MX2008014789A

MX2008014789A - Sintesis de un compuesto el cual es un intermediario apropiado en la sintesis de derivados oxindoledioxano.

Info

Publication number: MX2008014789A
Application number: MX2008014789A
Authority: MX
Inventors: Rocco J Galante
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2006-05-25
Filing date: 2007-05-25
Publication date: 2008-11-28
Also published as: AR061125A1; PE20080178A1; EP2046771B1; JP2009538324A; AU2007267799A1; CA2652800C; EP2046771A2; CL2007001498A1; CN101448814A; BRPI0712608A2; CN101448814B; ES2387901T3; BRPI0712608B1; BRPI0712608B8; US7662979B2; AU2007267799B2; JP5295103B2; CA2652800A1; IL195226A0; TW200811182A

Abstract

La presente invención proporciona métodos para preparar compuestos que tienen actividad como agonistas y agonistas parciales de los autorreceptores de dopamina en el receptor D2 dopamina pos-sináptico. Estos compuestos son útiles para tratar trastornos dopaminérgicos, tales como esquizofrenia, trastornos esquizoafectivo, mal de Parkinson, síndrome de Tourette, hiperprolactinemia, y drogadicción.

Description

SINTESIS DE UN COMPUESTO EL CUAL ES UN INTERMEDIARIO APROPIADO EN LA SINTESIS DE DERIVADOS OXINDOLEDIOXANO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos para sintetizar compuestos útiles como agonistas y agonistas parciales de los autorreceptores de dopamina en el receptor D2 dopamina pos-sináptico, sus derivados, y a compuestos intermedios de los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El tratamiento clínico de la esquizofrenia ha sido hace mucho definido por la hipótesis de la dopamina de esquizofrenia, la cual sostiene que la esquizofrenia es un resultado de la hiperactividad de la neurotransmisión dopaminérgica, particularmente en estructuras cerebrales límbicas tales como el nucleus accumbens (el sistema de dopamina mesolímbico) . De hecho, los síntomas positivos de la esquizofrenia (alucinaciones, delirios, trastorno del pensamiento) son tratados exitosamente con neurolépticos , los cuales bloquean a los receptores de dopamina. Sin embargo, tal tratamiento es acompañado por la producción de trastornos del movimiento o disquinesias (efectos secundarios extrapiramidales ) , debido al bloqueo de los receptores de dopamina nigroestriatales . Adicionalmente, los neurolépticos REF. : 198206 no tratan los síntomas negativos de la esquizofrenia (retraimiento social, anhedonia, poca comunicación) los cuales están relacionados con una hipoactividad relativa de la neurotransmisión en el sistema de dopamina mesocortical y los cuales responden al tratamiento mediante agonistas de la dopamina . Los esfuerzos para inducir actividad antisicótica con agonistas de los autorreceptores de la dopamina han sido exitosos (Corsini et al., Adv. Biochem. Psychopharmacol . 16, 645-648, 1977; Tamminga et al., Psychiatry 398-402, 1986). Un método para determinar la actividad intrínseca en el receptor de dopamina D2 fue publicado recientemente [Lahti et al., Mol. Pharm. 42, 432-438, (1993)]. Según lo informado, la actividad intrínseca se predice utilizando la relación del estado del "agonista de baja afinidad" (LowAg, correspondiente a "low-affinity agonist") del receptor y el estado de "agonista de alta afinidad" (HighAg, correspondiente a "high-affinity agonist") del receptor, es decir Lo Ag/HighAg . Estas relaciones se correlacionan con las actividades del agonista, agonista parcial y antagonista para un determinado compuesto, actividades que caracterizan la capacidad de un compuesto para producir un efecto antisicótico . Los agonistas de los autorreceptores de dopamina producen un antagonismo funcional de la neurotransmisión dopaminérgica mediante la reducción de la activación de las neuronas y la inhibición de la síntesis y liberación de dopamina. Puesto que los agonistas de los autorreceptores de la dopamina son agonistas parciales en receptores de la dopamina pos - s inápt icos , proporcionan un nivel residual de estimulación suficiente para evitar la producción de disquinesias . De hecho, los agonistas parciales son capaces de funcionar como agonistas o antagonistas dependiendo del nivel de estimulación dopaminérgica en un tejido dado o región cerebral, y, por lo tanto, se esperaría que tengan eficacia contra los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia. Por consiguiente, los agonistas parciales de la dopamina novedosos son de gran interés para el tratamiento de la esquizofrenia y de trastornos relacionados. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Según lo descrito en este documento, la presente invención provee métodos para preparar compuestos que tienen actividad como agonistas de los autorreceptores de la dopamina y agonistas parciales en el receptor de la dopamina D2 post sinápt ica . Estos compuestos son útiles para tratar trastornos dopaminérgicos , tales como la esquizofrenia, trastorno esquí zoafectivo , mal de Parkinson, síndrome de Tourette, hiperprolactinemia, y adicción a las drogas. Tales compuestos incluyen aquellos de la fórmula 1: 1 o su sal aceptable para uso farmacéutico, donde: Ra es - (CH2) nfenilo; y n es 1 o 2. La presente invención también provee compuestos intermedios sintéticos útiles para preparar ese tipo de compuestos . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION Los métodos y compuestos intermedios de la presente invención son útiles para preparar compuestos según lo descrito en, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 5.756.532 , a nombre de Stack, et al, la cual se incorpora a este documento en su totalidad a modo de referencia. La presente síntesis es ventajosa para preparar tales compuestos a gran escala utilizando reactivos fácilmente disponibles. En ciertas modalidades, los presentes compuestos son generalmente preparados de acuerdo con el Esquema de reacción I expuesta a continuación: I I-a En el Esquema de reacción I antes mostrado, cada uno de R1, R2, LG1, y LG2 es según lo definido más adelante y en clases y subclases según lo descrito en este documento. En el paso S-l, el 4-nitro catecol G se trata con un epóxido de fórmula F, donde LG1 es un grupo saliente adecuado, para formar un compuesto de fórmula E. Los grupos salientes adecuados son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, véase, "Advanced Organic Chemistry," Jerry Marzo, 5ta Ed., pp. 445-448, John iley and Sons, N.Y. Tales grupos salientes incluyen, aunque sin limitarse a, halógeno, sulfoniloxi, alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, alquenilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido. Los ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen cloro, yodo, bromo, flúor, metanosulfoniloxi (mesiloxi), tosiloxi, trifliloxi, nitrofenilsulfoniloxi (nosiloxi) y bromofenilsulfoniloxi (brosiloxi). En ciertas modalidades, LG1 es halógeno. En otras modalidades, LG1 es un grupo alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, alquenilsulfoniloxi opcionalmente sustituido o un arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, LG1 es halógeno. En otras modalidades, LG1 es cloro . El uso de sustitución nucleófila vicaria de Makosza de reacción de hidrógeno en el paso S-2 se lleva a cabo por tratamiento de un compuesto de la fórmula E con el compuesto de acetonitrilo apropiadamente sustituido para formar un compuesto de fórmula D. Según lo definido en este documento, el grupo R1 es un grupo saliente adecuado. En ciertas modalidades, R1 es -OFenilo, donde el anillo de fenilo está sustituido por uno o más grupos de extracción de electrones. En otras modalidades, R1 es -OFenilo, donde el anillo de fenilo está sustituido por cloro. De acuerdo con Otro aspecto, R1 es cloro. La reacción en el paso S-2 se lleva a cabo en presencia de una base adecuada. En ciertas modalidades, la base adecuada es una base fuerte. Tales bases incluyen alcóxidos de metal e hidruros de metal. En ciertas modalidades, la base es ter-butóxido de potasio, en ciertas modalidades, por lo menos un equivalente de base se utiliza en el paso S-2. En otras modalidades, se utilizan entre aproximadamente 2 y aproximadamente 5 equivalentes de base. En aun otras modalidades, se utilizan entre aproximadamente 2,3 y aproximadamente 4 equivalentes de base. En el paso S-3, el grupo hidroxilo del compuesto D se convierte en un grupo saliente adecuado, LG2. La conversión de grupos hidroxilo a grupos salientes es bien conocida por un experto en la técnica e incluye aquellos métodos descritos en March . Tales grupos LG2 incluyen, aunque sin limitarse a, porciones halógeno, alcoxi, sulfoniloxi, alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, alquenilsulfoniloxi opcionalmente sustituido y arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido. Para las porciones "opcionalmente sustituidas" antes mencionadas, las porciones pueden estar, por ejemplo, ¦ opcionalmente sustituidas con alifático C1-4 , alifático C1-4 fluor-sustituido, halógeno, o nitro. Ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen cloro, yodo, bromo, metanosulfoniloxi (mesiloxi), tosiloxi, trifliloxi, nitro-fenilsulfoniloxi (nosiloxi) , y bromo-fenilsulfoniloxi (brosiloxi) . De acuerdo con un aspecto de la presente invención, LG2 en los compuestos de fórmula D es toluensulfoniloxi (tosiloxi). De acuerdo con otro aspecto de la invención, un compuesto de fórmula E se deja reaccionando con cloruro de toluensulfonilo (cloruro de tosilo) para proporcionar un compuesto de fórmula D en la cual LG2 es toluensulfoniloxi (tosiloxi) . En ciertas modalidades el paso S-3 se lleva a cabo en solventes etéreos, solventes de ásteres, solventes de hidrocarburo halogenado, o solventes de nitrilo. En ciertas modalidades, esta reacción se lleva a cabo en tetrahidrofurano (THF) , diclorometano, acetonitrilo, o acetato de isopropilo. En otras modalidades, la reacción se efectúa en THF. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base adecuada. Las bases ejemplares incluyen aminas terciarias tales como trietilamina (TEA) , piridina, y DIPEA. En ciertas modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura la cual se encuentra entre aproximadamente -20 °C y aproximadamente 40°C. En otras modalidades, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C. En el paso S-4, el grupo LG2 de la fórmula D es desplazado por bencilamina para formar el compuesto B. En ciertas modalidades, este paso de desplazamiento se lleva a cabo utilizando entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 equivalentes de bencilamina. En otras modalidades, este paso se lleva a cabo utilizando entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3,5 equivalentes de bencilamina. De acuerdo con otro aspecto, S-4 se lleva a cabo en un medio adecuado. Un medio adecuado es un solvente o una mezcla de solventes que, en combinación con los compuestos combinados, pueden facilitar el progreso de la reacción entre los mismos. El solvente adecuado puede solubilizar uno o más de los componentes de la reacción, o, alternativamente, el solvente adecuado puede facilitar la agitación de una suspensión de uno o más de los componentes de la reacción. Los ejemplos de solventes adecuados útiles en la presente invención incluyen, aunque sin limitarse a un solvente prótico, un hidrocarburo halogenado, un éter, un éster, un hidrocarburo aromático, un solvente aprótico polar o no polar, o cualquier mezcla de los mismos. Estos y otros solventes adecuados de ese tipo son bien conocidos en la técnica, por ej . , véase, "Advanced Organic Chemistry", Jerry arch, 5ta edición, John Wiley and Sons, N.Y. Tales solventes adecuados incluyen solventes apróticos polares. En ciertas modalidades, el paso S-4 se realiza en DIVISO. En ciertas modalidades, la reacción de desplazamiento en el paso S-4 se lleva a cabo opcionalmente en presencia de una base adecuada. Un experto en la técnica reconocerá que el desplazamiento de un grupo saliente por una porción amino se logra ya sea con o sin la presencia de una base adecuada. Tales bases adecuadas son bien conocidas en la técnica e incluyen bases orgánicas e inorgánicas.

La conversión del grupo ciano de fórmula B al grupo -C02R2 de fórmula A se logra mediante hidrólisis en el paso S-5. En ciertas modalidades, el paso S-5 se realiza en un solvente alcohólico tal que un compuesto de fórmula A se forma donde R2 forma el éster correspondiente. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, la hidrólisis en el paso S-5 se lleva a cabo tratando un compuesto de fórmula B con HC1 gaseoso en un alcohol. En ciertas modalidades, la hidrólisis en el paso S-5 se lleva a cabo tratando un compuesto de fórmula B con HC1 gaseoso en un alcohol de alquilo inferior. Tales alcoholes de alquilo inferior incluyen metanol, etanol, propanol, e isopropanol. En el paso S-6, el grupo nitro de fórmula A es reducido para formar la amina. El compuesto resultante se cicla in situ para formar un compuesto de fórmula I. Un experto en la técnica reconocerá que existen muchos métodos para reducir un grupo nitro a la amina correspondiente. En ciertas modalidades, el paso de reducción/ ciclación se lleva a cabo mediante hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado. En otras modalidades, el catalizador adecuado es un catalizador de platino, Fe/HCl, o Sn/HCl. En aun otras modalidades, el catalizador adecuado es óxido de platino. En el paso S-7, el compuesto de fórmula I es tratado opcionalmente con ácido fumárico para formar el compuesto de fórmula I-a.

En ciertas modalidades, la presente invención provee un método para preparar un compuesto de fórmula D: comprende los pasos de: proporcionar un compuesto de fórmula E E y (b) tratar dicho compuesto de fórmula E con un compuesto de la Rl N i fórmula , donde R es un grupo saliente adecuado, en presencia de una base adecuada. Según lo definido generalmente anteriormente, R1 es un grupo saliente adecuado. Los grupos salientes son bien conocidos en la técnica e incluyen aquellos descritos en detalle en March . Los ejemplos de grupos salientes incluyen grupos halógeno, alcoxi y fenoxi donde el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, nitro y éster. En ciertas modalidades, R1 es un grupo fenoxi sustituido con halógeno. Según lo descrito anteriormente, el paso (b) se lleva a cabo en presencia de una base adecuada. En ciertas modalidades, la base adecuada es una base fuerte. Los ejemplos de bases fuertes incluyen alcóxidos de metal e hidruros de metal. En ciertas modalidades, el paso (b) se lleva a cabo en presencia de un alcóxido de metal. En otras modalidades, el paso (b) se lleva a cabo en presencia de un ter-butóxido de potasio . En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula C: donde LG2 es un grupo saliente adecuado, que comprende los pasos de: (a) proporcionar un compuesto de fórmula D: (b) convertir la porción hidroxilo libre de dicho compuesto de fórmula D en un grupo saliente adecuado para proporcionar un compuesto de fórmula C. En el paso (b) , el grupo hidroxilo del compuesto D se activa de modo tal que se convierte en un grupo saliente LG2 que está sujeto a desplazamiento nucleófilo. Un "grupo saliente" adecuado que está "sujeto a desplazamiento nucleófilo" es un grupo químico que es fácilmente desplazado por una entidad química nucleófila entrante deseada. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, un compuesto de fórmula D se deja reaccionar con cloruro de toluensulfonilo (cloruro de tosilo) para proporcionar un compuesto de fórmula C en el cual LG2 es toluensulfoniloxi (tosiloxi) . En ciertas modalidades, esta reacción se lleva a cabo en un medio adecuado. En ciertas modalidades, el medio adecuado es un solvente aprótico polar o solvente de hidrocarburo halogenado tal como tetrahidrofurano (THF) , diclorometano, acetonitrilo, o acetato de isopropilo. En otras modalidades, el medio adecuado es diclorometano . De acuerdo con un aspecto de la presente invención, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base adecuada. En ciertas modalidades, la base adecuada es trietilamina (TEA) . En otras modalidades, la conversión de un compuesto D en un compuesto C se logra en presencia de una cantidad catalítica de 4- (dimetilamino) piridina . Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula B: B que comprende los pasos de: (a) proporcionar un compuesto de fórmula C: C donde LG2 es un grupo saliente adecuado; y (b) tratar dicho compuesto de fórmula C con bencilamina.

En ciertas modalidades, el paso de desplazamiento (b) se lleva a cabo utilizando entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 equivalentes de bencilamina. En otras modalidades, ' este paso se lleva a cabo utilizando entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3,5 equivalentes de bencilamina. De acuerdo con otro aspecto, el paso (b) se lleva a cabo en un medio adecuado. Un medio adecuado es un solvente o una mezcla de solventes que, en combinación con los compuestos combinados, pueden facilitar el progreso de la reacción entre los mismos. El solvente adecuado puede solubilizar uno o más de los componentes de la reacción, o, alternativamente, el solvente adecuado puede facilitar la agitación de una suspensión de uno o más de los componentes de la reacción. Los ejemplos de solventes adecuados útiles en la presente invención son un solvente prótico, un hidrocarburo halogenado, un éter, un éster, un hidrocarburo aromático, un solvente aprótico polar o no polar, o cualquier mezcla de los mismos. Tales mezclas incluyen, por ejemplo, mezclas de solventes próticos y no próticos tales como benceno/ metanol/ agua; benceno/agua; DME/agua, y similares. En otras modalidades, tales solventes adecuados incluyen solventes apróticos polares. En ciertas modalidades, el paso (b) se lleva a cabo en DMSO. Estos y otros solventes adecuados de ese tipo son bien conocidos en la técnica, por ej . , véase, "Advanced Organic Chemistry", Jerry March, 5 edición, John Wiley and Sons, N. Y. En ciertas modalidades, la reacción de desplazamiento en el paso (b) se lleva a cabo opcionalmente en presencia de una base adecuada. Un experto reconocerá que el desplazamiento de un grupo saliente por una porción amino se logra ya sea con o sin la presencia de una base adecuada. Tales bases adecuadas son bien conocidas en la técnica e incluyen bases orgánicas e inorgánicas . En ciertas modalidades, la presente invención provee un método para preparar un compuesto de fórmula A: A donde R2 es un grupo protector carboxilato, que comprende los pasos de: (a) proporcionar un compuesto B: B y (b) hidrolizar la porción nitrilo de dicho compuesto B para formar un compuesto de fórmula A. Según lo definido anteriormente, R2 es un grupo protector carboxilato adecuado. Los ácidos carboxilicos protegidos son bien conocidos en la técnica e incluyen aquellos descritos en detalle en Greene (1999). Los ácidos carboxilicos protegidos adecuados incluyen además, aunque sin limitarse a, éster alifáticos Ci-6 opcionalmente sustituidos, ésteres de arilo opcionalmente sustituido, ésteres de sililo, ésteres activados, amidas, hidrazidas y similares. Ejemplos de tales grupos éster incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, bencilo y éster de fenilo, donde cada grupo es opcionalmente sustituido. Los ácidos carboxilicos protegidos adecuados adicionales incluyen oxazolinas y ortoésteres. En ciertas modalidades, R2 es un éster alifático Ci_6 opcionalmente sustituido o un éster de arilo opcionalmente sustituido. En otras modalidades, R2 es un éster alifático Ci_ 6. Tales ésteres alifáticos Ci-6 incluyen metilo, etilo, propilo e isopropilo. La conversión del grupo ciano de fórmula B al grupo -C02R2 de fórmula A se logra mediante hidrólisis en el paso (b) . En ciertas modalidades, el paso (b) se realiza en un solvente alcohólico de modo que un compuesto de fórmula A se forma donde R2 forma el éster correspondiente. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, la hidrólisis en el paso (b) se realiza tratando un compuesto de fórmula B con HC1 gaseoso en un alcohol. En ciertas modalidades, la hidrólisis en el paso (b) se realiza tratando un compuesto de fórmula B con HC1 gaseoso en un alcohol de alquilo inferior. Tales alcoholes de alquilo inferior incluyen metanol, etanol, propanol, e isopropanol. En un aspecto, la presente invención provee métodos para preparar compuestos quirales de fórmula I-a de acuerdo con los pasos ilustrados en el Esquema de reacción I, antes mostrado. Se apreciará que si bien el Esquema de reacción I ilustra un método para preparar un compuesto racémico de fórmula I-a, un enantiómero deseado es preparado de manera similar utilizando el éter de glicidilo quiral apropiado de fórmula F. Un método general para preparar un compuesto quiral de fórmula I-a se ilustra en el Esquema de reacción II, que aparece a continuación .

Esquema de reacción II I' -a Un método alternativo para preparar un compuesto de fórmula E' se ilustra en el Esquema de reacción III que aparece a continuación . Esquema de reacción III G' -a EJEMPLOS Se obtuvieron puntos de fusión en un aparato de punto de fusión Buchi B-545 y están sin corregir. Los espectros de 1H RMN se obtuvieron en un Bruker DPX 301 a 300 MHz y los espectros de C RMN se obtuvieron en un Bruker DPX 301 7 MHz. Las desviaciones químicas son informadas en ppm co relación a TMS (patrón interno) .

Ejemplo 1 (7-nitro-2 , 3-dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-2-il) metanol : 4- Nitrocatecol (30g, 0,19 mol), carbonato de litio (36 g, 0,49 mol), y epiclorohidrina (38 mL, 0,49 mol) en DMF (180mL) se calentaron hasta 70-85°C durante 47 horas. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x) . La concentración de los extractos combinados de EtOAc y la cristalización a partir de MeOH dieron el compuesto del título, primer cosecha, 5,98 g, 14,7% de rendimiento, p.f. 131,8-135°C y segunda cosecha, 1,64 g, 4% de rendimiento, p.f. 133, 1-136, 7°C, (p.f. lit. 131-134°C) . 1XH RMN (d6-DMSO) 6 .7,78 (1H, dd, J=8,9, 2,7 Hz); 7,72 (1H, d, J=2,7 Hz); 7,11 (1H, d, J=8,9 Hz) ; 5,16 (1H, br s) ; 4,48 (1H, dd, J=ll,4, 2,1 Hz) ; 4, 32-4,23 (1H, m) ; 4,17 (1H, dd, J=ll,4, 7,4 Hz); 3,66 (2H, br s).

Ejemplo 2 2- (3- (hidroximetil) -6-nitro-2 , 3- dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-5-il) acetonitrilo : Una solución de (7-nitro-2, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-2-il ) metanol racémico (1,00 g, 4,73 mmol) y 4-clorofenoxiacetonitrilo (827 mg, 4,94 mmol) en DMF (12 mL) se agregó por goteo a una solución de ter-butóxido de potasio (2,12 g, 18,9 mmol) en DMF (20 mL) a - 5-0°C. Luego de completarse la adición (7 minutos), la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -5-0°C. La mezcla de reacción se acidificó con HC1 1 N antes de la inmersión en agua (200 mL) . La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1N (3 x 50 mL) para eliminar la mayor parte del 4-clorofenol. Luego de la remoción del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía evaporativa sobre gel de sílice, elución de gradiente utilizando 2:3, 1:1, 3:2, 100:0 acetato de etilo /hexano, para dar 139 mg, 14% del material de partida recuperado y 804 mg, 68% de rendimiento del compuesto del título en forma de un sólido. XH RMN (CDC13) d .7,77 (1H, d, J=9,12 Hz); 7,01 (1H, d, J=9,12 Hz) ; 4,50-4,40 (2H, m) ; 4,30- 3,91 (5H, m) ; 2,25-2,21 (1H, m) . 1 C RMN (CDC13) d .148, 07, 141,71, 141,55, 119,44, 117,07, 116,96, 115,71, 74,36, 65,31, 61,18, 14,89.

Ejemplo 3 Sulfonato de (8- (cianometil) -7-nitro-2 , 3- dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-2-il) met±14-met±lbenceno : Una solución del 2- (3- (hidroximetil ) -6-nitro-2, 3- dihidrobenzo [b] [ 1 , 4 ] dioxin-5-il ) acetonitrilo formado en el Ejemplo 2, (721,5 mg, 2,88 mmol) , en CH2C12 (30 mL) se trató con cloruro de tosilo (604,7 mg, 3,17 mmol), trietilamina (602 µL, 4,32 mmol), y DMAP catalítico. Luego de 4 horas, el material de partida estaba aun presente por TLC (100% CH2C12) y se agregó más cloruro de tosilo (60 mg) . Luego de 18 horas, la solución se lavó con HC1 ac. al 10% luego NaOH 1N. La concentración y trituración con CH2CI2 dieron 746 mg, 64% de rendimiento del compuesto del título en forma de un sólido. 1ti RMN (d6-DMSO) d .7,82 (2H, d, J=8,31 Hz) ; 7,75 (1H, d, J=9,09 Hz); 7,48 (2H, d, J=8,13 Hz) ; 7,12 (1H, d, J=9,12 Hz) ; 4,74- 4,66 (1H, m) ; 4, 49-4, 42 (2H, m) ; 4,30-4,15 (2H, m) ; 3,94 (2H, ab q, Jab=16,83 Hz) ; 2,41 (3H, s). 2- (3- ( (Bencilamino)metil) -6-nitro-2 , 3-dihidrobenzo [b] [1 , 4] dioxin-5-il) acetonitrilo : Una solución del compuesto de tosilato formado en el Ejemplo 3 (700 mg, 1,73 mmol) en DMSO (6 mL) se trató con bencilamina (416 µL, 3,81 mmol) . La solución se volvió inmediatamente púrpura luego de la adición de bencilamina. La mezcla se calentó hasta 85°C durante 23 horas y se agregó más bencilamina (200 µL) . Luego de otras 18 horas a 85°C, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con CH2CI2, se lavó con NaHC03 ac. al 5% (3x), y se concentró. La cromatografía evaporativa (eluyendo con CH2C12 luego 40% EtOAc/CH2Cl2) dio 29,9 mg de material de partida recuperado, 440 mg, 75% de rendimiento del compuesto del título. 1ti RMN (CDC13) d .7,75 (1H, d, J=9, 15 Hz); 7,45-7,18 (5H, m) ; 6,97 (1H, d, J=9,12 Hz) ; 4,43-4,34 (2H, m) ; 4,21-4,01 (3H, m) ; 3,68 (2H, s); 3, 05-2, 93 (2H, m) ; 1,85 (1H, br s) . 2- (3- ( (Bencilamino)metil) -6-nitro-2 , 3-dihidrobenzo [b] [1 , ] dioxin-5-il) acetato de metilo: Se introdujeron burbujas de cloruro de hidrógeno a través de una solución del nitrilo del Ejemplo 4 (374 mg, 1,10 mmol) en MeOH (5 mL) a 0°C durante 1 hora. El frasco se cerró herméticamente y se dejó en un congelador durante toda la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc, y se lavó con NaOH ac. diluido. La capa acuosa se extrajo una vez con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se concentraron para dar 344 mg, 84% de rendimiento del compuesto del titulo en forma de un aceite oscuro. XH RMN (CDC13) d .7,67 (1H, d, J=9,09 Hz) ; 7,34-7, 23 (5H, m) ; 6,92 (1H, d, J=9,09 Hz) ; 4, 40-4,30 (2H, m) ; 4,17-4,11 ( 1H, m) ; 3,93-3,80 (4H, m) ; 3,67 (3H, s); 2,98-2,89 (2H, m) .

Ejemplo 6 2- ( (Bencilamino)metil) -2 , 3-dihidro-7H- [1 , 4]dioxino [2 , 3-e] indol-8 (9H) -ona: El éster de metilo del Ejemplo 5 (43 mg) se disolvió en 1:1 acetato de etilo /etanol (10 mL) y se filtró a través de un filtro de jeringa para eliminar el material insoluble. Se agregó óxido de platino (35 por ciento en peso) y la mezcla se colocó bajo 340 kPa (50 psi) de gas de hidrógeno en un agitador Parr durante toda la noche. El análisis de TLC con 95:5 CH2Cl2/MeOH mostró el consumo del material de partida con un producto más polar que se había formado. La mezcla se filtró a través de un filtro de jeringa de 0,5 µp?, lavando con 1:1 EtOAc/EtOH, y el filtrado se concentró bajo presión reducida hasta un vidrio de color rojo-marrón pálido. El material en bruto se redisolvió en etanol (20 mL) y se agregaron 20 µL de HC1 concentrado. La solución se calentó hasta 70°C y se dejó agitando durante toda la noche. La TLC de la mezcla de reacción (96:4 CH2Cl2/MeOH) mostró la formación de un producto nuevo sin material de partida remanente. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida hasta obtener una película de color naranja claro. Esto se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con 96:4 CH2Cl2/MeOH. El producto del título se aisló con un rendimiento del 22%. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para preparar un compuesto de fórmula
D: caracterizado porque comprende los pasos de (a) proporcionar un compuesto de fórmula E: (b) tratar dicho compuesto de fórmula E con un compuesto de la fórmula , donde R1 es un grupo saliente adecuado, en presencia de una base adecuada. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es halógeno o un grupo fenoxi donde el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, nitro o éster.
3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es un grupo feniloxi sustituido con halógeno .
4. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la base adecuada en el paso (b) es una base fuerte.
5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la base fuerte es un alcóxido de metal o un hidruro de metal.
6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la base fuerte es ter-butóxido de potasio .
7. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque comprende además el paso de convertir la porción hidroxilo libre de dicho compuesto de fórmula D en un grupo saliente adecuado para dar un compuesto de fórmula C: C donde LG2 es un grupo saliente adecuado.
8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque LG2 es tosilo.
9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el paso de convertir la porción hidroxilo libre de dicho compuesto de fórmula D en un grupo saliente adecuado se realiza en presencia de una base adecuada .
10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la base adecuada es trietilamina .
11. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizado porque comprende además el paso de tratar el compuesto de fórmula C con bencilamina para formar un compuesto B: B.
12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el compuesto de fórmula C se trata con aproximadamente 1 a aproximadamente 5 equivalentes de bencilamina .
13. El método de conformidad con la reivindicación 11 o 12, caracterizado porque comprende además el paso de hidrolizar el grupo nitrilo del compuesto B para formar un compuesto de fórmula A:
A donde R2 es un grupo protector carboxilato. 14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R2 es un éster alifático Ci_6 opcionalmente sustituido o un éster de arilo opcionalmente sustituido .
15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R2 es metilo, etilo, propilo o isopropilo .
16. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, caracterizado porque comprende además el paso de reducir el grupo nitro del compuesto de fórmula A para formar el compuesto I:
17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la reducción se lleva a cabo mediante hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado.
18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el catalizador adecuado es un catalizador de platino, Fe/HCl o Sn/HCl .
19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el catalizador adecuado es óxido de platino .
20. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, caracterizado porque comprende además el paso de tratar el compuesto I con ácido fumárico para formar el compuesto I-a: Fumarato I-a