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TW200817350A - Biaryloxymethylarenecarboxylic acids - Google Patents

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TW200817350A
TW200817350A TW096149048A TW96149048A TW200817350A TW 200817350 A TW200817350 A TW 200817350A TW 096149048 A TW096149048 A TW 096149048A TW 96149048 A TW96149048 A TW 96149048A TW 200817350 A TW200817350 A TW 200817350A
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TW
Taiwan
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group
biphenyl
compound
yloxymethyl
acid
Prior art date
Application number
TW096149048A
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English (en)
Inventor
Changan Chu
Paul Gillespie
Jefferson Wright Tilley
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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Description

200817350 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於新穎之雙芳氧基甲基芳烴羧酸與其醫藥上可 接受鹽、其製法、及雙芳氧基甲基芳烴羧酸與其醫藥上可 接受鹽作為醫藥劑之應用，而且更特定言之，雙芳氧基甲 基芳烴羧酸與其醫藥上可接受鹽作為治療或防止糖尿病 (特別是第2型糖尿病）之醫藥劑之應用。本發明進一步關於 含這些化合物之醫藥組合物。 、 詳言之，本發明 關於式（I)之新穎雙芳氧基甲基芳烴幾# f(P)
〇vs^Ar v \(CH2)⑻-C(0)-R4 R2(.) (I) 其中 ΑΓ為芳族碳環或雜環； R、R、與R獨互地選自以下組成之群組：低碳烷基、低 蚊k氧基 '二氟甲基 '卣素、羥基、胺基、烷胺基、 二烷胺基、氰基、與硝基； R4為幾基或經胺基酸之氮原子連接之胺基酸； η 為 0、1、2、3、4 或 5，· m 為〇、1、2、3或 4 ; P 為〇、1或2，及 s 為0、1或2 ; 127676.doc 200817350 或其醫藥上可接受鹽， 其條件為 a) 在Ar為呋喃基時，？與8為零，而且此化合物不為 S-l-[5-(聯苯-4-基氧基曱基）-呋喃_2_羰基卜^比咯啶 羧酸或5-(聯苯-4-基氧基甲基）_呋喃_2_羧酸， b) 在Ar為苯基時，此化合物不為3_(聯苯_4_基氧基甲基）_ 苯甲酸或2-(聯苯-3-基氧基甲基）_笨甲酸，及 c) 在Ar為噻吩基時，此化合物不為5_(聯苯-心基氧基甲 基）-嗟吩-2-羧酸。 已發現式I化合物可用於治療及防止糖尿病，特別是第2 型糖尿病。 【先前技術】 糖尿病為常見且嚴重之疾病，其在美國影響一千萬人 [細is，Μ. 1.之 Diabetes Care 1998 2】⑽㈣一臓“ lie]’使這些人陷於中風、心臟疾病、腎損壞、失明、及 ( 舰之增加風險。糖尿病特性為降低之胰島素分泌及/或受 損之週邊组織回應姨島素之能力，造成增加之血漿葡萄糖 含量。糖尿病之發病率正在增加，而且此增加係伴隨增加 (肥胖及久坐生活。現有兩種形式之糖尿病：_島素相關 性及非胰島素相關性，而絕大部份糖尿病患者係遭受此疾 病之非胰島素相關形式，其已知為第2型糖尿病或非 相關性糖尿病（NIDDM)。因為此嚴重之後果， 了 有緊急之需求。 工 尿病 NIDDM治療通常由減重 ，健康食療及運動計劃開始。然 127676.doc 200817350 而，這些因素經常無法控制糖尿病，而且已有許多種藥物 治療，包括胰島素、二甲雙胍、磺醯脲、阿卡波糖、與噻 唑啶二酮。這些治療各有缺點且對於治療糖尿病之新穎藥 物仍有需求。 二甲雙胍為降低血漿葡萄糖含量驟升及增強週邊組織之 胰島素敏感性之有效試劑，其主要經由糖原合成之增加[De Fronzo, R· Α·之Drwgs 1999，55 5^/7/?/· 7，29]。二甲雙胍亦導 致LDL膽固醇與三甘油g旨之含量降低[Inzucchi，S. E.之 上2002, 2S7, 360]。然而，其經過數年之期間失去其效 果[Turner，R. C.等人之1999, 2005]。 噻唑啶二酮為核受體經過氧化物酶體-增殖劑活化之受 體-γ之活化劑。其對於降低血液葡萄糖含量為有效的，而 且其效果主要歸因於降低骨骼肌之胰島素抗性[Tadayyon， Μ.與 Smith, S.A.之 Experi //7v以ί/g. Drwgs 2003, 72, 307]。使用噻唑啶二酮之缺點為體重增加。 磺醯脲結合胰β細胞上之磺醯脲受體，刺激胰島素分泌， 結果降低血液葡萄糖含量。使用磺醯脲亦伴隨體重增加 [Inzucchi，S· Ε.之 2002，257，360]，而且如同二甲雙 胍，其隨時間經過而失效[Turner, R· C·等人之1999, 2005]。以磺醯脲治療之病人經常遭受之進一步問題為 高血糖症[Salas, M.與 Caro，J· J. 2002,以，205-217]° 阿卡波糖為酶α-葡萄糖苷酶（其在腸中分解二糖化物與 複雜之碳水合物）之抑制劑。其具有較二甲雙胍或磺醯脲低 127676.doc 200817350 之效果，而且其造成腸部不適及腹瀉而經常導致使用中斷 [Inzucchi, S. E·之JU 2002, 360]。 因為這些治療均無法長期有效而無嚴重之副作用，對於 治療第2型糖尿病之新穎藥物仍有需求。 在骨骼肌與肝臟中，使用葡萄糖有兩條主要路徑：糖酵 解，或氧化性新陳代謝，其中葡萄糖氧化成丙酮酸；及糖 原分解，或葡萄糖儲存，其中葡萄糖以聚合形式糖原儲存。 糖原合成之關鍵步騾為葡萄糖衍生物UDP-葡萄糖加入生 長中之糖原鏈，而且此步騾被酶糖原合成酶催化[Cid，E.等 人之J· /· 2000，275，33614]。糖原合成酶有兩種 同源質，其為在肝臟中[Bai，G.等人之J. 5/〇/· CTzem· 1990, 2(55, 7843]及在其他週邊組織（包括肌肉）中[Browner，M. F· 寄人之 Proc. Nat· Acad· Sci· U. S. A· 1989，86, 1443]發現 者。已有第2型糖尿病涉及糖原合成酶之臨床上及基因學證 明。基本性及經胰島素刺激之糖原合成酶活性在得自糖尿 病患者之肌細胞中顯著地低於在得自痩非糖尿病患者之細 胞中[Henry，R. R.等人之 J· C/z·”· /πναί· 1996, 9S， 1231_1236; Nikoulina，S. Ε·等人之J· C7z·/?· 如/. 2001，如，4307-4314]。此外，數項研究已顯示，糖原含量 在糖尿病患者中低於在對照病患中[Eriksson，J.等人之见 Engl. J, Med. 1989, 331, 337 ； Schulman, R. G.^ A EngL J. Med· 1990，332, 223 ； Thorburn，A. W·等人之 J· Clin· hveW. 1991，<57, 489]，此外，基因學研究已顯示，在數個 群體中，第2型糖尿病與GYS1基因（其將糖原合成酶之肌肉 127676.doc 200817350 同源質編碼）中之突變之間有關連[Orhu-Melander，Μ·等人 之1999，45，918]。 糖原合成酶接受複雜之調節，其涉及在至少九個位置處 之磷酸化[Lawrence，J· C·，Jr.與 Roach，P. J.之 Diabetes 1997, 46, 541]。酶之去磷酸化形式為活性的。糖原合成酶由許多 種酶磷酸化，其中最了解為糖原合成酶激酶3β (GSK3p) [Tadayyon，Μ·與 Smith，S.A.之 Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 307]，而且糖原合成酶由蛋白磷酸第I型（PP1)及蛋 白磷酸第2 A型（PP2 A)去磷酸化。此外，糖原合成酶由内生 配位子，葡萄糖-6-磷酸g旨調節，其係藉由造成酶之構象變 化，使其較易被蛋白磷酸酶去磷酸化成為酶之活性形式， 而別位地刺激糖原合成酶活性[Gomis，R. R.等人之〗.：8丨〇1· Chem. 2002, 277, 23246]° 對於胰島素降低血液葡萄糖含量之效果，已提議數種機 構，其各造成葡萄糖如糖原之儲存增加。首先，經由對血 漿細胞膜補充葡萄糖傳輸子GLUT4而增加葡萄糖攝取 [Holman，G· D·與 Kasuga，M·之 Diabetologia 1997，40, 991]。其次，葡萄糖-6-磷酸鹽（糖原合成酶之別位活化劑） 之濃度增加[Villar_Palasi，C·與Guinovart，J. J·之FASEB J· 1997，11，544]。第三，以胰島素受體之酪胺酸激酶活性開 始之激酶串連造成GSK3 0之磷酸化及去活化，因而防止糖 原合成酶去活化[Cohen，P·之 Biochem. Soc· Trans. 1993，21， 555 ; Yeaman，S. J·之Biochem. Soc· Trans· 2001，29，537] 〇 因為在糖尿病患者已發現糖原合成酶活性之顯著增加， 127676.doc •10· 200817350 及因為其在葡萄糖利用中之關鍵角色，酶糖原合成酶之活 化有治療第2型糖尿病之希望。唯一已知之酶之別位活化劑 為葡萄糖-6-磷酸鹽[Leloir，L· F·等人之Arch. Biochem· Biophys· 1959，81，508]及葡萄胺 _6_磷酸鹽[Virkamaki，A. 與 Yki-Jarvinen，Η·之 Diabetes 1999，48，1101] 〇 簡言之，已發現在此敘述之雙芳氧基甲基芳烴羧酸為糖 原合成酶活性劑。結果，本發明之化合物可用於治療及/或 預防第2型糖尿病，及/或受損之葡萄糖容忍性，及其中糖 原合成酶之活化產生治療益處之其他病況。 一些雙芳氧基甲基芳烴羧酸在此技藝為已知的。然而， 這些已知化合物均未結合因糖原合成酶活化導致之疾病之 治療，或用於治療因糖原合成酶活化導致之疾病之任何醫 藥組合物。Andersen，H· S·等人之WO 9740017號專利揭示 在SH2抑制劑合成中作為中間物之3-(聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸之結構及合成途徑。Winkelmann，E·等人之DE 2842243號專利揭示5-(聯苯-4-基氧基甲基）-噻吩-2-羧酸作 為低脂血試劑。Mueller，T·等人之DE 4142514號專利揭示 2-(聯苯-3-基氧基甲基）-苯甲酸作為殺真菌劑。 以下之化合物係由加州San Diego之ChemBridge Corporation或加州 San Diego 之 ChemDiv，Inc·市售。其無發 表之用途。
S-l_[5·(聯苯-4-基氧基甲基)-呋喃 -2-談基]比哈咬-2-幾酸 127676.doc -11 - 200817350 f % 〇^。々。 5-(聯苯-4-基氧基甲基户夫喃-2-複 酸 Ρ。為。 4-(聯苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-咬 喃-2-羧酸 ΟΗ 〇^y〇 (J^ 3-(聯苯-4-基乳基甲基)-5-甲基_。夫 喃_2-羧酸 v _ Chiral /S S-2_{[4-(聯苯-4-基氧基甲基)·5·甲 基夫喃-2-談基]-胺基}-4-甲基續胺 基-丁酸 v Chiral a"0" ° L_l-[4-(聯苯-4-基氧基甲基)-5-甲基 -σ夫喃-2-談基]比哈淀-2_叛酸 【發明内容】 依照本發明之一個態樣，提供式（i)化合物
其中R1、R2、R3、R4、m、η、p、與s如以下所定義。 依照本發明之另一個態樣，提供一種包含式（I)化合物或 其醫藥上可接受鹽，及醫藥上可接受載劑及/或佐藥之醫藥 組合物。 127676.doc -12- 200817350 人’、、、本發明心進一步態樣，提供—種治療或防止伴隨糖 原合成酶活化之疾病之方法，其包含對病患視其需要投以 ’口療上有效量之式⑴化合物。 本發明之這些及其他特點、態樣及優點可參考以下之說 月及申清專利範圍而較佳地了解。 【實施方式】 除非另有指示，敘述以下之定義以描述及定義用以敘述 本發明之各名詞之意義及範圍。 在本說明書中，名詞”低碳"用以表示包括一至七個，較 佳為一至四個碳原子之基。 名同素”表示氟、氯、溴、與碘，較佳為氟與氣。 名詞’’垸基”，單獨或組合其他之基，指一至二十個碳原 子較佳為一至十穴個碳原子，更佳為一至十個碳原子之 分支或直鏈單價飽和脂族烴基團。 燒基可視情況地經，例如，由素、羥基、低碳烷氧基、 低碳烷氧基羰基、NH2、N(H、低碳烷基）及/或]^(低碳烷基 取代。未取代烷基較佳。 名1¾ "低碳坑基"’單獨或組合其他之基，指一至七個碳 原子，較佳為一至四個碳原子之分支或直鏈單價飽和脂族 烴基團。此名詞進一步例示為如甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基等。低碳烷基可視情 況地具有如前關於名詞”烷基"所述之取代型式。未取代低 碳烷基較佳。 名詞’’烷氧基"指R’-Ο基，其中R’為烷基。名詞，，低碳烷氧 127676.doc • 13 · 200817350 基’’指R’-O基，其中R，為低碳烷基。低碳烷氧基之實例為， 例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異 丁氧基、與己氧基。烷氧基與低碳烷氧基可視情況地具有 如前關於名詞，’烷基”所述之取代型式。未取代烷氧基與低 碳燒氧基較佳。 名詞n胺基酸”指天然胺基酸、其鏡像異構物、及非天然 胺基酸。天然胺基酸包括丙胺酸（Ala)、精胺酸（Arg)、天冬 醯胺酸（Asn)、天冬胺酸（Asp)、半胱胺酸（Cys)、麩醯胺酸 (Gin)、麩胺酸（Glu)、甘胺酸（Gly)、組胺酸（His)、異白胺 酸（lie)、白胺酸（Leu)、離胺酸（Lys)、甲硫胺酸（Met)、苯基 丙胺酸（Phe)、脯胺酸（Pro)、絲胺酸（Ser)、蘇胺酸（Thr)、色 胺酸（Trp)、酪胺酸（Tyr)、與纈胺酸（Val)。非天然胺基酸包 括但不限於一氮四圜羧酸、2-胺基己二酸、3-胺基己二酸、 β-丙胺酸、2-胺基丁酸、4-胺基丁酸、6-胺基己酸、2-胺基 庚酸、2-胺基異丁酸、3-胺基異丁酸' 2-胺基庚二酸、2,4-一胺基異丁酸、2,2’-二胺基庚二酸、2,3-二胺基丙酸、 乙基甘胺酸、Ν-乙基天冬醯胺酸、輕基離胺酸、別經基離 胺酸、3-羥基脯胺酸、4-羥基脯胺酸、別異白胺酸、义甲 基甘胺酸、Ν-甲基異白胺酸、甲基纈胺酸、去甲纈胺酸、 去甲白胺酸、鳥胺酸、與2-羧六氫吡啶。 名詞’’芳基"關於芳族碳環或雜環或環系統，其較佳為具 有5至6個碳原子。芳基之實例包括苯基、呋喃基、噻吩基、 吡啶基、噻唑基、與嘮唑基，其可視情況地經低碳烷基、 低碳烷氧基、鹵素、CN、CF3、羥基、Ν〇2、Νη2、Ν(Η、 127676.doc •14- 200817350 低碳基）及/或N(低碳燒基）2單或多取代。較佳取代基為低 碳烷基、低碳烷氧基、鹵素、及/或N〇2。 名詞”雜環”指5-或6 -員環，其可包含1、2或3個選自氮、 氧及/或硫之原子，如四氫吡啶、二氫呋喃、二氫喊喃、咬 喃基、吡唑基、吡啶基、1，2-、1，3-與1，4-二畊基、嗟吩基、 呤唑基、嘮二唑基、異呤唑基、噻唑基、異噻唑基或咪吐 基。雜環基可視情況地經芳基取代，或具有如前關於名詞，， 芳基π所述之取代型式。 名詞”醫藥上可接受鹽”包含式⑴化合物與無機或有機酸 之鹽，如氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、擰檬酸、 甲酸、順丁晞二酸、乙酸、反丁晞二酸、琥珀酸、酒石酸、 甲磺酸等，其對活生物體無毒性。較佳之酸鹽為甲酸鹽、 順丁晞二酸鹽、檸檬酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、與甲續 酸鹽。 此名詞亦包含具有有機與無機陽離子之叛酸鹽，如驗與 鹼土金屬陽離子（例如，鋰、鈉、鉀、鎂、鋇、與鈣）；銨· 或有機陽離子，例如，二苄銨、苄銨、2-羥乙銨、武（2-經 乙基）銨、苯乙基苄銨等。以上之名詞包含之其他陽離予包 括質子化形式之普羅卡因、金雞納鹽與队甲基葡萄胺糖， 及質子化形式之鹼性胺基酸，如甘胺酸' 鳥胺酸、組胺酸、 苯基甘胺酸、離胺酸、與精胺酸。 名詞’’脫離基”關於在反應時去除或取代之基。脫離基之 實例為画素、甲績醯基與甲苯續醯基。 127676.doc -15- 200817350 詳言之，本發明關於式（i)化合物 卞(P)
Ar 為芳族碳環或雜環； R、R、與R獨互地選自以下組成之群組：低碳燒基、低 碳燒氧基、三氟甲基、卣素、羥基、胺基、烷胺基、 二燒胺基、氰基、與硝基； R4為幾基或經胺基酸之氮原子連接之胺基酸； η 為 〇、1、2、3、4 或 5 ; m 為〇、1、2、3或 4; P 為〇、1或2，及 s 為0、1或2 ; 或其醫藥上可接受鹽， 其條件為 a) 在Ar為呋喃基時，p與8為零，而且此化合物不為 8-1-[5-(聯苯-4-基氧基甲基）_呋喃_2_羰基卜吡咯啶_2-叛fei或5_(聯苯-4-基氧基甲基）_咬喃叛酸， b) 在Ar為苯基時，此化合物不為3-(聯苯_4_基氧基甲基）_ 冬甲fei或2-(聯苯-3-基氧基甲基）_苯甲酸，及 c) 在Ar為噻吩基時，此化合物不為5_(聯苯_4_基氧基甲 127676.doc • 16- 200817350 基）-嗟吩-2-幾酸。 在另一個具體實施例中，本發明關於式（la)化合物
0\^Ar(R3(P))(c(〇)R4) 其中
Ar為芳族碳5哀或雜環； R1、R2、與R3獨立地選自以下組成之群組：低碳烷基、低 碳烷氧基、三氟甲基'鹵素、羥基、胺基、烷胺基、 二烷胺基、氰基、與硝基； R 為蠢基或經胺基酸之氮原子連接之胺基酸； η 為〇、1、2、3、4或5; m 為〇、1、2、3或 4;及 P 為0、1或2 ; 或其醫藥上可接受鹽， 其條件為 a) 在Ar為呋喃基時，p為零，而且此化合物不為(聯 苯-4-基氧基甲基）-呋喃-2-羰基]-吡咯啶羧酸或5_(聯 苯-4-基氧基甲基）-咬喃-2 -幾酸， b) 在Ar為苯基時，此化合物不為3-(聯苯-4-基氧基甲基）_ 苯甲酸或2-(聯苯-3-基氧基甲基）_苯甲酸，及 c) 在Ar為嗟吩基時，此化合物不為5-(聯苯_4_基氧基曱 基）-嗟吩-2-幾酸。 127676.doc •17- 200817350 在個較佳具體實施例中，本發明關於其中、r2與 為氫原子之式（I)或式（Ia)化合物。 在另一個較佳具體實施例中，本發明關於其中R4為羥基 之以上定義之式（I)或式（la)化合物。 此外，其中R4為經其氮原子連接之脯胺酸之以上定義之 式⑴或式（la)化合物，代表本發明之另一個較佳具體實施 例0 其中Ar為芳基（較佳為苯基）之式⑴或式（Ia)化合物，代表 本發明之另一個較佳具體實施例。 本發明之另一個較佳具體實施例關於其中Ar為呋喃基之 以上定義之式（I)或式（la)化合物。 本發明之又一個較佳具體實施例關於其中Ar為噻吩基之 以上定義之式（I)或式（la)化合物。 本發明之再一個較佳具體實施例關於其中Ar為噻唑基之 以上定義之式（I)或式（la)化合物。 式（I)或式（la)化合物代表本發明之較佳具體實施例，而且 式⑴或式（la)化合物之醫藥上可接受鹽亦個別地代表本發 明之較佳具體實施例。 通式（I)或式（la)之較佳化合物為選自以下組成之群組者 3-(3 -鼠-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 3-(聯苯-3-基氧基甲基）-苯甲酸； 3-(4’-甲基-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 3-(4^溴-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 3-(4^氯-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 127676.doc -18 - 200817350 3-(2硝基-聯苯-4-基氧1基甲基）-苯甲酸， 3-(4’ -甲氧基-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸， - 5-(3 -氯-聯苯-4-基氧基甲基）-ϋ夫喃-2 -幾酸； 5-(聯苯-3-基氧基甲基）-σ夫喃-2 -幾酸； 5-(4’ -甲基-聯苯-4-基氧基甲基）-11 夫喃-2-叛酸； 5_(4’_溴·聯苯-4·基氧基甲基）-呋喃-2-羧酸； 5-(4’ -氯-聯苯-4-基氧基甲基）-°夫喃-2-叛酸； 5-(2*-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-ϋ夫喃-2 -竣酸； f 5-(4’-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）·咬喃-2-叛酸； 2-(3 -氯-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 2-(4’ -甲基-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 2-(2’-硝基·聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 2-(聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 5- (2^硝基-聯苯-4-基氧基甲基）_ϋ塞吩-2-叛酸； 6- (21^硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-11比淀-2-棱酸； 《 6_(聯苯-4-基氧基甲基）-σ比淀-2-獲酸； 2_(3-氯_聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸； 2-(聯苯-3-基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸； 2-(4’-甲基-聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸； 臭-聯苯_4 -基氧基甲基）-σ塞吐-4-竣酸； 2-(4’ -氯-聯苯-4-基氧基甲基）-售也-4-被酸； 2-(2’-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-σ塞唆-4-棱酸； 2-(4’ -曱氧基-聯苯-4-基氧基甲基）-σ塞峻-4-叛酸； 2-(聯苯-4-基氧基甲基）-嗟峻-4-叛酸； 127676.doc -19· 200817350 4-(4’-氣-聯苯-4-基氧基甲基）_噻唑_2_羧酸； . 4气聯苯基氧基甲基）_噻唑-2-羧酸； - W5·(聯苯-心基氧基甲基夫喃-2-羰基]-D-吼洛症-2-羧酸； (消旋）-1-[5-(聯苯-4-基氧基甲基）_呋喃_2_羰基]_六氫。比啶 -2-羧酸；及 1-{[5-(聯苯-4-基氧基甲基）_呋喃_2_羰基]_胺基卜環戊烷羧 酸。 f 應了解，本發明中通式⑴或式（la)之化合物可在官能基處 衍生而提供可在活體中轉化回母化合物之衍生物。 式（I)或式（la)化合物可藉下示之方法、實例中所示之方法 或藉類似方法製造。適合個別反應步騾之反應條件對熟悉 此技藝者為已知的。原料為市售或可藉類似下示或在實例 中所示之方法，或藉此技藝已知之方法製備。 在一個具體實施例中，本發明關於一種製備式1(或式la) 化合物之方法，此方法包含 感 在鹼存在下，反應式（II)化合物
OH
其中R1、R2、m、與η如前所定義 與式（III)化合物 ?(1 仰2)⑻-c(〇)-R5 LG、/Ar、 127676.doc -20- (III) 200817350 其中Ar、R3、p、與s如前所定義，L(}表示脫離基，如氯、 溴或琪及R表示保濩基，繼而使保護基分離而得到式⑴ 化合物
與s如前所 其中R4表示羥基，及Ar、RjR3、m、η 定義，及 視情況地在EDC與DMAP存在下，反應此化合物與胺基酸 之醋：繼而使酉旨基分離’而得到其中r4為經胺基酸之氮原 子連接之胺基酸之式I化合物。 在另-個具體實施财，本發明關於上述之方法，且條 件為不製備化合物 .
S-W5·(聯苯_4·基氧基甲基格2·羰基]_料^2_羧酸； 5-(聯苯-4·基氧基甲基）_呋喃·2_羧酸； 3-(聯苯-4-基氧基甲基）_苯甲酸，· 2-(聯苯-3-基氧基甲基）_苯甲酸；及 5-(聯苯-4-基氧基^基）_噻吩_2羧酸。 ^丨:、θΓ發明〈式⑴或式(ia)化合物可作為用於治療 及合成料料収疾病之醫㈣。較佳 為，本 合物可用於治療第2型糖尿病。 關於包含以上定義之化合物及醫藥上可 127676.doc 21 200817350 接受載劑及/或佐藥之醫藥組合物。 在-個具體實施例中’本發明關於—種包含式⑴化合物
(I) 其中
Ar 為芳族碳環或雜環； R M R獨儿地選自以下組成之群組··低碳燒基、低 石反烷氧基、三氟甲基、齒素、羥基、胺基、烷胺基、 二烷胺基、氰基、與硝基； R為罗至基或經胺基酸之氮原子連接之胺基酸； η 為 〇' 1、2、3、4或 5· m 為0、1、2、3或4;及 P 為〇、1或2 ; 或其醫藥上可接受鹽；及 醫樂上可接受載劑及/或佐藥之醫藥組合物。 在個較佳具體實施例中，本發明關於一種包含式（Ia) 化合物
其中 127676.doc -22- 200817350
Ar為芳族碳環或雜環； ，R獨互地選自以下組成之群組：低碳烷基、低 :烷氧基、二氟曱基、鹵素、羥基、胺基、烷胺基、 4二烷胺基、氰基、與硝基； R 4搜基或經胺基酸之氮原子連接之胺基酸； n 為〇、1、2、3、4或5 ; m 為〇、1、2、3或4 ;及 P 為〇 ' 1或2 ; 或其醫藥上可接受鹽；及 醫藥上可接受載劑及/或佐藥之醫藥組合物。 在另一個較佳且髅鲁 化合物 、-實施例中’本發明關於-種包含式⑴ 其中 R1 R4 η
(I) 4方族碳環或雜環； R、與R3獨立地選 避目以下組成之群組：低碳烷基、低 碳烷氧基、三氟甲其 甲基、卣素、羥基、胺基、烷胺基、 二烷胺基、氰基、與硝基； 為*^基或纟里胺基 、 丞1<虱原予連接之胺基酸； 為0、1、2、3、4或5; 127676.doc -23- 200817350 m 為0、1、2、3或 4;及 p 為0、1或2 ; 或其醫藥上可接受鹽之醫藥組合物；其條件為 a) 在Ar為呋喃基時，p為零，而且此化合物不為8_卜[5_(聯 苯-4-基氧基甲基）-吱喃-2-羰基]_吡咯啶_2_羧酸或5_(聯 苯-4-基氧基甲基）-呋喃羧酸， b) 在Ar為苯基時，此化合物不為3_(聯苯_4_基氧基甲基）_ 苯甲酸或2-(聯苯-3-基氧基甲基 > 苯甲酸，及 c) 在Ar為噻吩基時，此化合物不為聯苯_4_基氧基甲 基）-嗟吩-2-羧酸。 在進一步較佳具體實施例中，本發明關於一種包含式⑴ 化合物，其中
Ar 為方族碳環或雜環； R1、R2 '與R3為氫原子；
R4為羥基或經胺基酸之氮原子連接之胺基酸； η 為〇、1、2、3、4或 5; m 為 〇、1、2、3或4 ;及 P 為〇、1或2 ; 或其醫藥上可接受鹽；及 醫藥上可接受載劑及/或佐藥之醫藥組合物。 在另—個較佳具體實施例中，本發明關於-種包含其中η 為選自甲基、甲氧基、_素、與硝基組成之群組之以 上足義之式（I)化合物之醫藥组合物。 為種包含其中#1JLRl為氯或溪之以上定義之式 127676.doc -24- 200817350 (i)化合物之醫藥組合物。 在另一個較佳具體實施例中，本發明關於一種包含其中m 為1且R2為氯原子之以上定義之式⑴化合物之醫藥組合物。 在進一步較佳具體實施例中，本發明關於一種包含其中p 為0之以上定義之式（I)化合物之醫藥組合物。 在另一個較佳具體實施例中，本發明關於一種包含其中 Ar選自苯基、呋喃基、嗔吩基、吼啶基、與嗟吐基組成之 群組之以上定義之式⑴化合物之醫藥組合物。 在又一個較佳具體實施例中，本發明關於一種包含其中 R4為羥基之以上定義之式⑴化合物之醫藥組合物。 在進一步較佳具體實施例中，本發明關於一種包含其中 R4為經其氮原子連接化合物之脯胺酸之以上定義之式⑴化 合物之醫藥組合物。
在特佳具體實施例中，本發明關於一種包含 A η 上疋義之 式⑴化合物之醫藥組合物，其中此化合物係選自 -乳-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 3-(聯苯-3-基氧基甲基）_苯甲酸； 甲基-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 3-(4’-溴-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 氯-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 3-(2’-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 甲氧基-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 3-(聯苯-4-基氧基甲基）_苯甲酸； 2-(3-氯-聯苯-4-基氧基曱基）-苯甲酸； 127676.doc -25- 200817350 2-(4’-甲基-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 2-(2’-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 2-(聯苯-4-基氧^基曱基）-苯甲酸， 5-(3 -氯-聯苯-4-基氧基甲基）-σ夫喃-2 -叛酸， 5-(聯苯-3-基氧基甲基）-ϋ夫喃-2 -叛酸； 5-(4’ -甲基-聯苯-4_基氧基甲基）·咬喃·2 -叛酸； 5-(4’ -澳-聯苯-4-基氧基甲基）-σ夫喃-2 -幾酸； 5-(4’ -氯-聯苯-4-基氧基甲基）-σ夫喃-2_幾酸； 5_(2’-硝基-聯苯_4 -基氧基甲基）-咬喃-2 -叛酸； 5-(4’-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-咬喃-2-叛酸； 5-(聯苯-4-基氧基甲基）-σ夫喃-2 -竣酸； 5-(2’-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-嗟吩-2-複酸； 5- (聯苯-4 -基氧基甲基）-σ塞吩-2-複酸； 6- (2’-硝基-聯苯-4·基乳基甲基）-^比淀-2 -竣酸， 6-(聯本-4-基乳基甲基）-0比淀_2 -竣酸， 2-(3_氯-聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸； 2_(聯苯-3_基乳基曱基）-0塞吐-4 -叛酸； 2-(4* -甲基-聯苯-4-基氧基甲基）-嗟嗤-4 -叛酸； 2-(4’-溴-聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸； 2-(4’_氯-聯苯-4_基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸； 2-(2’-硝基-聯苯-4_基氧基甲基）-嗟吐-4-叛酸； 2-(4f-甲氧基-聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸； 2-(聯苯-4-基氧基甲基）-售吐-4-複酸； 4-(4’-氯-聯苯-4_基氧基甲基）-噻唑_2_羧酸； 127676.doc -26- 200817350 4-(聯苯-4-基氧基甲基）_嗟哇_2_羧酸； 1-[5-(聯苯-4-基氧基甲基卜呋喃_2_羰基]_L-吡咯啶_2_羧酸； 1-[5-(聯苯-4-基氧基甲基卜呋喃_2_羰基卜D_吡咯啶_2_羧酸； (消旋）-1-[5-(聯苯_4_基氧基甲基）_呋喃-2_羰基六氫D比啶 -2-叛酸；及 卜{[5-(聯苯基氧基甲基）-呋喃-2-羰基]-胺基}-環戊烷幾 此外’在一個具體實施例中，本發明關於一種治療或防 止因糖原合成酶活化導致之疾病之方法，其包含對病患视 其需要投以治療上有效量之式⑴化合物
Ar為芳族碳環或雜環； R、R、與R3獨立地選自 碳燒氧基、三氟甲基 互地選自以下組成之群組：低碳烷基、低 一烷胺基、氰基、 r4為羥基或經胺基酸 氟甲基、自素、經基、胺基、燒胺基、 I、與硝基； 基酸之氮原子連接之胺基酸；
3或4 ;及 m 為 0、1、2、 P 為〇、1或2 ; 127676.doc -27- 200817350 或其醫藥上可接受鹽。 在較佳具體實施例中，此疾病為糖尿病。 個具體實施例中，本發明㈣—種治療或防止因 1成酶活化導致之疾病之方法，其包含對病患視其需 要又以治療上有效量之式（la)化合物 /°\^Ar(R3(p))(C(〇)R4)
" (la) 2(m) 其中
Ar為芳族碳環或雜環； R、R2、與R3獨立地選自以下組成之群組：低碳烷基、低 碳烷氧基、三氟甲基、函素、羥基、胺基、烷胺基、 二烷胺基、氰基、與硝基； ^ 為每基或經胺基酸之氮原子連接之胺基酸； η 為0、1、2、3、4或5; m 為〇、1、2、3或4 ;及 P 為〇、1或2 ; 或其醫藥上可接受鹽。 在個較佳具體實施例中’本發明關於一種治療或防止 糖尿病之方法，其包含對病患視其需要投以治療上有效量 之式（la)化合物 127676.doc -28- 200817350
其中
Ar為芳族碳環或雜環；
R1、R2、與R3獨立地選自以下組成之群組··低碳烷基、低 碳烷氧基、三氟甲基、自素、羥基、胺基、烷胺基、 二烷胺基、氰基、與硝基； R 為幾基或經胺基酸之氮原子連接之胺基酸； n 為〇、1、2、3、4或5; m 為〇、1、2、3或 4;及 P 為〇、1或2 ; 或其醫藥上可接受鹽。 在另一個具體實施例中，本發明關於式（I)化合物作為醫 藥劑之應用
其中
Ar為芳族碳環或雜環； R1、R2、與R3獨立地選自以下組成之群組：低碳烷基、低 碳燒氧基、三氟甲基、齒素、羥基、胺基、烷胺基、 127676.doc -29- 200817350 二烷胺基、氰基、與硝基； R 為喪基或經胺基酸之氮原子連接之胺基酸； η 為〇、1、2、3、4或5; m 為〇、1、2、3或4 ;及 P 為0、1或2 ; 或其醫藥上可接受鹽。 在另一個具體實施例中，本發明關於式（la)化合物作為醫 藥劑之應用
其中
Ar為+族碳環或雜環； R、R2、與R3獨立地選自以下組成之群組：低碳烷基、低 碳烷氧基、三氟甲基、齒素、羥基、胺基、烷胺基、 二烷胺基、氰基、與硝基； R 為每基或經胺基酸之氮原子連接之胺基酸； η 為〇、1、2、3、4或5; m 為〇、1、2、3或4 ;及 P 為〇、1或2 ; 或其醫藥上可接受鹽。 在進一步具體實施例中，本發明關於式丨化合物用於製備 作為用於治療或防止因糖原合成酶活化導致之疾病之 劑之應用 127676.doc -30- 200817350
Ar 為芳族碳環或雜環； R、R、與R3獨立地選自以下組成之群組：低碳烷基、低 碳烷氧基、三氟甲基、_素、羥基、胺基、烷胺基、 二烷胺基、氰基、與硝基； 其中 R為髮基或經胺基酸之氮原子連接之胺基酸； η 為〇、1、2、3、4或5; m 為 〇、1、2、3或4 ;及 P 為〇、1或2 ; 或其醫藥上可接受鹽。 在一個較佳具體實施例中，本發明關於式（la)化合物用於 製備作為用於治療或防止因糖原合成酶活化導致之疾病之 醫藥劑之應用
其中
Ar 為方放碳環或雜環. R、R、與R獨立地選自以下組成之群組··低碳燒基、低 127676.doc •31- 200817350 碳燒氧基、三氟甲基、齒素、羥基、胺基、烷胺基、 二烷胺基、氰基、與硝基； R4為幾基或經胺基酸之氮原子連接之胺基酸； η 為 〇、1、2、3、4或 5 ; m 為〇、1、2、3或4 ;及 P 為〇、1或2 ; 或其醫藥上可接受鹽。 更佳為，本發明關於選自以下組成之群組之化合物用於 製備作為用於治療或防止因糖原合成酶活化導致之疾病之 醫藥劑之應用 3-(3-氯-聯苯-4-基氧基甲基）_苯甲酸； 3-(聯苯-3-基氧基甲基）-苯甲酸； 3-(4’-甲基-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 3-(4^溴-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 3-(4’-氯-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 3-(2^硝基-聯苯-4-基氧基曱基）-苯甲酸； 3-(4’-甲氧基-聯苯-4-基氧基曱基）-苯甲酸； 3-(聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 2-(3 -氯-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸， 2·(4’_甲基-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲敗， 2-(2’-硝基-聯苯-4-基氧基曱基）-苯甲酸； 2-(聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 5-(3-氯-聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃-2-羧酸； 5-(聯苯-3-基氧基甲基）-呋喃-2-羧酸； 127676.doc -32- 200817350 5-(4’ -甲基-聯苯-4-基氧基甲基）-吱喃-2-幾酸； 5-(4’-溴-聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃-2-羧酸； 5-(4’ -氯-聯苯-4-基氧基甲基）-咬喃-2 -叛酸； 5-(2’-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃-2-羧酸； 5-(4’-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃-2-羧酸； 5-(聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃-2-羧酸； 5-(2’-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-嗟吩-2-叛酸； 5- (聯苯-4-基氧基甲基）-噻吩-2-羧酸； 6- (2’-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）^比啶-2-羧酸； 6-(聯苯-4-基氧基甲基）-吡啶-2-羧酸； 2-(3 -氯-聯苯-4-基氧基甲基）-嗟峻-4-叛酸； 2-(聯苯-3-基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸； 2-(4’-甲基-聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸； 2-(4’-溴-聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸； 2-(4’-氯-聯苯-4-基氧基甲基）·噻唑-4-羧酸； 2-(2’-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸； 2-(4’-甲氧基-聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸； 2-(聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-4-羧酸； 4-(4’ -氯-聯苯-4-基氧基甲基）-σ塞吐-2·叛酸； 4-(聯苯-4-基氧基甲基）-嗟峻-2-幾酸； 1-[5-(聯苯-4-基氧基甲基）-吱喃-2-羰基]p各症-2·羧酸； 1-[5-(聯苯-4-基氧基甲基）-咬喃-2-羰基]-D-吼哈咬-2-幾酸； (消旋）-1-[5-(聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃_2_羰基]-六氫啦啶 -2-羧酸；及 127676.doc -33- 200817350 1-{[5-(聯苯-4-基氧基曱基）-呋喃-2-羰基]-胺基}_環戊燒幾 酸。 在較佳具體實施例中，本發明關於式（I)化合物用於製備 作為用於治療或防止糖尿病之醫藥劑之應用。 式1或式（la)化合物及/或其醫藥上可接受鹽可作為醫藥 剤，例如，腸内、非經腸胃或局部投藥用醫藥製品之形式。 例如，其可經口地投藥，例如，藥錠、包覆藥錠、糖衣藥
丸、硬與軟膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式，經直腸地 投藥，例如，栓劑之形式，非經腸胃地投藥，例如，注射 =液或灌注溶液之形式，或局部地投藥，例如，軟膏:乳 霜或油之形式。口服投藥較佳。 ……心…以热悉此技藝者熟知之方式，使所 述之式⑴或式⑽化合物及/或其醫藥上可接受鹽 地組合其他治療上有價值物質，及適當之無毒性、惰性、 治療上相容性固態或液態_材料，如果需要 醫藥佐藥’-起成為制劑投藥形式而進行。 κ 適當之載劑材料不僅為無機載 料。因此，例如，可使用乳糖 ^有機載劑材 玉米澱粉或其衍生物 石、硬脂酸或其鹽作為藥錠、包覆藥錠、糖衣藥^ 膠囊心載劑材料。適合軟膠囊之栽劑材料 油、蟻、脂、及半固態與液態多，(视活性成分 ^米 然而’在軟膠囊之情形可能不需要載劑 a 、而疋’ 液與糖漿之載劑材料為，例如，水1k &用於製造溶 等。適合注射溶液之載劑材料、多醇、蔗糖、轉化糖 、、、’例如，水、、多醇、 127676.doc -34- 200817350 甘/由、與蔬菜油。適合栓劑之載劑材料為，例如，天然或 更化油、纖、脂、及半固岛與液怨多醇。適合局部製品之 載蜊材科為，例如，甘油酯、半合成與合成甘油酯、氫化 ’由、液態纖、液態鏈燒烴、液態脂肪醇、固醇、聚乙二醇、 及纖維素衍生物。 可考量一般之安定劑、防腐劑、潤濕與乳化劑、稠度改 炎劑、味道改良劑、改變滲透壓之鹽、緩衝物質、溶解劑、 著色劑與遮蔽劑、及抗氧化劑作為醫藥佐藥。 視欲控制之疾病、病患之年齡與個別病況、及投藥模式 而定’式（I)或式（la)化合物之劑量可在廣泛之限制内改變， 而且當然在各特定情形符合個別之需求。對於成人病患， 可考量約1至1000毫克，特別是約1至1〇〇毫克之每日劑量。 視疾病之嚴重性及精確之醫藥動力學外形而定，可將此化 合物以一或多個每日劑量單位投藥，例如，1至4個劑量單 位。 醫藥製品可方便地含約1-500毫克，較佳為I」〇〇毫克之 式⑴或式（la)化合物。 以下之實例用以更詳細地描述本發明。然而，其絕不意 圖限制其範圍。 本發明之化合物可藉任何習知方法製備。適合用於合成 這些化合物之方法提供於實例中。式⑴或式（Ia)化合物通常 可依照下述合成途徑之一製備：親核性置換或铃木偶合。 這政反應之原料來源敛述於下。 親核性置换 127676.doc -35- 200817350 如略圖1所示，本發明之化合物可藉由以式4化合物自式5 化合物將脫離基LG親核性置換以形成式6化合物而製備， 其中R5表示常用於保護羧酸之保護基。然後將保護基分離 而產生其中R4為羥基之本發明式1化合物。 許多種保護基R5對熟悉有機合成技藝者為已知的。例 如’數種適當之保護基列於"Protective Groups in 〇fganie
Synthesis" [Greene，Τ· W·與 Wuts，P. G· Μ·，第 2版，John
Wiley & Sons，Ν·Υ. 1991]。較佳保護基為與用於製備本發 明化合物之反應條件相容者。此保護基之實例為低碳烷基 直鏈或分支酯（例如，甲基（R5 = CH3)、乙基（r5 = Ch2CH3) 或第二丁基（R = CCH3)3)酯），或苄酯（r5 = 。 略圖1
Ar「Ar「OH 十 LG - CH「Ar「(CH2)s—^ __ 4 5 〇-R5
ArrAr2-〇-CHrAr3-(CH2)s-f g ^ Ar「Α「2—〇,一吟叫以0 6 〇-R 1 O - R4 化合物5中脫離基LG之親核性置換可藉任何習知方法進 亍例如在其中LG表示脫離基氯、漠或碘之情形，反應 可方便地藉由在約室溫至約1〇〇度間之溫度，在惰性溶劑 (例如，N，N_二甲基甲醯胺）中，在鹼（如鹼金屬氫化物（例 如，氫化鈉）或鹼金屬碳酸鹽（例如，碳酸鉀乃存在下，以化 合物4處理化合物5而進行。 藉由將羧酸保護基去保護而將化合物6(其中rS表示常用 '保‘ I酸之保遵基）轉化成化合物丨係使用有機合成領域 127676.doc -36- 200817350 已知之反應條件進行，而且其中許多㈣於 Groups in 〇rganic Synthesis" [Greene，τ 1與貿此，p & M.，第 2版，John Wiley & S〇ns，N.Y. 1991]。例如，在其中 R5為曱基或乙基之情形’反應可方便地藉由在適當溶劑（如 四氫吱喃、甲醇與水之混合物)中’以一當量驗金屬氫氧化 物（如氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰，較佳為氫氧化鋰） 處理化合物而進行。反應可在約〇度至約室溫間之溫度進 行，較佳為在大約室溫。至於另一個實例，在其中“為可 在酸性條件下分離之基（如第三丁基）之情形，此酿可經強無 機酸（例如，氫鹵酸，如氫氯酸或氫溴酸）或強有機酸（例如， 鹵化烷屬烴羧酸，如二氟乙酸）等處理。此反應係方便地在 惰性有機溶劑（如二氯甲烷）存在下，及在約0度與約室溫間 之溫度（較佳為在大約室溫）進行。至於最終（但非限制）實 例，在其中R為可藉催化氫化分離之基，及其餘分子對此 條件為安定的之進一步條件之情形，此反應可藉由在大約 室溫及在大氣壓力下，在惰性溶劑（例如，醇，如乙醇）存在 下’在貝重金屬觸媒（如趣於碳上）存在下氫化而進行。 铃木偶合 如略圖2所示，本發明之化合物可藉由以式7化合物（其中 X表π可在經貴重金屬催化之偶合反應（如铃木反應或 Stille反應）中作為脫離基之基）自式5化合物將脫離基lG親 核性置換，以形成式9化合物而開始之反應序列製備，其中 R5表示常用於保護羧酸之保護基。然後可在貴重金屬催化 下，以式10之有機金屬試劑（例如，硼酸或有機錫試劑）反應 127676.doc -37- 200817350 式9化合物，而產生式6之雙芳基化合物。然後將保護基分 離而產生其中R4為羥基之本發明式1化合物。 許多種保護基R5對熟悉有機合成技藝者為已知的。例 如’數種適當之保護基列於"protective Groups in Organic
Synthesis” [Greene，T. W.與 Wilts, R G· Μ·，第 2版，John
Wiley & Sons，Ν·Υ_ 1991]。較佳保護基為與用於製備本發 明化合物之反應條件相容者。此保護基之實例為低碳烷基 直鏈或分支酯（例如，甲基（R5 = CH3)、乙基（r5 = CH2CH3) 或第三丁基（R5 = CCH3)3)酯），或苄酯= CH2c6H5)。 略圖2 X-A「2—OH + LG 一 CHrArr(CH2)r^0 __^ X一 %一 〇—CHrAr「(CH2)s_^ 7 ς 0一R Ο—R5
Ar厂Y 〇 10 ' Ar2 0 CH2 Ar3 (CH2)s—^—^ - ArrArr〇~CHrAr3--(CH2)s—^
6 0一 R 1 化合物5中脫離基LG之親核性置換可藉任何習知方法進 行。例如，在其中LG表示脫離基氯、溴或碘之情形，反應 可万便地藉由在約室溫至約1〇〇度間之溫度，在惰性溶劑 (例如，N，N-二甲基甲醯胺）中，在驗（如驗金屬氫化物（例 如，氯化鋼）或驗金屬碳酸鹽（例如，碳酸钾））存在下，以化 合物7處理化合物5而進行。 式9化合物（其中x表示脫離基，如破、溴或三氣甲續酸基） 與式H)化合物（其中Y表示賴、硼酸酷、三甲錫或三正丁 錫)反應產生式6化合物，可使用一般熟悉此技藝者已知之 铃木或StiUe偶合條件進行。例如，此反應可方便地藉由在 127676.doc -38- 200817350 約室溫至約100度間’而且較佳為在約室溫至約5〇度間之溫 度，在方便之惰性溶劑（如極性非質予溶劑（例如，N，N•二甲 基〒醯胺）或醚（例如，二噚烷）或水）中，在催化量之鈀（0) 錯合物（例如，肆（三苯膦）鈀（0))或可原處還原產生鈀（0)之 化合物（例如，乙酸鈀（„)或貳（三苯膦）_氯化鈀（11))存在下， 在催化量之膦配位子（例如，三鄰甲苯膦或三第三丁膦）之視 需要附帶存在下’亦在無機驗（例如，驗金屬碳酸鹽、碳酸 氫鹽或磷酸鹽（例如，磷酸鉀或碳酸鈉存在下，反應式9 化合物（其中X表示碘）與式10化合物（其中γ表示b(〇h)2)而 進行。 藉由將羧酸保護基去保護而將化合物6(其中rS表示常用 於保濩羧酸之保護基）轉化成化合物丨係使用有機合成領域 已知之反應條件進行，而且其中許多種列於”
Groups in 0rganie Synthesis"阳代咖，τ 氰與冒此，p & Μ· ’ 第 2版，J〇hn Wiley & Sons，Ν·Υ· 1991]。例如，在其中 Rl為甲基或乙基之情形，反應可方便地藉由在適當溶劑（如 四氫呋喃、甲醇與水之混合物）中，以一當量鹼金屬氫氧化 物（如氫氧化卸、氫氧化鋼或氫氧化麵，較佳為氫氧化！里） 處理化合物而進行。反應可在約〇度至約室溫間之溫度進 行，較佳為在大約室溫。至於另一個實例，在其中R5為可 在鉍性條件下分離之基（如第三丁基）之情形，此酯可經強無 機酸（例如，氫自酸，如氫氯酸或氫溴酸）或強有機酸（例如， 齒化燒屬烴《’如S氟乙酸）等處理。此反應係方便地在 惰性有機溶劑(如二氯甲烷)存在下，及在約〇度與約室溫間 127676.doc -39- 200817350 之溫度（較佳為在大約室溫）進行。至於最終（但非限制）實 例，在其中R5為可藉催化氫化分離之基，及其餘分子對此 條件為安定的之進一步條件之情形，此反應可藉由在大約 室溫及在大氣壓力下，在惰性溶劑（例如，醇，如乙醇）存在 下，在貴重金屬觸媒（如鈀於碳上）存在下氫化而進行。 原料：式4化合物 許多種式4化合物為已知化合物且可依照文獻步驟合 成。一些實例包括於表中。 名稱 參考資料 3-烯丙基-聯苯-4-醇 White等人之/· Jmer· CTzem. 1958， 80, 3271 4’-溴-聯苯-4-醇 Bell等人之J· 1927, 1131 2-(4-溴-聯苯)-嘧啶-5-醇 Κίζηπ,Ύ. A·等人之Khim. Geterotsikl· Soedin. 1990, 801 4’-丁氧基-聯苯-4-醇 Pollino, Joel M.之办咐心此 2002, 1277 3·第三丁基-聯苯-4-醇 Davis 等人之 J· Chem· Soc· Perkin Trans. 1 1982, 1499 5-(4-第三丁基-苯基)-嗟吩-3- 醇 Hunter，G· A.等人之J· Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1995, 1209 2-氯-聯苯-4- if· Mattingly，P· G·等人之美國專利第 5，145,790號 3-氯-聯苯-4-醇 Burckhalter等人之J· dw. C/zem. *SW· 1946, 68, 1894 4’-氯-聯苯-4-醇 Abemethy等人之J·C7^m· *Sbc· 1943， 65, 1464 2*，5’-二氯-聯苯-4-醇 Reich，I· L.等人之/· C7^m· 1981，必， 3721 3,4’-二氯-聯苯-4-醇 Abemethy等人之 J· Jw· CT^m· 5bc· 1943， 65, 1464 3,5-二氯-聯苯_4-醇 Colbert等人之J· dm. C/^所· iSbc. 1934， 55,2128 3,2’-二乙基-聯苯-4-醇 Schroetter，E.等人之1974, 29， 374 2’，4f-二氟·聯苯-4-醇 Hannah，J_ 等人之J· Afei. CT^m· 1978,27， 1093 127676.doc -40- 200817350 參考資料 4’-乙基·聯苯_4_醇 Leigh, Τ.等人之英國專利第1121722號 4’-敦-聯苯-4-Sf· Takatsu，H·等人之Mo/· Cryi· 〇7对· 1984,108, 157 4’-氟-3-甲基-聯苯冰醇 Hannah，J·等人之J· Med· CTzem. 1978,2/， 1093 6-(4-敗-苯基)聯苯-3-醇 Walford，G. L.等人之J· Med C/2em· 1971， 14, 339 4’-妾虽基-聯苯-4-甲酸 Revell，J. D·之Og. 1故· 2002,岑，3071 1 _(4’_罗莖基聯苯_4_基)-乙嗣 Boy, P.^J. Org. Chem. 1994, 59,4482 典-聯苯-4-鮮 Angeletti等人之Gazz· CT^m. /to/· 1928， 58, 634 4’-甲氧基_聯苯-4-醇 Sakurai，H·等人之·/ (9rg· CTzem· 2002, <57， 2721 5-(4·甲氧基-苯基)-嗟吩-3-醇 Pinkin，L· D·等人之//eieraqyc/· Compd. (Engl. Transl.) 1987,23, 345 3-甲基-聯苯-4-醇* Colbert等人之c/· Jm· CTz^w. iSoc. 1946， 68, 270 41-甲基-聯本-4-醇· Colbert等人之 c/· CT^w· 1946， 68, 270 2’-硝基-聯苯-4-轉 Schultz等人之Justus Liebigs Amt· Chem· 1881，2㈧，351 3-硝基-聯苯-4-轉 Behre，Η·之WO 0177061 號專利 4’-硝基-聯苯-4-醇 Bell等人之·/· C/^m· *Sbc· 1926, 3047 2-(4-硝基-苯基)-喊咬-5-醇 Kizneic.T.A·等人之Khim· GeterotsiJd. Soedin. 1990, 801 6-苯基-吼啶-3_醇 Kmita，].之Chem· Phann· Bull. 1987, 35, 3166 2-苯基π密淀-5-醇 Maurer，F·等人之美國專利第5,010，193號 5-苯基-噻吩-3-醇 Friedlaender等人之CTzem.汾r· 1912, #， 3391 3,5,4’-三氯·聯苯_4-醇 Abemethy等人之J· 乂所· CTzem. 1943， 65, 1464 4’-三氟甲基-聯苯-4-醇 Le Bamy，P·等人之M^· 对.C〇^· 1985, 727,413 2’，4·，6’-三甲基-聯苯斗醇 Haefelinger，G.等人之Chem. Ber. 1978， 111, 1323 此外，許多種式4化合物為市售，其包括以下： 127676.doc -41 - 200817350 名稱 供應商 2-胺基-4-苯基齡 威斯康辛州Mil waukee之Aldrich 2_ >臭-4-苯基酉分 英國 Tintagel 之 Maybridge pic 4-氯-4’-經基聯苯 奥瑞岡州 Portland之TCI America 4,4’-二羥基聯苯 威斯康辛州Mil waukee之Aldrich 3，4’-二甲基-聯苯-4-醇 英國 Tintagel之Maybridge pic 2-氟-聯苯-4-醇 英國 Cornwall之Bionet Research Ltd. 4-鼠-4’-無基-聯苯 英國 Abingdon, Oxon之Apin Chemicals Ltd. 4-經基-2’-硝基聯苯 奥瑞岡州 Portland之TCI America 4-罗坐基-4’-胺基聯苯 英國 Abingdon，Oxon之Apin Chemicals Ltd. 4’-羥基-4-聯苯腈 威斯康辛州Mil waukee之Aldrich 4·-羥基-4-聯苯羧酸 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 4-羥基-4’-甲氧基聯苯 奥瑞岡州 Portland之TCI America 4_羥基-4’-硝基聯苯 奥瑞岡州 Portland之TCI America 2-ί典_4_苯基酉分 SALOR，威斯康辛州Milwaukee之 Aldrich 4-(4’-碘苯基)酚 英國 Abingdon，Oxfordshire 之 Apin Chemicals Ltd. 4-(4-甲基苯基)酚 英國 Tintagel之Maybridge pic 牀羥基·聯苯斗羧酸甲酯 英國 Cornwall之Bionet Research Ltd. 2-硝基-4-苯基酚 英國 Lancashire之Lancaster Synthesis Ltd. 4-苯基酚 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 在文獻中未得知之式4化合物可使用本質已知之反應製 備。例如，其可依照略圖3方便地製備。 略圖3
X-Arj-OH + Ar’一Y -► Ar—Ar^-OH 7 10 4 式7化合物（其中X表示脫離基，如碘、溴或三氟甲磺酸基） 與式10化合物（其中Y表示硼酸、硼酸酯、三甲錫或三正丁 錫）反應產生式6化合物，可使用一般熟悉此技藝者已知之 127676.doc -42- 200817350 鈴木或Stille偶合條件進行。例如，此反應可方便地藉由在 ‘ 約室溫至約1〇〇度間，而且較佳為在約室溫至約50度間之溫 . 度，在方便之惰性溶劑中，如極性非質子溶劑（例如，N，N- 二甲基甲醯胺）或醚（例如，二噚烷）或水，在催化量之鈀（0) 錯合物（例如，肆（三苯膦）鈀（0))或可原處還原產生鈀（0)之 化合物（例如，乙酸鈀（II)或貳（三苯膦）-氯化鈀（II))存在下， 在催化量之膦配位子（例如，三鄰甲苯膦或三第三丁膦）之視 需要附帶存在下，亦在無機鹼（例如，鹼金屬碳酸鹽、碳酸 1 氫鹽或磷酸鹽（例如，磷酸鉀或碳酸鈉））存在下，反應式9 化合物（其中X表示碘）與式10化合物（其中Y表示B(OH)2)而 進行。至於進一步實例，此反應可依照Sakurai，H.等人之J. Org· Chem· 2002, 67, 2721之條件進行，或者此反應可使用 Revell，J· D·與 Ganesan，A·之 Org. Lett. 2002, 4, 3071 之條件 在固相上進行。 原料：式5化合物 許多種式5化合物（其中R5表示常用於保護羧酸之保護基） 為已知化合物且可依照文獻步騾合成。一些實例包括於表 中〇 名稱 參考資料 3-(溴甲基)-苯基-乙酸苄酯 A· Dorville等人之J· MM. 1992， 35,2551 4-(溴甲基)-苯基-乙酸苄酯 Κ· Shen等人之J·所〇/· C/zem. 2001，27(5， 47311 2-(溴甲基)-苯基-乙酸第三丁 酯 C· L· Newton等人之WO 2003011222號 專利 2-(溴甲基)-苯基-乙酸乙酯 八.？€}〇1^11等人之美國專利第5242908號 3-(溴甲基)-苯基·乙酸乙酯 S· R. Kasibhatla等人之*/· Met/· CTzem. 2000, 43, 1508 127676.doc -43- 200817350 名稱 參考資料 2_(溴甲基)-苯基乙酸甲酯 J· S· Sawyer等人之*/· Med CTzem. 1992， 35, 1200 2-(溴曱基)-苯基-乙酸甲酯 F· Roussi等人之1998, 5彳， 10363 3_(溴甲基)-苯基-乙酸甲酯 J· Η· Musser等人之Med. C7^m. 1987， 30,96 4-(溴甲基)-苯基-乙酸甲酯 Κ· C. Santhosh等人之*/· Afei. C/2em. 2001, 44, 703 3_[3_(溴甲基)苯基]-丙酸，第 三丁酯 A· G· Caldwell與N· Whittaker之美國專利 第4204068號 3_[4_(溴甲基)苯基]-丙酸，乙 酯 Μ· Babej等人之德國專利第2331081號 Ή>(溴甲基)苯基]-丙酸，甲 酯 N. A· Norman之美國專利第4084058號 3_[4_(溴甲基)苯基]-丙酸，甲 酯 D· V· Patel等人之WO 9623813號專利 4-(溴甲基)-1Η·1，2,3_ 三唑-1-乙酸，乙酯 F· Palacios等人之(>g· Pre/λ Proc. /咐/. 1995,27,603 2-溴甲基-苯甲酸第三丁酯 Ziegler，Τ·等人之2001， 42, 569-572 3-溴甲基-苯甲酸第三丁酯 Danho, W·等人之美國專利第5,508,437 號 2-溴甲基-苯甲酸甲酯 Dvornikovs，V·等人之J· Og· 2002, (57,2160-2167 3-溴甲基-苯甲酸甲酯 Dvornikovs，V·等人之J· Org. CTzem. 2002, (57,2160-2167 5-溴甲基-2·呋喃羧酸乙酯 T^vboi^S·等人之BuH· Chem· Soc· Japan 1987, 60, 1807-1812 5_溴甲基-2_呋喃羧酸甲酯 Wityak，J·等人之所⑻rg· Med C/zem. Lett 1995, 5, 2097-2100 6-溴曱基-吡啶-2-羧酸甲酯 Scopes，D· I· C·等人之J· Med CTzem. 1992, 35, 490-501 2-溴甲基-噻唑-4-羧酸乙酯 Hallinan，E. A·等人之所CTz 2001, P5 1-6 5_溴甲基-噻吩-2·羧酸甲酯 Curtin，M· L.等人之J· Med CTz^w· 1998， 41, 74-95 3-氯甲基-苯甲酸苄酯 ChQn，T>等又之J· Chem· Soc· Perkin Trans, 1 2001, 2796-2803 127676.doc -44- 200817350 名稱 參考資料 2-氯甲基-苯甲酸乙酯 Gadient，F.等人之//β/ν· C7w>w· 土的 1962， 45,1860-1870 3-氯甲基-苯甲酸甲酯 Matsukawa, Ύ.ψ J^^Yakugaku Zasshi 1950, 70, 535-537. Chem. Abs. 45:36092 (1951) 4-(氣甲基>2-呋喃乙酸，乙酯 Κ·-Ύ· Tang等人之Bull· Korean Chem· Soc. 2002, 23, 1333 5·氯甲基-2-呋喃羧酸正丁酯 Bremner，J· G. M·等人之美國專利第 2,450，108 號 5-氯甲基-2-呋喃羧酸乙酯 Chakraborty，Τ· Κ·等人之 Lett 2002, 43, 1317-1320 4-(氯甲基)-2-呋喃丙酸，甲酯 J· S.U與Κ·Τ· Kang之Bull· Korean Chem· Soc. 1994, 75, 1019 5-(氯曱基)-2-呋喃丙酸，甲酯 J· W· Patterson與J· H. Fried之美國專利第 3922289號 4_(氯甲基)-1Η-咪唑小乙 酸，2-丙晞酯，單氫氯酸鹽 V· Μ· Girijavallabhan等人之J· Antibiot.l9S6, 39,1182 2-(乳甲基)_5甲基_4』亏嗅乙 酸，曱酯 S. Shibata等人之WO 9401433號專利 5-(氯甲基)-2-甲基-3-噻吩乙 酸，甲酯 M. C· Van Zandt與L. Geraci，Leo·之WO 2003044015號專利 3-(3-氯曱基-1，2,4-哼二唑-5· 基)丙酸，甲酯 G· Beaton等人之WO 2003015785號專利 4-(氯甲基)-2-噚唑丙酸，乙酯 Υ· Momose等人之WO 9803505號專利 2_(氯曱基)-苯基乙酸甲酯 Κ· Hirai等人之WO 9700850號專利 4-(氯甲基)-苯基-乙酸甲酯 S· Η· Park等人之EP 889020號專利 3_[4_(氣甲基)苯基]丙酸，乙 酯 Τ· Mase等人之EP214732號專利 3-[4-(氯甲基)苯基]-丙酸，1_ 甲基乙酯 Υ· Fukuda等人之WO 9747581號專利 6-氯甲基-吡啶-2-羧酸乙酯 Fomasier，R·等人之J. Chem· Soc· Perkin Trans. 2 1986, 233-238 6-(氯曱基)-3-吡啶丙酸，乙酯 T· H_ Brown之EP 39989號專利 5-氯甲基-噻吩-2-羧酸甲酯 Kozmik，V·等人之 Collect· Czech· Chem. Ccwmw?· 1992, 57, 1483-1486 4·(氣甲基)_2_嗟吩乙酸，乙酯 U Tang等人之Bull· Korean Chem· Soc. 2002, 23, 1333 127676.doc -45- 200817350 名稱 參考資料 4-(氯甲基)-2-噻吩乙酸，甲酯 M. C. Van Zandt與L. Geraci，Leo.之WO 2003044015號專利 4-(氯甲基)-2-噻吩丙酸，甲酯 Κ· Τ· Kang與J· S· U之办π仇 1995, 25, 2647 5-(氯甲基)-2-噻吩丙酸，甲酯 J_ W. Patterson與J· Η· Fried之美國專利第 3922289號 3-碘甲基-苯甲酸甲酯 Fuson，R· C·等人之』dm· CTzew· iSbc. 1940,(52, 1180-1183 4-(碘甲基)-2-呋喃乙酸，乙酯 Κ·_Τ\ Tmg等人之Bull· Korean Chem· Soc. 2002, 23, 1333 5-蛾甲基-2-呋喃叛酸烯丙酯 Greenspan，P· D·等人之《/· MM· CTzem. 2001, 44, 4524-4534 4-(蛾甲基)-2-噻吩乙酸乙酯 UTmg等人之BulL Korean Chem, Soc. 2002, 23, 1333 5-甲磺醯氧基甲基-呋喃-2-羧 酸乙酯 Summers，J. B” Jr.等人之美國專利第 5,486,525 號 此外，許多種式5化合物為市售，其包括以下： 名稱 供應商 6-溴甲基·°比沒>2-羧酸甲酯 馬里蘭州 Baltimore 之 ChemPacific 5·氯甲基-2-呋喃羧酸乙酯 威斯康辛州Mil waukee之Aldrich 5-氯甲基-2-呋喃羧酸甲酯 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 2-溴甲基-苯甲酸乙酯 康乃狄克州 Waterbury之Pfaltz & Bauer， Inc. 2-溴甲基-苯甲酸甲酯 馬里蘭州 Baltimore 之 ChemPacific 3-溴甲基-苯甲酸甲酯 英國 Lancashire之Lancaster Synthesis Ltd.
在文獻中未得知亦未市售之式5化合物可方便地藉由有 機合成領域已知之反應製備，而且這些反應可通常如略圖4 所示。 略圖4 B—Arf(CH2)「《 Ο 12 0-R5 〇 LG-CH2-Ar3-(CH2)S—^ 5 Ο—R5 以下敘述三個格圖4表示之反應之實例。如一般熟悉此技 127676.doc -46- 200817350 藝者所，瞭，並非所有之反應均可料製備所有之式5化合 ，但疋通合製備指定之式5化合物之反應對合成有機化學 家為顯而易知的。 、例如，式5化合物（其中LG表示氯）可藉由在約室溫至溶劑 滞點間之溫度，較佳為在約35度攝氏，在適當之溶劑⑽ 如，齒化燒屬烴（如二氯甲燒、氯仿、i，2二氯乙燒等））中， 在各易士酸觸媒（較佳為氯化鋅）存在下，以甲醛及氯化氫處 理式12化合物（其中B表示氫），而藉親電性芳族取代反應由 弋化$物（其中B表示風）製備。此反應明確地限於其中式 12化合物在所需之連接點處易傾向親電子性芳族取代之情 开y，及其中式5化合物對礦物酸與路易士酸為安定的之情 开y滿足這些標準之式5化合物之實例對一般熟悉此技藝者 為已知的。此反應之實例可發現於Moldenhauer，ο•等人之
Justus Liebigs Ann. Chem. 1953，580，176 〇 式5化合物（其中LG表示溴）可藉由在適當之溫度，方便地 為在溶劑之沸點，在惰性溶劑（如卣化烷屬烴（例如，四氯化 碳）或乙腈）中，在觸媒（如偶氮貳（異丁腈）或過氧化苯甲醯 基）之視需要附帶存在下，及在光源之視需要附帶存在下， 以N-澳琥轴醯亞胺或3,3-二甲基_N，N，_二溴尿囊素處理式 12化合物（其中B表示CHU);或藉由在以白熱光照射下，在 惰性溶劑（如水與芳族烴（例如，苯）或自化烷屬烴（例如，氯 仿）之混合物）中，以溴處理式12化合物（其中B表示€113)而 製備。式5化合物（其中LG表示氯）可藉由在適當之溫度，方 便地為在溶劑之沸點，在惰性溶劑（如卣化烷屬烴（例如，四 127676.doc -47- 200817350 氯化碳）或乙腈）中，在觸媒（如偶氮貳（異丁腈）或過氧化苯 . 甲醯基）之視需要附帶存在下，及在光源之視需要附帶存在 ' 下，以N-氯琥珀醯亞胺或氯化硫醯基處理式12化合物（其中 表示CH3)，或藉由在以白熱光照射下，在惰性溶劑（如水 與芳族烴（例如，苯）或卣化烷屬烴（例如，氯仿或四氯化碳） 之混合物）中，以氯處理式12化合物（其中B表示CH3)而製 備。 ( 式5化合物（其中LG表示溴）可藉由在約〇度至溶劑沸點間 之溫度，方便地為在大約〇度，在惰性溶劑（如自化燒屬烴（例 如，二氯甲烷或四氣化碳））中，以三溴化磷或…溴琥珀醯 亞胺與二苯膦之混合物處理式12化合物（其中B表示cH2〇h) 而製備。式5化合物（其中LG表示氯）可藉由在約〇度至溶劑 沸點間之溫度，方便地為在大約〇度，在惰性溶劑（如鹵化 烷屬烴（例如，二氯甲烷或四氯化碳））中，以氯化磺醯基或 N-氯琥珀醯亞胺與三苯膦之混合物處理式12化合物（其中b (^) 表$CH2〇H)而製備。式5化合物（其中LG表示0S02E，其中 E表示低碳烷基或芳基）可藉由在約〇度至約室溫間之溫 度，方便地為在大約〇度，在惰性溶劑（如卣化烴（例如，二 氯甲烷））中，在鹼（例如，三乙胺或二乙基異丙胺）存在下， 以氯化磺醯基ES〇2Cl(例如，氯化甲磺醯基或氯化對苯磺醯 基）處理式12化合物（其中B表示CH2〇H)而製備。式5化合物 (其中LG表示碘）可藉由在約5〇度至約8〇度間之溫度，方便 地為在大約落劑之沸點，在惰性溶劑（如酮（例如，丙酮或甲 乙酮））中，以鹼金屬碘化物（例如，碘化鈉）處理式5化合物 127676.doc -48- 200817350 (其中LG表示氯、溴或〇S02E，其中E表示低碳烷基或芳基） 而製備。 原料：式7化合物 許多種式7化合物（其中X表示脫離基，如氯、碘、溴或三 氟甲磺酸基）為已知化合物且可依照文獻步騾合成。一些實 例包括於表中。 名稱 參考資料 3-溪-4·氯-酉分 Liedholm, B.^Acta Chem. ScandSeries 5 1984,535, 877-894 4-溴-2_氯-酚 Jaeger，R.等人之美國專利第4,223，166號 6-溪-5-氯·^比咬-3-醇 Koch，V·等人之办咐/2烈& 1990,499-501 4-溴-2,6-二氣酚 Malm，J·等人之WO 02/62780號專利 5 -溴-2-經基-苯-續醯胺 Meyer，W.等人之美國專利第4,479,821號 4-溴-3-硝基-酚 Lavoie，E. J.等人之美國專利第6,486，167 號 3-溴-4-甲基·酉分 Jacquesy, J. Chem, Soc. Chem. Commun, 1980, 110-111 5 -漠-2-硝基-酉分 Makosza，M·等人之1998， (53,4199-4208 3-溴-酚 Matarasso-Tchiroulchine^E. Ann. Chim. (Paris) 1958, 3, 405-459 Chem. Abs. 53:34694 2_第三丁基-4-琪酚 Tashiro, M·等人之/· Chem· 1977， 42, 835-838 一甲基-4-琪酉分 Lu，Y·等人之办咐/2從& 2001，1639-1644 3-碘-酚 Noelting與 Strieker之1887,20， 3019 5-溴經基-嗟峻-4-幾酸乙 酯 Serra，G·等人之1995,萃/， 2701-2712 5-溴-3-#呈基-噻吩_2_腈 Binder，D.等人之如从尸/zarm· (Weinheim) 1988, 3219 391-395 6-溴-吡啶-2-醇 Wibaut，J. P·等人之rrav· C%z>w. Pays-Bas 1940, 59, 202-206 6-溴-吼啶-3-醇 den Hertog，H· J.等人之3>αν· C/zz>w· Pays-Bas 1950, 69, 128M288 127676.doc -49- 200817350 名稱 參考資料 2-氯-4,6-二甲基-Ρ密淀醇 Hurst, D. T.^Heterocycles 1984, 22, 79-84 2-氯-4-甲氧基-6-甲基密淀 5·醇 Dohmoici，R·等人之 Chem· Pharm. BuH· 1970, 75, 1908-1914 2-氯-嘧啶-5-醇 Hurst，D· Τ·等人之J· CTzew. 1965， 7116-7119 6-蛾比淀-3-醇 Edgar，K· J·等人之J· Og. C72ew· 1990， 55, 5287-5291 ί 此外，許多種式7化合物為市售，其包括以下： 名稱 供應商 4·'/臭-2-氯-酉分 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 4-溪-2-氯_6_甲基-盼 英國 Lancashire之Lancaster Synthesis Ltd. 5-溴-2,3-二氟-酚 英國 Lancashire之Lancaster Synthesis Ltd. 4-溴-3,5-二甲基-酚 威斯康辛州Mil waukee之Aldrich 5-溴-2-羥基-苯甲醯胺 SALOR，威斯康辛州Milwaukee之 Aldrich 5-溴-2-羥基-苯甲醯胺 南卡州 West Columbia之Oakwood Products 5-溴-2-羥基-3-硝基-吡啶 南卡州 West Columbia之Oakwood Products 3->臭-5-經基·σ比淀 荷蘭Rijswijk之Specs and Biospecs 4->臭-盼 威斯康辛州Mil waukee之Aldrich 2-氯-3-氣-5-經基比症 北卡州 Durham 之 Asymchem International, Inc. 5-氯-2-經基·4,6-二甲基-於生余 腈 —_ 英國 Tintagel 之 Maybridge pic 2-氯-5-經基-0比咬 北卡州 Durham 之 Asymchem International, Inc. 2-夺莖基-5->臭· 口密症 英國 Lancashire之Lancaster Synthesis Ltd. 4-石典-2-甲基-S分 —- 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 3-碘-酚 一___- 威斯康辛州Mil waukee之Aldrich 4善酚 - 威斯康辛州Mil waukee之Aldrich 在文獻中未得知亦未市售之式7化合物可方便地藉由有 機合成領域已知之反應製備’如略圖5所示。 127676.doc -50- 200817350 略圖5
G-Arr〇—γ--- X-ArrOH 13 7 式7化合物可使用有機合成領域已知之反應，由式ΐ3化合 物製備，其中G與X表示選自氯、溴與碘之相同取代基，及 γ表示甲基。許多種這些方法列於”Pr〇tective Gr〇ups比 Organic SynthesiS"(Greene，T. 1與|此，p G M，第 2版， J〇hnWiley&Sons’N.Y. 1991)。例如，式7化合物可藉由以 三甲基矽烷基碘處理式13化合物而形成’其中〇與乂表示選 自氯、溴㈣之相同取代基，及丫表示甲基。此反應係方便 地在約1 至洛劑沸點間之溫度，較佳為在約5〇度，在惰 性溶劑（如鹵化烷屬烴（例如，氯仿）或乙腈）中進行。或者， 式7化合物可藉由在乙酸或水中，將式13化合物與溴化氫在 回流加熱而形成，其中G與X表示選自氣、溴與琪之相同取 代基’及Y表示甲基。至於第三種替代方案，式7化合物可 藉由在約0度至約40度間之溫度，方便地為在大約室溫，在 惰性溶劑（如卣化燒屬烴（例如，氯仿或二氯甲燒））中，以三 溴化爛處理式13化合物而形成，其巾表示選自氯、溴 與碘之相同取代基，及γ表示甲基。 式7化合物（其中X表示氯及又之冑接位置對禮基為對位） 可藉由在約0度至約35度間之溫度，較佳為在大約室溫，在 惰性溶化如’氯仿））中，以氯化硫酿基處 理式13化合物(其中G表示氫及γ表示氫)而製備。式7化合物 (其中X表示溴及X之連接位置對㈣為對位）可藉由在约〇 127676.doc 200817350 度至約室溫間之溫度，較佳為在大約室溫，在惰性溶劑（如 水或四氯化碳或乙酸）中，以溴處理式13化合物（其中G表示 氫及Y表示氫）而製備。或者，相同之化合物7(其中X表示溴 及X之連接位置對羥基為對位）可藉由在約0度至約室溫間 之溫度，較佳為在大約室溫，在惰性溶劑（如由化烴（例如， 二氯甲烷或氯仿））中，以三溴鹽（例如，三溴化四丁銨或三 溴化苄基三甲銨）處理式13化合物（其中G表示氫及Y表示氫） 而製備。化合物7(其中X表示碘及X之連接位置對羥基為對 位）可藉由在約0度至約室溫間之溫度，較佳為在大約室 溫，在無機驗（如驗金屬氫氧化物（例如，氫氧化納）或驗金 屬碳酸鹽（例如，碳酸鈉））存在下，在惰性溶劑（如水）中， 以碘或單氯化碘處理式13化合物（其中G表示氫及Y表示氫） 而製備。相同之化合物7(其中X表示碘及X之連接位置對羥 基為對位）可藉由在接近0度之溫度，在惰性溶劑（如水與醇 (例如，甲醇）之混合物）中，以碘化鈉與次氯酸鈉處理式13 化合物（其中G表示氫及Y表示氫）而製備。此最後之反應及 數種替代方案敘述於Edgar，K. J·與Falling，S. N. iJ.Org· Chem· 1990, 55, 5287-5291。 式7化合物（其中X表示氯、溴或碘）可藉由使用有機合成 技藝已知之Sandmeyer反應，處理式13化合物（其中G表示 NH2及Y表示氫）而製備。此反應之細節可發現於Hodgson，H_ Η·之 Chem.更新版 1947，40，251-277，及 Nonhebel，D.C·之 Copper-catalyzed Single-electron Oxidations and
Reductions，化學協會專刊（倫敦）1970，24，409-437 ISSN: 127676.doc -52- 200817350 0577_618X。例如，可藉由在約-i〇度至約10度間之溫度， 較佳為在大約零度，在水中在礦物酸（例如，氫氯酸或硫酸） 存在下，以硝酸鈉處理而將式13化合物（其中G表示NH2及γ 表示氫）轉化成式13之重氮鹽中間物（其中G表示N2+及γ表 示氫）。不必隔離，然後將此重氮鹽中間物藉由以氯化亞鋼 (I)處理而轉化成其中X表示氯之式7化合物，以溴化亞鋼（I) 處理而轉化成其中X表示溴之式7化合物，或以碘化鉀處理 而轉化成其中X表示碘之式7化合物。 原料：式10化合物 許多種式10化合物（其中γ表示硼酸、硼酸酯、三甲錫或 三正丁錫）為已知化合物且可依照文獻步騾合成。一些實例 包括於表中。 名稱 參考資料 4-乙酸基-3_氟苯基-硼酸 Holmes-Farley，S· R.等人之美國專利第 2003064963號 (5_第三丁氧基-吱喃_2_基)_三 曱基-錫少見 Pearce, B. C.^Syn. Commun. 1992, 22, 1627-1643. 4-正丁基-苯基-硼酸 Glende，C·等人之Μ/ί油b/? 2002， 575, 15-38 (5-氰基-2-噻吩基)-硼酸 Fensome，Α·等人之美國專利第6,355,648 號 4-[(二甲胺基)羰基]苯基-硼 酸 Gravel, Org. Chem 2002, 67, 3-15 3,5-二甲氧基-4-甲基苯基-硼 酸 Ishiwata，H.等人之美國專利第 2003027814號 2-(2,6-二甲基-苯基)-4,4,5,5-四曱基_[1,3,2]二氧硼咮 Baudoin，0·等人之J 2000， 65, 9268-9271 二甲基-[4-(4,4,5,5·四甲基 -[1，3,2]二氧棚咮-2-基)-苯 基]-胺 Murata, 〇rgt Chem, 1997, 62, 6458-6459 127676.doc -53- 200817350 名稱 參考資料 2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基 41，3,21二氧硼咮-2-基)-吡啶 Cho, J.-Y·等人之《/· 乂所· CTze/w. iSbc· 2000， 122, 12868-12869 2-(1-乙氧基乙基)-苯基-硼酸 Dale，J·等人之J· Org· 1962, 27， 2598-2603 2-乙氧基-5-三丁錫基-噻唑 Wang，Τ·等人之WO 02/062423號專利 (5-乙基，咬喃-2-基)-三曱基- 錫烷 Sasabe，Μ·等人之PerA：z>2 7 2000， 3786-3790 3-羥基-苯基-硼酸 Bean，F. R·與Johnson，J. R.』dw· Soc. 1932, 54, 4421 6-甲氧基-4-甲基-3_σ比淀基_ 硼酸 Arvanitis, A. G.^Bioorg. Med. Chem, Lett. 2003,13, 289-291 2-甲氧基-苯基-硼酸 Rocca，R 等人之Tetrahedron 1993, 49, 49-64 2-(4-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四 甲基-[1，3,2]二氧硼咪 Ishiyama, /^^Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3447-3450 (5_甲基-呋喃-2-基)-硼酸 Florentin，D·等人之//eteraqyc/· 1976, 73, 1265-1272 2·甲基_5-(三甲錫基)_嗟峻 Wentland，Μ. P·等人之J· Afed CTzern. 1993, 3(5, 1580-1596 2-硝基-苯基-硼酸 Groziak，M. P·等人之《/· d/w· CTzem. 1994,116, 7597-7605 3-0比咬基-删酸 Fischer，F· C.等人之Trav. CTn’m. Pays-Bas 19745 93, 21-24 3-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧 测咮-2-基)-苯甲腈 Sebo, L.等人之//β/ν· C7z/w· 2000, S3， 93-113 4-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧 硼咪-2-基)-苯甲腈 Murata, Org. Chem. 1997, 62, 6458-6459 1-[4-(4,4,5,5-四曱基_[1，3,2] 二氧硼味-2-基)-苯基]-乙酮 Fuerster，A.等人之上⑽· 2002〆， 541-544 2-(4,4,5,5-四甲基-i，3,2-二氧 测咪-2-基)-嗟峻 Marcuccio, S·等人之美國專利第6399779 號 4,4,5,5_四甲基_2·(4_硝基苯 基)-[1，3,2]二氧硼味 Ishiyama, Ύ.ψ/^^Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3447-3450 3-硫-苯基-硼酸 Li，W·等人之·/· Org· C7^/w. 2002, (57， 5394-5397 此外’許多種式10化合物（其中Y表示硼酸、硼酸酯、三 甲錫或三正丁錫）為市售，其包括以下： 127676.doc -54- 200817350 4-(2-羧乙基)苯基硼酸 供應商 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 英國 Lancashire之Lancaster Synthesis Ltd· 威斯康辛州Mil waukee之Aldrich 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 卜酸 4-氯苯
2’6_二^^多哪酸 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 英國 Tintagel 之 Maybridge pic 基)苯 硼酸 基硼酸 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich Ο υ 土酸 土乙氧轰！某硼酸 2-氟聯苯-4-爛酸3·氟苯查领[酸 4-氟-2-甲基苯基硼酸 3-甲醯基呋喃_2_硼酸 呋喃-2-硼酸 基硼酸 4-(羥Igy基硼酸 4-碘苯基硼酸 (3-異丙基苯基)硼酸 (2-甲基苯基)硼酸 3- 甲基圣萎硼酸 4- 甲氧基苯基硼酸 [(4-甲基磺醯基)苯基]硼酸 5-甲基嗟吩-2-测酸 2-甲^^正丁錫基)苯 1-萘硼酸 3-硝基苯基硼酸 4_苯％基硼酸 127676.doc 威斯康辛州Mil waukee之Aldrich 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 威斯康辛州Mil waukee之Aldrich 英國 Lancashire之Lancaster Synthesis Ltd. 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 英國 Lancashire之Lancaster Synthesis Ltd. 英國 Tintagel之Maybridge pic 英國 Lancashire之Lancaster Synthesis Ltd. 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 威斯康辛州Mil waukee之Aldrich 英國 Lancashire之Lancaster Synthesis Ltd. 威斯康辛州Mil waukee之Aldrich 威斯康辛州Mil waukee之Aldrich 威斯康辛州Mil waukee之Aldrich 英國 Lancashire之Lancaster Synthesis Ltd. 威斯康辛州Mil waukee之Aldrich 英國 Tintagel之Maybridge pic 威斯康辛州Mil waukee之Aldrich 威斯康辛州Mil waukee之Aldrich 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 威斯康辛州Mil waukee之Aldrich -55- 200817350 ~ ~~— 供應商_ 噻吩_3-硼酸 - 威斯康辛州Mil waukee之Aldrich 二正丁基(2·咬喃基)錫 Aldrich Chemical Company, Inc. 曱氧基苯基)錫烷 英國 Tintagel 之 Maybridge pic 二正丁基(2-β比淀基)錫 Lancaster Synthesis Ltd. 2-(三惠$甚)苯某硼酸 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 3_(^f氧基)苯某硼酸 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich 3,4,5-三氟苯基硼酸 英國 Lancashire之Lancaster Synthesis Ltd. 3,4,5-三甲氧基苯基硼酸 英國 Lancashire之Lancaster Synthesis Ltd. 三基)錫 Aldrich Chemical Company, Inc. 基)吡啶 英國 Tintagel之Maybridge pic 噻吩基)錫 Aldrich Chemical Company, Inc. 在文獻中未得知亦未市售之式10化合物（其中γ表示硼 酸、硼酸酯、三甲錫或三正丁錫）可藉由熟悉有機合成技藝 者已知之步驟合成。例如，此型化合物可方便地由式11化 合物（其中X表示溴或碘）依照略圖6，藉由在適合此反應之 溫度（例如，對於與烷基鋰反應為在大約-78°C，或對於與鎂 反應為在大約室溫），在適當之惰性溶劑（如醚（如四氫咬喃 或二乙醚））中，以烷基鋰（例如，正丁鋰）或鎂（以形成格任 亞試劑）處理，繼而以硼酸三烷酯或氯化三烷錫處理形成式 10化合物（其中γ各表示B(OH)2或三燒錫）而合成。 略圖6
Ar—X ——- Ar—Y 11 10 此外，此反應可在貴重金屬催化下進行。依照此途徑， 在貴重金屬觸媒（較佳為免觸媒，如肆（三苯膦）把（0)或氯化 鈀（II)或乙酸鈀（II))存在下，及在催化量之膦配位子（例如， 三鄰甲苯膦或三第三丁膦）之視需要附帶存在下，方便地將 127676.doc -56- 200817350 式11化合物與六烷基-二錫烷（如六甲基-二錫烷或六正丁基 •二錫烷）或4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼咮或 4,4,5,5,4’，4、5’，5’-八甲基-[2,2’]二[[1，3,2]二氧硼咪基]反 應。在與六烷基-二錫烷反應之情形，此反應視情況地在有 機鹼存在下進行，例如，第三胺（例如，三乙胺），而在與二 氧硼咮反應之情形，此反應係在無機鹼（例如，氟化铯或乙 酸鉀，較佳為乙酸鉀）存在下進行。此反應方便地在約室溫 至約100度間之溫度，而且較佳為在約室溫至約50度間之溫 度，在適當之惰性溶劑（如極性非質子溶劑（例如，N，N-二甲 基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、二甲基亞砜或乙腈）或芳族 烴（例如，甲苯））中進行。至於另外之實例，可依照用於以 下刊物指定反應條件：Baudoin，0·等人之J· Org· Chem· Soc_ 2000, 65, 9268-9271 ； Ishiyama, T.A Tetrahedron Lett. 1997，38，3447-3450; Hylarides，M. D.之 J· Organomet. Chem. 1989, 367, 259-265 ; Read，M. W.等人之 Org. Lett· 2000, 2, 3201-3204 ; Ishiyama，T·等人之 Tetrahedron 1997，57, 9813_9816 ; Fuerster，A·等人之 Org· Lett· 2002，4，541-544 o 其中s表示2之本發明化合物之製備 除了上述用於製備本發明化合物之方法，另外之方法可 用於製備其中s表示2之式1化合物，如略圖7所示。依照此 製程，直接藉由以式4化合物親核性置換，或藉由依照铃木 偶合法經中間物9B，將式5B化合物轉化成式15化合物。此 親核性置換及鈐木偶合反應類似以上所述。 略圖7 127676.doc -57- 200817350
Ar—Arj-OH
X-Ar厂 〇—CHj
Ο O-R5
9B
Ar 厂 Arj~〇—CH 厂 Arf 15 L- 0 Ar厂 Ar2—〇-CH2—Arr(CH2)s—^ O—R4
6B (s = 2) 式15化合物可藉由使用貴重金屬觸媒氫化而轉化成式6B 化合物。此反應可藉由在大約圭溫及在大氣壓力下’在惰 性溶劑（例如，醇，如乙醇）存在下’在貴重金屬觸媒（如兔 於碳上）存在下，以氫氣處理式15化合物而進行。 式6B化合物可藉由分離保護基R5而轉化成其中s表示2之 式1化合物。適合進行此反應之條件敘述於以上式6化合物 成為式1化合物之轉化。
原料：式5B化合物 許多種式5B化合物為已知化合物且可依照文獻步驟合 成。實例包括於表中。 名稱 參考資料 (2Ε)_3·[2·(溴甲基)苯基]-2-丙婦酸，甲 酯 Η· Juteau等人之所⑽rg· Μα/· Chem. Lett. 2001, 77, 747 (2E)_3_[2_(溴甲基)苯基]-2-丙晞酸，第 三丁酯 D. A. Price之办《/如 1999, 1919 (2E)-3-[3-(溴甲基)-2-吼啶基]-2-丙烯 酸’乙酉旨 Υ· Gareau等人之WO 9947497號 專利 (2Ε)·3-[4_(溴甲基)苯基]-2-丙烯酸，甲 酯 R L· Beaulieu等人之WO 2003010141 號專利 127676.doc -58- 200817350 名稱 參考資料 (2E)-3-[4-(氯甲基)-5-甲基-2-噚唑 基]-2-丙晞酸，乙@旨 Υ· Momose等人之WO 2004024705 號專利 (2E)-3_[4-(氯甲基)苯基]-2-丙晞酸，乙 酯 H· U· Blaser 等人之EP 40177號 專利 (2Ε)·3_[5_(溴甲基)_3_吱喃基]丙缔 酸，甲酯 L· M· Pevzner等人之 ObshcheiKhimii 1997, 67, m〇 3_[3_(溴甲基)苯基]-2-丙缔酸，甲酷 D. A. R. Happer^cJ. Chem. Soc, Perkin Trans. 2 1983, 843 ΗΗ氯甲基)苯基]-2-丙晞酸，甲酯 D. A. R. Happer^cJ. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 1983, 843 3_[4_(溴甲基)苯基]-2_丙烯酸，甲酯 H· Ohnishi等人之EP 501876號 專利 3_[4_(溴甲基)苯基]冬丙晞酸，甲酯 D· V· Patel等人之WO 9623813 3_[4_(氣甲基)苯基]-2-丙晞酸，甲酯 D. A. R. Happer J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 1983, 843 在文獻中未得知之式5B化合物可藉任何方便之方法製 備。例如，其可方便地依照略圖8，由式16之芳基-羧甲醛 或由式17之鹵芳族開始而製備。
CHrArrCHO
16 CH「Ar「X 17 式16化合物可藉由與磷反應產生Wittig反應，或在 Horner-Wadsworth-Emmons反應中與膦酸酯反應，而轉化成 式18化合物。這些反應均為一般熟悉此技藝者所已知，而 且進一步資訊可發現於，例如，”Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" [R. C. Larock，VCH Publishers，Inc·，Ν·Υ· 1989，第 173-184 127676.doc -59- 200817350 頁]及”Advanced Organic Chemistryn [J. March，第 3版， Wiley Interscience，NY，1985]。例如，式16化合物可在室溫 附近之溫度，在惰性溶劑（如二氯甲烷或四氫呋喃或苯）中， 以芳基（三苯亞膦基）-乙酸酯（如甲基（三苯亞膦基）乙酸酯） 處理’而產生式1 8化合物。至於進一步之實例，式16化合 物可在室溫附近之溫度，在惰性溶劑（如N，N_二甲基甲醯胺 或二嘮烷或四氫呋喃）中，在鹼（如氫化鈉或碳酸铯或碳酸鉀 或乙氧化鈉）存在下，以膦基乙酸酯（如膦基乙酸三乙酯）處 理，而產生式18化合物。 式17化合物（其中X表示可在經貴重金屬催化之偶合反應 (如Heck反應）中作為脫離基之基）可藉由在貴重金屬催化 下，與丙烯酸酯反應而轉化成式18化合物。例如，此反應 可藉由在約室溫至約110度間之溫度，較佳為在大約1〇〇 度，在惰性溶劑（例如，N，N_二甲基甲醯胺或队…二甲基乙 醯胺或乙腈）中，在鈀（〇)來源（如乙酸鈀（π))存在下，在膦（如 二苯膦或三鄰甲苯膦，較佳為三鄰甲苯膦）之視需要附帶存 在下，在鹼（其可為有機鹼（例如，三乙胺）或無機鹼（例如， 碳酸鉀、碳酸氫鈉、乙酸鉈⑴或乙酸銀））存在下，在相轉 移觸媒（如氯化四正丁銨）之視需要附帶存在下，以丙埽酸酯 (如丙晞酸甲酯或丙烯酸乙酯）處理式17化合物而進行。 式18化合物可藉由在惰性溶劑（如_化烴或_烴（如四氯 化碳））中在催化量之過乳化苯甲醯基或偶氮雙異丁腈 (AIBN)存在下，以鹵化劑（如N_溴琥珀醯亞胺）處理之而轉 化成式5b化合物。此反應方便地在溶劑沸點附近之溫度或 127676.doc -60- 200817350 約80度（視何者較低）進行。 糖原合成酶因本發明化合物而活體外活化可藉以下之測 試證明： 將每井12微升之含糖原（4.32毫克/毫升）、21.6 mM之UDP· 葡萄糖、21.6 mM之磷（烯醇）丙酮酸酯、與2_7 mM之NADH 於30 mM之甘胺酸甘胺酸，pH 7.3緩衝液之基質溶液，加入 聚苯乙晞384井檢驗板（BD Biosciences)中。將於30 mM之甘 胺醯甘胺酸中濃度不同（0_57 μΜ)，pH 7.3，40 mM之KC1， 20 mM之MgCl2加9.2%之DMSO之化合物溶液（8微升/井）加 入此檢驗板（第5-24管）。將含糖原合成酶（16.88微克/毫 升）、丙酮酸酯激酶（0·27毫克/毫升）、乳酸酯脫氫酶（0·27毫 克/毫升）於 50 mM 之 Tr*is_HC 卜 pH 8.0，27 mM DTT，與牛 血漿酪蛋白（BSA，0.2毫克/毫升）之酶溶液（12微升/井）加入 此檢驗板（第3 -24管）。至於空白對照，將無糖原合成酶之酶 溶液加入第1 -2管之上半井中。除了酶溶液，將已知之活化 劑，葡萄糖6-磷酸酯（18.9 mM)，加入第1-2管之下半井。在 37°C培養反應混合物。然後每3分鐘至總共30分鐘，在Tecan Ultra讀取機上以340奈米讀取此檢驗板。 酶活性（有或無化合物）係藉反應速率計算且以每分鐘之 光學密度變化（AOD)表示。濃度不同之化合物之糖原合成酶 刺激百分比係以下式計算： 刺激％ = 100 * Rs/Rt， 其中Rs為在化合物存在下之酶反應速率，及Rt為無化合物 存在下之酶反應速率。 127676.doc -61- 200817350 SC2.0定義為刺激200%之酶活性所需之化合物濃度。本 發明之較佳化合物具有0.1至100 μΜ範圍，較佳為0.1至20 μΜ範圍之SC2.0值。 在以上使用代表性式I化合物作為測試化合物之測試中 得到之結果編列於下表中。 名稱 SC2.0 1-[5-(聯苯-4-基氧基甲基)-σ夫喃-2-談基]-L-11比洛淀-2-叛酸 1.4 μΜ 聯苯-4-基氧基甲基)-ϋ夫喃-2-談基]-胺基}-環戊说叛 酸 16.3 μΜ 2-(3-氯-聯苯-4-基氧基甲基)-苯甲酸 10.3 μΜ 2-(3-氯-聯苯-4-基氧基甲基)-嗟吐-4-竣酸 14.9 μΜ 2-(4’-氯-聯苯-4-基氧基甲基)-噻唑·4_羧酸 3.1 μΜ 3-(4*->臭-聯苯-4_基氧基甲基)-苯曱酸 3.8 μΜ 3-(4’-甲氧基溪·聯苯_4·基氧基甲基)-苯甲酸 9.6 μΜ 5-(4’-氯-聯苯-4-基氧基甲基)-咬喃-2-叛酸 0.8 μΜ 5-(聯苯-3-基氧基甲基)-σ夫喃-2-叛酸 14.9 μΜ 5-(聯苯-4-基氧基甲基)-11 塞吩_2·叛酸 12.7 μΜ 實例 以下之實例描述用於合成本發明之化合物及調配物之較 佳方法。 中間物1 : 2-溴甲基-苯甲酸甲酯 127676.doc -62- 200817350 ο1。 NBS 過氧化茉甲tt基 CCL·
C9H9Br02 229.075
將鄰甲苯酸甲酯（13.5克，89.9毫莫耳）、NBS( 17.6克，98.9 毫莫耳）、與過氧化苯甲醯基（50毫克，0.2毫莫耳）於四氯化 碳（250毫升）之混合物在回流加熱渡過週末。使反應混合物 冷卻，然後將其過濾。將溶劑在低壓下蒸發且將殘渣以3% 乙酸乙酯/己燒溶離而藉層析術純化，產生2-溴甲基-苯甲酸 甲酯（7.7克，37%)如白色固體。1HNMR (CDC13): δ 7.97 (dd， J = 1·5 Ηζ，8·0 Hz，1H)，7·49 (m，2H)，7.38 (dt，J = 1·5 Hz， 8·0 Hz，1H)，4·96 (s，2H)，3·94 (s，3H)· MS (APCI+): 231 (100)，229 (93)。 中間物2 : 6-溴甲基-吡啶-2-羧酸甲酯
Ο 〇^ho2 151.166 NBS, CCI* 過氧化笨甲联基 -
X\〇H Ο
QjHgNOs 137.139
步驟1 : 6•曱基-吼淀-2-羧酸甲酯 將6-甲基-啦啶-2-羧酸（1〇克，72.9毫莫耳）與濃硫酸（3.5 毫升）於甲醇（300毫升）之混合物在回流加熱過夜。將反應混
合物冷卻至室溫且在低壓下濃縮。將殘渣倒入碳酸氫鈉飽 和水溶液（2 50毫升）中，及以乙酸乙酯（3 X 1〇〇毫升）萃取。 將組合有機層乾燥（硫酸鎂），過濾，及蒸發而產生6_甲基_ 吡啶-2-羧酸甲酯（6.5克，59%)如無色油。1HNMR (CDC13): δ 7·97 (d，J = 7·6 Ηζ，1Η)，7.73 (dd，J = 7·6 Ηζ，1Η)，7·36 (d，J 127676.doc -63- 200817350 =7.6 Hz，1H)，4.01 (s，3H)，2.67 (s，3H) » 步驟2: 6 -澳甲基比淀-2-幾酸甲醋 依照Wells，G. J·等人（WO 94/11398號專利）製備6·溴甲基 -11比淀-2-叛故甲酉旨·將6 -甲基-°比淀-2 -叛酸甲酉旨（6·5克，43 0 當莫耳）、過乳化本甲酿基（25宅克’ 0.1毫莫耳）與nbs(8.5 克，47.8毫莫耳）於四氯化碳（250毫升）之混合物在回流加熱 過夜。將反應混合物冷卻至室溫’過滤’蒸發，及在奈騎 矽膠上以15%乙酸乙酯/己烷溶離而藉層析術純化，產生6_ 溴甲基-吡啶-2-羧酸甲酯（2·0克，20%)如白色固體。iHNMR (CDC13): δ 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (dd5 J =： 8.〇 Hz5 1H)
7·70 (d，J = 8.0 Hz，1H)，4.65 (s，2H)，4·02 (s，3H). MS (APCI+)·· 23 1 (45)，235 (42)。 中間物3 : 2-溴甲基-噻唑-4-羧酸乙酯
c7=2s 依照Kindon，N等人（美國專利第6，162,8〇8號）製備溴甲 基- π塞唆-4 -叛酸乙酉旨：將2-甲基-嗟峻-4-叛酸（得自英國 1^加&861之]^&>^14(186卩1〇;9.8克，57.2毫莫耳）、過氧化苯 甲醯基（40毫克，0.165毫莫耳）與NBS(8.5克，47.8毫莫耳） 於四氯化碳（250毫升）之混合物在回流加熱渡過週末。將反 應混合物冷卻至室溫且在低壓下蒸發。使粗材料在乙酸乙 酯與水之間分布。將有機層乾燥（硫酸鎂），過濾，蒸發，& 在急驟矽膠上以20%乙酸乙酯/己烷溶離而藉層析術純化， 127676.doc -64 - 200817350 產生2-溴甲基-噻唑-4-羧酸乙酯（4.4克，31%)如橙色油。 'HNMR (CDC13): δ 9.23 (s, 1H)5 4.77 (s, 2H), 4.44 (q? J = 7.0
Hz，2H)，1.41 (t，J = 7.0 Hz, 3H)· MS (APCI+): 252 (100)， 250 (90)。 中間物4 : 4-氣甲基-噻唑_2_羧酸乙酯
C4H7N02S c3h4ci2o 133.170 126.971
EtOH
c7h8cino2s 205.664
依照Summers，J· B·，Jr·等人（美國專利第5,486,525號）製 備4-氯甲基-嗟吐-2_羧酸乙酯：將硫草醯胺酸乙酯（7.0克， 52.6毫莫耳）與1，3-二氯丙酮（7.0克，55.1毫莫耳）於乙醇（300 毫升）之混合物在回流加熱過夜。將溶劑在低壓下蒸發，及 使粗材料在二氯甲烷與碳酸氫鈉水溶液之間分布。將有機 層乾燥（硫酸鎂），過濾，蒸發，及在急驟矽膠上以丨5%乙酸 乙酯/己燒溶離而藉層析術純化，產生4-氯甲基-嗟吐-2-叛 酸乙酯（4.0克，37%)如橙色油。1HNMR (CDC13): δ 7·64 (s，
1Η)，4.78 (s，2Η)，4.51 (q，J = 7.0 Ηζ，2Η)，1·46 (t，J = 7·0 Ηζ， 3H). MS (APCI+): 206 (100) 〇 中間物5 : 4’-甲基-聯苯-4-醇 ΟΗ XT、 χτ Pd(0Ac)2, NaOH c7h9bo2 135.960 c6h5io 220.011 c13h12o 184.240 將乙酸鈀（11)(52毫克，0.23毫莫耳）加入4_碘酚（5·00克， 22.7毫莫耳）、4 -甲基-苯基-硼酸（3.4克，25.0毫莫耳）、氣氧 127676.doc -65- 200817350 化鈉（3·6克，90毫莫耳）、與水（9毫升）之混合物。將混合物 以水（9毫升）稀釋兩次以利於攪拌。發生放熱，而且在15分 鐘後内溫為50°C。將反應混合物冷卻至室溫且使之攪拌過 夜’及將固體濾出，以水清洗，及溶於乙酸乙酯。將有機 溶液以水清洗，以1 M NaOH清洗三次，然後再以水清洗直 到洗液為中性。然後將溶液乾燥（硫酸鈉），過濾，及蒸發而 產生4·-甲基-聯苯_4_醇（2克，48%)。 中間物6 : 5-(4-碘-苯氧基甲基）_呋喃-2-羧酸甲酯
c6h5io 220.011 C7H7CI03 174.585 〇13η”ιο4 358.135
將4-碘酚（ι〇·〇8克，45.8毫莫耳）於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（3〇 晕升）之溶液加入氫化鈉（60%; 1.65克，41.2毫莫耳）於ν，Ν_ 二甲基甲醯胺（3 0毫升）之冰浴冷卻懸浮液。將冰浴移除且將 混合物攪拌1小時。再度將混合物冷卻至〜5它且加入5_(氯_ 甲基）-呋喃-2-羧酸甲酯（4.00克，22.9毫莫耳）於Ν，Ν-二甲基 甲醯胺（60毫升）之溶液。將反應混合物在室溫攪拌過夜，然 後將溶劑在低壓下蒸發且加入水。將混合物以乙酸乙酯萃 取三次且將組合有機層以i MNaOH清洗兩次，及各以水與 鹽水清洗一次。將有機溶液乾燥（硫酸鎂），過濾，蒸發，及 使用Biotage 65 L純化系統，以3%二氯甲烷/甲苯溶離而純 化，產生5-(4-碘-苯氧基甲基）_呋喃_2_羧酸甲酯（2·3克，28%) 如白色固體，及一些混合部份。 127676.doc • 66 - 200817350 中間物7 : 5-溴甲基-噻吩_2_幾酸甲酯 NBS CHCI3 C6H602S 142.178 C7H802S 156.205 C7H7Br02S 235.101 步驟1 : 5-甲基-噻吩_2-羧酸甲酯 將氯化乙醯基（5毫升）加入甲醇（40毫升）之〇它溶液且使 此溶液加溫至室溫。加入5_甲基-噻吩-2-羧酸（Lancaster ; 1·58克，11·1毫莫耳）且使溶液在室溫攪拌渡過週末。將溶 劑在低壓下蒸發且加入乙酸乙酯。將溶液以碳酸氫鋼水溶 液萃取且將水層以乙酸乙酯反萃取。將組合有機層乾燥（硫 酸鈉），過滤，及蒸發而產生5-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯（1.40 克’ 8 1 % )如黃色油。 步驟2 : 5_溴曱基-噻吩-2-羧酸甲酯 將Ν-溴琥珀醯亞胺（Aldrich ; 1·7〇克，9.6毫莫耳）與催化 量之過氧化苯甲醯基加入5-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯（1.40 克，9·0毫莫耳）於氯仿（15毫升）之溶液。將反應混合物在氬 下在回流（〜60。〇攪拌3小時，然後經Celite™過濾及在低壓 下蒸發而產生5-溴甲基-噻吩-2-羧酸甲酯（2克）如黃色油，其 播進一步純化而直接用於次一步驟。 中間物8 : 5-(聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃-2-羧酸 127676.doc -67- 200817350
CieHl1〇4 294.310 步驟1 : 5-(聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃_2_羧酸甲酯 將N，N-二甲基甲醯胺（400毫升）加入已以己烷清洗之氫 化鈉（60%分散液；〜16克，0·4莫耳）。將混合物冷卻至〜5°C， 然後加入4-苯基酚（73.12克，0·43毫莫耳）於N，N-二甲基甲醯 胺（15 0毫升）之溶液。使混合物在室溫攪拌2.5小時，然後加 入5-氯甲基呋喃-2-羧酸甲酯（25克，0.14毫莫耳）於N，N-二甲 基甲醯胺（100毫升）之溶液。將反應混合物在〜105 °C加熱2 小時，然後使之冷卻，在低壓下蒸發，及加入水。將混合 物以乙酸乙酯萃取三次，及將組合有機層以飽和鹽水清 洗，乾燥（硫酸鎂），過濾，蒸發，及使用Biotage 75L純化 系統，以0-10%二氯甲烷/甲苯溶離而純化，產生5-(聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃-2-羧酸甲酯（20·5克，46%) 步驟2 · 5-(聯苯-4-基氧基甲基）-ϋ夫喃-2-叛酸 將氫氧化鋰單水合物（5.10克，121·5毫莫耳）於水（50毫升） 之溶液加入5-(聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃-2-羧酸甲酯（15.00 克，48.6毫莫耳）於四氫呋喃（450毫升）之溶液。將反應混合 127676.doc -68- 200817350 物在室溫攪拌72小時。將溶劑蒸發及加入水。將混合物以 醚萃取三次。將不溶性白色固體攄出。將水溶液之ρΗ調整 至3且將所得混合物以乙酸乙酷（3 χ5⑽毫升）萃取。將组合 有機層以篇飽和鹽水清洗，㈣在低壓下蒸發而產生 5_(聯苯_4·基氧基甲基）_°夫喃-2-羧酸（12.0克，84%)如白色固
體。 用於製備雙芳氧基甲基芳烴-㈣之-般步驟A
C 將碳酸鉀(15〇毫克’ U9毫莫耳)加入酚(〇·3〇毫莫耳)於 DMFCO、升)《溶液，及將混合物攪動15分鐘。加入碘化 卸（4.5毫克，〇.093毫莫耳）及氯_或溴甲基芳烴叛酸酿（ο" 毫莫耳）於膽(0.7毫升）之溶液。將所得混合物在8〇〇c揽動 2曰。使反應混合物冷卻至室溫，及在乙酸乙酿⑴毫升声 氫氧㈣水溶液Μ ’ 15毫升）之間分布。使有機層通過硫 酸鎂塾且真空乾燥而產生低碳燒酯。 將此低碳烷酯溶於四氫呋喃：甲醇：水（3:1:1)。加入氫 氧化麵單水合物（4當量）。將所得混合物在抑攪動2日然後 在低壓下蒸發，及使殘渣在乙酸乙自旨（15毫升）與氫氧化奸水 溶液(0.5 Μ ’ 15毫升)之間分布。將水層分離，藉由加入】μ HC1而酸化至pH 1，及以l7龄贫甘。工、a ，上， P 乙酉日卒取兩次。使有機層通過
硫酸鎂塾且真空乾燥。 用於製備雙芳氧基甲基芳烴_羧酸之一般步驟B 將碳酸鉀（150毫克，丨.09毫莫耳）加入酚（〇·3〇毫莫耳）於 DMF(0.7毫升）之溶液，及將混合物攪動15分鐘。加入碘化 钟（4.5毫克’ 0.093毫莫耳）及氯_或溴甲基芳烴幾酸酿（〇41 127676.doc -69- 200817350 毫莫耳）於DMF(0.7毫升）之溶液。將所得混合物在_撥動 2日°使反應混合物冷卻至室溫’及在乙酸乙酿（15毫升）與 氫氧化钾水溶液（1M，15毫升）之間分布。使有機層通過硫 酸鎂墊且真空乾燥而產生低碳烷酯。
將此低碳烷酯溶於四氫呋喃：甲醇：水（3:1:1)。加入氫 氧化麵單水合物（4當T )。將所得混合物在751攪動2日然後 在乙酸乙酯（15毫升）與氫氧化卸水溶液（〇5 M, 15毫升）之 間分布。將水層分離，藉由加入j崖11(：1而酸化至pH丨，及 以乙酸乙酯萃取兩次。使有機層通過硫酸鎂墊且真空乾燥。 實例1 : 3-(3-氣_聯苯_4_基氧基甲基卜苯甲酸
i. K2C03, DMF Π. LiQH, H2〇, MeOH. THF C12H9CIO C9H9Br02 204.658 229.075 C20H15CIO3 338.794 使用一般步騾A，由2-氯-4-苯基酚（得自奥瑞岡wp〇rtland 之TCI America)與3-(溴甲基）苯甲酸甲酯（得自英國 Lancashire，Moixambe之 Lancaster Synthesis Ltd )製備 3_(3_ 氯-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸。產量：％毫克。質譜MH+ =339 ° 實例2 : 3_(聯苯_3_基氧基甲基）_苯曱酸
C12H10O C9H9Br02 170.213 229.075
使用一般步騾A，由3-苯基酚（得自威斯康辛州Milwaukee 127676.doc -70- 200817350 之Aldrich)與3-(溴甲基）苯甲酸甲酯（得自英國Lancashire， Morcambe之 Lancaster Synthesis Ltd.)製備 3-(聯苯-3-基氧 基甲基）_苯甲酸。產量：76毫克。質譜（ES) MH+ = 305。 實例3 : 3-(4，-曱基-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸
C9HgBr02 229.075 3¾
使用一般步騾A，由4’-甲基-聯苯-4-醇（得自英國 Cornwall，Tintagel 之 Maybridgeplc或得自中間物5)與 3-(溴 甲基）苯甲酸甲酿（得自英國Lancashire，Morcambe之 Lancaster Synthesis Ltd.)製備3-(4匕甲基-聯苯-4-基乳基甲 基）-苯甲酸。產量：66毫克。質譜（ES) MH+ = 319。 實例4 : 3-(4’-溴-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸
i. K2C〇3.DMF ii· LiOH· H20, MeOH, THF·
C2〇H15Br03 383.245 使用一般步驟A，由4-溴-4’-羥基聯苯（得自奥瑞岡州 Portland之TCI America)與3-(溴甲基）苯甲酸甲酯（得自英國 Lancashire，Morcambe 之 Lancaster Synthesis Ltd.)製備 3-(4’_ 溴-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸。產量：91毫克。質譜（ES) MH+ = 383。 127676.doc -71 - 200817350 實例5 : 3-(4’-氣-聯苯-4-基氧基曱基）-苯甲酸
C12H9CIO C9H9Br02 C20H15CI〇3 204.658 229.075 338.794
使用一般步驟A，由4-氯-4’-羥基聯苯（得自奥瑞岡州 Portland之TCI America)與3-(溴甲基）苯甲酸甲酯（得自英國 Lancashire，Morcambe之 Lancaster Synthesis Ltd.)製備 3-(4，-氯-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸。產量：80毫克。質譜（ES) MH+ = 339。 實例6 : 3-(2’-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸
C12H9N〇3 C9H9Br02 C20H15NO5 215.210 229.075 349.346 使用一般步驟A，由4-羥基-21-硝基聯苯（得自奥瑞岡州 Portland之TCI America)與3-(溴甲基）苯甲酸甲酯（得自英國 Lancashire，Morcambe之 Lancaster Synthesis Ltd.)製備 3_(2’_ 硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸。產量：82毫克。質譜（ES) MH+ = 350。 實例7 : 3-(4’-甲氧基-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸
C13Hi2〇2 CgHgBrOa 200.239 229.075 C21H18〇4 334.375 使用一般步騾A，由4-羥基-4’-甲氧基聯苯（得自奥瑞岡州 127676.doc -72- 200817350
Portland之TCI America)與3-(溴甲基）苯甲酸甲酯（得自英國 Lancashire，Morcambe 之 Lancaster Synthesis Ltd.)製備 3-(4’- 甲氧基-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸。產量：73毫克。質譜 (ES) MH+ = 335。 實例8: 5-(3 -氣-聯苯-4-基氧基曱基）-ϋ夫喃-2-幾酸
c12h9cio c7h7cio3 c18h13cio4 204.658 174.585 328.755
使用一般步騾A，由2-氯-4-苯基酚（得自奥瑞岡州Portland 之TCI America)與5-氯甲基呋喃-2-叛酸甲酯（得自威斯康辛 州 Milwaukee之 Aldrich，或得自英國 Tintagel 之 Maybridge pic)製備5-(3-氯-聯苯-4-基氧基曱基）-呋喃-2-羧酸。產量： 66 毫克。質譜（ES) MH+ = 329。 實例9 : 5-(聯苯-3-基氧基曱基）-呋喃-2-羧酸
C12H10O C7H7C103 170.213 174.585 i. K2C03, DMF ii. LiOH, H20, MeOH, THF,
使用一般步驟A，由3-苯基6分（得自威斯康辛州Milwaukee 之Aldrich)與5-氯甲基呋喃-2-羧酸甲酯（得自威斯康辛州 Milwaukee 之 Aldrich，或得自英國 Tintagel 之 Maybridge pic) 製備5-(聯苯-3-基氧基甲基）-呋喃-2-羧酸。產量：67毫克。 質譜（ES) MH+ = 295。 實例10 : 5-(4’-甲基-聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃-2-羧酸 127676.doc -73- 200817350 方法1.得自4'-甲，基-聯苯-4-醇與5-氯甲基呋喃-2-羧酸曱酯
C13H120 C7H7CIO3 184.230 174.585
i. KjCOa，DMF ii. LiOH, H20, MeOH, THF
OH C19H1604 308.337 使用一般步驟A，由4·-甲基-聯苯-4-醇（講自英國
Cornwall，Tintagel 之 Maybridge pic或得自中間物5)與 5-氣 甲基呋喃-2-羧酸甲酯（得自威斯康辛州Milwaukee之
Aldrich，或得自英國 Tintagel 之 Maybridge pic)製備 5-(4，-甲 基-聯苯-4-基氧基甲基）-咬喃_2_叛酸。產量：47毫克。質譜 (ES) MH+ = 309。
〇13闩12〇 CgHgCI〇3 184.240 188.612
NaH DMF
Ο Ο
C21H2〇〇4 336.391
C19H16〇4 308.337 方法2· 步驟1 : 5-(4’-甲基-聯苯_4_基氧基甲基卜呋喃羧酸乙酯 將4’-甲基-聯苯-4-醇（中間物5; 2·〇克，1〇·9毫莫耳）加入 氫化鈉（60%分散液；384毫克，9.6毫莫耳）於队；^_二甲基甲 醯胺（30毫升）之懸浮液，而且在_5它攪拌2〇分鐘。加入5•(氯 -甲基）-呋喃-2-羧酸乙酯（ι·6克，8·5毫莫耳）於ν，ν-二甲基甲 127676.doc -74- 200817350 醯胺（60毫升）之溶液且在室溫將反應混合物攪拌過夜。使溶 劑在低壓下蒸發且使殘渣在水與乙酸乙酯之間分布。將水 層以乙酸乙酯萃取兩次，及將組合有機層以水與鹽水清 洗，乾燥（硫酸鈉），過濾，蒸發，及層析，以0-50%二氯甲 烷/己烷溶離，而產生5-(4’-甲基-聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃 -2·羧酸乙酯（2.4克，84%)。 步驟2 : 5-(4f-甲基-聯苯-4-基氧基甲基）_呋喃_2_叛酸
將5-(4f-甲基-聯苯-4-基氧基甲基）_呋喃_2_羧酸乙酯（2·〇〇 克’ 5.9毫莫耳）於四氫呋喃（3〇毫升）與甲醇（10毫升）之溶液 加入氫氧化鋰單水合物（0.476克，11.3毫莫耳）於水（15毫升） 之溶液。加入甲醇（5毫升）與四氫呋喃（10毫升），及在室溫 將反應混合物攪拌過夜。將溶劑蒸發，及將殘渣懸浮於水 中且以1 M HC1酸化至pH 2.5。將所得白色固體濾出，及在 乙酸乙酯中懸浮兩次且蒸發而產生5-(4,_甲基_聯苯_4_基氧 基甲基）·呋喃-2-羧酸（1.6克，88%)如白色固體。 方法3·得自5-(4-碘-苯氧基甲基 > 呋喃-2_羧酸甲酯與心甲 基-苯基-硼酸
將5-(4-琪-苯氧基甲基）_呋喃_2_羧酸甲酯（中間物6 ; 1〇〇 笔克’ 〇.28晕莫耳）、4_甲基-苯基-硼酸（42毫克，0.31毫莫 耳）、氳乳化鈉（45毫克，1.13毫莫耳）、乙酸鈀（11)(2毫克， 127676.doc -75- 200817350 0·01毫莫耳）、與水（10毫升）之混合物在〜50°c加熱過夜。將 混合物過濾且將殘渣以水、乙酸乙酯、二氯甲烷、與甲醇 清洗。將組合有機層以水與飽和鹽水清洗，乾燥（硫酸鎂）， 過濾，及蒸發而產生5-(4’-甲基-聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃 -2-羧酸（80毫克，84%)如白色固體。 實例11 : 5^(4?_溴-聯苯-4-基氧基甲基）·吱喃_2_羧酸
C12H9BrO C7H7CI03 249.109 174.585
i. K2C03, DMF ii. LiOH, Η20, MeOH, THF
OH C18H13Br〇4 373.206 使用一般步驟A，由4-溴-4，-羥基聯苯（得自奥瑞岡州 Portland之TCI America)與5-氯甲基呋喃-2-羧酸甲酯（得自 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich，或得自英國Tintagel之
Maybridge pic)製備5-(4’-溴-聯苯-4-基氧基曱基）_11夫喃-2-叛 酸。產量：86毫克。質譜（ES) MH+ = 3 73。
實例I2 : 5_(4’氣-聯苯_4_基氧基曱基）吱喃_2_羧酸
C^HgCIO C7H7CIO3 204.658 174.585 C18H13CI04 328.755 使用一般步驟A，由4-氯-4，-羥基聯苯（得自奥瑞岡州 Portland之TCI America)與5-氯曱基呋喃-2-羧酸甲酯（得自 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich，或得自英國Tintagei之 Maybridge pic)製備5_(4’-氯-聯苯-4-基氧基甲基）_呋喃_2-叛 酸。產量：72毫克。質譜（ES) MH+ = 329。 127676.doc -76- 200817350 實例13: 5-(2f-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-咬喃-2-竣酸
C12H9N03 C7H7CIO3 C18H13N06 215.210 174.585 339.307 r 使用一般步驟A，由4-羥基-2’-硝基聯苯（得自奥瑞岡州 Portland之TCI America)與5-氯甲基吱喃-2-叛酸甲酯（得自 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich，或得自英國Tintagel之 Maybridge pic)製備5_(2’_硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃-2_ 羧酸。產量：82毫克。質譜（ES) MH+ = 340。 實例14 : 5-(4’-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-咬喃-2-叛酸
C7H7CI〇3 174.585
c18h13no6 339.307
使用一般步騾A，由4-羥基-4’-硝基聯苯（得自奥瑞岡州 Portland之TCI America)與5-氯甲基咬喃-2_叛酸甲酯（得自 威斯康辛州Milwaukee之Aldrich，或得自英國Tintagel之 Maybridge pic)製備5-(4’-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-咬喃-2-羧酸。產量：40毫克。質譜（ES) MH+ = 340。 實例15 : 2-(3-氣-聯苯-4-基氣基甲基）-苯甲酸
C12H9CIO C9H9Br02 204.658 229.075 i. K2C03, DMF ii LiQH HZQ MeOH THF.
使用一般步驟A，由2-氯-4-苯基齡（得自奥瑞岡州Portland 127676.doc -77- 200817350 之TCI America)與2-溴甲基-苯甲酸甲酯（中間物〇製備2 (3 氯-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸。產量：45毫克。質譜（es) MH+ = 339。 實例16 : 2-(4’-甲基_聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸
C13H120 C9H9Br02 184.240 229.075
使用一奴步風A ’由4’·甲基·聯苯-4-醇（購自英國 Cornwall，Tintagel 之 Maybridge pic，或得自中間物5)與2_ 溴甲基-苯甲酸甲酯（中間物1)製備2-(4，-甲基-聯苯基氧 基甲基）-苯甲酸。產量：54毫克。質譜（ES) MH+ = 319。 實例I7 : 2-(2’-硝基_聯苯-4-基氧基曱基）-苯甲酸
i. K2C03, DMF ji· LiOH H:0 MpOH THF 使用一般步驟A，由4，-羥基-2-硝基聯苯（得自奥瑞岡州 Portland之TCI America)與2_溴甲基-苯甲酸甲酯（中間物〇 製備2-(2’-硝基-聯苯-4_基氧基甲基 > 苯甲酸。產量：的亳 克。質譜（ES) MH+ = 350。 實例I8 : 2_(聯苯基氧基甲基）_苯甲酸
c12h10o 170.213 CgHgBrOp 229.075 C2〇H16〇3 304.349 127676.doc -78- 200817350 使用一般步驟A ’由4-苯基紛（得自威斯康辛州Milwaukee 之Aldrich)與2-溴甲基-苯甲酸甲酯（中間物丨）製備2-(聯苯 -4-基氧基曱基）-苯甲酸。產量·· 50毫克。質譜（ES) MH+ = 305 〇 實例19· 5-(2f-硝基_聯苯_4_基氧基甲基）-嗟吩-2-幾酸 使用一般步騾A，由4-經基-2f-硝基聯苯（得自奥瑞岡州 Portland之TCI America)與5-溴甲基-噻吩-2-羧酸甲酯（中間 物7)製備5-(2’-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-噻吩-2-羧酸。產
i. K2C〇3，DMF ii. LiOH, Η20, MeOH, THF
OH C18H13NO5S 355.372
C12H9N03 C7H7Br02S 215.210 235.101
量：80毫克。質譜（ES)MH+ = 356。 實例20 : 6-(2’-硝基-聯苯-4-基氧基甲基”比淀-2-叛酸
C12H9N〇3 C8H8BrN02 215.210 230.063 使用一般步驟B，由4-羥基-21-硝基聯苯（得自奥瑞岡州 Portland之TCI America)與6-溴甲基-吡啶-2_羧酸甲酯（中間 物2)製備6-(2’-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-啦啶_2_羧酸。產 量：62毫克。質譜（ES)MH+ = 351。 實例21 : 6-(聯苯-4-基氧基甲基）-吡啶-2-羧酸
C12H10O 170.213 C8H8BrN02 230.063 127676.doc •79- 200817350 使用-般步驟B，由4-苯基紛（得自威斯康辛州則 之她㈣）與6·澳甲基 °比淀·2_羧酸甲酿（中肖物2)製備 6-(聯苯-4-基氧基曱基）_吡啶-2-羧酸。產旦· 屋里· 68¾克。質譜 (ES) MH+ = 306 〇 實例22 : 2-(3-氣-聯苯-4-基氧基甲基）_噻唑_4_羧酸 使用 般步驟B ’由2-氯-4-苯基酚(得自奥瑞岡州p〇⑴_ 之TCI America)與2-溴甲基-噻唑-4_ 備2-(3-氯-聯苯-4-基氧基甲基）_噻唑
羧酸乙酯（中間物3)製 _4_羧酸。產量·· 82毫
|； K2C03, DMF ii. LiOH, H2〇, MeOH THF C12H9CIO 204.658 C7H8BrN02S 250.115
Cl 0H
O c17h12cino3s 345.807 克。質譜（ES) MH+ = 346。
實例23 : 2-(聯苯基氧基甲基）_噻唑羧酸
S3 C7H8BrN02S 250.115 Ci7H13N03S 311.362 使用一般步驟B，由3·苯基酚（得自威斯康辛州 之Aldrich)與2-溴甲基·噻唑_4_羧酸乙酯（中間物”製備 2-(½本-3-基氧基曱基）-n塞也_4_幾酸。產量·· η毫克。質哉 (ES) MH+ = 312。 曰 實例24 : 2-(4，-甲基-聯苯基氧基甲基）_噻唑_4_羧酸 ii. Li0H,H20, MeOH, THF^
Ci3H120 127676.doc 184 240 C7H8BrN02S 250.115 c18h15no3s 325.389 -80- 200817350 使用一般步騾B，由4，-甲基_聯苯-4_醇（購自英國c〇rnwaU， Tintagel之Maybridgeplc，或得自中間物5)與2-溴甲基嘆唑 -4-羧酸乙酯（中間物3)製備2·(4，-甲基-聯苯基氧基甲基> 噻唑_4_羧酸。產量：70毫克。質譜（ES) ΜΗ+ = 326。 實例25 : 2-(4’-溴-聯苯基氧基甲基卜嘆峻_心羧酸
使用一般步騾Β，由4_溴-4，-羥基聯苯（得自奥瑞岡州 Portland之TCI America)與2-溴甲基-嗟唑_4_羧酸乙酯（中間 物3)製備2-(4，-溴-聯苯-4-基氧基甲基）_噻唑_4_羧酸。產 量：82毫克。質譜（ES) MH+ = 390。 實例26 : 2-(4，_氣-聯苯-4-基氧基甲基）-嗟峻羧酸
C12H9CIO C7H8BrN02S 204.658 250.115 i. K2C03, DMF ii. LiOH, H20, MeOH, THF.
使用一般步騾B，由4-氯-41-羥基聯苯（得自奥瑞岡州 Portland之TCI America)與2-溴甲基噻唑-4-羧酸乙酷（中門 物3)製備2-(4，-氯-聯苯_4_基氧基甲基）_噻唑—‘羧酸。產 量：82毫克。質譜（ES) MH+ = 346。 實例27 : 2-(2，-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）_噻唑羧酸
C7H8BrN02S 250.115
-81 - 200817350 使用一般步騾B’由4-羥基-4’-甲氧基聯苯（得自奥瑞岡州 Portland之TCI America)與2·溴甲基-售也_4_幾酸乙酯（中間 物3)製備2-(2，-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑_4_羧酸。產 量：82毫克。質譜（ES)MH+ = 357。 實例28 · 2-(4f -甲氧基-聯苯-4-基氧基曱基）-嗔吐_4_叛酸 f
C18H15N04S 341.389 使用一般步騾B，由4-氯-4，-羥基聯苯（得自奥瑞岡州 Portland之TCI America)與2·溴甲基嗟唑_4_羧酸乙酯（中間 物3)製備2-(4，-甲氧基-聯苯_4_基氧基甲基）_噻唑羧酸。 產量：60毫克。質譜（ES) MH+ = 342。 實例29 : 2-(聯苯基氧基曱基>噻唑羧酸
ci2Hi〇〇 C7H8BrN02S 170213 250.115 C17H13N03S 311.362 使用一般步驟B，由4-苯基酚（得自威斯康辛州 之Aidrich)與2-溴甲基-噻唑_4_羧酸乙酿（中間物3)製備 2-(聯苯-4-基氧基甲基）·料·4邊酸。產量：56$克。質譜 (ES) ΜΗ+ = 312。 "曰 實例30: 4-(4，_氣-聯苯_4_基氧基甲基卜噻唑_2_羧酸 c7h8cino2s 205.664
aJ〇xr c12h9cio 127676.doc 204.658 345.807 200817350 使用一般步騾B，由4-氯-4，-羥基聯苯（得自奥瑞岡州 Portland之TCI America)與4·氯甲基-噻唑-4-羧酸乙酯（中間 物4)製備4-(4’-氯-聯苯-4-基氧基甲基）-噻唑-2-羧酸。產 量：71毫克。質譜（ES)MH+ = 346。 實例31 : 4-(聯苯_4_基氧基甲基）_噻唑-4-羧酸
c12h10o c7h8cino2s 170.213 205.664 C17Hl3N03S 311.362 使用一般步驟B，由4-苯基酴（得自威斯康辛州應㈣^ 之Aidrich)與4-氯甲基-噻唑_4_羧酸乙醋（中間物4)製備 4-(聯苯·4·基氧基甲基）邊酸。產量：M毫克。質譜 (ES) Μ-0Η = 294 〇 曰 實例32:1·【5_(聯苯·4_基氧基甲基）対唆 -2-後酸
Ηα 〇 EDCthDfMAP
°»
^23H2iN〇5 391.428 步驟1 • 1_[5_(聯苯-4-基氧基甲 基）-呋喃-2-数基]«比洛咬 127676.doc -83 - 200817350 -2-羧酸甲酯 在室溫將5-(聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃-2-羧酸（中間物 8;0.134克，0.46毫莫耳）、〇-脯胺酸第三丁酯氫氯酸鹽 (Bachem; 0.22克，1.1毫莫耳）、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）_ 碳化二醯亞胺氫氯酸鹽（Avocado ; 0.18克，〇·95毫莫耳）、 與Ν，Ν_二甲基甲醯胺（〇·ΐ66克，1.36毫莫耳）於四氫呋喃（10 毫升）之溶液攪拌16小時。將溶劑在低壓下蒸發，及加入水 與乙酸乙酯。將水相以乙酸乙酯萃取三次，及將組合有機 層乾燥（硫酸鈉），過滤，蒸發，及使用Biotage Flash 40純化 系統，以二氯甲烷/丙酮9:1溶離而純化，產生5-(聯苯-4-基 氧基甲基）-呋喃-2-羰基]-D-吡咯啶·2-羧酸第三丁酯如白色 固體（0.115克，56%)。 步驟2 : 1_[5_(聯苯·4-基氧基曱基）-呋喃-2-羰基】吡咯啶 -2_羧酸 在〇°C將三氟乙酸（1毫升）加入5-(聯苯-4-基氧基甲基）-呋 喃-2_羰基]-D-吡咯啶_2_羧酸第三丁酯（0.115克，0.26毫莫耳） 於二氯甲烷（4毫升）之溶液。使溶液加溫至室溫且攪拌過 夜。將溶劑在低壓下蒸發，及加入乙酸乙酯。小心地加入 碳酸氫鈉水溶液，將層分離及將有機層丢棄。將水層以1 Μ HC1酸化至ρΗ 2，及以乙酸乙酯將所得混合物萃取三次。將 有機層組合，乾燥（硫酸鈉），過濾，及蒸發。將殘渣以醚粉 碎’及將固體過濾而產生5-(聯苯-4-基氧基曱基）-呋喃-2-羰 基]吡咯啶_2·羧酸（64毫克，64%)如白色固體。 127676.doc -84- 200817350 實例33 :(消旋）小【5_(聯苯_4•基氧基甲基卜夫喃_2_数基]· 六氫0比淀-2·羧酸
c24h23no5 405.455 步驟(消旋）-1-[5-(聯苯_4基氧基甲基）_吱喃_2_数基】·六 氫吡啶-2-羧酸乙酯 在室溫將5-(聯苯|基氧基甲基）_σ夫喃士羧酸（中間物 8，0.098 克 ’ 0.33¾ 莫耳）、哌啶甲酸乙酯（Aidrich ; 〇 139 克，0.88毫莫耳）、1_乙基_3·(3_二甲胺基丙基）_碳化二酿亞 胺氣乱鹽（Avocado ; 0.13克，〇·68毫莫耳）、與ν，Ν_二甲 基甲醯胺（0.083克，0.68毫莫耳）於四氫呋喃（1〇毫升）之溶液 攪拌16小時。將溶劑在低壓下蒸發，及加入水與乙酸乙酯。 將水相以乙酸乙酯萃取三次，及將組合有機層乾燥（硫酸 銷）’過滤，蒸發，及使用Biotage Flash 40純化系統，以二 氯甲烷/丙酮9:1溶離而純化，產生（消旋）-1-[5-(聯苯-4-基氧 基甲基）-咬喃-2-黢基]-六氫°比淀-2-羧酸乙酯如無色油 (〇·〇85克，59%)。 步驟2 ··(消旋聯苯-4-基氧基甲基）_呋喃_2_羰基】-六 127676.doc -85- 200817350 氫吡啶_2·羧酸 將氫氧化鋰單水合物（0.027克，0.64毫莫耳）於水（1毫升） 之溶液加入（消旋）-1-[5-(聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃-2-羰 基l·六氳吡啶_2_羧酸乙酯（0.085克，0.2毫莫耳）於四氫呋喃 (3毫升）與甲醇（1毫升）之溶液。在室溫將混合物攪拌過夜， 然後將溶劑在低壓下蒸發。加入水與乙酸乙酯，而且將混
合物以1 MHC1酸化至pH 2,及以乙酸乙酯將混合物萃取三 次。將組合有機層乾燥（硫酸鈉），過濾，及蒸發。將殘渣以 醚粉碎。藉Pasteur吸量管去除醚及溶解之雜質而產生（消 旋Η-[5-(聯苯_4_基氧基甲基）_咬喃_2_羰基]_六氫吡啶_2_ 複酸（66毫克，83%)如白色固體。 基）_呋喃-2_羰基卜胺基卜 實例34 : 1-{[5-(聯苯-4-基氧基甲 環戊燒羧酸
HCI 〇
步驟1 : 1-{【5-(聯苯-4-基氧基甲基）_呋喃 、 戊燒羧酸甲酯 2_幾基l·胺基}•環 將氯化乙醯基（1毫升）加入ψ 醇（1〇毫 127676.doc -86 - 升）< 冷卸溶液且使 200817350 此i液加溫至室溫。加入環白胺酸（Aldrich ; 0.3克，2.3毫 莫耳）JL使溶液在室溫攪拌過夜。然後將溶劑蒸發而產生環 白胺酸甲酯氫氯酸鹽如雜白色固體，然後將其組合5_(聯苯 -4-基氧基甲基）_呋喃_2_羧酸（中間物8 ; 0·085克，0.29毫莫 耳）、1-乙基-3-(3-二曱胺基丙基碳化二醯亞胺氫氯酸鹽 (Avocado; 0.128 克，〇·67毫莫耳）、與 N，N-二甲基甲醯胺（0.16 克，1.3毫莫耳）於四氫呋喃（5毫升）之溶液。在室溫將反應 混合物擴:拌16小時。將溶劑在低壓下蒸發，及加入水與乙 酸乙酯。將水相以乙酸乙酯萃取三次，及將組合有機層乾 燥（硫酸鋼），過滤，蒸發，及使用Biotage Flash 40純化系統， 以二氯甲烷/丙酮9:1溶離而純化，產生1-{[5-(聯苯-4-基氧 基甲基）-呋喃-2-羰基]-胺基}-環戊烷羧酸甲酯如無色油 (0·085克，59%)。 步驟2 : 1_{[5-(聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃_2_羰基卜胺基}-環 戊烷羧酸 將氫氧化鋰單水合物（0.027克，2·0毫莫耳）於水（1毫升） 之〉春液加入1-{[5-(聯苯-4-基氧基甲基）-吱喃-2 -羰基]-胺 基卜環戊烷羧酸甲酯（0.092克，0·22毫莫耳）於四氫呋喃（3 毫升）與甲醇（1毫升）之溶液。在室溫將混合物攪拌過夜，然 後將溶劑在低壓下蒸發。加入0.5 M NaOH且將溶液以醚萃 取。將水層以1 M HC1酸化且以乙酸乙酯萃取三次。將組合 有機層乾燥（硫酸鈉），過濾，及蒸發而產生1-{[5-(聯苯-4-基氧基甲基）-呋喃-2-羰基]-胺基}-環戊烷羧酸（61毫克，69%) 如白色固體。 127676.doc -87- 200817350 糖原合成酶（GS)檢驗 進行以下之測試以測定式（I)化合物之活性。 將每井12微升之含糖原（4.32毫克/毫升）、21.6 111]^之1；0?-葡萄糖、21.6 mM之磷（烯醇）丙酮酸酯、與2·7 mM之NADH 於30 mM之甘胺醯甘胺酸，pH 7.3緩衝液之基質溶液，加入 聚苯乙烯384井檢驗板（BD Biosciences)中。將於30 mM之甘 胺醯甘胺酸中濃度不同（0-57 μΜ)，pH 7.3，40 mM之KC1， 20 mM之MgCl2加9.2%之DMSO之化合物溶液（8微升/井）加 入此檢驗板（第5-24管）。將含糖原合成酶（16·88微克/毫 升）、丙酮酸酯激酶（0.27毫克/毫升）、乳酸酯脫氫酶（0.27毫 克 / 毫升）於 50 mM 之 Tris-HCM，pH 8.0，27 mM DTT，與牛 血漿酪蛋白（BSA，0.2毫克/毫升）之酶溶液（12微升/井）加入 • ， 此檢驗板（第3-24管）。至於空白對照，將無糖原合成酶之酶 溶液加入第1 -2管之上半井中。除了酶溶液，將已知之活化 劑，葡萄糖6-磷酸酯（18.9 mM)，加入第1-2管之下半井。在 3 7°C培養反應混合物。然後每3分鐘至總共30分鐘，在Tecan Ultra讀取機上以340奈米讀取此檢驗板。 酶活性（有或無化合物）係藉反應速率計算且以每分鐘之 光學密度變化（AOD)表示。濃度不同之化合物之糖原合成酶 刺激百分比係以下式計算： 刺激％ = 100 * Rs/Rt， 其中Rs為在化合物存在下之酶反應速率，及Rt為無化合物 存在下之酶反應速率。 SC2.0定義為刺激200%之酶活性所需之化合物濃度。 127676.doc -88- 200817350 當然應了解，以上關於本發明之較佳具體實施例，而且 可進行修改而不背離如以下申請專利範圍所述之本發明之 . 精神及範圍。 127676.doc -89 -

Claims (1)

  1. 200817350 十、申請專利範圍··
    1· 一種式（I)化合物，
    ⑻ R1 其中 Ar係選自由苯基、遠吩基及峨咬基所組成之群組； Ri、R2、與R3獨立地選自以下組成之群組：Ci_C7烷基、 Ci-C7烷氧基、三氟甲基、鹵素、羥基、胺基、烷胺基、 一烧胺基、氰基、與硝基； R4為羥基或經脯胺酸之氮原子連接之脯胺酸； η 為0、1、2、3、4或5; m 為0、1、2、3或4; P 為〇 ;及 s 為0、1或2 ; 或其醫藥上可接受鹽， 其條件為 a) 在Ar為苯基時，此化合物不為3-(聯苯_4_基氧基甲基）_ 苯甲酸或2-(聯苯-3-基氧基甲基）_苯甲酸，及 b) 在Ar為嗟吩基時’此化合物不為5_(聯苯基氧基甲 基）-噻吩-2-羧酸。 2·根據請求項丨之化合物，其係式（Ia)化合物， 127676.doc 200817350
    其中 Ar係選自由苯基、ρ塞吩基及批唆基所組成之群組； ί
    R、R2、與R3獨立地選自以下組成之群組：Cl_c?烷基、 Ci-C7烷氧基、三氟甲基、鹵素、羥基、胺基、烷胺基、 二烷胺基、氰基、與硝基； R4為羥基或經脯胺酸之氮原子連接之脯胺酸； η 為0、1、2、3、4或5; m 為0、1、2、3或4;及 p 為0 ; 或其醫藥上可接受鹽， 其條件為 a) 在Ar為苯基時’此化合物不為3兴聯苯基氧基甲基）_ 本甲酸或2-(聯苯-3-基氧基甲基）_苯甲酸，及 b) 在Ar為噻吩基時，此化合物不為％(聯苯_4_基氧基甲 基）-噻吩-2-羧酸。 3·根據請求項1或2之化合物，其中Ri、r2、與以3為氫原子。 4·根據請求項1或2之化合物，其中11為i，而且Ri選自甲基、 甲氧基、_素、與硝基組成之群組。 5·根據請求項4之化合物，其中鹵素為氣或溴。 6.根據請求項1或2之化合物，其中瓜為！且r2為氯原子。 127676.doc 200817350 7·根據請求項1之化合物，其中ρ為〇且s為〇。 8·根據請求項1或2之化合物，其中R4為羥基。 9·根據請求項之化合物，其中R4為經其氮原子連接化 合物之脯胺酸。 ， 10·根據請求項1或2之化合物，其中化合物選自以下組成之 群組 3-(3-氯-聯苯基氧基甲基）_苯甲酸； 3_(聯苯-3-基氧基甲基）_苯甲酸； 3-(4’-甲基-聯苯_4-基氧基甲基兴苯甲酸； 3-(4^>臭·聯苯_4_基氧基曱基）_苯甲酸； 3-(4’-氣_聯苯基氧基曱基）_苯甲酸； 3-(2’-硝基-聯苯_4_基氧基甲基）_苯甲酸； 3_(4f-甲氧基_聯苯-‘基氧基甲基>苯甲酸； 2-(3-氯_聯苯基氧基甲基）_苯甲酸； 2_(4’_甲基-聯苯_4_基氧基甲基）_苯甲酸； 2-(2·—硝基-聯苯-4-基氧基甲基）_苯甲酸；及 2-(聯笨_4-基氧基甲基）_苯甲酸。 U·根據請求項1或2之化合物， -4-基氧基甲基）_噻吩_2_羧酸。 12 ·根據凊求項1或2之化合物，其
    ’其中化合物選自 以下組成之 6_(2’-硝基-聯苯_4_基氧基甲基）_吡啶_2 6-(聯苯_4·基氧基甲基）』比唆_2邊酸。 -2-缓酸。 種製備根據請求項1之式I化合物 _羧酸；及 之方法， 此方法包含在 127676.doc 200817350 鹼存在下，反應式（II)化合物
    其中R1、R2、m、與η如請求項1項所定義， 與式（III)化合物
    LGVANCH2)⑻-C(0)-R5 (1，，) 其中Ar、R3、p、與s如請求項1項所定義，LG表示脫離基， 如氯、溴或碘，及R5表示保護基，繼而使保護基分離而得 到式（I)化合物 其中R4表示經基，及Ar、R1至R3、m、η、p、與s如請求 項1項所定義，及
    視情況地在EDC與DMAP存在下，反應此化合物與脯胺酸 之酯，繼而使酯基分離，而得到其中R4為經脯胺酸之氮原 子連接之脯胺酸之式I化合物。 14. 一種用於治療或防止因糖原合成酶活化導致之疾病之醫 藥組合物，其包含式（I)化合物 127676.doc 200817350
    其中 Ar係選自由苯基、噻吩基及吡啶基所組成之群組；
    R、R、與R3獨立地選自以下組成之群組·· Cl_c7烷基、 C!-C7烷氧基、三氟甲基、鹵素、羥基、胺基、烷胺基、 二燒胺基、氰基、與硝基； R為基或經脯胺酸之氮原子連接之脯胺酸； η 為0、1、2、3、4或5; m 為0、1、2、3或 4; P 為〇 ;及 s 為〇、1或2 ; 或其醫藥上可接受鹽；及 醫藥上可接受載劑及/或佐藥， 其條件為： a) 在Ar為苯基時’此化合物不為3_(聯苯冰基氧基子基） 苯甲酸或2-(聯苯-3·基氧基甲基)·苯甲酸，及 " b) 在Ar為噻吩基時，此化合物 切不為5-(聯苯-4-基氧基甲 基）-售吩-2-緩酸。 15. 一種用於治療或防止因糖原合成 藥組合物，其包含式（la)化合物 酶活化導致之疾病 之醫 127676.doc 200817350
    其中 Ar係選自由苯基、遠吩基及峨唆基所組成之群組；
    R1、R2、與R3獨立地選自以下組成之群組：Cl_C7烷基、 C1-C7院氧基、三氣甲基、鹵素、經基、胺基、烧胺基、 二烷胺基、氰基、與硝基； R 為經基或經脯胺酸之氮原子連接之脯胺酸； η 為〇、1、2、3、4或5; m 為0、1、2、3或 4; P為〇;或其醫藥上可接受鹽；及 醫藥上可接受載劑及/或佐藥， 其條件為： a) 在Ar為苯基時’此化合物不為弘（聯苯_4_基氧基甲基）_ 苯甲酸或2-(聯苯_3_基氧基甲基)_苯甲酸，及 b) 在Ar為嗟吩基時，此化合物不為％(聯苯_4_基氧基甲 基）-嗟吩-2-緩酸。 16·根據請求項14或15之醫蘿έ日人1 ， 请梁、、且合物，其中R1、R2、與R3為 氮原子。 17·根據請求項14或15之 自甲基、甲氧基、齒 18·根據請求項17之醫藥 19·根據請求項14或15之 醫藥組合物，其中η為1，而且R1選 素、與硝基組成之群組。 組合物’其中_素為氯或溴。 醫藥組合物，其中m為1且R2為氣原 127676.doc 200817350 子。 20·根據請求項14或15之醫藥組合物，其中r4為經基。 21·根據請求項14或15之醫藥組合物，其中R4為經其氮原子 連接化合物之脯胺酸。 22·根據請求項14或15之醫藥組合物，其中化合物選自以 組成之群組 3-(3_氣-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 3-(聯苯-3-基氧基甲基）-苯甲酸； 3-(4’-甲基-聯苯-4-基氧基甲基）_苯甲酸； 溴-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 3-(4’-氣-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 3-(2’-硝基-聯苯-4-基氧基甲基）_苯甲酸； 3_(4’-甲氧基-聯苯-4-基氧基甲基）-苯甲酸； 3-(聯苯-4-基氧基甲基）_苯甲酸； 2-(3-氯-聯苯-4-基氧基甲基）_苯甲酸； 2_(4’-甲基-聯苯-4-基氧基甲基）_苯甲酸； 2_(2’-石肖基-聯苯-4-基氧基甲基）_苯曱酸；及 2-(聯苯-4-基氧基甲基）_苯甲酸。 23_根據請求項14或15之醫藥組合物，其中化合物選自γ 組成之群組 Τ 5_(2·-硝基-聯苯-4-基氧基曱基）_噻吩羧酸；及 5-(聯苯-4-基氧基甲基）_噻吩竣酸。 24.根據請求項14或15之醫藥組合物，其中化合物選自γ 組成之群組 Τ 127676.doc 200817350 6 (2 —硝基-聯笨-4-基氧基甲基）-比啶-2-鲮酸；及 6-(耳外笨-4-基氧基甲基）·吡啶_2_羧酸。 2 5 · —種作兔 馬用於治療或防止因糖原合成酶活化導致 之醫藥劑之式⑴化合物， 疾病 f(P)
    其中 Ar係選自由苯基、噻吩基及吡啶基所組成之群組； R、R、與R3獨立地選自以下組成之群組：CrC?烷基、 C1-C7烷氧基、三氟曱基、鹵素、羥基、胺基、烷胺基、 二烧胺基、氰基、與硝基； R為—基或經脯胺酸之氮原子連接之脯胺酸； η 為〇、1、2、3、4或5; m 為〇、1、2、3或 4; P 為0 ;及 s 為0、1或2 ; 或其醫藥上可接受鹽， 其條件為： a) 在Ar為苯基時，此化合物不為3·(聯苯_4_基氧基甲基）_ 苯甲酸或2_(聯苯_3_基氧基甲基）_苯甲酸，及 b) 在Ar為噻吩基時，此化合物不為5_(聯苯_4_基氧基甲 127676.doc -8 - 200817350 基l·噻吩-2-羧酸。 26· —種式I化合物用於製備作為用於治療或防止因糖原合成 酶活化導致之疾病之醫藥劑之用途， f 其中
    Ar係選自由苯基、4吩基及㈣基所线之群組； R、R、與R獨立地選自以下組成之群組：Cl·。烷基、 Cl_C7烷氧基、三氟甲基、_素 '羥基、胺基、烷胺基、 二烷胺基、氰基、與硝基；
    R4為羥基或經脯胺酸之氮原子連接之脯胺酸； η 為〇、1、2、3、4或5; m 為0、1、2、3或4; P 為0 ;及 s 為0、1或2 ; 或其醫藥上可接受鹽， 其條件為： a) 在Ar為苯基時’此化合物不為3_(聯苯·4·基氧基甲基）_ 苯甲酸或2-(聯苯_3_基氧基甲基笨甲酸，及 b) 在Ar為嘆吩基時’此化合物不為5_(聯苯_4_基氧基甲 基）-噻吩-2-羧酸。 127676.doc -9- 200817350 27·根據請求項26之用途，其用於製備用於治療或防止糖尿 病之醫藥劑。 127676.doc 10- 200817350 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    127676.doc
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2441474B1 (en) * 2003-10-17 2015-08-05 Joslin Diabetes Center, Inc. Methods and compositions for modulating adipocyte function
US7524870B2 (en) * 2004-12-03 2009-04-28 Hoffmann-La Roche Inc. Biaryloxymethylarenecarboxylic acids as glycogen synthase activators
GB0503053D0 (en) * 2005-02-14 2005-03-23 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
WO2006130690A2 (en) 2005-06-01 2006-12-07 Joslin Diabetes Center, Inc. Methods and compositions for inducing brown adipogenesis
CA2725208A1 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Joslin Diabetes Center, Inc. Methods and compositions for inducing brown adipogenesis
US8410284B2 (en) 2008-10-22 2013-04-02 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US20110112147A1 (en) 2009-11-11 2011-05-12 David Robert Bolin Indazolone analogs as glycogen synthase activators
US7947728B1 (en) 2009-11-11 2011-05-24 Hoffmann-La Roche Inc. Indole and indazole analogs as glycogen synthase activators
US20110112158A1 (en) * 2009-11-11 2011-05-12 David Robert Bolin Benzisoxazole analogs as glycogen synthase activators
US20110118314A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Weiya Yun Piperidine analogs as glycogen synthase activators
US8039495B2 (en) 2009-11-16 2011-10-18 Hoffman-La Roche Inc. Biphenyl carboxylic acids and bioisosteres as glycogen synthase activators
US7939569B1 (en) 2009-12-01 2011-05-10 Hoffmann-La Roche Inc. Aniline analogs as glycogen synthase activators
US20110136792A1 (en) 2009-12-04 2011-06-09 David Robert Bolin Novel carboxylic acid analogs as glycogen synthase activators
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
AU2011346670B2 (en) 2010-12-23 2015-05-07 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulators
CA2825102C (en) 2011-02-08 2016-03-08 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulators
EA201690035A1 (ru) 2011-02-25 2016-05-31 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Новые циклические производные азабензимидазола, используемые в качестве антидиабетических агентов
AU2012288493B2 (en) 2011-07-22 2015-08-06 Pfizer Inc. Quinolinyl glucagon receptor modulators
EP2774917A4 (en) 2011-11-04 2015-05-06 Ajinomoto Kk PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF DIABETES
US9382188B2 (en) 2012-02-13 2016-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic ring compound
JP2015525782A (ja) 2012-08-02 2015-09-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 抗糖尿病性三環式化合物
WO2014130608A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
JP2016130214A (ja) 2013-05-01 2016-07-21 味の素株式会社 糖尿病治療用医薬組成物
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2016002853A1 (ja) * 2014-07-01 2016-01-07 味の素株式会社 糖尿病治療用医薬組成物
JP6699011B2 (ja) * 2014-07-04 2020-05-27 国立大学法人 東京大学 脂肪酸サロゲートを含むリゾホスファチジルセリン誘導体
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
US11490813B2 (en) * 2019-06-25 2022-11-08 St. Jude Medical Luxembourg Holdings Ii S.A.R.L. (“Sjm Lux 11”) Method and system for managing energy transfer between a passive implanted medical device and external device
CA3179181A1 (en) * 2021-03-15 2022-09-22 Maze Therapeutics, Inc. Inhibitors of glycogen synthase 1 (gys1) and methods of use thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2842243A1 (de) 1978-09-28 1980-04-10 Hoechst Ag Furan- und thiophen-carbonsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE4142514A1 (de) 1991-12-21 1993-06-24 Basf Ag Verfahren zur bekaempfung von pilzen
WO1993024442A1 (fr) 1992-05-29 1993-12-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament renfermant un derive d'acide benzoique, et nouveau derive d'acide benzoique
US6043247A (en) 1996-04-19 2000-03-28 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
WO1997040017A2 (en) 1996-04-19 1997-10-30 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
JP2000509373A (ja) 1996-04-19 2000-07-25 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ホスホチロシン認識ユニットを有する分子のモジュレーター
JP4121215B2 (ja) * 1999-05-17 2008-07-23 財団法人微生物化学研究会 スルフォスチン類縁体、並びにスルフォスチン及びその類縁体の製造方法
AU2003252149A1 (en) 2002-08-02 2004-02-23 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Thiophene and furan derivatives as prostaglandin agonists and use thereof
EP1581472A2 (en) 2002-12-20 2005-10-05 MIGENIX Corp. Ligands of adenine nucleotide translocase (ant) and compositions and methods related thereto
CN100408570C (zh) 2003-01-29 2008-08-06 阿斯特兰德英国有限公司 Ep4受体拮抗剂

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