JP5575921B2 - テトラゾールメタンスルホン酸塩の製造方法及びそれに用いられる新規化合物 - Google Patents

Description

本発明は、テトラゾールメタンスルホン酸塩の製造方法及びこれに使用される新規化合物に関する。

Ｐ−糖タンパク質阻害剤である−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸［２−（２−｛４−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−アミンの薬学的に許容可能な塩は、癌細胞の多薬剤耐性に対する阻害剤として有用であり、国際公開特許第ＷＯ２００５/０３３０９７号にその製造方法が開示されている。

前記製造方法によると、下記反応式１及び２に示したように、ニトロ系化合物（１及び３）をパラジウム、白金及び亜鉛のような金属触媒の存在下でメタノール、エタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル及びヘキサントルエンのような溶媒中で水素化反応させてアミノ化合物（２及び４）を得た後、これを１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルジイミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロカルボジイミド及び１−シクロヘキシル−３−（２−（モルホリノエチル）カルボジイミドメチル−p−トルエンスルホン酸塩のような縮合剤を用いて、４−（ジメチルアミノ）ピリジンのような触媒の存在下でジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン及び１，４−ジオキサンのような溶媒中でアシル化反応させることによりテトラゾール化合物（５）を製造した。

［反応式１］

［反応式２］

しかし、前記方法は、化合物の大量反応時、水素及び金属触媒の使用による爆発、火災などの安全上の問題がある。また、製造されたテトラゾール化合物を純粋に分離するために、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法を使用しなげればならないが、このようなカラムクロマトグラフィー法は、カラムサイズ及び充填される物質の量が制限的であるため、量産に不向きであり、特に、カラム充填剤である高価のシリカゲル及び過量の展開溶媒を使用しなければならないため、高コストが所要されるという短所がある。

したがって、本発明の目的は、テトラゾールメタンスルホン酸塩の新規な製造方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、前記テトラゾールメタンスルホン酸塩の製造に用いられる新規化合物及びその製造方法を提供することにある。

前記目的を達成するために、本発明は、
下記化学式（II）の化合物と化学式（III）の化合物とをアシル化反応させて下記化学式（IV）の化合物を製造する段階と、
前記化学式（IV）の化合物にメタンスルホン酸を添加する段階と、
を含む、下記化学式（I）のテトラゾールメタンスルホン酸塩の製造方法を提供する。

前記他の目的を達成するために、本発明は、前記テトラゾールメタンスルホン酸塩の製造に用いられる前記化学式（II）の化合物を提供する。
前記また他の目的を達成するために、本発明は、下記化学式（V）の化合物と下記化学式（VI）の化合物とをトリフェニルホスフィン及び塩基の存在下で反応させる段階を含む、前記化学式（II）の製造方法を提供する。

以下、本発明をより詳しく説明する。
本発明による製造方法は、テトラゾールメタンスルホン酸塩の製造時、縮合剤を用いてアシル化反応を実施する従来の方法とは異なり、新規の４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボチオン酸Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステル(４−ｏｘｏ−４Ｈ−ｃｈｒｏｍｅｎｅ−２−ｃａｒｂｏｔｈｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ Ｓ−ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ ｅｓｔｅｒ)を使用してアシル化反応を実施することによりカラムクロマトグラフィーのような別途の精製過程を経ることなく高純度及び高収率でテトラゾールメタンスルホン酸塩を製造することを特徴とする。

すなわち、本発明によるテトラゾールメタンスルホン酸塩の製造方法は、下記反応式３に示したように、下記化学式（II）の化合物と化学式（III）の化合物とをアシル化反応させて下記化学式（IV）の化合物を製造する段階（ステップ１）；及び前記段階で製造した化学式（IV）の化合物にメタンスルホン酸を添加する段階（ステップ２）とを含む。

［反応式３］

前記式中、Ｍｅはメチル基を表す。

まず、前記化学式（II）及び化学式（III）の化合物を極性非プロトン溶媒（polar aprotic solvent）中でアシル化反応させて前記化学式（IV）の化合物を製造する。

具体的に、化学式（II）のエステル化合物と化学式（III）の化合物をジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エチルエステル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、及びジメチルスルホキシドからなる群より選択される極性非プロトン溶媒、好ましくは、ジクロロメタン中でアシル化反応させた後、メタノールを添加することにより反応後残留する化学式（II）の化合物の活性を除去する。次いで、ここにアセトンを添加すると、自然に精製されて９８％以上の純度を有する化学式（IV）の化合物を効率良く且つ純粋に得ることができる。
この時、化学式（II）の化合物は、化学式（III）の化合物１当量を基準に１〜５当量で使用されることが好ましい。

また、前記反応後残留する化学式（II）の化合物の活性をなくすために、メタノールを添加することができ、この時、化学式（II）の化合物の総重量に対してメタノールを１〜２の体積対重量比（ｖ／ｗ：メタノールの体積／化学式（II）の化合物の重量）、言い換えて、化学式（II）の化合物１ｇに対してメタノールを１〜２ｍＬの量で使用されることが好ましい。

また、前記反応において、精製のためにアセトンを使用することができ、この時、アセトンは水に溶解された溶液状で使用することが好ましい。具体的には、９５％のアセトン溶液を使用することができる。また、前記アセトンは、化学式（III）の化合物１ｇに対して３５〜４５ｍＬの量で使用されることが好ましい。
次いで、前記段階で製造された化学式（IV）の化合物にメタンスルホン酸を添加することにより化学式（I）のテトラゾールメタンスルホン酸塩を製造する。

具体的に、前記段階で得た化学式（IV）のテトラゾール化合物をクロロホルム、メタノールなどの有機溶媒に溶解させ、ここにメタンスルホン酸を添加した後、酢酸エチル及びアセトンを順次に添加して精製することにより化学式（I）のテトラゾールメタンスルホン酸塩を安全且つ効率的な方法で得ることができる。
この時、メタンスルホン酸は、化学式（IV）の化合物に対して共役酸の役割を果たすものであって、化学式（IV）化合物１当量を基準に１〜１．５当量で使用されることが好ましい。

また、前記反応において、精製のために酢酸エチル及びアセトンを使用することができる。この時、酢酸エチルは、化学式（IV）の化合物１ｇに対して１〜５ｍＬの量で使用することが好ましい。また、アセトンは水に溶解された溶液状であって、好ましくは、９５％のアセトン溶液状で使用することが好ましく、アセトンの使用量は、化学式（IV）の化合物１ｇに対して１５〜２５ｍＬの量であることが好ましい。

このように、化学式（II）の化合物を用いる本発明のテトラゾールメタンスルホン酸塩の製造方法によると、カラムクロマトグラフィーを用いることなくてもメタノールとアセトンのみを添加することにより精製された化学式（IV）の化合物を高純度及び高収率で得ることができる。したがって、本発明の製造方法は、１−（３−ジメチルアミノフロピル）−３−エチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルジイミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロカルボジイミド及び１−シクロヘキシル−３−（２−（モルホリノエチル）カルボジイミドメチル−ｐ−トルエンスルホン酸塩などの縮合剤を用いたアシル化反応を含む従来の製造方法に比べて、目的化合物を濾過のみで高純度で得ることができるため、非常に経済的で且つ容易な量産に適する方法である。

一方、前記アシル化反応段階（ステップ１）で使用された前記化合式（II）の化合物は、下記反応式４に示したように、下記化学式（V）の化合物と下記化学式（VI）の化合物をトリフェニルホスフィン及び塩基の存在下で反応させることにより製造されることができる。

［反応式４］

具体的に、化学式（V）のクロモン酸（ｃｈｒｏｍｏｎｉｃ ａｃｉｄ）と化学式（IV）の２，２’−ジチオビス(ベンゾチアゾール)をトリフェニルホスフィン（ＰＰＨ_３）、及びトリエチルアミン（ＮＥｔ_３）、ピリジン、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及びこれらの混合物からなる群より選択された塩基、好ましくは、トリエチルアミンの存在下でジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）、ジエチルエーテル、エチルエステル、テトラヒドロフラン及びこれらの混合物からなる群より選択された有機溶媒、好ましくは、ジクロロメタン中で２０〜２５℃の反応温度で１〜３時間反応させることにより、活性エステルである化学式（II）の４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボチオン酸Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステルを製造することができる。この時、反応時間が３時間を超えると不純物が生成する。

この時、化学式（VI）の化合物は、化学式（V）の化合物１当量を基準に１〜２当量で使用されることが好ましい。
また、前記トリフェニルホスフィンは、化学式（V）の化合物１当量を基準に１〜２当量で使用されることが好ましい。
前記塩基は、化学式（V）のクロモン酸１当量を基準に１〜２当量で使用されることが好ましい。

また、本発明によるテトラゾールメタンスルホン酸塩の製造方法において出発物質として使用された前記化学式（III）の化合物は、下記反応式５に示したように、下記化学式（VII）の化合物と化学式（VIII）の化合物とを環化反応させて下記化学式（IX）の化合物を製造する段階（ステップ１）、及び前記段階で得た化学式（IX）の化合物を金属及び酸を用いて還元反応させる段階（ステップ２）とを含む製造方法によって製造されることができる。

［反応式５］

前記式中、Ｍｅはメチル基を表す。

まず、前記化学式（VII）の化合物を化学式（VIII）の化合物と環化反応させて前記化学式（IX）のニトロフェニルテトラゾール化合物を製造する。

具体的に、化学式（VII）の化合物を溶媒、例えば５０％エタノール容液中で亜硝酸ナトリウム及び塩酸の存在下で反応させることによりジアゾニウム塩を製造して、ここに化学式（VIII）の化合物及びピリジンを、反応温度１０℃以下を維持しながら混合する。次いで、その結果得られた混合物の温度を常温に昇温させた後、攪拌して２．５Ｎ塩酸溶液、重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を除去し、メタノールを添加して結晶化することにより化学式（IX）の化合物を得ることができる（文献［Ｓｕｋｅｔａｋａ ｉｔｏら、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ，Ｖｏｌ ４９（７），１９２０−１９２３（１９７６）］参考）。

この時、前記化学式（VII）の化合物は、下記反応式６に示されたように、下記化学式（X）の化合物と下記化学式（XI）の化合物とを反応させて下記化学式（XII）の化合物を製造した後、金属及び酸を用いて還元反応させて製造することができる。

［反応式６］

前記式中、Ｍｅはメチル基を表す。

具体的に、化学式（X）の化合物と化学式（XI）の化合物とを無水炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）及びヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）の存在下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で７０〜１００℃で攪拌することにより化学式（XII）のニトロベンゼンイソキノリンを得る。次いで、前記で得た乾燥された化学式（XII）の化合物を溶媒、例えば５０％エタノール溶液中で鉄、スズ、亜鉛及びニッケルからなる群より選択された金属、好ましくは、鉄と、塩酸、硝酸、硫酸、酢酸及びこれらの混合物からなる群より選択された酸とを用いて還元反応させることにより、前記化学式（VII）のアミノベンゼンイソキノリンを製造することができる。

前記反応は、８０℃で３時間行うことができ、還元反応後、１０％塩化ナトリウム容液を添加して中和させた後、セライトで濾過させて有機層を除去して残渣をエチルエーテルで固化して化学式（VII）の化合物を得ることができる。この時、前記金属は、化学式（XII）の化合物１当量を基準に２〜１０当量で使用されることができ、前記酸は、化学式（XII）の化合物１当量を基準に０．１〜０．５当量で使用されることができる。

一方、化学式（VIII）の化合物は、下記反応式７に示されたように、下記化学式（XIII）の化合物と下記化学式（XIV）の化合物とを反応させて製造することができる。

［反応式７］

前記式中、Ｍｅはメチル基を表す。

具体的に化学式（XIII）の化合物及び化学式（XIV）の化合物をエタノール溶媒中で反応温度７０〜８０℃で反応させた後、生成された固体を濾過乾燥することにより化学式（VIII）の化合物を得ることができる（文献［Ｓｕｋｅｔａｋａ ｉｔｏら、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ，Ｖｏｌ ４９（７），１９２０−１９２３（１９７６）］参考）。

上記反応式５の段階２（ステップ２）として、前記反応式５の段階１（ステップ１）に得た化学式（IX）の化合物を金属及び酸を用いて還元反応させることにより前記化学式（III）の化合物を製造する。

具体的に、化学式（IX）の化合物を鉄、スズ、亜鉛及びニッケルからなる群より選択された金属、好ましくは鉄を用いて、塩酸、硝酸、硫酸、酢酸及びこれらの混合物からなる群より選択された酸、好ましくは、酢酸（例えば、５０％酢酸水容液）中で還元反応させて化学式（III）の化合物を得ることができる。

前記還元反応は、８０℃で３時間実施することが好ましく、その後、セライトを用いた濾過と中和によって有機溶媒を除去してメタノール中で攪拌することにより化学式（III）の化合物を得ることができる。

前記金属は、前記化学式（IX）の化合物１当量を基準に５〜１５当量で使用されることができ、前記酸は、前記化学式（IX）の化合物１ｇに対して２〜５ｍＬの量で使用することができる。

前記のように、本発明は、化学式（III）及び（VII）の化合物の製造時、金属及び酸を用いて還元反応を行うことにより、従来のパラジウム及び水素ガスを用いて還元反応させる方法に比べて反応時間を短縮することができ、還元反応の安全性が向上して爆発の危険性を減少させることができる。

本発明の他の実施の形態によると、前記化学式（I）のテトラゾールメタンスルホン酸塩の製造時、有用な下記化学式（II）の新規化合物を提供する。

本発明のまた他の実施の形態によると、下記化学式（V）の化合物と下記化学式（VI）の化合物とを塩基の存在下で反応させて、前記化学式（II）の化合物を製造することを含む、前記化学式（II）の化合物の製造方法を提供する。

以下、実施例によって、本発明をより詳細に説明する。但し、下記実施例は、本発明を例示するためのものであるだけであって、本発明の範囲がこれらに限定されることではない。

実施例：Ｎ−（２−（２−（４−（２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキサミドメタンスルホン酸塩の製造
ステップ１−１）６，７−ジメトキシ−２−（４−ニトロフェンエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
反応器に５ＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−（４−ニトロフェニル）臭化エチル（１．０ｋｇ、４．３５モル）及び６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン塩酸塩（ＤＴＩＨ；１．０ｋｇ、４．３５モル）を入れて攪拌した。その結果得られた混合溶液に炭酸カリウム（１．８０ｋｇ、１３モル）及びヨウ化ナトリウム（７８０ｇ、５．２０モル）を添加した後、反応器の温度を１００℃に昇温させて１２時間攪拌した。薄膜クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１５／１）で反応が完結したことを確認した後、反応混合物を常温に冷却させた。

別途の反応器に冷水２０Ｌを入れて、ここに前記で得られた混合物を徐々に添加した後、４時間攪拌した。その結果得られた固体を濾過し、水３Ｌで洗浄した後、４０℃の乾燥オーブンで熱風乾燥して標題化合物を得た（１．３４ｋｇ、９０％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ：８．１７（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ），２．８２−２．７８（ｍ，６Ｈ）。

ステップ１−２）４−（２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−エチル）−ベンゼンアミン
反応器に鉄（１．２７ｋｇ、２３．４８モル）、塩酸（１２７ｍＬ、１．５４モル）及び５０％エタノール水容液６．７Ｌを入れて８０℃で１時間攪拌した。その結果得られた混合溶液に前記ステップ１−１）で得た６，７−ジメトキシ−２−（４−ニトロフェンエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．３ｋｇ、３．９１モル）を１時間に亘って添加し、８０℃で３時間攪拌した。薄膜クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１５／１）で反応が完結したことを確認した後、反応混合物を常温に冷却させた。ここに、ジクロロメタン５．３Ｌ及び水５．３Ｌを添加した後、１０％水酸化ナトリウム水容液（８０４ｍＬ）で中和させた。中和された溶液をセライトパッドを通して濾過し、塩化メチレン３Ｌで洗浄した。その結果得られた有機層を集めて、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過した後、減圧下で溶媒を除去し、４０℃の乾燥オーブンで熱風乾燥して標題化合物を得た（１．０５ｋｇ、９０％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ：７．０２（ｄ，２Ｈ），６．６５−６．５３（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．８４−２．８６（ｍ，８Ｈ）。

ステップ２）４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン
反応器にエタノール１２．５Ｌを入れて、ここにｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（１ｋｇ、５．３７モル）及び６−ニトロベラトルアルデヒド（6-nitroveratraldehyde）（１．２ｋｇ、５．９０７モル）を添加した後、反応器の温度を８０℃に昇温させて６時間攪拌した。薄膜クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１５／１）で反応が完結したことを確認した後、反応混合物を常温に冷却させた。その結果得られた固体を濾過し、エタノール１２．５Ｌで洗浄した後、４０℃の乾燥オーブンで熱風乾燥して標題化合物を得た（１．４７ｋｇ、９９．６％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ：８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。

ステップ３）４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボチオン酸Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステル
反応器にクロモン−２−カルボン酸（７００ｇ、３．６８モル）、２，２’−ジチオビス−ベンゾチアゾール（１．４７ｋｇ、４．４２モル）、トリフェニルホスフィン（１．１６ｋｇ、４．４２モル）及びジクロロメタン１４．７Ｌを入れて攪拌した。その結果得られた反応混合物に、トリエチルアミン（６１６ｍＬ、４．４２モル）をジクロロメタン２Ｌに溶解させて製造した溶液を徐々に添加して６時間攪拌した。反応が完結すると、その結果得られた混合物を濾過し、アセトン４Ｌで洗浄して、４０℃の乾燥オーブンで熱風乾燥して標題化合物を得た（０．９９ｋｇ、８０％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ：８．３０（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６１−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ）。

ステップ４）２−（４−（５−（４，５−ジメトキシ−２−ニトロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェンエチル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
反応器（１）に前記ステップ１−２）で得た４−（２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−エチル）−ベンゼンアミン（１．０ｋｇ、３．２モル）を入れて、ここに５０％エタノール水容液３Ｌ及び塩酸（８５０ｍＬ、１２．５モル）を添加した後、０℃で攪拌した。その結果得られた混合溶液に、水３３０ｍＬに亜硝酸ナトリウム（２２７ｇ、３．３モル）を溶解して製造した溶液を添加して３時間攪拌した。

２０Ｌの反応器（２）に前記ステップ２）で製造した４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン（１．２ｋｇ、３．２モル）及びピリジン１２Ｌを入れて０℃で冷却した後、ここに反応器（１）の混合溶液を徐々に添加して常温で６時間攪拌した。薄膜クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１５／１）で反応が完結したことを確認した後、反応器（２）にジクロロメタン１２Ｌ及び水１２Ｌを入れて抽出した。分離された有機層を２．５Ｎ塩酸１８Ｌで３回洗浄した後、重炭酸ナトリウム溶液で再び洗浄し、有機層を乾燥して減圧下に蒸留した。その結果得られた残渣にメタノール１０Ｌを入れて、４時間攪拌した。その結果得られた混合物を濾過して４０℃の乾燥オーブンで熱風乾燥して標題化合物を得た（１．０８ｋｇ、６２％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ：８．０８（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，２Ｈ），４．０３（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，６Ｈ）。

ステップ５）２−（２−（４−（２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシベンゼンアミン
反応器に鉄（４３３ｇ、７．７６モル）及び５０％酢酸水容液５．４Ｌを入れて８０℃で１時間攪拌した。その結果得られた混合物に前記ステップ４）で製造した２−（４−（５−（４，５−ジメトキシ−２−ニトロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェンエチル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．０６ｋｇ、１．９４モル）を２時間に亘って徐々に添加して１時間攪拌した。薄膜クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１５／１）で反応が完結したことを確認した後、反応器の温度を室温に徐々に冷却して、前記反応器にクロロホルム５．３Ｌ及び水２．４Ｌを入れてその結果得られた混合物をセライトパッドを通して濾過した。その結果得られた有機層を集めた後、ここに飽和重炭酸ナトリウム溶液６．６Ｌを徐々に添加しながら攪拌した。その結果得られた有機層を除去して、水層をクロロホルム１．２５Ｌで抽出した。その結果得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧蒸留して溶媒を除去した後、得られた残渣にメタノール１０．６Ｌを入れて攪拌した。その結果得られた混合物を濾過し、４０℃の乾燥オーブンで熱風乾燥して標題化合物を得た（０．８７ｋｇ、８７％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ：８．１４（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），６．６３（ｄ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｄ，２Ｈ），３．９７（ｄ，６Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），２．９１−２．８４（ｍ，６Ｈ）。

ステップ６）Ｎ−（２−（２−（４−（２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド
反応器に前記ステップ５）で得た２−（２−（４−（２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシベンゼンアミン（８５０ｇ、１．６モル）、前記ステップ３）で得た４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボチオン酸Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステル（７２３ｇ、２．１モル）及びジクロロメタン１７Ｌを入れて常温で６時間攪拌した。薄膜クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１５／１）で反応器内の反応が完結したことを確認した後、ここにメタノール１．１Ｌを先に入れ、次いで９５％アセトン水溶液３５．７Ｌを入れた後、常温で１６時間攪拌した。その結果得られた混合物を濾過し、アセトン４．３Ｌで洗浄した後、４０℃の乾燥オーブンで熱風乾燥して標題化合物を得た（１．１０ｋｇ、９７％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ：１２．５３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｄ，２Ｈ），４．０１（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），３．０２−２．８３（ｍ，６Ｈ）。

ステップ７）Ｎ−（２−（２−（４−（２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキサミドメタンスルホン酸塩
反応器内で、前記ステップ６）で得たＮ−（２−（２−（４−（２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキサミド（１．０６ｋｇ、１．５４モル）をクロロホルム１８．１Ｌ及びメタノール１．０６Ｌを溶解させた後濾過した。ここに、メタンスルホン酸（１０２ｍＬ、１．５７モル）を酢酸エチル３００ｍＬに溶解させて製造した溶液を３０分に亘って添加した。その結果得られた混合物に酢酸エチル３．９５Ｌを１時間に亘って添加して、常温で１６時間攪拌した。その結果得られた混合物を濾過した後、酢酸エチル１Ｌで洗浄し、４０℃の乾燥オーブンで熱風乾燥した。

このように得られた化合物をクロロホルムを用いて１次再結晶した。生成された固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した後、４０℃の乾燥オーブンで熱風乾燥した。次いで、乾燥された固体をジクロロメタン／メタノール／酢酸エチル＝１７／１／４の割合の溶媒を用いて２次再結晶して結晶状固体を得た。残留溶媒、例えばジクロロメタンを除去するために、これを９５％アセトン水溶液中で１６時間攪拌した後、濾過して４０℃の乾燥オーブンで熱風乾燥して標題化合物を得た（０．８４ｋｇ、７０％）。

Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３８Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_７；
ｍ／ｚ６８８．２６（Ｍ＋Ｈ）＋；ｆｏｕｎｄ，ｍ／ｚ６８９．３２（Ｍ＋Ｈ）＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ：１２．４３（ｓ，１Ｈ），１１．６６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），７．７９− ７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，３Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，２Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ），４．１９−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８７（ｍ，１２Ｈ），３．５６−３．３６（ｍ，６Ｈ），３．０４（ｄ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）。

比較例
パラジウム及び水素を用いた還元反応、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の縮合剤を使用したアシル化反応を含んでいる国際特許公開第ＷＯ ２００５／０３３０９７号に記載された方法によってテトラゾールメタンスフホン酸塩を製造した。

実験例
金属及び酸を用いた還元反応による本発明の製造方法が、従来のパラジウム及び水素を用いた還元反応に比べて優れていることを確認するために、前記実施例及び比較例によって得られた化合物の純度、安全性及び経済性を評価してその結果を下記表１に示した。この時、比較例に対する結果は、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）社の２００９−２０１０年度のカタログを参照した。

下記表１に示したように、比較例の方法と比較して、本発明の製造方法によれば純度は同一であるが、爆発の危険なく、一層安全且つ経済的な方法で目的化合物を製造できることが分かる。

また、縮合剤として１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を使用した比較例の方法と、本発明の化学式（II）の化合物を用いた実施例の方法とを比較するために、前記実施例及び比較例で得た化学式（IV）の化合物の収率、純度及び精製方法を下記表２に示した。

下記表２に示したように、本発明の方法で製造された化学式（IV）の化合物は、比較例の方法で製造された化合物に比べて収率及び純度に優れており、また、本発明は、別途のカラム精製なく再結晶のみで純粋化合物を精製することができることが分かる。

以上、本発明を、前記実施例を中心にして説明したが、これは例示的なものに過ぎず、これから本発明の技術分野における通常の知識を有する者に自明な多様な変形及び均等な他の実施例を以下に添付した特許請求の範囲の範疇内で実施することができるという事実を理解できるはずである。

Claims (22)

1. 下記化学式（II）の化合物と化学式（III）の化合物とをアシル化反応させて下記化学式（IV）の化合物を製造する段階と、
   前記化学式（IV）の化合物にメタンスルホン酸を添加する段階と、
   を含む、下記化学式（I）のテトラゾールメタンスルホン酸塩の製造方法。
   

   
2. 前記アシル化反応がジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物からなる群より選択される極性非プロトン溶媒中で行なわれることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
3. 前記化学式（II）の化合物が下記化学式（V）の化合物と下記化学式（VI）の化合物とをトリフェニルホスフィン及び塩基の存在下で反応させて製造されることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
   

   
4. 前記塩基が、トリエチルアミン、ピリジン、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン及びこれらの混合物からなる群より選択された塩基であることを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
5. 前記化学式（V）の化合物と化学式（VI）の化合物の反応が、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びこれらの混合物からなる群より選択される有機溶媒中で行われることを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
6. 前記化学式（V）の化合物と化学式（VI）の化合物の反応が２０〜２５℃の反応温度で１〜３時間攪拌することにより行われることを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
7. 前記化学式（III）の化合物が
   下記化学式（VII）の化合物と下記化学式（VIII）の化合物とを還化反応させて下記化学式（IX）の化合物を製造する段階と、
   前記化学式（IX）の化合物を金属及び酸を用いて還元反応させる段階とを含む方法により製造されることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
   

   
8. 前記金属が、鉄、スズ、亜鉛及びニッケルからなる群より選択される金属であることを特徴とする請求項７に記載の製造方法。
9. 前記金属が化学式（IX）の化合物１当量を基準に５〜１５当量で使用されることを特徴とする請求項７に記載の製造方法。
10. 前記酸が、塩酸、硝酸、硫酸、酢酸及びこれらの混合物からなる群より選択されたことを特徴とする請求項７に記載の製造方法。
11. 前記酸が化学式（IX）の化合物１ｇに対して２〜５ｍＬの量で使用されることを特徴とする請求項７に記載の製造方法。
12. 前記化学式（VII）の化合物が下記化学式（X）の化合物と下記化学式（XI）の化合物とを反応させて下記化学式（XII）の化合物を製造した後、製造された化学式（XII）の化合物を金属及び酸を用いて還元反応させて製造されることを特徴とする請求項７に記載の製造方法。
    

    
13. 前記化学式（XII）の化合物の還元反応に使用された金属が、鉄、スズ、亜鉛及びニッケルからなる群より選択された金属であることを特徴とする請求項１２に記載の製造方法。
14. 前記化学式（XII）の化合物の還元反応に使用された金属が化学式（XII）の化合物１当量を基準に２〜１０当量で使用されることを特徴とする請求項１２に記載の製造方法。
15. 前記化学式（XII）の化合物の還元反応に使用された酸が、塩酸、硝酸、硫酸、酢酸及びこれらの混合物からなる群より選択された酸であることを特徴とする請求項１２に記載の製造方法。
16. 前記化学式（XII）の化合物の還元反応に使用された酸が化学式（XII）の化合物１当量を基準に０．１〜０．５当量で使用されることを特徴とする請求項１２に記載の製造方法。
17. 前記化学式（VIII）の化合物は、下記化学式（XIII）の化合物と下記化学式（XIV）の化合物とを反応させて製造されることを特徴とする請求項７に記載の製造方法。
    

    
18. 下記化学式（II）の化合物。
    

    
19. 下記化学式（V）の化合物と下記化学式（VI）の化合物とをトリフェニルホスフィン及び塩基の存在下に反応させる段階を含む、下記化学式（II）の化合物の製造方法。
    

    
20. 前記塩基がトリエチルアミン、ピリジン、イミダゾール、ジイソプロピルエチルアミン及び４−ジメチルアミノピリジンからなる群より選択された塩基であることを特徴とする請求項１９に記載の製造方法。
21. 前記反応がジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びこれらの混合物からなる群より選択された有機溶媒中で行われることを特徴とする請求項１９に記載の製造方法。
22. 前記反応が２０〜２５℃の反応温度で１〜３時間攪拌することにより行われることを特徴とする請求項１９に記載の製造方法。