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CN111434653A - 三氮唑类化合物及其制备方法与用途 - Google Patents

三氮唑类化合物及其制备方法与用途 Download PDF

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CN111434653A
CN111434653A CN201910037049.7A CN201910037049A CN111434653A CN 111434653 A CN111434653 A CN 111434653A CN 201910037049 A CN201910037049 A CN 201910037049A CN 111434653 A CN111434653 A CN 111434653A
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CN
China
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alkyl
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CN201910037049.7A
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娄军
陈永凯
彭微
张轶涵
郭晓丹
柳力
刘军华
钱丽娜
王朝东
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Wuhan LL Science and Technology Development Co Ltd
Original Assignee
Wuhan LL Science and Technology Development Co Ltd
Wuhan QR Pharmaceuticals Co Ltd
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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及三氮唑类化合物及其制备方法和用途，本发明的三氮唑类化合物具有优异的LPAR1拮抗活性和选择性，且毒性低、代谢稳定性好。具有良好的药物开发前景。可以用于预防或治疗与LPAR1相关的疾病或病症。而且，本发明部分化合物的IC50值可以低至300nM以下，甚至50nM以下。并且，本发明的化合物都具有较好的安全性，其CC50范围可大于200μM。此外，本发明的化合物在人、大鼠、小鼠中都具有较好的代谢稳定性。这样优异的抑制活性对于它们作为LPAR1抑制剂应用于上述疾病或病症而言是令人非常期待的。此外，本发明化合物的制备方法简单，反应条件温和，产品收率高，适于工业化生产。

Description

三氮唑类化合物及其制备方法与用途
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及三氮唑类化合物及其制备方法与用途。
背景技术
迄今为止，已发现的LPA受体(LPAR)有LPAR1～6这6种。溶血磷脂酸受体1(LPAR1)是介导溶血磷脂酸(LPA)的生长因子样活性的G蛋白偶联受体，其在癌症(特别是乳腺癌和卵巢癌)的发展中起重要作用，LPA1的siRNA沉默或使用LPA1拮抗剂导致骨和软组织中的肿瘤负荷降低；另外，LPA信号传导可以保护个体免受感染诱导的炎症；LPA受体的激动剂可能有效保护患有急性辐射综合症的个体；LPA活性的上调与系统性硬皮病中观察到的纤维化相关。
目前尚无LPAR1抑制途径治疗包括特发性肺纤维化在内的众多病症的药物上市。因此，开发新的可抑制LPAR1活性的化合物对于疾病的治疗具有积极意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中LPAR1拮抗剂不足的缺陷，而提供一种三氮唑类化合物、中间体、其制备方法及应用。本发明的三氮唑类化合物具有高的LPAR1拮抗活性，且具有较好的选择性，毒性较低、代谢稳定性较好。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式(I)所示的三氮唑类化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001946252690000011
其中，R1选自H、无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的下列基团：C1-40烷基、-C6-20芳基-O-C3-20环烷基、C3-20环烷基；优选地，R1选自无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的C1-40烷基，例如甲基；
R2选自CN、NO2、卤素、无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基、卤代C1-40烷基、
Figure BDA0001946252690000012
-C6-20芳基-X-R4、-5-20元杂芳基-X-R4；X选自NH或O，R4选自C1-40烷基、C2-40烯基、C3-20环烷基、C6-20芳基；R5’选自C1-40烷基；R6’选自C1-40烷基；R7’选自C3-20环烷基、C1-40烷基-C6-20芳基；或者，R6’、R7’可以相连与其所连接的N原子一起形成无取代或任选被一个、两个或更多个Re取代的3-20元杂环基；
R3选自H、CN、NO2、卤素、无取代或任选被一个、两个或更多个Rc取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基、卤代C1-40烷基、
Figure BDA0001946252690000013
Figure BDA0001946252690000021
Figure BDA0001946252690000022
-R5-R8、-R5-O-R8、-R5-R8-R9；R5选自C1-40烷基、C2-40烯基、3-20元杂环基、5-20元杂芳基、C6-20芳基；优选地，R5选自C1-40烷基、C2-40烯基、3-20元杂环基、5-20元杂芳基，例如甲基、乙基、乙烯基、
Figure BDA0001946252690000023
Figure BDA0001946252690000024
进一步优选为甲基、乙基；R6选自H、C1-40烷基、C3-20环烷基；优选地，R6选自H、C1-40烷基，例如H、甲基；R7选自C1-40烷基、C1-40烷基-C6-20芳基、C3-20环烷基；例如，R7选自甲基、甲基-苯基、环戊基，进一步优选为甲基、环戊基；R8选自C1-40烷基-C6-20芳基、C2-40烯基-C6-20芳基、C6-20芳基、C3-20环烷基、C1-40烷基、3-20元杂环基、5-20元杂芳基；优选地，R8选自C1-40烷基-C6-20芳基、C2-40烯基-C6-20芳基、C1-40烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、C3-20环烷基，例如甲基-苯基、乙烯基-苯基、甲基、异丙基、
Figure BDA0001946252690000025
苯基、环戊基、环己基，进一步优选为甲基、环戊基；R9选自C1-40烷基-C6-20芳基、C6-20芳基；优选地，R9选自C1-40烷基-C6-20芳基，例如甲基-苯基；或者，R6、R7、R8中的任意两个基团可以相连与其所连接的N原子一起形成无取代或任选被一个、两个或更多个Rd取代的3-20元杂环基；
所述Ra选自卤素、COOH、NH2、OH；优选地，当Ra选自卤素、NH2、OH时，不直接与烷基的C1位相连；
所述Rb、Re相同或不同，彼此独立地选自COOH、CN、NO2、卤素、C1-40烷基、卤代C1-40烷基；优选地，所述Rb、Re相同或不同，彼此独立地选自＝O、COOH、卤代C1-40烷基，所述卤代C1-40烷基例如选自氟代C1-40烷基，如CF3；
所述Rc选自＝O、COOH、CN、NO2、C1-40烷基、卤代C1-40烷基；优选为＝O、COOH、卤代C1-40烷基；所述卤代C1-40烷基例如选自氟代C1-40烷基，例如CF3；
所述Rd选自＝O、COOH、CN、NO2、C1-40烷基、卤代C1-40烷基、卤素、C3-20环烷基。
根据本发明的实施方案，所述R1选自H、无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基、-C6-14芳基-O-C3-14环烷基、C3-14环烷基；优选地，R1选自无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的C1-6烷基，例如甲基；
R2选自CN、NO2、卤素、无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、
Figure BDA0001946252690000026
-C6-14芳基-X-R4、-5-14元杂芳基-X-R4；X选自NH或O，R4选自C1-6烷基、C2-10烯基、C3-14环烷基、C6-14芳基；R5’选自C1-6烷基；R6’选自C1-6烷基；R7’选自C3-14环烷基、C1-6烷基-C6-14芳基；或者，R6’、R7’可以相连与其所连接的N原子一起形成无取代或任选被一个、两个或更多个Re取代的3-10元杂环基；
R3选自H、CN、NO2、卤素、无取代或或任选被一个、两个或更多个Rc取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、
Figure BDA0001946252690000027
Figure BDA0001946252690000031
Figure BDA0001946252690000032
-R5-R8、-R5-O-R8、-R5-R8-R9；R5选自C1-6烷基、C2-10烯基、3-10元杂环基、5-14元杂芳基、C6-14芳基；优选地，R5选自C1-6烷基、C2-10烯基、3-10元杂环基、5-14元杂芳基，例如甲基、乙基、乙烯基、
Figure BDA0001946252690000033
Figure BDA0001946252690000034
进一步优选为甲基、乙基；R6选自H、C1-6烷基、C3-14环烷基；优选地，R6选自H、C1-40烷基，例如H、甲基；R7选自C1-6烷基、C1-6烷基-C6-14芳基、C3-14环烷基；例如，R7选自甲基、甲基-苯基、环戊基，进一步优选为甲基、环戊基；R8选自C1-6烷基-C6-14芳基、C2-10烯基-C6-14芳基、C6-14芳基、C3-14环烷基、C1-6烷基、3-10元杂环基、5-14元杂芳基；优选地，R8选自C1-6烷基-C6-14芳基、C2-10烯基-C6-14芳基、C1-6烷基、3-10元杂环基、C6-14芳基、C3-14环烷基，例如甲基-苯基、乙烯基-苯基、甲基、异丙基、
Figure BDA0001946252690000035
苯基、环戊基、环己基，进一步优选为甲基、环戊基；R9选自C1-6烷基-C6-14芳基、C6-14芳基；优选地，R9选自C1-6烷基-C6-14芳基，例如甲基-苯基；或者，R6、R7、R8中的任意两个基团可以相连与其所连接的N原子一起形成无取代或任选被一个、两个或更多个Rd取代的下列环系：3-10元杂环基；
所述Ra选自卤素、COOH、NH2、OH；优选地，当Ra选自卤素、NH2、OH时，不直接与烷基的C1位相连；
所述Rb、Re相同或不同，彼此独立地选自COOH、CN、NO2、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；优选地，所述Rb、Re相同或不同，彼此独立地选自＝O、COOH、卤代C1-6烷基，所述卤代C1-6烷基例如选自氟代C1-6烷基，例如CF3；
所述Rc选自＝O、COOH、CN、NO2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；优选为＝O、COOH、卤代C1-6烷基；所述卤代C1-6烷基例如选自氟代C1-6烷基，例如CF3；
所述Rd选自＝O、COOH、CN、NO2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、C3-14环烷基。
作为实例，R1选自H、CH3、
Figure BDA0001946252690000036
R2选自如下基团：
Figure BDA0001946252690000037
Figure BDA0001946252690000041
R3选自H或如下基团：
Figure BDA0001946252690000042
Figure BDA0001946252690000051
作为实例，本发明提供下列化合物：
Figure BDA0001946252690000052
Figure BDA0001946252690000061
Figure BDA0001946252690000071
本发明还提供上述式(I)化合物的制备方法，所述制备方法选自以下方案的任意一种：
方案1：化合物1a与化合物2a在碱的存在下进行反应，生成化合物M-1，化合物M-1在酸的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000072
方案2：化合物3a与I2在还原剂的存在下进行反应，生成化合物M-2，化合物M-2与化合物4a在Pd(PPh3)2Cl2的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000081
方案3:化合物5a与H2在催化剂的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000082
方案4：化合物6a与化合物7a在碱的存在下进行反应，生成化合物M-3，化合物M-3在TFA的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000083
方案5：化合物M-4与化合物6-7、化合物6-8A在吡啶、DIPEA的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000084
方案6：化合物M-5与三甲基硅基叠氮甲烷在DMF、加热条件下进行反应，生成化合物M-6；化合物M-6在TBAF的存在下进行反应，生成化合物M-7；化合物M-7在PPTS的存在下进行反应，生成化合物M-8；化合物M-8与化合物6-7、化合物6-8A在吡啶、DIPEA的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000085
方案7：化合物8a与化合物9a在碱、LiBH4的存在下进行反应，生成化合物M-9；化合物M-9与三光气在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000091
方案8：化合物10-1A在还原剂的存在下进行反应，生成化合物M-10；化合物M-10与化合物10-3在吡啶的存在下进行反应，生成化合物M-11；化合物M-11与化合物10-5A在DIPEA的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000092
方案9：化合物10-8A与H2在Pd/C的存在下进行反应，生成化合物M-12；化合物M-12在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000093
方案10：化合物13-1A与2-(丙-2-炔-1-氧基)四氢-2H-吡喃在Pd(PPh3)2Cl2、CuI、Et3N的存在下进行反应，生成化合物M-13；化合物M-13与三甲基硅基叠氮甲烷在甲苯、加热的条件下进行反应，生成化合物M-14；化合物M-14在TBAF的存在下进行反应，生成化合物M-15；化合物M-15在PPTS的存在下进行反应，生成化合物M-16；化合物M-16与化合物6-7、化合物6-8A在吡啶、DIPEA的条件下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000094
方案11：化合物14-1A与甲胺在NaBH3CN的存在下进行反应，生成化合物M-17；化合物M-17与化合物10a在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000101
方案12：化合物15-1与I2在正丁基锂的存在下进行反应，生成化合物M-18；化合物M-18与化合物11a在Pd(OAc)2、PPh3的存在下进行反应，生成化合物M-19；化合物M-19与NBS进行反应，生成化合物M-20；化合物M-20与乙酰胺在NMP中微波加热进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000102
方案13：化合物16-7A与正丁基锂在DMF中进行反应，生成化合物M-21；化合物M-21与NaBH4进行反应，生成化合物M-22；化合物M-22与MsCl在碱的存在下进行反应，生成化合物M-23；化合物M-23与化合物16-3A进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000103
方案14：化合物16-10A与化合物13a在氢化钠的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000111
方案15：化合物1a与化合物18-1A在DIPEA的存在下进行反应，生成化合物M-24；化合物M-24在TFA的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000112
方案16：化合物1-1A与化合物20-1A在碱的存在下进行反应，生成化合物M-25；化合物M-25与TFA进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000113
方案17：化合物16-10A与化合物21-2A在氢化钠的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000114
方案18：化合物16-9A与化合物14a在氢化钠的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000115
方案19：化合物24-1A在DPPA、叔丁醇的存在下进行反应，生成化合物M-26；化合物M-26与化合物16a在氢化钠的存在下进行反应，生成化合物M-27；化合物M-27在酸的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000116
方案20：化合物26-1与化合物1-5在DTAD、PPh3的存在下进行反应，生成化合物M-28；化合物M-28与三甲硅基叠氮甲烷进行反应，随后与TBAF进行反应，生成化合物M-29；化合物M-29在TFA的存在下进行反应，生成化合物M-30；化合物M-30与三光气、化合物18a在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000121
方案21：化合物27-4与化合物1-5在DTAD、PPh3的存在下进行反应，生成化合物M-31；化合物M-31与化合物19a在Pd(PPh3)2Cl2、CuI的存在下进行反应，生成化合物M-32；化合物M-32与三甲硅基叠氮甲烷进行反应，随后与TBAF进行反应，生成化合物M-33和化合物M-34；化合物M-33和化合物M-34在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000122
方案22：化合物28-1A与三光气、化合物20a在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000131
方案23：化合物1-1A与化合物21a在碱的存在下进行反应，生成化合物M-35；化合物M-35在酸的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000132
方案24：化合物2-4A与氯甲酸甲酯在正丁基锂的存在下进行反应，生成化合物M-36；化合物M-36在碱的存在下进行反应，生成化合物M-37；化合物M-37与化合物22a、DPPA在碱的存在下进行反应，生成化合物M-38；化合物M-38与碘甲烷在氢化钠的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000133
其中，R1、R2、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R9具有上文所述定义。
根据本发明的实施方案，所述式(I)化合物的制备方法可以选自如下方案的任一种：
方案1A：化合物1-1A与化合物1-2A在碱的存在下进行反应，生成化合物1-3A，化合物1-3A在酸的存在下进行反应，生成化合物1-4A，化合物1-4A与化合物1-5A在DTAD的存在下进行反应，生成化合物1-6A，化合物1-6A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000141
方案2A:化合物2-4A与I2在还原剂的存在下进行反应，生成化合物2-5A，化合物2-5A与化合物4a在Pd(PPh3)2Cl2的存在下进行反应，生成化合物2-6A，化合物2-6A在酸的存在下进行反应，生成化合物2-7A，化合物2-7A与化合物2-8在DIAD的存在下进行反应，生成化合物2-9A；化合物2-9A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000142
方案3A：化合物2-9A与H2在催化剂的存在下进行反应，生成化合物3-1A，化合物3-1A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000143
方案4A-1：化合物1-1A与化合物7a在碱的存在下进行反应，生成化合物4-2A；化合物4-2A在酸的存在下进行反应，生成化合物4-3A；化合物4-3A与化合物1-5在DTBAD的存在下进行反应，生成化合物4-4A；化合物4-4A在TFA的存在下进行反应，生成化合物4-5A；化合物4-5A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000151
方案4A-2：化合物5-3A与化合物5-4在Cs2CO3的存在下进行反应，生成化合物5-5A；化合物5-5A在TFA的存在下进行反应，生成化合物5-6A；化合物5-6A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000152
方案5A：化合物6-1与叠氮化钠在Cu(AcO)2的存在下进行反应，生成化合物6-2；化合物6-2与2-(丙-2-炔-1-氧基)四氢-2H-吡喃在CuI的存在下进行反应，生成化合物6-3；化合物6-3与化合物6-4A在Cs2CO3的存在下进行反应，生成化合物6-5A；化合物6-5A在PPTS的存在下进行反应，生成化合物6-6A；化合物6-6A与化合物6-7、化合物6-8A在吡啶、DIPEA的存在下进行反应，生成化合物6-9A；化合物6-9A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000153
Figure BDA0001946252690000161
方案6A：化合物7-1与2-(丙-2-炔-1-氧基)四氢-2H-吡喃在Pd(PPh3)2Cl2、CuI、Et3N的存在下进行反应，生成化合物7-2；化合物7-2与化合物7-3在CuI、K2CO3、PPh3的存在下进行反应，生成化合物7-4；化合物7-4与三甲基硅基叠氮甲烷在DMF、加热条件下进行反应，生成化合物7-5；化合物7-5在TBAF的存在下进行反应，生成化合物7-6；化合物7-6在PPTS的存在下进行反应，生成化合物7-7；化合物7-7与化合物6-7、化合物6-8A在吡啶、DIPEA的存在下进行反应，生成化合物7-8A；化合物7-8A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000162
方案7A：化合物1b与化合物9a在碱、LiBH4的存在下进行反应，生成化合物9-1A；化合物9-1A与三光气在碱的存在下进行反应，生成化合物9-2A；化合物9-2A在酸的存在下进行反应，生成化合物9-3A，化合物9-3A与化合物2b在Cs2CO3的存在下进行反应，生成化合物9-4A；化合物9-4A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000163
Figure BDA0001946252690000171
方案8A:化合物10-1a在还原剂的存在下进行反应，生成化合物10-2A；化合物10-2A与化合物10-3在吡啶的存在下进行反应，生成化合物10-4A；化合物10-4A与化合物10-5A在DIPEA的存在下进行反应，生成化合物10-6A；化合物10-6A在酸的存在下进行反应，生成化合物10-7A；化合物10-7A与丙炔酸乙酯在Dabco的存在下进行反应，生成化合物10-8A；化合物10-8A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000172
方案10A：化合物13-1与2-(丙-2-炔-1-氧基)四氢-2H-吡喃在Pd(PPh3)2Cl2、CuI、Et3N的存在下进行反应，生成化合物13-2；化合物13-2与三甲基硅基叠氮甲烷在甲苯、加热的条件下进行反应，生成化合物13-3；化合物13-3在TBAF的存在下进行反应，生成化合物13-4；化合物13-4在PPTS的存在下进行反应，生成化合物13-5；化合物13-5与化合物6-7、化合物6-8A在吡啶、DIPEA的条件下进行反应，生成化合物13-6A；化合物13-6A在Zn、NH4Cl的存在下进行反应，生成化合物13-7A；化合物13-7A与化合物13-8在TMSCl、BH3/THF的存在下进行反应，生成化合物13-9A；化合物13-9A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000173
Figure BDA0001946252690000181
方案11A：化合物14-1B与甲胺在NaBH3CN的存在下进行反应，生成化合物14-2A；化合物14-2A与化合物10a在碱的存在下进行反应，生成化合物14-3A；化合物14-3A在酸的存在下进行反应，生成化合物14-4A；化合物14-4A与化合物2b在Cs2CO3的存在下进行反应，生成化合物14-5A；化合物14-5A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000182
方案12A：化合物15-1a与I2在正丁基锂的存在下进行反应，生成化合物15-2A；化合物15-2A与化合物11a在Pd(OAc)2、PPh3的存在下进行反应，生成化合物15-3A；化合物15-3A与NBS进行反应，生成化合物15-4A；化合物15-4A与乙酰胺在NMP中微波加热进行反应，生成化合物15-5A；化合物15-5A与化合物15-6进行反应，生成化合物15-7A；化合物15-7A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000183
Figure BDA0001946252690000191
方案13A：化合物16-4与MOMBr在NaH的存在下进行反应，生成化合物16-5A；化合物16-5A与三甲基硅乙炔在Pd(PPh3)2Cl2、CuI、Et3N中进行反应，随后在K2CO3、MeOH中进行反应，生成化合物16-6A；化合物16-6A与叠氮化钠进行反应，生成化合物16-7B；化合物16-7B与正丁基锂在DMF中进行反应，生成化合物16-8A；化合物16-8A与NaBH4进行反应，生成化合物16-9A；化合物16-9A与MsCl在碱的存在下进行反应，生成化合物16-10A；化合物16-10A与化合物16-3A在氢化钠的存在下进行反应，生成化合物16-11A；化合物16-11A在酸的存在下进行反应，生成化合物16-12A；化合物16-12A与化合物12a在Cs2CO3的存在下进行反应，生成化合物16-13A；化合物16-13A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000192
方案14A:化合物16-10a与化合物17-1A在氢化钠的存在下进行反应，生成化合物17-2A；化合物17-2A在酸的存在下进行反应，生成化合物17-3A；化合物17-3A与化合物17-4在Cs2CO3的存在下进行反应，生成化合物17-5A；化合物17-5A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000201
方案15A：化合物1-1A与化合物18-1A在DIPEA的存在下进行反应，生成化合物18-2A；化合物18-2A在酸的存在下进行反应，生成化合物18-3A；化合物18-3A与化合物18-4在Cs2CO3的存在下进行反应，生成化合物18-5A；化合物18-5A在TFA的存在下进行反应，生成化合物18-6A；化合物18-6A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000202
方案16A：化合物1-1A与化合物20-1A在碱的存在下进行反应，生成化合物20-2A；化合物20-2A在酸的存在下进行反应，生成化合物20-3A；化合物20-3A与化合物20-4A在DTAD、PPh3的存在下进行反应，生成化合物20-5A；化合物20-5A在TFA的存在下进行反应，生成化合物20-6A；化合物20-6A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000203
Figure BDA0001946252690000211
方案17A：化合物21-1A与化合物21-2A在氢化钠的存在下进行反应，生成化合物21-3A；化合物21-3A在酸的存在下进行反应，生成化合物21-4A；化合物21-4A与化合物21-5在DTAD、PPh3的存在下进行反应，生成化合物21-6A；化合物21-6A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000212
化合物18A：化合物16-9B与化合物14a在氢化钠的存在下进行反应，生成化合物23-1A；化合物23-1A在酸的存在下进行反应，生成化合物23-2A；化合物23-2A与化合物15a在Cs2CO3的存在下进行反应，生成化合物23-3A；化合物23-3A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000213
方案19A：化合物24-1B在DPPA、叔丁醇的存在下进行反应，生成化合物24-2A；化合物24-2A与化合物16a在氢化钠的存在下进行反应，生成化合物24-3A；化合物24-3A在酸的存在下进行反应，生成化合物24-4A；化合物24-4A与化合物17a在DTAD、PPh3的存在下进行反应，生成化合物24-5A；化合物24-5A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000221
方案20A：化合物26-1与化合物1-5在DTAD、PPh3的存在下进行反应，生成化合物26-2；化合物26-2与三甲硅基叠氮甲烷进行反应，随后与TBAF进行反应，生成化合物26-3；化合物26-3在TFA的存在下进行反应，生成化合物26-4；化合物26-4与三光气、化合物18a在碱的存在下进行反应，生成化合物26-5A；化合物26-5A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000222
方案22A：化合物28-1B与三光气、化合物20a在碱的存在下进行反应，生成化合物28-2A；化合物28-2A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000223
方案23A：化合物1-1B与化合物21a在碱的存在下进行反应，生成化合物30-1A；化合物30-1A在酸的存在下进行反应，生成化合物30-2A；化合物30-2A与化合物1-5在DBAD、PPh3的存在下进行反应，生成化合物30-3A；化合物30-3A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000231
方案24A：化合物2-4B与氯甲酸甲酯在正丁基锂的存在下进行反应，生成化合物31-1A；化合物31-1A在碱的存在下进行反应，生成化合物31-2A；化合物31-2A与化合物22a、DPPA在碱的存在下进行反应，生成化合物31-3A；化合物31-3A与碘甲烷在氢化钠的存在下进行反应，生成化合物31-4A；化合物31-4A在酸的存在下进行反应，生成化合物31-5A；化合物31-5A与化合物1-5在DTAD、PPh3的存在下进行反应，生成化合物31-6A；化合物31-6A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001946252690000232
其中，R1、R2、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R9具有上文所述定义。
如果有必要可以使用保护基对上述方案中的反应物或中间体的任意基团进行保护。待反应完成后，再选择合适的方法脱去保护基。
上述方案中的反应物的原料(如化合物1a、化合物1b等)可通过文献报道的方法进行合成，或通过购买获得。起始原料通常是来自商业来源，例如Aldrich或可使用本领域技术人员公知的方法(通过SciFinder、Reaxys联机数据库得到)容易地制备。
本发明的制备方法可根据各情况选择适合的反应条件和原料，可以例如在一步反应中用根据本发明的另一取代基仅替换一个取代基，或可在相同反应步骤中用根据本发明的其他取代基替换多个取代基。
如果各化合物不可经由上述路线得到，则它们可通过衍生其他式(I)所示化合物或通过将所述合成路线常规变化而制备。
本发明所述的如式(I)所示的三氮唑类化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药可通过包括与化学领域公知方法相似的方法合成，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件，特别是根据本文说明进行合成。
本发明中，所述的如式(I)所示的三氮唑类化合物，也可以通过上述方案中制备得到的化合物，采用本领域常规方法，经外周修饰进而得到其它所述的如式(I)所示的三氮唑类化合物。
本发明的反应结束后，可采用常规的后处理方法进行处理。本发明中，处理后若得到所述的如式(I)所示的三氮唑类化合物粗品，可采用制备型HPLC、制备型TLC或重结晶等常规手段分离纯化。
本发明还提供式M-1、M-2、M-3、M-4、M-5、M-6、M-7、M-8、M-9、M-10、M-11、M-12、M-13、M-14、M-15、M-16、M-17、M-18、M-19、M-20、M-21、M-22、M-23、M-24、M-25、M-26、M-27、M-28、M-29、M-30、M-31、M-32、M-33、M-34、M-35、M-36、M-37、M-38所示的化合物：
其中，R1、R2、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R9具有上文所述的定义。
根据本发明的实施例方案，本发明还提供式1-3A、1-4A、1-6A、2-5A、2-6A、2-7A、2-9A、3-1A、4-1A、4-2A、4-3A、4-4A、4-5A、5-5A、5-6A、6-2、6-3、6-5A、6-6A、6-9A、7-2、7-4、7-5、7-6、7-7、7-8A、9-1A、9-2A、9-3A、9-4A、10-2A、10-4A、10-6A、10-7A、10-8A、13-2、13-3、13-4、13-5、13-6A、13-7A、13-9A、14-2A、14-3A、14-4A、14-5A、15-2A、15-3A、15-4A、15-5A、15-7A、16-5A、16-6A、16-7B、16-8A、16-9A、16-10A、16-11A、16-12A、16-13A、17-2A、17-3A、17-5A、18-2A、18-3A、18-5A、18-6A、20-2A、20-3A、20-5A、20-6A、21-3A、21-4A、21-6A、23-1A、23-2A、23-3A、24-2A、24-3A、24-4A、24-5A、26-2、26-3、26-4、26-5A、28-2A、30-1A、30-2A、30-3A、31-1A、31-2A、31-3A、31-4A、31-5A、31-6A所示的化合物；
其中，R1、R2、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R9具有上文所述的定义。
作为实例，本发明还提供如下所示的化合物：
Figure BDA0001946252690000251
Figure BDA0001946252690000261
Figure BDA0001946252690000271
Figure BDA0001946252690000281
Figure BDA0001946252690000291
Figure BDA0001946252690000301
Figure BDA0001946252690000311
本发明还提供一种药物组合物，其包含上述式(I)所示的三氮唑类化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐、前药中的一种、两种或更多种；
根据本发明，所述药物组合物还可以任选地包含至少一种药学上可接受的辅料；
根据本发明，所述药物组合物还可以任选地包含至少一种另外的活性成分；具体地，所述药物组合物还可以包含除如式(I)所示的三氮唑类化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐、前药以外的一种或多种活性成分；
在所述的药物组合物中，所述如式(I)所示的三氮唑类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、酯、前药的剂量，可为治疗有效量；
根据本发明，所述药物组合物为LPAR1抑制剂；
根据本发明，所述药物组合物用于预防和/或治疗器官纤维化变性疾病、呼吸系统疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、炎性疾病、神经系统疾病、心脑血管疾病、胃肠道疾病、疼痛、泌尿系统疾病、眼病、代谢疾病、癌症、移植器官排斥；
根据本发明，可以通过本领域已知的方法将本发明的药物组合物制成适于给药的剂型。
本发明还提供上述式(I)所示的三氮唑类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、前药中的一种、两种或更多种在制备药物中的用途；
根据本发明，所述药物为LPAR1抑制剂；
根据本发明，所述药物用于预防和/或治疗由LPAR1介导的疾病；
在一些实施方案中，所述药物可用于预防和/或治疗器官纤维化变性疾病、呼吸系统疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、炎性疾病、神经系统疾病、心脑血管疾病、胃肠道疾病、疼痛、泌尿系统疾病、眼病、代谢疾病、癌症、移植器官排斥。
所述器官纤维化变性疾病包括但不限于：肺纤维化(特别是特发性肺纤维化)、肾纤维化、肝纤维化、皮肤纤维化、肠纤维化、眼纤维化。
所述呼吸系统疾病包括但不限于：呼吸障碍，包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管痉挛、咳嗽、慢性咳嗽、呼吸衰竭。
所述肾脏疾病包括但不限于：急性肾损伤、慢性肾病。
所述肝脏疾病包括但不限于：酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝炎、急慢性肝炎、肝硬化、肝机能减退等。
所述炎性疾病包括但不限于：自身免疫病、炎症、关节炎、类风湿性关节炎、硬皮病、雷诺氏现象、慢性瘙痒。
所述神经系统疾病包括但不限于：老年痴呆症、帕金森、神经退行性变、外伤性脑损伤、癫痫、精神疾病、睡眠障碍。
所述心脑血管疾病包括但不限于：胶原血管疾病、心肌梗死、脑卒中、血栓症、动脉粥样硬化、心衰、高血压。
所述胃肠道疾病包括但不限于：结肠综合症、炎性肠病、消化道疾病、胃肠功能紊乱。
所述疼痛包括但不限于：癌症疼痛、神经病性疼痛、炎性疼痛、手术疼痛、内脏疼痛、牙痛、经前期疼痛、中枢性疼痛、由灼伤所致疼痛、偏头痛、或簇性头痛、慢性疼痛。
所述泌尿系统疾病包括尿失禁、排尿困难、膀胱炎、前列腺肥大症、前列腺肥大症所伴随的排尿障碍、膀胱颈硬化症、膀胱活动低下症。
所述眼病包括黄斑变性、糖尿病性视网膜病。
所述癌症包括但不限于：乳癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、神经胶质母细胞瘤、骨癌、结肠癌、肠癌、头颈癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病、肿瘤转移。
本发明还提供一种治疗和/或预防LPAR1介导的病症或疾病的方法，所述方法包括向治疗对象施用治疗有效量的式(I)所示的三氮唑类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、前药中的一种、两种或更多种；
根据本发明，所述病症或疾病为器官纤维化变性疾病、呼吸系统疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、炎性疾病、神经系统疾病、心脑血管疾病、胃肠道疾病、疼痛、泌尿系统疾病、眼病、代谢疾病、癌症、移植器官排斥。
定义和一般术语
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
术语“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereo chemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少0％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
术语“互变异构体”是指具有不同能量的可通过低能垒(low energy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropictautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valen cetautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。进一步地，当该基团被1个以上所述取代基取代时，所述取代基之间是相互独立，即，所述的1个以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的。除非其他方面表明，一个取代基团可以在被取代基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，＝O、氢、氘、氰基、硝基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基等。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“C1-40烷基”，表示含有1至40个碳原子的直链或支链的饱和一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。在一些实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子。烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基，乙基，正丙基等等。
术语“C2-40烯基”表示含有2-40个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，所述双键可相互分离或者共轭。其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者"E"和"Z"的定位。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。在一些实施方案中，烯基含有2-10个碳原子。
术语“卤代C1-40烷基”表示C1-40烷基被一个、两个或更多个卤素原子所取代，这样的实例包含但并不限于三氟甲基等。
术语“C3-20环烷基”表示含有3-20个环碳原子的饱和的单环或双环烃环。在一些实施方案中，环烷基含有3-14个碳原子。环烷基基团的实例包括，但并不限于，环丙基、环丁基等等；在另一些实施方案中，环烷基含有3-6个碳原子。所述环烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“3-20元杂环基”是指包含3-20个环原子的，饱和的单环、或双环烃环，其中包含至少一个选自氮、硫或氧的杂原子。在一些实施方案中，杂环基含有3-10个环原子。根据本发明，所述杂环基是无芳香性的。所述杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、硫杂环丁基，吡咯烷基等。
术语“卤素”或“卤”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“C6-20芳基”表示含有6-20个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，优选“C6-14芳基”。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基或蒽基。所述芳基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“5-20元杂芳基”表示含有5-20个环原子，或5-14个环原子，或5-12个环原子的单环、双环或三环体系，其中至少一个环包含一个或多个选自氮、氧、硫的环杂原子。除非另外说明，所述的杂芳基基团可以通过任何合理的位点(可以为CH中的C，或者NH中N)连接到分子其余部分(例如通式中的主体结构)上。实例包括，但并不限于，呋喃基、咪唑基等；也包括但不限于双环，例如：苯并咪唑基、苯并呋喃基等等。所述杂芳基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“…独立地选自”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地选自相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“…独立地选自”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
术语“药学上可接受的”是指当给人施用时生理上可耐受的并且一般不产生过敏或相似不适当的反应，例如肠胃不适、眩晕等的分子实体和组合物。
术语“载体”指与所述化合物一同施用的稀释剂、辅剂、赋形剂或基质。这些药物载体可以是无菌液体，例如水和油类，包括石油、动物、植物或合成来源的，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水和水性溶液盐水溶液和水性葡萄糖与甘油溶液优选用作载体、特别是可注射溶液。适宜的药物载体描述于E.W.Martin的“Remington′s PharmaceuticalSciences”中。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchiand V.Stella,Pro-drugsas Novel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriersin Drug Design,American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press,1987,J.Rautioetal.,Prodrugs:Designand Clinical Applications,Nature ReviewDrug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Heckeretal.,Prodrugs of PhosphatesandPhosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
本发明所使用的术语“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Bergeetal.,describepharmaceutical lyacceptable saltsindetailin J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，无机酸盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐；有机酸盐，如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐；或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过与适当的碱反应得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。可以形成盐的碱金属或碱土金属包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的“酯”是指含有羟基或羧基的化合物形成的体内可水解的酯。这样的酯是，例如在人或动物体内水解产生母体醇或酸的药学上可接受的酯。本发明式(I)化合物含有羧基，可以与适当的基团形成体内可水解的酯，这样的基团包括，但不限于，烷基、芳基烷基等。
本发明的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
术语“同位素标记物”包括但不限于氢，碳，氮，氧，氟，硫和氯的同位素(例如2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，18F，35S和36Cl)标记的本发明化合物。同位素标记的本发明化合物可用于化合物及其前药和代谢物的组织分布的测定；用于此类测定的优选同位素包括3H和14C。此外，在某些情况下，用较重的同位素(例如氘(2H或D))取代可以提供增加的代谢稳定性，这提供了治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。本发明的同位素标记的化合物通常可以根据本文所述的方法通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
本发明所使用的任何保护基团、氨基酸和其它化合物的缩写，除非另有说明，都以它们通常使用的、公认的缩写为准，或参照IUPAC-IUB Commissionon Biochemical Nomenclature(参见Biochem.1972，11：942-944)。
本发明化合物的生物活性可通过使用任何常规已知方法评定。适当的检测方法是本领域众所周知的。例如，可以通过适当的常规方法检测本发明化合物的LPAR1抑制活性、药代动力学活性和/或肝微粒体稳定性等。本发明提供的检测方法仅作为实例呈现且不限制本发明。本发明化合物在至少一种本发明提供的检测方法中具有活性。
所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可作为药学上可接受辅料的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
本发明药物的剂型可根据具体情况进行选择。药物剂型常常由药物、赋形剂和容器/密封系统组成。可将一种或多种赋形剂(又称为非活性成分)添加到本发明的化合物中来改善或促进药物的制造、稳定性、给药和安全性，并且可提供获得所需药物释放曲线的方法。因此，添加到药物中的赋形剂类型可视各种因素而定，例如药物的物理和化学特性、给药途径和制备步骤。在该领域中存在药用赋形剂并且包括各种药典中所列的那些。(参见美国药典(U.S.Pharmacopeia，USP)、日本药典(Japanese Pharmacopoeia，JP)、欧洲药典(European Pharmacopoeia，EP)和英国药典(British pharmacopoeia，BP)；美国食品与药品管理局(the U.S.Food and Drug Administration，www.fda.gov)药物评价与研究中心(Centerfor Drug Evaluation and Research，CEDR)出版物，例如《非活性组分指南》(Inactive Ingredient Guide，1996)；Ash编写的《药物添加剂手册》(Hand book ofPharmaceutical Additives，2002)，联合信息资源公司(Synapse InformationResources,Inc.,Endicott NY；etc.)。
本发明的药物组合物可包括一种或一种以上生理学上可接受的非活性成分，这些非活性成分会促进活性分子被加工成用于医药用途的制剂。
适当的制剂视所需的给药途径而定。给药途径包括静脉注射、经粘膜或鼻给药、口服给药等。对于口服给药来说，化合物可配制成液体或固体剂型并作为速释或控释/缓释制剂。用于个体口服摄取的合适剂型包括片剂、药丸、糖衣药丸、硬壳和软壳胶囊、液体、凝胶、糖浆、膏剂、悬浮液和乳液。
固体口服剂型可使用赋形剂获得，所述赋形剂包括填充剂、崩解剂、粘合剂(干和湿)、溶解延缓剂、润滑剂、助流剂、抗粘剂、阳离子性交换树脂、湿润剂、抗氧化剂、防腐剂、着色剂和调味剂。这些赋形剂可为合成或天然来源。所述赋形剂的实例包括纤维素衍生物、柠檬酸、磷酸二钙、明胶、碳酸镁、月桂基硫酸镁/月桂基硫酸钠、甘露糖醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸盐、二氧化硅、苯甲酸钠、山梨糖醇、淀粉、硬脂酸或其盐、糖(即右旋糖、蔗糖、乳糖等)、滑石、西黄蓍胶浆、植物油(氢化)和蜡。乙醇和水可用作造粒助剂。在某些情况下，需要用例如掩味膜、抗胃酸膜或延缓释放膜来涂覆片剂。常常将天然和合成的聚合物与着色剂、糖和有机溶剂或水组合用于涂覆片剂，从而产生糖衣药丸。当胶囊优于片剂时，可以用兼容的硬壳或软壳胶囊形式递送其药物粉末、悬浮液或溶液。
治疗有效剂量可首先使用本领域中熟知的各种方法来估算。用于动物研究的初始剂量可基于细胞培养测定中所确立的有效浓度。适合于人体的剂量范围例如可使用从动物研究和细胞培养测定所获得的数据来确定。在某些实施方案中，可以将本发明的化合物制备为用于口服的药剂。
可根据本领域中已知的方法，考虑个体状况的特殊性来选择正确的制剂、给药途径、剂量和给药间隔时间。
在本说明书的描述中，参考术语“一些实施例”、“示例”、或“一优选实施方案”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
有益效果
申请人意外地发现，本发明的三氮唑类化合物具有优异的LPAR1拮抗活性和选择性，且毒性低、代谢稳定性好。具有良好的药物开发前景。可以用于预防或治疗与LPAR1相关的疾病或病症，例如式(I)化合物可用于预防和/或治疗、延迟或阻止器官纤维化变性疾病、呼吸系统疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、炎性疾病、神经系统疾病、心脑血管疾病、胃肠道疾病、疼痛、泌尿系统疾病、眼病、代谢疾病、癌症、移植器官排斥的发生与进展。
申请人还惊讶地发现，本发明部分化合物的IC50值可以低至300nM以下，甚至50nM以下。并且，本发明化合物对A2058细胞迁移的抑制率为30-50％，有的甚至达到50-70％，能够明显抑制细胞迁移。另外，本发明的化合物都具有较好的安全性，其CC50范围可大于200μM。此外，本发明的化合物在人、大鼠、小鼠中都具有较好的代谢稳定性，其中，部分化合物在人肝微粒体中的T1/2为30min以上，甚至90min以上。这样优异的抑制活性对于它们作为LPAR1抑制剂应用于上述疾病或病症而言是令人非常期待的。
此外，本发明化合物的制备方法简单，反应条件温和，产品收率高，适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下面简写词的使用贯穿本发明：
DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，DCM(二氯甲烷)，PE(石油醚)，EA(乙酸乙酯)，DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)，THF(四氢呋喃)；Ac(乙酰基)；MeOH(甲醇)；Boc(叔丁氧基羰基)；B2Pin2(联硼酸频那醇酯)；rt(室温)；reflux(回流)；eq是指当量；Rf：比移值；g(克)，mg(毫克)，mol(摩尔)，mmol(毫摩尔)，h(小时)，min(分钟)，mL(毫升)，μL(微升)。
过夜是指8小时～15小时，例如12小时；室温是指10℃～30℃；溶剂比例如PE/EA是指体积比。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明，所有的温度定为摄氏度。除非其他方面表明，试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company andAlfa Chemical Company，使用时都没有经过进一步纯化；一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿均是经过干燥的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱数据通过BrukerAvance 400核磁共振谱仪或BrukerAvanceIIIHD600核磁共振谱仪来测定，以CDCl3，DMSO-d6，CD3OD或Acetone-d6为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet of doublets，双二重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)，ddd(doubletof doublet of doublets，双双二重峰)，ddt(doublet of doublet of triplets，双双三重峰)，dddd(doublet of doublet of doublet of doublets，双双双二重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和aG1316ATCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315BDAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
实施例1
Figure BDA0001946252690000381
步骤(1)1-苯甲基-3-(2,4-二甲氧苄基)-3-((4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-1-甲基脲的制备
Figure BDA0001946252690000391
将化合物1-1(340mg，0.82mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(165mg，1.63mmol)，降温至0℃，苯甲基(甲基)氨甲氯化(184mg，0.977mmol)，缓慢恢复至室温反应16h。用水(10mL)淬灭反应，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后用柱层析分离(DCM/MeOH＝30/1)，得到化合物1-3，黄色固体(190mg，收率42％)。LC-MS[M+H]+:546.1。
步骤(2)1-苯甲基-3-((4-(4-羟基苯基)-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基)-1-甲基脲的制备
Figure BDA0001946252690000392
将化合物1-3(190mg，0.35mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入2N盐酸(5mL)，室温搅拌过夜。将反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用水洗涤(20mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后用柱层析分离(DCM/MeOH＝20/1)，得到化合物1-4，黄色固体(93mg，收率74％)。LC-MS[M+H]+:352.4。
步骤(3)(+/-)-(lS,3S)-3-(4-(5-((3-苯基-3-甲基脲基)甲基)-l-甲基-lH-l,2,3-三唑-4-基)-苯氧基)环己烷-l-羧酸异丙酯的制备
Figure BDA0001946252690000393
将化合物1-4(50mg，0.14mmol)，3-羟基环己烷-1-羧酸异丙酯(109mg，0.57mmol)，DTAD(131mg，0.57mmol)和PPh3(150mg，0.57mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下60℃搅拌过夜。反应液硅胶柱纯化(DCM/EA＝50/1)，得到化合物1-6，黄色固体(130mg)。LC-MS[M+H]+:520.2。
步骤(4)(+/-)-(lS,3S)-3-(4-(5-((3-苯基-3-甲基脲基)甲基)-l-甲基-lH-l,2,3-三唑-4-基)-苯氧基)环己烷-l-甲酸的制备
Figure BDA0001946252690000401
将化合物1-6(130mg粗品)溶于THF(9mL)，依次加入MeOH(3mL)，H2O(3mL)和氢氧化锂(42mg，1.0mmol)，室温搅拌过夜。加水(10mL)稀释，减压旋干有机溶剂，水相用1N的盐酸调至pH＝5-6，二氯甲烷萃取(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干，硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝20:1)，冻干后得到化合物1，白色固体(38mg)。
LC-MS[M+H]+:478.2。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.64-7.56(m,2H),7.37-7.20(m,3H),7.16(d,J＝7.1Hz,2H),7.08-7.01(m,2H),4.69-4.67(m,1H),4.64(s,2H),4.47(s,2H),4.11(s,3H),2.82-2.73(m,1H),2.76(s,3H),2.06-2.04(m,1H),1.92-1.78(m,3H),1.74-1.44(m,4H)。
实施例2
Figure BDA0001946252690000402
步骤(1)N-苯甲基-N-甲基丙烯酰基酰胺
Figure BDA0001946252690000403
将N-甲基-1-苯基甲胺(1.5g，12.4mmol)和三乙胺(2.5g，24.8mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，降温至0℃，滴加丙烯酰氯(126mL，2.4M)，然后在0℃反应2h。缓慢恢复至室温，依次用水洗涤(20mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。得到化合物2-3，黄色固体(1.7g，收率78％)。LC-MS[M+H]+:176.2。
步骤(2)5-碘-4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001946252690000404
将化合物2-4(800mg，3.65mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)中，降温至-78℃，滴加正丁基锂(1.82mL，2.4M)，在-78℃反应1h后,滴加碘(1.4g，5.47mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，在-78℃反应1h。用饱和氯化铵(20mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后用柱层析分离(DCM/EA＝4/1)，得到化合物2-5，白色固体(1.2g，收率90％)。LC-MS[M+H]+:346.4。
步骤(3)(E)-N-苯甲基-3-(4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-N-甲基丙烯酰基酰胺
Figure BDA0001946252690000411
将化合物2-5(518mg,1.5mmol)，化合物2-3(290mg，1.65mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(105mg，0.15mmol)和碳酸钾(105mg，0.15mmol)加入无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在氮气保护下加热到120℃反应2h。用水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后用柱层析分离(DCM/MeOH＝40/1)，得到化合物2-6，白色固体(470mg，收率79％)。LC-MS[M+H]+:393.2。
步骤(4)(E)-N-苯甲基-3-(4-(4-羟基苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-N-甲基丙烯酰基酰胺
Figure BDA0001946252690000412
将化合物2-6(470mg，1.2mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入2N盐酸(5mL)，室温搅拌过夜。将反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用水洗涤(20mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。得到化合物2-7，黄色固体(400mg，收率95％)。LC-MS[M+H]+:349.2。
步骤(5)(+/-)-(lS,3S)-3-((4-(5-((((E)-苄基(甲基)胺甲酰基)-1-烯-1-基)甲基)-l-甲基-lH-l,2,3-三唑-4-基)-苯氧基)环己烷-l-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0001946252690000413
将化合物2-7(300mg，0.31mmol)，(3S)-3-羟基环己烷-1-羧酸甲酯(272mg，0.63mmol)，DIAD(142mg，63mmol)和PPh3(162mg，0.63mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下室温搅拌过夜。反应液硅胶柱纯化(DCM/EA＝5/1)，得到化合物2-9，黄色固体(300mg)。LC-MS[M+H]+:489.1。
步骤(6)(+/-)-(lS,3S)-3-((4-(5-((((E)-苄基(甲基)胺甲酰基)-1-烯-1-基)甲基)-l-甲基-lH-l,2,3-三唑-4-基)-苯氧基)环己烷-l-甲酸的制备
Figure BDA0001946252690000421
将化合物2-9(300mg粗品)溶于THF(9mL)，依次加入MeOH(3mL)，H2O(3mL)和氢氧化锂(42mg，1.0mmol)，室温搅拌过夜。加水(10mL)稀释，减压旋干有机溶剂，水相用1N的盐酸调至pH＝5-6，二氯甲烷萃取(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干，硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝20:1)，冻干后得到化合物2，白色固体(20mg)。LC-MS[M+H]+:475.4。
实施例3
Figure BDA0001946252690000422
步骤(1)(+/-)-(lS,3S)-3-((4-(5-(3-(苯甲基(甲基)氨基)-3-羰基丙基)-l-甲基-lH-l,2,3-三唑-4-基)-苯氧基)环己烷-l-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0001946252690000423
将化合物2-9(610mg粗品)溶解于叔丁醇(20mL)中，加入钯碳(61mg)，通入氢气，室温下反应2h。过滤出钯碳，滤液浓缩得到化合物3-1，黄色固体(510mg)。LC-MS[M+H]+:491.8。
步骤(2)(+/-)-(lS,3S)-3-((4-(5-(3-(苯甲基(甲基)氨基)-3-羰基丙基)-l-甲基-lH-l,2,3-三唑-4-基)-苯氧基)环己烷-l-甲酸的制备
Figure BDA0001946252690000431
化合物3-1(510mg粗品)溶于THF(9mL)，依次加入MeOH(3mL)，H2O(3mL)和氢氧化锂(42mg，1.0mmol)，室温搅拌过夜。加水(10mL)稀释，减压旋干有机溶剂，水相用1N的盐酸调至pH＝5-6，二氯甲烷萃取(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干，硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝20:1)，冻干后得到化合物3，白色固体(20mg)。
LC-MS[M+H]+:477.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.20(s,1H),7.60-7.50(m,2H),7.33-7.26(m,3H),7.15-6.99(m,4H),4.69(s,1H),4.48(s,1.4H),4.46(s,0.7H),4.04(s,2H),3.98(s,1H),3.12(dd,J＝17.0,9.0Hz,2H),2.80(s,1H),2.79(s,2H),2.74-2.61(m,3H),1.98-1.46(m,8H)。
实施例4
Figure BDA0001946252690000432
步骤(1)N-(2,4-二甲氧苄基)-N-((4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001946252690000433
化合物1-1(1.3g，3.25mmol)和三乙胺(0.7g，6.50mmol)溶解于二氯甲烷(25mL)，冰水浴，滴加苯乙酰氯(172mg，0.98mmol)后，室温搅拌过夜。用二氯甲烷(25mL)稀释，用饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩之后用柱层析分离(PE/EA＝4//1)，得到化合物4-2，白色固体(0.86g，收率50％)。LC-MS[M+H]+:517.2。
步骤(2)N-(2,4-二甲氧苄基)-N-((4-(4-羟基苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0001946252690000441
将化合物4-2(800mg，1.55mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)中，将HCl(5mL，1N)加到反应体系，室温搅拌过夜。用H2O(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩之后用柱层析分离(PE/EA＝1/1)，得到化合物4-3，白色固体(550mg，收率75％)。LC-MS[M+H]+:473.2。
步骤(3)(1S,3S)-3-(4-(5-((N-(2,4-二甲氧苄基)-2-N-苯乙酰氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-异丙基羧酸酯
Figure BDA0001946252690000442
化合物4-3(260mg，0.55mmol)溶于四氢呋喃溶液(15mL)，氮气保护，加入三苯基磷(444mg，1.65mmol)，偶氮二甲酸二叔丁酯(380mg，1.65mmol)和化合物1-5(307mg，1.65mmol)，升温至60℃搅拌过夜，用水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和食盐(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后用柱层析分离(P/EA＝2/1)，得到化合物4-4，淡黄色油状液体(160mg，收率45％)。LC-MS[M+H]+:627.3。
步骤(4)(lS,3S)-3-((4-(5-(2-N-苯乙酰氨基))-l-甲基-lH-l,2,3-三唑-4-基)-苯氧基)环己烷-1-羧酸异丙酯的制备
Figure BDA0001946252690000443
化合物4-4(160mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，滴入三氟乙酸(5mL)，室温搅拌过夜。减压浓缩后,用H2O(20mL)稀释，二氯甲烷萃取(15mL×2)，有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后用柱层析分离(PE/EA＝1/1)，得到化合物4-5，白色固体(120mg，收率97％)。LC-MS[M+H]+:491.2。
步骤(5)(lS,3S)-3-((4-(5-(2-N-苯乙酰氨基))-l-甲基-lH-l,2,3-三唑-4-基)-苯氧基)环己烷-l-甲酸的制备
Figure BDA0001946252690000451
化合物4-5(120mg，0.24mmol)溶于四氢呋喃(6mL)/甲醇(2mL)/水(2mL)，加入氢氧化锂水合物(30mg，0.72mmol)，室温搅拌15h。将反应液浓缩，用H2O(10mL)稀释，用稀盐酸(1N)调节PH值到2～3，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，用薄层色谱纯化(DCM/MeOH＝30/1)，冻干，得到化合物4，白色固体(90mg，收率84％)。
LC-MS[M+H]+:449.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝8.7Hz,2H),7.33–7.28(m,3H),7.18(dd,J＝7.5,1.7Hz,2H),6.93(d,J＝8.7Hz,2H),6.38(brs,1H).4.67–4.62(m,1H),4.56(d,J＝5.3Hz,2H),3.92(s,3H),3.57(s,2H),2.97-2.84(m,1H),2.14–2.06(m,1H),2.02-1.58(m,7H)。
实施例5
Figure BDA0001946252690000452
步骤(1)N-(2,4-二甲氧苄基)-N-((4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)肉桂酰胺的制备
Figure BDA0001946252690000453
将化合物1-1(324mg，0.814mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(165mg，1.63mmol)，降温至0℃，加入肉桂酰氯(163mg，0.977mmol)，缓慢恢复至室温反应16h。用水(10mL)淬灭反应，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后用柱层析分离(DCM/MeOH＝30/1)，得到化合物5-2，黄色固体(320mg，收率76％)。LC-MS[M+H]+:529.1。
步骤(2)N-(2,4-二甲氧苄基)-N-((4-(4-羟基苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)肉桂酰胺的制备
Figure BDA0001946252690000461
将化合物5-2(320mg，0.605mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入2N盐酸(5mL)，室温搅拌过夜。将反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用水(20mL)洗涤，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后用柱层析分离(DCM/MeOH＝20/1)，得到化合物5-3，黄色固体(170mg，收率58％)。LC-MS[M+H]+:485.2。
步骤(3)(+/-)-(1S,3S)-3-(4-(5-((N-(2,4-二甲氧苄基)肉桂酰氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0001946252690000462
将化合物5-3(170mg，0.35mmol)，化合物5-4(219mg，0.7mmol)和碳酸铯(286mg，0.875mmol)溶于DMF(10mL)，氮气保护下加热到100℃反应7h。将反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用水洗涤(10mL×2)，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后用柱层析分离(DCM/MeOH＝50/1)，得到化合物5-5，黄色固体(190mg，收率86％)。LC-MS[M+H]+:625.4。
步骤(4)(+/-)-(1S,3S)-3-(4-(5-(肉桂酰氨基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0001946252690000463
将化合物5-5(190mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(10mL)，室温搅拌过夜。将反应液浓缩，残余物用乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠(20mL)洗涤，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后用柱层析分离(DCM/MeOH＝30/1)，得到化合物5-6，黄色固体(75mg，收率53％)。LC-MS[M+H]+:475.3。
步骤(5)(+/-)-(lS,3S)-3-((4-(5-((((E)-苄基(甲基)胺甲酰基)-1-烯-1-基)甲基)-l-甲基-lH-l,2,3-三唑-4-基)-苯氧基)环己烷-l-甲酸的制备
Figure BDA0001946252690000471
将化合物5-6(75mg，0.157mmol)溶于THF(9mL)，依次加入MeOH(3mL)，H2O(3mL)和氢氧化锂(42mg，1.0mmol)，室温搅拌过夜。加水(10mL)稀释,减压旋干有机溶剂，水相用1N的盐酸调至pH＝5-6，二氯甲烷萃取(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干，硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝20:1)，制备色谱分离，冻干后得到化合物5，白色固体(30mg，收率41％)。
LC-MS[M+H]+:461.2。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.66-7.52(m,5H),7.46–7.35(m,3H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.59(d,J＝15.8Hz,1H),4.76(s,2H),4.74-4.75(s,1H),4.17(s,3H),2.79-2.76(m,1H),2.08-2.06(m,1H),2.00–1.85(m,3H),1.84-1.56(m,4H)。
实施例6
Figure BDA0001946252690000472
步骤(1)4-叠氮苯酚
Figure BDA0001946252690000473
将(4-羟基苯基)硼酸(4.96g，35.96mmol)溶于乙腈(25mL)和水(25mL)中，加入叠氮钠(3.5g，53.94mmol)和醋酸铜(1.3g，7.192mmol)，在室温下反应过夜。反应结束后，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗一次后，用无水硫酸钠干燥，干燥后将有机相过滤并旋干，得到化合物6-2，棕色油状液体(3.59g，产率72％)。
步骤(2)4-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯酚
Figure BDA0001946252690000481
将化合物6-2(3.59g，26.569mmol)和碘化亚铜(1.01g，5.314mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入2-(丙-2-炔-1-氧基)四氢-2H-吡喃(4.47g，31.883mmol)，在氮气保护下，100℃反应15小时。反应结束后，降至室温，用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL×3),合并有机相，用饱和食盐水洗涤(150mL×3),用无水硫酸钠干燥，浓缩，用柱层析分离(PE/EA＝10/1～3/1)得到化合物6-3，紫色油状液体(4g，收率54％)。MS[M-H]-＝274.1。
步骤(3)(+/-)-(1S,3S)-3-(4-(4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯氧基)环己烷-羧酸甲酯
Figure BDA0001946252690000482
将化合物6-3(260mg，0.94mmol)和碳酸铯(923mg，2.33mmol)溶于无水DMF(5mL)中，加入化合物6-4(354mg，1.13mmol)，在100℃反应5h后，降至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(40mL)洗3次后，用无水硫酸钠干燥，将有机相过滤并旋干，得到的粗品用柱层析分离(PE/EA＝1/1)，得到化合物6-5，黄色油状液体(118mg，收率30％)。MS[M+H]+＝416.8。
步骤(4)(+/-)-(1S,3S)-3-(4-(4-(羟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯氧基)环己烷-羧酸甲酯
Figure BDA0001946252690000483
将化合物6-5(118mg，0.28mmol)加入无水甲醇(5mL)中，加入对甲苯磺酸吡啶(72mg，0.28mmol),氮气保护下，60℃搅拌3h，将反应液浓缩后用薄层板分离(PE/EA＝2/1)，得到化合物6-6，黄色油状液体(60mg，收率63.7％)。LC-MS[M+H]+:332.8。
步骤(5)(+/-)-(1S,3S)-3-(4-(4-(((苯甲基(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯氧基)环己烷-羧酸甲酯
Figure BDA0001946252690000491
氮气保护下，将化合物6-6(60mg，0.18mmol)和吡啶(72mg，0.91mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，降温至0℃，加入4-硝基-氯甲酸苯酯(112mg，0.55mmol)，然后升至室温搅拌2h。向其中加入N-甲基苄胺(134mg，1.1047mmol)和二异丙基乙胺(47mg，0.36mmol)，室温搅拌过夜。用饱和食盐水洗涤反应液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，用薄层板分离(PE/EA＝2/1)，得到化合物6-9，黄色油状液体(60mg，收率69％)。LC-MS[M+H]+:479.7。
步骤(6)：(+/-)-(1S,3S)-3-(4-(4-(((苯甲基(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯氧基)环己烷-l-甲酸
Figure BDA0001946252690000492
将化合物6-6(60mg，0.1462mmol)和氢氧化锂(18mg，0.4386mmol)溶于甲醇(3mL)和水(3mL)中，在室温下反应10h，浓缩之后用1N稀盐酸调至pH＝5，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩之后用手性-HPLC分离。得到化合物6，白色固体(4mg，收率为7％)。
化合物6：LC-MS[M-H]-:463.9.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝51.9Hz,1H),7.63(t,2H),7.33(m,2H),7.28(m,2H),7.21(s,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,2H),5.37(s,2H),4.71(s,1H),4.50(d,J＝8.8Hz,2H),2.90(d,J＝23.7Hz,3H),2.15(d,J＝14.0Hz,1H),2.07–1.53(m,8H)。
实施例7
Figure BDA0001946252690000493
步骤(1)4-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)丙-1-炔-1-基)苯酚
Figure BDA0001946252690000501
将4-碘苯酚(10g，45.45mmol)和2-(丙-2-炔-1-氧基)四氢-2H-吡喃(9.56g，68.18mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入双三苯基膦二氯化钯(1.6g，2.273mmol)，三乙胺(13.8g，136.35mmol)和碘化亚铜(433mg，2.273mmol)，在室温下反应过夜。反应结束将反应液过滤，浓缩，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗一次后，用无水硫酸钠干燥，干燥后将有机相过滤并旋干，用柱层析分离(PE/EA＝10/1～3/1)纯化得到化合物7-2，黄色油状液体(8.5g，产率80％)。MS[M-H]-＝231.1。
步骤(2)4-氯-2-(4-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)丙-1-炔-1-基)苯氧基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001946252690000502
将化合物7-2(6.4g，27.6564mmol)和2-溴-4-氯甲基苯酸酯(4.6g，18.4376mmol)加入到无水甲苯(100mL)中，加入三苯基膦(242mg，0.9219mmol)，碘化亚铜(176mg，0.9219mmol)和碳酸钾(5.1g，36.8752mmol)，在氮气保护下，100℃反应24小时。反应结束后过滤，滤液浓缩，用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(150mL×3),用无水硫酸钠干燥，浓缩，用柱层析分离(PE/EA＝20/1～5/1)得到化合物7-4，黄色油状液体(2.5g，收率33.7％)。MS[M+H]+＝401.0。
步骤(3)4-氯-2-(4-(5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)甲基)-1-((三甲基甲硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001946252690000503
在封管中加入化合物7-4(1.9g，4.74mmol)和三甲基硅基叠氮甲烷(1.84g，14.22mmol)和无水DMF(20mL)，在100℃反应一周后，浓缩除去DMF，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(40mL)洗3次后，用无水硫酸钠干燥，将有机相过滤并旋干，得到的粗品用柱层析分离(PE/EA＝30/1～5/1)，得到化合物7-5，黄色油状液体(510mg，收率20％)。MS[M+H]+＝530.1。
步骤(4)4-氯-2-(4-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001946252690000511
将化合物7-5(510mg，0.9621mmol)加入无水四氢呋喃(5mL)中，加入四丁基氟化氨(1mL，1M)，室温搅拌过夜，将反应液浓缩后用柱层析分离(PE/EA＝3/1～EA)，得到化合物7-6，黄色油状液体(350mg，收率79％)。LC-MS[M+H]+:458.6。
步骤(5)4-氯-2-(4-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0001946252690000512
将化合物7-6(300mg，0.6552mmol)和对甲苯磺酸吡啶(165mg，0.6552mmol)溶于无水甲醇(5mL)中，60℃搅拌过夜。浓缩除去甲醇，用水(15mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将有机相合并，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，用柱层析分离(PE/EA＝1/1)，得到化合物7-7，白色固体(213mg)。LC-MS[M+H]+:374.7。
步骤(6)4-氯-2-(4-(5-(((苯甲基(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)苯酸甲酯
Figure BDA0001946252690000513
氮气保护下，将化合物7-7(169mg，0.4521mmol)和吡啶(179mg，2.2605mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，降温至0℃，加入4-硝基-氯甲酸苯酯(274mg，1.3563mmol)，然后升至室温搅拌2h。向其中加入N-甲基苄胺(329mg，2.7126mmol)和二异丙基乙胺(117mg，0.9042mmol)，室温搅拌过夜。用饱和食盐水洗涤反应液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，用薄层板分离(PE/EA＝1/1)，得到化合物7-8，黄色油状液体(130mg，收率55％)。LC-MS[M+H]+:521.7。
步骤(7)4-氯-2-(4-(5-(((苯甲基(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)苯甲酸
Figure BDA0001946252690000514
将化合物7-8(130mg，0.2495mmol)和氢氧化锂(32mg，0.7486mmol)溶于甲醇(3mL)和水(3mL)中，在室温下反应10h，浓缩之后用1N稀盐酸调至pH＝5，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩之后用薄层板(PE/EA＝1/1)分离。得到化合物7，白色固体(70mg，收率44％)。
LC-MS[M-H]-:505.8。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.16(s,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(dd,J＝26.3,7.9Hz,2H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.36–7.04(m,6H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),5.35(d,J＝26.2Hz,2H),4.41(s,2H),4.09(d,J＝45.6Hz,3H),2.79(d,J＝36.7Hz,3H)。
实施例8
Figure BDA0001946252690000521
参照以下实施例9合成，LC-MS[M-H]-:473.6。
实施例9
Figure BDA0001946252690000522
步骤(1)2-(苯甲基氨基)-1-(4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)乙烷-1-醇
Figure BDA0001946252690000523
将化合物9-1(190mg，0.56mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中，加入饱和碳酸氢钠(0.5mL)，降温至0℃，加入苄胺(73mg，0.67mmol)，在0℃反应20min后加入硼氢化锂(36mg，1.68mmol)，缓慢恢复至室温反应1h。用水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后用柱层析分离(DCM/MeOH＝20/1)，得到化合物9-2，黄色固体(65mg，收率31％)。LC-MS[M+H]+:369.2。
步骤(2)3-苯甲基-5-(4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)噁唑烷-2-酮
Figure BDA0001946252690000531
将化合物9-2(65mg，0.177mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)中，加入二异丙基乙基胺(91mg，0.7mmol)，降温至0℃，滴加入三光气(26mg，0.088mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，缓慢恢复至室温反应1h。用饱和氯化铵(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后用柱层析分离(DCM/MeOH＝50/1)，得到化合物9-3，黄色固体(51mg，收率74％)。LC-MS[M+H]+:395.3。
步骤(3)3-苯甲基-5-(4-(4-羟基苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)噁唑烷-2-酮
Figure BDA0001946252690000532
将化合物9-3(51mg，0.13mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入2N盐酸(5mL)，室温搅拌过夜。将反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用水洗涤(20mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后用柱层析分离(DCM/MeOH＝20/1)，得到化合物9-4，黄色固体(35mg，收率78％)。LC-MS[M+H]+:351.2。
步骤(4)(1S,3S)-3-(4-(5-(3-苯甲基-2-羰基噁唑烷-5-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸甲酯
Figure BDA0001946252690000533
将化合物9-4(35mg，0.1mmol)，(1S,3R)-3-(甲苯磺酰氧代)环己烷-1-羧酸甲酯(42mg，0.12mmol)和碳酸铯(65mg，0.2mmol)溶于DMF(5mL)，氮气保护下加热到100℃反应7h。将反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用水洗涤(10mL×2)，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后用柱层析分离(DCM/MeOH＝20/1)，得到化合物9-5，黄色固体(32mg，收率65％)。LC-MS[M+H]+:491.2。
步骤(5)(1S,3S)-3-(4-(5-(3-苯甲基-2-羰基噁唑烷-5-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸
Figure BDA0001946252690000541
将化合物9-5(32mg，0.065mmol)溶于THF(9mL)，依次加入MeOH(3mL)，H2O(3mL)和氢氧化锂(42mg，1.0mmol)，室温搅拌过夜。加水(10mL)稀释，减压旋干有机溶剂，水相用1N的盐酸调至pH＝5-6，二氯甲烷萃取(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干，硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝20:1)，冻干后得到化合物9，白色固体(4.5mg，收率15％)。
LC-MS[M+H]+:477.2。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.43–7.29(m,5H),7.25-7.23(m,2H),7.08–7.01(m,2H),6.01(dd,J＝9.5,8.4Hz,1H),4.77(m,1H),4.39(m,2H),4.11(s,3H),3.81(t,J＝9.6Hz,1H),3.44(dd,J＝9.3,8.3Hz,1H),2.81-2.83(m,1H),2.09-2.11(m,1H),2.00–1.86(m,3H),1.83–1.58(m,4H)。
实施例10
Figure BDA0001946252690000542
步骤(1)(4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
Figure BDA0001946252690000543
将化合物10-1(400mg，1.62mmol)溶解于四氢呋喃(12mL)中，降温至0℃。加入硼氢化钠(62mg，1.62mmol)，然后室温搅拌2小时，用水(1mL)淬灭，旋干柱层析(乙酸乙酯：石油醚1：2)，得到化合物10-2，白色固体(326mg，收率81％)。LC-MS[M-H]+:250.1。
步骤(2)(4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基(4-硝基)碳酸二酯
Figure BDA0001946252690000551
将化合物10-2(326mg，1.31mmol)和吡啶(310mg，3.92mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃下将4-硝基氯甲酸苯酯(398mg，1.97mmol)加至反应液中，室温搅拌过夜。用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，浓缩之后用柱层析分离(湿法上样，石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到化合物10-4，淡黄色固体(380mg，收率70％)。LC-MS[M+H]+:415.2。
步骤(3)(4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基苯甲基(甲基)氨基甲酸酯
Figure BDA0001946252690000552
将化合物10-4(380mg，0.92mmol)，N,N-二异丙基乙胺(356mg，2.76mmol)加入无水四氢呋喃(10mL)中，室温下加入N-甲基苄胺(167mg，1.38mmol)，然后室温反应过夜，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，饱和食盐水(30mL)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后用柱层析分离(PE/EA＝1/1)，得到化合物10-6，无色油状液体(300mg，收率82％)。LC-MS[M+H]+:397.2。
步骤(4)(4-(4-羟基苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基苯甲基(甲基)氨基甲酸酯
Figure BDA0001946252690000553
将化合物10-6(300mg，0.76mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，室温下(1mL)甲醇盐酸气滴加到反应液中，室温搅拌2小时，浓缩得到化合物10-7，无色油状(200mg，收率75％)。LC-MS[M+H]+:353.2。
步骤(5)乙基(E)-3-(4-(5-(((苯甲基(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)丙烯酸酯
Figure BDA0001946252690000561
将化合物10-7(70mg，0.20mmol)，三乙稀二胺(34mg，0.30mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，然后将丙炔酸乙酯(39mg，0.40mmol)加到反应液中，室温搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后用柱层析分离(EA/PE＝1/1)，得到化合物10-8，无色油状液体(55mg，收率62％)。LC-MS[M+H]+:451.2。
步骤(6)(E)-3-(4-(5-(((苯甲基(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)丙烯酸
Figure BDA0001946252690000562
将化合物10-8(55mg，0.12mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，降温至0℃，滴加氢氧化锂水溶液(0.15mL，3mol/L)室温搅拌过夜，减压浓缩，用稀盐酸(0.5ml，1mol/L)调PH＝3，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，浓缩之后用反相制备色谱柱分离(CH3CN(0.1％FA)-H2O(0.1％FA))，得到化合物10，白色固体(23mg，收率45％)。
LC-MS[M+H]+:423.1.1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.96–7.79(m,2H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.24(ddd,J＝56.9,31.0,18.4Hz,7H),5.58(d,J＝12.1Hz,1H),5.43(d,J＝24.0Hz,2H),4.48(s,2H),4.17(d,J＝58.6Hz,3H),2.88(d,J＝55.3Hz,3H)。
实施例11
Figure BDA0001946252690000563
步骤(1)3-(4-(5-(((苯甲基(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)丙酸乙酯
Figure BDA0001946252690000571
将化合物10-8(200mg，0.44mmol)溶解于乙酸乙酯(8mL)中，然后钯碳(20mg)加到反应液中，通入氢气，室温搅拌2小时。过滤，滤液浓缩，得到化合物11-1，无色油状(190mg，收率94％)。LC-MS[M-H]+:453.3。
步骤(2)3-(4-(5-(((苯甲基(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)丙酸
Figure BDA0001946252690000572
将化合物11-1(190mg，0.42mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，降温至0℃，滴加氢氧化锂水溶液(0.4ml，3mol/L)室温搅拌过夜，减压浓缩，用稀盐酸(1.5ml，1mol/L)调PH＝3，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，浓缩之后用反相制备色谱柱分离(CH3CN(0.1％FA)-H2O(0.1％FA))，得到化合物11，白色固体(42mg，收率23％)。
LC-MS[M+H]+:425.2。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.72–7.53(m,2H),7.28(t,J＝16.7Hz,4H),7.16–6.92(m,3H),5.40(d,J＝22.2Hz,2H),4.47(d,J＝8.3Hz,2H),4.28(s,2H),4.14(d,J＝61.5Hz,3H),2.84(dd,J＝36.3,30.5Hz,5H)。
实施例12
Figure BDA0001946252690000573
参照以下实施例13合成，LC-MS[M+H]+:469.4。
实施例13
Figure BDA0001946252690000574
Figure BDA0001946252690000581
步骤(1)2-((3-(4-硝基苯基)丙-2-炔-1-基)氧代)四氢-2H-吡喃
Figure BDA0001946252690000582
将1-碘-4-硝基苯(5g，20mmol)和2-(丙-2-炔-1-氧基)四氢-2H-吡喃(4.2g，30mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入双三苯基膦二氯化钯(702g，1mmol)，三乙胺(4.2g，60mmol)和碘化亚铜(191mg，1mmol)，在室温下反应过夜。反应结束将反应液过滤，浓缩，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗一次后，用无水硫酸钠干燥，干燥后将有机相过滤并旋干，用柱层析分离(PE/EA＝20/1)纯化得到化合物13-2，黄色油状液体(3.6g，产率68％)。MS[M+H]+＝262.4。
步骤(2)4-(4-硝基苯基)-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)甲基)-1-((三甲基甲硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001946252690000583
将化合物13-2(3.1g，11.865mmol)和三甲基硅基叠氮甲烷(4.6g，36.595mmol)溶于无水甲苯(50mL)，在90℃反应4天后，浓缩出去甲苯，加入水(60mL)，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(150mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，将有机相过滤并旋干，得到的粗品用柱层析分离(PE/EA＝40/1)，得到化合物13-3，白色固体(1g，收率21％)。MS[M+H]+＝390.8。
步骤(3)1-甲基-4-(4-硝基苯基)-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)甲基)-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001946252690000584
将化合物13-3(960mg，2.4583mmol)加入无水四氢呋喃(10mL)中，加入四丁基氟化氨(2.5mL，1M)，室温搅拌1h，将反应液用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用柱层析分离(PE/EA＝3/1)，得到化合物13-4，黄色固体(530mg，收率67％)。LC-MS[M+H]+:318.8。
步骤(4)(1-甲基-4-(4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
Figure BDA0001946252690000591
将化合物13-4(500mg，1.57mmol)和对甲苯磺酸吡啶(395mg，1.57mmol)溶于无水甲醇(10mL)中，60℃搅拌过夜。浓缩除去甲醇，用水(15mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将有机相合并,用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，用柱层析分离(PE/EA＝10/1～3/1)，得到化合物13-5，黄色油状液体(300mg)。LC-MS[M+H]+:234.8。
步骤(5)(1-甲基-4-(4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基苯甲基(甲基)氨基甲酸酯
Figure BDA0001946252690000592
氮气保护下，将化合物13-5(290mg，1.2382mmol)和吡啶(489mg，6.1910mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，降温至0℃，加入4-硝基-氯甲酸苯酯(345mg，1.7146mmol)，然后升至室温搅拌2h。向其中加入N-甲基苄胺(900mg，7.4292mmol)和二异丙基乙胺(320mg，2.4764mmol)，室温搅拌过夜。用饱和食盐水洗涤反应液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，用薄层板分离(PE/EA＝1/1)，得到化合物13-6，黄色油状液体(208mg，收率44％)。LC-MS[M+H]+:382.8。
步骤(6)(4-(4-氨基苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基苯甲基(甲基)氨基甲酸酯
Figure BDA0001946252690000593
将化合物13-6(180mg，0.472mmol)溶于乙醇(5mL)和水(1mL)中，加入锌粉(309mg，4.72mmol)和氯化铵(76mg，1.416mmol)，回流搅拌6h。降至室温，用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(PE/EA＝2/1～1/1)，得到化合物13-7，黄色固体(140mg，收率84％)。LC-MS[M+H]+:352.8。
步骤(7)3-((4-(5-(((苯甲基(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氨基)环己羧酸乙酯
Figure BDA0001946252690000594
向无水DMF(5mL)中加入化合物13-7(110mg，0.313mmol),三甲基氯硅烷(85mg，0.7825mmol)和乙基3-羰基环己羧酸酯(59mg，0.344mmol),氮气保护下，降温至0℃，缓慢加入硼烷四氢呋喃溶液(0.3mL，1M)，在0℃下反应1h，用15mL饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，搅拌10分钟，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩之后用薄层板(PE/EA＝1/1)分离。得到化合物13-9，黄色油状液体(100mg，收率63％)。LC-MS[M-H]+:506.9。
步骤(8)(+/-)-3-((4-(5-(((苯甲基(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氨基)环己羧酸
Figure BDA0001946252690000601
将化合物13-9(100mg，0.1978mmol)和氢氧化锂(25mg，0.5934mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和水(3mL)中，在室温下反应10h，浓缩之后用1N稀盐酸调至pH＝3，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩之后用制备HPLC分离。得到化合物13-10，白色固体(80mg，收率70％)。LC-MS[M-H]-:476.7。
步骤(9)
将3-((4-(5-(((苯甲基(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)氨基)环己羧酸用手性制备分离得到50.1mg的化合物13。
Figure BDA0001946252690000602
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(dd,J＝26.4,8.0Hz,2H),7.34(dd,J＝15.7,7.0Hz,3H),7.27(d,J＝7.3Hz,1H),7.14(d,J＝6.5Hz,1H),6.65(dd,J＝23.9,7.8Hz,2H),5.33(d,J＝22.1Hz,2H),4.48(d,J＝29.8Hz,2H),4.10(d,J＝66.0Hz,3H),3.34(s,1H),2.92(d,J＝55.8Hz,3H),2.49(dd,J＝25.8,13.7Hz,2H),2.16(d,J＝12.1Hz,1H),2.11–2.01(m,1H),1.95(dd,J＝9.8,2.8Hz,1H),1.45(dd,J＝20.3,11.5Hz,2H),1.33(t,J＝8.2Hz,1H),1.14(d,J＝11.6Hz,1H)。
实施例14
Figure BDA0001946252690000603
Figure BDA0001946252690000611
步骤(1)1-(4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-N-甲基甲胺
Figure BDA0001946252690000612
将4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛和甲胺的乙醇溶液(100mg)溶解于甲醇(10mL)中，室温搅拌2h，然后加入氰基硼氰化钠，加入饱和碳酸氢钠(48mg，0.75mmol)室温反应10h。反应液浓缩后用柱层析分离(DCM/MeOH＝40/1)，得到化合物14-2，黄色固体(120mg，收率90％)。LC-MS[M+H]+:263.6。
步骤(2)苯甲基((4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-唑-5-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯
Figure BDA0001946252690000613
将化合物14-2(120mg，0.46mmol)和二异丙基乙基胺(89mg，0.69mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)中，加入氯甲酸苄酯(86mg，0.5mmol)，加热到回流反应16h。反应液浓缩后用柱层析分离(DCM/MeOH＝30/1)，得到化合物14-3，黄色固体(160mg，收率95％)。LC-MS[M+H]+:397.2。
步骤(3)苯甲基((4-(4-羟基苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯
Figure BDA0001946252690000614
将化合物14-3(160mg，0.45mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入2N盐酸(5mL)，室温搅拌过夜。将反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用水洗涤(20mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后用柱层析分离(DCM/MeOH＝20/1)，得到化合物14-4，黄色固体(140mg，收率87％)。LC-MS[M+H]+:353.3。
步骤(4)(1S,3S)-3-(4-(5-((((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸甲酯
Figure BDA0001946252690000621
将化合物14-4(110mg，0.31mmol)，(1S,3R)-3-(甲苯磺酰氧代)环己烷-1-羧酸甲酯(198mg，1.25mmol)，DTAD(288mg，1.25mmol)和PPh3(328mg，1.25mmol)溶于THF(15mL)，氮气保护下室温搅拌过夜。反应液硅胶柱纯化(DCM/EA＝5/1)，得到化合物14-5，黄色固体(260mg)。LC-MS[M+H]+:521.5。
步骤(5)(1S,3S)-3-(4-(5-((((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸
Figure BDA0001946252690000622
将化合物14-5(260mg粗品)，溶于THF(9mL)，依次加入MeOH(3mL)，H2O(3mL)和氢氧化锂(42mg，1.0mmol)，室温搅拌过夜。加水(10mL)稀释，减压旋干有机溶剂，水相用1N的盐酸调至pH＝5-6，二氯甲烷萃取(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干，硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝20:1)，冻干后得到化合物14，白色固体(20mg)。
LC-MS[M+H]+:479.4。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.49-7.47(m,2H),7.38-7.34(m,5H),7.03(d,J＝8.3Hz,2H),5.12(s,2H),4.84(s,2H),4.72(s,1H),4.03(s,3H),2.79-2.77(m,1H),2.66(s,3H),2.07-2.05(m,1H),1.98–1.85(m,3H),1.82–1.53(m,4H).
实施例15
Figure BDA0001946252690000623
Figure BDA0001946252690000631
步骤(1)5-碘-4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001946252690000632
将化合物15-1(2g，9.1mmol)溶入四氢呋喃(25mL)，降到-78℃在氮气保护下加入正丁基锂(2.4N，5.7mL，13.7mmol)，在该温度下搅拌10分钟后，加入碘(3.5g，13.7mmol)。该温度下搅拌过夜。加水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(25mL×3)萃取后，用饱和氯化钠溶液(20mL×2)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，将滤液旋干，硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到化合物15-2，白色固体(1.3g，41.41％)。LC-MS[M+H]+:346.8。
步骤(2)5-(1-乙氧基乙烯基)-4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001946252690000633
将化合物15-2(1.3g，3.76mmol)，三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(1.5g，4.14mmol)，醋酸钯(42mg，0.19mmol)，三苯基膦(197mg，0.75mmol)溶于1,4-二氧六环(25mL)，80℃搅拌过夜，加水(30mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，将滤液旋干，硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得到化合物15-3，白色固体(1g，收率为83.57％)。LC-MS[M+H]+:290.9。
步骤(3)2-溴-1-(4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0001946252690000634
在氮气保护下将化合物15-3(1g，3.46mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(677mg，3.81mmol)，溶入四氢呋喃(25mL)和水(5mL)的混合溶剂，室温搅拌1小时，用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液旋干，粗品用硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得到化合物15-4，棕色固体产物(480mg,收率47.31％)。LC-MS[M+H]+:339.6、341.6。
步骤(4)4-(1-甲基-5-(2-甲基噁唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯酚
Figure BDA0001946252690000641
将化合物15-4(230mg，0.68mmol)和乙酰胺(828mg，14.02mmol)加入微波管，160℃微波加热30分钟，冷却至室温后加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(5mL×3)萃取后，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，将滤液旋干，硅胶柱纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯＝2:1)，得到化合物15-5，棕色固体产物(130mg，收率74.68％)。LC-MS[M+H]+:257.9。
步骤(5)(+/-)-(1S,3S)-3-(4-(1-甲基-5-(2-甲基噁唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸甲酯
Figure BDA0001946252690000642
将化合物15-5(100mg，0.51mmol)，(3S)-3-羟基环己烷-1-羧酸甲酯(320mg，2.03mmol)，DTAD(466mg，2.03mmol)和三苯基膦(532mg，2.03mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，室温搅拌过夜，加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(15mL×3)萃取后，用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，将滤液旋干，硅胶柱纯化(二氯甲烷:乙酸乙酯＝5:1)，得到化合物15-7，白色固体(178mg，88.14％)。LC-MS[M+H]+:397.8。
步骤(7)(+/-)-(1S,3S)-3-(4-(1-甲基-5-(2-甲基噁唑-5-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸
Figure BDA0001946252690000643
将化合物15-7(178mg，0.45mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，甲醇(1mL)，水(1mL)的混合溶液中，加入氢氧化锂的水溶液，室温搅拌过夜，加水(10mL)淬灭，旋干有机溶剂后用稀盐酸(1N)调酸碱度到pH 2-3，乙酸乙酯(20mL×3)萃取后，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，将滤液旋干，硅胶柱纯化(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1)，制备冻干后得到化合物15，白色固体(10mg，36.95％)。LC-MS[M+H]+:383.7。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.04(s,1H),7.53(d,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),4.74-4.70(m,1H),4.12(s,3H),2.82-2.77(m,J＝9.5Hz,1H),2.56(s,3H),2.09-2.04(m,J＝13.1Hz,1H),1.94-1.87(m,J＝10.4Hz,3H),1.81-1.74(m,J＝12.0Hz,1H),1.69-1.59(m,3H).
实施例16
Figure BDA0001946252690000651
步骤(1)1-苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮
Figure BDA0001946252690000652
将(异氰酸基甲基)苯(2.0g，15mmol)和2,2-二乙氧基乙烷-1-胺(2.0g，15mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，室温反应3h后，三氟乙酸(2mL)滴加进反应液中，再在室温下反应3h，用水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩之后用柱层析分离(PE/EA＝5/1)，得到化合物16-3，白色固体(180mg，收率为57.7％)。LC-MS[M+H]+:349.4。
步骤(2)1-碘-4-(甲氧基甲氧基)苯
Figure BDA0001946252690000653
将对碘苯酚(30.0g，136.4mmol)溶解于四氢呋喃(300mL)中，降温至0℃后，氢化钠(9.8g，163.6mmol)分批加入至反应液中，维持此温度，反应20分钟，溴甲基甲基醚(17.8g，143.2mmol)滴加至反应液中，反应2h，用氯化铵溶液(200ml)淬灭，用乙酸乙酯萃取(250mL×3)，合并有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物16-5，黄色油状液体(30.0g)。
步骤(3)1-乙炔基-4-(甲氧基甲氧基)苯
Figure BDA0001946252690000654
将化合物16-5(30g，113.7mmol)，三甲基硅乙炔(13.4g，136.3mmol)，Pd(PPh3)Cl2(2.5g，3.5mmol)，碘化亚铜(1.3g，6.8mmol)，三乙胺(45.8g，544.7mmol)溶解于DMF(30mL)中，50℃反应4h后，用水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(45mL×3)，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得固体溶于甲醇(30mL)中，加入碳酸钾(24.4g，176.7mmol)，室温过夜，用水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(45mL×3)，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩之后用柱层析分离(PE/EA＝5/1)，得到化合物16-6，白色固体(15g)，两步收率为81.1％。
步骤(4)4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001946252690000661
将化合物16-6(15.0g，92.2mmol)，叠氮钠(18g，276.8mmol)，碘甲烷(39g，267.8mmol)，五水硫酸铜(4.7g，18.8mmol)，维生素C钠(7.3g，36.8mmol)，碳酸钾(46.5g，461.25mmol)溶于水和叔丁醇(1/1，40mL)中，室温反应24h，用水(40mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(45mL×3)，合并有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩之后用柱层析分离(PE/EA＝5/1)，得到化合物16-7，白色固体(25.0g，收率为83.3％)。LC-MS[M+H]+:220.6。
步骤(5)4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛
Figure BDA0001946252690000662
将化合物16-7(25.0g，114mmol)溶解于四氢呋喃(40mL)中，降温至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(71.3mL，171mmol)，此温度反应1h，加入DMF(12.5g，171mmol)至反应液中，再反应2h，用水(40mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(45mL×3)，合并有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩之后用柱层析分离(PE/EA＝3/1)，得到化合物16-8，白色固体(20.0g，收率为71.4％)。LC-MS[M+H]+:248.2。
步骤(6)(4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
Figure BDA0001946252690000663
将化合物16-8(2.0g，8.1mmol)和硼氢化钠(367mg，9.7mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)中，室温反应过夜，用水(20ml)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩之后用柱层析分离(DCM/MeOH＝30/1)，得到化合物16-9，黄色油状液体(2.0g)。LC-MS[M+H]+:250.4。
步骤(7)(4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基甲磺酸酯
Figure BDA0001946252690000664
将化合物16-9(2.0g，8.0mmol)、三乙胺(2.4g，24mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，降温至0℃，甲基磺酰氯(2.7g，24mmol)滴加至反应液中，升温至室温，室温下过夜，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩之后得到化合物16-10，黄色油状液体(2.0g)。LC-MS[M+H]+:328.4。
步骤(8)1-苯甲基-3-((4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮
Figure BDA0001946252690000671
将化合物16-10(500mg，1.53mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，降温至0℃，氢化钠(180mg，4.6mmol)缓慢加入至体系中，维持此温度，反应20分钟，1-苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮(320mg，1.84mmol)加入至体系中，升温至室温，室温过夜，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，饱和食盐水(15mL)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到化合物16-11，黄色油状液体(500mg)。LC-MS[M+H]+:406.4。
步骤(9)1-苯甲基-3-((4-(4-羟基苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮
Figure BDA0001946252690000672
将化合物16-11(500mg，1.2mmol)溶于盐酸的甲醇溶液(5mL)，室温搅拌2h，浓缩后经柱层析分离(PE/MA＝4/1)，得到化合物16-12，白色固体(150mg，收率34.6％)。
步骤(10)(+/-)-(1S,3S)-3-(4-(5-((3-苯甲基-2-羰基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸甲酯
Figure BDA0001946252690000673
将化合物16-12(150mg，0.42mmol)，(1S,3S)-3-(甲苯磺酰氧代)环己烷-1-羧酸甲酯(262mg，0.84mmol)，碳酸铯(273mg，0.84mmol)溶于无水DMF(5mL)中，升温至100℃，氮气条件下反应3h，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，饱和食盐水(15mL)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后用柱层析分离(PE/EA＝1/1)，得到化合物16-13，黄色油状液体(55mg，收率26.2％)。LC-MS[M+H]+:502.2。
步骤(11)(+/-)-(1S,3S)-3-(4-(5-((3-苯甲基-2-羰基-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸
Figure BDA0001946252690000681
将化合物16-13(55mg，0.1mmol)和氢氧化锂(21mg，0.5mmol)溶于THF(3mL)，MeOH(1mL)，H2O(1mL)，室温搅拌过夜，加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(5mL×3)萃取后，用Na2SO4干燥有机相，过滤，滤液旋干，浓缩后经柱层析分离(DCM/MeOH＝40/1)，制备冻干后得到化合物16，白色固体(10mg，27.8％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.55-7.51(m,2H),7.37-7.28(m,3H),7.24-7.20(m,2H),7.07–7.03(m,2H),6.38(d,J＝3.0Hz,1H),6.16(d,J＝3.0Hz,1H),5.15(s,2H),4.78(s,2H),4.74(s,1H),4.17(s,3H),2.84-2.78(m,1H),2.08-2.12(m,1H),1.91-1.97(m,3H),1.77–1.60(m,4H).
实施例17
Figure BDA0001946252690000682
步骤(1)1-苯甲基-3-((4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)咪唑烷-2-酮
Figure BDA0001946252690000683
将化合物16-10(200mg，0.61mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，降温至0℃，氢化钠(73mg，1.83mmol)缓慢加入至体系中，维持此温度，反应20分钟，1-苯甲基咪唑烷-2-酮(128mg，0.73mmol)加入至体系中，升温至室温，室温过夜，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，饱和食盐水(15mL)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到化合物17-2，黄色油状液体(200mg)。LC-MS[M+H]+:408.2。
步骤(2)1-苯甲基-3-((4-(4-羟基苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)咪唑烷-2-酮
Figure BDA0001946252690000691
将化合物17-2(200mg，0.49mmol)溶于盐酸的甲醇溶液(5mL)，室温搅拌2h，浓缩后经柱层析分离(PE/MA＝4/1)，得到化合物17-3，白色固体(100mg)。LC-MS[M+H]+:364.2。
步骤(3)(+/-)-(1S,3S)-3-(4-(5-((3-苯甲基-2-羰基咪唑烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸甲酯
Figure BDA0001946252690000692
将化合物17-3(100mg，0.28mmol)，(1S,3R)-3-(甲苯磺酰氧代)环己烷-1-羧酸甲酯(175mg，0.56mmol)，碳酸铯(273mg，0.84mmol)溶于无水DMF(5mL)中，升温至90℃，氮气条件下反应3h，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，饱和食盐水(15mL)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后用柱层析分离(PE/EA＝1/1)，得到化合物17-5，黄色油状液体(100mg，收率70.9％)。LC-MS[M+H]+:504.2。
步骤(4)(+/-)-(1S,3S)-3-(4-(5-((3-苯甲基-2-羰基咪唑烷-1-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸
Figure BDA0001946252690000693
将化合物17-5(100mg，0.19mmol)和氢氧化锂(40mg，0.95mmol)溶于THF(3mL)，MeOH(1mL)，H2O(1mL)，室温搅拌过夜，加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(5mL×3)萃取后，用Na2SO4干燥有机相，过滤，滤液旋干，浓缩后经柱层析分离(DCM/MeOH＝40/1)，制备冻干后得到化合物17，白色固体(20mg，收率27.8％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.60–7.54(m,2H),7.34-7.37(m,2H),7.31–7.22(m,3H),7.10–7.03(m,2H),4.73(s,3H),4.37(s,2H),4.14(s,3H),3.18–3.04(m,4H),2.83–2.76(m,J＝9.8Hz,1H),2.13–2.05(m,1H),1.98–1.87(m,3H),1.80–1.58(m,4H).
实施例18
Figure BDA0001946252690000701
步骤(1)N-(2,4-二甲氧苄基)-N-((4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)苯磺酰胺
Figure BDA0001946252690000702
化合物1-1(324mg，0.814mmol)和N,N-二异丙基乙胺(210mg，1.63mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，苯磺酰氯(172mg，0.98mmol)加入反应液中，室温搅拌过夜。用水(15mL)淬灭，二氯甲烷萃取(15mL×2)，合并有机相,用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩之后用柱层析分离(DCM/CH3OH＝25/1)，得到化合物18-2，无色油状液体(370mg，收率85％)。LC-MS[M+H]+:539.2。
步骤(2)N-(2,4-二甲氧苄基)-N-((4-(4-羟基苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)苯磺酰胺
Figure BDA0001946252690000703
将化合物18-2(370mg，0.69mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)中，将HCl(5mL，1N)加到反应体系，室温搅拌过夜。用H2O(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩之后用柱层析分离(DCM/CH3OH＝100/1)，得到化合物18-3，无色油状液体(277mg，收率81％)。LC-MS[M+H]+:495.1。
步骤(3)(+/-)-(1S,3S)-3-(4-(5-((N-(2,4-二甲氧苄基)苯磺酰氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸甲酯
Figure BDA0001946252690000711
化合物18-3(277mg，0.56mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，甲基(1S,3S)-3-(甲苯磺酰氧代)环己烷-1-羧酸酯(300mg，1.1mmol)，碳酸铯(454mg，1.4mmol)加入反应体系，升温至100℃搅拌过夜。恢复至室温,用水(50mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后用柱层析分离(DCM/CH3OH＝100/1)，得到化合物18-5，无色油状液体(210mg，收率59％)。LC-MS[M+H]+:635.4。
步骤(4)(+/-)-(1S,3S)-3-(4-(1-甲基-5-(苯磺酰氨基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸甲酯
Figure BDA0001946252690000712
化合物18-5(210mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，滴入三氟乙酸(5mL)，室温搅拌过夜。减压浓缩后，用H2O(20mL)稀释，二氯甲烷萃取(15mL×2)，有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后用柱层析分离(DCM/CH3OH＝100/1)，得到化合物18-6，白色固体(140mg，收率93％)。LC-MS[M+H]+:485.2。
步骤(5)(+/-)-1S,3S)-3-(4-(1-甲基-5-(苯磺酰氨基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸
Figure BDA0001946252690000713
化合物18-6(140mg，0.29mmol)溶于四氢呋喃(3mL)/甲醇(1mL)/水(1mL),加入氢氧化锂水合物(42mg，0.87mmol)，室温搅拌5h。将反应液浓缩，用H2O(10mL)稀释，用稀盐酸(1N)调节pH值到2～3，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用反相制备色谱纯化，冻干，得到化合物18，白色固体(52mg，收率38％)。
LC-MS[M+H]+:471.4.。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.79(d,J＝7.7Hz,2H),7.67(t,J＝7.5Hz,1H)7.56(t,J＝7.7Hz,2H),7.40(d,J＝8.8Hz,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),4.75–4.70(m,1H),4.28(s,2H),4.08(s,3H),2.82–2.78(m,1H)2.06–1.97(m,1H),1.95–1.92(m,3H),1.80–1.63(m,4H).
实施例19
Figure BDA0001946252690000721
参照以下实施例20合成，LC-MS[M+H]+:441.2。
实施例20
Figure BDA0001946252690000722
步骤(1)N-(2,4-二甲氧苄基)-N-((4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)环戊甲酰胺
Figure BDA0001946252690000723
将化合物1-1(320mg，0.806mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(165mg，1.63mmol)，降温至0℃，加入氯化环戊羰基(127mg，0.96mmol)，缓慢恢复至室温反应16h。用水(10mL)淬灭反应，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后用柱层析分离(DCM/MeOH＝30/1)，得到化合物20-2，黄色固体(300mg，收率75％)。LC-MS[M+H]+:495.4。
步骤(2)N-(2,4-二甲氧苄基)-N-((4-(4-羟基苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)环戊甲酰胺
Figure BDA0001946252690000731
将化合物20-2(300mg，0.605mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入2N盐酸(5mL)，室温搅拌过夜。将反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用水洗涤(20mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后用柱层析分离(DCM/MeOH＝20/1)，得到化合物20-3，黄色固体(130mg，收率48％)。LC-MS[M+H]+:451.2。
步骤(3)(+/-)-(1S,3S)-3-(4-(5-((N-(2,4-二甲氧苄基)环戊碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸异丙酯
Figure BDA0001946252690000732
将化合物20-3(130mg，0.29mmol)，(+/-)-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙酯(219mg，1.15mmol)，DTAD(265mg，1.15mmol)和PPh3(301mg，1.15mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下60℃搅拌过夜。反应液硅胶柱纯化(DCM/EA＝50/1)，得到化合物20-5，黄色固体(370mg)。LC-MS[M+H]+:619.4。
步骤(4)(+/-)-(1S,3S)-3-(4-(5-(环戊碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸异丙酯
Figure BDA0001946252690000733
将化合物20-5(370mg粗品)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(10mL)，室温搅拌过夜。将反应液浓缩，残余物用乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠(20mL)洗涤，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后用柱层析分离(DCM/MeOH＝30/1)，得到化合物20-6，黄色固体(220mg)。LC-MS[M+H]+:469.2。
步骤(5)(+/-)-(1S,3S)-3-(4-(5-(环戊碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸
Figure BDA0001946252690000741
将化合物20-6(220mg粗品)溶于THF(9mL)，依次加入MeOH(3mL)，H2O(3mL)和氢氧化锂(42mg，1.0mmol)，室温搅拌过夜。加水(10mL)稀释，减压旋干有机溶剂，水相用1N的盐酸调至pH＝5-6，二氯甲烷萃取(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干，硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝30:1)，制备色谱分离，冻干后得到化合物20，白色固体(50mg)。
LC-MS[M+H]+:427.2。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.68–7.54(m,2H),7.15–7.02(m,2H),4.85-4.64(m,1H),4.63(s,2H),4.12(s,3H),2.81-2.68(m,1H),2.61-2.58(m,1H),2.07-2.05(m,1H),2.02-1.91(m,3H),1.91-1.44(m,12H).
实施例21
Figure BDA0001946252690000742
步骤(1)5-((环戊氧基)甲基)-4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001946252690000743
将化合物21-1(300mg，1.12mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，降温至0℃，氢化钠(224mg，5.6mmol)缓慢加入至体系中，维持此温度，反应20分钟，环戊醇(280mg，3.36mmol)加入至体系中，升温至室温，室温过夜，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，饱和食盐水(15mL)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到化合物21-3，黄色油状液体(1200mg)。LC-MS[M+H]+:318.2。
步骤(2)4-(5-((环戊氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯酚
Figure BDA0001946252690000751
将化合物21-3(120mg,0.38mmol))溶于盐酸的甲醇溶液(5mL)，室温搅拌2h，浓缩后经柱层析分离(PE/MA＝4/1)，得到化合物21-4，白色固体(100mg)。LC-MS[M+H]+:274.4。
步骤(3)(+/-)-(1S,3S)-3-(4-(5-((环戊氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸异丙酯
Figure BDA0001946252690000752
将化合物21-4(216mg，1.12mmol)、偶氮二甲酸二叔丁酯(267mg，1.12mmol)和三苯基膦(304mg，1.12mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，氮气保护下，60℃反应12h，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩之后用柱层析分离(PE/EA＝2/1)，得到化合物21-6，黄色油状液体(100mg)。LC-MS[M+H]+:442.4。
步骤(4)(+/-)(1S,3S)-3-(4-(5-((环戊氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸
Figure BDA0001946252690000753
化合物21-6(200mg，0.46mmol)和氢氧化锂(96mg，0.23mmol)溶于THF(3mL)，MeOH(1mL)，H2O(1mL)，室温搅拌过夜，加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(5mL×3)萃取后，用Na2SO4干燥有机相，过滤，滤液旋干，浓缩后经柱层析分离(DCM/MeOH＝40/1)，制备冻干后得到化合物21，白色固体(40mg，21.7％)。LC-MS[M+H]+:400.4。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),4.78–4.73(m,1H),4.65(s,2H),4.14(s,3H),4.11–4.05(m,1H),2.86–2.77(m,1H),2.08-2.12(d,J＝13.4Hz,1H),1.99–1.88(m,3H),1.84–1.55(m,12H).
实施例22
Figure BDA0001946252690000761
步骤(1)5-(异丙氧基甲基)-4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001946252690000762
丙烷-2-醇(402mg，6.7mmol)溶于四氢呋喃溶液(15mL)，冰水浴，氮气保护，氢化钠(540mg，13.5mmol)加入溶液中，反应30分钟后，化合物21-1(300mg，1.1mmol)加入反应液中，室温搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭，加入水(25mL)稀释，乙酸乙酯萃取(25mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩之后用柱层析分离(DCM/EA＝2/1)，得到化合物22-2，淡黄色油状液体(98mg，收率31％)。LC-MS[M+H]+:292.1。
步骤(2)4-(5-(异丙氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯酚
Figure BDA0001946252690000763
化合物22-2(98mg，0.34mmol)溶于甲醇(5mL)，加入氯化氢的甲醇溶液(2mL，4N)，室温反应2h。将反应液旋干，加入H2O(10mL)稀释，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩之后用柱层析分离(DCM/EA＝3/1)，得到化合物22-3，淡黄色油状液体(62mg，收率74％)。LC-MS[M+H]+:248.1。
步骤(3)(+/-)-(1S,3S)-3-(4-(5-(异丙氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸异丙酯
Figure BDA0001946252690000764
化合物22-3(10mL)，氮气保护，加入三苯基磷(262mg，1.0mmol)，偶氮二甲酸二叔丁酯(230mg，1.0mmol)和(1S,3R)-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙酯(186mg，1.0mmol)，升温至60℃搅拌过夜，用水(25mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后用柱层析分离(DCM/EA＝8/1)，得到化合物22-4，淡黄色油状液体(37mg，收率36％)。LC-MS[M+H]+:416.2。
步骤(4)(+/-)-(1S,3S)-3-(4-(5-(异丙氧基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸
Figure BDA0001946252690000771
化合物22-4(37mg，0.089mmol)溶于四氢呋喃(3mL)/甲醇(1mL)/水(1mL)，加入氢氧化锂水合物(18.7mg，0.44mmol)，室温搅拌5h。将反应液浓缩，水(10mL)稀释，稀盐酸(1N)调节PH值到2～3，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用反相制备色谱纯化，冻干，得到化合物22，白色固体(5.9mg，收率14％)。
LC-MS[M+Na]:396.2.1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.57(d,J＝8.7Hz,2H),7.09(d,J＝8.7Hz,2H),4.78–4.74(m,1H),4.69(s,2H),4.14(s,3H),3.79–3.74(m,1H),2.79–2.75(m,1H),1.96–1.64(m,8H),1.23(d,J＝6.1Hz,6H)。
实施例23
Figure BDA0001946252690000772
步骤(1)5-((苄氧基)甲基)-4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑
Figure BDA0001946252690000773
将化合物16-9(200mg，0.8mmol)溶解于DMF(20mL)中，降温至0℃，加入氢化钠(39mg，0.96mmol)，室温反应半小时，加入溴化苄(274mg，1.6mmol)，缓慢恢复至室温反应16h。用水(10mL)淬灭反应，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离(DCM/MeOH＝50/1)，得到化合物23-1，黄色色固体(240mg)。LC-MS[M+H]+:340.2。
步骤(2)4-(5-((苄氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯酚
Figure BDA0001946252690000781
将化合物23-1(220mg粗品)溶于四氢呋喃(10mL)，加入2N盐酸(5mL)，室温搅拌过夜。将反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用水洗涤(20mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后用柱层析分离(DCM/MeOH＝20/1)，得到化合物23-2，黄色固体(140mg)。LC-MS[M+H]+:296.2。
步骤(3)(+/-)-(1S,3S)-3-(4-(5-((苄氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸甲酯
Figure BDA0001946252690000782
将化合物23-2(140mg，0.47mmol)，(1S,3R)-3-(甲苯磺酰氧代)环己烷-1-羧酸甲酯(296mg，0.95mmol)和碳酸铯(337mg，1.03mmol)溶于DMF(10mL)，氮气保护下加热到100℃反应7h。将反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用水洗涤(10mL×2)，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后用柱层析分离(DCM/MeOH＝50/1)，得到化合物23-3，黄色固体(160mg，收率78％)。LC-MS[M+H]+:436.2。
步骤(4)(+/-)-(1S,3S)-3-(4-(5-((苄氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸
Figure BDA0001946252690000783
将化合物23-3(160mg，0.367mmol)溶于THF(9mL)，依次加入MeOH(3mL)，H2O(3mL)和氢氧化锂(77mg，1.8mmol)室温搅拌过夜。加水(10mL)稀释,减压旋干有机溶剂，水相用1N的盐酸调至pH＝5-6，二氯甲烷萃取(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干，硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝20:1)，冻干后得到化合物23，白色固体(33mg，收率21％)。LC-MS[M+H]+:422.4。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.66–7.45(m,2H),7.45–7.30(m,5H),7.10–6.99(m,2H),4.89(s,1H),4.71(s,2H),4.60(s,2H),4.11(s,3H),2.83-2.81(m,1H),2.09-2.08(m,1H),1.86-1.81(m,3H),1.72–1.49(m,4H)。
实施例24
Figure BDA0001946252690000791
步骤(1)(4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001946252690000792
将化合物24-1(700mg，2.66mmol)溶解于甲苯(15mL)中，加入叔丁基醇(5mL)，叠氮磷酸二苯酯(878mg，3.19mmol)和三乙胺(537mg，5.32mmol)，氮气保护下加热到回流反应16h。反应液浓缩，用柱层析分离(DCM/MeOH＝50/1)，得到化合物24-2，白色固体(0.29g，收率32.5％)。LC-MS[M+H]+:335.4。
步骤(2)苯甲基(4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001946252690000793
将化合物24-2(0.29g，0.87mmol)溶解于四氢呋喃(15mL)中，降温至0℃，加入氢化钠(35mg，0.86mmol)，升至室温反应0.5h，加入苄溴(222mg，1.3mmol)，室温下反应过夜。加入饱和氯化铵(10mL)淬灭反应，将反应液用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后用柱层析分离(DCM/MeOH＝50/1)，得到化合物24-3，白色固体(320mg，收率86％)。LC-MS[M+H]+:425.2。
步骤(3)4-(5-(苯甲基氨基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯酚
Figure BDA0001946252690000801
将化合物24-3(320mg，0.75mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入2N盐酸(5mL)，室温搅拌过夜。将反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用水(20mL)洗涤，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后用柱层析分离(DCM/MeOH＝30/1)，得到化合物24-4，黄色固体(120mg，收率57％)。LC-MS[M+H]+:281.2。
步骤(4)(+/-)-(1S,3S)-3-(4-(5-(苯甲基氨基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸异丙酯
Figure BDA0001946252690000802
将化合物24-4(90mg，0.32mmol)，(+/-)-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙酯(238mg，1.28mmol)，DTAD(295mg，1.28mmol)和PPh3(335mg，1.28mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下60℃搅拌过夜。反应液硅胶柱纯化(DCM/EA＝50/1)，得到粗产品化合物24-5，黄色固体(290mg)。LC-MS[M+H]+:449.2。
步骤(5)(+/-)-(1S,3S)-3-(4-(5-(苯甲基氨基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸
Figure BDA0001946252690000803
将化合物24-5(290mg粗品)溶于THF(18mL)，依次加入MeOH(6mL)，H2O(6mL)和氢氧化锂(52mg，1.25mmol)，室温搅拌过夜。加水(10mL)稀释，减压旋干有机溶剂，水相用1N的盐酸调至pH＝5-6，二氯甲烷萃取(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干，硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝20:1)，冻干后得到化合物24，白色固体(38mg，两步收率29％)。LC-MS[M+H]+:407.4。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.53–7.51(m,2H),7.21-7.19(m,3H),7.10-7.07(m,2H),7.04-7.01(m,2H),4.73-4.72(m,1H),4.12(s,2H),3.73(s,3H),2.80-2.76(m,1H),2.13-2.08(m，1H),1.96-1.90(m,3H),1.85–1.77(m,1H),1.73–1.64(m,3H).
实施例25
Figure BDA0001946252690000811
合成路线类似于实施例1，LC-MS[M+H]+:474.2。
实施例26
Figure BDA0001946252690000812
步骤(1)(+/-)-(1S,3S)-3-((6-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)丙-1-炔-1-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧代)环己烷-1-羧酸异丙酯
Figure BDA0001946252690000813
将化合物26-1(3.3g，10.5mmol)，(+/-)-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙酯(3.64g，20mmol)，DTAD(4.6g，20mmol)和PPh3(5.25g，2mmol)溶于THF(50mL)，氮气保护下60℃搅拌过夜。反应液硅胶柱纯化(PE/EA＝5/1)，得到化合物26-2，黄色固体产品(4.8g，收率95.3％)。LC-MS[M+H]+:485.3。
步骤(2)(+/-)-(1S,3S)-3-((6-(5-(((叔-丁氧基羰基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧代)环己烷-1-羧酸异丙酯
Figure BDA0001946252690000814
将化合物26-2(4.8g，10mmol)溶于DMF(20mL)中，加入三甲硅基叠氮甲烷(4.26g，33mmol)，在氮气保护下加热到90℃搅拌96h。反应用水(100mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，饱和食盐水洗涤(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥过滤除去固体，滤液旋干，残余物溶解于四氢呋喃(20mL)中，加入四丁基氟化氨(33mL)，室温反应2h。反应用饱和氯化铵(50mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，饱和食盐水洗涤(30mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化(PE/EA＝4/1)，得到化合物26-3，黄色固体(840mg，两步收率12％)。LC-MS[M+H]+:542.5。
步骤(3)(+/-)-(1S,3S)-3-((6-(5-(氨基甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧代)环己烷-1-羧酸异丙酯
Figure BDA0001946252690000821
将化合物26-3(840mg，1.55mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(5mL)，室温搅拌过夜。将反应液用水(20mL)稀释，饱和碳酸钠调至pH＝8-9，二氯甲烷(30mL×2)萃取，依次用水洗涤(20mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后用柱层析分离(DCM/MeOH＝20/1)，得到化合物26-4，黄色固体(580mg，收率84.5％)。LC-MS[M+H]+:442.3。
步骤(4)(+/-)-(1S,3S)-3-((6-(5-((3-环戊基-3-甲基脲基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧代)环己烷-1-羧酸异丙酯
Figure BDA0001946252690000822
将三光气(410mg，1.38mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)中，降温至0℃，缓慢滴加入三乙胺(958mg，9.48mmol)和N-甲基环戊胺(536mg，3.95mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，0℃反应1h后，加入化合物26-4(350mg，0.79mmol)，缓慢恢复至室温反应16h。用水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后用柱层析分离(DCM/MeOH＝30/1)，得到化合物26-5，黄色固体粗产品(600mg)。LC-MS[M+H]+:567.4。
步骤(5)(+/-)-(1S,3S)-3-((6-(5-((3-环戊基-3-甲基脲基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧代)环己烷-1-羧酸
Figure BDA0001946252690000823
将化合物26-5(600mg粗品)溶于THF(18mL)，依次加入MeOH(6mL)，H2O(6mL)和氢氧化锂(218mg，5.3mmol)，室温搅拌过夜。加水(10mL)稀释，减压旋干有机溶剂，水相用1N的盐酸调至pH＝5-6，二氯甲烷萃取(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干，硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝20:1)，手性拆分，冻干后得到化合物26，白色固体(34mg)，LC-MS[M+H]+:525.4。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.9Hz,1H),5.02-4.97(m,1H),4.69(s,2H),4.45–4.34(m,1H),4.24(s,2H),2.79-2.68(m,1H),2.68(s,3H),2.17-2.13(m,1H),1.97-1.92(m,3H),1.75-1.45(m,12H).
实施例27
Figure BDA0001946252690000831
步骤(1)N-环戊基-N-甲基戊-乙酰胺
Figure BDA0001946252690000832
将N-甲基环戊胺(1.0g，7.4mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，降温至0℃，加入乙酰氯(0.7g，8.9mmol)，室温搅拌过夜。反应液用二氯甲烷(50mL)稀释，饱和碳酸钠洗涤(30mL×2)，饱和食盐水洗涤(30mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物27-2，黄色油状粗产品(0.74g)。LC-MS[M+H]+:142.6。
步骤(2)N-环戊基-N-甲基戊-4-炔酰胺
Figure BDA0001946252690000833
将化合物27-2(0.74g，5.2mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，降温至-78℃，加入二异丙基氨基锂(3.9mL，7.8mmol)，-78℃反应1h后加入炔丙基溴(1.24g，10.4mmol)，继续反应1h。反应液用饱和氯化铵淬灭(20mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，饱和食盐水洗涤(30mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物27-3，黄色油状粗产品(0.54g)。LC-MS[M+H]+:180.3。
步骤(3)(+/-)-(1S,3S)-3-((6-溴-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧代)环己烷-1-羧酸异丙酯
Figure BDA0001946252690000834
将化合物27-4(1.5g，6.2mmol)，化合物1-5(2.31g，12.4mmol)，DTAD(2.86g，12.4mmol)和PPh3(3.25g，12.4mmol)溶于THF(50mL)，氮气保护下60℃搅拌过夜。反应液硅胶柱纯化(DCM/EA＝50/1)，得到化合物27-5，黄色固体产品(1.7g，收率68％)。LC-MS[M+H]+:410.4。
步骤(4)(+/-)-(1S,3S)-3-((6-(5-(环戊基(甲基)氨基)-5-羰基戊-1-炔-1-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧代)环己烷-1-羧酸异丙酯
Figure BDA0001946252690000841
将化合物27-5(641mg，1.56mmol)溶于DMF(15mL)中，依次加入N-环戊基-N-甲基戊-4-炔酰胺(280mg，1.56mmol)、碘化亚铜(18mg，0.09mmol)、双三苯基膦二氯化钯(33mg，0.047mmol)和三乙胺(643mg，4.68mmol)，氮气保护下80℃搅拌过夜。反应液硅胶柱纯化(PE/EA＝4/1)，得到化合物27-6，黄色固体产品(0.63g，收率75.6％)。LC-MS[M+H]+:509.2。
步骤(5)(+/-)-(1S,3S)-3-((6-(5-(3-(环戊基(甲基)氨基)-3-羰基丙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧代)环己烷-1-羧酸异丙酯和(+/-)-(1S,3S)-3-((6-(4-(3-(环戊基(甲基)氨基)-3-羰基丙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧代)环己烷-1-羧酸异丙酯
Figure BDA0001946252690000842
将化合物27-6(0.74g，1.46mmol)溶于DMF中(10mL)，加入三甲硅基叠氮甲烷(567mg，4.38mmol)，在氮气保护下加热到90℃搅拌48h。反应用水(50mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(40mL×2)，饱和食盐水洗涤(30mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥过滤除去固体，滤液旋干，残余物溶解于四氢呋喃(20mL)中，加入四丁基氟化氨(1mL)，室温反应2h。反应用饱和氯化铵(20mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，饱和食盐水洗涤(20mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化(PE/EA＝4/1)，得到黄色固体粗产品220mg(两个异构体的混合物)，两步收率13％。LC-MS[M+H]+:566.4。
步骤(6)(+/-)-(1S,3S)-3-((6-(5-(3-(环戊基(甲基)氨基)-3-羰基丙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧代)环己烷-1-羧酸和(+/-)-(1S,3S)-3-((6-(4-(3-(环戊基(甲基)氨基)-3-羰基丙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧代)环己烷-1-羧酸
Figure BDA0001946252690000851
将上一步的产物(220mg混合物)溶于THF(18mL)，依次加入MeOH(6mL)，H2O(6mL)和氢氧化锂(63mg，1.5mmol)，室温搅拌过夜。加水(10mL)稀释，减压旋干有机溶剂，水相用1N的盐酸调至pH＝5-6，二氯甲烷萃取(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干，硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝15:1)，制备色谱分离，冻干后得到白色固体。
化合物27-A:白色固体29mg，LC-MS[M+H]+:524.6。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.26-8.23(m,1H),7.93–7.77(m,1H),4.97-4.95(m,1H),4.84-4.52(m,1H),4.13-4.12(d,3H),3.31–3.30(m,2H),3.08(t,J＝7.1Hz,1H),2.93(t,J＝7.3Hz,1H),2.76-2.73(m,4H),2.16-2.12(m,1H),1.93–1.71(m,3H),1.82–1.34(m,12H).
化合物27-B:白色固体34mg,LC-MS[M+H]+:524.6。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.01-7.96(m,1H),7.92-7.87(m,1H),5.02-4.98(m,0.6H),4.84–4.57(m,1H),4.33–4.19(m,0.4H),4.16(d,3H),3.11-3.06(m,2H),2.98-2.68(m,6H),2.20-2.13(m,1H),1.98-1.92(m,3H),1.84–1.38(m,12H).
实施例28
Figure BDA0001946252690000852
步骤(1)(+/-)-(1S,3S)-3-((6-(5-((((环戊氧基)羰基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧代)环己烷-1-羧酸异丙酯
Figure BDA0001946252690000853
将三光气(120mg，0.42mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)中，降温至0℃，缓慢滴加入三乙胺(158mg，1.56mmol)和环戊基甲基胺(103mg，1.2mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，0℃反应1h后，加入化合物28-1(50mg，0.12mmol)，缓慢恢复至室温反应16h。用水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(20mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后用柱层析分离(DCM/MeOH＝30/1)，得到化合物28-2，黄色固体产品(60mg，收率85％)。LC-MS[M+H]+:554.2。
步骤(2)(+/-)-(1S,3S)-3-((6-(5-((((环戊氧基)羰基)氨基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧代)环己烷-1-羧酸
Figure BDA0001946252690000861
将化合物28-2(60mg，0.11mmol)溶于THF(9mL)，依次加入MeOH(3mL)，H2O(3mL)和氢氧化锂(23mg，0.55mmol)，室温搅拌过夜。加水(10mL)稀释，减压旋干有机溶剂，水相用1N的盐酸调至pH＝5-6，二氯甲烷萃取(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干，硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝20:1)，制备色谱分离，冻干后得到化合物28，白色固体产品(25mg，收率45.4％)。
LC-MS[M+H]+:512.6。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.29(d,J＝8.9Hz,1H),7.87(d,J＝9.0Hz,1H),5.03-5.01(m,2H),4.76(s,2H),4.21(s,3H),2.80-2.74(m,1H),2.17-2.15(m,1H),2.03–1.88(m,3H),1.72-1.44(m,12H).
实施例29
Figure BDA0001946252690000862
制备过程类似于实施例9，LC-MS[M+H]+:524.5。
实施例30
Figure BDA0001946252690000863
Figure BDA0001946252690000871
步骤(1)3-(2,4-二甲氧苄基)-3-((4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-1-环戊基-1-甲基脲
Figure BDA0001946252690000872
将三光气(232mg，0.78mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，降温至0℃，缓慢滴加入三乙胺(394mg，3.91mmol)和环戊基甲基胺(318mg，2.34mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，0℃反应1h后，加入化合物1-1((300mg，0.78mmol)，缓慢恢复至室温反应16h。用水(10mL)淬灭反应，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后用柱层析分离(DCM/MeOH＝30/1)，得到化合物30-1(粗产品400mg)。LC-MS[M+H]+:524.2。
步骤(2)3-((4-(4-羟基苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)-1-环戊基-1-甲基脲
Figure BDA0001946252690000873
将化合物30-1(400mg粗品)溶于四氢呋喃(10mL)，加入5N盐酸(5mL)，室温搅拌过夜。将反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用水洗涤(20mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后用柱层析分离(DCM/MeOH＝15/1)，得到化合物30-2，黄色固体(60mg)。LC-MS[M+H]+:330.4。
步骤(3)(+/-)-(1S,3S)-3-(4-(5-((3-环戊基-3-甲基脲基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸异丙酯
Figure BDA0001946252690000874
将化合物30-2(60mg，0.18mmol)，(+/-)-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙酯(135mg，0.73mmol)，DTAD(168mg，0.73mmol)和PPh3(192mg，0.73mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下60℃搅拌过夜。反应液硅胶柱纯化(DCM/EA＝50/1)，得到粗产品化合物30-3，黄色固体(85mg)。LC-MS[M+H]+:498.2。
步骤(4)(+/-)-(1S,3S)-3-(4-(5-((3-环戊基-3-甲基脲基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸
Figure BDA0001946252690000881
将化合物30-3(85mg粗品)溶于THF(9mL)，依次加入MeOH(3mL)，H2O(3mL)和氢氧化锂(42mg，1.0mmol)，室温搅拌过夜。加水(10mL)稀释，减压旋干有机溶剂，水相用1N的盐酸调至pH＝5-6，二氯甲烷萃取(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干，硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝20:1)，冻干后得到化合物30，白色固体(35mg)。
LC-MS[M+H]+:456.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.19(s,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),6.76(t,J＝4.8Hz,1H),4.72-4.67(m,1H),4.45-4.41(m,3H),4.03(s,3H),2.71-2.63(m,1H),2.62(s,3H),1.96-1.94(m,1H),1.87-1.77(m,3H),1.65-1.59(m,6H),1.55-1.37(m,6H).
实施例31
Figure BDA0001946252690000882
步骤(1)4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸甲酯
Figure BDA0001946252690000883
将化合物2-4(1.07g，4.88mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)中，降温至-78℃，缓慢滴加入正丁基锂(2.6mL，6.35mmol)，-78℃反应1h，滴加氯甲酸乙酯(600mg，6.34mmol)，-78℃反应1h。加入饱和氯化铵(20mL)淬灭反应，将反应液用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后用柱层析分离(DCM/EA＝5/1)，得到化合物31-1，白色固体(930mg，收率71.5％)。LC-MS[M+H]+:278.3。
步骤(2)4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸
Figure BDA0001946252690000891
将化合物31-1(930mg，3.35mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，依次加入MeOH(6mL)，H2O(6mL)和氢氧化锂(705mg，16.8mmol)，室温搅拌过夜。加水(20mL)稀释，减压旋干有机溶剂，水相用1N的盐酸调至pH＝5-6，二氯甲烷萃取(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干，硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝30:1)，得到化合物31-2，白色固体(860mg，收率96％)。LC-MS[M+H]+:264.2。
步骤(3)(4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)氨基甲酸环戊酯
Figure BDA0001946252690000892
将化合物31-2(160mg，0.61mmol)溶解于甲苯(10mL)中，加入环戊基醇(105mg，1.21mmol)，叠氮磷酸二苯酯(201mg，0.73mmol)和三乙胺(123mg，1.21mmol)，氮气保护下加热到回流反应16h。反应液浓缩，用柱层析分离(DCM/MeOH＝50/1)，得到化合物31-3，白色固体(0.2g，收率94％)。LC-MS[M+H]+:347.2。
步骤(4)(4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(甲基)氨基甲酸环戊酯
Figure BDA0001946252690000893
将化合物31-3(0.2g，0.58mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中，降温至0℃，加入氢化钠(35mg，0.86mmol)，升至室温反应0.5h，加入碘甲烷(164mg，1.15mmol)，室温下反应过夜。加入饱和氯化铵(10mL)淬灭反应，将反应液用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后用柱层析分离(DCM/MeOH＝50/1)，得到化合物31-4，白色固体(190mg，收率90％)。LC-MS[M+H]+:361.4。
步骤(5)(4-(4-羟基苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)(甲基)氨基甲酸环戊酯
Figure BDA0001946252690000901
将化合物31-4(190mg，0.53mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入2N盐酸(5mL)，室温搅拌过夜。将反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用水(20mL)洗涤，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后用柱层析分离(DCM/MeOH＝15/1)，得到化合物31-5，黄色固体(120mg，收率71％)。LC-MS[M+H]+:317.4。
步骤(6)(+/-)-(1S,3S)-3-(4-(5-(((环戊氧基)羰基)(甲基)氨基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸异丙酯
Figure BDA0001946252690000902
将化合物31-5(120mg，0.38mmol)，(+/-)-3-羟基环己烷-1-羧酸异丙酯(283mg，1.52mmol)，DTAD(350mg，1.52mmol)和PPh3(398mg，1.52mmol)溶于THF(10mL)，氮气保护下60℃搅拌过夜。反应液硅胶柱纯化(DCM/EA＝50/1)，得到化合物31-6，黄色固体(260mg)。LC-MS[M+H]+:485.2。
步骤(7)(+/-)-(1S,3S)-3-(4-(5-(((环戊氧基)羰基)(甲基)氨基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)环己烷-1-羧酸
Figure BDA0001946252690000903
将化合物31-6(260mg粗品)溶于THF(18mL)，依次加入MeOH(6mL)，H2O(6mL)和氢氧化锂(52mg，1.25mmol)，室温搅拌过夜。加水(10mL)稀释，减压旋干有机溶剂，水相用1N的盐酸调至pH＝5-6，二氯甲烷萃取(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干，硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝20:1)，冻干后得到化合物31，白色固体(40mg，两步收率38％)。
LC-MS[M+H]+:443.6。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.54(d,J＝8.8Hz,2H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),5.22-5.09(m,1H),4.75-4.73(m,1H),3.93(s,3H),3.16-3.13(m,3H),2.79-2.76(m,1H),1.91-1.79(m,1H),1.76-1.71(m,4H),1.64–1.19(m,11H).
生物试验
实施例A体外生物活性评价
对本发明中化合物的拮抗剂特性利用FLIPR(荧光成像读板仪)法进行测定，所述化合物是CHO-K1细胞(中国仓鼠卵巢细胞K1，ATCC)中所表达的hLPAR1(人溶血磷脂酸受体1，登录号NM_001401.4)激活所诱导的细胞内钙升高的抑制剂。
将稳定表达hLPAR1的CHO-K1细胞置于37℃，湿度5％的细胞培养箱中，以含有10％FBS(胎牛血清，Gibco，10099-141)，1％青霉素-链霉素(Gibco，15140-122)，和0.4mg/mLHygromycin B(Gibco，10687010)的F-12培养基进行培养。在FLIPR实验前18-24小时，将细胞以250000cells/mL的密度接种到96孔中(25000cells/well)，在细胞培养箱中温育过夜。实验当天，弃去培养基，将细胞在FLIPR缓冲液(每30mL缓冲液中含有0.3mL丙磺舒(Thermo，P36400)，0.6mL 1M HEPES(Invitrogen，15630080)和29.1mL HBSS(Invitrogen，14065056)中进行洗涤。每孔加入75μL 1mM Fluo-4AM荧光染料(Thermo，F14202)，在37℃下染料荷载温育1.0小时。随后用缓冲液清洗96孔板一次，将50μL含有供试化合物或溶媒的缓冲液加入各孔，并使其在室温下孵育30min。然后将细胞板放入FLIPR中，进行基线荧光测量(激发波长为485nm，发射波长为525-535nm)。随后以50μL/孔加入激动剂(终浓度1μM的油酰基-L-α-溶血磷酸酯钠盐(Sigma，L7260))或溶媒(超纯水)，以1秒的时间间隔测量荧光值2分钟，最后对输出的荧光计数进行分析。
使用上述方法获得的IC50示于表1中。
表1对于实施例1-31的化合物对LPAR1受体所获得的IC50
Figure BDA0001946252690000911
A：IC50≤50nM，B：50＜IC50≤300nM，C：300＜IC50≤10000nM。
结果显示，上述化合物具有良好的LPAR1抑制活性。其中，部分化合物的IC50值为10000nM以下、300nM以下，甚至50nM以下，这样优异的抑制活性对于它们作为LPAR1抑制剂应用于上述疾病或病症而言是令人非常期待的。
实施例B体外生物活性评价(细胞活性)
本发明中化合物在体外细胞水平的活性采用A2058(人黑色素瘤细胞，北纳生物，BNCC341099)细胞划痕实验进行评价，化合物对LPAR1的抑制活性高低可以通过抑制细胞划痕愈合来体现。
将T75cm2细胞培养瓶中的A2058细胞消化并轻轻吹打细胞至单个细胞，细胞密度调整至4×105cell/ml，接种于24孔板。待细胞融合80％，取出细胞培养板，弃去原培养基，加入无血清培养基，在37℃，5％CO2的培养箱中饥饿过夜。取出细胞培养板采用200μl枪头沿孔直径划出细胞划痕。加入500μl无血清培养基，轻轻摇晃，清洗划痕表面残余细胞，重复2次。弃去培养基，加入500μl含化合物的1％FBS培养基，37℃孵育30min。弃去培养基，加入500μl含10μM化合物及10μM LPA的1％FBS培养基。利用Olympus CKX53观察、明美显微数码测量分析系统拍照及测量0h划痕面积。置于37℃，5％CO2培养箱中培养。24h后取出，再次利用Olympus CKX53观察、明美显微数码测量分析系统拍照及测量24h划痕面积，细胞迁移抑制率按以下公式进行计算：
Figure BDA0001946252690000921
表2对于实施例1-31的化合物A2058细胞划痕迁移抑制率
Figure BDA0001946252690000922
A：50-70％，B：30-50％，C：0-30％。
由表2数据可见，本发明上述化合物具有良好的LPAR1抑制活性，其中，部分化合物对A2058细胞迁移的抑制率为30-50％，有的化合物甚至达到50-70％，能够明显抑制细胞迁移。
实施例C体外细胞毒性测试
对本发明中化合物的体外细胞毒性测试在HepG2细胞中利用CCK-8法进行测定。收集对数期的HepG2细胞(北纳生物)，调整细胞悬液浓度，以50000cells/well在96孔细胞培养板中铺板，将细胞置于5％，37℃的细胞培养箱中孵育过夜，待板中细胞融合度达到80-90％后，换液加入各浓度梯度的供试化合物或溶媒(DMSO)，在5％，37℃的细胞培养箱中孵育48小时。处理结束后，弃去板内培养基，用PBS洗涤2遍，每孔加入100μL CCK-8工作液(碧云天生物技术)，37℃避光孵育1.5小时，酶标仪上检测OD450nm处各孔的吸光值，分析计算各化合物的CC50。
使用上述方法获得的CC50示于表3中。
表3对于部分化合物所获得的CC50
Figure BDA0001946252690000931
由表3数据可见，本发明的化合物都具有较好的安全性，化合物的CC50范围均大于200μM。
实施例D体外代谢稳定性试验
对本发明中化合物的体外代谢稳定性利用各种属肝微粒体温孵法进行测定。在肝微粒体反应体系中(1mg/mL肝微粒体蛋白，25U/mL 6-磷酸葡萄糖脱氢酶，1mM NADP，6mM D-6-磷酸葡萄糖，5mM MgCl2)加入适量供试化合物，放入37℃水浴锅温孵启动反应，于各时间点取100μL反应液加入至含400μL 0℃预冷的内标工作液(含200ng/mL地塞米松、双氯酚酸、甲苯磺丁脲、拉贝洛尔的乙腈溶液)离心管中，终止反应，4℃离心机10000g离心10min，取上清液进LC-MS进行分析检测，获得供试化合物在各种属肝微粒体中的体外代谢半衰期。
结果显示，本发明的化合物在人、大鼠、小鼠肝微粒体中都具有较好的代谢稳定性，其中，部分化合物在人肝微粒体中的T1/2为30min以上，甚至90min以上。
实施例E在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型上的药效评价
对本发明的化合物在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型上进行药效的评价。
用雾化器单次快速喷雾给药博来霉素3mg/kg建立博来霉素(气管喷雾)诱导的C57BL/6小鼠肺纤维化模型。正常对照组用生理盐水代替，注入后立即将动物90度角直立并左右旋转2min，使药液在肺内均匀分布。第0天，博来霉素诱导组根据体重随机分成模型组和给药组(分为低，中，高3个剂量组)。试验第0-20天，正常对照组、模型对照组每天单次灌胃给药溶媒0.5％CMC-Na，给药组给与相应给药剂量的化合物。连续给药21后，小鼠1％戊巴比妥钠(0.06ml/10g)腹腔注射麻醉后，腹主动脉放血处死，剪开胸腔，取小鼠全肺，用生理盐水洗净表面残血，其中左肺置于4％多聚甲醛浸泡，用于HE和Masson染色检测肺炎症和纤维化程度。剩余肺尽量去除上端支气管和血管后，称重，按照2ml/100mg的比例加入1×Ripa裂解液(内含蛋白酶抑制剂cocktail和PMSF)，用匀浆机匀浆，置于-80℃冰箱保存用于检测肺组织羟脯氨酸水平、Collagen I和α-SMA水平。
结果显示，本发明化合物可以通过抑制LPAR1介导的致纤维化机制而减轻博来霉素诱导的小鼠肺纤维化。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (11)

1.下式(I)所示的三氮唑类化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，
Figure FDA0001946252680000011
其中，R1选自H、无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的下列基团：C1-40烷基、-C6-20芳基-O-C3-20环烷基、C3-20环烷基；
R2选自CN、NO2、卤素、无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基、卤代C1-40烷基、
Figure FDA0001946252680000012
-C6-20芳基-X-R4、-5-20元杂芳基-X-R4；X选自NH或O，R4选自C1-40烷基、C2-40烯基、C3-20环烷基、C6-20芳基；R5’选自C1-40烷基；R6’选自C1-40烷基；R7’选自C3-20环烷基、C1-40烷基-C6-20芳基；或者，R6’、R7’可以相连与其所连接的N原子一起形成无取代或任选被一个、两个或更多个Re取代的3-20元杂环基；
R3选自H、CN、NO2、卤素、无取代或任选被一个、两个或更多个Rc取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基、卤代C1-40烷基、
Figure FDA0001946252680000013
Figure FDA0001946252680000014
Figure FDA0001946252680000015
-R5-R8、-R5-O-R8、-R5-R8-R9；R5选自C1-40烷基、C2-40烯基、3-20元杂环基、5-20元杂芳基、C6-20芳基；R6选自H、C1-40烷基、C3-20环烷基；R7选自C1-40烷基、C1-40烷基-C6-20芳基、C3-20环烷基；R8选自C1-40烷基-C6-20芳基、C2-40烯基-C6-20芳基、C6-20芳基、C3-20环烷基、C1-40烷基、3-20元杂环基、5-20元杂芳基；R9选自C1-40烷基-C6-20芳基、C6-20芳基；或者，R6、R7、R8中的任意两个基团可以相连与其所连接的N原子一起形成无取代或任选被一个、两个或更多个Rd取代的下列环系：3-20元杂环基；
所述Ra选自卤素、COOH、NH2、OH；优选地，当Ra选自卤素、NH2、OH时，不直接与烷基的C1位相连；
所述Rb、Re相同或不同，彼此独立地选自COOH、CN、NO2、卤素、C1-40烷基、卤代C1-40烷基；
所述Rc选自＝O、COOH、CN、NO2、C1-40烷基、卤代C1-40烷基；
所述Rd选自＝O、COOH、CN、NO2、C1-40烷基、卤代C1-40烷基、卤素、C3-20环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1选自H、无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的下列基团：C1-6烷基、-C6-14芳基-O-C3-14环烷基、C3-14环烷基；
R2选自CN、NO2、卤素无取代或任选被一个、两个或更多个Rb取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、
Figure FDA0001946252680000021
-C6-14芳基-X-R4、-5-14元杂芳基-X-R4；X选自NH或O，R4选自C1-6烷基、C2-10烯基、C3-14环烷基、C6-14芳基；R5’选自C1-6烷基；R6’选自C1-6烷基；R7’选自C3-14环烷基、C1-6烷基-C6-14芳基；或者，R6’、R7’可以相连与其所连接的N原子一起形成无取代或任选被一个、两个或更多个Re取代的3-10元杂环基；
R3选自H、CN、NO2、卤素、无取代或任选被一个、两个或更多个Rc取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、
Figure FDA0001946252680000022
Figure FDA0001946252680000023
Figure FDA0001946252680000024
-R5-R8、-R5-O-R8、-R5-R8-R9；R5选自C1-6烷基、C2-10烯基、3-10元杂环基、5-14元杂芳基、C6-14芳基；R6选自H、C1-6烷基、C3-14环烷基；R7选自C1-6烷基、C1-6烷基-C6-14芳基、C3-14环烷基；R8选自C1-6烷基-C6-14芳基、C2-10烯基-C6-14芳基、C6-14芳基、C3-14环烷基、C1-6烷基、3-10元杂环基、5-14元杂芳基；R9选自C1-6烷基-C6-14芳基、C6-14芳基；或者，R6、R7、R8中的任意两个基团可以相连与其所连接的N原子一起形成无取代或任选被一个、两个或更多个Rd取代的下列环系：3-10元杂环基；
所述Ra选自卤素、COOH、NH2、OH；优选地，当Ra选自卤素、NH2、OH时，不直接与烷基的C1位相连；
所述Rb、Re相同或不同，彼此独立地选自COOH、CN、NO2、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
所述Rc选自＝O、COOH、CN、NO2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
所述Rd选自＝O、COOH、CN、NO2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、C3-14环烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，
R1选自H、CH3、
Figure FDA0001946252680000025
R2选自如下基团：
Figure FDA0001946252680000026
Figure FDA0001946252680000031
R3选自H或如下基团：
Figure FDA0001946252680000032
Figure FDA0001946252680000041
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，所述式(I)化合物选自如下化合物：
Figure FDA0001946252680000042
Figure FDA0001946252680000051
Figure FDA0001946252680000061
5.权利要求1-4任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下方案中的任意一种：
方案1：化合物1a与化合物2a在碱的存在下进行反应，生成化合物M-1，化合物M-1在酸的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000062
方案2：化合物3a与I2在还原剂的存在下进行反应，生成化合物M-2，化合物M-2与化合物4a在Pd(PPh3)2Cl2的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000071
方案3:化合物5a与H2在催化剂的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000072
方案4：化合物6a与化合物7a在碱的存在下进行反应，生成化合物M-3，化合物M-3在TFA的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000073
方案5：化合物M-4与化合物6-7、化合物6-8A在吡啶、DIPEA的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000074
方案6：化合物M-5与三甲基硅基叠氮甲烷在DMF、加热条件下进行反应，生成化合物M-6；化合物M-6在TBAF的存在下进行反应，生成化合物M-7；化合物M-7在PPTS的存在下进行反应，生成化合物M-8；化合物M-8与化合物6-7、化合物6-8A在吡啶、DIPEA的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000075
方案7：化合物8a与化合物9a在碱、LiBH4的存在下进行反应，生成化合物M-9；化合物M-9与三光气在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000081
方案8：化合物10-1A在还原剂的存在下进行反应，生成化合物M-10；化合物M-10与化合物10-3在吡啶的存在下进行反应，生成化合物M-11；化合物M-11与化合物10-5A在DIPEA的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000082
方案9：化合物10-8A与H2在Pd/C的存在下进行反应，生成化合物M-12；化合物M-12在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000083
方案10：化合物13-1A与2-(丙-2-炔-1-氧基)四氢-2H-吡喃在Pd(PPh3)2Cl2、CuI、Et3N的存在下进行反应，生成化合物M-13；化合物M-13与三甲基硅基叠氮甲烷在甲苯、加热的条件下进行反应，生成化合物M-14；化合物M-14在TBAF的存在下进行反应，生成化合物M-15；化合物M-15在PPTS的存在下进行反应，生成化合物M-16；化合物M-16与化合物6-7、化合物6-8A在吡啶、DIPEA的条件下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000084
方案11：化合物14-1A与甲胺在NaBH3CN的存在下进行反应，生成化合物M-17；化合物M-17与化合物10a在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000091
方案12：化合物15-1与I2在正丁基锂的存在下进行反应，生成化合物M-18；化合物M-18与化合物11a在Pd(OAc)2、PPh3的存在下进行反应，生成化合物M-19；化合物M-19与NBS进行反应，生成化合物M-20；化合物M-20与乙酰胺在NMP中微波加热进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000092
方案13：化合物16-7A与正丁基锂在DMF中进行反应，生成化合物M-21；化合物M-21与NaBH4进行反应，生成化合物M-22；化合物M-22与MsCl在碱的存在下进行反应，生成化合物M-23；化合物M-23与化合物16-3A进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000093
方案14：化合物16-10A与化合物13a在氢化钠的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000101
方案15：化合物1a与化合物18-1A在DIPEA的存在下进行反应，生成化合物M-24；化合物M-24在TFA的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000102
方案16：化合物1-1A与化合物20-1A在碱的存在下进行反应，生成化合物M-25；化合物M-25与TFA进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000103
方案17：化合物16-10A与化合物21-2A在氢化钠的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000104
方案18：化合物16-9A与化合物14a在氢化钠的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000105
方案19：化合物24-1A在DPPA、叔丁醇的存在下进行反应，生成化合物M-26；化合物M-26与化合物16a在氢化钠的存在下进行反应，生成化合物M-27；化合物M-27在酸的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000106
方案20：化合物26-1与化合物1-5在DTAD、PPh3的存在下进行反应，生成化合物M-28；化合物M-28与三甲硅基叠氮甲烷进行反应，随后与TBAF进行反应，生成化合物M-29；化合物M-29在TFA的存在下进行反应，生成化合物M-30；化合物M-30与三光气、化合物18a在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000111
方案21：化合物27-4与化合物1-5在DTAD、PPh3的存在下进行反应，生成化合物M-31；化合物M-31与化合物19a在Pd(PPh3)2Cl2、CuI的存在下进行反应，生成化合物M-32；化合物M-32与三甲硅基叠氮甲烷进行反应，随后与TBAF进行反应，生成化合物M-33和化合物M-34；化合物M-33和化合物M-34在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000112
方案22：化合物28-1A与三光气、化合物20a在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000121
方案23：化合物1-1A与化合物21a在碱的存在下进行反应，生成化合物M-35；化合物M-35在酸的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000122
方案24：化合物2-4A与氯甲酸甲酯在正丁基锂的存在下进行反应，生成化合物M-36；化合物M-36在碱的存在下进行反应，生成化合物M-37；化合物M-37与化合物22a、DPPA在碱的存在下进行反应，生成化合物M-38；化合物M-38与碘甲烷在氢化钠的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000123
其中，R1、R2、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R9具有权利要求1-4任一项所述定义。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下方案中的任意一种：
方案1A：化合物1-1A与化合物1-2A在碱的存在下进行反应，生成化合物1-3A，化合物1-3A在酸的存在下进行反应，生成化合物1-4A，化合物1-4A与化合物1-5A在DTAD的存在下进行反应，生成化合物1-6A，化合物1-6A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000131
方案2A:化合物2-4A与I2在还原剂的存在下进行反应，生成化合物2-5A，化合物2-5A与化合物4a在Pd(PPh3)2Cl2的存在下进行反应，生成化合物2-6A，化合物2-6A在酸的存在下进行反应，生成化合物2-7A，化合物2-7A与化合物2-8在DIAD的存在下进行反应，生成化合物2-9A；化合物2-9A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000132
方案3A：化合物2-9A与H2在催化剂的存在下进行反应，生成化合物3-1A，化合物3-1A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000133
方案4A-1：化合物1-1A与化合物7a在碱的存在下进行反应，生成化合物4-2A；化合物4-2A在酸的存在下进行反应，生成化合物4-3A；化合物4-3A与化合物1-5在DTBAD的存在下进行反应，生成化合物4-4A；化合物4-4A在TFA的存在下进行反应，生成化合物4-5A；化合物4-5A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000141
方案4A-2：化合物5-3A与化合物5-4在Cs2CO3的存在下进行反应，生成化合物5-5A；化合物5-5A在TFA的存在下进行反应，生成化合物5-6A；化合物5-6A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000142
方案5A：化合物6-1与叠氮化钠在Cu(AcO)2的存在下进行反应，生成化合物6-2；化合物6-2与2-(丙-2-炔-1-氧基)四氢-2H-吡喃在CuI的存在下进行反应，生成化合物6-3；化合物6-3与化合物6-4A在Cs2CO3的存在下进行反应，生成化合物6-5A；化合物6-5A在PPTS的存在下进行反应，生成化合物6-6A；化合物6-6A与化合物6-7、化合物6-8A在吡啶、DIPEA的存在下进行反应，生成化合物6-9A；化合物6-9A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000143
Figure FDA0001946252680000151
方案6A：化合物7-1与2-(丙-2-炔-1-氧基)四氢-2H-吡喃在Pd(PPh3)2Cl2、CuI、Et3N的存在下进行反应，生成化合物7-2；化合物7-2与化合物7-3在CuI、K2CO3、PPh3的存在下进行反应，生成化合物7-4；化合物7-4与三甲基硅基叠氮甲烷在DMF、加热条件下进行反应，生成化合物7-5；化合物7-5在TBAF的存在下进行反应，生成化合物7-6；化合物7-6在PPTS的存在下进行反应，生成化合物7-7；化合物7-7与化合物6-7、化合物6-8A在吡啶、DIPEA的存在下进行反应，生成化合物7-8A；化合物7-8A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000152
方案7A：化合物1b与化合物9a在碱、LiBH4的存在下进行反应，生成化合物9-1A；化合物9-1A与三光气在碱的存在下进行反应，生成化合物9-2A；化合物9-2A在酸的存在下进行反应，生成化合物9-3A，化合物9-3A与化合物2b在Cs2CO3的存在下进行反应，生成化合物9-4A；化合物9-4A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000153
Figure FDA0001946252680000161
方案8A:化合物10-1a在还原剂的存在下进行反应，生成化合物10-2A；化合物10-2A与化合物10-3在吡啶的存在下进行反应，生成化合物10-4A；化合物10-4A与化合物10-5A在DIPEA的存在下进行反应，生成化合物10-6A；化合物10-6A在酸的存在下进行反应，生成化合物10-7A；化合物10-7A与丙炔酸乙酯在Dabco的存在下进行反应，生成化合物10-8A；化合物10-8A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000162
方案10A：化合物13-1与2-(丙-2-炔-1-氧基)四氢-2H-吡喃在Pd(PPh3)2Cl2、CuI、Et3N的存在下进行反应，生成化合物13-2；化合物13-2与三甲基硅基叠氮甲烷在甲苯、加热的条件下进行反应，生成化合物13-3；化合物13-3在TBAF的存在下进行反应，生成化合物13-4；化合物13-4在PPTS的存在下进行反应，生成化合物13-5；化合物13-5与化合物6-7、化合物6-8A在吡啶、DIPEA的条件下进行反应，生成化合物13-6A；化合物13-6A在Zn、NH4Cl的存在下进行反应，生成化合物13-7A；化合物13-7A与化合物13-8在TMSCl、BH3/THF的存在下进行反应，生成化合物13-9A；化合物13-9A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000163
Figure FDA0001946252680000171
方案11A：化合物14-1B与甲胺在NaBH3CN的存在下进行反应，生成化合物14-2A；化合物14-2A与化合物10a在碱的存在下进行反应，生成化合物14-3A；化合物14-3A在酸的存在下进行反应，生成化合物14-4A；化合物14-4A与化合物2b在Cs2CO3的存在下进行反应，生成化合物14-5A；化合物14-5A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000172
方案12A：化合物15-1a与I2在正丁基锂的存在下进行反应，生成化合物15-2A；化合物15-2A与化合物11a在Pd(OAc)2、PPh3的存在下进行反应，生成化合物15-3A；化合物15-3A与NBS进行反应，生成化合物15-4A；化合物15-4A与乙酰胺在NMP中微波加热进行反应，生成化合物15-5A；化合物15-5A与化合物15-6进行反应，生成化合物15-7A；化合物15-7A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000173
Figure FDA0001946252680000181
方案13A：化合物16-4与MOMBr在NaH的存在下进行反应，生成化合物16-5A；化合物16-5A与三甲基硅乙炔在Pd(PPh3)2Cl2、CuI、Et3N中进行反应，随后在K2CO3、MeOH中进行反应，生成化合物16-6A；化合物16-6A与叠氮化钠进行反应，生成化合物16-7B；化合物16-7B与正丁基锂在DMF中进行反应，生成化合物16-8A；化合物16-8A与NaBH4进行反应，生成化合物16-9A；化合物16-9A与MsCl在碱的存在下进行反应，生成化合物16-10A；化合物16-10A与化合物16-3A在氢化钠的存在下进行反应，生成化合物16-11A；化合物16-11A在酸的存在下进行反应，生成化合物16-12A；化合物16-12A与化合物12a在Cs2CO3的存在下进行反应，生成化合物16-13A；化合物16-13A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000182
方案14A:化合物16-10a与化合物17-1A在氢化钠的存在下进行反应，生成化合物17-2A；化合物17-2A在酸的存在下进行反应，生成化合物17-3A；化合物17-3A与化合物17-4在Cs2CO3的存在下进行反应，生成化合物17-5A；化合物17-5A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000191
方案15A：化合物1-1A与化合物18-1A在DIPEA的存在下进行反应，生成化合物18-2A；化合物18-2A在酸的存在下进行反应，生成化合物18-3A；化合物18-3A与化合物18-4在Cs2CO3的存在下进行反应，生成化合物18-5A；化合物18-5A在TFA的存在下进行反应，生成化合物18-6A；化合物18-6A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000192
方案16A：化合物1-1A与化合物20-1A在碱的存在下进行反应，生成化合物20-2A；化合物20-2A在酸的存在下进行反应，生成化合物20-3A；化合物20-3A与化合物20-4A在DTAD、PPh3的存在下进行反应，生成化合物20-5A；化合物20-5A在TFA的存在下进行反应，生成化合物20-6A；化合物20-6A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000193
Figure FDA0001946252680000201
方案17A：化合物21-1A与化合物21-2A在氢化钠的存在下进行反应，生成化合物21-3A；化合物21-3A在酸的存在下进行反应，生成化合物21-4A；化合物21-4A与化合物21-5在DTAD、PPh3的存在下进行反应，生成化合物21-6A；化合物21-6A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000202
化合物18A：化合物16-9B与化合物14a在氢化钠的存在下进行反应，生成化合物23-1；化合物23-1A在酸的存在下进行反应，生成化合物23-2A；化合物23-2A与化合物15a在Cs2CO3的存在下进行反应，生成化合物23-3A；化合物23-3A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000203
方案19A：化合物24-1B在DPPA、叔丁醇的存在下进行反应，生成化合物24-2A；化合物24-2A与化合物16a在氢化钠的存在下进行反应，生成化合物24-3A；化合物24-3A在酸的存在下进行反应，生成化合物24-4A；化合物24-4A与化合物17a在DTAD、PPh3的存在下进行反应，生成化合物24-5A；化合物24-5A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000211
方案20A：化合物26-1与化合物1-5在DTAD、PPh3的存在下进行反应，生成化合物26-2；化合物26-2与三甲硅基叠氮甲烷进行反应，随后与TBAF进行反应，生成化合物26-3；化合物26-3在TFA的存在下进行反应，生成化合物26-4；化合物26-4与三光气、化合物18a在碱的存在下进行反应，生成化合物26-5A；化合物26-5A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000212
方案22A：化合物28-1B与三光气、化合物20a在碱的存在下进行反应，生成化合物28-2A；化合物28-2A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000213
方案23A：化合物1-1B与化合物21a在碱的存在下进行反应，生成化合物30-1A；化合物30-1A在酸的存在下进行反应，生成化合物30-2A；化合物30-2A与化合物1-5在DBAD、PPh3的存在下进行反应，生成化合物30-3A；化合物30-3A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000221
方案24A：化合物2-4B与氯甲酸甲酯在正丁基锂的存在下进行反应，生成化合物31-1A；化合物31-1A在碱的存在下进行反应，生成化合物31-2A；化合物31-2A与化合物22a、DPPA在碱的存在下进行反应，生成化合物31-3A；化合物31-3A与碘甲烷在氢化钠的存在下进行反应，生成化合物31-4A；化合物31-4A在酸的存在下进行反应，生成化合物31-5A；化合物31-5A与化合物1-5在DTAD、PPh3的存在下进行反应，生成化合物31-6A；化合物31-6A在碱的存在下进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001946252680000222
其中，R1、R2、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R9具有权利要求1-4任一项所述定义。
7.如M-1、M-2、M-3、M-4、M-5、M-6、M-7、M-8、M-9、M-10、M-11、M-12、M-13、M-14、M-15、M-16、M-17、M-18、M-19、M-20、M-21、M-22、M-23、M-24、M-25、M-26、M-27、M-28、M-29、M-30、M-31、M-32、M-33、M-34、M-35、M-36、M-37、M-38所示的化合物：
其中，上述化合物具有权利要求5所述的定义。
8.如1-3A、1-4A、1-6A、2-5A、2-6A、2-7A、2-9A、3-1A、4-1A、4-2A、4-3A、4-4A、4-5A、5-5A、5-6A、6-2、6-3、6-5A、6-6A、6-9A、7-2、7-4、7-5、7-6、7-7、7-8A、9-1A、9-2A、9-3A、9-4A、10-2A、10-4A、10-6A、10-7A、10-8A、13-2、13-3、13-4、13-5、13-6A、13-7A、13-9A、14-2A、14-3A、14-4A、14-5A、15-2A、15-3A、15-4A、15-5A、15-7A、16-5A、16-6A、16-7B、16-8A、16-9A、16-10A、16-11A、16-12A、16-13A、17-2A、17-3A、17-5A、18-2A、18-3A、18-5A、18-6A、20-2A、20-3A、20-5A、20-6A、21-3A、21-4A、21-6A、23-1A、23-2A、23-3A、24-2A、24-3A、24-4A、24-5A、26-2、26-3、26-4、26-5A、28-2A、30-1A、30-2A、30-3A、31-1A、31-2A、31-3A、31-4A、31-5A、31-6A所示的化合物：
其中，上述化合物具有权利要求6所述的定义。
9.如权利要求8所述的化合物，所述化合物选自如下所示的化合物：
Figure FDA0001946252680000231
Figure FDA0001946252680000241
Figure FDA0001946252680000251
Figure FDA0001946252680000261
Figure FDA0001946252680000271
Figure FDA0001946252680000281
Figure FDA0001946252680000291
10.权利要求1-4所述式(I)所示的三氮唑类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、前药中的一种、两种或更多种在制备药物中的用途；
优选地，所述药物为LPAR1抑制剂；
优选地，所述药物用于预防和/或治疗由LPAR1介导的疾病；
优选地，所述药物可用于预防和/或治疗器官纤维化变性疾病、呼吸系统疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、炎性疾病、神经系统疾病、心脑血管疾病、胃肠道疾病、疼痛、泌尿系统疾病、眼病、代谢疾病、癌症、移植器官排斥。
11.一种药物组合物，其包含权利要求1-4所述式(I)所示的三氮唑类化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐、前药中的一种、两种或更多种；
优选地，所述药物组合物还可以任选地包含至少一种药学上可接受的辅料；
优选地，所述药物组合物还可以任选地包含至少一种另外的活性成分；具体地，所述药物组合物还可以包含除如式(I)所示的三氮唑类化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐、前药以外的一种或多种活性成分；
优选地，所述药物组合物为LPAR1抑制剂；
优选地，所述药物组合物用于预防和/或治疗器官纤维化变性疾病、呼吸系统疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、炎性疾病、神经系统疾病、心脑血管疾病、胃肠道疾病、疼痛、泌尿系统疾病、眼病、代谢疾病、癌症、移植器官排斥。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN118221501A (zh) * 2024-03-18 2024-06-21 北京汇霖泽谷生物科技有限公司 一种用于治疗神经系统疾病的新化合物

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113939502A (zh) * 2019-04-16 2022-01-14 百时美施贵宝公司 用于制备氨基甲酰氧基甲基三唑环己酸化合物的方法
CN114456159A (zh) * 2020-11-10 2022-05-10 武汉人福创新药物研发中心有限公司 氮取代杂环噻吩类化合物及其用途
AR128613A1 (es) 2022-02-25 2024-05-29 Lhotse Bio Inc Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas con la actividad del receptor de lpa

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012138648A1 (en) * 2011-04-06 2012-10-11 Irm Llc Compositions and methods for modulating lpa receptors
CN104066729A (zh) * 2011-08-15 2014-09-24 英特穆恩公司 溶血磷脂酸受体拮抗剂
WO2017223016A1 (en) * 2016-06-21 2017-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Carbamoyloxymethyl triazole cyclohexyl acids as lpa antagonists
CN112055711A (zh) * 2017-12-19 2020-12-08 百时美施贵宝公司 作为lpa拮抗剂的环己基酸三唑吖嗪类

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA37762B1 (fr) 2012-06-20 2018-04-30 Hoffmann La Roche Composés n-aryltriazole utilisés comme antagonistes de lpar
US11319315B2 (en) 2017-12-19 2022-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Cyclohexyl acid triazole azoles as LPA antagonists
SG11202005699QA (en) 2017-12-19 2020-07-29 Bristol Myers Squibb Co Triazole n-linked carbamoyl cyclohexyl acids as lpa antagonists
US20210379210A1 (en) 2018-10-15 2021-12-09 Bristol-Myers Squibb Company Radioligands for imaging the lpa1 receptor

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012138648A1 (en) * 2011-04-06 2012-10-11 Irm Llc Compositions and methods for modulating lpa receptors
CN104066729A (zh) * 2011-08-15 2014-09-24 英特穆恩公司 溶血磷脂酸受体拮抗剂
WO2017223016A1 (en) * 2016-06-21 2017-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Carbamoyloxymethyl triazole cyclohexyl acids as lpa antagonists
US20180333395A1 (en) * 2016-06-21 2018-11-22 Peter Tai Wah Cheng Carbamoyloxymethyl triazole cyclohexyl acids as lpa antagonists
CN109963843A (zh) * 2016-06-21 2019-07-02 百时美施贵宝公司 作为lpa拮抗剂的氨甲酰基氧甲基三唑环己基酸
CN112055711A (zh) * 2017-12-19 2020-12-08 百时美施贵宝公司 作为lpa拮抗剂的环己基酸三唑吖嗪类

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN118221501A (zh) * 2024-03-18 2024-06-21 北京汇霖泽谷生物科技有限公司 一种用于治疗神经系统疾病的新化合物
CN118221501B (zh) * 2024-03-18 2025-04-18 北京汇霖泽谷生物科技有限公司 一种用于治疗神经系统疾病的新化合物

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