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ES2298761T3 - Acidos de biariloximetilarenocarboxilicos. - Google Patents

Acidos de biariloximetilarenocarboxilicos. Download PDF

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ES2298761T3
ES2298761T3 ES04737037T ES04737037T ES2298761T3 ES 2298761 T3 ES2298761 T3 ES 2298761T3 ES 04737037 T ES04737037 T ES 04737037T ES 04737037 T ES04737037 T ES 04737037T ES 2298761 T3 ES2298761 T3 ES 2298761T3
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ES
Spain
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acid
biphenyl
yloxymethyl
compound
group
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ES04737037T
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Chang An Chu
Paul Gillespie
Jefferson Wright Tilley
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) (Ver fórmula) en la que Ar se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo; R 1 , R 2 y R 3 se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, trifluormetilo, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y nitro; R 4 es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido; n es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; m es 0, 1, 2, 3 ó 4; p es 0, 1 ó 2, y s es 0, 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición de que a) cuando Ar es fenilo, el compuesto no sea el ácido 3-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico ni el ácido 2-(bifenil-3- iloximetil)-benzoico y b) cuando Ar es tiofenilo, el compuesto no sea el ácido 5-(bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico.

Description

Ácidos biariloximetilarenocarboxílicos.
La presente invención se refiere a nuevos ácidos biariloximetilarenocarboxílicos y sus sales farmacéuticamente aceptables, a su fabricación y al uso de los ácidos biariloximetilarenocarboxílicos y sus sales farmacéuticamente aceptables como medicamentos y, más específicamente, al uso de ácidos biariloximetilarenocarboxílicos y sus sales farmacéuticamente aceptables como medicamentos para el tratamiento o prevención de la diabetes, en especial de la diabetes de tipo 2. La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos.
En concreto, la presente invención se refiere a nuevos ácidos biariloximetilarenocarboxílicos de la fórmula (I)
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1 
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en la que
Ar
es un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático;
R^{1}, R^{2} y R^{3} se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluormetilo, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y nitro;
R^{4}
es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
n
es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
m
es 0, 1, 2, 3 ó 4;
p
es 0, 1 ó 2, y
s
es 0, 1 ó 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
con la condición de que
a)
cuando Ar es furanilo, p y s no sean cero y el compuesto no sea el ácido S-1-[5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico ni el ácido 5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico,
b)
cuando Ar es fenilo, el compuesto no se el ácido 3-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico ni el ácido 2-(bifenil-3-iloximetil)-benzoico y
c)
cuando Ar es tiofenilo, el compuesto no sea el ácido 5-(bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico.
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Se ha constatado que los compuestos de la fórmula I son útiles en el tratamiento y la prevención de la diabetes, en especial de la diabetes de tipo 2.
La diabetes mellitus es un trastorno frecuente y grave que afecta a 10 millones de personas en Estados Unidos [Harris, M. I., Diabetes Care 1998, 21 (3S), suplemento 11C], exponiéndolas a un mayor riesgo de apoplejía, trastornos cardíacos, lesiones renales, ceguera y amputación. La diabetes se caracteriza por una disminución en la secreción de insulina y/o un trastorno en la capacidad de los tejidos periféricos de responder a la insulina, lo cual se traduce en niveles más altos de glucosa en plasma. La incidencia de la diabetes va en aumento y este aumento se ha asociado al aumento de los casos de obesidad y de vida sedentaria. Hay dos formas de diabetes: la dependiente de la insulina y la no dependiente de la insulina, la mayor parte de los diabéticos sufren la forma de la enfermedad que no es dependiente de la insulina, conocida también como diabetes de tipo 2 o diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM). Debido a la gravedad de sus consecuencias, existe una necesidad urgente de poder controlar la diabetes.
El tratamiento de la NIDDM se inicia por la general con una pérdida de peso, una dieta sana y una programa de ejercicio físico. Sin embargo, estos factores a menudo no son suficientes para controlar la enfermedad y por ello se dispone ya de un gran número de tratamientos farmacológicos, incluida la insulina, la metformina, las sulfonilureas, la acarbosa y las tiazolidinadionas. Cada uno de estos tratamientos adolece de inconvenientes y existe una necesidad creciente de nuevos fármacos para el tratamiento de la diabetes.
La metformina es un agente eficaz que reduce los niveles de glucosa en plasma en ayunas y aumenta la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos, principalmente aumentando la síntesis de glucógeno [De Fronzo, R. A., Drugs 1999, 58 supl. 1, 29]. La metformina conduce además a la reducción de los niveles de colesterol LDL y de triglicéridos [Inzucchi, S. E., JAMA 2002, 287, 360]. Sin embargo, pierde su eficacia cuando el período de tratamiento se prolonga durante años [Turner, R. C. y col., JAMA 1999, 281, 2005].
Las tiazolidinadionas son activadores del receptor nuclear gamma activado por el proliferador de peroxisomas. Son eficaces para reducir los niveles de glucosa en sangre y su eficacia se atribuye primariamente a la reducción de la resistencia a la insulina de la musculatura del esqueleto [Tadayyon, M. y Smith, S.A., Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 307]. Un inconveniente que tiene asociado el uso de tiazolidinadionas es el aumento de peso.
Las sulfonilureas fijan al receptor de sulfonilurea de las células beta pancreáticas, estimulan la secreción de insulina y, por consiguiente, reducen los niveles de glucosa en sangre. El uso de sulfonilureas lleva también asociado el aumento de peso [Inzucchi, S. E., JAMA 2002, 287, 360] y, al igual que la metformina, van perdiendo su eficacia con el tiempo [Turner, R. C. y col., JAMA 1999, 281, 2005]. Otro problema que surge a menudo en los pacientes tratados con sulfonilureas es la hipoglucemia [Salas, M. y Caro, J. J., Adv. Drug React. Tox. Rev. 2002, 21, 205-217].
La acarbosa es un inhibidor de la enzima alfa-glucosidasa que descompone los disacáridos e hidratos de carbono complejos en los intestinos. Tiene una eficacia menor que la metformina o las sulfonilureas y provoca molestias intestinales y diarrea, que a menudo se traduce en la interrupción de su uso [Inzucchi, S. E., JAMA 2002, 287, 360].
Dado que ninguno de estos tratamientos es eficaz a largo plazo sin efectos secundarios graves, sigue habiendo necesidad de nuevos fármacos para tratar la diabetes del tipo 2.
En la musculatura del esqueleto y en el hígado, existen dos vías principales de utilización de la glucosa: la glucólisis o metabolismo oxidante, en el que se oxida la glucosa para convertirla en piruvato; y la glucogénesis o almacenaje de la glucosa, que consiste en acumular reservas de glucosa en su forma polimérica que es el glucógeno. La etapa clave de la síntesis del glucógeno es la adición del derivado de glucosa UDP-glucosa a la cadena de glucógeno en formación y esta etapa se cataliza con la enzima glucógeno-sintasa [Cid, E. y col., J. Biol. Chem. 2000, 275, 33614]. Existen dos isoformas de la glucógeno-sintasa, encontradas en el hígado [Bai, G. y col., J. Biol. Chem. 1990, 265, 7843] y otros tejidos periféricos, incluidos los músculos [Browner, M. F. y col., Proc. Nat. Acad. Sci. U. S. A. 1989, 86, 1443]. Hay indicios de tipo clínico y genético que implican a la glucógeno-sintasa en la diabetes de tipo 2. La actividad de la glucógeno-sintasa, tanto basal como activada por la insulina, en células musculares de sujetos diabéticos es significativamente menor que en las células de sujetos no diabéticos delgados [Henry, R. R. y col., J. Clin. Invest. 1996, 98, 1231-1236; Nikoulina, S. E. y col., J. Clin. Enocrinol. Metab. 2001, 86, 4307-4314]. Además, diversos estudios han puesto de manifiesto que los niveles de glucógeno son menores en pacientes diabéticos que en sujetos de control [Eriksson, J. y col., N. Engl. J. Med. 1989, 331, 337; Schulman, R. G. y col., N. Engl. J. Med. 1990, 332, 223; Thorburn, A. W. y col., J. Clin. Invest. 1991, 87, 489], y además, los estudios genéticos han puesto de manifiesto las asociaciones en diversas poblaciones entre la diabetes de tipo 2 y la mutación del gen GYS1 que codifica la isoforma muscular de la glucógeno-sintasa [Orhu-Melander, M. y col., Diabetes 1999, 48, 918].
La glucógeno-sintasa es objeto de una regulación compleja, que comporta la fosforilación por lo menos de nueve sitios [Lawrence, J. C., Jr. y Roach, P. J., Diabetes 1997, 46, 541]. La forma desfosforilada de la enzima es activa. La glucógeno-sintasa se fosforila por acción de un gran número de enzimas, de las cuales la mejor conocida es la glucógeno-sintasa-cinasa 3\beta (GSK3\beta) [Tadayyon, M. y Smith, S.A., Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 307] y la glucógeno-sintasa se desfosforila por acción de una proteína-fosfatasa del tipo I (PP1) y una proteína-fosfatasa del tipo 2A (PP2A). Por otro lado, la glucógeno-sintasa se regula por acción de un ligando endógeno, el glucosa-6-fosfato que estimula de modo alostérico la actividad de la glucógeno-sintasa provocando un cambio de conformación en la enzima que la hace más susceptible de desfosforilación por acción de las proteína-fosfatasas que la forma activa de la enzima [Gomis, R. R. y col., J. Biol. Chem. 2002, 277, 23246].
Se han propuesto diversos mecanismos para describir el efecto de la insulina en la reducción de los niveles de glucosa en sangre, cada uno de los cuales se traduce en un aumento del almacenaje de la glucosa en forma de glucógeno. En primer lugar, la absorción de glucosa se aumenta mediante el reclutamiento del transportador de glucosa GLUT4 a la membrana plasmática [Holman, G. D. y Kasuga, M., Diabetologia 1997, 40, 991]. En segundo lugar, hay un aumento de la concentración de glucosa-6-fosfato, el activador alostérico de la glucógeno-sintasa [Villar-Palasí, C. y Guinovart, J. J., FASEB J. 1997, 11, 544]. En tercer lugar, la cascada de cinasas que se inicia con la actividad de la tirosina-cinasa del receptor de insulina se traduce en la fosforilación e inactivación de la GSK3\beta, previniendo de este modo la desactivación de la glucógeno-sintasa [Cohen, P., Biochem. Soc. Trans. 1993, 21, 555; Yeaman, S. J., Biochem. Soc. Trans. 2001, 29, 537].
Debido a que se ha observado una disminución significativa de la actividad de la glucógeno-sintasa en pacientes diabéticos y debido a que desempeña un papel clave en la utilización de la glucosa, la activación de la enzima glucógeno-sintasa permite alcanzar un equilibrio terapéutico en el tratamiento de la diabetes de tipo 2. Los únicos activadores alostéricos de la enzima son el glucosa-6-fosfato [Leloir, L. F. y col., Arch. Biochem. Biophys. 1959, 81, 508] y el glucosamina-6-fosfato [Virkamaki, A. y Yki-Jarvinen, H., Diabetes 1999, 48, 1101].
Resumiendo, se ha observado que los ácidos biariloximetilarenocarboxílicos descritos en la presente son activadores de la glucógeno-sintasa. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de la diabetes de tipo 2 y/o el trastorno en la tolerancia de la glucosa así como en otros estados, en los que la activación de la enzima glucógeno-sintasa se traduce en un beneficio terapéutico.
En la técnica se conocen ya algunos ácidos biariloximetilarenocarboxílicos. Sin embargo, ninguno de los compuestos conocidos se ha asociado con el tratamiento de enfermedades mediadas por la activación de la enzima glucógeno-sintasa ni con ninguna composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades mediadas por la activación de la enzima glucógeno-sintasa. Andersen, H. S. y col., WO 9740017, describen la estructura y la vía sintética para obtener el ácido 3-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico como producto intermedio de la síntesis de inhibidores SH2. Winkelmann, E. y col., DE 2842243, describen el ácido 5-(bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico como agente hipolipémico. Mueller, T. y col., DE 4142514, describen el ácido 2-(bifenil-3-iloximetil)-benzoico como fungicida. La WO 97/39748 describe ácidos difenililoximetil fenilacrílico para modular fosfatasas de protein tirosina y como medicamentos, por ejemplo contra la diabetes.
Los siguientes compuestos son productos comerciales suministrados por la empresa ChemBridge Corporation, San Diego, CA o ChemDiv, Inc. San Diego, CA. No describen la utilidad que puedan tener.
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3
Según un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I)
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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, n, m, p y s tienen los significados que se describen a continuación.
Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, y un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables.
Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar o prevenir enfermedades asociadas con la activación de la enzima glucógeno-sintasa, que consiste en administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I).
Estas y otras características, aspectos y ventajas de la presente invención se comprenderán mejor mediante la referencia a la descripción y reivindicaciones que siguen.
A menos que se indique lo contrario, se establecen las siguientes definiciones para ilustrar y definir los significados y el alcance de los diversos términos utilizados para describir la presente invención.
En esta especificación, el término "inferior" se utiliza para indicar un grupo que contiene de uno a siete, con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono.
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo e yodo, con preferencia a flúor y cloro.
El término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un resto hidrocarburo alifático saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con preferencia especial de uno a diez átomos de carbono.
Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos p.ej. por halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, (alcoxi inferior)carbonilo, NH_{2}, N(H, alquilo inferior) y/o N(alquilo inferior)_{2}. Son preferidos los grupos alquilo sin sustituir.
El término "alquilo inferior", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un resto alquilo monovalente de cadena lineal o ramificada, de uno a siete átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ejemplifica además con restos del tipo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, etcétera. Un grupo alquilo inferior puede tener además un modelo de sustitución ya descrito anteriormente con ocasión del término "alquilo". Son preferidos los grupos alquilo inferior sin sustituir.
El término "alcoxi" se refiere al grupo R'-O-, en el que R' es alquilo. El término "alcoxi inferior" se refiere al grupo R'-O-, en el que R' es alquilo inferior. Son ejemplos de grupos alcoxi inferior p.ej. metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi. Los grupos alcoxi y alcoxi inferior pueden tener opcionalmente un modelo de sustitución ya descrito anteriormente con ocasión del término "alquilo". Son preferidos los grupos alcoxi y alcoxi inferior sin sustituir.
El término "aminoácido" se refiere tanto a los aminoácidos naturales, a su enantiómeros, como a los aminoácidos no naturales. Los aminoácidos naturales incluyen a la alanina (Ala), arginina (Arg), asparagina (Asn), el ácido aspártico (Asp), la cisteína (Cis), glutamina (Gln), el ácido glutámico (Glu), la glicina (Gly), histidina (His), isoleucina (Ile), leucina (Leu), lisina (Lis), metionina (Met), fenilalanina (Phe), prolina (Pro), serina (Ser), treonina (Tr), triptofano (Trp), tirosina (Tir) y valina (Val). Los aminoácidos no naturales incluyen, pero no se limitan a: el ácido azetidinacarboxílico, el ácido 2-aminoadípico, el ácido 3-aminoadípico, la beta-alanina, el ácido 2-aminobutírico, 4-aminobutírico, el ácido 6-aminocaproico, el ácido 2-aminoheptanoico, el ácido 2-aminoisobutírico, el ácido 3-aminoisobutírico, el ácido 2-aminopimélico, el ácido 2,4-diaminoisobutírico, el ácido 2,2'-diaminopimélico, el ácido 2,3-diaminopropiónico, la N-etilglicina, N-etilasparagina, hidroxilisina, alo-hidroxilisina, 3-hidroxiprolina, 4-hidroxiprolina, alo-isoleucina, N-metilglicina, N-metilisoleucina, N-metilvalina, norvalina, norleucina, ornitina y el ácido pipecólico.
El término "arilo" se refiere a un anillo o un sistema de anillos carbocíclico o heterocíclico aromático, que tiene con preferencia de 5 a 6 átomos de carbono. Son ejemplos de grupos arilo el fenilo, furanilo, tiofenilo, piridinilo, tiazolilo y oxazolilo, que pueden estar opcionalmente mono- o multi-sustituidos por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, CN, CF_{3}, hidroxi, NO_{2}, NH_{2}, N(H, alquilo inferior) y/o N(alquilo inferior)_{2}. Los sustituyentes preferidos son el alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno y/o NO_{2}.
El término "heterociclo" se refiere a un anillo de 5 ó 6 eslabones, que puede contener 1, 2 ó 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre, por ejemplo la tetrahidropiridina, dihidrofurano, dihidropirano, furilo, pirrolilo, piridilo, 1,2-, 1,3- y 1,4-diazinilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo o imidazolilo. Un grupo heterociclo puede estar opcionalmente sustituido por un grupo arilo o tener un modelo de sustitución similar al descrito antes con ocasión del término "arilo".
El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de los compuestos de la fórmula (I) con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido nítrico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico, el ácido cítrico, el ácido fórmico, el ácido maleico, el ácido acético, el ácido fumárico, el ácido succínico, el ácido tartárico, el ácido metanosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, etcétera, que no son tóxicos para los organismos vivos. Las sales preferidas formadas con son los formiatos, maleatos, citratos, clorhidratos, bromhidratos y las sales del ácido metanosulfónico.
Este término abarca también las sales carboxilato que tienen cationes orgánicos e inorgánicos, por ejemplo cationes de metales alcalinos y alcalinotérreos (por ejemplo, litio, sodio, potasio, magnesio, bario y calcio); amonio; o cationes orgánicos, por ejemplo, dibencilamonio, bencilamonio, 2-hidroxietilamonio, bis(2-hidroxi-etil)amonio, feniletilbencilamonio, etcétera. Otros cationes incluidos dentro del término anterior son las formas protonadas de la procaína, quinina y N-metilglucosamina y las formas protonadas de los aminoácidos básicos, por ejemplo la glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina y arginina.
El término "grupo saliente" se refiere a un grupo que se elimina o se sustituye durante una reacción. Son ejemplos de grupos salientes los halógenos, el mesilato y tosilato.
En detalle, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I)
5
en la que
Ar
se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo,
R^{1}, R^{2} y R^{3} se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluormetilo, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y nitro;
R^{4}
es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
n
es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
m
es 0, 1, 2, 3 ó 4;
p
es 0, 1 ó 2, y
s
es 0, 1 ó 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
con la condición de que
a)
cuando Ar es fenilo, el compuesto no sea el ácido 3-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico ni el ácido 2-(bifenil-3-iloximetil)-benzoico y
b)
cuando Ar es tiofenilo, el compuesto no sea el ácido 5-(bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico.
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En otra forma de ejecución, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (Ia)
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en la que
Ar
se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo,
R^{1}, R^{2} y R^{3} se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluormetilo, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y nitro;
R^{4}
es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
n
es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
m
es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
p
es 0,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
con la condición de que
a)
cuando Ar es fenilo, el compuesto no sea el ácido 3-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico ni el ácido 2-(bifenil-3-iloximetil)-benzoico y
b)
cuando Ar es tiofenilo, el compuesto no sea el ácido 5-(bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico.
En una forma preferida de ejecución, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) o de la fórmula (Ia), en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son átomos de hidrógeno.
En otra forma preferida de ejecución, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) o de la fórmula (Ia) definidas anteriormente, en las que R^{4} es un grupo hidroxilo.
Además, los compuestos de la fórmula (I) o de la fórmula (Ia) definidas anteriormente, en las que R^{4} es una prolina, unida a través de su átomo de nitrógeno, constituyen otra forma preferida de ejecución de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula (I) o de la fórmula (Ia), en la que Ar es un grupo arilo, con preferencia un grupo fenilo, constituyen otra forma preferida de ejecución de la presente invención.
En otra forma preferida de ejecución, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) o de la fórmula (Ia) definidas antes, en las que Ar es tiofenilo.
Todavía otra forma preferida de ejecución de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) o de la fórmula (Ia) definidas anteriormente, en las que Ar es tiazolilo.
Los compuestos de la fórmula (I) o de la fórmula (Ia) constituyen una forma de ejecución preferida de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula (I) o de la fórmula (Ia) tomados incluso a título individual constituyen una forma de ejecución preferida de la presente invención.
Los compuestos preferidos de la fórmula general (I) o de la fórmula (Ia) son los elegidos entre el grupo formado por
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el ácido 3-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 3-(bifenil-3-iloximetil)-benzoico;
el ácido 3-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 3-(4'-bromo-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 3-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 3-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 3-(4'-metoxi-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 2-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 2-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 2-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 2-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 5-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico;
el ácido 6-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-piridina-2-carboxílico;
el ácido 6-(bifenil-4-iloximetil)-piridina-2-carboxílico;
el ácido 2-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 2-(bifenil-3-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 2-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 2-(4'-bromo-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 2-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 2-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 2-(4'-metoxi-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 2-(bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 4-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-2-carboxílico;
el ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-tiazol-2-carboxílico.
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Se observará que los compuestos de la fórmula general (I) o de la fórmula (Ia) de esta invención pueden derivatizarse en sus grupos funcionales para obtener derivados que son capaces de convertirse de nuevo "in vivo" en los compuestos originales.
Los compuestos de la fórmula (I) o de la fórmula (Ia) pueden obtenerse (fabricarse) por los métodos que se indican seguidamente en los ejemplos o bien por otros métodos similares. Las condiciones de reacción apropiadas para las distintas etapas de dicha reacción son ya conocidas por los expertos en la materia. Los materiales de partida son productos comerciales o bien compuestos que pueden obtenerse por métodos similares a los indicados a continuación o en los ejemplos o por métodos ya conocidos de la técnica.
En una forma de ejecución, la invención se refiere a un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I (o de la fórmula Ia), dicho proceso consiste en:
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II)
7
en la que R^{1}, R^{2}, m y n tienen los significados definidos anteriormente,
en presencia de una base con un compuesto de la fórmula (III)
8
en la que Ar, R^{3}, p y s tienen los significados definidos anteriormente, LG representa un grupo saliente, por ejemplo cloro, bromo o yodo y R^{5} representa un grupo protector, y posteriormente en eliminar el grupo protector para obtener un compuesto de la fórmula (I)
9
en la que R^{4} significa hidroxi, y Ar, de R^{1} a R^{3}, m, n, p y s tienen los significados definidos anteriormente, y opcionalmente en hacer reaccionar este compuesto con un éster de un aminoácido en presencia de EDC y DMAP y posteriormente en eliminar el grupo éster para obtener un compuesto de la fórmula I, en la que R^{4} es un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido.
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En otra forma de ejecución, la invención se refiere al proceso recién descrito, con la condición de que no se obtengan los compuestos siguientes:
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el ácido S-1-[5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico,
el ácido 5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico,
el ácido 3-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico,
el ácido 2-(bifenil-3-iloximetil)-benzoico ni
el ácido 5-(bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico.
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Tal como se ha descrito anteriormente, los compuestos de la fórmula (I) o de la fórmula (Ia) de la presente invención pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades mediadas por la activación de la enzima glucógeno-sintasa. Con preferencia, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para tratar la diabetes de tipo 2.
La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto ya definido anteriormente y un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables.
En una forma de ejecución, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I)
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en la que
Ar
se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo,
R^{1}, R^{2} y R^{3} se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluormetilo, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y nitro;
R^{4}
es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
n
es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
m
es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
p
es 0;
s
es 0, 1 o 2,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y
un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables.
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En una forma preferida de ejecución, la invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (Ia)
11
en la que
Ar
se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo,
R^{1}, R^{2} y R^{3} se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluormetilo, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y nitro;
R^{4}
es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
n
es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
m
es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
p
es 0,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y
un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables.
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En otra forma preferida de ejecución, la invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I)
12
en la que
Ar
se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo,
R^{1}, R^{2} y R^{3} se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluormetilo, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y nitro;
R^{4}
es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
n
es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
m
es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
p
es 0;
s
es 0, 1 0 2,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; con la condición de que
a)
cuando Ar es fenilo, el compuesto no sea el ácido 3-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico ni el ácido 2-(bifenil-3-iloximetil)-benzoico y
b)
cuando Ar es tiofenilo, el compuesto no sea el ácido 5-(bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico.
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En otra forma de ejecución, la invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) en la que
Ar
se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo,
R^{1}, R^{2} y R^{3} son átomos de hidrógeno;
R^{4}
es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
n
es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
m
es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
p
es 0;
s
es 0, 1 o 2,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y
un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables.
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En otra forma preferida de ejecución, la invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) ya definida antes, en la que n es 1 y R^{1} se elige entre el grupo formado por un grupo metilo, un grupo metoxi, un halógeno y un grupo nitro.
Es especialmente preferida una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) ya definida anteriormente, en la que n es 1 y R^{1} es cloro o bromo.
En otra forma preferida de ejecución, la invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) ya definida antes, en la que m es 1 y R^{2} es un átomo de cloro.
En otra forma de ejecución, la invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) ya definida antes, en la que p es 0.
Todavía en otra forma preferida de ejecución, la invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) ya definida antes, en la que R^{4} es un grupo hidroxilo.
En otra forma de ejecución, la invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) ya definida antes, en la que R^{4} es prolina, unida al compuesto mediante su átomo de nitrógeno.
En una forma de ejecución especialmente preferida, la invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) ya definida anteriormente, en la que el compuesto se elige entre el grupo formado por:
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el ácido 3-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 3-(bifenil-3-iloximetil)-benzoico;
el ácido 3-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 3-(4'-bromo-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 3-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 3-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 3-(4'-metoxi-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 3-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 2-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 2-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 2-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 2-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 5-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico;
el ácido 5-(bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico;
el ácido 6-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-piridina-2-carboxílico;
el ácido 6-(bifenil-4-iloximetil)-piridina-2-carboxílico;
el ácido 2-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 2-(bifenil-3-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 2-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 2-(4'-bromo-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 2-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 2-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 2-(4'-metoxi-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 2-(bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 4-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-2-carboxílico;
el ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-tiazol-2-carboxílico.
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Por otro lado, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por la activación de la enzima glucógeno-sintasa, administrando a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula siguiente (I)
13
en la que
Ar
se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo,
R^{1}, R^{2} y R^{3} se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluormetilo, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y nitro;
R^{4}
es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
n
es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
m
es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
p
es 0;
s
es 0, 1 o 2,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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En una forma preferida de ejecución, la enfermedad es la diabetes.
De igual modo puede utilizarse un compuesto de la fórmula siguiente (Ia)
14
en la que
Ar
se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo,
R^{1}, R^{2} y R^{3} se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluormetilo, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y nitro;
R^{4}
es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
n
es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
m
es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
p
es 0,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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En otra forma de ejecución, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I)
15
en la que
Ar
se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo,
R^{1}, R^{2} y R^{3} se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluormetilo, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y nitro;
R^{4}
es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
n
es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
m
es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
p
es 0;
s
es 1 o 2.
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
para el uso como medicamento.
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En una forma preferida de ejecución, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (Ia)
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16 
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en la que
Ar
se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo,
R^{1}, R^{2} y R^{3} se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluormetilo, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y nitro;
R^{4}
es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
n
es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
m
es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
p
es 0;
s
es 0, 1 o 2,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
para el uso como medicamento.
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En otra forma de ejecución, la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I
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17
en la que
Ar
se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo,
R^{1}, R^{2} y R^{3} se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluormetilo, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y nitro;
R^{4}
es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
n
es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
m
es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
p
es 0;
s
es 0, 1 o 2,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por la activación de la enzima glucógeno-sintasa.
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En una forma preferida de ejecución, la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (Ia)
18
en la que
Ar
se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo,
R^{1}, R^{2} y R^{3} se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluormetilo, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y nitro;
R^{4}
es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
n
es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
m
es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
p
es 0,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por la activación de la enzima glucógeno-sintasa.
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Con mayor preferencia, la invención se refiere al uso de un compuesto elegido entre el grupo formado por
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el ácido 3-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 3-(bifenil-3-iloximetil)-benzoico;
el ácido 3-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 3-(4'-bromo-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 3-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 3-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 3-(4'-metoxi-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 3-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 2-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 2-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 2-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 2-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 5-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico;
el ácido 5-(bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico;
el ácido 6-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-piridina-2-carboxílico;
el ácido 6-(bifenil-4-iloximetil)-piridina-2-carboxílico;
el ácido 2-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 2-(bifenil-3-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 2-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 2-(4'-bromo-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 2-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 2-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 2-(4'-metoxi-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 2-(bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 4-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-2-carboxílico;
el ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-tiazol-2-carboxílico;
para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por la activación de la enzima glucógeno-sintasa.
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En una forma preferida de ejecución, la invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula (I) para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento o prevención de la diabetes.
Los compuestos de la fórmula I o de la fórmula (Ia) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparados farmacéuticos para la administración por vía enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse por ejemplo por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, por vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables o de soluciones de infusión, o por vía tópica, p.ej. en forma de ungüentos, cremas o aceites. Es preferida la administración oral.
La fabricación de los preparados farmacéuticos puede efectuarse por un método que es familiar a los expertos en la materia y consiste en incorporar los compuestos descritos de la fórmula I o de la fórmula (Ia) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente combinados con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto materiales excipientes idóneos, sólidos o líquidos, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles, y, si se desea, junto con los adyuvantes farmacéuticos habituales.
Los materiales excipientes idóneos son no solo los materiales excipientes inorgánicos, sino también los orgánicos. Como materiales excipientes de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden utilizarse por tanto la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales, etcétera. Para las cápsulas de gelatina blanda son excipientes idóneos, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, en función de la naturaleza del principio activo es posible que se pueda prescindir de los excipientes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda). Los excipientes idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sucrosa, el azúcar invertido, etcétera. Los materiales excipientes idóneos para las soluciones inyectables son por ejemplo agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Los materiales excipientes idóneos para supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos o líquidos. Los materiales excipientes idóneos para preparaciones tópicas son los glicéridos, los glicéridos semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos líquidos, los esteroles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa.
En calidad de adyuvantes farmacéuticos se toman en consideración los estabilizantes, conservantes, agentes humectantes y emulsionantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, sustancias tampón, solubilizantes, colorantes y agentes enmascarantes y antioxidantes.
La dosificación de los compuestos de la fórmula I o de la fórmula (Ia) puede variar dentro de amplios límites en función de la enfermedad que se pretende controlar, la edad y el estado de salud del paciente concreto y del modo de administración y, como es obvio, deberá ajustar a los requisitos individuales de cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosis diaria puede variar de 1 a 1000 mg, en especial de 1 a 100 mg. En función de la gravedad de la enfermedad y del perfil farmacocinético preciso, el compuesto podrá administrarse en una o varias unidades de dosificación al día, p.ej. de 1 a 4 unidades de dosificación.
Las preparaciones farmacéuticas contienen de modo conveniente de 1 a 500 mg de un compuesto de la fórmula I o de la fórmula Ia, con preferencia de 1 a 100 mg.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención con mayor detalle. Sin embargo, con ellos no se pretende limitar en modo alguno el alcance de la misma.
Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse por métodos convencionales. Los procesos idóneos de síntesis de estos compuestos se facilitan en los ejemplos. Por lo general se pueden obtener los compuestos de la fórmula (I) o de la fórmula (Ia) con arreglo a una de las vías de síntesis que se describen seguidamente: el desplazamiento nucleófilo o adición de Suzuki. Los suministradores de los materiales de partida para estas reacciones se mencionan a continuación.
Desplazamiento nucleófilo
Tal como se indica en el esquema 1 se pueden obtener los compuestos de la invención por el desplazamiento nucleófilo de un grupo saliente LG de un compuesto de la fórmula 5 por un hidroxibiarilo de la fórmula 4 para obtener un compuesto de la fórmula 6 en la que R^{5} representa un grupo protector utilizado habitualmente para proteger un ácido carboxílico. Después se elimina el grupo protector, obteniéndose el compuesto de la invención de la fórmula 1, en la que R^{4} es hidroxi.
El experto en síntesis orgánica conoce muchos grupos protectores R^{5}. Por ejemplo, en la obra "Protective Groups in Organic Synthesis" [Greene, T. W. y Wuts, P. G. M., 2ª edición, John Wiley & Sons, N.Y. 1991] se enumeran diversos grupos protectores idóneos. Los grupos protectores preferidos son los que son compatibles con las condiciones de la reacción, aplicadas para obtener los compuestos de la invención. Son ejemplos de grupos protectores los ésteres de alquilo inferior de cadena lineal o ramificada (p.ej. los ésteres metílico (R^{5} = CH_{3}), etílico (R^{5} = CH_{2}CH_{3}), o tert-butílico (R^{5} = C(CH_{3})_{3})), o el éster bencílico (R^{5} = CH_{2}C_{6}H_{5}).
Esquema 1
19
El desplazamiento nucleófilo del grupo saliente LG del compuesto 5 puede efectuarse por métodos convencionales. Por ejemplo, en el caso de que LG represente un grupo saliente cloro, bromo o yodo, la reacción se llevará a cabo de modo conveniente tratando el compuesto 5 con el compuesto 4 en presencia de una base, por ejemplo un hidruro de metal alcalino (por ejemplo, hidruro sódico) o un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato potásico) en un disolvente inerte (p.ej. N,N-dimetilformamida) a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 100 grados.
La conversión del compuesto 6, en el que R^{5} representa un grupo protector utilizado habitualmente para proteger un ácido carboxílico, en el compuesto 1 por eliminación del grupo protector del ácido carboxílico (desprotección) se realiza en condiciones de reacción bien conocidas en el ámbito de la síntesis orgánica, muchas de las cuales se describen en la obra "Protective Groups in Organic Synthesis" [Greene, T. W. y Wuts, P. G. M., 2ª edición, John Wiley & Sons, N.Y. 1991]. Por ejemplo, en el caso de que R^{5} sea metilo o etilo, la reacción puede efectuarse de modo conveniente tratando el compuesto con un equivalente de un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido potásico, hidróxido sódico, o hidróxido de litio, con preferencia hidróxido de litio, en un disolvente adecuado, por ejemplo una mezcla de tetrahidrofurano, metanol y agua. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 0 grados y la temperatura ambiente, con preferencia a temperatura ambiente. Otro ejemplo: en el caso de que R^{5} sea un grupo que pueda eliminarse en condiciones ácidas, por ejemplo un grupo tert-butilo, el éster puede tratarse con un ácido inorgánico fuerte, por ejemplo un ácido halohídrico, por ejemplo el cloruro de hidrógeno o el bromuro de hidrógeno, o con un ácido orgánico fuerte, por ejemplo un ácido alcanocarboxílico halogenado, por ejemplo el ácido trifluoracético, etcétera. La reacción se lleva a cabo de modo conveniente en presencia de un disolvente orgánico inerte (por ejemplo diclorometano) y a una temperatura entre 0 grados y temperatura ambiente, con preferencia en torno a temperatura ambiente. Como ejemplo final (no limitante): en el caso de que R^{5} sea un grupo que pueda eliminarse por hidrogenación catalítica y eligiendo las demás condiciones de tal modo que los restantes grupos funcionales de la molécula sean estables en dichas condiciones, la reacción puede llevarse a cabo por hidrogenación en presencia de un catalizador del tipo metal noble, por ejemplo paladio sobre carbón, en presencia de un disolvente inerte (por ejemplo, un alcohol, por ejemplo etanol) en torno a temperatura ambiente y a presión atmosférica.
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Adición de Suzuki
Tal como se presenta en el esquema 2, los compuestos de la invención pueden obtenerse por una secuencia de reacciones que empieza con el desplazamiento nucleófilo de un grupo saliente LG de un compuesto de la fórmula 5 por un compuesto de la fórmula 7, en la que X representa un grupo que puede actuar como grupo saliente en una reacción de adición catalizada por un metal noble, por ejemplo una reacción de Suzuki o una reacción de Stille, para formar un compuesto de la fórmula 9 en la que R^{5} representa un grupo protector empleado habitualmente para proteger un ácido carboxílico. A continuación se puede hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 9 con un reactivo organometálico de la fórmula 10 (por ejemplo, un ácido borónico o un reactivo orgánico de estaño) mediante una catálisis con un metal noble, obteniéndose un compuesto biarilo de la fórmula 6. A continuación se elimina el grupo protector obteniéndose el compuesto de la invención de la fórmula 1, en la que R^{4} es hidroxi.
Los expertos en química orgánica conocen muchos grupos protectores R^{5}. Por ejemplo, en la obra "Protective Groups in Organic Synthesis" [Greene, T. W. y Wuts, P. G. M., 2ª edición, John Wiley & Sons, N.Y. 1991] se enumeran diversos grupos protectores idóneos. Los grupos protectores preferidos son los que son compatibles con las condiciones de la reacción, aplicadas para obtener los compuestos de la invención. Son ejemplos de grupos protectores los ésteres de alquilo inferior de cadena lineal o ramificada (p.ej. los ésteres metílico (R^{5} = CH_{3}), etílico (R^{5} = CH_{2}CH_{3}), o tert-butílico (R^{5} = C(CH_{3})_{3})), o el éster bencílico (R^{5} = CH_{2}C_{6}H_{5}).
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Esquema 2
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El desplazamiento nucleófilo del grupo saliente LG del compuesto 5 puede efectuarse por métodos convencionales. Por ejemplo, en el caso de que LG represente un grupo saliente cloro, bromo o yodo, la reacción se llevará a cabo de modo conveniente tratando el compuesto 5 con el compuesto 7 en presencia de una base, por ejemplo un hidruro de metal alcalino (por ejemplo, hidruro sódico) o un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato potásico) en un disolvente inerte (p.ej. N,N-dimetilformamida) a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 100 grados.
La reacción de un compuesto de la fórmula 9, en la que X representa un grupo saliente, por ejemplo yodo, bromo o triflato, con un compuesto de la fórmula 10, en la que Y representa un ácido borónico, un éster boronato, el trimetil-estaño o el tri-n-butil-estaño, para obtener un compuesto de la fórmula 6 puede llevarse a cabo aplicando las condiciones de adición de Suzuki o Stille que el experto en la materia conocer perfectamente. Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo de modo conveniente haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula 9 en la que X representa yodo con un compuesto de la fórmula 10 en la que Y representa B(OH)_{2}, en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo un disolvente aprótico polar (p.ej. la N,N-dimetilformamida) o un éter (p.ej. dioxano) o agua, en presencia de una cantidad catalíticamente suficiente de un complejo de paladio(0) (p. ej. tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)) o un compuesto que pueda reducirse "in situ" para obtener paladio(0) (por ejemplo, acetato de paladio (II) o cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II)), en presencia adicional (opcional) de una cantidad catalíticamente suficiente de un ligando fosfina, por ejemplo tri-o-tolilfosfina o tri-tert-butilfosfina, y también en presencia de una base inorgánica, por ejemplo un carbonato, bicarbonato o fosfato de metal alcalino (p.ej. fosfato potásico o carbonato sódico) a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 100 grados, con preferencia entre temperatura ambiente y 50 grados.
La conversión del compuesto 6, en el que R^{5} representa un grupo protector utilizado habitualmente para proteger un ácido carboxílico, en el compuesto 1 por eliminación del grupo protector del ácido carboxílico (desprotección) se realiza en condiciones de reacción bien conocidas en el ámbito de la síntesis orgánica, muchas de las cuales se describen en la obra "Protective Groups in Organic Synthesis" [Greene, T. W. y Wuts, P. G. M., 2ª edición, John Wiley & Sons, N.Y. 1991]. Por ejemplo, en el caso de que R^{5} sea metilo o etilo, la reacción puede efectuarse de modo conveniente tratando el compuesto con un equivalente de un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido potásico, hidróxido sódico, o hidróxido de litio, con preferencia hidróxido de litio, en un disolvente adecuado, por ejemplo una mezcla de tetrahidrofurano, metanol y agua. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 0 grados y la temperatura ambiente, con preferencia a temperatura ambiente. Otro ejemplo: en el caso de que R^{5} sea un grupo que pueda eliminarse en condiciones ácidas, por ejemplo un grupo tert-butilo, el éster puede tratarse con un ácido inorgánico fuerte, por ejemplo un ácido halohídrico, por ejemplo el cloruro de hidrógeno o el bromuro de hidrógeno, o con un ácido orgánico fuerte, por ejemplo un ácido alcanocarboxílico halogenado, por ejemplo el ácido trifluoracético, etcétera. La reacción se lleva a cabo de modo conveniente en presencia de un disolvente orgánico inerte (por ejemplo diclorometano) y a una temperatura entre 0 grados y temperatura ambiente, con preferencia en torno a temperatura ambiente. Como ejemplo final (no limitante): en el caso de que R^{5} sea un grupo que pueda eliminarse por hidrogenación catalítica y eligiendo las demás condiciones de tal modo que los restantes grupos funcionales de la molécula sean estables en dichas condiciones, la reacción puede llevarse a cabo por hidrogenación en presencia de un catalizador del tipo metal noble, por ejemplo paladio sobre carbón, en presencia de un disolvente inerte (por ejemplo, un alcohol, por ejemplo etanol) en torno a temperatura ambiente y a presión atmosférica.
Materiales de partida: Compuestos de la fórmula 4
Muchos compuestos de la fórmula 4 son compuestos conocidos y pueden sintetizarse con arreglo a procedimientos de la bibliografía técnica. En la tabla siguiente se recogen algunos ejemplos.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Además, muchos compuestos de la fórmula 4 son productos comerciales, incluidos los siguientes:
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Los compuestos de la fórmula 4 que no son conocidos por la bibliografía técnica pueden obtenerse por reacciones que son de por sí conocidas. Por ejemplo, pueden obtenerse de modo conveniente con arreglo al esquema 3.
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Esquema 3
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La reacción de un compuesto de la fórmula 7, en la que X representa un grupo saliente, por ejemplo yodo, bromo, cloro o triflato, con un compuesto de la fórmula 10, en la que Y representa un ácido borónico, un éster boronato, el trimetil-estaño o el tri-n-butil-estaño, para obtener un compuesto de la fórmula 6 puede llevarse a cabo aplicando las condiciones de adición de Suzuki o Stille que el experto en la materia conocer perfectamente. Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo de modo conveniente haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula 7 en la que X representa yodo con un compuesto de la fórmula 10 en la que Y representa B(OH)_{2}, en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo un disolvente aprótico polar (p.ej. la N,N-dimetilformamida) o un éter (p.ej. dioxano) o agua, en presencia de una cantidad catalíticamente suficiente de un complejo de paladio(0) (p. ej. tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)) o un compuesto que pueda reducirse "in situ" para obtener paladio(0) (por ejemplo, acetato de paladio (II) o cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II)), en presencia adicional (opcional) de una cantidad catalíticamente suficiente de un ligando fosfina, por ejemplo tri-o-tolilfosfina o tri-tert-butilfosfina, y también en presencia de una base inorgánica, por ejemplo un carbonato, bicarbonato o fosfato de metal alcalino (p.ej. fosfato potásico o carbonato sódico) a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 100 grados, con preferencia entre temperatura ambiente y 50 grados. Como ejemplos adicionales: la reacción puede llevarse a cabo en las condiciones de Sakurai, H. y col., J. Org. Chem. 2002, 67, 2721, o bien la reacción puede llevarse a cabo en fase sólida aplicando las condiciones de Revell, J. D. y Ganesan, A., Org. Lett. 2002, 4, 3071.
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Materiales de partida: Compuestos de la fórmula 5
Muchos compuestos de la fórmula 5, en la que R^{5} representa un grupo protector empleado habitualmente como grupo protector de ácido carboxílico, son compuestos conocidos y pueden sintetizarse con arreglo a procedimientos de la bibliografía técnica. En la tabla se incluyen algunos ejemplos.
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Además, algunos compuestos de la fórmula 5 son productos comerciales, incluidos los siguientes:
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Los compuestos de la fórmula 5 que no son conocidos por la bibliografía técnica ni son productos comerciales pueden obtenerse de modo conveniente por reacciones bien conocidas en el ámbito de la síntesis orgánica y estas reacciones pueden representarse genéricamente mediante el esquema 4.
Esquema 4
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A continuación se describen tres ejemplos de reacciones representadas en el esquema 4. El experto en la materia comprenderá fácilmente que no todas las reacciones pueden utilizarse para obtener todos los compuestos de la fórmula 5, pero las reacciones que son adecuadas para la obtención de los compuestos específicos de la fórmula 5 resultarán evidentes para el químico especializado en síntesis orgánica.
Por ejemplo, un compuesto de la fórmula 5, en la que LG representa cloro, puede obtenerse partiendo de un compuesto de la fórmula 12 en la que B significa hidrógeno por una reacción de sustitución aromática electrófila tratando el compuesto de la fórmula 12 en la que B representa hidrógeno con formaldehído y cloruro de hidrógeno, en presencia de un catalizador del tipo ácido de Lewis, con preferencia cloruro de cinc, en un disolvente inerte idóneo, por ejemplo, un alcano halogenado (por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo, 1,2-dicloroetano, etcétera) a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente, con preferencia en torno a 35 grados centígrados. Como es natural, esta reacción se limita a los casos en los que el compuesto de la fórmula 12 es susceptible de una sustitución aromática electrófila en el punto deseado de unión y además a los casos en los que el compuesto de la fórmula 5 es estable a los ácidos inorgánicos y a los ácidos de Lewis. El experto en la materia conoce los ejemplos de compuestos de la fórmula 5 que cumplen estos criterios. Un ejemplo de tal reacción se describe en Moldenhauer, O. y col., Justus Liebigs Ann. Chem. 1953, 580, 176.
Los compuestos de la fórmula 5 en la que LG representa bromo pueden obtenerse tratando un compuesto de la fórmula 12 en la que B representa CH_{3} con N-bromosuccinimida o 3,3-dimetil-N,N'-dibromohidantoína en un disolvente inerte, por ejemplo un alcano halogenado (por ejemplo, tetracloruro de carbono) o acetonitrilo, en presencia adicional opcional de un catalizador, por ejemplo azobis(isobutironitrilo) o peróxido de benzoílo en una temperatura adecuada, de modo conveniente en el punto de ebullición del disolvente y en presencia adicional opcional de un foco de luz; o tratando un compuesto de la fórmula 12 en la que B representa CH_{3} con bromo en un disolvente inerte, por ejemplo una mezcla de agua y un hidrocarburo aromático (p.ej. benceno) o un alcano halogenado (p.ej. cloroformo) con irradiación mediante una luz incandescente. Los compuestos de la fórmula 5 en la que LG representa cloro pueden obtenerse tratando un compuesto de la fórmula 12 en la que B representa CH_{3} con la N-clorosuccinimida o con cloruro de sulfurilo en un disolvente inerte, por ejemplo un alcano halogenado (por ejemplo, tetracloruro de carbono) o acetonitrilo en presencia adicional opcional de un catalizador, por ejemplo azobis(isobutironitrilo) o peróxido de benzoílo a una temperatura idónea, de modo conveniente en el punto de ebullición del disolvente, y en presencia adicional opcional de un foco de luz; o tratando un compuesto de la fórmula 12 en la que B representa CH_{3} con cloro en un disolvente inerte, por ejemplo una mezcla de agua y un hidrocarburo aromático (p.ej. benceno) o un alcano halogenado (p.ej. cloroformo o tetracloruro de carbono) con la irradiación de una luz incandescente.
Un compuesto de la fórmula 5 en la que LG representa bromo puede obtenerse tratando un compuesto de la fórmula 12 en la que B representa CH_{2}OH con tribromuro de fósforo o una mezcla de N-bromosuccinimida y trifenilfosfina en un disolvente inerte, por ejemplo un alcano halogenado (p.ej. cloruro de metileno o tetracloruro de carbono) a una temperatura comprendida entre 0 grados y el punto de ebullición del disolvente, de modo conveniente en torno a 0 grados. Un compuesto de la fórmula 5 en la que LG representa cloro puede obtenerse tratando un compuesto de la fórmula 12 en la que B representa CH_{2}OH con cloruro de tionilo o una mezcla de N-clorosuccinimida y trifenilfosfina en un disolvente inerte, por ejemplo un alcano halogenado (p.ej. cloruro de metileno o tetracloruro de carbono) a una temperatura comprendida entre 0 grados y el punto de ebullición del disolvente, de modo conveniente en torno a 0 grados. Un compuesto de la fórmula 5 en la que LG representa OSO_{2}E en el que E representa alquilo inferior o arilo puede obtenerse tratando un compuesto de la fórmula 12 en la que B representa CH_{2}OH con un cloruro de sulfonilo ESO_{2}Cl (por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo o cloruro de p-toluenosulfonilo) en presencia de una base, por ejemplo una amina terciaria (p.ej. trietilamina o dietilisopropilamina) en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo halogenado (p.ej. cloruro de metileno) a una temperatura comprendida entre 0 grados y la temperatura ambiente, con preferencia en torno a 0 grados. Un compuesto de la fórmula 5 en la que LG representa yodo puede obtenerse tratando un compuesto de la fórmula 5 en la que LG representa cloro, bromo, o OSO_{2}E en el que E representa alquilo inferior o arilo, con un yoduro de metal alcalino (p.ej. yoduro sódico) en un disolvente inerte, por ejemplo una cetona (p.ej. acetona o metil-etil-cetona) a una temperatura entre 50 y 80 grados, de modo conveniente en torno al punto de ebullición del disolvente.
Materiales de partida: Compuestos de la fórmula 7
Son conocidos muchos compuestos de la fórmula 7, en la que X representa un grupo saliente, por ejemplo cloro, yodo, bromo o triflato, y pueden sintetizarse con arreglo a procedimientos de la bibliografía técnica. En la tabla se incluyen algunos ejemplos.
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Además, muchos compuestos de la fórmula 7 son productos comerciales, incluidos los siguientes:
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Compuestos de la fórmula 7 que no se conocen por la bibliografía técnica ni son productos comerciales pueden obtenerse de modo conveniente por las reacciones bien conocidas del ámbito de la síntesis orgánica, como se indica en el esquema 5.
Esquema 5
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Un compuesto de la fórmula 7 puede obtenerse partiendo de un compuesto de la fórmula 13 en la que G y X constituyen el mismo sustituyente elegido entre cloro, bromo e yodo, e Y representa metilo, efectuando reacciones bien conocidas en el ámbito de la síntesis orgánica. Varios de tales métodos se describe en la obra "Protective Groups in Organic Synthesis" (Greene, T. W. y Wuts, P. G. M., 2ª edición, John Wiley & Sons, N.Y. 1991). Por ejemplo, puede formarse un compuesto de la fórmula 7 tratando con el yoduro de trimetilsililo un compuesto de la fórmula 13 en la que G y X constituyen el mismo sustituyente elegido entre cloro, bromo e yodo, e Y representa metilo. La reacción se lleva a cabo de modo conveniente en un disolvente inerte, por ejemplo un alcano halogenado (p.ej. cloroformo) o acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente, con preferencia en torno a 50 grados. Como alternativa puede obtenerse un compuesto de la fórmula 7 calentando a reflujo un compuesto de la fórmula 13 en la que G y X constituyen el mismo sustituyente elegido entre cloro, bromo e yodo, e Y representa metilo con bromuro de hidrógeno en ácido acético o agua. Como tercera alternativa se puede obtener un compuesto de la fórmula 7 tratando un compuesto de la fórmula 13 en la que G y X constituyen el mismo sustituyente elegido entre cloro, bromo e yodo, e Y representa metilo con tribromuro de boro en un disolvente inerte, por ejemplo un alcano halogenado (p.ej. cloroformo o cloruro de metileno) a una temperatura comprendida entre 0 grados y 40 grados, de modo conveniente en torno a temperatura ambiente.
Un compuesto de la fórmula 7 en la que X representa cloro y X ocupa una posición "para" con respecto al grupo hidroxi pueden obtenerse tratando un compuesto de la fórmula 13 en la que G representa hidrógeno e Y representa hidrógeno con cloruro de sulfurilo en un disolvente inerte, por ejemplo éter o un hidrocarburo halogenado (p.ej. cloroformo), a una temperatura comprendida entre 0 grados y 35 grados, con preferencia en torno a temperatura ambiente. Un compuesto de la fórmula 7 en la que X representa bromo y X ocupa una posición "para" con respecto al grupo hidroxi puede obtenerse tratando un compuesto de la fórmula 13 en la que G representa hidrógeno e Y representa hidrógeno con bromo en un disolvente inerte, por ejemplo agua o tetracloruro de carbono o ácido acético, a una temperatura comprendida entre 0 grados y la temperatura ambiente, con preferencia en torno a temperatura ambiente. Como alternativa puede obtenerse el mismo compuesto 7 en el que X representa bromo y X ocupa la posición "para" con respecto al grupo hidroxi tratando un compuesto de la fórmula 13 en la que G representa hidrógeno e Y representa hidrógeno con una sal tribromuro (p.ej. tribromuro de tetrabutilamonio o tribromuro de benciltrimetilamonio) en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo halogenado (p.ej. cloruro de metileno o cloroformo) a una temperatura comprendida entre 0 grados y la temperatura ambiente, con preferencia en torno a temperatura ambiente. Un compuesto de la fórmula 7 en la que X representa yodo y X ocupa una posición "para" con respecto al grupo hidroxi puede obtenerse tratando un compuesto de la fórmula 13 en la que G representa hidrógeno e Y representa hidrógeno con yodo, o monocloruro de yodo en un disolvente inerte, por ejemplo agua, en presencia de una base inorgánica, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino (p.ej. hidróxido sódico) o un carbonato de metal alcalino (p.ej. carbonato sódico) a una temperatura comprendida entre 0 grados y la temperatura ambiente, con preferencia en torno a temperatura ambiente. El mismo compuesto de la fórmula 7 en la que X representa yodo y X ocupa una posición "para" con respecto al grupo hidroxi puede obtenerse tratando un compuesto de la fórmula 13 en la que G representa hidrógeno e Y representa hidrógeno con yoduro sódico y hipoclorito sódico en un disolvente inerte, por ejemplo una mezcla de agua y un alcohol (p.ej. metanol), a una temperatura en torno a 0 grados. Esta última reacción y varias alternativas de la misma se describen en Edgar, K. J. y Falling, S. N., J. Org. Chem., 55, 5287-5291, 1990.
Un compuesto de la fórmula 7 en la que X representa cloro, bromo o yodo puede obtenerse tratando un compuesto de la fórmula 13 en la que G representa NH_{2} e Y representa hidrógeno aplicando una reacción de Sandmeyer que es bien conocida en el ámbito de la síntesis orgánica. Más detalles de esta reacción se encontrarán en Hodgson, H. H., Chem. Rev. 1947, 40, 251-277 y también en Nonhebel, D.C., Copper-catalyzed Single-electron Oxidations and Reductions, Special Publication-Chemical Society (London) 1970, 24, 409-437 ISSN: 0577-618X. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula 13 en la que G representa NH_{2} e Y representa hidrógeno puede convertirse en un producto intermedio diazonio de la fórmula 13 en la que G representa N_{2}^{+} e Y representa hidrógeno por tratamiento con nitrito sódico en presencia de un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico) en agua a una temperatura comprendida entre -10 grados y 10 grados, con preferencia en torno a cero grados. Sin aislarlo, este compuesto intermedio diazonio puede convertirse en un compuesto de la fórmula 7 en la que X representa cloro por tratamiento con cloruro de cobre (I), en un compuesto de la fórmula 7 en la que X representa bromo por tratamiento con bromuro de cobre (I), o en un compuesto de la fórmula 7 en la que X representa yodo por tratamiento con yoduro potásico.
Materiales de partida: Compuestos de la fórmula 10
Muchos compuestos de la fórmula 10, en la que Y representa ácido borónico, un éster boronato, trimetil-estaño o tri-n-butil-estaño, son compuestos conocidos y pueden sintetizarse con arreglo a procedimientos de la bibliografía técnica. En la tabla se recogen algunos ejemplos.
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Además, muchos compuestos de la fórmula 10, en la que Y representa ácido borónico, éster boronato, trimetil-estaño o tri-n-butil-estaño, son productos comerciales, incluidos los siguientes:
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Los compuestos de la fórmula 10, en la que Y representa ácido borónico, un éster boronato, trimetil-estaño o tri-n-butil-estaño, que no son conocidos por la bibliografía técnica ni son productos comerciales pueden sintetizarse por procedimientos que el experto en síntesis orgánica conoce perfectamente. Por ejemplo, un compuesto de este tipo puede sintetizarse de modo conveniente con arreglo al esquema 6 partiendo de un compuesto de la fórmula 11, en la que X representa bromo o yodo, por tratamiento con un alquil-litio (p.ej. n-butil-litio) o magnesio (para formar el reactivo de Grignard) en un disolvente inerte idóneo, por ejemplo un éter (tal como tetrahidrofurano o éter de dietilo) a una temperatura apropiada para la reacción (por ejemplo, aproximadamente a -78ºC para la reacción con un alquil-litio, o en torno a la temperatura ambiente para la reacción con el magnesio), y posterior tratamiento con un borato de trialquilo o un cloruro de trialquil-estaño para obtener el compuesto de la fórmula 10 en la que Y representa B(OH)_{2} o trialquil-estaño, respectivamente.
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Esquema 6
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Además, la reacción puede efectuarse mediante la catálisis con metales nobles. Según esta vía de síntesis, el compuesto de la fórmula 11 se hace reaccionar de modo conveniente con un hexa-alquil-diestannano (por ejemplo el hexametil-diestannano o hexa-n-butil-di-estannano) o 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano o 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanilo], en presencia de un catalizador del tipo metal noble (con preferencia un catalizador de paladio, por ejemplo el tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o el cloruro de paladio(II) o el acetato de paladio (II)), y en la presencia adicional opcional de una cantidad catalíticamente suficiente de un ligando fosfina, por ejemplo tri-o-tolilfosfina o tri-tert-butilfosfina. En el caso de la reacción con un hexa-alquil-diestannano, la reacción se lleva a cabo opcionalmente en presencia de una base orgánica, por ejemplo, una amina terciaria (p.ej. trietilamina), mientras que en el caso de la reacción con un dioxaborolano, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base inorgánica (p.ej. fluoruro de cesio o acetato potásico, con preferencia acetato potásico). La reacción se lleva a cabo de modo conveniente en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo un disolvente aprótico polar (p.ej. N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, o acetonitrilo) o un hidrocarburo aromático (p.ej. tolueno) a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 100 grados, y con preferencia entre temperatura ambiente y 50 grados. Como ejemplos adicionales se pueden utilizar las condiciones de reacción específicas que se describen en las publicaciones siguientes: Baudoin, O. y col., J. Org. Chem. Soc. 2000, 65, 9268-9271; Ishiyama, T. y col., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3447-3450; Hylarides, M. D., J. Organomet. Chem. 1989, 367, 259-265; Read, M. W. y col., Org. Lett. 2000, 2, 3201-3204; Ishiyama, T. y col., Tetrahedron 1997, 57, 9813-9816; Fuerster, A. y col., Org. Lett. 2002, 4, 541-544.
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Obtención de compuestos de la invención en los que s representa el número 2
Además de los métodos descritos anteriormente para la obtención de compuestos de la invención, se puede recurrir a métodos adicionales para la obtención de los compuestos de la fórmula 1 en la que s representa el número 2, tal como se indica en el esquema 7. Según este proceso se convierten los compuestos de la fórmula 5B en compuestos de la fórmula 15, ya sea directamente por desplazamiento nucleófilo con un compuesto de la fórmula 4, ya sea aplicando una adición de Suzuki que pase por el producto intermedio 9B. Las reacciones de desplazamiento nucleófilo y de adición de Suzuki son similares a las descritas anteriormente.
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Esquema 7
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Los compuestos de la fórmula 15 pueden convertirse en compuestos de la fórmula 6B por hidrogenación empleando un catalizador de metal noble. Esta reacción puede efectuarse tratando el compuesto de la fórmula 15 con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador de metal noble, por ejemplo paladio sobre carbón, en presencia de un disolvente inerte (por ejemplo, un alcohol, por ejemplo etanol) en torno a temperatura ambiente y a presión atmosférica.
El compuesto de la fórmula 6B puede convertirse en el compuesto de la fórmula 1 en la que s representa 2 por eliminación del grupo protector R^{5}. Las condiciones idóneas para llevar a cabo esta reacción se han descrito con ocasión de la conversión de un compuesto de la fórmula 6 en un compuesto de la fórmula 1.
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Materiales de partida: Compuestos de la fórmula 5B
Varios compuestos de la fórmula 5B son compuestos conocidos y pueden sintetizarse con arreglo a procedimientos de la bibliografía técnica. En la tabla se incluyen algunos ejemplos.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Los compuestos de la fórmula 5B que no son conocidos por la bibliografía técnica pueden obtenerse por cualquier método convencional. Por ejemplo, pueden obtenerse de modo conveniente con arreglo al esquema 8, partiendo de un aril-carboxaldehído de la fórmula 16 o de un compuesto haloaromático de la fórmula 17.
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Esquema 8
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Un compuesto de la fórmula 16 puede convertirse en un compuesto de la fórmula 18 por reacción con un fósforo-ilido en una reacción de Wittig, o con un éster fosfonato en una reacción de Horner-Wadsworth-Emmons. El experto en la materia conoce bien ambas reacciones y se puede encontrar más información al respecto en la publicación "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" [R. C. Larock, VCH Publishers, Inc., N.Y. 1989, páginas 173-184] y en "Advanced Organic Chemistry" [J. March, 3ª edición, Wiley Interscience, NY, 1985]. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula 16 puede tratarse con un (trifenilfosforanilideno)-acetato de alquilo, por ejemplo el (trifenilfosforanilideno)acetato de metilo, en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano o tetrahidrofurano o benceno a una temperatura en torno a temperatura ambiente para obtener un compuesto de la fórmula 18. Otro ejemplo: el compuesto de la fórmula 16 puede tratarse con un éster fosfonoacetato, por ejemplo fosfonoacetato de trietilo, en presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico o carbonato de cesio o carbonato potásico o etóxido sódico, en un disolvente inerte, por ejemplo N,N-dimetilformamida o dioxano o tetrahidrofurano a una temperatura en torno a la temperatura ambiente para obtener el compuesto de la fórmula 18.
Un compuesto de la fórmula 17 en la que X representa un grupo que puede actuar como grupo saliente en una reacción de adición catalizada por un metal noble, por ejemplo una reacción de Heck, puede convertirse en un compuesto de la fórmula 18 por reacción con un éster acrilato catalizada por un metal noble. Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo tratando el compuesto de la estructura 17 con un éster acrilato, por ejemplo acrilato de metilo o acrilato de etilo, en presencia de una fuente de paladio(0), por ejemplo acetato de paladio (II), en presencia opcional de una fosfina, por ejemplo trifenilfosfina o tri-orto-tolilfosfina, con preferencia tri-orto-tolilfosfina, en presencia de una base que puede ser una base orgánica (p.ej. trietilamina) o una base inorgánica (p.ej. carbonato potásico, hidrogenocarbonato sódico, acetato de talio(I) o acetato de plata) en presencia adicional opcional de un catalizador de transferencia de fase, por ejemplo el cloruro de tetra-n-butilamonio, en un disolvente inerte (p.ej. N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida o acetonitrilo) a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 110 grados, con preferencia en torno a 100 grados.
El compuesto de la fórmula 18 puede convertirse en un compuesto de la fórmula 5b tratándolo con un agente halogenante, por ejemplo la N-bromosuccinimida, en presencia de una cantidad catalíticamente suficiente de peróxido de benzoílo o azobisisobutironitrilo (AIBN), en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo halogenado o un compuesto halohidrocarburo, por ejemplo tetracloruro de carbono. La reacción se lleva a cabo de modo conveniente en el punto de ebullición del disolvente o en torno a 80 grados, eligiendo la que sea menor de ambas.
La activación "in vitro" de la glucógeno-sintasa por compuestos de la presente invención puede demostrarse mediante el siguiente ensayo:
Se añaden doce \mul de solución de sustrato, que contiene glucógeno (4,32 mg/ml), 21,6 mM de UDP-glucosa, 21,6 mM de fosfo(enol)piruvato y 2,7 mM de NADH en 30 mM de glicilglicina, tampón de pH 7,3, a cada hoyo de una placa de ensayo de poliestireno que tiene 384 hoyos (BD Biosciences). Se añade a la placa de ensayo la solución de compuesto (8 \mul/hoyo) en varias concentraciones (0-57 \muM) en 30 mM de glicilglicina, pH 7,3, 40 mM de KCl, 20 mM de MgCl2 más un 9,2% de DMSO (columnas 5-24). Se añade a la placa de ensayo la solución de enzima (12 \mul/hoyo) que contiene glucógeno-sintasa (16,88 \mug/ml), piruvato-cinasa (0,27 mg/ml), lactato-deshidrogenasa (0,27 mg/ml) en 50 mM de Tris-HCl, pH 8,0, 27 mM DTT y albúmina de suero bovino (BSA, 0,2 mg/ml) (columnas 3-24). Como control en blanco, se añade a la mitad superior de los hoyos de las columnas 1-2 la solución de enzima sin la glucógeno-sintasa. A la mitad inferior de los hoyos de las columnas 1-2 se le añade un activador conocido, el glucosa-6-fosfato (18,9 mM) además de la solución de enzima. Se incuba la mezcla reaccionante a 37ºC. A continuación se lee la absorbancia de la placa de ensayo a una longitud de onda de 340 nm con un aparato lector Tecan Ultra cada 3 minutos hasta un total de 30 minutos.
La actividad de la enzima (con y sin compuesto) se calcula a partir de la velocidad de reacción y se representa mediante el cambio de densidad óptica (\DeltaOD) por minuto. La estimulación porcentual de la actividad de la glucógeno-sintasa por un compuesto a diversas concentraciones se calcula mediante la fórmula siguiente:
% de estimulación = 100 * R_{s}/R_{t},
en la que R_{s} es la velocidad de reacción de la enzima en presencia de un compuesto y R_{t} es la velocidad de reacción de la enzima en ausencia del mismo compuesto.
SC2.0 se define como la concentración de compuesto que se necesita para estimular un 200% de la actividad de la enzima. Los compuestos preferidos de la presente invención poseen valores SC2.0 comprendidos entre 0,1 y 100 \muM, con preferencia dentro del intervalo entre 0,1 y 20 \muM.
Los resultados obtenidos en los ensayos precedentes empleando como compuesto de ensayo los compuestos representativos de la fórmula I se compilan en la siguiente tabla.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplos
Los ejemplos siguientes ilustran los métodos preferidos de síntesis.
Producto intermedio 1
2-bromometil-benzoato de metilo
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Se calienta a reflujo durante un fin de semana una mezcla de o-toluato de metilo (13,5 g, 89,9 mmoles), NBS (17,6 g, 98,9 mmoles) y peróxido de benzoílo (50 mg, 0,2 mmoles) en tetracloruro de carbono (250 ml). Se deja enfriar la mezcla reaccionante y después se filtra. Se evaporan los disolventes a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía, utilizando como eluyente una mezcla de acetato de etilo al 3% en hexanos, de este modo se obtiene el 2-bromometil-benzoato de metilo (7,7 g, 37%) en forma de sólido blanco. RMN-H1 (CDCl3): \delta 7,97 (dd, J = 1,5 Hz, 8,0 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,38 (dt, J = 1,5 Hz, 8,0 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,94 (s, 3H). EM (APCI+): 231 (100), 229 (93).
Producto intermedio 2
6-bromometil-piridina-2-carboxilato de metilo
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Etapa 1
6-metil-piridina-2-carboxilato de metilo
Se calienta a reflujo durante una noche una mezcla de ácido 6-metil-piridina-2-carboxílico (10 g, 72,9 mmoles) y ácido sulfúrico concentrado (3,5 ml) en metanol (300 ml). Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. Se vierte el residuo sobre una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (250 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan (sulfato magnésico), se filtran y se concentran por evaporación, obteniéndose el 6-metil-piridina-2-carboxilato de metilo (6,5 g, 59%) en forma de aceite incoloro. RMN-H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,67 (s, 3H).
Etapa 2
6-bromometil-piridina-2-carboxilato de metilo
Se obtiene el 6-bromometil-piridina-2-carboxilato de metilo con arreglo al método descrito por Wells, G. J. y col., (WO 94/11398): se calienta a reflujo durante una noche una mezcla de 6-metil-piridina-2-carboxilato de metilo (6,5 g, 43,0 mmoles), peróxido de benzoílo (25 mg, 0,1 mmoles) y NBS (8,5 g, 47,8 mmoles) en tetracloruro de carbono (250 ml). Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se filtra, se concentra y se purifica por cromatografía flash a través de gel de sílice, utilizando como eluyente acetato de etilo al 15% en hexano, obteniéndose el 6-bromometil-piridina-2-carboxilato de metilo (2,0 g, 20%) en forma de sólido blanco. RMN-H^{1} (CDCl_{3}): \delta 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,02 (s, 3H). EM (APCI+): 231 (45), 235 (42).
Producto intermedio 3
2-bromometil-tiazol-4-carboxilato de etilo
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Se obtiene el 2-bromometil-tiazol-4-carboxilato de etilo con arreglo al método descrito por Kindon, N. y col., (US 6,162,808): se mantiene en ebullición a reflujo durante un fin de semana una mezcla de ácido 2-metil-tiazol-4-carboxílico (suministrado por la empresa Maybridge plc, Tintagel, UK; 9,8 g, 57,2 mmoles), peróxido de benzoílo (40 mg, 0,165 mmoles) y NBS (10,6 g, 60,0 mmoles) en tetracloruro de carbono (250 ml). Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. Se reparte el material en bruto entre acetato de etilo y agua. Se seca la capa orgánica (sulfato magnésico), se filtra, se concentra y se purifica por cromatografía flash a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de acetato de etilo al 20% en hexano, de este modo se obtiene el 2-bromometil-tiazol-4-carboxilato de etilo (4,4 g, 31%) en forma de aceite de color anaranjado. RMN-H^{1} (CDCl_{3}): \delta 9,23 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,44 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H). EM (APCI+): 252 (100), 250 (90).
Producto intermedio 4
4-clorometil-tiazol-2-carboxilato de etilo
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Se obtiene el 4-clorometil-tiazol-2-carboxilato de etilo con arreglo al método descrito por Summers, J. B., Jr. y col., (US 5,486,525): se mantiene en ebullición a reflujo durante una noche una mezcla de tiooxamato de etilo (7,0 g, 52,6 mmoles) y 1,3-dicloroacetona (7,0 g, 55,1 mmoles) en etanol (300 ml). Se evapora el disolvente a presión reducida y se reparte el material en bruto entre cloruro de metileno y una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico. Se seca la capa orgánica (sulfato magnésico), se filtra, se concentra y se purifica por cromatografía flash a través de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 15% en hexano, de este modo se obtiene el 4-clorometil-tiazol-2-carboxilato de etilo (4,0 g, 37%) en forma de aceite de color anaranjado. RMN-H^{1} (CDCl_{3}): \delta 7,64 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,51 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3H). EM (APCI+): 206 (100).
Producto intermedio 5
4'-metil-bifenil-4-ol
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Se añade acetato de paladio (II) (52 mg, 0,23 mmoles) a una mezcla de 4-yodofenol (5,00 g, 22,7 mmoles), ácido 4-metil-fenil-borónico (3,4 g, 25,0 mmoles), hidróxido sódico (3,6 g, 90 mmoles) y agua (9 ml). Se diluye la mezcla dos veces con agua (9 ml) para facilitar la agitación. Se produce una reacción exotérmica y pasados 15 minutos la temperatura interior es de 50ºC. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se mantiene en agitación durante una noche, después se filtra el sólido, se lava con agua y se disuelve en acetato de etilo. Se lava la solución orgánica con agua, tres veces con NaOH 1 M y después otra vez con agua hasta que el líquido obtenido en el lavado tenga un pH neutro. Después se seca la solución (sulfato sódico), se filtra y se concentra por evaporación, obteniéndose el 4'-metil-bifenil-4-ol (2 g, 48%).
Producto intermedio 6
5-(4-yodo-fenoximetil)-furano-2-carboxilato de metilo
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Se añade una solución de 4-yodofenol (10,08 g, 45,8 mmoles) en N,N-dimetilformamida (30 ml) a una suspensión de hidruro sódico (60%; 1,65 g, 41,2 mmoles) en N,N-dimetilformamida (30 ml) enfriada en un baño de hielo. Se retira el baño de hielo y se agita la mezcla durante 1 h. Se enfría la mezcla de nuevo a \sim5ºC y se le añade una solución de 5-(cloro-metil)-furano-2-carboxilato de metilo (4,00 g, 22,9 mmoles) en N,N-dimetilformamida (60 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche, después se evaporan los disolventes a presión reducida y se añade agua. Se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan dos veces con NaOH 1 M y una vez con agua y una vez con salmuera. Se seca la solución orgánica (sulfato magnésico), se filtra, se concentra y se purifica empleando un sistema de purificación Biotage 65 L, eluyendo con cloruro de metileno al 3% en tolueno, de este modo se obtiene el 5-(4-yodo-fenoximetil)-furano-2-carboxilato de metilo (2,3 g, 28%) en forma de sólido blanco, junto con algunas fracciones mixtas.
Producto intermedio 7
5-bromometil-tiofeno-2-carboxilato de metilo
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Etapa 1
5-metil-tiofeno-2-carboxilato de metilo
Se añade cloruro de acetilo (5 ml) a una solución de metanol (40 ml) enfriada a 0ºC y se deja calentar la solución a temperatura ambiente. Se añade el ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico (Lancaster; 1,58 g, 11,1 mmoles) y se mantiene la solución en agitación a temperatura ambiente durante un fin de semana. Se evaporan los disolventes a presión reducida y se añade acetato de etilo. Se extrae la solución con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y se extrae de nuevo la capa acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (sulfato sódico), se filtran y se concentran por evaporación obteniéndose el 5-metil-tiofeno-2-carboxilato de metilo (1,40 g, 81%) en forma de aceite amarillo.
Etapa 2
5-bromometil-tiofeno-2-carboxilato de metilo
Se añade la N-bromosuccinimida (Aldrich; 1,70 g, 9,6 mmoles) y una cantidad catalíticamente suficiente de peróxido de benzoílo a una solución de 5-metil-tiofeno-2-carboxilato de metilo (1,40 g, 9,0 mmoles) en cloroformo (15 ml). Se agita la mezcla reaccionante a reflujo en atmósfera de argón (\sim 60ºC) durante 3 h, después se filtra a través de Celite^{TM} y se concentra por evaporación a presión reducida obteniéndose el 5-bromometil-tiofeno-2-carboxilato de metilo (2 g) en forma de aceite amarillo que se utiliza directamente en la etapa siguiente sin más purificación.
Producto intermedio 8
Ácido 5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico
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Etapa 1
5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxilato de metilo
Se añade la N,N-dimetilformamida (400 ml) al hidruro sódico (dispersión al 60%; \sim 16 g, 0,4 mol) que se ha lavado con hexanos. Se enfría la mezcla a \sim5ºC y después se le añade una solución de 4-fenilfenol (73,12 g, 0,43 mmoles) en N,N-dimetilformamida (150 ml). Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 2,5 h y después se le añade una solución de 5-clorometilfurano-2-carboxilato de metilo (25 g, 0,14 mmoles) en N,N-dimetilformamida (100 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a \sim105ºC durante 2 h y después se deja enfría, se concentra a presión reducida y se le añade agua. Se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera saturada, se secan (sulfato magnésico), se filtran, se concentran y se purifican utilizando un sistema de purificación Biotage 75L, eluyendo con cloruro de metileno al 0-10% en tolueno, de este modo se obtiene el 5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxilato de metilo (20,5 g, 46%).
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Etapa 2
Ácido 5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico
Se añade una solución de hidróxido de litio monohidratado (5,10 g, 121,5 mmoles) en agua (50 ml) a una solución de 5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxilato de metilo (15,00 g, 48,6 mmoles) en tetrahidrofurano (450 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 72 h. Se evaporan los disolventes y se añade agua. Se extrae la mezcla tres veces con éter. Se separa el sólido blanco insoluble por filtración. Se ajusta el pH de la solución acuosa a 3 y se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 500 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera saturada del 50% y después se concentra a presión reducida obteniéndose el ácido 5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico (12,0 g, 84%) en forma de sólido blanco.
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Procedimiento general A para la obtención de ácidos biariloximetilareno-carboxílicos
Se añade carbonato potásico (150 mg, 1,09 mmoles) a una solución del fenol (0,30 mmoles) en DMF (0,7 ml) y se agita la mezcla durante 15 min. Se añade yoduro potásico (4,5 mg, 0,093 mmoles) y una solución del cloro- o bromometilarenocarboxilato (0,41 mmoles) en DMF (0,7 ml). Se agita la mezcla resultante a 80ºC durante 2 días. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se reparte entre acetato de etilo (15 ml) e hidróxido potásico acuoso (1 M, 15 ml). Se pasa la capa orgánica a través de un lecho de sulfato magnésico y se seca con vacío obteniéndose el éster de alquilo inferior.
Se disuelve el éster de alquilo inferior en tetrahidrofurano:metanol:agua (3:1:1). Se añade hidróxido de litio monohidratado (4 equiv.). Se agita la mezcla resultante a 75ºC durante 2 días y después se concentra a presión reducida y se reparte el residuo entre éter de etilo (15 ml) y una solución acuosa de hidróxido potásico (0,5 M, 15 ml). Se separa la fase acuosa, se acidifica a pH 1 por adición de HCl 1 M y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se pasa la capa orgánica a través de un lecho de sulfato magnésico y se seca con vacío.
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Procedimiento general B para la obtención de ácidos biariloximetilareno-carboxílicos
Se añade carbonato potásico (150 mg, 1,09 mmoles) a una solución del fenol (0,30 mmoles) en DMF (0,7 ml) y se agita la mezcla durante 15 min. Se añade yoduro potásico (4,5 mg, 0,093 mmoles) y una solución del cloro- o bromometilarenocarboxilato (0,41 mmoles) en DMF (0,7 ml). Se agita la mezcla resultante a 80ºC durante 2 días. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se reparte entre acetato de etilo (15 ml) y una solución acuosa de hidróxido potásico (1 M, 15 ml). Se pasa la fase orgánica a través de un lecho de sulfato magnésico y se seca con vacío obteniéndose el éster de alquilo inferior.
Se disuelve el éster de alquilo inferior en una mezcla de tetrahidrofurano:metanol:agua (3:1:1). Se añade el hidróxido de litio monohidratado (4 equiv.). Se agita la mezcla resultante a 75ºC durante 2 días y después se reparte entre éter de etilo (15 ml) y una solución acuosa de hidróxido potásico (0,5 M, 15 ml). Se separa la fase acuosa, se acidifica a pH 1 por adición de HCl 1 M y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se pasa la capa orgánica a través de un lecho de sulfato magnésico y se seca con vacío.
Ejemplo 1 Ácido 3-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico 
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Se obtiene el ácido 3-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico aplicando el procedimiento general A a partir del 2-cloro-4-fenilfenol (suministrado por TCI America, Portland, OR) y de 3-(bromometil)benzoato de metilo (suministrado por Lancaster Synthesis Ltd., Morcambe, Lancashire, UK). Rendimiento: 76 mg. Espectro de masas MH+ = 339.
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Ejemplo 2 Ácido 3-(bifenil-3-iloximetil)-benzoico 
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64 
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Se obtiene el ácido 3-(bifenil-3-iloximetil)-benzoico aplicando el procedimiento general A a partir del 3-fenilfenol (suministrado por Aldrich, Milwaukee, WI) y 3-(bromometil)benzoato de metilo (suministrado por Lancaster Synthesis Ltd., Morcambe, Lancashire, UK). Rendimiento: 76 mg. Espectro de masas (ES) MH+ = 305.
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Ejemplo 3 Ácido 3-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-benzoico 
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65 
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Se obtiene el ácido 3-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-benzoico aplicando el procedimiento general A a partir de 4'-metil-bifenil-4-ol (suministrado por Maybridge plc, Tintagel, Cornwall, UK o a partir del producto intermedio 5) y 3-(bromometil)benzoato de metilo (suministrado por Lancaster Synthesis Ltd., Morcambe, Lancashire, UK). Rendimiento: 66 mg. Espectro de masas (ES) MH+ = 319.
Ejemplo 4 Ácido 3-(4'-bromo-bifenil-4-iloximetil)-benzoico 
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66 
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Se obtiene el ácido 3-(4'-bromo-bifenil-4-iloximetil)-benzoico aplicando el procedimiento general A a partir de 4-bromo-4'-hidroxibifenilo (suministrado por TCI America, Portland, OR) y 3-(bromometil)benzoato de metilo (suministrado por Lancaster Synthesis Ltd., Morcambe, Lancashire, UK). Rendimiento: 91 mg. Espectro de masas (ES) MH+ = 383.
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Ejemplo 5 Ácido 3-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico 
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67 
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Se obtiene el ácido 3-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico aplicando el procedimiento general A a partir de 4-cloro-4'-hidroxibifenilo (suministrado por TCI America, Portland, OR) y 3-(bromometil)benzoato de metilo (suministrado por Lancaster Synthesis Ltd., Morcambe, Lancashire, UK). Rendimiento: 80 mg. Espectro de masas (ES) MH+ = 339.
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Ejemplo 6 Ácido 3-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico 
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68 
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Se obtiene el ácido 3-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico aplicando el procedimiento general A a partir de 4-hidroxi-2'-nitrobifenilo (suministrado por TCI America, Portland, OR) y 3-(bromometil)benzoato de metilo (suministrado por Lancaster Synthesis Ltd., Morcambe, Lancashire, UK). Rendimiento: 82 mg. Espectro de masas (ES) MH+ = 350.
Ejemplo 7 Ácido 3-(4'-metoxi-bifenil-4-iloximetil)-benzoico 
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69 
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Se obtiene el ácido 3-(4'-metoxi-bifenil-4-iloximetil)-benzoico aplicando el procedimiento general A a partir de 4-hidroxi-4'-metoxibifenilo (suministrado por TCI America, Portland, OR) y 3-(bromometil)benzoato de metilo (suministrado por Lancaster Synthesis Ltd., Morcambe, Lancashire, UK). Rendimiento: 73 mg. Espectro de masas (ES) MH+ = 335.
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Ejemplo 8 Ácido 5-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico 
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70 
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Se obtiene el ácido 5-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico aplicando el procedimiento general A a partir de 2-cloro-4-fenilfenol (suministrado por TCI America, Portland, OR) y 5-clorometilfurano-2-carboxilato de metilo (suministrado por Aldrich, Milwaukee, WI, o por Maybridge plc, Tintagel, UK). Rendimiento: 66 mg. Espectro de masas (ES) MH+ = 329.
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Ejemplo 9 Ácido 5-(bifenil-3-iloximetil)-furano-2-carboxílico 
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71 
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Se obtiene el ácido 5-(bifenil-3-iloximetil)-furano-2-carboxílico aplicando el procedimiento general A a partir de 3-fenilfenol (suministrado por Aldrich, Milwaukee, WI) y 5-clorometilfurano-2-carboxilato de metilo (suministrado por Aldrich, Milwaukee, WI, o por Maybridge plc, Tintagel, UK). Rendimiento: 67 mg. Espectro de masas (ES) MH+ = 295.
\newpage
Ejemplo 10 Ácido 5-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico
Método 1: A partir del 4'-metil-bifenil-4-ol y del 5-clorometilfurano-2-carboxilato de metilo
72
Se obtiene el ácido 5-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico aplicando el procedimiento general A a partir de 4'-metil-bifenil-4-ol (suministrado por Maybridge plc, Tintagel, Cornwall, UK o a partir del producto intermedio 5) y del 5-clorometilfurano-2-carboxilato de metilo (suministrado por Aldrich, Milwaukee, WI, o por Maybridge plc, Tintagel, UK). Rendimiento: 47 mg. Espectro de masas (ES) MH+ = 309.
Método 2
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73
Etapa 1
5-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxilato de etilo
Se añade el 4'-metil-bifenil-4-ol (producto intermedio 5; 2,0 g, 10,9 mmoles) a una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60%; 384 mg, 9,6 mmoles) en N,N-dimetilformamida (30 ml) y se agita la mezcla a -5ºC durante 20 min. Se añade una solución de 5-(cloro-metil)-furano-2-carboxilato de etilo (1,6 g, 8,5 mmoles) en N,N-dimetilformamida (60 ml) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporan los disolventes a presión reducida y se reparte el residuo entre agua y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan (sulfato sódico), se filtran, se concentran y se cromatografían, empleando como eluyente el cloruro de metileno al 0-50% en hexanos, de este modo se obtiene el 5-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxilato de etilo (2,4 g, 84%).
Etapa 2
Ácido 5-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico
Se añade una solución del 5-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxilato de etilo (2,00 g, 5,9 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) y metanol (10 ml) a una solución de hidróxido de litio monohidratado (0,476 g, 11,3 mmoles) en agua (15 ml). Se añaden metanol (5 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporan los disolventes y se suspende el residuo en agua, se acidifica a pH 2,5 añadiendo HCl 1 M. Se filtra el sólido blanco que se forma, se suspende dos veces en acetato de etilo y se concentra, obteniéndose el ácido 5-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico (1,6 g, 88%) en forma de sólido blanco.
Método 3. A partir del 5-(4-yodo-fenoximetil)-furano-2-carboxilato de metilo y del ácido 4-metil-fenil-borónico
74
Se calienta a \sim50ºC durante una noche una mezcla de 5-(4-yodo-fenoximetil)-furano-2-carboxilato de metilo (producto intermedio 6; 100 mg, 0,28 mmoles), ácido 4-metil-fenil-borónico (42 mg, 0,31 mmoles), hidróxido sódico (45 mg, 1,13 mmoles), acetato de paladio (II) (2 mg, 0,01 mmoles) y agua (10 ml). Se filtra la mezcla y se lava el residuo con agua, acetato de etilo, cloruro de metileno y metanol. Se acidifica la fase acuosa y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y una solución saturada de salmuera, se secan (sulfato magnésico), se filtran y se concentran por evaporación obteniéndose el ácido 5-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico (80 mg, 84%) en forma de sólido blanco.
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Ejemplo 11 Ácido 5-(4'-bromo-bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico
75
Se obtiene el ácido 5-(4'-bromo-bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico aplicando el procedimiento general A a partir de 4-bromo-4'-hidroxibifenilo (suministrado por TCI America, Portland, OR) y 5-clorometilfurano-2-carboxilato de metilo (suministrado por Aldrich, Milwaukee, WI, o por Maybridge plc, Tintagel, UK). Rendimiento: 86 mg. Espectro de masas (ES) MH+ = 373.
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Ejemplo 12 Ácido 5-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico
76
Se obtiene el ácido 5-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico aplicando el procedimiento general A a partir de 4-cloro-4'-hidroxibifenilo (suministrado por TCI America, Portland, OR) y 5-clorometilfurano-2-carboxilato de metilo (suministrado por Aldrich, Milwaukee, WI, o por Maybridge plc, Tintagel, UK). Rendimiento: 72 mg. Espectro de masas (ES) MH+ = 329.
Ejemplo 13 Ácido 5-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico 
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77 
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Se obtiene el ácido 5-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico aplicando el procedimiento general A a partir de 4-hidroxi-2'-nitrobifenilo (suministrado por TCI America, Portland, OR) y 5-clorometilfurano-2-carboxilato de metilo (suministrado por Aldrich, Milwaukee, WI, o por Maybridge plc, Tintagel, UK). Rendimiento: 82 mg. Espectro de masas (ES) MH+ = 340.
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Ejemplo 14 Ácido 5-(4'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico 
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78 
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Se obtiene el ácido 5-(4'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico aplicando el procedimiento general A a partir de 4-hidroxi-4'-nitrobifenilo (suministrado por TCI America, Portland, OR) y 5-clorometilfurano-2-carboxilato de metilo (suministrado por Aldrich, Milwaukee, WI, o por Maybridge plc, Tintagel, UK). Rendimiento: 40 mg. Espectro de masas (ES) MH+ = 340.
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Ejemplo 15 Ácido 2-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico 
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79 
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Se obtiene el ácido 2-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico aplicando el procedimiento general A a partir de 2-cloro-4-fenilfenol (suministrado por TCI America, Portland, OR) y 2-bromometil-benzoato de metilo (producto intermedio 1). Rendimiento: 45 mg. Espectro de masas (ES) MH+ = 339.
Ejemplo 16 Ácido 2-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-benzoico 
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80 
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Se obtiene el ácido 2-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-benzoico aplicando el procedimiento general A a partir de 4'-metil-bifenil-4-ol (suministrado por Maybridge plc, Tintagel, Cornwall, UK o a partir del producto intermedio 5) y 2-bromometil-benzoato de metilo (producto intermedio 1). Rendimiento: 54 mg. Espectro de masas (ES) MH+ = 319.
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Ejemplo 17 Ácido 2-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico 
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81 
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Se obtiene el ácido 2-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico aplicando el procedimiento general A a partir de 4'-hidroxi-2-nitrobifenilo (suministrado por TCI America, Portland, OR) y 2-bromometil-benzoato de metilo (producto intermedio 1). Rendimiento: 69 mg. Espectro de masas (ES) MH+ = 350.
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Ejemplo 18 Ácido 2-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico 
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82 
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Se obtiene el ácido 2-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico aplicando el procedimiento general A a partir de 4-fenilfenol (suministrado por Aldrich, Milwaukee, WI) y 2-bromometil-benzoato de metilo (producto intermedio 1). Rendimiento: 50 mg. Espectro de masas (ES) MH+ = 305.
Ejemplo 19 Ácido 5-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico 
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Se obtiene el ácido 5-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico aplicando el procedimiento general A a partir de 4-hidroxi-2'-nitrobifenilo (suministrado por TCI America, Portland, OR) y 5-bromometil-tiofeno-2-carboxilato de metilo (producto intermedio 7). Rendimiento: 80 mg. Espectro de masas (ES) MH+ = 356.
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Ejemplo 20 Ácido 6-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-piridina-2-carboxílico 
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Se obtiene el ácido 6-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-piridina-2-carboxílico aplicando el procedimiento general B a partir del 4-hidroxi-2'-nitrobifenilo (suministrado por TCI America, Portland, OR) y 6-bromometil-piridina-2-carboxilato de metilo (producto intermedio 2). Rendimiento: 62 mg. Espectro de masas (ES) MH+ = 351.
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Ejemplo 21 Ácido 6-(bifenil-4-iloximetil)-piridina-2-carboxílico 
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Se obtiene el ácido 6-(bifenil-4-iloximetil)-piridina-2-carboxílico aplicando el procedimiento general B a partir de 4-fenilfenol (suministrado por Aldrich, Milwaukee, WI) y 6-bromometil-piridina-2-carboxilato de metilo (producto intermedio 2). Rendimiento: 68 mg. Espectro de masas (ES) MH+ = 306.
Ejemplo 22 Ácido 2-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico 
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Se obtiene el ácido 2-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico aplicando el procedimiento general B a partir de 2-cloro-4-fenilfenol (suministrado por TCI America, Portland, OR) y 2-bromometil-tiazol-4-carboxilato de etilo (producto intermedio 3). Rendimiento: 82 mg. Espectro de masas (ES) MH+ = 346.
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Ejemplo 23 Ácido 2-(bifenil-3-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico 
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Se obtiene el ácido 2-(bifenil-3-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico aplicando el procedimiento general B a partir de 3-fenilfenol (suministrado por Aldrich, Milwaukee, WI) y 2-bromometil-tiazol-4-carboxilato de etilo (producto intermedio 3). Rendimiento: 65 mg. Espectro de masas (ES) MH+ = 312.
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Ejemplo 24 Ácido 2-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico 
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Se obtiene el ácido 2-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico aplicando el procedimiento general B a partir de 4'-metil-bifenil-4-ol (suministrado por Maybridge plc, Tintagel, Cornwall, UK o a partir del producto intermedio 5) y 2-bromometil-tiazol-4-carboxilato de etilo (producto intermedio 3). Rendimiento: 70 mg. Espectro de masas (ES) MH+ = 326.
Ejemplo 25 Ácido 2-(4'-bromo-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico 
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Se obtiene el ácido 2-(4'-bromo-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico aplicando el procedimiento general B a partir de 4-bromo-4'-hidroxibifenilo (suministrado por TCI America, Portland, OR) y 2-bromometil-tiazol-4-carboxilato de etilo (producto intermedio 3). Rendimiento: 82 mg. Espectro de masas (ES) MH+ = 390.
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Ejemplo 26 Ácido 2-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico 
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Se obtiene el ácido 2-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico aplicando el procedimiento general B a partir de 4-cloro-4'-hidroxibifenilo (suministrado por TCI America, Portland, OR) y 2-bromometil-tiazol-4-carboxilato de etilo (producto intermedio 3). Rendimiento: 82 mg. Espectro de masas (ES) MH+ = 346.
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Ejemplo 27 Ácido 2-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico 
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Se obtiene el ácido 2-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico aplicando el procedimiento general B a partir de 4-hidroxi-4'-metoxibifenilo (suministrado por TCI America, Portland, OR) y 2-bromometil-tiazol-4-carboxilato de etilo (producto intermedio 3). Rendimiento: 82 mg. Espectro de masas (ES) MH+ = 357.
Ejemplo 28 Ácido 2-(4'-metoxi-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico 
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Se obtiene el ácido 2-(4'-metoxi-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico aplicando el procedimiento general B a partir de 4-cloro-4'-hidroxibifenilo (suministrado por TCI America, Portland, OR) y 2-bromometil-tiazol-4-carboxilato de etilo (producto intermedio 3). Rendimiento: 60 mg. Espectro de masas (ES) MH+ = 342.
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Ejemplo 29 Ácido 2-(bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico 
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Se obtiene el ácido 2-(bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico aplicando el procedimiento general B a partir de 4-fenilfenol (suministrado por Aldrich, Milwaukee, WI) y 2-bromometil-tiazol-4-carboxilato de etilo (producto intermedio 3). Rendimiento: 56 mg. Espectro de masas (ES) MH+ = 312.
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Ejemplo 30 Ácido 4-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-2-carboxílico 
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Se obtiene el ácido 4-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-2-carboxílico aplicando el procedimiento general B a partir de 4-cloro-4'-hidroxibifenilo (suministrado por TCI America, Portland, OR) y 4-clorometil-tiazol-2-carboxilato de etilo (producto intermedio 4). Rendimiento: 71 mg. Espectro de masas (ES) MH+ = 346.
Ejemplo 31 Ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-tiazol-2-carboxílico 
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Se obtiene el ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-tiazol-2-carboxílico aplicando el procedimiento general B a partir de 4-fenilfenol (suministrado por Aldrich, Milwaukee, WI) y 4-clorometil-tiazol-2-carboxilato de etilo (producto intermedio 4). Rendimiento: 54 mg. Espectro de masas (ES) M-OH = 294
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Ejemplo 32 Ácido 1-[5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carbonil]-D-pirrolidina-2-carboxílico 
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Etapa 1
1-[5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carbonil]-D-pirrolidina-2-carboxilato de metilo
Se agita a temperatura ambiente durante 16 h una solución de ácido 5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico (del producto intermedio 8; 0,134 g, 0,46 mmoles), clorhidrato del éster de tert-butilo de la D-prolina (Bachem; 0,22 g, 1,1 mmoles), clorhidrato de la 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (Avocado; 0,18 g, 0,95 mmoles), y N,N-dimetilaminopiridina (0,166 g, 1,36 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml). Se evaporan los disolventes a presión reducida y se añade agua y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se secan (sulfato sódico), se filtran, se concentran por evaporación y se purifican empleando un sistema de purificación Biotage Flash 40, eluyendo con una mezcla de cloruro de metileno/acetona 9:1, de este modo se obtiene el 5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carbonil]-D-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido blanco (0,115 g, 56%).
\newpage
Etapa 2
Ácido 1-[5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carbonil]-D-pirrolidina-2-carboxílico
Se añade ácido trifluoracético (1 ml) a una solución de 5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carbonil]-D-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo (0,115 g, 0,26 mmoles) en diclorometano (4 ml) a 0ºC. Se deja calentar la solución a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se evaporan los disolventes a presión reducida y se añade acetato de etilo. Se añade con cuidado una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico, se separan las fases y se descarga la fase inorgánica. Se acidifica la fase acuosa a pH 2 con HCl 1 M y se extrae la mezcla resultante tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (sulfato sódico), se filtran y se concentran por evaporación. Se tritura el residuo con éter y se filtra el sólido, obteniéndose el ácido 5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carbonil]-D-pirrolidina-2-carboxílico (64 mg, 64%) en forma de sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 Ácido (rac)-1-[5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carbonil]-piperidina-2-carboxílico
97
Etapa 1
(rac)-1-[5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carbonil]-piperidina-2-carboxilato de etilo
Se agita a temperatura ambiente durante 16 h una solución del ácido de 5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico (del producto intermedio 8; 0,098 g, 0,33 mmoles), pipecolinato de etilo (Aldrich; 0,139 g, 0,88 mmoles), clorhidrato de la 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (Avocado; 0,13 g, 0,68 mmoles), y N,N-dimetilaminopiridina (0,083 g, 0,68 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml). Se evaporan los disolventes a presión reducida y se añade agua y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se secan (sulfato sódico), se filtran, se concentran y se purifican mediante un sistema de purificación Biotage Flash 40, eluyendo con una mezcla de cloruro de metileno/acetona 9:1, de este modo se obtiene el (rac)-1-[5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carbonil]-piperidina-2-carboxilato de etilo en forma de aceite incoloro (0,085 g, 59%).
Etapa 2
Ácido (rac)-1-[5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carbonil]-piperidina-2-carboxílico
Se añade una solución de hidróxido de litio monohidratado (0,027 g, 0,64 mmoles) en agua (1 ml) a una solución de (rac)-1-[5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carbonil]-piperidina-2-carboxilato de etilo (0,085 g, 0,2 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml) y metanol (1 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche y después se evaporan los disolventes a presión reducida. Se añade agua y acetato de etilo y se acidifica la mezcla a pH 2 con HCl 1 M y se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (sulfato sódico), se filtran y se concentran por evaporación. Se tritura el residuo con éter. Se eliminan el éter y las impurezas disueltas con una pipeta Pasteur obteniéndose el ácido (rac)-1-[5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carbonil]-piperidina-2-carboxílico (66 mg, 83%) en forma de sólido blanco.
Ejemplo 34 Ácido 1-{[5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carbonil]-amino}-ciclopentano carboxílico
98
Etapa 1
1-{[5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carbonil]-amino}-ciclopentano-carboxilato de metilo
Se añade cloruro de acetilo (1 ml) a una solución enfriada de metanol (10 ml) y se deja calentar la solución a temperatura ambiente. Se añade la cicloleucina (Aldrich; 0,3 g, 2,3 mmoles) y se mantiene la solución agitando a temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el disolvente obteniéndose el clorhidrato del éster metílico de la cicloleucina en forma de sólido blanco mate que se combina seguidamente con el ácido 5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico (del producto intermedio 8; 0,085 g, 0,29 mmoles), clorhidrato de la 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (Avocado; 0,128 g, 0,67 mmoles) y N,N-dimetilaminopiridina (0,16 g, 1,3 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 h. Se evaporan los disolventes a presión reducida y se añade agua y acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se secan (sulfato sódico), se filtran, se concentran y se purifican mediante un sistema de purificación Biotage Flash 40, eluyendo con una mezcla de cloruro de metileno/acetona 9:1, de este modo se obtiene el 1-{[5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxilato de metilo en forma de aceite incoloro (0,085 g, 59%).
Etapa 2
Ácido 1-{[5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carbonil]-amino}-ciclopentano-carboxílico
Se añade una solución de hidróxido de litio monohidratado (0,085 g, 2,0 mmoles) en agua (1 ml) a una solución de 1-{[5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxilato de metilo (0,092 g, 0,22 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml) y metanol (1 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche y después se evaporan los disolventes a presión reducida. Se añade NaOH 0,5 M y se extrae la solución con éter. Se acidifica la capa acuosa con HCl 1 M y se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (sulfato sódico), se filtran y se concentran por evaporación obteniéndose el ácido 1-{[5-(bifenil-4-iloximetil)-furano-2-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico (61 mg, 69%) en forma de sólido blanco.
Ensayo de la glucógeno-sintasa (GS)
Se llevan a cabo los ensayos siguientes con el fin de determinar la actividad de los compuestos de la fórmula (I).
Se añaden doce \mul de solución de sustrato, que contiene glucógeno (4,32 mg/ml), 21,6 mM de UDP-glucosa, 21,6 mM de fosfo(enol)piruvato y 2,7 mM de NADH en 30 mM de glicilglicina, tampón de pH 7,3, a cada hoyo de una placa de ensayo de poliestireno que tiene 384 hoyos (BD Biosciences). Se añade a la placa de ensayo la solución de compuesto (8 \mul/hoyo) en varias concentraciones (0-57 \muM) en 30 mM de glicilglicina, pH 7,3, 40 mM de KCl, 20 mM de MgCl2 más un 9,2% de DMSO (columnas 5-24). Se añade a la placa de ensayo la solución de enzima (12 \mul/hoyo) que contiene glucógeno-sintasa (16,88 \mug/ml), piruvato-cinasa (0,27 mg/ml), lactato-deshidrogenasa (0,27 mg/ml) en 50 mM de Tris-HCl, pH 8,0, 27 mM DTT y albúmina de suero bovino (BSA, 0,2 mg/ml) (columnas 3-24). Como control en blanco, se añade a la mitad superior de los hoyos de las columnas 1-2 la solución de enzima sin la glucógeno-sintasa. A la mitad inferior de los hoyos de las columnas 1-2 se le añade un activador conocido, el glucosa-6-fosfato (18,9 mM) además de la solución de enzima. Se incuba la mezcla reaccionante a 37ºC. A continuación se lee la absorbancia de la placa de ensayo a una longitud de onda de 340 nm con un aparato lector Tecan Ultra cada 3 minutos hasta un total de 30 minutos.
La actividad de la enzima (con y sin compuesto) se calcula a partir de la velocidad de reacción y se representa mediante el cambio de densidad óptica (DOD) por minuto. La estimulación porcentual de la actividad de la glucógeno-sintasa por un compuesto a diversas concentraciones se calcula mediante la fórmula siguiente:
% de estimulación = 100 * Rs/Rt,
en la que Rs es la velocidad de reacción de la enzima en presencia de un compuesto y Rt es la velocidad de reacción de la enzima en ausencia del mismo compuesto.
La SC2.0 se define como la concentración de compuesto que se necesita para estimular un 200% de la actividad de la enzima.

Claims (29)

1. Un compuesto de la fórmula (I)
99
en la que
Ar
se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo;
R^{1}, R^{2} y R^{3} se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluormetilo, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y nitro;
R^{4}
es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
n
es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
m
es 0, 1, 2, 3 ó 4;
p
es 0, 1 ó 2, y
s
es 0, 1 ó 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
con la condición de que
a)
cuando Ar es fenilo, el compuesto no sea el ácido 3-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico ni el ácido 2-(bifenil-3-iloximetil)-benzoico y
b)
cuando Ar es tiofenilo, el compuesto no sea el ácido 5-(bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de la fórmula (Ia)
100
en la que
Ar
se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo;
R^{1}, R^{2} y R^{3} se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluormetilo, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y nitro;
R^{4}
es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
n
es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
m
es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
p
es 0, 1 ó 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
con la condición de que
a)
cuando Ar es fenilo, el compuesto no sea el ácido 3-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico ni el ácido 2-(bifenil-3-iloximetil)-benzoico y
b)
cuando Ar es tiofenilo, el compuesto no sea el ácido 5-(bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} son átomos de hidrógeno.
4. El compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que n es 1 y R^{1} se elige entre el grupo formado por un grupo metilo, un grupo metoxi, un halógeno y un grupo nitro.
5. El compuesto según la reivindicación 4, en el que el halógeno es cloro o bromo.
6. El compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que m es 1 y R^{2} es un átomo de cloro.
7. El compuesto según las reivindicaciones 1, en el que p es 0 y s es 0.
8. El compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R^{4} es un grupo hidroxilo.
9. El compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R^{4} es la prolina, unida al compuesto mediante su átomo de nitrógeno.
10. El compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el compuesto se elige entre el grupo formado por
el ácido 3-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 3-(bifenil-3-iloximetil)-benzoico;
el ácido 3-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 3-(4'-bromo-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 3-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 3-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 3-(4'-metoxi-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 2-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 2-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 2-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico; y
el ácido 2-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el compuesto es el ácido 5-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico.
12. El compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el compuesto se elige entre el grupo formado por
el ácido 6-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-piridina-2-carboxílico; y
el ácido 6-(bifenil-4-iloximetil)-piridina-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el compuesto se elige entre el grupo formado por
el ácido 2-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 2-(bifenil-3-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 2-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 2-(4'-bromo-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 2-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 2-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 2-(4'-metoxi-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 2-(bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 4-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-2-carboxílico; y
el ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-tiazol-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, dicho proceso consiste en
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II)
101
en la que R^{1}, R^{2}, m y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1,
en presencia de una base con un compuesto de la fórmula (III)
102
en la que Ar, R^{3}, p y s tienen los significados definidos en la reivindicación 1, LG representa un grupo saliente, por ejemplo cloro, bromo o yodo y R^{5} representa un grupo protector, y posteriormente en eliminar el grupo protector para obtener un compuesto de la fórmula (I)
103
en la que R^{4} significa hidroxi, y Ar, de R^{1} a R^{3}, m, n, p y s tienen los significados definidos en la reivindicación 1, y opcionalmente en hacer reaccionar este compuesto con un éster de un aminoácido en presencia de EDC y DMAP y posteriormente en eliminar el grupo éster para obtener un compuesto de la fórmula I, en la que R^{4} es un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
104 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
Ar
se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo;
R^{1}, R^{2} y R^{3} se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, trifluormetilo, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y nitro;
R^{4}
es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
n
es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
m
es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
p
es 0;
s
es 0, 1 o 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y
un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables,
con la condición de que
a)
cuando Ar es fenilo, el compuesto no sea el ácido 3-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico ni el ácido 2-(bifenil-3-iloximetil)-benzoico y
b)
cuando Ar es tiofenilo, el compuesto no sea el ácido 5-(bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
105
en la que
Ar
se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo;
R^{1}, R^{2} y R^{3} se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, trifluormetilo, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y nitro;
R^{4}
es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
n
es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
m
es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
p
es 0,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y
un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables,
con la condición de que
a)
cuando Ar es fenilo, el compuesto no sea el ácido 3-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico ni el ácido 2-(bifenil-3-iloximetil)-benzoico y
b)
cuando Ar es tiofenilo, el compuesto no sea el ácido 5-(bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
17. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 15 ó 16, en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son átomos de hidrógeno.
18. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 15 ó 16, en la que n es 1 y R^{1} se elige entre el grupo formado por un grupo metilo, un grupo metoxi, un halógeno y un grupo nitro.
19. La composición farmacéutica según la reivindicación 18, en la que el halógeno es cloro o bromo.
20. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 15 ó 16, en la que m es 1 y R^{2} es un átomo de cloro.
21. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 15 ó 16, en la que R^{4} es un grupo hidroxilo.
22. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 15 ó 16, en la que R^{4} es prolina, unida al compuesto mediante su átomo de nitrógeno.
23. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 15 ó 16, en la que el compuesto se elige entre el grupo formado por
el ácido 3-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 3-(bifenil-3-iloximetil)-benzoico;
el ácido 3-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 3-(4'-bromo-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 3-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 3-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 3-(4'-metoxi-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 3-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 2-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 2-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-benzoico;
el ácido 2-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-benzoico; y
el ácido 2-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico.
\vskip1.000000\baselineskip
24. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 15 ó 16, en la que el compuesto se elige entre el grupo formado por
el ácido 5-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico; y
el ácido 5-(bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
25. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 15 ó 16, en la que el compuesto se elige entre el grupo formado por
el ácido 6-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-piridina-2-carboxílico; y
el ácido 6-(bifenil-4-iloximetil)-piridina-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
26. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 15 ó 16, en la que el compuesto se elige entre el grupo formado por
el ácido 2-(3-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 2-(bifenil-3-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 2-(4'-metil-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 2-(4'-bromo-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 2-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 2-(2'-nitro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 2-(4'-metoxi-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 2-(bifenil-4-iloximetil)-tiazol-4-carboxílico;
el ácido 4-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-tiazol-2-carboxílico; y
el ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-tiazol-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
27. Un compuesto de la fórmula (I)
106
en la que
Ar
se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo;
R^{1}, R^{2} y R^{3} se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, trifluormetilo, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y nitro;
R^{4}
es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
n
es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
m
es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
p
es 0;
s
es 0, 1 o 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
con la condición de que
a)
cuando Ar es fenilo, el compuesto no sea el ácido 3-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico ni el ácido 2-(bifenil-3-iloximetil)-benzoico y
b)
cuando Ar es tiofenilo, el compuesto no sea el ácido 5-(bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico.
para uso como medicamento.
\vskip1.000000\baselineskip
28. El uso de un compuesto de la fórmula I
107
en la que
Ar
se elige del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridinilo y tiazolilo;
R^{1}, R^{2} y R^{3} se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, trifluormetilo, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano y nitro;
R^{4}
es hidroxi o un aminoácido unido mediante un átomo de nitrógeno del aminoácido;
n
es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
m
es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
p
es 0;
s
es 0, 1 o 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
con la condición de que
a)
cuando Ar es fenilo, el compuesto no sea el ácido 3-(bifenil-4-iloximetil)-benzoico ni el ácido 2-(bifenil-3-iloximetil)-benzoico y
b)
cuando Ar es tiofenilo, el compuesto no sea el ácido 5-(bifenil-4-iloximetil)-tiofeno-2-carboxílico.
para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por la activación de la enzima glucógeno-sintasa.
\vskip1.000000\baselineskip
29. El uso según la reivindicación 28 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento o prevención de diabetes.
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