純粋画分を合わせ、60 ℃の空気で吹き飛ばして濃縮した。残渣に2 M HCl/2-プロパノール (1 ml)を加え、３つの管に分配した。混合物を50 ℃で1 h攪拌し、次いで60 ℃の空気で吹き飛ばしてエバポレートした。塩化エタンスルホニル (0.031 g)の溶液を、残渣およびDBU (0.072 ml)のピリジン (1 ml)溶液に室温で滴下した。3 h攪拌後、塩化エタンスルホニル (0.031 g)を反応混合物に加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、次いで60 ℃の空気で吹き飛ばしてエバポレートした。残渣を分取HPLC (Actus Triart C18, MeCN/10 mM NH4HCO3 aq. 5:95→100:0で溶出)で精製した。純粋画分を合わせ、60 ℃の空気で吹き飛ばして濃縮して標題化合物 (11.9 mg)を得た。
MS (API+), found: 397.2 (M+1)
実施例182
1,5-アンヒドロ-2,3,4-トリデオキシ-4-[(エチルスルホニル)アミノ]-6-O-[4-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]-DL-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例181と同様の方法で合成した。
実施例183
1,5-アンヒドロ-4-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-2,3,4-トリデオキシ-6-O-[4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル]-DL-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例181と同様の方法で合成した。
実施例184
1,5-アンヒドロ-6-O-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェニル]-4-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-2,3,4-トリデオキシ-DL-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例181と同様の方法で合成した。
実施例185
1,5-アンヒドロ-6-O-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)フェニル]-4-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-2,3,4-トリデオキシ-DL-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例181と同様の方法で合成した。
実施例186
1,5-アンヒドロ-4-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-2,3,4-トリデオキシ-6-O-[4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-DL-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例181と同様の方法で合成した。
実施例187
1,5-アンヒドロ-6-O-[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-4-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-2,3,4-トリデオキシ-DL-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例181と同様の方法で合成した。
実施例188
1,5-アンヒドロ-4-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-2,3,4-トリデオキシ-6-O-[2-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-DL-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例181と同様の方法で合成した。
実施例189
1,5-アンヒドロ-6-O-[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェニル]-4-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-2,3,4-トリデオキシ-DL-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例181と同様の方法で合成した。
実施例190
1,5-アンヒドロ-4-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-2,3,4-トリデオキシ-6-O-[4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェニル]-DL-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例181と同様の方法で合成した。
実施例191
1,5-アンヒドロ-4-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-2,3,4-トリデオキシ-6-O-[4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]-DL-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例181と同様の方法で合成した。
実施例192
1,5-アンヒドロ-4-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-2,3,4-トリデオキシ-6-O-[4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]-DL-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例181と同様の方法で合成した。
実施例193
1,5-アンヒドロ-4-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-2,3,4-トリデオキシ-6-O-[4-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)フェニル]-DL-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例181と同様の方法で合成した。
実施例194
N-[(1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-{[4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]メタンスルホンアミド
tert-ブチル ((1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)カルバメート (0.096 g)および4-(5-メチルチアゾール-2-イル)フェノール (0.083 g)のDME (1 ml)溶液に、シアノメチレントリブチルホスホラン (0.104 g)を室温で加えた。混合物を100 ℃で3 h攪拌した。反応混合物をIPE (3 mL)およびH2O (1 mL)に注ぎ、5 min攪拌した。有機層を60 ℃の空気で吹き飛ばしてエバポレートした。残渣を分取HPLC (Actus Triart C18, MeCN/10 mM NH4HCO3 aq. 10:90→100:0で溶出)で精製した。純粋画分を合わせ、60 ℃の空気で吹き飛ばして濃縮した。残渣に0.36 M HCl/MeOH (1 ml)を加えた。混合物を50 ℃で1 h加熱し、次いで60 ℃の空気で吹き飛ばしてエバポレートした。残渣を分取HPLC (Actus Triart C18, MeCN/10 mM NH4HCO3 aq. 5:95→100:0で溶出)で精製した。純粋画分を合わせ、60 ℃の空気で吹き飛ばして濃縮して生成物を得た。MsCl(0.055 g)を、残渣およびDBU (0.073 g)のTHF(乾燥) (1 ml)溶液に室温で滴下した。混合物を室温で 3 h攪拌し、次いで60 ℃の空気で吹き飛ばしてエバポレートした。残渣を分取HPLC (Actus Triart C18, MeCN/10 mM NH4HCO3 aq. 5:95→100:0で溶出)で精製した。純粋画分を合わせ、60 ℃の空気で吹き飛ばして濃縮して標題化合物 (17.3 mg)を得た。
実施例195
N-[(1S,2S)-2-{[(2'-シアノ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)オキシ]メチル}-4,4-ジフルオロシクロヘキシル]メタンスルホンアミド
A) 4-フルオロ-4'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボニトリル
(4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(2.069 g,)、2-ブロモ-5-フルオロベンゾニトリル (2.5 g)、Na2CO3(3.97 g)およびPd(Ph3P)4 (0.433 g)のDME (50 ml)および水 (10 ml)中混合物を、80 ℃、N2下終夜攪拌した。シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(1.951 g)を薄黄色固体として得た。
MS (API+), found: 212.0 (M-1)
B) N-[(1S,2S)-2-{[(2'-シアノ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)オキシ]メチル}-4,4-ジフルオロシクロヘキシル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例194と同様の方法で合成した。
実施例196
N-[(1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-{[4-(ピペリジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]メタンスルホンアミド
A) (4-(ベンジルオキシ)フェニル)(ピペリジン-1-イル)メタノン
4-(ベンジルオキシ)安息香酸(3.5 g)、ピペリジン(2.61 g)、HOBt(無水) (2.486 g)およびWSC(HCl) (3.53 g)のDMF(乾燥) (50 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物をsat. NaHCO3aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1 M NaOH aq.、1 M HClおよび飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して標題化合物 (4.83 g)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 296.1 (M+1)
B) (4-ヒドロキシフェニル)(ピペリジン-1-イル)メタノン
(4-(ベンジルオキシ)フェニル)(ピペリジン-1-イル)メタノン (4.8 g)および10% Pd/C (500 mg)のEtOH (100 ml)中混合物を、バルーン圧下、室温で3 h水素化した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して標題化合物 (2320 mg)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 206.1 (M+1)
C) N-[(1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-{[4-(ピペリジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例194と同様の方法で合成した。
実施例197
4-({(1S,2S)-5,5-ジフルオロ-2-[(メチルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}メトキシ)-N,N-ジエチルベンズアミド
標題化合物を実施例196と同様の方法で合成した。
実施例198
N-[(1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-{[4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例194と同様の方法で合成した。
実施例199
N-[(1S,2S)-2-{[(2'-シアノ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)オキシ]メチル}-4,4-ジフルオロシクロヘキシル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例194と同様の方法で合成した。
実施例200
N-[(1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-{[4-(ピペリジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例194と同様の方法で合成した。
実施例201
N,N-ジエチル-4-({(1S,2S)-2-[(エチルスルホニル)アミノ]-5,5-ジフルオロシクロヘキシル}メトキシ)ベンズアミド
標題化合物を実施例194と同様の方法で合成した。
実施例202
N-[(1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-{[4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]シクロプロパンスルホンアミド
標題化合物を実施例194と同様の方法で合成した。
実施例203
N-[(1S,2S)-2-{[(2'-シアノ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)オキシ]メチル}-4,4-ジフルオロシクロヘキシル]シクロプロパンスルホンアミド
標題化合物を実施例194と同様の方法で合成した。
実施例204
N-[(1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-{[4-(ピペリジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]シクロプロパンスルホンアミド
標題化合物を実施例194と同様の方法で合成した。
実施例205
N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メタンスルホンアミド
tert-ブチル ((3R,4S)-4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート (0.028 g)のTHF (2 ml)溶液を、4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェノール (0.025 g)、(E)-ビス(2-メトキシエチル)ジアゼン-1,2-ジカルボキシレート (0.031 g)およびポリスチレン支持トリフェニルホスフィン (0.071 g, 2.2 mmol/g)のTHF (2 ml)懸濁液に加えた。混合物を室温で5 h攪拌した。(E)-ビス(2-メトキシエチル)ジアゼン-1,2-ジカルボキシレート (0.031 g)およびポリスチレン支持トリフェニルホスフィン (0.034 g, 2.2 mmol/g)を反応混合物に加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をEtOAc (3 ml)および2% NaHCO3 aq. (1 ml)に注ぎ、5 min攪拌した。有機層をTop-Phase Separation Filter Tubeで濾過し、濾液を60 ℃の空気で吹き飛ばしてエバポレートした。残渣を分取HPLC (Actus Triart C18, MeCN/10 mM NH4HCO3 aq. 10:90→100:0で溶出)で精製した。純粋画分を合わせ、60 ℃の空気で吹き飛ばして濃縮した。現在生成した中間体を3.2M HCl/MeOH (1 ml)に溶解し、溶液を50 ℃で10分攪拌した。溶媒を60 ℃の空気で吹き飛ばして除去した。MsCl (0.027 g)のTHF (1 ml)溶液を、攪拌しながら、残渣およびトリエチルアミン(0.036 g)のTHF (1 ml)溶液に滴下した。混合物を室温で5 h攪拌し、次いで60 ℃の空気で吹き飛ばして濃縮した。残渣を分取HPLC (Actus Triart C18, MeCN/10 mM NH4HCO3 aq. 5:95→100:0で溶出)で精製した。純粋画分を合わせ、60 ℃の空気で吹き飛ばして濃縮して標題化合物 (3.8 mg)を得た。
MS (API+), found: 397.2 (M+1)
実施例206
N-((3R,4S)-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メタンスルホンアミド
tert-ブチル ((3R,4S)-4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート (0.028 g)のTHF (2 ml)溶液に、4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール (0.023 g)、(E)-ビス(2-メトキシエチル)ジアゼン-1,2-ジカルボキシレート(0.031 g)およびポリスチレン支持トリフェニルホスフィン (0.071 g, 2.2 mmol/g)のTHF (2 ml)懸濁液を加えた。混合物を室温で5 h攪拌した。(E)-ビス(2-メトキシエチル)ジアゼン-1,2-ジカルボキシレート (0.031 g)およびポリスチレン支持トリフェニルホスフィン (0.034 g, 2.2 mmol/g)を反応混合物に加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をEtOAc (3 ml)および2% NaHCO3 aq. (1 ml)に注ぎ、5 min攪拌した。有機層をTop-Phase Separation Filter Tubeで濾過し、濾液を60 ℃の空気で吹き飛ばしてエバポレートした。残渣を分取HPLC (Actus Triart C18, MeCN/10 mM NH4HCO3 aq. 10:90→100:0で溶出)で精製した。純粋画分を合わせ、60 ℃の空気で吹き飛ばして濃縮した。現在生成した中間体を3.2M HCl/MeOH (1 ml)に溶解し、溶液を50 ℃で10分攪拌した。溶媒を60 ℃の空気で吹き飛ばして除去した。MsCl (0.027 g)のTHF (1 ml)溶液を、攪拌しながら、残渣およびトリエチルアミン(0.036 g)のTHF (1 ml)溶液に滴下した。混合物を室温で5 h攪拌し、次いで60 ℃の空気で吹き飛ばして濃縮した。残渣を分取HPLC (Actus Triart C18, MeCN/10 mM NH4HCO3 aq. 5:95→100:0で溶出)で精製した。純粋画分を合わせ、60 ℃の空気で吹き飛ばして濃縮して標題化合物 (6.5 mg)を得た。
MS (API+), found: 386.2 (M+1)
実施例207
N-((3R,4S)-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メタンスルホンアミド
tert-ブチル ((3R,4S)-4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート (0.028 g)のTHF (2 ml)溶液に、4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェノール (0.026 g)、(E)-ビス(2-メトキシエチル)ジアゼン-1,2-ジカルボキシレート(0.031 g)およびポリスチレン支持トリフェニルホスフィン (0.071 g, 2.2 mmol/g)のTHF (2 ml)懸濁液を加えた。混合物を室温で5 h攪拌した。反応の進行を、LC-MS分析により追跡した。反応は完結しなかった。(E)-ビス(2-メトキシエチル)ジアゼン-1,2-ジカルボキシレート (0.031 g)およびポリスチレン支持トリフェニルホスフィン (0.034 g, 2.2 mmol/g)を反応混合物に加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をEtOAc (3 ml)および2% NaHCO3 aq. (1 ml)に注ぎ、5 min攪拌した。有機層をTop-Phase Separation Filter Tubeで濾過し、濾液を60 ℃の空気で吹き飛ばしてエバポレートした。残渣を分取HPLC (Actus Triart C18, MeCN/10 mM NH4HCO3 aq. 10:90→100:0で溶出)で精製した。純粋画分を合わせ、60 ℃の空気で吹き飛ばして濃縮した。現在生成した中間体を3.2M HCl/MeOH (1 ml)に溶解し、溶液を50 ℃で10分攪拌した。溶媒を60 ℃の空気で吹き飛ばして除去した。MsCl (0.027 g)のTHF (1 ml)溶液を、攪拌しながら、残渣およびトリエチルアミン(0.036 g)のTHF (1 ml)溶液に滴下した。混合物を室温で5 h攪拌し、次いで60 ℃の空気で吹き飛ばして濃縮した。残渣を分取HPLC (Actus Triart C18, MeCN/10 mM NH4HCO3 aq. 5:95→100:0で溶出)で精製した。純粋画分を合わせ、60 ℃の空気で吹き飛ばして濃縮して標題化合物 (7.5 mg)を得た。
MS (API+), found: 404.2 (M+1)
実施例208
N-((3R,4S)-4-((4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例207と同様の方法で合成した。
実施例209
N-((3R,4S)-4-((4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エタンスルホンアミド
tert-ブチル ((3R,4S)-4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート (0.028 g)のTHF (2 ml)溶液に、4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェノール (0.025 g)、(E)-ビス(2-メトキシエチル)ジアゼン-1,2-ジカルボキシレート (0.031 g)およびポリスチレン支持トリフェニルホスフィン (0.071 g, 2.2 mmol/g)のTHF (2 ml)懸濁液を加えた。混合物を室温で5 h攪拌した。(E)-ビス(2-メトキシエチル)ジアゼン-1,2-ジカルボキシレート (0.031 g)およびポリスチレン支持トリフェニルホスフィン (0.034 g, 2.2 mmol/g)を反応混合物に加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をEtOAc (3 ml)および2% NaHCO3 aq. (1 ml)に注ぎ、5 min攪拌した。有機層をTop-Phase Separation Filter Tubeで濾過し、濾液を60 ℃の空気で吹き飛ばしてエバポレートした。残渣を分取HPLC (Actus Triart C18, MeCN/10 mM NH4HCO3 aq. 10:90→100:0で溶出)で精製した。純粋画分を合わせ、60 ℃の空気で吹き飛ばして濃縮した。現在生成した中間体を3.2M HCl/MeOH (1 ml)に溶解し、溶液を50 ℃で10分攪拌した。溶媒を60 ℃の空気で吹き飛ばして除去した。塩化エタンスルホニル (0.031 g)のTHF (1 ml)溶液を、攪拌しながら、残渣およびトリエチルアミン(0.036 g)のTHF (1 ml)溶液に滴下した。混合物を室温で5 h攪拌し、次いで60 ℃の空気で吹き飛ばして濃縮した。残渣を分取HPLC (Actus Triart C18, MeCN/10 mM NH4HCO3 aq. 5:95→100:0で溶出)で精製した。純粋画分を合わせ、60 ℃の空気で吹き飛ばして濃縮して標題化合物 (3.8 mg)を得た。
MS (API+), found: 411.2 (M+1)
実施例210
N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例209と同様の方法で合成した。
実施例211
1,5-アンヒドロ-2,3,4-トリデオキシ-6-O-[4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-DL-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例209と同様の方法で合成した。
実施例212
1,5-アンヒドロ-2,3,4-トリデオキシ-4-[(エチルスルホニル)アミノ]-6-O-[4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]-DL-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例209と同様の方法で合成した。
実施例213
N-[(1S,2S)-2-{[4-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}-4,4-ジフルオロシクロヘキシル]メタンスルホンアミド
A) 4-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール
1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(19.0 g)および1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール (17.7 g)のTHF (300 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。SiO2を加え、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (24.2 g)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 253.0 (M+1)
B) 1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
Pd2(dba)3 (0.478 g)、DPPF (0.578 g)、ジシアノ亜鉛(1.23 g)および4-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール (2.64 g)のDMF (40 ml)中混合物を、120 ℃、N2下4日攪拌した。室温まで冷却後、混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (1.57 g)を薄黄色固体として得た。
MS (API+), found: 200.1 (M+1)
C) 1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル (510 mg)、三塩化アルミニウム (2.05 g)およびドデカン-1-チオール (3.68 ml)のトルエン (20 ml)中混合物を、0 ℃で1 h攪拌した。混合物を1 M HCl aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (372 mg)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 186.0 (M+1)
D) N-[(1S,2S)-2-{[4-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}-4,4-ジフルオロシクロヘキシル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例209と同様の方法で合成した。
実施例214
N-[(1S,2S)-2-{[4-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェノキシ]メチル}-4,4-ジフルオロシクロヘキシル]メタンスルホンアミド
A) 1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
4-ブロモ-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール (4.99 g)、DPPF (1.020 g, 1.84 mmol)、ジシアノ亜鉛 (2.161 g)およびPd2(dba)3(0.843 g)のDMF (180 ml)中混合物を、120 ℃、N2下45 h攪拌した。rtに冷却後、混合物にSiO2を加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製し、次いでEtOAc-IPEから結晶化して標題化合物 (2.61 g)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 218.1 (M+1)
B) 1-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(2.00 g)およびドデカン-1-チオール (8.82 ml)のトルエン (80 ml)中混合物に、三塩化アルミニウム(14.7 g)を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃からrtで終夜攪拌した。混合物に1 M HCl aq.を0 ℃で加え、0 ℃で15 min攪拌した。沈殿物を集め、EtOAc-IPEから結晶化して標題化合物 (1.47 g)を薄黄色固体として得た。
MS (API+), found: 204.1 (M+1)
C) N-[(1S,2S)-2-{[4-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェノキシ]メチル}-4,4-ジフルオロシクロヘキシル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例209と同様の方法で合成した。
実施例215
N-((1S,2S)-2-((4-(5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メタンスルホンアミド
A) 5-ブロモ-3-フルオロ-2-(4-メトキシフェニル)ピリジン
2,5-ジブロモ-3-フルオロピリジン (6.7 g)、(4-メトキシフェニル)ボロン酸(4.79 g)、Pd(Ph3P)4(0.911 g)およびNa2CO3 (5.57 g)のDMEおよび水中混合物を、80 ℃、N2下終夜攪拌した。NHシリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (4.55 g)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 282.0 (M+1)
B) 5-フルオロ-6-(4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル
5-ブロモ-3-フルオロ-2-(4-メトキシフェニル)ピリジン(4.5 g)、DPPF (0.531 g)、ジシアノ亜鉛(1.87 g)およびPd2(dba)3 (0.438 g)のDMF (75 ml)中混合物を、100 ℃、N2下3 h攪拌した。混合物を飽和食塩水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (3.29 g)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 229.1 (M+1)
C) S-ドデシル 5-フルオロ-6-(4-ヒドロキシフェニル)ピリジン-3-カルボチオエート
5-フルオロ-6-(4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル (3.28 g)、AlCl3(9.58 g)および1-ドデカンチオール (14.5 g)のトルエン (150 ml)中混合物を、室温で3 h攪拌した。混合物を1 M HClで室温で中和し、EtOAc/EtOHで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をIPEで洗浄して標題化合物 (4.24 g)を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75-0.91 (3H, m), 1.13-1.48 (18H, m), 1.63 (2H, quin, J = 7.2 Hz), 3.11 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.86-6.99 (2H, m), 7.92 (2H, dd, J = 8.7, 1.1 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 11.7, 1.9 Hz), 8.95 (1H, t, J = 1.7 Hz), 10.11 (1H, s).
D) 5-フルオロ-6-(4-ヒドロキシフェニル)ニコチンアミド
S-ドデシル 5-フルオロ-6-(4-ヒドロキシフェニル)ピリジン-3-カルボチオエート (2 g)および8 M アンモニア(10 ml, MeOH溶液)のEtOH (50 ml)中混合物を、70 ℃で終夜攪拌した。S-ドデシル 5-フルオロ-6-(4-ヒドロキシフェニル)ピリジン-3-カルボチオエート(1.8 g)および8 M アンモニア (8 ml, MeOH溶液)のEtOH (50 ml)中混合物を、70 ℃で終夜攪拌した。各混合物を合わせた。混合物を1 M HCl aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (1.75 g)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 233.0 (M+1)
E) 5-フルオロ-6-(4-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル
5-フルオロ-6-(4-ヒドロキシフェニル)ニコチンアミド (185 mg)のピリジン (10 ml)中混合物に、TFAA (0.563 ml)を0 ℃で加えた。混合物を室温で2 h攪拌した。混合物を1 M HCl aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1 M HCl、sat. NaHCO3 aq.および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (136 mg)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 213.0 (M-1)
F) N-((1S,2S)-2-((4-(5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メタンスルホンアミド
tert-ブチル ((1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)カルバメート (0.096 g)および5-フルオロ-6-(4-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル (0.093 g)のDME (1 ml)溶液に、シアノメチレントリブチルホスホラン (0.104 g)を室温で加えた。混合物を100 ℃で3 h攪拌した。反応混合物をIPE (3 ml)およびH2O (1 ml)に注ぎ、5 min攪拌した。有機層を60 ℃の空気で吹き飛ばしてエバポレートした。残渣を分取HPLC (Actus Triart C18, MeCN/10 mM NH4HCO3 aq. 10:90→100:0で溶出)で精製した。純粋画分を合わせ、60 ℃の空気で吹き飛ばして濃縮した。残渣に0.36 M HCl/MeOH (1 ml)を加えた。混合物を50 ℃で1 h加熱し、次いで60 ℃の空気で吹き飛ばしてエバポレートした。残渣を分取HPLC (Actus Triart C18, MeCN/10 mM NH4HCO3 aq. 5:95→100:0で溶出) で精製した。純粋画分を合わせ、60 ℃の空気で吹き飛ばして濃縮して生成物を得た。MsCl (0.055 g)を、残渣およびDBU (0.073 g)のTHF (1 ml)溶液に室温で滴下した。混合物を室温で3 h攪拌し、次いで60 ℃の空気で吹き飛ばしてエバポレートした。残渣を分取HPLC(Actus Triart C18, MeCN/10 mM NH4HCO3 aq. 5:95→100:0で溶出)で精製した。純粋画分を合わせ、60 ℃の空気で吹き飛ばして濃縮して標題化合物 (9.5 mg)を得た。
MS (API+), found: 440.2 (M+1)
実施例216
N-[(1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-{[4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]メタンスルホンアミド
A) 4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノール
4-メトキシベンズアルデヒド オキシム (5 g)のDMF (49.4 ml)中混合物に、NCS (6.63 g)を0 ℃で加えた。混合物を室温で1 h攪拌した。Et3N (6.92 ml)およびプロプ-1-エン-2-イル アセテート(8.28 g)を、混合物に0 ℃で連続して加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和食塩水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製した。残渣をEtOAc-ヘキサンから結晶化して3,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,2,5-オキサジアゾール (0.186 g)を白色固体として得た。母液を減圧濃縮して3-(4-メトキシフェニル)-5-メチルイソオキサゾール(1.09 g)を白色固体として得た。1-ドデカンチオール (5.78 g)、AlCl3 (3.81 g)および3-(4-メトキシフェニル)-5-メチルイソオキサゾール(1.08 g)のトルエン (50 ml)中混合物を、0 ℃で1 h攪拌した。混合物を1 M HCl aq.で0 ℃でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (0.648 g)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 176.1 (M+1)
B) N-[(1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-{[4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例215と同様の方法で合成した。
実施例217
N-[(1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-{[3-フルオロ-4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例215と同様の方法で合成した。
実施例218
N-[(1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-{[2-フルオロ-4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]メタンスルホンアミド
A) 3-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド オキシム
3-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド (8 g)、酢酸ナトリウム(6.39 g)およびヒドロキシルアミン塩酸塩 (4.33 g)のEtOH (200 ml)中混合物を、80 ℃で終夜攪拌した。混合物を飽和食塩水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して標題化合物 (8.68 g)を薄黄色固体として得た。
MS (API+), found: 180.1 (M+1)
B) 3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルイソオキサゾール
3-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド オキシム (14 g)のDMF (200 ml)中混合物に、NCS (13.3 g)の混合物を0 ℃で加えた。混合物を室温で2 h攪拌した。プロプ-1-エン-2-イル アセテート (24 g)およびEt3N を溶液に0 ℃で滴下した。混合物を室温で2日攪拌した。混合物を飽和食塩水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して不純3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルイソオキサゾールを橙色油として得た。残渣をIPE-ヘキサンから粉末化して副生成物を得た。母液を濃縮して標題化合物 (5.26 g)を得た。
MS (API+), found: 208.1 (M+1)
C) 2-フルオロ-4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノール
3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルイソオキサゾール(5.2 g)、ドデカン-1-チオール (15.2 g)およびAlCl3(10.0 g)のトルエン (100 ml)中混合物を、室温で2h攪拌した。混合物を1 M HClで0 ℃でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して薄黄色油を得た。これをヘキサン-IPEから粉末化して標題化合物 (1.63 g)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 194.1 (M+1)
D) N-[(1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-{[2-フルオロ-4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例215と同様の方法で合成した。
実施例219
N-[(1S,2S)-2-{[4-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}-4,4-ジフルオロシクロヘキシル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例215と同様の方法で合成した。
実施例220
N-[(1S,2S)-2-{[4-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェノキシ]メチル}-4,4-ジフルオロシクロヘキシル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例215と同様の方法で合成した。
実施例221
N-[(1S,2S)-2-{[4-(5-シアノピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}-4,4-ジフルオロシクロヘキシル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例215と同様の方法で合成した。
実施例222
N-((1S,2S)-2-((4-(5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)エタンスルホンアミド
tert-ブチル ((1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)カルバメート (0.096 g)および5-フルオロ-6-(4-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル (0.093 g)のDME (1 ml)溶液に、シアノメチレントリブチルホスホラン (0.104 g)を室温で加えた。混合物を100 ℃で3 h攪拌した。反応混合物をIPE (3 ml)およびH2O (1 ml)に注ぎ、5 min攪拌した。有機層を60 ℃の空気で吹き飛ばしてエバポレートした。残渣を分取HPLC (Actus Triart C18, MeCN/10 mM NH4HCO3 aq. 10:90→100:0で溶出)で精製した。純粋画分を合わせ、60 ℃の空気で吹き飛ばして濃縮した。残渣に0.36 M HCl/MeOH (1 ml)を加えた。混合物を50 ℃で1 h加熱し、次いで60 ℃の空気で吹き飛ばしてエバポレートした。残渣を分取HPLC (Actus Triart C18, MeCN/10 mM NH4HCO3 aq. 5:95→100:0で溶出)で精製した。純粋画分を合わせ、60 ℃の空気で吹き飛ばして濃縮して生成物を得た。MsCl (0.055 g)を、残渣およびDBU (0.073 g)のTHF (1 ml)溶液に室温で滴下した。混合物を室温で3 h攪拌し、次いで60 ℃の空気で吹き飛ばしてエバポレートした。残渣を分取HPLC(Actus Triart C18, MeCN/10 mM NH4HCO3 aq. 5:95→100:0で溶出)で精製した。純粋画分を合わせ、60 ℃の空気で吹き飛ばして濃縮して標題化合物(8.7 mg)を得た。
MS (API+), found: 454.2 (M+1)
実施例223
N-[(1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-{[4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例222と同様の方法で合成した。
実施例224
N-[(1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-{[3-フルオロ-4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例222と同様の方法で合成した。
実施例225
N-[(1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-{[2-フルオロ-4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例222と同様の方法で合成した。
実施例226
N-[(1S,2S)-2-{[4-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}-4,4-ジフルオロシクロヘキシル]シクロプロパンスルホンアミド
標題化合物を実施例222と同様の方法で合成した。
実施例227
N-[(1S,2S)-2-{[4-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェノキシ]メチル}-4,4-ジフルオロシクロヘキシル]シクロプロパンスルホンアミド
標題化合物を実施例222と同様の方法で合成した。
実施例228
N-[(1S,2S)-2-{[4-(5-シアノピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}-4,4-ジフルオロシクロヘキシル]シクロプロパンスルホンアミド
標題化合物を実施例222と同様の方法で合成した。
実施例229
N-[(1S,2S)-2-{[4-(5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}-4,4-ジフルオロシクロヘキシル]シクロプロパンスルホンアミド
標題化合物を実施例222と同様の方法で合成した。
実施例230
N-[(1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-{[4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]シクロプロパンスルホンアミド
標題化合物を実施例222と同様の方法で合成した。
実施例231
N-[(1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-{[3-フルオロ-4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]シクロプロパンスルホンアミド
標題化合物を実施例222と同様の方法で合成した。
実施例232
N-[(1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-{[2-フルオロ-4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]シクロプロパンスルホンアミド
標題化合物を実施例222と同様の方法で合成した。
実施例233
N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メタンスルホンアミド
A) (3R,4S)-4-((4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩
tert-ブチル ((3R,4S)-4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート (177 mg)、4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェノール (189 mg)、Bu3P (0.378 ml)のトルエン (15 ml)中混合物に、ADDP (387 mg)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。EtOAcを混合物に加え、生じた不溶物質を濾別した。混合物を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製し、濃縮した。残渣をEtOAc (10 ml)に希釈し、4 N HCl/EtOAc (3 ml)を混合物に加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。4 N HCl/AcOEt (3 ml)を混合物に加え、これを室温で週末にわたって攪拌した。不溶物質を、EtOAcおよびIPEの混合物で洗浄し、集め、減圧乾燥して標題化合物 (182 mg)を薄黄色粉末として得た。
MS (API+), found: 319.1.
B) N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メタンスルホンアミド
塩化メタンスルホニル (0.159 ml)を、(3R,4S)-4-((4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩(182 mg)およびトリエチルアミン(0.714 ml)のTHF (6 ml)中混合物に加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。残渣をTHF-EtOAc/ヘキサンから0 ℃で結晶化して標題化合物 (133 mg)をオフホワイト色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.54-1.70 (1H, m), 1.78-1.96 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.99-3.11 (1H, m), 3.18-3.28 (2H, m), 3.80-3.95 (2H, m), 4.03-4.21 (2H, m), 7.02-7.10 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.91-7.95 (2H, m), 7.99-8.08 (2H, m), 8.59-8.69 (1H, m).
MS (API+), found: 397.1 (M+1)
実施例234
N-((3R,4S)-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メタンスルホンアミド
A) tert-ブチル((3R,4S)-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート
tert-ブチル ((3R,4S)-4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート (300 mg)、4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール (328 mg)、ADDP (491 mg)およびBu3P (0.480 ml)のトルエン (20 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (232 mg)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 408.2 (M+1)
B) N-((3R,4S)-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メタンスルホンアミド
tert-ブチル((3R,4S)-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート (232 mg)および4 M HCl/EtOAc (8 ml)の混合物を室温で終夜した。混合物にIPEを加え、生じた沈殿物を濾取し、IPEおよびヘキサンで洗浄した。残渣、Et3N (0.103 ml)およびMsCl (0.038 ml)のTHF (2 ml)中混合物を、室温で20 min攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中30% - 80% EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(68.0 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.69-1.99 (3H, m), 2.88 (3H, s), 3.11-3.22 (1H, m), 3.36-3.58 (2H, m), 3.95-4.04 (1H, m), 4.04-4.14 (2H, m), 4.19 (1H, dd, J = 11.1, 4.7 Hz), 4.64 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.93-7.03 (2H, m), 7.49-7.57 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.81 (1H, s).
実施例235
N-((3R,4S)-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メタンスルホンアミド
A) 1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール
4-ブロモ-2-フルオロ-1-メトキシベンゼン (25 g)、1H-ピラゾール (12.5 g)、サリチルアルドキシム (3.34 g)、炭酸セシウム (79 g)および酸化銅(I) (0.872 g)のCH3CN (200 ml)中混合物を脱気し、83 ℃、N2下64 h攪拌した。室温まで冷却後、混合物をセライトで濾過した。濾液にSiO2を加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (14.3 g)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 193.1 (M+1)
B) 4-クロロ-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール
NCS (8.68 g)および1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール (5 g)のTHF (200 ml)中混合物を、60 ℃で終夜攪拌した。室温まで冷却後、混合物にSiO2を加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (5.15 g)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 227.1 (M+1)
C) 4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェノール
臭化水素(25.7 ml, 48%)および4-クロロ-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール (5.15 g)のAcOH (100 ml)中混合物を、130 ℃で終夜攪拌した。減圧濃縮し、sat. NaHCO3 aq.を加え、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (4.70 g)をオフホワイト固体として得た。
MS (API+), found: 213.0 (M+1)
D) tert-ブチル((3R,4S)-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート
tert-ブチル ((3R,4S)-4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート (300 mg)、4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェノール(359 mg)、ADDP (491 mg)およびBu3P (0.480 ml)のトルエン (15 ml)中混合物を、室温で3日攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (231 mg)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 326.2 (M+1-Boc)
E) N-((3R,4S)-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メタンスルホンアミド
tert-ブチル((3R,4S)-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート (231 mg)および4 M HCl/EtOAc (10 ml)の混合物を室温で終夜攪拌した。混合物にIPEを加え、生じた沈殿物を濾取し、IPEおよびヘキサンで洗浄して(3R,4S)-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩 (188 mg)をオフホワイト固体として得た。(3R,4S)-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩 (94 mg)、Et3N (0.109 ml)およびMsCl (0.040 ml)のTHF(乾燥) (2 ml)中混合物を、室温で10 min攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (85 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.68-1.85 (1H, m), 1.85-2.03 (2H, m), 2.94 (3H, s), 3.17 (1H, dd, J = 11.0, 10.2 Hz), 3.36-3.58 (2H, m), 3.94-4.06 (1H, m), 4.09-4.25 (3H, m), 4.70 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.05 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.27-7.35 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J = 11.7, 2.6 Hz), 7.61 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 0.8 Hz).
実施例236
N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]エタンスルホンアミド
(3R,4S)-4-((4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩 (68 mg)、TEA (0.21 ml)および塩化エタンスルホニル (0.054 ml)のTHF (5.0 ml)混合物を、室温で12 h攪拌した。混合物にMeOHおよびシリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製し、続いてEtOAc-IPEから結晶化して標題化合物 (47 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.61 (1H, dd, J = 12.8, 5.1 Hz), 1.78-1.94 (2H, m), 2.89-3.00 (2H, m), 3.01-3.11 (1H, m), 3.19-3.29 (2H, m), 3.80-3.98 (2H, m), 4.00-4.20 (2H, m), 7.01-7.12 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.95 (2H, d, J = 1.9 Hz), 7.99-8.09 (2H, m), 8.64 (1H, t, J = 1.6 Hz).
実施例237
N-((1S,2S)-2-((4-(5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メタンスルホンアミド
A) tert-ブチル((1S,2S)-2-((4-(5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)カルバメート
tert-ブチル ((1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)カルバメート (200 mg)、5-フルオロ-6-(4-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル (210 mg)、ADDP (285 mg)およびBu3P (0.279 ml)のトルエン (12 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (289 mg)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 362.2 (M+1-Boc)
B) N-((1S,2S)-2-((4-(5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メタンスルホンアミド
tert-ブチル ((1S,2S)-2-((4-(5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)カルバメート (289 mg)および4 M HCl/EtOAc (10 ml)の混合物を室温で終夜攪拌した。生じた沈殿物を濾取し、IPEで洗浄した。残渣、Et3N (0.262 ml)およびMsCl (0.097 ml)のTHF (7 ml)中混合物を、室温で2 h攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (190 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.61-2.41 (7H, m), 2.84 (3H, s), 3.46-3.64 (1H, m), 4.02 (1H, dd, J = 9.3, 2.5 Hz), 4.21-4.34 (2H, m), 6.98-7.09 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J = 10.7, 1.8 Hz), 8.01-8.11 (2H, m), 8.73 (1H, t, J = 1.5 Hz).
実施例238
N-[(1S,2S)-2-{[4-(5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}-4,4-ジフルオロシクロヘキシル]エタンスルホンアミド
A) 6-(4-(((1S,2S)-2-アミノ-5,5-ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ)フェニル)-5-フルオロニコチノニトリル塩酸塩
tert-ブチル ((1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)カルバメート (360 mg)、5-フルオロ-6-(4-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル (349 mg)、Bu3P (0.670 ml)およびADDP (685 mg)のトルエン(40 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。EtOAcを混合物に加え、生じた不溶物質を濾別した。混合物を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製し、濃縮した。残渣をEtOAc (20 ml)に希釈し、混合物に4 M HCl/EtOAc (5 ml)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。不溶物質をEtOAcで洗浄し、集め、減圧乾燥して標題化合物 (385 mg)を黄色粉末として得た。
MS (API+), found: 362.1.
B) N-[(1S,2S)-2-{[4-(5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}-4,4-ジフルオロシクロヘキシル]エタンスルホンアミド
塩化エタンスルホニル (0.184 ml)を、6-(4-(((1S,2S)-2-アミノ-5,5-ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ)フェニル)-5-フルオロニコチノニトリル塩酸塩 (385 mg)およびトリエチルアミン(1.35 ml)のTHF (10 ml)中混合物に加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製し、濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサンから0 ℃で結晶化して標題化合物 (203 mg)をオフホワイト色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.75 (1H, m), 1.96-2.12 (5H, m), 2.19-2.32 (2H, m), 2.89-3.02 (2H, m), 4.03-4.24 (2H, m), 7.08-7.17 (2H, m), 7.23-7.31 (1H, m), 7.95-8.05 (2H, m), 8.47 (1H, dd, J = 11.6, 1.6 Hz), 8.95 (1H, t, J = 1.5 Hz).
MS (API+), found: 454.1 (M+1)
実施例239
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
A) 4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェノール
(4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(2.69 g)、2-ブロモ-5-クロロピリジン (2.5 g)、Na2CO3 (4.13 g)およびPd(Ph3P)4 (0.450 g)のDME (70 ml)および水 (15 ml)中混合物を、80 ℃、N2下終夜攪拌した。シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (2.09 g)を黄色固体として得た。
LC/MS [M+1]: 206.1
B) tert-ブチル((3RS,4SR)-3-((4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
Bu3P (0.320 ml)、ADDP (327 mg)、4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェノール (200 mg)およびtert-ブチル (3SR,4SR)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバメート (150 mg)のトルエン (20 ml)およびTHF(乾燥) (5 ml)中混合物を、室温で3日攪拌した。混合物を1 N NaOH aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1 N NaOH aq.および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (251 mg)を白色固体として得た。
LC/MS [M+1]: 419.1
C) N-((3RS,4SR)-3-((4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
EtOAc中4M塩化水素 (5 mL)およびtert-ブチル(3RS,4SR)-3-((4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバメート (155 mg)の混合物を、室温で30 min攪拌した。減圧濃縮した。残渣にTHF (25 mL)、Et3N (562 mg)およびMsCl (212 mg)を室温で加え、同温度で終夜攪拌した。シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製してN-((3RS,4SR)-3-((4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド (72.1 mg)を白色固体として得た。固体をIPE-EtOAc-ヘキサンから結晶化して標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43-1.73 (1H, m), 1.81-2.06 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.24-3.50 (3H, m), 3.85 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.93-4.09 (2H, m), 4.12-4.30 (1H, m), 6.94-7.09 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.91-7.96 (2H, m), 7.99-8.07 (2H, m), 8.64 (1H, t, J = 1.7 Hz).
実施例240
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
A) 4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノール
Pd(Ph3P)4 (0.524 g)、2-ブロモ-5-フルオロピリジン(2.66 g)、Na2CO3 (3.20 g)および4-ヒドロキシフェニルボロン酸(2.5 g)のDME (60 ml)および水 (12 ml)中混合物を、80 ℃、N2下2日攪拌した。シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(1.52 g)を薄黄色固体として得た。
LC/MS [M+1]: 190.1
B) tert-ブチル((3RS,4SR)-3-((4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
Bu3P (0.853 ml)、ADDP (873 mg)、4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノール (425 mg)およびtert-ブチル (3SR,4SR)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバメート (400 mg)のTHF(乾燥) (25 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を1 N NaOH aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1 N NaOH aq.および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (631 mg)を白色固体として得た。
LC/MS [M+1]: 403.2
C) N-((3RS,4SR)-3-((4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
2 M HCl/EtOH (5 ml)およびtert-ブチル (3RS,4SR)-3-((4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバメート(213 mg)の混合物を室温で1 h攪拌した。減圧濃縮した。残渣にTHF(乾燥) (25 ml)、トリエチルアミン(803 mg)および塩化エタンスルホニル (340 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (182 mg)を薄黄色固体として得た。固体をEtOAc-ヘキサン-IPEから再結晶して標題化合物を薄黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.47-1.72 (1H, m), 1.82-2.07 (2H, m), 2.97 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.21-3.46 (3H, m), 3.72-3.91 (1H, m), 3.93-4.09 (2H, m), 4.14-4.28 (1H, m), 6.94-7.09 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.67-7.85 (1H, m), 7.89-8.10 (3H, m), 8.59 (1H, d, J = 3.0 Hz).
実施例241
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミド
tert-ブチル((3RS,4SR)-3-((4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (183 mg)および2 M HCl/EtOH (5 ml)の混合物を室温で1 h攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した 有機層を分離し、sat. NaHCO3aq.および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣にTHF(乾燥) (25 ml)、DBU (0.686 ml)および塩化シクロプロパンスルホニル(192 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (61.8 mg)を白色固体として得た。固体をEtOAc-ヘキサンから結晶化して標題化合物を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.78-0.96 (4H, m), 1.52-1.71 (1H, m), 1.86-2.05 (2H, m), 2.52-2.64 (1H, m), 3.26-3.48 (3H, m), 3.76-3.91 (1H, m), 3.93-4.11 (2H, m), 4.22 (1H, dd, J = 9.7, 3.2 Hz), 6.95-7.09 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.70-7.86 (1H, m), 7.91-8.03 (3H, m), 8.59 (1H, d, J = 3.0 Hz).
実施例242
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミド
A) 4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェノール
(4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(3.87 g)、2-ブロモ-5-メチルチアゾール(2 g)、Pd(Ph3P)4 (0.389 g)およびNa2CO3 (3.57 g)のDME (50 ml)および水 (10 ml)中混合物を、80 ℃、N2下終夜攪拌した。シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (1.12 g)を白色固体として得た。
LC/MS [M+1]: 192.0
B) tert-ブチル((3RS,4SR)-3-((4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
Bu3P (0.320 ml)、ADDP (327 mg)、4-(5-メチルチアゾール-2-イル)フェノール (161 mg)およびtert-ブチル (3SR,4SR)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバメート (150 mg)のトルエン (25 ml)およびTHF(乾燥) (5 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を1 N NaOH aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1N NaOH aq.および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (260 mg)を白色アモルファス固体として得た。
LC/MS [M+1]: 405.2
C) N-((3RS,4SR)-3-((4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロパンスルホンアミド
tert-ブチル(3RS,4SR)-3-((4-(5-メチルチアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバメート(135 mg)および2 M HCl/EtOH (5 ml)の混合物を、室温で1 h攪拌した。減圧濃縮した。残渣にTHF(乾燥) (25 ml)、トリエチルアミン(507 mg)および塩化シクロプロパンスルホニル(235 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次いで、DBU (0.151 ml)を室温で加え、室温で3 h攪拌した。NHシリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して黄色油を得た。残渣を分取HPLC (L-カラム 2 ODS, 0.1% TFA含有アセトニトリル中H2Oで溶出)で精製した。所望の画分をsat. NaHCO3 aq.で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (12.2 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.72-0.98 (2H, m), 1.03-1.25 (2H, m), 1.60-1.81 (1H, m), 1.89-2.08 (1H, m), 2.13-2.26 (1H, m), 2.27-2.42 (1H, m), 2.71 (3H, s), 3.36-3.68 (3H, m), 3.92-4.19 (4H, m), 4.30 (1H, brs), 6.85-6.95 (2H, m), 7.38-7.48 (2H, m), 7.68 (1H, s).
LC/MS [M+1]: 409.1
実施例243
N-[(3RS,4SR)-3-{[3-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミド
A) 5-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピリジン
Na2CO3 (3.12 g)、Pd(Ph3P)4 (0.340 g)、2-ブロモ-5-フルオロピリジン (1.73 g)および(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸(2.5 g)のDME (50 ml)および水 (10 ml)中混合物を、80 ℃、N2下終夜攪拌した。シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (2.34 g)を白色固体として得た。
LC/MS [M+1]: 222.1
B) 3-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノール
1-ドデカンチオール (10.5 g)、AlCl3 (6.93 g)および5-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピリジン (2.3 g)のトルエン(50 ml)中混合物を、0 ℃で3 h攪拌した。混合物を1 N HCl aq.で0 ℃でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、sat. NaHCO3aq.および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をヘキサンから粉末化して標題化合物 (1.79 g)を白色固体として得た。
LC/MS [M+1]: 208.0
C) tert-ブチル((3RS,4SR)-3-((3-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
Bu3P (0.853 ml)、ADDP (873 mg)、3-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノール (466 mg)およびtert-ブチル ((3SR,4SR)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (400 mg)のTHF(乾燥) (25 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を1 N NaOH aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1 N NaOH aq.および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (606 mg)を白色固体として得た。
LC/MS [M+1]: 421.2
D) N-((3RS,4SR)-3-((3-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロパンスルホンアミド
2 M HCl/EtOH (5 ml)およびtert-ブチル ((3RS,4SR)-3-((3-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (200 mg)の混合物を室温で1 h攪拌した。減圧濃縮した。残渣にTHF(乾燥) (25 ml)、トリエチルアミン(722 mg)、DBU (0.717 ml)および塩化シクロプロパンスルホニル(334 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。sat. NaHCO3 aq.およびシリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (51.0 mg)を薄黄色固体として得た。固体をEtOAc-ヘキサンから結晶化して標題化合物を薄黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.81-0.97 (4H, m), 1.62 (1H, qd, J = 11.9, 4.5 Hz), 1.81-2.06 (2H, m), 2.54-2.67 (1H, m), 3.25-3.47 (3H, m), 3.80-3.91 (1H, m), 3.96-4.09 (2H, m), 4.22 (1H, dd, J = 10.0, 3.2 Hz), 6.85-7.00 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.72-7.95 (3H, m), 8.67 (1H, d, J = 1.9 Hz).
実施例244
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
A) 5-クロロ-2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピリジン
Pd(Ph3P)4 (0.450 g)、2-ブロモ-5-クロロピリジン (2.5 g)、Na2CO3 (4.13 g)および(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸(2.5 g)のDME (50 ml)および水 (10 ml)中混合物を、80 ℃、N2下終夜攪拌した。混合物にNH シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して5-クロロ-2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピリジン(3.02 g)を白色固体として得た。
LC/MS [M+1]: 238.0
B) 4-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-フルオロフェノール
1-ドデカンチオール (12.9 g)および5-クロロ-2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピリジン (3.02 g)のトルエン(50 ml)中混合物を、室温で2 h攪拌した。混合物を1 M HCl aq.で0 ℃でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、sat. NaHCO3 aq.および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (2.67 g)を白色固体として得た。
LC/MS [M+1]: 224.2
C) tert-ブチル((3RS,4SR)-3-((4-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-フルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
Bu3P (0.853 ml)、ADDP (873 mg)、4-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-フルオロフェノール(503 mg)およびtert-ブチル((3SR,4SR)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (400 mg)のTHF(乾燥) (20 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を1 N NaOH aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1 N NaOH aq.および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (697 mg)を白色固体として得た。
LC/MS [M+1]: 437.2
D) N-((3RS,4SR)-3-((4-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-フルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
tert-ブチル((3RS,4SR)-3-((4-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-フルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (204 mg)およびEtOH中2M塩化水素(5 ml)の混合物を、室温で1 h攪拌した。減圧濃縮した。残渣にTHF(乾燥) (25 ml)、トリエチルアミン(709 mg)および塩化メタンスルホニル (267 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。sat. NaHCO3 aq.およびシリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (152 mg)を白色固体として得た。固体をEtOAc-ヘキサン-IPEから結晶化して所望の生成物を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.59 (1H, qd, J = 11.9, 4.5 Hz), 1.81-2.03 (2H, m), 2.91 (3H, s), 3.23-3.47 (3H, m), 3.78-3.93 (1H, m), 3.96-4.10 (2H, m), 4.13-4.23 (1H, m), 6.88-7.01 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.7, 1.5 Hz), 7.85-7.95 (1H, m), 8.00 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 8.72 (1H, d, J = 2.3 Hz).
実施例245
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
A) 5-クロロ-2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピリジン
Na2CO3 (4.13 g)、Pd(Ph3P)4 (0.450 g)、2-ブロモ-5-クロロピリジン (2.5 g)および(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸(2.5 g)のDME (50 ml)および水 (10 ml)中混合物を、80 ℃、N2下終夜攪拌した。NH-シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (2.77 g)を白色固体として得た。
LC/MS [M+1]: 238.0
B) 4-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロフェノール
1-ドデカンチオール (11.7 g)、AlCl3 (7.71 g)および5-クロロ-2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピリジン (2.75 g)のトルエン(50 ml)中混合物を、室温で2 h攪拌した。混合物を1 M HCl aq.で0 ℃でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、sat. NaHCO3 aq.および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (2.48 g)を白色固体として得た。
LC/MS [M+1]: 224.0
C) tert-ブチル((3RS,4SR)-3-((4-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
Bu3P (0.853 ml)、ADDP (873 mg)、4-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロフェノール(503 mg)およびtert-ブチル((3SR,4SR)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (400 mg)のTHF(乾燥) (20 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を1 N NaOH aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1 N NaOH aq.および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (770 mg)を白色固体として得た。
LC/MS [M+23]: 459.2
D) N-((3RS,4SR)-3-((4-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
tert-ブチル((3RS,4SR)-3-((4-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (253 mg)および2 M HCl/EtOH (5 ml)の混合物を室温で1 h攪拌した。減圧濃縮した。残渣にTHF(乾燥) (25 ml)、トリエチルアミン(879 mg)および塩化メタンスルホニル (332 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。sat. NaHCO3aq.およびシリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(183 mg)を白色固体として得た。固体をEtOAc-ヘキサン-IPEから結晶化して標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.69 (1H, m), 1.86-2.04 (2H, m), 2.87-2.97 (3H, m), 3.26-3.46 (3H, m), 3.86 (1H, d, J = 10.2 Hz), 3.96-4.16 (2H, m), 4.19-4.36 (1H, m), 7.19-7.38 (2H, m), 7.85-8.07 (4H, m), 8.59-8.73 (1H, m).
実施例246
N-[(3R,4S)-3-{[4-(5-シアノピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミド
A) 6-(4-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル
Pd(Ph3P)4 (0.838 g)、Na2CO3 (11.53 g)、6-ブロモニコチノニトリル (6.63 g)および(4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(7.5 g)のDME (150 ml)および水 (25 ml)中混合物を、80 ℃、N2下2日攪拌した。シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (6.69 g)を薄黄色固体として得た。
LC/MS [M+1]: 197.0
B) tert-ブチル((3R,4S)-3-((4-(5-シアノピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
Bu3P (0.853 ml)、ADDP (873 mg)、6-(4-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル (407 mg)およびtert-ブチル ((3S,4S)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (400 mg)のTHF(乾燥) (20 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を1 N NaOH aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1 N NaOH aq.および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (612 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 1.48-1.68 (1H, m), 1.89-2.13 (2H, m), 3.32 (1H, t, J = 10.9 Hz), 3.48 (1H, td, J = 11.7, 1.5 Hz), 3.67 (1H, qd, J = 10.2, 4.0 Hz), 3.81-3.94 (1H, m), 4.01 (1H, dd, J = 11.5, 2.8 Hz), 4.14 (1H, dd, J = 9.6, 3.6 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 11.5, 3.2 Hz), 4.53 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92-7.06 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.98-8.07 (2H, m), 8.89 (1H, d, J = 1.5 Hz).
C) N-[(3R,4S)-3-{[4-(5-シアノピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミド
tert-ブチル((3R,4S)-3-((4-(5-シアノピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (210 mg)および2 M HCl/EtOH (5 ml)の混合物を室温で1 h攪拌した。減圧濃縮した。残渣にTHF(乾燥) (25 ml)、トリエチルアミン(778 mg)、DBU (0.773 ml)および塩化シクロプロパンスルホニル(361 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。sat. NaHCO3 aq.およびシリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (118 mg)を薄黄色固体として得た。固体をEtOAc-ヘキサン-IPEから結晶化して標題化合物を薄黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75-0.96 (4H, m), 1.51-1.70 (1H, m), 1.81-2.06 (2H, m), 2.52-2.63 (1H, m), 3.34-3.46 (3H, m), 3.78-3.93 (1H, m), 3.97-4.10 (2H, m), 4.24 (1H, dd, J = 9.8, 3.0 Hz), 7.02-7.12 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.08-8.19 (3H, m), 8.31 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 8.96-9.14 (1H, m).
実施例247
N-[(3R,4S)-3-{[3-フルオロ-4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
A) 1-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシメタンイミン
酢酸ナトリウム(13.6 g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩 (8.43 g)および2-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド (17 g)のEtOH (200 ml)中混合物を、80 ℃で2日攪拌した。混合物を飽和食塩水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して標題化合物 (18.7 g)を黄色固体として得た。
LC/MS [M+1]: 170.1
B) 3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-1,2-オキサゾール
NCS (17.5 g)を、2-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド オキシム (18.5 g)のDMF (300 ml)溶液に0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で2 hおよび室温で1 h攪拌した。プロプ-1-エン-2-イル アセテート(16.4 g)およびトリエチルアミン(76 ml)を0 ℃で連続して加え、室温で終夜攪拌した。混合物を飽和食塩水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (6.44 g)を黄色油として得た。
LC/MS [M+1]: 208.1
C) 3-フルオロ-4-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)フェノール
1-ドデカンチオール (31.3 g)、3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルイソオキサゾール(6.4 g)およびAlCl3 (20.6 g)のトルエン (300 ml)中混合物を、室温で3 h攪拌した。混合物を1 N HCl aq.で0 ℃でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製した。残渣をIPE-ヘキサンで洗浄して標題化合物 (2.57 g)を薄黄色固体として得た。
LC/MS [M+1]: 194.0
D) tert-ブチル((3R,4S)-3-((3-フルオロ-4-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
tert-ブチル ((3S,4S)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (400 mg)、3-フルオロ-4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノール (370 mg)、トリブチルホスフィン(700 mg)およびADDP (873 mg)のTHF(乾燥) (25 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。合物を1 N NaOH aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1 N NaOH aq.および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (662 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (9H, s), 1.48-1.68 (1H, m), 1.88-2.03 (2H, m), 2.47 (3H, d, J = 0.8 Hz), 3.23-3.38 (1H, m), 3.47 (1H, td, J = 11.9, 2.3 Hz), 3.57-3.73 (1H, m), 3.75-3.91 (1H, m), 3.94-4.30 (3H, m), 4.43-4.61 (1H, m), 6.37 (1H, dd, J = 3.8, 0.8 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 12.6, 2.4 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.86 (1H, t, J = 8.5 Hz).
E) N-((3R,4S)-3-((3-フルオロ-4-(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
tert-ブチル((3R,4S)-3-((3-フルオロ-4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (180 mg)および2 M HCl/EtOH (5 ml)の混合物を室温で1 h攪拌した。減圧濃縮した。残渣にTHF(乾燥) (25 ml)、トリエチルアミン(672 ml)および塩化メタンスルホニル (254 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。sat. NaHCO3 aq.およびシリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (134 mg)を白色固体として得た。固体をEtOAc-ヘキサン-IPEから結晶化して標題化合物をオフホワイト固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.71 (1H, qd, J = 12.1, 4.5 Hz), 1.89-2.09 (1H, m), 2.10-2.26 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.90 (3H, s), 3.35-3.74 (3H, m), 3.95-4.23 (4H, m), 4.44 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.37 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 12.6, 2.4 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.88 (1H, t, J = 8.7 Hz).
実施例248
N-[(3R,4S)-3-{[3-フルオロ-4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
tert-ブチル((3R,4S)-3-((3-フルオロ-4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (210 mg)および2 M HCl/EtOH (5 ml)の混合物を室温で1 h攪拌した。減圧濃縮した。残渣にTHF(乾燥) (25 ml)、トリエチルアミン(784 mg)および塩化エタンスルホニル (332 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。sat. NaHCO3 aq.およびシリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (138 mg)を薄黄色固体として得た。固体をEtOAc-ヘキサン-IPEから結晶化して標題化合物を薄黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.61-1.80 (1H, m), 1.85-2.07 (1H, m), 2.08-2.23 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.98 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.37-3.68 (3H, m), 3.92-4.18 (4H, m), 4.26 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.38 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 12.4, 2.6 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.88 (1H, t, J = 8.7 Hz).
実施例249
N-[(3R,4S)-3-{[3-フルオロ-4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミド
tert-ブチル ((3R,4S)-3-((3-フルオロ-4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (220 mg)および2 M HCl/EtOH (5 ml)の混合物を室温で1 h攪拌した。減圧濃縮した。残渣にTHF(乾燥) (25 ml)、トリエチルアミン(822 mg)、DBU (0.816 ml)および塩化シクロプロパンスルホニル(380 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。sat. NaHCO3 aq.およびシリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (117 mg)を薄黄色固体として得た。固体をEtOAc-ヘキサン-IPEから結晶化して標題化合物を薄黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.76-0.95 (2H, m), 1.03-1.23 (2H, m), 1.62-1.81 (1H, m), 1.91-2.07 (1H, m), 2.13-2.25 (1H, m), 2.36 (1H, tt, J = 8.0, 4.9 Hz), 2.47 (3H, d, J = 0.8 Hz), 3.36-3.65 (3H, m), 3.93-4.21 (4H, m), 4.35 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.37 (1H, dd, J = 3.8, 0.8 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 12.4, 2.3 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.87 (1H, t, J = 8.5 Hz).
実施例250
N-[(3R,4S)-3-{[2,3-ジフルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
A) 2-(2,3-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-5-フルオロピリジン
Na2CO3 (3.85 g)、Pd(Ph3P)4 (0.419 g)、2-ブロモ-5-フルオロピリジン (2.128 g)および(2,3-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸(2.5 g)のDME (50 ml)および水 (10 ml)中混合物を、80 ℃、N2下終夜攪拌した。シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (2.83 g)を白色固体として得た。
LC/MS [M+1]: 240.1
B) 2,3-ジフルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノール
AlCl3 (4.68 g)、1-ドデカンチオール (7.11 g)および2-(2,3-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-5-フルオロピリジン (2.8 g)のトルエン (30 ml)中混合物を、室温で3 h攪拌した。混合物を1 N HCl aq.で0 ℃でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、sat. NaHCO3 aq.および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をヘキサンから粉末化して標題化合物(2.83 g)を白色固体として得た。
LC/MS [M+1]: 226.0
C) tert-ブチル((3R,4S)-3-((2,3-ジフルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
Bu3P (0.853 ml)、ADDP (873 mg)、2,3-ジフルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノール (467 mg)およびtert-ブチル((3S,4S)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (400 mg)のTHF(乾燥) (25 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を1 N NaOH aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1 N NaOH aq.および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (139 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37-1.73 (10H, m), 1.89-2.15 (2H, m), 3.26-3.40 (1H, m), 3.40-3.55 (1H, m), 3.57-3.74 (1H, m), 3.88-4.07 (2H, m), 4.14-4.33 (2H, m), 4.47-4.59 (1H, m), 6.78-6.88 (1H, m), 7.47 (1H, td, J = 8.5, 3.0 Hz), 7.66 (1H, td, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.75 (1H, ddd, J = 8.7, 4.4, 1.7 Hz), 8.54 (1H, d, J = 3.0 Hz).
D) N-[(3R,4S)-3-{[2,3-ジフルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
tert-ブチル((3R,4S)-3-((2,3-ジフルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (68 mg)および2 M HCl/EtOH (5 ml)の混合物を室温で1 h攪拌した。減圧濃縮した。残渣にTHF(乾燥) (15 ml)、トリエチルアミン(235 mg)および塩化エタンスルホニル (100 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。sat. NaHCO3 aq.およびシリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (21.5 mg)を薄黄色ガムとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.62-1.79 (1H, m), 1.97-2.09 (1H, m), 2.12-2.22 (1H, m), 2.97-3.08 (2H, m), 3.41-3.68 (3H, m), 4.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.10-4.24 (4H, m), 6.81-6.91 (1H, m), 7.47 (1H, td, J = 8.3, 3.0 Hz), 7.63-7.79 (2H, m), 8.55 (1H, d, J = 3.0 Hz).
LC/MS [M+1]: 431.1
実施例251
N-[(3R,4S)-4-{[4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]エタンスルホンアミド
A) 4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)フェノール
Na2CO3 (5.69 g)、Pd(Ph3P)4 (0.465 g)、2-ブロモ-3,5-ジフルオロピリジン (2.60 g)および(4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(3.7 g)のDME (75 ml)および水 (15 ml)中混合物を、80 ℃、N2下2日攪拌した。シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(2.10 g)を薄黄色固体として得た。
LC/MS [M+1]: 208.1
B) tert-ブチル((3R,4S)-4-((4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート
Bu3P (0.853 ml)、ADDP (873 mg)、4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)フェノール (466 mg)およびtert-ブチル ((3R,4S)-4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート (400 mg)のTHF(乾燥) (25 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を1 N NaOH aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1 N NaOH aq.および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (443 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (9H, s), 1.56-1.76 (1H, m), 1.84-2.06 (2H, m), 3.01-3.16 (1H, m), 3.32-3.49 (1H, m), 3.52-3.72 (1H, m), 3.85-4.22 (4H, m), 4.42-4.62 (1H, m), 6.93-7.04 (2H, m), 7.21-7.34 (1H, m), 7.82-7.94 (2H, m), 8.40 (1H, d, J = 2.3 Hz).
C) N-((3R,4S)-4-((4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エタンスルホンアミド
tert-ブチル((3R,4S)-4-((4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート (145 mg)および2 M HCl/EtOH (5 ml)の混合物を室温で1 h攪拌した。減圧濃縮した。残渣にTHF(乾燥) (25 ml)、トリエチルアミン(523 mg)および塩化エタンスルホニル (222 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。sat. NaHCO3 aq.およびシリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(89 mg)を薄黄色固体として得た。固体をEtOAc-ヘキサンから結晶化して標題化合物を薄黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.73-2.02 (3H, m), 2.97 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.12-3.23 (1H, m), 3.35-3.58 (2H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.12 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.22 (1H, d, J = 6.1 Hz), 4.34-4.45 (1H, m), 6.93-7.06 (2H, m), 7.21-7.32 (1H, m), 7.84-7.96 (2H, m), 8.41 (1H, s).
実施例252
N-[(3R,4S)-3-{[4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
A) 4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェノール
Pd(Ph3P)4 (0.916 g)、Na2CO3 (8.40 g)、2-クロロ-5-フルオロピリミジン(3.5 g)および(4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(5.46 g)のDME (70 ml)および水 (15 ml)中混合物を、80 ℃、N2下終夜攪拌した。シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (3.17 g)を白色固体として得た。
LC/MS [M+1]: 191.1
B) tert-ブチル((3R,4S)-3-((4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
tert-ブチル ((3S,4S)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (250 mg)、4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェノール (267 mg)、トリブチルホスフィン(437 mg)およびADDP (545 mg)のTHF(乾燥) (25 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を1 N NaOH aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1 N NaOH aq.および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (374 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 1.47-1.68 (1H, m), 1.92-2.12 (2H, m), 3.23-3.39 (1H, m), 3.48 (1H, td, J = 11.7, 2.3 Hz), 3.58-3.76 (1H, m), 3.80-3.93 (1H, m), 3.94-4.06 (1H, m), 4.13 (1H, dd, J = 9.8, 3.8 Hz), 4.18-4.32 (1H, m), 4.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.92-7.03 (2H, m), 8.26-8.37 (2H, m), 8.60 (2H, s).
C) N-((3R,4S)-3-((4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
tert-ブチル((3R,4S)-3-((4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (190 mg)および4 M HCl/EtOAc (5 ml)の混合物を室温で1 h攪拌した。減圧濃縮した。残渣にTHF(乾燥) (25 ml)、トリエチルアミン(715 mg)および塩化エタンスルホニル (303 mg)を室温で加えた。混合物を室温で 1 h攪拌した。sat. NaHCO3およびシリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (101 mg)を薄黄色固体として得た。固体をEtOAc-ヘキサンから結晶化して標題化合物を薄黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51-1.69 (1H, m), 1.85-2.02 (2H, m), 2.97 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.32-3.43 (3H, m), 3.79-3.90 (1H, m), 3.95-4.09 (2H, m), 4.20 (1H, dd, J = 9.8, 3.0 Hz), 7.01-7.12 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.23-8.33 (2H, m), 8.92 (2H, s).
実施例253
N-[(3R,4S)-3-{[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
A) 4-(5-クロロピリミジン-2-イル)フェノール
Pd(Ph3P)4 (1.07 g)、Na2CO3 (9.82 g)、2,5-ジクロロピリミジン(4.6 g)および(4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(5.11 g)のDME (70 ml)および水 (15 ml)中混合物を、80 ℃、N2下終夜攪拌した。シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (2.76 g)を白色固体として得た。
MS(API-), found: 205.0.
B) tert-ブチル((3R,4S)-3-((4-(5-クロロピリミジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
tert-ブチル ((3S,4S)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (250 mg)、4-(5-クロロピリミジン-2-イル)フェノール (335 mg)、トリブチルホスフィン(437 mg)およびADDP (545 mg)のTHF (25 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を1 N NaOH aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1 N NaOH aq.および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (367 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (9H, s), 1.48-1.67 (1H, m), 1.92-2.09 (2H, m), 3.20-3.40 (1H, m), 3.48 (1H, td, J = 11.7, 2.3 Hz), 3.58-3.74 (1H, m), 3.79-3.94 (1H, m), 3.95-4.06 (1H, m), 4.14 (1H, dd, J = 9.6, 3.6 Hz), 4.18-4.32 (1H, m), 4.52 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.92-7.01 (2H, m), 8.28-8.41 (2H, m), 8.68 (2H, s).
C) N-((3R,4S)-3-((4-(5-クロロピリミジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
tert-ブチル((3R,4S)-3-((4-(5-クロロピリミジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (200 mg)およびEtOAc中4N塩化水素(5 ml)の混合物を室温で1 h攪拌した。減圧濃縮した。残渣にTHF (25 ml)、トリエチルアミン(723 mg)および塩化エタンスルホニル (306 mg)を室温で加えた。混合物を室温で1 h攪拌した。sat. NaHCO3 aq.およびシリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (146 mg)を薄黄色固体として得た。固体をEtOAc-ヘキサン-IPEから結晶化して標題化合物を薄黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48-1.72 (1H, m), 1.85-2.03 (2H, m), 2.98 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.32-3.44 (3H, m), 3.78-3.90 (1H, m), 3.96-4.09 (2H, m), 4.14-4.24 (1H, m), 7.01-7.12 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.27-8.35 (2H, m), 8.94 (2H, s).
実施例254
N-[(3R,4S)-3-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
A) tert-ブチル((3R,4S)-3-((4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
tert-ブチル ((3S,4S)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (100 mg)、4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェノール (116 mg)、ADDP (164 mg)およびBu3P (0.160 ml)のトルエン (8 ml)中混合物を、室温で週末にかけて攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー(NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (156 mg)を白色固体として得た。
MS(API+), found: 419.2.
B) N-((3R,4S)-3-((4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
tert-ブチル((3R,4S)-3-((4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (750 mg)および4 M HCl/EtOAc (5 ml)の混合物を室温で1 h攪拌した。減圧濃縮した。残渣にTHF (25 ml)、トリエチルアミン(2.72 g)および塩化メタンスルホニル (1.03 g)を室温で加えた。混合物を室温で2日攪拌した。sat. NaHCO3 aq.およびシリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (568 mg)を白色固体として得た。固体をEtOAc-ヘキサン-IPEから結晶化して標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46-1.71 (1H, m), 1.81-2.05 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.32-3.47 (3H, m), 3.77-3.91 (1H, m), 3.94-4.10 (2H, m), 4.18 (1H, dd, J = 9.8, 3.0 Hz), 6.95-7.10 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.94 (2H, d, J = 1.1 Hz), 8.03 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.64 (1H, t, J = 1.5 Hz).
実施例255
N-[(3R,4S)-3-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミドまたはN-[(3S,4R)-3-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
N-((3RS,4SR)-3-((4-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-フルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド (89.5 mg)のラセミ混合物を、HPLC (カラム: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mmID × 500 mmL, ダイセル化学工業, 移動相: EtOH)で分離して、保持時間の短い標題化合物(38.9 mg)を白色固体として得た。
MS(API+), found: 414.9.
実施例256
N-[(3R,4S)-3-{[4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミド
A) 4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノール
Pd(Ph3P)4 (0.418 g)、2,5-ジクロロ-3-フルオロピリジン(2 g)、Na2CO3 (3.83 g)および(4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(3.32 g)のDME (50 ml)および水 (10 ml)中混合物を、80 ℃、N2下終夜攪拌した。シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (1.94 g)を白色固体として得た。
MS(API+), found: 224.0.
B) tert-ブチル((3R,4S)-3-((4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
Bu3P (0.427 ml)、ADDP (436 mg)、4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノール (232 mg)およびtert-ブチル ((3S,4S)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (200 mg)のTHF (20 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を1 M NaOH aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1 M NaOH aq.および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (298 mg)を白色固体として得た。
MS(API+), found: 437.2.
C) N-[(3R,4S)-3-{[4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミド
tert-ブチル((3R,4S)-3-((4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (291 mg)および2 M HCl/EtOH (5 ml)の混合物を室温で1 h攪拌した。減圧濃縮した。残渣にTHF (20 ml)、トリエチルアミン(1.01 g)、DBU (1.00 ml)および塩化シクロプロパンスルホニル(468 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。sat. NaHCO3 aq.およびシリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (211 mg)を白色固体として得た。固体をEtOAc-ヘキサン-IPEから結晶化して標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.76-1.00 (4H, m), 1.47-1.77 (1H, m), 1.81-2.06 (2H, m), 2.53-2.64 (1H, m), 3.29-3.47 (3H, m), 3.80-3.92 (1H, m), 3.93-4.11 (2H, m), 4.23 (1H, dd, J = 10.0, 3.2 Hz), 7.02-7.12 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.80-7.93 (2H, m), 8.15 (1H, dd, J = 11.3, 1.9 Hz), 8.53-8.63 (1H, m).
実施例257
N-[(3R,4S)-3-{[4-(5-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
A) 2-(4-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール
(4-メトキシフェニル)ボロン酸(25 g)、2-ブロモチアゾール(18.0 g)、Na2CO3 (23.3 g)およびPd(Ph3P)4 (2.53 g)のDME (250 ml)および水 (50 ml)中混合物を、80 ℃、N2下終夜攪拌した。シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)およびカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(9.86 g)を無色油として得た。
MS(API+), found: 192.0.
B) 5-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール
2-(4-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール(1.15 g)のTHF (25 ml)中混合物に、n-BuLi (5.64 ml、ヘキサン中1.6M)を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃、N2下1.5 h攪拌した。NCS (0.883 g)を混合物に0 ℃で加えた。混合物を室温、N2下2 h攪拌した。混合物をsat. NH4Cl aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して5-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール(0.626 g)を薄黄色固体として得た。
MS(API+), found: 226.1.
C) 4-(5-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)フェノール
5-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)-1,3-チアゾール(1.2 g)、1-ドデカンチオール (3.23 g)およびAlCl3 (2.13 g)のトルエン (35 ml)中混合物を、0 ℃で1 hおよび室温で1 h攪拌した。混合物を1 N HCl aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をヘキサンから粉末化して標題化合物 (1.00 g)を黄色固体として得た。
MS(API-), found: 209.9.
D) tert-ブチル((3R,4S)-3-((4-(5-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
tert-ブチル ((3S,4S)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (400 mg)、4-(5-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)フェノール (439 mg)、Bu3P (0.853 ml)およびADDP (873 mg)のTHF (25 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を1 N NaOH aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1 M NaOH aq.および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (621 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (9H, s), 1.48-1.68 (1H, m), 1.88-2.08 (2H, m), 3.31 (1H, t, J = 11.1 Hz), 3.48 (1H, td, J = 11.8, 2.1 Hz), 3.57-3.75 (1H, m), 3.77-3.92 (1H, m), 3.94-4.05 (1H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 4.16-4.31 (1H, m), 4.52 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.85-6.98 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.72-7.84 (2H, m).
E) N-((3R,4S)-3-((4-(5-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
tert-ブチル((3R,4S)-3-((4-(5-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (230 mg)および2 M HCl/EtOH (5 ml)の混合物を室温で1 h攪拌した。減圧濃縮した。残渣にTHF (25 ml)、トリエチルアミン(822 mg)および塩化エタンスルホニル (348 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。sat. NaHCO3 aq.およびシリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (146 mg)を薄黄色ガムとして得た。固体をEtOAc-ヘキサンから粉末化して標題化合物を薄黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.68 (1H, m), 1.83-2.00 (2H, m), 2.97 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.25-3.43 (3H, m), 3.77-3.90 (1H, m), 3.96-4.07 (2H, m), 4.13-4.21 (1H, m), 6.98-7.10 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.78-7.86 (2H, m), 7.87 (1H, s).
実施例258
1,5-アンヒドロ-2,3,4-トリデオキシ-4-[(エチルスルホニル)アミノ]-6-O-[4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェニル]-D-erythro-ヘキシトール
A) tert-ブチル((2S,3S)-2-((4-(5-メチルチアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート
tert-ブチル ((2S,3S)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート (150 mg)、4-(5-メチルチアゾール-2-イル)フェノール (149 mg)、Bu3P (0.320 ml)およびADDP (327 mg)のTHF (10 ml)中混合物を室温で3日攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (48.5 mg)を白色固体として得た。
MS(API+), found: 405.2.
B) 1,5-アンヒドロ-2,3,4-トリデオキシ-4-((エチルスルホニル)アミノ)-6-O-(4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェニル)-D-erythro-ヘキシトール
tert-ブチル((2S,3S)-2-((4-(5-メチルチアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート (45 mg)および2 M HCl/EtOH (3 ml)の混合物を室温で1 h攪拌した。減圧濃縮した。残渣にTHF (15 ml)、トリエチルアミン(169 mg)および塩化エタンスルホニル (71.5 mg)を室温で加えた。混合物を室温で1 h攪拌した。sat. NaHCO3 aq.およびシリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製した。残渣を分取HPLC (L-カラム 2 ODS、0.1% TFA含有アセトニトリル中H2Oで溶出)で精製した。所望の画分をsat. NaHCO3 aq.で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して標題化合物 (3.20 mg)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.39-1.53 (1H, m), 1.67-1.93 (2H, m), 2.33-2.45 (1H, m), 2.49 (3H, d, J = 1.1 Hz), 2.97 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.37-3.59 (3H, m), 3.98-4.08 (1H, m), 4.11 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.17-4.25 (1H, m), 4.27-4.35 (1H, m), 6.92-7.04 (2H, m), 7.41-7.46 (1H, m), 7.76-7.85 (2H, m).
実施例259
N-[(1S,2S)-2-{[4-(5-シアノピリミジン-2-イル)フェノキシ]メチル}-4,4-ジフルオロシクロヘキシル]メタンスルホンアミド
A) 2-(4-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-5-カルボニトリル
4-(5-クロロピリミジン-2-イル)フェノール (1.5 g)、ジシアノ亜鉛 (0.852 g)、DPPF (0.402 g)およびPd2(dba)3 (0.332 g)のDMF (10 ml)中混合物を、120 ℃、N2下終夜攪拌した。混合物を飽和食塩水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (0.431 g)をオフホワイト固体として得た。
MS(API+), found: 197.99.
B) tert-ブチル((1S,2S)-2-((4-(5-シアノピリミジン-2-イル)フェノキシ)メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)カルバメート
Bu3P (0.930 ml)、ADDP (951 mg)、tert-ブチル ((1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)カルバメート (500 mg)および2-(4-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-5-カルボニトリル (409 mg)のトルエン (25 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (690 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (9H, s), 1.49-1.69 (2H, m), 1.69-2.27 (4H, m), 2.44 (1H, brs), 3.52-3.71 (1H, m), 3.91-4.04 (1H, m), 4.05-4.18 (1H, m), 4.35-4.54 (1H, m), 6.92-7.07 (2H, m), 8.38-8.53 (2H, m), 8.96 (2H, s).
C) N-((1S,2S)-2-((4-(5-シアノピリミジン-2-イル)フェノキシ)メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メタンスルホンアミド
tert-ブチル((1S,2S)-2-((4-(5-シアノピリミジン-2-イル)フェノキシ)メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)カルバメート (225 mg)および2 M HCl/EtOH (5 ml)の混合物を室温で1 h攪拌した。減圧濃縮した。残渣にTHF (20 ml)、トリエチルアミン(768 mg)および塩化メタンスルホニル (290 mg)を室温で加えた。混合物を室温で1 h攪拌した。sat. NaHCO3 aq.およびシリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (174 mg)を白色固体として得た。固体をEtOAc-ヘキサンから結晶化して標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.59-2.45 (7H, m), 2.84 (3H, s), 3.43-3.67 (1H, m), 3.93-4.09 (1H, m), 4.21-4.36 (2H, m), 6.98-7.07 (2H, m), 8.43-8.51 (2H, m), 8.97 (2H, s).
実施例260
N-[(1SR,2SR)-2-{[4-(5-シアノピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}-4,4-ジフルオロシクロヘキシル]メタンスルホンアミド
A) tert-ブチル((1SR,2SR)-2-((4-(5-シアノピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)カルバメート
Bu3P (0.744 ml)、ADDP (761 mg)、6-(4-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル (385 mg)およびtert-ブチル (1SR,2SR)-4,4-ジフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルカルバメート (400 mg)のTHF (30 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を1 N NaOH aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1 N NaOH aq.および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (555 mg)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (9H, s), 1.50-1.69 (3H, m), 1.70-2.01 (1H, m), 2.02-2.26 (2H, m), 2.37-2.49 (1H, m), 3.50-3.72 (1H, m), 3.96 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.02-4.15 (1H, m), 4.40-4.52 (1H, m), 6.94-7.04 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.89 (1H, d, J = 1.9 Hz).
B) N-((1SR,2SR)-2-((4-(5-シアノピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メタンスルホンアミド
tert-ブチル(1SR,2SR)-2-((4-(5-シアノピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキシルカルバメート (205 mg)および2 M HCl/EtOH (5 ml)の混合物を室温で1 h攪拌した。減圧濃縮した。残渣にTHF (25 ml)、トリエチルアミン(703 mg)および塩化メタンスルホニル (265 mg)を室温で加え、同温度で4 h攪拌した。シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(132 mg)を薄黄色固体として得た。固体をIPE-EtOAc-ヘキサンから結晶化して標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60-2.40 (7H, m), 2.84 (3H, s), 3.45-3.62 (1H, m), 4.01 (1H, dd, J = 9.4, 2.3 Hz), 4.21-4.30 (1H, m), 4.36 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.97-7.08 (2H, m), 7.77 (1H, dd, J = 8.3, 0.8 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.99-8.08 (2H, m), 8.89 (1H, dd, J = 2.3, 0.8 Hz).
実施例261
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
A) tert-ブチル((3RS,4SR)-3-((4-(5-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
ADDP (596 mg)、Bu3P (0.583 ml)、4-(5-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)フェノール (250 mg)およびtert-ブチル ((3SR,4SR)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (273 mg)のTHF (20 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を1 N NaOH aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1 N NaOH aq.および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製してtert-ブチル ((3RS,4SR)-3-((4-(5-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (308 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (9H, s), 1.49-1.67 (1H, m), 1.90-2.06 (2H, m), 3.16-3.39 (1H, m), 3.47 (1H, td, J = 11.7, 2.3 Hz), 3.57-3.72 (1H, m), 3.78-3.92 (1H, m), 4.00 (1H, dd, J = 11.7, 3.0 Hz), 4.05-4.15 (1H, m), 4.22 (1H, dd, J = 11.5, 4.0 Hz), 4.51 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.86-6.96 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.71-7.81 (2H, m).
B) N-((3RS,4SR)-3-((4-(5-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
2 M HCl/EtOH (5 ml)およびtert-ブチル ((3RS,4SR)-3-((4-(5-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (100 mg)の混合物を室温で1 h攪拌した。減圧濃縮した。残渣にTHF (25 ml)、トリエチルアミン(357 mg)および塩化エタンスルホニル (151 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して N-((3RS,4SR)-3-((4-(5-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド(53.4 mg)を白色固体として得た。固体をEtOAc-ヘキサン-IPEから結晶化して所望の生成物を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.49-1.71 (1H, m), 1.83-2.04 (2H, m), 2.97 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.29-3.47 (3H, m), 3.85 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.95-4.09 (2H, m), 4.18 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.86-7.92 (1H, m).
実施例262
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミド
A) tert-ブチル((3RS,4SR)-3-((4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
Bu3P (0.853 ml)、ADDP (873 mg)、4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノール (503 mg)およびtert-ブチル((3SR,4SR)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (400 mg)のTHF (25 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を1 N NaOH aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1N NaOH aq.および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製してtert-ブチル((3RS,4SR)-3-((4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (622 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 1.48-1.67 (1H, m), 1.90-2.16 (2H, m), 3.31 (1H, t, J = 11.1 Hz), 3.48 (1H, td, J = 11.8, 2.1 Hz), 3.56-3.75 (1H, m), 3.79-3.92 (1H, m), 3.93-4.05 (1H, m), 4.13 (1H, dd, J = 9.4, 3.8 Hz), 4.18-4.32 (1H, m), 4.52 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.91-7.02 (2H, m), 7.50 (1H, dd, J = 10.7, 2.1 Hz), 7.86-7.99 (2H, m), 8.40-8.48 (1H, m).
B) N-((3RS,4SR)-3-((4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロパンスルホンアミド
tert-ブチル((3RS,4SR)-3-((4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (220 mg)および2 M HCl/EtOH (5 ml)の混合物を室温で1 h攪拌した。減圧濃縮した。残渣にTHF (25 ml)、DBU (0.759 ml)、トリエチルアミン(764 mg)および塩化シクロプロパンスルホニル(354 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。sat. NaHCO3 aq.およびシリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製してN-((3RS,4SR)-3-((4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロパンスルホンアミド(62.3 mg)を白色固体として得た。固体をEtOAc-ヘキサン-IPEから結晶化して所望の生成物を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.71-0.97 (2H, m), 1.00-1.25 (2H, m), 1.62-1.81 (1H, m), 1.92-2.10 (1H, m), 2.15-2.27 (1H, m), 2.35 (1H, tt, J = 8.0, 4.9 Hz), 3.40-3.71 (3H, m), 3.93-4.06 (1H, m), 4.08-4.23 (3H, m), 4.31 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.94-7.04 (2H, m), 7.50 (1H, dd, J = 10.6, 2.3 Hz), 7.87-7.99 (2H, m), 8.41-8.49 (1H, m).
実施例263
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
A) 4-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)フェノール
Pd(Ph3P)4 (0.195 g)、Na2CO3?10H2O (3.21 g)、4-ブロモ-2-メチルチアゾール(1 g)および4-ヒドロキシフェニルボロン酸(0.930 g)のDME (25 ml)および水 (5 ml)中混合物を、80℃、N2下終夜攪拌した。シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して4-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)フェノール (0.530 g)を薄黄色固体として得た。
MS(API+), found: 192.0.
B) tert-ブチル(3RS,4SR)-3-((4-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバメート
Bu3P (0.430 ml)、ADDP (440 mg)、4-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)フェノール (250 mg)およびtert-ブチル(3SR,4SR)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバメート (202 mg)のトルエン (25 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を1 M NaOH aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1 M NaOH aq.および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製してtert-ブチル (3RS,4SR)-3-((4-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバメート (260 mg)を白色固体として得た。
MS(API+), found: 405.2.
C) N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
2 M HCl/EtOH (5 ml)および(3RS,4SR)-3-((4-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(86.8 mg)の混合物を室温で1 h攪拌した。減圧濃縮した。残渣にTHF (25 ml)、Et3N (0.596 ml)および塩化メタンスルホニル (163 mg)を加え、同温度で終夜攪拌した。シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製してN-((3RS,4SR)-3-((4-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド (96 mg)を白色固体として得た。固体をEtOAc-ヘキサン-IPEから結晶化して所望の生成物を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.45-1.68 (1H, m), 1.80-2.03 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.89 (3H, s), 3.23-3.46 (3H, m), 3.85 (1H, d, J = 10.2 Hz), 3.91-4.08 (2H, m), 4.09-4.21 (1H, m), 6.90-7.04 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (1H, s), 7.79-7.93 (2H, m).
実施例264
N-[(3R,4S)-4-{[2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]シクロプロパンスルホンアミド
A) 5-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピリジン
Na2CO3 (3.12 g)、Pd(Ph3P)4 (0.340 g)、2-ブロモ-5-フルオロピリジン (1.726 g)および(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸(2.5 g)のDME (50 ml)および水 (10 ml)中混合物を、80 ℃、N2下終夜攪拌した。シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して5-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピリジン(2.280 g)を白色固体として得た。
MS(API+), found: 222.1.
B) 2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノール
ドデカン-1-チオール (6.04 g)、AlCl3 (3.98 g)および5-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピリジン (2.2 g)のトルエン(50 ml)中混合物を、0 ℃で2 h攪拌した。混合物を1 N HCl aq.で0 ℃でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、sat. NaHCO3 aq.および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をヘキサンから粉末化して白色固体を得た。カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノール (1.498 g)を白色固体として得た。
MS(API+), found: 208.0.
C) tert-ブチル((3R,4S)-4-((2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート
Bu3P (0.853 ml)、ADDP (873 mg)、2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノール (430 mg)およびtert-ブチル ((3R,4S)-4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート (400 mg)のTHF (20 ml)中混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を1 N NaOH aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1 N NaOH aq.および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製してtert-ブチル ((3R,4S)-4-((2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート (556 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (9H, s), 1.59-1.68 (1H, m), 1.89-2.12 (2H, m), 3.09 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.42 (1H, t, J = 11.1 Hz), 3.54-3.70 (1H, m), 3.90-4.12 (3H, m), 4.20 (1H, dd, J = 9.4, 4.1 Hz), 4.56 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.02 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.44 (1H, td, J = 8.5, 3.0 Hz), 7.59-7.68 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J = 12.6, 2.1 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.6 Hz).
D) N-[(3R,4S)-4-{[2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]シクロプロパンスルホンアミド
tert-ブチル((3R,4S)-4-((2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート (190 mg)および4 M HCl/EtOAc (5 ml)の混合物を室温で1 h攪拌した。減圧濃縮した。残渣にTHF(乾燥) (25 ml)、トリエチルアミン(686 mg)、DBU (0.681 ml)および塩化シクロプロパンスルホニル(318 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。sat. NaHCO3 aq.およびシリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製してN-((3R,4S)-4-((2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド(102 mg)を白色固体として得た。固体をEtOAc-ヘキサン-IPEから結晶化して所望の生成物を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.74-0.96 (4H, m), 1.55-1.74 (1H, m), 1.80-2.01 (2H, m), 2.53-2.63 (1H, m), 3.02-3.13 (1H, m), 3.19-3.36 (2H, m), 3.87 (1H, dd, J = 11.5, 3.6 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 10.6, 4.5 Hz), 4.11-4.21 (1H, m), 4.23-4.34 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.75-7.95 (3H, m), 8.03 (1H, dd, J = 8.9, 4.3 Hz), 8.61 (1H, d, J = 2.6 Hz).
実施例265
N-[(3R,4S)-3-({4-[4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェノキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
A) 4-ヨード-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール
酢酸ナトリウム(2.431 g)および1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール (2.58 g)の水 (50 ml)中混合物に、ヨウ素(18.8 g)およびヨウ化カリウム(4.92 g)の水 (75 ml)中混合物を100 ℃で加えた。混合物を100 ℃で2日攪拌した。sat. Na2SO3 aq.を加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して4-ヨード-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール (4.62 g)を白色固体として得た。
LC/MS [M+1]: 301.0
B) 1-(4-メトキシフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール
4-ヨード-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール (1.64 g)、メチル 2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)アセテート (5.25 g)、ヨウ化銅(I)(1.249 g)およびHMPA (4.75 ml)のDMF (30 ml)中混合物を150 ℃で終夜攪拌した。混合物を水に室温で注ぎ、セライトのパッドを通して濾過した。濾液をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して1-(4-メトキシフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール (1.090 g)をオフホワイト固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.86 (3H, s), 6.94-7.06 (2H, m), 7.53-7.63 (2H, m), 7.87 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 0.8 Hz).
C) 4-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
1-(4-メトキシフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール (1.09 g)、三塩化アルミニウム (3.00 g)およびドデカン-1-チオール (5.39 ml)のトルエン (25 ml)中混合物を、0 ℃で1 h攪拌した。混合物を1 N HCl aq.で0 ℃でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して4-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール (1.010 g)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.11 (1H, s), 6.87-6.98 (2H, m), 7.48-7.58 (2H, m), 7.87 (1H, s), 8.07 (1H, s).
D) tert-ブチル((3S,4S)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
Bu3P (0.320 ml)、ADDP (327 mg)、4-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール (163 mg)およびtert-ブチル((3S,4S)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (150 mg)のトルエン (10 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製してtert-ブチル((3R,4S)-3-((4-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (250 mg)を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 1.47-1.68 (1H, m), 1.86-2.11 (2H, m), 3.32 (1H, t, J = 11.2 Hz), 3.48 (1H, td, J = 11.9, 2.3 Hz), 3.59-3.76 (1H, m), 3.78-3.91 (1H, m), 3.96-4.05 (1H, m), 4.05-4.14 (1H, m), 4.16-4.31 (1H, m), 4.50 (1H, d, J = 10.4 Hz), 6.92-7.01 (2H, m), 7.50-7.61 (2H, m), 7.87 (1H, s), 8.07 (1H, s).
E) N-((3R,4S)-3-((4-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
tert-ブチル((3R,4S)-3-((4-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (250 mg)およびEtOAc中4 M塩化水素(5 ml)の混合物を室温で1 h攪拌した。減圧濃縮した。残渣にTHF (15 ml)、トリエチルアミン(860 mg)および塩化メタンスルホニル (324 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。sat. NaHCO3 aq.およびシリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製してN-((3R,4S)-3-((4-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド(149 mg)を白色固体として得た。固体をEtOAc-ヘキサンから結晶化して所望の生成物を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.61-1.83 (1H, m), 1.90-2.07 (1H, m), 2.11-2.24 (1H, m), 2.90 (3H, s), 3.39-3.55 (2H, m), 3.56-3.75 (1H, m), 3.97-4.19 (4H, m), 4.33 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.94-7.07 (2H, m), 7.53-7.64 (2H, m), 7.87 (1H, s), 8.08 (1H, s).
実施例266
N-[(3S,4R)-3-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミドまたはN-[(3R,4S)-3-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
N-((3RS,4SR)-3-((4-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド (90 mg)をHPLC (カラム: CHIRALPAK OD (0), 50 mmID X 500 mmL, ダイセル化学工業, 移動相: MeOH)で精製して、保持時間が長い標題化合物(38.1 mg)を白色固体として得た。
MS(API+), found: 414.9.
実施例267
N-[(1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-{[4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]エタンスルホンアミド
A) 3-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
ヨードメタン (1224 mg)、3-ブロモピリジン-2-オール(500 mg)および炭酸カリウム(1191 mg)のDMF (2 ml)中混合物を、80 ℃で1 h攪拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して3-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン (352 mg)を無色油として得た。
MS(API+), found: 187.9.
B) 3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ボロン酸(619 mg)、3-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(340 mg)、Pd(Ph3P)4 (62.7 mg)および炭酸ナトリウム(383 mg)のDME (15 ml)および水 (5 ml)中混合物を、80 ℃、N2下終夜攪拌した。NHシリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(425 mg)を白色固体として得た。
MS(API+), found: 292.1.
C) 3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン
3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(930 mg)および10% Pd/C (90 mg)のMeOH (25 ml)およびTHF (25 ml)中混合物を、バルーン圧下、室温で終夜水素化した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン (559 mg)を白色固体として得た。
MS(API+), found: 202.0.
D) tert-ブチル((1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-((4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)フェノキシ)メチル)シクロヘキシル)カルバメート
3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン (230 mg)、tert-ブチル ((1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)カルバメート (276 mg)、Bu3P (0.513 ml)およびADDP (524 mg)のトルエン (15 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)、次いでカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製してtert-ブチル ((1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-((4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)フェノキシ)メチル)シクロヘキシル)カルバメート (316 mg)を白色アモルファス固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.49 (9H, m), 1.48-1.98 (4H, m), 2.00-2.25 (3H, m), 3.47-3.69 (4H, m), 3.78-3.96 (1H, m), 3.98-4.13 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.23 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.85-6.99 (2H, m), 7.19-7.32 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 7.0, 2.0 Hz), 7.60-7.72 (2H, m).
E) N-((1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-((4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)フェノキシ)メチル)シクロヘキシル)エタンスルホンアミド
tert-ブチル ((1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-((4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)フェノキシ)メチル)シクロヘキシル)カルバメート (155 mg)および2 M HCl/EtOH (5 ml)の混合物を室温で1 h攪拌した。減圧濃縮した。残渣にTHF(乾燥) (25 ml)、トリエチルアミン(525 mg)および塩化エタンスルホニル (222 mg)を室温で加えた。混合物を室温で1 h攪拌した。sat. NaHCO3 aq.およびシリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製してN-((1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-((4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)フェノキシ)メチル)シクロヘキシル)エタンスルホンアミド(62.1 mg)を無色ガムとして得た。固体をEtOAc-ヘキサン-IPEから結晶化して所望の生成物をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45-1.72 (1H, m), 1.77-2.13 (5H, m), 2.26 (1H, d, J = 5.3 Hz), 2.96 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.16-3.40 (1H, m), 3.49 (3H, s), 3.94-4.07 (1H, m), 4.08-4.20 (1H, m), 6.29 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.87-7.01 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 7.0, 2.1 Hz), 7.62-7.74 (3H, m).
実施例268
N-[(1S,2S)-2-{[4-(5-シアノピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}-4,4-ジフルオロシクロヘキシル]メタンスルホンアミド
A) tert-ブチル((1S,2S)-2-((4-(5-シアノピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)カルバメート
tert-ブチル ((1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)カルバメート (200 mg)、6-(4-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル (177 mg)、ADDP (380 mg)およびBu3P (0.372 ml)のTHF (10 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を1 N NaOH aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1 M NaOH aq.および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製してtert-ブチル ((1S,2S)-2-((4-(5-シアノピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)カルバメート (328 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.63 (10H, m), 1.76-2.16 (5H, m), 2.17-2.38 (1H, m), 3.38-3.62 (1H, m), 3.86-4.12 (2H, m), 6.85-6.97 (1H, m), 7.00-7.16 (2H, m), 8.08-8.19 (3H, m), 8.31 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 9.02 (1H, d, J = 1.5 Hz).
B) N-((1S,2S)-2-((4-(5-シアノピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メタンスルホンアミド
tert-ブチル((1S,2S)-2-((4-(5-シアノピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)カルバメート (700 mg)および2 M HCl/EtOH (10 ml)の混合物を室温で1 h攪拌した。減圧濃縮した。残渣にTHF (20 ml)、トリエチルアミン(2396 mg)および塩化メタンスルホニル (904 mg)を室温で加えた。混合物を室温で1 h攪拌した。sat. NaHCO3 aq.およびシリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製してN-((1S,2S)-2-((4-(5-シアノピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メタンスルホンアミド (630 mg)を白色固体として得た。固体をEtOAc-ヘキサンから結晶化して所望の生成物を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47-1.72 (1H, m), 1.82-2.16 (5H, m), 2.27 (1H, brs), 2.88 (3H, brs), 3.33-3.45 (1H, m), 3.96-4.30 (2H, m), 7.00-7.17 (2H, m), 7.22-7.38 (1H, m), 8.05-8.23 (3H, m), 8.24-8.39 (1H, m), 9.03 (1H, brs).
実施例269
N-((3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
A) tert-ブチル((3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
tert-ブチル ((3S,4S)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (16.1 g)、Et3N (14.6 ml)のTHF (120 ml)溶液に、MsCl (6.47 ml)を0 ℃で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣、4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール (14.2 g)およびCs2CO3 (27.2 g)のDMF (180 ml)中混合物を、80 ℃で6 h攪拌した。混合物に水を加え、生じた沈殿物を濾取し、減圧乾燥して標題化合物 (24.9 g)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.42 (9H, s), 1.46-1.66 (1H, m), 1.91-2.08 (2H, m), 3.31 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.48 (1H, td, J = 11.8, 2.3 Hz), 3.58-3.74 (1H, m), 3.77-3.90 (1H, m), 4.00 (1H, dd, J = 11.7, 3.4 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 9.6, 3.8 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 11.6, 3.9 Hz), 4.53 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.89-7.00 (2H, m), 7.43-7.57 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 0.4 Hz), 7.80 (1H, d, J = 0.6 Hz).
B) N-((3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
tert-ブチル((3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (26.5 g)および4 M HCl/EtOAc (300 ml)の混合物を室温で2 h攪拌した。生じた沈殿物を濾取し、IPEで洗浄した。HCl塩およびEt3N (27.2 ml)のTHF (200 ml)溶液にMsCl (7.54 ml)を室温で加えた。混合物を30 min攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して標題化合物 (22.5 g)をオフホワイト色固体として得た。
C) N-((3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
N-((3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド(53.9 g)にEtOH (1000 ml)/EtOAc (700 ml)/THF) (160 ml)を100 ℃で加え、不溶物質を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をEtOH (1500 ml) (110 ℃から室温で2 h)から２回結晶化して標題化合物 (41.1 g)を白色粉末として得た。
D) N-((3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
N-((3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド (1.22 g)をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して白色固体を得た。固体をEtOHから結晶化して標題化合物 (1.02 g)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.61-1.81 (1H, m), 1.91-2.07 (1H, m), 2.10-2.24 (1H, m), 2.89 (3H, s), 3.41-3.56 (2H, m), 3.56-3.71 (1H, m), 3.96-4.19 (4H, m), 4.43 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.93-7.02 (2H, m), 7.49-7.58 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.81 (1H, s).
MS (API+), found: 386.1 (M+1)
Anal. Calcd for C16H20N3O4SCl: C,49.80; H,5.22; N,10.89; Found: C,49.84; H,5.27; N,10.82.
実施例270
N-((3RS,4SR)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
A) tert-ブチル((3RS,4SR)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
tert-ブチル((3SR,4SR)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (500 mg)、4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール (631 mg)、ADDP (709 mg)およびBu3P (0.693 ml)のトルエン (30 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中0% - 50% EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (819 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.42 (9H, s), 1.47-1.66 (1H, m), 1.91-2.07 (2H, m), 3.32 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.48 (1H, td, J = 11.9, 2.3 Hz), 3.57-3.74 (1H, m), 3.76-3.90 (1H, m), 4.00 (1H, dd, J = 11.7, 3.4 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 9.8, 3.8 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 11.7, 4.2 Hz), 4.51 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.88-7.00 (2H, m), 7.45-7.56 (2H, m), 7.60 (1H, s), 7.80 (1H, s).
B) N-((3RS,4SR)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
tert-ブチル((3RS,4SR)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (400 mg)および4 M HCl/EtOAc (10 ml)の混合物を室温で終夜攪拌した。生じた沈殿物を濾取した。残渣、Et3N (0.410 ml)、MsCl (0.152 ml)およびTHF (5 ml)の混合物を室温で3 h攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (337 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.62-1.79 (1H, m), 1.91-2.06 (1H, m), 2.11-2.24 (1H, m), 2.90 (3H, s), 3.41-3.56 (2H, m), 3.56-3.71 (1H, m), 3.96-4.09 (3H, m), 4.13 (1H, dd, J = 11.9, 4.0 Hz), 4.34 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.93-7.01 (2H, m), 7.49-7.57 (2H, m), 7.60 (1H, s), 7.81 (1H, s).
実施例271
N-((3RS,4SR)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロパンスルホンアミド
tert-ブチル (3SR,4SR)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバメート (400 mg)、4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール (505 mg)、ADDP (567 mg)およびBu3P (0.555 ml)のトルエン (20 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中0% - 50% EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (637 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.42 (9H, s), 1.48-1.65 (1H, m), 1.98 (2H, ddd, J = 12.9, 4.4, 1.9 Hz), 3.31 (1H, t, J = 11.1 Hz), 3.48 (1H, td, J = 11.8, 2.1 Hz), 3.58-3.73 (1H, m), 3.77-3.90 (1H, m), 4.00 (1H, dd, J = 12.1, 3.4 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 9.4, 3.8 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 11.9, 4.3 Hz), 4.51 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.51 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.60 (1H, s), 7.80 (1H, s).
B) N-((3RS,4SR)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロパンスルホンアミド
tert-ブチル(3RS,4SR)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバメート(300 mg)および4 M HCl/EtOAc (12 ml)の混合物を室温で終夜攪拌した。生じた沈殿物を濾取して(3RS,4SR)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩 (241 mg)を白色固体として得た。(3RS,4SR)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩 (60 mg)、Et3N (0.121 ml)および塩化シクロプロパンスルホニル(0.036 ml)のTHF (2 ml)中混合物を、室温で1 h攪拌した。混合物にDBU (0.053 ml)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製し、残渣をEtOAc-IPE-ヘキサンから結晶化して標題化合物 (50 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.78-0.95 (2H, m), 1.07-1.22 (2H, m), 1.62-1.80 (1H, m), 1.93-2.07 (1H, m), 2.15-2.27 (1H, m), 2.35 (1H, tt, J = 8.0, 4.6 Hz), 3.40-3.67 (3H, m), 3.95-4.21 (4H, m), 4.28 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.92-7.02 (2H, m), 7.48-7.57 (2H, m), 7.60 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 0.8 Hz).
実施例272
N-((3RS,4SR)-3-((4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロパンスルホンアミド
A) tert-ブチル(3RS,4SR)-3-((4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバメート
tert-ブチル (3SR,4SR)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバメート (400 mg)、4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール (452 mg)、ADDP (567 mg)およびBu3P (0.555 ml)のトルエン (20 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (616 mg)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 388.3 (M+1)
B) N-((3RS,4SR)-3-((4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロパンスルホンアミド
tert-ブチル(3RS,4SR)-3-((4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバメート(100 mg)および4 M HCl/EtOAc (4 ml)の混合物を室温で終夜攪拌し、溶媒を減圧下除去した。残渣、DBU (0.117 ml)、塩化シクロプロパンスルホニル(0.053 ml)およびH3CN (2 ml)の混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (57 mg)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.74-0.93 (2H, m), 1.03-1.21 (2H, m), 1.64-1.79 (1H, m), 1.90-2.08 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2.16-2.26 (1H, m), 2.29-2.41 (1H, m), 3.46 (2H, q, J = 11.1 Hz), 3.53-3.67 (1H, m), 3.94-4.11 (3H, m), 4.14 (1H, dd, J = 11.9, 4.3 Hz), 4.56 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.89-6.99 (2H, m), 7.49 (1H, s), 7.50-7.57 (2H, m), 7.60 (1H, s).
実施例273
N-((3RS,4SR)-3-((4-アセチルフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
A) tert-ブチル((3RS,4SR)-3-((4-アセチルフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
tert-ブチル((3SR,4SR)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (400 mg)、1-(4-ヒドロキシフェニル)エタノン(353 mg)、ADDP (567 mg)およびBu3P (0.555 ml)のトルエン (25 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (562 mg)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 250.1 (M+1-Boc)
B) N-((3RS,4SR)-3-((4-アセチルフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
tert-ブチル((3RS,4SR)-3-((4-アセチルフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (100 mg)および4 M HCl/EtOAc (5 ml)の混合物を室温で1 h攪拌した。生じた白色沈殿物を濾取し、ヘキサンで洗浄した。固体、Et3N (0.120 ml)およびMsCl (0.044 ml)のTHF (3 ml)中混合物を、室温で5 h攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をTHF-ヘキサンから結晶化して標題化合物 (79 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.49-1.66 (1H, m), 1.83-2.00 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.27-3.45 (6H, m), 3.84 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.96-4.10 (2H, m), 4.15-4.24 (1H, m), 6.99-7.07 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.88-7.98 (2H, m).
実施例274
N-((3RS,4SR)-3-((4-アセチルフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエタンスルホンアミド
tert-ブチル((3RS,4SR)-3-((4-アセチルフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (461 mg)および4 M HCl/EtOAc (20 ml)の混合物を室温で1 h攪拌した。生じた沈殿物を濾取して1-(4-(((3RS,4SR)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メトキシ)フェニル)エタノン塩酸塩 (376 mg)を白色固体として得た。1-(4-(((3RS,4SR)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メトキシ)フェニル)エタノン塩酸塩 (100 mg)、Et3N (0.146 ml)および塩化2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル (0.077 ml)の混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (41 mg)を白色ガムとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.76 (1H, qd, J = 12.0, 4.7 Hz), 1.95-2.18 (2H, m), 2.55 (3H, s), 3.47 (2H, q, J = 11.3 Hz), 3.58-3.82 (3H, m), 4.00 (1H, d, J = 10.9 Hz), 4.05-4.20 (3H, m), 5.41-5.70 (1H, m), 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.3 Hz).
実施例275
N-[(3S,4R)-3-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミドまたはN-[(3R,4S)-3-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
A) tert-ブチル(3RS,4SR)-3-((4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバメート
Bu3P (0.320 ml)、ADDP (327 mg)、4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェノール (200 mg)およびtert-ブチル (3SR,4SR)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバメート (150 mg)のトルエン (20 ml)およびTHF (5 ml)中混合物を、室温で3日攪拌した。混合物を1 M NaOH aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1 M NaOH aq.および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (251 mg)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 419.1 (M+1)
B) N-((3RS,4SR)-3-((4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
tert-ブチル(3RS,4SR)-3-((4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバメート (251 mg)および2 M HCl/EtOH (5 ml)の混合物を室温で30 min攪拌した。減圧濃縮した。残渣にTHF (20 ml)、トリエチルアミン(909 mg)および塩化エタンスルホニル (385 mg)を室温で加えた。混合物を同温度で3 h攪拌した。シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (155 mg)を白色固体として得た。固体をEtOAc-ヘキサン-IPEから結晶化して所望の生成物を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.13 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.47-1.69 (1H, m), 1.77-2.00 (2H, m), 2.98 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.23-3.46 (3H, m), 3.77-3.90 (1H, m), 3.93-4.09 (2H, m), 4.18 (1H, dd, J = 9.8, 3.0 Hz), 6.95-7.11 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.85-7.99 (2H, m), 7.99-8.12 (2H, m), 8.64 (1H, t, J = 1.5 Hz).
C) N-((3R,4S)-3-((4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミドまたはN-((3S,4R)-3-((4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
(3RS,4SR)-3-((4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバメートを分取HPLC (CHIRALPAK IC, 50 mmID X 500 mmL, 2-プロパノール/ジエチルアミン= 1000/1)で分離して、保持時間が長いN-((3R,4S)-3-((4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミドまたはN-((3S,4R)-3-((4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド(14 mg)を白色粉末として得た。
MS (API+), found: 411.1.
実施例276
N-((1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-((4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド
A) tert-ブチル((1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-((4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)シクロヘキシル)カルバメート
tert-ブチル ((1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)カルバメート (209 mg)、4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール (178 mg)、ADDP (298 mg)およびBu3P (0.292 ml)のトルエン (12 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (309 mg)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 422.2.
B) N-((1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-((4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド
tert-ブチル ((1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-((4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)シクロヘキシル)カルバメート (309 mg)および4 M HCl/EtOAc (12 ml)の混合物を室温で3日攪拌した。溶媒をエバポレーションにより除去して(1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-((4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)シクロヘキサンアミン塩酸塩(327 mg)を白色アモルファス粉末として得た。(1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-((4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)シクロヘキサンアミン塩酸塩 (111 mg)、DBU (0.140 ml)およびMsCl (0.048 ml)のCH3CN (2 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、 飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (39 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.64-2.05 (6H, m), 2.15 (3H, s), 2.82 (3H, s), 3.49-3.57 (1H, m), 3.93 (2H, d, J = 12.1 Hz), 4.21 (1H, s), 4.41 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.50 (1H, s), 7.55 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.61 (1H, s).
実施例277
N-((3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロパンスルホンアミド
tert-ブチル((3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (312 mg)および4 M HCl/EtOAc (15 ml)の混合物を室温で終夜攪拌した。生じた白色沈殿物を濾取し、IPEで洗浄して(3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩 (258 mg)を白色固体として得た。(3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩 (86 mg)、Et3N (0.104 ml)、塩化シクロプロパンスルホニル(0.051 ml)およびDMAP (15 mg)のTHF (3 ml)中混合物を、室温で3日攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (98 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.76-0.96 (2H, m), 1.05-1.23 (2H, m), 1.63-1.80 (1H, m), 1.90-2.08 (1H, m), 2.13-2.25 (1H, m), 2.35 (1H, tt, J = 8.0, 4.9 Hz), 3.36-3.66 (3H, m), 3.95-4.22 (4H, m), 4.50 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.91-7.03 (2H, m), 7.46-7.56 (2H, m), 7.60 (1H, s), 7.80 (1H, s).
実施例278
N-((3R,4S)-3-(((2'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
A) tert-ブチル((3R,4S)-3-(((2'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
tert-ブチル ((3S,4S)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (100 mg)、2'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-オール(106 mg)、ADDP (164 mg)およびBu3P (0.160 ml)のトルエン (8 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中0% - 40% EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (141 mg)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 302.2.
B) N-((3R,4S)-3-(((2'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
tert-ブチル((3R,4S)-3-(((2'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (141 mg)および4 M HCl/EtOAc (10 ml)の混合物を室温で終夜攪拌した。混合物にヘキサンを加え、生じた沈殿物を濾取した。残渣、Et3N (0.147 ml)およびMsCl (0.054 ml)のTHF (5 ml)中混合物を、室温で2 h攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (88 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.62-1.81 (1H, m), 1.91-2.08 (1H, m), 2.14-2.25 (1H, m), 2.90 (3H, s), 3.42-3.57 (2H, m), 3.57-3.73 (1H, m), 3.95-4.18 (4H, m), 4.49 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92-7.03 (2H, m), 7.07-7.23 (2H, m), 7.23-7.33 (1H, m), 7.39 (1H, td, J = 7.7, 1.9 Hz), 7.44-7.54 (2H, m).
実施例279
N'-[(3RS,4SR)-3-{[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]-N,N-ジメチルスルファミド
tert-ブチル((3RS,4SR)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (413 mg)および4 M HCl/EtOAc (15 ml)の混合物を室温で終夜攪拌した。生じた白色沈殿物を濾取し、IPEで洗浄して(3RS,4SR)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩 (330 mg)を白色固体として得た。(3RS,4SR)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩 (165 mg)およびDBU (0.217 ml)のCH3CN (3 ml)溶液に、塩化ジメチルスルファモイル(0.102 ml)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (69 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.58-1.73 (1H, m), 1.91-2.07 (1H, m), 2.17-2.29 (1H, m), 2.73 (6H, s), 3.37-3.55 (3H, m), 3.95-4.07 (2H, m), 4.08-4.18 (2H, m), 4.22 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.91-7.01 (2H, m), 7.48-7.57 (2H, m), 7.60 (1H, s), 7.81 (1H, s).
実施例280
1,1,1-トリフルオロ-N-((3RS,4SR)-3-((4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
A) tert-ブチル(3RS,4SR)-3-((4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバメート
tert-ブチル (3SR,4SR)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバメート (400 mg)、4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール (452 mg)、ADDP (567 mg)およびBu3P (0.555 ml)のトルエン (20 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中0% - 50% EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (616 mg)を白色固体として得、これを次工程に直接用いた。
B) 1,1,1-トリフルオロ-N-((3RS,4SR)-3-((4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
tert-ブチル (3RS,4SR)-3-((4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバメート (100 mg)および4 M HCl/EtOAc (4 ml)の混合物を室温で終夜攪拌し、溶媒を減圧下除去した。残渣、DBU (0.117 ml)、塩化トリフルオロメタンスルホニル (0.054 ml)およびCH3CN (2 ml)の混合物を室温で3 h攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (38 mg)を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.66-1.97 (2H, m), 2.02-2.13 (1H, m), 2.16 (3H, s), 3.19 (1H, t, J = 11.3 Hz), 3.35-3.63 (3H, m), 3.82 (1H, dd, J = 9.3, 4.0 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 11.7, 4.2 Hz), 4.14 (1H, dd, J = 11.9, 4.3 Hz), 6.76-6.85 (2H, m), 7.45-7.52 (3H, m), 7.56 (1H, s).
実施例281
N-((3RS,4SR)-3-((4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
A) 5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾールおよび3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール
1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)ブタン-1,3-ジオン(875 mg)およびメチルヒドラジン (0.190 ml)のEtOH (20 ml)中混合物を、3 h還流した。溶媒をエバポレーションにより除去し、残渣をEtOAcに溶解した。溶液を1 M HCl aq.および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物の混合物(912 mg)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 279.2.
B) 4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノールおよび4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェノール
5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾールおよび3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール (912 mg)および10% Pd/C (174 mg)のEtOH (30 ml)およびEtOAc (15 ml)中混合物を、バルーン圧下、室温で終夜水素化した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。粗物質を分取HPLCを用いて精製して4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェノール (332 mg)を白色粉末として得た。
MS (API+), found: 189.1.
C) tert-ブチル((3RS,4SR)-3-((4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
tert-ブチル((3SR,4SR)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (200 mg)、4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェノール (171 mg)、ADDP (327 mg)およびBu3P (0.320 ml)のトルエン (8 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (301 mg)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 402.2 (M+1)
D) N-((3RS,4SR)-3-((4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
tert-ブチル((3RS,4SR)-3-((4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (301 mg)および4 M HCl/EtOAc (10 ml)の混合物を室温で4 h攪拌した。生じた沈殿物を濾取し、IPEで洗浄して(3RS,4SR)-3-((4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩 (279 mg)を白色固体として得た。(3RS,4SR)-3-((4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩 (80 mg)、Et3N (0.099 ml)およびMsCl (0.037 ml)のCH3CN (2 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (67 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.61-1.77 (1H, m), 1.88-2.03 (1H, m), 2.13-2.24 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.84 (3H, s), 3.41-3.55 (2H, m), 3.56-3.72 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.98 (2H, dd, J = 9.8, 3.4 Hz), 4.04-4.15 (2H, m), 4.49 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.24 (1H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.62-7.72 (2H, m).
実施例282
1,5-アンヒドロ-4-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-2,3,4-トリデオキシ-6-O-[4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル]-D-erythro-ヘキシトール
A) 4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノール
Pd(Ph3P)4 (0.524 g)、2-ブロモ-5-フルオロピリジン(2.66 g)、Na2CO3 (3.20 g)および4-ヒドロキシフェニルボロン酸(2.5 g)のDME (60 ml)および水 (12 ml)中混合物を、80 ℃、N2下2日攪拌した。シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (1.520 g)を薄黄色固体として得た。
MS (API+), found: 190.1.
B) tert-ブチル((2S,3S)-2-((4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート
tert-ブチル ((2S,3S)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート (300 mg)、4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノール (294 mg)、ADDP (491 mg)およびBu3P (0.480 ml)のトルエン (15 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (328 mg)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 403.1.
C) 1,5-アンヒドロ-4-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-2,3,4-トリデオキシ-6-O-[4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル]-D-erythro-ヘキシトール
tert-ブチル((2S,3S)-2-((4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート (328 mg)および4 M HCl/EtOAc (15 ml)の混合物を室温で終夜攪拌した。生じた沈殿物を濾取し、IPEで洗浄して(2S,3S)-2-((4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩(330 mg)をオフホワイト固体として得た。(2S,3S)-2-((4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩 (110 mg)、Et3N (0.136 ml)、塩化シクロプロパンスルホニル(0.066 ml)およびDMAP (20 mg)のTHF (4 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製した。残渣をEtOAc-IPEから結晶化して標題化合物 (80 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.75-0.96 (2H, m), 1.04-1.23 (2H, m), 1.44-1.61 (1H, m), 1.66-1.94 (2H, m), 2.29-2.51 (2H, m), 3.37-3.61 (3H, m), 3.98-4.10 (1H, m), 4.17-4.28 (2H, m), 4.30-4.40 (1H, m), 6.97-7.07 (2H, m), 7.43 (1H, td, J = 8.4, 2.8 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.7, 4.2 Hz), 7.81-7.92 (2H, m), 8.49 (1H, d, J = 3.0 Hz).
実施例283
N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メタンスルホンアミド
A) (3R,4S)-4-((4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩
tert-ブチル ((3R,4S)-4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート (150 mg)、4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェノール (148 mg)、Bu3P (0.320 ml)およびADDP (327 mg)のトルエン (15 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。EtOAcを混合物に加え、生じた不溶物質を濾去した。混合物を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中0% - 35% EtOAcで溶出)で精製し、濃縮した。残渣をEtOAc (10 ml)に希釈し、混合物に4 N HCl/EtOAc (3 ml)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。不溶物質をIPEで洗浄し、集め、減圧乾燥して(3R,4S)-4-((4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩 (151 mg)を薄黄色粉末として得た。
MS (API+), found: 304.2.
B) N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メタンスルホンアミド
塩化メタンスルホニル (0.137 ml)を、(3R,4S)-4-((4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩(150 mg)およびトリエチルアミン(0.616 ml)のTHF (5 ml)中混合物に室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.で室温でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をEtOAc/IPEから0 ℃で結晶化してN-[(3R,4S)-4-{[4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メタンスルホンアミド (94 mg)をオフホワイト色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.73 (1H, m), 1.75-1.98 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.99-3.10 (1H, m), 3.20-3.29 (2H, m), 3.81-3.96 (2H, m), 4.05-4.23 (2H, m), 7.04-7.13 (2H, m), 7.35 (1H, brs), 8.24-8.32 (2H, m), 8.84-8.96 (2H, m).
実施例284
N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メタンスルホンアミド
A) (3R,4S)-4-((4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩
tert-ブチル ((3R,4S)-4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート (150 mg)、4-(5-クロロピリミジン-2-イル)フェノール (161 mg)、Bu3P (0.320 ml)およびADDP (327 mg)のトルエン (15 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。EtOAcを混合物に加え、生じた不溶物質を濾去した。混合物を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中0% - 35% EtOAcで溶出)で精製し、濃縮した。残渣をEtOAc (10 ml)に希釈し、混合物に4 N HCl/EtOAc (3 ml)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。不溶物質をIPEで洗浄し、集め、減圧乾燥して(3R,4S)-4-((4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩 (134 mg)を薄黄色粉末として得た。
MS (API+), found: 320.2.
B) N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メタンスルホンアミド
塩化メタンスルホニル (0.116 ml)を、(3R,4S)-4-((4-(5-クロロピリミジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩(134 mg)およびトリエチルアミン(0.525 ml)のTHF (5 ml)中混合物に室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.で室温でクエンチし、EtOAcで抽出した。残渣をEtOAc/IPE-ヘキサンから0 ℃で結晶化してN-[(3R,4S)-4-{[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メタンスルホンアミド (80 mg)をオフホワイト色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.52-1.71 (1H, m), 1.77-1.96 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.99-3.10 (1H, m), 3.16-3.29 (2H, m), 3.79-3.97 (2H, m), 4.06-4.25 (2H, m), 7.07-7.14 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.27-8.34 (2H, m), 8.94 (2H, s).
実施例285
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
A) ((3RS,4SR)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
tert-ブチル((3RS,4RS)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバメート (0.36 g)のトルエン (200 ml)溶液に、4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェノール (0.49 g)、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (0.78 g)およびBu3P (0.76 ml)を室温で加えた。混合物を終夜攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(0.16 g)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 370.1 (M+1-tBu).
B) (3RS,4SR)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩
tert-ブチル(3RS,4SR)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバメート(0.16 g)および2 M HCl/EtOH (4.0 ml)のEtOAc (4.0 ml)中混合物を、室温で4 h攪拌した。溶媒を減圧除去して標題化合物 (132 mg)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 326.1.
C) N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
TEA (0.41 ml)、塩化エタンスルホニル (0.10 ml)および(3RS,4SR)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩 (0.13 g)のTHF (5.0 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)、続いて分取HPLC (TFA含有MeCN-水)で精製して標題化合物 (35 mg)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.53-1.67 (1H, m), 1.87-1.99 (2H, m), 2.99 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.33-3.42 (3H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 3.98-4.13 (2H, m), 4.18-4.26 (1H, m), 7.22-7.35 (2H, m), 7.60 (1H, dt, J = 9.1, 2.1 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 12.3, 2.8 Hz), 7.85 (1H, s), 8.73 (1H, s).
実施例286
N-[(3RS,4SR)-3-{[2-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
A) 4-ブロモ-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール
1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(6.1 g)および1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール (6.0 g)のTHF(乾燥) (200 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物にシリカゲルを加え、減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (8.3 g)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 271.0.
B) 1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール
4-ブロモ-1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール (4.3 g)、メチルボロン酸(1.0 g)、炭酸セシウム (10 g)およびPd(PPh3)4(1.8 g)のDME (200 ml)中混合物を、90 ℃で終夜攪拌した。混合物にシリカゲルを加え、減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (0.24 g)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 207.1.
C) 2-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
48% 臭化水素(1.3 ml)および1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール (0.24 g)のAcOH (5.0 ml)中混合物を、130 ℃で終夜攪拌した。減圧濃縮し、sat. NaHCO3 aq.を加え、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中10% - 50% EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (0.20 g)をオフホワイト固体として得た。
MS (API+), found: 193.1.
D) ((3RS,4SR)-3-((2-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
tert-ブチル((3SR,4SR)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (0.20 g)のTHF (15 ml)溶液に、2-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール (0.20 g)、ADDP (438 mg)およびBu3P (0.43 ml)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物にシリカゲルを加え、濃縮した。カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中0% - 33%-100% EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (139 mg)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 350.1 (M+1-tBu).
E) (3RS,4SR)-3-((2-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩
tert-ブチル((3RS,4SR)-3-((2-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (0.16 g)のEtOAc (4.0 ml)溶液に、2 M HCl/EtOH (4.0 ml)を室温で加えた。混合物を終夜攪拌した。溶媒を除去して標題化合物 (0.13 g)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 306.1.
F) N-[(3RS,4SR)-3-{[2-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
TEA (0.43 ml)、塩化エタンスルホニル (0.11 ml)および(3RS,4SR)-3-((2-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩(0.13 g)のTHF (5.0 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)、次いで分取HPLC (MeCN-水)で精製して標題化合物 (85 mg)を薄黄色アモルファス固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.49-1.72 (1H, m), 1.84-2.01 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.99 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.34-3.49 (3H, m), 3.75-3.93 (1H, m), 3.96-4.13 (2H, m), 4.21 (1H, dd, J = 9.8, 3.4 Hz), 7.13-7.35 (2H, m), 7.48-7.60 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J = 12.8, 2.6 Hz), 8.21 (1H, s).
実施例287
N-[(3RS,4SR)-3-{[3-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
A) 3-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
4-ブロモ-3-フルオロフェノール (4.7 g)、4-メチル-1H-ピラゾール (2.0 g)、ピコリン酸 (0.60 g)、炭酸セシウム (12 g)およびヨウ化銅(I)(0.23 g)のDMF (100 ml)中混合物を脱気し、次いで130 ℃、N2下16 h攪拌した。室温まで冷却後、混合物に6 N HCl aq. (9.0 ml)および水を加え、次いでEtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(0.73 g)を薄黄色固体として得た。
MS (API+), found: 193.1.
B) ((3RS,4SR)-3-((3-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
tert-ブチル((3SR,4SR)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (0.15 g)、3-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール (0.14 g)、ADDP (0.32 g)およびトリブチルホスフィン(0.32 ml)のTHF(乾燥)(20 ml)中混合物を、室温で18 h攪拌した。混合物にシリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (0.24 g)を無色油として得た。
MS (API+), found: 406.2.
C) (3RS,4SR)-3-((3-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩
tert-ブチル((3RS,4SR)-3-((3-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (0.24 g)および2 M HCl/EtOH (10 ml)のEtOH (5.0 ml)中混合物を、室温で3 h攪拌した。溶媒を減圧除去して標題化合物 (0.21 g)を薄黄色固体として得た。
MS (API+), found: 306.1.
D) N-[(3RS,4SR)-3-{[3-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
(3RS,4SR)-3-((3-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩 (0.21 g)、TEA (0.67 ml)および塩化エタンスルホニル (0.17 ml)のTHF(乾燥)(10 ml)中混合物を、室温で16 h攪拌した。混合物にMeOHおよびシリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (64 mg)を薄黄色アモルファス粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.55-1.64 (1H, m), 1.85-1.98 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.99 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.25-3.41 (3H, m), 3.80-3.89 (1H, m), 3.96-4.07 (2H, m), 4.11-4.18 (1H, m), 6.85-6.92 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J = 13.3, 2.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1H, s), 7.61 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.85 (1H, d, J = 3.0 Hz).
実施例288
N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
A) 3-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
4-ブロモ-3-フルオロフェノール (133 g)、1H-ピラゾール(95 g)、サリチルアルドキシム (19 g)、炭酸セシウム(340 g)およびヨウ化銅(I)(13 g)のDMF (1.0 l)中混合物を脱気し、次いで130 ℃、N2下64 h攪拌した。室温まで冷却後、混合物に6N HCl aq. (400 ml)および水を加え、次いでEtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、EtOAcで溶出、次いでシリカゲル、ヘキサン中0% - 33% EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (25 g)を薄黄色固体として得た。
MS (API+), found: 179.1.
B) 4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-フルオロフェノール
3-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノール (4.0 g)および1-クロロピロリジン-2,5-ジオン(3.0 g)のTHF(乾燥)(220 ml)中混合物を、60 ℃で20 h攪拌した。室温まで冷却後、混合物にシリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中0% - 50% EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (1.9 g)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 213.0.
C) ((3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-フルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
tert-ブチル ((3S,4S)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (0.10 g)、4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-フルオロフェノール (0.10 g)、ADDP (0.22 g)およびトリブチルホスフィン(0.21 ml)のTHF(乾燥)(7.0 ml)中混合物を、室温で18 h攪拌した。混合物にMeOHおよびNH シリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中0% - 50% EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (0.12 g)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 370.1.
D) (3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-フルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩
tert-ブチル ((3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-フルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (0.12 mg)および2 M HCl/EtOH (4.0 ml)のEtOH (2.0 ml)中混合物を、室温で3 h攪拌した。溶媒を減圧除去して標題化合物 (98 mg)を薄黄色固体として得た。
MS (API+), found: 326.1.
E) N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
(3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-フルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩 (98 mg)、TEA (0.30 ml)および塩化メタンスルホニル (0.063 ml)のTHF(乾燥) (10 ml)中混合物を、室温で16 h攪拌した。混合物にMeOHおよびシリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中0% - 100% EtOAcで溶出)で精製し、続いてEtOAc-IPEから再結晶して標題化合物 (57 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.66 (1H, m), 1.85-2.03 (2H, m), 2.91 (3H, s), 3.35-3.43 (3H, m), 3.80-3.91 (1H, m), 3.96-4.09 (2H, m), 4.13-4.21 (1H, m), 6.92 (1H, dt, J = 9.1, 1.7 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 12.9, 2.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.61 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.86 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 2.3 Hz).
実施例289
N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2,5-ジフルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
A) 1-(4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール
水素化ナトリウム(0.90 g)、1H-ピラゾール (1.5 g)および1-ブロモ-2,4,5-トリフルオロベンゼン (4.8 g)のDMF (100 ml)中混合物を、室温で16 h攪拌した。室温まで冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中0% - 33% EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (3.5 g)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 259.0.
B) 2,5-ジフルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
1-(4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール (3.5 g)、Pd2(dba)3(0.37 g)、ジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン (0.97mg)および水酸化カリウム(2.3 g)のNMP (40 ml)および水 (40 ml)中混合物を脱気し、次いで90 ℃、N2下週末にわたって攪拌した。室温まで冷却後、混合物にシリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中0% - 50% EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (2.0 g)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 197.0.
C) 4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2,5-ジフルオロフェノール
2,5-ジフルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノール (0.37 g)および1-クロロピロリジン-2,5-ジオン(0.25 g)のTHF(乾燥)(19 ml)中混合物を、60 ℃で20 h攪拌した。室温まで冷却後、混合物にシリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中0% - 25% EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (0.12 g)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 230.9.
D) ((3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2,5-ジフルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
tert-ブチル ((3S,4S)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (0.12 g)、4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2,5-ジフルオロフェノール (0.12 g)、ADDP (0.25 g)およびトリブチルホスフィン(0.25 ml)のTHF(乾燥)(10 ml)中混合物を、室温で70 h攪拌した。混合物にMeOHおよびNH シリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中0% - 50% EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (0.14 g)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 388.1.
E) (3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2,5-ジフルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩
tert-ブチル((3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2,5-ジフルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (0.14 g)および2 N HCl/EtOH (5.0 ml)のMeOH (2.0 ml)中混合物を、室温で3 h攪拌した。溶媒を減圧除去して標題化合物 (0.11 g)を薄黄色固体として得た。
MS (API+), found: 344.1.
F) N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2,5-ジフルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
(3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2,5-ジフルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩 (55 mg)、TEA (0.16 ml)および塩化メタンスルホニル (0.041 ml)のTHF(乾燥)(5.0 ml)中混合物を、室温で12 h攪拌した。混合物にTEA (0.16 ml)および塩化メタンスルホニル (0.041 ml)を加え、室温で20 h攪拌した。混合物にMeOHおよびシリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中0% - 100% EtOAcで溶出)で精製し、続いてEtOAc-IPEから再結晶して標題化合物 (4.8 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.55-1.67 (1H, m), 1.88-2.00 (2H, m), 3.00 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.33-3.42 (3H, m), 3.79-3.89 (1H, m), 3.95-4.04 (1H, m), 4.12-4.26 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 12.7, 7.7 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 11.5, 7.4 Hz), 7.90 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 2.3 Hz).
実施例290
N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-3,5-ジフルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
A) 3,5-ジフルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェノール (4.3 g)、1H-ピラゾール(2.8 g)、サリチルアルドキシム (0.57 g)、炭酸セシウム (10 g)およびヨウ化銅(I)(0.40 g)のDMF (50 ml)中混合物を脱気し、次いで130 ℃、N2下64 h攪拌した。室温まで冷却後、混合物に6 N HCl aq. (400 ml)および水を加え、次いでEtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中0% - 33% EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (0.33 g)を薄黄色固体として得た。
MS (API+), found: 197.0.
B) 4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-3,5-ジフルオロフェノール
3,5-ジフルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノール (0.20 g)および1-クロロピロリジン-2,5-ジオン(0.13 g)のTHF(乾燥)(10 ml)中混合物を、60 ℃で20 h攪拌した。室温まで冷却後、混合物にシリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中0% - 25% EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (76 mg)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 231.0.
C) ((3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-3,5-ジフルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
tert-ブチル ((3S,4S)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (76 mg)、4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-3,5-ジフルオロフェノール (76 mg)、ADDP (0.17 g)およびトリブチルホスフィン(0.16 ml)のTHF(乾燥)(5 ml)中混合物を、室温で70 h攪拌した。混合物にMeOHおよびNH シリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中0% - 50% EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (38 mg)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 444.2.
D) (3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-3,5-ジフルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩
tert-ブチル((3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-3,5-ジフルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (38 mg)および2 N HCl/EtOH (5.0 ml)のMeOH (2.0 ml)中混合物を、室温で3 h攪拌した。溶媒を減圧除去して標題化合物 (32 mg)を薄黄色固体として得た。
MS (API+), found: 344.1.
E) N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-3,5-ジフルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
(3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-3,5-ジフルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩 (16 mg)、TEA (0.047 ml)および塩化メタンスルホニル (0.010 ml)のTHF(乾燥)(10 ml)中混合物を、室温で16 h攪拌した。混合物にMeOHおよびシリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中0% - 100% EtOAcで溶出)で精製し、続いてEtOAc-IPEから再結晶して標題化合物 (3.2 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.54-1.66 (1H, m), 1.85-2.01 (2H, m), 2.93 (3H, s), 3.34-3.43 (3H, m), 3.80-3.89 (1H, m), 3.94-4.03 (1H, m), 4.05-4.21 (2H, m), 6.97-7.07 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (1H, s), 8.36 (1H, s).
実施例291
N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
A) ((3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
tert-ブチル ((3S,4S)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (0.32 g)、4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェノール (0.39 g)、ADDP (0.71 g)およびトリブチルホスフィン(0.69 ml)のTHF(乾燥)(15 ml)中混合物を、室温で18 h攪拌した。混合物にMeOHおよびNH シリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中0% - 50% EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (0.39 g)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 370.1.
B) (3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩
tert-ブチル((3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (0.39 g)および4 M HCl/EtOAc (15 ml)のEtOH (12 ml)中混合物を、室温で3 h攪拌した。溶媒を減圧除去して標題化合物 (0.33 g)を薄黄色固体として得た。
MS (API+), found: 326.1.
C) N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
(3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩 (0.33 g)、TEA (1.0 ml)および塩化メタンスルホニル (0.21 ml)のTHF(乾燥) (10 ml)中混合物を、室温で16 h攪拌した。混合物にMeOHおよびシリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中0% - 100% EtOAcで溶出)で精製し、続いてEtOAc-IPEから再結晶して標題化合物 (0.28 g)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.52-1.66 (1H, m), 1.86-2.00 (2H, m), 2.91 (3H, s), 3.32-3.43 (3H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 3.98-4.13 (2H, m), 4.18-4.26 (1H, m), 7.23-7.33 (2H, m), 7.57-7.63 (1H, m), 7.70-7.77 (1H, m), 7.85 (1H, s), 8.73 (1H, s).
実施例292
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(1,3-チアゾール-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例239と同様の方法で合成した。
実施例293
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(6-クロロピリジン-3-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例239と同様の方法で合成した。
実施例294
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-メチルピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例239と同様の方法で合成した。
実施例295
N-((3RS,4SR)-3-((4-(2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例239と同様の方法で合成した。
実施例296
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例243と同様の方法で合成した。
実施例297
N-[(3R,4S)-3-{[4-(5-シアノピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例246と同様の方法で合成した。
実施例298
N-[(3R,4S)-3-{[2,3-ジフルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例250と同様の方法で合成した。
実施例299
N-[(3R,4S)-4-((4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例251と同様の方法で合成した。
実施例300
N-[(3R,4S)-3-{[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
A) 4-(4-メトキシフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン
(4-メトキシフェニル)マグネシウムブロミド (100 ml)を、ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン (4.55 g)のTHF(乾燥)溶液に0 ℃で加えた。混合物を室温、N2下2日攪拌した。混合物を1 M HCl aq.で0 ℃で中和し、室温で3 h攪拌した。EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して4-(4-メトキシフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン (7.32 g)を白色固体として得た。
LC/MS [M+1]: 191.1
B) 4-(4-メトキシフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン
10% Pd/C (420 mg)および4-(4-メトキシフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン(4.2 g)のMeOH (150 ml)中混合物を、室温、H2下3 h攪拌した。セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮して4-(4-メトキシフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン (4340 mg)を無色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.67-1.90 (4H, m), 2.62-2.80 (1H, m), 3.40-3.58 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.96-4.11 (2H, m), 6.81-6.91 (2H, m), 7.08-7.21 (2H, m).
C) tert-ブチル((3R,4S)-3-((4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
標題化合物を実施例250の工程B)〜D)と同様の方法で合成した。
実施例301
N-[(3R,4S)-3-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド or
N-[(3S,4R)-3-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド (90 mg)を、HPLC (カラム: CHIRALPAK OD (0), 50 mmID X 500 mmL, ダイセル化学工業, 移動相: MeOH)で分離して、保持時間が短い標題化合物(38.1 mg)を白色固体として得た。
実施例302
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(4-エチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
A) 4-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール
1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(18.98 g)および1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール (17.69 g)のTHF(乾燥) (300 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して4-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール (24.18 g)を白色固体として得た。
LC/MS [M+1]: 253.0
B) 1-(4-メトキシフェニル)-4-ビニル-1H-ピラゾール
Pd(Ph3P)4 (0.685 g)、炭酸ナトリウム１０水和物(6.78 g)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (5 g)および4-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール (3 g)のDME (80 ml)および水 (16 ml)中混合物を、80 ℃、N2下終夜攪拌した。シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して白色固体(3.08 g)を得、これをさらに精製することなく次反応に用いた。
LC/MS [M+1]: 201.1
C) 4-エチル-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール
1-(4-メトキシフェニル)-4-ビニル-1H-ピラゾール化合物と4-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール (1:1) (3.0 g)および10% Pd/C (300 mg, 50% 含湿)のTHF(乾燥) (150 ml)およびEtOH (50 ml)中混合物を、室温、H2下2日攪拌した。濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して4-エチル-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール (446 mg)を無色油として得た。
LC/MS [M+1]: 203.1
D) N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(4-エチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例243と同様の方法で合成した。
実施例303
N-[(3RS,4SR)-3-((4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例239と同様の方法で合成した。
実施例304
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例239と同様の方法で合成した。
実施例305
N-[(3RS,4SR)-3-{[2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例243と同様の方法で合成した。
実施例306
N-[(3RS,4SR)-3-{[2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例243と同様の方法で合成した。
実施例307
N-[(3RS,4SR)-3-{[2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミド
標題化合物を実施例243と同様の方法で合成した。
実施例308
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例257の工程A)およびB)、および実施例243の工程B)、C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例309
N-[(3RS,4SR)-3-{[3-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例243と同様の方法で合成した。
実施例310
N-[(3RS,4SR)-3-{[3-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例243と同様の方法で合成した。
実施例311
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例239と同様の方法で合成した。
実施例312
N-[(3R,4S)-3-{[4-(5-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミド
標題化合物を実施例257と同様の方法で合成した。
実施例313
N-[(3R,4S)-3-{[3-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミドまたは
N-[(3S,4R)-3-{[3-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
N-[(3RS,4SR)-3-{[3-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド(70.8 mg)を、HPLC (カラム: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mmID X 500 mmL, ダイセル化学工業, 移動相: EtOH)で分離して、保持時間が短い標題化合物(29.6 mg)を白色固体として得た。
実施例314
N-[(3R,4S)-3-{[4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミドまたは
N-[(3S,4R)-3-{[4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド (66 mg)を、HPLC (カラム: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mmID X 500 mmL, ダイセル化学工業, 移動相: EtOH)で分離して、保持時間が短い標題化合物(33.2 mg)を白色固体として得た。
実施例315
N-{(3RS,4SR)-3-[(4-ピリジン-3-イルフェノキシ)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル}プロパン-1-スルホンアミド
標題化合物を実施例239と同様の方法で合成した。
実施例316
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(1,3-チアゾール-5-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]プロパン-1-スルホンアミド
標題化合物を実施例239と同様の方法で合成した。
実施例317
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(1,3-チアゾール-4-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例239と同様の方法で合成した。
実施例318
N-{(3RS,4SR)-3-[(4-ピリジン-2-イルフェノキシ)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル}プロパン-1-スルホンアミド
標題化合物を実施例239と同様の方法で合成した。
実施例319
N-[(3RS,4SR)-3-({4-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェノキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例239と同様の方法で合成した。
実施例320
N-[(3RS,4SR)-3-({4-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]フェノキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例239と同様の方法で合成した。
実施例321
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(6-メチルピリジン-3-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例239と同様の方法で合成した。
実施例322
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(2-メチルピリジン-3-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
A) 4-(2-メチルピリジン-3-イル)フェノール
Na2CO3 (1.232 g)、Pd(Ph3P)4 (0.202 g)、3-ブロモ-2-メチルピリジン (1 g)および4-ヒドロキシフェニルボロン酸(0.962 g)のDME (15 ml)および水 (5 ml)中混合物を、80℃、N2下終夜攪拌した。シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して4-(2-メチルピリジン-3-イル)フェノール (0.409 g)を白色固体として得た。
LC/MS [M+1]: 186.1
B) tert-ブチル((3RS,4SR)-3-((4-(2-メチルピリジン-3-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
Bu3P (0.444 ml)、ADDP (454 mg)、4-(2-メチルピリジン-3-イル)フェノール (250 mg)およびtert-ブチル (3SR,4SR)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバメート (208 mg)のトルエン (25 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を1M NaOH aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、0.1M NaOH aq.および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製してtert-ブチル(3RS,4SR)-3-((4-(2-メチルピリジン-3-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバメート (320 mg)を無色アモルファス固体として得た。
LC/MS [M+1]: 399.2
C) N-((3RS,4SR)-3-((4-(2-メチルピリジン-3-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
2M塩化水素(10 ml, EtOH溶液)およびtert-ブチル(3RS,4SR)-3-((4-(2-メチルピリジン-3-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバメート (320 mg)の混合物を室温で10 min攪拌した。減圧濃縮した。残渣にCH3CN (20 ml)、トリエチルアミン(813 mg)および塩化エタンスルホニル (516 mg)を室温で加え、室温で3 h攪拌した。NHシリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製してN-((3RS,4SR)-3-((4-(2-メチルピリジン-3-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド (100 mg)をオフホワイト色固体として得た。iPr2O-Hex-EtOAcから結晶化して薄黄色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.60-1.82 (1H, m), 1.89-2.10 (1H, m), 2.11-2.25 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.90-3.08 (2H, m), 3.34-3.71 (3H, m), 3.88-4.21 (4H, m), 4.26 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.91-7.05 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J = 7.7, 4.7 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.49 (1H, dd, J = 7.5, 1.9 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz).
実施例323
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例239と同様の方法で合成した。
実施例324
N-[(3RS,4SR)-3-({4-[4-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェノキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例302と同様の方法で合成した。
実施例325
N-[(3RS,4SR)-3-({4-[4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェノキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例265の工程A)およびB)、および実施例243の工程B)、C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例326
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例239と同様の方法で合成した。
実施例327
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(4-メチルピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例239と同様の方法で合成した。
実施例328
N-[(1SR,2SR)-2-{[4-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}-4,4-ジフルオロシクロヘキシル]エタンスルホンアミド
A) 1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
Pd2(dba)3 (0.478 g)、DPPF (0.578 g)、ジシアノ亜鉛 (1.225 g)および4-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール (2.64 g)のDMF (40 ml)中混合物を、120℃、N2下4日攪拌した。室温まで冷却後、混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル (1.570 g)を薄黄色固体として得た。
LC/MS [M+1]: 200.1
B) 1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル (510 mg)、三塩化アルミニウム (2048 mg)およびドデカン-1-チオール (3.68 ml)のトルエン (20 ml)中混合物を、0 ℃で1 h攪拌した。混合物を1 N HCl aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し,Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル (372 mg)を白色固体として得た。
LC/MS [M+1]: 186.0
C) N-((1SR,2SR)-2-((4-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例260の工程B)およびC)と同様の方法で合成した。
実施例329
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例328の工程A)、および実施例243の工程B)、C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例330
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例239と同様の方法で合成した。
実施例331
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例239と同様の方法で合成した。
実施例332
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例239と同様の方法で合成した。
実施例333
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例239と同様の方法で合成した。
実施例334
N-[(1SR,2SR)-2-{[4-(5-シアノピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}-4,4-ジフルオロシクロヘキシル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例260と同様の方法で合成した。
実施例335
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例239と同様の方法で合成した。
実施例336
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
A) 4-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-1,3-オキサゾール
アセトアミド(3.09 g)および2-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)エタノン(8 g)の混合物を130 ℃で30min攪拌した。次いで、同温度でアセトアミド(3.09 g)を加え、同温度で1 h攪拌した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して4-(4-メトキシフェニル)-2-メチルオキサゾール(3.73 g)を黄色固体として得た。
LC/MS [M+1]: 190.1
B) N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例243の工程B)、C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例337
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]プロパン-1-スルホンアミド
標題化合物を実施例336と同様の方法で合成した。
実施例338
2,2,2-トリフルオロ-N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(2-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例336と同様の方法で合成した。
実施例339
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
A) N-(2-ヒドロキシプロピル)-4-メトキシベンズアミド
塩化4-メトキシベンゾイル(16 g)のTHF(乾燥) (150 ml)中混合物に、トリエチルアミン(28.5 g)および1-アミノプロパン-2-オール(8.45 g)のTHF(乾燥) (150 ml)中混合物を0 ℃で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。NH シリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮してN-(2-ヒドロキシプロピル)-4-メトキシベンズアミド (20.04 g)を白色固体として得た。
LC/MS [M+1]: 210.2
B) 4-メトキシ-N-(2-オキソプロピル)ベンズアミド
Et3N (55.0 ml)、SO3・py (20.92 g)およびN-(2-ヒドロキシプロピル)-4-メトキシベンズアミド (5.5 g)のDMSO (100 ml)中混合物を、室温で2日攪拌した。混合物を飽和食塩水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して4-メトキシ-N-(2-オキソプロピル)ベンズアミド (3.83 g)を白色固体として得た。
LC/MS [M+1]: 208.1
C) 2-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1,3-オキサゾール
Burgess試薬(1495 mg)および4-メトキシ-N-(2-オキソプロピル)ベンズアミド (650 mg)のTHF(乾燥) (20 ml)中混合物を、80℃、N2下1 h攪拌した。混合物を飽和食塩水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール(530 mg)を無色油として得た。
LC/MS [M+1]: 190.1
D) N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例243の工程B)、C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例340
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]プロパン-1-スルホンアミド
標題化合物を実施例339と同様の方法で合成した。
実施例341
N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-エチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミドまたは
N-[(3S,4R)-3-{[4-(4-エチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例302の工程A)、B)およびC)、および実施例255の工程B)、C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例342
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(4-エチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例302と同様の方法で合成した。
実施例343
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例247の工程A)、B)およびC)、および実施例239の工程B)およびC)と同様の方法で合成した。
実施例344
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例343と同様の方法で合成した。
実施例345
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミド
標題化合物を実施例343と同様の方法で合成した。
実施例346
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(4-エチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミド
標題化合物を実施例302と同様の方法で合成した。
実施例347
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例239と同様の方法で合成した。
実施例348
N-[(3RS,4SR)-3-({4-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェノキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例239と同様の方法で合成した。
実施例349
N-[(3RS,4SR)-3-({4-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]フェノキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミド
標題化合物を実施例239と同様の方法で合成した。
実施例350
N-[(3RS,4SR)-3-({4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]フェノキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例239と同様の方法で合成した。
実施例351
N-[(3RS,4SR)-3-({4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]フェノキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
rac
A) 4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェノール
(4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(4.88 g)、Pd(Ph3P)4(0.614 g)、2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン (4 g)および(4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(4.88 g)のDME (75 ml)および水 (15 ml)中混合物を、80℃、N2下終夜攪拌した。シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェノール (3.21 g)を黄色固体として得た。
LC/MS [M+1]: 240.0
B) tert-ブチル((3RS,4SR)-3-((4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
Bu3P (0.427 ml)、ADDP (436 mg)、4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェノール (496 mg)およびtert-ブチル((3SR,4SR)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (400 mg)のTHF (25 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を1M NaOH aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1M NaOH aq.および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製してtert-ブチル((3RS,4SR)-3-((4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (197 mg)を白色固体として得た。
LC/MS [M+1]: 453.2
C) N-[(3RS,4SR)-3-((4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
tert-ブチル((3RS,4SR)-3-((4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (98 mg)および2 M HCl/EtOH (5 ml)の混合物を室温で1h攪拌した。減圧濃縮した。残渣にTHF (25 ml)、トリエチルアミン(329 mg)および塩化エタンスルホニル (139 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製してN-((3RS,4SR)-3-((4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド(50.2 mg)を薄黄色固体として得た。固体をEtOAc-ヘキサン-iPr2Oから結晶化して所望の生成物を薄黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.50-1.70 (1H, m), 1.85-2.01 (2H, m), 2.98 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.32-3.46 (3H, m), 3.79-3.90 (1H, m), 3.97-4.11 (2H, m), 4.20 (1H, dd, J = 9.8, 3.0 Hz), 7.03-7.13 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.09-8.18 (3H, m), 8.19-8.25 (1H, m), 8.92-9.03 (1H, m).
実施例352
N-[(3RS,4SR)-3-({4-[2-(トリフルオロメチル)-1,3-オキサゾール-4-イル]フェノキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例336と同様の方法で合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.61-1.83 (1H, m), 1.89-2.08 (1H, m), 2.11-2.26 (1H, m), 2.88 (3H, s), 3.34-3.56 (2H, m), 3.57-3.76 (1H, m), 3.93-4.27 (4H, m), 4.35 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.89-7.02 (2H, m), 7.63-7.75 (2H, m), 7.95 (1H, s).
実施例353
N-[(3RS,4SR)-3-({4-[2-(トリフルオロメチル)-1,3-オキサゾール-4-イル]フェノキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例336と同様の方法で合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.70 (1H, qd, J = 12.1, 4.7 Hz), 1.88-2.07 (1H, m), 2.11-2.28 (1H, m), 2.97 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.36-3.70 (3H, m), 3.94-4.05 (1H, m), 4.06-4.24 (4H, m), 6.92-7.00 (2H, m), 7.65-7.74 (2H, m), 7.94 (1H, s).
実施例354
N-[(3RS,4SR)-3-({4-[4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェノキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例325と同様の方法で合成した。
実施例355
N-[(3RS,4SR)-3-({4-[4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェノキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミド
標題化合物を実施例325と同様の方法で合成した。
実施例356
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-フルオロ-3-メチルピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例239と同様の方法で合成した。
実施例357
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-フルオロ-3-メチルピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例239と同様の方法で合成した。
実施例358
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-フルオロ-3-メチルピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミド
標題化合物を実施例239と同様の方法で合成した。
実施例359
N-[(3RS,4SR)-3-({4-[2-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェノキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
A) 4-(4-メトキシフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール
2-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)エタノン(1597 mg)および2,2,2-トリフルオロエタンチオアミド(900 mg)のEtOH (20 ml)中混合物を、100 ℃で終夜攪拌した。次いで、2-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)エタノン(3194 mg)を加え、100 ℃で2日攪拌した。シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して4-(4-メトキシフェニル)-2-(トリフルオロメチル)チアゾール(390 mg)を黄色油として得た。
LC/MS [M+1]: 260.1
B) N-[(3RS,4SR)-3-({4-[2-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェノキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例243の工程B)、C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例360
N-[(3RS,4SR)-3-({4-[2-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェノキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例359と同様の方法で合成した。
実施例361
N-[(3RS,4SR)-3-({4-[2-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]フェノキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミド
標題化合物を実施例359と同様の方法で合成した。
実施例362
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミド
標題化合物を実施例239と同様の方法で合成した。
実施例363
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミド
標題化合物を実施例308と同様の方法で合成した。
実施例364
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミド
標題化合物を実施例243と同様の方法で合成した。
実施例365
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例243と同様の方法で合成した。
実施例366
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミド
標題化合物を実施例243と同様の方法で合成した。
実施例367
N-[(3RS,4SR)-3-{[(2'-シアノ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)オキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例239と同様の方法で合成した。
実施例368
N-[(3RS,4SR)-3-{[(2'-シアノ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)オキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例239と同様の方法で合成した。
実施例369
N-[(3RS,4SR)-3-{[(2'-シアノ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)オキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミド
標題化合物を実施例239と同様の方法で合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.79-0.96 (4H, m), 1.51-1.72 (1H, m), 1.85-2.06 (2H, m), 2.53-2.63 (1H, m), 3.33-3.47 (3H, m), 3.79-3.92 (1H, m), 3.94-4.11 (2H, m), 4.23 (1H, dd, J = 9.6, 2.1 Hz), 7.00-7.12 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.43-7.55 (2H, m), 7.56-7.72 (2H, m), 7.86-7.98 (1H, m).
実施例370
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例239と同様の方法で合成した。
実施例371
N-[(3R,4S)-3-{[4-(5-シアノピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例246と同様の方法で合成した。
実施例372
N-[(3R,4S)-4-{[2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例251の工程B)およびC)と同様の方法で合成した。
実施例373
N-[(3R,4S)-4-{[2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例372と同様の方法で合成した。
実施例374
N-[(3R,4S)-4-{[4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例251と同様の方法で合成した。
実施例375
N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例251と同様の方法で合成した。
実施例376
N-[(3R,4S)-3-{[4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例246と同様の方法で合成した。
実施例377
N-[(3R,4S)-3-{[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例246と同様の方法で合成した。
実施例378
N-[(3R,4S)-3-{[4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミドまたは
N-[(3S,4R)-3-{[4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド (89.4 mg)を、HPLC (カラム: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mmID X 500 mmL, ダイセル化学工業, 移動相: EtOH)で分離して、保持時間が短い標題化合物(41.8 mg)を白色固体として得た。
実施例379
N-[(3S,4R)-3-{[4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミドまたは
N-[(3R,4S)-3-{[4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド (89.4 mg)を、HPLC (カラム: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mmID X 500 mmL, ダイセル化学工業, 移動相: EtOH)で分離して、保持時間が長い標題化合物(46.7 mg)を白色固体として得た。
実施例380
N-[(3S,4R)-3-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミドまたは
N-[(3R,4S)-3-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド (89.5 mg)を、HPLC (カラム: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mmID X 500 mmL, ダイセル化学工業, 移動相: EtOH)で分離して、保持時間が長い標題化合物(45.8 mg)を白色固体として得た。
実施例381
N-[(3R,4S)-3-{[4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミドまたは
N-[(3S,4R)-3-{[4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド(89.1 mg)を、HPLC (カラム: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mmID X 500 mmL, ダイセル化学工業, 移動相: EtOH)で分離して、保持時間が短い標題化合物(40.9 mg)を白色固体として得た。
実施例382
N-[(3S,4R)-3-{[4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミドまたは
N-[(3R,4S)-3-{[4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド(89.1 mg)を、HPLC (カラム: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mmID X 500 mmL, ダイセル化学工業, 移動相: EtOH)で分離して、保持時間が長い標題化合物(45.6 mg)を白色固体として得た。
実施例383
N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]シクロプロパンスルホンアミド
A) 4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノール
Pd(Ph3P)4 (0.418 g)、2,5-ジクロロ-3-フルオロピリジン(2 g)、Na2CO3 (3.83 g)および(4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(3.32 g)のDME (50 ml)および水 (10 ml)中混合物を、80℃、N2下終夜攪拌した。シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノール (1.944 g)を白色固体として得た。
LC/MS [M+1]: 224.0
B) tert-ブチル((3R,4S)-4-((4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート
Bu3P (0.853 ml)、ADDP (873 mg)、4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノール (464 mg)およびtert-ブチル((3R,4S)-4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート (400 mg)のTHF (25 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を1M NaOH aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1M NaOH aq.および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製してtert-ブチル((3R,4S)-4-((4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート (454 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (9H, s), 1.52-1.76 (1H, m), 1.84-2.09 (2H, m), 3.01-3.17 (1H, m), 3.33-3.49 (1H, m), 3.62 (1H, ddt, J = 14.2, 9.7, 4.9 Hz), 3.84-4.23 (4H, m), 4.52 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.92-7.05 (2H, m), 7.50 (1H, dd, J = 10.5, 1.9 Hz), 7.87-7.99 (2H, m), 8.45 (1H, dd, J = 1.9, 1.1 Hz).
C) N-[(3R,4S)-4-((4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]シクロプロパンスルホンアミド
tert-ブチル((3R,4S)-4-((4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート (140 mg)および塩化水素(5 ml)の混合物を室温で1 h攪拌した。減圧濃縮した。残渣にTHF (20 ml)、トリエチルアミン(486 mg)、DBU (0.483 ml)および塩化シクロプロパンスルホニル(225 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。sat. NaHCO3およびシリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製してN-((3R,4S)-4-((4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド(19.30 mg)を白色固体として得た。固体をEtOAc-ヘキサン-IPEから結晶化して所望の生成物を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.69-0.98 (4H, m), 1.48-1.71 (1H, m), 1.75-2.05 (2H, m), 2.52-2.64 (1H, m), 2.96-3.13 (1H, m), 3.15-3.27 (2H, m), 3.76-4.00 (2H, m), 4.02-4.13 (1H, m), 4.15-4.27 (1H, m), 7.03-7.15 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.82-7.94 (2H, m), 8.08-8.20 (1H, m), 8.54-8.62 (1H, m).
実施例384
N-[(3R,4S)-4-{[2-フルオロ-4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例247の工程A)、B)およびC)、および実施例372と同様の方法で合成した。
実施例385
1,1,1-トリフルオロ-N-[(3R,4S)-3-{[3-フルオロ-4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例247と同様の方法で合成した。
実施例386
N-[(3R,4S)-3-{[4-(5-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例257と同様の方法で合成した。
実施例387
N-[(3R,4S)-3-{[2-フルオロ-4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例247と同様の方法で合成した。
実施例388
N-[(3R,4S)-3-{[2-フルオロ-4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例247と同様の方法で合成した。
実施例389
N-[(3R,4S)-4-{[2-フルオロ-4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例384と同様の方法で合成した。
実施例390
N-[(3R,4S)-3-{[2-フルオロ-4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミド
標題化合物を実施例247と同様の方法で合成した。
実施例391
N-[(3R,4S)-4-{[2-フルオロ-4-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]シクロプロパンスルホンアミド
標題化合物を実施例384と同様の方法で合成した。
実施例392
1,5-アンヒドロ-6-O-[4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェニル]-2,3,4-トリデオキシ-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-D-erythro-ヘキシトール
A) 1,5-アンヒドロ-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-O-(4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)-2,3,4-トリデオキシ-D-erythro-ヘキシトール
tert-ブチル ((2S,3S)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート (1.04 g)、4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノール (1.307 g)、ADDP (1.702 g)およびBu3P (1.664 ml)のトルエン (70 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(1.390 g)を白色固体として得た。
LC/MS [M+1]: 437.2
B) 1,5-アンヒドロ-6-O-[4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェニル]-2,3,4-トリデオキシ-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-D-erythro-ヘキシトール
tert-ブチル((2S,3S)-2-((4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート (105 mg)およびEtOH中2M塩化水素(5 ml)の混合物を室温で1 h攪拌した。減圧濃縮した。残渣にTHF(乾燥) (25 ml)、トリエチルアミン(365 mg)および塩化メタンスルホニル (138 mg)を室温で加えた。混合物を室温で1 h攪拌した。sat. NaHCO3およびシリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(63.7 mg)を白色固体として得た。固体をEtOAc-ヘキサンから結晶化して所望の生成物を白色固体として得た。
実施例393
1,5-アンヒドロ-6-O-[4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェニル]-2,3,4-トリデオキシ-4-[(エチルスルホニル)アミノ]-D-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例392と同様の方法で合成した。
実施例394
1,5-アンヒドロ-6-O-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)フェニル]-2,3,4-トリデオキシ-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-D-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例239の工程、および実施例392と同様の方法で合成した。
実施例395
1,5-アンヒドロ-6-O-[4-(5-クロロピリミジン-2-イル)フェニル]-2,3,4-トリデオキシ-4-[(エチルスルホニル)アミノ]-D-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例394と同様の方法で合成した。
実施例396
1,5-アンヒドロ-6-O-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェニル]-2,3,4-トリデオキシ-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-D-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例394と同様の方法で合成した。
実施例397
1,5-アンヒドロ-6-O-[4-(5-クロロピリジン-2-イル)フェニル]-2,3,4-トリデオキシ-4-[(エチルスルホニル)アミノ]-D-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例394と同様の方法で合成した。
実施例398
1,5-アンヒドロ-2,3,4-トリデオキシ-6-O-[4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェニル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-D-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例394と同様の方法で合成した。
実施例399
1,5-アンヒドロ-2,3,4-トリデオキシ-4-[(エチルスルホニル)アミノ]-6-O-[4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェニル]-D-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例394と同様の方法で合成した。
実施例400
1,5-アンヒドロ-4-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-2,3,4-トリデオキシ-6-O-[4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)フェニル]-D-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例394と同様の方法で合成した。
実施例401
N-[(3S,4R)-3-{[3-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミドまたは
N-[(3R,4S)-3-{[3-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
N-[(3RS,4SR)-3-{[3-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド(70.8 mg)を、HPLC (カラム: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mmID X 500 mmL, ダイセル化学工業, 移動相: EtOH)で分離して、保持時間が長い標題化合物(31.1 mg)を白色固体として得た。
実施例402
N-[(3R,4S)-3-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミドまたは
N-[(3S,4R)-3-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド (82.8 mg)を、HPLC (カラム: CHIRALPAK OD, 50 mmID X 500 mmL, ダイセル化学工業, 移動相: MeOH)で分離して、保持時間が短い標題化合物(42.9 mg)を白色固体として得た。
実施例403
N-[(3S,4R)-3-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミドまたは
N-[(3R,4S)-3-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド (82.8 mg)を、HPLC (カラム: CHIRALPAK OD, 50 mmID X 500 mmL, ダイセル化学工業, 移動相: MeOH)で分離して、保持時間が長い標題化合物(36.2 mg)を白色固体として得た。
実施例404
N-[(3R,4S)-3-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミドまたは
N-[(3S,4R)-3-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミド
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミド (82.9 mg)を、HPLC (カラム: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mmID X 500 mmL, ダイセル化学工業, 移動相: EtOH)で分離して、保持時間が短い標題化合物(36.3 mg)を白色固体として得た。
実施例405
N-[(3S,4R)-3-{[4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミドまたは
N-[(3R,4S)-3-{[4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド (66 mg)を、HPLC (カラム: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mmID X 500 mmL, ダイセル化学工業, 移動相: EtOH)で分離して、保持時間が長い標題化合物(32.9 mg)を白色固体として得た。
実施例406
N-[(3R,4S)-3-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミドまたは
N-[(3S,4S)-3-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミド
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミド (83.9 mg)を、HPLC (カラム: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mmID X 500 mmL, ダイセル化学工業, 移動相: EtOH)で分離して、保持時間が短い標題化合物(45.3 mg)を白色固体として得た。
実施例407
N-[(1S,2S)-2-{[4-(5-シアノピリミジン-2-イル)フェノキシ]メチル}-4,4-ジフルオロシクロヘキシル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例268と同様の方法で合成した。
実施例408
N-[(3R,4S)-3-{[4-(5-シアノチオフェン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例246と同様の方法で合成した。
実施例409
N-[(3R,4S)-3-{[4-(5-シアノチオフェン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例246と同様の方法で合成した。
実施例410
N-[(3R,4S)-3-{[4-(5-シアノチオフェン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミド
標題化合物を実施例246と同様の方法で合成した。
実施例411
N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-シアノチオフェン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例251と同様の方法で合成した。
実施例412
N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-シアノチオフェン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例251と同様の方法で合成した。
実施例413
N-[(3R,4S)-3-{[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例300と同様の方法で合成した。
実施例414
N-[(3R,4S)-3-{[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミド
標題化合物を実施例300と同様の方法で合成した。
実施例415
N-[(3R,4S)-3-({4-[(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
A) 4-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)フェノール
4-(クロロメチル)フェニル アセテート (1193 mg)、1H-ピラゾール(400 mg)およびK2CO3 (1624 mg)のDMF (25 ml)中混合物を、120 ℃で3 h攪拌した。溶液に1 M NaOH aq. (20 ml)を室温で加えた。混合物を60 ℃で1 h攪拌した。混合物を1 M HCl aq.で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して4-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)フェノール (663 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.17 (2H, s), 6.22 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.62-6.77 (2H, m), 6.99-7.12 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J = 1.7, 0.6 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 2.1, 0.6 Hz), 9.38 (1H, s).
B) tert-ブチル((3R,4S)-3-((4-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
標題化合物を実施例246の工程B)およびC)と同様の方法で合成した。
LC/MS [M+1]: 366.1
C) N-[(3R,4S)-3-({4-[(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェノキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
N-((3R,4S)-3-((4-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド (93 mg)およびNCS (44.2 mg)のTHF(乾燥) (3 ml)中混合物を、70 ℃で終夜攪拌した。減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製してN-((3R,4S)-3-((4-((4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド (98 mg)を無色ガムとして得た。Hex-EtOAcから粉末化して所望の生成物を白色固体として得た。
実施例416
N-[(1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-{[4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例267と同様の方法で合成した。
実施例417
N-[(1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-{[4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例267と同様の方法で合成した。
実施例418
N-[(1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-{[4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例267と同様の方法で合成した。
実施例419
N-[(3R,4S)-4-{[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例300の工程A)およびB)、実施例243の工程B)、および実施例372と同様の方法で合成した。
実施例420
N-[(3R,4S)-4-{[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例419と同様の方法で合成した。
実施例421
N-[(1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-{[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例300の工程A)およびB)、実施例243の工程B)、および実施例268と同様の方法で合成した。
実施例422
N-[(1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-{[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例421と同様の方法で合成した。
実施例423
N-[(1S,2S)-2-({4-[1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-オキソピペリジン-3-イル]フェノキシ}メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキシル]メタンスルホンアミド
A) 3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1-(2,2-ジフルオロエチル)ピリジン-2(1H)-オン
標題化合物を実施例267の工程A)およびB)と同様の方法で合成した。
LC/MS [M+1]: 342.1
B) 1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-2-オン
3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1-(2,2-ジフルオロエチル)ピリジン-2(1H)-オン (1.4 g)および10% Pd/C (55% 含湿, 4.36 g)のMeOH (30 ml)中混合物を、バルーン圧下、室温で2日水素化した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オンを白色固体として得た。
LC/MS [M+1]: 256.1
C) N-[(1S,2S)-2-({4-[1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-オキソピペリジン-3-イル]フェノキシ}メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキシル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例268と同様の方法で合成した。
実施例424
N-[(1S,2S)-2-({4-[1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-オキソピペリジン-3-イル]フェノキシ}メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキシル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例423と同様の方法で合成した。
実施例425
N-((3R,4S)-3-((2,3-ジフルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド塩酸塩
A) 1-(ベンジルオキシ)-2,3-ジフルオロ-4-ヨードベンゼン
2,3-ジフルオロ-4-ヨードフェノール (867 mg)、K2CO3(562 mg)および臭化ベンジル(0.422 ml)のDMF(乾燥) (10 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を水でクエンチし、生じた沈殿物を濾取して標題化合物 (1.13 g)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.14 (2H, s), 6.61 (1H, ddd, J = 9.0, 7.3, 1.9 Hz), 7.29-7.46 (6H, m).
B) 1-(4-(ベンジルオキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール
1H-ピラゾール (0.376 g)、1-(ベンジルオキシ)-2,3-ジフルオロ-4-ヨードベンゼン (1.74 g)、酸化銅(I) (72 mg)、ピコリンアルデヒド オキシム (0.246 g)およびCs2CO3(4.09 g)のプロピオニトリル(30 ml)中混合物を、100 ℃で終夜攪拌した。混合物をsat. NH4Cl aq.で室温でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中0% - 30%EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (0.414 g)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 287.2 (M+1)
C) 2,3-ジフルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
標題化合物を実施例267の工程C)と同様の方法で合成した。
MS (API+), found: 197.2 (M+1)
D) tert-ブチル ((3R,4S)-3-((2,3-ジフルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
標題化合物を実施例7の工程C)と同様の方法で合成した。
MS (API+), found: 410.2 (M+1)
E) N-((3R,4S)-3-((2,3-ジフルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド塩酸塩
tert-ブチル ((3R,4S)-3-((2,3-ジフルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (113 mg)および4 M HCl/EtOAc (5 ml)の混合物を室温で終夜攪拌した。生じた沈殿物を濾取した。残渣、トリエチルアミン(84 mg)および塩化メタンスルホニル (63.2 mg)のTHF(乾燥) (3 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中20% - 80% EtOAcで溶出)で精製した。残渣に4 M HCl/EtOAc (1 ml)を加え、EtOAc-IPE-ヘキサンから結晶化して標題化合物 (73.0 mg)を白色固体として得た。
実施例426
N-(((3R,4S) )-3-((2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミドまたはN-(((3S,4R) )-3-((2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
A) 5-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピリジン
標題化合物を実施例195の工程A)と同様の方法で合成した。
MS (API+), found: 222.1 (M+1)
B) 2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノール
標題化合物を実施例213の工程C)と同様の方法で合成した。
MS (API+), found: 208.0 (M+1)
C) N-((3RS,4SR)-3-((2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
MS (API+), found: 413.1 (M+1)
D) N-(((3R,4S))-3-((2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミドまたはN-((3S,4R))-3-((2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
N-((3R,4S)-3-((2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミドまたはN-((3S,4R)-3-((2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド (85 mg)を、HPLC (カラム: CHIRALCEL OD (50 mmID X 500 mmL, ダイセル化学工業, 移動相: MeOH 100%)で分離して、保持時間が短い標題化合物(35 mg)を白色粉末として得た。
実施例427
N-(((3R,4S))-3-((4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミドまたはN-(((3S,4R))-3-((4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
A) 4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)フェノール
標題化合物を実施例195の工程A)と同様の方法で合成した。
MS (API+), found: 208.1 (M+1)
B) N-((3RS,4SR)-3-((4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
MS (API+), found: 413.2 (M+1)
C) N-(((3R,4S))-3-((4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミドまたはN-(((3S,4R))-3-((4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
N-((3RS,4SR)-3-((4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド (83 mg)を、HPLC (カラム: CHIRALCEL AD (50 mmID X 500 mmL, ダイセル化学工業, 移動相: EtOH 100%)で分離して、保持時間が短い標題化合物(41 mg)を白色粉末として得た。
実施例428
N-[(3R,4S)-3-{[3-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミドまたはN-[(3S,4R)-3-{[3-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
A) 5-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピリジン
標題化合物を実施例195の工程A)と同様の方法で合成した。
MS (API+), found: 222.1 (M+1)
B) 3-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノール
標題化合物を実施例213の工程C)と同様の方法で合成した。
MS (API+), found: 208.0 (M+1)
C) N-((3RS,4SR)-3-((3-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
MS (API+), found: 399.1 (M+1)
D) N-(((3R,4S))-3-((3-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミドまたはN-(((3S,4R))-3-((3-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
N-((3RS,4SR)-3-((3-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド (83 mg)を、HPLC (カラム: CHIRALCEL AD (50 mmID X 500 mmL, ダイセル化学工業, 移動相: EtOH 100%)で分離して、保持時間が短い標題化合物(45 mg)を白色粉末として得た。
実施例429
N-((3RS,4SR)-3-((4-(2,2,2-トリフルオロアセチル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
A) 2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ヒドロキシフェニル)エタノン
2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メトキシフェニル)エタノン(1.0 g)および塩化リチウム(0.623 g)のDMF(乾燥) (20 ml)中混合物を、160 ℃で4 h攪拌した。混合物を室温で水に注ぎ、1 M HCl aq.を加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中0% - 30%EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (0.257 g)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 189.1 (M-1)
B) N-((3RS,4SR)-3-((4-(2,2,2-トリフルオロアセチル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例430
N-((3RS,4SR)-3-((4-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例431
N-((3RS,4SR)-3-((4-(5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例432
N-((3RS,4SR)-3-((4-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
A) 1-(4-メトキシフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール
標題化合物を実施例132の工程A)と同様の方法で合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.85 (3H, s), 6.69 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.77-7.90 (1H, m).
B) 4-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
標題化合物を実施例132の工程B)と同様の方法で合成した。
MS (API+), found: 227.0 (M-1)
C) N-((3RS,4SR)-3-((4-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例433
N-(((3S,4R))-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミドまたはN-(((3R,4S))-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
A) N-((3RS,4SR)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
MS (API+), found: 400.1 (M+1)
B) N-(((3S,4R))-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミドまたはN-(((3R,4S))-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
N-((3RS,4SR)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド (99 mg)をHPLC (カラム: CHIRALCEL AD (50 mmID X 500 mmL, ダイセル化学工業, 移動相: EtOH 100%)で分離して、保持時間が長い標題化合物 (48 mg)を白色粉末として得た。
実施例434
N-((1SR,2SR)-2-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例435
N-(((1S,2S))-2-((4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)エタンスルホンアミドまたはN-(((1R,2R))-2-((4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)エタンスルホンアミド
N-((1SR,2SR)-2-((4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)エタンスルホンアミド (316 mg)をHPLC (カラム: CHIRALPAK AD (50 mmID X 500 mmL, ダイセル化学工業, 移動相: EtOH 100%)で分離して、保持時間が短い標題化合物 (137 mg)を白色固体として得た。
実施例436
N-((1SR,2SR)-4,4-ジフルオロ-2-((4-(ピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)シクロヘキシル)エタンスルホンアミド
A) 4-(ピリジン-2-イル)フェノール
標題化合物を実施例132の工程A)、ならびに実施例267の工程C)と同様の方法で合成した。
MS (API+), found: 172.0 (M+1)
B) N-((1SR,2SR)-4,4-ジフルオロ-2-((4-(ピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)シクロヘキシル)エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例437
N-((1SR,2SR)-4,4-ジフルオロ-2-((4-(ピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例438
N-((3RS,4SR)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロエタンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例439
N-((3RS,4SR)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メトキシエタンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例440
N-(((3R,4S))-3-((4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミドまたはN-(((3S,4R))-3-((4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
N-((3RS,4SR)-3-((4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド (288 mg)をHPLC (カラム: CHIRALPAK AD (50 mmID X 500 mmL, ダイセル化学工業, 移動相: MeOH/2-プロパノール=500/500(v/v))で分離して、保持時間が短い標題化合物 (131 mg)を白色固体として得た。
実施例441
N-((3RS,4SR)-3-((4-(オキサゾール-5-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
A) 5-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)オキサゾール
4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(2.0 g)およびナトリウムメトキシド(1.527 g)のMeOH (10 ml)中混合物に、TOSMIC (2.208 g)を室温で加えた。混合物を70 ℃で終夜攪拌した。混合物に水を加え、生じた沈殿物を濾取した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中0% - 50%EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (1.910 g)を薄黄色固体として得た。
MS (API+), found: 252.1 (M+1)
B) 4-(オキサゾール-5-イル)フェノール
標題化合物を実施例267の工程C)と同様の方法で合成した。
MS (API+), found: 162.1 (M+1)
C) N-((3RS,4SR)-3-((4-(オキサゾール-5-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例442
1-クロロ-N-((3RS,4SR)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.66-1.83 (1H, m), 2.03 (1H, td, J = 10.0, 5.7 Hz), 2.14-2.25 (1H, m), 3.40-3.56 (2H, m), 3.60-3.74 (1H, m), 3.97-4.20 (4H, m), 4.35-4.48 (2H, m), 4.63 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.94-7.02 (2H, m), 7.50-7.58 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.81 (1H, s).
実施例443
N-((1SR,2SR)-4,4-ジフルオロ-2-((4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)シクロヘキシル)シクロプロパンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例444
N'-[(1SR,2SR)-4,4-ジフルオロ-2-{[4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]-N,N-ジメチルスルファミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例445
N-((3SR,4SR)-1-アセチル-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-4-イル)エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例1の工程E)からH)と同様の方法で合成した。
実施例446
N-((3RS,4SR)-3-((4-アセチルフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例447
N-[(3R,4S)-3-{[4-(1-シアノ-1-メチルエチル)-2-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミド
A) 2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)アセトニトリル
KCN (4.48 g)の水 (10.00 ml)溶液を、4-(クロロメチル)-2-フルオロ-1-メトキシベンゼン (8.00 g)のDMSO (100 ml)溶液に室温で滴下した。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.で室温でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して標題化合物 (7.50 g)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.69 (2H, s), 3.90 (3H, s), 6.91-6.99 (1H, m), 7.01-7.09 (2H, m).
B) 2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-メチルプロパンニトリル
KOtBu (11.21 g)のTHF(乾燥) (50 ml)溶液を、2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)アセトニトリル(7.50 g)およびMeI (7.10 ml)のTHF(乾燥) (100 ml)溶液に0 ℃で滴下した。混合物を室温、乾燥雰囲気(CaCl2管)下で4 h攪拌した。混合物を水で室温で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中5% - 30%EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (6.31 g,)を薄黄色固体として得、これを次工程に直接用いた。
C) 2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルプロパンニトリル
2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-メチルプロパンニトリル (6.30 g)および三塩化アルミニウム (13.04 g)のトルエン (40 ml)中混合物を、70 ℃、乾燥雰囲気(CaCl2管)下終夜攪拌した。混合物を氷水に0 ℃で注ぎ、1 M HCl aq.で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中5% - 40% EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (5.62 g, %)を薄黄色油として得た。
MS (API+), found: 178.0 (M-1)
D) N-((3RS,4SR)-3-((4-(2-シアノプロパン-2-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロパンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例448
N-((3S,4R)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
N-((3RS,4SR)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド (330 mg)をHPLC (カラム: CHIRALPAK AD (50 mmID X 500 mmL, ダイセル化学工業, 移動相: MeOH/EtOH/DEA=50/50/0.1(v/v/v))で分離して、保持時間が短い標題化合物 (155 mg)を白色固体として得た。
実施例449
N-((3RS,4SR)-3-((4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例450
N-((3RS,4SR)-3-((4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例451
N'-[(3RS,4SR)-3-{[4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]-N,N-ジメチルスルファミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例452
N'-[(3RS,4SR)-3-{[4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]-N,N-ジメチルスルファミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例453
A) 1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1H-ピラゾール
標題化合物を実施例425の工程A)と同様の方法で合成した。
MS (API+), found: 251.0 (M+1)
B) 1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド
N,N-ジメチルホルムアミド (16 ml)に、三塩化ホスホリル (8 ml)を0 ℃で滴下した。次いで、この冷混合物に1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1H-ピラゾール (2.73 g)を加えた。反応混合物を室温まで温め、次いで2 h加熱還流した。混合物をsat. NaHCO3 aq.に室温で注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、sat. NaHCO3 aq.および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣、K2CO3(4.52 g)および臭化ベンジル(1.295 ml)のDMF(乾燥) (30 ml)中混合物を、室温で2 h攪拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中0% - 50%EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (2.460 g)を黄色固体として得た。
MS (API+), found: 279.1 (M+1)
C) 1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-メトキシ-1H-ピラゾール
1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド (2.46 g)のEtOAc (40 ml)溶液に、m-CPBA (5.45 g)を室温で加えた。混合物を70 ℃で2 h攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣およびK2CO3 (2.443 g)のMeOH (40.0 ml)中混合物を、室温で20 min攪拌した。溶媒をエバポレーションにより除去し、残渣をEtOAcに溶解した。混合物を1 M HCl aq.および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣、K2CO3(2.443 g)およびMeI (1.105 ml)のDMF(乾燥) (40.0 ml)中混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中0% - 50%EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (0.413 g)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.87 (3H, s), 5.11 (2H, s), 7.01-7.10 (2H, m), 7.28-7.48 (5H, m), 7.55-7.64 (2H, m), 8.07 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 0.6 Hz).
D) 4-(4-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
標題化合物を実施例267の工程C)と同様の方法で合成した。
MS (API+), found: 191.2 (M+1)
E) N-((3R,4S)-3-((4-(4-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例454
N-((3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例455
N'-[(1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-{[4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]-N,N-ジメチルスルファミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例456
N-((3RS,4SR)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例457
エチル 4-(((1S,2S)-2-(エチルスルホンアミド)-5,5-ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ)ベンゾエート
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例458
N-((1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-((4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)シクロヘキシル)エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例459
N'-[(3R,4S)-3-{[2-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]-N,N-ジメチルスルファミド
A) 2-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
標題化合物を実施例287の工程A)と同様の方法で合成した。
MS (API+), found: 193.0 (M+1)
B) N'-[(3R,4S)-3-{[2-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]-N,N-ジメチルスルファミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例460
N-((3R,4S)-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例461
N-((3R,4S)-4-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例462
N-((3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2,3-ジフルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
A) tert-ブチル ((3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2,3-ジフルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
tert-ブチル ((3R,4S)-3-((2,3-ジフルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (100 mg)およびNCS (82 mg)のTHF(乾燥) (2 ml)中混合物を、70 ℃で終夜攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中0% - 40% EtOAcで抽出)で精製して標題化合物 (76 mg)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 344.2 (M+1-Boc)
B) N-((3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2,3-ジフルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例463
N-[(3R,4S)-3-({4-[4-(ジフルオロメトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル]フェノキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
A) 1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-4-オール
1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド (244 mg)およびm-CPBA (540 mg)のEtOAc (5 ml)中混合物を、70 ℃で2 h攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣のMeOH (5 ml)溶液にK2CO3 (242 mg)を室温で加えた。混合物を10 min攪拌した。混合物をsat. NH4Cl aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中0% - 40%EtOAcで抽出)で精製して標題化合物 (144 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (API+), found: 267.1 (M+1)
B) 1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-(ジフルオロメトキシ)-1H-ピラゾール
1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-4-オール(168 mg)および8 M NaOH aq. (0.789 ml)のTHF(乾燥) (5 ml)中混合物を、室温で2 h、クロロジフルオロメタン雰囲気下攪拌した。混合物を1 N HCl aq.で0 ℃で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中0% - 30% EtOAcで抽出)で精製して標題化合物 (156 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (API+), found: 317.2 (M+1)
C) 4-(4-(ジフルオロメトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
標題化合物を実施例267の工程C)と同様の方法で合成した。
MS (API+), found: 227.0 (M+1)
D) N-((3R,4S)-3-((4-(4-(ジフルオロメトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例464
N-((3R,4S)-3-((4-(4-(ジフルオロメトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロパンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例465
N-((2S,3S)-2-((4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例282の工程C)と同様の方法で合成した。
実施例466
N-((3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
A) tert-ブチル ((3R,4S)-3-((4-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
標題化合物を実施例7の工程C)と同様の方法で合成した。
MS (API+), found: 388.3 (M+1)
B) tert-ブチル ((3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
tert-ブチル ((3R,4S)-3-((4-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート (279 mg)およびNCS (144 mg)のTHF(乾燥) (7 ml)中混合物を、70 ℃で終夜攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中0% - 50% EtOAcで抽出)で精製して標題化合物 (156 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (API+), found: 422.2 (M+1)
C) N-((3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程D)と同様の方法で合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.62-1.78 (1H, m), 1.91-2.05 (1H, m), 2.12-2.24 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.41-3.55 (2H, m), 3.56-3.70 (1H, m), 3.96-4.18 (4H, m), 4.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.91-6.98 (2H, m), 7.46-7.55 (2H, m), 7.73 (1H, s).
実施例467
N-((3R,4S)-3-(((6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロパンスルホンアミド
A) 5-(ベンジルオキシ)-2-フルオロピリジン
標題化合物を実施例425の工程A)と同様の方法で合成した。
MS (API+), found: 204.2 (M+1)
B) 5-(ベンジルオキシ)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン
1H-ピラゾール (3.18 g)、5-(ベンジルオキシ)-2-フルオロピリジン (7.3 g)およびK2CO3(7.45 g)のDMSO (70 ml)中混合物を、室温で10 min攪拌した。混合物を150 ℃で週末にかけて攪拌した。混合物を室温で水に注ぎ、生じた沈殿物を濾取した。残渣を水およびヘキサンで洗浄して標題化合物 (6.49 g)をオフホワイト色固体として得た。
MS (API+), found: 252.1 (M+1)
C) 5-(ベンジルオキシ)-2-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン
5-(ベンジルオキシ)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン (750 mg)およびNCS (996 mg)のTHF(乾燥) (10 ml)中混合物を、60 ℃で1 h攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中0% - 20% EtOAcで抽出)で精製して標題化合物 (850 mg)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 286.1 (M+1)
D) 6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-オール
標題化合物を実施例267の工程C)と同様の方法で合成した。
MS (API+), found: 196.0 (M+1)
E) N-((3R,4S)-3-(((6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロパンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例468
N-((1S,2S)-2-(((6-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例469
N-((2S,3S)-2-((4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例470
N'-((3R,4S)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N,N-ジメチル硫酸ジアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例471
N-(((3S,4R))-3-((2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミドまたはN-(((3R,4S))-3-((2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
A) 5-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピリジン
標題化合物を実施例195の工程A)と同様の方法で合成した。
MS (API+), found: 222.1 (M+1)
B) 2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノール
標題化合物を実施例213の工程C)と同様の方法で合成した。
MS (API+), found: 208.0 (M+1)
C) N-((3RS,4SR)-3-((2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
MS (API+), found: 413.1 (M+1)
D) N-(((3S,4R))-3-((2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミドまたはN-(((3R,4S))-3-((2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
N-((3RS,4SR)-3-((2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド (85 mg)をHPLC (カラム: CHIRALCEL OD (50 mmID X 500 mmL, ダイセル化学工業, 移動相: MeOH 100%)で分離して、保持時間が長い標題化合物 (37 mg)を白色粉末として得た。
実施例472
N-(((3R,4S))-3-((4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミドまたはN-(((3S,4R))-3-((4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
N-((3RS,4SR)-3-((4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンスルホンアミド (83 mg)をHPLC (カラム: CHIRALPAK AD (50 mmID X 500 mmL, ダイセル化学工業, 移動相: EtOH 100%)で分離して、保持時間が長い標題化合物 (44 mg)を白色粉末として得た。
実施例473
N-(((3R,4S))-3-((2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロパンスルホンアミドまたはN-(((3S,4R))-3-((2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロパンスルホンアミド
A) N-((3RS,4SR)-3-((2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロパンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
MS (API+), found: 425.1 (M+1)
B) N-(((3R,4S))-3-((2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロパンスルホンアミドまたはN-(((3S,4R))-3-((2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロパンスルホンアミド
N-((3RS,4SR)-3-((2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロパンスルホンアミド (83 mg)をHPLC (カラム: CHIRALPAK AD (50 mmID X 500 mmL, ダイセル化学工業, 移動相: EtOH 100%)で分離して、保持時間が短い標題化合物 (33 mg)を白色粉末として得た。
実施例474
N-(((3R,4S))-3-((2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロパンスルホンアミドまたはN-(((3S,4R))-3-((2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロパンスルホンアミド
N-((3RS,4SR)-3-((2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロパンスルホンアミド (83 mg)をHPLC (カラム: CHIRALPAK AD (50 mmID X 500 mmL, ダイセル化学工業, 移動相: EtOH 100%)で分離して、保持時間が短い標題化合物 (40 mg)を白色粉末として得た。
実施例475
N-(((3R,4S))-3-((2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミドまたはN-(((3S,4R))-3-((2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
A) N-((3RS,4SR)-3-((2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
MS (API+), found: 399.1 (M+1)
B) N-(((3R,4S))-3-((2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミドまたはN-(((3S,4R))-3-((2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
N-((3RS,4SR)-3-((2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド (83 mg)をHPLC (カラム: CHIRALCEL OD, 50 mmID X 500 mmL, ダイセル化学工業, 移動相: MeOH 100%)で分離して、保持時間が短い標題化合物 (44 mg)を白色粉末として得た。
実施例476
N-(((3R,4S))-3-((2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミドまたはN-(((3S,4R))-3-((2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
N-((3RS,4SR)-3-((2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド (83 mg)をHPLC (カラム: CHIRALCEL OD, 50 mmID X 500 mmL, ダイセル化学工業, 移動相: MeOH 100%)で分離して、保持時間が長い標題化合物 (42 mg)を白色粉末として得た。
実施例477
N-(((3R,4S))-3-((3-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミドまたはN-(((3S,4R))-3-((3-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
N-((3RS,4SR)-3-((2-フルオロ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド (83 mg)をHPLC (カラム: CHIRALPAK AD, 50 mmID X 500 mmL, ダイセル化学工業, 移動相: EtOH 100%)で分離して、保持時間が長い標題化合物 (43 mg)を白色粉末として得た。
実施例478
1,1,1-トリフルオロ-N-((3R,4S)-3-((4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例479
N-((3R,4S)-3-((4-(4-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例480
N-((3R,4S)-3-((4-(4-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]シクロプロパンスルホンアミド
標題化合物を実施例7の工程C)およびD)と同様の方法で合成した。
実施例481
N-[(1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-{[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例233の工程AおよびBと同様にして得た。
実施例482
N-[(1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-{[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]エタンスルホンアミド
A) tert-ブチル ((1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-((4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェノキシ)メチル)シクロヘキシル)カルバメート
tert-ブチル ((1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)カルバメート (505 mg)、1-(4-ヒドロキシフェニル)ピロリジン-2-オン (489 mg)、ADDP (961 mg)のTHF (30 ml)中混合物に、Bu3P (0.939 ml)を加えた。次いで、混合物を室温で終夜攪拌し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製してtert-ブチル ((1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-((4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェノキシ)メチル)シクロヘキシル)カルバメート (487 mg)を薄黄色ガムとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (9H, s), 1.65-1.97 (4H, m), 2.08-2.22 (4H, m), 2.34-2.50 (1H, m), 2.59 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.49-3.66 (1H, m), 3.77-3.91 (3H, m), 3.95-4.04 (1H, m), 4.44-4.55 (1H, m), 6.82-6.93 (2H, m), 7.42-7.56 (2H, m).
B) N-[(1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-{[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]エタンスルホンアミド
EtOAc中4N HCl(10 ml)を、tert-ブチル (1SR,2SR)-4,4-ジフルオロ-2-((4-(ピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)シクロヘキシルカルバメート(487 mg)のEtOAc (2 ml)中混合物に室温で加えた。混合物を室温で1 h攪拌した。混合物にヘキサンを加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をEtOAc-ヘキサンで洗浄し、集め、減圧乾燥して1-(4-(((1S,2S)-2-アミノ-5,5-ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ)フェニル)ピロリジン-2-オン塩酸塩 (332 mg)を薄桃色粉末として得た。塩化エタンスルホニル (0.053 ml)を、1-(4-(((1S,2S)-2-アミノ-5,5-ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ)フェニル)ピロリジン-2-オン塩酸塩 (100 mg)およびトリエチルアミン(0.386 ml)のTHF (3 ml)中混合物に室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.で室温でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製し、濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサンから0 ℃で結晶化してN-((1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-((4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェノキシ)メチル)シクロヘキシル)エタンスルホンアミド(21 mg)をオフホワイト色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.51-1.71 (1H, m), 1.82-2.24 (9H, m), 2.42-2.46 (2H, m), 2.94 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.78 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.90-4.13 (2H, m), 6.93 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.24 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.55 (2H, d, J = 9.1 Hz).
実施例483
N-[(1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-{[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]シクロプロパンスルホンアミド
標題化合物を実施例233の工程AおよびBと同様にして得た。
実施例484
N-[(1S,2S)-2-{[4-(5-シアノピリジン-2-イル)-2-フルオロフェノキシ]メチル}-4,4-ジフルオロシクロヘキシル]メタンスルホンアミド
A) 6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル
標題化合物を実施例195の工程A)と同様の方法で合成した。
MS (API+), found: 229.1.
B) 6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル
三塩化アルミニウム (4.22 g)を、6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル (2.4065 g)のトルエン (50 ml)中混合物に加えた。混合物を70 ℃、N2下終夜攪拌した。混合物にEtOAcおよびシリカゲルを加え、混合物を室温で5 h攪拌した。不溶物質を濾去した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して暗赤色残渣を得た。これを、さらに精製することなく次反応に供した。
MS (API+), found: 215.1.
C) N-[(1S,2S)-2-{[4-(5-シアノピリジン-2-イル)-2-フルオロフェノキシ]メチル}-4,4-ジフルオロシクロヘキシル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例233の工程AおよびBと同様にして得た。
実施例485
N-[(1S,2S)-2-{[4-(5-シアノピリジン-2-イル)-2-フルオロフェノキシ]メチル}-4,4-ジフルオロシクロヘキシル]メタンスルホンアミド
A) 5-フルオロ-6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル
Pd(PPh3)4 (0.309 g)、Na2CO3(4.25 g)、2,5-ジブロモ-3-フルオロピリジン (3.41 g)および(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸(2.5 g)のDME (80 ml)および水 (15 ml)中混合物を、80 ℃、N2下2日攪拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、これをシリカゲルパッドを通して濾過し、濃縮して薄黄色固体を得た。この固体をDMF (40 ml)に希釈し、混合物にジシアノ亜鉛 (1.174 g)およびPd2(dba)3 (0.275 g)を加えた。全部を100 ℃、N2下終夜攪拌した。混合物にNH-シリカゲルを加え、混合物を室温で5h攪拌した。不溶物質を濾別し、濾液をNH-シリカゲルカラムを通してEtOAcで溶出し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中5% - 40% EtOAcで抽出)で精製して所望の生成物を含む混合物を得た。これをTHFで希釈し、混合物にシリカゲルを加え、濃縮した。シリカゲル上に支持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中10% - 30% EtOAcで抽出)で精製して5-フルオロ-6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル(1.130 g)を黄色固体として得た。
MS (API+), found: 247.2
B) 5-フルオロ-6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル
三塩化アルミニウム (487 mg)を、5-フルオロ-6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ニコチノニトリル(300 mg)のトルエン (5 ml)中混合物に加えた。混合物を70 ℃、N2下終夜攪拌した。混合物を1 N HCl aq.で室温でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、sat. NaHCO3 aq.および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中5% - 35% EtOAcで抽出)で精製して5-フルオロ-6-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル (182 mg)を薄黄色固体として得た。
MS (API-), found: 231.2.
C) N-[(1S,2S)-2-{[4-(5-シアノピリジン-2-イル)-2-フルオロフェノキシ]メチル}-4,4-ジフルオロシクロヘキシル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例233の工程AおよびBと同様にして得た。
実施例486
N-[(1S,2S)-2-{[4-(5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-フルオロフェノキシ]メチル}-4,4-ジフルオロシクロヘキシル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例485と同様にして得た。
実施例487
N-[(1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-{[4-(1-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリダジン-3-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]メタンスルホンアミド
A) 6-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-4,5-ジヒドロピリダジン-3(2H)-オン
メチルヒドラジン (1.644 ml)を、4-(4-メトキシフェニル)-4-オキソブタン酸 (5 g)のEtOH (120 ml)中混合物に室温で加えた。混合物を70 ℃で終夜攪拌し、濃縮した。混合物にIPEを加え、残渣をろ取し、減圧乾燥して6-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-4,5-ジヒドロピリダジン-3(2H)-オン (4.58 g)を無色結晶として得た。
MS (API+), found: 219.1.
B) 6-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-4,5-ジヒドロピリダジン-3(2H)-オン
1-ドデカンチオール (1.646 ml)を、三塩化アルミニウム (916 mg)および6-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-4,5-ジヒドロピリダジン-3(2H)-オン (300 mg)のトルエン (5 ml)中混合物に0 ℃で加えた。混合物を0 ℃から室温で週末にかけて攪拌した。混合物を1 N HCl aq.で室温でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、sat. NaHCO3 aq.および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄し、濾取し、減圧乾燥して6-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-4,5-ジヒドロピリダジン-3(2H)-オン (258 mg)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 205.1.
C) N-[(1S,2S)-4,4-ジフルオロ-2-{[4-(1-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリダジン-3-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例233の工程AおよびBと同様にして得た。
実施例488
N-[(1S,2S)-2-{[4-(3,3-ジフルオロ-2-オキソピロリジン-1-イル)フェノキシ]メチル}-4,4-ジフルオロシクロヘキシル]メタンスルホンアミド
A) 1-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン
ヨウ化銅(I)(2.238 g)を、ピコリン酸 (1.447 g)、K3PO4 (24.94 g)、1-ヨード-4-メトキシベンゼン (17.87 g)およびピロリジン-2-オン (5 g)のDMSO (50 ml)中混合物に加えた。混合物を130 ℃、N2下終夜攪拌した。室温まで冷却後、混合物にEtOAc (150 ml)および水 (200 ml)を加え、不溶物質を濾去した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、不溶固体をNH-silicaパッド(EtOAcで溶出)を通して濾去した。混合物を減圧濃縮し、残渣をヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して1-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン (8.33 g)を明茶色結晶として得た。
MS (API+), found: 192.1.
B) 3,3-ジフルオロ-1-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン
LiHMDS (3.77 ml, 1 M)のTHF溶液を、1-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン (300 mg)のTHF (6 ml)懸濁液に-78 ℃で加えた。混合物を-78 ℃、N2下20 min攪拌した。次いで、混合物にN-フルオロ-N-(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド (1088 mg)を-78 ℃で加えた。次いで、混合物を0 ℃から室温、N2下2日攪拌した。混合物を水で室温で攪拌し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中1% - 50% EtOAcで抽出、続いてシリカゲル、ヘキサン中5% - 40% EtOAcで抽出)で精製し、減圧濃縮して3,3-ジフルオロ-1-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-オン (139 mg)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 228.1.
C) N-[(1S,2S)-2-{[4-(3,3-ジフルオロ-2-オキソピロリジン-1-イル)フェノキシ]メチル}-4,4-ジフルオロシクロヘキシル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例487の工程BおよびCと同様にして得た。
実施例489
N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例233と同様の方法で合成した。
実施例490
N-[(3RS,4SR)-3-{[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例233と同様の方法で合成した。
実施例491
N-[(1SR,2SR)-4,4-ジフルオロ-2-{[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}シクロヘキシル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例233と同様の方法で合成した。
実施例492
N-[(3RS,4SR)-3-{[3-クロロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
A) 2-クロロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
標題化合物を実施例289と同様の方法で合成した。
B) N-[(3RS,4SR)-3-{[3-クロロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例233と同様の方法で合成した。
実施例493
N-[(3RS,4SR)-3-{[3-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例233と同様の方法で合成した。
実施例494
N-[(3RS,4SR)-3-{[3-メチル-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
A) 3-メチル-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
標題化合物を実施例132と同様の方法で合成した。
B) N-[(3RS,4SR)-3-{[3-メチル-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例233と同様の方法で合成した。
実施例495
N-[(3RS,4SR)-3-{[3-クロロ-4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
A) 3-クロロ-4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
標題化合物を実施例289および実施例140と同様の方法で合成した。
B) N-[(3RS,4SR)-3-{[3-クロロ-4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例233と同様の方法で合成した。
実施例496
N-[(3R,4S)-3-{[2-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例233と同様の方法で合成した。
実施例497
N-[(3RS,4SR)-3-{[3-クロロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
A) 3-クロロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール
標題化合物を実施例289と同様の方法で合成した。
B) N-[(3RS,4SR)-3-{[3-クロロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例233と同様の方法で合成した。
実施例498
N-[(3R,4S)-4-{[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例233と同様の方法で合成した。
実施例499
N-[(3R,4S)-4-{[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例233と同様の方法で合成した。
実施例500
N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2,5-ジフルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例233と同様の方法で合成した。
実施例501
1,5-アンヒドロ-6-O-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)フェニル]-2,3,4-トリデオキシ-4-[(メチルスルホニル)アミノ]-D-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例233と同様の方法で合成した。
実施例502
1,5-アンヒドロ-6-O-[4-(5-シアノピリジン-2-イル)フェニル]-2,3,4-トリデオキシ-4-[(エチルスルホニル)アミノ]-D-erythro-ヘキシトール
標題化合物を実施例233と同様の方法で合成した。
実施例503
N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例233と同様の方法で合成した。
実施例504
N-((3R,4S)-3-(((5-(2-シアノフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
A) N-((3R,4S)-3-(((5-ブロモピリジン-2-イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例233と同様の方法で合成した。
B) N-((3R,4S)-3-(((5-(2-シアノフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
N-((3R,4S)-3-(((5-ブロモピリジン-2-イル)オキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンスルホンアミド (0.11 g)、(2-シアノフェニル)ボロン酸(0.063 g)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン (0.014 g)、Pd(OAc)2 (0.004 g)およびフッ化カリウム(0.084 g)のMeOH (1.0 ml)およびトルエン (1.0 ml)中混合物を、マイクロ波照射下、120 ℃で1 h加熱した。室温まで冷却後、混合物にシリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中0% - 50% EtOAcで抽出)で精製して標題化合物 (0.083 g)を無色アモルファス固体として得た。
実施例508
N-((1S,2SR,3SR,5R)-2-((4-(5-シアノピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)メタンスルホンアミド
A) エチル 3-(((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボキシレート
エチル 3-オキソ-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート (3.65 g)および(S)-1-フェニルエタンアミン(2.46 g)のトルエン (40 ml)溶液に、酢酸(2.21 g)を室温で加えた。混合物を100 ℃、Ar下終夜攪拌した。エバポレーション後、残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(4.35 g)を薄黄色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.33 (3H, m), 1.48 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.57-2.08 (5H, m), 2.26-2.92 (1H, m), 4.06-4.28 (2H, m), 4.35-4.62 (2H, m), 5.01 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.13-7.41 (5H, m), 8.93-9.15 (1H, m).
B) (1SR,5RS)-エチル3-(((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボキシレート
エチル 3-(((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボキシレート(4.35 g)のジアステレオマー混合物を、分取HPLC (カラム: CHIRALCEL OD(NL001),50 mmID×500 mmL, ダイセル化学工業, 移動相: ヘキサン/2-エタノール= 800/200 (v/v))で分離して、保持時間が短い(1SR,5RS)-エチル 3-(((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボキシレート (2.12 g, >99% de)を薄黄色油として、および保持時間が長い(1RS,5SR)-エチル 3-(((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボキシレート(2.09 g, >99% de)を白色固体として得た。
(1SR,5RS)-エチル3-(((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボキシレート:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.21-1.36 (5H, m), 1.47 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.78 (1H, d, J = 17.0 Hz), 1.84-1.99 (3H, m), 2.76-2.89 (1H, m), 4.11-4.25 (2H, m), 4.39-4.47 (1H, m), 4.55 (1H, quin, J = 7.1 Hz), 4.97-5.05 (1H, m), 7.19-7.26 (3H, m), 7.29-7.37 (2H, m), 8.99 (1H, d, J = 7.2 Hz).
(1RS,5SR)-エチル 3-(((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボキシレート:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.49 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.55-1.69 (1H, m), 1.89-2.13 (4H, m), 2.42 (1H, dd, J = 17.0, 5.3 Hz), 4.12-4.26 (2H, m), 4.43 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.52 (1H, quin, J = 7.0 Hz), 4.94-5.07 (1H, m), 7.12-7.40 (5H, m), 9.07 (1H, d, J = 7.2 Hz).
C) (1S,2SR,3SR,5R)-エチル 3-(((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート
実施例508のセクションB)で得た(1SR,5RS)-エチル 3-(((S)-1-フェニルエチル)アミノ)- 8-オキサビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-カルボキシレートのAcOH (30 ml)溶液に、NaBH(AcO)3 (5.63 g)を一部づつ加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。エバポレーション後、残渣をEtOAcで希釈し、sat. NaHCO3 aq.を加えた。相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して標題化合物(1.62 g)を無色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.27 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.51 (3H, t, J = 13.8 Hz), 1.75-2.09 (4H, m), 2.38-2.50 (1H, m), 3.05 (1H, dd, J = 5.9, 3.6 Hz), 3.38 (1H, t, J = 5.7 Hz), 3.67 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.14-4.29 (3H, m), 4.51 (1H, dd, J = 7.2, 3.4 Hz), 7.19-7.35 (5H, m).
D) (1S,2SR,3SR,5R)-エチル 3-アミノ-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート
(1S,2SR,3SR,5R)-エチル3-(((S)-1-フェニルエチル)アミノ)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート (1.61 g)および10% Pd(OH)2 (0.16 g)のEtOH (50 ml)中混合物を、バルーン圧下、室温で終夜水素化した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して標題化合物 (1.03 g)を薄黄色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.91 (1H, d, J = 14.7 Hz), 2.02 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.13-2.27 (2H, m), 2.39-2.50 (1H, m), 3.04 (1H, dd, J = 5.3, 4.2 Hz), 3.82 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.23 (2H, qd, J = 7.2, 1.5 Hz), 4.40 (1H, t, J = 5.1 Hz), 4.57-4.67 (1H, m), 4.86 (2H, brs).
E) (1S,2SR,3SR,5R)-エチル 3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート
(1S,2SR,3SR,5R)-エチル 3-アミノ-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート (800 mg)およびEt3N (1.12 ml)のTHF (20 ml)溶液に、Boc2O (1.12 ml)を0 ℃で加えた。混合物を室温、Ar下終夜攪拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、クエン酸 aq.および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (1.10 g)を無色油として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.42 (9H, s), 1.79 (1H, d, J = 14.7 Hz), 1.91-2.21 (4H, m), 2.22-2.33 (1H, m), 3.13 (1H, dd, J = 6.2, 3.6 Hz), 4.13 (2H, dtt, J = 10.6, 7.1, 3.6 Hz), 4.23-4.34 (1H, m), 4.37-4.44 (1H, m), 4.47 (1H, dd, J = 6.6, 3.6 Hz), 5.10 (1H, d, J = 6.4 Hz).
F) (1S,2SR,3SR,5R)-エチル 3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート
(1S,2SR,3SR,5R)-エチル3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート (1 g)のEtOH (50 ml)溶液に、ナトリウムエトキシド(0.341 g)を室温で一部づつ加えた。混合物を80 ℃で2 h攪拌した。溶媒をエバポレーションにより除去し、残渣を10% クエン酸 aq.で酸性化し、EtOAcで希釈した。混合物に飽和食塩水を加え、EtOAcで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (0.635 g)をオフホワイト固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.44 (9H, s), 1.78-1.91 (1H, m), 1.98-2.18 (3H, m), 2.44 (1H, dt, J = 14.6, 5.9 Hz), 2.66 (1H, brs), 4.19 (3H, q, J = 7.2 Hz), 4.41 (1H, t, J = 5.1 Hz), 4.69-4.88 (2H, m).
G) tert-ブチル((1S,2SR,3SR,5R)-2-(ヒドロキシメチル)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート
(1S,2SR,3SR,5R)-エチル3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシレート (700 mg)のTHF (35 ml)溶液に、LAH (213 mg)を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃、Ar下1 h攪拌した。反応混合物にEtOH-EtOAc 1:1 (1.4 ml)および1 M NaOH (2.8 ml)を-20 ℃で加え、混合物を室温で30 min攪拌した。混合物をセライトのパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (515 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.43-1.49 (9H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 1.74-1.86 (1H, m), 1.91-2.14 (3H, m), 2.28-2.44 (1H, m), 2.68 (1H, brs), 3.66-3.85 (3H, m), 4.40 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.72 (1H, brs).
H) tert-ブチル((1S,2SR,3SR,5R)-2-((4-(5-シアノピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート
tert-ブチル((1S,2SR,3SR,5R)-2-(ヒドロキシメチル)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート (150 mg)、6-(4-ヒドロキシフェニル)ニコチノニトリル (160 mg)、ADDP (221 mg)およびBu3P (0.216 ml)の混合物を、室温、Ar下終夜攪拌した。不溶物質を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (220 mg)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.46 (9H, s), 1.49-1.57 (1H, m), 1.82-1.93 (1H, m), 1.96-2.36 (5H, m), 3.66-3.73 (1H, m), 4.07-4.23 (2H, m), 4.41 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.52 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.81 (1H, brs), 7.01-7.09 (2H, m), 7.75-7.81 (1H, m), 7.95 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.98-8.05 (2H, m), 8.89 (1H, d, J = 1.5 Hz).
I) N-((1S,2SR,3SR,5R)-2-((4-(5-シアノピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)メタンスルホンアミド
TFA (1 ml)を、tert-ブチル ((1S,2SR,3SR,5R)-2-((4-(5-シアノピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート (200 mg)のTHF (2.5 ml)溶液に加えた。混合物を室温で1 h攪拌した。溶媒をエバポレーションにより除去し、残渣をsat. NaHCO3 aq.で0 ℃で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣にTHF (2.5 ml)、トリエチルアミン(0.191 ml)および塩化メタンスルホニル (0.053 ml)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (129 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.62 (1H, s), 1.92-2.25 (5H, m), 2.39 (1H, dt, J = 14.9, 5.9 Hz), 3.02 (3H, s), 3.73 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.12-4.22 (2H, m), 4.43 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.74 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.99-7.06 (2H, m), 7.78 (1H, dd, J = 8.3, 0.8 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.99-8.05 (2H, m), 8.89 (1H, d, J = 1.1 Hz).
実施例509
N-((3S,4S)-3-((4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
((3S,4S)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)カルバミン酸 tert-ブチル（49 mg)に4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノール(70 mg)のトルエン溶液、1,1-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(61 mg)、トリブチルホスフィン(49 mg)を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に水(1 mL) と酢酸エチル (3 mL) を加え攪拌した後、有機層をフェーズ分離フィルターに通し、分離液を空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣をHPLC (カラム：YMC Triart C18, 移動相：アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウム水溶液) で精製し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣にメタノール0.5 mLと4 N塩酸/シクロペンチルメチルエーテル溶液0.3 mLを加え3時間攪拌し、溶媒を空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣をHPLC (カラム：YMC Triart C18, 移動相：アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウム水溶液) で精製し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン0.5 mLに溶かし、メタンスルホニルクロライド(0.3 mL）を加え3時間攪拌し、溶媒を空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣をHPLC (カラム：YMC Triart C18, 移動相：アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウム水溶液) で精製し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させ標題化合物 (9.2 mg) を得た。
実施例510
N-((3S,4S)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例509と同様の方法で合成した。
実施例511
N-((3S,4S)-3-((4-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例509と同様の方法で合成した。
実施例512
N-((3S,4S)-3-((4-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例509と同様の方法で合成した。
実施例513
N-((3S,4S)-3-((4-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例509と同様の方法で合成した。
実施例514
N-((3S,4S)-3-((4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例509と同様の方法で合成した。
実施例515
N-((3S,4S)-3-((4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例509と同様の方法で合成した。
実施例516
N-((3S,4S)-3-((4-(5-シアノピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例509と同様の方法で合成した。
実施例517
N-((3S,4S)-3-((4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例509と同様の方法で合成した。
実施例518
N-((3S,4S)-3-((4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例509と同様の方法で合成した。
実施例519
N-((3S,4S)-3-((4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メタンスルホンアミド
標題化合物を実施例509と同様の方法で合成した。
実施例520
N-((3S,4S)-3-((4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例509と同様の方法で合成した。
実施例521
N-((3S,4S)-3-((4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例509と同様の方法で合成した。
実施例522
N-((3S,4S)-3-((4-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例509と同様の方法で合成した。
実施例523
N-((3S,4S)-3-((4-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例509と同様の方法で合成した。
実施例524
N-((3S,4S)-3-((4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例509と同様の方法で合成した。
実施例525
N-((3S,4S)-3-((4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例509と同様の方法で合成した。
実施例526
N-((3S,4S)-3-((4-(5-シアノピリジン-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例509と同様の方法で合成した。
実施例527
N-((3S,4S)-3-((4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例509と同様の方法で合成した。
実施例528
N-((3S,4S)-3-((4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例509と同様の方法で合成した。
実施例529
N-((3S,4S)-3-((4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェノキシ)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)エタンスルホンアミド
標題化合物を実施例509と同様の方法で合成した。
上記の方法、または、それらに準じた方法に従って製造した実施例化合物および参考例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。「ＮＤ」は、ピークが検出されなかったことを示す。
製剤例１
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例１で得られた化合物 ４０ｍｇ
（２）ラクトース ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
１カプセル １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
２．錠剤
（１）実施例１で得られた化合物 ４０ｍｇ
（２）ラクトース ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
１錠 １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
製剤例２
日局注射用蒸留水５０ｍＬに実施例１で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍＬとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍＬずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
試験例１
（１）発現遺伝子の構築
ヒトＧｌｕＲ１ ｆｌｉｐ ｃＤＮＡはヒト脳由来ｃＤＮＡ（ＢＤ Ｂｉｏ ｓｃｉｅｎｃｅ）を鋳型として人工合成したフォワードプライマーＡＣＴＧＡＡＴＴＣＧＣＣＡＣＣＡＴＧＣＡＧＣＡＣＡＴＴＴＴＴＧＣＣＴＴＣＴＴＣＴＧＣ（配列番号：１）及びリバースプライマーＣＣＧＣＧＧＣＣＧＣＴＴＡＣＡＡＴＣＣＣＧＴＧＧＣＴＣＣＣＡＡＧ（配列番号：２）を用いＰＣＲ法により増幅した。増幅産物を制限酵素ＥｃｏＲＩ、ＮｏｔＩ（宝酒造）で消化した後に、ｐｃＤＮＡ３．１（＋）（商品名）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）の同サイトに組み込みｐｃＤＮＡ３．１（＋）／ヒトＧｌｕＲ１ ｆｌｉｐ遺伝子を構築した。ヒト スタルガジン（ｓｔａｒｇａｚｉｎ） ｃＤＮＡはヒト海馬ｃＤＮＡを鋳型として人工合成したフォワードプライマーＧＧＴＣＴＣＧＡＧＧＣＣＡＣＣＡＴＧＧＧＧＣＴＧＴＴＴＧＡＴＣＧＡＧＧＴＧＴＴＣＡ（配列番号：３）及びリバースプライマーＧＴＴＧＧＡＴＣＣＴＴＡＴＡＣＧＧＧＧＧＴＧＧＴＣＣＧＧＣＧＧＴＴＧＧＣＴＧＴＧ（配列番号：４）を用い、ＰＣＲ法により増幅した。増幅産物を制限酵素ＸｈｏＩ、ＢａｍＨＩ（宝酒造）で消化した後に、ｐｃＤＮＡ３．１（−）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）の同サイトに組み込みｐｃＤＮＡ３．１ Ｚｅｏ（−）／ヒトｓｔａｒｇａｚｉｎ遺伝子を構築した。
（２）ＧｌｕＲ１ ｆｌｉｐ／ｓｔａｒｇａｚｉｎ発現細胞の構築
培養培地（１０％非働化ウシ胎児血清（Ｍｏｒｇａｔｅ）及びペニシリン、ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を添加したＨａｍ’ｓＦ１２培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社））で継代しておいたＣＨＯ−Ｋ１細胞をＤ−ＰＢＳ（−）で希釈調製した０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭ ＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いて剥離させた。剥離させた細胞を、培養培地を用いて懸濁し、１，０００ｒｐｍの遠心操作により回収した。回収した細胞をＤ−ＰＢＳ（−）で再懸濁させ、０．４ｃｍエレクトーロポーレーションキュベット（ＢｉｏＲａｄ）内に添加した。ｐｃＤＮＡ３．１（＋）／ヒトＧｌｕＲ１ ｆｌｉｐ遺伝子５μｇ及びｐｃＤＮＡ３．１ Ｚｅｏ（−）／ヒトｓｔａｒｇａｚｉｎ遺伝子１５μｇを添加し、ジーンパルサーＩＩ（ＢｉｏＲａｄ社）を用いて９５０μＦｄ、２５０ｍＶの条件でＣＨＯ−Ｋ１細胞に導入した。導入細胞を、培養培地を用いて一晩培養させ、翌日に選択培地（培養培地に２５０μｇ／ｍＬになるようにゼオシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を添加）を用いて、２５０個／ウェルになるように９６ウエルプレートに播種した。薬剤耐性を示したクローンを選択し、以下に示すカルシウム流入を指標としたアッセイ法でＧｌｕＲ１ ｆｌｉｐ／ｓｔａｒｇａｚｉｎ発現クローンを選択した。
（３）カルシウム流入を指標とした化合物のＡＭＰＡ受容体機能増強活性測定法
ＣＨＯ−Ｋ１／ＧｌｕＲ１ ｆｌｉｐ／ｓｔａｒｇａｚｉｎ発現細胞を９６ウェル黒色底透明プレート（コースター）に２×１０４個／ウェルで播種し、３７℃、ＣＯ２インキュベーター（三洋）で２日間培養させた。細胞プレートの培地を抜き、５０μＬ／ウェルになるようにアッセイ緩衝液Ａ（Ｄ−ＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、０．１％ ＢＳＡ（Ｓｅｒｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ社）、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社））を添加した。さらに２．５ｍＭプロベネシド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を添加したカルシウム指示薬（Ｃａｌｃｉｕｍ４ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ社）を５０μＬ／ウェル添加し、３７℃、ＣＯ２インキュベーターで１時間放置した。細胞プレートをＣｅｌｌＬｕｘ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）にセットし、アッセイ緩衝液Ｂ（ＨＢＳＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、０．１％ ＢＳＡ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）で希釈調製した９ｍＭグルタミン酸（最終濃度３ｍＭ）及び被検化合物の混合液５０μＬ（被検化合物濃度３０μＭ）を添加し、３分間の蛍光量の変化を測定した。１００％を最終濃度３ｍＭグルタミン酸と３００μＭのシクロチアジド（ＴＯＣＲＩＳ）添加ウェルの蛍光値の変化量、０％を最終濃度３ｍＭグルタミン酸のみのウェルの蛍光値の変化量と定義し、化合物の活性は以下の式で算出した。
活性（％）＝（Ｘ−Ｃ）／（Ｔ−Ｃ）ｘ１００
Ｔ：最終濃度３ｍＭのグルタミン酸と３００μＭのシクロチアジドを添加したウェルの蛍光値の変化量
Ｃ：最終濃度３ｍＭのグルタミン酸のみのウェルの蛍光値の変化量
Ｘ：被験化合物を添加したウェルの蛍光値の変化量
結果を次表に示す。
試験例２
（１）動物
雄ＩＣＲマウスはＣＬＥＡ Ｊａｐａｎ，Ｉｎｃ（日本）により供給された。動物施設に到着後、動物を最低１週間順化させた。動物を、温度および湿度制御実験室において、１２：１２−ｈ明／暗サイクル下で飼育し、自由に餌および水を給餌させた。
（２）薬物投与
試験化合物を、メチルセルロースの０．５％蒸留水溶液に懸濁し、経口投与（ｐ．ｏ．）した。メタンフェタミン（大日本住友製薬株式会社）を生理食塩水に溶解し、皮下投与（ｓ．ｃ．）した。全ての薬物は、マウスあたり１０ｍＬ／ｋｇ体重の容量で投薬した。
（３）メタンフェタミン（ＭＡＰ）−誘発自発運動の亢進の阻害
精神病の広範に使用されている動物モデルは、齧歯動物において精神刺激薬（例えば、アンフェタミン、コカイン、メタンフェタミン、ＭＫ−８０１およびフェンサイクリジン）によって誘発される自発運動の程度の測定である（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９９，ｖｏｌ．１４５：２３７−２５０）。２つの化合物（ＡおよびＢ）を、マウスにおけるＭＡＰ−誘発自発運動の亢進を拮抗する能力について試験した。雄ＩＣＲマウスを、赤外線センサを有する運動部屋（ＢｒａｉｎＳｃｉｅｎｃｅＩｄｅａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．Ｊａｐａｎ）において、実験に慣れさせた。慣れさせた後、動物を賦形剤または化合物のいずれかで処置し（１０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．）、６０分後ＭＡＰ（２ｍｇ／ｋｇ，ｓ．ｃ．）を投与した。運動活性を測定し、累積カウント（ＭＡＰの投与後１２０分）を各処置群において計算した。全てのデータを、平均＋平均の標準誤差（ｎ＝３−８）として表し、Ｗｅｌｃｈ’ｓ ｔ−ｔｅｓｔ（有意性を＄Ｐ＜０．０５、＄＄Ｐ＜０．０１および＄＄＄Ｐ＜０．００１に設定）を用いて分析した。
化合物Ａは、N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミドであり、化合物Ｂは、N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミドである。
図１のグラフは、化合物ＡおよびＢによるメタンフェタミン（ＭＡＰ）−誘発自発運動の亢進の阻害を示す。ＭＡＰ（２ｍｇ／ｋｇ，ｓ．ｃ．）処置前６０分に投与することにより、化合物ＡおよびＢは、ＭＡＰ−誘発自発運動の亢進の顕著な阻害（０−１２０ｍｉｎ）を生じた。
本発明の化合物は、うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）等の予防又は治療薬として有用である。
本出願は、日本で出願された特願２０１１−０８４１００を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）
    ［式中、
    Ｒ１は、
    ハロゲン原子およびＣ１−３アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
    Ｃ ３−６シクロアルキル基；または
    Ｃ １−６アルキル基で置換されたアミノ基
    を示し、
    Ｒ２およびＲ３は、水素原子を示し、
    Ｘは、−Ｏ−を示し、
    Ａ環は、
    （１）１〜３個のハロゲン原子；
    （２）１個のフェニル基で置換されていてもよいＣ １−６ アルキル基；
    （３）Ｃ １−６ アルキル基で置換されたカルバモイル基；
    （４）Ｃ １−６ アルキル−カルボニル基；
    （５）Ｃ １−６ アルコキシ−カルボニル基；
    （６）オキソ基；
    （７）水酸基；および
    （８）Ｃ １−６ アルキルスルホニル基
    から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい
    シクロプロパン、
    シクロブタン、
    シクロヘキサン、
    テトラヒドロピラン環、
    ピペリジン環、
    テトラヒドロチオピラン環、または
    ８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン環
    を示し、
    Ｂ環は、
    （１）フッ素原子または塩素原子；
    （２）シアノ基；
    （３）ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ １−６ アルキル基；
    （４）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ １−６ アルキル基またはフェニル基で置換されていてもよい水酸基；
    （５）Ｃ １−６ アルキル基、Ｃ １−６ アルキル−カルボニルおよびフェニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
    （６）Ｃ ３−６ シクロアルキル基；
    （７）トリシクロ［３．３．１．１．３．７］デシル基；
    （８）フェニル；
    （９）ハロゲン原子、シアノ基および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ １−６ アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたピリジル；
    （１０）ハロゲン原子、シアノ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ １−６ アルキル基および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ １−６ アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル；
    （１１）Ｃ １−６ アルキル基で置換されていてもよいイミダゾリル；
    （１２）ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたピリミジニル；
    （１３）Ｃ １−６ アルキル基で置換されたイソオキサゾリル；
    （１４）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ １−６ アルキル基で置換されていてもよいオキサゾリル；
    （１５）ハロゲン原子および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ １−６ アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル；
    （１６）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ １−６ アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたピペリジル；
    （１７）ハロゲン原子およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたピロリジル；
    （１８）Ｃ １−６ アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロピリジル；
    （１９）Ｃ １−６ アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロピリダジニル；
    （２０）オキセタニル；
    （２１）モルホリニル；
    （２２）テトラヒドロピラニル；
    （２３）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ １−６ アルキル基で置換されていてもよいスルファニル基；
    （２４）Ｃ １−６ アルキル−カルボニル基；
    （２５）Ｃ １−６ アルコキシ−カルボニル基；および
    （２６）オキソ基
    から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい、
    ベンゼン環、
    Ｃ ３−６ シクロアルカン、
    ジヒドロインデン環、
    ナフタレン環、
    ピリジン環、
    クロメン環、
    インドール環、または
    ベンゾチアゾール環
    を示す。]
    で表される化合物、またはその塩。
  2. Ｒ１が、
    １〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
    Ｃ３−６シクロアルキル基；または
    Ｃ１−６アルキル基で置換されたアミノ基であり、
    Ｒ２およびＲ３が、水素原子であり、
    Ｘが、−Ｏ−であり、
    Ａ環が、
    （１）１〜３個のハロゲン原子、
    （２）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
    （３）オキソ基
    から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい
    シクロプロパン、
    シクロブタン、
    シクロヘキサン、
    テトラヒドロピラン環、
    ピペリジン環、
    テトラヒドロチオピラン環、または
    ８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン環
    であり、
    Ｂ環が、
    （１）フッ素原子または塩素原子；
    （２）１個のシアノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
    （３）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基で置換された水酸基；
    （４）Ｃ３−６シクロアルキル基；
    （５）ハロゲン原子、シアノ基および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたピリジル；
    （６）ハロゲン原子、シアノ基、および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル；
    （７）１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたイミダゾリル；
    （８）１〜３個のハロゲン原子で置換されたピリミジニル；
    （９）１個のＣ１−６アルキル基で置換されたイソオキサゾリル；
    （１０）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル；
    （１１）１個のオキソ基で置換されたピロリジル；
    （１２）Ｃ１−６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたジヒドロピリジル；
    （１３）オキセタニル；
    （１４）テトラヒドロピラニル；および
    （１５）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基
    から選ばれる１〜３個の置換基を有するベンゼン環である
    請求項１記載の化合物、またはその塩。
  3. N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]メタンスルホンアミドまたはその塩。
  4. N-[(3RS,4SR)-3-({4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]フェノキシ}メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]エタンスルホンアミドまたはその塩。
  5. N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)フェノキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]シクロプロパンスルホンアミドまたはその塩。
  6. 請求項１記載の化合物、またはその塩を含有する医薬。
  7. ＡＭＰＡ受容体機能増強薬である請求項６記載の医薬。
  8. うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、または注意欠陥多動性障害の予防薬または治療薬である請求項６記載の医薬。
  9. ＡＭＰＡ受容体機能増強薬を製造するための、請求項１記載の化合物、またはその塩の使用。
  10. うつ病、アルツハイマー病、統合失調症、または注意欠陥多動性障害の予防薬または治療薬を製造するための、請求項１記載の化合物、またはその塩の使用。
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