TW200811182A - Oxindoledioxans, synthesis thereof, and intermediates thereto - Google Patents
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Description
200811182 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 【有關申請案介紹】 [0001] 本申請案係主張2006年5月25日申請之美國臨 5時專利申請案系號60/808,394，其全文在此併入本案以為參 考資料’之優先權。 發明領域 [0002] 本發明係有關於用於合成可作為多巴胺自體 受體促效劑及於神經突觸後的多巴胺A受體之局部促效劑 10之化合物及其衍生物之方法，以及其所使用之中間產物。 t lltr ^ 發明背景 [0003]精神为裂症之床治療長久以來業經精神分 裂症之多巴胺假說而定義，其認為精神分裂症為特別在大 15腦邊緣結構，諸如阿肯柏氏核(nucleus accumbens)(中腦邊 緣多巴胺系統），中之多巴胺激導性神經傳導的活動過度之 結果。的確，精神分裂症之正性症狀（幻覺、妄想、思考障 礙)可經能阻斷多巴胺受體之抗精神病藥劑成功地治療。然 而，由於腦黑質的多巴胺受體之阻斷，所以此療法會一併 20產生活動障礙或運動障礙(錐體外束性副作用）。此外，抗精 神病藥劑並不能治療精神分裂症之負性症狀（神交退縮 症、愉快感缺失、語言缺乏），該等負性症狀係與中腦皮質 多巴胺系統中之神經傳導的相對活動不足有關且其對多巴 胺促效劑之治療有反應。 5 200811182 [0004] 已成功地使用多巴胺自體受體促效劑以誘發 抗精神病活性（Corsini等人 ，Adv. Biochem. Psychopharmacol. 16，645-648，1977; Tamminga 等人， Psychiatry 398-402，1986)。最近已公佈用於測定於多巴胺 5 D2受體之内源性活性的方法[Lahti等人，Mol. Pharm. 42, 432_438,（1993)]。如所揭示，係使用該受體之”低親和力促 效劑”(Low Ag)狀態與該受體之”高親和力促效劑’’(High Ag) 狀態的比率，亦即Low Ag/High Ag，以預測内源性活性。 這些比率與特定化合物之促效劑、局部促效劑，及拮抗劑 10活性有關，該等活性可表示化合物引發抗精神病效用之能 力的特性。 [0005] 多巴胺自體受體促效劑可藉神經元激勵之下 降及多巴胺合成與釋放之抑制而產生多巴胺激導性神經傳 導之機能性拮抗作用。由於多巴胺自體受體促效劑為於神 15經突觸後的多巴胺受體之局部促效劑，所以其可提供足以 防止運動障礙之產生的殘餘刺激程度。的確，根據特定組 織或腦區域内之多巴胺激導性刺激程度，局部促效劑可具 有促效劑或拮抗劑之功用，因此預期能有效對抗精神分裂 症之正性及負性症狀。所以，就精神分裂症及相關障礙之 20治療而言，新穎的多巴胺局部促效劑很重要。 【發^明内容^】 發明概要 [0006] 如文中所述，本發明提供用於製備具有作為多 巴胺自體受體促效劍及於神經突觸後的多巴胺d2受體之巧 6 200811182 部促效劑之活性的化合物 之方法。
礙、帕金森氏症、托雷德氏症、 此等化合物包括式1化合物·· ^。這些化合物適用於治療 症’及藥瘾。 卜裂症、分裂情感性精神障 问催乳激素血疝，乃雜
NHRa 或其藥學上可接受鹽，其中：
Ra為-(CH2)n苯基；且 η為1或2。 [0007] 本發明亦提供適用於製備此等化合物之人成 1〇 性中間產物。 ° 【實施方式3 較佳實施例之詳細說明 [0008] 本發明之方法及中間產物適用於製備如，例如 頒予Stack等人之美國專利第5,756,532號，其全文在此併入 15 本案以為參考資料，中所述之化合物。本合成法可使用容 易取得之試劑以大規模的方式有利地製備此等化合物。在 特定實施例中，本發明化合物通常係根據下述圖解I而製 7 200811182 圖解丄
[0009]在上述圖解I中，尺^^^以’及^^係如下 文及如文中所述之種類及亞種中的定義。 5 [0010]在步驟S-1中，係以式F環氧化物，其中LG1為 合適脫離基，處理4-蛾基兒茶齡G以形成式e化合物。合適 的脫離基在本項技藝中已為吾人所熟知，見，例 如”Advanced Organic Chemistry，”，Jerry March，第 5版’第 445-448頁，John Wiley and Sons, Ν·Υ。此等脫離基包括， 10 但不限於·· i素、磺醯氧基、可選擇性經取代之烷磺醯氧 基、可選擇性經取代之烯磺醯氧基、可選擇性經取代之芳 磺醯氧基。合適的脫離基之實例包括氣基、碘基、漠基' 8 200811182 氟基、曱石黃醯氧基(mesyloxy)、甲苯石黃醢氧基、三氟曱磺醯 氧基、硝基苯基磺醯氧基(nosyloxy)，及溴苯基磺醯氧基 (biOsyloxy)。在特定實施例中，LG1為鹵素。在其它實施例 中，LG1為可選擇性經取代之烷磺醯氧基、可選擇性經取代 5 之烯磺醯氧基或可選擇性經取代之芳磺醯氧基。在特定實 施例中，LG1為鹵素。在其它實施例中，LG1為氯基。 [0011] 藉使用合適經取代乙腈化合物以處理式E化合 物而進行步驟S_2中之氫反應的馬克斯紮（makosza)的替代 性親核取代反應以形成式D化合物。如文中定義，該Ri基團 10為合適脫離基。在特定實施例中，R1為-氧苯基，其中該苯 基環係經一或多個吸電子基團取代。在其它實施例中，Ri 為-氧苯基，其中該苯基環係經氯基取代。根據另一方面， R為氣基。步驟S-2之反應係在合適驗存在下進行。在特定 實施例中，該合適鹼為強鹼。此等鹼包括金屬烷氧化物及 15金屬氫化物。在特定實施例中，該鹼為第三_丁氧化鉀。在 特疋實施例中，步驟S-2使用至少一當量驗。在其它實施例 中’係使用自約2至約5當量驗。在又其它實施例中，係使 用自約2.3至約4當量鹼。 [0012] 在步驟S-3中，係使化合物d之羥基轉化成合適 20脫離基，LG2。羥基轉化成脫離基之步驟為一般技術者所熟 知且包括中所述之方法。此等LG2基團包括，但不限 於：函素、烧氧基、石黃醯氧基、可選擇性經取代之烧績酿 氧基、可選擇性經取代之烯磺醯氧基，及可選擇性經取代 之芳磺醯氧基分子團。就上述，，可選擇性經取代，，分子團而 9 200811182 言，該等分子團可，例如選擇性經(^_4脂肪族基團、經氟取 代之Ci_4脂肪族基團、_素或硝基取代。合適的脫離基實例 包括氯基、碘基、溴基、甲磺醯氧基(meSyl〇Xy)、甲苯磺醯 氣基、二亂甲石黃酿氧基、石肖苯基石黃酿氧基(nosyloxy)，及演 5 基-苯磺醯氧基(brosyloxy)。根據本發明一方面，式D化合 物中之LG2為曱苯磺醯氧基(tosyloxy)。根據本發明之另一 方面’係使式E化合物與甲苯磺醯氯(t〇Syi chl〇ride)反應以 得到式D化合物，其中LG2為甲苯磺醯氧基(tosyi〇xy)。 [0013]在特定實施例中，步驟s_3係在醚溶劑、酯溶 10劑、函化烴溶劑或腈溶劑中進行。在特定實施例中，本反 應係在四氫呋喃(THF)、二氯甲烷、乙腈或乙酸異丙酯中進 行。在其它實施例中，該反應係在THF中進行。根據本發 明之一方面，該反應係在合適鹼存在下進行。代表性鹼包 括三級胺，諸如三乙胺（TEA)、吡啶，及DIPEA。在特定實 15施例中，該反應係於介於約-20°C與40°C間之溫度下進行。 在其它實施例中，該反應係於約〇°C之溫度下進行。 [〇〇14]在步驟S_4中，式D之LG2基團係經苄胺置換以 形成化合物B。在特定實施例中，係使用自約丨至約5當量苄 胺以進行該置換步驟。在其它實施例中，係使用自約i至約 20 3.5當量节胺以進行該步驟。根據另一方面，s_4係在合適介 質内進行。 _5]合適的介質為溶劑或溶劑混合物，其與該等組 合化合物-起可加速其間之反應的進行。該合適溶劑可溶 解-或多種反應組份，或者該合適溶劑有助於含_或多種 200811182 反應組份之懸浮液的授拌。可用於本發明之合適溶劑實例 包括’但不限於：親質子性溶劑、齒化煙、鍵、醋、芳香 煙、極性或非極性非質子性溶劑或彼等之任何混合物。這 些及其它此等合適溶劑在本項技藝中已為吾人所熟知，例 5 如見”Advanced 0rganic Chemistry，，，Jerry 黯心，第 $版，
John Wiley and S〇ns，Ν·γ。此等合適溶劑包括極性非質子性 溶劑。在特定實施例中，步驟8_4係在〇厘8〇中進行。 _6]在料實施例中，步驟s_4中之置換反應可選擇 性在合適驗存在下進行。一般技術者瞭解可在或不在合適 H)鹼之存在下，藉胺基分子團置換脫離基。此等合適驗在本 項技藝中已為吾人所熟知且包括有機鹼及無機鹼。 [00Π]在步驟S-5中，係藉水解作用而使劫之氛基轉 化成式A之-C〇2r2基團。在特定實施例中，步驟s_5係在醇 系溶劑中進行，因此可形成式A化合物，其中R2可形成對應 15醋。根據本發明之—方面，步驟s_5中之該水解作用係藉^ 醇中以水性HC1處理式b化合物而進行。在特定實施例;， 步驟S-5中之該水解作用係藉在低碳燒醇中以水性_處理 式B化合物而進行。此等低碳烷醇包括甲醇、乙醇、丙醇 及異丙。 - a [0018]在步驟s_6中，係還原式A之确基以形成該胺。 虽場環化所形成化合物以形成式！化合物。—般技術者瞭 解有許多用以將硝基還原成為對應胺之方法。在特定實於 例中，該還原/環化步驟係在合適觸媒存在下藉氫化^應: 進行。在其它實施例中，該合適觸媒為鈾觸媒、或 11 200811182
Sn/HCl。在又其它實施例中，該合適觸媒為氧化鉑。 [0019] 在步驟S-7中，可選擇性以反丁烯二酸處理式I 化合物以形成式I -a化合物。 [0020] 在特定實施例中，本發明提供一種用於製備式 5 D化合物之方法：
其包括以下步驟： ⑻提供式E化合物：
E 10 及 (b)在合適鹼存在下，以式r1x/cn化合物，其中R1為 合適脫離基，處理該式E化合物。 [0021]如上文之廣泛定義，R1為合適脫離基。脫離基 在本項技藝中已為吾人所熟知且包括March中所詳述之脫 15 離基。代表性脫離基包括鹵素、烷氧基，及苯氧基，其中 12 200811182 該苯基環可選擇性經鹵素、硝基，及酯基中之一或多種取 代。在特定實施例中，R1為經鹵素取代之苯氧基。 [0022] 如上述，步驟(b)係在合適鹼存在下進行。在特 定實施例中，該合適鹼為強鹼。代表性強鹼包括金屬烷氧 5 化物及金屬氫化物。在特定實施例中，步驟(b)係在金屬烷 氧化物存在下進行。在其它實施例中，步驟(b)係在第三-丁氧化鉀存在下進行。 [0023] 在其它實施例中，本發明提供一種用於製備式 C化合物之方法：
其中LG2為合適脫離基， 其包括以下步驟： (a)提供式D化合物：
(b)使該式D化合物之游離態羥基分子團轉化成合適脫 13 200811182 離基以得到式c化合物。 [0024] 步驟(b)中，係活化該化合物D之羥基，藉以使 其變成容易進行親核置換反應之脫離基LG2。”容易進行親 核置換反應”之合適”脫離基”為容易藉所欲新組成之親核 5 化學實體置換之化學基團。根據本發明一方面，係使式D 化合物與甲苯續醯氯(tosyl chloride)反應以得到式C化合 物，其中LG2為甲苯磺醯氧基(tosyloxy)。 [0025] 在特定實施例中，該反應係在合適介質内進 行。在特定實施例中，該合適介質為極性非質子性溶劑或 10 鹵化烴溶劑，諸如四氫呋喃（THF)、二氯甲烷、乙腈或乙酸 異丙酯。在其它實施例中，該合適介質為二氯甲烷。 [0026] 根據本發明一方面，該反應係在合適鹼存在下 進行。在特定實施例中，該合適鹼為三乙胺(TEA)。在其它 實施例中，化合物D轉化成化合物C之步驟係在催化量之 15 4-(二曱胺基)吡啶存在下進行。 [0027] 本發明另一方面係提供一種用於製備式B化合 物之方法：
其包括以下步驟： 20 (a)提供式C化合物： 14 200811182
其中LG2為合適脫離基： 及 (b)以节胺處理該式C化合物。 5 [0028]在特定實施例中，係使用自約1至約5當量苄胺 以進行該置換步驟(b)。在其它實施例中，係使用自約1至約 3.5當量苄胺以進行該步驟。根據另一方面，步驟(b)係在合 適介質内進行。 [0029] 合適的介質為溶劑或溶劑混合物，其與該等組 10 合化合物一起可加速其間之反應的進行。該合適溶劑可溶 解一或多種反應組份，或者該合適溶劑有助於含一或多種 反應組份之懸浮液的攪拌。可用於本發明之合適溶劑實例 為親質子性溶劑、ii化烴、醚、酯、芳香烴、極性或非極 性非質子性溶劑或彼等之任何混合物。此等混合物包括， 15 例如親質子性溶劑與非親質子性溶劑之混合物，諸如苯/甲 醇/水；苯/水；DMF/水等。在其它實施例中，此等合適的 溶劑包括極性非質子性溶劑。在特定實施例中，步驟(b)係 在DMSO中進行。 [0030] 這些及其它此等合適溶劑在本項技藝中已為吾 20 人所熟知，例如見”Advanced Organic Chemistry”，Jerry 15 200811182
March，第 5版，John Wiley and Sons，Ν·Υ 〇 [0031] 在特定實施例中，步驟(b)中之置換反應可選擇 性在合適鹼存在下進行。一步技術者瞭解可在或不在合適 鹼存在下藉胺基分子團而置換脫離基。此等合適鹼在本項 5 技藝中已為吾人所熟知且包括有機驗及無機驗。 [0032] 在特定實施例中，本發明提供一種用於製備式 A化合物之方法：
其中R2為羧酸根保護基團，其包括以下步驟： (a)提供化合物B:
及 (b)水解該化合物B之腈分子團以形成式A化合物。 [0033]如上文定義，R2為合適的羧酸根保護基團。經 15 保護之羧酸在本項技藝中已為吾人所熟知且包括 Greene(1999)中所詳述之經保護羧酸。合適的經保護羧酸進 16 200811182 一步包括’但不限於。可選擇性經取代之 選擇性取代之芳 旨、可 此和曰基團之實例包括甲@旨、乙s 肼荨 異丁醋,，及雜，其中各基團可物=丁醋、 外的合適經保護魏包括十坐啉及原酸 二：。另 中，R2為可凓姐 在特疋實施例 之芳8 Λ Cl·6脂肪編旨或可選擇性經取代 之方酉曰。在其它實施例中，旨肪翻旨。 肪族醋類包括甲酯、乙酿、丙醋，及異丙醋。“月曰 10 15 [〇〇34]在步驟⑼中，係藉水解相而使式B之氛基轉 化成式A之-C〇2R2基團。在特定實施例中，步驟_在醇 系溶劑中進行，因此可形成式A化合物，其中r2可形成對岸 醋。根據本發m，步驟⑻中之料解仙係在醇中 係使用水性hC1處理式b化合物而進行。在特定實施例中， 步驟⑻中之該水解剌係在低钱醇中藉制水性腦處 理式B化合物而進行。此等低碳燒醇類包括甲醇、乙醇、丙 醇，及異丙醇。 [0035]本發明-方面係提供根據圖解〗中所述之步驟 _式！ -a對掌性化合物的方法。可知雖然圖解r描述 製備式I -a外消旋化合物之方》，可使用合適的式f對掌性 20縮水甘油謎以類似方法製成所欲鏡像異構物。用於製備式 I -a對掌性化合物之一般方法描述在以下圖解π中。 17 200811182 圖解π
[0036]另一種用於製備式Ε’化合物之方法描述在以下 圖解Π中。 圖解ΠΙ
[0037]在Buchi Β-545熔點裝置上獲得熔點且其並未 經校正。於300MHz下在Bruker DPX 301上獲得巾NMR光 譜且在BrukerDPX 301(75MHz)上獲得NMR光譜。該等化學 18 200811182 位移係以相對於TMS(内標準物）之ppm表示。鹼 實例1
(7-硝基-2,3-二氳苯并[b][l，4]戴奥辛_2-基）甲醇：將4-5 硝基兒茶酚(30克，0.19莫耳）、碳酸鋰(36克，0.49莫耳）， 及環氧氣丙烷(38毫升，0.49莫耳）在DMF(180毫升）中之溶 液加熱至70-85°C，費時47小時。添加水並以EtOAc(3x)萃 取該混合物。濃縮該等合併EtOAc萃取物並自MeOH晶化以 得到該標題化合物，第一次產量為，5.98克，14.7%產率， 10 熔點131.8至135°C，而第二次產量為1.64克，4%產率，熔 點133.1至136.7 °C (文獻的熔點為131至134 °C )。4 NMR(d6-DMSO)6 7.78(lH，dd，J=8.9, 2.7Hz) ; 7.72(1H，d， J=2.7Hz); 7.11(1H，d，J=8.9Hz); 5·16(1Η，br s); 4·48(1Η，dd， J=11.4，2·1Ηζ) ; 4.32_4.23(1H，m) ; 4·17(1Η，dd，J=11.4, 15 7·4Ηζ) ; 3·66(2Η，br s)。 實例2
no2 19 200811182 2-(3-(羥甲基)_6_頌基_2,3_二氫苯并[b][1，4]戴奥辛_5_ 基）乙腈：於-5至〇°C下一滴滴添加外消旋(7_硝基-2,3-二氫 笨并[b][l，4]戴奥辛-2-基）甲醇（1.00克，4·73毫莫耳）及4-氯 笨氧基乙腈(827毫克，4.94毫莫耳)在DMF(12毫升）中之溶 5液至第三-丁氧化鉀(2.12克，18_9毫莫耳)在DMF(20毫升）中 之溶液内。完成添加（7分鐘)後，於-5至0°C下授拌該反應混 合物，費時一小時。以IN HC1酸化該反應混合物，然後浸 沉入水(200毫升）中。以EtOAc(3xlOO毫升）萃取該混合物並 使用IN NaOH(3x50毫升）清洗該等合併有機層以移除大部 10 份4-氯紛。溶劑移除後，藉驟層分析法，在石夕凝膠上使用2 : 3、1 : 1、3 : 2、100 : 0乙酸乙酯/己烷進行梯度溶析而純 化殘留物以得到139毫克，14%回收起始物質及8〇4毫克， 68%產率之如固體的該標題化合物。1η NMR^CDCI1J(5 7.77(1H，d，J=9.12Hz); 7·01(1Η，d，J=9.12Hz); 4·50·4·40(2Η， 15 m) ; 4·30·3·91(5Η，m) ; 2·25-2·21(1Η，m)。13c NMR(CDCl3) 5 148.07、141.71、141.55、119.44、117.07、116.96、115.71、 74.36、65.31、61.18、14_89。 實例3
TsCl Et3N cat DMAP CH2CI2 64%
20 4-甲基苯績酸（8-(氰基甲基）-7-硝基_2,3_二氫苯并 20 200811182 [b][l，4]戴奥辛_2_基）甲酯··以甲苯磺醯氣(6〇4 7毫克，3 17 笔莫耳）、三乙胺(602微升，4.32毫莫耳），及催化性DMAP 處理實例2所形成之2-(3-(羥甲基）-6-硝基-2,3-二氫苯并 [b][l，4]戴奥辛基）乙腈（7215毫克，2 88毫莫耳）在 5 CH2Cl2(30毫升）中之溶液。4小時後，藉TLc(l〇〇% CH2C12) 顯示仍存在起始物質並再添加甲苯磺醯氯(6〇毫克）。18小時 後，先後以10%水性HC1及lNNa0H清洗該溶液。濃縮並經 CH2C12濕磨得到746毫克，64%產率之如固體的該標題化合 物。lHNMR(d6-DMSO)5 7.82(2H，d，J=8.31Hz) ; 7·75(1Η， 10 d，J=9.09Hz) ; 7·48(2Η，d，J=8.13Hz) ; 7·12(1Η，d， J=9.12Hz) ; 4·74-4·66(1Η，m) ; 4·49-4·42(2Η，m); 4·30-4·15(2Η，m); 3_94(2H，ab q，Jab=16.83Hz); 2·41(3Η，s)。 實例4
15 苄胺基）曱基硝基-2,3-二氫笨并[b][i，4]戴奥 辛-5-基）乙腈·以苄胺(416微升，3.81毫莫耳）處理實例3所 形成之甲苯磺酸酯化合物(700毫克，1.73毫莫耳)在DMS〇(6 毫升）中之溶液。一旦添加苄胺時，該溶液立即變成紫色。 將該混合物加熱至85。(：，費時23小時，再添加苄胺(2〇〇微 20升）。於85°C下經18小時後，使該溶液冷卻至室溫，經Ch2C12 21 200811182 稀釋’經5°/。水性NaHC〇3(3x)清洗並濃縮。驟層分析法（先 後以(1¾¾及4〇% EtOAc/CHfl2溶析）得到Μ·9毫克回收起 始物質，440毫克，75%該標題化合物。iHNMR(CDCl3：^ 7·75(1Η，d，J—9.15Hz)，7.45-7.18(5H，叫；6 97(1H ^ 5 j=9.12Hz)，4·43_4·34(2Η，m)，UM.owh，m) ; 3 68(2H， s) ; 3·05-2·93(2Η，m) ; 1.85(1H，br s)。 實例5
2-(3-((苄胺基）甲基)-6-硝基·2,3-二氫苯并[b][l，4]戴奥 10辛-5-基）乙酸甲酯··於〇°C下使氣化氫經由得自實例4之腈 (374毫克，1.10毫莫耳)在MeOH(5毫升）中之溶液起泡，費 時一小時。將燒瓶密封並放入冰箱内，費時一夜。濃縮該 混合物’經EtOAc稀釋，並經稀水性NaOH清洗。使水性層 經EtOAc萃取一次，並濃縮該等合併有機層以得到344毫 15 克，84%產率之如暗色油的該標題化合物。1hnMR(CDC13) 5 7·67(1Η，d，J=9.09Hz) ; 7·34·7·23(5Η，m) ; 6·92(1Η，d， J=9_09Hz) ; 4·4(Μ.30(2Η，m) ; 4·17-4·11(1Η，m); 3·93-3·80(4Η，m) ; 3·67(3Η，s) ; 2·98-2·89(2Η，m)。 22 20 200811182 實例6
^ ((节胺基）甲基)-2,3-二氫·7ίΗΜ]戴奥辛并[2,3-e]S| °Ί(9Η)_嗣：使得自實例5之甲酯(43毫克)溶解在i : i乙酸 5 =/乙醇(1〇毫升)中並經由注射濾器過濾以移除不可溶物 貝添加氧化銘（35重量％ )並於5〇 psi氫氣下將該混合物放 在Parr摇動器上，費時一夜。使用％ : 5 ch^嫌〇h進行 ^LC分析顯示消耗具有f經形成之更極性之產物的起始物 質。使該混合物經由〇·5微米注射濾器過濾，經i : i 10 EtOAc/EtOH清洗，並於減壓下濃縮該據液以得到淺紅-褐色 玻璃狀物。使該粗物質再溶解於乙醇(2〇毫升）中並添加2〇 微升濃HC1。將該溶液溫熱至机並授拌一夜。該反應混合 物之TLC(96 . 4 CJ^C^/MeOH)顯示新產物之形成且無殘留 起始物負。使该反應混合物冷卻至環境溫度並於減壓下濃 15細成淺橘色薄膜。使其在石夕凝膠上使用96 : 4 d^CU/MeOH 溶析而進行層析。該標題產物以22%產率經離析。 【圖式簡單說明】 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 23
Claims (1)
- 200811182 十、申請專利範圍： 1. 一種用於製備式D化合物之方法：其包括以下步驟： 5 (a)提供式E化合物： ^OH Λ kvs2S^SsN02 E 及 (b)在合適驗存在下，使式R1\^CN化合物，其中R1 為合適脫離基，處理該式E化合物。 10 2.如申請專利範圍第1項之方法，其中R1為鹵素或苯氧 基，其中該苯基環可選擇性經_素、硝基或酯基中之一 或多種取代。 3.如申請專利範圍第2項之方法，其中R1為經鹵素取代之 苯氧基。 15 4.如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中步驟(b) 中之合適鹼為強鹼。 5·如申請專利範圍第4項之方法，其中該強鹼為金屬烷氧 24 200811182 化物或金屬氫化物。 如申請專利範圍第5項之方法，其中該強鹼為第三-丁氧 化钟。 5 如申請專利範圍第1至6項中任一項之方法，其進一步包 括以下步驟：將該式D化合物之游離態羥基分子團轉化 成合適脫離基以得到式C化合物：其中LG2為合適脫離基。 8. 如申請專利範圍第7項之方法，其中LG2為甲苯磺醯基。 如申請專利範圍第8項之方法，其中該將式D化合物之游 離態羥基轉化成合適脫離基之步驟係在合適鹼存在下 進行。 •如申請專利範圍第9項之方法，其中該合適鹼為三乙胺。 .如申請專利範圍第7至10項中任一項之方法，其進一步 包括以下步驟：以苄胺處理式C化合物以形成化合物B :25 200811182 12. 如申請專利範圍第11項之方法，其中係以約1至約5當量 苄胺處理該式C化合物。 13. 如申請專利範圍第11至12項之方法，其進一步包括以下 步驟：水解化合物B之腈基以形成式A化合物：其中R2為羧酸根保護基團。 14. 如申請專利範圍第13之方法，其中R2為可選擇性經取代 之Cu脂肪族酯或可選擇性經取代之芳酯。 15. 如申請專利範圍第14之方法，其中R2為甲基、乙基、丙 10 基或異丙基。 16. 如申請專利範圍第13至15項中任一項之方法，其進一步 包括以下步驟：還原該式A化合物之硝基以形成化合物15 17.如申請專利範圍第16項之方法，其中該還原反應係在合 適觸媒存在下藉氳化反應而進行。 18.如申請專利範圍第17項之方法，其中該合適觸媒為鉑觸 26 200811182 媒、Fe/HCl 或 Sn/HCl。 19. 如申請專利範圍第18項之方法，其中該合適觸媒為氧化 始。 20. 如申請專利範圍第16至19項中任一項之方法，其進一步 5 包括以下步驟：使用反丁烯二酸處理該化合物I以形成 化合物I-a :I-a 27 200811182 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：4
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