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KR20060059910A - 비아릴옥시메틸아렌-카복시산 - Google Patents

비아릴옥시메틸아렌-카복시산 Download PDF

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KR20060059910A
KR20060059910A KR1020057024639A KR20057024639A KR20060059910A KR 20060059910 A KR20060059910 A KR 20060059910A KR 1020057024639 A KR1020057024639 A KR 1020057024639A KR 20057024639 A KR20057024639 A KR 20057024639A KR 20060059910 A KR20060059910 A KR 20060059910A
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yloxymethyl
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compound
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 약제 조성물에 관한 것이다: 여기서 R1, R2, R3, R4, m, n, p, 및 s는 발명의 상세한 설명 및 청구의 범위에 정의된 바와 같다. 본 발명의 화합물은 글리코겐 신타아제 효소 활성과 관련된 질병, 예컨대 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
화학식 I

Description

비아릴옥시메틸아렌-카복시산{BIARYLOXYMETHYLARENE-CARBOXYLIC ACIDS}
본 발명은 신규한 비아릴옥시메틸아렌카복시산 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 제조방법 및 약물로서 비아릴옥시메틸아렌 카복시산과 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 및 보다 상세하게 당뇨병, 특히 유형 2의 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 약물로서의 비아릴옥시메틸아렌카복시산 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
상세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 비아릴옥시메틸아렌카복시산 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112005075409284-PCT00001
상기 식에서,
Ar은 방향족 탄소고리형 또는 헤테로고리형 링이고;
R1, R2, 및 R3은 보다 낮은 알킬, 보다 낮은 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히 드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 히드록시 또는 질소 원자를 통해 결합된 아미노산이고;
n은 0,1,2,3,4, 또는 5이고;
m은 0,1,2,3, 또는 4이고;
p는 0, 1, 또는 2이고; 및
s는 0, 1, 또는 2이며,
a) Ar이 푸라닐이고, p 및 s가 0인 경우, 화합물은 S-1-[5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카보닐]-피롤리딘-2-카복시산 또는 5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산이 아니고,
b) Ar이 페닐인 경우, 화합물은 3-(비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산 또는 2-(비페닐-3-일옥시메틸)-벤조산이 아니고, 및
c) Ar이 티오페닐인 경우, 화합물은 5-(비페닐-4-일옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산이 아니다.
화학식 I의 화합물은 당뇨병, 특히 유형 2의 당뇨병의 치료 및 예방에 유용한 것으로 알려져 있다.
당뇨병 멜리터스(mellitus)는 흔히 있는 심각한 질병으로, 미국의 천만명의 사람들에게 고통을 주며, 이들은 뇌졸증, 심장 질환, 신장 손상, 시력 손상, 및 절단의 위험이 증가된다. 당뇨병은 인슐린의 분비가 감소되고/또는 인슐린에 반응하는 주변 조직의 능력이 감소된다는 특징이 있어서, 혈장 글루코스의 정도를 증가시킨다. 당뇨병의 발병이 증가하고, 이러한 증가는 비만 및 좌식 생활의 증가와 관련되어 있다. 당뇨병은 두가지 형태가 있는데, 인슐린 의존성 및 인슐린 비의존성으로, 대부분의 당뇨병 환자들은 유형 2 또는 인슐린 비의존성 당뇨병 멜리터스(NIDDM)로 알려진 인슐린 비의존성 형태의 질환으로 고통받고 있다. 이러한 심각한 결과로 인해 당뇨병 억제가 긴급하게 요구되고 있다.
NIDDM의 치료는 일반적으로 체중 감소, 건강한 식생활 및 운동 프로그램으로 시작한다. 그러나, 이러한 인자들은 종종 질병을 조절하기에 불가능하고, 인슐린, 메트포민(metformin), 술포닐우레아(sulfonylureas), 아카보스(acarbose),및 티아졸리딘디온(thiazolidinediones)을 포함한 다수의 약제 치료가 이용된다. 각각의 이러한 치료는 단점이 있으며 당뇨를 치료하기 위해 새로운 약제가 요구되고 있다.
메트포민은 절식(fasting) 혈장 글루코스의 정도를 감소시키고 글리코겐 합성을 주로 증가시켜 주변 조직의 인슐린 감도를 높이는 효과적인 제제이다[De Fronzo, R.A.Drugs 1999, 58 Suppl. 1, 29]. 메트포민은 또한 LDL 콜레스테롤 및 트리글리세리드의 정도를 감소시킨다[Inzucchi, S.E.JAMA 2002, 287, 360]. 그러나, 수년에 걸치면서 이것은 효과를 잃게된다[Turner, R.C. et al., JAMA 1999, 281, 2005].
티아졸리딘디온은 핵 수용체 퍼옥시좀-증식자 활성된 수용체-감마(nuclear receptor peroxisome-proliferator activated receptor-gamma)의 활성체이다. 이들은 혈액 글루코스의 정도를 감소시키는데 효과적이고 이들의 효능은 주로 골격 근육에서의 인슐린 저항을 감소시키는데 있다[Tadayyon, M. and Smith, S.A.Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 307]. 티아졸리딘디온을 사용하는 것과 관련한 하나의 단점은 체중 증가에 있다.
술포닐우레아는 췌장 베타 세포상의 술포닐우레아 수용체에 결합하고, 인슐린 분비를 자극하여, 결과적으로 혈액 글루코스 정도를 감소시킨다. 또한 술포닐우레아의 사용과 관련하여 체중 증가의 문제가 있고[Inzucchi, S.E.JAMA 2002, 287, 360], 메트포민과 유사하게, 이들은 시간이 지남에 따라 효능이 감소된다[Turner, R.C.et al., JAMA 1999, 281, 2005]. 술포닐우레아로 치료받은 환자에게서 종종 볼 수 있는 추가적인 문제는 저혈당증이다[Salas, M. and Caro, J.J.Adv. Drug React. Tox, Rev. 2002, 21, 205-217].
아카보스는 이당류 및 복합적인 탄수화물을 장에서 파괴하는 효소 알파-글루코시다제의 억제제이다. 이것은 메트포민 또는 술포닐우레아보다 낮은 효능을 갖고, 장을 불안정하게 하고 설사를 일으켜 종종 사용이 중단되기도 한다.
이러한 치료 방법 중 심각한 부작용을 일으키지 않으면서 장기간 효능이 있는 것은 없기 때문에 유형 2 당뇨병을 위한 새로운 약제가 요구되고 있다.
골격 근육 및 간에서는, 글루코스를 이용하는 두가지의 주된 경로가 있는데, 글루코스가 피루베이트로 산화되는 당분해 또는 산화 신진대사 및 글루코스가 중합체 형태 글리코겐으로 축적되는 글리코겐 합성 또는 글루코스 축적이다. 글리코겐 합성의 중요 단계는 글루코스 유도체 UDP-글루코스를 성장하는 글리코겐 사슬에 첨가하는 것이고, 이 단계는 효소 글리코겐 신타아제가 촉매로 사용된다[Cid, E. et al., J. Biol Chem. 2000, 275, 33614]. 간[Bai, G. et al., J. Biol. Chem. 1990, 265, 7843] 및 근육을 포함한 다른 주변 조직[Browner, M. F. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 1989, 86, 1443]에서는 두가지의 등형태 글리코겐 신타아제가 발견되었다. 유형 2 당뇨병에서는 글리코겐 신타아제와 연관되는 임상적 및 유전적 증거가 있다. 당뇨병 환자의 근육 세포에서 기본적인 것과 인슐린으로 자극된 글리코겐 신타아제 활성 두가지 모두는 야윈 당뇨병이 없는 환자의 세포에서보다 충분히 낮았다[Henry, R. R. et al., J. Clin. Invest. 1996, 98, 1231-1236; Nikoulina, S. E. et al., J. Clin. Enocrinol. Metab. 2001, 86, 4307-4314]. 또한, 글리코겐의 정도는 대조군 환자에서 보다 당뇨병 환자에게서 더 낮다는 것을 여러 연구가 보여주었고[Eriksson, J. et al., N. Engl. J. Med. 1989, 331, 337; Schulman, R. G. et al., N. Engl. J. Med. 1990, 332, 223; Thorburn, A. W. et al., J. Clin. Invest. 1991, 87, 489], 또한 유전 연구는 유형 2 당뇨병의 여러 집단과 관련이 있고 글리코겐 신타아제의 근육 등형태를 암호화하는 GYS1 유전자의 돌연변이와 관련있음을 보여주었다[Orhu-Melander, M. et al., Diabetes 1999, 48, 918].
글리코겐 신타아제는 9개 이상의 부위에서의 인산화(phosphorylation)와 연관되어 있어 조절이 복잡하다[Lawrence, J. C., Jr. and Roach, P. J. Diabetes 1997, 46, 541]. 효소의 탈인산화 형태가 활성형이다. 글리코겐 신타아제는 글리 코겐 신타아제 키나아제 3β(GSK3β)가 최상인 다수의 효소에 의해 인산화되고[Tadayyon, M. and Smith, S.A. Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 307], 글리코겐 신타아제는 단백질 포스파타아제(phosphatase) 유형 Ⅰ(PPI) 및 단백질 포스파타제 유형 2A(PP2A)에 의해 탈인산화된다. 또한 글리코겐 신타아제는 내인성 리간드, 효소의 구조를 변화시켜 단백질 포스파타제에 의해 탈인산화가 쉽게 일어나서 효소가 활성 형태로 되면서 글리코겐 신타아제의 활성을 알로스테릭성으로 자극하는 글루코스-6-포스페이트에 의해 조절된다[Gomis, R. R. et al., J. Biol. Chem. 2002, 277, 23246].
혈액 글루코스 정도를 감소시키는 인슐린의 영향에 대한 여러 가지의 메카니즘이 제안되어 있고, 각각은 글루코스의 글리코겐으로의 축적이 증가하고 있다. 첫째, 글루코스 흡수는 글루코스 운반자 GLUT4의 보충을 통해 혈장 멤브레인에서 증가된다[Holman, G. D. and Kasuga, M. Diabetologia 1997, 11, 544]. 둘째, 글루코스-6-포스페이트의 농도, 글리코겐 신타아제의 알로스테릭 활성자가 증가하고 있다[Villar-Palasi, C. and Guinovart, J.J. FASEB J. 1997, 11, 544]. 셋째, 인슐린 수용체의 티로신 키나아제 활성으로 시작한 키나아제 캐스케이드로 인해 GSK3β가 인산화 및 비활성화되어, 글리코겐 신타아제의 불활성화를 방지한다[Cohen, P. Biochem. Soc. Trans 1993, 21, 555; Yeaman, S. J. Biochem. Soc. Trans. 2001, 29, 537].
글리코겐 신타아제의 활성이 상당히 감소하는 것이 당뇨병 환자에게서 발견됨에 따라, 글루코스 이용시 이것의 중요한 역할 때문에, 효소 글리코겐 신타아제 의 활성은 유형 2 당뇨병의 치료에 대한 희망을 갖게 한다. 이 효소의 유일하게 공지된 알로스테릭 활성자는 글루코스-6-포스페이트[Leloir, L.F. et al., Arch. Biochem. Biophys. 1959, 81, 508] 및 글루코사민-6-포스페이트[Virkamaki, A. and Yki-Jarvinen, H. Diabetes 1999, 48, 1101]이다.
짧게 진술하면, 본원에서 설명되는 비아릴옥시메틸아렌카복시산은 글리코겐 신타아제 활성자로 발견되었다. 결과적으로 본 발명의 화합물은 유형 2 당뇨병, 손상된 글루코스 내성, 뿐만 아니라 글리코겐 신타아제 효소의 활성이 치료적인 이점을 제공하는 다른 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
몇몇 비아릴옥시메틸아렌카복시산은 당업계에 공지되어 있다. 그러나, 이렇게 공지된 화합물이 글리코겐 신타아제 효소의 활성에 의해 중재되는 질병 치료 또는 글리코겐 신타아제 효소의 활성에 의해 중재되는 질환의 치료를 위한 임의의 약제학적 조성물과 모두 연관이 있지는 않다. 문헌[Andersen, H. S. et al., WO9740017]은 SH2 억제제의 합성시 중간체로서의 3-(비스페닐-4-일옥시메틸)-벤조산의 구조와 합성 경로를 개시하고 있다. 문헌[Winkelmann, E. et al., DE 2842243]은 히포리페믹(hypolipemic)제로서의 5-(비페닐-4-일옥시메틸)-티오펜-2-카복시산을 개시하고 있다. 문헌[Mueller, T. et al., De 4142514]은 살균제로서의 2-(비페닐-3-일옥시메틸)-벤조산을 개시하고 있다.
하기 화합물은 회사[ChemBridge Corporation, San Diego, CA 또는 ChemDiv, Inc. San Diego, CA]로부터 구입할 수 있다. 이들은 실용성이 기록되어 있지 않다.
Figure 112005075409284-PCT00002
본 발명의 일면에 따르면, 화학식 I의 화합물이 제공되며,
화학식 I
Figure 112005075409284-PCT00003
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, n, m, p, 및 s는 하기 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 면에 따르면 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약제학적인 조성물을 제공한다.
1 본 발명의 추가적인 면에 따르면, 글리코겐 신타아제 효소의 활성과 관련된 질병을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식 I의 화합물을 치료적으로 유효한 양으로 이들이 요구되는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 특징들과 일면, 및 이점은 하기 설명과 청구의 범위를 참고로 보다 더욱 잘 이해될 것이다.
다른 설명이 없으면, 하기 정의는 본 발명을 설명하기 위해 사용된 다양한 용어의 의미 및 범주를 설명하고 정의하는 것으로 본다.
본 명세서에서, 용어 "보다 낮은"은 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자로 이루어진 기를 의미하는 것으로 사용된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 및 요오드, 바람직하게는 불소 및 염소를 나타낸다.
홀로 있거나 다른 기에 붙어 있는 용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 측쇄 일가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
알킬기는 할로겐, 히드록시, 보다 낮은 알콕시, 보다 낮은-알콕시-카보닐, NH2, N(H, 보다 낮은-알킬) 및/또는 N(보다-낮은 알킬)2로 선택적으로 치환될 수 있다. 치환되지 않은 알킬기가 바람직하다.
홀로 있거나 다른 기에 붙어 있는 용어 "보다 낮은-알킬"은 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 측쇄 일가 알킬 라디칼을 나타낸다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등의 라디칼로 추가 예시될 수 있다. 보다 낮은 알킬기는 용어 "알킬" 관련하여 앞서 설명된 치환 패턴을 선택적으로 가질 수 있다. 치환되지 않은 보다 낮은-알킬기가 바람직하다.
용어 "알콕시"는 R'-O-를 나타내며, R'은 알킬이다. 용어 "보다 낮은-알콕시"는 R'-O-를 나타내고, R'은 보다 낮은-알킬이다. 보다 낮은-알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 및 헥실옥시가 있다. 알콕시 및 보다 낮은 알콕시기는 용어 "알킬" 관련하여 앞서 설명된 치환 패턴을 선택적으로 가질 수 있다. 치환되지 않은 알콕시 및 보다 낮은- 알콕시기가 바람직하다.
용어 "아미노산"은 천연의 아미노산, 이들의 거울상이성질체, 및 인위적인 아미노산을 나타낸다. 천연의 아미노산은 알라닌(Ala), 아르기닌(Arg), 아스파라긴(Asn), 아스파르트산(Asp), 시스테인(Cys), 글루타민(Gln), 글루탐산(Glu), 글리신(Gly), 히스티딘(His), 이소류신(Ile), 류신(Leu), 리신(Lys), 메티오닌(Met), 페닐알라닌(Phe), 프롤린(Pro), 세린(Ser), 트레오닌(Thr), 트립토판(Trp), 티로신(Tyr), 및 발린(Val)을 포함한다. 인위적인 아미노산은 아제티딘카복시산, 2-아미노아디프산, 3-아미노아디프산, 베타-알라닌, 2-아미노부티르산, 4-아미노부티르산, 6-아미노카프로산, 2-아미노헵타노산, 2-아미노이소부티르산, 3-아미노이소부티르산, 2-아미노피멜산, 2,4-디아미노이소부티르산, 2,2'-디아미노피멜산, 2,3-디아미노프로피온산, N-에틸글리신, N-에틸아스파라긴, 히드록시리신, 알로-히드록시리신, 3-히드록시프롤린, 4-히드록시프롤린, 알로-이소류신, N-메틸글리신, N-메틸이소류신, N-메틸발린, 노르발린, 노르류신, 오르니틴, 및 피페콜산을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
용어 "아릴"은 방향족 탄소 고리형 또는 헤테로고리형 링 또는 링 시스템을 나타내며, 바람직하게 5 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 아릴기의 예는 페닐, 푸라닐, 티오페닐, 피리디닐, 티아졸릴, 및 옥사졸릴을 포함하고, 이들은 보다 낮은-알킬, 보다 낮은-알콕시, 할로겐, CN, CF3, 히드록시 NO2, NH2, N(H, 보다 낮은-알킬) 및/또는 N(보다 낮은-알킬)2에 의해 하나 또는 여러 개가 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직한 치환체는 보다 낮은-알킬, 보다-낮은 알콕시, 할로겐, 및/또는 NO2이다.
용어 "헤테로고리"는 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 5- 또는 6-원소로 이루어진 링을 나타내며, 테트라히드로피리딘, 디히드로푸란, 디히드로피란, 푸릴, 피롤릴, 피리딜, 1,2-, 1,3-, 1,4-디아지닐, 티에닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 또는 이미다졸릴을 포함한다. 헤테로고리기는 아릴기로 선택적으로 치환가능하거나 용어 "아릴"에서 앞서 설명된 치환 패턴을 가질 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 무기산과 함께 화학식 I의 화합물의 염을 포함하는 것으로, 염산, 브롬산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등이 있고, 살아있는 유기체에 비독성이다. 산과 함께 바람직한 염은 포름산염, 말레산염, 시트르산염, 염산염, 및 메탄술폰산염이 있다.
이 용어는 또한 유기 및 무기 양이온을 갖는 카복시산염을 포함하며, 알칼리 및 알칼리 토금속 양이온(예컨대, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 바륨, 및 칼슘); 암모늄; 또는 유기 양이온, 예컨대, 디벤질암모늄, 벤질암모늄, 2-히드록시에틸암모늄, 비스(2-히드록시-에틸) 암모늄, 페닐에틸벤질암모늄 등이 있다. 상기 용어에 포함되는 다른 양이온은 프로카인, 퀴닌, 및 N-메틸글루코사민의 양성자 형태, 및 글리신, 오르니틴, 히스티딘, 페닐글리신, 리신, 및 아르기닌과 같은 염기성 아미노산의 양성자 형태를 포함한다.
용어 "이탈기"는 반응 동안 제거되거나 대체되는 기를 나타낸다. 이탈기의 예는 할로겐, 메실레이트 및 토실레이트가 있다.
상세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112005075409284-PCT00004
상기 식에서,
Ar은 방향족 탄소고리형 또는 헤테로고리형 링이고;
R1, R2, 및 R3은 보다 낮은 알킬, 보다 낮은 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 히드록시 또는 질소 원자를 통해 결합된 아미노산이고;
n은 0,1,2,3,4, 또는 5이고;
m은 0,1,2,3, 또는 4이고;
p는 0, 1, 또는 2이고; 및
s는 0, 1, 또는 2이며,
a) Ar이 푸라닐이고, p 및 s가 0인 경우, 화합물은 S-1-[5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카보닐]-피롤리딘-2-카복시산 또는 5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산이 아니고,
b) Ar이 페닐인 경우, 화합물은 3-(비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산 또는 2-(비페닐-3-일옥시메틸)-벤조산이 아니고, 및
c) Ar이 티오페닐인 경우, 화합물은 5-(비페닐-4-일옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산이 아니다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112005075409284-PCT00005
상기 식에서,
Ar은 방향족 탄소고리형 또는 헤테로고리형 링이고;
R1, R2, 및 R3은 보다 낮은 알킬, 보다 낮은 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 히드록시 또는 질소 원자를 통해 결합된 아미노산이고;
n은 0,1,2,3,4, 또는 5이고;
m은 0,1,2,3, 또는 4이고; 및
p는 0, 1, 또는 2이며,
a) Ar이 푸라닐이고, p가 0인 경우, 화합물은 S-1-[5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카보닐]-피롤리딘-2-카복시산 또는 5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산이 아니고,
b) Ar이 페닐인 경우, 화합물은 3-(비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산 또는 2-(비페닐-3-일옥시메틸)-벤조산이 아니고, 및
c) Ar이 티오페닐인 경우, 화합물은 5-(비페닐-4-일옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산 이 아니다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I 및 Ia의 화합물에 관한 것으로, 여기에서 R1, R2, 및 R3은 수소 원자이다.
다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 및 Ia의 화합물에 관한 것으로, 여기에서 R4는 히드록실기이다.
또한, 상기 정의된 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 여기에서 R4는 질소 원자를 통해 결합된 프롤린인 경우, 본 발명의 다른 바람직한 실시태양을 나타낸다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물, 여기에서 Ar이 아릴, 바람직하게는 페닐인 경우, 본 발명의 다른 바람직한 실시태양을 나타낸다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양은 앞서 정의된 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Ar은 푸라닐이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양은 앞서 정의된 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Ar은 티오페닐이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양은 앞서 정의된 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것으로, 여기서 Ar은 티아졸릴이다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물은 본 발명의 바람직한 실시태양을 나타내고 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 개별적으로 본 발명의 바람직한 실시태양을 나타낸다.
일반적인 화학식 I 또는 Ia의 바람직한 화합물은 다음의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다:
3-(3-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
3-(비페닐-3-일옥시메틸)-벤조산;
3-(4'-메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
3-(4'-브로모-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
3-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
3-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
3-(4'-메톡시-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
5-(3-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산;
5-(비페닐-3-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산;
5-(4'-메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산;
5-(4'-브로모-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산;
5-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산;
5-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산;
5-(4'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산;
2-(3-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
2-(4'-메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
2-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
2-(비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
5-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-티오펜-2-카복시산;
6-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-피리딘-2-카복시산;
6-(비페닐-4-일옥시메틸)-피리딘-2-카복시산;
2-(3-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
2-(비페닐-3-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
2-(4'-메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
2-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
2-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
2-(4'-메톡시-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
2-(비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
4-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-2-카복시산;
4-(비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-2-카복시산;
1-[5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카보닐]-D-피롤리딘-2-카복시산;
(rac)-1-[5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카보닐]-피페리딘-2-카복시산; 및
1-{[5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카보닐]-아미노}-시클로펜탄카복시산.
본 발명에서 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 하기 주어진 방법, 실시예에 주어진 방법, 또는 유사한 방법으로 제조가능하다. 각각의 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 시작 물질은 상업적으로 구입가능하거나 하기 주어진 방법 또는 실시예 또는 당업계에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I(또는 화학식 Ia)의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 함께 염기의 존재하에 반응시키고, 화학식 I의 화합물을 얻도록 보호기를 결과적으로 잘라내고, 이 화합물을 EDC 및 DMAP의 존재하에 아미노산의 에스터와 선택적으로 반응시키고, 결과적으로 에스터기를 잘라내어 하기 화학식 I의 화합물을 얻는 것으로, 여기에서 R4는 질소 원자를 통해 결합된 아미노산이다:
Figure 112005075409284-PCT00006
상기 식에서,
R1, R2, m, 및 n은 앞서 정의된 바와 같다.
Figure 112005075409284-PCT00007
상기 식에서,
Ar, R3, p, 및 s는 앞서 본원에서 정의된 바와 같고,
LG는 염소, 브롬, 또는 요오드와 같은 이탈기이고,
R5는 보호기를 나타낸다.
화학식 I
Figure 112005075409284-PCT00008
상기 식에서, R4는 히드록시기를 나타내고, Ar, R1 내지 R3, m, n, p 및 s는 본원에서 앞서 정의된 바와 같다.
다른 실시태양에서는, 본 발명은 앞서 설명된 방법에 관한 것으로, 하기 화합물인 경우는 제조될 수 없다:
S-1-[5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카보닐]-피롤리딘-2-카복시산,
5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산,
3-(비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산,
2-(비페닐-3-일옥시메틸)-벤조산, 및
5-(비페닐-4-일옥시메틸)-티오펜-2-카복시산.
앞서 설명된 바와 같이 본 발명의 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물은 글리코겐 신타아제 효소의 활성에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로 사용될 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 화합물은 유형 2 당뇨병의 치료를 위해 사용될 수 있다.
따라서 본 발명은 앞서 정의된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제 조성물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112005075409284-PCT00009
상기 식에서, Ar은 방향족 탄소고리형 또는 헤테로고리형 링이고;
R1, R2, 및 R3은 보다 낮은 알킬, 보다 낮은 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 히드록시 또는 질소 원자를 통해 결합된 아미노산이고;
n은 0,1,2,3,4, 또는 5이고;
m은 0,1,2,3, 또는 4이고;
p는 0, 1, 또는 2이고; 및
s는 0, 1, 또는 2이다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제에 관한 것이다:
화학식 Ia
Figure 112005075409284-PCT00010
상기 식에서,
Ar은 방향족 탄소고리형 또는 헤테로고리형 링이고;
R1, R2, 및 R3은 보다 낮은 알킬, 보다 낮은 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 히드록시 또는 질소 원자를 통해 결합된 아미노산이고;
n은 0,1,2,3,4, 또는 5이고;
m은 0,1,2,3, 또는 4이고; 및
p는 0, 1, 또는 2이다.
다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112005075409284-PCT00011
Ar은 방향족 탄소고리형 또는 헤테로고리형 링이고;
R1, R2, 및 R3은 보다 낮은 알킬, 보다 낮은 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 히드록시 또는 질소 원자를 통해 결합된 아미노산이고;
n은 0,1,2,3,4, 또는 5이고;
m은 0,1,2,3, 또는 4이고; 및
p는 0, 1, 또는 2이며;
a) Ar이 푸라닐이고, p가 0인 경우, 화합물은 S-1-[5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카보닐]-피롤리딘-2-카복시산 또는 5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산이 아니고,
b) Ar이 페닐인 경우, 화합물은 3-(비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산 또는 2-(비페닐-3-일옥시메틸)-벤조산이 아니고, 및
c) Ar이 티오페닐인 경우, 화합물은 5-(비페닐-4-일옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산이 아니다.
추가의 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함한 약제 조성물에 관한 것으로, 이때 Ar은 방향족 탄소고리형 또는 헤테로고리형 링이고; R1, R2, 및 R3은 수소 원자이고; R4는 히드록시 또는 질소 원자를 통해 결합된 아미노산이고; n은 0,1,2,3,4, 또는 5이고; m은 0,1,2,3, 또는 4이고; 및 p는 0, 1, 또는 2이다.
다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 앞서 정의된 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것으로, 이때 n은 1이고, R1은 메틸기, 메톡시기, 할로겐, 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특히 바람직한 것은 n이 1이고 R1은 염소 또는 브롬인, 앞서 설명된 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제 조성물이다.
다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 n이 1이고 R2는 염소 원자인, 앞서 정의된 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
추가로 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 p가 0인 앞서 정의된 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 Ar이 페닐, 푸라닐, 티오페닐, 피리디닐, 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 앞서 정의된 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 R4가 히드록실기인 앞서 정의된 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 R4가 프롤린으로 질소 원자를 통해 화합물에 결합되어 있는, 앞서 정의된 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제 조성 물에 관한 것이다.
특히 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 앞서 정의된 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것으로, 하기 그룹으로부터 화합물이 선택된다:
3-(3-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
3-(비페닐-3-일옥시메틸)-벤조산;
3-(4'-메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
3-(4'-브로모-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
3-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
3-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
3-(4'-메톡시-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
3-(비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
2-(3-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
2-(4'-메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
2-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
2-(비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
5-(3-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산;
5-(비페닐-3-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산;
5-(4'-메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산;
5-(4'-브로모-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산;
5-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산;
5-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산;
5-(4'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산;
5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산;
5-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-티오펜-2-카복시산;
5-(비페닐-4-일옥시메틸)-티오펜-2-카복시산;
6-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-피리딘-2-카복시산;
6-(비페닐-4-일옥시메틸)-피리딘-2-카복시산;
2-(3-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
2-(비페닐-3-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
2-(4'-메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
2-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
2-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
2-(4'-메톡시-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
2-(비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
4-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-2-카복시산;
4-(비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-2-카복시산;
1-[5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카보닐]-L-피롤리딘-2-카복시산;
1-[5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카보닐]-D-피롤리딘-2-카복시산;
(rac)-1-[5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카보닐]-피페리딘-2-카복시산; 및
1-{[5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카보닐]-아미노}-시클로펜탄카복시산.
또한, 한 실시태양에서, 본 발명은 글리코겐 신타아제 효소의 활성에 의해 조절되는 질병을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것으로, 치료나 예방이 필요한 환자에게 치료적으로 유효한 양의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다:
화학식 I
Figure 112005075409284-PCT00012
상기 식에서,
Ar은 방향족 탄소고리형 또는 헤테로고리형 링이고;
R1, R2, 및 R3은 보다 낮은 알킬, 보다 낮은 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 히드록시 또는 질소 원자를 통해 결합된 아미노산이고;
n은 0,1,2,3,4, 또는 5이고;
m은 0,1,2,3, 또는 4이고; 및
p는 0, 1, 또는 2이다.
바람직한 실시태양에서, 상기 질병은 당뇨병이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 글리코겐 신타아제 효소의 활성에 의해 조절되는 질병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로, 치료나 예방이 필요한 환자에게 치료적으로 유효한 양의 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다:
화학식 Ia
Figure 112005075409284-PCT00013
상기 식에서,
Ar은 방향족 탄소고리형 또는 헤테로고리형 링이고;
R1, R2, 및 R3은 보다 낮은 알킬, 보다 낮은 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 히드록시 또는 질소 원자를 통해 결합된 아미노산이고;
n은 0,1,2,3,4, 또는 5이고;
m은 0,1,2,3, 또는 4이고; 및
p는 0, 1, 또는 2이다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명은 당뇨병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로, 치료나 예방이 필요한 환자에게 치료적으로 유효한 양의 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다:
화학식 Ia
Figure 112005075409284-PCT00014
상기 식에서,
Ar은 방향족 탄소고리형 또는 헤테로고리형 링이고;
R1, R2, 및 R3은 보다 낮은 알킬, 보다 낮은 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 히드록시 또는 질소 원자를 통해 결합된 아미노산이고;
n은 0,1,2,3,4, 또는 5이고;
m은 0,1,2,3, 또는 4이고; 및
p는 0, 1, 또는 2이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 약물로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112005075409284-PCT00015
상기 식에서,
Ar은 방향족 탄소고리형 또는 헤테로고리형 링이고;
R1, R2, 및 R3은 보다 낮은 알킬, 보다 낮은 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 히드록시 또는 질소 원자를 통해 결합된 아미노산이고;
n은 0,1,2,3,4, 또는 5이고;
m은 0,1,2,3, 또는 4이고; 및
p는 0, 1, 또는 2이다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명은 약물로서 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 Ia
Figure 112005075409284-PCT00016
상기 식에서,
Ar은 방향족 탄소고리형 또는 헤테로고리형 링이고;
R1, R2, 및 R3은 보다 낮은 알킬, 보다 낮은 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 히드록시 또는 질소 원자를 통해 결합된 아미노산이고;
n은 0,1,2,3,4, 또는 5이고;
m은 0,1,2,3, 또는 4이고; 및
p는 0, 1, 또는 2이다.
추가의 실시태양에서, 본 발명은 글리코겐 신타아제 효소의 활성에 의해 조절되는 질병 치료 또는 예방용 약물 제조를 위한 약물로서의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112005075409284-PCT00017
상기 식에서,
Ar은 방향족 탄소고리형 또는 헤테로고리형 링이고;
R1, R2, 및 R3은 보다 낮은 알킬, 보다 낮은 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 히드록시 또는 질소 원자를 통해 결합된 아미노산이고;
n은 0,1,2,3,4, 또는 5이고;
m은 0,1,2,3, 또는 4이고; 및
p는 0, 1, 또는 2이다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명은 글리코겐 신타아제 효소 사용의 활성에 의해 조절되는 질병 치료 또는 예방용 약물 제조를 위한 약물로서의 화학식 Ia의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다:
화학식 Ia
Figure 112005075409284-PCT00018
상기 식에서,
Ar은 방향족 탄소고리형 또는 헤테로고리형 링이고;
R1, R2, 및 R3은 보다 낮은 알킬, 보다 낮은 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 히드록시 또는 질소 원자를 통해 결합된 아미노산이고;
n은 0,1,2,3,4, 또는 5이고;
m은 0,1,2,3, 또는 4이고; 및
p는 0, 1, 또는 2이다.
보다 바람직하게, 본 발명은 글리코겐 신타아제 효소 사용의 활성에 의해 조절되는 질병 치료 또는 예방용 약물 제조를 위한 약물로서의 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 용도에 관한 것이다:
3-(3-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
3-(비페닐-3-일옥시메틸)-벤조산;
3-(4'-메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
3-(4'-브로모-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
3-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
3-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
3-(4'-메톡시-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
3-(비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
2-(3-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
2-(4'-메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
2-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
2-(비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
5-(3-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산;
5-(비페닐-3-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산;
5-(4'-메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산;
5-(4'-브로모-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산;
5-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산;
5-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산;
5-(4'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산;
5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산;
5-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-티오펜-2-카복시산;
5-(비페닐-4-일옥시메틸)-티오펜-2-카복시산;
6-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-피리딘-2-카복시산;
6-(비페닐-4-일옥시메틸)-피리딘-2-카복시산;
2-(3-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
2-(비페닐-3-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
2-(4'-메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
2-(4'-브로모-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
2-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
2-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
2-(4'-메톡시-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
2-(비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
4-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-2-카복시산;
4-(비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-2-카복시산;
1-[5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카보닐]-L-피롤리딘-2-카복시산;
1-[5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카보닐]-D-피롤리딘-2-카복시산;
(rac)-1-[5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카보닐]-피페리딘-2-카복시산; 및
1-{[5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카보닐]-아미노}-시클로펜탄카복시산.
바람직한 실시태양에서, 본 발명은 당뇨병 치료 또는 예방용 약물 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 및/또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 약물로서, 예를 들면 장(enteral), 비경구, 또는 국소 투여를 위한 약제 제조물의 형태로 사용될 수 있다. 이들은 예컨대 경구, 예를들면 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연성 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀션 또는 현탁액의 형태로, 직장으로, 예를 들면 좌약의 형태로, 비경구로, 예를 들면, 주사용액 또는 주입용액의 형태로, 또는 국소로, 예를 들면 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다. 구강 투여가 바람직하다.
약제 제조물은 적절한, 비독성, 불활성, 치료적으로 양립가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및, 바람직하게는 일반적인 약물 보조제와 함께 설명된 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 및/또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 선택적으로 다른 치료적으로 중요한 물질과 함께 생약 투여하여 당업자에게 친숙한 방식으로 생성될 수 있다.
적절한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐 아니라 유기 담체 물질도 된다. 따라서, 예를들면 락토스, 옥수수 녹말 또는 이것의 유도체, 탤크, 스테아르산 또는 이것의 염이 정제, 코팅된 정제, 당의정, 및 경질 젤라틴 캡슐의 담체 물질로 사용가능하다. 연성 젤라틴캡슐의 적절한 담체 물질은 예컨대 식물 오일, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올(연성 젤라틴 캡슐의 경우에는 활성 성분의 성질에 따라 담체가 요구되지 않을 수도 있다)이 있다. 용액 및 시럽의 생성을 위한 적절한 담체 물질은 예컨대 물, 폴리올, 수크로스, 전환 당질(invert sugar) 등이 있다. 주사 용액의 적절한 담체 물질은 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물 오일이 있다. 좌약의 적절한 담체 물질은 예컨대 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방 및 반액체 또는 액체 폴리올이 있다. 국소 조제물의 적절한 담체 물질은 글리세리드, 반-합성 및 합성 글리세리드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체가 있다.
일반적인 안정제, 보존제, 습윤 및 유화제, 경도-향상제(consistency-improving agents), 맛-향상제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충물질, 용해제, 차폐제, 및 항산화제가 약물 보조제로 고려된다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 투여량은 질병의 조절 정도, 환자의 나이 및 개별적인 상태, 및 투여 형태에 따라 넓은 범위 내에서 변화가능하고, 각각의 특별한 경우에는 개별적인 필요에 따라 정해질 것이다. 어른 환자인 경우, 하루 투여량은 약 1 내지 1000㎎, 특히 약 1 내지 100㎎으로 고려된다. 질병의 심각성 및 정확한 약물동역학 프로파일에 따라 화합물은 한번 또는 여러 번의 하루 투여량 단위, 예컨대 1 내지 4투여량 단위로 투여될 수 있다.
약제 제조물은 편의적으로 약 1 내지 500㎎, 바람직하게는 1 내지 100㎎의 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물을 함유한다.
하기 실시예는 보다 상세하게 본 발명을 설명해준다. 그러나, 이들이 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 한정하지는 않는다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상의 방식으로 제조될 수 있다. 이 화합물을 합성하는 적합한 방법이 실시예에 제시되어 있다. 일반적으로 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물은 하기 설명된 합성 경로중 하나에 따라 제조가능하다: 친핵성 치환 또는 스즈키 커플링. 반응 시작 물질의 공급원은 후속하여 설명된다.
친핵성 치환반응
반응식 1에 제시된 것과 같이, 본 발명의 화합물은 화학식 4의 히드록시비아릴에 의해 화학식 5의 화합물로부터 이탈기 LG가 친핵성 치환반응하여 화학식 6의 화합물을 형성하면서 제조될 수 있고, 화학식 6의 R5는 카복시산을 보호하기 위해 일반적으로 사용되는 보호기이다. 다음 상기 보호기가 떨어지면서 화학식 I의 본 발명의 화합물을 제공하며, 이때 R4는 히드록시이다.
많은 보호기 R5는 유기 합성 업계의 당업자에게 공지되어 있다. 예를들면, 여러 가지의 적절한 보호기는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]에 열거되어 있다[Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., 2nd Edition, John Wiley & Sons, N.Y. 1991]. 바람직한 보호기는 본 발명의 화합물 제조를 위해 사용되는 반 응 조건에 적합한 것이다. 이러한 보호기의 예로는 보다 낮은 알킬 직쇄 또는 측쇄 에스터(예를들면 메틸(R5=CH3) 에스터, 에틸((R5=CH2CH3) 에스터 또는 3차-부틸(R5=C(CH3)3) 에스터), 또는 벤질 에스터(R5=CH2C6H5)가 있다.
Figure 112005075409284-PCT00019
화합물(5)의 이탈기 LG의 친핵성 치환반응은 임의의 통상적인 수단에 의해 수행될 수 있다. 예컨대 LG가 이탈기 염소, 브롬, 또는 요오드를 나타내는 경우, 반응은 약 실온 내지 약 100℃의 온도에서 알칼리 금속 수소화물(예컨대 수소화 나트륨) 또는 알칼리 금속 탄산염(예컨대 탄산 칼륨)과 같은 염기의 존재하에 불활성 용매(예컨대 N,N-디메틸포름아미드)에서 화합물(5)을 화합물(4)로 처리하여 편리하게 수행될 수 있다.
유기 합성분야에 널리 공지된 반응 조건을 사용하여 R5이 카복시산을 보호하기 위해 일반적으로 사용되는 보호기인 화학식 6을 카복시산 보호기의 탈양성자화에 의해 화합물 (1)로의 전환할 수 있고, 많은 내용이 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]에 개설되어 있다[Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., 2nd Edition, John Wiley & Sons, N.Y. 1991]. 예컨대 R5가 메틸 또는 에틸인 경우, 반응은 적절한 용매, 예를들면 테트라히드로푸란, 메탄올, 및 물의 혼합물에서 화합물을 1당량의 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 또는 수산화 리튬, 바람직하게는 수산화 리튬으로 처리하여 편리하게 수행될 수 있다. 반응은 약 0℃ 내지 약 실온의 온도, 바람직하게는 약 실온에서 실행될 수 있다. 다른 실시예로서, R5가 산성 조건에서 떨어질 수 있는 기, 예컨대 3차-부틸기인 경우, 에스터는 강한 무기산, 예컨대 히드로할산(hydrohalic acid), 예를들면 염화 수소 또는 브롬화 수소; 또는 강한 유기산, 예컨대 트리플루오로아세트산 등의 할로겐화된 알칸 카복시산으로 처리될 수 있다. 반응은 불활성 유기 용매(디클로로메탄)의 존재에서 약 0℃ 내지 약 실온, 바람직하게는 약 실온에서 편리하게 수행될 수 있다. 마지막 실시예로서(그러나 제한되지는 않는다), R5가 촉매 수소화 반응에 의해 떨어질 수 있고 분자의 나머지 부분이 이러한 조건에서 안정한 추가 조건이 있다면, 반응은 약 실온에서 대기압 하에 불활성 용매(예컨대, 에탄올과 같은 알콜)의 존재에서 팔라듐상 탄소와 같은 불활성 금속 촉매의 존재하에 수소화 반응으로 실행될 수 있다.
스즈키 커플링
반응식 2에 제시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 화학식 7의 화합물이 화학식 5의 화합물의 이탈기 LG와 친핵성 치환반응을 화학식 9의 화합물을 형성하도록 하는 반응 순서에 의해 제조될 수 있고, 여기서 X는 스즈키 반응 또는 스틸 (Stille) 반응과 같은 불활성 금속 촉매 커플링 반응에서이탈기로 활동할 수 있는 기이고 R5는 카복시산의 보호를 위해 일반적으로 사용되는 보호기를 나타낸다. 화학식 9의 화합물은 불활성 금속 촉매반응 하에 화학식 10의 유기 금속 시약(예를들면, 붕산 또는 유기주석 시약)과 반응하여 화학식 6의 비아릴 화합물을 제공할 수 있다. 다음 보호기가 떨어지고 R4가 히드록시인 화학식 1의 화합물을 수득한다.
많은 보호기 R5는 유기 합성 업계의 당업자에게 공지되어 있다. 여러 가지의 적절한 보호기는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]에 열거되어 있다[Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., 2nd Edition, John Wiley & Sons, N.Y. 1991]. 바람직한 보호기는 본 발명의 화합물 제조를 위해 사용되는 반응 조건에 적합한 것이다. 이러한 보호기의 예로는 보다 낮은 알킬 직쇄 또는 측쇄 에스터(예를들면 메틸(R5=CH3) 에스터, 에틸((R5=CH2CH3) 에스터 또는 3차-부틸(R5=C(CH3)3) 에스터), 또는 벤질 에스터(R5=CH2C6H5)가 있다.
Figure 112005075409284-PCT00020
화합물(5)의 이탈기 LG의 친핵성 치환반응은 임의의 통상적인 수단에 의해 수행될 수 있다. LG가 이탈기 염소, 브롬, 또는 요오드를 나타내는 경우, 반응은 약 실온 내지 약 100℃의 온도에서 알칼리 금속 수소화물(예컨대 수소화 나트륨) 또는 알칼리 금속 탄산염(예컨대 탄산 칼륨)과 같은 염기의 존재하에 불활성 용매(예컨대 N,N-디메틸포름아미드)에서 화합물(5)을 화합물(7)로 처리하여 편리하게 수행될 수 있다.
X가 요오드, 브롬, 또는 트리플레이트와 같은 이탈기인 화학식 9의 화합물이, Y가 붕산, 붕산염 에스터, 트리메틸주석 또는 트리-n-부틸-주석과 같은 화학식 10의 화합물과 반응하여 화학식 6의 화합물을 생성하는 것은 당업자에게 널리 공지되어 있는 스즈키 또는 스틸 커플링 반응을 사용하여 실행될 수 있다. 예컨대, 극성 비양성자성 용매(예컨대 N,N-디메틸포름아미드) 또는 에테르(예컨대, 디옥산), 또는 물과 같은 편리한 불활성 용매에서, 촉매량의 팔라듐(0) 착물(예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)) 또는 팔라듐(0)을 제공하면서 환원될 수 있는 화합물(예컨대, 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트 또는 염화 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(Ⅱ))의 존재에서, 촉매량의 포스핀 리간드, 예컨대 트리-o-톨리포스핀 또는 트리-3차-부틸포스핀의 선택적인 추가 존재하에, 무기 염, 예컨대 알칼리 금속 탄산염, 비카보네이트 또는 포스페이트(예컨대, 인산 칼륨 또는 탄산 나트륨)의 존재에서, 약 실온 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 실온 내지 약 50℃의 온도에서, X가 요오드인 화학식 9의 화합물을 Y가 B(OH)2인 화학식 10의 화합물과 반응시킬 수 있다.
유기 합성분야에 널리 공지된 반응 조건을 사용하여 R5이 카복시산을 보호하기 위해 일반적으로 사용되는 보호기인 화학식 6을 카르복시산 보호기의 탈양성자화에 의해 화합물 (1)로의 전환할 수 있고, 많은 내용이 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]에 개설되어 있다[Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., 2nd Edition, John Wiley & Sons, N.Y. 1991]. 예컨대 R1이 메틸 또는 에틸인 경우, 반응은 적절한 용매, 예를들면 테트라히드로푸란, 메탄올, 및 물의 혼합물에서 화합물을 1당량의 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 또는 수산화 리튬, 바람직하게는 수산화 리튬으로 처리하여 편리하게 수행될 수 있다. 반응은 약 0℃ 내지 약 실온의 온도, 바람직하게는 약 실온에서 실행될 수 있다. 다른 실시예로서, R5가 산성 조건에서 떨어질 수 있는 기, 예컨대 3차-부틸기인 경우, 에스터는 강한 무기산, 예컨대 히드로할산, 예를들면 염화 수소 또는 브롬화 수소; 또는 강한 유기산, 예컨대 트리플루오로아세트산 등의 할로겐화된 알칸 카복시산으로 처리될 수 있다. 반응은 불활성 유기 용매(디클로로메탄)의 존재에서 약 0℃ 내지 약 실온, 바람직하게는 약 실온에서 편리하게 수행될 수 있다. 마지막 실시예로서(그러나 제한되지는 않는다), R5가 촉매 수소화 반응에 의해 떨어질 수 있고 분자의 나머지 부분이 이러한 조건에서 안정한 추가 조건이 있다면, 반응은 약 실온에서 대기압 하에 불활성 용매(예컨대, 에탄올과 같은 알콜)의 존재에서 팔라듐상 탄소와 같은 불활성 금속 촉매의 존재하에 수소화 반응으로 실행될 수 있다.
시작 물질: 화학식 4의 화합물
화학식 4의 많은 화합물은 공지된 화합물이고 문헌의 과정에 따라 합성될 수 있다. 몇 가지 예가 표에 포함되어 있다.
Figure 112005075409284-PCT00021
Figure 112005075409284-PCT00022
또한, 화학식 4의 많은 화합물이 하기 화합물을 포함하여, 상업적으로 이용되고 있다.
Figure 112005075409284-PCT00023
문헌에 공지되지 않은 화학식 4의 화합물은 그자체로 공지되어 있는 반응을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 이들은 반응식 3에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112005075409284-PCT00024
X가 요오드, 브롬, 염소 또는 트리플레이트와 같은 이탈기인 화학식 7의 화합물이, Y가 붕산, 붕산염 에스터, 트리메틸주석 또는 트리-n-부틸-주석과 같은 화학식 10의 화합물과 반응하여 화학식 6의 화합물을 생성하는 것은 당업자에게 널리 공지되어 있는 스즈키 또는 스틸 커플링 반응을 사용하여 실행될 수 있다. 예컨대, 극성 비양성자성 용매(예컨대 N,N-디메틸포름아미드) 또는 에테르(예컨대, 디옥산), 또는 물과 같은 편리한 불활성 용매에서, 촉매량의 팔라듐(0) 착물(예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)) 또는 팔라듐(0)을 제공하면서 환원될 수 있는 화합물(예컨대, 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트 또는 염화 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(Ⅱ))의 존재에서, 촉매량의 포스핀 리간드, 예컨대 트리-o-톨릴포스핀 또는 트리-3차-부틸포스핀의 선택적인 추가 존재하에, 무기 염, 예컨대 알칼리 금속 탄산염, 비카보네이트 또는 포스페이트(예컨대, 인산 칼륨 또는 탄산 나트륨)의 존재에서, 약 실온 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 실온 내지 약 50℃의 온도에서, X가 요오드인 화학식 7의 화합물을 Y가 B(OH)2인 화학식 10의 화합물과 반응시킬 수 있다. 추가 실시예로서, 상기 반응은 문헌[H. et al., J. Org. Chem. 2002, 67, 2721]의 조건으로 실행되거나 문헌[Revell, J.D. and Ganesan, A. Org. Lett. 2002, 4, 3071]의 조건을 사용하여 고체상으로 실행될 수 있다.
시작 물질: 화학식 5의 화합물
R5가 카복시산의 보호를 위해 일반적으로 사용되는 보호기인 많은 화학식 5의 화합물은 공지된 화합물이고 문헌 과정에 따라 합성될 수 있다. 일반적인 예는 표에 포함되어 있다.
Figure 112005075409284-PCT00025
Figure 112005075409284-PCT00026
Figure 112005075409284-PCT00027
또한, 화학식 5의 몇몇 화합물이 하기 화합물을 포함하여 상업적으로 이용가능하다:
Figure 112005075409284-PCT00028
문헌에 공지되지도 않고 상업적으로 이용되지 않은 화학식 5의 화합물은 유기 합성 분야에 널리 공지된 반응으로 편리하게 제조될 수 있고 이들 반응은 4에서와 같이 설명될 수 있다.
Figure 112005075409284-PCT00029
반응식 4에 의해 대표되는 3가지 반응 예는 하기 설명된다. 당업자에게 자명 하듯이, 모든 반응이 화학식 5의 모든 화합물 제조에 사용될 수 없고, 화학식 5의 특정 화합물 제조에 적절한 반응은 유기 합성 화학자에게 자명하다. LG가 염소인 화학식 5의 화합물은 B가 수소인 화학식 12의 화합물로부터 전자친화성 방향족 치환 반응(electrophilic aroma substitution)에 의해 제조될 수 있는데, B가 수소인 화학식 12의 화합물을 루이스산 촉매, 바람직하게는 염화 아연의 존재하에 적절한 불활성 용매, 예컨대 할로겐화된 알칸(염화 메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등) 및 약 실온과 용매의 끊는점 사이의 온도, 바람직하게는 약 35℃에서 포름알데히드와 염화 수소로 처리한다. 분명하게 이 반응은 화학식 12의 화합물이 원하는 결합점에서 전자친화성 방향족 치환반응에 민감한 경우로 한정되며, 추가로 화학식 5의 화합물이 광물산과 루이스산에 안정한 경우로 한정된다. 이러한 범주를 충족하는 화학식 5의 화합물 예는 당업자에게 공지될 것이다. 이러한 반응의 예는 문헌[Moldenhauer, O. et al., Justus Liebigs Ann. Chem. 1953, 580, 176]에서 설명될 것이다.
LG가 브롬인 화학식 5의 화합물은 불활성 용매, 예를들면 할로겐화된 알칸(예컨대 사염화 탄소) 또는 아세토니트릴에서, 아조비스(이소부티로니트릴) 또는 벤조일 퍼옥시드와 같은 촉매를 선택적으로 부가해서, 적절한 온도 편리하게 용매의 끓는점에서, 광원을 선택적으로 추가하여 B가 CH3인 화학식 12의 화합물을 N-브로모숙신이미드 또는 3,3-디메틸-N,N'-디브로모히단토인으로 처리하여 제조하거나; 또는 물 및 방향족 탄화수소(예컨대 벤젠) 또는 할로겐화된 알칸(예컨대 클로로포름) 의 혼합물과 같은 불활성 용매에서 백열등의 조사하에 B가 CH3인 화학식 12의 화합물을 브롬으로 처리하여 제조할 수 있다. LG가 염소인 화학식 5의 화합물은 불활성 용매, 예를들면 할로겐화된 알칸(예컨대 사염화 탄소) 또는 아세토니트릴에서, 아조비스(이소부티로니트릴) 또는 벤조일 퍼옥시드와 같은 촉매를 선택적으로 부가해서, 적절한 온도 편리하게 용매의 끓는점에서, 광원을 선택적으로 추가하여 B가 CH3인 화학식 12의 화합물을 N-클로로숙신이미드 또는 염화 설푸릴로 처리하여 제조하거나; 또는 물 및 방향족 탄화수소(예컨대 벤젠) 또는 할로겐화된 알칸(예컨대 클로로포름 또는 사염화 탄소)의 혼합물과 같은 불활성 용매에서 백열등의 조사하에 B가 CH3인 화학식 12의 화합물을 염소로 처리하여 제조할 수 있다.
LG가 브롬인 화학식 5의 화합물은 불활성 용매, 예를들면 할로겐화된 알칸(예컨대 염화 메틸렌 또는 사염화 탄소)에서, 약 0℃ 내지 용매의 끊는점 사이의 온도, 편리하게 약 0℃에서 B가 CH2OH인 화학식 12의 화합물을 삼브롬 인 또는 N-브로모숙신이미드 및 트리페닐포스핀의 혼합물로 처리하여 제조할 수 있다. LG가 염소인 화학식 5의 화합물은 불활성 용매, 예를들면 할로겐화된 알칸(예컨대 염화 메틸렌 또는 사염화 탄소)에서, 약 0℃ 내지 용매의 끊는점 사이의 온도, 편리하게 약 0℃에서 B가 CH2OH인 화학식 12의 화합물을 염화 티오닐 또는 N-클로로숙신이미드 및 트리페닐포스핀의 혼합물로 처리하여 제조할 수 있다. LG가 OSO2E인, 이때 E는 보다 낮은 알킬 또는 아릴기를 나타내는 화학식 5의 화합물은 3차 아민(예컨대 트 리에틸아민 또는 디에틸이소프로필아민)과 같은 염기의 존재하에, 할로겐화된 탄화수소(예컨대 트리에틸아민)와 같은 불활성 용매에서, 약 0℃ 내지 약 실온, 바람직하게는 약 0℃의 온도에서, B가 CH2OH인 화학식 12의 화합물을 염화 술포닐 ESO2Cl(예컨대 염화 메탄술포닐 또는 염화 p-톨루엔술포닐)로 처리하여 제조할 수 있다. LG가 요오드인 화학식 5의 화합물은 케톤(예컨대 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤)과 같은 불활성 용매에서, 약 50℃ 내지 약 80℃의 온도, 편리하게는 용매의 끊는점에서, LG가 염소, 브롬, 또는 OSO2E 이때, E는 보다 낮은 알킬 또는 아릴인 화학식 5의 화합물을 요오드화 알칼리 금속(요오드화 나트륨)으로 처리하여 제조할 수 있다.
시작 물질: 화학식 7의 화합물
X가 염소, 요오드, 브롬 또는 트리플레이트와 같은 이탈기를 나타내는 화학식 7의 많은 화합물은 공지된 화합물이고 문헌 과정에 따라 합성될 수 있다. 몇 가지 예가 표에 제시되어 있다.
Figure 112005075409284-PCT00030
또한, 화학식 7의 많은 화합물은 하기 화합물을 포함하여 상업적으로 이용되고 있다:
Figure 112005075409284-PCT00031
문헌에도 공지되어 있지 않고 상업적으로 이용되지도 않는 화학식 7의 화합물은 반응식 5에 제시된 것과 같이 유기 합성 분야에 널리 공지된 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112005075409284-PCT00032
화학식 7의 화합물은 G와 X가 염소, 브롬, 및 요오드로부터 선택된 동일한 치환기이고, Y가 메틸인 화학식 13의 화합물로부터 유기 합성 분야에 널리 공지된 반응을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 여러 방법은 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"]에 개설되어 있다[Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., 2nd Edition, John Wiley & Sons, N.Y. 1991]. 예를들면, 화학식 7의 화합물은 G와 X가 염소, 브롬, 및 요오드로부터 선택된 동일한 치환기이고, Y가 메틸인 화학식 13의 화합물을 트리메틸실릴아이오다이드로 처리하여 형성될 수 있다. 이 반응은 할로겐화된 알칸(예를들면 클로로포름) 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 용매에서, 약 실온 내지 용매의 끓는점, 바람직하게는 약 50℃의 온도에서 편리하게 실행된다. 또한, 화학식 7의 화합물은 G와 X가 염소, 브롬, 및 요오드로부터 선택된 동일한 치환기이고, Y가 메틸인 화학식 13의 화합물을 아세트산 또는 물에서 환류로 브롬화 수소와 함께 가열하여 형성될 수 있다. 세 번째 대안으로, 화학식 7의 화합물은 할로겐화된 알칸(예컨대 클로로포름 또는 염화 메틸렌)과 같은 불활성 용매에서 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도, 편리하게는 약 실온에서, G와 X가 염소, 브롬, 및 요오드로부터 선택된 동일한 치환기이고, Y가 메틸인 화학식 13의 화합물을 삼브롬화 붕소로 처리하여 형성될 수 있다.
X가 염소이고 X의 결합 부위가 히드록시기에 대해 파라인 화학식 7의 화합물은 에테르 또는 할로겐화된 탄화수소(예컨대 클로로포름)과 같은 불활성 용매에서, 약 0℃ 내지 약 35℃, 바람직하게는 약 실온에서 G가 수소이고 Y가 수소인 화학식 13의 화합물을 염화 설푸릴로 처리하여 제조될 수 있다. X가 브롬이고 X의 결합 부위가 히드록시기에 대해 파라인 화학식 7의 화합물은 물 또는 사염화 탄소, 또는 아세트산과 같은 불활성 용매에서, 약 0℃ 내지 실온, 바람직하게는 실온에서 G가 수소이고 Y가 수소인 화학식 13의 화합물을 브롬으로 처리하여 제조될 수 있다. 또 한, X가 브롬이고 X의 결합 부위가 히드록시기에 대해 파라인 화학식 7의 화합물은 할로겐화된 탄화수소(예컨대 염화 메틸렌 또는 클로로포름)와 같은 불활성 용매에서, 약 0℃ 내지 실온, 바람직하게는 실온에서 G가 수소이고 Y가 수소인 화학식 13의 화합물을 삼브롬화 염(예컨대 삼브롬화 테트라부틸암모늄 또는 삼브롬화 벤질트리메틸암모늄)으로 처리하여 제조될 수 있다. X가 요오드이고 X의 결합 부위가 히드록시기에 대해 파라인 화학식 7의 화합물은 물과 같은 불활성 용매에서, 알칼리 금속 수산화물(예를들면 수산화 나트륨) 또는 알칼리 금속 탄산염(예컨대, 탄산 나트륨)과 같은 무기 염기의 존재하에, 약 0℃ 내지 약 실온, 바람직하게는 실온에서, G가 수소이고 Y가 수소인 화학식 13의 화합물을 요오드 또는 일염화 요오드로 처리하여 제조할 수 있다. X가 요오드이고 X의 결합 부위가 히드록시기에 대해 파라인 화학식 7의 화합물은 물 및 알콜(예를들면 메탄올)의 혼합물과 같은 불활성 용매에서, 0℃에 가까운 온도에서, G가 수소이고 Y가 수소인 화학식 13의 화합물을 요오드화 나트륨 및 하이포아염소산 나트륨으로 처리하여 제조할 수 있다.마지막 반응과 여러 가지 대안이 문헌[Edgar, K. J. and Falling, S. N. J. Org. Chem. 1990, 55, 5287-5291]에 설명되어 있다.
X가 염소, 브롬 또는 요오드인 화학식 7의 화합물은 유기 합성 분야에 널리 공지된 샌드마이어(Sandmeyer) 반응을 사용하여 G가 NH2이고 Y가 수소인 화학식 13의 화합물을 처리하여 제조할 수 있다. 이 반응은 문헌[Hodgson, H. H. Chem. Rev. 1947, 40, 251-277] 및 문헌[Nonhebel, D.C., Copper-catalyzed Single-electron Oxidations and Reductions, Special Publication-Chemical Society(London) 1970, 24, 409-437 ISSN:0577-618X]에 상세하게 설명되어 있다. 예를들면, G가 NH2이고 Y가 수소인 화학식 13의 화합물은 광산(예컨대 염산 또는 황산), 물에서, 약 -10℃ 내지 약 10℃, 바람직하게는 약 0℃에서 아질산 나트륨으로 처리하여 G가 N2 +이고 Y가 수소인 화학식 13의 화합물의 디아조늄 중간체로 전환될 수 있다. 다음 분리하지 않고, 이 디아조늄 중간체는 염화 구리(Ⅰ)로 처리하여 X가 염소인 화학식 7의 화합물로 전환할 수 있고, 브롬화 구리(Ⅰ)로 처리하여 X가 브롬인 화학식 7의 화합물로 전환할 수 있으며, 또는 요오드화 칼륨으로 처리하여 X가 요오드인 화학식 7의 화합물로 전환할 수 있다.
시작 물질: 화학식 10의 화합물
Y가 붕산, 붕산염 에스터, 트리메틸틴, 또는 트리-n-부틸-틴인 화학식 10의 많은 화합물은 공지된 화합물이며 문헌 방법에 따라 합성될 수 있다. 몇몇 예가 표에 제시되어 있다.
Figure 112005075409284-PCT00033
Figure 112005075409284-PCT00034
또한, Y가 붕산, 붕산염 에스터, 트리메틸틴 또는 트리-n-부틸 틴인 화학식 10의 많은 화합물은 하기 화합물을 포함하여 상업적으로 이용되고 있다:
Figure 112005075409284-PCT00035
Figure 112005075409284-PCT00036
Y가 붕산, 붕산염 에스터, 트리메틸틴 또는 트리-n-부틸-틴인 화학식 10의 화합물이 문헌에도 공지되지 않고 상업적으로 이용되지 않는 경우는 유기 합성 분야의 당업자에게 널리 공지된 방법으로 합성될 수 있다. 예를들면, 이러한 유형의 화합물은 에테르(예컨대 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르)와 같은 적절한 불활성 용매에서, 반응에 적절한 온도(예를들면 알킬리튬과의 반응은 약 -78℃ 또는 마그네슘과의 반응은 실온)에서, 알킬리튬(예컨대 n-부틸리튬) 또는 마그네슘(그리나드 시약을 만들 경우)으로의 처리에 의해 X가 브롬 또는 요오드인 화학식 11의 화합물로부터 반응식 6에 따라 합성될 수 있고, 후속하여 트리알킬 붕산염 또는 염화 트리알킬틴으로 처리함으로써, Y가 각각 B(OH)2 또는 트리알킬틴인 화학식 10의 화합물을 형성할 수 있다.
Figure 112005075409284-PCT00037
또한, 반응은 불활성 금속 촉매 하에 실행될 수 있다. 이 경로에 따르면, 화학식 11의 화합물은 불활성 금속 촉매(바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 염화 팔라듐(Ⅱ) 또는 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트와 같은 팔라듐 촉매)의 존재에서, 촉매량의 인 리간드, 예컨대 트리-o-톨릴포스핀 또는 트리-3차 부틸포스핀의 선택적인 존재하에, 헥사-알킬-디스타난(예컨대 헥사메틸-디스타난 또는 헥사-n-부틸-디-스타난) 또는 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로라닐 또는 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']비[1,3,2]디옥사보로라닐)과 반응한다. 헥사-알킬-디스타난과의 반응에서, 반응은 유기 염기, 예컨대 3차 아민(예를들면 트리에 틸아민)의 존재에서 선택적으로 실행되는 반면, 디옥사보로란과의 반응인 경우는 무기 염기(예컨대 염화 세슘, 또는 아세트산 칼륨, 바람직하게는 아세트산 칼륨)의 존재에서 실행된다. 반응은 극성 비양성자성 용매(예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 또는 아세토니트릴) 또는 방향족 탄화수소(예컨대 톨루엔)와 같은 적절한 불활성 용매에서, 실온 내지 약 100℃, 바람직하게는 실온 내지 약 50℃의 온도에서, 실행된다. 부가적인 예로서, 공개 문헌에 이용된 특정 반응 조건은 다음과 같다: Baudoin, O. et al., J. Org.Chem. Soc. 2000, 65, 9268-9271; Ishiyama, T. et al., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3447-3450; Hylarides, M. D. J. Organomet. Chem. 1989, 367, 259-265; Read, M. W. et al., Org. Lett. 2000, 2, 3201-3204; Ishiyama,T. et al., Tetrahedron 1997, 57, 9813-9816; Fuerster, A. et al., Org. Lett. 2002, 4, 541-544.
s가 2인 본 발명 화합물의 제법
본 발명의 제법으로 상술된 방법 이외에, 다른 방법이 반응식 7에 보여진 바와 같이, s가 2인 화학식 1의 화합물 제조에 이용될 수 있다. 이 과정에 따르면, 화학식 5B의 화합물은 화학식 4의 화합물과의 친핵성 치환반응에 의해 직접 또는 스즈키 커플링에 이은 중간체(9B)를 거쳐, 화학식 15의 화합물로 전환된다. 친핵성 치환반응과 스즈키 커플링 반응은 상술된 것과 동일하다.
Figure 112005075409284-PCT00038
화학식 15의 화합물은 불활성 금속 촉매를 사용하는 수소화반응을 통해 화학식 6B의 화합물로 전환될 수 있다. 이 반응은 실온 및 대기압 하에, 불활성 용매(예컨대 에탄올과 같은 알콜)에서, 팔라듐상 탄소와 같은 불활성 금속 촉매의 존재하에, 화학식 15의 화합물을 수소 기체로 처리하여 실행된다.
화학식 6B의 화합물은 보호기 R5를 잘라냄으로서 s가 2인 화학식 1의 화합물로 전환될 수 있다. 이 반응에 적절한 조건은 화학식6의 화합물의 화학식 1로의 전환에서 앞서 설명되었다.
시작 물질; 화학식(5B)의 화합물
화학식(5B)의 몇가지 화합물은 공지된 화합물이고 문헌 과정에 따라 합성될 수 있다. 예들이 표에 나타나 있다.
Figure 112005075409284-PCT00039
문헌에 공지되지 않은 화학식(5B)의 화합물은 임의의 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 예컨대, 이들은 화학식 16의 아릴-카복시알데히드로부터 또는 화학식 17의 할로방향족으로부터 시작하여, 반응식 8에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112005075409284-PCT00040
화학식 16의 화합물은 비티그(Wittig) 반응에서 인 일리드(ylide)와의 반응에 의해 또는 호너-애드월스-에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons) 반응에서 인산염 에 스터와의 반응에 의해 화합물(18)의 화합물로 전환될 수 있다. 두가지 반응 모두는 이 분야에서 평균적인 지식을 갖는 사람에게 널리 공지되어 있으며, 추가 정보는 문헌["Comrehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations"][R. C. Larock, VCH Publishers, Inc., N.Y. 1989, pages 173-184] 및 문헌["Advanced Organic Chemistry"][J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, NY, 1985]에서 알 수 있다. 예컨대, 화학식 16의 화합물은 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 또는 벤젠과 같은 불활성 용매에서, 실온 주변 온도에서, 알킬(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트, 예컨대 메틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트로 처리되어, 화학식 18의 화합물을 제공한다. 추가 예로서, 화학식 16의 화합물은 수소화 나트륨 또는 탄산 세슘 또는 탄산 칼륨 또는 에톡시 나트륨과 같은 염기의 존재하에, N, N-디메틸포름아미드 또는 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매에서, 실온 주변의 온도에서, 포스포노아세테이트 에스터, 예컨대 트리에틸 포스폰아세테이트로 처리될 수 있다.
X가 헥크(Heck) 반응과 같은 불활성 금속 촉매의 커플링 반응에서 이탈기로 작용할 수 있는 기인 화학식 17의 화합물은 불활성 금속 촉매 하에 아크릴레이트 에스터와의 반응에 의해 화학식 18의 화합물로 전환될 수 있다. 예컨대, 반응은 약 실온 내지 약 110℃, 바람직하게는 약 100℃의 온도에서, 불활성 용매(예컨대 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드 또는 아세토니트릴)에서, 염화 테트라-n-부틸암모늄과 같은 상변환 촉매의 선택적인 존재하에, 유기 염기 (예컨대 트리에틸아민) 또는 무기 염기(예컨대 탄산 칼륨, 탄산수소 나트륨, 아세트산 탈륨 (Ⅰ) 또는 아세트산 은)일 수 있는 염기의 존재에서, 트리페닐포스핀 또는 트리-오르토-톨릴포스핀, 바람직하게는 트리-오르토-톨릴포스핀과 같은 인의 존재하에, 아세트산 팔라듐(Ⅱ)과 같은 팔라듐(0) 공급원의 존재에서, 화학식 17의 화합물을 아크릴레이트 에스터, 예컨대 메틸 아크릴레이트 또는 에틸 아크릴레이트로 화학식 17의 화합물을 처리하여 실행될 수 있다.
화학식 18의 화합물은 할로겐화된 탄화수소 또는 할로탄소 예컨대 사염화 탄소와 같은 불활성 용매에서, 촉매량의 벤조일 퍼옥시드 또는 아조비스이소부티로니트릴(AIBN)의 존재하에, N-브로모숙신이미드와 같은 할로겐제로 처리되어 화학식(5b)의 화합물로 전환할 수 있다. 반응은 용매의 끊는점 주변 온도 또는 보다 낮은 약 80℃의 온도에서 실행된다.
본 발명 화합물에 의한 글리코겐 신타아제의 시험관내 활성은 하기 시험에 의해 증명될 수 있다:
웰(well) 당 글리코겐(4.32㎎/㎖), 21.6 mM UDP-글루코스, 21.6mM 포스포(에놀)피루베이트 및 30mM 글리실글리신 중의 2.7mM NADH, pH 7.3 완충액을 함유하는 기질 용액 12㎕가 폴리스티렌 384-웰 검증 플레이트(BD Biosciences)에 첨가된다. 30mM 글리실글리신, pH 7.3, 40mM KCl, 20mM MgCl2 +9.2% DMSO에서의 다양한 농도(0 내지 57μM)의 화합물 용액(8㎕/웰)을 검증 플레이트(컬럼 5 내지 24)에 첨가한다. 50mM 트리스-HCl, pH 8.0, 27mM DTT 및 소 혈청 알부민(BSA, 0.2㎎/㎖)중의 글리코겐 신타아제(16.88㎍/㎖), 피루베이트 키나아제(0.27㎎/㎖), 락테이트 탈수소화제(0.27㎎/㎖)를 함유하는 효소 용액(12㎕/웰)을 검증 플레이트(컬럼 3-24)에 첨 가한다. 맹점 조절을 위해, 글리코겐 신타아제가 없는 효소 용액을 컬럼 1-2의 상부 절반 웰들에 첨가한다. 컬럼 1-2의 하부 절반 웰들에는 공지된 활성자, 글루코스 6-포스페이트(18.9mM)가 효소 용액에 부가하여 첨가된다. 반응 혼합물을 37℃에서 배양시킨다. 다음 검증 플레이트에 대해서 매 3분 전체 30분까지 테칸 울트라(Tecan Ultra) 판독기 상에서 340㎚에서의 흡광도를 읽는다.
효소 활성(화합물이 있거나 없다)은 반응 속도로 계산되고 분당 광학 밀도 변화(△OD)로 표현된다. 다양한 농도의 화합물에 의한 글리코겐 신타아제 활성의 자극율은 하기 식으로 계산된다:
자극% =100*Rs/Rt
상기 식에서, Rs는 화합물의 존재하에 효소 반응 속도이고, Rt는 화합물이 없는 경우의 효소 반응 속도이다.
SC2.0은 효소 활성 200%를 자극하기 위해 요구되는 화합물 농도로 정의된다. 본 발명의 바람직한 화합물은 0.1 내지100μM, 바람직하게는 0.1 내지20μM의 SC2.0수치를 나타낸다.
화학식 I의 대표 화합물을 테스트 화합물로 사용하여 앞서의 테스트에서 수득된 결과가 하기 표에 수집되어 있다.
Figure 112005075409284-PCT00041
하기 실시예는 본 발명의 화합물 및 제형을 합성하는 바람직한 방법을 설명한다.
중간체 1: 2- 브로모메틸 -벤조산 메틸 에스터
Figure 112005075409284-PCT00042
사염화 탄소 중의 메틸 o-톨루에이트(13.5g, 89.9mmol), NBS(17.6g, 98.9mmol) 및 벤조일 퍼옥시드(50㎎, 0.2mmol)의 혼합물을 주말동안 환류에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 여과하였다. 감압하에 용매를 증발시키고, 잔여물을 3% 에틸 아세테이트/헥산으로 전개시키는 크로마토그래피에 의해 정제하 여, 2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스터(7.7g, 37%)를 흰색의 고체로 수득하였다. 1HNMR (CDCl3): δ 7.97 (dd, J= 1.5Hz, 8.0Hz, 1H), 7.49(m, 2H), 7.38(dt, J= 1.5Hz, 8.0Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.94(s, 3H). MS (APCI+): 231(100), 229(93).
중간체 2: 6- 브로모메틸 -피리딘-2- 카복시산 메틸 에스터
Figure 112005075409284-PCT00043
단계 1: 6- 메틸 -피리딘-2- 카복시산 메틸 에스터
메탄올(300㎖)중의 6-메틸-피리딘-2-카복시산(10g, 72.9mmol) 및 진한 황산(3.5㎖)의 혼합물을 밤동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔여물을 포화 탄화수소 나트륨 수용액(250㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x100㎖). 조합된 유기층을 건조(황산 마그네슘), 여과, 및 증발시켜, 6-메틸-피리딘-2-카복시산 메틸 에스터(6.5g, 59%)를 무색 오일로 수득하였다. 1HNMR (CDCl3): δ 7.97 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 7.6Hz, 1H), 7.36 (d, J= 7.6Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.67 (s, 3H).
단계 2: 6- 브로모메틸 -피리딘-2- 카복시산 메틸 에스터
6-브로모메틸-피리딘-2-카복시산 메틸 에스터는 문헌[Wells, G. J. et al., (WO 94/11398)]에 따라 제조되었다: 사염화 탄소(250㎖) 중의 6-메틸-피리딘-2-카복시산 메틸 에스터(6.5g, 43.0mmol), 벤조일 퍼옥시드(25㎎, 0.1mmol) 및 NBS(8.5g, 47.8mmol)의 혼합물을 밤동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온 으로 냉각시키고, 여과, 증발 및 15% 에틸 아세테이트/헥산으로 전개하는 플래시 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 6-브로모메틸-피리딘-2-카복시산 메틸 에스터(2.0g, 20%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1HNMR (CDCl3): δ 8.06(d, J= 8.0Hz, 1H), 7.87 (dd, J= 8.0Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), MS (APCI+): 231(45), 235(42).
중간체 3: 2- 브로모메틸 -티아졸-4- 카복시산 에틸 에스터
Figure 112005075409284-PCT00044
2-브로모메틸-티아졸-4-카복시산 에틸 에스터는 문헌[Kindon, N et al., (US 6,162,808)]에 따라 제조되었다: 사염화 탄소(250㎖)중의 2-메틸-티아졸-4-카복시산(영국 틴타겔 소재의 메이브리지 plc로부터 입수가능; 9.8g, 57.2mmol), 벤조일 퍼옥시드(40㎎, 0.165mmol) 및 NBS(10.6g, 60.0mmol)의 혼합물을 주말동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 증발시켰다. 조(crude) 물질이 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배되었다. 유기층을 건조(황산 마그네슘), 여과, 증발 및 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 전개하는 플래시 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-브로모메틸-티아졸-4-카복시산 에틸 에스터(4.4g, 31%)를 오렌지 오일로 수득하였다. 1HNMR (CDCl3): δ 9.23 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.44(q, J= 7.0Hz, 2H), 1.41(t, J= 7.0Hz, 3H). MS (APCI+): 252(100), 250(90).
중간체 4: 4- 클로로메틸 -티아졸-2- 카복시산 에틸 에스터
Figure 112005075409284-PCT00045
4-클로로메틸-티아졸-2-카복시산 에틸 에스터는 문헌[Summers, J. B., Jr. et al., (US 5,486,525)]에 따라 제조되었다: 에탄올(300㎖)중의 에틸 티오옥사메이트(7.0g, 52.6mmol) 및 1,3-디클로로아세톤(7.0g, 55.1mmol)의 혼합물을 밤동안 환류에서 가열하였다. 용액을 감압하에 증발시키고, 조물질이 염화 메틸렌과 탄화수소 나트륨 수용액 사이에 분배되었다. 유기층을 건조(황산 마그네슘), 여과, 증발 및 15% 에틸 아세테이트/헥산으로 전개하는 플래시 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-클로로메틸-티아졸-2-카복시산 에틸 에스터(4.0g, 37%)를 오렌지 오일로 수득하였다. 1HNMR (CDCl3): δ 7.64 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.51 (q, J= 7.0Hz, 2H), 1.46 (t, J= 7.0Hz, 3H). MS (APCI+): 206(100)
중간체 5: 4'- 메틸 -비페닐-4-올
Figure 112005075409284-PCT00046
아세트산 팔라듐(Ⅱ)(52㎎, 0.23mmol)을 4-요도페놀(5.00g, 22.7mmol), 4-메틸-페닐-붕산(3.4g, 25.0mmol), 수산화 나트륨(3.6g, 90mmol) 및 물(9㎖)의 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 물(9㎖)로 두 번 희석하여 스터링을 용이하게 했다. 발열이 일어나고 15분 후 내부 온도는 50℃였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 밤새 스터링시킨 다음, 고체를 여과로 제거하여, 물로 세척하고, 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 용액을 물, 1M NaOH로 3회, 다시 물로 세정액이 중성이 될 때까지 세척하였다. 다음 용액을 건조(황산 나트륨), 여과, 및 증발시켜, 4'-메틸-비페닐-4-올(2g, 48%)을 수득하였다.
중간체 6: 5-(4-요도- 페녹시메틸 )-푸란-2- 카보시산 메틸 에스터
Figure 112005075409284-PCT00047
N,N-디메틸포름아미드(30㎖) 중의 4-요도페놀(10.08g, 45.8mmol) 용액을 N,N-디메틸포름아미드(30㎖) 중의 수소화 나트륨(60%; 1.65g, 41.2mmol)의 얼음조로 냉각된 현탁액에 첨가하였다. 얼음조를 제거하고 혼합물을 1시간 동안 스터링시켰다. 혼합물을 다시 -5℃로 냉각시키고 N,N-디메틸포름아미드(60㎖) 중의 5-(클로로-메틸)-푸란-2-카복시산 메틸 에스터(4.00g, 22.9mmol) 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤동안 실온에서 스터링한 다음, 용매를 감압하에 증발시키고 물을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 조합된 유기층을 1M NaOH로 2회, 물 및 브롬으로 각각 1회 세척하였다. 유기 용액을 건조(황산 마그네슘), 여과, 증발 및 비오티지(Biotage) 65L 정제 시스템을 이용하고 3% 염화 메틸렌/톨루엔으로 전개시켜 정제하여, 일부 혼합된 비율로, 5-(4-요도-페녹시메틸)-푸란-2-카보시산 메틸 에스터(2.3g, 28%)를 흰색 고체로 수득하였다.
중간체 7: 5- 브로모메틸 -티오펜-2- 카복시산 메틸 에스터
Figure 112005075409284-PCT00048
단계 1. 5- 메틸 -티오펜-2- 카복시산 메틸 에스터
염화 아세틸(5㎖)를 0℃의 메탄올(40㎖) 용액에 첨가하고 용액을 실온으로 가온시켰다. 5-메틸-티오펜-2-카복시산(랭캐스터; 1.58g, 11.1mmol)을 첨가하고 용액을 실온에서 주말동안 스터링시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고 에틸 아세테이트를 첨가했다. 용액을 탄산 수소 나트륨 수용액으로 추출하고 수성층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기층을 건조(황산 나트륨), 여과, 및 증발시켜, 5-메틸-티오펜-2-카복시산 메틸 에스터(1.40g, 81%)를 황색 오일로 수득하였다.
단계 2. 5- 브로모메틸 -티오펜-2- 카복시산 메틸 에스터
N-브로모숙신이미드(알드리치; 1.70g, 9.6mmol) 및 촉매량의 벤조일 퍼옥시드를 클로로포름(15㎖)중의 5-메틸-티오펜-2-카복시산 메틸 에스터(1.40g, 9.0mmol) 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 아르곤하에 환류(-60℃)에서 3시간 동안 스터링한 다음, 셀라이트TM을 통해 여과하고, 감압하에 증발시켜, 5-브로모메틸-티오펜-2-카복시산 메틸 에스터(2g)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되는 황색 오일로 수득했다.
중간체 8: 5-(비페닐-4- 일옥시메틸 )-푸란-2- 카복시산
Figure 112005075409284-PCT00049
단계 1: 5-(비페닐-4- 일옥시메틸 )-푸란-2- 카복시산 메틸 에스터
N,N-디메틸포름아미드(400㎖)를 헥산으로 세척된 수소화 나트륨(60% 분산액; ~16g, 0.4mol)에 첨가했다. 혼합물을 -5℃로 냉각한 다음, N,N-디메틸포름아미드중의 4-페닐페놀(73.12g, 0.43mmol) 용액을 첨가했다. 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 스터링시킨 다음, N,N-디메틸포름아미드(100㎖)중의 5-클로로메틸푸란-2-카복시산 메틸 에스터(25g, 0.14mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 ~105℃에서 가열한 후, 냉각, 감압하에 증발시키고, 물을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 조합된 유기층을 포화 염수로 세척, 건조(황산 마그네 슘), 여과, 증발, 및 비오티지 75L 정제 시스템을 사용하고 0 내지 10% 염화 메틸렌/톨루엔으로 전개시켜 정제하여, 5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산 메틸 에스터(20.5g, 46%)를 수득했다.
단계 2: 5-(비페닐-4- 일옥시메틸 )-푸란-2- 카복시산
물(50㎖)중의 수산화 리튬 단일수산화물(5.10g, 121.5mmol) 용액을 테트라히드로푸란(450㎖)중의 5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산 메틸 에스터(15.00㎎, 48.6mmol) 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 스터링시켰다. 용매를 증발시키고 물을 첨가했다. 혼합물을 에테르로 3회 추출했다. 불용성 흰색 고체를 제거했다. 수용액의 pH는 3으로 조정되었고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다(3x500㎖). 조합된 유기층을 50% 포화 염수로 세척한 다음 감압하에 증발시켜, 5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산(12.0g, 84%)을 흰색 고체로 수득하였다.
비아릴옥시메틸아렌 - 카복시산의 제조를 위한 일반적인 과정 A
탄산 칼륨(150㎎, 1.09mmol)을 DMF(0.7㎖)중의 페놀(0.30mmol) 용액에 첨가하고 혼합물을 15분 동안 숙성시켰다. 요오드화 칼륨(4.5㎎, 0.093mmol) 및 DMF(0.7㎖)중의 클로로 또는 브로모메틸아렌카복시산 에스터(0.41mmol) 용액을 첨가했다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2일 동안 숙성시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(15㎖) 및 수산화 칼륨 수용액(1M, 15㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산 마그네슘 패드에 통과시키고 진공에서 건조시켜 보다 낮은 알킬 에스터를 수득했다.
보다 낮은 알킬 에스터를 테트라히드로푸란: 메탄올: 물 (3:1:1)에 용해시켰다. 수산화 리튬 단일 수산화물(4당량)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 75℃에서 2일 동안 애지테이션시킨 다음, 감압하에 증발시키고, 잔여물을 에틸 에테르(15㎖)와 수산화 칼륨 수용액(0.5M, 15㎖) 사이에 분배시켰다. 수용액층을 분리하고 1M HCl을 첨가하여 pH 1로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 유기층을 황산 마그네슘 패드에 통과시키고 진공에서 건조하였다.
비아릴옥시메틸아렌 - 카복시산의 제조를 위한 일반적인 과정 B
탄산 칼륨(150㎎, 1.09mmol)을 DMF(0.7㎖)중의 페놀(0.30mmol) 용액에 첨가하고 혼합물을 15분 동안 숙성시켰다. 요오드화 칼륨(4.5㎎, 0.093mmol) 및 DMF(0.7㎖)중의 클로로 또는 브로모메틸아렌카복시산 에스터(0.41mmol) 용액을 첨가했다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2일 동안 숙성시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(15㎖) 및 수산화 칼륨 수용액(1M, 15㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산 마그네슘 패드에 통과시키고 진공에서 건조시켜 보다 낮은 알킬 에스터를 수득했다.
보다 낮은 알킬 에스터를 테트라히드로푸란: 메탄올: 물 (3:1:1)에 용해시켰다. 수산화 리튬 단일 수산화물(4당량)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 75℃에서 2일 동안 애지테이션시킨 다음, 에틸 에테르(15㎖)와 수산화 칼륨 수용액(0.5M, 15㎖) 사이에 분배시켰다. 수용액층을 분리하고 1M HCl을 첨가하여 pH 1로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 유기층을 황산 마그네슘 패드에 통과시키고 진공에서 건조하였다.
실시예 1
:3-(3-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산
Figure 112005075409284-PCT00050
3-(3-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산은 2-클로로-4-페닐페놀(오레곤주 포트랜드 소재의 TCI 아메리카사에서 입수가능) 및 3-(브로모메틸)벤조산 메틸 에스터(영국 랭커셔 모르캄베 소재의 랭캐스터 신세시스 리미티드사로부터 입수가능)로부터 일반적인 과정 A를 사용하여 제조하였다. 수득율: 76㎎. 질량 스펙트럼 MH+ = 339.
실시예 2
:3-(비페닐-3-일옥시메틸)-벤조산
Figure 112005075409284-PCT00051
3-(비페닐-3-일옥시메틸)-벤조산은 3-페닐페놀(위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치사에서 입수가능) 및 3-(브로모메틸)벤조산 메틸 에스터(영국 랭커셔 모르캄베 소재의 랭캐스터 신세시스 리미티드사로부터 입수가능)로부터 일반적인 과정 A를 사용하여 제조하였다. 수득율: 76㎎. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 305.
실시예 3
:3-(4'-메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산
Figure 112005075409284-PCT00052
3-(4'-메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산은 4'-메틸-비페닐-4-올(영국 콘월 틴타겔 소재의 메이브리지 plc사에서 입수가능 또는 중간체 5로부터 가능) 및 3-(브로모메틸)벤조산 메틸 에스터(영국 랭커셔 모르캄베 소재의 랭캐스터 신세시스 리미티드사로부터 입수가능)로부터 일반적인 과정 A를 사용하여 제조하였다. 수득율: 66㎎. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 319.
실시예 4
:3-(4'-브로모-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산
Figure 112005075409284-PCT00053
3-(4'-브로모-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산은 4-브로모-4'-히드록시비페닐(오레곤주 포트랜드 소재의 TCI 아메리카사에서 입수가능) 및 3-(브로모메틸)벤조산 메틸 에스터(영국 랭커셔 모르캄베 소재의 랭캐스터 신세시스 리미티드사로부터 입수가능)로부터 일반적인 과정 A를 사용하여 제조하였다. 수득율: 91㎎. 질량 스펙 트럼(ES) MH+ = 383.
실시예 5
:3-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산
Figure 112005075409284-PCT00054
3-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산은 4-클로로-4'-히드록시비페닐(오레곤주 포트랜드 소재의 TCI 아메리카사에서 입수가능) 및 3-(브로모메틸)벤조산 메틸 에스터(영국 랭커셔 모르캄베 소재의 랭캐스터 신세시스 리미티드사로부터 입수가능)로부터 일반적인 과정 A를 사용하여 제조하였다. 수득율: 80㎎. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 339.
실시예 6
:3-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산
Figure 112005075409284-PCT00055
3-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산은 4-히드록시-2'-니트로비페닐(오레곤주 포트랜드 소재의 TCI 아메리카사에서 입수가능) 및 3-(브로모메틸)벤조산 메틸 에스터(영국 랭커셔 모르캄베 소재의 랭캐스터 신세시스 리미티드사로부터 입 수가능)로부터 일반적인 과정 A를 사용하여 제조하였다. 수득율: 82㎎. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 350.
실시예 7
:3-(4'-메톡시-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산
Figure 112005075409284-PCT00056
3-(4'-메톡시-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산은 4-히드록시-4'-메톡시비페닐(오레곤주 포트랜드 소재의 TCI 아메리카사에서 입수가능) 및 3-(브로모메틸)벤조산 메틸 에스터(영국 랭커셔 모르캄베 소재의 랭캐스터 신세시스 리미티드사로부터 입수가능)로부터 일반적인 과정 A를 사용하여 제조하였다. 수득율: 73㎎. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 335.
실시예 8
:5-(3-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산
Figure 112005075409284-PCT00057
5-(3-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산은 2-클로로-4-페닐페놀(오레곤주 포트랜드 소재의 TCI 아메리카사에서 입수가능) 및 5-클로로메틸푸란-2- 카복시산 메틸 에스터(위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치로부터 입수가능 또는 영국 틴타겔 메이브리지 plc로부터 입수가능)로부터 일반적인 과정 A를 사용하여 제조하였다. 수득율: 66㎎. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 329.
실시예 9
:5-(비페닐-3-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산
Figure 112005075409284-PCT00058
5-(비페닐-3-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산은 3-페닐페놀(위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치로부터 입수가능) 및 5-클로로메틸푸란-2-카복시산 메틸 에스터(위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치로부터 입수가능 또는 영국 틴타겔 메이브리지 plc로부터 입수가능)로부터 일반적인 과정 A를 사용하여 제조하였다. 수득율: 67㎎. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 295.
실시예 10
:5-(4'-메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산
방법 1. 4'-메틸-비페닐-4-올 및 5-클로로메틸푸란-2-카복시산 메틸 에스터
Figure 112005075409284-PCT00059
5-(4'-메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산은 4'-메틸-비페닐-4-올(영국 콘월 틴타겔 소재의 메이브리지 plc사로부터 구입 또는 중간체 5로부터 가능) 및 5-클로로메틸푸란-2-카복시산 메틸 에스터(위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치로부터 입수가능 또는 영국 틴타겔 메이브리지 plc로부터 입수가능)로부터 일반적인 과정 A를 사용하여 제조하였다. 수득율: 47㎎. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 309.
방법 2.
Figure 112005075409284-PCT00060
단계 1: 5-(4'- 메틸 -비페닐-4- 일옥시메틸 )-푸란-2- 카복시산 에틸 에스터
4'-메틸-비페닐-4-올(중간체 5; 2.0g, 10.9mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(30㎖)중의 수소화 나트륨 현탁액(60% 분산액; 384㎎, 9.6mmol)에 첨가하고 혼합물을 -5℃에서 20분 동안 스터링시켰다. N,N-디메틸포름아미드(60㎖)중의 5-(클로로-메틸)-푸란-2-카복시산 에틸 에스터(1.6g, 8.5mmol) 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 밤동안 실온에서 스터링시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔여물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수용액층은 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 조합 된 유기층은 물 및 염수로 세척하고, 건조(황산 나트륨), 여과, 증발, 및 0 내지 50% 염화 메틸렌/헥산으로 전개하여 크로마토그래피하여, 5-(4'-메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산 에틸 에스터(2.4g, 84%)를 수득하였다.
단계 2: 5-(4'- 메틸 -비페닐-4- 일옥시메틸 )-푸란-2- 카복시산
테트라히드로푸란(30㎖) 및 메탄올(10㎖) 중의 5-(4'-메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산 에틸 에스터(2.00g, 5.9mmol) 용액을 물(15㎖)중의 수산화 리튬 단일수산화물(0.476g, 11.3mmol) 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤동안 스터링시켰다. 용매를 증발시키고 잔여물을 물에 현탁시킨 후 1M HCl를 이용하여 pH 2.5로 산성화시켰다. 생성된 흰색의 고체를 제거하여 에틸 아세테이트에서 2회 부유시키고 증발시켜 5-(4'-메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산(1.6g, 88%)을 흰색 고체로 수득하였다.
방법 3. 5-(4-요도-페녹시메틸)-푸란-2-카복시산 메틸 에스터 및 4-메틸-페닐-붕산으로부터
Figure 112005075409284-PCT00061
5-(4-요도-페녹시메틸)-푸란-2-카복시산 메틸 에스터(중간체 6; 100㎎, 0.28mmol), 4-메틸-페닐-붕산(42㎎, 0.31mmol), 수산화 나트륨(45㎎, 1.13mmol), 아세트산 팔라듐(Ⅱ)(2㎎, 0.01mmol) 및 물(10㎖)의 혼합물을 ~50℃에서 밤동안 가 열하였다. 혼합물을 여과하고 잔여물을 물, 에틸 아세테이트, 염화 메틸렌, 및 메탄올로 세척하였다. 수용액 층을 산성화하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 건조(황산 마그네슘), 여과, 및 증발시켜, 5-(4'-메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산(80㎎, 84%)을 흰색 고체로 수득하였다.
실시예 11
:5-(4'-브로모-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산
Figure 112005075409284-PCT00062
5-(4'-브로모-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산은 4-브로모-4'-히드록시비페닐(오레곤주 포트랜드 소재의 TCI 아메리카사에서 입수가능) 및 5-클로로메틸푸란-2-카복시산 메틸 에스터(위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치로부터 입수가능 또는 영국 틴타겔 메이브리지 plc로부터 입수가능)로부터 일반적인 과정 A를 사용하여 제조하였다. 수득율: 86㎎. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 373.
실시예 12
:5-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산
Figure 112005075409284-PCT00063
5-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산은 4-클로로-4'-히드록시비페닐(오레곤주 포트랜드 소재의 TCI 아메리카사에서 입수가능) 및 5-클로로메틸푸란-2-카복시산 메틸 에스터(위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치로부터 입수가능 또는 영국 틴타겔 메이브리지 plc로부터 입수가능)로부터 일반적인 과정 A를 사용하여 제조하였다. 수득율: 72㎎. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 329.
실시예 13
:5-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산
Figure 112005075409284-PCT00064
5-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산은 4-히드록시-2'-니트로비페닐(오레곤주 포트랜드 소재의 TCI 아메리카사에서 입수가능) 및 5-클로로메틸푸란-2-카복시산 메틸 에스터(위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치로부터 입수가능 또는 영국 틴타겔 메이브리지 plc로부터 입수가능)로부터 일반적인 과정 A를 사용하여 제조하였다. 수득율: 82㎎. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 340.
실시예 14
:5-(4'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산
Figure 112005075409284-PCT00065
5-(4'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산은 4-히드록시-4'-니트로비페닐(오레곤주 포트랜드 소재의 TCI 아메리카사에서 입수가능) 및 5-클로로메틸푸란-2-카복시산 메틸 에스터(위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치로부터 입수가능 또는 영국 틴타겔 메이브리지 plc로부터 입수가능)로부터 일반적인 과정 A를 사용하여 제조하였다. 수득율: 40㎎. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 340.
실시예 15
:2-(3-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산
Figure 112005075409284-PCT00066
2-(3-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산은 2-클로로-4-페닐페놀(오레곤주 포트랜드 소재의 TCI 아메리카사에서 입수가능) 및 2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스터(중간체1)로부터 일반적인 과정 A를 사용하여 제조하였다. 수득율: 45㎎. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 339.
실시예 16
:2-(4'-메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산
Figure 112005075409284-PCT00067
2-(4'-메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산은 4'-메틸-비페닐-4-올(영국 콘월 틴타겔 소재의 메이브리지 plc사에서 입수가능 또는 중간체 5에서 가능) 및 2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스터(중간체1)로부터 일반적인 과정 A를 사용하여 제조하였다. 수득율: 54㎎. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 319.
실시예 17
:2-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산
Figure 112005075409284-PCT00068
2-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산은 4'-히드록시-2-니트로비페닐(오레곤주 포트랜드 소재의 TCI 아메리카사에서 입수가능) 및 2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스터(중간체1)로부터 일반적인 과정 A를 사용하여 제조하였다. 수득율: 69㎎. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 350.
실시예 18
:2-(비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산
Figure 112005075409284-PCT00069
2-(비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산은 4-페닐페놀(위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치사로부터 입수가능) 및 2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스터(중간체1)로부터 일반적인 과정 A를 사용하여 제조하였다. 수득율: 50㎎. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 305.
실시예 19
:5-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-티오펜-2-카복시산
Figure 112005075409284-PCT00070
5-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-티오펜-2-카복시산은 4-히드록시-2'-니트로비페닐(오레곤주 포트랜드 소재의 TCI 아메리카사에서 입수가능) 및 5-브로모메틸-티오펜-2-카복시산 메틸 에스터(중간체 7)로부터 일반적인 과정 A를 사용하여 제조하였다. 수득율: 80㎎. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 356.
실시예 20
:6-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-피리딘-2-카복시산
Figure 112005075409284-PCT00071
6-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-피리딘-2-카복시산은 4-히드록시-2'-니트로비페닐(오레곤주 포트랜드 소재의 TCI 아메리카사에서 입수가능) 및 6-브로모메틸-피리딘-2-카복시산 메틸 에스터(중간체 2)로부터 일반적인 과정 A를 사용하여 제조하였다. 수득율: 62㎎. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 351.
실시예 21
:6-(비페닐-4-일옥시메틸)-피리딘-2-카복시산
Figure 112005075409284-PCT00072
6-(비페닐-4-일옥시메틸)-피리딘-2-카복시산은 4-페닐페놀(위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치사에서 입수가능) 및 6-브로모메틸-피리딘-2-카복시산 메틸 에스터(중간체 2)로부터 일반적인 과정 B를 사용하여 제조하였다. 수득율: 68㎎. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 306.
실시예 22
:2-(3-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산
Figure 112005075409284-PCT00073
2-(3-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산은 2-클로로-4-페닐페놀(오레곤주 포트랜드 소재의 TCI 아메리카사에서 입수가능) 및 2-브로모메틸-티아졸-4-카복시산 에틸 에스터(중간체 3)로부터 일반적인 과정 B를 사용하여 제조하였다. 수득율: 82㎎. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 346.
실시예 23
:2-(비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산
Figure 112005075409284-PCT00074
2-(비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산은 3-페닐페놀(위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치사에서 입수가능) 및 2-브로모메틸-티아졸-4-카복시산 에틸 에스터(중간체 3)로부터 일반적인 과정 B를 사용하여 제조하였다. 수득율: 65㎎. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 312.
실시예 24
:2-(4'-메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산
Figure 112005075409284-PCT00075
2-(4'-메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산은 4'-메틸-비페닐-4-올(영국 콘월 틴타겔 소재의 메이브리지 plc사에서 입수가능 또는 중간체 5로부터 가능) 및 2-브로모메틸-티아졸-4-카복시산 에틸 에스터(중간체 3)로부터 일반적인 과정 B를 사용하여 제조하였다. 수득율: 70㎎. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 326.
실시예 25
:2-(4'-브로모-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산
Figure 112005075409284-PCT00076
2-(4'-브로모-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산은 4-브로모-4'-히드록시비페닐(오레곤주 포트랜드 소재의 TCI 아메리카사에서 입수가능) 및 2-브로모메틸-티아졸-4-카복시산 에틸 에스터(중간체 3)로부터 일반적인 과정 B를 사용하여 제조하였다. 수득율: 82㎎. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 390.
실시예 26
:2-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산
Figure 112005075409284-PCT00077
2-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산은 4-클로로-4'-히드록시비페닐(오레곤주 포트랜드 소재의 TCI 아메리카사에서 입수가능) 및 2-브로모메틸-티아졸-4-카복시산 에틸 에스터(중간체 3)로부터 일반적인 과정 B를 사용하여 제조하였다. 수득율: 82㎎. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 346.
실시예 27
:2-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산
Figure 112005075409284-PCT00078
2-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산은 4-클로로-4'-메톡시비페닐(오레곤주 포트랜드 소재의 TCI 아메리카사에서 입수가능) 및 2-브로모메틸-티아졸-4-카복시산 에틸 에스터(중간체 3)로부터 일반적인 과정 B를 사용하여 제조하였다. 수득율: 82㎎. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 357.
실시예 28
:2-(4'-메톡시-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산
Figure 112005075409284-PCT00079
2-(4'-메톡시-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산은 4-클로로-4'-히드록시비페닐(오레곤주 포트랜드 소재의 TCI 아메리카사에서 입수가능) 및 2-브로모메틸-티아졸-4-카복시산 에틸 에스터(중간체 3)로부터 일반적인 과정 B를 사용하여 제조하였다. 수득율: 60㎎. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 342.
실시예 29
:2-(비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산
Figure 112005075409284-PCT00080
2-(비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산은 4-페닐페놀(위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치사로부터 입수가능) 및 2-브로모메틸-티아졸-4-카복시산 에틸 에스터(중간체 3)로부터 일반적인 과정 B를 사용하여 제조하였다. 수득율: 56㎎. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 312.
실시예 30
:4-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-2-카복시산
Figure 112005075409284-PCT00081
4-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-2-카복시산은 4-클로로-4'-히드록시비페닐(오레곤주 포트랜드 소재의 TCI 아메리카사에서 입수가능) 및 4-클로로메틸-티아졸-2-카복시산 에틸 에스터(중간체 4)로부터 일반적인 과정 B를 사용하여 제조하였다. 수득율: 71㎎. 질량 스펙트럼(ES) MH+ = 346.
실시예 31
:4-(비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-2-카복시산
Figure 112005075409284-PCT00082
4-(비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-2-카복시산은 4-페닐페놀(위스콘신주 밀워키 소재의 알드리치사로부터 입수가능) 및 4-클로로메틸-티아졸-2-카복시산 에틸 에스터(중간체 4)로부터 일반적인 과정 B를 사용하여 제조하였다. 수득율: 54㎎. 질량 스펙트럼(ES) MH-OH = 294.
실시예 32
:1-[5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카보닐]-D-피롤리딘-2-카복시산
Figure 112005075409284-PCT00083
단계 1: 1-[5-(비페닐-4- 일옥시메틸 )-푸란-2- 카보닐 ]-D- 피롤리딘 -2- 카복시산 메틸 에스터
테트라히드로푸란(10㎖)중의 5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산(중간체 8; 0.134g, 0.46mmol), D-프롤린 3차-부틸 에스터 염산염(Bachem; 0.22g, 1.1mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 염산염(Avocado; 0.18g, 0.95mmol), 및 N,N-디메틸아미노피리딘(0.166g, 1.36mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 스터링시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가했다. 수용액 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 조합된 유기층을 건조(황산 나트륨), 여과, 증발, 및 비오티지 플래시 40 정제 시스템을 사용하고 염화 메틸렌/아세톤 9:1로 전개시키면서 정제하여, 5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복닐]-D-피롤리딘-2-카복시산 3차-부틸-에스터(0.115g, 56%)를 흰색 고체로 수득하였다.
단계 2: 1-[5-(비페닐-4- 일옥시메틸 )-푸란-2- 카보닐 ]-D- 피롤리딘 -2- 카복시산
트리플루오로아세트산(1㎖)을 D-클로로메탄(4㎖)중의 5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복닐]-D-피롤리딘-2-카복시산 3차-부틸-에스터(0.115g, 0.26mmol) 용액에 0℃에서 첨가했다. 용액을 실온으로 가온하고 밤동안 스터링시켰다. 용매를 감압하게 증발시키고 에틸 아세테이트를 첨가했다. 탄산수소 나트륨 수용액을 조심스럽게 첨가하여, 층들을 구별해놓고 유기층을 분리했다. 수용액층은 1M HCl을 이용하여 pH 2로 산성화시키고 생성된 혼합물은 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 유기층을 조합하고, 건조(황산 나트륨), 여과, 및 증발시켰다. 잔여물을 에테르와 함께 분쇄하고, 고체를 여과하여 5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카보닐]-D-피롤리딘-2-카복시산(64㎎, 64%)을 흰색 고체로 수득하였다.
실시예 33
:(rac)-1-[5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카보닐]-피페리딘-2-카복시산
Figure 112005075409284-PCT00084
단계 1: (rac)-1-[5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카보닐]-피페리딘-2-카복 시산 에틸 에스터
테트라히드로푸란(10㎖)중의 5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산(중간체 8; 0.098g, 0.33mmol), 에틸 피페콜리네이트(알드리치; 0.139g, 0.88mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 염산염(Avocado; 0.13g, 0.68mmol), 및 N,N-디메틸아미노피리딘(0.083g, 0.68mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 스터링시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가했다. 수용액 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 조합된 유기층을 건조(황산 나트륨), 여과, 증발, 및 비오티지 플래시 40 정제 시스템을 사용하고 염화 메틸렌/아세톤 9:1로 전개시키면서 정제하여, (rac)-1-[5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복닐]-피페리딘-2-카복시산 에틸-에스터(0.085g, 59%)를 무색 오일로 수득하였다.
단계 2: (rac)-1-[5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카보닐]-피페리딘-2-카복시산
물(1㎖)중의 수산화 리튬 수산화물(0.027g, 0.64mmol) 용액을 테트라히드로푸란(3㎖) 및 메탄올(1㎖)중의 (rac)-1-[5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복닐]-피페리딘-2-카복시산 에틸-에스터(0.085g, 0.2mmol) 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤동안 스터링시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1M HCl을 이용하여 pH 2로 산성화시키고 생성된 혼합물은 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 조합된 유기층을 건조(황산 나트륨), 여과, 및 증발시켰다. 잔여물을 에테르와 함께 분쇄했다. 에테르와 용해된 불순물을 파스퇴르 피펫으로 제거하여 (rac)-1-[5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카보닐]-피페리딘 -2-카복시산(66㎎, 83%)을 흰색 고체로 수득하였다.
실시예 34
:1-{[5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카보닐]-아미노}-시클로펜탄 카복시산
Figure 112005075409284-PCT00085
단계 1: 1-{[5-(비페닐-4- 일옥시메틸 )-푸란-2- 카보닐 ]-아미노}-시클로펜탄 카복시산 메틸 에스터
염화 아세틸(1㎖)를 냉각된 메탄올 용액(10㎖)에 첨가하고 용액을 실온으로 가온하였다. 시클로류신(알드리치:0.3g, 2.3mmol)을 첨가하고 용액을 밤동안 실온에서 스터링하였다. 용매를 증발시킨 후 시클로류신 메틸 에스터 염산염을 흰색이 제거된 고체로 수득하여 테트라히드로푸란(5㎖)중의 5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산(중간체 8; 0.085g, 0.29mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 염산염(아보카도; 0.128g, 0.67mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(0.16g, 1.3mmol)과 조합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 스터링하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가했다. 수용액 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 조합된 유기층을 건조(황산 나트륨), 여과, 증발, 및 비오티지 플래시 40 정제 시스템을 사용하고 염화 메틸렌/아세톤 9:1로 전개시키면서 정제하여, 1-{[5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복닐]-아미노}-시클로펜탄카복시산 메틸-에스터(0.085g, 59%)를 무색 오일로 수득하였다.
단계 2: 1-{[5-(비페닐-4- 일옥시메틸 )-푸란-2- 카보닐 ]-아미노}-시클로펜탄 카복시산
물(1㎖)중의 수산화 리튬 수산화물(0.085g, 2.0mmol) 용액을 테트라히드로푸란(3㎖) 및 메탄올(1㎖)중의 1-{[5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카보닐]-아미노}-시클로펜탄 카복시산 메틸 에스터(0.092g, 0.22mmol) 용액에 첨가했다. 혼합물을 밤동안 실온에서 스터링한 다음 용매를 감압하에 증발시켰다. 0.5M NaOH를 첨가하고 용액을 에테르로 추출하였다. 수용액 층을 1M HCl로 산성화하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 조합된 유기층을 건조(황산 나트륨), 여과 및 증발시켜, 1-{[5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카보닐]-아미노}-시클로펜탄 카복시산(61㎎, 69%)을 흰색 고체로 수득하였다.
글리코겐 합성(GS) 검증법
하기 테스트는 화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위해 실행되었다.
웰(well) 당 글리코겐(4.32㎎/㎖), 21.6 mM UDP-글루코스, 21.6mM 포스포(에놀)피루베이트 및 30mM 글리실글리신 중의 2.7mM NADH, pH 7.3 완충액을 함유하는 기질 용액 12㎕가 폴리스티렌 384-웰 검증 플레이트(BD Biosciences)에 첨가했다. 30mM 글리실글리신, pH 7.3, 40mM KCl, 20mM MgCl2 +9.2% DMSO에서의 다양한 농도 (0 내지 57μM)의 화합물 용액(8㎕/웰)을 검증 플레이트(컬럼 5 내지 24)에 첨가하였다. 50mM 트리스-HCl, pH 8.0, 27mM DTT 및 소 혈청 알부민(BSA, 0.2㎎/㎖)중의 글리코겐 신타아제(16.88㎍/㎖), 피루베이트 키나아제(0.27㎎/㎖), 락테이트 탈수소화제(0.27㎎/㎖)를 함유하는 효소 용액(12㎕/웰)을 검증 플레이트(컬럼 3-24)에 첨가했다. 맹점 조절을 위해, 글리코겐 신타아제가 없는 효소 용액을 컬럼 1-2의 상부 절반 웰들에 첨가했다. 컬럼 1-2의 하부 절반 웰들에는 공지된 활성자, 글루코스 6-포스페이트(18.9mM)가 효소 용액에 부가하여 첨가되었다. 반응 혼합물을 37℃에서 배양시켰다. 다음 검증 플레이트에 대해서 매 3분 전체 30분까지 테칸 울트라(Tecan Ultra) 판독기 상에서 340㎚에서의 흡광도를 읽었다.
효소 활성(화합물이 있거나 없다)은 반응 속도로 계산되고 분당 광학 밀도 변화(△OD)로 표현되었다. 다양한 농도의 화합물에 의한 글리코겐 신타아제 활성의 자극율은 하기 식으로 계산되었다:
자극% =100*Rs/Rt
상기 식에서, Rs는 화합물의 존재하에 효소 반응 속도이고, Rt는 화합물이 없는 경우의 효소 반응 속도이다.
SC2.0은 효소 활성 200%를 자극하기 위해 요구되는 화합물 농도로 정의된다.
앞서는 본 발명의 바람직한 실시태양을 보여주며 하기 청구의 범위에 설명된 본 발명의 범주 내에서 벗어나지 않게 변형이 이루어질 수 있다.

Claims (42)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112005075409284-PCT00086
    상기 식에서,
    Ar은 방향족 탄소고리형 또는 헤테로고리형 링이고;
    R1, R2, 및 R3은 보다 낮은 알킬, 보다 낮은 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 히드록시 또는 질소 원자를 통해 결합된 아미노산이고;
    n은 0,1,2,3,4, 또는 5이고;
    m은 0,1,2,3, 또는 4이고;
    p는 0, 1, 또는 2이고; 및
    s는 0, 1, 또는 2이며,
    a) Ar이 푸라닐이고, p 및 s가 0인 경우, 화합물은 S-1-[5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카보닐]-피롤리딘-2-카복시산 또는 5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시 산이 아니고,
    b) Ar이 페닐인 경우, 화합물은 3-(비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산 또는 2-(비페닐-3-일옥시메틸)-벤조산이 아니고, 및
    c) Ar이 티오페닐인 경우, 화합물은 5-(비페닐-4-일옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산이 아니다.
  2. 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 Ia
    Figure 112005075409284-PCT00087
    상기 식에서,
    Ar은 방향족 탄소고리형 또는 헤테로고리형 링이고;
    R1, R2, 및 R3은 보다 낮은 알킬, 보다 낮은 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 히드록시 또는 질소 원자를 통해 결합된 아미노산이고;
    n은 0,1,2,3,4, 또는 5이고;
    m은 0,1,2,3, 또는 4이고; 및
    p는 0, 1, 또는 2이며,
    a) Ar이 푸라닐이고, p가 0인 경우, 화합물은 S-1-[5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카보닐]-피롤리딘-2-카복시산 또는 5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산이 아니고,
    b) Ar이 페닐인 경우, 화합물은 3-(비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산 또는 2-(비페닐-3-일옥시메틸)-벤조산이 아니고, 및
    c) Ar이 티오페닐인 경우, 화합물은 5-(비페닐-4-일옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산이 아니다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1, R2, 및 R3이 수소 원자인 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    n이 1이고 R1이 메틸기, 메톡시기, 할로겐 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    할로겐이 염소 또는 브롬인 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    m이 1이고 R2가 염소 원자인 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    p가 0인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    p가 0이고 s가 0인 화합물.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Ar이 페닐, 푸라닐, 티오페닐, 피리디닐, 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R4가 히드록실기인 화합물.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R4가 프롤린으로, 질소원자를 통해 화합물에 결합되어 있는 화합물.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    3-(3-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
    3-(비페닐-3-일옥시메틸)-벤조산;
    3-(4'-메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
    3-(4'-브로모-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
    3-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
    3-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
    3-(4'-메톡시-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
    3-(비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
    2-(3-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
    2-(4'-메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
    2-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산; 및
    2-(비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    5-(3-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산;
    5-(비페닐-3-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산;
    5-(4'-메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산;
    5-(4'-브로모-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산;
    5-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산;
    5-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산; 및
    5-(4'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산.
  14. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    5-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-티오펜-2-카복시산인 화합물.
  15. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    6-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-피리딘-2-카복시산; 및
    6-(비페닐-4-일옥시메틸)-피리딘-2-카복시산.
  16. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    2-(3-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
    2-(비페닐-3-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
    2-(4'-메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
    2-(4'-브로모-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
    2-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
    2-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
    2-(4'-메톡시-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
    2-(비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
    4-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-2-카복시산; 및
    4-(비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-2-카복시산.
  17. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    1-[5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카보닐]-D-피롤리딘-2-카복시산;
    (rac)-1-[5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카보닐]-피페리딘-2-카복시산; 및
    1-{[5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카보닐]-아미노}-시클로펜탄카복시산.
  18. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 함께 염기의 존재하에 반응시킨 다음, 화학식 I의 화합물을 얻도록 보호기를 잘라내고, 이 화합물을 EDC 및 DMAP의 존재하에 아미노산의 에스터와 선택적으로 반응시킨 다음 에스터기를 잘라내어, R4가 질소 원자를 통해 결합된 아미노산인 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 II
    Figure 112005075409284-PCT00088
    상기 식에서, R1, R2, m, 및 n은 청구항 1에서 정의된 바와 같다.
    화학식 III
    Figure 112005075409284-PCT00089
    상기 식에서,
    Ar, R3, p, 및 s는 청구항 1에서 정의된 바와 같고,
    LG는 염소, 브롬, 또는 요오드와 같은 이탈기이고,
    R5는 보호기를 나타내고,
    화학식 I
    Figure 112005075409284-PCT00090
    상기 식에서,
    R4는 히드록시기를 나타내고,
    Ar, R1 내지 R3, m, n, p 및 s는 청구항 1에서 정의된 바와 같다.
  19. 제 1 항에 있어서,
    제 18 항의 방법에 의해 제조된 화합물.
  20. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약제 조성물:
    화학식 I
    Figure 112005075409284-PCT00091
    상기 식에서,
    Ar은 방향족 탄소고리형 또는 헤테로고리형 링이고;
    R1, R2, 및 R3은 보다 낮은 알킬, 보다 낮은 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 히드록시 또는 질소 원자를 통해 결합된 아미노산이고;
    n은 0,1,2,3,4, 또는 5이고;
    m은 0,1,2,3, 또는 4이고; 및
    p는 0, 1, 또는 2이다.
  21. 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약제 조성물:
    화학식 Ia
    Figure 112005075409284-PCT00092
    상기 식에서,
    Ar은 방향족 탄소고리형 또는 헤테로고리형 링이고;
    R1, R2, 및 R3은 보다 낮은 알킬, 보다 낮은 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 히드록시 또는 질소 원자를 통해 결합된 아미노산이고;
    n은 0,1,2,3,4, 또는 5이고;
    m은 0,1,2,3, 또는 4이고; 및
    p는 0, 1, 또는 2이다.
  22. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,
    a) Ar이 푸라닐이고, p가 0인 경우, 화합물은 S-1-[5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카보닐]-피롤리딘-2-카복시산 또는 5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산이 아니고,
    b) Ar이 페닐인 경우, 화합물은 3-(비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산 또는 2-(비페닐-3-일옥시메틸)-벤조산이 아니고, 및
    c) Ar이 티오페닐인 경우, 화합물은 5-(비페닐-4-일옥시메틸)-티오펜-2-카르복실산이 아닌 약제 조성물.
  23. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,
    R1, R2, 및 R3가 수소 원자인 약제 조성물.
  24. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,
    n이 1이고 R1이 메틸기, 메톡시기, 할로겐 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제 조성물.
  25. 제 24 항에 있어서,
    할로겐이 염소 또는 브롬인 약제 조성물.
  26. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,
    m이 1이고 R2가 염소 원자인 약제 조성물.
  27. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,
    p가 0인 약제 조성물.
  28. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,
    Ar이 페닐, 푸라닐, 티오페닐, 피리디닐, 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 약제 조성물.
  29. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,
    R4가 히드록실기인 약제 조성물.
  30. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,
    R4가 프롤린으로, 질소원자를 통해 화합물에 결합되어 있는 약제 조성물.
  31. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,
    화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 약제 조성물:
    3-(3-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
    3-(비페닐-3-일옥시메틸)-벤조산;
    3-(4'-메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
    3-(4'-브로모-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
    3-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
    3-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
    3-(4'-메톡시-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
    3-(비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
    2-(3-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
    2-(4'-메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산;
    2-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산; 및
    2-(비페닐-4-일옥시메틸)-벤조산.
  32. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,
    화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 약제 조성물:
    5-(3-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산;
    5-(비페닐-3-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산;
    5-(4'-메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산;
    5-(4'-브로모-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산;
    5-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산;
    5-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산;
    5-(4'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산; 및
    5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카복시산.
  33. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,
    화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 약제 조성물:
    5-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-티오펜-2-카복시산; 및
    5-(비페닐-4-일옥시메틸)-티오펜-2-카복시산.
  34. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,
    화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 약제 조성물:
    6-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-피리딘-2-카복시산; 및
    6-(비페닐-4-일옥시메틸)-피리딘-2-카복시산.
  35. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,
    화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 약제 조성물:
    2-(3-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
    2-(비페닐-3-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
    2-(4'-메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
    2-(4'-브로모-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
    2-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
    2-(2'-니트로-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
    2-(4'-메톡시-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
    2-(비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-4-카복시산;
    4-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-2-카복시산; 및
    4-(비페닐-4-일옥시메틸)-티아졸-2-카복시산.
  36. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,
    화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 약제 조성물:
    1-[5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카보닐]-L-피롤리딘-2-카복시산;
    1-[5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카보닐]-D-피롤리딘-2-카복시산;
    (rac)-1-[5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카보닐]-피페리딘-2-카복시산; 및
    1-{[5-(비페닐-4-일옥시메틸)-푸란-2-카보닐]-아미노}-시클로펜탄카복시산.
  37. 글리코겐 신타아제 효소의 활성에 의해 조절되는 질병의 치료 또는 예방 방법으로, 치료나 예방이 필요한 환자에게 치료적으로 유효한 양의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112005075409284-PCT00093
    상기 식에서,
    Ar은 방향족 탄소고리형 또는 헤테로고리형 링이고;
    R1, R2, 및 R3은 보다 낮은 알킬, 보다 낮은 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 히드록시 또는 질소 원자를 통해 결합된 아미노산이고;
    n은 0,1,2,3,4, 또는 5이고;
    m은 0,1,2,3, 또는 4이고; 및
    p는 0, 1, 또는 2이다.
  38. 제 37 항에 있어서,
    질병이 당뇨병인 방법.
  39. 약물로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112005075409284-PCT00094
    상기 식에서,
    Ar은 방향족 탄소고리형 또는 헤테로고리형 링이고;
    R1, R2, 및 R3은 보다 낮은 알킬, 보다 낮은 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 히드록시 또는 질소 원자를 통해 결합된 아미노산이고;
    n은 0,1,2,3,4, 또는 5이고;
    m은 0,1,2,3, 또는 4이고; 및
    p는 0, 1, 또는 2이다.
  40. 글리코겐 신타아제 효소의 활성에 의해 조절되는 질병 치료 또는 예방용 약물 제조를 위한 약물로서의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도:
    화학식 I
    Figure 112005075409284-PCT00095
    상기 식에서,
    Ar은 방향족 탄소고리형 또는 헤테로고리형 링이고;
    R1, R2, 및 R3은 보다 낮은 알킬, 보다 낮은 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 히드록시 또는 질소 원자를 통해 결합된 아미노산이고;
    n은 0,1,2,3,4, 또는 5이고;
    m은 0,1,2,3, 또는 4이고; 및
    p는 0, 1, 또는 2이다.
  41. 제 40 항에 있어서,
    당뇨병 치료 또는 예방용 약물 제조를 위한 화합물의 용도.
  42. 앞서 본원에 설명된 바와 실질적으로 같은 신규한 화합물, 과정 및 방법 뿐 아니라 화합물의 용도.
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