TW200817053A - Controlled release system and method for manufacturing the same - Google Patents

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200817053 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種转宗古夕田μ 、 待疋5之用於口服投與具有PH依賴性 ;谷解度特徵之活性物暂沾祕庄/ 貝的控制釋放糸統及一種製造該控制 釋放系統之方法。 【先前技術】

，常W，活性物質之㈣釋放允許藉由降低推薦日攝 取量而簡化患者之投藥方案，改良患者順應性，減少例如 與冋金漿峰值相關之不利事件且改良活性物質之生物可用 性。醫藥控制釋放製劑調控所併人之活性物質隨時間的釋 放且包含例如具有延長、持續、延遲、緩慢或延時釋放之 調配物，故其達成藉由諸如溶液之習知劑型或迅速溶解之 即時釋放劑型所不能提供之治療性或便利性目標。 對改良已知釋放系統以改良所含活性物質之有效性之需 要一直存在。 已設計許多口服控制釋放劑型以受控速率傳遞藥物劑量 來達成零級釋放藥物動力學。無關於劑型之類型，藥物溶 解度及因此之吸收在很大程度上視不斷變化之胃腸道内之 環境條件而定。許多藥物為弱酸或弱鹼，或其鹽。因此， pH值對弱酸性或弱鹼性化合物之溶解速率起著重要作用。 因此，由此可見，例如含有弱鹼性藥物之口服釋放固體劑 型可能潛在性地導致生物可用性問題。隨著藥物進入小腸 中，pH值上升至pH 5 ·5或更高。在此環境中，弱鹼性藥物 之溶解度通常大幅減低且此可能轉變為顯著減低之活體内 123342.doc 200817053 釋放及吸收。因此，存在克服該等缺點之需要。 在先#技術中，描述提供控制釋放系統之許多途徑。多 種專利申請案係關於醫藥組合物，該等專利申請案關注於 活性物質含於核心中之事實。 舉例而言，EP 0 436 370 A1及US 5 395 628描述一種包 含下列各物之控制釋放醫藥製劑：（a)含有醫藥活性物質及 有機I之核心及（b)於該核心表面上藉由水性塗覆不溶於水 且略具透水性之含有三甲基銨-乙基之丙烯酸系聚合物而 形成的塗覆膜。 此外，WO 00/19984及US 6 878 387 B1係關於一種由下 列各物組成之醫藥製劑：（a)除無機酸之鹽（其（以核心重量 計）比例在2.5至97重量％之範圍内）以外還含有活性物質、 視情況選用之賦形劑及常用醫藥添加劑的核心；及（b)由下 列各物組成之外膜塗層：一或多種（甲基）丙烯酸酯共聚物 及視情況選用之常用醫藥佐劑，其中40至1〇〇重量％之（甲 基）丙烯酸酯共聚物由93至98重量％之自由基聚合之丙稀酸 或甲基丙烯酸C】-至CU-烷酯及7至2重量％之於烧基中具有 四級銨基之（甲基)丙烯酸酯單體組成。較佳地，聚合物係 選自 Eudragit® RS 或 Eudragit® RL。 然而，在核心中含有活性物質之系統具有不足之處，此 係因為其有效性並非一直可靠且對活性物質溶解及釋放之 控制並非在每一情況下皆足夠令人滿意。此外，許多活性 物質或多或少地在酸及痕量水存在下展現顯著之水解分解 趨勢◊在個別情況下，甚至可能在活性物質與有機酸之間 123342.doc 200817053 例如酯形成。因此，醫藥製劑於儲存 卜在先$技術中已知圖1所示之控制釋放丸粒，其 /、杉（1)中之鹽之陰離子經由一中間層⑺(調節層）與最 外塗覆層(4)(控制釋放層)中之聚合物之陽離子細^

用。描述到該組合物在活體外釋放期間影響經塗覆醫藥形 式之釋放调節層（2)為中性聚合物層，諸如Eudragit® ne。將調節層（2)以_藥物層（3)層覆且進—步以具有四級 鉍離子之控制釋放甲基丙烯酸酯聚合物（諸如Eu心agit(D RL/Eudragif RS)作為最外層（4)而塗覆。根據所設想之釋 放機制，核心（1)之離子與控制釋放層（4)相互作用，導致 最外層（4)之水合作用改變，此引起該最外層（4)之滲透性 發生變化。換言之，於最外層（4)中利用離子交換劑 Eudragit® RS或RL之特性使得該最層之滲透性發生變化以 控制藥物溶解度。該等控制釋放丸粒係由Degussa，Pharma

存在直接化學反應 時不能保持穩定。

Polymers，Darmstadt以商標 EUDRAMODE™市售。 然而，以上控制釋放丸粒僅經活體外測試且基於上述離 子相互作用導致最外層滲透性變化之機制極為複雜並不能 允許可靠地控制釋放系統。此外，不清楚活體内系統之有 效性。 最後，US 2005/0095293 A1係關於一種具有大體上與胃 pH值無關之活性物質生物可用性、用於口服投與具有pH 依賴性溶解度且劑量數在pH值>5時大於1之活性物質的醫 藥組合物，其包含複數個在各情況下視情況在添加黏合劑 123342.doc 200817053 或其他技術佐劑之情形下由下列夂礼人1 街卜列各物合成之丸粒：a)核心 材料；b)視情況選用之絕緣層；e)活性物質層；及d)視情 況選用之塗層，其中該核心材料係由一或多種在2〇。。下具 有大於i g/250 m丨之水溶解度的醫藥學上可接受之有機酸 組成。 然而，先前技術之該系統之釋放特徵並非總是令人滿 意。 因此’本發明之-目標為提供一種改良控制釋放醫藥系 統’其避免了S前技術之不足之處且允許可#地控制醫藥 活性物質之溶解及釋放H應#有可能調節活性物質 之釋放概況，其實際上與環境介質之PH值無關。此外.，應 提供一種製造該系統之方法。 【發明内容】 令人驚訝地，已發現釋放系統之特定構造使得有可能容 易地控制及調筆所要釋放概況，其調配原則允許與PH值無 關之釋放概況。 因此，本發明提供一種用於投與、特定言之為口服投與 具有PH依賴性溶解度之活性物質之醫藥控制釋放系統，其 包含： ^ a) 含有一或多種醫藥學上可接受之pH值改質劑或由其組 成之核心材料； b) 一視情況選用之絕緣層； e)—第一層’其特定言之用於保護下面之層且/或用於進 一步控制pH值改質劑之釋放，該第一層含有一或多種 123342.doc 200817053 醫荜學上 • ’、予 可接受之水不溶性聚合物或由其組成； d) e) - f) 一含有至j、 夕種具有pH依賴性溶解度之活性物質或由 其組成之第二層； -- —6，其較佳為另一控制釋放層，該第三層含有 或夕種具有陰離子基團或不具有離子基團之醫藥學 上可接受之聚合物或由其組成；及 視U况選用之第四層，其例如為較佳用於控制胃中 之釋放之第二控制釋放外塗層的形式或非功能性塗層 之形式。 9 因此，提供_鍤枯a山 _ 種特疋g之用於口服投與一或多種具有pH 依賴性洛解度特徵之活性物質的控制釋放系統，該系統在 很大程度上保證活性物質之#pH依賴性生物可用性。 ，在本發明之範疇内，應將術語"控制釋放”理解為與即時 釋放相反，活性成份係隨時間時快時慢逐漸、持續地被釋 但與pH值無關。詳言飞，該術語表示該系統在口服給 φ 帛後不立即釋放活性成份之全劑量且其調配使得峰值血漿

濃度及/或給藥頻率得以降低。控制釋放為由吸收側之pH 值及/或核心之pH值改質劑（無論首先應用何者）引起之pH 值控制釋放。 • 應、瞭解根據本發明"系統"在廣義上包含當需要時提供若 干個層之任何類型之調配物、製劑或醫藥劑型。控制釋放 系、統可為以下形式：丸粒、錠劑、骨架片（matHx tabiet)、 微錠劑（mini-tablest)、微膠囊或顆粒。該系統可直接投與 或可將其以諸如膠囊之另一種形式填充或與合適填充劑一 123342.doc -11 - 200817053 起壓製為錠劑。 層之'”且σ之結構、組成及構造使得有可能提 統之改良控制，其避免了先前技術之不足之處。f糸 由於在本發明之控制釋放系統之調配物中PH值改質劑虚 活性物質在空間上隔開，故其在儲存時保持穩定，防止了 PH值改質劑與活性物質之間不合乎需要的相互作用 =!:發明之控制釋放系統後’_文質劑才溶解且 產生可/谷解活性物質之微環境。 以下將詳細描述視情況及必須之層。 H)核心材料 核心材料含有至少一種阳值改質劑。根據本發

值改質劑不受限制，而可使 PH 阳』使用任何能夠提供pH修改 物質。通常，pH值改質劑可選自一或多種有機酸及/ 或有機驗及/或緩衝劑或其混合物。對pH值改質劑進行選 擇以控制活性物質之溶解度 、 辟及亦即所選擇之pH值改質劑之 類型及所調節之pH值改質劑 旦/ 、d < x貝狀里影響或觸發活性物質之釋 放。因此，pH值改質劑之遴摆 μ ^選擇與待㈣之活性物質密切相 關。pH值改質劑控制待 刀相 门即之活性物質之PH值；與先論 技術相比’本發明之pH值改質劑對任何外層 具有影響。 /心〖^不 根據本發明之範脅，右嫉龄 有機酉夂、鹼或緩衝劑不受限制，而 可採用適用於醫藥之任何酸、驗或緩衝劑。因此 質劑係選自由下列各物組成之群：-或多種醫藥學上可接 受之有機酸、一或多種醫藥學上可接受之驗、一或多種較 123342.doc -12- 200817053 樂學上可接受之緩衝劑，其衍生物及混合物。 本發明中所使用之術語"一或多種"或"至少—種"表示卜 I、3:、5、6、7、8、9、10種化合物或甚至更多種化合 勺入車乂佳貫施例包含卜2或3種該等化合物。更佳實施例 匕δ 1或2種該等化合物且甚至更佳為包含該等化合物中之 一種之實施例。

ΡΗ值改質劑可為固體或液體形式。阳值改質劑不一定 以固體或固體混合物形式制，而其可以液體或液體混合 物形式採用’例如藉由首先將阳值改質劑黏附或塗覆於載 劑或载劑顆粒上且接著形成含有ρΗ值改㈣之核心。舉例 。、可藉由通$用於製備醫藥製劑之習知塗覆法進行黏 附或塗覆，諸如流體化床塗覆、鍋塗覆法（pan⑶…叫）或 其類似者。惰性載劑可包括載劑物質顆粒，諸如蔗糖、乳 糖、澱粉、結晶纖維素、磷酸鈣、二氧化矽及其衍生物以 及其類似物。 合於該核心中之醫藥學上可接受之有機酸及/或鹼可較 4選自由下列各物組成之群：乙酸、己二酸、抗壞血酸、 1-丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、苯磺酸（苯磺酸 鹽）、苯甲酸、對溴苯基磺酸、樟腦磺酸、碳酸、γ_羧基麩 胺酸、擰檬酸、半胱胺酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸（特定 吕之為順-反丁烯二酸及/或反-反丁烯二酸）、葡萄糠酸、 楚fe 、戊一酸、1 -麵酿胺酸、氫漠酸、氫氯酸、氫破 酸、經乙基磺酸、異白胺酸、乳酸、；μ白胺酸、離胺酸、 順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸（甲磺 123342.doc -13 - 200817053 酸鹽）、曱硫胺酸、黏液酸、頌酸、鳥胺酸、草酸、雙經 萘酸、泛酸、磷酸、絲胺酸、山梨酸、丁二酸、硫酸、酒 石酸、對曱苯磺酸、酪胺酸、麩胺酸、纈胺酸以及其衍生 物及混合物。以上清單不意欲具有限制性特徵，熟習此項 技術者熟習其他實例。 特別較佳之有機酸為乙酸、抗壞血酸、酒石酸、戊二 酸、蘋果酸、反丁烯二酸、檸檬酸、乳酸、己二酸及丁二 酸或其組合。 作為衍生物，可使用（例如）酸之水合物或鹽，諸如鹼金 屬鹽及鹼土金屬鹽或銨鹽。較佳之類型視控制釋放系統所 欲之用途而定。特別較佳為弱有機酸之鹽，該等弱有機酸 諸如丁二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、戊二酸、檸 樣fee甲酸、乙酸、己二酸、抗壞血酸、順丁稀二酸或乳 酸。特別適合之鹽為琥珀酸鈉、檸檬酸鈉及乙酸鈉。 緩衝劑較佳係選自：一或多種醫藥學上接受或相容之緩 衝液或緩衝劑，例如Mcllvaine緩衝液（例如擰檬酸磷酸鹽 缓衝液，pH值為2.2·7·0)、氨溶液、碳酸鈣、磷酸三鈣、 單水合檸檬酸、磷酸二鈉或磷酸二鉀（例如pH值為5 ·0- 8·0)、二乙醇胺、蘋果酸.、磷酸一鈉、單乙醇胺、麩胺酸 一納、碟酸、檸檬酸鉀、乙酸鈉、碳酸氫鈉、硼酸鈉、二 水合檸檬酸鈉、氫氧化鈉、乳酸鈉、三乙醇胺以及其衍生 物及混合物。 所使用之核心材料較佳為醫藥學上可接受之pH值改質 劑，視情況向其中添加〇至50重量％、較佳〇·丨至25重量 123342.doc •14- 200817053 甚至更佳2至8重量％且最佳3至6重 %、更佳1至1 〇重量〇/〇、 量％之合適黏合劑。 核心材料中醫藥學上可接受之姆改質劑之含量通常係 在30%與1〇〇%之間。然而，亦可能使用純值改質 劑作為起騎料，則使収夠窄範圍之粒度可為有利的 應注意本文所給出之值之範圍明確地包括所指定範 之所有數值（整數及分數）。所給出之數字總為重量百分比

值。重ΐ百》比值意謂關於劑型之個料分（如才亥心或塗 層）之百分比。 作為黏合劑，有可能使用通常用於醫藥之任何黏合劑。 例示性提及選自下列各物之天然產生或部分或完全合成之 聚合物：阿拉伯膠、瓊脂、阿拉伯樹膠、褐藻酸、卡波 姆角又菜膠、長角豆屬、聚葡萄胺糖、糖粉、共聚乙烯 比咯i同、聚乙烯吡咯酮、棉籽油、葡萄糖結合劑、糊精、 右方疋糖、聚右疑糖、麥穿糊精、麥芽糖、纖維素及其衍生 物（諸如微晶纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、 乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基 纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素 (纖維素羥丙基甲基醚）、鄰苯二甲酸乙酸纖維素）、澱粉及 其衍生物（諸如預膠凝化澱粉、羥丙基澱粉、玉米澱粉）、 明膠、蘿酸甘油酯、瓜爾膠、氫化植物油、菊糖、乳糖、 葡萄糖、矽酸鎂鋁、泊洛沙姆（p〇l〇xarner)、聚卡波非、聚 氧化乙烯、聚乙烯吡咯啶酮、N-乙烯吡咯啶酮與乙酸乙烯 輯之共聚物、聚甲基丙烯酸酯、諸如褐藻酸鈉之褐藻酸 123342.d〇c -15· 200817053 鹽、硬脂酸、蔗糖、向曰葵油、玉米 混合物。 蛋^及細生物及 根據本發明，術語，，衍生物"意謂包括任何例如藉由以一 官能基取代而衍生自作為基本系統之所述：合物的 化a物。此屬於熟習此項技術者之一般知識。 特別較佳之黏合劑為阿拉伯樹膠、羥丙基纖維素、羥丙 =f基纖維素、甲基纖維素、經乙基纖維素、缓甲基纖維 素、缓甲基纖維素納、聚乙稀料酉同、玉米澱粉、聚乙婦 ::㈣、NW各㈣與乙酸乙烯醋之共聚物或此等 Z 口物之組合。以上清單不意欲具有限制性特徵，熟習此 項技術者熟習其他實例。 n:亦可存在其他適用於醫藥調配物之添加劑、賦形 劑、載：、技術佐劑’諸如潤滑劑、助流劑、用以改良流 式片）$粒劑、抗結塊劑、凝聚抑制劑、成孔劑、 ，黏附劑、抗黏著劑、抗黏連劑、香料、芳香劑、染料或 著色d P方腐劑、增塑劑、稀釋劑、濕潤劑、甜味劑、崩 月J張力劑、螯合劑、穩定劑、增溶劑、抗氧化劑、填 充劑、顏料及其類似物。舉例而言，存在此等醫藥學上可 接受之調配劑以便有助於製劑之製造、可壓縮性、外觀及/ 或口味。亦可包括此項技術中已知之其他習知添加劑。以 亡清單不意欲具有限制性特徵，熟習此項技術者_他 實例。 、 :二東I之核心材料較佳具有。、更佳。上2㈤如 取仏o·4·1·5 mm之平均直徑。實際上，待塗覆之核心可 123342.doc * 16 - 200817053 為任何合適之形式’諸如晶體、微粒、珠粒、錠劑、膠 囊、藥丸、丸粒、顆粒或精細顆粒。 該核心可藉由此項技術中_般已知之技術來製造，該等 技術諸如直接加壓、擠壓且隨後成型，較佳為圓形；例如 乂板或轉子粒化機濕式或乾式造粒或直接粒化；或藉由使 粉末黏合，諸如使粉末層覆於小球體（糖丸，n〇npareii) 上。不合活性物質之核心可為均f的或可具有層狀結構或 為熟習此項技術者已知之任何其他構造。 b)視情況選用之絕緣/遷移減低層 在塗覆另外之層之前使用基於可溶於水、醫藥學上可接 受之聚合物之絕緣/遷移減低層塗覆核心材料因以下兩個 原因故可為有利的： I) 增加最終核心產物材料之耐久性。 II) 減低pH值改質劑之遷移，且控制阳值改質劑與隨後層 (第一層）（尤其若第一層含有Eudragit® Rs)之間的相互作 用。 該等可溶於水之聚合物之實例包括阿拉伯樹膠或選自下列 各物之部分或完全合成之聚合物：烷基纖維素及其衍生 物，諸如甲基纖維素；羥烷基纖維素及其衍生物，諸如羥 乙基纖維素、羥丙基纖維素；羥烷基烷基纖維素及其衍Z 物，諸如羥丙基甲基纖維素；羧烷基纖維素，諸如羧甲基 纖維素；聚乙烯吡咯啶酮；N_乙烯吡咯啶酮與乙酸乙烯二 之共聚物或該等聚合物之組合以及其衍生物及混合物。較 佳使用阿拉伯樹膠或羥烷基烷基纖維素，諸如羥丙基曱基 123342.doc -17- 200817053 纖維素。若需要，則以可溶於水 犏、隹〜、人热 首糸學上可接受之聚人 物進仃之塗覆可在添加賦形劑 口 1M ^ # 1土為一或多種合適择翅

釗、一或多種分離劑及/或一或多種 曰J 喱顏枓）之情況下進行。 例示性提及之增塑劑為檸檬酸酯 丁雜 ^ , 日1省如檸檬酸乙醯基二 丁酉曰Μ争棣酸乙醯基三乙酯、檸檬 一 酉曰）、苯曱酸节酯、寬麻油、鄰苯_ 一乙 ^ 州不一甲酸酯（諸如鄰笨二甲 酉夂一 丁酯、鄰苯二甲酸二乙醋、 岫本二甲酸二甲酯）、二 Τ夕油（chmetlcon)、分餾椰子油、 醋(諸如癸二酸二丁醋)、甘.由，丁知、糊精、癸二酸 甘 一 ，、甘油衍生物（諸如單硬脂酸 日、二乙酸甘油醋（三醋精）、乙醯化單甘油醋）、甘露 醇、礦物油、羊毛脂醇、於納分 '栋搁馱、2-吡咯啶酮、山梨糖 醇、硬脂酸、三乙醇胺、繫乙— 咚妝t乙一醇（不同分子量之PEG之所 有類型）及丙二醇以及豆衍 ^ 八了生物及化合物。可使用之較 增塑劑為乙醯化單甘、法 r 1匕早甘油酉曰、#棣酸乙醯基三丁酯、擰檬酸 ㈣基：乙，、鄰苯二甲酸二丁，、癸二酸二丁_、鄰苯 & "夂一乙、、鄰苯二甲酸二甲酯、檸檬酸三丁酯、檸檬 ^:乙^、聚乙二醇（不同分子量之PEG之所有類型）及丙 >醇特別車乂么為檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、聚乙二 醇（不同分子量之pEG之所有類型）及丙二醇。 例不ϋ地提及之分離劑為滑石、石夕酸及單硬脂酸甘油 酯。 特別適用之顏料之實例為二氧化鈦、氧化鐵顏料及一些 銘色殿以及顏袓w , 一 肩科黑、顏料白、顏料黃、日落黃、日落黃色 殿、啥琳黃色搬及其類耗。 、 123342.doc -18- 200817053 若需要’則可存在其他添加劑、賦形劑、載劑、技術佐 劑。 以起始核心之比表面積計，視情況選用之（第一）絕緣層 之塗覆量對於情況I)而言··係在〇·〇5至5〇 mg/cm2、較佳 〇·1 至 3_0 mg/cm2、更佳 0.15至厶5 mg/cm2、特別為 〇2至2 〇 mg/cm2且更特別地為(^至丨^ mg/cm2範圍内，·對於情況叩 而言：係在0.1至30·0 mg/cm2、較佳0.2至2〇 mg/cm2、更佳 〇·5至15 mg/cV、特別為〇.7至12 mg/cm2且更特別為1至1〇 mg/cm2之範圍内。 〇)第一層 第層係直接提供於核心上或係提供於視情況選用之絕 緣層或另-1覆於該核心或該絕緣層Λ之中間層上且較佳 用作控制層以便有助於所要控制釋放。此外，第一層亦可 用作下面之層、特定言之為核心材料之保護層。第二層係 基於水不溶性聚合物。根據本發明，水不溶性聚合物不受 限制。可使用任何類型之醫藥學上可接受之水不溶性聚合 物。可將術語"水不溶性”理解為化合物在室溫下於水中具 有低於0·1 mg/ml之溶解度。 較佳地，含於第一層中之水不溶性聚合物係選自由下列 各物組成之群：可於烧基部分中含有低含量之四級錢義 (諸如三甲錢基）之丙烤酸及/或甲基丙_聚合mi 維素諸如乙基纖維素、甲基纖維素；乙酸纖維素；及聚 乙酸乙烯酯；以及其衍生物及混合物。 Λ 較佳地’水不溶性聚合物可包含可含有四級銨基之丙歸 123342.doc -19- 200817053 酸、丙烯酸曱酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸 甲酯、甲基丙烯酸乙酯及其類似物之聚合物或共聚物’諸 如銨基（甲基)丙烯酸酯共聚物。較佳實例為丙烯酸乙酯、 甲基丙烯酸曱酯及氯化甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯之共聚 物。此種丙烯酸聚合物可以名稱Eudragit® RS購得，其為 可用於塗覆之例如呈有機聚合溶液或水性聚合分散液形式 之水不溶性共聚物（聚（丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸曱酯，氯 化甲基丙烯酸三曱基銨基乙酯）1:2:0.1，由Rh0m Pharma， Germany製造），例如Eudragit® RS 3 0D。另一種丙稀酸聚 合物可為例如呈有機聚合溶液或水性聚合分散液形式之 Eudragit® RL，其係由與Eudragit® RS相同之組份組成但具 有不同莫耳比率（Eudragit® RL :聚（丙烯酸乙酯，甲基丙 烯酸曱酯，氣化曱基丙烯酸三甲基銨基乙酯；1:2:0.2))， 例如Eudragit⑧RL 30D。四級銨基之存在似乎利用離子相 互作用而釋放活性物質。此相互作用可另外以有利方式加 以改變，從而相對於對四級銨基展現比氯化物高之吸引力 之陰離子交換Eudragit® RS或RL之初始抗衡陽離子（氯化 物）(R. Grutzmann, Thesis 2005，University of Tubingen,

Germany，，’Zum Mechanismus der Anionenwirkung auf die Permeabilitat kationischer Polymethacrylattiberztige") 0 此 作用可以有利方式在任何步驟中使用，將聚（丙烯酸乙 酯，甲基丙烯酸甲酯，氣化曱基丙烯酸三甲基銨基乙酯） 用於本發明而不再次提及。不受縛於任何理論，假設玎發 生離子誘發之傳輸，其中於自核心釋放之經溶解陰離子與 123342.doc -20- 200817053 第一層之四級銨陽離子之間發生離子相互作用。釋放速率 尤其視陰離子種類及所存在之陰離子/陽離子的比率而 定。 舉例而言，較佳亦使用（例如）呈水性聚合分散液形式之 聚（丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯）2:1(Eudragit® NE)，例 如 Eudragit⑧ NE 30D、Kollicoat⑧ EMM 30D ;及（例如）呈有 • 機聚合溶液或水性聚合分散液形式之乙基纖維素，例如乙 基纖維素 N10、N20 或 N45 、Aquacoate⑧ ECD 及 • Surelease⑧。 此外，較佳k及（例如）呈有機聚合溶液形式之乙酸纖維 素及/或（例如）呈水性聚合分散液形式之聚乙酸乙烯酯，例 如 Kollicoat® SR 30D 〇 所述聚合物可單獨使用或與兩種或兩種以上聚合物組合 使用水不溶性（共）聚合物或（共）聚合物之混合物的選擇 對活性物質之釋放具有影響以確立所要釋放概況。儘管活 φ 性物質具有_依賴性溶解度，但可能無關於pH值地調節 釋放概況，從而產生一獲改良之生物可用性。視所使用之 活性物質及釋放系統之另外結構而定，可進一步調節該等 • 概況。舉例而言，若增強所使用之水不溶性聚合物之黏 • 心則可增加活性物質釋放之延遲(例如黏度自乙基纖維 素 Nl〇4N20->N40增強）。 其他添加劑包括（但不限於）增塑劑、助流劑、抗黏著 劑、界面活性劑、顏料及其他著色劑及/或成孔劑，其視 所使用之聚合物而定，可以達整個層之7〇%之量存在，而 123342.doc -21 · 200817053 所用聚合物係屬於熟習此項技術者之一般知識。較佳存在 一或多種增塑劑，特定言之為彼等已描遠之增塑劑。較佳 地，所使用之增塑劑係選自由下列各物組成之群：乙醯化 早甘油酯、檸檬酸乙醯基三丁酯、檸檬酸乙醯基三乙酯、 蓖麻油、鄰苯二曱酸二丁酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二曱酸 二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、分餾椰子油、甘油、三乙酸 甘油g曰（二醋精）、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二 醇（不同分子量之PEG之所有類型）及丙二醇。 因此’可使用待噴塗於起動核心上之有機聚合溶液或水 性聚合溶液或分散液獲得第一層，其較佳含有下列各物或 由下列各物組成：一或多種如上所述之水不溶性聚合物及 (較佳地）賦形劑，例如具有或不具有增塑劑，具有或不具 有抗黏著劑’具有或不具有成孔劑及/或溶劑及/或媒劑。 可使用抗黏著劑、抗黏連劑或.助流劑或用以改良流動性 之試劑以在製造程序之前及製造程序期間改良粉末流動性 且減少結塊。可使用潤滑劑及凝聚抑制劑以例如藉由防止 黏著至上衝頭（”黏附（picking)”）或下衝頭（"黏連"）之表面來 增強劑型自形成其之裝置釋放。在此組賦形劑中，可例示 性地提及硼酸、矽酸鈣、纖維素（特別為粉末狀纖維素）、 膠體二氧化矽（例如Aerosil®、Cab-0_Sil⑧）、DL-白胺酸、 石夕酸鎮、三石夕酸鎭、滑石、二氧化石夕、殿粉、磷酸三鹤、 蘿酸甘油酯（例如Compritol⑧888)、氧化鎮、礦物油、泊；夂 沙姆、聚乙烯醇、氫化油（諸如氫化植物油（例如 Sterotex^、氫化蓖麻油）、高嶺土、（輕）礦物油、菜軒 123342.doc -22- 200817053 油、三酸甘油酯（諸如中鏈三酸甘油酯）、肉豆蔻酸、掠搁 酸、聚乙二醇（不同分子量之PEG之所有類型）、苯甲酸鹽 (諸如苯甲酸鈉或苯甲酸鉀）、氯化鈉、月桂基硫酸鈉、月 桂基硫酸鎂、乙酸鈉、苯甲酸鈉、反丁烯二酸鋼、油酸 鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、滑石、硬脂酸及鹽（包括硬脂 酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉及硬脂酸辞）、單硬脂酸甘油 酉曰、^示櫚基硬腊酸甘油ί旨、聚乙二醇（如聚乙二醇4 Q 〇或 6000)、聚氧乙烯（40)單硬脂酸酯、蠟及其類似物。 ® 可能之界面活性劑為卵磷脂、聚山梨醇酯8〇、月桂基硫 酸鈉、泊洛沙姆、聚乙二醇、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯硬 化I麻油、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙二醇、聚氧乙烯脫 水山梨糖醇脂肪酸酯、烷基苯磺酸鹽、磺基琥珀酸酯鹽、 羥丙基纖維素、月桂基硫酸銨及其他烷基硫酸鹽、月桂醇 醚硫酸鈉、溴化鯨蠟基三曱基銨（CTAB)、溴化十六基三 甲基銨及其他烷基三甲基銨鹽、氯化鯨蠟基吡啶鏽、聚乙 φ 氧基化動物脂胺（P〇EA)、氯化苯二甲烴銨、十二烷基甜菜 鹼、十一烷基二甲基氧化胺、椰油醯胺丙基甜菜鹼、椰油 兩〖生甘胺酸酯（coco amph〇 glycinate)、烷基聚葡萄糖苷（包 • 括辛基葡萄糖苷及癸基麥芽糖苷）、鯨蠟醇、油醇及椰油 醯胺或其混合物。 以第層之總量計，界面活性劑之用量係在〇至1〇重量 /〇。車又佺〇·5至5·0重量％且更佳1至3重量％之範圍内。 可心之成孔劑為甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙 基纖維素、^乙基纖維素、I乙埽-比洛酮（例如Kollidon 123342.doc -23- 200817053 17)、Eudragit® E(聚（甲基丙烯酸丁酯，曱基丙烯酸（2-二 甲基胺基乙基）酯，甲基丙烯酸曱酯）1:2:1)、褐藻酸及其 鹽（包括褐藻酸#5、褐藻酸斜、丙二醇褐藻酸鹽及褐藻酸 鈉）、明膠、聚乙烯吡咯酮及聚乙烯醇。 以起始核心之比表面積計，第一層之塗覆量係在〇 · 1至 15 mg/cm2、較佳 〇.5至 12 mg/cm2、更佳 1 〇至 1〇 mg/cm2、 特別為1.5至8·0 mg/cm2且更特別為2.0至6.0 mg/Cm2之範圍 内。

在本發明之一較佳實施例中，第一層包含：2〇至4.5 mg/cm2之量（根據聚合物或聚合物混合物之乾物質計算）的 選自由下列各物組成之群的聚合物·· Eudragit® RS、 Eudragit® RL、Eudragit® 廳、乙基纖維素（Νι〇、奶〇 或 N45)及/或其混合物；i〇至之量（w/w，以層之乾燥聚合 物/聚合物-混合物物質計）的來自由下列各物組成之群之增 塑劑·擰檬酸乙醯基三丁酯、檸檬酸乙醯基三乙酯、鄰苯 甲酉欠一丁酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯 一甲酸二甲酯、三乙酸甘油酯（三醋精）、檸檬酸三丁酯、 擰檬酸三乙酯、聚乙二醇；以及0至20%之量（w/w，以層 之乾燥聚合物/聚合物-混合物物質計）的來自由下列各物I 成之群的抗黏著劑、抗黏連劑或助流劑：單硬脂酸甘油 _、滑石或聚乙二醇。 / 亦可能基於所塗覆 t帀J丨々只〜忤從。舉 :而言，若塗覆量增加，則延遲效將增加。然而，由於塗 覆形式增加成本且增加重量’故不希望增加層厚度。此 123342.doc -24- 200817053 外’活性物^賦形劑之比率將不利地導致患者順應性不 良。因此，藉由所使用之層之組成及結構來控制釋放為一 種較佳方式。 幻第二層 第一層3有至）一種具有pH依賴性溶解度之活性物質。 為本發明之目的’術語”活性物f "係指具有p Η依賴性溶解 度之任何具藥理學有效性的化合物（呈原形式或呈醫藥學

上可接受之鹽或衍生物形式）。亦即該活性物質之溶解度 由於pH值變化而變化。 舉例而言’活性物f可為在pH值為βρΗ值為75範圍内 展現pH依賴性溶解度特徵（亦即在酸性條件下具有較高溶 解度且在驗性條件下具有較低溶解度）之弱驗。實際上， 例如當口服投與時，在此等活性物質巾，生物可用性可視 胃腸道PH值而定。根據本發明，避免此依賴性。 在本發明之含義内’所使用之藥物係意欲口服投與人類 或動物體内以便治癒、緩解、預防或偵測疾病、損傷、身 體相咅或病理狀況；使得可被EiF A ^ ii-b 优侍了辨別身體之特徵、狀況或功能 或精神狀況；替代由人類或辨 、次動物體產生之活性成分或體 液；對抗、消除對身體而+ i从十 ^ ^ 而曰為外來之病原體、寄生蟲或物 質或使其無害’·或影響身體之㈣、狀… 虫“物 、、 巧1^ <特被、狀況或功能、精神狀 況或任何種類之病症。 根據本發明’活性物質石為 貝不文限制，可使用具有PH依賴性 洛解度之所有活性成分。 活1M勿貝之pH依賴性溶解度特徵可意謂意欲延時釋放之 123342.doc 200817053 活性物質可於胃之為丨的低ρίΙ值時自製劑釋放，然而，於 小腸中超過pH 5.5之pH值時由於溶解度不佳而釋放顯著減 低（視劑量而定），當例如以習知組合物之固體製劑口服投 與時，若胃中存在之液體具有足夠低之pH值，則活性物質· 僅完全溶解於患者胃中。若胃中之pH值升高（其可為正常 生理變化、疾病或合用會升高胃pH值之醫藥組合物的結 果），則活性物質不可完全溶解。 本發明之控制釋放系統較佳適用於飽和溶解度在1至8之 pH值範圍内的變化因數為5或5以上之化合物（在室溫下於 〇·1 n HC1或Me Ilvaine緩衝液中量測，參見表1)。 表1檸檬酸/罐酸鹽/(Mcllvaine)-緩衝液之組合物 緩衝液之pH值 檸檬酸xH20 Na2HP04x2H20 去礦質h2o ad pH 2.2 _ | 0.043 g 100 ml pH 3.0 1.687 g 0.701 g 100 ml pH 4.0 1.303 2 1.353 g 100 ml pH 5.0 1.029 a 1.816 g 100 ml pH 6.0 0.786 s 2.229 g 100 ml pH 7.0 0.399 a 2.884 g 100 ml pH 7.8 0.097 g 3.396 g Γ 100 ml

Scientific Tables Geigy, Volume Hematology and Human

Genetics第60頁以下，第8版，Basle，1979，第4次再版 1985 含於第二層中之醫藥活性物質包括可藉由口服途徑投與 之任何藥劑。在不具限制性之情況下，給出以下說明性實 例.衫響消化器官之藥劑、用於肝病之藥劑、對抗性功能 失調之藥劑、鎮痛劑、抗過敏藥、抗心律失常藥、抗生 123342.doc -26- 200817053 素、退熱劑、鎮痛劑及抗炎劑、 柷糖尿病樂、抗組織胺、 解毒劑、抗癲癇藥、抗高，、抗低血壓藥、抗凝劑、 抗黴菌藥、消炎藥、抗血脂藥、抗血栓藥、止咳藥及止吐 藥、抗腫瘤藥、自主神經系統作用藥劑、β受體阻斷劑、 妈拮抗劑及ACE抑制劑、用以治療⑽病症、情感性病 症、性功能失調症、心臟血管病症之藥劑、抗支氣管炎藥/ 平喘藥、強胃劑、強心劑、化學療劑、膽鹼能藥、皮質類 固醇（内部）、皮膚藥、利尿劑、酶抑制劑、酶製劑及轉運 蛋白、袪痰藥、老年病藥、痛風藥、流錢、激素及其抑 制劑、催眠藥/鎮靜藥、凝血酶抑制劑、局部麻醉劑、降 脂藥、肌肉鬆弛劑、營養劑、副甲狀腺激素/鈣代謝調控

劑、精神藥物、促精神藥、呼吸刺激物、性激素及其抑制 劑、解痙藥、交感神經抑制劑、擬交感神經藥、滋補劑及 替代品、維生素、血管舒張藥、創口作用藥、細胞抑制劑 及其類似物。 較佳之活性物質為（例如）3-[(2_{[4_(己氧基羰基胺基·亞 胺基-甲基）-苯基胺基]-甲基卜甲基“仏苯幷咪唑巧_羰 基）吼咬基-胺基]-丙酸乙酯（|〇 98/37075)、來達非班 (Lefradafiban)((3S，5S)_5-[[4’-(N-甲氧基羰基甲脒基）_心聯 笨基]_氧基甲基]·3-[(甲氧羰基）甲基]比咯σ定酮；ep 〇 483 667)、（R)-2-[4-(N-苯基羰基甲脒基）_苯基胺基甲基]_le 甲基- 5-[l-(正丙基—氧基羰基-甲胺基）_丨_(0比σ各咬基羰基）一 乙基]-苯幷咪嗤（WO 01/47896)、替米沙坦（丁 elmisartan)、 DTTX 3 0 SE、特波格雷（丁erbogrel)、漠己辛（3!*01111^乂11^)、 123342.doc -27- 200817053 阿美盧班（Amelubant)(4〜（(3-((4-(l-(4-羥基苯基）4-甲基乙 基）苯氧基）甲基）节基）氧基）苯羰醯亞胺-醯胺·N乙基魏酸 酉曰 ’ WO 96/02497)、氟立班絲氨（Fiibanserin)(l^[2-(4-(3-

一氟曱基本基）旅嗪-1-基）乙基]-2,3 -二氫-1H-苯幷啼。坐_2_ 酮；EP-A-526434)、4-(4-(2-吡咯基羰基）哌嗪基）-3_三 氟曱基-苄醯基胍（WO 00/17176)、曱氧睞唆 (Pimobendane)，其視情況為游離鹼或酸形式，或為藥理上 可接文之酸加成鹽（諸如氫氯化物、氫溴化物、曱續酸 鹽、硫酸鹽及磷酸鹽）中之一種的形式，且/或視情況為其 水合物及/或溶劑合物之形式。 在本發明《一更佳的實施<列中，$性成❾為視情況呈游 離鹼、藥理上可接受之酸加成鹽之形式且/或視情況呈水 合物及/或溶劑合物之形式的氟立班絲氨。 可使用含有氟立班絲氨之控制釋放系統來治療不同疾 病。氟立班絲氨之適應症可包括其所有已知之適應症，較 :用於治療患有下列病症之患者：中樞神經系統病症，詳 言之為情感性病症（例如抑#症，如嚴重抑#病、兒童抑 繫症、心境惡劣、季節性情感性病症、心境惡劣症及輕微 抑營症；雙極性病症）；焦慮症（包括伴有或不伴有畏瞻症 之恐慌症、無恐慌症病史之畏瞻症、特定恐懼症（單純型 恐懼症）、社交恐懼症（社交焦慮症）、自迫症（〇cd)、創傷 後壓力症、急性壓力症、廣泛性焦慮症及未另列出之焦慮 症）；睡眠失調症及性功能失調症（例如性慾低下症、性厭 惡症、性喚起障礙、性高潮障.礙症、'佳交疼痛症(如性感 123342.doc -28- 200817053 不快、陰道痙攣、非性交動作引起之㈣症）；歸因於一 =醫學病況之性功能障礙及物質誘發之性功能障礙）；經 則病症，如經前煩躁不安、經前症候群及經前煩躁不安 症；糈神病、精神分裂症（包括錯亂型精神分裂症、緊張 聖精神刀4症、妄想型精神分裂症、未分化型精神分裂 ，、殘留型精神分裂症、分裂情感性精神障礙、類精神分 4症精神障礙、妄想症、短期精神病、分享型精神病、歸 由於：般醫學病況之精神病、物質誘發之精神病及未另列 出之精神病）、人格障礙、精神器質性病症、兒童精神障 礙、攻擊性疾病、年齡相關記憶障礙；對於神經保護而 吕，用於治療及/或預防神經退化性疾病以及各種來源之 大腦局部缺血（例如癲癇症、低血糖、低氧、缺氧症、腦 外如、腦水腫、肌萎縮性側索硬化、亨庭頓氏病 (Huntington’s disease)、阿茲海默氏病（Alzheimer，s disease)、低血壓症、心肌梗塞、腦壓（顱内壓升高）、缺血 性中風及出金性中風（中風）、心臟停跳期間之全腦缺众、 糖尿病性多發性神經病、耳鳴、圍產期窒息、心肌肥大 (心肌增厚）及心功能不全（心肌無力））；神經性厭食症（包括 暴食/清除型神經性厭食症及限制型神經性厭食症）；注意 力不足過動症（ADHD)(包括主要為合併型之ADHD、主要 為不專心型之ADHD及主要為多動衝動型之ADHD);肥胖 症（包括外因性肥胖症、高胰島素血症性肥胖症、原生質 增生性肥胖症（hyperplasmic obesity)、垂體性肥胖症 (hyperphyseal adiposity)、原生質減低性肥胖症、甲狀腺 123342.doc -29- 200817053 功能低下性肥胖症、下丘腦性肥胖症、症狀性肥胖症、嬰 兒肥胖症、上身肥胖症、營養性肥胖纟、性腺低能性肥胖 症及中心型肥胖）；尿失禁（包括膀胱過動症、尿急、急迫 性尿失禁、壓力性尿失禁、混合性尿失禁）；慢性疼痛(包 括神經痛、糖尿病性神經病、疱疹後神經痛（1>11”、腕隧 道症候群（CTS)、Ηΐν神經病、幻肢痛、複雜區域疼痛症候 群(CPRS)、三又神經痛、外科干預(例如術後鎮痛）、糖尿 病性異種移植血管病、毛細管抵抗性或糖尿病性症狀（與 胰島炎相關）、與絞痛症相關之疼痛、與月經相關之疼 痛、與癌症相關之疼痛、牙痛、頭痛、偏_、三叉神經 痛、顳下頜關節症候群、肌筋膜疼痛肌肉損傷、肌肉纖維 疼痛症候群、骨絡及關節疼痛（骨關節炎）、類風濕性關節 炎、，風濕性關節炎及水腫（由與燒傷、扭傷或骨折相關 之外傷弓丨起）、歸因於骨關節炎、骨質疏鬆症、骨轉移或 未矣原因之月疼痛、痛風、纖維組織炎、肌筋膜疼痛、胸 廓出口症候群、上背痛或下背痛(其中背疼痛係由全身、 局部或原發性脊柱疾病（神經根病變）引起）、骨盆痛、心臟 f·生胸痛非心臟性胸痛、脊髓損傷（SCI)相關疼痛、中樞 陡中風後疼痛、癌症性神經病、AIDS疼痛、鐮狀細胞性 疼痛及老年性疼痛）；心、臟瓣膜病（包括瓣膜狹窄、瓣膜逆 流、瓣膜中之一者閉鎖、二尖瓣脫垂）。 R地’可將含有I立班絲氨之控制釋放S統用於治療 性功能失調症（例如性慾低下症、性厭惡症、性喚起障 F π潮障礙症、性交疼痛症，如性感不快、陰道痙 123342.doc -30- 200817053 擎非性父動作引起之疼痛症；歸因於一般醫學病況之性 功能障礙及物質誘發之性功能障礙），更佳為性慾低下 症；及經前病症，如經前煩躁不安、經前症候群及經前煩 操不安症。 氟立班絲氨之含有量適於展現各藥劑之所要藥理學活 性’其為已知的且根據藥物類型而變化。氟立班絲氨較佳 係以醫藥有效量（〇·〇1 111§至2〇〇 mg，較佳^丨至〗⑽瓜§或

0.1至50 mg)存在，然而該醫藥有效量可視許多因素而定， 例如患者年齡及體重以及疾病性質及階段。認為判斷醫藥 有效量屬於熟習此項技術者之能力範圍内，且可參考關於 該等組份之現有文獻以達成最佳劑量。每天可施用之劑量 範圍係在0.1至400之間，較佳在^至3〇〇之間，更佳在2至 200 mg之間。 將該等劑型以每天丨、2、3或4次投與患者。較佳地，本 發明之調配物係以每日三次或三次以下，更佳地每日一次 或兩次連續地投與一段時間。 較佳地，該劑量係於早晨及晚上投與患者，更佳地早晨 投與一次（25或50 氟立班絲氨）且晚上投與一次（25或50 mg氟立班絲氨），最佳地僅於晚上投與一次或⑺〇 mg氟 立班絲氨），連續地持續一段時間。 醫藥活性物質之含有量適於展現各藥劑之所要藥理學活 性丄其為已知的且根據藥物種類而變化。較佳之活性2質 含量為（例如）不超過整個控制釋放系統之6〇%，較佳不超 123342.doc -31 - 200817053 除非另外；+ _ 曰出’否則所指定之百分比始終為重量百 比0 物質之最佳難，必須考鮮種基本條件， 古〜者年齡及體重、疾病之性質及階段以及化合物之效 • ^認為判斷最佳劑量屬於熟習此項技術者之能力範圍 • 内且可參考關於該等組份之現有文獻以達成最佳劑量。 活14物貝層含有活性物質以及（較佳地）一或多種黏合劑 • 及/或視6況選用之一或多種分離劑及/或其他賦形劑。如 &中所理解，術5吾”賦形劑„或"添加劑，，或”佐劑，，應意 明可用於醫藥中以向本發明之控制釋放系統提供一或多種 功能的任何已知合適之辅助性化合物。 舉例而§ ’合適黏合劑可為彼等結合核心材料所描述之 黏& ^ °較佳使用纖維素及其衍生物，諸如羥丙基纖維素 (例如Klucel EF)、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙 基纖維素、缓甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚乙 φ 稀ϋ比洛°定酮（PVP)、N-乙烯吡咯啶酮之共聚物、明膠、蟲 膠、鄰笨二甲酸羥丙基曱基纖維素（例如Hp 55®或Hp 5〇(§))、丙烯酸及曱基丙烯酸及其酯之聚合物及共聚物或此 • 等聚合物（諸如聚曱基丙烯酸酯）之組合、澱粉及其衍生 物、糖、乙酸乙烯酯或此等聚合物及其衍生物之組合。最 仏使用經丙基纖維素或N-乙稀。比嘻咬酮與乙酸乙稀酯之共 聚物。 添加合適分離劑（諸如滑石、硬脂酸鎂或矽酸）用以防止 顆粒於製造程序期間聚集。 123342.doc -32 - 200817053 除黏合劑及分離劑以外，第 「 ，《 τ处1併入各種苴 知添加劑、賦形劑、載 八 劑、潤滑劑、助流劑、 稀釋 抗黏附劑、抗黏著劑、 J、 κ " 香枓、防腐劑、甜味劑、崩解劑、 染料及其類似物。以上、、主⑽ 立 上仴早不思欲具有限制性特徵， 包括此項技術中已知之其他習知添加劑。 作為可存在之其他職形劑，給出以下非限制性群：

-防腐劑’較佳為抗菌防腐劑，諸如氯化节煙錢 酸、對羥基苯甲酸甲酯、對 T曰對I基本甲酸丙酯、苯甲酸鈉及 山梨酸； _ Π久 -甜味齊卜諸如乙醯續胺酸卸、阿力糖（alit咖）、阿斯巴 甜糖：可壓縮糖、糖粉、右旋糖、赤藻糖醇、果糖、甘 油、菊糖、異麥芽糖、乳糖醇、液態葡萄糖、麥芽糖醇、 麥牙糖、甘露醇、新橙皮甙二氫查爾酮 dihydrochalcone)、聚右旋糖、糖精、糖精鈉、賽克拉美鈉 (sodium Cyclamate)、山梨糖醇、三氯蔗糖、蔗糖、祝馬丁 (thaumatin)、海藻糖、木糖醇； 及 -崩解劑’諸如褐藻酸及其鹽（包括鈣鹽、鈉鹽、鎮鹽）、 羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、粉末狀纖維素、聚葡 萄胺糖、膠體二氧化矽、交聯聚乙烯吡咯酮、交聯羧甲纖 維素鈉、多庫酯鈉、瓜爾膠、羥丙基纖維素（特別為低取 代羥丙基纖維素）、羥丙基澱粉、矽酸鎂鋁、甲基纖維 素 '微晶纖維素、波拉克林鉀（polacrilin potassium)、聚乙 123342.doc 胃33- 200817053 烯㈣酮、經基乙酸澱粉鈉、澱粉（特別為預膠凝化殿粉 及玉米澱粉）。 、合適填充劑可選自(例如)乳糖(特別為乳糖單水合物)、 :石、向曰葵油、黃耆膠、澱粉及衍生物(諸如預膠凝化 或^滅菌玉米澱粉）、海藻酸鹽（諸如海藻酸銨、海藻 酸鈉)、氯化鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣、硫酸鈣、磷酸二鈣 或填酸三約、碳酸鎂、氧化鎂、纖維素及衍生物(諸如微 晶或石夕酸化微晶纖維素、乙酸纖維素、乙基纖維素）、糖 及何生物（諸如糖粉、果糖、蔗糖、葡萄糖結合劑、糊 精、續基丁醚β-環糊精、右旋糖、聚右旋糖、海藻糖、麥 牙糖、麥芽糖醇、甘露醇、麥芽糊精、山梨糖醇、菊糖、 :糖醉、赤藻糖醇、反丁烯二酸)、棕櫚基硬脂酸甘油 酉曰、堡片用乳糖（tablett()Se)、氫化植物油、異麥芽糖、高 嶺土、乳糖醇、三酸甘油醋（特別為中鍵三酸甘油醋）、聚 甲基丙稀酸i旨及聚二甲石夕氧烷以及其衍生物或混合物。 當然，添加劑可具有一種以上之功能，為此可將其分類 為-類以上之添加劑。舉例而言，玉米澱粉或預膠凝化澱 粉可同_予若干諸㈣脹聚合物、填㈣、助流劑及其 颃似物之功能。然而’熟習此項技術者已知該等若干功能 且能夠根據其所欲之用途選擇添加劑。添加劑之選擇視多 種因素而定’諸如所使用之活性物f、所要應用領域、劑 型及其類似者。該等要求為熟習此項技術者已知。 以起始核心之比表面積計’第二層之塗覆量係在〇1至 2〇 mg/cm、較佳！ 〇至 18 mg/cm2、更佳 $ ❹至 b mg/cm2、 123342.doc •34- 200817053 更特別為8·〇至i2·〇 mg/cm2之範圍 特別為7·〇至13 mg/cm2、 内。 根據本發明之-替代實施例，亦可能提供—視情況選用 之絕=層’其被塗覆於含有活性物f之第二層上。針對於 上述第一絕緣層b)而言，可另外从 』力外地或替代性地提供該絕緣 層。該第二絕緣層可具有與以 上已關於弟一絕緣層所描述 之相同的結構及組成。 積計，視情況選用之（第二）絕緣層 mg/cm2、較佳 0.1 至 3.0 mg/cm2、

以起始核心之比表面 之塗覆量係在0.05至5.0 更佳 0.15 至 2·5 mg/cm2、特別為 〇 9 。η / 2 Λ 局υ·2至2·〇 mg/cm2且更特別 為〇·2至1.5mg/cm2之範圍内。 e)第三層 该第三層可為控制釋放外塗覆層且包含一或多種具有陰 離子基團或不具有離子基團之聚合物，或由其組成。根: 本發明，此聚合物不受限制。可使用具有陰離子基團或不 具有離子基團的任何類型之醫藥學上可接受之聚合物。 含於第三層中之具有陰離子基團或不具有離子基團之聚 合物可選自·包含下列各物之聚合物及/或共聚物：丙烯 酸及/或甲基丙烯酸或其衍生物（不具有陽離子基團，諸如 四級銨基，特別為無三曱基銨·乙基）、烷基纖維素及其衍 生物（諸如乙基纖維素）、羥烷基纖維素及其衍生物、羥烷 基烷基纖維素（如羥丙基甲基纖維素（例如羥丙甲纖維素 E5))及其衍生物（諸如鄰苯二曱酸羥丙基甲基纖維素（例如 HP 55或HP 50®)、琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素）、乙酸 123342.doc -35- 200817053 纖維素及其衍生物（諸如鄰苯二甲酸乙酸纖維素、苯偏三 曱酸乙酸纖維素）、聚乙酸乙烯酯及其衍生物（諸如聚乙酸 乙烯酯鄰苯二甲酸酯）、蟲膠、其衍生物及混合物。特別 較佳之聚合物為例如呈有機聚合溶液或水性聚合分散液形 式之不同級別（諸如不同乙氧基含量及分子量）之乙基纖維 素，例如乙基纖維素N10、N20或N45、Aquacoat⑧ECD、 Surelease®、聚葡萄胺糖、蟲膠及玉米蛋白。 舉例而言，較佳亦使用（例如）呈水性聚合分散液形式之 聚（丙烯酸乙酯，曱基丙烯酸甲酯）2:1(Eudragit® NE)，例

如 Eiukagit® NE 30D、Kollicoat⑧ EMM 30D ;聚（甲基丙烯 酸’丙烯酸乙酯）l:l(Eudragit ⑧ L 100-55 或 Eudragit ⑧ L 3 0D-55);聚（甲基丙浠酸，曱基丙浠酸甲酯）i :1(Ει;ι(1γ_^ L 100);聚（甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯）i:2(Eudragip S )，琥ίό酸乙酸.丙基曱基纖維素，例如其有機聚合溶液 或水性聚合分散液；鄰苯二甲酸羥丙基曱基纖維素，例如 其有機聚合/谷液或水性聚合分散液；苯偏三甲酸乙酸纖維 素，例如其有機聚合溶液；鄰苯二曱酸羥丙基甲基纖維 素’例如HP 5 5或HP 5 0 ，鄰苯二甲酸乙酸纖維素，例如 其有機聚合溶液或水性聚合分散液，諸如Aquac〇at® CPD ’ t乙酸乙浠醋鄰苯二甲酸g旨，例如其水性聚合分散 液，諸如Sureteri’ ；及蟲膠，例如其有機聚合溶液或水 性聚合分散液。 此外’較佳提及乙酸纖維素及其衍生物，諸如其有機聚 合溶液’及/或聚乙酸乙稀酯及其衍生物，諸如其水性聚 123342.doc -36- 200817053 合分散液’例如Kollicoat⑥SR 30D。 所述聚合物可單獨使用或與兩種或兩種以上聚合物組合 使用。 第二層中排除存在具有陽離子基團之如心牦γ 或

Eudragit RL®。 根據一較佳實施例，存在於第三層中之聚合物與存在於 第一層中之聚合物相同或不同。舉例而言，第一層與第二 層之聚合物可為相同的。 車乂仫地，第二層中存在一或多種增塑劑。增塑劑可選自 已》口 5視h况選用之絕緣層所描述之增塑劑。更佳地，增 塑劑係選自由下列各物組成之群：乙醯化單甘油酯、擰檬 酸乙醯基三丁酯、檸檬酸乙醯基三乙酯、鄰苯二甲酸二丁 酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二曱 酉曰、#棣酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇（不同分子 量之PEG之所有類型）及丙二醇。 杈隹地，第二層中存在一或多種成孔劑。可能之成孔劑 為甲基纖維素、經丙基甲基纖維素（例如經丙甲纖維素 E5)、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、Eudragh@ E(聚（甲基 丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸（2_二甲基胺基乙基）酯，甲基丙 烯酸曱酯）1:2·· 1)、褐藻酸及其鹽（包括褐藻酸鈣、褐藻酸 鉀、丙一醇褐藻酸鹽及褐藻酸鈉）、明膠、聚乙烯吡咯綱 (例如Kollidonl7)及聚乙烯醇。 可使用其他添加劑，諸如潤滑劑、抗黏附劑、抗黏著 劑、填充劑及其類似物。 123342.doc -37- 200817053 在本發明之一較佳實施例中，第三層包含0.2至3·0 mg/cm2之量（根據聚合物或聚合物混合物之乾物質計算）的 選自由下列各物組成之群之聚合物：Eudragit® NE、乙基 纖維素（N10、N20 或N45)、Kollicoat® EMM 30D、聚（曱基 丙浠酸，丙烯酸乙g旨）l:l(Eudragit⑧L 100-55或Eudragit⑧ L 30D-55)、聚（甲基丙烯酸，甲基丙烯酸曱酯）1:1 (Eudragit® L 100)、聚（甲基丙烯酸，曱基丙烯酸曱酯）1:2 (Eudragit® S)及/或其混合物；30至300%之量（w/w，以層 之乾燥聚合物/聚合物-混合物物質計）的選自由下列各物組 成之群之成孔劑：甲基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥丙 基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯u比咯酮（例如Kollidon 17)及Eudragit® E(聚（甲基丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸（2·二 甲基胺基乙基）酯，甲基丙烯酸甲酯）1:2:1); 1〇至3〇〇/0之 量（w/w，以層之乾燥聚合物/聚合物-混合物物質計）的來自 由下列各物組成之群之增塑劑：檸檬酸乙醯基三丁酯、檸 檬酸乙醯基三乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、 鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、三乙酸甘油酯 (三醋精）、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇；及 視情況選用之〇至20%之量（w/w，以層之乾燥聚合物/聚合 物-混合物物質計）的來自由下列各物組成之群之抗黏著 劑、抗黏連劑或助流劑··單硬脂酸甘油酯、滑石或聚乙二 醇。 在本發明之另一較佳實施例中，第三層包含〇·2至3 .〇 mg/cm2之量（根據聚合物或聚合物混合物之乾物質計算）的 123342.doc -38 - 200817053 選自由下列各物組成之群之聚合物：Eudragit® NE、乙基 纖維素（N10、N20 或 N45)、Kollicoat® EMM 30D、聚（甲基 丙烯酸，丙烯酸乙酯）l:l(Eudragit® L 100-55 或 Eudmgit® L 30D-55)、聚（甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯）1:1 (Eudragit® L 100)、聚（甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯）1:2 (Eudragit® S)及/或其混合物；1〇至30%之量（w/w，以層之 乾餘5^合物/聚合物-混合物物質計）的來自由下列各物組成 之群之增塑劑··擰檬酸乙醯基三丁酯、擰檬酸乙醯基三乙 酿、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙 酯、鄰苯二甲酸二甲酯、三乙酸甘油酯（三醋精）、檸檬酸 三丁酿、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇；及視情況選用之〇至 20%之量（w/w，以層之乾燥聚合物/聚合物-混合物物質計） 的來自由下列各物組成之群之抗黏著劑、抗黏連劑或助流 劑：單硬脂酸甘油酯、滑石或聚乙二醇。 較佳地，用於第三層之聚合物係選自由下列各物組成之 • 群·乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素及聚（甲 基丙烯酸，丙烯酸乙酯）l:1(Eudragit(I) L 1〇〇·55或 Eudragit L 30D-5 5);及/或其混合物，更佳地選自由下列 ， 各物、’且成之群·乙基纖維素及聚（甲基丙烯酸，丙烯酸乙 , 酉曰）^ 伽如糾⑧ L 10〇-55 或 Eudragit® L· 30D-55);及/或 其混合物。 以起始核心之比表面積計，第三層之塗覆量係在至 15 mg/cm、較佳❹二至^叫/⑽^更佳^至⑺叫/⑽、 特別為〇·7至8·0 mg/Cm2、更特別為〇·8至5.0 mgW之範圍 123342.doc -39- 200817053 内。 f)視情況選用之第四層 視情況選用之第四層較佳可為一外塗

形劑，特別較佳為增塑劑及顏料，或由其組成 一外塗覆層。該視情況選 (例如）膠囊期間之任何增 ^ /或用作另外之擴散障壁 成膜劑及視情況選用之賦

二乙酯、鄰苯二甲酸二甲醋、 maleate)、共聚乙稀吼口各 二甲酸二丁酯、鄰苯二曱酸 鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚 乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯）、癸二酸二丁酯、乳酸乙酯、 烷基纖維素及其衍生物（諸如乙基纖維素、曱基纖維素）、 明膠、羥烷基纖維素及其衍生物（諸如羥乙基纖維素、羥 丙基纖維素）、羥烷基烷基纖維素及其衍生物（諸如羥丙甲 纖維素（羥丙基甲基纖維素）、琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維 素、鄰苯二曱酸羥丙基曱基纖維素）、苯偏三甲酸乙酸纖 維素、鄰苯二曱酸乙酸纖維素、麥芽糊精、碳酸鈣、聚右 旋糖、聚乙二醇（不同分子量之所有類型之PEG)、聚氧化 乙烯、丙烯酸及甲基丙烯酸及其酯之聚合物及共聚物或此 等聚合物（諸如聚甲基丙烯酸酯）之組合、聚（曱基乙烯基醚/ 順丁烯二酸酐）、聚乙酸乙烯酯鄰苯二曱酸酯、檸檬酸三 乙酯、香蘭素、蟲膠、玉米蛋白以及其衍生物及混合物。 123342.doc -40 - 200817053 特別較佳之成膜劑為羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維 素、甲基纖維素、丙烯酸及曱基丙烯酸及其酯之聚合物及 ^聚物或此等聚合物之組合，其（例如）係以有機聚合溶液 或水性聚合分散液之形式使用。較佳之聚合物亦為聚（甲 基丙稀酸，丙烯酸乙酯）1:1(Eudragit® L 1〇〇·55或 hagit L 30D-55);聚（甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯） hUEudfagiP L 1〇〇);聚（甲基丙烯酸，曱基丙烯酸甲酯） 1 _2(Eudraglt S);琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素，例如其 有機聚合溶液或水性聚合分散液；鄰苯二曱酸羥丙基甲基 纖維素，例如其有機聚合溶液或水性聚合分散液H 甲酸乙酸纖維素，例如其有機聚合溶液；鄰苯二甲酸乙酸 纖維素’例如其有機聚合③液或水性聚合分散液，諸如 quacoate CPD ’聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯，例如其水 性t合分散液，諸如Sureteric⑧；&蟲膠，例士口其有機聚 合溶液或水性聚合分散液。 該等化合物部分係以有機溶液或分散液或水性溶液或分 散液形式購得。亦可能產生該等溶液或分散液。應瞭解表 二有機”及"水性"系統係針對主要存在於待使用之液體系 :之溶劑或分散劑（disperga♦亦可包括溶劑及/或分 政劑之混合物。 ‘已描述了合適增塑劑，尤其較佳使用擰檬酸三乙醋、檸 ::酸三丁 S旨、三醋精或聚乙二醇。所使用之較佳顏料可為 (例如)二氧化鈦或氧化鐵顏料。亦可含有填充劑，可能之 填充劑係於上文描述。若需要，則可存在其他已知添加 123342.doc -41 - 200817053 劑。 在本I月之控制釋放系統中省略該視情況選用之第四 層:則為㈣較佳。“，本發明之控卿放系統可包含 此:四層作為—種非功能性塗層（在意欲作為磨損保護層 之2况下），或作為功能性塗層（在意欲該層作為擴散障壁 / h況下）。在爵妯内容中術語，，非功能性，，意謂對控制釋放 系統之釋放特性不具有實質效應，且該塗層用於其他有用 之目的。舉例而言，此種塗層可賦予劑型獨特外觀，提供 ’、蒦作用以免於包裝及運輸期間之磨損，改良吞服之容易 度及/或具有其他益處。非功能性塗層應以足以提供完全 覆蓋控制釋放系統之量塗覆。以整個控制釋放系統之重量 计通常約1 %至約1 〇%之量、更通常約2%至約5%之量為 合適的。 在期2弟四層保護藥物產品使其免於磨損的本發明之一 較佳實施例中，該層包含^至^ mg/cm2之量（根據聚合 物或聚合物混合物之乾物質計算）的選自由下列各物組成 之群之聚合物：羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、曱基 纖維素、Eudragit⑧E(聚（甲基丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸（2_ 一甲基胺基乙基）酯，曱基丙烯酸甲酯）1:2:1)及/或其混合 物；10至30%之量（w/w，以層之乾燥聚合物/聚合物-混合 物物質計）的來自由下列各物組成之群之增塑劑：檸檬酸 乙醯基三丁酯、檸檬酸乙醯基三乙酯、鄰苯二甲酸二丁 _、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二曱 酉旨、三乙酸甘油酯（三醋精）、擰檬酸三丁酯、檸檬酸三乙 123342.d〇i -42· 200817053 酉曰、聚乙二醇；及〇至20%之量（w/w，以層之乾燥聚合物/ 聚合物-混合物物質計）的來自由下列各物組成之群之抗黏 著劑、抗黏連劑或助流劑：單硬脂酸甘油酯、滑石或聚乙 二醇。 在期望第四層為額外擴散障壁的本發明之另一較佳實施 例中，該層包含0.5至2·5 mg/cm2之量（根據聚合物或聚合 物混合物之乾物質計算）的選自由下列各物組成之群之聚 合物：Eudragit⑧NE、乙基纖維素（N10、N2〇或N45)、

Kollic〇at® EMM 3〇D、聚（甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯）u (EudragW L 100_554Eudragip L 3〇D55)、聚（甲基丙烯 酸，甲基丙烯酸甲酯）1:1(Eudragit® L 1〇〇)、聚（甲基丙烯 酸，甲基丙烯酸甲酯）1:2(Eudragip 8)及/或其混合物。此 =，該第四層包含10至30%之量（w/w，以層之乾燥聚合物/ 聚合物-混合物物質計）的來自由下列各物組成之群之增塑 劑：檸檬酸乙醯基三丁酯、檸檬酸乙醯基三乙酯、鄰苯二 甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二 曱夂甲酉曰、二乙酸甘油酯（二醋精）、檸檬酸三丁酯、檸 檬k —乙®曰、聚乙二醇；及視情況選用之〇至20%之量 ( 以層之乾燥聚合物/聚合物_混合物物質計）的來自由 下歹j各物組成之群之抗黏耆劑、抗黏連劑或助流劑：單硬 脂酸甘油酯、滑石或聚乙二醇。 在期望第四層為額外擴散障壁的本發明之另一較佳實施 例中，該層包含1〇至5 〇 mg/cm2之量（根據聚合物或聚合 物混合物之乾物質計算）的選自由下列各物組成之群之聚 123342.doc -43- 200817053 合物：Eudragit® NE、乙基纖維素（N1〇、N2〇 或 N45)、 Komcoat® EMM 30D、聚（甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯） l:l(Eudragit ⑧ L 100-55 或 Eudragit ⑯ L 30D-55)、聚（曱基丙 烯酸’甲基丙烯酸甲酯）l^Eiidragit® L 100)、聚（曱基丙 烯酸，曱基丙烯酸曱酯）l:2(Eudragit® S)及/或其混合物； 30至300%之量（w/w，以層之乾燥聚合物/聚合物-混合物物 質計）的選自由下列各物組成之群之成孔劑：甲基纖維 素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、 聚乙細11比洛嗣（例如Kollidon 17)及Eudragif E(聚（甲基丙 烯酸丁酯，甲基丙烯酸（2-二甲基胺基乙基）酯，甲基丙烯 酸甲酯）1:2:1); 10至30%之量（w/w，以層之乾燥聚合物/ 聚合物混合物物質計）的來自由下列各物組成之群之增塑 劑：檸檬酸乙醯基三丁酯、檸檬酸乙醯基三乙酯、鄰苯二 甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二 甲酸二曱酯、三乙酸甘油酯（三醋精）、檸檬酸三丁酯、擰 檬酸二乙S曰、聚乙一醇；及視情況選用之〇至之量 (w/w，以層之乾燥聚合物/聚合物-混合物物質計）的來自由 下列各物組成之群之抗黏著劑、抗黏連劑或助流劑：單硬 脂酸甘油酯、滑石或聚乙二醇。 較佳地，若期望第四層作為額外擴散障壁，則該層包含 選自由下列各物組成之群之聚合物：乙基纖維素、鄰苯1 甲酸羥丙基甲基纖維素及聚（曱基丙烯酸，丙烯酸乙酯） l:l(Endragit ⑧ L 100-55 或 Eiidragit ⑧ L 30D-55)及 / 或其混合 物’更佳地選自由下列各物組成之群··鄰苯二甲酸瘦丙基 123342.doc -44- 200817053

甲基纖維素及聚（甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯）l:1(Eudragit® 100-55或Eudragit® L 30D-55)及/或其混合物且最佳地， 该聚合物為聚（甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯）l:l(Eudragit® L 100-55 或 Eudragit® L 30D-55)。 以起始核心之比表面積計，第四層之塗覆量係在Q·丨至 Η mg/cm2、較佳〇 2至12111名/〇1112、更佳()5至1〇^§/〇1112、 特別為0·7至8.0 mg/cm2、更特別為〇·8至5_0 mg/cm2之範圍 内0

根據一較佳實施例，本發明控制釋放系統之特徵在於以 起始核心之比表面積計，所存在之該等層之塗覆量如下： -視情況選用之（第一）絕緣層： 在〇·〇5至5.0mg/cm2之範圍内； •第一層： 在〇·1至15mg/cm2之範圍内； -第二層： 在〇·1至20mg/cm2之範圍内； -第三層： 在〇·1至15 mg/cm2之範圍内，且 視情況選用之第四層： 在〇·1至15 mg/cm2之範圍内。 之特徵在於 之塗覆量如 根據一更佳之實施例，本發明控制釋放系統 以起始核心之比表面積計，所存在之該等層 下： 9 •視情況選用之（第一）絕緣層： 123342.doc •45- 200817053 在0.1至3.0mg/cm2之範圍内； -第一層： 在0.5至12mg/cm2之範圍内； -第二層： 在1至1 8 mg/cm2之範圍内； -弟二層· 在0.2至12 mg/cm2之範圍内，且 -視情況選用之第四層：

在〇·2至12 mg/cm2之範圍内。 之特徵在於 <塗覆量如 根據一更佳之實施例，本發明控制釋放系統 以起始核心之比表面積計，所存在之該等層 -視情況選用之（第一）絕緣層·· 在〇·15至2·5 mg/cm2之範圍内； -第一層： 在1至1 0 mg/cm2之範圍内； 胃第二層： 在5至15 mg/cm2之範圍内； -第三層·· » 在0.5至l〇mg/cm2之範圍内，且 -視情況選用之第四層·· 在0.5至l〇mg/cm2之範圍内。 根據一更佳之實施例，本發明控制釋放系 以起始核心之比表面積計，所存在之該等屑之特徵在於 以㈢之塗覆量如 123342.doc -46- 200817053 下： -視情況選用之（第一）絕緣層： 在〇·2至2.0mg/cm2之範圍内； -第一層： 在1·5至8mg/cm2之範圍内； -第二層： · 在7至13mg/cm2之範圍内； -第三層：

在〇·7至8mg/cm2之範圍内，且 -視情況選用之第四層： 在0.7至8mg/cm2之範圍内。 根據一最佳實施例，本發明控制釋放系 把私仿、* L * 凡之特徵在於以 起始核心之比表面積計，所存在之該等層之塗覆量 . -視情況選用之（第一）絕緣層： 里下. 在〇·2至1.5mg/cm2之範圍内； -第一層： 在2至6 mg/cm2之範圍内； -第二層： 在8至12 mg/cm2之範圍内； -第三層： 在0.8至5 mg/cm2之範圍内，且 -視情況選用之第四層： 在〇·8至5 mg/cm2之範圍内。 統之特徵在於 根據另一較佳實施例，本發明控制釋放系 123342.doc -47- 200817053 以起始核心之比表面積計 下： 所存在 之该等層之塗覆 量如 -視情況選用之（第一)絕緣層： 在0.05至30.0mg/cm2之範圍内； -弟一層： 在〇·1至15mg/cm2之範圍内； -第二層··

在〇·1至20mg/cm2之範圍内； -第三層： 在〇·1至15 mg/cm2之範圍内，且 -視情況選用之第四層： 在〇·1至15 mg/cm2之範圍内。 系統之特徵在於 等層之塗覆量如 根據一更佳之實施例，本發明控制釋放 以起始核心之比表面積計，所存在之該 下： -視情況選用之（第一）絕緣層： 在〇· 1至20.0 mg/cm2之範圍内； -第一層： 在0.5至12mg<cm2之範圍内； -第二層： 在1至18 mg/cm2之範圍内； -第三層： 在0·2至12 mg/cm2之範圍内，且 -視情況選用之第四層： 123342.doc -48 - 200817053 在0.2至12 mg/cm2之範圍内。 之特徵在於 <塗覆量如 根據一更佳之實施例，本發明控制釋放系統 以起始核心之比表面積計，所存在之該等層 下： -視情況選用之（第一)絕緣層： 在0.15至15 mg/cm2之範圍内； -第一層：

在1至10 mg/cm2之範圍内； -第二層： 在5至15 mg/cm2之範圍内； -第三層： 在〇·5至1〇 mg/cm2之範圍内，且 -視情況選用之第四層： 在〇·5至10 mg/cm2之範圍内。 系統之特徵在於 等層之塗覆量如 根據更佳之實施例，本發明控制釋放 以起始核心之比表面積計，所存在之該 下： Λ -視情況選用之（第一）絕緣層： 在〇·2至12 mg/cm2之範圍内； •第一層： 在1.5至8 mg/cm2之範圍内； -第二層： 在7至13 mg/cm2之範圍内，· -第三層： 123342.doc -49- 200817053 在〇·7至8mg/cm2之範圍内，且 -視情況選用之第四層： 在〇·7至8mg/cm2之範圍内。 根據一最佳實施例，本發明控制釋放系統之特徵在於以 起始核心之比表面積計，所存在之該等層之塗覆量如下· -視情況選用之（第一）絕緣層： 在〇·2至l〇mg/cm2之範圍内； -第一層： 在2至6mg/cm2之範圍内； -第二層： 在8至12mg/cm2之範圍内； -第三層： 在0.8至5 mg/cm2之範圍内，且 -視情況選用之第四層： 在0.8至5 mg/cm2之範圍内。 在另一較佳實施例中，具有上述塗覆量之控制釋放系統 之該等層包含下列各物，較佳地為由下列各物組成： -視情況選用之（第一）絕緣層··以起始核心之比表面積 汁，以0·2 mg/cm2至1.5 mg/cm2範圍内之量塗覆的48 至50% (w/w)羥丙基甲基纖維素（例如pharmac〇at 603)、48至50% (w/w)滑石及〇1至1 5〇/。消泡劑（例如 Dimeticon 350)； -弟一層·以起始核心之比表面積計，以2 mg/cm2至6 mg/cm2範圍内之量塗覆的82至84% (w/w)乙基纖維素 123342.doc -50- 200817053 (例如乙基纖維素N10)及16至18% (w/w)檸檬酸三己 酯； -第二層：以起始核心之比表面積計，以8 mg/cm2至I〕 mg/cm2範圍内之量塗覆的Π.5至15·5% (w/w)經丙基纖 維素（例如Klucel EF)、72至75% (w/w)活性成份（例如 氟立班絲氨）及ll_13%(w/w)滑石； -第三層：以起始核心之比表面積計，以〇·8 mg/ein2^ 1.5 mg/cm2範圍内之量塗覆的46至48·5% (w/w)乙基纖 維素（例如乙基纖維素N10)、46至48.5%㈣/〜丨羥而基 甲基纖維素（例如羥丙曱纖維素E5)及3-5.5% (w/w);^ 檬酸三乙酯； -第四層：以起始核心之比表面積計，以0·8 mg/cm2至5 mg/cm2範圍内之量塗覆的 86-88% (w/w^udragit® l 100-55、8-10% (w/w)滑石及 3-5% (w/w)擰檬酸三乙 酯。 在另一較佳實施例中，具有上述塗覆量之控制釋放系統 之該等層包含下列各物，較佳地為由下列各物組成·· -視情況選用之（第一）絕緣層：以起始核心之比表面積 計，以0.2 mg/cm2至1.5 mg/cm2範圍内之量塗覆的48 至50% (w/w)經丙基甲基纖維素（例如Pharmacoat 603)、48至50% (w/w)滑石及0.1至1.5%消泡劑（例如 Dimeticon 350)； -第一層：以起始核心之比表面積計，以2 mg/cm2至6 mg/cm2範圍内之量塗覆的82至84% (w/w)乙基纖維素 123342.doc -51- 200817053 (例如乙基纖維素Ν10)及16至18 % (w/w)擰檬酸三乙 酯； -第二層··以起始核心之比表面積計，以8 11^/〇1112至12 «^/〇1112範圍内之量塗覆的13.5至15.5%&/^)羥丙基纖 維素（例如Klucel EF)' 72至75% (w/w)活性成份（例如 氟立班絲氨）及11-13% (w/w)滑石； -第二絕緣層：以起始核心之比表面積計，以〇2 mg/cm2至1.5 mg/cm2範圍内之量塗覆的1〇〇。/0 (w/w)經 丙基甲基纖維素（例如羥丙甲纖維素E5); -第三層：以起始核心之比表面積計，以〇.8 mg/cm2至 5.0 mg/cm2範圍内之量塗覆的 86-88% (w/w)Eudragit⑧ L 100-55、8_1〇% (w/w)滑石及3-5% (w/w)擰檬酸三乙 酯。 在另一較佳實施例中，具有上述塗覆量之控制釋放系統 之該等層包含下列物質，較佳地為由下列各物組成： -視h況選用之（第一）絕緣層：以起始核心之比表面積 計，以0.2 mg/cm2至1.5 mg/cm2範圍内之量塗覆的48 至50/p (w/w)每丙基甲基纖維素（例如pharmac〇at 603)、48至5 0% (w/w)滑石及〇·ι至15%消泡劑（例如 Dimeticon 350); -第一層·以起始核心之比表面積計，以2 mg/cm2至6 mg/cm範圍内之量塗覆的82至84% (w/w)乙基纖維素 (例如乙基纖維素N10)及16至18% (w/w)檸檬酸三乙 酯； 123342.doc -52- 200817053 -第二層··以起始核心之比表面積計，以8 111§仏1112至12 mg/cm2範圍内之量塗覆的13 5至15 5% (w/w)羥丙基纖 維素（例如Klucel EF)、72至75% (w/w)活性成份（例如 氟立班絲氨）及11 -13 % (w/w)滑石； •第三層：以起始核心之比表面積計，以〇·8 mg/cm2至 1·5 mg/cm2範圍内之量塗覆的46至48.5% (w/w)乙基纖 維素（例如乙基纖維素N10)、46至48 5% (w/w)羥丙基 甲基纖維素（例如羥丙甲纖維素Ε5)&3_5·5〇/〇 (w/w)擰 檬酸三乙酯； -第四層：以起始核心之比表面積計，以〇 8 mg/cm2至$ mg/cm2範圍内之量塗覆的70至72% (w/w)Eudragif L 100-55、15至20% (w/w)羥丙基甲基纖維素（例如羥丙 甲纖維素E5)、8-10%滑石及3-5% (w/w)檸檬酸三乙 酯。 在另一較佳實施例中，具有上述塗覆量之控制釋放系統 之該等層包含下列物質，較佳地為由下列各物組成·· -視情況選用之（第一）絕緣層：以起始核心之比表面積 汁’以0.2 mg/cm2至1·5 mg/cm2範圍内之量塗覆的48 至(w/w)备丙基甲基纖維素（例如Pharmacoat 603)、48至50% (w/w)滑石及〇·!至ι ·5%消泡劑（例如 Dimeticon 350)； -第一層：以起始核心之比表面積計，以2 mg/cm2至6 mg/cm2範圍内之量塗覆的82至84% (w/w)乙基纖維素 (例如乙基纖維素]SH0)及16至18% (w/w)檸檬酸三乙 123342.doc -53- 200817053 酯； 、 第二層：以起始核心之比表面積計，以8 mg/ein2至I) mg/cm2範圍内之量塗覆的13·5至15.5% (w/w)輕丙&纖 維素（例如Klucel EF)、72至75% (w/w)活性成份（例如 氟立班絲氨）及11-13% (w/w)滑石； •第二絕緣層：以起始核心之比表面積訃，，、， 只口丨 U 0.2 mg/cm2至1.5 mg/cm2範圍内之量塗覆的l〇〇〇/〇 (w/w)_ 丙基甲基纖維素（例如羥丙甲纖維素E5); -第三層：以起始核心之比表面積計，以〇·8 mg/em2s 5 mg/cm2範圍内之量塗覆的70至72% (w/w)Eudragit® l 100-55、15至20% (w/w)羥丙基甲基纖維素（例如經丙 甲纖維素E5)、8-10%滑石及3-5% (w/w)檸檬酸三乙 酉旨。 在另一較佳實施例中，具有上述塗覆量之控制釋放系統 之該等層包含下列物質，較佳地為由下列各物組成： -視情況選用之（第一）絕緣層··以起始核心之比表面積 計，以0·2 mg/cm2至1.5 mg/cm2範圍内之量塗覆的48 至5 0% (w/w)經丙基甲基纖維素（例如pharmacoat 603)、48至50% (w/w)滑石及0.1至1.5%消泡劑（例如 Dimeticon 350)； -第一層··以起始核心之比表面積計，以2 mg/cm2至6 mg/cm2範圍内之量塗覆的82至84% (w/w)乙基纖維素 (例如乙基纖維素N10)及16至18% (w/w)擰檬酸三乙 酯； 123342.doc -54- 200817053 -第二層：以起始核心之比表面積計，以8 mg/cm2至12 mg/cm2範圍内之量塗覆的13.5至15·5% (w/w)經丙基纖 維素（例如Klucel EF)、72至75% (w/w)活性成份（例如 氟立班絲氨）及11-13% (w/w)滑石； -弟三層：以起始核心之比表面積計，以0.8 mg/cm2至 L5 mg/cm2範圍内之量塗覆的46至48.5% (w/w)乙基纖 維素（例如乙基纖維素N10)、46至48 · 5% (w/w)經丙基 纖維素（例如Klucel EF)及3-5.5% (w/w)捧樣酸三乙 酯； -第四層：以起始核心之比表面積計，以〇·8 11^/(^1112至5 nig/cm2範圍内之量塗覆的70至72% (w/w)Eudragit⑧L 1〇〇巧5、15至20% (w/w)羥丙基纖維素（例如Klucel EF)、8-10%滑石及3-5% (w/w)檸檬酸三乙酯。 在另一較佳實施例中，具有上述塗覆量之控制釋放系統 之該等層包含下列物質，較佳地為由下列各物組成： •視情況選用之（第一）絕緣層：以起始核心之比表面積 计，以0.2 mg/cm2至1.5 mg/cm2範圍内之量塗覆的48 至5〇% (W/W)經丙基甲基纖維素（例如Pharmacoat 6〇3)、48至50% (w/w)滑石及〇1至15%消泡劑（例如 Dimeticon 350); _第一層：以起始核心之比表面積計，以2 mg/cm2至6 mg/Cm2範圍内之量塗覆的82至84% (w/w)乙基纖維素 (例如乙基纖維素犯〇)及16至18% (w/w)檸檬酸三乙 酯； 123342.doc •55- 200817053 -第二層：以起始核心之比表面積計，以8 mg/cm2至12 mg/cm2範圍内之量塗覆的13·5至15.5% (w/w)經丙基纖 維素（例如Klucel EF)、72至75% (w/w)活性成份（例如 氟立班絲氨）及11 -13 % (w/w)滑石； -第二絕緣層：以起始核心之比表面積計，以〇·2 mg/cm2至1.5 mg/cm2範圍内之量塗覆的100% (w/w)經 丙基曱基纖維素（例如羥丙甲纖維素E5);

-第二層：以起始核心之比表面積計，以〇·8 mg/cm2至5 mg/cm2範圍内之量塗覆的70至72% (w/w^iulragit® L 100-55、15至20% (w/w)羥丙基纖維素（例如Klucel EF)、8-10%滑石及3-5% (w/w)檸檬酸三乙酯。 在另一較佳實施例中，具有上述塗覆量之控制釋放系統 之該等層包含下列物質，較佳地為由下列各物組成： -視情況選用之（第一）絕緣層：以起始核心之比表面積 計，以0.2 mg/cm2至10.0 mg/cm2範圍内之量塗覆的95 至100% (w/w)羥丙基甲基纖維素（例如羥丙曱纖維素 E5)及 0至 5% (w/w); -弟"^層·以起始核心之比表面積計’以2 mg/cm2至6 mg/cm2範圍内之量塗覆的62至86% (w/w)Eudragit RS、5至20% (w/w)擰檬酸三乙酯、5至10%單硬脂酸 甘油酯及4至8%硫酸鈉。 -第二層：以起始核心之比表面積計，以8 mg/cm2至12 mg/cm2範圍内之量塗覆的13.5至15.5% (w/w)經丙基纖 維素（例如Klucel EF)、72至75% (w/w)活性成份（例如 123342.doc -56- 200817053 氟立班絲氨）及11-13% (w/w)滑石； -第三層：以起始核心之比表面積計，以〇·8 111§/(^12至5 mg/cm範圍内之單塗覆的63-72% (w/w)鄰苯二甲酸經 丙基甲基纖維素（例如HP 50^、20_25% (w/w)聚乙烯 吡咯酮（例如Kollidon 17)、4-6%單硬脂酸甘油酯及4_ 6% (w/w)檸檬酸三乙酯。

本發明之控制釋放系統可根據習知方法製備。控制釋放 系統可藉由下文所述之以下方法製備。 含有P Η值改質劑之核心材料可（例如）包含所使用之特定 pH值改質劑之晶體，或更有利地為包含含有指定量^^值 改質劑之具所要尺寸之大體上球形的顆粒，其可藉由醫藥 技術中已知且確立之方法製造。詳言之，可藉由^式=於 粒化板上或藉由擠壓/滾圓法製造核心材料。接著，可將 如此獲得之核心材料藉由篩選分為具有所要直徑之粒級。 合適核心材料較佳具有〇.4M.5酿、車交佳〇6至〇8賴 平均直徑。 隨後’可將視情況選用之絕緣層塗覆至核心材料。 在流體化床中、塗覆盤中或習知層塗覆裝置中，視情況在 添加㈣劑、分離劑及/或顏料及/或其他合適添加劑之情 况下猎由習知方法，例如藉由塗覆可溶於水、醫藥風上可 =聚合物之水溶液或分散液來進行。若有必二 再次篩選產物。 文則了 、塗覆盤中或 劑之情況下藉 其後，可塗覆第一層。此可在流體化床中 習知層塗覆裝置中，視情況在添加合適添加 123342.doc •57- 200817053 由習知方法，例如藉由塗覆不溶於水1㈣上 聚合物之溶液或分散液（水性或有機）來 备 叉之 則可再次篩選產物。 仃。右有必要， :著…較佳含有黏合劑及視情況選用之 或，、他添加劑之溶液或分散液塗覆活性物質。。 間或之後藉由乾燥移除揮發性溶劑或分散：。用：：序期 方法之溶劑或分散劑可為（例如）水、乙醇、異^發明 或此等溶劑彼此之混合物。可存在乳化劑或穩定：: =醇、壬基齡聚氧乙稀，〇、油酸、聚山梨醇醋(聚： 山梨酸及其類似物。 U基硫酸納、 將活性物質塗覆至核心材料可在（例如） 塗覆裝置中藉由醫率技術中p釦夕p成 層

Ww㈣射已知之已確立之方法或藉由流 化床法來進行。接著可進行進-步之篩選程序。 隨後可於第二層上提供另一視情況選用之(第二)絕緣 層。该絕緣層係如已描述般而組成。針對於第一絕緣層而 言，此絕緣層可另外地或替代性地存在。 然後，可藉由醫藥技術中已知且確立之方法產生第三 層。此可在流體化床中、塗覆盤中或習知層塗覆裝置中， ，情況在添加增塑劑及/或其他合適添加劑之情況下藉由 習知方法，例如藉由塗覆具有陰離子基團或不具有離子基 團之商某學上可接受之聚合物的分散液來進行。若有必 要，則可再次篩選產物。 為減少在轉移至膠囊期間增加之任何磨損及/或增加存 123342.doc -58- 200817053 放期或為增加另一擴散障壁，控制釋放系統最終可以一較 佳具有習知醫藥成膜劑、增塑劑及視情況選用之顏料的塗 層(亦即視情況選用之第四層)塗覆。此可藉由習知方法進 行。 本發明之控制釋放线可具有任何合適尺寸及形狀，例 如圓形、橢圓形、多邊形或枕形，且視情況具有非功能性 表面標記。 § 使用具有 〇·4-1 5 J.A ^ mm之千均直徑之核心材料時，上述 方法產生(例如)含有活性物質之丸粒，接著可將該等丸粒 包衣=膠囊中。為此，可將若干對應於所需劑量之此等單 兀於拓準膠囊填充機中包裝至膠囊中。合適硬膠囊包括 (例如）硬明膠膠囊或羥丙基 π I甲暴纖維素（HPMC)硬膠囊。 者，可將此等單元與合適 ^ _ , σ 起壓製成可於胃中崩解 釋放所塗覆丸粒之錠劑。 在提供錠劑或膠囊之愔 n h况下，可將其包裝於此項技術中 熟知之瓶或泡罩中。在兮笙 议何甲 -氣乙烯贺…其為由聚氯乙烯或聚偏 觀可w/ 可能為㈣罩。舉例而言， 瓿了由來丙烯或聚乙烯製成。 料。 τ 了此為其他習知包裝材 可將例如以膠嚢开彡4Ρ 釋放系統伴隨提供;型存在之本發明控制 症、注意事項、藥物相 於容器中。 及Μ反應）之包裝插頁包裝 【實施方式】 123342.doc -59- 200817053 圖1展不先前技術之控制釋放系統，其中鹽之陰離子存 在於核心1中。於其上提供一調節層2，調節層2係由諸如 udragit® NE之中性聚合物層組成。將調節層2以一藥物 層3層覆且進一步以具有四級銨離子之甲基丙烯酸酯聚合 物（諸如Eudragit RL/RS)控制釋放層4作為最外層而塗 覆其釋放機制係基於改變滲透性且因此控制藥物溶解度 之最外層4中之離子交換劑jgudragit® RS。 對比於圖1中所說明之先前技術，本發明控制釋放系統 之功旎亚非為基於最外層之滲透性的變化而為主要基於核 心與（例如）第一層及第三層之間的離子相互作用。根據^ 發明’最外層不具有諸如四級銨基之陽離子基團，為此釋 放機制完全不同。此外，本發明之控制釋放系統不於活體 外及活體内起作用。 圖2展示本發明控制釋放系統之較佳實施例之截面示意 圖及放大圖。較佳為珠粒形/球形之核心部分丨^含有一 ^ 多種醫藥學上可接受之有機酸及/或驗及/或緩衝劑及視情 況選用之合適賦形劑，或由其組成。此視情況繼之以一將 核心10與隨後之層隔開之層，即所謂絕緣層2g。而絕緣層 2:或不存在絕緣層20之核心材料1〇為一含有一或多種水不 溶性聚合物及視情況選用之賦形劑或由其組成的第一㈣ =堯，在第一層3。上塗覆活性物質㈣，該兩層較：亦 為球形’活性物質層40自身為含# 有陽離子基團之聚合物及視情一夕、分子内不具 ^ 、 視[月况選用之賦形劑或由其组成 的弟二層50所圍繞，可於第三層5〇 、 捉供或多個塗層60 123342.doc 200817053 來增加本發明控制釋放系統之耐磨損性及存放期或控制低 pH值（例如pH值為1)時活性成份之釋放。 此外，本發明控制釋放系統之釋放係於圖2中藉由胃液 (pH值約為1)示意性呈現，例如流體滲透至調配物（&)中， 溶解例如可能為弱鹼之活性物質。接著由第四層（6〇)控制 活性物質之釋放速率。移至小腸中時，pH值升至6，因此 對於此實例而言，第四層將溶解。腸液將滲透至核心中， 從而使經溶解pH值改質劑滲透至層1(3〇)中，增強活性物 質於受控pH值（B)時之溶解。最後，第三層控制藥物釋 放。 圖3至圖15將於實例中詳細地加以描述。 本發明之優勢為多方面的： 本發明展示經良好控制之醫藥活性物質之釋放，亦即本 發明之控制釋放系統由於幾乎為非pH依賴性之釋放概況而 展現其中所含之活性物質之改良生物可用性。 此外’使核心中之pH值改質劑與活性物質核心隔開，此 提供若干優勢： 可獲得可抑制活性物質之溶解及釋放歷時預定時間段的 所要控制釋放m可可靠地達成在溶解開始後活性:質 之釋放’可實現活性物質之所要血液含量歷時較長時段。、 儘管使用PH值改質劑來改良溶解度，但pH值改質劑^活 性物質之間的不合乎需要之相互作用可得以防止。本發明 之控制釋放系統於儲存時仍保持足夠穩定。僅於投與調配 系統之後pH值改質劑才溶解且產生可溶解活性物質^微氣 123342.doc -61- 200817053 氣（micro climate)。 所述之本發明現將藉由跟隨多種其他實施例之實例加以 說明且根據本說明書對於熟習此項技術者而言應為顯而易 見的。然而，明確地指出實例及描述僅意欲為舉例說明而 不應認為其限制本發明。

以下藉由丸粒調配物例示本發明。然而，本發明不限於 丸粒，而其他劑型亦有可能。所給出之各調配物之活性成 份為上述化合物中之各化合物。應將該等實例中之各實例 與所列化合物中之各化合物相結合。此意謂以下給出之實 例中之各實例應關於以上所列出之化合物中之各化合物。 如上所定義之較佳活性物質界定較佳調配物。 所給資訊將使得熟習此項技術者可製造具有治療必需劑 虽之上述活性成份中之任何活性成份的所要劑型。

該等劑型中之每一劑型可具有5〇 、i5Q mg、20() mg、25G mg、則 mg、35Q 叫、彻邮、彻 mg、55G mg、_ mg、65() %、彻叫、75〇 mg、_ mg、850 mg、_ mg、95〇 叫、i〇〇〇 邮乃至更 多或更少之總重。 實例 實例1 以下例示性描述製造本發明控制釋放系統之較佳方法。 然而，製程步驟完全不意欲具有限制性特徵。 在以下實例中本發明控卿放系統之製備通常經6個步 驟進行： 123342.doc -62- 200817053 步驟a) ·製備含有pH值改質劑之核心材料； 步驟b) ··製備第一層； 步驟c) ·製備含有活性物質之第二層； 步驟d):製備第三層； 步驟e):製備第四層；及 步驟f):包裝至膠囊中。 δ亥專步驟將於以下詳細地加以描述： 步驟a): 製備含有pH值改質劑之核心材料 =)在50。(：下在㈣下將！重量份之阿拉伯樹膠溶解於* 重量份之純水中，接著在攪拌下將5重量份之酒石酸溶解 於此溶液中。 將8·3重量份之具有〇 4至〇.6匪之平均粒度的酒石酸晶 體置放於一配備有一空氣入口及排出口之合適塗覆裝置中 且將容器設定為旋轉。在空氣入口處，溫度為6〇它_8〇 C。將酒石酸晶體以間歇操作藉由酒石酸-阿拉伯樹膠溶 液噴塗且以總共6.7重量份之粉末狀酒石酸撒布，為此產 生大致球形之顆粒。 接著在60°C _80°C之空氣入口溫度下，於旋轉容器中使 球形酒石酸核心材料乾燥。 使用具有標稱網目尺寸為0.6及0.8 mm之打孔板的滾筒 貪帛選機將核心材料分級。將〇 .6與〇 .8 mm之間的產物粒級 用於隨後之加工。 a2)隔離含有酒石酸之核心材料 123342.doc -63 - 200817053 將0.5份羥丙甲纖維素溶解於1〇1份96%乙醇中。此外， 將0.5份滑石與0·01份聚二甲基矽氧烷在攪拌下一起分散於 羥丙甲纖維素/乙醇溶液争。於流體化床加工設備中將此 絕緣分散液噴塗於酒石酸核心（al)上，在乃它^^^^之空氣 入口溫度下藉由床下喷塗法以羥丙甲纖維素/滑石分散液 • ^塗重量份之含有酒石酸之核心材料。接著將經隔離之 ' 含有酒石酸之核心材料在循環空氣乾燥器中於4(TC下乾燥 8小時。為移除結塊，經由標稱網目尺寸為1〇瓜瓜之篩來 篩選經乾燥隔離之含有酒石酸的核心材料。進一步加工該 粒級之材料（顆粒尺寸小於i mm)。 其他步驟b)至f)係於圖3至圖7中所展示之流程圖中加以 說明。 步驟b): 製備第一層

如圖3所說明，可以如上所述製備之核心材料（例如含有 /酉石ι之核心材料）開始，隨後如下製備第一層： 1 ·製備色澱溶液 將異丙醇（473G.GG g)裝人-合適反應容器中且接著逐份 添加払松齪二乙酯（45 00 g)及乙基纖維素型幻 f使’、在攪拌下分散於此溶液中。在室溫下攪拌溶液隔 夜。獲得色澱溶液。 2·喷塗所獲得之色澱溶液 接著將所獲得之色澱溶液嘴塗至15⑽_石酸起始丸粒 上(經絕緣）。為此目的，將丸粒置放於一配備有一空氣入 123342.doc -64- 200817053 口及排出Π之合適塗覆裝置中。在約价之空氣人口溫度 下’以連績操作將酒石酸丸粒以色澱溶液噴塗，為此產生

大致球形之顆粒。使用以下條件： 入口空氣量 100 m3/h 噴塗速率 2-18 g/min 噴塗壓力 0·6巴 微氣氛 〇·2巴 噴嘴直徑 1.2 mm 噴塗時間 約7 h 產物溫度 30-40〇C 接著將所獲得之實質上球形之產物於合適乾燥裝置中在 4〇 C下乾燥12小時。使用具有標稱網目尺寸為i〇 之打 孔板的合適篩選機將產物分級。 步驟c) 製備含有活性物質之第二層 1 ·製備色澱溶液 如圖4中所說明，將異丙醇（136〇〇〇 g)裝入一合適反應 谷器中且接著使逐份添加之Klucel EF(黏合劑，50.00 g)、 活性物質（250·〇〇 g)及滑石（40·00 g)在攪拌下分散於此溶液 中。在室溫下攪拌溶液隔夜。獲得色澱溶液。 2·噴塗所獲得之色澱溶液 接著將色澱溶液喷塗於778 g步驟b)中所獲得之產物上。 為此目的’將產物置放於一配備有一空氣入口及排出口之 合適塗覆裝置中。在約25 °C之空氣入口溫度下，以連續操 123342.doc -65- 200817053 作將產物以色澱溶液喷塗且撒布以產生大致球形之顆粒。 使用以下條件： 入口空氣量 100 m3/h 喷塗速率 l-10g/min 噴塗壓力 0.6巴 微氣氛 0.2巴 贺嘴直控 1.2 mm 贺塗時間 約5 h

產物溫度 20-25°C 接著將所獲得之實質上球形之產物於合適乾燥裝置中在 4〇°C下乾燥12小時。使用具有標稱網目尺寸為125 mm之 打孔板的合適篩選機將產物分級。 步驟d) 製備第三層 1 ·製備色殿溶液 如圖5中所說明，將異丙醇（421.70 g)裝入一合適反應容 器中且接著逐份添加純水（74.42 g)、檸檬酸三乙酯（165 g) N10型乙基纖維素（16.50 g)及經丙甲纖維素（羥丙基甲 基纖維素E5, 16.50 g)並使其在攪拌下分散於此溶液中。在 室溫下攪拌溶液隔夜。獲得色澱溶液。、 2·噴塗所獲得之色澱溶液 接著將色澱溶液喷塗於1100 g步驟〇中所獲得之產物 上。為此目的，將丸粒置放於一配備有一空氣入口及排出 口之5適塗覆裝置中。在約35C之空氣入口溫度下，以連 123342.doc -66· 200817053 續操作將產物以色㈣时塗且撒布以產生大致球形之顆 粒。使用以下條件·· 入口空氣量 70 m3/h 贺塗速率 2-6 g/min 喷塗壓力 0.6巴 微氣氛 0.2巴 喷嘴直徑 1.2 mm 喷塗時間 約4 h

產物溫度 3 0-35°C 接著將所獲得之實質上球形之產物於合適乾燥裝置中在 4〇 C下乾燥12小時。使用具有標稱網目尺寸為丨乃瓜瓜之 打孔板的合適篩選機將產物分級。 步驟e) 製備第四層 1 ·製備色殿溶液

如圖6中所說明，將異丙醇（34136g)裝入—合適反應容 器中且接著逐份添加檸檬酸三乙6旨（1.25喻⑧L 100-5W g)及純水（46·55() g)並使其在授拌下分散於此 溶液中。在室溫下㈣溶液隔夜。獲得色澱溶液。、 2.噴塗所獲得之色澱溶液 接著使滑石（2.50 g)m浮於“溶液巾，_將 至1000.0 g步驟d)中所獲得之產物上。 /、、 罢ο士 马此目的，將丸粒 置放於-配備有-空氣人口及排出口之 在約3η：之空氣人。溫度τ，以連 y置中。 焉锦作將產物以色澱溶 123342.doc •67- 200817053

液噴塗且撒布以產生大致球形之顆粒 入口空氣量 70 m3/h 喷塗速率 2-6 g/min 喷塗壓力 0.6巴 微氣氛 0·2巴 喷嘴直徑 1.2 mm 喷塗時間 約3 h 產物溫度 30-35〇C 接著將所獲得之實質上球形之產物於合適乾燥裝置中在 MC下乾燥12小時。使用具有標稱網目尺寸為[Μ麵之 打孔板的合適篩選機將產物分級。 步驟f) 包裝至膠囊中 :圖7中所說明，將-定量之含有活性物質之丸粒與滑 石此合以獲得最終混合物，隨後使用膠囊填充機將其包裝 於規格膠囊（諸如〇規格硬明膠膠囊）中。 在任何步驟期間或之後，採 ⑽化㈣）。 ^Internal Process 實例2 驟Λ例巾本發明控制釋放线之製備通常經6個步 步驟a).製備含有阳值改質劑之核心材料； 步驟b) ··製備第一層； 步驟C):製備含有活性物質之第二層； 123342.doc -68- 200817053 步驟d):製備絕緣層； 步驟e):製備第三層；且 步驟0:包裴至膠囊中。 如以上實例1中 b)及c)。接著 T所述進行相同製程步驟 如下繼續該製程： 步驟d) 絕緣層

1 ·製備色澱溶液 如圖γ所說明，將純水（楊.88 g)裝人—合適反應容器 著在70至75C之溫度下逐份添加經丙甲纖維素（經 丙基甲基纖維素E5)(22.GG g)並使其在攪拌下分散於此溶 液中。使溶液冷卻且將其在室溫下授拌隔夜。獲得色殿溶 液0 2·喷塗所獲得之色澱溶液 接著將色澱溶液噴塗於1 100.0 g步驟C)中所獲得之產物 上。為此目的’將丸粒置放於一配備有一空氣入口及排出 口之合適塗覆裝置中。在約40°c之空氣入口溫度下，以連 續操作將產物以色澱溶液喷塗且撒布以產生大致球形之顆 粒。使用以下條件： 入口空氣量 70 m3/h 噴塗速率 1-6 g/min 嘴塗壓力 0.6巴 微氣氛 0.2巴 噴嘴直徑 1.2 mm 123342.doc -69- 200817053 喷塗時間 約3 h

產物溫度 30-35°C 接著將所獲得之實質上球形之產物於合適乾燥裝置中在 4〇C下乾燥12小時。使用具有標稱網目尺寸為^5之 打孔板的合適篩選機將產物分級。 步驟e) 製備第三層 1 ·製備色澱溶液

。如圖9中所說明，將異丙醇㈤·36 g)裝人—合適反應容 器中且接著逐份添加檸檬酸三乙酯（125 g)、Eudu叻⑧L ?〇’25·00 g)及純水(46.55 g)並使其在攪拌下分散於此 溶液十在至溫下擾拌溶液隔夜。獲得色殿溶液。 2·噴塗所獲得之色澱溶液 接著使滑石（2.50 g)懸浮於色澱溶液中，隨後將其喷塗 至1000.0 g步驟d)中所獲得之產物上。為此目的，將丸粒 置放於一配備有一空氣入口及排出口之合適塗覆裝置中。 在約35°c之空氣入口溫度下，以連續操作將產物以色澱溶 液喷塗且撒布以產生大致球形之顆粒。使用以下條件： 70 m3/h 2-6 g/min 0·6巴 0.2巴 1.2 mm 約3 h 入口空氣量 喷塗速率 噴塗壓力 微氣氛 噴嘴直徑 喷塗時間 123342.doc 200817053 產物溫度 3 0 ~ 3 51 接者將所獲得之實皙卜沖 κ貝上球形之產物於合適乾燥裝置中在 25°C下乾燥12小時。倭用且士描^ 便用具有標稱網目尺寸為1.25 mm之 打孔板的合適篩選機將產物分級。 步驟f) 包裝至膠囊中 如圖10中所5兄明，將—定量之含有活性物質之丸粒鱼滑

石混合以獲得最終混合物，隨後使用膠囊填充機將其包裝 於規格膠囊（諸如0規袼硬明膠膠囊）中。 在任何步驟期f日1或之後，採用f用之Int咖p物s

Controls(IPC) 〇 實例3 以下例示性描述製造本發明控制釋放系 '、、為之較佳方法 然而’製程步驟完全不意欲具有限制性特

在以下實例中本發明控制釋放系統 驟進行： 之製備通常經6個 步 步驟a):製備含有pH值改質劑之核心材料· 步驟b):製備第一層； 步驟e) ··製備含有活性物質之第二層； 步驟d):製備第三層； 步驟e):包裝至膠囊中。 該等步驟將於以下詳細地加以描述： 步驟a): 製備含有pH值改質劑之核心材料 123342.doc -71· 200817053 al)在50°C下在攪拌下將1重量份之阿拉伯樹膠溶解於4 重夏份之純水中’接著在攪拌下將5重量份之酒石酸溶解 於此溶液中。 將8.3重里伤之具有〇· *至〇·6瓜瓜之平均粒度的酒石酸晶 體置放於一配備有一空氣入口及排出口之合適塗覆裝置中 且將谷器設定為旋轉。在空氣入口處，溫度為6〇。〇 _8〇 C將/酉石酸晶體以間歇操作藉由酒石酸_阿拉伯樹膠溶

液噴塗且以總共6·7重量份之粉末狀酒石酸撒布，為此產 生大致球形之顆粒。 接著在60。。-80。。之空氣入口溫度下，於旋轉容器中使 球形酒石酸核心材料乾燥。 〜使用八有私稱網目尺寸為〇 6及〇·8咖之打孔板的滾筒 師選機將核心材料分級。將0 6與〇 8麵之間的產物粒級 用於隨後之加工。 a2)隔離含有酒石酸之核心材料 使1份經丙甲纖維素在下分散於9份水中且藉由擾拌 =其進-步溶解’使分散液冷卻至抓。於流體化床加工 没備中將此絕緣溶液噴塗於酒石酸核心⑷）上，在价的 空：入口温度下藉由一噴塗法以經丙甲纖維素 重里份之含有酒石酸之核心材料。接著將經隔 ’3有：石酸之核心材料在循環空氣乾燥器中於贼下 〇小時。為移除結塊，經由標稱網目尺寸 篩來篩選經乾焊隔鏟 -、.mm之 心離之含有酒石酸的核心材料。進-步加 工该粒級之材料（顆粒尺寸小於1 mm)。 123342.doc •72- 200817053 其他步驟b)至e)係於圖11至圖14中所展示之法 ’瓜缸圖中加 以說明。 _ 步驟b): 製備第一層 如圖11所說明，可以如上所述製備之核心材料（例如人 有酒石酸之核心材料）開始，隨後如下製備第一層· 1 ·製備色澱溶液

將純水（1385.71 g)裝入一合適反應容器中且 戈考逐份添 加柃檬酸三乙酯（10.00 g)、單硬脂酸甘油酯（1〇七 δ )、硫 酸納（8.83)及EudragitRs 30D(666.67 g)並使其在攪拌下分 散於此溶液中。在室溫下攪拌溶液隔夜。獲得色澱溶液f 2 ·噴塗所獲得之色澱溶液 接著將所獲得之色澱溶液噴塗至1〇〇〇 §酒石酸起始丸粒 上（經絕緣）。為此目的，將丸粒置放於一配備有一空氣入 口及排出口之合適塗覆裝置中。在約4〇-48t之空=== 溫度下，以連續操作將酒石酸丸粒以色澱溶液噴塗孔2 = 產生大致球形之顆粒。使用以下條件： 、土…此 入口空氣量 90m3/h 喷塗速率 2-10g/min 喷塗壓力 巴 1-0 mm

約7 h 3〇-35〇C 喷嘴直徑 喷塗時間 產物溫度 置中在 接著將所獲得之實質上球形之產物於合適乾燥裝 123342.doc -73- 200817053 4〇°C下乾燥24小時。使用具有標稱網目尺寸為1() mm之打 孔板的合適篩選機將產物分級。 步驟c) 製備含有活性物質之第二層 1 ·製備色澱溶液

如圖12中所說明，將異丙醇（136〇〇〇 g)裝入一合適反應 谷器中且接著使逐份添加之Klucel EF(黏合劑，50.00 g)、 活性物質（250.00 g)及滑石（40·00 g)在攪拌下分散於此溶液 中。在室溫下攪拌溶液隔夜。獲得色澱溶液。 2·喷塗所獲得之色澱溶液 接著將色澱溶液喷塗於778 g步驟b)中所獲得之產物上。 為此目的，將產物置放於一配備有一空氣入口及排出口之 合適塗覆裝置中。在約25。〇之空氣入口溫度下，以連續操 作將產物以色殿溶液喷塗且撒布以產生大致球形之顆粒。 使用以下條件： 入口空氣量 1〇〇 mVh 噴塗速率 噴塗壓力 微氣氛 喷嘴直徑 喷塗時間 產物溫度

1-10 g/min 0.6巴 0·2巴 1.2 mm 約5 h 20-25°C 接著將所獲得之實質上球形之產物於合適乾燥裝置中在 40c下乾燥12小時。使用具有標稱網目尺寸為1>25 mm之 123342.doc -74- 200817053 打孔板的合適篩選機將產物分級。 步驟d) 製備第三層 1.製備色澱溶液 如圖13中所說明，將異丙醇（33.09 g)裝入一合適反應容 為中且接著逐份添加純水（7.79 g)、檸檬酸三乙酯（〇· 12 g)、單硬脂酸甘油酿(0.12 g)、HP 50⑧（1.80 g)及 Kollidon 17 (0.60 g)並使其在攪拌下分散於此溶液中。在室溫下攪 拌溶液隔夜。獲得色澱溶液。 2·喷塗所獲得之色澱溶液 接著將色殺溶液喷塗於3 0 g步驟c)中所獲得之產物上。 為此目的，將丸粒置放於一配備有一空氣入口及排出口之 合適塗覆裝置中。在約35。〇之空氣入口溫度下，以連續操 作將產物以色澱溶液喷塗且撒布以產生大致球形之顆粒。 使用以下條件： 入口空氣量 500毫巴 喷塗速率 0.3-0.5 g/min 喷塗壓力 〇.8巴 贺鳴直控 0.3 mm 喷塗時間 約2 h 產物溫度 22-28。(： 接著將所獲得之實質上球形之產物於合適乾燥裝置中在 4〇 C下乾燥12小時。使用具有標稱網目尺寸為125随之 打孔板的合適篩選機將產物分級。 123342.doc •75- 200817053 步驟e) 包裝至膠囊中 如圖7中所說明，將一定量之含有活性物質之丸粒與滑 石混合以獲得最終混合物，隨後使用膠囊填充機將其包裝 於規袼膠囊（諸如〇規格硬明膠膠囊）中。 在任何步驟期間或之後，採用常用之Internal pr〇cess 4 Contr〇ls(IPC) 〇 實例4 ⑩ 如例如W0 03一〇97〇58(實例3)中所述，評估實例中 每一實例之改質釋放調配物的溶解概況且將其與即時釋放 調配物（氟立班絲氨IR錠劑i〇〇 mg)比較。 在衣備有一 pH值感應器及一滴定儀之儀器2(USp 3〇)中 進行溶解測試。將藥物產品置放於一具有55〇⑹下部磷酸 鹽緩衝水相之雙相溶解介質中，將該溶解介質覆以i〇()出 正辛醇上部親脂相，此於整個溶解測試中有助於親脂相之 φ 吸收條件。測試儀中之藥物釋放係在儀器2溶解容器中在 37°Cf5〇 rpm下進行歷時24小時。對於各相而言，藥物釋 放之置化係使用UV-DAD光譜光度計聯線進行。在溶解測 • 5式期間，使用合適滴定系統，以3個階段調節pH值：階段j pH值為2(1 h)’ p皆段2 pH值為55(2+2 h);階段3 值為 ::8(19 h)。使用5 M氫氧化鈉溶液進行pH值調節。為測試 藥物產品結合所併人之pH值改f劑在pH值為Μ時釋放活 性成份之能力’於2小時後將在階段2中減低之pH值⑽值 <5·5)重新調節至初始值。所有溶解概況展現—起溶解於水 123342.doc -76- 200817053 相及有機相中之藥物總和。

資料展示於圖15中。在活性成份展現優良溶解度時？11值 為2之第一個小時期間，經證明所有實例防止劑量傾卸 (dose dumping)。相比之下，IR錠劑在i小時之pH值為2之 第一階段時於20 min内釋放全部劑量。在第二階段（pH值 為5.5)開始時’於pH值為2(階段丨）時溶解於水相之活性成 份至辛醇相中之吸收並不完全，因此，水相中所溶解之活 性成份部分易於在pH值由2變為5.5時沈澱。此現象對於植 合溶解/吸收測試中之IR錠劑而言高度顯著，不過此對於 該I二錠劑而言不具有活體内相關性’因為職劑之康係 由胃中低pH值時之早期藥物釋放所決定。相比之下，有利 之改質釋放調配物特別在活性成份之水溶性不佳之阳值 (5.5-6.8)時展示各種受原型控制之藥物釋放速率。 【圖式簡單說明】

圖1展示先前技術之控制釋放系 圖； 圖2展示本發明控制釋放系 圖及放大圖； 統之截面示意圖及放大 統之較佳實施例之截面示意 圖3至圖14呈現說明用於掣 較户方本^ 於“本發明之控制釋放系統之 孕又仫方法的流程圖；且 圖15展示與實例4中較為充分描述之 放調配物相比本發明之三種 、、工貝之释 外溶解概況之結果。 '㈣質釋放調配物的活體 【主要元件符號說明】 123342.doc -77- 200817053 1 核心 2 中間層/調節層 3 藥物層 4 最外塗覆層/控制釋放層 10 核心 20 絕緣層 30 第一層 40 活性物質層 50 第三層 60 第四層 123342.doc - 78 -

Claims (1)

1. 200817053 十、申請專利範圍： 1· 一種用於投與、特定_ 狩疋吕之為口服投與具有pH依賴性溶解 度之活性物質之醫藥控制釋放系統，其包含： a)包3或多種醫藥學上可接受之pH值改質劑之核心 材料； b) —視情況選用之絕緣層； 種醫藥學上可接受之水不溶性聚合物 c) 一包含一或多 的第一層； 夕種具有pH依賴性溶解度之活性物質之 d) —包含 弟二層； 或夕種具有陰離子基團或不具有離子基團 之醫藥學上可接受之聚合物的第三層；及 f) 一視情況選用之第四層。 2· 月求項1之醫藥控制釋放系統，其特徵在於該核心材 斤3或夕種pH值改質劑、一或多種黏合劑及視情況 t用之一或多種其他賦形劑。 3. 如/月求項1或2之醫藥控制釋放系統，其特徵在於該 (二)广值改質劑係選自由下列各物組成之群：-或多種 西藥予上可接文之有機酸、一或多_1藥學丨可接受之 驗或多種醫藥學上可接受之缓衝劑及其混合物。 4. 如凊求項1或2之醫藥控制釋放系統，其特徵在於該 (等）PH值改質劑為固體或液體形式。 5·如請求項1或2之醫藥控制釋放系統，其特徵在於含於該 核心中之該等有機酸及/或鹼係選自由下列各物組成之 123342.doc 200817053 群：乙酸、己二酸、括读血醅1 … ^壞酉夂h胺酸、精胺酸、天 冬酿胺、天冬胺酸、苯旙酸（苯碏 ^ +八v不貝酉欠鹽）、苯甲酸、對溴 本基石貝画文、4早腦績酸、石炭酸、雜 、， ，、文反敗γ竣基麩胺酸、檸檬酸、 半胱胺、乙垸續酸、反丁稀二酸 特疋言之為順-反丁 烯二酸及/或反反丁烯二酸）、葡葙 那;匍甸糖酸、麩胺酸、戊二 酸、1-麩醯胺酸、氫溴酸、氫氣酸 W夭义式軋、虱碘酸、羥乙基磺

   酸、異白胺酸、乳酸、1_白胺酸、離胺酸、順丁烯二 酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸(甲磺酸鹽)、 甲硫胺酸、黏液酸、硝酸、鳥胺酸、草酸、雙羥萘酸、 泛酸、磷酸、絲胺酸、山梨酸、丁二酸、硫酸、酒石 酸、對甲苯磺酸、酪胺酸、麩胺酸、纈胺酸以及其衍生 物及混合物。 6·如請求項1或2之醫藥控制釋放系統’其特徵在於該等有 機酸係選自由下列各物組成之群：乙酸、抗環血酸、酒 石酸、戊二酸、蘋果酸、反丁烯二酸、檸檬酸、乳酸、 己二酸及丁二酸或其組合。 7.如請求項1或2之醫藥控制釋放系統，其特徵在於該等緩 衝劑係選自由下列各物組成之群：MCIlvaine緩衝液（例 如檸檬酸磷酸鹽緩衝液，pH值為2.2-7.0)、氨溶液、碳 酸鈣、磷酸三鈣、磷酸二鈉或磷酸二鉀、單水合轉樣 酸、二乙醇胺、蘋果酸、磷酸一鈉、單乙醇胺、麩胺酸 一鈉、磷酸、檸檬酸鉀、乙酸鈉、碳酸氫鈉、硼酸納、 二水合檸檬酸鈉、氫氧化鈉、乳酸鈉、三乙醇胺以及其 衍生物及混合物。 123342.doc 200817053 8·如請求項1或2之醫藥控制釋放系統， ^ Al 几，、特敌在於該核心 材料具有0.4至1_5 mm之平均粒度。 9.如請求項⑷之醫藥控制釋放系統，其特徵在㈣第一 層包含-或多種水不溶性聚合物、視情況選用之一或多 =增塑劑及/或-或多種分離劑及/或—或多種顏料及/或 其他賦形劑。

   10. ^請求項_之醫藥控制釋放系統，其特徵在於含於該 第-層中之該(等)水不溶性聚合物係選自可含有四級銨 基之丙烯酸及/或甲基丙烯酸（共）聚合物；燒基纖維素， 諸如乙基纖維素；乙酸纖維素；聚乙酸乙烯酯；以及其 衍生物及混合物。 / 11. 如請求項10之醫藥控制釋放系統，其特徵在於該第一層 中之該水不溶性聚合物為乙基纖維素。 曰 12. 如明求項丨或2之醫藥控制釋放系統，其特徵在於該第三 層包含一或多種具有陰離子基團或不具有離子基團之聚 合物及一或多種增塑劑以及視情況選用之一或多種分離 劑及/或其他賦形劑。 13·如請求項1或2之醫藥控制釋放系統，其特徵在於含於該 第二層中之該具有陰離子基團或不具有離子基團之聚合 物係選自包含下列各物之聚合物及/或共聚物：丙烯酸及 /或甲基丙烯酸或其衍生物（不具有陽離子基團）；烷基纖 維素及其衍生物，諸如乙基纖維素；羥烷基纖維素及其 毛丁生物’如經丙基甲基纖維素之羥烷基烷基纖維素及其 何生物’諸如對苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀 123342.doc 200817053 酸海:丙基甲基纖維素；乙酸纖維素及其衍生物，諸如苯 偏三甲酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素；聚乙酸 乙烯酯及其衍生物，諸如聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酷； 蟲膠；以及其衍生物及混合物。 14·如請求項i或2之醫藥控制釋放系統，其特徵在於含於該 弟二層中之該具有陰離子基團或不具有離子基團之聚合 物係選自由下列各物組成之群：Eudragit⑧NE、乙基纖 維素、Kollicoat® EMM 30D ;聚（甲基丙烯酸，丙烯酸乙 酯）l:l(Eudragit® L 100-55 或 Eudragit® L 30D-55);聚 (甲基丙烯酸，曱基丙烯酸曱酯）l:l(Eudragit® L 100); 聚（甲基丙烯酸，曱基丙烯酸甲酯）1:2(Eudragit® S);及/ 或其混合物。 15·如請求項！或2之醫藥控制釋放系統，其特徵在於含於該 第三層中之該具有陰離子基團或不具有離子基團之聚合 物係選自由下列各物組成之群：乙基纖維素、鄰苯二甲 酸經丙基甲基纖維素及聚（甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯） l:l(Eudragit® L 100-55 或 Endragit ⑧ L 30D-55);及/或其 混合物。 16·如請求項i或2之醫藥控制釋放系統，其特徵在於該第三 層另外包含成孔劑。 17·如請求項16之醫藥控制釋放系統，其特徵在於該成孔劑 係選自由下列各物組成之群··甲基纖維素、羥丙基曱基 纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯吼咯酮 (例如K〇llid〇nl7)及Eudragit®E(聚（甲基丙烯酸丁酯，甲 123342.doc 200817053 =婦叫二甲基胺基乙基)醋，甲基丙稀酸甲輯) 1如請求項_之醫藥控制釋放系統，其特徵在於該第一 層及該第二層中之聚合物可相同或不同。 19·如請求項以2之醫藥控制釋放系統，其特徵在於該第二 層包含-或多種具有pH依賴性溶解度之活性物質、一或 多種黏合劑及視情況選用之_或多種其他賦形劑。 20. 如明求項lst2之醫藥控制釋放系統，其特徵在於該(等) 絕緣層包含一或多種可溶於水之聚合物、視情況選用之 -或多種增塑劑及/或—或多種分離劑及/或—或多種顏 料及/或其他賦形劑。 / 21. 如請求項2G之醫藥控制釋放系統，其特徵在於該絕緣層 之該可溶於水之聚合物係選自由下列各物組成之群：阿 拉伯樹膠或選自下列各物之部分或完全合成之聚合物： 院基纖維素及其衍生物，諸如甲基纖維素；㈣基纖維 素及其衍生物’諸如經乙基纖維素、㈣基纖維素；声 烧基烧基纖維素及其衍生物，諸如㈣基甲基纖維素「 敌烧基纖維素，諸如缓甲基纖維素；聚乙心㈣鋼. N-乙婦料唆酮與乙酸乙烯醋之共聚物；或該等聚合物 之組合，·以及其衍生物及混合物，較佳為阿拉伯樹膠及 諸如羥丙基甲基纖維素之羥烷基烷基纖維素。 22. 如請求項1或2之醫藥控制釋放系统，其特徵在於一絕緣 層係被提供於該核心上。 23. 如請求項1或2之醫藥控制釋放系統’其特徵在於一絕緣 123342.doc 200817053 層係被提供於該第二層上。 24·如請求項1或2之醫藥控制釋放系統，其特徵在於該控制 釋放系統包含一第四層。 25·如請求項24之醫藥控制釋放系統，其特徵在於該第四層 包含一或多種具有陰離子基團或不具有離子基團之聚合 物及一或多種增塑劑以及視情況選用之一或多種分離劑 及/或其他賦形劑。 26. 如請求項1或2之醫藥控制釋放系統，其特徵在於該第四 層包含一或多種選自由下列各物組成之群之聚合物： Eudragit 、乙基纖維素（N1〇、犯〇或則5)、 Kollicoaf EMM 30D、聚（甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯） l:l(EiHiragit® L 100-55 或 Eudragit® L 30D-55);聚（甲基 丙烯酸，甲基丙烯酸曱酯）1:1(Eudragit(D L 1〇〇);及聚 (甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯）1 :2(Eudragit® s)。 27. 如請求項1或2之醫藥控制釋放系統，其特徵在於含於該 第四層中之該聚合物係選自由下列各物組成之群：鄰苯 一甲酸羥丙基曱基纖維素及聚（甲基丙烯酸，丙烯酸乙 ) 1.1 (Eudragit L 100-55 或 Eudragit⑧ L 3 0D-5 5);及 / 或 其混合物。 28·如請求項1或2之醫藥控制釋放系統，其特徵在於該第四 層另外包含成孔劑。 29·如請求項28之醫藥控制釋放系統，其特徵在於該成孔劑 係選自由下列各物組成之群：甲基纖維素、羥丙基甲基 纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯酮 123342.doc 200817053 (例如Kollidcml7)及Eudragit®E(聚（甲基丙烯酸丁酯，甲 基丙烯酸（2-二甲基胺基乙基）酯，甲基丙烯酸甲酯） 1:2:1) 〇 30·如請求項1或2之醫藥控制釋放系統，其特徵在於該增塑 劑係選自由下列各物組成之群：檸檬酸乙醯基三丁酯、 檸檬酸乙醯基三乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁 酉旨、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、三乙酸甘 油酯（三醋精）、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二 醇。 3 1·如請求項1或2之醫藥控制釋放系統，其特徵在於以起始 核心之比表面積計，所存在之該等層之塗覆量如下： - 視情況選用之（第一）絕緣層： 在〇·〇5至5 mg/cm2、較佳〇·ι至3 mg/cm2之範圍内； - 第一層： 在〇·1至15 mg/cm2、較佳0.5至12 mg/cm2之範圍内·， - 第二層·· 在〇·1至20 mg/cm2、較佳！至18 mg/cm2之範圍内； ~ 第三層： 在〇·1至15 mg/cm2、較佳0.2至12 mg/em2之範圍内；且 - 視情況選用之第四層·· 在0.1至15mg/cm2、較佳0.2至12mg/em2之範圍内。 32·如請求項丨或2之醫藥控制釋放系統，其特徵在於該活性 成伤為氟立班絲氨（flibanserin)。 33. -種用於製備—特定言之用於口服投藥之含有具有pH依 123342.doc 200817053 賴性溶解度特徵之活性物質的醫藥控制釋放系統之方 法，其包含以下步驟： 步驟a)視情況在添加一或多種黏合劑及/或其他賦形劑 之=況下，於粒化板上藉由鍋式法（pan meth〇d) 或藉由擠壓/滾圓而由一或多種醫藥學上可接受 之pH值改質劑製造核心材料； 步驟b)視情況在添加—或多種增塑劑、—或多種分離劑 及/或一或多種顏料及/或其他賦形劑之情況下， 視情況塗覆一包含一或多種可溶於水之醫藥學上 可接受之聚合物的絕緣層； 步驟c)視情況在添加一或多種增塑劑及/或一或多種分 離劑及/或一或多種顏料及/或其他賦形劑之情況 下，塗覆一包含一或多種水不溶性醫藥學上可接 受之聚合物的第一層； 步驟句塗覆第二層’該第二層包含至少一種來自視情況 含有一或多種黏合劑及/或一或多種分離劑及/或 其他賦形劑之溶液或分散液之活性物質；且同時 或相繼地進行乾燥以除去溶劑或分散劑； 步驟e)視情況在添加一或多種增塑劑及/或一或多種分 離劑及/或一或多種顏料及/或其他賦形劑之情況 下，視情況塗覆一包含一或多種可溶於水之醫藥 學上可接受之聚合物的絕緣層； 步驟f)視情況在添加一或多種增塑劑、一或多種分離劑 及/或一或多種顏料及/或其他賦形劑之情況下， 123342.doc 200817053 塗覆一包含一或多種具有陰離子基團或不具有離 子基團之醫藥學上可接受之聚合物的第三層； 步驟g)視情況在添加一或多種增塑劑及/或一或多種顏 料及/或其他賦形劑之情況下，視情況塗覆第四 層；及 步驟h)視情況將如此獲得之含有活性物質之控制釋放系 統包裝至膠囊中。 34·如请求項33之用於製備一醫藥控制釋放系統之方法，其 特徵在於該活性成份為氟立班絲氨。 35. —種如請求項32之醫藥控制釋放系統的用途，其用於製 造用以治療下列各病症之藥劑：中樞神經系統病症；情 感性病症；焦慮症；睡眠失調症及性功能失調症（性欲低 下症、性厭惡症、性喚起障礙、性高潮障礙症、性交疼 痛症’如性感不快、陰道痙攣、非性交動作弓丨起之疼痛 症；歸因於―般醫學病況之性功能障礙及物質誘發之性 功^障礙）；經前病症’如經前須躁不安、經前症候群及 經前煩躁不安症；精神病、精神分裂症、人格障礙、精 神益質性病症、兒童精神障礙、攻擊性疾病、年齡相關 §己憶障礙、（神經保護用途而言）神經退化性疾病、各種 來源之大躅局部缺血、神經性厭食症、注意力不足過動 症（ADHD)、肥胖症、尿失禁、慢性疼痛及心臟瓣膜 病。 36·如請求項35之用途，里 八、政在於氟立班絲氨之劑量範圍 係在母天0·1至400 mg之間。 123342.doc 200817053 37. 如請求項35之料’其特徵在於該f藥控㈣放系统係 在一段時間内連續地每日施用一次或兩次。 38. 如。月求項35之用途，其特徵在於該醫藥控制釋放系統係 在早晨及晚上施用，更佳地在早晨施用一次（25或5〇叫 敗立班絲氨)且在晚上施用一次(25或5〇 %氟立班絲 氨）。 求員3 5之用途，其特徵在於該醫藥控制釋放系統係 在#又日寸間内連讀地僅於晚上施用一次（5〇或1〇〇 mg氟立 班絲氣）。

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