RS62710B1 - Triazol n-vezane karbamoil cikloheksil kiseline kao lpa antagonisti - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nova supstituisana triazolna jedinjenja, kompozicije koje ih sadrže i ova jedinjenja za primenu u terapiji, na primer, za lečenje poremećaja koji su u vezi sa jednim ili više receptora lizofosfatidne kiseline (LPA).

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0002] Lizofosfolipidi su bioaktivni lipidni medijatori dobijeni iz membrane, od kojih je jedan od medicinski najvažnijih lizofosfatidna kiselina (LPA). LPA nije jedan molekularni entitet, već skup endogenih strukturnih varijanti sa masnim kiselinama različitih dužina i stepena zasićenosti (Fujiwara i sarad., J Biol. Chem., 2005, 280, 35038-35050). Strukturna osnova LPA potiče od fosfolipida na bazi glicerola kao što su fosfatidilholin (PC) ili fosfatidna kiselina (PA).

[0003] LPA su bioaktivni lipidi (signalni lipidi) koji regulišu različite puteve ćelijske signalizacije vezivanjem za istu klasu 7-transmembranskih domen G protein-spregnutih (GPCR) receptora (Chun, J., Hla, T., Spiegel, S., Moolenaar, V., urednici, Lysophospholipid Receptors: Signaling and Biochemistry, 2013, Wiley; ISBN: 978-0-470-56905-4 & Zhao, Y. i sarad, Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Mol. Cell Biol. Of Lipids, 2013, 1831, 86-92). Trenutno poznati LPA receptori su označeni kao LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5i LPA6(Choi, J. W., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2010, 50, 157-186; Kihara, Y., i sarad, Br. J. Pharmacol., 2014, 171, 3575-3594).

[0004] LPA su dugo bili poznati kao prekursori biosinteze fosfolipida u eukariotskim i prokariotskim ćelijama, ali su se LPA pojavili tek nedavno kao signalni molekuli koje brzo proizvode i oslobađaju aktivirane ćelije, posebno trombociti, da utiču na ciljne ćelije delujući na površinske receptore specifičnih ćelija (videti, npr., Moolenaar i sarad., BioEssais, 2004, 26, 870-881, i van Leeven i sarad., Biochem. Soc. prev., 2003, 31, 1209-1212). Osim što se sintetišu i obrađuju u složenije fosfolipide u endoplazmatskom retikulumu, LPA se mogu generisati hidrolizom već postojećih fosfolipida nakon aktivacije ćelije; na primer, na sn-2 položaju obično nedostaje ostatak masne kiseline zbog deacilacije, ostavljajući samo sn-1 hidroksil esterifikovan u masnu kiselinu. Pored toga, ključni enzim u proizvodnji LPA, autotaksin (lizoPLD/NPP2), može biti proizvod onkogena, pošto mnogi tipovi tumora pospešuju autotaksin (Brindlei, D., J. Cell Biochem. 2004, 92, 900-12). Prijavljene su koncentracije LPA u ljudskoj plazmi i serumu, kao i u tečnosti za humanu bronhoalveolarnu lavažu (BALF), uključujući određivanja napravljena korišćenjem osetljivih i specifičnih LC/MS & LC/MS/MS procedura (Baker i sarad. Anal. Biochem., 2001, 292, 287-295; Onorato i sarad., J. Lipid Res., 2014, 55, 1784-1796).

[0005] LPA utiče na širok spektar bioloških odgovora, u rasponu od indukcije ćelijske proliferacije, stimulacije ćelijske migracije i retrakcije neurita, zatvaranja propusnih veza, pa čak i hemotaksije sluzave plesni (Goetzl, i sarad., Scientific World J., 2002, 2, 324-338; Chun, J., Hla, T., Spiegel, S., Moolenaar, W., Urednici, Lysophospholipid Receptors: Signaling and Biochemistry, 2013, Wiley; ISBN: 978-0-470-56905-4). Obim znanja o biologiji LPA nastavlja da raste kako se sve više i više ćelijskih sistema testira na odziv na LPA. Na primer, sada je poznato da, pored stimulacije rasta i proliferacije ćelija, LPA promovišu ćelijsku napetost i vezivanje fibronektina na površini ćelije, što su važni događaji u zaceljivanju i regeneraciji rana (Moolenaar i sarad., BioEssays, 2004, 26, 870-881). Nedavno je LPA pripisana i anti-apoptotička aktivnost, a nedavno je objavljeno da PPARγ je receptor/meta za LPA (Simon i sarad., J. Biol. Chem., 2005, 280, 14656-14662).

[0006] Fibroza je rezultat nekontrolisanog procesa zarastanja tkiva koji dovodi do prekomerne akumulacije i nedovoljne resorpcije ekstracelularnog matriksa (ECM) što na kraju dovodi do otkazivanja krajnjeg organa (Rockey, D.C., i sarad., New Engl. J. Med., 2015, 372, 1138-1149). Prijavljeno je da LPA1je receptor prekomerno eksprimiran kod pacijenata sa idiopatskom plućnom fibrozom (IPF). Miševi sa nokautiranim LPA1receptorom bili su zaštićeni od fibroze pluća izazvane bleomicinom (Tager i sarad., Nature Med., 2008, 14, 45-54). Pokazalo se da LPA1antagonist BMS-986020 značajno smanjuje stopu pada FVC-a (prisilnog vitalnog kapaciteta) u 26-nedeljnom kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa IPF (Palmer i sarad., Chest, 2018, 154, 1061-1069). Pokazalo se da su inhibitori LPA puta (npr. LPA1antagonist) hemopreventivni antifibrotični agensi u lečenju hepatocelularnog karcinoma na modelu pacova (Nakagawa i sarad., Cancer Cell, 2016, 30, 879-890).

[0007] WO2013/189864 stavlja na uvid javnosti određena jedinjenja kao antagoniste LPA receptora.

[0008] WO2012/138648 stavlja na uvid javnosti određena jedinjenja kao inhibitore LPA receptora.

[0009] Dakle, antagonizovanje LPA1receptora može biti korisno za lečenje fibroze kao što je plućna fibroza, fibroza jetre, fibroza bubrega, fibroza arterija i sistemska skleroza, a samim tim i bolesti koje su posledica fibroze (plućna fibroza-idiopatska plućna fibroza [IPF], hepatična fibroza-nealkoholni steatohepatitis [NASH], fibroza bubrega-dijabetična nefropatija, sistemska skleroza-skleroderma itd.).

SAŽETAK PRONALASKA

[0010] Predmetni pronalazak obezbeđuje nova supstituisana jedinjenja triazola kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 uključujući stereoizomere, tautomere i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate, koji su korisni kao antagonisti jednog ili više receptora lizofosfatidne kiseline (LPA), posebno LPA1receptora.

[0011] Takođe stavljeni na uvid javnosti u ovom tekstu su procesi i intermedijeri za pravljenje jedinjenja predmetnog pronalaska.

[0012] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač i najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska ili njihove stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli ili solvate.

[0013] Jedinjenja pronalaska mogu da se koriste u lečenju stanja u kojima LPA igra ulogu.

[0014] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da se koriste u lečenju.

[0015] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da se koriste za izradu leka za lečenje stanja u kojem je korisna inhibicija fiziološke aktivnosti od LPA, kao što su bolesti u kojima učestvuje LPA receptor, je uključena u etiologiju ili patologiju bolesti, ili je na drugi način udružena sa barem jednim simptomom bolesti.

[0016] U drugom aspektu, ovaj pronalazak je usmeren na jedinjenje pronalaska za upotrebu u postupku lečenja fibroze organa (jetre, bubrega, pluća, srca i slično, kao i kože), bolesti jetre (akutni hepatitis, hronični hepatitis , fibroza jetre, ciroza jetre, portalna hipertenzija, regenerativna insuficijencija, nealkoholni steatohepatitis (NASH), hipofunkcija jetre, poremećaj protoka krvi u jetri i slično), ćelijske proliferativne bolesti [kancer (solidni tumor, metastaze solidnog tumora, vaskularni fibrom, mijelom, multipli mijelom, Kapošijev sarkom, leukemija, hronična limfocitna leukemija (CLL) i slično) i invazivne metastaze ćelija kancera i slično], inflamatorne bolesti (psorijaza, nefropatija, pneumonija i slično), bolesti gastrointestinalnog trakta (sindrom iritabilnih creva (IBS), inflamatorna bolest creva (IBD), abnormalno lučenje pankreasa i slično), bolesti bubrega, bolesti povezane sa urinarnim traktom (benigna hiperplazija prostate ili simptomi u vezi sa neuropatskim oboljenjem bešike, tumor kičmene moždine, hernija intervertebralnog diska, stenoza kičmenog kanala, simptomi koji potiču od dijabetesa, bolesti donjeg urinarnog trakta (opstrukcija donjeg urinarnog trakta i slično), inflamatorna bolest donjeg urinarnog trakta, disurija, učestalo mokrenje, i slično), bolesti pankreasa, bolesti u vezi sa abnormalnom angiogenezom (arterijska opstrukcija i slično), skleroderme, bolesti u vezi sa mozgom (infarkt mozga, cerebralno krvarenje i slično), neuropatskog bola, periferne neuropatije i slično, očne bolesti (degeneracija makule u vezi sa uzrastom (AMD), dijabetička retinopatija, proliferativna vitreoretinopatija (PVR), cikatricijalni pemfigoid, ožiljci od operacije filtracije glaukoma i slično).

[0017] U drugom aspektu, ovaj pronalazak je usmeren na jedinjenje pronalaska za upotrebu u postupku lečenja bolesti, poremećaja ili stanja u kojima aktivacija najmanje jednog LPA receptora pomoću LPA doprinosi simptomatologiji ili progresiji bolesti, poremećaja. ili stanje. Ove bolesti, poremećaji ili stanja mogu nastati iz jedne ili više genetske, jatrogene, imunološke, infektivne, metaboličke, onkološke, toksične, hirurške i/ili traumatske etiologije.

[0018] U drugom aspektu, ovaj pronalazak je usmeren na jedinjenje pronalaska za upotrebu u postupku lečenja fibroze bubrega, plućne fibroze, hepatične fibroze, arterijske fibroze i sistemske skleroze koji obuhvata davanje pacijentu kome je takav tretman potreban jedinjenja ovog pronalaska kao što je gore opisano.

[0019] U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove koji su ovde opisani koji sadrže antagoniste LPA receptora, posebno antagoniste LPA1.

[0020] Jedinjenja pronalaska se mogu koristiti sama, u kombinaciji sa drugim jedinjenjima iz ovog pronalaska, ili u kombinaciji sa jednim ili više, poželjno jednim do dva druga sredstva.

[0021] Ove i druge karakteristike pronalaska će biti izložene u proširenom obliku kako se nastavi obelodanjivanje.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

I. JEDINJENJA PRONALASKA

[0022] U jednom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje, inter alia, jedinjenja sa formulom (I):

ili njihov stereoizomer, tautomer ili farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, pri čemu:

X<1>, X<2>, X<3>, i X<4>su svako nezavisno CR<6>ili N; pod uslovom da ne više od dva od X<1>, X<2>, X<3>, ili X<4>su N;

jedno od Q<1>, Q<2>, i Q<3>je NR<5>, a druga dva su N; i isprekidani krug označava opcionu vezu koja formira aromatični prsten;

Y<1>je O ili NR<3>;

Y<2>je

Y<3>je O ili NR<4a>; pod uslovom da (1) Y<1>i Y<3>nisu oba O, i (2) kada Y<2>je C(O), Y<1>nije O; L je kovalentna veza ili C1-4alkilen supstituisan sa 0 do 4 R<7>;

R<1>je (-CH2)aR9

;

a je ceo broj 0 ili 1;

R<2>je svako nezavisno halo, cijano, hidroksil, amino, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C4-

6heterociklil, C1-6alkilamino, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, C1-6aminoalkil, C1-

6alkoksi, alkoksialkil, haloalkoksialkil, ili haloalkoksi;

n je ceo broj 0, 1, ili 2;

R<3>i R<4a>su svako nezavisno vodonik, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, C1-

6aminoalkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, C1-6alkoksi, ili haloalkoksi;

R<4>je C1-10alkil, C1-10deuterisani alkil (potpuno ili delimično deuterisani), C1-10haloalkil, C1-10alkenil, C3-8cikloalkil, 6 do 10-člani aril, 3 do 8-člani heterociklil, -(C1-6alkilen)-(C3-

8cikloalkil), -(C1-6alkilen)-(6 do 10-člani aril), -(C1-6alkilen)-(3 do 8-člani heterociklil), ili -(C1-6alkilen)-(5 do 6-člani heteroaril); pri čemu svaki od alkila, alkenila, cikloalkila, arila, heterociklila, i heteroarila, samostalno ili kao deo drugog segmenta, je nezavisno supstituisan sa 0 do 3 R<8>; ili alternativno, R<3>i R<4>, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 4- do 9-člani heterociklični prstenasti segment koji je supstituisan sa 0 do 3 R<8>;

R<5>je vodonik, C1-6alkil, alkilamino, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, alkoksi, ili haloalkoksi;

R<6>je vodonik, halo, cijano, hidroksil, amino, C1-6alkil, alkilamino, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, alkoksi, ili haloalkoksi;

R<7>je halo, okso, cijano, hidroksil, amino, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C4-6heterociklil, alkilamino, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, alkoksi, ili haloalkoksi;

R<8>su svako nezavisno deuterijum, halo, hidroksil, amino, cijano, C1-6alkil, C1-6deuterisani alkil (potpuno ili delimično deuterisani), C2-6alkenil, C2-6alkinil, alkilamino, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, alkoksi, haloalkoksi, fenil, ili 5 do 6 člani heteroaril; ili alternativno, dva R<8>, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 3 do 6-člani karbociklični prsten ili 3 do 6-člani heterociklični prsten od kojih je svaki nezavisno supstituisan sa 0 do 3 R<12>;

R<9>je odabrano od ―CN, ―C(O)OR<10>, ―C(O)NR<11a>R<11b>,

R<e>je C1-6alkil, C3-6cikloalkil, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksialkil, ili haloalkoksialkil;

R<10>je vodonik ili C1-10alkil;

R<11a>i R<11b>su svako nezavisno vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C4-6heterociklil, alkilamino, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, alkoksi, ili haloalkoksi; i

R<12>je halo, cijano, hidroksil, amino, C1-6alkil, alkilamino, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, alkoksi, haloalkoksi, fenil, ili 5 do 6 člani heteroaril.

[0023] U jednom tehničkom rešenju formule (I), X<1>je CR<6>, gde R<6>je vodonik ili C1-4alkil, npr. metil.

[0024] U bilo kom od prethodnih tehničkih rešenja formule (I),

segment je

[0025] U bilo kom od prethodnih tehničkih rešenja formule (I),

segment je odabran od

Y<4>je O ili NH

[0026] U bilo kom od prethodnih tehničkih rešenja formule (I), L je kovalentna veza ili metilen.

[0027] U bilo kom od prethodnih tehničkih rešenja formule (I), n je 0 ili 1.

[0028] U bilo kom od prethodnih tehničkih rešenja formule (I), R<5>je C1-4alkil. U jednom tehničkom rešenju, R<5a>je metil.

[0029] U bilo kom od prethodnih tehničkih rešenja formule (I), R<1>je CO2H.

[0030] U bilo kom od prethodnih tehničkih rešenja formule (I), R<3>i R<4>, uzeti zajedno sa N i O za koje su vezani, formiraju 5 do 7-člani heterociklični prstenasti segment koji je supstituisan sa 1 R<8>; i R<8>je benzil ili fenil.

[0031] U bilo kom od prethodnih tehničkih rešenja formule (I), R<4>je C1-10alkil, C1-10haloalkil, C3-6cikloalkil, -(C1-4alkilen)-(C3-6cikloalkil), -(C1-4alkilen)-(C1-6alkoksi), ili -(C1-4alkilen)-fenil; pri čemu svaki od alkila, alkilena, cikloalkila i fenila, samostalno ili kao deo drugog segmenta, je nezavisno supstituisan sa 0 do 3 R<8>; i R<8>je svako nezavisno halo, hidroksil, amino, cijano, C1-6alkil, alkilamino, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, alkoksi, ili haloalkoksi; ili alternativno, dva R<8>, uzeti zajedno sa atomom (atomima) za koji su vezani, formiraju 3 do 6-člani karbociklični prsten. Alkil i alkilen su svako nezavisno ravnolančani ili razgranati; a metilen i fenil segmenti benzila su svaki nezavisno supstituisani sa 0 do 3 R<8>.

[0032] U bilo kom od prethodnih tehničkih rešenja formule (I), jedinjenje je predstavljeno formulom (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), ili (IIf):

ili njegov stereoizomer, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, pri čemu:

svako R<7a>je nezavisno vodonik, halo, okso, cijano, hidroksil, amino, C1-6alkil, C3-

6cikloalkil, C4-6heterociklil, alkilamino, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, alkoksi, ili haloalkoksi;

f je ceo broj 0, 1, ili 2;

R<3>je vodonik ili C1-4alkil;

R<4>je C1-10alkil, C3-8cikloalkil, 6 do 10-člani aril, -(C1-6alkilen)-(C3-8cikloalkil), ili -(C1-

6alkilen)-(6 do 10-člani aril); pri čemu svaki od alkila, alkenila, cikloalkila, arila, heterociklila, i heteroarila, samostalno ili kao deo drugog segmenta, je nezavisno supstituisan sa 0 do 3 R<8>; ili alternativno, R<3>i R<4>, uzeti zajedno sa N i O za koje su vezani, formiraju 4 do 6-člani heterociklični prstenasti segment koji je supstituisan sa 0 do 3 R<8>;

n je 0 ili 1; i

R<1>, R<2>, R<5>, R<5a>, R<8>; X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, i Z su isti kao što je definisano iznad.

[0033] U jednom tehničkom rešenju formule (IIa) ili (IIb), heterociklični prsten formiran pomoću R<3>i R<4>je supstituisan sa 1 fenilom ili 1 benzilom.

[0034] U bilo kom od prethodnih tehničkih rešenja formule (IIa) ili (IIb), R<1>je CO2H.

[0035] U bilo kom od prethodnih tehničkih rešenja formule (IIa) ili (IIb), X<1>je CR<6>, pri čemu R<6>je vodonik ili C1-4alkil. U jednom tehničkom rešenju, X<1>je CH ili CCH3.

[0036] U bilo kom od prethodnih tehničkih rešenja formule (IIa) ili (IIb), X<3>je N.

[0037] U bilo kom od prethodnih tehničkih rešenja formule (IIa) ili (IIb), X<1>je CR<6>, pri čemu svako R<6>je nezavisno vodonik, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksialkil. U drugom tehničkom rešenju, X<1>, X<2>, X<3>, i X<4>su CH.

[0038] U bilo kom od prethodnih tehničkih rešenja formule (IIa) ili (IIb),

segment je odabran od

R<6a>je svako nezavisno halo, cijano, hidroksil, amino, C1-6alkil, alkilamino, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, alkoksi, ili haloalkoksi; i d je ceo broj 0, 1, ili 2.

[0039] U bilo kom od prethodnih tehničkih rešenja formule (IIa) ili (IIb),

segment je odabran od

R<6>je svako nezavisno vodonik, halo, cijano, hidroksil, amino, C1-6alkil, alkilamino, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, alkoksi, ili haloalkoksi.

[0040] U bilo kom od prethodnih tehničkih rešenja formule (IIa) ili (IIb), f je 0 ili 1. U jednom tehničkom rešenju, R<7a>je vodonik.

[0041] U bilo kom od prethodnih tehničkih rešenja formule (IIa) ili (IIb), jedinjenje je predstavljeno formulom (IIIa) ili formulom (IIIb):

ili stereoizomer, farmaceutski prihvatljiva so ili solvat istog, pri čemu: R<2a>je vodonik, hloro, fluoro, ili C1-4alkil; R<3>je vodonik ili C1-6alkil; i R<1>, R<4>, X<1>, X<2>, X<3>, i X<4>su isti kao što je definisano iznad.

[0042] U jednom tehničkom rešenju formule (IIIa) ili (IIIb),

segment je odabran od

[0043] U bilo kom od prethodnih tehničkih rešenja formule (IIIa) ili (IIIb), R<1>je CO2H.

[0044] U bilo kom od prethodnih tehničkih rešenja formule (IIIa) ili (IIIb),

segment je odabran od

i

R<6>je svako nezavisno vodonik, CH3, CH2CH3, CH2OCH3, CHF2, ili CF3.

[0045] U bilo kom od prethodnih tehničkih rešenja formule (IIIb), jedinjenje je predstavljeno formulom (IV):

ili stereoizomer, farmaceutski prihvatljiva so ili solvat istog, pri čemu: R<2a>je vodonik, hloro, fluoro, ili C1-4alkil; R<3>je vodonik ili C1-6alkil; i R<6>i R<4>su isti kao što je definisano iznad. U jednom tehničkom rešenju, R<6>je vodonik, C1-6alkil, alkilamino, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, alkoksi, ili haloalkoksi. U drugom tehničkom rešenju, R<6>je metil ili etil. U jednom tehničkom rešenju, R<4>je C1-10alkil, -(C1-

6alkilen)o-i-fenil, ili -(C1-6alkilen)0-1-(C3-8cikloalkil). U drugom tehničkom rešenju, R<4>je C1-

6alkil, -(CH2)0-2-(C3-6cikloalkil), -(CHCH3)-(C3-6cikloalkil), -(CH2)1-2-fenil, ili -(CHCH3)-fenil.

[0046] U bilo kom od prethodnih tehničkih rešenja formule (IIIa) ili (IIIb), R<4>je C3-10alkil, C3-

10haloalkil, C3-6cikloalkil, fenil, -(C1-4alkilen)-(C1-3alkoksi), -(C1-4alkilen)-(C3-6cikloalkil), ili benzil; pri čemu alkil, alkilen, cikloalkil, i benzil su svaki nezavisno supstituisan sa 0 do 3 R<8>; i R<8>je svako nezavisno halo, C1-6alkil, alkilamino, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, alkoksi, ili haloalkoksi; ili alternativno, dva R<8>, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 3 do 6-člani karbociklični prsten. Alkil i alkilen su svako nezavisno ravnolančani ili razgranati; a metilen i fenil segmenti benzila su svaki nezavisno supstituisani sa 0 do 3 R<8>.

[0047] U bilo kom od prethodnih tehničkih rešenja formule (IIIa) ili (IIIb), R<4>je C3-10alkil, C3-

10haloalkil, ciklobutil, ciklopentil, -(CH2)1-2-(C1-3alkoksi), -(CHR<8a>)1-2-ciklopropil, -(CHR<8a>)1-2-ciklobutil, ili -(CHR<8a>)1-2-fenil; pri čemu ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, i fenil su svako nezavisno supstituisani sa 0 do 3 R<8>; ili alternativno, dva R<8>, uzeti zajedno sa atomom za koji su povezani, formiraju ciklopropil; R<8a>je svako nezavisno vodonik ili metil; i R<8>je svako nezavisno halo ili C1-4alkil.

[0048] U jednom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, jedinjenje je odabrano od bilo kog od primera kako je opisano u specifikaciji, ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat istog.

[0049] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, jedinjenje je odabrano od primera 1 do 240 kako je opisano u specifikaciji, ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat istog.

[0050] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, jedinjenje je odabrano od primera 1 do 145 kako je opisano u specifikaciji, ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat istog.

[0051] U jednom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, jedinjenje je odabrano od:

ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat istog.

[0052] U jednom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, jedinjenje je odabrano od:

ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat istog.

[0053] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, jedinjenje je odabrano od:

ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat istog.

[0054] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, jedinjenje je odabrano od:

i

ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat istog.

[0055] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, jedinjenje je odabrano od:

ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat istog.

[0056] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, jedinjenje je odabrano od:

ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat istog.

[0057] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, jedinjenje je odabrano od:

ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat istog.

[0058] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, jedinjenje je odabrano od:

ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat istog.

[0059] U drugom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, jedinjenje je odabrano od:

ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat istog.

[0060] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenja predmetnog pronalaska imaju hLPA1IC50vrednosti ≤ 5000 nM, koristeći test LPA1funkcionalnog antagonista; u drugom tehničkom rešenju, jedinjenja predmetnog pronalaska imaju hLPA1IC50vrednosti ≤ 1000 nM; u drugom tehničkom rešenju, jedinjenja predmetnog pronalaska imaju hLPA1IC50vrednosti ≤ 500 nM; u drugom tehničkom rešenju, jedinjenja predmetnog pronalaska imaju hLPA1IC50vrednosti ≤ 200 nM; u drugom tehničkom rešenju, jedinjenja predmetnog pronalaska imaju hLPA1IC50vrednosti ≤ 100 nM; u drugom tehničkom rešenju, jedinjenja predmetnog pronalaska imaju hLPA1IC50vrednosti ≤ 50 nM.

II. DRUGA TEHNIČKA REŠENJA PRONALASKA

[0061] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje sa formulama (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, je antagonist najmanje jednog LPA receptora. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, je antagonist od LPA1. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, je antagonist od LPA2. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, je antagonist od LPA3.

[0062] U nekim tehničkim rešenjima, predstavljena ovde su jedinjenja odabrana od aktivnih metabolita, tautomera, farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja sa formulom (I).

[0063] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja sadrži najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomer, tautomer, farmaceutski prihvatljivu so, ili solvat istog.

[0064] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i terapijski prihvatljivu količinu najmanje jednog od jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvata istog.

[0065] Takođe ovde stavljen na uvid javnosti je proces za izradu jedinjenja predmetnog pronalaska.

[0066] Takođe ovde stavljeni na uvid javnosti su intermedijeri za izradu jedinjenja predmetnog pronalaska.

[0067] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja dalje sadrži dodatni terapijski agens (agense).

[0068] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje pronalaska za primenu u postupku lečenja stanja udruženog sa fibrozom koja je posredovana LPA receptorom, koji obuhvata administriranje pacijentu koji ima potrebu za takvim lečenjem terapijski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvata istog. Kako je ovde korišćeno, pojam "pacijent" obuhvata sve vrste sisara.

[0069] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje pronalaska za primenu u postupku lečenja bolesti, poremećaja, ili stanja udruženih sa disregulacijom receptora lizofosfatidne kiseline 1 (LPA1) kod pacijenta koji ima potrebu za njim, koji obuhvata administriranje terapijski efikasne količine jedinjenja predmetnog pronalaska, ili stereoizomera, tautomera, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata istog, pacijentu. U jednom tehničkom rešenju, bolest, poremećaj, ili stanje se odnosi na patološku fibrozu, odbacivanje transplantata, kancer, osteoporozu, ili inflamatorne bolesti. U jednom tehničkom rešenju, patološka fibroza je fibroza pluća, jetre, renalna, kardijačna, dermalna, okularna ili pankreasna fibroza. U jednom tehničkom rešenju, bolest, poremećaj, ili stanje je idiopatska plućna fibroza (IPF), nealkoholni steatohepatitis (NASH), bolest nealkoholne masne jetre (non-alcoholic fatty liver disease -NAFLD), hronična bolest bubrega, dijabetična bolest bubrega, i sistemska skleroza. U jednom tehničkom rešenju, kancer je mokraćne bešike, krvi, kostiju, mozga, dojke, centralnog nervnog sistema, grlića materice, kolona, endometrijuma, jednjaka, žučne kese, genitalija, genitourinarnog trakta, glave, bubrega, grkljana, jetre, pluća, mišićnog tkiva, vrata, oralne i nazalne sluzokože, jajnika, pankreasa, prostate, kože, slezine, tankog creva, debelog creva, želuca, testisa, ili tireoidee.

[0070] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje pronalaska za primenu u postupku lečenja fibroze kod sisara koji obuhvata administriranje terapijski efikasne količine jedinjenja predmetnog pronalaska, ili stereoizomera, tautomera, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata istog, sisaru koji ima potrebu za istim. U jednom tehničkom rešenju, fibroza je idiopatska plućna fibroza (IPF), nealkoholni steatohepatitis (NASH), hronična bolest bubrega, dijabetična bolest bubrega, i sistemska skleroza.

[0071] U drugom tehničkom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje pronalaska za primenu u postupku lečenja plućne fibroze (idiopatske plućne fibroze), astme, hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP), renalne fibroze, akutne bubrežne povrede, hronične bolesti bubrega, fibroze jetre (nealkoholnog steatohepatitisa), fibroze kože, fibroze creva, kancera dojke, kancera pankreasa, kancera jajnika, kancera prostate, glioblastoma, kancera kostiju, kancera kolona, kancera creva, kancera glave i vrata, melanoma, multiplog mijeloma, hronične limfocitne leukemije, bola kod kancera, metastaza tumora, odbacivanja transplantata organa, skleroderme, okularne fibroze, makularne degeneracije u vezi sa starošću (age related macular degeneration -AMD), dijabetične retinopatije, kolagenske vaskularne bolesti, ateroskleroze, Raynaud-ovog fenomena, ili neuropatskog bola kod sisara koji obuhvata administriranje terapijski efikasne količine jedinjenja predmetnog pronalaska, ili stereoizomera, tautomera, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata istog, sisaru koji ima potrebu za istim.

[0072] Kako je ovde korišćeno, "lečenje" ili "tretman" pokrivaju lečenje stanja bolesti kod sisara, naročito kod čoveka, i uključuje: (a) inhibiranje stanja bolesti, tj. zaustavljanje njegovog razvoja; i/ili (b) olakšavanje stanja bolesti, tj. izazivanje regresije stanja bolesti. Kako je ovde korišćeno, "lečenje" ili "tretman" takođe uključuju zaštitni tretman stanja bolesti da bi se smanjio i/ili minimizirao rizik i/ili smanjenje rizika od recidiva stanja bolesti administriranjem pacijentu terapijski efikasne količine najmanje jednog od jedinjenja predmetnog pronalaska ili ili stereoizomera, tautomera, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvata istog. Pacijenti mogu biti odabrani za takav zaštitni tretman na osnovu faktora koji su poznati da povećavaju rizik od obolevanja od kliničkog stanja bolesti u poređenju sa opštom populacijom. Za zaštitni tretman, uslovi kliničkog stanja bolesti mogu ali ne moraju već biti prisutni. Zaštitni tretman može biti podeljen na (a) primarnu profilaksu i (b) sekundarnu profilaksu. Primarna profilaksa je definisana kao tretman za smanjenje ili minimiziranje rizika stanja bolesti kod pacijenta kod koga još nije prisutno kliničko stanje bolesti, dok sekundarna profilaksa je definisana kao minimiziranje ili smanjenje rizika od recidiva ili sekundarne pojave istog ili sličnog kliničkog stanja bolesti.

[0073] Ovaj pronalazak obuhvata sve kombinacije poželjnih aspekata pronalaska koji su ovde navedeni. Podrazumeva se da se bilo koje i sva tehnička rešenja predmetnog pronalaska mogu uzeti u sprezi sa bilo kojim drugim tehničkim rešenjem ili tehničkim rešenjima da bi se opisala dodatna tehnička rešenja. Takođe treba razumeti da je svaki pojedinačni element tehničkih rešenja njegovo sopstveno nezavisno tehničko rešenje. Štaviše, bilo koji element tehničkog rešenja treba da se kombinuje sa bilo kojim ili svim drugim elementima iz bilo kojeg tehničkog rešenja da bi se opisalo dodatno tehničko rešenje.

III. HEMIJA

[0074] Kroz specifikaciju i priložene patentne zahteve, data hemijska formula ili naziv treba da obuhvate sve stereo i optičke izomere i racemate istoga gde takvi izomeri postoje. Sem ako je drugačije navedeno, svi hiralni (enantiomerni i dijastereomerni) i racemski oblici su unutar obima pronalaska. Mnogi geometrijski izomeri C=C dvostrukih veza, C=N dvostrukih veza, sistemi prstena, i slično mogu takođe biti prisutni u jedinjenjima, i svi takvi stabilni izomeri su razmatrani u predmetnom pronalasku. Cis- i trans- (ili E- i Z-) geometrijski izomeri jedinjenja predmetnog pronalaska su opisani i mogu se izolovati kao smeša izomera ili kao odvojeni izomerni oblici. Predmetna jedinjenja mogu se izolovati u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Optički aktivni oblici mogu se pripremiti razdvajanjem racemskih oblika ili sintezom od optički aktivnih polaznih materijala. Kada su pripremljeni enantiomerni ili dijastereomerni proizvodi, oni se mogu odvojiti konvencionalnim postupcima, na primer, hromatografijom ili frakcionom kristalizacijom. Zavisno od uslova procesa krajnji proizvodi predmetnog pronalaska su dobijeni bilo u slobodnom (neutralnom) ili obliku soli. Kako slobodni oblik tako i soli ovih krajnjih proizvoda su u okviru obima pronalaska. Ako se tako želi, jedan oblik jedinjenja može biti pretvoren u drugi oblik. Slobodna baza ili kiselina se mogu pretvoriti u so; so se može konvertovati u slobodno jedinjenje ili drugu so; smeša izomernih jedinjenja predmetnog pronalaska može da se odvojiti na pojedinačne izomere. Jedinjenja predmetnog pronalaska, slobodni oblik i njihove soli, mogu postojati u višestrukim tautomernim oblicima, u kojima su atomi vodonika transponovani u druge delove molekula i hemijske veze između atoma molekula su posledično preuređene. Trebalo bi razumeti da su svi tautomerni oblici, u meri u kojoj mogu da postoje, uključeni u pronalazak.

[0075] Pojam "stereoizomer" se odnosi na izomere identične konstitucije koji se razlikuju po rasporedu svojih atoma u prostoru. Enantiomeri i dijastereomeri su primeri stereoizomera. Pojam "enantiomer" se odnosi na jednu od para molekularnih vrsta koje su jedna drugoj lik i odraz u ogledalu i ne mogu se preklapati. Pojam "dijastereomer" se odnosi na stereoizomere koji nisu lik i odraz u ogledalu. Pojam "racemat" ili "racemska smeša" odnosi se na kompoziciju sastavljenu od ekvimolarnih količina dve enantiomerne vrste, pri čemu je kompozicija bez optičke aktivnosti.

[0076] Simboli "R" i "S" predstavljaju konfiguraciju supstituenata oko hiralnog (hiralnih) atoma ugljenika. Izomerni deskriptori "R" i "S" se koriste kako je ovde opisano za indikaciju konfiguracije (konfiguracija) atoma u odnosu na molekul jezgra i namenjeni su da se koriste kako je definisano u literaturi (IUPAC preporuke 1996, Pure i Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996)).

[0077] Pojam "hiralni" se odnosi na strukturnu karakteristiku molekula koja onemogućava njegovo postavljanje na njegov odraz u ogledalu. Pojam "homohiralni" se odnosi na stanje enantiomerne čistoće. Pojam "optička aktivnost" odnosi se na stepen do kojeg homohiralni molekul ili neracemska smeša hiralnih molekula rotira ravan polarizovane svetlosti.

[0078] Kako je ovde korišćeno, pojam "alkil" ili "alkilen" namenjen je da uključi i razgranate i ravnolančane zasićene alifatične ugljovodonične grupe koje imaju naznačeni broj atoma ugljenika. Dok "alkil" označava monovalentni zasićeni alifatični radikal (kao što je etil), "alkilen" označava bivalentni zasićeni alifatični radikal (kao što je etilen). Na primer, "C1do C10alkil" ili "C1-10alkil" je namenjen da uključi C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, i C10alkil grupe. "C1do C10alkilen" ili "C1-10alkilen", je namenjen da uključi C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, i C10alkilen grupe.

Dodatno, na primer, "C1do C6alkil" ili "C1-6alkil" označava alkil koji ima 1 do 6 atoma ugljenika; i "C1do C6alkilen" ili "C1-6alkilen" označava alkilen koji ima 1 do 6 atoma ugljenika; i "C1do C4alkil" ili "C1-4alkil" označava alkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika; i "C1do C4alkilen" ili "C1-

4alkilen" označava alkilen koji ima 1 do 4 atoma ugljenika. Alkil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa najmanje jednim vodonikom koji je zamenjen drugom hemijskom grupom. Alkil grupe kao primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, metil (Me), etil (Et), propil (npr. n-propil i izopropil), butil (npr. n-butil, izobutil, t-butil), i pentil (npr. n-pentil, izopentil, neopentil). Kada "C0alkil" ili "C0alkilen" je primenjen, namenjen je da označi direktnu vezu. Nadalje, pojam "alkil", samostalno ili kao deo druge grupe, kao što je alkilamino, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksi, alkoksialkil, haloalkoksialkil, i haloalkoksi, može da bude alkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, ili 1 do 6 atoma ugljenika, ili 1 do 10 atoma ugljenika.

[0079] "Heteroalkil" se odnosi na alkil grupu gde je jedan ili više atoma ugljenika zamenjeno sa heteroatomom, kao što je, O, N, ili S. Na primer, ukoliko je atom ugljenika iz alkil grupe koja je vezana za osnovni molekul zamenjen sa heteroatomom (npr. O, N, ili S) dobijene heteroalkil grupe su, redom, alkoksi grupa (npr. -OCH3, itd.), alkilamino (npr. -NHCH3, -N(CH3)2, itd.), ili tioalkil grupa (npr. -SCH3). Ukoliko je neterminalni atom ugljenika iz alkil grupe koja nije vezana za osnovni molekul zamenjen sa heteroatomom (npr. O, N, ili S) i dobijene heteroalkil grupe su, redom, alkil etar (npr. -CH2CH2-O-CH3, itd.), alkilaminoalkil (npr. -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, itd.), ili tioalkil etar (npr.-CH2-S-CH3). Ukoliko je terminalni atom ugljenika iz alkil grupe zamenjen heteroatomom (npr. O, N, ili S), dobijene heteroalkil grupe su, redom, hidroksialkil grupa (npr. -CH2CH2-OH), aminoalkil grupa (npr. -CH2NH2), ili alkil tiol grupa (npr. -CH2CH2-SH). Heteroalkil grupa može imati, na primer, 1 do 20 atoma ugljenika, 1 do 10 atoma ugljenika, ili 1 do 6 atoma ugljenika. C1-C6heteroalkil grupa označava heteroalkil grupu koja ima 1 do 6 atoma ugljenika.

[0080] "Alkenil" ili "alkenilen" je namenjeno da uključi ugljovodonične lance bilo ravne bilo razgranate konfiguracije koji imaju naznačeni broj atoma ugljenika i jednu ili više, poželjno jednu ili dve, ugljenik-ugljenik dvostruke veze koje se mogu javiti u bilo kojoj stabilnoj tački duž lanca. Na primer, "C2do C6alkenil" ili "C2-6alkenil" (ili alkenilen), je namenjeno da uključi C2, C3, C4, C5, i C6alkenil grupe. Primeri alkenila uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, 2-metil-2-propenil, i 4-metil-3-pentenil.

[0081] "Alkinil" ili "alkinilen" je namenjeno da uključi ugljovodonične lance bilo ravne bilo razgranate konfiguracije koji imaju jednu ili više, poželjno jednu do tri, ugljenik-ugljenik trostruke veze koje se mogu javiti u bilo kojoj dtabilnoj tački duž lanca. Na primer, "C2do C6alkinil" ili "C2-6alkinil" (ili alkinilen), je namenjen da uključi C2, C3, C4, C5, i C6alkinil grupe; poput etinil, propinil, butinil, pentinil, i heksinil.

[0082] Kako je ovde korišćeno, "arilalkil" (a.k.a. aralkil), "heteroarilalkil" "karbociklilalkil" ili "heterociklilalkil" odnosi se na aciklični alkil radikal u kojem jedan od vodonikovih atoma vezan za atom ugljenika, obično terminalni ili sp<3>atom ugljenika, je zamenjen sa aril, heteroaril, karbociklil, ili heterociklil radikaloml, redom. Tipične arilalkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, benzil, 2-feniletan-1-il, naftilmetil, 2-naftiletan-1-il, naftobenzil, 2-naftofeniletan-1-il i slično. Arilalkil, heteroarilalkil, karbociklilalkil, ili heterociklilalkil grupa mogu da sadrže 4 do 20 atoma ugljenika i 0 do 5 heteroatoma, npr. alkil segment može da sadrži 1 do 6 atoma ugljenika.

[0083] Pojam "benzil", kako je ovde korišćeno, odnosi se na metil grupu na kojoj je jedan od vodonikovih atoma zamenjen fenil grupom, pri čemu navedena fenil grupa može po izboru biti supstituisana sa 1 do 5 grupa, poželjno 1 do 3 grupe, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H, i CO2CH3. "Benzil" može takođe biti predstavljen formulom "Bn".

[0084] Pojam "alkoksi" ili "alkiloksi" odnosi se na -O-alkil grupu. "C1do C6alkoksi" ili "C1-

6alkoksi" (ili alkiloksi), je namenjeno da uključi C1, C2, C3, C4, C5, i C6alkoksi grupe. Primeri alkoksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, propoksi (npr. n-propoksi i izopropoksi), i t-butoksi. Slično, "alkiltio" ili "tioalkoksi" predstavlja alkil grupu kao što je definisano iznad sa naznačenim brojem atoma ugljenika vezanim preko sumpornog mosta; na primer, metil-S- i etil-S-.

[0085] Pojam "alkanoil" ili "alkilkarbonil" kako je ovde korišćeno zasebno ili kao deo druge grupe odnosi se na alkil povezan za karbonil grupu. Na primer, alkilkarbonil može biti predstavljen pomoću alkil-C(O)-. "C1do C6alkilkarbonil" (ili alkilkarbonil), je namenjen da uključi C1, C2, C3, C4, C5, i C6alkil-C(O)- grupe.

[0086] Pojam "alkilsulfonil" ili "sulfonamid" kako je ovde korišćeno zasebno ili kao deo druge grupe odnosi se na alkil ili amino vezan za sulfonil grupu. Na primer, alkilsulfonil može biti predstavljen pomoću -S(O)2R', dok sulfonamid može biti predstavljen pomoću -S(O)2NR<c>R<d>. R' je C1do C6alkil; i R<c>i R<d>su isti kao što je definisano ispod za "amino".

[0087] Pojam "karbamat" kako je ovde korišćeno zasebno ili kao deo druge grupe odnosi se na kiseonik povezan sa amido grupom. Na primer, karbamat može biti predstavljen pomoću N(R<c>R<d>)-C(O)-O-, i R<c>i R<d>su isti kao što je definisano ispod za "amino".

[0088] Pojam "amido" kako je ovde korišćeno zasebno ili kao deo druge grupe odnosi se na amino povezan za karbonil grupu. Na primer, amido može biti predstavljen pomoću N(R<c>R<d>)-C(O)-, i R<c>i R<d>su isti kao što je definisano ispod za "amino".

[0089] Pojam "amino" je definisan kao -NR<c1>R<c2>, pri čemu R<c1>i R<c2>su nezavisno H ili C1-6alkil; ili alternativno, R<c1>i R<c2>, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 3- do 8-člani heterociklični prsten koji je po izboru supstituisan sa jednom ili više grupa odabranih od halo, cijano, hidroksil, amino, okso, C1-6alkil, alkoksi, i aminoalkil. Kada R<c1>ili R<c2>(ili oba od njih) je C1-6alkil, amino grupa može se takođe nazvati alkilamino. Primeri alkilamino grupa uključuju, bez ograničenja, metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino i slično. U jednom tehničkom rešenju, amino je -NH2.

[0090] Pojam "aminoalkil" odnosi se na alkil grupu na kojoj jedan od vodonikovih atoma je zamenjen amino grupom. Na primer, aminoalkil može biti predstavljen pomoću N(R<c1>R<c2>)-alkilen-. "C1do C6" ili "C1-6" aminoalkil" (ili aminoalkil), je namenjen da uključi C1, C2, C3, C4, C5, i C6aminoalkil grupe.

[0091] Pojam "halogen" ili "halo" kako je ovde korišćeno zasebno ili kao deo druge grupe odnosi se na hlor, brom, fluor, i jod, sa hlorom ili fluorom koji su poželjni.

[0092] "Haloalkil" je namenjen da uključi i razgranate i ravnolančane zasićene alifatične ugljovodonične grupe koje imaju naznačeni broj atoma ugljenika, supstituisane sa jednim ili više halogena. "C1do C6haloalkil" ili "C1-6haloalkil" (ili haloalkil), je namenjen da uključi C1, C2, C3, C4, C5, i C6haloalkil grupe. Primeri haloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, trihlorometil, pentafluoroetil, pentahloroetil, 2,2,2-trifluoroetil, heptafluoropropil, i heptahloropropil. Primeri haloalkila takođe uključuju "fluoroalkil" koji je namenjen da uključi i razgranate i ravnolančane zasićene alifatične ugljovodonične grupe koje imaju određen broj atoma ugljenika, supstituisanih sa 1 ili više atoma fluora. Pojam "polihaloalkil" kako je ovde korišćeno odnosi se na "alkil" grupu kako je definisano iznad koji uključuje od 2 do 9, poželjno od 2 do 5, halo supstituenata, kao što su F ili Cl, poželjno F, kao što je polifluoroalkil, na primer, CF3CH2, CF3ili CF3CF2CH2.

[0093] "Haloalkoksi" ili "haloalkiloksi" predstavlja haloalkil grupu kako je definisano iznad sa naznačenim brojem atoma ugljenika povezanih preko kiseoničnog mosta. Na primer, "C1do C6haloalkoksi" ili "C1-6haloalkoksi", je namenjen da uključi C1, C2, C3, C4, C5, i C6haloalkoksi grupe. Primeri za haloalkoksi uključuju, ali nisu ograničeni na, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, i pentafluorotoksi. Slično, "haloalkiltio" ili "tiohaloalkoksi" predstavlja haloalkil grupu kako je definisano iznad sa naznačenim brojem atoma ugljenika vezanih preko sumpornog mosta; na primer trifluorometil-S-, i pentafluoroetil-S-. Pojam "polihaloalkiloksi" kako je ovde korišćeno odnosi se na "alkoksi" ili "alkiloksi" grupu kako je definisano iznad koja uključuje od 2 do 9, poželjno od 2 do 5, halo supstituenata, poput F ili Cl, poželjno F, poput polifluoroalkoksi, na primer, CF3CH2O, CF3O ili CF3CF2CH2O.

[0094] "Hidroksialkil" je namenjen da uključi i razgranate i ravnolančane zasićene alifatične ugljovodonične grupe koje imju određeni broj atoma ugljenika, supstituisanih sa 1 ili više hidroksila (OH). "C1do C6hidroksialkil" (ili hidroksialkil), je namenjen da uključi C1, C2, C3, C4, C5, i C6hidroksialkil grupe.

[0095] Pojam "cikloalkil" odnosi se na ciklizovane alkil grupe, koje uključuju mono-, bi- ili policiklične prstenaste sisteme. "C3do C8cikloalkil" ili "C3-8cikloalkil" je namenjen da uključi C3, C4, C5, C6, C7, i C8cikloalkil grupe, uključujući monociklične, biciklične, i policiklične prstenove. Primeri za cikloalkil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, i norbornil. Razgranate cikloalkil grupe poput 1-metilciklopropila i 2-metilciklopropila i spiro i cikloalkil grupa sa mostom su uključene u definiciju "cikloalkila".

[0096] Pojam "cikloheteroalkil" odnosi se na ciklizovane heteroalkil grupe, koje uključuju mono-, bi- ili poli-ciklične sisteme prstenova. "C3do C7cikloheteroalkil" ili "C3-7cikloheteroalkil" je namenjen da uključi C3, C4, C5, C6, i C7cikloheteroalkil grupe. Primeri za cikloheteroalkil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, i piperazinil. Razgranate cikloheteroalkil grupe, poput piperidinilmetil, piperazinilmetil, morfolinilmetil, piridinilmetil, piridizilmetil, pirimidilmetil, i pirazinilmetil, su uključeni u definiciju "cikloheteroalkila".

[0097] Kako je ovde korišćeno, "karbociklus", "karbociklil" ili "karbociklični ostatak" je namenjeno da označi bilo koji stabilan 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-člani monociklični ili biciklični ili 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, ili 13-člani biciklični ili triciklični ugljovodonični prsten, od kojih bilo koji može biti zasićen, delimično nezasićen, nezasićen ili aromatičan. Primeri takvih karbociklusa uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklobutenil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheptenil, cikloheptil, cikloheptenil, adamantil, ciklooktil, ciklooktenil, ciklooktadienil, [3.3.0]biciklooktan, [4.3.0]biciklononan, [4.4.0]biciklodekan (dekalin), [2.2.2]biciklooktan, fluorenil, fenil, naftil, indanil, adamantil, antracenil, i tetrahidronaftil (tetralin). Kao što je u prethodnom tekstu prikazano, premošćeni prstenovi su takođe uključeni u definiciju karbociklusa (npr. [2.2.2]biciklooktan). Poželjni karbociklusi, ukoliko nije drugačije naznačeno, su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, i indanil. Kada je pojam "karbociklil" korišćen, on je namenjen da uključi "aril". Premošćeni prsten se javlja kada jedan ili više atoma ugljenika povezuju dva nesusedne atoma ugljenika. Poželjni mostovi su jedan ili dva atoma ugljenika. Primećeno je da most uvek konvertuje monociklični prsten u triciklični prsten. Kada je prsten premošćen, supstituenti naznačeni za prsten mogu takođe biti prisutni na mostu.

[0098] Pored toga, pojam "karbociklil", uključujući "cikloalkil" i "cikloalkenil", kako je ovde primenjeno zasebno ili kao deo druge grupe uključuje zasićene ili delimično nezasićene (koje sadrže 1 ili 2 dvostruke veze) ciklične ugljovodonične grupe koje sadrže 1 do 3 prstena, uključujući monociklični alkil, biciklični alkil i triciklični alkil, koje sadrže ukupno 3 do 20 ugljenika koji formiraju prstenove, poželjno 3 do 10 ugljenika ili 3 do 6 ugljenika, koji formiraju prsten i koji mogu biti fuzionisani u 1 ili 2 aromatična prstena kako je opisano za aril, što uključuje ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil , ciklooktil, ciklodecil i ciklododecil, cikloheksenil,

od kojih bilo koje grupe mogu biti supstituisane sa 1 do 4 supstituenata kao što je halogen, alkil, alkoksi, hidroksi, aril, ariloksi, arilalkil, cikloalkil, alkilamido, alkanoilamino, okso, acil, arilkarbonilamino, nitro, cijano, tiol i/ili alkiltio i/ili bilo koji od alkil supstituenata.

[0099] Kako je ovde korišćeno, pojam "biciklični karbociklil" ili "biciklična karbociklična grupa" je namenjena da označi stabilni 9- ili 10-člani karbociklični sistem prstena koji sadrži dva fuzionisana prstena i sastoji se od atoma ugljenika. Od dva fuzionisana prstena, jedan prsten je benzo prsten fuzionisan za drugi prsten; i drugi prsten je 5- ili 6-člani ugljenični prsten koji je zasičen, delimično nezasićen, ili nezasićen. Biciklična karbociklična grupa može biti povezana za svoju bočnu grupu na bilo kom atomu ugljenika što rezultira stabilnom strukturom. Biciklična karbociklična grupa opisana ovde može biti supstituisana na bilo kom ugljeniku ukoliko je dobijeno jedinjenje stabilno. Primeri bicikličnih karbocikličnih grupa su, ali nisu ograničeni na, naftil, 1,2-dihidronaftil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, i indanil.

[0100] Kako je ovde korišćeno, pojam "aril", kako je ovde korišćen zasebno ili kao deo druge grupe, odnosi se na monociklične ili policiklične (uključujući biciklične i triciklične) aromatične ugljovodonike, uključujući, na primer, fenil, naftil, antracenil, i fenantranil. Aril segmenti su dobro poznati i opisani, na primer, u Lewis, R.J. ed. Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13. izdanje, John Wiley & Sons, Inc. Njujork (1997). U jednom tehničkom rešenju, pojam "aril" označava monociklične i biciklične aromatične grupe koje sadrže 6 do 10 ugljenika u prstenastom delu (kao što je fenil ili naftil uključujući 1-naftil i 2-naftil). Na primer, "C6ili C10aril" ili "C6-

10aril" odnosi se na fenil i naftil. Sem ako nije drugačije naznačeno, "aril", "C6ili C10aril", "C6-

10aril", ili "aromatični ostatak" može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 5 grupa, poželjno 1 do 3 grupe, odabrane od -OH, -OCH3, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -NO2, -NH2, -N(CH3)H, -N(CH3)2, -CF3, -OCF3, -C(O)CH3, -SCH3, -S(O)CH3, -S(O)2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CO2H, i -CO2CH3.

[0101] Pojam "benzil", kako je ovde korišćeno, odnosi se na metil grupu na kojoj jedan od vodonikovih atoma je zamenjen fenil grupom, pri čemu navedena fenil grupa može po izboru biti supstituisana sa 1 do 5 grupa, poželjno 1 do 3 grupa, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H, i CO2CH3.

[0102] Kako je ovde korišćeno, pojam "heterociklus", "heterociklil", ili "heterociklična grupa" je namenjen da označi stabilni 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-člani monociklični ili 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, ili 14-člani policiklični (uključujući biciklični i triciklični) heterociklični prsten koji je zasićen, ili delimično nezasićen, i koji sadrži atome ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S; i uključujući bilo koju policikličnu grupu u kojoj je bilo koji od goredefinisanih heterocikličnih prstenova fuzionisan za karbociklični ili aril (npr. benzen) prsten. To jest, pojam "heterociklus", "heterociklil", ili "heterociklična grupa" uključuje nearomatične sisteme prstena, kao što je heterocikloalkil i heterocikloalkenil. Heteroatomi azota i sumpora mogu po izboru biti oksidovani (tj. N→O i S(O)p, pri čemu p je 0, 1 ili 2). Atom azota može biti supstituisan ili nesupstituisan (tj. N ili NR pri čemu R je H ili drugi supstituent, ukoliko je definisan). Heterociklični prsten može biti povezan za svoju bočnu grupu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika što rezultira stabilnom strukturom. Heterociklični prstenovi koji su opisani ovde mogu biti supstituisani na atomu ugljenika ili azota ukoliko je dobijeno jedinjenje stabilno. Azot u heterociklusu može biti po izboru kvaternizovan. Poželjno je da kada ukupan broj S i O atoma u heterociklusu prevazilazi 1, tada ovi heteroatomi nisu susedni jedan drugom. Poželjno je da ukupan broj S i O atoma u heterociklusu nije veći od 1. Primeri heterciklila uključuju, bez ograničenja, azetidinil, piperazinil, piperidinil, piperidonil, piperonil, piranil, morfolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, morfolinil, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuran.

[0103] Kako je ovde korišćeno, pojam "biciklični heterociklus" ili "biciklična heterociklična grupa" je namenjen da označi stabilni 9- ili 10-člani heterociklični sistem prstena koji sadrži dva fuzionisana prstena i sastoji se od atoma ugljenika i 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O i S. Od dva fuzionisana prstena, jedan prsten je 5- ili 6-člani monociklični aromatični prsten koji sasdrži 5-člani heteroaril prsten, 6-člani heteroaril prsten ili benzo prsten, svaki fuzionisan za drugi prsten. Drugi prsten je 5- ili 6-člani monociklični prsten koji je zasićen, delimično nezasićen, ili nezasićen, i sadrži 5-člani heterociklus, 6-člani heterociklus ili karbociklus (pod uslovom da prvi prsten nije benzo kada je drugi prsten karbociklus).

[0104] Biciklična heterociklična grupa može biti povezana sa svojom bočnom grupom na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika što rezultuje stabilnom strukturom. Biciklična heterociklična grupa opisana ovde može biti supstituisana na ugljeniku ili na atomu azota ukoliko je dobijeno jedinjenje stabilno. Poželjno je da kada ukupan broj S i O atoma u heterociklusu premašuje 1, tada ovi heteroatomi nisu susedni jedan drugom. Poželjno je da ukupni broj S i O atoma u heterociklusu nije više od 1. Primeri bicikličnih heterocikličnih grupa su, ali nisu ograničeni na, 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, 5,6,7,8-tetrahidro-hinolinil, 2,3-dihidrobenzofuranil, hromanil, 1,2,3,4-tetrahidro-hinoksalinil, i 1,2,3,4-tetrahidro-hinazolinil.

[0105] Premošćeni prstenovi su takođe uključeni u definiciju heterociklusa. Premošteni prsten nastaje kada jedan ili više atoma (tj. C, O, N ili S) povezuju dva nesusedna atoma ugljenika ili azota. Primeri premoštenih prstenova uključuju, ali nisu ograničeni na, jedan atom ugljenika, dva atoma ugljenika, jedan atom azota, dva atoma azota i grupu ugljenik-azot. Primećeno je da most uvek pretvara monociklični prsten u triciklični prsten. Kada je prsten premošćen, supstituenti navedeni za prsten mogu takođe biti prisutni na mostu.

[0106] Kako se ovde koristi, pojam "heteroaril" označava stabilne monociklične i policiklične (uključujući biciklične i triciklične) aromatične ugljovodonike koji uključuju najmanje jedan heteroatomski član prstena kao što su sumpor, kiseonik ili azot. Heteroaril grupe uključuju, bez ograničenja, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, furil, hinolil, izohinolil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, piroil, oksazolil, benzofuril, benzotienil, benztiazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 1,2,4-tiadiazolil, izotiazolil, purinil, karbazolil, benzimidazolil, indolinil, benzodioksolanil i benzodioksan. Heteroaril grupe su supstituisane ili nesupstituisane. Atom azota je supstituisan ili nesupstituisan (tj. N ili NR gde R je H ili drugi supstituent, ako je definisan). Heteroatomi azota i sumpora mogu opciono biti oksidovani (tj. N→O i S(O)p, gde je p 0, 1 ili 2).

[0107] Primeri heteroarila takođe uključuju, ali nisu ograničeni na, akridinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benzoksazolinil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazolinil, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinil, hromanil, hromenil, cinolinil, dekahidrohinolinil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, 1H-indazolil, imidazolopiridinil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izatinoil, izobenzofuranil, izohromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izohinolinil, izotiazolil, izotiazolopiridinil, izoksazolil, izoksazolopiridinil, metilendioksifenil, naftiridinil, oktahidroitohinolinil, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksazolopiridinil, oksazolidinilperimidinil, oksindolil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatianil, fenoksazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolopiridinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazolil, piridoimidazolil, piridotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, 2-pirolidonil, 2H-pirolil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, 4H-hinolizinil, hinoksalinil, hinuklidinil, tetrazolil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tiazolopiridinil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiofenil, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil, i ksantenil.

[0108] Primeri 5- do 10-članog heteroarila uključuju, ali nisu ograničeni na, piridinil, furanil, tienil, pirazolil, imidazolil, imidazolidinil, indolil, tetrazolil, izoksazolil, oksazolil, oksadiazolil, oksazolidinil, tiadiazinil, tiadiazolil, tiazolil, triazinil, triazolil, benzimidazolil, 1H-indazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benztetrazolil, benzotriazolil, benzizoksazolil, benzoksazolil, oksindolil, benzoksazolinil, benztiazolil, benzizotiazolil, izatinoil, izohinolinil, oktahidroizohinolinil, izoksazolopiridinil, hinazolinil, hinolinil, izotiazolopiridinil, tiazolopiridinil, oksazolopiridinil, imidazolopiridinil, i pirazolopiridinil. Primeri 5- do 6-članog heteroarila uključuju, ali nisu ograničeni na, piridinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, pirazinil, imidazolil, imidazolidinil, indolil, tetrazolil, izoksazolil, oksazolil, oksadiazolil, oksazolidinil, tiadiazinil, tiadiazolil, tiazolil, triazinil, i triazolil. U nekim tehničkim rešenjima, heteroaril su odabrani od benztiazolil, imidazolpiridinil, pirolopiridinil, hinolinil, i indolil.

[0109] Sem ako je drugačije navedeno, "karbociklil" ili "heterociklil" uključuje jedan do tri dodatna prstena fuzionisana za karbociklični prsten ili heterociklični prsten (kakvi su aril, cikloalkil, heteroaril ili cikloheteroalkil prstenovi), na primer,

i mogu biti opciono supstituisani preko dostupnih atoma ugljenika ili azota (kako je primenjivo) sa 1, 2 ili 3 grupe izabrane od vodonika, halo, haloalkila, alkila, haloalkila, alkoksi, haloalkoksi, alkenila, trifluorometila, trifluorometoksi, alkinila, cikloalkil-alkila, cikloheteroalkila, cikloheteroalkilalkila, arila, heteroarila, arilalkila, ariloksi, ariloksialkila, arilalkoksi, alkoksikarbonila, arilkarbonila, arilalkenila, aminokarbonilarila, ariltio, arilsulfinila, arilazo, heteroarilalkila, heteroarilalkenila, heteroarilheteroarila, heteroariloksi, hidroksi, nitro, cijano, tiola, alkiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalkila, alkoksiariltio, alkilkarbonila, arilkarbonila, alkilaminokarbonila, arilaminokarbonila, alkoksikarbonila, aminokarbonila, alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi, alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, arilsulfinila, arilsulfinilalkila, arilsulfonilamino i arilsulfonaminokarbonila i/ili bilo kojeg od alkil supstituenata koji su ovde prikazani.

[0110] Kada je bilo koji od pojmova alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril korišćen kao deo druge grupe, broj atoma ugljenika i članova prstena su isti kao oni koji su definisani u terminima pomoću istih. Na primer, alkoksi, haloalkoksi, alkilamino, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, haloalkoksi, alkoksialkoksi, haloalkilamino, alkoksialkilamino, haloalkoksialkilamino, alkiltio, i slično svaki nezavisno sadrži broj atoma ugljenika koji su isti kao što je definisano za pojam "alkil", poput 1 do 4 atoma ugljenika, 1 do 6 atoma ugljenika, 1 do 10 atoma ugljenika, itd. Slično, cikloalkoksi, heterocikliloksi, cikloalkilamino, heterociklilamino, aralkilamino, arilamino, ariloksi, aralkiloksi, heteroariloksi, heteroarilalkiloksi, i slično svaki nezavisno sadrži članove prstena koji su isti za pojmove "cikloalkil", "heterociklil", "aril", i "heteroaril", poput 3 do 6-člani, 4 do 7-člani, 6 do 10-člani, 5 do 10-člani, 5 ili 6-člani, itd.

[0111] U skladu sa konvencijom koja se koristi u stanju tehnike, veza koja je usmerena ka podebljanoj liniji, poput

kao što se koristi ovde u strukturnim formulama, prikazuje vezu koja je tačka vezivanja segmenta ili supstituenta za jezgro ili osnovnu strukturu.

[0112] U skladu sa konvencijom koja se koristi u stanju tehnike, talasasta ili vijugava veza u strukturnoj formuli, poput

se koristi da prikaže stereogenski centar ugljenikovog atoma za koji su X', Y', i Z' povezani i ima za cilj da predstavi oba enantiomera na jednoj slici. To jest, strukturna formula sa takvom talasastom vezom označava svaki od enantiomera zasebno, poput

kao i recemsku smešu istih. Kada je talasasta ili vijugava veza povezana za segment sa dvostrukom vezom (poput C=C ili C=N), ona uključuje cis- ili trans- (ili E- i Z-) geometrijske izomere ili njihovu smešu.

[0113] Ovde se podrazumeva da ukoliko karbociklični ili heterociklični segment može biti vezan ili drugačije povezan za naznačeni supstrat preko različitih atoma prstena bez označavanja posebne tačke povezivanja, tada su sve moguće tačke namenjene, bilo preko atoma ugljenika ili, na primer, trovalentnog atoma azota. Na primer, pojam "piridil" označava 2-, 3- ili 4-piridil, pojam "tienil" označava 2- ili 3-tienil, i tako dalje.

[0114] Kada se pokaže da veza za supstituent prelazi vezu koja povezuje dva atoma u prstenu, onda takav supstituent može biti vezan za bilo koji atom u prstenu. Kada je supstituent naveden bez navođenja atoma u kome je takav supstituent vezan za ostatak jedinjenja date formule, onda takav supstituent može biti vezan preko bilo kog atoma u takvom supstituentu. Kombinacije supstituenata i/ili varijabli su dozvoljene samo ako takve kombinacije daju stabilna jedinjenja.

[0115] Stručnjak u ovoj oblasti će prepoznati da supstituente i druge delove jedinjenja iz predmetnog pronalaska treba izabrati da bi se obezbedilo jedinjenje koje je dovoljno stabilno da obezbedi farmaceutski korisno jedinjenje koje se može formulisati u prihvatljivu stabilnu farmaceutsku kompoziciju. Smatra se da jedinjenja iz ovog pronalaska koja imaju takvu stabilnost spadaju u obim predmetnog pronalaska.

[0116] Pojam "kontra jon" se koristi za predstavljanje negativno naelektrisanih vrsta kao što su hlorid, bromid, hidroksid, acetat i sulfat. Pojam "jon metala" se odnosi na jone alkalnih metala kao što su natrijum, kalijum ili litijum i jone zemnoalkalnih metala kao što su magnezijum i kalcijum, kao i cink i aluminijum.

[0117] Kako se ovde navodi, pojam "supstituisan" znači da je najmanje jedan atom vodonika (vezan za atom ugljenika ili heteroatom) zamenjen nevodoničnom grupom, pod uslovom da se održavaju normalne valencije i da supstitucija rezultira stabilnim jedinjenjem. Kada je supstituent okso (tj. =O), tada se 2 vodonika na atomu zamenjuju. Okso supstituenti nisu prisutni na aromatičnim segmentima. Kada se za sistem prstenova (npr, karbociklični ili heterociklični) kaže da je supstituisan sa karbonil grupom ili dvostrukom vezom, predviđeno je da karbonil grupa ili dvostruka veza budu deo (tj. unutar) prstena. Dvostruke veze u prstenu, kako se ovde koriste, su dvostruke veze koje se formiraju između dva susedna atoma u prstenu (npr., C=C, C=N ili N=N). Pojam "supstituisan" u odnosu na alkil, cikloalkil, heteroalkil, cikloheteroalkil, alkilen, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, karbociklil i heterociklil, označava alkil, cikloalkil, heteroalkil, cikloheteroalkil, alkilen, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, karbociklil, i heterociklil, redom, u kojima je jedan ili više atoma vodonika, koji su vezani za ugljenik ili heteroatom, svaki nezavisno zamenjen sa jednim ili više supstituenata koji nisu vodonik.

[0118] U slučajevima kada postoje atomi azota (npr., amini) na jedinjenjima iz predmetnog pronalaska, oni se mogu konvertovati u N-okside tretmanom sa oksidacionim agensom (npr., mCPBA i/ili vodonik peroksidom) da bi se dobila druga jedinjenja ovog pronalaska. Dakle, smatra se da prikazani i atomi azota za koje se traži zaštita pokrivaju i prikazani azot i njegov N-oksid (N→O) derivat.

[0119] Kada se bilo koja promenljiva pojavljuje više puta u bilo kom sastojku ili formuli za jedinjenje, njena definicija pri svakom pojavljivanju je nezavisna od njene definicije pri svakom drugom pojavljivanju. Tako, na primer, ako se pokaže da je grupa supstituisana sa 0, 1, 2 ili 3 R grupe, onda je navedena grupa nesupstituisana kada je supstituisana sa 0 R grupa, ili je supstituisana sa do tri R grupe, i pri svakom pojavljivanju R se bira nezavisno od definicije R.

[0120] Takođe, kombinacije supstituenata i/ili promenljivih su dozvoljene samo ako takve kombinacije daju stabilna jedinjenja.

[0121] Kako se ovde koristi, pojam "tautomer" se odnosi na svaki od dva ili više izomera jedinjenja koji postoje zajedno u ravnoteži i koji se lako zamenjuju migracijom atoma ili grupe unutar molekula. Na primer, stručnjak u ovoj oblasti bi lako shvatio da 1,2,3-triazol postoji u dva tautomerna oblika kao što je gore definisano:

[0122] Dakle, ovo razotkrivanje ima za cilj da pokrije sve moguće tautomere čak i kada struktura prikazuje samo jedan od njih.

[0123] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" se ovde koristi da se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili oblike doziranja koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnost, iritacija, alergijskog odgovora i/ili drugog problema ili komplikacije, srazmerno razumnom odnosu koristi/rizik.

[0124] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu biti prisutna kao soli, koje su takođe u okviru obima ovog pronalaska. Poželjne su farmaceutski prihvatljive soli. Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljive soli" se odnose na derivate jedinjenja stavljenih na uvid javnosti gde je matično jedinjenje modifikovano stvaranjem njegovih kiselih ili baznih soli. Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska mogu se sintetisati iz matičnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli segment konvencionalnim hemijskim metodama. Generalno, takve soli se mogu pripremiti reakcijom slobodnih kiselinskih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ova dva; generalno, poželjni su nevodeni medijumi kao što su etar, etil acetat, etanol, izopropanol ili acetonitril. Liste pogodnih soli nalaze se u Remington's Farmaceutical Sciences, 18. izdanje, Mack Publishing Company, Iston, PA (1990).

[0125] Ako jedinjenja iz predmetnog pronalaska imaju, na primer, najmanje jedan bazni centar, mogu da formiraju kisele adicione soli. One se formiraju, na primer, sa jakim neorganskim kiselinama, kao što su mineralne kiseline, na primer sumporna kiselina, fosforna kiselina ili halogenovodonična kiselina, sa organskim karboksilnim kiselinama, kao što su alkankarboksilne kiseline sa 1 do 4 atoma ugljenika, na primer sirćetna kiselina, koje su nesupstituisane ili supstituisane, na primer, halogenom kao hlorosirćetna kiselina, kao što su zasićene ili nezasićene dikarboksilne kiseline, na primer oksalna, malonska, sukcinska, maleinska, fumarna, ftalna ili tereftalna kiselina, kao što su hidroksikarboksilne kiseline, npr. , mlečna, jabučna, vinska ili limunska kiselina, kao što su aminokiseline, (na primer asparaginska ili glutaminska kiselina ili lizin ili arginin), ili benzoeva kiselina, ili sa organskim sulfonskim kiselinama, kao što je (C1-C4) alkil ili arilsulfonske kiseline koje su nesupstituisane ili supstituisane, na primer halogenom, na primer metil- ili p-toluen-sulfonskom kiselinom. Takođe se mogu formirati odgovarajuće kisele adicione soli koje imaju, po želji, dodatno prisutan bazni centar. Jedinjenja iz predmetnog pronalaska koja imaju najmanje jednu kiselinsku grupu (na primer COOH) takođe mogu da formiraju soli sa bazama. Pogodne soli sa bazama su, na primer, soli metala, kao što su soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala, na primer soli natrijuma, kalijuma ili magnezijuma, ili soli sa amonijakom ili organskim aminom, kao što su morfolin, tiomorfolin, piperidin, pirolidin, mono, di ili tri-niži alkilamin, na primer etil, terc-butil, dietil, diizopropil, trietil, tributil ili dimetilpropilamin, ili mono, di ili trihidroksi niži alkilamin, na primer mono, di ili trietanolamin. Osim toga, mogu se formirati odgovarajuće unutrašnje soli. Takođe su uključene soli koje nisu pogodne za farmaceutsku upotrebu, ali koje se mogu koristiti, na primer, za izolovanje ili prečišćavanje slobodnih jedinjenja formule (I) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

[0126] Poželjne soli jedinjenja sa formulom (I) koje sadrže baznu grupu uključuju monohidrohlorid, hidrogensulfat, metansulfonat, fosfat, nitrat ili acetat.

[0127] Poželjne soli jedinjenja sa formulom (I) koje sadrže kiselinsku grupu uključuju soli natrujuma, kalijuma i magnezijuma i farmaceutski prihvatljive organske amine.

[0128] Pored toga, jedinjenja sa formulom (I) mogu imati oblike proleka. Bilo koje jedinjenje koje će se konvertovati in vivo da se obezbedi bioaktivno sredstvo (tj. jedinjenje formule I) je prolek. Različiti oblici prolekova su poznati u stanju tehnike. Primere takvih derivata prolekova, videti u:

a) Bundgaard, H. izd. Design of Prodrugs, Elsevier (1985), i Widder, K. i sarad. izd. Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);

b) Bundgaard, H. poglavlje 5, "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, str.113-191, Krosgaard-Larsen, P. i sarad. izd. Harwood Academic Publishers (1991);

c) Bundgaard, H. Adv. Drug Deliv. Rev.8:1-38 (1992);

d) Bundgaard, H. i sarad. J. Farm. Sci.77:285 (1988); i

e) Kakeya, N. i sarad. Chem. Farm. Bull.32:692 (1984).

[0129] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da sadrže karboksi grupu koja može da formira estre koji se mogu fiziološki hidrolizovati koji služe kao prolekovi, tj. "estri prolekova", tako što se hidrolizuju u telu da se dobiju jedinjenja predmetnog pronalaska per se. Primeri fiziološki hidrolizujućih estara jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju C1do C6alkil, C1do C6alkilbenzil, 4-metoksibenzil, indanil, ftalil, metoksimetil, C1-6alkanoiloksi-C1-6alkil (npr. acetoksimetil, pivaloiloksimetil ili propioniloksimetil), C1do C6alkoksikarboniloksi-C1do C6alkil (npr. metoksikarbonil-oksimetil ili etoksikarboniloksimetil, gliciloksimetil, fenilgliciloksimetil, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)-metil), i drugi dobro poznati fiziološki hidrolizujući estri koji se koriste, na primer, u stanju tehnike penicilina i cefalosporina. Takvi estri mogu se pripremiti konvencionalnim tehnikama poznatim u stanju tehnike. "Estri proleka" se mogu formirati reagovanjem karboksilne kiseline jedinjenja predmetnog pronalaska sa bilo alkil ili aril alkoholom, halidom, ili sulfonatom primenom postupaka poznatih stručnjacima u datoj oblasti tehnike. Takvi estri se mogu pripremiti konvencionalnim tehnikama poznatim u stanju tehnike.

[0130] Priprema prolekova je dobro poznata u stanju tehnike i opisana u, na primer, King, F.D. izd. Medicinal Chemistry: Principles and Practice, Kraljevsko hemijsko društvo, Kembridž, UK (1994); Testa, B. i sarad., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA i Wiley-VCH, Cirih, Švajcarska (2003); Wermuth, C.G. izd. The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999).

[0131] Predmetni pronalazak je namenjen da uključi sve izotope atoma koji se javljaju u predmetnim jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. Kao opšti primer i bez ograničenja, izotopi vodonika uključuju deuterijum i tricijum. Deuterijum ima jedan proton i jedan neutron u svom jezgru i ima duplo veću masu od običnog vodonika. Deuterijum se može predstaviti simbolima kao što su "<2>H" ili "D". Ovde pojam "deuterisan", sam po sebi ili se koristi za modifikaciju jedinjenja ili grupe, odnosi se na zamenu jednog ili više atoma vodonika, koji je vezan za ugljenik(e), atomom deuterijuma. Izotopi ugljenika uključuju<13>C i<14>C.

[0132] Izotopski obeležena jedinjenja pronalaska se generalno mogu pripremiti konvencionalnim tehnikama koje su poznate stručnjacima u datoj oblasti tehnike ili postupcima analognim onim koji su ovde opisani, primenom odgovarajućeg izotopski obeleženog reagensa umesto neobeleženog reagensa koji se inače koristi. Takva jedinjenja imaju različite potencijalne primene, npr. kao standardi i reagensi u određivanju sposobnosti potencijalnog farmaceutskog jedinjenja da se veže za ciljane proteine ili receptore, ili za snimanje jedinjenja ovog pronalaska vezanih za biološke receptore in vivo ili in vitro.

[0133] "Stabilno jedinjenje" i "stabilna struktura" podrazumevaju jedinjenje koje je dovoljno robusno da preživi izolaciju do korisnog stepena čistoće iz reakcione smeše, i formulaciju u efikasno terapijsko sredstvo. Poželjna jedinjenja predmetnog pronalaska ne sadrže aN-halo, S(O)2H, ili S(O)H grupu.

[0134] Pojam "solvat" podrazumeva fizičko povezivanje jedinjenja ovog pronalaska sa jednim ili više molekula rastvarača, bilo organskih ili neorganskih. Ovo fizičko povezivanje uključuje vezivanje vodonika. U određenim slučajevima, solvat će biti sposoban za izolaciju, na primer, kada se ugradi jedan ili više molekula rastvarača u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. Molekuli rastvarača u solvatu mogu biti prisutni u redovnom rasporedu i/ili neuređenom rasporedu. Solvat može da sadrži ili stehiometrijsku ili nestehiometrijsku količinu molekula rastvarača. "Solvat" obuhvata i solvate u fazi rastvora i izolovane solvate. Primeri solvata uključuju, ali nisu ograničeni na, hidrate, etanolate, metanolate, i izopropanolate. Postupci solvatacije su opšte poznati u stanju tehnike.

SKRAĆENICE

[0135] Skraćenice kako su ovde korišćene, definisane su na sledeći način: "1 x" za jedanput, "2 x" za dva puta, "3 x" za tri puta, " °C" za stepene Celzijusa, "ekv" za ekvivalent ili ekvivalente, "g" za gram ili grame, "mg" za miligram ili miligrame, "L" za litar ili litre, "mL" za mililitar ili mililitre, "µL" za mikrolitar ili mikrolitre, "N" za normalan, "M" za molar, "mmol" za milimol ili milimole, "min" za minut ili minute, "h" za sat ili sate, "st" za sobnu temperaturu, "RT" za vreme zadržavanja, "RBF" za balon sa okruglim dnom, "atm" za atmosferu, "psi" za funte po kvadratnom inču, "conc." za koncentrat, "RCM" za metatezu zatvaranja prstena, "zas" ili "zasić" za zasićeno, "SFC" za superkritičnu fluidnu hromatografiju "MW" za molekulsku masu, "mp" za tačku topljenja, "ee" za enantiomerni višak, "MS" ili "Mass Spec" za masenu spektrometriju, "ESI" za elektrosprej jonizacionu masenu spektroskopiju, "HR" za visoku rezoluciju, "HRMS" za masenu spektrometriju visoke rezolucije, "LCMS" za masenu spektrometriju tečne hromatografije, "HPLC" za tečnu hromatografiju pod visokim pritiskom, "RP HPLC" za reverzno faznu HPLC, "TLC" ili "tlc" za tankoslojnu hromatografiju, "NMR" za spektroskopiju nuklearne magnetne rezonance, "nOe" za nuklearnu spektroskopiju Overhauser-ovog efekta, "<1>H" za proton, "δ" za delta, "s" za singlet, "d" za dublet, "t" za triplet, "q" za kvartet, "m" za multiplet, "br" za širok, "Hz" za herc, i "α", "β", "γ", "R", "S", "E", i "Z" su stereohemijske oznake poznate stručnjaku iz date oblasti tehnike.

<Me>metil

<Et>etil

<Pr>propil

<i-Pr>izopropil

<Bu>butil

<i-Bu>izobutil

<t-Bu>terc-butil

<Ph>fenil

<Bn>benzil

<Boc ili BOC>terc-butiloksikarbonil

<Boc2O>di-terc-butil dikarbonat

<AcOH ili HOAc>sirćetna kiselina

<AlCl3>aluminijum trihlorid

<AIBN>Azobis-izobutironitril

<BBr3>bortribromid

<BCl3>botrihlorid

<BEMP>2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforin

BOP reagens benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfatBurgess reagens1-metoksi-N-trietilamoniosulfonil-metanimidat

CBz karbobenziloksi

DCM ili CH2Cl2dihlormetan

CH3CN ili ACN acetonitril

CDCl3deutero-hloroform

CHCl3hloroform

mCPBA ili m-CPBA meta-hloroperbenzoeva kiselina

Cs2CO3cezijum karbonat

Cu(OAc)2bakar (II) acetat

Cy2Nme N-cikloheksil-N-metilcikloheksanamin

DAST (dietilamino) sumpor trifluorid

DBU 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en

DCE 1,2 dihloroetan

DEA dietilamin

Dess-Martin 1,1,1-tris(acetiloksi)-1,1-dihidro-1,2-benziodoksol-3-(1H)-on DIC ili DIPCDI diizopropilkarbodiimid

DIEA, DIPEA ili diizopropiletilamin

Hunigova baza

DMAP 4-dimetilaminopiridin

DME 1,2-dimetoksietan

DMF dimetil formamid

DMSO dimetil sulfoksid

cDNK komplementarna DNK

Dppp (R)-(+)-1,2-bis(difenilfosfino)propan

DuPhos (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benzen

EDC N-(3-dimtilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid

EDCI N-(3-dimtilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid

EDTA etilendiamintetrasirćetna kiselina

<(S,S)-EtDuPhosRh(I)>(+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benzen(1,5-ciklooktadien) rodijum(I) trifluorometansulfonat

Et3N ili TEA trietilamin

EtOAc etil acetat

Et2O dietil etar

EtOH etanol

GMF filter od staklenih mikrovlakana

<Grubbs II>(1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dihloro (fenilmetilen)(tricikloheksilfosfin)rutenijum

HCl hlorovodonična kiselina

HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat

HEPES 4-(2-hidroksietil)piperaksin-1-etanesulfonska kiselina

Hex heksan

HOBt ili HOBT 1-hidroksibenzotriazol

H2O2vodonik peroksid

IBX 2-jodoksibenzoeva kiselina

H2SO4sumporna kiselina

Džonsov reagens CrO3u vodenom 2 M rastvoru H2SO4

K2CO3kalijum karbonat

K2HPO4dvobazni kalijum fosfat (kalijum vodonik fosfat)

KOAc kalijum acetat

K3PO4trobazni kalijum fosfat

LAH litijum aluminijum hidrid

LDA litijum diizopropilamid

LG odlazeća grupa

LiOH litijum hidroksid

MeOH metanol

MgSO4magnezijum sulfat

MsOH ili MSA metilsulfonska kiselina/metanesulfonska kiselina

NaCl natrujum hlorid

NaH natrijum hidrid

NaHCO3natrijum bikarbonat

Na2CO3natrijum karbonat

NaOH natrijum hidroksid

NBS N-bromosukcinimid

NCS N-hlorosukcinimid

NH3amonijak

NH4Cl amonijum hlorid

NH4OH amonijum hidroksid

NH4<+>HCO2<->amonijum format

NMM N-metilmorfolin

Otf triflat ili trifluorometansulfonat

Pd2(dba)3tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)

Pd(OAc)2paladijum(II) acetat

Pd/C paladijum na ugljeniku

Pd(dppf)Cl2[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferocen]dihloropaladijum(II)

F3PCl2trifenilfosfin dihlorid

PG zaštitna grupa

POCl3fosforil hlorid

PPTS piridinijum p-toluensulfonat

i-PrOH ili IPA izopropanol

PS polistiren

ST ili st sobna temperatura

SEM-Cl 2-(trimetizilil)etoksimetil hlorid

SiO2silicijum oksid

SnCl2kalaj(II) hlorid

TBAF tetra-n-butilamonijum fluorid

TBAI tetra-n-butilamonijum jodid

TFA trifluorosirćetna kiselina

THF tetrahidrofuran

THP tetrahidropiran

TMSCHN2trimetilsilildiazometan

TMSCH2N3trimetilsililmetil azid

T3P anhidrid propan fosfonske kiseline

TRIS tris (hidroksimetil) aminometan

pTsOH p-toluensulfonska kiselina

IV. BIOLOGIJA

[0136] Lizofosfolipidi su bioaktivni lipidni medijatori dobijeni iz membrane. Lizofosfolipidi

uključuju, ali nisu ograničeni na, lizofosfatidnu kiselinu (1-acil-2-hidroksi-sn-glicero-3-fosfat;

LPA), sfingozin 1-fosfat (S1P), lizofosfatidilholin (LPC), i sfingosilfosforilholin (SPC).

Lizofosfolipidi utiču na osnovne ćelijske funkcije koje uključuju ćelijsku proliferaciju,

diferencijaciju, preživljavanje, migraciju, adheziju, invaziju, i morfogenezu. Ove funkcije utiču na mnoge biološke procese, uključujući neurogenezu, angiogenezu, zarastanje rana, imunitet, i karcinogenezu.

[0137] LPA deluje preko skupova specifičnih receptora vezanih za G protein (GPCR) na autokrini i parakrini način. Vezivanje LPA za njihove srodne GPCR (LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6) aktivira unutarćelijske puteve signalizacije da proizvedu različite biološke odgovore.

[0138] Lizofosfolipidi, kao što je LPA, su kvantitativno manje vrste lipida u poređenju sa njihovim glavnim fosfolipidnim pandanima (npr. fosfatidilholinom, fosfatidiletanolaminom, i sfingomijelinom). LPA ima ulogu biološkog efektorskog molekula, ima raznovrstan spektar fizioloških delovanja kao što su, ali ne ograničavajući se na, uticaj na krvni pritisak, aktivaciju trombocita, i kontrakciju glatkih mišića, i razne ćelijske efekte, koji uključuju rast ćelija, zaokruživanje ćelija, retrakciju neurita, formiranje aktinskih stresnih vlakana i migraciju ćelija. Efekti LPA su pretežno posredovani receptorima.

[0139] Aktivacija LPA receptora (LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6) sa LPA posreduje niz nizvodnih signalnih kaskada. To uključuje, ali nisu ograničeni na, aktivaciju protein kinaze aktivirane mitogenom (MAPK), inhibiciju/aktivaciju adenilil ciklaze (AC), aktivaciju fosfolipaze C (PLC)/ mobilizaciju Ca<2+>, oslobađanje arahidonske kiseline, aktivaciju Akt/PKB, i aktivaciju male GTPaze, Rho, ROCK, Rac, i Ras. Drugi putevi na koje utiče aktivacija LPA receptora uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklični adenozin monofosfat (cAMP), ciklus deobe ćelija 42/GTP-vezujući protein (Cdc42), proto-onkogen serin/treonin-protein kinazu Raf (c-RAF), proto-onkogen tirozin-protein kinazu Src (c-src), kinazu regulisanu vanćelijskim signalom (ERK), fokalnu adhezionu kinazu (FAK), faktor razmene guanin nukleotida (GEF), glikogen sintaza kinazu 3b (GSK3b), c-jun amino-terminalnu kinazu (JNK), MEK, laki lanac miozina II (MLC II), nuklearni faktor kB (NF-kB), aktivaciju N-metil-D-aspartat (NMDA) receptora, fosfatidilinozitol 3-kinazu (PI3K), protein kinazu A (PKA), protein kinazu C (PKC), ras-srodan C3 botulinum toksin supstrat 1 (RAC1). Stvarni put i ostvarena krajnja tačka zavise od niza varijabli koje uključuju upotrebu receptora, tip ćelije, nivo ekspresije receptora ili signalnog proteina, i koncentraciju LPA. Skoro sve ćelije, tkiva i organi sisara ko-eksprimuju nekoliko podtipova LPA-receptora, što ukazuje na to da LPA receptori signalizuju na kooperativni način. LPA1, LPA2, i LPA3dele visoku sličnost sekvenci aminokiselina.

[0140] LPA se proizvodi od aktiviranih trombocita, aktiviranih adipocita, neuronskih ćelija i drugih tipova ćelija. Serum LPA se proizvodi višestrukim enzimskim putevima koji uključuju monoacilglicerol kinazu, fosfolipazu A1, sekretornu fosfolipazu A2, i lizofosfolipazu D (lizoPLD), uključujući autotaksin. Nekoliko enzima je uključeno u razgradnju LPA: lizofosfolipaza, lipid fosfat fosfataza, i LPA acil transferaza kao što je endofilin. Koncentracije LPA u ljudskom serumu se procenjuju na 1-5 µM. Serumski LPA je vezan za albumin, lipoproteine niske gustine ili druge proteine, koji moguće štite LPA od brze degradacije. LPA molekularne vrste sa različitim dužinama acilnog lanca i zasićenosti, su prirodno prisutne, uključujući 1-palmitoil (16:0), 1-palmitoleoil (16:1), 1-stearoil (18:0), 1-oleoil (18:1), 1-linoleoil (18:2), i 1-arahidonil (20:4) LPA. Kvantitativno manji alkil LPA ima biološke aktivnosti slične acil LPA, i različite vrste LPA aktiviraju podtipove LPA receptora različite efikasnosti.

LPA RECEPTORI

[0141] LPA1(ranije nazvan VZG-1/EDG-2/mrec1.3) se spaja sa tri vrste G proteina, Gi/o, Gq, i G12/13. Kroz aktivaciju ovih G proteina, LPA indukuje niz ćelijskih odgovora putem LPA1uključujući ali bez ograničenja na: ćelijsku proliferaciju, aktivaciju elementa serumskog odgovora (SRE), aktivaciju protein kinaze aktivirane mitogenom (MAPK), inhibiciju adenilil ciklaze (AC), aktivaciju fosfolipaze C (PLC), mobilizaciju Ca<2+>, aktivaciju Akt, i aktivaciju Rho.

[0142] Široka ekspresija LPA1je primećena kod odraslih miševa, sa jasnim prisustvom u testisima, mozgu, srcu, plućima, tankoj šupljini, želucu, slezini, timusu i skeletnim mišićima. Slično, ljudska tkiva takođe eksprimuju LPA1; prisutna je u mozgu, srcu, plućima, posteljici, debelom crevu, tankom crevu, prostati, testisu, jajniku, pankreasu, slezini, bubrezima, skeletnim mišićima i timusu.

[0143] LPA2(EDG-4) se takođe spaja sa tri vrste G proteina, Gi/o, Gq, i G12/13, da posreduje ćelijsku signalizaciju izazvanu LPA. Ekspresija LPA2je primećena u testisima, bubrezima, plućima, timusu, slezini, želucu odraslih miševa i u humanim testisima, pankreasu, prostati, timusu, slezini i leukocitima periferne krvi. Ekspresija LPA2je pojačana u različitim ćelijskim linijama kancera, i primećeno je nekoliko transkripcionih varijanti humanog LPA2sa mutacijama u 3'-netranslacionom regionu. Ciljana delecija LPA2kod miševa nije pokazala nikakve očigledne fenotipske abnormalnosti, ali je pokazala značajan gubitak normalne LPA signalizacije (npr. PLC aktivacija, mobilizacija Ca<2+>, i formiranje stresnih vlakana) u primarnim kulturama mišijih embrionalnih fibroblasta (MEF). Stvaranje lpa1(-/-) lpa2(-/-) miševa sa dvostrukom nulom otkrilo je mnoge odgovore izazvane sa LPA, koji uključuju proliferaciju ćelija, inhibiciju AC, aktivaciju PLC-a, mobilizaciju Ca<2+>, JNK i Akt aktivaciju, i formiranje stresnih vlakana, koji su odsutni ili su ozbiljno smanjeni u dvostruko nultim (eng. double-null) MEF-ovima. Svi ovi odgovori, osim AC inhibicije (AC inhibicija je skoro ukinuta u LPA1(-/-) MEF-ovima), samo su delimično pogođeni bilo LPA1(-/-) ili LPA2(-/-) MEF-ovima. LPA2doprinosi normalnim signalnim odgovorima posredovanim sa LPA u najmanje nekim tipovima ćelija (Choi i saradnici, Biochemica et Biofysica Acta 2008, 1781, str.531-539).

[0144] LPA3(EDG-7) se razlikuje od LPA1i LPA2po svojoj sposobnosti da se spaja sa Gi/oi Gq, ali ne i G12/13i mnogo manje reaguje na LPA vrste sa zasićenim acil lancima. LPA3može posredovati pleiotropnoj signalizaciji izazvanoj LPA koja uključuje PLC aktivaciju, mobilizaciju Ca<2+>, inhibiciju/aktivaciju AC, i MAPK aktivaciju. Prekomerna ekspresija LPA3u ćelijama neuroblastoma dovodi do elongacije neurita, dok LPA1ili LPA2dovodi do povlačenja neurita i zaokruživanja ćelija kada se stimuliše LPA. Ekspresija LPA3je primećena kod odraslih miševa testisa, bubrega, pluća, tankog creva, srca, timusa, i mozga. Kod ljudi se nalazi u srcu, pankreasu, prostati, testisu, plućima, jajniku, i mozgu (frontalnom korteksu, hipokampusu, i amigdali).

[0145] LPA4(p2y9/GPR23) je divergentna sekvenca u poređenju sa LPA1, LPA2, i LPA3sa bližom sličnošću sa receptorom faktora aktivacije trombocita (PAF). LPA4posreduje LPA indukovanu mobilizaciju Ca<2+>i akumulacija cAMP, i funkcionalno spajanje sa G proteinom Gs za AC aktivaciju, kao i spajanje sa drugim G proteinima. LPA4gen je eksprimovan u jajnicima, pankreasu, timusu, bubrezima i skeletnim mišićima.

[0146] LPA5(GPR92) je član purinoklastera GPCR i strukturno je najbliži LPA4. LPA5je eksprimovan u ljudskom srcu, placenti, slezini, mozgu, plućima i crevima. LPA5takođe pokazuje veoma visoku ekspresiju u odeljku CD8+ limfocita gastrointestinalnog trakta.

[0147] LPA6(p2y5) je član purinoklastera GPCR i strukturno je najbliži LPA4. LPA6je LPA receptor spojen sa G12/13-Rho signalnim putevima i eksprimovan u unutrašnjim omotačima korena folikula ljudske kose.

Ilustrativna biološka aktivnost

Zarastanje rana

[0148] Normalno zarastanje rana se dešava visoko koordinisanim nizom događaja u kojima ćelijski, rastvorljivi faktori i komponente matriksa deluju zajedno kako bi reparirali povredu.

Reakcija zarastanja može se opisati kao da se odvija u četiri široke faze koje se preklapaju – hemostaza, upala, proliferacija, i remodeliranje. Mnogi faktori rasta i citokini se oslobađaju na mestu rane da bi pokrenuli i produžili procese zarastanja rana.

[0149] Kada su povređeni, oštećeni krvni sudovi aktiviraju trombocite. Aktivirani trombociti igraju ključnu ulogu u narednim procesima reparacije oslobađanjem bioaktivnih medijatora koji indukuju ćelijsku proliferaciju, migraciju ćelija, koagulaciju krvi, i angiogenezu. LPA je jedan takav posrednik koji se oslobađa od aktiviranih trombocita; ovo indukuje agregaciju trombocita zajedno sa mitogenim/migracionim efektima na okolne ćelije, kao što su endotelne ćelije, ćelije glatkih mišića, fibroblasti, i keratinociti.

[0150] Topikalna primena LPA na rane na koži kod miševa promoviše procese reparacije (zatvaranje rane i povećana debljina neoepitela) povećanjem proliferacije/migracije ćelija bez uticaja na sekundarnu inflamaciju.

[0151] Aktivacija dermalnih fibroblasta faktorima rasta i citokinima dovodi do njihove naknadne migracije sa ivica rane u privremeni matriks formiran pomoću fibrinskog ugruška, nakon čega fibroblasti proliferiraju i počinju da obnavljaju dermis lučenjem i organizovanjem karakterističnog dermalnog vanćelijskog matriksa (ECM). Povećanje broja fibroblasta unutar rane i kontinuirana precipitacija ECM povećava rigidnost matriksa primenom malih vučnih sila na novoformirano granulaciono tkivo. Povećanje mehaničkog stresa, u kombinaciji sa transformišućim faktorom rasta β (TGFβ), indukuje ekspresiju aktina α-glatkih mišića (α-SMA) i kasniju transformaciju fibroblasta u miofibroblaste. Miofibroblasti olakšavaju remodeliranje granulacionog tkiva putem kontrakcije miofibroblasta i kroz proizvodnju ECM komponenti.

[0152] LPA reguliše mnoge važne funkcije fibroblasta u zarastanju rana, uključujući proliferaciju, migraciju, diferencijaciju i kontrakciju. Proliferacija fibroblasta je neophodna za zarastanje rana da bi se popunila otvorena rana. Nasuprot tome, fibrozu karakteriše intenzivna proliferacija i akumulacija miofibroblasta koji aktivno sintetišu ECM i proinflamatorne citokine. LPA može ili povećati ili potisnuti proliferaciju tipova ćelija važnih za zarastanje rana, kao što su epitelne i endotelne ćelije (EC), makrofage, keratinociti, i fibroblasti. Uloga LPA1u proliferaciji indukovanoj sa LPA je obezbeđena uočavanjem da je LPA-stimulisana proliferacija fibroblasta izolovanih iz nultih miševa sa LPA1receptorom umanjena (Mills i saradnici, Nat Rev. Cancer 2003; 3: 582-591). LPA indukuje promene citoskeleta koje su sastavni deo adhezije fibroblasta, migracije, diferencijacije i kontrakcije.

Fibroza

[0153] Povreda tkiva pokreće kompleksnu seriju odgovora domaćina na zarastanje rana; ako su uspešni, ovi odgovori vraćaju normalnu strukturu i funkciju tkiva. Ako ne, ovi odgovori mogu dovesti do fibroze tkiva i gubitka funkcije.

[0154] Za većinu organa i tkiva razvoj fibroze uključuje mnoštvo događaja i faktora. Molekuli uključeni u razvoj fibroze uključuju proteine ili peptide (profibrotske citokine, hemokine, metaloproteinaze itd.) i fosfolipide. Fosfolipidi uključeni u razvoj fibroze uključuju faktor aktiviranja trombocita (PAF), fosfatidil holin, sfingozin-1fosfat (S1P) i lizofosfatidnu kiselinu (LPA).

[0155] Jedan broj mišićnih distrofija karakteriše progresivna slabost i gubitak muskulature, i ekstenzivna fibroza. Pokazalo se da LPA lečenje kultivisanih mioblasta indukuje značajnu ekspresiju faktora rasta vezivnog tkiva (CTGF). CTGF zatim indukuje ekspresiju kolagena, fibronektina i integrina i indukuje dediferencijaciju ovih mioblasta. Lečenje različitih tipova ćelija sa LPA indukuje reproduktibilnu indukciju CTGF visokog nivoa (J.P. Pradere, i sarad. LPA1 receptor activation promotes renal interstitial fibrosis, J. Am. Soc. Nefrol.18 (2007) 3110-3118; N. Wiedmaier, i sarad. Int J Med Microbiol; 298(3-4):231-43, 2008). CTGF je profibrotski citokin, koji signalizuje nizvodno i paralelno sa TGFβ.

[0156] Utvrđeno je da je ekspresija CTGF u ćelijama gingivalnog epitela, koje su uključene u razvoj fibromatoze gingive, pogoršana lečenjem LPA (A. Kantarci, i sarad. J. Patol. 210 (2006) 59-66).

[0157] LPA je povezana sa progresijom fibroze jetre. In vitro, LPA indukuje proliferaciju zvezdastih ćelija i hepatocita. Ove aktivisane ćelije su glavni tip ćelija koji je odgovoran za akumulaciju ECM u jetri. Štaviše, nivoi LPA u plazmi rastu tokom fibroze jetre izazvane CCl4kod glodara, ili kod fibroze jetre izazvane virusom hepatitisa C kod ljudi (N. Watanabe, i sarad. Plasma lysophosphatidic acid level and serum autotaxin activity are increased in liver injury in rats in relation to its severity, Life Sci.81 (2007) 1009-1015; N.Watanabe, i sarad. J. Clin. Gastroenterol.

41 (2007) 616-623).

[0158] Prijavljeno je povećanje koncentracije fosfolipida u tečnosti bronhoalveolarne lavaže kod zečeva i glodara kojima je ubrizgan bleomicin (K. Kuroda, i sarad. Phospholipid concentration in lung lavage fluid as biomarker for pulmonary fibrosis, Inhal. Toxicol. 18 (2006) 389-393; K. Yasuda, i sarad. Lung 172 (1994) 91-102).

[0159] LPA je povezana sa srčanim oboljenjima i remodeliranjem miokarda. Nivoi LPA u serumu su povećani nakon infarkta miokarda kod pacijenata i LPA stimuliše proliferaciju srčanih fibroblasta pacova i proizvodnju kolagena (Chen i sarad. FEBS Lett. 21 avgust 2006;580(19):4737-45).

Plućna fibroza

[0160] U plućima, aberantni odgovori zarastanja rana na povredu doprinose patogenezi fibroznih bolesti pluća. Fibrozne bolesti pluća, kao što je idiopatska plućna fibroza (IPF), povezane su sa visokim morbiditetom i mortalitetom.

[0161] LPA je važan posrednik regrutacije fibroblasta u plućnoj fibrozi. LPA i LPA1imaju ključnu patogenu ulogu u plućnoj fibrozi. Aktivnost hemoatraktanta fibroblasta igra važnu ulogu u plućima kod pacijenata sa plućnom fibrozom. Profibrotski efekti stimulacije LPA1-receptora se objašnjavaju pomoću vaskularne permeabilnosti posredovane LPA1-receptorom i povećane regrutacije fibroblasta, oba profibrotska događaja. Put LPA-LPA1ima ulogu u posredovanju migracije fibroblasta i vaskularne permeabilnosti u IPF. Krajnji rezultat je aberantni proces zarastanja koji karakteriše ovo fibrozno stanje.

[0162] LPA1receptor je LPA receptor koji se najviše eksprimuje na fibroblastima dobijenim od pacijenata sa IPF. Štaviše, BAL dobijena od pacijenata sa IPF indukovala je hemotaksu fibroblasta ljudskih fetalnih pluća koja je bila blokirana dvostrukim antagonistom LPA1- LPA3receptora Ki16425. U eksperimentalnom modelu kod miševa sa povredama pluća izazvanim bleomicinom, pokazalo se da su nivoi LPA visoki u uzorcima bronhoalveolarne lavaže u poređenju sa neeksponiranim kontrolama. LPA1nokaut miševi su zaštićeni od fibroze nakon izazivanja bleomicinom sa smanjenom akumulacijom fibroblasta i vaskularnom permeabilnosti. Kod ljudi sa IPF, visoki nivoi LPA su primećeni u uzorcima bronhoalveolarne lavaže u poređenju sa zdravim kontrolama. Povećanu hemotaktičku aktivnost fibroblasta u ovim uzorcima inhibirao je Ki16425 što ukazuje da je migracija fibroblasta posredovana putem LPA-LPA receptora (Tager i sarad. Nature Medicine, 2008, 14, 45-54).

[0163] Put LPA-LPA1je ključan u regrutovanju fibroblasta i vaskularnoj permeabilnosti u plućnoj fibrozi.

[0164] Aktivacija latentnog TGF-β integrinom αvβ6 igra ključnu ulogu u razvoju povrede pluća i fibroze (Munger i sarad. Cell, tom 96, 319-328, 1999). LPA indukuje αvβ6-posredovanu TGF-β aktivaciju na epitelnim ćelijama ljudskih pluća (Xu i sarad. Am. J. Patology, 2009, 174, 1264-1279). LPA-indukovana αvβ6-posredovana TGF-β aktivacija je posredovana LPA2receptorom. Ekspresija LPA2receptora je povećana u epitelnim ćelijama i mezenhimskim ćelijama u oblastima fibroze pluća kod pacijenata sa IPF u poređenju sa normalnim ljudskim tkivom pluća. Put LPA-LPA2doprinosi aktivaciji TGF-β puta kod plućne fibroze. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenja koja inhibiraju LPA2pokazuju efikasnost u lečenju fibroze pluća. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenja koja inhibiraju i LPA1i LPA2pokazuju poboljšanu efikasnost u lečenju fibroze pluća u poređenju sa jedinjenjima koja inhibiraju samo LPA1ili LPA2.

[0165] Pokazalo se da LPA1antagonist BMS-986020 značajno smanjuje stopu FVC (forsirani vitalni kapacitet) u 26-nedeljnom kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa IPF (Palmer i sarad. Chest, 2018, 154, 1061-1069).

Fibroza bubrega

[0166] LPA i LPA1su uključeni u etiologiju bubrežne fibroze. LPA ima efekte kako na proliferaciju tako i na kontrakciju glomerularnih mezangijalnih ćelija i stoga je umešan u proliferativni glomerulonefritis (C.N. Inoue, i sarad. Clin. Sci. (Colch.) 1999, 96, 431-436). U životinjskom modelu fibroze bubrega [unilateralna ureteralna opstrukcija (UUO)], otkriveno je da su bubrežni LPA receptori eksprimovani u bazalnim uslovima sa redosledom ekspresije LPA2>LPA3=LPA1>>LPA4. Ovaj model na ubrzani način oponaša razvoj fibroze bubrega uključujući upalu bubrega, aktivaciju fibroblasta i akumulaciju vanćelijskog matriksa u tubulointersticijumu. UUO je značajno indukovala ekspresiju LPA1-receptora. Ovo je bilo paralelno sa produkcijom LPA u bubrezima (3.3 puta povećanje) u uslovnom medijumu iz eksplantata bubrega. Kontralateralni bubrezi nisu pokazali značajne promene u oslobađanju LPA i ekspresiji LPA-receptora. Ovo pokazuje da je ispunjen preduslov za delovanje LPA u fibrozi: proizvodnja liganda (LPA) i indukcija jednog od njegovih receptora (LPA1receptora) (J.P. Pradere i sarad. Biochimica et Biofysica Acta, 2008, 1781, 582-587).

[0167] Kod miševa kod kojih je LPA1receptor bio nokautiran (LPA1(-/-), razvoj fibroze bubrega je značajno oslabljen. UUO miševi tretirani antagonistom LPA receptora Ki 16425 veoma su ličili na profil LPA1(-/-) miševa.

[0168] LPA može da učestvuje u intraperitonijalnoj akumulaciji monocita/makrofaga i LPA može da indukuje ekspresiju profibrotskog citokina CTGF u primarnim kulturama humanih fibroblasta (J.S. Koh, i sarad. J. Clin. Invest. 1998, 102, 716-727).

[0169] LPA tretman linije mišijih epitelnih bubrežnih ćelija, MCT, indukovao je brzo povećanje ekspresije profibrotičnog citokina CTGF. CTGF igra ključnu ulogu u tubulointersticijskoj fibrozi (TIF) izazvanoj UUO, i uključen je u profibrotičnu aktivnost TGFβ. Ova indukcija je skoro potpuno potisnuta zajedničkim tretmanom sa antagonistom LPA receptora Ki 16425. U jednom aspektu, profibrotična aktivnost LPA u bubrezima je rezultat direktnog dejstva LPA na ćelije bubrega uključujući indukciju CTGF.

Fibroza jetre

[0170] LPA je uključena u bolesti jetre i fibrozu. Nivoi LPA u plazmi i autotaksina u serumu (enzim odgovoran za proizvodnju LPA) su povišeni kod pacijenata sa hepatitisom i životinjskih modela povrede jetre u korelaciji sa povećanom fibrozom. LPA takođe reguliše funkciju ćelija jetre. LPA1i LPA2receptore eksprimuju zvezdaste ćelije jetre miša i LPA stimuliše migraciju jetrenih miofibroblasta.

Okularne fibroze

[0171] LPA je uključena u zarastanje rana u oku. LPA1i LPA3receptori su detektovani u normalnim epitelnim ćelijama rožnjače zeca, keratocitima i endotelnim ćelijama i ekspresija LPA1i LPA3se povećava u epitelnim ćelijama rožnjače nakon povrede.

[0172] LPA i njegovi homolozi su prisutni u očnoj vodici i tečnosti suzne žlezde oka zeca i ovi nivoi su povećani u modelu povrede rožnjače zeca.

[0173] LPA indukuje formiranje aktinskih stresnih vlakana u endotelnim i epitelnim ćelijama rožnjače zeca i promoviše kontrakciju fibroblasta rožnjače. LPA takođe stimuliše proliferaciju pigmentisanih epitelnih ćelija ljudske mrežnjače

Fibroza srca

[0174] LPA je umešana u infarkt miokarda i fibrozu srca. Nivoi LPA u serumu su povećani kod pacijenata nakon infarkta miokarda (MI) i LPA stimuliše proliferaciju i proizvodnju kolagena (fibrozu) pomoću srčanih fibroblasta pacova. Oba receptora LPA1 i LPA3 su visoko eksprimirani u ljudskom srčanom tkivu.

Lečenje fibroze

[0175] U jednom aspektu, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, se primenjuje za lečenje ili prevenciju fibroze kod sisara. U jednom aspektu, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, se primenjuje za lečenje fibroze organa ili tkiva kod sisara. Jedan aspekt je jedinjenje pronalaska za primenu u postupku prevencije fibroznog stanja kod sisara, postupak obuhvata administriranje sisaru sa rizikom od razvoja jednog ili više fibroznih stanja, terapijski efikasne količine jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog. U jednom aspektu, sisar je bio izložen jednom ili više uslova sredine za koje se zna da povećavaju rizik od fibroze organa ili tkiva. U jednom aspektu, sisar je bio izložen jednom ili više uslova sredine za koje se zna da povećavaju rizik od fibroze pluća, jetre ili bubrega. U jednom aspektu, sisar ima genetsku predispoziciju za razvoj fibroze organa ili tkiva. U jednom aspektu, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, se administrira sisaru za prevenciju ili minimiziranje stvaranje ožiljaka nakon povrede. U jednom aspektu, povreda uključuje operaciju.

[0176] Pojmovi "fibroza" ili "fibrozni poremećaj," kako su ovde korišćeni, odnose se na stanja koja su povezana sa abnormalnom akumulacijom ćelija i/ili fibronektina i/ili kolagena i/ili povećanom regrutacijom fibroblasta i uključuju ali nisu ograničeni na fibrozu pojedinih organa ili tkiva kao što su srce, bubrezi, jetra, zglobovi, pluća, pleuralno tkivo, peritonealno tkivo, koža, rožnjača, mrežnjača, mišićnoskeletni i digestivni trakt.

[0177] Primeri bolesti, poremećaji, ili stanja koja uključuju fibrozu uključuju, ali nisu ograničeni na: plućne bolesti povezane sa fibrozom, npr. idiopatska plućna fibroza, plućna fibroza koja je sekundarna sistemskoj inflamatornoj bolesti kao što je reumatoidni artritis, skleroderma, lupus, kriptogeni fibrozni alveolitis, fibroza izazvana radijacijom, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), skleroderma, hronična astma, silikoza, plućna ili pleuralna fibroza izazvana azbestom, akutna povreda pluća i akutni respiratorni distres (uključujući izazvan bakterijskom pneumonijom, izazvan traumom, izazvan virusnom pneumonijom, izazvan ventilacijom, izazvan neplućnom sepsom, i izazvan aspiracijom); hronična nefropatija povezana sa povredom/fibrozom (bubrežna fibroza), npr. glomerulonefritis koji je sekundarni sistemskim inflamatornim bolestima kao što su lupus i skleroderma, dijabetes, glomerularni nefritis, fokalna segmentna glomerularna skleroza, IgA nefropatija, hipertenzija, alograft i Alport; fibroza creva, npr. skleroderma, i fibroza creva izazvana radijacijom; fibroza jetre, npr. ciroza, fibroza jetre izazvana alkoholom, nealkoholni steatohepatitis (NASH), povreda žučnog kanala, primarna bilijarna ciroza, fibroza jetre izazvana infekcijom ili virusom (npr. hronična HCV infekcija), i autoimuni hepatitis; fibroza glave i vrata, npr. izazvana radijacijom; ožiljci na rožnjači, npr. LASIK (keratomileuza in situ uz pomoć lasera), transplantacija rožnjače, i trabekulektomija; hipertrofični ožiljci i keloidi, npr. izazvani opekotinama ili hirurški; i druge fibrozne bolesti, npr. sarkoidoza, skleroderma, povreda kičmene moždine/fibroza, mijelofibroza, vaskularna restenoza, ateroskleroza, arterioskleroza, Vegenerova granulomatoza, mešovita bolest vezivnog tkiva, i Pejronijeva bolest.

[0178] U jednom aspektu, sisar koji pati od jedne od sledećih neograničavajućih bolesti uzetih kao primer, poremećaja, ili stanja ima korist od terapije sa jedinjenjem formule (I), ili farmaceutski prihvatljivom soli istog: ateroskleroza, tromboza, srčana bolest, vaskulitis, formiranje ožiljnog tkiva, restenoza, flebitis, HOBP (hronična opstruktivna bolest pluća), plućna hipertenzija, plućna fibroza, zapaljenje pluća, adhezije creva, fibroza bešike i cistitis, fibroza nazalnih prolaza, sinuzitis, inflamacija posredovana neutrofilima, i fibroza posredovana fibroblastima.

[0179] U jednom aspektu, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, se administriraju sisaru sa fibrozom organa ili tkiva ili sa predispozicijom za razvoj fibroze organa ili tkiva sa jednim ili više drugih sredstava koja se primenjuju za lečenje fibroze. U jednom aspektu, jedno ili više sredstava uključuju kortikosteroide. U jednom aspektu, jedno ili više sredstava uključuju imunosupresive. U jednom aspektu, jedno ili više sredstava uključuju antagoniste B-ćelija. U jednom aspektu, jedno ili više sredstava uključuju uteroglobin.

[0180] U jednom aspektu, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, se primenjuje za lečenje dermatoloških poremećaja kod sisara. Pojam "dermatološki poremećaj," kako je ovde korišćeno odnosi se na poremećaj kože. Takvi dermatološki poremećaji uključuju, ali nisu ograničeni na, proliferativne ili inflamatorne bolesti kože kao što su atopijski dermatitis, bulozni poremećaji, kolagenoze, psorijaza, skleroderma, psorijatične lezije, dermatitis, kontaktni dermatitis, ekcem, urtikarija, rozacea, zarastanje rana, ožiljci, hipertrofični ožiljci, keloidi, Kavasakijeva bolest, rozacea, Sjogren-Larssonov sindrom, urtikarija. U jednom aspektu, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, se primenjuju za lečenje sistemske skleroze.

Bol

[0181] Pošto se LPA oslobađa posle povrede tkiva, LPA1igra važnu ulogu u pokretanju neuropatskog bola. LPA1, za razliku od LPA2ili LPA3, je eksprimirana i u gangliji dorzalnog korena (DRG) i neuronima dorzalnog korena. Primenom antisens oligodeoksinukleotida (AS-ODN) za miševe bez LPA1i LPA1, pronađeno je da je LPA-indukovana mehanička alodinija i hiperalgezija, posredovana na način da zavisi od LPA1. LPA1i nizvodna Rho-ROCK aktivacija igraju ulogu u pokretanju signalizacije neuropatskog bola. Predtretman sa Clostridium botulinum C3 egzoenzimom (BoTXC3, Rho inhibitor) ili Y-27632 (ROCK inhibitor) u potpunosti je ukinuo alodiniju i hiperalgeziju kod miševa povređenih nerava. LPA je takođe izazvala demijelinizaciju dorzalnog korena, što je sprečio BoTXC3. Demijelinizacija dorzalnog korena usled povrede nije primećena kod miševa sa nultom LPA1ili kod miševa divljeg tipa sa ubrizganim AS-ODN. Čini se da LPA signalizacija indukuje važne neuropatske markere bola kao što je protein kinaza Cγ (PKCγ) i podjedinica kalcijumovog kanala α2δ1 (Caα2δ1) koja zavisi od napona na način koji zavisi od LPA1i Rho (M. Inoue, i sarad. Initiation of neuropathic pain requires lysophosphatidic acid receptor signaling, Nat. Med.10 (2004) 712-718).

[0182] U jednom aspektu, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, se primenjuje za lečenje bola kod sisara. U jednom aspektu, bol je akutni ili hronični bol. U drugom aspektu, bol je neuropatski bol.

[0183] U jednom aspektu, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, se primenjuje za lečenje fibromilagije. U jednom aspektu, fibromilgija potiče od formiranja fibroznog ožiljnog tkiva u kontraktilnim (voljnim) mišićima. Fibroza vezuje tkivo i inhibira protok krvi, što dovodi do bola.

Kancer

[0184] Signalizacija lizofosfolipidnog receptora igra ulogu u etiologiji kancera. Lizofosfatidna kiselina (LPA) i njeni receptori vezani za G protein (GPCR) LPA1, LPA2, i/ili LPA3igraju ulogu u razvoju nekoliko vrsta kancera. Iniciranje, progresija i metastaza kancera uključuje nekoliko istovremenih i uzastopnih procesa uključujući proliferaciju i rast ćelija, preživljavanje i antiapoptozu, migraciju ćelija, prodiranje stranih ćelija u definisane ćelijske slojeve i/ili organe, i promociju angiogeneze. Kontrola svakog od ovih procesa pomoću LPA signalizacije u fiziološkim i patofiziološkim uslovima naglašava potencijalnu terapijsku korisnost modulacije puteva LPA signalizacije za lečenje kancera, posebno na nivou LPA receptora ili ATX/lisoPLD. Autotaksin (ATX) je prometastatski enzim koji je prvobitno izolovan iz kondicionog medijuma ćelija humanog melanoma koji stimuliše bezbroj bioloških aktivnosti, uključujući angiogenezu i promociju rasta ćelija, migraciju, preživljavanje i diferencijaciju kroz proizvodnju LPA (Mol Cancer Ther 2008;7(10):3352―62).

[0185] LPA signali preko sopstvenih GPCR dovode do aktivacije više nizvodnih efektorskih puteva. Takvi nizvodni efektorski putevi igraju ulogu u kanceru. LPA i njeni GPCR su vezani za kancer kroz glavne onkogene puteve signalilazcije.

[0186] LPA doprinosi tumorogenezi povećanjem pokretljivosti i invazivnosti ćelija. LPA je uključena u iniciranje ili progresiju kancera jajnika. LPA je prisutna u značajnim koncentracijama (2―80 µM) u ascitnoj tečnosti pacijenata sa kancerom jajnika. Ćelije kancera jajnika konstitutivno proizvode povećane količine LPA u poređenju sa normalnim površinskim epitelnim ćelijama jajnika, prekursorom kancera epitela jajnika. Povišeni nivoi LPA su takođe detektovani u plazmi kod pacijenata sa ranim stadijumom kancera jajnika u poređenju sa kontrolnom populacijom. LPA receptori (LPA2i LPA3) su takođe prekomerno eksprimovani u ćelijama kancera jajnika u poređenju sa normalnim epitelnim ćelijama površine jajnika. LPA stimuliše ekspresiju Cox-2 putem transkripcione aktivacije i post-transkripcionog poboljšanja Cox-2 iRNK u ćelijama kancera jajnika. Prostaglandini koje proizvodi Cox-2 su uključeni u brojne kancere kod ljudi i farmakološka inhibicija aktivnosti Cox-2 smanjuje razvoj kancera debelog creva i smanjuje veličinu i broj adenoma kod pacijenata sa porodičnom adenomatoznom polipozom. LPA je takođe uključena u iniciranje ili progresiju kancera prostate, kancera dojke, melanoma, kancera glave i vrata, kancera creva (kolorektalnog kancera), tireoidnog kancera i drugih kancera (Gardell i saradnici, Trends in Molecular Medicine, tom 12, br.2, str 65-75, 2006; Ishii i saradnici, Annu. Rev. Biochem, 73, 321-354, 2004; Mills i sarad. Nat. Rev. Cancer, 3, 582-591, 2003; Murf i sarad. Biochimica et Biofysica Acta, 1781, 547-557, 2008).

[0187] Ćelijski odgovori na LPA su posredovani preko receptora lizofosfatidne kiseline. Na praimer, receptori LPA posreduju i u migraciji i invaziji putem ćelijskih linija kancera pankreasa: antagonist LPA1i LPA3(Ki 16425) i LPA1-specifične siRNK efikasno blokira migraciju in vitro kao odgovor na LPA i peritonealnu tečnost (ascites) iz kancera pankreasa pacijenta; pored toga, Ki 16425 blokira LPA-indukovanu i ascites-indukovanu invazijsku aktivnost visoko peritonealno metastatske ćelijske linije kancera pankreasa Yamada i sarad, J. Biol. Chem. 279, 6595-6605, 2004).

[0188] Ćelijske linije kolorektalnog kancera pokazuju značajnu ekspresiju LPA1iRNK i reaguju na LPA migracijom ćelija i proizvodnjom angiogenih faktora. Prekomerna ekspresija receptora LPA ima ulogu u patogenezi kancera štitne žlezde. LPA3je prvobitno kloniran iz ćelija kancera prostate, u skladu sa sposobnošću LPA da indukuje autokrinu proliferaciju ćelija kancera prostate.

[0189] LPA ima stimulativnu ulogu u progresiji kancera kod mnogih vrsta kancera. LPA se proizvodi iz i indukuje proliferaciju ćelijskih linija kancera prostate. LPA indukuje proliferaciju ćelija DLD1 kancera debelog creva, migraciju, adheziju, i sekreciju angiogenih faktora putem LPA1signalizacije. U drugim ćelijskim linijama humanog kancera debelog creva (HT29 i WiDR), LPA pojačava ćelijsku proliferaciju i sekreciju angiogenih faktora. U drugim ćelijskim linijama kancera debelog creva, aktivacija LPA2i LPA3receptora dovodi do proliferacije ćelija. Genetska ili farmakološka manipulacija metabolizma LPA, specifična blokada signalizacije receptora, i/ili inhibicija nizvodnih puteva transdukcije signala, predstavljaju pristupe u terapiji kancera.

[0190] Prijavljeno je da LPA i drugi fosfolipidi stimulišu ekspresiju interleukina-8 (IL-8) u ćelijskim linijama kancera jajnika. U nekim tehničkim rešenjima, visoke koncentracije IL-8 kod kancera jajnika koreliraju sa lošim početnim odgovorom na hemoterapiju i sa lošom prognozom, redom. U životinjskim modelima, ekspresija IL-8 i drugih faktora rasta kao što je faktor rasta vaskularnog endotela (VEGF - vascular endothelial growth factor) je povezana sa povećanom tumorigenošću, formiranjem ascitesa, angiogenezom, i invazivnošću ćelija kancera jajnika. U nekim tehničkim rešenjima, IL-8 je važan modulator progresije kancera, rezistencije na lekove, i prognoze kancera jajnika. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje formule (I) inhibira ili smanjuje ekspresiju IL-8 u ćelijskim linijama kancera jajnika.

[0191] U jednom aspektu, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, koristi se u lečenju kancera. U jednom aspektu, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, koristi se u lečenju malignih i benignih proliferativnih bolesti. U jednom aspektu, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, koristi se za sprečavanje ili smanjenje proliferacije tumorskih ćelija, invazije i metastaza karcinoma, mezotelioma pleure (Yamada, Cancer Sci.2008, 99(8), 1603-1610) ili peritonealnog mezotelioma, bola kod kancera, metastaze u kostima (Boucharaba i sarad, J. Clin. Invest., 2004, 114(12), 1714-1725; Boucharaba i sarad, Proc. Natl. acad. Sci. , 2006, 103(25) 9643-9648). Jedan aspekt je jedinjenje pronalaska za primenu u postupku za lečenje kancera kod sisara, pri čemu postupak obuhvata administriranje sisaru jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, i drugog terapijskog agensa, pri čemu drugi terapijski agens je agens protiv kancera.

[0192] Pojam "kancer," kako je ovde korišćeno odnosi se abnormalan rast ćelija koje imaju tendenciju da se razmnožavaju na nekontrolisan način i, u nekim slučajevima, da metastaziraju (šire se). Tipovi kancera uključuju, ali nisu ograničeni na, čvrste tumore (kao što su tumori bešike, creva, mozga, dojke, endometrijuma, srca, bubrega, pluća, limfnog tkiva (limfom), jajnika, pankreasa ili drugog endokrinog organa (štitne žlezde), prostate, kože (melanom ili karcinom bazalnih ćelija) ili hematološke tumore (kao što su leukemije) u bilo kojoj fazi bolesti sa ili bez metastaza.

[0193] Dodatni neograničavajući primeri kancera uključuju, akutnu limfoblastnu leukemiju, akutnu mijeloidnu leukemiju, adrenokortikalni karcinom, analni kancer, kancer slepog creva, astrocitome, atipični teratoidni/rabdoidni tumor, karcinom bazalnih ćelija, kancer žučnih kanala, kancer mokraćne bešike, kancer kostiju (osteosarkom i maligni fibrozni histiocitom), gliom moždanog stabla, tumore mozga, tumore mozga i kičmene moždine, kancer dojke, tumore bronhija, Burkitov limfom, kancer grlića materice, hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijelogenu leukemiju, kancer debelog creva, kolorektalni kancer, kraniofaringiom, kutani T-ćelijski limfom, embrionalne tumore, kancer endometrijuma, ependimoblastom, ependimom, ezofagealni kancer, familiju Juingovog (Ewing) tumora sarkoma, kancer oka, retinoblastom, kancer žučne kese, gastrični kancer (želuca), gastrointestinalni karcinoidni tumor, gastrointestinalni stromalni tumor (GIST - gastrointestinal stromal tumor), tumor gastrointestinalnih stromalnih ćelija, tumor germinativnih ćelija, gliom, leukemiju vlasastih ćelija, kancer glave i vrata, hepatocelularni kancer (jetre), Hodgkin-ov limfom, hipofaringealni karcinom, intraokularni melanom, tumore ćelija ostrvaca (endokrini pankreas), Kaposi-jev sarkom, kancer bubrega, Langerhans-ovu ćelijsku histiocitozu, kancer larinksa, leukemiju, akutnu limfoblastnu leukemiju, akutnu mijeloidnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijelogenu leukemiju, leukemiju vlastastih ćelija, kancer jetre, nesitnoćelijski kancer pluća, sitnoćelijski kancer pluća, Burkit-ov limfom, kutani T-ćelijski limfom, Hodgkin-ov limfom, ne-Hodgkin-ov limfom, limfom, Waldenstrom-ovu makroglobulinemiju, meduloblastom, meduloepiteliom, melanom, mezoteliom, kancer usta, hroničnu mijelogenu leukemiju, mijeloidnu leukemiju, multipli mijelom, nazofaringealni kancer, neuroblastom, ne-Hodgkin-ov limfom, nesitnoćelijski kancer pluća, oralni kancer, orofaringealni kancer, osteosarkom, maligni fibrozni histiocitom kostiju, kancer jajnika, kancer epitela jajnika, tumor germinativnih ćelija jajnika, tumor jajnika niskog malignog potencijala, kancer pankreasa, papilomatozu, kancer paratiroidne žlezde, kancer penisa, faringealni kancer, parenhimske tumore epifize srednje diferencijacije, pineoblastom i supratentorijalne primitivne neuroektodermalne tumore, tumor hipofize, neoplazmu ćelija plazme/multipli mijelom, pleuropulmonalni blastom, primarni limfom centralnog nervnog sistema, kancer prostate, kancer prostate, kancer rektuma, kancer bubrežnih ćelija (bubrega), retinoblastom, rabdomiosarkom, kancer pljuvačne žlezde, sarkom, familiju Juingovog (Ewing) tumora sarkoma, sarkom, kapoši, Sezary-jev sindrom, kancer kože, sitnićelijski kancer pluća, kancer tankog creva, sarkom mekog tkiva, karcinom skvamoznih ćelija, kancer želuca (gastrični), supratentorijalne primitivne neuroektodermalne tumore, T-ćelijski limfom, kancer testisa, kancer grla, timom i karcinom timusa, kancer štitne žlezde, kancer uretre, kancer materice, sarkom materice, kancer vagine, kancer vulve, Waldenstrom-ovu makroglobulinemiju, Wilms-ov tumor.

[0194] Povećane koncentracije LPA i vezikula u ascitesu kod pacijenata sa kancerom jajnika i izlivima kancera dojke ukazuju da bi to mogao biti rani dijagnostički marker, prognostički indikator ili indikator odgovora na terapiju (Mills i sarad, Nat. Rev. Cancer., 3 , 582-591, 2003; Sutphen i sarad, Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.13, 1185-1191, 2004). Koncentracije LPA su konstantno veće u uzorcima ascitesa nego u odgovarajućim uzorcima plazme.

Respiratorni i alergijski poremećaji

[0195] U jednom aspektu, LPA doprinosi patogenezi respiratornih bolesti. U jednom aspektu respiratorna bolest je astma. Proinflamatorni efekti LPA uključuju degranulaciju mastocita, kontrakciju ćelija glatkih mišića i oslobađanje citokina iz dendritskih ćelija. Ćelije glatkih mišića disajnih puteva, epitelne ćelije i fibroblasti pluća pokazuju odgovore na LPA. LPA indukuje lučenje IL-8 iz humanih epitelnih ćelija bronhija. IL-8 je pronađen u povećanim koncentracijama u BAL tečnostima kod pacijenata sa astmom, hroničnom opstruktivnom bolešću pluća, plućnom sarkoidozom i akutnim respiratornim distres sindromom i pokazalo se da I1-8 pogoršava inflamaciju disajnih puteva i remodelovanje disajnih puteva astmatičara. Pokazalo se da svi LPA1, LPA2i LPA3receptori doprinose proizvodnji IL-8 indukovanoj sa LPA. Studije kloniranja više GPCR koji su aktivirani pomoću LPA omogućile su demonstraciju prisustva iRNK za LPA1, LPA2i LPA3u plućima (J.J.A. Contos, i sarad. Mol. Farmacol.58, 1188-1196, 2000).

[0196] Oslobađanje LPA iz trombocita aktiviranih na mestu povrede i njegova sposobnost da promoviše proliferaciju i kontrakciju fibroblasta su karakteristike LPA kao posrednika u popravci rane. U kontekstu bolesti disajnih puteva, astma je inflamatorna bolest gde neodgovarajući procesi "popravke" disajnih puteva dovode do strukturnog "remodelovanja" disajnih puteva. Kod astme, ćelije disajnih puteva su podložne stalnim povredama usled raznih insulta, uključujući alergene, zagađivače, druge inhalacione agense iz životne sredine, bakterije i viruse, što dovodi do hronične inflamacije koja karakteriše astmu.

[0197] U jednom aspektu, kod astmatičara, oslobađanje normalnih medijatora za popravku, uključujući LPA, je preuveličano ili su dejstva medijatora za popravku neprikladno produžena što dovodi do neodgovarajućeg remodelovanja disajnih puteva. Glavne strukturne karakteristike remodelovanja disajnih puteva primećene kod astme uključuju zadebljanu laminu reticularis (strukturu nalik bazalnoj membrani neposredno ispod epitelnih ćelija disajnih puteva), povećan broj i aktivaciju miofibroblasta, zadebljanje sloja glatkih mišića, povećan broj sluznih žlezda i sekrecije sluzi, i promene u vezivnom tkivu i kapilarnom koritu po celom zidu disajnih puteva. U jednom aspektu, LPA doprinosi ovim strukturnim promenama u disajnim putevima. U jednom aspektu, LPA je uključen u akutnu hiperreaktivnost disajnih puteva kod astme. Lumen remodelovanog astmatičnog disajnog puta je uži zbog zadebljanja zida disajnih puteva, čime se smanjuje protok vazduha. U jednom aspektu, LPA doprinosi dugoročnom strukturnom remodelovanju i akutnoj hiperreaktivnosti astmatičnog disajnog puta. U jednom aspektu, LPA doprinosi hiperreaktivnosti koja je primarna karakteristika akutnih egzacerbacija astme.

[0198] Pored ćelijskih odgovora posredovanih sa LPA, nekoliko komponenti signalnog puta LPA koje dovode do ovih odgovora su relevantne za astmu. Povećanje regulacije EGF receptora je indukovano od strane LPA i takođe se primećuje u astmatičnim disajnim putevima (M. Amishima, i sarad., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 157, 1907-1912, 1998). Hronična inflamacija doprinosi astmi, a poznato je da je nekoliko faktora transkripcije koje aktivira LPA uključeno u inflamaciju. (Ediger i sarad. Eur Respir J 21:759-769, 2003).

[0199] U jednom aspektu, proliferacija i kontrakcija fibroblasta i sekrecija ekstracelularnog matriksa stimulisana sa LPA doprinose fibroproliferativnim karakteristikama drugih bolesti disajnih puteva, kao što je peribronhiolarna fibroza prisutna kod hroničnog bronhitisa, emfizema, i intersticijske bolesti pluća. Emfizem je takođe povezan sa blagom fibrozom alveolarnog zida, karakteristika za koju se veruje da predstavlja pokušaj da se popravi oštećenje alveola. U drugom aspektu, LPA igra ulogu u fibroznim intersticijskim bolestima pluća i obliterativnom bronhiolitisu, gde su i kolagen i miofibroblasti povećani. U drugom aspektu, LPA je uključena u nekoliko različitih sindroma koji čine hroničnu opstruktivnu bolest pluća.

[0200] Administriranje LPA in vivo izaziva hiperreaktivnost disajnih puteva, reakcije svrabgrebanje, infiltraciju i aktivaciju eozinofila i neutrofila, vaskularno remodelovanje i nociceptivne odgovore fleksora. LPA takođe indukuje oslobađanje histamina iz mastocita miševa i pacova. U akutnoj alergijskoj reakciji, histamin izaziva različite odgovore, kao što su kontrakcija glatkih mišića, izlučivanje plazme, i stvaranje sluzi. Eksudacija plazme je važna u disajnim putevima, jer curenje i naknadni edem zida disajnih puteva doprinose razvoju hiperreaktivnosti disajnih puteva. Eksudacija plazme napreduje do oticanja konjunktiva kod očnog alergijskog poremećaja i nazalne blokade kod alergijskog rinitisa (Hashimoto i sarad., J Pharmacol Sci 100, 82 - 87, 2006). U jednom aspektu, eksudacija plazme izazvana LPA je posredovana oslobađanjem histamina iz ćelija mastocita preko jednog ili više receptora LPA. U jednom aspektu, receptor(i) LPA uključuje LPA1i/ili LPA3. U jednom aspektu, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, se primenjuje u lečenju različitih alergijskih poremećaja kod sisara. U jednom aspektu, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, se primenjuje u lečenju respiratornih bolesti, poremećaja ili stanja kod sisara. U jednom aspektu, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, se primenjuje u lečenju astme kod sisara. U jednom aspektu, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, se primenjuje u lečenju hronične astme kod sisara.

[0201] Pojam "respiratorna bolest", kako je ovde korišćeno, odnosi se na bolesti koje utiču na organe koji su uključeni u disanje, kao što su nos, grlo, grkljan, eustahijeve tube, traheja, bronhije, pluća, srodni mišići (npr. dijafragma i međurebarni), i nervi. Respiratorne bolesti uključuju, ali nisu ograničene na, astmu, sindrom respiratornog distresa kod odraslih i alergijsku (ekstrinzičnu) astmu, nealergijsku (intrinzičnu) astmu, akutnu tešku astmu, hroničnu astmu, kliničku astmu, noćnu astmu, astmu izazvanu alergenom, astmu usled osetljivosti na aspirin, astma izazvanu vežbanjem, izokapničku hiperventilaciju, astmu kod dece, astmu kod odraslih, astmu sa varijantom kašlja, profesionalnu astmu, astmu rezistentna na steroide, sezonsku astmu, sezonski alergijski rinitis, višegodišnji alergijski rinitis, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, uključujući hronični bronhitis ili emfizem, plućnu hipertenziju, intersticijalnu plućnu fibrozu i/ili inflamaciju disajnih puteva i cističnu fibrozu, i hipoksiju.

[0202] Pojam "astma" kako je ovde korišćeno odnosi se na bilo koji poremećaj pluća koji karakteriše varijacije u protoku plućnog gasa povezane sa sužavanjem disajnih puteva bilo kog uzroka (intrinzičnog, ekstrinzičnog, ili oba; alergijskog ili nealergijskog). Pojam astma se može koristiti sa jednim ili više prideva da ukaže na uzrok.

[0203] U jednom aspektu, ovde je predstavljeno jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, za primenu u postupku za lečenje ili prevenciju hronične opstruktivne plućne bolesti kod sisara, postupak koji obuhvata administriranje sisaru najmanje jednom efikansne količine najmanje jednog jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog. Pored toga, hronična opstruktivna bolest pluća uključuje, ali nije ograničena na, hronični bronhitis ili emfizem, plućnu hipertenziju, intersticijalnu plućnu fibrozu i/ili inflamaciju disajnih puteva, i cističnu fibrozu.

Nervni sistem

[0204] Nervni sistem je glavni lokus za ekspresiju LPA1; tamo je prostorno i vremenski regulisana tokom celog razvoja mozga. Oligodendrociti, mijelinizirajuće ćelije u centralnom nervnom sistemu (CNS), eksprimiraju LPA1kod sisara. Pored toga, Schwann-ove ćelije, mijelinizirajuće ćelije perifernog nervnog sistema, takođe eksprimiraju LPA1, koji je uključen u regulisanje opstanka i morfologije Schwann-ovih ćelija. Ova zapažanja identifikuju važne funkcije za signalizaciju LPA posredovanu receptorima u neurogenezi, preživljavanju ćelija, i mijelinizaciji.

[0205] Izlaganje ćelijskih linija perifernog nervnog sistema LPA dovodi do brzog povlačenja njihovih procesa što rezultuje zaokruživanjem ćelija, što je bilo, delimično, posredovano polimerizacijom aktinskog citoskeleta. U jednom aspektu, LPA izaziva degeneraciju neurona u patološkim stanjima kada je krvno-moždana barijera oštećena a komponente seruma cure u mozak (Moolenaar, Curr. Opin. Cell Biol. 7:203-10, 1995). Imortalizovane CNS neuroblastne ćelijske linije iz cerebralnog korteksa takođe pokazuju retrakcione odgovore na izlaganje LPA kroz Rho aktivaciju i interakcije aktomiozina. U jednom aspektu, LPA je povezana sa postishemijskim neuralnim oštećenjem (J. Neurochem. 61, 340, 1993; J. Neurochem.70:66, 1998).

[0206] U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, za primenu u lečenju ili prevenciji poremećaja nervnog sistema kod sisara. Pojam "poremećaj nervnog sistema", kako je ovde korišćeno, odnosi se na stanja koja menjaju strukturu ili funkciju mozga, kičmene moždine ili perifernog nervnog sistema, uključujući, ali ne ograničavajući se na Alchajmerovu bolest, cerebralni edem, cerebralnu ishemiju, moždani udar, multiplu sklerozu, neuropatije, Parkinsonovu bolest, one otkrivene nakon traume tupim predmetom ili hirurške traume (uključujući posthiruršku kognitivnu disfunkciju i povredu kičmene moždine ili moždanog stabla), kao i neurološke aspekte poremećaja kao što su degenerativna bolest diska i išijas.

[0207] U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, za primenu u lečenju ili prevenciji CNS poremećaja kod sisara. Poremećaji CNS uključuju, ali nisu ograničeni na, multiplu sklerozu, Parkinsonovu bolest, Alchajmerovu bolest, moždani udar, cerebralnu ishemiju, ishemiju mrežnjače, posthiruršku kognitivnu disfunkciju, migrenu, perifernu neuropatiju/neuropatski bol, povredu kičmene moždine, cerebralni edem i povredu glave.

Kardiovaskularni poremećaji

[0208] Kardiovaskularni fenotipovi uočeni nakon ciljane delecije lizofosfolipidnih receptora otkrivaju važnu ulogu lizofosfolipidne signalizacije u razvoju i sazrevanju krvnih sudova, formiranju aterosklerotskih plakova i održavanju otkucaja srca (Ishii, I. I sarad. Annu. Rev. Biochem. 32, 73 -354, 2004). Angiogeneza, formiranje novih kapilarnih mreža iz već postojeće vaskulature, obično se poziva na zarastanje rana, rast tkiva i angiogenezu miokarda nakon ishemijske povrede. Peptidni faktori rasta (npr. vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF)) i lizofosfolipidi kontrolišu koordinisanu proliferaciju, migraciju, adheziju, diferencijaciju i sklapanje vaskularnih endotelnih ćelija (VEC - vascular endothelial cell) i okolnih vaskularnih glatkih mišićnih ćelija (VSMC - vascular smooth-muscle cell). U jednom aspektu, disregulacija procesa koji posreduju u angiogenezi dovodi do ateroskleroze, hipertenzije, rasta tumora, reumatoidnog artritisa i dijabetičke retinopatije (Osborne, N. i Stainier, D.Y. Annu. Rev. Fysiol.

65, 23―43, 2003).

[0209] Nizvodni signalni putevi izazvani lizofosfolipidnim receptorima uključuju formiranje lamelipodije zavisne od Rac (npr. LPA1) i formiranje stresnih vlakana zavisnih od Rho (npr. LPA1), što je važno u migraciji i adheziji ćelija. Disfunkcija vaskularnog endotela može pomeriti ravnotežu sa vazodilatacije na vazokonstrikciju i dovesti do hipertenzije i vaskularnog remodelovanja, koji su faktori rizika za aterosklerozu (Maguire, J.J. i sarad. Trends Farmacol. Sci.

26, 448-454, 2005).

[0210] LPA doprinosi i ranoj fazi (disfunkcija barijere i adhezija monocita endotela) i kasnoj fazi (aktivacija trombocita i formiranje intraarterijskog tromba) ateroskleroze, pored njene ukupne progresije. U ranoj fazi, LPA iz brojnih izvora se akumulira u lezijama i aktivira svoje srodne GPCR (LPA1i LPA3) eksprimirane na trombocitima (Siess, W. Biochim. Biophys. Acta 1582, 204-215, 2002; Rother, E. i sarad. Circulation 108, 741-747, 2003). Ovo pokreće promenu oblika i agregaciju trombocita, što dovodi do formiranja intraarterijskog tromba i, potencijalno, infarkta miokarda i moždanog udara. U prilog svojoj aterogenoj aktivnosti, LPA takođe može biti a mitogen i motogen za VSMC i aktivator endotelnih ćelija i makrofaga. U jednom aspektu, sisari sa kardiovaskularnim oboljenjima imaju koristi od antagonista receptora LPA koji sprečavaju stvaranje tromba i neointima plaka.

[0211] U jednom aspektu, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, se primenjuje za lečenje ili prevenciju kardiovaskularnih bolesti kod sisara.

[0212] Pojam " kardiovaskularna bolest," kako je ovde korišćeno odnosi se na bolesti koje utiču na srce ili krvne sudove ili oboje, uključujući ali ne ograničavajući se na: aritmiju (atrijalnu ili ventrikularnu ili oboje); aterosklerozu i njene posledice; anginu; poremećaje srčanog ritma; ishemiju miokarda; infarkt miokarda; srčanu ili vaskularnu aneurizmu; vaskulitis, moždani udar; perifernu opstruktivnu arteriopatiju ekstremiteta, organa, ili tkiva; reperfuzionu povredu nakon ishemije mozga, srca ili drugog organa ili tkiva; endotoksični, hirurški ili traumatski šok; hipertenziju, valvularnu bolest srca, srčanu insuficijencija, abnormalni krvni pritisak; šok; vazokonstrikciju (uključujući i onu povezanu sa migrenama); vaskularnu abnormalnost, inflamaciju, insuficijenciju ograničenu na jedan organ ili tkivo..

[0213] U jednom aspektu, ovde su obezbeđena jedinjenja pronalaska za primenu u postupcima za prevenciju ili lečenje vazokonstrikcije, ateroskleroze i njenih posledica ishemije miokarda, infarkta miokarda, aneurizme aorte, vaskulitisa i moždanog udara, postupka koji se sastoji od administriranja najmanje jednom sisaru efikasne količine najmanje jednog jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, ili farmaceutske kompozicije ili leka koji uključuje jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljivu so istog.

[0214] U jednom aspektu, ovde su obezbeđena jedinjenja pronalaska za primenu u postupcima za smanjenje srčane reperfuzione povrede nakon ishemije miokarda i/ili endotoksičnog šoka, postupci koji se sastoje od administriranja najmanje jednom sisaru efikasne količine najmanje jednog jedinjenja formule ( I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog.

[0215] U jednom aspektu, ovde su obezbeđena jedinjenja pronalaska za primenu u postupcima za smanjenje suženja krvnih sudova kod sisara, postupak koji obuhvata administriranje najmanje jednom sisaru efikasne količine najmanje jednog jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog.

[0216] U jednom aspektu, ovde su obezbeđena jedinjenja pronalaska za primenu u postupcima za snižavanje ili sprečavanje povećanja krvnog pritiska kod sisara, postupci koji se sastoje od administriranja najmanje jednom sisaru efikasne količine najmanje jednog jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog.

Inflamacija

[0217] Pokazalo se da LPA reguliše imunološke odgovore modulacijom aktivnosti/funkcija imunih ćelija kao što su T-/B-limfociti i makrofazi. U aktiviranim T ćelijama, LPA aktivira proizvodnju IL-2/ćelijsku proliferaciju preko LPA1(Gardell i sarad, TRENDS in Molecular Medicine tom.12 br.2 Februar 2006). Ekspresija gena za inflamatorni odgovor izazvan sa LPA je posredovana sa LPA1i LPA3(Biochem Biofys Res Commun. 363(4): 1001-8, 2007). Pored toga, LPA modulira hemotaksu inflamatornih ćelija (Biochem Biofys Res Commun., 1993, 15; 497). Poznata je proliferacija i aktivnost izlučivanja citokina kao odgovor na LPA imunih ćelija (J. Imuunol. 1999, 162, 2049), aktivnost agregacije trombocita kao odgovor na LPA, ubrzanje migracione aktivnosti u monocitima, aktivacija NF-κB u fibroblastu, poboljšanje vezivanja fibronektina za površinu ćelije, i slično.

[0218] U jednom aspektu, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, se primenjuje za lečenje ili prevenciju inflamacije kod sisara. U jednom aspektu, antagonisti LPA1i/ili LPA3nalaze primenu u lečenju ili prevenciji inflamatornih/imunih poremećaja kod sisara. U jednom aspektu, antagonist LPA1je jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog.

[0219] Primeri inflamatornih/imunoloških poremećaja uključuju psorijazu, reumatoidni artritis, vaskulitis, inflamatornu bolest creva, dermatitis, osteoartritis, astmu, inflamatornu bolest mišića, alergijski rinitis, vaginitis, intersticijski cistitis, sklerodermanu, ekcem, alogenu ili ksenogenu transplantaciju (organ, koštana srž, matične ćelije i druge ćelije i tkiva) odbacivanje transplanta, bolest transplanta protiv domaćina, eritematozni lupus, inflamatornu bolest, dijabetes tipa I, plućnu fibrozu, dermatomiozitis, Sjogren-ov sindrom, tiroiditis (npr. Hashimoto i autoimuni tiroiditis), mijasteniju gravis, autoimunu hemolitičku anemiju, multiplu sklerozu, cističnu fibrozu, hronični relapsirajući hepatitis, primarnu bilijarnu cirozu, alergijski konjunktivitis i atopijski dermatitis.

Druge bolesti, poremećaji ili stanja

[0220] U skladu sa jednim aspektom, pronalazak je usmeren na jedinjenja pronalaska za primenu u postupcima za lečenje, prevenciju, preokretanje, zaustavljanje ili usporavanje progresije bolesti ili stanja zavisnih od LPA ili posredovanih sa LPA kada ono postane klinički evidentno, ili lečenje simptoma povezanih sa ili u vezi sa bolestima ili stanjima zavisnim od LPA ili posredovim sa LPA, administriranjem sisaru jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog. U određenim tehničkim rešenjima, subjekt već ima bolest ili stanje koje je zavisno od LPA ili posredovano sa LPA u vreme administriranja, ili je u opasnosti od razvoja bolesti ili stanja koje je zavisno od LPA ili posredovano sa LPA.

[0221] U određenim aspektima, aktivnost LPA1kod sisara je direktno ili indirektno modulisana administriranjem (najmanje jednom) terapijski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog. Takva modulacija uključuje, ali nije ograničena na, smanjenje i/ili inhibiranje aktivnosti LPA1. U dodatnim aspektima, aktivnost LPA kod sisara je direktno ili indirektno modulisana, uključujući smanjenje i/ili inhibiranje, administriranjem (barem jednom) terapijski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog. Takva modulacija uključuje, ali nije ograničena na, smanjenje i/ili inhibiranje količine i/ili aktivnosti receptora LPA. U jednom aspektu, receptor LPA je LPA1.

[0222] U jednom aspektu, LPA ima kontrakciono dejstvo na ćelije glatkih mišića bešike izolovane iz bešike, i podstiče rast epitelnih ćelija koje potiču iz prostate (J. Urology, 1999, 162, 1779-1784; J. Urology, 2000, 163, 1027- 1032). U drugom aspektu, LPA kontrahuje urinarni trakt i prostatu in vitro i povećava intrauretralni pritisak in vivo (WO 02/062389).

[0223] U određenim aspektima, pronalazak je usmeren na jedinjenje pronalaska za primenu u postupcima za prevenciju ili lečenje eozinofila i/ili bazofila i/ili dendritskih ćelija i/ili neutrofila i/ili monocita i/ili regrutovanje T-ćelija, postupcima koji obuhvataju administriranje najmanje jednom sisaru efikasne količine najmanje jednog jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog.

[0224] U određenim aspektima, pronalazak je usmeren na jedinjenje pronalaska za primenu u postupcima za lečenje cistitisa, uključujući, npr. intersticijski cistitis, postupcima koji obuhvataju administriranje najmanje jednom sisaru terapijski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog.

[0225] U skladu sa jednim aspektom, postupci koji su ovde opisani uključuju dijagnozu ili određivanje da li ili ne pacijent pati od bolesti ili stanja zavisnog od LPA ili posredovanog sa LPA administriranjem subjektu terapijski efikasne količine jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, i određivanje da li pacijent reaguje na lečenje ili ne.

[0226] U jednom aspektu koji je ovde dat su jedinjenja formule (I), farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivi prolekovi, i farmaceutski prihvatljivi solvati istih, koji su antagonisti LPA1, i primenjuju se za lečenje pacijenata koji pate od jednog ili više stanja ili bolesti zavisnih od LPA ili posredovanih sa LPA, uključujući, ali ne ograničavajući se na, plućnu fibrozu, fibrozu bubrega, fibrozu jetre, ožiljke, astmu, rinitis, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, plućnu hipertenziju, intersticijalnu plućnu fibrozu, artritis, alergiju, psorijazu, inflamatornu bolest creva, respiratorni distres sindrom kod odraslih, infarkt miokarda, aneurizmu, moždani udar, kancer, bol, proliferativni poremećaji i inflamatorna stanja. U nekim tehničkim rešenjima, stanja ili bolesti zavisna od LPA uključuju one u kojima je prisutan i/ili primećen apsolutni ili relativni višak LPA.

[0227] U bilo kom od gore pomenutih aspekata bolesti ili stanja zavisna od LPA ili posredovana sa LPA uključuju, ali nisu ograničeni na, fibrozu organa, astmu, alergijske poremećaje, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, plućnu hipertenziju, plućnu fibrozu ili pleure, peritonealnu fibrozu, artritis, alergiju, kancer, kardiovaskularne bolesti, ult respiratorni distres sindrom, infarkt miokarda, aneurizmu, moždani udar, i kancer.

[0228] U jednom aspektu, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, se primenjuje za poboljšanje smanjenja osetljivosti rožnjače izazvanog operacijama rožnjače kao što je laserski potpomognuta in situ keratomileuza (LASIK - laser-assisted in situ keratomileusis) ili operacija katarakte, smanjenja osetljivosti rožnjače uzrokovano degeneracijom rožnjače, i simptomom suvog oka izazvanim time.

[0229] U jednom aspektu, ovde je predstavljeno jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, za primenu u postupku lečenja ili prevencije zapaljenja oka i alergijskog konjunktivitisa, prolećnog keratokonjunktivitisa, i papilarnog konjunktivitisa kod sisara, postupak koji obuhvata administriranje bar jednom sisaru efikasne količine najmanje jednog jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog.

[0230] U jednom aspektu, ovde je predstavljeno jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, za primenu u postupku lečenja ili prevencije Sjogren-ove bolesti ili inflamatorne bolesti sa suvim očima kod sisara, postupak koji obuhvata administriranje najmanje jednom sisaru efikasne količine najmanje jednog jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog.

[0231] U jednom aspektu, LPA i Receptori LPA (npr. LPA1) su uključeni u patogenezu osteoartritisa (Kotani i sarad, Hum. Mol. Genet., 2008, 17, 1790-1797). U jednom aspektu, ovde je predstavljeno jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, za primenu u postupku lečenja ili prevencije osteoartritisa kod sisara, postupak koji obuhvata administriranje bar jednom sisaru efikasne količine najmanje jednog jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog.

[0232] U jednom aspektu, receptori LPA (npr. LPA1, LPA3) doprinose patogenezi reumatoidnog artritisa (Zhao i sarad, Mol. Pharmacol., 2008, 73(2), 587-600). U jednom aspektu, ovde je predstavljeno jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, za primenu u postupku lečenja ili prevencije reumatoidnog artritisa kod sisara, pri čemu postupak obuhvata administriranje bar jednom sisaru efikasne količine najmanje jednog jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog.

[0233] U jednom aspektu, receptori LPA (npr. LPA1) doprinose adipogenezi. (Simon i sarad, J. Biol. Chem., 2005, tom. 280, br. 15, str. 14656). U jednom aspektu, ovde je predstavljeno jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, za primenu u promovisanju formiranja masnog tkiva kod sisara, koja obuhvata administriranje bar jednom sisaru efikasne količine najmanje jednog jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog.

a. In Vitro eseji

[0234] Efikasnost jedinjenja predmetnog pronalaska kao inhibitora LPA1može se odrediti u funkcionalnom eseju antagonista LPA1na sledeći način:

Ćelije jajnika kineskog hrčka koje prekomerno eksprimiraju humani LPA1su postavljene preko noći (15,000 ćelija/bunariću) u mikroploče sa 384 bunarića obložene poli-D-lizinom (Greiner bioone, kat#781946) u DMEM/F12 medijumu (Gibco, kat#1 1039). Posle kultivisanja preko noći, ćelije su napunjene bojom indikatora kalcijuma (AAT Biokuest Inc, kat# 34601) tokom 30 minuta na 37 °C. Ćelije su zatim ekvilibrisane na sobnoj temperaturi 30 minuta pre eseja. Test jedinjenja rastvorena u DMSO su preneta u ploče sa 384 bunarića sa nevezujućom površinom (Corning, kat# 3575) korišćenjem Labcyte Echo akustične doze i razblažena sa puferom za ispitivanje [IX HBSS sa kalcijumom/magnezijumom (Gibco kat# 14025-092), 20 mM HEPES (Gibco kat# 15630-080) i 0.1% BSA bez masnih kiselina (Sigma kat# A9205)] do konačne koncentracije od 0.5% DMSO. Razblažena jedinjenja dodata su ćelijama pomoću FDSS6000 (Hamamatsu) u konačnim koncentracijama u rasponu od 0.08 nM do 5 µM. a zatim su inkubirani 20 min na sobnoj temperaturi u koje vreme je dodat LPA (Avanti Polar Lipids kat#857130C) u konačnim koncentracijama od 10 nM da bi se stimulisale ćelije. Vrednost IC50jedinjenja je definisana kao koncentracija test jedinjenja koja inhibira 50% fluksa kalcijuma indukovanog samim LPA. IC50vrednosti su određene prilagođavanjem podataka logističkoj jednačini sa 4 parametra (GraphPad Prism, San Dijego CA).

b. In Vivo eseji

LPA izazov sa procenom histamina u plazmi.

[0235] Jedinjenje se dozira oralno p.o. 2 sata u CD-1 ženke miševa pre LPA izazova. Miševi su zatim dozirani preko repne vene (IV) sa 0.15 mL LPA u 0.1% BSA/PBS (2 mg/mL). Tačno 2 minuta nakon LPA izazova, miševi su eutanazirani dekapitacijom i krv iz trupa je sakupljena. Ovi uzorci su kolektivno centrifugirani a pojedinačni uzorci od 75 µL su zamrznuti na -20°C do vremena eseja za histamin.

[0236] Analiza histamina u plazmi je rađena standardnim EIA (enzimski imunoesej) metodama. Uzorci plazme su odmrznuti i razblaženi 1:30 u 0.1% BSA u PBS. Praćen je EIA protokol za analizu histamina koji je naveo proizvođač (Histamine EIA, Oxford Biomedical Research, EA#31).

[0237] LPA korišćen u eseju je formulisan na sledeći način: LPA (1-oleoil-2-hidroksi-sn-glicero-3-fosfat (natrijumova so), 857130P, Avanti Polar Lipids) je pripremljen u 0.1% BSA/PBS za ukupnu koncentraciju od 2 µg/µL. Izvagano je 13 mg LPA i dodato 6.5 mL 0.1% BSA, mešano u vorteksu i sonikovano tokom ~1 sata dok se ne postigne bistar rastvor.

V. FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE, FORMULACIJE I KOMBINACIJE

[0238] U nekim tehničkim rešenjima, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija takođe sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv neaktivan sastojak.

[0239] U nekim tehničkim rešenjima, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv neaktivni sastojak. U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija je formulisana za intravenoznu injekciju, subkutanu injekciju, oralnu administraciju, inhalaciju, nazalnu administraciju, topikalnu administraciju, oftalmičku administraciju ili administraciju u ušima. U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija je tableta, pilula, kapsula, tečnost, inhalant, rastvor spreja za nos, supozitorija, suspenzija, gel, koloid, disperzija, suspenzija, rastvor, emulzija, mast, losion, kapi za oči ili kapi za uši.

[0240] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija dalje sadrži jedan ili više dodatnih terapijski aktivnih agenasa odabranih od: kortikosteroida (npr., deksametazon ili flutikazon), imunosupresiva (npr., takrolimus & pimekrolimus), analgetika, antikancer agenasa, antiinflamatornih lekova, antagonista hemokinskih receptora, bronhodilatatora, antagonista leukotrienskih receptora (npr., montelukast ili zafirlukast), inhibitora formiranja leukotriena, inhibitora monoacilglicerol kinaze, inhibitora A1fosfolipaze, inhibitora A2fosfolipaze i inhibitora lizofosfolipaze D (lysoPLD), inhibitora autotaksina, dekongestiva, antihistaminika (npr. loratidin), mukolitika, antiholinergika, antitusika, ekspektoransa, antiinfektiva (npr. fusidinska kiselina, posebno za lečenje atopijskog dermatitisa), antifungicida (npr. klotriazol, posebno za atopijski dermatitis), terapija anti-IgE antitelima (npr. omalizumab), β-2 adrenergičkih agonista (npr.

albuterol ili salmeterol), drugih PGD2 antagonista koji deluju na druge receptore poput DP antagonista, PDE4 inhibitora (npr. cilomilast), lekova koji moduliraju proizvodnju citokina, npr. TACE inhibitora, lekova koji moduliraju aktivnost Th2 citokina IL-4 i IL5 (npr. blokiranje monoklonskih antitela & rastvorljivih receptora), PPARγ agonista (npr. rosiglitazon i pioglitazon), inhibitora 5-lipoksigenaze (npr. zileuton).

[0241] U nekim tehničkim rešenjima, farmaceutska kompozicija dalje sadrži jedan ili više dodatnih antifibroznih agenasa odabranih od pirfenidona, nintedaniba, talidomida, karlumaba, FG-3019, fresolimumaba, interferona alfa, lecitinizovane superoksid dismutaze, simtuzumaba, tranzituzumaba, 152, IFN-gama-1b, IV-001, PRM151, PXS-25, pentoksifilin/N-acetil-cistein, pentoksifilin/vitamin E, salbutamol sulfata, [Sar9,Met(O2)11]-supstance P, pentoksifilina, merkaptamin bitartrata, obetiholne kiseline, aramhola, GFT-505, etil estra eikosapentaenske kiseline, metformina, metreleptina, muromonab-CD3, oltipraza, IMM-124-E, MK-4074, PX-102, RO-5093151. U nekim tehničkim rešenjima, obezbeđeno je jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, za primenu u postupku koji obuhvata administriranje jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli, čoveku sa bolešću ili stanjem zavisnim od LPA ili posredovanim sa LPA. U nekim tehničkim rešenjima, čoveku se već administrira jedan ili više dodatnih terapijskih aktivnih agenasa osim jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog. U nekim nekim tehničkim rešenjima, postupak dalje obuhvata administriranje jednog ili više dodatnih terapijskih aktivnih agenasa osim jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog.

[0242] U nekim tehničkim rešenjima, jedan ili više dodatnih terapijskih aktivnih agenasa osim jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, su odabrani od: kortikosteroida (npr,. deksametazon ili flutikazon), imunosupresiva (npr. takrolimus & pimekrolimus), analgetika, antikancer agenasa, antiinflamatornih lekova, antagonista receptora hemokina, bronhodilatatora, antagonista leukotrienskih receptora (npr. montelukast ili zafirlukast), inhibitora formiranja leukotriena, inhibitora monoacilglicerol kinaze, inhibitora fosfolipaze A1, inhibitora fosfolipaze A2, i inhibitora lizofosfolipaze D (lysoPLD), inhibitora autotaksina, dekongestiva, antihistaminika (npr. loratidin), mukolitika, antiholinergika, antitusiva, ekspektoranasa, antiinfektiva (npr. fusidna kiselina, posebno za lečenje atopijskog dermatitisa), antifungicida (npr. klotriazol, posebno za atopijski dermatitis), terapija anti-IgE antitelima (npr. omalizumab), β-2 adrenergičkih agonista (npr. albuterol ili salmeterol), drugih PGD2 antagonista koji deluju na druge receptore poput DP antagonista, PDE4 inhibitora (npr. cilomilast), lekova koji moduliraju proizvodnju citokina, npr.

TACE inhibitori, lekova koji moduliraju aktivnost Th2 citokina IL-4 i IL-5 (npr. blokiraju monoklonalna antitela & rastvorljive receptore), PPARγ agonista (npr. rosiglitazon i pioglitazon), inhibitora 5-lipoksigenaze (npr. zileuton).

[0243] U nekim tehničkim rešenjima, jedan ili više dodatnih terapijskih aktivnih agenasa osim jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, su drugi antifibrotični agensi odabrani od pirfenidona, nintedaniba, talidomida, karlumaba, FG-3019, fresolimumaba, interferona alfa, lecitinizovane superoksid dismutaze, simtuzumaba, tanzisertiba, tralokinumaba, hu3G9, AM-152, IFN-gama-1b, IV-001, PRM-151, PXS-25, pentoksifilin/N-acetil-cisteina, pentoksifilin/vitamin E, salbutamol sulfata, [Sar9,Met(O2)11]-supstance P, pentoksifilina, merkaptamin bitartrata, obetiholne kiseline, aramhola, GFT-505, eikozapentil etil estra, metformina, metreleptina, muromonaba-CD3, oltipraza, IMM-124-E, MK-4074, PX-102, RO-5093151.

[0244] U nekim tehničkim rešenjima, jedan ili više dodatnih terapijskih aktivnih agenasa osim jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, je odabrano od ACE inhibitora, ramiprila, AII antagonista, irbesartana, antiaritmika, dronedarona, PPARα aktivatora, PPARγ aktivatora, pioglitazona, rosiglitazona, prostanoida, antagonista receptora endotelina, inhibitora elastaze, antagonista kalcijuma, beta blokatora, diuretika, antagonista receptora aldosterona, eplerenona, inhibitora renina, inhibitora rho kinaze, aktivatora rastvorljive gvanilat ciklaze (sGC), sGC senzibilizatora, PDE inhibitora, PDE5 inhibitora, NO donatora, digitalis lekova, ACE/NEP inhibitora, statina, inhibitora ponovnog uzimanja žučne kiseline, PDGF antagonista, antagonista vazopresina, akvaretika, inhibitora NHE1, antagonista faktora Xa, antagonista faktora XIIIa, antikoagulanata, antitrombotika, inhibitora trombocita, profibrotika, inhibitora fibrinolize koji se aktiviraju na trombin (TAFI), PAI-1 inhibitora, kumarina, heparina, antagonista tromboksana, antagonista serotonina, COX inhibitora, aspirina, terapijskih antitela, GPIIb/IIIa antagonista, ER antagonista, SERM, inhibitora tirozin kinaze, inhibitora RAF kinaze, p38 MAPK inhibitora, pirfenidona, inhibitora multi-kinaze, nintedaniba, sorafeniba.

[0245] U nekim tehničkim rešenjima, jedan ili više dodatnih terapijskih aktivnih agenasa osim jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, je odabran od Gremlin-1 mAb, PA1-1 mAb, Promedior (PRM-151; rekombinantni humani Pentrakin-2); FGF21, TGFβ antagonista, αvβ6 & αvβ pan-antagonista; FAK inhibitora, TG2 inhibitora, LOXL2 inhibitora, NOX4 inhibitora, MGAT2 inhibitora, GPR120 agonista.

[0246] Farmaceutske formulacije ovde opisane administriraju se subjektu na različite načine višestrukim putevima administriranja, uključujući, ali ne ograničavajući se na, oralne, parenteralne (npr., intravenski, subkutani, intramuskularni), intranazalne, bukalne, topikalne ili transdermalne puteve administriranja. Farmaceutske formulacije ovde opisane uključuju, ali nisu ograničene na, vodene tečne disperzije, samoemulgirajuće disperzije, čvrste rastvore, lipozomske disperzije, aerosole, čvrste dozne oblike, prahove, formulacije sa trenutnim oslobađanjem, formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem, formulacije za brzo topljenje, tablete, kapsule, pilule, formulacije sa odloženim oslobađanjem, formulacije sa produženim oslobađanjem, formulacije sa pulsirajućim oslobađanjem, višečestične formulacije i mešane formulacije sa trenutnim i kontrolisanim oslobađanjem.

[0247] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, se administrira oralno.

[0248] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, se administrira topikalno. U takvim tehničkim rešenjima, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, je formulisano u različite kompozicije za topikalno administriranje, kao što su rastvori, suspenzije, losioni, gelovi, paste, šamponi, pilinzi, formulacije za trljanje, premazi, medicinski štapići, medicinski zavoji, balzami, kreme ili masti. Takva farmaceutska jedinjenja mogu da sadrže solubilizatore, stabilizatore, agense za poboljšanje toničnosti, pufere i konzervanse. U jednom aspektu, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, se administrira topikalno na kožu.

[0249] U drugom aspektu, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, se administrira inhalacijom. U jednom tehničkom rešenju, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, se administrira inhalacijom koja direktno cilja na plućni sistem.

[0250] U drugom aspektu, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, je formulisano za intranazalno administriranje. Takve formulacije uključuju sprejeve za nos, nazalne magle (eng. nasal mists), i slično.

[0251] U drugom aspektu, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so istog, je formulisano kao kapi za oči.

[0252] U drugom aspektu je primena jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, za primenu u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja u kojima aktivnost najmanje jednog LPA receptora doprinosi patologiji i/ili simptomima bolesti ili stanja. U jednom tehničkom rešenju ovog aspekta, LPA je odabran od LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5i LPA6. U jednom aspektu, LPA receptor je LPA1. U jednom aspektu, bolest ili stanje je bilo koje od bolesti ili stanja navedenih ovde.

[0253] U bilo kom od gore navedenih aspekata su dalja tehnička rešenja u kojima: (a) efikasna količina jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, se sistemski administrira sisaru; i/ili (b) efikasna količina jedinjenja se oralno administrira sisaru; i/ili (c) efikasna količina jedinjenja se intravenski administrira sisaru; i/ili (d) efikasna količina jedinjenja se administrira inhalacijom; i/ili (e) efikasna količina jedinjenja se administrira nazalnom administracijom; ili i/ili (f) efikasna količina jedinjenja se administrira injekcijom sisaru; i/ili (g) efikasna količina jedinjenja se administrira topikalno sisaru; i/ili (h) efikasna količina jedinjenja se administrira oftalmološkom administracijom; i/ili (i) efikasna količina jedinjenja se administrira rektalno sisaru; i/ili (j) efikasna količina se administrira nesistemski ili lokalno sisaru.

[0254] U bilo kom od gore pomenutih aspekata su dalja tehnička rešenja koje obuhvataju pojedinačnu administraciju efikasne količine jedinjenja, uključujući i dalja tehnička rešenja u kojima (i) jedinjenje se administrira jednom; (ii) jedinjenje se administrira sisaru više puta tokom jednog dana; (iii) kontinuirano; ili (iv) neprekidno.

[0255] U bilo kom od gore pomenutih aspekata su dalja tehnička rešenja koja obuhvataju višestruko administriranje efikasne količine jedinjenja, uključujući i dalja tehnička rešenja u kojima (i) jedinjenje se primenjuje neprekidno ili povremeno: kao u jednoj dozi; (ii) vreme između višestrukog administriranja je svakih 6 sati; (iii) jedinjenje se administrira sisaru svakih 8 sati; (iv) jedinjenje se administrira sisaru svakih 12 sati; (v) jedinjenje se administrira sisaru svaka 24 sata. U daljim ili alternativnim tehničkim rešenjima, postupak obuhvata odmor u administriranju leka, pri čemu je administriranje jedinjenja privremeno suspendovano ili je doza jedinjenja koje se administrira je privremeno smanjena; na kraju odmor u administriranju leka, doziranje jedinjenja se nastavlja. U jednom tehničkom rešenju, dužina odmora u administriranju leka varira od 2 dana do 1 godine.

[0256] U jednom aspektu, obezbeđen je lek za lečenje bolesti ili stanja zavisnih od LPA ili posredovanih sa LPA kod sisara koji sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog.

[0257] U jednom aspektu je jedinjenje pronalaska za primenu u postupku za lečenje ili prevenciju bolesti ili stanja zavisnih od LPA ili posredovanih sa LPA kod sisara, pri čemu postupak obuhvata administriranje terapijski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli istog.

[0258] U jednom aspektu, bolesti ili stanja zavisna od LPA ili posredovana sa LPA uključuju, ali nisu ograničeni na, fibrozu organa ili tkiva, ožiljke, bolesti jetre, dermatološka stanja, kancer, kardiovaskularnu bolest, respiratorne bolesti ili stanja, inflamatornu bolest, bolest gastrointestinalnog trakta, bolest bubrega, bolest povezanu sa urinarnim traktom, inflamatornu bolest donjeg urinarnog trakta, disurija, učestalo mokrenje, bolest pankreasa, opstrukciju arterija, cerebralni infarkt, cerebralno krvarenje, bol, perifernu neuropatiju, i fibromialgiju.

[0259] U jednom aspektu, bolest ili stanje zavisno od LPA ili posredovano sa LPA je respiratorna bolest ili stanje. U nekim tehničkim rešenjima, respiratorna bolest ili stanje je astma, hronična opstruktivna plućna bolest (COPD), plućna fibroza, plućna arterijska hipertenzija ili sindrom akutnog respiratornog distresa.

[0260] U nekim tehničkim rešenjima, bolest ili stanje zavisno od LPA ili posredovano sa LPA je odabrano od idiopatske plućne fibroze; druge difuzne parenhimske bolesti pluća različite etiologije uključujući jatrogenu fibrozu izazvanu lekovima, profesionalnu i/ili indukovanu fibrozu izazvanu životnom sredinom, granulomatozne bolesti (sarkoidoza, hipersenzitivni pneumonitis), kolagensku vaskularnu bolest, alveolarnu proteinozu, granulomatozu langerhansovih ćelija, limfangioleiomiomatozu, nasledne bolesti (Hermansky-Pudlak-ov sindrom, tuberoznu sklerozu, neurofibromatoze, poremećaj metaboličkog skladištenja, porodične intersticijske bolesti pluća); fibrozu izazvanu zračenjem; hroničnu opstruktivnu bolesti pluća (COPD); sklerodermu; plućnu fibrozu izazvanu bleomicinom; hroničnu astmu; silikozu; plućnu fibrozu izazvanu azbestom; sindrom akutnog respiratornog distresa (ARDS); fibrozu bubrega; tubulointersticijumsku fibrozu; glomerularni nefritis; fokalnu segmentnu glomerularnu sklerozu; IgA nefropatiju; hipertenziju; Alporat; fibrozu creva; fibrozu jetre; cirozu; fibrozu jetre izazvanu alkoholom; fibrozu jetre izazvanu toksičnošću/lekovima; hemohromatozu; nealkoholni steatohepatitis (NASH); povredu bilijarnog kanala; primarnu bilijarnu cirozu; fibrozu jetre izazvanu infekcijom; fibrozu jetre izazvanu virusom; i autoimuni hepatitis; ožiljke rožnjače; hipertrofične ožiljke; Duputren-ovu bolest, keloide, fibrozu kože; kožnu sklerodermu; povredu kičmene moždine/fibrozu; mijelofibrozu; vaskularnu restenozu; aterosklerozu; arteriosklerozu; Wegener-ovu granulomatozu; Peyronie-vu bolest, hroničnu limfocitnu leukemiju, metastazu tumoru, odbacivanje transplanta organa, endometriozu, neonatalni respiratorni distres sindrom i neuropatski bol.

[0261] U jednom aspektu, ovde je opisana bolest ili stanje zavisno od LPA ili posredovano sa LPA.

[0262] U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje pronalaska za primenu u postupku za lečenje ili prevenciju fibroze organa kod sisara, postupku koji obuhvata administriranje terapijski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli istog sisaru kome je to potrebno.

[0263] U jednom aspektu, fibroza organa obuhvata plućnu fiobrozu, fibrozu bubrega, ili fibrozu jetre.

[0264] U jednom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje pronalaska za primenu u postupku poboljšanja funkcije pluća kod sisara, postupak koji obuhvata administriranje terapijski efikasne količine jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog sisaru kome je to potrebno. U jednom aspektu, sisaru je dijagnostikovano da ima plućnu fiobrozu.

[0265] U jednom aspektu, jedinjenja ovde stavljena na uvid javnosti se primenjuju za lečenje idiopatske plućne fibroze (uobičajeno intersticijska pneumonija) kod sisara.

[0266] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenja ovde stavljena na uvid javnosti se primenjuju za lečenje difuznih parenhimskih intersticijalnih bolesti pluća kod sisara: izazvanih jatrogenim lekovima, profesionalne/ekološke (farmerska pluća), granulomatozne bolesti (sarkoidoza, hipersenzitivni pneumonitis), kolagenske vaskularne bolesti (skleroderme i druge), alveolarne proteinoze, granulonmatoze langerhansovih ćelija, limfangioleiomiomatoze, Hermansky-Pudlakovog sindroma, tuberozne skleroze, neurofibromatoze, poremećaja metaboličkog skladištenja, porodične intersticijske plućne bolesti.

[0267] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenja ovde stavljena na uvid javnosti se primenjuju za lečenje posttransplantacione fibroze povezane sa hroničnim odbacivanjem kod sisara: Bronhiolitis obliterans za transplantaciju pluća.

[0268] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenja ovde stavljena na uvid javnosti se primenjuju za lečenje kožne fibroze kod sisara: kožna skleroderma, Dupuytren-ova bolest, keloidi.

[0269] U jednom aspektu, jedinjenja ovde stavljena na uvid javnosti se primenjuju za lečenje fibroze jetre sa ili bez ciroze kod sisara: izazvane toksično/lekovima (hemohromatoza), alkoholno oboljenje jetre, virusni hepatitis (virus hepatitisa B, virus hepatitisa C, HCV), nealkoholna bolest jetre (NAFLD, NASH), metabolička i autoimuna bolest.

[0270] U jednom aspektu, jedinjenja ovde stavljena na uvid javnosti se primenjuju za lečenje fibroze bubrega kod sisara: tubulointersticijumska fibroza, glomerularna skleroza.

[0271] U bilo kom od gore pomenutih aspekata koji uključuju lečenje bolesti ili stanja zavisnih od LPA su dalja tehnička rešenja koja obuhvataju administriranje najmanje jednog dodatnog agensa pored administriranja jedinjenja koje ima strukturu formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog. U različitim tehničkim rešenjima, svaki agens se administrira bilo kojim redosledom, uključujući istovremeno.

[0272] U bilo kojim tehničkim rešenjima ovde stavljenim na uvid javnosti, sisar je čovek.

[0273] U nekim tehničkim rešenjima, ovde obezbeđena jedinjenja se administriraju čoveku.

[0274] U nekim tehničkim rešenjima, ovde obezbeđena jedinjenja se administriraju oralno.

[0275] U nekim tehničkim rešenjima, ovde obezbeđena jedinjenja se primenjuju kao antagonisti najmanje jednog LPA receptora. U nekim tehničkim rešenjima, ovde obezbeđena jedinjenja se primenjuju za inhibiranje aktivnosti najmenje jednog LPA receptora ili za lečenje bolesti ili stanja koje bi imalo koristi od inhibiranja aktivnosti najmanje jednog LPA receptora. U jednom aspektu, LPA receptor je LPA1.

[0276] U drugim tehničkim rešenjima, ovde obezbeđena jedinjenja se primenjuju za formulacije lekova za inhibiranje aktivnosti LPA1.

[0277] Obezbeđeni su proizvodni artikli, koji uključuju materijal za pakovanje, jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljivu so istog, unutar materijala za pakovanje, i etiketu koja ukazuje da se jedinjenje ili kompozicija, ili farmaceutski prihvatljiva so, tautomeri, farmaceutski prihvatljivi N-oksid, farmaceutski aktivan metabolit, farmaceutski prihvatljiv prolek, ili farmaceutski prihvatljiv solvat istog, primenjuje za inhibiranje aktivnosti najmanje jednog LPA receptora, ili za lečenje, prevenciju ili poboljšanje jednog ili više simptoma bolesti ili stanja koje bi imalo koristi od inhibiranja aktivnosti najmanje jednog LPA receptora.

VI. OPŠTE SINTEZE UKLJUČUJUĆI SHEME

[0278] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se dobiti na više načina koji su poznati stručnjacima iz oblasti organske sinteze. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se sintetisati korišćenjem metoda koje su opisane ispod, zajedno sa sintetičkim metodama poznatim u oblasti sintetičke organske hemije, ili pomoću njihovih varijacija kako je procenjeno od strane stručnjaka. Poželjne metode uključuju, ali nisu ograničene na, one opisane u nastavku. Reakcije su izvedene u rastvaraču ili mešavini rastvarača koji odgovaraju upotrebljenim reagensima i materijalima i pogodni su za transformacije koje se vrše. Stručnjaci u oblasti organske sinteze razumeće da funkcionalnost prisutna na molekulu treba da bude u skladu sa predloženim transformacijama. Ovo će ponekad zahtevati odluku da se modifikuje redosled sintetičkih koraka ili da se izabere jedna posebna shema procesa u odnosu na drugu kako bi se dobilo željeno jedinjenje pronalaska.

[0279] Takođe će biti prepoznato da je još jedno glavno razmatranje u planiranju bilo kog sintetičkog puta u ovom polju razuman izbor zaštitne grupe koja se koristi za zaštitu reaktivnih funkcionalnih grupa prisutnih u jedinjenjima opisanim u ovom pronalasku. Merodavni prikaz koji opisuje mnoge alternative obučenom praktičaru je Greene i sarad. (Protective Groups in Organic Synthesis, 4. izdanje, Wiley-Interscience (2006)).

[0280] Jedinjenja sa formulom (I) mogu biti pripremljena pomoću procesa koji služe kao primer koji su opisani u sledećim shemama i radnim primerima, kao i relevatnih procedura iz objavljene literature koje koristi stručnjak iz date oblasti. Primeri reagenasa i procedura za ove reakcije pojavljuju se ovde kasnije i u radnim primerima. Zaštita i uklanjanje zaštite u dole navedenim procesima mogu se sprovesti pomoću procedura koje su opšte poznate u oblasti (videti, na primer, Wuts, P.G.M. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5. izdanje, Wiley (2014)). Opšte metode organske sinteze i transformacije funkcionalnih grupa nalaze se u: Trost, B.M. i saradnici Izd. Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, Njujork, NY (1991); Smith, M.B. i saradnici March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure.7. izdanje, Wiley, Njujork, NY (2013); Katritzky, A.R. i saradnici Izd. Comprehensive Organic Functional Group Transformations II, 2. izdanje, Elsevier Science Inc. Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, 2. izdanje, Wiley-VCH, Njujork, NY (1999), i reference u njima.

[0281] Shema 1 opisuje sintezu N-karbamoil-triazol-ariloksi cikloheksil kiselina 16 i 17. Dihalo (poželjno dibromo) fenil ili azin (npr. piridin) derivat 1 je spojen sa odgovarajuće zaštićenim (npr. kao tetrahidropiranil etar) propargil alkoholom 2 pod Sonogashira uslovima (npr. Alper, P. i saradnici, WO 2008097428) da se dobije odgovarajući bromo-aril ili bromo-heteroaril zaštićen propargil alkoholom 3. Termička reakcija alkina 3 sa alkil azidom 4 (sa ili bez odgovarajućeg katalizatora; Qian, Y.i saradnici, J. Med. Chem. 2012, 55, 7920-7939 ili Boren, B. C. i saradnici J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 8923-8930) obezbeđuje odgovarajuće regioizomerne zaštićene hidroksilmetil-triazole, iz kojih se može izlovati željeni triazol regioizomer 5. Reakcija bromoarilili bromoheteroaril-triazola 5 sa bis-pinakol diboronatom u prisustvu odgovarajućeg paladijum katalizatora (Ishiyama, T. i saradnici, J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510) obezbeđuje odgovarajući pinakol boronat 6, koji je zatim oksidovan sa vodonik peroksidom da se dobije odgovarajući fenol ili hidroksiheteroaren 7 (Fukumoto, S. i saradnici, WO 2012137982). Reakcija fenola/hidroksiheteroarena 7 sa 3-hidroksi cikloalkil estrom 8 (npr. cikloheksil) pod Mitsunobu reakcionim uslovima (Kumara Swamy, K. C. Chem. Rev. 2009, 109, 2551-2651) daje odgovarajući triazol cikloalkil etar estar 9. Uklanjanje zaštite sa hidoksitriazola 9 obezbeđuje triazol alkohol 10, koji je zatim reagovao sa agensom za bromovanje (npr. PBr3ili CBr4/Ph3P) da se dobije triazol bromid 11. Zamena bromida 11 sa NaN3(ili ekvivalentnim azidnim reagensom) daje triazol azid 12, koji je redukovan (npr. Staudinger-ova redukcija sa Ph3P/H2O) da se dobije triazol amin 13. Amin 13 zatim reaguje sa agensom za acilaciju 14 (npr. hloroformat ili 4-nitrofenil karbonat) u prisustvu odgovarajuće baze da se dobije odgovarajući NH-karbamat 15. Uklanjanje zaštite sa estra triazola 15 obezbeđuje željene triazol-karbamat cikloalkil kiseline 16. Treatman triazol NH-karbamata 16 sa odgovarajućom bazom (npr. NaH ili NaN(TMS)2) i halidom R<3>X obezbeđuje odgovarajući N-alkilovani karbamat-cikloalkil estar, sa kog je uklonjena zaštita pomoću bazom posredovane hidrolize da se dobiju triazol N-karbamoil cikloalkil kiseline 17.

[0282] Za konkretan primer analoga 20, gde je R2= CH3(Shema 1A), umesto upotrebe alkil azida za cikloadiciju na zaštićeni hidroksialkil alkin 3, trimetilsilil azid je održiv reagens za zamenu (Qian, Y. i saradnici, J. Med. Chem. 2012, 55 , 7920-7939) koji se može koristiti u termičkim uslovima ili pod uslovima katalizovanim prelaznim metalom (Boren, B.C. i saradnici J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 8923-8930). Pod ovim uslovima, željeni triazolni regioizomer 18 dobijen je kao glavni proizvod 1,3-dipolarne cikloadicione reakcije. Trimetilsilil grupa 18 je uklonjena pod standardnim uslovima desililacije (npr. Bu4NF, kao u Qian, Y. i saradnici, J. Med. Chem. 2012, 55, 7920-7939) da se dobije N-metil triazol 19 (koji odgovara 5, gde je R<5>= CH3), koji je zatim pretvoren u N-karbamoil triazol cikloheksil kiseline 20 prema sintetskim nizovima opisanim u Shemi 1 (t.j. od 5 → 16 i 17).

[0283] Shema 2 opisuje alternativni sintetički put do N-karbamoil triazol-ariloksi cikloheksil kiselina 16 ili 17. Dihalo (poželjno dibromo) fenil ili azin (npr. piridin) derivat 1 je povezan sa propargil alkoholom pod Sonogashira uslovima (Alper, P. i saradnici, WO 2008097428) da se dobije odgovarajući bromo-aril ili bromo-heteroaril propargil alkohol 21. Termička reakcija alkina 21 sa alkil azidom 4 (sa ili bez odgovarajućeg katalizatora, Qian, Y. i saradnici, J. Med. Chem.

2012, 55, 7920-7939; Boren, B.C. i saradnici J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 8923-8930) obezbeđuje odgovarajuće regioizomerne hidroksimetil-triazole, iz kojih se može izolovati željeni triazol regioizomer 22. Triazol alkohol 18 zatim reaguje sa agensom za bromovanje (npr. PBr3ili CBr4/Ph3P) da se dobije odgovarajući bromid 23. Zamena bromida 23 sa NaN3(ili drugim odgovarajućim azidnim reagensom) daje azid 24, koji se podvrgava redukciji (npr. Staudinger redukcija sa Ph3P/H2O) da se dobije triazol amin 25. Zaštita triazol amina 25 daje intermedijer 26. Bromo-aril/heteroaril triazol 26 je zatim pretvoren u odgovarajući hidroksi-aril/heteroaril triazol 27 putem odgovarajućeg boronata primenom istog dvostepenog niza [borilacija sa B2(pin)2/Pd katalizator što je praćeno oksidacijom boronata koja je posredovana sa H2O2] kao što je opisano u Shemi 1. Hidroksiaril triazol 27 je zatim podvrgnut Mitsunobu reakciji sa 3-hidroksi cikloalkil estrom 8 da se dobije odgovarajući triazol cikloalkil etar estar 28. Sa amina 28 je uklonjena zaštita da bi se dobio ključni triazol aminski intermedijer 13, koji je zatim pretvoren u N-karbaminske kiseline 16 ili 17 pomoću sintetskih nizova opisanih u Shemi 1.

[0284] Shema 3 opisuje alternativni sintetički put do triazol N-karbamat cikloheksil kiselina 16 i 17. Reakcija triazol amina 25 sa reagensom za acilaciju 14 u prisustvu baze daje triazol N-karbamat 29. Bromo-aril/heteroaril triazol 29 je pretvoren u odgovarajući hidroksiaril/heteroaril triazol 30 putem odgovarajućeg boronata primenom dvostepenog niza [B2(pin)2/Pd-katalizator što je praćeno H2O2oksidacijom] kao što je opisano u Shemi 1. Hidroksiaril/heteroaril triazol 30 je podvrgnut Mitsunobu reakciji sa 3-hidroksi cikloalkilestrom 8 da bi se dobio odgovarajući triazol N-karbamat cikloalkil estar 15. Ovaj ključni triazol N-karbamat intermedijer 15 je zatim pretvoren u N-karbamat kiseline 16 i 17 kao što je opisano u Shemi 1.

[0285] Shema 4 opisuje alternativni sintetički put do triazol N-karbamat cikloheksil kiselina 16 i 17. Reakcija derivata 31 alkoksifenila ili azina (npr. piridin ili pirazin) sa trimetilsilil acetilenom pod Sonogashira uslovima (Alper, P. i saradnici, WO 2008097428) daje odgovarajući alkoksi-aril ili heteroaril silil acetilen, koji je zatim desililovan pod standardnim uslovima (npr. Bu4NF) da se dobije alkin 32. Termička reakcija alkina 32 sa natrijum azidom daje odgovarajući triazol (Roehrig, U. i saradnici, WO 2009127669), koji je zatim alkilovan sa alkil jodidom 25 u prisustvu baze da se dobije smeša regioizomernih alkilovanih triazola, iz kojih se može izolovati željeni triazolni regioizomer 33. Metalacija triazola 33 sa odgovarajućim agensom za litiranje (npr. Hernandez, M. i saradnici, US 20120115844) što je praćeno formulacijom (npr. sa dimetil formamidom) obezbeđuje triazol aldehid 34. Uklanjanje zaštite sa alkoksi grupe arena/heteroarena 34 što je praćeno ponovnom zaštitom fenola/hidroksi-heteroarena sa labilnijom zaštitnom grupom (npr. t-butildimetilsilil etar) daje zaštićeni aril/heteroaril triazol aldehid 35, koji je zatim redukovan standardnim metodama (npr. NaBH4) u odgovarajući triazol alkohol 36. Triazol alkohol 36 je pretvoren u triazol amin 37 istim sintetskim nizom u 3 koraka kao što je opisano u Shemi 1 (10 → 13). Triazol amin 37 zatim reaguje sa reagensom za acilaciju 14 u prisustvu baze, zatim je uklonjena zaštita da se dobije triazol N-karbamat 30. Ključni hidroksiaril/heteroaril triazol intermedijer 30 je zatim pretvoren u N-karbamat kiseline 16 i 17 kao što je opisano u Shemi 3.

[0286] Shema 5 opisuje sintezu N-karbamoil triazol-ariloksi α-fluoro cikloheksil kiselina 44 i 45. Diels-Alder reakcija 1,3-butadiena i odgovarajuće zaštićenog 2-fluoroakrilat estra (npr. procedura iz Kotikyan i saradnici Bull. Acad. Sci. USSR, Division of Chemical Science (Engl.), 1971, 20, 292) daje α-F cikloheksil estar 38. Uklanjanje zaštite sa estra 38 (npr. hidrolizom) obezbeđuje kiselinu 39. Jodolaktonizacija (npr. Nolsøe, J. M. J. i saradnici Eur. J. Org. Chem. 2014, 30513065) alkena sa karboksilnom kiselinom 38 daje jodolakton 39. Uslovi dejodinacije posredovane radikalima (npr. AIBN/(TMS)3SiH, ref. Chatgilialoglu, C. i saradnici Molecules, 2012, 17, 527-555) ili hidrogenolize daju lakton 41. Otvaranje laktonskog prstena posredovano kiselinom 41 u prisustvu alkohola daje zaštićeni α-fluoro-cikloheksil estar 42. Hidroksiestar 42 zatim prolazi kroz Mitsunobu reakciju sa hidroksiaril/hidroksi-heteroaril-triazolom 7 da se dobije odgovarajući cikloheksil etar triazol estar 43 kao što je opisano u Shemi 1. N-karbamoil metiltriazol-ariloksi αfluoro-cikloheksil kiseline 44 i 45 su sintetisane od α-fluoro-cikloheksil triazol estra 43 sledeći generalne sintetičke procedure opisane u Shemi 1.

[0287] Shema 6 opisuje sintezu N-karbamoil metiltriazol-ariloksi cikloheksil kiseline 44 i 45. Dodavanje alkil organometalnog reagensa (npr R<7a>Li ili R<7a>MgX) aldehidu 35 daje triazol alkohol 46, koji je zatim zaštićen kao 47. Uklanjanje zaštite sa hidroksiarena/hidroksi-heteroarena, što je praćeno Mitsunobu reakcijom sa 8, obezbeđuje cikloheksil etarski triazol 48. Uklanjanje zaštite sa 48 daje alkohol 49, koji se može preneti na cikloheksil N-karbamat-triazol kiseline 50 i 51 prateći generalnu sintetičku proceduru opisanu u Shemi 1.

[0288] Shema 7 opisuje sintezu direktno povezanih N-karbamoil triazol kiselina 54 i 55. Oksidacija cikloheksil etar triazol-alkohola 10 u karboksilnu kiselinu 52 (npr. direktno u kiselinu sa piridinijum dihromatom ili putem procedure u 2 koraka preko aldehida [Swern oksidacija ili Dess-Martinov perjodinan što je praćeno NaClO2oksidacijom u kiselinu, npr. Lindgren, B. O.

Acta Chem. Scand. 1973, 27, 888]). Curtius-ovo preuređivanje 52 u prisustvu alkohola R<4>-OH daje triazol NH-karbamat 53. Uklanjanje zaštite sa triazol NH-karbamat estra 53 obezbeđuje triazol NH-karbamat kiseline 54. Alternativno NH-karbamat cikloheksil estar 53 se deprotonira odgovarajućom bazom i alkiluje (kao u Shemi 1) sa alkil R<3>-halidom da bi se dobile triazol N-alkil karbamat kiseline 55.

[0289] Shema 8 opisuje sintezu N-karbamoil triazol-ariloksi cikloheksil kiselina 59 i 60. Triazol alkohol 10 je oksidovan do odgovarajućeg aldehida (npr. Dess-Martinov perjodinan ili Swern-ova oksidacija), koji je zatim podvrgnut reakciji olefinacije (npr. Wittig-ova ili Peterson-ova reakcija olefinacije) koja obezbeđuje terminalni olefin 56. Hidroboracija olefina 56 na terminalnom ugljeniku (npr. sa 9-BBN), što je praćeno oksidativnom obradom, obezbeđuje odgovarajući triazol etil alkohol 57. Triazol etil alkohol 57 prolazi kroz sintetski niz u 3 koraka opisan u Shemi 1 (bromovanje, pomeranje azida, redukcija azida) da se dobije ključni intermedijer triazoletilamin 58. Triazol-etilamin 58 se prenosi dalje na triazol-etil-N-karbamat cikloheksil kiseline 59 i 60 primenom istog sintetskog niza opisanog za konverziju amina 13 u triazol karbamat-kiseline 16 i 17 u Shemi 1.

[0290] Shema 9 opisuje sintezu N-ureido-triazol-ariloksi cikloheksil kiselina 63 i 65. Triazol amin cikloheksil estar 13 podleže reakciji sa karbamoil hloridom 62 (pripremljenim, npr. iz reakcije sekundarnog amina 61 sa trifosgenom) da bi se dobio odgovarajući ureido-triazol cikloheksil estar, sa kojeg se zatim uklanja zaštita da se dobiju N,N'-dialkil-ureido-triazol-ariloksi cikloheksil kiseline 63. U komplementarnom sintetičkom putu, triazol amin cikloheksil estar 13 podvrgava se direktnoj reakciji sa trifosgenom da se dobije karbamoil hlorid 64 (CDI da bi se dobio odgovarajući intermedijer), koji reaguje sa primarnim aminom R<3>-NH2(ili sa sekundarnim aminom 61) da se dobiju (nakon uklanjanja zaštite sa estra) odgovarajuće N-alkilureido-triazol ariloksi cikloheksil kiseline 65 (sa sekundarnim aminima proizvodi su N,N'-dialkil ureido-triazol kiseline 63).

[0291] Shema 10 opisuje sintezu triazol-N-vezane uree cikloheksil kiselina 67 i 68. Cikloheksil etar triazol-alkohol 10 podleže oksidaciji u triazol karboksilnu kiselinu 66 (npr. direktno u kiselinu sa npr. piridinijum dihromatom ili putem procedure u 2 koraka preko aldehida [Swern-ova oksidacija ili Dess-Martin-ov perjodinan što je praćeno NaClO2oksidacijom u kiselinu, npr. Lindgren, B. O. Acta Chem. Scand. 1973, 27, 888]). Curtius-ovo preuređenje (npr. sa (PhO)2PON3) triazolne kiseline 66 daje odgovarajući intermedijer triazol izocijanat, koji je zatim reagovao sa ili primarnim aminom R<3>NH2ili sekundarnim aminom R<3>R<4>NH da se dobiju, nakon uklanjanja zaštite estra, triazol-ureido-NH-alkil-cikloheksil kiseline 67 ili triazol-ureido-N,N-dialkil-cikloheksil kiseline 68.

[0292] Shema 11 opisuje sintezu triazol-sulfonilureido cikloheksil kiseline 70. Triazol amin cikloheksil estar 13 podleže reakciji sa dialkil sulfamoil hloridom 69 (pripremljen iz reakcije sekundarnog amina 61 sa sulfuril hloridom) da se dobije odgovarajući sulfonilureido-triazol cikloheksil estar, sa kojeg se zatim uklanja zaštita da se obezbede sulfonilureido-triazol-ariloksi cikloheksil kiseline 70.

VII. PRIMERI

[0293] Sledeći primeri su ponuđeni kao ilustrativni, kao delimičan obim i posebna tehnička rešenja predmetnog pronalaska i nije predviđeno da ograničavaju obim pronalaska. Skraćenice i hemijski simboli imaju svoja uobičajena i prihvaćena značenja osim ako nije drugačije naznačeno. Osim ako nije drugačije naznačeno, ovde opisana jedinjenja pripremljena su, izolovana i okarakterisana korišćenjem shema i drugih metoda koji su ovde stavljene na uvid javnosti ili se mogu pripremiti korišćenjem istih.

[0294] Po potrebi, reakcije su sprovedene u atmosferi suvog azota (ili argona). Za anhidrovane reakcije, korišćeni su DRISOLV® rastvarači od EM. Za druge reakcije, korišćeni su rastvarači klase reagensa ili HPLC. Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi komercijalno dobijeni reagensi su korišćeni kako su primljeni.

[0295] Reakcije u mikrotalasnoj pećnici su izvedene korišćenjem 400W Biotage Initiator instrumenta u mikrotalasnim reakcionim posudama pod dejstvom mikrotalasnog zračenja (2.5 GHz).

HPLC/MS i pripremne/analitičke HPLC metode koje se koriste u karakterizaciji ili prečišćavanju primera

[0296] NMR (nuklearna magnetna rezonanca) spektri su obično dobijeni na Bruker ili JEOL 400 MHz i 500 MHz instrumentima u naznačenim rastvaračima. Svi hemijski pomaci su prikazani u ppm iz tetrametilsilana sa rezonancom rastvarača kao unutrašnjim standardom.<1>HNMR spektralni podaci se obično izveštavaju na sledeći način: hemijski pomak, višestrukost (s = singlet, br s = široki singlet, d = dublet, dd = dublet dubleta, t = triplet, q = kvartet, sep = septet, m = multiplet, app = prividno), konstante kuplovanja (Hz), i integracija.

[0297] U primerima gde su<1>H NMR spektri sakupljeni u d6-DMSO, sekvenca za potiskivanje vode je često korišćena. Ova sekvenca efikasno potiskuje signal vode i sve protonske pikove u istom regionu obično između 3.30-3.65 ppm što će uticati na ukupnu integraciju protona.

[0298] Termin HPLC odnosi se na Shimadzu instrument za tečnu hromatografiju visokih performansi sa jednom od sledećih metoda:

HPLC-1: Sunfire C18 kolona (4.6 × 150 mm) 3.5 µm, gradijent od 10 do 100% B:A tokom 12 min, zatim 3 minutno zadržavanje na 100% B.

Mobilna faza A: 0.05% TFA u vodi:CH3CN (95:5)

Mobilna faza B: 0.05% TFA u CH3CN:voda (95:5)

TFA Pufer pH = 2.5; Vreme protoka: 1 mL/ min; Talasna dužina: 254 nm, 220 nm.

HPLC-2: XBridge Fenil (4.6 × 150 mm) 3.5 µm, gradijent od 10 do 100% B:A tokom 12 min, zatim 3 minutno zadržavanje na 100% B.

Mobilna faza A: 0.05% TFA u vodi:CH3CN (95:5)

Mobilna faza B: 0.05% TFA u CH3CN:voda (95:5)

TFA Pufer pH = 2.5; Vreme protoka: 1 mL/ min; Talasna dužina: 254 nm, 220 nm.

HPLC-3: Chiralpak AD-H, 4.6 × 250 mm, 5 µm.

Mobilna faza: 30% EtOH-heptan (1:1) / 70% CO2

Brzina protoka= 40 mL/min, 100 Bara, 35 °C;Talasna dužina: 220 nm

HPLC-4: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, čestice od 1.7 µm;

Mobilna faza A: 5:95 CH3CN:voda sa 10 mM NH4OAc;

Mobilna faza B: 95:5 CH3CN:voda sa 10 mM NH4OAc;

Temperatura: 50 °C; Gradijent: 0-100% B tokom 3 min, zatim 0.75-min zadržavanje na 100% B; Protok: 1.11 mL/min; Detekcija: UV na 220 nm.

HPLC-5: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, čestice 1.7 µm;

Mobilna faza A: 5:95 CH3CN:voda sa 0.1% TFA;

Mobilna faza B: 95:5 CH3CN:voda sa 0.1% TFA;

Temperatura: 50°C; Gradijent: 0-100% B tokom 3 min, zatim 0.75-min zadržavanje na 100%

B; Protok: 1.11 mL/min; Detekcija: UV na 220 nm.

Intermedijer 1 (±)-cis-izopropil 1-fluoro-3-hidroksicikloheksankarboksilat

[0299]

Intermedijer 1A. (±)-etil 1-fluorocikloheks-3-enkarboksilat

[0301] Smeša 20% buta-1,3-diena u toluenu (13.8 mL, 41.1 mmol) i etil 2-fluoroakrilata (3.07 mL, 27.4 mmol) je zagrejana na 120 °C u zatvorenoj epruveti tokom 7 dana, zatim je ohlađena na sobnoj temperaturi i koncentrovana in vacuo. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (80 g SiO2; kontinuirani gradijent od 0% do 10% EtOAc u heksanu tokom 20 min) da se dobije Intermedijer 1A (3.80 g, 22.1 mmol, 80 % prinos) kao bistro ulje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.79 (ddd, J=9.9, 4.7, 2.2 Hz, 1H), 5.64 - 5.58 (m, 1H), 4.26 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.73 - 2.57 (m, 1H), 2.45 - 2.23 (m, 2H), 2.20 - 1.91 (m, 3H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H);<19>F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -162.69 (s, 1F)

Intermedijer 1B. (±)-1-fluorocikloheks-3-en karboksilna kiselina

[0302]

[0303] Smeša Intermedijera 1A (3.80 g, 22.1 mmol) i vod. LiOH (55.2 mL 2.0 M rastvora, 110 mmol) u THF (50 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Reakcija je zakišeljena do pH = 2 pomoću konc. HCl (9.19 mL, 110 mmol), i zatim je ekstrahovana sa EtOAc (3 × 25 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom i koncentrovani in vacuo da se dobije Intermedijer 1B (3.0 g, 20.8 mmol, 94 % prinos) kao svetlo žućkasto ulje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.81 (ddd, J=9.8, 4.6, 2.1 Hz, 1H), 5.66 - 5.58 (m, 1H), 2.76 - 2.59 (m, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 1.92 (m, 3H);<19>F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -163.02 (s, 1F).

Intermedijer 1C. (±)-1-fluoro-4-jodo-6-oksabiciklo[3.2.1]oktan-7-on

[0304]

[0305] Smeši Intermedijera 1B (3.0 g, 20.8 mmol) u vodi (20 mL) je dodat NaHCO3(5.25 g, 62.4 mmol) u porcijama i smeša je mešana sve dok nije postala homogena. Vod. I2rastvor (pripremljen rastvaranjem I2(5.81 g, 22.0 mmol) i KI (20.7 g, 125 mmol) u 20 mL vode) je dodat i reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi u mraku. Voda (100 mL) je zatim dodata i smeša je ekstrahovana sa DCM (3 × 25 mL), oprana sa 10% vod. Na2S2O3(20 mL × 2) i vodom, osušena (MgSO4) i koncentrovana in vacuo. Preostalo sirovo ulje je podvrgnuto hromatografiji (80 g SiO2; kontinuirani gradijent od 0% do 50% EtOAc u heksanu tokom 20 min) da se dobije Intermedijer 1C (3.53 g, 13.1 mmol, 62.8 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.89 (dt, J=6.5, 3.5 Hz, 1H), 4.44 (q, J=4.6 Hz, 1H), 3.08 (dd, J=11.6, 1.9 Hz, 1H), 2.75 (tddd, J=11.3, 6.5, 3.3, 1.1 Hz, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 1H), 2.34 - 2.17 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 1H);<13>C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 172.2, 172.0, 93.6, 91.9, 78.4, 78.3, 39.2, 39.0, 29.7, 29.6, 28.4, 28.2, 20.2;<19>F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -167.97 (s, 1F).

Intermedijer ID. (±)-1-fluoro-6-oksabiciklo[3.2.1]oktan-7-on

[0306]

[0307] Rastvoru intermedijera 1C (350 mg, 1.30 mmol) i AIBN (21 mg, 0.130 mmol) u benzenu (5 mL) dodat je tris(trimetilsilil)silan (0.60 mL, 1.94 mmol) u porcijama tokom 10 min na 60 °C. Reakcija je mešana na 70 °C tokom 2 h, ohlađena do sobne temperature i zatim koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u EtOAc, opran sa zas. vod. NH4Cl, osušen (MgSO4) i koncentrovan u vakuumu. Sirovo ulje je podvrgnuto hromatografiji (12 g SiO2; kontinuirani gradijent od 0% do 30% EtOAc u heksanu tokom 10 min) da se dobije Intermedijer ID (124 mg, 0.860 mmol, 66.4 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<19>F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -167.01 (s, IF);<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.98 - 4.81 (m, 1H), 2.75 (dtdd, J=15.9, 6.8, 3.3, 1.7 Hz, 1H), 2.24 - 1.89 (m, 5H), 1.82 - 1.65 (m, 1H), 1.60 - 1.46 (m, 1H);<13>C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 173.2, 173.0, 93.9, 92.3, 75.6, 75.5, 42.0, 41.9, 31.3, 31.1, 26.7, 17.7, 17.6.

Intermedijer 1

[0308] Acetil hlorid (0.061 mL, 0.860 mmol) je dodat u porcijama izopropanolu (3 mL) na 0 °C i zatim je mešano na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Intermedijer ID (124 mg, 0.860 mmol) je dodat i reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, zatim je koncentrovana u vakuumu. Preostalo sirovo ulje je podvrgnuto hromatografiji (4 g SiO2; kontinuirani gradijent od 0% do 50% EtOAc u heksanu tokom 10 min) da se dobije Intermedijer 1 (140 mg, 0.685 mmol, 80 % prinos) kao bistro ulje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.08 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 3.91 (tt, J=10.9, 4.4 Hz, 1H), 2.68 (br. s.1H), 2.28 (dddt, J=13.5, 9.0, 4.6, 2.1 Hz, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.82 - 1.62 (m, 4H), 1.37 - 1.22 (m, 7H);<19>F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -162.93 (s, IF);<13>C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 170.9, 170.7, 95.7, 94.2, 69.3, 66.1, 40.7, 40.5, 33.9, 31.6, 31.4, 21.5, 19.1.

Primer 1

(1S,3S)-3-((2-Metil-6-(1-metil-5-(((((S)-2-metilbutoksi)karbonil)amino)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksankarboksilna kiselina

[0309]

1A. 3-Bromo-2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)prop-1-in-1-il)piridin

[0310]

[0311] Rastvoru 2,5-dibromo-6-metil-piridina (5 g, 21.11 mmol) i 2-(prop-2-in-1-iloksi) tetrahidro-2H-pirana (4.44 g, 31.7 mmol) u MeCN (42.2 mL) je dodat Et3N (8.83 mL, 63.3 mmol). Rastvor je degasiran pod N2, zatim (Ph3P)2PdCl2(0.74 g, 1.06 mmol) i CuI (0.20 g, 1.06 mmol) su dodati. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 14 h, nakon čega je reakciona smeša filtrirana kroz Celite<®>podlogu i podloga je isprana sa EtOAc (2 X 10 mL). Kombinovani filtrati su koncentrovani u vakuumu i ostatak je podvrgnut hromatografiji (SiO2; kontinuirani gradijent od 0% do 100% EtOAc u heksanima tokom 20 min) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (6.0 g, 20.3 mmol, 96 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.4, 0.4 Hz, 1H), 4.91 (t, J=3.3 Hz, 1H), 4.61 - 4.45 (m, 2H), 3.98 - 3.81 (m, 1H), 3.66 - 3.44 (m, 1H), 1.92 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.52 (m, 2H). LCMS, [M+H]<+>= 298.0.

1B. 3-Bromo-2-metil-6-(1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin

[0312]

[0313] Rastvor Primera 1A (6.0 g, 20.3 mmol) u toluenu (20 mL) i TMSCH2N3(7.85 g, 60.8 mmol) zagrejan je na 90 °C pod Ar tokom 15 h, zatim je ohlađen na sobnoj temperaturi. Isparljive supstance uklonjene su u vakuumu i ostatak je rastvoren u THF (20 mL). Smeši je dodat TBAF (20.3 mL 1 M rastvora u THF, 20.3 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja tokom 10 min, reakcija je kompletna kako je određeno analitičkom HPLC. Isparljive supstance su uklonjene u vakuumu i ostatak je podvrgnut hromatografiji (SiO2; kontinuirani gradijent od 0% do 100% EtOAc u heksanima tokom 20 min) da se dobije jedinjenje iz naslova (2.1 g, 29 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.03 (br. s. 1H), 5.39 - 5.23 (m, 4H), 4.81 - 4.76 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.91 (ddd, J=11.3, 7.9, 3.3 Hz, 1H), 3.65 - 3.48 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.88 - 1.68 (m, 2H), 1.56 (br. s.2H).

1C. 2-Metil-6-(1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-ol

[0314]

[0315] Degasiranom rastvoru (naprskanom sa Ar 3X) iz primera 1B (213 mg, 0.60 mmol), bis(pinakolato)diboronu (230 mg, 0.91 mmol) i KOAc (178 mg, 1.81 mmol) u THF-u je dodat Pd(dppf)Cl2(22 mg, 0.03 mmol). Reakciona smeša je zagrejana u zatvorenoj epruveti na 80 °C tokom 16 h, zatim je ohlađena na sobnoj temperaturi i podeljena između vode i EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 X 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti isprani su slanim rastvorom, osušeni (MgSO4) i koncentrovani u vakuumu. Sirovi proizvod boronata je prenet na sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. Rastvoru sirovog proizvoda, 2-(1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina (241 mg, 0.603 mmol) u EtOAc (2 mL) je dodat H2O2(0.19 mL 30% vodenog rastvora, 6.0 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, zatim je ohlađena do 0 °C i kvenčovana laganim dodavanjem zas. vod. Na2S2O3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 X 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (SiO2ISCO kolona, kontinuirani gradijent od 0% do 100% EtOAc u heksanima tokom 20 min) da se dobije jedinjenje iz naslova (150 mg, 86%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400M Hz, CDCl3) δ 8.27 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.28 (d, J=2.4 Hz, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.90 (s, 1H), 3.63 - 3.48 (m, 1H), 1.72 (s, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 2H). LCMS, [M+H]<+>= 291.2.

1D. Izopropil (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0316]

[0317] Rastvoru iz primera 1C (1.18 g, 4.06 mmol) i (1S, 3R)-izopropil 3-hidroksi cikloheksankarboksilatu (sintetisan u skladu sa procedurom opisanom u US2007/0197788A1, 1.51 g, 8.13 mmol) u toluenu (81 mL) dodat je Bu3P (3.17 mL, 12.2 mmol). Ovoj mešanoj smeši je dodat (E)-diazen-1,2-diilbis(piperidin-1-il-metanon) (3.08 g, 12.2 mmol) u porcijama, i reakciona smeša je zagrevana na 50 °C tokom 120 min, zatim je ohlađena na sobnoj temperaturi. U ovom trenutku LC-MS spektar reakcione smeše pokazao je prisustvo željenog proizvoda. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (SiO2; kontinuirani gradijent od 0% do 100% EtOAc u heksanima tokom 20 min) da se dobije jedinjenje iz naslova (1.2 g, 2.62 mmol, 64.4 % prinos) kao bela pena.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.45 - 5.24 (m, 2H), 5.04 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.83 - 4.64 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.91 (ddd, J=11.2, 7.9, 3.1 Hz, 1H), 3.64 - 3.48 (m, 1H), 2.93 - 2.71 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.23 - 1.45 (m, 14H), 1.26 (dd, J=6.4, 2.0 Hz, 6H).

1E. Izopropil (1S,3S)-3-((6-(5-(hidroksimetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0318]

[0319] Rastvoru iz primera ID (1.7 g, 3.71 mmol) u MeOH (37 mL) dodat je PPTS (0.932 g, 3.71 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 60°C tokom 2 h, zatim je ohlađena na sobnoj temperaturi, razblažena sa vodom i zas vod. NaHCO3, zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 X 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4), koncentrovani u vakuumu i podvrgnuti hromatografiji (SiO2; kontinuirani gradijent od 0% do 100% EtOAc u heksanima tokom 20 min) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela pena (1.36 g, 3.63 mmol, 98 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 1H), 4.96 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.80 - 2.64 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.07 - 1.50 (m, 8H), 1.18 (dd, J=6.4, 2.2 Hz, 6H).

1F. (1S,3S)-Izopropil 3-((6-(5-(bromometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksankarboksilat

[0320]

[0321] Rastvoru iz primera 1E (0.28 g, 0.721 mmol) u DME (7 mL) dodat je PBr3(0.17 mL, 1.80 mmol) na 0 °C. Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, zatim je ohlađena do 0 °C i neutralizovana sa zas. vod. NaHCO3do pH = ~7. Smeša je podeljena između EtOAc (50 mL) i vode (5 mL), i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 × 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (12 g SiO2; kontinuirani gradijent od 0% do 50% EtOAc/heksani tokom 25 min) da se dobije jedinjenje iz naslova (300 mg, 0.665 mmol, 92 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS, [M H]<+>= 451.2.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.26 (d, J=1.4 Hz, 2H), 5.03 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 4.75 - 4.63 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 3H), 1.81 - 1.59 (m, 4H), 1.27 - 1.24 (m, 6H) 1G. (1S,3S)-Izopropil 3-((6-(5-(azidometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksankarboksilat

[0322]

[0323] Rastvoru iz primera 1F (100 mg, 0.222 mmol) u DMF (1.5 mL) je dodat NaN3(36 mg, 0.554 mmol) i reakcija je mešana na 80 °C tokom 1 h, zatim je ohlađena na sobnoj temperaturi. LCMS analiza je pokazala da je reakcija kompletna. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode, i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan u vakuumu da se dobije sirovo jedinjenje iz naslova, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS, [M H]<+>= 414.3.

1H. (1S,3S)-Izopropil 3-((6-(5-(aminometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksankarboksilat

[0324]

[0325] Rastvoru iz primera 1G (92 mg, 0.22 mmol) u THF (1 mL) i H2O (0.3 mL) je dodat Ph3P (58 mg, 0.22 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode, i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (12 g SiO2; 100% EtOAc tokom 10 min i zatim gradijent od 0% do 10% MeOH u CH2Cl2tokom 20 min; brzina protoka= 30 mL/min) da se dobije jedinjenje iz naslova (81 mg, 0.21 mmol, 94 % prinos) kao bež ulje. LCMS, [M H]<+>= 388.3.

Primer 1

[0326] Rastvoru iz primera 1H (8 mg, 0.021 mmol) i (S)-2-metilbutil (4-nitrofenil) karbonata (7 mg, 0.027 mmol) u THF (0.4 mL) dodat je N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (11 µL, 0.062 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, nakon čega su dodati THF (0.8 mL)/H2O (0.4 mL)/MeOH (0.4 mL) i LiOH.H2O (5 mg, 0.105 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je koncentrovana u vakuumu i razblažena sa H2O (5 mL). pH smeše je podešena sa IN vod. HCl do ~5 i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 5 mL). Kombinovani organski ekstrakti isprani su slanim rastvorom (2 mL), osušeni (MgSO4) i koncentrovani u vakuumu. Preostali sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC/MS. Kolona: Waters XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Zaštitna kolona: Waters XBridge C18, 19 × 10 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 MeCN:H2O sa 0.1% TFA; Mobilna faza B: 95:5 MeCN:H2O sa 0.1% TFA; Gradijent: 50-90% B tokom 20 min, zatim zadržavanje tokom 5 minuta na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su koncentrovane u vakuumu centrifugalnom evaporacijom da se dobije jedinjenje iz naslova (6.6 mg, 0.014 mmol, 68 % prinos). LCMS, [M H]<+>= 460.3.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.55 (br. s. 1H), 7.46 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.80 - 4.62 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.04 - 0.93 (m, 11H), 0.83 - 0.72 (m, 6H). hLPA1IC50= 18 nM.

Primer 2

(1S,3S)-3-((2-Metil-6-(1-metil-5-((metil(((S)-2-metilbutoksi)karbonil)amino) metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksankarboksilna kiselina

[0327]

[0328] U smešu jedinjenja iz primera 1 na 0 °C (1.7 mg, 3.70 µmol) u DMF (0.2 mL) pod N2je dodat NaH (0.5 mg 60 % disperzije u mineralnom ulju; 0.011 mmol) i reakcija je mešana tokom 30 min na 0°C. MeI (0.7 µL, 0.011 mmol) je zatim dodat i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h, zatim je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u THF (0.8 mL)/MeOH (0.4 mL)/voda (0.4 mL) i LiOH.H2O (1 mg, 18.5 µmol) je dodat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je koncentrovana u vakuumu i razblažena sa H2O (5 mL). pH smeše je podešen sa IN vod. HCl do ~5 i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 × 5 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (2 mL), osušeni (MgSO4) i koncentrovani u vakuumu. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC/MS: Kolona: Waters XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Zaštitna kolona: Waters XBridge C18, 19 × 10 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 MeCN:H2O sa 0.1% TFA; Mobilna faza B: 95:5 MeCN:H2O sa 0.1% TFA; Gradijent: 50-90% B tokom 20 min, zatim zadržavanje tokom 5 minuta na 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su koncentrovane u vakuumu centrifugalnom evaporacijom da se dobije jedinjenje iz naslova (1 mg, 2.1 µmol, 56.5 % prinos). LCMS, [M H]<+>= 474.0.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.09 (br. s.2H), 4.78 - 4.68 (m, 1H), 4.04 - 3.76 (m, 5H), 2.73 (s, 3H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.98 - 1.02 (m, 11H), 0.82 (br. s.6H). hLPA1IC50= 29 nM.

Primer 3

(1S,3S)-3-((6-(5-(((butoksikarbonil)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina

[0329]

3A. izopropil (1S,3S)-3-((6-(5-(((butoksikarbonil)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0330]

[0331] U rastvor iz primera 1H (10 mg, 0.026 mmol) u EtOAc (0.3 mL) i zas. vod. NaHCO3 (0.3 mL) dodat je n-butil hloroformat (0.017 mL, 0.129 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana preko noći, zatim je koncentrovana u vakuumu. Ovaj sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS, [M+H]<+>= 488.3.

Primer 3

[0332] U rastvor sirovog primera 3A (12.7 mg, 0.026 mmol) u THF (0.8 mL)/H2O (0.400 mL)/MeOH (0.400 mL) dodat je LiOH.H2O (6 mg, 0.13 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je koncentrovana u vakuumu; ostatak je razblažen sa H2O (5 mL), i pH je podešen sa IN vod. HCl do ~5. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 × 5 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (2 mL), osušeni (MgSO4) i koncentrovani u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Phenomenex Luna Axia 5µ C1830 × 100 mm; 10 min gradijent od 85% A: 15% B do 0% A:100% B (A = 90% H2O/10 % ACN 0.1% TFA); (B = 90% ACN/10% H2O 0.1% TFA); detekcija na 220 nm) da se dobije jedinjenje iz naslova (11.3 mg, 0.025 mmol, 98 % prinos). -<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.90 - 4.81 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 4.08 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.03 - 1.76 (m, 6H), 1.73 - 1.55 (m, 3H), 1.42 - 1.31 (m, 2H), 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3H). LCMS, [M H]<+>= 446.3. hLPA1IC50= 14 nM.

Primer 4

(±)-(trans)-3-(4-(5-((((izopentiloksi)karbonil)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-i il)fenoksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina

[0333]

4A. 2-((3-(4-Bromofenil)prop-2-in-1-il)oksi)tetrahidro-2H-piran

[0334]

[0335] Rastvoru 1-bromo-4-jodobenzena (10.0 g, 35.3 mmol) u DMF (50 mL) dodat je TEA (25 mL, 177 mmol), CuI (0.40 g, 2.12 mmol), Pd(Ph3P)4(0.82 g, 0.71 mmol) i 2-(prop-2-in-1-iloksi)tetrahidro-2H-piran (6.44 g, 46.0 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod N2tokom 16 h, zatim je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (120 g SiO2; izokratski heksani/EtOAc = 95:5) da se dobije jedinjenje iz naslova (10.0 g, 33.9 mmol, 96 % prinos) kao bezbojno ulje. LCMS, [M Na]<+>= 319.0.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46 -7.42 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 4.89 (t, J=3.4 Hz, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 2H), 3.89 (ddd, J=11.5, 9.0, 2.9 Hz, 1H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 1.92 - 1.51 (m, 6H).

4B. 4-(4-Bromofenil)-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-1-((trimetilsilil) metil)-1H-1,2,3-triazol

[0336]

[0337] Rastvoru 4A (3.0 g, 10.2 mmol) u toluenu (10 mL) je dodat TMSCH2N3(1.8 mL, 12.2 mmol). Smeša je refluksovana pod Ar tokom 15 h, zatim je ohlađena na sobnoj temperaturi i koncentrovana u vakuumu. Sirovi ostatak je podvrgnut hromatografiji (120 SiO2; kontinuirani gradijent od 0 do 20% EtOAc u heksanu tokom 25 min, zatim je zadržano na 20% EtOAc tokom 20 min) da se dobije jedinjenje iz naslova (667 mg, 1.57 mmol, 15 % prinos) kao bež čvrsta supstanca. LCMS, [M H]<+>= 424.1.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.60 -7.56 (m, 2H), 4.84 (d, J=12.9 Hz, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 3H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 1.88 - 1.51 (m, 6H), 0.23 (s, 9H).

4C. 4-(4-Bromofenil)-1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol

[0338]

[0339] Rastvoru iz primera 4B (660 mg, 1.56 mmol) u THF (10 mL) je dodata H2O (0.06 mL, 3.1 mmol) i reakcija je ohlađena do 0 °C. TBAF (1.87 mL 1.0 M rastvora u THF; 1.87 mmol) je dodat i reakcija je mešana na 0 °C tokom 10 min. Isparljive supstance su uklonjene u vakuumu i sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji (40 g SiO2; kontinuirani gradijent od 100% heksan do 50:50 heksan:EtOAc tokom 30 min, zadržano na 50% heksan:EtOAc tokom 10 min) da se dobije jedinjenje iz naslova (510 mg, 1.49 mmol, 93 % prinos) kao bež ulje. LCMS, [M H]<+>= 352.0.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.66 (m, 2H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 4.87 (d, J=12.9 Hz, 1H), 4.74 - 4.65 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.82 (ddd, J=11.3, 8.1, 3.2 Hz, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 1.88 - 1.50 (m, 6H).

4D. 4-(1-Metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenol

[0340]

[0341] Smeša Pd2(dba)3(44 mg, 0.048 mmol), di-terc-butil(2',4',6'-triizopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (81 mg, 0.191 mmol), KOH (268 mg, 4.77 mmol), i primera 4C (281 mg, 0.80 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) i vode (3 mL) je brzo evakuisana pod vakuumom i napunjena sa Ar (ponovljeno 3X). Smeša je mešana na 85 °C tokom 16 h, zatim je ohlađena na sobnoj temperaturi i pažljivo zakišeljena sa razblaženim vod.1N HCl. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (4 × 5 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i koncentrovani u vakuumu da se dobije sirovi proizvod kao braon čvrsta supstanca. Ovaj materijal je podvrgnut hromatografiji (SiO2; EtOAc/heksani) da se dobije jedinjenje iz naslova (210 mg, 0.726 mmol, 91 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. LCMS, [M H]<+>= 290.1.

4E. (±)-Trans-1,3-Izopropil 3-(4-(1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksankarboksilat (dijastereomerna smeša na tetrahidropiranil etru)

[0342]

[0343] Smeši 4D (0.19 g, 0.64 mmol), (±)-izopropil cis-3-hidroksi cikloheksan-1-karboksilata (0.21 g, 1.15 mmol), Et3N (0.16 mL, 1.15 mmol) i Ph3P (0.30 g, 1.15 mmol) u THF (4 mL) na 0 °C dodat je DIAD (0.22 mL, 1.15 mmol) u kapima. Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Voda (4 mL) je dodata i reakciona smeša je zakišeljena sa 1 N vod. HCl i ekstrahovana sa EtOAc (3 X 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti isprani su slanim rastvorom, osušeni (MgSO4) i koncentrovani u vakuumu. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji (40 g SiO2; kontinuirani gradijent od 0% do 80% EtOAc u heksanima tokom 30 min i na 80% EtOAc/heksani tokom 20 min) da se dobije jedinjenje iz naslova (0.12 g, 0.257 mmol, 40 % prinos) kao bež ulje. LCMS, [M H]<+>= 458.1.

4F. (±)-Trans-1,3-Izopropil 3-(4-(5-(hidroksimetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il) fenoksi)cikloheksankarboksilat

[0344]

[0345] Rastvoru iz primera 4E (115 mg, 0.251 mmol) u MeOH (2.5 mL) je dodat PPTS (6 mg, 0.025 mmol). Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. LCMS je pokazala da je reakcija i dalje nekompletna, tako da je smeša zagrejana na 60 °C tokom sledećih 6 h, zatim je ohlađena na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je podvrgnut hromatografiji (12 g SiO2; kontinuirani gradijent od 80-100% EtOAc u heksanima tokom 10 min) da se dobije jedinjenje iz naslova (84 mg, 90 % prinos) kao braon ulje. LCMS, [M H]<+>= 374.2.

4G. (±)-Trans-1,3-Izopropil 3-(4-(5-(bromometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi)cikloheksankarboksilat

[0346]

[0347] U smešu primera 4F (84 mg, 0.225 mmol) i CBr4(82 mg, 0.247 mmol) u DCM (1.2 mL) na 0°C je dodat u porcijama Ph3P (65 mg, 0.247 mmol). Reakcija je ostavljena da se polako zagreje na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (12 g SiO2; 25 min kontinuirani gradijent od 0% do 70% EtOAc u heksanu; brzina protoka= 30 mL/min). Čiste frakcije su koncentrovane u vakuumu da se dobije jedinjenje iz naslova (66 mg, 0.151 mmol, 67 % prinos) kao bezbojno ulje. LCMS, [M H]<+>= 436.0.

4H. (±)-Trans-1,3-Izopropil 3-(4-(5-(azidometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il) fenoksi)cikloheksankarboksilat

[0348]

[0349] Rastvoru iz primera 4G (65 mg, 0.149 mmol) u DMF (1 mL) je dodat NaN3(24 mg, 0.37 mmol) i reakcija je mešana na 80 °C tokom 1 h, zatim je ohlađena na sobnoj temperaturi. LCMS analiza je ukazala da je reakcija kompletna. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode (5 mL svaka) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 15 min, organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan u vakuumu. Sirovi azidni proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

4I. (±)-Trans-1,3-Izopropil 3-(4-(5-(aminometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenoksi) cikloheksankarboksilat

[0350]

[0351] Rastvoru iz primera 4H (59 mg, 0.149 mmol) u THF (0.6 mL) i H2O (0.2 mL) dodat je Ph3P (39 mg, 0.149 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode (5 mL svaka), i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 15 min, organski sloj je osušen (Na2SO4), i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (8 g SiO2; 100% EtOAc tokom 10 min, zatim kontinuirani gradijent od 0% do 10% MeOH u CH2Cl2tokom 15 min; brzina protoka= 30 mL/min) da se dobije jedinjenje iz naslova (47 mg, 0.126 mmol, 84 % prinos) kao bež ulje. LCMS, [M H]<+>= 373.1

Primer 4

[0352] Rastvor 3-metilbutan-1-ola (6 mg, 0.064 mmol), CDI (11 mg, 0.064 mmol) i LiOH.H2O (3 mg, 0.11 mmol) u toluenu (0.5 mL) je mešan na 60 °C tokom 2 h. Ovoj smeši je dodat primer 41 (8 mg, 0.021 mmol) i reakcija je mešana na 60 °C preko noći, zatim je ohlađena na sobnoj temperaturi. Smeša je podeljena između EtOAc i vode; vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3X), i kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i koncentrovani u vakuumu. U rastvor ovog sirovog proizvoda u THF (0.8 mL) i H2O (0.40 mL) i MeOH (0.40 mL) je dodat LiOH.H2O (7 mg, 0.168 mmol) na sobnoj temperaturi. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je koncentrovan u vakuumu i razblažen sa H2O (5 mL). Smeša je podešena sa vod. IN HCl do pH ~3 i ekstrahovana sa EtOAc (3 × 5 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom (2 mL), osušeni (MgSO4) i koncentrovani u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC/MS: Kolona: Waters XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Zaštitna kolona: Waters XBridge C18, 19 × 10 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 MeCN:H2O sa 0.1% TFA; Mobilna faza B: 95:5 MeCN:H2O sa 0.1% TFA; Gradijent: 50-90% B tokom 20 min, zatim zadržavanje tokom 5 minuta na 100% B; Brzina protoka: 20 mL/min) da se dobije jedinjenje iz naslova (1.4 mg, 3.15 µmol, 15% prinos). LCMS, [M H]<+>= 445.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (br. s. 1H), 7.63 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.72 -4.64 (m, 1H), 4.41 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.06 - 3.94 (m, 5H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 1.98 - 1.34 (m, 11H), 0.86 (d, J=6.1 Hz, 6H). hLPA1IC50= 148 nM.

Primer 5

(1S,3S)-3-((6-(5-(((butoksikarbonil)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina

[0353]

5A. 3-(5-bromopiridin-2-il)prop-2-in-1-ol

[0354]

[0355] U rastvor 3,6-dibromopiridina (25.0 g, 100 mmol)) i prop-2-in-1-ola (8.70 mL, 149 mmol) u MeCN (141 mL) je dodat Et3N (33.2 mL, 240 mmol). Rastvor je degasiran pod Ar (poprskan sa Ar 3X), nakon čega su dodati (Ph3P)2PdCl2(2.96 g, 4.22 mmol) i CuI (0.804 g, 4.22 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi pod Ar tokom 14 h, nakon čega je smeša filtrirana kroz Celite<®>podlogu, koja je isprana sa EtOAc (3 X 50 mL). Kombinovani filtrati su koncentrovani u vakuumu. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (SiO2; kontinuirani gradijent od 0% do 100% EtOAc u heksanima tokom 20 min) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (16.6 g, 74 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H).

5B. (4-(5-bromopiridin-2-il)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol

[0356]

[0357] Degasiranom (poprskanom sa Ar 3X) rastvoru 5A (1.9 g, 8.40 mmol) u dioksanu (42.0 mL) je dodat hloro(pentametilciklopentadienil)bis(trifenilfosfin)rutenijum (II) (0.402 g, 0.504 mmol). Smeša je degasirana pod Ar (3X), nakon čega je dodat TMSCH2N3(1.87 mL, 12.6 mmol). Reakcija je mešana na 50 °C tokom 15 h pod Ar, zatim je ohlađena na sobnoj temperaturi i koncentrovana u vakuumu. Uljani sirovi proizvod je rastvoren u THF (90 mL) i ohlađen do 0 °C. TBAF (5.40 mL od 1.0 M rastvora u THF; 5.40 mmol) je dodat i reakcija je mešana na 0 °C tokom 10 min, nakon čega je dodat čvrst NaHCO3(4 g). Reakciona smeša je mešana tokom 30 min na sobnoj temperaturi i onda filtrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (SiO2; kontinuirani gradijent od 0% do 100% EtOAc u heksanima, 20 min) da se dobije jedinjenje iz naslova (1.30 g, 4.59 mmol, 102 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49 (dd, J=2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=8.5, 0.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.16 (t, J=6.9 Hz, 1H), 4.68 (d, J=6.9 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H).

5C. 5-Bromo-2-(5-(bromometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin

[0358]

[0359] U mešani rastvor Primera 5B (300 mg, 1.15 mmol) u suvom CH2Cl2(8 mL) dodat je PBr3(0.21 mL, 2.23 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na 0°C tokom 45 min. Reakciona smeša je zatim kvenčovana vodom (20 mL), ekstrahovana sa EtOAc (2 × 20 mL) i kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (25 mL), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani u vakuumu da se dobije jedinjenje iz naslova (250 mg, 67%) kao žuta uljasta tečnost. LCMS, [M H]<+>= 329.9.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J= 2.10 Hz, 1H), 8.14 (dd, J= 0.90, 8.56 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 2.40, 5.70 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.13 (s, 3H).

5D. 2-(5-(Azidometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-5-bromopiridin

[0360]

[0361] Rastvoru iz primera 5C (220 mg, 0.66 mmol) u suvom DMF (2.5 mL) dodat je NaN3(86 mg, 1.33 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na 70 °C tokom 16 h, zatim je ohlađen na sobnoj temperaturi i sipan u vodu (25 mL). Precipitirani čvrsti proizvod je filtriran, ispran sa vodom (5 mL) i osušen u vakuumu da se dobije jedinjenje iz naslova (162 mg, 82%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS, [M H]<+>= 296.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (dd, J = 0.8, 2.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 0.8, 8.6 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.11 (s, 3H).

5E. terc-Butil ((4-(5-bromopiridin-2-il)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)karbamat

[0362]

[0363] Rastvoru iz primera 5D (100 mg, 0.34 mmol) u THF (3 mL) pod N2dodat je Ph3P (178 mg, 0.680 mmol) i voda (1 mL) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Ovoj reakcionoj smeši je dodat NaOH (34 mg, 0.85 mmol) što je praćeno sa (Boc)2O (0.10 mL, 0.48 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi narednih 16 h. Reakciona smeša je razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 × 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (25 mL), osušeni (Na2SO4), i koncentrovani u vakuumu da se dobije jedinjenje iz naslova (100 mg, 80%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS, [M H]<+>= 368.2.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.98-5.99 (m, 1H), 4.60 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.21 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).

5F. terc-Butil ((1-metil-4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)karbamat

[0364]

[0365] Rastvoru iz primera 5E (50 mg, 0.136 mmol) u dioksanu (5 mL) dodat je bis(pinakolato)diboron (51.7 mg, 0.204 mmol) i KOAc (27 mg, 0.27 mmol). Reakciona smeša je prečišćena sa N2tokom 5 min, nakon čega je dodat 1,1'-bis(difenil-fosfino)ferocenpaladijum(II) dihlorid DCM kompleks (6 mg, 0.006 mmol). Reakciona smeša je mešana na 90 °C tokom 16 h, zatim je ohlađena na sobnoj temperaturi. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu da se dobije sirovo jedinjenje iz naslova (70 mg) kao braon tečnost. LCMS: [M H]<+>= 416.0. Ovaj sirovi proizvod je korišćen u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.

5G. terc-Butil ((4-(5-hidroksipiridin-2-il)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil) karbamat

[0366]

[0367] U mešani rastvor primera 5F (70 mg, 0.722 mmol), u THF (5 mL) i vode (1.5 mL) dodat je natrijum perborat monohidrat (41 mg, 0.407 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, zatim je razblažena sa vodom (20 mL). Ova smeša je ekstrahovana 1. sa 10% MeOH u CHCl3(2 × 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani u vakuumu. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji (12 g Redisep<®>SiO2kolona, eluiranje sa 3% MeOH u CHCl3) da se dobije jedinjenje iz naslova (40 mg, 96%) kao bledo žuta tečnost. LCMS, [M H]<+>= 306.2. Ovaj sirovi materijal korišćen je bez daljeg prečišćavanja u sledećoj reakciji.

5H. (1S,3S)-Etil 3-((6-(5-(((terc-butoksikarbonil)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksankarboksilat

[0368]

[0369] Rastvoru iz primera 5G (1.80 g, 5.90 mmol) u THF (35 mL) sukcesivno su dodati di-tercbutil azodikarboksilat (4.07 g, 17.7 mmol), Ph3P (4.64 g, 17.7 mmol) i (1S, 3R)-etil 3-hidroksi cikloheksankarboksilat (sintetisano u skladu sa analognom procedurom opisanom u US2007/0197788A1, 1.52 g, 8.84 mmol) pod N2. Reakcioni rastvor je mešan na 60 °C tokom 16 h, zatim je ohlađen na sobnoj temperaturi i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji (24 g SiO2, 40% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje iz naslova (1.9 g, 70%) kao bledo žuta čvrsta supstanca. LCMS, [M H]<+>= 460.1.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 2.4, 6.5 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.58 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H), 4.12 (q, J = 3.0 Hz, 2H), 2.80-2.82 (m, 1H), 2.02-2.05 (m, 1H), 1.84-1.99 (m, 3H), 1.56-1.79 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.26 (t, J = 1.2 Hz, 3H).

5I. (1S,3S)-Etil 3-((6-(5-(aminometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksankarboksilat

[0370]

[0371] U mešani rastvor Primera 5H (1.90 g, 4.13 mmol) u CH2Cl2(50 mL) dodata je HCl u dioksanu (10.3 mL 4 M rastvora, 41.3 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu da se dobije jedinjenje iz naslova (1.25 g, 84%) kao bledo žuta čvrsta supstanca. LCMS, [M H]<+>= 360.0. Ovaj sirovi proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećoj reakciji.

5J Etil (1S,3S)-3-((6-(5-(((butoksikarbonil)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0372]

[0373] U mešani rastvor iz Primera 5I (30 mg, 0.083 mmol) u CH2Cl2(5 mL) pod N2je dodat nbutil hloroformat (78 µL, 0.83 mmol), i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji (12 g SiO2, izokratski 27% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje iz naslova (30 mg, 82%) kao bledo žuta tečnost. LCMS, [M H]<+>= 432.2.

Primer 5

[0374] U mešani rastvor Primera 5J (30 mg, 0.046 mmol) u THF (4 mL) i MeOH (1 mL) je dodat rastvor LiOH.H2O (2 mg, 0.093 mmol) u vodi (1.5 mL) i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena vodom (20 mL) i oprana sa Et2O (20 mL). Vodeni sloj je neutralizovan sa vod.1.5 N HCl (2 mL) i ekstrahovan sa 5% MeOH u CHCl3(25 mL). Organski sloj je ispran slanim rastvorom (25 mL), osušen (Na2SO4) i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom reverznom faznom HPLC (Sunfire C18 (150 × 19) mm; 5 µm; Mobilna faza A: 10 mM vod. NH4OAC(pH: 4.5); Mobilna faza B: MeCN, vreme protoka: 15 mL/min; vreme (min)/%B: 0/20, 25/60; vreme zadržavanja: 15.19 min) da se dobije jedinjenje iz naslova (6 mg, 32 %) kao bela čvrsta supstanca. LCMS, [M H]<+>= 432.0.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (br. s.1 H) 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H), 4.70-4.80 (m, 1 H) 4.58 (s, 3 H) 4.20 (s, 3 H) 4.03 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.77 - 2.88 (m, 1 H) 1.87 - 2.15 (m, 3 H) 1.45 - 1.86 (m, 6 H) 1.23 - 1.44 (m, 2 H) 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3 H). hLPA1IC50= 96 nM.

[0375] Tabela 1 u nastavku navodi dodatne primere koji su napravljeni pomoću iste sintetičke metode koja je ovde opisana.

Tabela 1

Analitički i biološki Pr # Struktura i naziv Metoda

[0376] Tabela 2 u nastavku navodi dodatne primere koji su sintetisani preko intermedijera opisanih na sledeći način.

Intermedijer 2

4-nitrofenil ((1-propilciklopropil)metil) karbonat

[0377]

Intermedijer 2A. terc-butil 1-propilciklopropan-1-karboksilat

[0378]

[0379] U rastvor LDA u THF (40 mL 0.8 M rastvor; 33.2 mmol) na -78°C dodat je terc-butil ciklopropan karboksilat (3.78 g, 26.6 mmol) u kapima tokom 10 min. Rastvor je mešan na -78°C tokom 2 h, nakon čega je 1-bromopropan (4.84 mL, 53.2 mmol) dodavan u kapima tokom 20 min na -78°. Reakcija je ostavljena da se polako zagreje do sobne temperature i mešana je preko noći na sobnoj tempertauri, zatim je kvenčovana sa zasićenim vod. NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc (2x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je destilovan pod sniženim pritiskom (20 torr, BP = 95°C) da se dobije jedinjenje iz naslova (2.99 g, 61 % prinos) kao ulje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.48 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.12 (m, 2H), 0.92 (m, 3H), 0.61 (m, 2H).

Intermedijer 2B. (1-propilciklopropil)metanol

[0380]

[0381] U rastvor Intermedijera 2A (250 mg, 1.36 mmol) u Et2O (5 mL) je dodat LiAlH4(103 mg, 2.71 mmol) u porcijama na sobnoj temperaturi; Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je sekvencijalno tretirana sa vodom (0.1 mL), 15% vod. NaOH (0.1 mL), i vodom (0.3 mL), zatim je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, osušena (MgSO4) i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je destilovan pod smanjenim pritiskom da se dobije blago nečisto jedinjenje iz naslova (186 mg) kao ulje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.44 (br s, 2H), 1.48 - 1.36 (m, 4H), 0.93 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.44 - 0.27 (m, 4H).

Intermedijer 2

[0382] U rastvor Intermedijera 2B na sobnoj temperaturi (155 mg, 1.36 mmol) u CH2Cl2(10 mL) dodat je piridin (0.44 mL, 5.43 mmol) i 4-nitrofenil hloroformat (410 mg, 2.04 mmol). Nakon mešanja tokom 2 h na ST, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je podvrgnut hromatografiji (SiO2; kontinuirani gradijent od 0-25% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje iz naslova Intermedijer 2 (226 mg, 60 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J=9.1 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 1.45 (m, 4H), 0.96 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.58 (m, 2H), 0.51 (m, 2H).

[0383] Sledeći intermedijeri su pripremljeni primenom istog sintetskog niza kao za početni intermedijer 2 počevši iz terc-butil ciklopropankarboksilata ili terc-butil ciklobutankarboksilata i zatim alkilovanjem sa potrebnim alkil jodidom ili bromidom.

Intermedijer 3. (1-metilciklopropil)metil (4-nitrofenil) karbonat

[0384]

[0385]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.28 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J=9.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.22 (s, 3H), 0.60 (m, 2H), 0.47 (m, 2H).

Intermedijer 4. (1-etilciklopropil)metil (4-nitrofenil) karbonat

[0386]

[0387]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J=9.2 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 1.48 (q, J=7.3 Hz, 2H), 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.54 (m, 4H).

Intermedijer 5. (1-etilciklobutil)metil(4-nitrofenil) karbonat

[0388]

[0389]<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J=9.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J=9.4 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 1.99 - 1.83 (m, 6H), 1.63 (q, J=7.4 Hz, 2H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Intermedijer 6. 4-nitrofenil((1-propilciklobutil)metil) karbonat

[0390]

[0391]<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J=9.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J=9.4 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 6H), 1.56 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3H).

Tabela 2

č š

Primer 64. (1S,3S)-3-((6-(5-((terc-butoksikarbonil)amino)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina

[0392]

64A. Metil (1S,3S)-3-((6-(5-formil-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0393]

[0394] U mešani rastvor metil (1S,3S)-3-((6-(5-(hidroksimetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilata (sintetisan analogno odgovarajućem izopropil estru iz Primera 1E; 3.28 g, 9.10 mmol) u CH2Cl2(45.5 ml) dodati su NaHCO3(3.82 g, 45.5 mmol) i Dess-Martin-ov perjodinan (4.63 g, 10.9 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Bela čvrsta supstanca je filtrirana kroz Celite<®>i isprana sa EtOAc. Kombinovani filtrati su isprani zas. vod. NaHCO3, vodom, slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), i koncentrovani u vakuumu. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji (120 g Redisep<®>SiO2kolona; izokratski 60% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bistro, bezbojno ulje (3.10 g, 95 %). LC-MS, [M+H]<+>= 359.1.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.96 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.77 - 4.72 (m, 1H), 4.36 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 3H), 1.80 - 1.59 (m, 4H).

64B. 4-(5-(((1S,3S)-3-(metoksikarbonil)cikloheksil)oksi)-6-metilpiridin-2-il)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-karboksilna kiselina

[0395]

[0396] U smešu 64A (260 mg, 0.725 mmol), NaH2PO4(435 mg, 3.63 mmol), 2-metil-2-butena, (0.617 mL 2.0M rastvor u THF; 5.80 mmol), vode (0.2 mL), i t-BuOH (2 mL) na ST dodat je NaClO2(131 mg, 1.45 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h, zatim je sipana u slani rastvor i ekstrahovana sa EtOAc (x3). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani u vakuumu da se dobije jedinjenje iz naslova. Sirova kiselina je korišćena u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.52 ― 8.19 (m, 1H), 7.67 ― 7.40 (m, 1H), 4.85 ― 4.75 (m, 1H), 4.52 ― 4.40 (m, 3H), 3.78 ― 3.63 (m, 3H), 2.90 ― 2.77 (m, 1H), 2.67 ― 2.53 (m, 3H), 1.99 ― 1.83 (m, 3H), 1.80 ― 1.62 (m, 5H).

64C. Metil (1S,3S)-3-((6-(5-((terc-butoksikarbonil)amino)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0397]

[0398] Smeša 64B (60 mg, 0.160 mmol), difenil fosforil azida (63 µL, 0.288 mmol), 2-metilpropan-2-ola (36 mg, 0.240 mmol), TEA (89 µL, 0.641 mmol) u toluenu (1 mL) je mešana na 80 °C tokom 1h, zatim je ohlađena na sobnoj temperaturi i koncentrovana u vakuumu. LC/MS je pokazala formiranje željenog proizvoda. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji (12 g SiO2; kontinuirani gradijent od 0% do 80% EtOAc u heksanima tokom 30 min i 80% EtOAc/heksani tokom 20 min) da se dobije jedinjenje iz naslova (60 mg, 0.135 mmol, 84 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 ― 7.81 (m, 1H), 7.28 ― 7.15 (m, 1H), 4.84 ― 4.62 (m, 1H), 4.14 ― 4.06 (m, 3H), 3.76 ― 3.67 (m, 3H), 2.92 ― 2.77 (m, 1H), 2.57 ― 2.49 (m, 3H), 2.25 ― 2.09 (m, 1H), 2.05 ― 1.60 (m, 8H), 1.58 ― 1.48 (m, 9H)

Primer 64

[0399] U mešani rastvor 64C (30 mg, 0.067 mmol) u THF (1.5 mL), MeOH (0.100 mL) i vode (0.15 mL) na ST dodat je 2.0 M vod LiOH (0.101 mL, 0.202 mmol). Smeša je mešana na 50 °C tokom 1 h, zatim je ohlađena na sobnoj temperaturi i zakišeljena do pH 2.3 dodavanjem u kapima 1M vod. HCl. Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC ((Sunfire C18 (150 ×19) mm; 5 µm; Mobilna faza A: 10 mM NH4OAc u vodi (pH: 4.5); Mobilna faza B: MeCN, vreme protoka: 15 mL/min; time (min)/%B: 0/20, 25/60; vreme zadržavanja: 15.19 min)) da se dobije jedinjenje iz naslova (15 mg, 0.031 mmol, 46.5 % prinos). LCMS, [M H]<+>= 460.2.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 - 7.85 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 3H), 2.92 - 2.75 (m, 1H), 2.56 - 2.43 (m, 3H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 2.05 - 1.85 (m, 3H), 1.82 - 1.61 (m, 4H), 1.60 - 1.48 (m, 9H). LCMS, [M H]<+>= 446.2. hLPA1IC50= 54 nM.

[0400] Tabela 3 u nastavku navodi dodatne primere. Neki od ovih primera (103 do 107) sintetisani su korišćenjem triazol-etanol intermedijera 7 (prikazano ispod). Specifično, intermedijer alkohol 7 pretvoren je u sledeće primere korišćenjem iste metode i procedure kao što je prikazano na Shemi 1 i kao primer konverzije intermedijera 1E u Primeru 1 pomoću konverzije u 5 koraka.

Intermedijer 7. Metil (1S,3S)-3-((6-(5-(2-hidroksietil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0401]

7A. Metil (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-vinil-1H-1,2,3 -triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0402]

[0403] U suspenziju Ph3PCH3Br (3.77 g, 10.6 mmol) u THF (70 mL) na 0°C dodat je KOtBu (0.947 g, 8.44 mmol), i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 min. Rastvor iz Primera 241A (2.52 g, 7.03 mmol) u THF (10 mL) je dodat reakciji, koja je mešana na 0°C tokom 30 min, a zatim je ostavljena da se zagreje do ST. Reakcija je mešana tokom 1 h na ST, zatim je kvenčovana sa zas. vod. NH4Cl i razblažena sa EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 X 25 mL).

Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), i koncentrovani u vakuumu. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji (220 g Redisep<®>SiO2kolona; kontinuirani gradijent od 0-60% EtOAc u heksanu) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela guma (2.2 g, 88 %). LC-MS, [M+H]<+>= 357.0.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=18.3, 12.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.93 - 5.88 (m, 1H), 5.70 - 5.66 (m, 1H), 4.71 (br s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.84 (tt, J=10.5, 3.9 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.16 (br d, J=13.8 Hz, 1H), 2.02 - 1.87 (m, 3H), 1.87 - 1.71 (m, 1H), 1.71 - 1.54 (m, 3H).

Intermedijer 7

[0404] Rastvoru Intermedijera 7A (1.45 g, 4.07 mmol) u THF na 0 °C (13.6 ml) dodat je u kapima 9-BBN (17.9 mL 0.5 M rastvora u THF; 8.95 mmol). Ledena kupka je uklonjena i reakcija je zagrevana na 65 °C tokom 4 h, zatim je ohlađena do 0 °C. Dodat je rastvor natrijum perborat tetrahidrata (2.50 g, 16.3 mmol) u vodi (10 mL). Reakcija je zagrejana do ST i mešana na ST tokom 18 h; zatim je dodata voda. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti isprani su sa slanim rastvorom, osušeni (MgSO4) i koncentrovani u vakuumu. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji (120 g Redisep<®>SiO2kolona; kontinuirani gradijent od 0-100% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (0.37 g, 24 %). LC-MS, [M+H]<+>= 375.1.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 6.71 - 6.42 (m, 1H), 4.74 - 4.68 (m, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 5H), 3.70 (s, 3H), 3.26 (td, J=5.6, 1.4 Hz, 2H), 2.83 (tt, J=10.3, 3.9 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.14 (dt, J=13.9, 4.3 Hz, 1H), 2.02 - 1.87 (m, 3H), 1.82 - 1.56 (m, 4H).

Tabela 3

Primer 108. (1S,3S)-3-((6-(5-((3-(ciklobutilmetil)-3-metilureido)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksankarboksilna kiselina

[0405]

108A. (ciklobutilmetil)(metil)karbamin hlorid

[0406]

[0407] U rastvor trifosgena na 0° C (269 mg, 0.91 mmol) u CH2Cl2(5 mL) dodat je u kapima rastvor 1-ciklobutil-N-metilmetanamina (150 mg, 1.51 mmol) i piridina (183 µL, 2.27 mmol) u CH2Cl2(3 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do ST tokom 30 min, zatim je kvenčovana pažljivim dodavanjem 0.1N vod. HCl (5 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa CH2Cl2(2 X 5 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i koncentrovani u vakuumu da se dobije jedinjenje iz naslova (239 mg, 1.48 mmol, 98 % prinos) kao žuto ulje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.57 -3.44 (m, 2H), 3.14 - 3.00 (m, 3H), 2.66 (dt, J=15.7, 7.8 Hz, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 2.02 - 1.73 (m, 4H)

108B. (1S,3S)-izopropil 3-((6-(5-((3-(ciklobutilmetil)-3-metilureido)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksankarboksilat

[0408]

[0409] 108A (18 mg, 0.11 mmol) dodat je u rastvor iz primera 1H (28 mg, 0.072 mmol) i TEA (12 µL, 0.087 mmol) u CH2Cl2(1 mL) na 0<0>C, što je praćeno DMAP (1 mg, 7 µmol). Nakon 10 min na 0<0>C, reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na ST i mešana je na ST tokom 2 h, zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji (4 g SiO2; kontinuirani gradijent od 0% do 100% EtOAc/Heksan tokom 10 min) da se dobije jedinjenje iz naslova (35 mg, 0.068 mmol, 94 % prinos) kao bistro ulje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.92 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 5.05 (kvin, J=6.3 Hz, 1H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 4.60 (d, J=6.3 Hz, 2H), 4.28 (s, 3H), 3.24 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.48 (dt, J=15.5, 7.9 Hz, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 2.03 - 1.58 (m, 13H), 1.29 - 1.24 (m, 6H)

Primer 108

[0410] Smeša 108B (32 mg, 0.062 mmol) i vod. 1.0 M NaOH (0.31 mL, 0.31 mmol) u THF (1 mL) mešana je na 45 °C tokom 18 h, zatim je ohlađena na sobnoj temperaturi i zakišeljena do pH = 4 sa TFA i koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Sunfire C1830 x 100 mm kolona; detekcija na 220 nm; brzina protoka= 40 mL/min; kontinuirani gradijent od 30% B do 100% B tokom 10 min 2 min vreme zadržavanja na 100% B, gde A = 90:10:0.1 H2O:MeCN:TFA i B = 90:10:0.1 MeCN:H2O:TFA) da se dobije jedinjenje iz naslova (TFA so; 35 mg, 0.059 mmol, 94 % prinos) kao bistro ulje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.91 (br. s.1H), 4.55 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.34 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.00 - 2.85 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.56 (dt, J=15.2, 7.7 Hz, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 1.62 (m, 14H); [M H]<+>= 471.1; hLPA1IC50= 82 nM.

[0411] Primeri u tabeli 4 u nastavku su sintetisani u skladu sa procedurama opisanim za pripremanje Primera 108.

Tabela 4

1

1 , , , 6 0

δ r , , 3 , , 3 4

Primer 112. (1S,3S)-3-((6-(5-((3-benzilureido)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina, TFA so

[0412]

112A. Metil (1S,3S)-3-((6-(5-((3-benzilureido)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0413]

[0414] U rastvor metil (1S,3S)-3-((6-(5-(aminometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilata (sintetisan analogno odgovarajućem izopropil estru iz Primera 1H, 30 mg, 0.083 mmol) u DCE (1.7 mL) dodat je Et3N (29 µL, 0.21 mmol) što je praćeno CDI (27.1 mg, 0.17 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h, nakon čega je dodat benzilamin (23 µL, 0.21 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 min i zatim je zagrejan na 80°C tokom 30 min, zatim je ohlađen na sobnoj temperaturi. Voda je dodata reakcionoj smeši, koja je neutralizovana do pH 7 sa 1 M vod. HCl, zatim je ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani u vakuumu da se dobije jedinjenje iz naslova (41 mg, 100%) kao bistar, bezbojni ostatak. Materijal je korišćen u sledećom koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS, [M H]<+>= 493.4.

Primer 112

[0415] U rastvor 112A (41 mg, 0.083 mmol) u THF (0.56 mL) dodat je 1.0 M vod. LiOH (0.42 mL, 0.42 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 23 h, zatim je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u 1:1 MeCN:H2O (1.5 mL) i TFA je dodat da se podesi pH do 3. Ovaj materijal je prečišćen preparativnom HPLC (Kolona: Sunfire Prep C18 OBD, 30 × 100 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 10:90 MeCN:H2O sa 0.1% TFA; Mobilna faza B: 90:10 MeCN:H2O sa 0.1% TFA; Gradijent: 10-100% B tokom 10 min, zatim 2-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 40 mL/min) da se dobije jedinjenje iz naslova (10 mg, 20%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS, [M H]<+>= 479.4.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6i D2O) δ 7.90 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.59 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 3H), 4.81 (br s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.91 - 1.74 (m, 3H), 1.68 - 1.44 (m, 4H). hLPA1IC50= 63 nM.

Primer 113. (1S,3S)-3-((6-(5-((3-benzil-1-metilureido)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metil-piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina, TFA so.

[0416]

113A. Metil (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-((metilamino)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0417]

[0418] Na ST u rastvor aldehida Primera 64A (325 mg, 0.91 mmol) u MeOH (3.6 mL) dodat je MeNH2.HCl (92 mg, 1.36 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 min, zatim je dodat NaBH3CN (85 mg, 1.36 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h, zatim je podeljen između EtOAc i 1.0 M vod. K2HPO4. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani u vakuumu da se dobije viskozno žuto ulje. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (SiO2; kontinuirani gradijent od 0-10% MeOH/CH2Cl2) da se dobije jedinjenje iz naslova (180 mg, 53%) kao bistro, bezbojno ulje. LCMS, [M+H]<+>= 374.2.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.84 - 4.79 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 3H), 1.82 -1.61 (m, 4H).

113B. Metil (1S,3S)-3-((6-(5-((3-benzil-1-metilureido)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0419]

[0420] Rastvoru 113A (20 mg, 0.054 mmol) u DCE (1.1 mL) na 0°C dodat je Et3N (52 µL, 0.38 mmol) što je praćeno trifosgenom (24 mg, 0.080 mmol). Reakcija je mešana na 0 °C tokom 30 min; benzilamin (35 µL, 0.32 mmol) je zatim dodat. Reakcija je ostavljena da se zagreje do ST (vremenom je formiran beli talog) i mešan je na ST tokom 1 h. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i 0.5 M vod. HCl. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 1.0 M vod. K2HPO4i slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani u vakuumu da se dobije jedinjenje iz naslova (27 mg, 100%) kao bistro, bledo žuto ulje. Ovaj materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS, [M H]<+>= 507.4.

Primer 113

[0421] U rastvor 113B (27 mg, 0.053 mmol) u THF (0.36 mL) dodat je 1.0 M vod. LiOH (0.27 mL, 0.27 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 18.5 h, zatim je podeljen između vode i EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x) i ovi kombinovani organski ekstrakti su odbačeni. Vodeni sloj je zakišeljen sa IN vod. HCl do pH 5 i zatim ekstrahovan sa EtOAc (3x). Ovi kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani u vakuumu. Prečišćavanje preparativnom HPLC (Kolona: Sunfire Prep C18 OBD, 30 × 100 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 10:90 MeCN:H2O sa 0.1% TFA; Mobilna faza B: 90:10 MeCN:H2O sa 0.1% TFA; Gradijent: 15-100% B tokom 10 min, zatim 2 minuta zadržavanja na 100% B; protok: 40 mL/min) da se dobije jedinjenje iz naslova (8 mg, 25%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS, [M H]<+>= 493.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.13 (m, 4H), 5.13 (s, 2H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 4.27 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.74 (m, 3H), 1.70 - 1.44 (m, 4H). 31 od 32 protona je pronađeno, nedostaje kiselinski proton. hLPA1IC50= 218 nM.

[0422] Primeri u Tabeli 5 u nastavku su sintetisani u skladu sa procedurama opisanim za pripremanje Primera 112 i 113.

Tabela 5

Pr# Struktura i naziv Analitički i biološki podaci Metoda

Pr# Struktura i naziv Analitički i biološki podaci Metoda

Primer 135. (1S,3S)-3-((6-(5-(3-benzilureido)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina, 1TFA.

[0423]

135A. Metil (1S,3S)-3-((6-(5-(3-benzilureido)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat, 1TFA

[0425] U bočicu za mikrotalasnu, koja sadrži suspenziju Primera 64B (30 mg, 0.080 mmol) u toluenu (0.80 mL) je dodat Et3N (67 µL, 0.48 mmol) i (PhO)2PON3(43 µL, 0.20 mmol). Reakcija je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 100 °C tokom 1 h, zatim je ohlađena na sobnoj temperaturi. Benzilamin (22 µL, 0.20 mmol) je dodat i reakcija je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 100 °C tokom 10 min, zatim je ohlađena na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i 1.0 M vod. K2HPO4. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani u vakuumu. Bistar, bezbojan ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (kolona: Sunfire Prep C18 OBD, 30 x 100 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 10:90 MeOH:H2O sa 0.1% TFA; Mobilna faza B: 90:10 MeOH:H2O sa 0.1% TFA; Gradijent: 25-100% B tokom 10 min, zatim 2 minuta zadržavanja na 100% B; protok: 40 mL/min.) da se dobije jedinjenje iz naslova (22 mg, 46 %) kao bistro, bezbojno ulje. LCMS, [M H]<+>= 479.3.

Primer 135

[0426] U rastvor 135A (22 mg, 0.037 mmol) u THF (0.24 mL) dodat je vod. 1.0 M LiOH (0.22 mL, 0.22 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 h, zatim je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u 1:1 MeCN:H2O (1.5 mL); TFA je dodat da se podesi pH do 3. Ovaj materijal je prečišćen preparativnom HPLC (Kolona: Sunfire Prep C18 OBD, 30 × 100 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 10:90 MeCN:H2O sa 0.1% TFA; Mobilna faza B: 90:10 MeCN:H2O sa 0.1% TFA; Gradijent: 10-100% B tokom 10 min, zatim 2 minuta zadržavanja na 100% B; protok: 40 mL/min) da se dobije jedinjenje iz naslova (13 mg, 61%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS, [M H]<+>= 465.3.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.59 - 11.45 (m, 1H), 9.76 -9.66 (m, 1H), 8.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 4.76 - 4.67 (m, 1H), 4.53 (br d, J=5.0 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.63 (m, 4H), 1.63 - 1.52 (m, 1H).27 od 28 protona je pronađeno, nedostaje kiselinski proton. hLPA1IC50= 329 nM. Primer 136. (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(3-((R)-1-feniletil)ureido)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi) cikloheksan-1-karboksilna kiselina, 1TFA

[0427]

[0428] Primer 136 je bio sintetisan u skladu sa procedurama opisanim za pripremanje Primera 135. LCMS, [M H]<+>= 479.1;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.80 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.73 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.51 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 4H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.11 - 1.95 (m, 1H), 1.92 - 1.72 (m, 3H), 1.70 - 1.44 (m, 4H), 1.39 (br d, J=7.0 Hz, 3H); proton karboksilne kiseline nije uočen. hLPA1IC50= 103 nM.

Primer 137. (1S,3S)-3-((6-(5-(((N-(ciklopentilmetil)-N-metilsulfamoil)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina

[0429]

137A. (ciklopentilmetil)(metil)sulfamoil hlorid

[0430]

[0431] U rastvor od 1.0 M sulfuril hlorida u CH2Cl2(514 µL, 0.51 mmol) u CH2Cl2(1 mL) na 0 °C dodata je smeša 1-ciklopentil-N-metilmetanamin-HCl soli (77 mg, 0.51 mmol) i TEA (179 µL, 1.29 mmol) u CH2Cl2(1 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do ST i mešana je na ST tokom 2 h da se dobije sirovo jedinjenje iz naslova, koje je korišćeno u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.

137B. terc-butil (1S,3S)-3-((6-(5-(hidroksimetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0432]

[0433] Smeša (1S,3S)-3-((6-(5-(hidroksimetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metil-piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilne kiseline (od hidrolize IE posredovane sa LiOH; 500 mg, 1.44 mmol) i terc-butil (Z)-N,N'-diizopropilkarbamimidata (867 mg, 4.33 mmol) u terc-butil alkoholu (1 mL)/THF (1 mL) je mešana na ST tokom 18 h. Reakcija je filtrirana; Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Sirovi uljani proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Sunfire C18 30 × 100 mmregenerisana kolona; detekcija na 220 nm; brzina protoka= 40 mL/min; kontinuirani gradijent od 20% B do 100% B tokom 10 min 2 minuta vreme zadržavanja na 100% B, gde A = 90:10 H2O:MeCN i B = 90:10 MeCN:H2O) da se dobije jedinjenje iz naslova (300 mg, 0.745 mmol, 51.6 % prinos) kao bistro ulje. [M H]<+>= 403.2

137C. terc-butil (1S,3S)-3-((6-(5-(aminometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metil-piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0434]

[0435] Smeša 137B (300 mg, 0.75 mmol), DBU (0.23 mL, 1.49 mmol) i (PhO)2PON3(0.24 mL, 1.12 mmol) u THF (5 mL) je mešana na ST preko noći. Ph3P (391 mg, 1.49 mmol) i H2O (1 mL) dodati su, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h, zatim je podeljena između EtOAc i vode. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen (Na2SO4), i koncentrovan u vakuumu. Sirovo ulje je podvrgnuto hromatografiji (24 g SiO2; kontinuirani gradijent od 0-10% EtOAc/Heksan tokom 10 min) da se dobije jedinjenje iz naslova (280 mg, 0.697 mmol, 94 % prinos) kao čisto ulje. [M H]<+>= 402.2

Primer 137

[0436] 137A (21 mg, 0.10 mmol) je dodavan rastvoru 137C (20 mg, 0.050 mmol) i iPr2NEt (0.026 mL, 0.149 mmol) u DCM (1 mL) na 0 °C tokom 5 min. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 h, nakon čega je dodat TFA (0.5 mL). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h, zatim je koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (Sunfire C18 30 × 100 mm-regenerisana kolona; detekcija na 220 nm; brzina protoka= 40 mL/min; kontinuirani gradijent od 30% B do 100% B tokom 10 min 2 minuta vreme zadržavanja na 100% B, gde A = 90:10:0.1 H2O:MeCN:TFA i B = 90:10:0.1 MeCN:H2O:TFA) da se dobije jedinjenje iz naslova (TFA so; 4 mg, 6.0 µmol, 12 % prinos) kao žućkasto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.77 (br d, J=1.3 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.01 (d, J=7.7 Hz, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.15 - 1.49 (m, 16H), 1.24 - 1.15 (m, 2H); LCMS, [M H]<+>= 521.3; hLPA1IC50= 167 nM

[0437] Sledeći primeri u Tabeli 6 su sintetisani u skladu sa procedurama opisanim za pripremanje Primera 136.

Tabela 6

[0438] Sledeći primeri u Tabeli 7 ispod su sintetisani u skladu sa procedurama opisanim za pripremanje Primera 64.

Tabela 7

[0439] Sledeći primeri su sintetisani u skladu sa procedurama opisanim iznad.

Tabela 8

Pr # Struktura i naziv Analitički i biološki podaci Metoda

Pr # Struktura i naziv Analitički i biološki odaci Metoda

Pr # Struktura i naziv Analitički i biološki podaci Metoda

Pr # Struktura i naziv Analitički i biološki podaci Metoda

Intermedijer 8. 4-nitrofenil (4-oksopentil) karbonat

[0440]

[0441] Rastvoru 5-hidroksipentan-2-ona (400 mg, 3.92 mmol) i 4-nitrofenil hloroformata (947 mg, 4.70 mmol) u THF-u (8 mL) na ST je dodat piridin (0.95 mL, 11.8 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 h; čvrste supstance su filtrirane i filtrat je koncentrovan u vakuumu da se dobije sirovi proizvod. Ovaj materijal je podvrgnut hromatografiji (40 g SiO2;kontinuirani gradijent od 0% do 50% EtOAc u heksanima u 12 min, zatim zadržavanje na 50% EtOAc u heksanu tokom 10 min) da se dobije jedinjenje iz naslova (500 mg, 1.871 mmol, 47.8 % prinos) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 - 8.21 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 4.31 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.10 - 1.96 (m, 2H). LC-MS, [M+H]<+>= 268.1.

[0442] Potrebni intermedijeri 4-nitrofenil karbonata za pripremanje sledećih primera su sintetisani iz odgovarajućih alkohola u skladu sa procedurom koja je opisana za pripremanje intermedijera 2.

Intermedijer

Struktura i naziv Analitički podaci

Intermedijer

Struktura i naziv Analitički podaci #

Intermedijer

Struktura i naziv Analitički podaci

Intermedijer

Struktura i naziv Analitički podaci #

[0443] Primeri u sledećoj tabeli su sintetisani u skladu sa procedurama opisanim za pripremanje Primera 1 i 2 upotrebom 4-nitrofenil karbonat intermedijera iznad.

a

Pr Struktura i naziv Analitički i biološki Metoda

Pr Struktura i naziv Analitički i biološki Metoda

Pr Struktura i naziv Analitički i biološki Metoda

a

Primer 206. (1S,3S)-3-((6-(5-(((((4,4-difluoropentil)oksi)karbonil)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina

[0444]

206A. Metil (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((((4-oksopentil)oksi)karbonil)amino) metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0445]

[0446] U rastvor metil (1S,3S)-3-((6-(5-(aminometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilata (sintetisan kao za primer 1H, izuzev što se koristi (1S, 3R)-metil 3-hidroksi cikloheksankarboksilat radije nego izopropil estar; 25 mg, 0.070 mmol) i 4-nitrofenil (4-oksopentil) karbonata (22 mg, 0.083 mmol) u THF-u (0.2 mL) dodat je iPr2NEt (0.036 mL, 0.209 mmol). Smeša je mešana na ST tokom 52 h, zatim je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (12 g SiO2; kontinuirani gradijent od 0% do 100% EtOAc u heksanima tokom 19 min, zadržavanje tokom 5 min) da se dobije jedinjenje iz naslova (31 mg, 0.064 mmol, 91 % prinos) kao bezbojno ulje.

<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.07 (br s, 1H), 4.75 (dq, J= 5.0, 2.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 4.07 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.86 (tt, J= 10.3, 3.9 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.19 ― 1.61 (m, 13H). LCMS, [M+H]<+>= 488.1.

Primer 206

[0447] U rastvor Primera 206A (25 mg, 0.051 mmol) u DCM-u (0.5 mL) dodat je DAST (0.027 mL, 0.205 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na ST tokom 2 h, zatim je kvenčovana vodom (0.5 mL) i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u THF-u (1 mL) i vodi (0.5 mL) i LiOH.H2O (22 mg, 0.51 mmol) je dodat. Reakcija je mešana na ST preko noći, zatim je podešena na pH ~ 5 sa IN vod. HCl i ekstrahovana EtOAc-om (3 × 2 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (MgSO4) i koncentrovani u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen pomoću preparativne LC/MS (Kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 MeCN:H2O sa 0.1% TFA; Mobilna faza B: 95:5 MeCN:H2O sa 0.1% TFA; Gradijent: 10-55% B tokom 19 min, zatim 5-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene putem centrifugalnog isparavanja da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (17.2 mg, 0.027 mmol, 53% prinos; LCMS čistoća = 97%). LCMS [M H]<+>= 496.3;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.77 (d, J= 5.5 Hz, 3H), 4.07 (s, 3H), 3.99 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.70 ― 2.61 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.06 ― 1.47 (m, 15H). hLPA1IC50= 71 nM.

Primer 207. (1S,3S)-3-((6-(5-((((((R)-2,2-difluorociklopropil)metoksi)karbonil) amino) metil) -1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat dietilamonijum so (izomer koji prvi eluira; stereohemija ciklopropil hiralnog centra je proizvoljno dodeljena)

[0448]

Primer 208. (1S,3 S)-3-((6-(5-((((((S)-2,2-difluorociklopropil)metoksi)karbonil) amino) metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat dietilamonijum so (izomer koji drugi eluira; stereohemija ciklopropil hiralnog centra je proizvoljno dodeljena)

[0449]

[0450] Pojedinačni dijastereomeri Primera 180 su razdvojeni pomoću SFC (Kolona: Chiralpak AD-H, 21 × 250 mm, 5 µm; Brzina protoka: 45 mL/min; Temperatura peći: 40 °C; BPR postavka: 150 bar; UV talasna dužina: 255 nm; Mobilna faza: 90% CO2/10% MeOH -0.1% DEA (izokratski); Injekcija: 0.5 mL od ~14 mg/mL u MeOH:MeCN) da se dobiju dva dijastereomera. Hiralna čistoća oba jedinjenja je određeno da je >93% ee pod ovim analitičkim uslovima: Kolona: Chiralpak AD-H, 4.6 × 250 mm, 5 µm (analitička); Brzina protoka: 2 mL/min; Temperatura peći: 40 °C; BPR postavka: 150 bar; UV talasna dužina: 254 nm; Mobilna faza: 10% MeOH - 0.1% DEA / 85% CO2(izokratski). Primer 207. Enantiomer koji prvi eluira: LCMS, [M H]<+>= 480.2. hLPA1IC50= 44 nM. Primer 208. Enantiomer koji drugi eluira: LCMS, [M H]<+>= 480.2. hLPA1IC50= 57 nM.

Primer 209. (±)-Cis-3-((6-(5-((((benziloksi)karbonil)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)-1-fluorocikloheksankarboksilna kiselina

[0451]

209A. (±)-Cis-izopropil 1-fluoro-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi) metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksankarboksilat

[0452]

[0453] U rastvor Primera 1C (0.193 g, 0.634 mmol)) i Intermedijera 1 (0.194 g, 0.951 mmol) u toluenu (18 mL) dodat je F3P (0.317 mL, 1.268 mmol) i (E)-diazen-1,2-diilbis (piperidin-1-ilmetanon) (0.320 g, 1.268 mmol). Reakcija je mešana na 50 °C tokom 5 h, zatim je ohlađena na ST i filtrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Sirovo ulje je podvrgnuto hromatografiji (24 g SiO2; kontinuirani gradijent od 0% do 50% EtOAc u heksanu tokom 10 min) da se dobije jedinjenje iz naslova (0.06 g, 0.122 mmol, 19.29 % prinos) kao bistro ulje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.31 - 5.17 (m, 2H), 5.04 (dt, J=12.4, 6.3 Hz, 1H), 4.72 - 4.66 (m, 1H), 4.64 - 4.57 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.82 (tt, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 2.42 (s, 4H), 2.08 - 1.39 (m, 13H), 1.24 (dd, J=6.2, 2.6 Hz, 6H).

209B. (±)-Cis-izopropil 1-fluoro-3-((6-(5-(hidroksimetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksankarboksilat

[0454]

[0455] Smeša Primera 209A (0.18 g, 0.367 mmol) i p-TsOH (0.021 g, 0.110 mmol) u MeOH-u (10 mL) je mešana na 60 °C tokom 3 h, zatim je ohlađena na ST i NaHCO3(0.031 g, 0.367 mmol) je dodat. Smeša je mešana na ST tokom 1 h, zatim DCM (10 mL) je dodat. Smeša je filtrirana; filtrat je koncentrovan u vakuumu. Sirovo ulje je podvrgnuto hromatografiji (12 g SiO2; kontinuirani gradijent od 0% do 100% EtOAc u heksanu tokom 14 min) da se dobije jedinjenje iz naslova (0.133 g, 0.327 mmol, 89 % prinos) kao bistro ulje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.22 -7.18 (m, 1H), 5.03 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 4.74 (d, J=1.1 Hz, 2H), 4.65 (kvin, J=5.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.12 - 1.76 (m, 6H), 1.52 - 1.41 (m, 1H), 1.23 (dd, J=6.3, 2.8 Hz, 6H);<19>F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -153.01 (s, IF).

209C. (±)-Cis-izopropil 3-((6-(5-((((benziloksi)karbonil)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)-1-fluorocikloheksankarboksilat

[0456]

[0457] Rastvor Primera 209B (33 mg, 0.081 mmol), benzil N-[(terc-butoksi)karbonil] karbamata (30.6 mg, 0.122 mmol), n-Bu3P (0.030 mL, 0.122 mmol), i 1,1'-(azodikarbonil) dipiperidina (31 mg, 0.122 mmol) u toluenu (2 mL) je mešan na 50°C tokom 3 h, zatim je ohlađen na ST. TFA (1 mL) je dodan i reakcija je mešana na ST tokom 1 h, zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirovo ulje je prečišćeno pomoću preparativne HPLC (Sunfire C1830 × 100 mm kolona; detekcija na 220 nm; Brzina protoka = 40 mL/min; kontinuirani gradijent od 20% B do 100% B tokom 10 min 2 min vreme zadržavanja pri 100% B, gde A = 90:10:0.1 H2O:MeCN:TFA i B = 90:10:0.1 MeCN:H2O:TFA) da se dobije jedinjenje iz naslova (40 mg, 0.074 mmol, 91 % prinos) kao bistro ulje. [M H]<+>= 540.3.

Primer 209

[0458] Smeša Primera 209C (40 mg, 0.074 mmol) i 2.0 M vod. LiOH (1.86 mL, 3.71 mmol) u THF-u (3 mL) je mešana na ST tokom 3 h. Proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC (Sunfire C1830 × 100 mm kolona; detekcija na 220 nm; Brzina protoka = 40 mL/min; kontinuirani gradijent od 20% B do 100% B tokom 10 min 2 min vreme zadržavanja pri 100% B, gde A = 90:10:0.1 H2O:MeCN:TFA i B = 90:10:0.1 MeCN:H2O:TFA) da se dobije jedinjenje iz naslova (37.1 mg, 0.058 mmol, 79 % prinos) kao bistro ulje. [M H]<+>= 498.2;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.93 (br. s.1H), 4.59 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.45 - 2.29 (m, 1H), 2.25 - 1.87 (m, 7H), 1.68 (br. s.1H);<19>F NMR (377MHz, CDCl3) δ -154.52 (s, 1F). hLPA1IC50= 12 nM.

Primer 210. (1R,3S)-3-((6-(5-((((benziloksi)karbonil)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)-1-fluorocikloheksan-1-karboksilna kiselina

Primer 211. (1S,3R)-3-((6-(5-((((benziloksi)karbonil)amino)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)-1-fluorocikloheksan-1-karboksilna kiselina

[0460]

[0461] Apsolutna stereohemija Primera 210 i 211 nije određena ― stereohemija u prikazanim strukturama je proizvoljno nacrtana. Dva pojedinačna enantiomera Primera 209 (32 mg, 0.064 mmol) su dobijeni pomoću hiralnog SFC razdvajanja: Instrument: Berger MGII-SFC, Kolona: Chiralpak IC, 21 × 250 mm, 5 µm, Mobilna faza: 20%MeOH / 80% CO2, Uslovi protoka: 45 mL/min, 150 Bar, 40°C; Talasna dužina detektora: 254 nm, Injekcije: 0.5 mL rastvora od 8 mg/mL u MeOH:MeCN (1:1).

[0462] Primer 210 ― Enantiomer koji prvi eluira (8.4 mg, 0.017 mmol, 25.7 % prinos); [M H]<+>= 498.1;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (br. s.1H), 7.32 (br. s.6H), 5.08 (br. s.2H), 4.92 - 4.50 (m, 3H), 4.21 (br. s.2H), 2.52 (br. s.4H), 2.32 - 1.27 (m, 8H);<19>F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -149.29 (s, IF); hLPA1IC50= 5 nM.

[0463] Primer 211 ― Enantiomer koji drugi eluira (11 mg, 0.022 mmol, 33.7 % prinos); [M H]<+>= 498.1;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (br. s.1H), 7.32 (br. s.6H), 5.08 (br. s.2H), 4.92 - 4.50 (m, 3H), 4.21 (br. s.2H), 2.52 (br. s.4H), 2.32 - 1.27 (m, 8H);<19>F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -150.17 (s, IF); hLPA1IC50= 192 nM.

Intermedijer 40. 2,5-dibromo-3-fluoro-6-metilpiridin

[0464]

Intermedijer 40A. 3-fluoro-6-metilpiridin-2-amin

[0465]

[0466] U rastvor 2-bromo-3-fluoro-6-metilpiridina (5.0 g, 26.3 mmol) u etilen glikolu (50 mL) i vod. 28% NH4OH (63 mL; 450 mmol) dodati su Cu2O (0.19 g, 1.32 mmol), K2CO3(0.73 g, 5.26 mmol), i N1, N1-dimetiletan-1,2-diamin (0.29 mL, 2.63 mmol). Reakciona smeša je pročišćena sa N2, zatim je zagrevana na 80°C preko noći u zatvorenoj epruveti, nakon čega je ohlađena na ST i ekstrahovana sa CH2Cl2(3x). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4), i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (SiO2; kontinuirani gradijent od 0-100% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje iz naslova (2.81 g, 85 % prinos).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.11 (dd, J=10.6, 8.1 Hz, 1H), 6.47 (dd, J=8.0, 3.0 Hz, 1H), 4.55 (br s, 2H), 2.38 (s, 3H).

Intermedijer 40B. 5-bromo-3-fluoro-6-metilpiridin-2-amin

[0467]

[0468] U rastvor na 0°C, Intermedijera 34A (3.91 g, 31.0 mmol) u CH3CN-u (100 mL) dodat je u delovima NBS (5.52 g, 31.0 mmol) uz održavanje reakcione temperature na ≤5°C. Reakciona smeša je mešana na ST tokom 30 min, zatim je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (SiO2; izokratski 30% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje iz naslova (6.14 g, 97 % prinos).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.59 (br s, 2H), 2.48 (d, J=1.1 Hz, 3H).

Intermedijer 40

[0469] U rastvor na 0°C, vod.48% HBr-a (23.7 mL, 210 mmol, 48%) polako je dodat u delovima Intermedijer 34B (6.14g, 29.9 mmol). Br2(3.09 mL, 59.9 mmol) je dodat u kapima uz održavanje reakcione temperature na ≤5°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 min, nakon čega je rastvor NaNO2(5.17 g, 74.9 mmol) u vodi (10 mL) dodat u kapima uz održavanje reakcione temperature na ≤5°C. Reakciona smeša je mešana tokom 30 min na 0°C, zatim je sipana u ledenu vodu, bazifikovana sa 50% vod. NaOH-om i ekstrahovana sa EtOAc-om (2x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vod. 10% Na2S2O3, slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je podvrgnut hromatografiji (SiO2; kontinuirani gradijent od 0-25% EtOAc u heksanima) da se dobije jedinjenje iz naslova (3.90g, 48 % prinos).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J=6.6 Hz, 1H), 2.64 (d, J=1.4 Hz, 3H).

Intermedijer 41. Izopropil (1S,3S)-3-((6-(5-(aminometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-5-fluoro-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0471] Intermedijer 41 je pripremljen primenom istog sintetskog niza koji je korišćen za pripremu Primera 1E izuzev što je Intermedijer 40 korišćen umesto 2,5-dibromo-6-metil-piridina koji je korišćen za sintezu Primera 1A. LCMS, [M+H]<+>= 407.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (d, J=11.9 Hz, 1H), 5.05 (kvin, J=12.5 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.66 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.77 (m, 1H), 2.50 (d, J=1.1 Hz, 3H), 2.07 - 2.02 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.81 - 1.62 (m, 4H), 1.27 (dd, J=6.2, 3.7 Hz, 6H).

Intermedijer 42. 4-(3-fluoro-5-(((1S,3S)-3-(izopropoksikarbonil)cikloheksil)oksi)-6-metilpiridin-2-il)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-karboksilna kiselina

[0472]

[0473] Intermedijer 42 je pripremljen primenom istog sintetskog niza koji je korišćen za pripremu Primera 64B. Intermedijer 40 je korišćen umesto 2,5-dibromo-6-metilpiridina u sintetskom nizu.

[0474] Primeri u narednoj tabeli su sintetisani koristeći uopštene procedure opisane za pripremu Primera 1 i 64 i primenom intermedijera 41 i 42; ili Primera 137.

Primer 234. (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-((2-metil-2-fenoksipropanamido)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina

[0475]

[0476] U rastvor 2-metil-2-fenoksipropanske kiseline (4.2 mg, 0.023 mmol) u DCM-u (0.3 mL) dodat je 1-hloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amin (3 µL, 0.023 mmol). Smeša je mešana na ST tokom 10 min, zatim je koncentrovana u vakuumu. U ostatak je dodat THF (0.3 mL), Primer 1H (6 mg, 0.015 mmol) i iPr2NEt (5 µL, 0.03 mmol). Reakcija je mešana na ST tokom 1 h, nakon čega su dodati MeOH (0.2 mL), THF/voda (0.5 mL svako) i LiOH.H2O (4 mg, 0.1 mmol).

Reakciona smeša je mešana na ST preko noći; pH je podešeno na ~ 5 sa IN vod. HCl. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc-om (3 × 2 mL). Kombinovane organske frakcije su osušene (MgSO4) i koncentrovane u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC/MS (kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 MeCN:H2O sa 0.1% TFA; Mobilna faza B: 95:5 MeCN:H2O sa 0.1% TFA; Gradijent: 21-61% B tokom 20 min, zatim 4-min zadržavanje pri 100% B; Protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene centrifugalnim isparavanjem.

[0477] Materijal je dalje prečišćen primenom preparativne LC/MS (kolona: XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 MeCN:H2O sa 10-mM vod. NH4OAc; Mobilna faza B: 95:5 MeCN:H2O sa 10-mM vod. NH4OAc; Gradijent: 16-56% B tokom 25 min, zatim 5-min zadržavanje pri 100% B; Protok: 20 mL/min). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i osušene centrifugalnim isparavanjem da se dobije jedinjenje iz naslova (3.9 mg; 47% prinos; čistoća pomoću LCMS = 95%). LCMS, [M H]<+>= 508.2;<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 6.86 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.73 ― 4.66 (m, 3H), 4.10 (s, 3H), 2.49 ― 2.43 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.91 - 1.46 (m, 8H), 1.36 (s, 3H), 1.35 (s, 3H). hLPA1IC50= 392 nM.

Primer 235. (1S,3S)-3-((6-(5-((2-ciklopentilacetamido)metil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksankarboksilna kiselina

[0478]

235A. (1S,3S)-etil 3-((6-(5-(aminometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksankarboksilat

[0480] U rastvor na ST (1S,3S)-etil 3-((6-(5-(aminometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan karboksilata (20 mg, 0.054 mmol; pripremljen na isti način kao Intermedijer 1H) i Et3N (7.5 µL, 0.054 mmol) u DCM-u (3 mL) pod N2dodat je 2-ciklopentilacetil hlorid (9.4 mg, 0.064 mmol). Reakcija je mešana na ST tokom 2 h, zatim je koncentrovana u vakuumu. Sirovo jedinjenje iz naslova je primenjeno u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.

Primer 235

[0481] U rastvor 235A (20 mg, 0.041 mmol) u THF/MeOH (1.5 mL svaki) je dodat LiOH.H2O (3 mg, 0.124 mmol) u vodi (1.5 mL). Reakcija je mešana tokom 14 h na ST, zatim je razblažena vodom (20 mL), oprana Et2O-om (10 mL) i neutralizovana sa 1.5 N vod. HCl (1.5 mL). Smeša je mešana sa 5% MeOH u CHCl3-u (20 mL) tokom 2 min. Organska faza je oprana slanim rastvorom, osušena (Na2SO4) i koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC (kolona: Ascentis Express C18 (50 × 2.1 mm), 2.7 µm; Mobilna faza A: 5:95 MeCN:voda sa 10 mM vod. NH4OAc; Mobilna faza B: 95:5 MeCN:voda sa 10 mM vod. NH4OAc; Temperatura: 50 °C; Gradijent:0-100% B tokom 3 min; Protok: 1.1 mL/min) da se dobije jedinjenje iz naslova (8.7 mg, 0.019 mmol, 46.2 % prinos) kao bistro ulje. [M H]<+>= 456.2;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.84 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.74-4.78 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 2.71-2.79 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.10-2.21 (m, 3H), 1.91-1.97 (m, 3H), 1.49-1.78 (m, 11H), 1.07-1.12 (m, 2H); hLPA1IC50= 105 nM

[0482] Primeri u narednoj tabeli su sintetisani prema procedurama opisanim za sintezu Primera 235.

Primer 238. (1S,3S)-3-((2-metil-6-(1-metil-5-(2-(2-fenilacetamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilna kiselina

[0483]

238A. Metil (1S,3S)-3-((6-(5-(hidroksimetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0484]

[0485] Jedinjenje iz naslova je sintetisano primenom istih procedura kao za pripremu Intermedijera IE, izuzev što je primenjen (1S, 3R)-metil 3-hidroksicikloheksan karboksilat.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.72 (dp, J = 5.1, 2.7 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.82 (tt, J= 10.2, 3.9 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.19 ― 1.54 (m, 8H). LC-MS, [M+H]<+>= 361.2.

238B. Metil (1S,3S)-3-((6-(5-(bromometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0486]

[0487] U rastvor na 0°C 238A (1.0 g, 2.77 mmol) u DCM-u (25 mL) dodat je PBr3(0.26 mL, 2.8 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1h, zatim je neutralizovana sporim dodavanjem zasićenog vod. NaHCO3; Smeša je ekstrahovana sa EtOAc-om (3 × 25 mL). Kombinovani organski ekstrakti su oprani sa vodom i slanim rastvorom (15 mL svaki), osušeni (MgSO4) i koncentrovani u vakuumu. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji (SiO2; kontinuirani gradijent od 0% do 100% EtOAc u heksanima tokom 20 min) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela pena (1.10 g, 2.6 mmol, 92% prinos), MS (ESI) m/z: 425.1 (M+2+H)<+>.

238C. Metil (1S,3S)-3-((6-(5-(cijanometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0488]

[0489] U rastvor 238B (1.10 g, 2.60 mmol) u MeCN-u (10 mL) dodat je NaCN (0.127 g, 2.60 mmol) u DMSO (10 mL) u delovima. Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 min, zatim je podeljena između EtOAc i vode. Vodena faza je ekstrahovana EtOAc-om (3 × 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani u vakuumu. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji (SiO2; kontinuirani gradijent od 0% do 100% EtOAc u heksanima tokom 20 min) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.864g, 2.34 mmol, 90% prinos). MS(+) MS = 370.2<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 - 7.77 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.79 - 4.55 (m, 3H), 4.20 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.06 - 2.72 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.25 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.59 (m, 7H)

238D. Metil (1S,3S)-3-((6-(5-(2-aminoetil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oksi)cikloheksan-1-karboksilat

[0490]

[0491] U rastvor na 0°C 238C (155 mg, 0.42 mmol) u MeOH-u (5 mL) dodat je NiCl2.6H2O (10 mg, 0.042 mmol) i NaBH4(32 mg, 0.84 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 1h; dodata je voda i smeša je ekstrahovana EtOAc-om (3 × 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC/MS: kolona: Waters XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5µm; Pretkolona: Waters XBridge C18, 19 × 10 mm, čestice od 5µm; Mobilna faza A: 5:95 MeCN:H2O sa 0.1% TFA; Mobilna faza B: 95:5 MeCN:H2O sa 0.1% TFA; Gradijent: 50-90% B tokom 20 min, zatim 5-min zadržavanje pri 100% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i koncentrovane u vakuumu centrifugalnim isparavanjem da se dobije jedinjenje iz naslova. (130 mg; 0.35 mmol, 83% prinos)<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (br s, 1H), 8.63 (br s, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 1H), 7.62 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.79 (br s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.37 (br d, J=5.1 Hz, 4H), 2.84 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.82 -1.56 (m, 4H)

Primer 238

[0492] U rastvor 238D (8 mg, 0.021 mmol) u THF/zasić vod. NaHCO3(1 mL svaki) je dodat 2-fenilacetil hlorid (3.3 mg, 0.021 mmol). Reakciona smeša je mešana na ST tokom 1h, zatim EtOAc (2 mL) je dodat. Vodeni sloj je ekstrahovan EtOAc-om (2 × 1 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni (MgSO4) i koncentrovani u vakuumu da se dobije sirovi 2-fenil acetamidni estar (LCMS [M H]<+>= 492.3), koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Sirovi proizvod je rastvoren u THF-u (1 mL) i 2M vod. LiOH (60 µL, 0.12 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na ST tokom 18 h, zatim je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u H2O (1 mL); pH je podešen sa IN vod. HCl na ~3 i smeša je ekstrahovana EtOAc-om (2 × 1 mL). Kombinovani organski ekstrakti su oprani slanim rastvorom (1 mL), osušeni (MgSO4) i koncentrovani u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom LC/MS: kolona: Waters XBridge C18, 19 × 200 mm, čestice od 5 µm; pretkolona: Waters XBridge C18, 19 × 10 mm, čestice od 5 µm; Mobilna faza A: 5:95 MeCN:H2O sa 0.1% TFA; Mobilna faza B: 95:5 MeCN:H2O sa 0.1% TFA; Gradijent: 50-90% B tokom 20 min, zatim 5-min zadržavanje na 100% B; protok: 20 mL/min. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i koncentrovane u vakuumu centrifugalnim isparavanjem da se dobije jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje. (6.9 mg, 0.012 mmol, 54.1 % prinos). LCMS, [M H]<+>= 478.1;<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 8.10 (br s, 1H), 7.82 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.46 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.13-7.22 (m, 3H), 4.74 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.21-3.65 (m, 2H), 2.60 (br s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.97 (br d, J=13.5 Hz, 1H), 1.75-1.92 (m, 4H), 1.60-1.71 (m, 2H), 1.49-1.60 (m, 2H); hLPA1IC50= 138 nM.

[0493] Primeri u narednoj tabeli su sintetisani prema procedurama opisanim za pripremu Primera 238.

[0494] Ostala svojstva pronalaska treba da postanu očigledna tokom prethodnih opisa tehničkih rešenja koja su uzeta kao primer koja su data za ilustraciju pronalaska i nisu namenjena da ga ograniče. Ovaj pronalazak obuhvata sve kombinacije poželjnih aspekata pronalaska zabeleženih ovde. Razume se da bilo koje i sva tehnička rešenja predmetnog pronalaska mogu biti uzeta u konjukciji sa bilo kojim drugim tehničkim rešenjem ili tehničkim rešenjima da se opišu dodatna tehnička rešenja. Takođe se razume da svaki zaseban element tehničkih rešenja je svoje sopstveno nezavisno tehničko rešenje. Pored toga, bilo koji element tehničkog rešenja je namenjen za kombinovanje sa bilo kojim i svim drugim elementima iz bilo kog tehničkog rešenja da se opiše dodatno tehničko rešenje

Claims (38)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje prema formuli (I):

   ili stereoizomer, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat istog, pri čemu: X<1>, X<2>, X<3>, i X<4>su svako nezavisno CR<6>ili N; pod uslovom da ne više od dva od X<1>, X<2>, X<3>, ili X<4>su N; jedno od Q<1>, Q<2>, i Q<3>je NR<5>, a druga dva su N; i isprekidani krug označava opcione veze koje formiraju aromatični prsten; Y<1>je O ili NR<3>; Y<2>je

   Y<3>je O ili NR<4a>; pod uslovom da (1) Y<1>i Y<3>nisu oba O, i (2) kada Y<2>je C(O), Y<1>nije O; L je kovalentna veza ili C1-4alkilen supstituisan sa 0 do 4 R<7>; R<1>je (-CH2)aR<9>; a je ceo broj 0 ili 1; R<2>je svako nezavisno halo, cijano, hidroksil, amino, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C4- 6heterociklil, alkilamino, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksi, alkoksialkil, haloalkoksialkil, ili haloalkoksi; n je ceo broj 0, 1, ili 2; R<3>i R<4a>su svako nezavisno vodonik, C1-6alkil, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, alkoksi, ili haloalkoksi; R<4>je C1-10alkil, C1-10deuterisani alkil, C1-10haloalkil, C1-10alkenil, C3-8cikloalkil, 6 do 10-člani aril, 3 do 8-člani heterociklil, -(C1-6alkilen)-(C3-8cikloalkil), -(C1-6alkilen)-(6 do 10-člani aril), -(C1-6alkilen)-(3 do 8-člani heterociklil), ili -(C1-6alkilen)-(5 do 6-člani heteroaril); pri čemu svaki od alkila, alkenila, cikloalkila, arila, heterociklila, i heteroarila, samostalno ili kao deo drugog segmenta, je nezavisno supstituisan sa 0 do 3 R<8>; ili alternativno, R<3>i R<4>uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 4-do 9-člani heterociklični prstenasti segment koji je supstituisan sa 0 do 3 R<8>; R<5>je vodonik, C1-6alkil, alkilamino, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, alkoksi, ili haloalkoksi; R<6>je vodonik, halo, cijano, hidroksil, amino, C1-6alkil, alkilamino, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, alkoksi, ili haloalkoksi; R<7>je halo, okso, cijano, hidroksil, amino, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C4-6heterociklil, alkilamino, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, alkoksi, ili haloalkoksi; R<8>su svako nezavisno deuterijum, halo, hidroksil, amino, cijano, C1-6alkil, C1-6deuterisani alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, alkilamino, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, alkoksi, haloalkoksi, fenil, ili 5 do 6 člani heteroaril; ili alternativno, dva R<8>, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 3 do 6-člani karbociklični prsten ili 3 do 6-člani heterociklični prsten od kojih je svaki nezavisno supstituisan sa 0 do 3 R<12>; R<9>je odabrano od -CN, ―C(O)OR<10>, ―C(O)NR<11a>R<11b>,

   R<e>je C1-6alkil, C3-6cikloalkil, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksialkil, ili haloalkoksialkil; R<10>je vodonik ili C1-10alkil; R<11a>i R<11b>su svako nezavisno vodonik, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C4-6heterociklil, alkilamino, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, alkoksi, ili haloalkoksi; i R<12>je halo, cijano, hidroksil, amino, C1-6alkil, alkilamino, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, alkoksi, haloalkoksi, fenil, ili 5 do 6 člani heteroaril.
2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu

   segment je
3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu

   segment je odabran od

   Y<4>je O ili NH.
4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu n je 0 ili 1.
5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, pri čemu R<5>je C1-4alkil.
6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, pri čemu R<1>je CO2H.
7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, pri čemu R<3>i R<4>, uzeti zajedno sa N i O za koje su vezani, formiraju 5 do 7-člani heterociklični prstenasti segment koji je supstituisan sa 1 R<8>; i R<8>je benzil ili fenil.
8. 8. Jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 7, pri čemu R<4>je C1-10alkil, C1-10haloalkil, C3-6cikloalkil, -(C1-4alkilen)-(C3-6cikloalkil), - (C1- 4alkilen)-(C1-6alkoksi), ili -(C1-4alkilen)-fenil; pri čemu svaki od alkila, alkilena, cikloalkila i fenila, samostalno ili kao deo druge grupe, je nezavisno supstituisan sa 0 do 3 R<8>; i R<8>je svako nezavisno halo, hidroksil, amino, cijano, C1-6alkil, alkilamino, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, alkoksi, ili haloalkoksi; ili alternativno, dva R<8>, uzeti zajedno sa atomom (atomima) za koji su vezani, formiraju 3 do 6-člani karbociklični prsten.
9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, koje je predstavljeno formulom (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), ili (IIf):

   ili stereoizomer, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat istog, pri čemu: svako R<7a>je nezavisno vodonik, halo, okso, cijano, hidroksil, amino, C1-6alkil, C3- 6cikloalkil, C4-6heterociklil, alkilamino, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, alkoksi, ili haloalkoksi; f je ceo broj 0, 1, ili 2; R<3>i R<4a>su svako nezavisno vodonik ili C1-4alkil; R<4>je C1-10alkil, C3-8cikloalkil, 6 do 10-člani aril, -(C1-6alkilen)-(C3-8cikloalkil), ili -(C1- 6alkilen)-(6 do 10-člani aril); pri čemu svaki od alkila, alkenila, cikloalkila, arila, heterociklila, i heteroarila, samostalno ili kao deo drugog segmenta, je nezavisno supstituisan sa 0 do 3 R<8>; ili alternativno, R<3>i R<4>, uzeti zajedno sa N i O za koje su vezani, formiraju 4- do 6-člani heterociklični prstenasti segment koji je supstituisan sa 0 do 3 R<8>; n je 0 ili 1; i R<1>, R<2>, R<5>, R<5a>, R<8>; X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, i Z su isti kako je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7.
10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, pri čemu X<1>je CR<6>, gde R<6>je vodonik, C1-4alkil, C1- 4haloalkil, ili C1-4alkoksialkil.
11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9 ili 10, pri čemu X<3>je N.
12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9 ili 10, pri čemu

    segment je odabran od

    R<6a>je svako nezavisno halo, cijano, hidroksil, amino, C1-6alkil, alkilamino, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, alkoksi, ili haloalkoksi; i d je ceo broj 0, 1, ili 2.
13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, pri čemu segment je odabran od

    R<6>je svako nezavisno vodonik, halo, cijano, hidroksil, amino, C1-6alkil, alkilamino, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, alkoksi, ili haloalkoksi.
14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 9 do 13, pri čemu f je 0 ili 1.
15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, koje je predstavljeno formulom (IIIa) ili (IIIb):

    ili stereoizomer, farmaceutski prihvatljiva so ili solvat istog, pri čemu: R<2a>je vodonik, hloro, fluoro, ili C1-4alkil; R<3>je vodonik ili C1-6alkil; i R<1>, R<4>, X<1>, X<2>, X<3>, i X<4>su isti kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14.
16. 16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 15, pri čemu

    segment je odabran od
17. 17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 15 ili 16, pri čemu R<1>je CO2H.
18. 18. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 15 do 17, pri čemu

    segment je odabran od

    R<6>je svako nezavisno vodonik, CH3, CH2CH3, CH2OCH3, CHF2, ili CF3.
19. 19. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 15 do 18, pri čemu R<4>je C3-10alkil, C3-10haloalkil, C3-6cikloalkil, fenil, -(C1-4alkilen)-(C1-3alkoksi), -(C1- 4alkilen)-(C3-6cikloalkil), ili benzil; pri čemu alkil, alkilen, cikloalkil, i benzil su svaki nezavisno supstituisan sa 0 do 3 R<8>; i R<8>je svako nezavisno halo, C1-6alkil, alkilamino, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, alkoksi, ili haloalkoksi; ili alternativno, dva R<8>, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 3 do 6-člani karbociklični prsten.
20. 20. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 15 do 19, pri čemu R<4>je C3-10alkil, C3-10haloalkil, ciklobutil, ciklopentil, -(CH2)1-2-(C1-3alkoksi), -(CHR<8a>)1- 2-ciklopropil, -(CHR<8a>)1-2-ciklobutil, ili ―(CHR<8a>)1-2-fenil; pri čemu su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, i fenil svaki nezavisno supstituisan sa 0 do 3 R<8>; ili alternativno, dva R<8>, uzeti zajedno sa atomom za koji su povezani, formiraju ciklopropil; R<8a>je svako nezavisno vodonik ili metil; i R<8>je svako nezavisno halo ili C1-4alkil.
21. 21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 15, koje je predstavljeno formulom (IV):

    ili stereoizomer, farmaceutski prihvatljiva so ili solvat istog, pri čemu: R<2a>je vodonik, hloro, fluoro, ili C1-4alkil; R<3>je vodonik ili C1-6alkil; R<4>je C1-10alkil, C3-8cikloalkil, 6 do 10-člani aril, -(C1-6alkilen)-(C3-8cikloalkil), ili -(C1-6alkilen)-(6 do 10-člani aril); pri čemu svaki od alkila, alkenila, cikloalkila, arila, heterociklila, i heteroarila, samostalno ili kao deo drugog segmenta, je nezavisno supstituisan sa 0 do 3 R<8>; ili alternativno, R<3>i R<4>, uzeti zajedno sa N i O za koje su vezani, formiraju 4 do 6-člani heterociklični prstenasti segment koji je supstituisan sa 0 do 3 R<8>; R<6>je vodonik, C1-6alkil, alkilamino, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, alkoksi, ili haloalkoksi; R<8>su svako nezavisno deuterijum, halo, hidroksil, amino, cijano, C1-6alkil, C1-6deuterisani alkil (potpuno ili delimično deuterisani), C2-6alkenil, C2-6alkinil, alkilamino, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, alkoksi, haloalkoksi, fenil, ili 5 do 6 člani heteroaril; ili alternativno, dva R<8>, uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 3 do 6-člani karbociklični prsten ili 3 do 6-člani heterociklični prsten od kojih je svaki nezavisno supstituisan sa 0 do 3 R<12>; i R<12>je halo, cijano, hidroksil, amino, C1-6alkil, alkilamino, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksialkil, haloalkoksialkil, alkoksi, haloalkoksi, fenil, ili 5 do 6 člani heteroaril.
22. 22. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 21, pri čemu: R<6>je metil ili etil.
23. 23. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je odabrano od bilo kog od:

    ili stereoizomer, farmaceutski prihvatljiva so ili solvat istog.
24. 24. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje ima strukturu:

    ili stereoizomer, farmaceutski prihvatljiva so ili solvat istog.
25. 25. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje ima strukturu:
26. 26. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje ima strukturu:
27. ili stereoizomer, farmaceutski prihvatljiva so ili solvat istog. 27. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje ima strukturu:
28. 28. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje ima strukturu:
29. ili stereoizomer, farmaceutski prihvatljiva so ili solvat istog. 29. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje ima strukturu:
30. 30. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje ima strukturu:
31. ili stereoizomer, farmaceutski prihvatljiva so ili solvat istog. 31. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje ima strukturu:
32. 32. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje ima strukturu:
33. ili stereoizomer, farmaceutski prihvatljiva so ili solvat istog. 33. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje ima strukturu:
34. 34. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedno ili više jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 33, ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljivu so ili solvat istog; i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
35. 35. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 33, ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat istog, za primenu u terapiji.
36. 36. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 33 ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat istog, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 34, za primenu u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja koje je u vezi sa disregulacijom receptora lizofosfatidne kiseline 1 (LPA1), pri čemu bolest, poremećaj, ili stanje je odabrano od: (A) patološke fibroze, poželjno fibroze pluća, jetre, bubrega, srca, kože, oka ili pankreasa; odbacivanja transplantata; kancera, pri čemu poželjno kancer je mokraćne bešike, krvi, kostiju, mozga, dojke, centralnog nervnog sistema, grlića materice, kolona, endometrijuma, jednjaka, žučne kese, genitalija, genitourinarnog trakta, glave, bubrega, grkljana, jetre, pluća, mišićnog tkiva, vrata, oralne i nazalne sluzokože, jajnika, pankreasa, prostate, kože, slezine, tankog creva, debelog creva, želuca, testisa, ili tireoidee; osteoporoze; ili inflamatornih bolesti; ili (B) idiopatske plućne fibroze (IPF), nealkoholnog steatohepatitisa (NASH), bolesti nealkoholne masne jetre (NAFLD), hronične bolesti bubrega, dijabetične bolesti bubrega, i sistemske skleroze.
37. 37. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 33, ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat istog ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 34 za primenu u lečenju fibroze kod sisara koji imaju potrebu za istim, poželjno pri čemu fibroza je idiopatska plućna fibroza (IPF), nealkoholni steatohepatitis (NASH), hronična bolest bubrega, dijabetična bolest bubrega, i sistemska skleroza.
38. 38. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 33, ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat istog ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 34 za primenu u lečenju plućne fibroze (idiopatske plućne fibroze), astme, hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), renalne fibroze, akutne bubrežne povrede, hronične bolesti bubrega, fibroze jetre (nealkoholnog steatohepatitisa), fibroze kože, fibroze creva, kancera dojke, kancera pankreasa, kancera jajnika, kancera prostate, glioblastoma, kancera kostiju, kancera kolona, kancera creva, kancera glave i vrata, melanoma, multiplog mijeloma, hronične limfocitne leukemije, bola kod kancera, metastaza tumora, odbacivanja transplantata organa, skleroderme, okularne fibroze, makularne degeneracije u vezi sa starošću (AMD), dijabetične retinopatije, kolagenske vaskularne bolesti, ateroskleroze, Raynaud-ovog fenomena, ili neuropatskog bola kod sisara koji ima potrebu za istim. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5