MX2009002031A - Sistema de liberacion controlada y metodo para fabricarlo. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un sistema de liberación farmacéutica controlada para administración, particularmente para administración oral, de sustancias activas con solubilidades dependientes del pH, que comprende a) un material de núcleo que contiene o consiste en uno o más modificadores del pH farmacéuticamente aceptables; b) opcionalmente una capa aislante, c) una primera capa que contiene o contiene en uno o más polímeros insolubles en agua farmacéuticamente aceptables; d) una segunda capa que contiene o consiste en por lo menos una sustancia activa que tiene una solubilidad dependiente del pH; e) una tercera capa que contiene o consiste en uno más polímeros farmacéuticamente aceptables que tienen grupos aniónicos o no iónicos; y f) opcionalmente una cuarta capa, preferiblemente en la forma de una capa de recubrimiento externo. Se provee un perfil de liberación independiente del pH de sustancias activas que tienen solubilidades dependientes del pH in vitro e in vivo.

Description

SISTEMA DE LIBERACIÓN CONTROLADA Y MÉTODO PARA FABRICARLO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un sistema de liberación controlada, particularmente para administración oral, de sustancias activas con características de solubilidad dependiente del pH, y a un método para su producción. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Como se conoce habitualmente, la liberación controlada de sustancia(s) activa permite simplificar el programa de administración del paciente, reduciendo la cantidad de tomas diarias recomendadas, mejora el cumplimiento por parte del paciente, atenúa los sucesos adversos, por ejemplo, relacionados con máximos plasmáticos elevados, y mejora la biodisponibilidad de la sustancia(s) activa. Las preparaciones farmacéuticas de liberación modificada regulan la liberación de la sustancia o sustancias activas incorporadas a lo largo del tiempo, y comprenden formulaciones con una liberación prolongada, sostenida, retrasada, lenta o extendida, de modo que consiguen los objetivos terapéuticos o de comodidad que no ofrecen las formas de dosificación convencionales, como disoluciones o formas de dosificación de disolución inmediata. Existe siempre la necesidad de mejorar los sistemas de liberación conocidos con el fin de mejorar la eficacia de las sustancias activas contenidas. Muchas formas de liberación controlada para administración oral están diseñadas para administrar las dosis de un fármaco a un índice regulado como para lograr cinéticas de liberación en el orden cero. Independientemente del tipo de forma de administración, la solubilidad del fármaco y, en consecuencia, la absorción, dependen en gran medida de las condiciones cambiantes del entorno dentro del tubo digestivo. Muchos fármacos son ácidos débiles o bases débiles, o sales de éstos. Por lo tanto, el valor de pH cumple una función importante en el índice de disolución de compuestos débilmente ácidos o débilmente básicos. Por lo tanto, una forma sólida de liberación para administración oral que contiene, p. ej., un fármaco débilmente básico puede potencialmente producir problemas de biodisponibilidad. A medida que el fármaco ingresa al intestino delgado, el pH se eleva hasta pH 5.5 o más. En este entorno, la solubilidad de un fármaco débilmente básico a menudo disminuye en gran medida y esto podría traducirse en una liberación y absorción ¡n vivo acentuadamente menores. Por lo tanto, existe la necesidad de superar dichas deficiencias. En la técnica anterior se describen una serie de planteamientos que proveen un sistema de liberación controlada. Una diversidad de solicitudes de patentes se refiere a composiciones farmacéuticas que se enfocan en el hecho de que la sustancia activa está contenida en el núcleo: Por ejemplo, los documentos EP 0 436 370 A1 y US 5 395 628 describen una preparación farmacéutica de liberación controlada que comprende (a) un núcleo que contiene una sustancia farmacéuticamente activa y un ácido orgánico, y (b) una película de recubrimiento formada en la superficie del núcleo por recubrimiento acuoso de un polímero acrílico insoluble en agua y apenas permeable en agua que contiene un grupo trimetilamonio-etilo. Además, los documentos WO 00/19984 y US 6 878 387 B1 se refieren a una preparación farmacéutica que consiste en (a) un núcleo que contiene una sustancia activa, opcionalmente un excipiente y aditivos farmacéuticos comunes además de la sal de un ácido inorgánico cuya proporción en el peso del núcleo está en el intervalo de 2.5 a 97% en peso y (b) un recubrimiento de película externo que consiste en uno o más copolímeros de (met)acrilato y opcionalmente adyuvantes farmacéuticos comunes, en donde 40 a 100% en peso de los copolímeros de (met)acrilato consisten en 93 a 98% en peso de ésteres alquílicos C-1-C4 radicalmente polimerizados de ácido acrílico o metacrílico y 7 a 2% en peso de monómeros de (met)acrilato con un grupo amonio cuaternario en el radical alquilo. Preferiblemente, los polímeros se seleccionan de Eudragit® RS o Eudragit® RL. No obstante, los sistemas que contienen la sustancia activa en el núcleo poseen desventajas porque la eficacia no es siempre confiable y el control de disolver y liberar la sustancia activa no es en todos los casos lo suficientemente satisfactorio. Adicionalmente, numerosas sustancias activas exhiben una tendencia más o menos marcada a la descomposición hidrolítica en presencia de ácidos e indicios de agua. En casos individuales, puede haber incluso una reacción química directa entre la sustancia activa y los ácidos orgánicos, p. ej., la formación de ésteres. Por consiguiente, la preparación farmacéutica no permanece estable cuando se almacena. Además, se conocen en los pelets de liberación controlada de la técnica anterior que se muestran en la Fig. 1. en donde los aniones de sales en su núcleo (1) interactúan vía una capa intermedia (2) (capa moduladora) con grupos cationicos de polímeros en la capa de recubrimiento más externa (4) (capa de liberación controlada). Se describe que dicha composición influye en la liberación de las formas farmacéuticas recubiertas durante la liberación in vitro. La capa moduladora (2) es una capa polimérica neutra tal como Eudragit NE. La capa moduladora (2) está cubierta con una capa de fármaco (3) y adicionalmente recubierta con un polímero de metacrilato de liberación controlada que tiene iones de amonio cuaternario tales como Eudragit® RL/Eudragit® RS como la capa más externa (4). De acuerdo con el mecanismo de liberación supuesto, los iones del núcleo (1 ) interactúan con la capa de liberación controlada (4) produciendo alteraciones en la hidratación de la capa más externa (4), lo que causa un cambio en la permeabilidad de dicha capa más externa (4). En otros términos, usando las propiedades del intercambiador iónico Eudragit® RS o RL en la capa más externa (4), se permite el cambio de la permeabilidad de dicha capa más externa con el fin de controlar la solubilidad del fármaco. Dichos pelets de liberación controlada se comercializan en el mercado con el nombre EUDRAMODE™ de Degussa, Pharma Polymers, Darmstadt. No obstante, los pelets de liberación controlada se ensayan únicamente in vitro, y el mecanismo que se basa en las interacciones iónicas anteriormente descritas que producen un cambio en la permeabilidad de la capa más externa es muy complicado y no permite un control confiable del sistema de liberación. Además, no se aclara la eficacia de un sistema in vivo. Finalmente, el documento US 2005/0095293 A1 se refiere a una composición farmacéutica con una biodisponibilidad de una sustancia activa que es sustancialmente independiente del pH gástrico, para administración oral de sustancias activas con solubilidades dependientes de pH y un número de dosificación de más de 1 a un pH > 5, que comprende una pluralidad de pelets sintetizados en cada caso a partir de a) un material de núcleo, b) una capa aislante opcional, c) una capa de sustancia activa y d) un recubrimiento opcional, en donde el . material de núcleo consiste en uno o más ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables con una solubilidad en agua de más de 1 g/250 mi a 20°C, opcionalmente con la adición de aglutinantes u otros adyuvantes tecnológicos. No obstante, las características de liberación de dicho sistema de la técnica anterior no son siempre satisfactorias. Es por lo tanto un objeto de la presente invención proveer un sistema farmacéutico de liberación controlada mejorado, que evite las desventajas de la técnica anterior y permita un control confiable de la disolución y de la liberación de la sustancia farmacéuticamente activa. Además, sería posible ajustar un perfil de liberación de la sustancia activa que es prácticamente independiente de los valores de pH del entorno. Además, se proporciona un método para fabricar el sistema. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente, se ha descubierto que una conformación específica de un sistema de liberación controlada posibilita el fácil control y ajuste del perfil de liberación deseado, los principios de formulación permiten un perfil de liberación que es independiente del valor del pH. Por lo tanto, la presente invención provee un sistema de liberación farmacéutica controlada para administración, particularmente para administración oral, de sustancias activas con solubilidades dependientes del pH, que comprende a) un material de núcleo que contiene o consiste en uno o más modificadores del pH farmacéuticamente aceptables; b) opcionalmente una capa aislante, c) una primera capa, particularmente para protección de la capa(s) subyacente y/o para controlar más la liberación del modificador de pH, que contiene o consiste en uno o más polímeros insolubles en agua farmacéuticamente aceptables; d) una segunda capa que contiene o consiste en por lo menos una sustancia activa que tiene una solubilidad dependiente del pH; e) una tercera capa, que preferiblemente representa otra capa de liberación controlada, que contiene o consiste en uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables que tienen grupos aniónicos o no iónicos; y f) opcionalmente una cuarta capa, por ejemplo en la forma de un recubrimiento externo de liberación controlada secundario, preferiblemente para controlar la liberación en el estómago o un recubrimiento no funcional. Por lo tanto, se provee un sistema de liberación controlada, particularmente para administración oral, de una o más sustancias activas con características de solubilidad dependiente del pH, que garantiza una biodisponibilidad ampliamente independiente del pH de la sustancia activa. En el marco de la presente invención, la expresión "liberación controlada" debe entenderse por contraste con una liberación inmediata, el principio activo se libera de modo gradual y continuo a lo largo del tiempo, a veces más lenta o rápidamente, dependiente o independientemente del valor del pH. En particular, la expresión indica que el sistema no libera la totalidad de la dosis del principio activo inmediatamente después de la administración oral y que la formulación permite una reducción en la concentración en plasma máxima y/o en la frecuencia de administración. La liberación controlada es una liberación controlada por pH bien desencadenada por el pH del lado de la absorción y/o el modificador de pH del núcleo, lo que corresponda primero.

Un "sistema" deberá interpretarse en su sentido más amplio que comprende cualquier tipo de formulación, preparación o forma de administración farmacéutica que proporciona una serie de capas según lo requerido de acuerdo con la presente invención. El sistema de liberación controlada puede tener la forma de pelets, comprimidos, comprimidos de matriz, minicomprimidos, microcápsulas o gránulos. El sistema se puede administrar directamente o rellenarse en otra forma tal como una cápsula o comprimirse en comprimidos junto con cargas adecuadas. La estructura, composición y conformación de la combinación de capas posibilitan proveer un mejor control del sistema de liberación, evitando las desventajas de la técnica anterior. Ya que el modificador de pH se separa espacialmente de la sustancia activa en la formulación del sistema de liberación controlada de la presente invención, permanece estable cuando se almacena y se evitan las interacciones no deseadas entre el modificador de pH y la sustancia activa. Solo después de la administración oral del sistema de liberación controlada de la presente invención, se disuelve el modificador de pH y produce un microentomo en el que se puede disolver la sustancia activa. A continuación, se describirán en detalle las capas opcionales y obligatorias, a) Material de núcleo El material de núcleo contiene por lo menos un modificador de pH. El modificador de pH no está limitado según la presente invención sino que se puede usar cualquier sustancia química capaz de proveer un valor de pH modificado. Usualmente, el modificador de pH se puede seleccionar entre uno o más ácidos orgánicos y/o tampones o sus mezclas. El modificador de pH se selecciona para controlar la solubilidad de la sustancia activa, es decir, el tipo(s) de modificador de pH seleccionado y la cantidad de modificador de pH ajustada impacta o desencadena la liberación de la sustancia activa. Por lo tanto, la elección del modificador de pH depende en gran medida de la sustancia(s) activa que se ha de utilizar. El modificador de pH controla que el pH se ajuste a la sustancia o sustancias activas; en contraste con la técnica anterior, el modificador de pH de la presente invención no tiene influencia sobre la permeabilidad de ninguna capa externa. Los ácidos orgánicos, bases o tampones no están limitados de acuerdo con el marco de la presente invención sino que se puede emplear cualquier ácido, base o tampón utilizable en productos farmacéuticos. Por lo tanto, el modificador de pH se selecciona entre el grupo que consiste en uno o más ácidos orgánicos farmacológicamente aceptables, una o más bases farmacéuticamente aceptables, uno o más tampones farmacéuticamente aceptables, sus derivados y mezclas. Las expresiones "uno o más" o "por lo menos uno", tal como se emplean en la presente invención, equivalen a 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 compuestos o incluso más. Las realizaciones preferidas comprenden 1 , 2 ó 3 de dichos compuestos. Las realizaciones más preferidas comprenden 1 ó 2 de dichos compuestos e incluso las más preferidas son realizaciones que comprenden uno de dichos compuestos. El modificador de pH puede ser en forma sólida o líquida. El modificador de pH no necesariamente se utiliza en la forma de un sólido o mezcla de sólidos, sino que se puede emplear en la forma de un líquido o mezclas de líquidos, por ejemplo, adhiriendo o recubriendo en primer lugar el modificador de pH a un vehículo o partículas de vehículo y luego formando el núcleo que contiene el modificador de pH. Por ejemplo, la adhesión o el recubrimiento se puede llevar a cabo por el método de recubrimiento convencional que usualmente se utiliza en la fabricación de preparaciones farmacéuticas, como recubrimiento de lecho fluidízado, recubrimiento en plato giratorio o similares. El vehículo inerte puede incluir partículas de una sustancia portadora, como sacarosa, lactosa, almidones, celulosa cristalina, fosfatos de calcio, dióxido de silicio y sus derivados, y similares. Los ácidos orgánicos y/o bases farmacéuticamente aceptables que estarán contenidos en el núcleo preferiblemente se pueden seleccionar del grupo que consiste en ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, l-alanina, arginina, asparaginas, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico (besilato), ácido benzoico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido carbónico, ácido gamma-carboxiglutámico, ácido cítrico, cisteína, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, particularmente ácido cis-fumárico y/o ácido trans-fumárico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glutárico, l-glutamina, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, ácido isetiónico, isoleucina, ácido láctico, l-leucina, lisina, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico (mesilato), metionina, ácido mucínico, ácido nítrico, omitina, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido fosfórico, serina, ácido sórbico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido tirosina glutámico, valina y sus derivados y mezclas. La lista anteriormente mencionada no tiene como fin ser de carácter limitativa, la persona con experiencia en la técnica estará familiarizada con otros ejemplos. Los ácidos orgánicos particularmente preferidos son ácido acético, ácido ascórbico, ácido tartárico, ácido glutárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido adípico y ácido succínico o sus combinaciones. Como derivados, se pueden utilizar, p. ej., los hidratos o las sales de los ácidos tales como sales alcalinas y alcalinotérreas o sales de amonio. El tipo preferido depende del uso que se tenga como fin para el sistema de liberación controlada. Se prefieren particularmente las sales de ácidos orgánicos débiles tales como ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido glutárico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido maleico o ácido láctico. Las sales particularmente adecuadas son succinato de sodio, citrato de sodio y acetato de sodio. El tampón preferiblemente se selecciona entre uno o más tampones farmacéuticamente aceptables o compatibles o agentes tampones, por ejemplo tampones Mcllvaine (por ejemplo, tampón de fosfato y ácido cítrico, pH 2,2-7,0), disolución de amoníaco, carbonato cálcico, fosfato de calcio tribásico, monohidrato de ácido cítrico, fosfato de sodio o potasio dibásico (por ejemplo, pH 5.0-8.0), dietanolamina, ácido málico, fosfato de sodio monobásico, monoetanolamina, glutamato monosódico, ácido fosfórico, citrato de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio dihidratado, hidróxido de sodio, lactato de sodio, trietanolamina y sus derivados y mezclas. El material de núcleo utilizado es preferiblemente un modificador de pH farmacéuticamente aceptable al que se añade opcionalmente 0 a 50% en peso, preferiblemente 0.1 a 25% en peso, más preferiblemente 1 a 10% en peso, incluso más preferiblemente 2 a 8% en peso, y lo más preferiblemente 3 a 6% en peso de un aglutinante adecuado.

El contenido del modificador o modificadores de pH está usualmente comprendido entre 30 y 100% en el material de núcleo. No obstante, también es posible usar un modificador de pH puro (100%) como el material de partida, en ese caso puede ser ventajoso usar un intervalo lo suficientemente estrecho de los tamaños de partícula. Se ha de observar que los intervalos de valores expuestos en el presente documento incluyen todos los valores numéricos, tanto números enteros como fracciones, dentro de los intervalos especificados. Las cifras expuestas son siempre los valores de porcentaje en peso. Valor de porcentaje en peso significa el porcentaje con respecto a una parte individual de la forma de administración como el núcleo o el recubrimiento. Como aglutinante, es posible usar cualquier aglutinante usualmente empleado en productos farmacéuticos. Los ejemplos mencionados son polímeros naturales o parcial o totalmente sintéticos seleccionados entre acacia, agar, goma arábica, ácido algínico, carbomeros, carragenina, ceratonia, quitosano, azúcar impalpable, copovidona, povidona, aceite de semilla de algodón, dextrato, dextrina dextrosa, polidextrosa maltodextrina, maltosa, celulosa y sus derivados tales como celulosa microcristalina, metilcelulosas, hidroxipropil metil celulosas, etilcelulosas, hidroxietil celulosas, hidroxietil metilcelulosas, hidroxipropil celulosas, carboximetilcelulosas, carmelosa sódica, hipromelosas (celulosa hidroxipropil metiléter), celulosa acetato ftalato, almidón y sus derivados, tales como almidón pregelatinizado, hidroxipropilalmidón, almidón de maíz, gelatina, gliceril behenato, goma guar, aceites vegetales hidrogenados, inulina, lactosa, glucosa, silicato de aluminio y magnesio, poloxámero, policarbofilos, óxido de polietileno, polivinilpirrolidona, copolímeros de N-vinilpirrolidona y vinilacetato, polimetacrilatos, alginatos tales como alginato de sodio, ácido esteárico, sacarosa, aceite de semilla de girasol, zeína, como también sus mezclas y derivados. El término "derivados" de acuerdo con la presente invención tiene como fin incluir cualquier compuesto derivado de los compuestos mencionados como sistema básico, por ejemplo por sustitución con uno o más grupos funcionales. Esto pertenece al conocimiento general del experto en la técnica. Los aglutinantes particularmente preferidos son goma arábiga, hidroxipropil celulosas, hidroxipropil metilcelulosas, metilcelulosas, hidroxietil celulosas, carboximetilcelulosas, carmelosa sódica, povidona, almidón de maíz, polivinilpirrolidona, los copolímeros de N-vinilpirrolidona y vinilacetato, o combinaciones de estos polímeros. La lista anteriormente mencionada no tiene como fin ser de carácter limitativa, la persona con experiencia en la técnica estará familiarizada con otros ejemplos. Naturalmente, también pueden estar presentes otros aditivos, excipientes, vehículos, adyuvantes tecnológicos adecuados en formulaciones farmacéuticas tales como lubricantes, deslizantes, agentes para mejorar la facilidad de deslizamiento, agentes de granulación, agentes antitorta, inhibidores de aglomeración, formadores de poros, antiadherentes, agentes antipegajosidad, agentes antiadhesivos, saporíferos, aromatizantes, tintes o colorantes, conservantes, plastificantes, diluyentes, agentes humectantes, edulcorantes, desintegrantes, agentes de tonicidad, agentes quelantes, estabilizadores, solubilizantes, antioxidantes, cargas, pigmentos y similares. Estos agentes de formulación farmacéuticamente aceptables están, p. ej., presentes con el fin de promover la elaboración, compresión, aspecto y/o gusto de la preparación.

También pueden incluirse otros aditivos convencionales conocidos en la técnica. La lista anteriormente mencionada no tiene como fin ser de carácter limitativa, la persona con experiencia en la técnica estará familiarizada con otros ejemplos. El material de núcleo puede ser esférico, preferiblemente tiene un diámetro medio de 0.1-5 mm, más preferiblemente 0.2-2 mm y lo más preferiblemente 0.4-1.5 mm. En realidad, el núcleo que se ha de recubrir puede tener cualquier forma adecuada, como cristales, micropartículas, esferas, comprimidos, cápsulas, pildoras, pelets, gránulos o gránulos finos. El núcleo se puede fabricar por técnicas en general conocidas en el campo, como prensado directo, extrusión, seguidas de formación preferiblemente a forma redonda, granulación en húmedo o en seco o formación directa de pelets, por ejemplo en granuladores en rotor o placas, o por unión de polvos, como formación de capas de polvo sobre pequeñas esferas. El núcleo que está libre de sustancia activa puede ser homogéneo o puede tener una estructura de capas o cualquier otra conformación conocida por los expertos en la técnica, b) Capa opcional aislante / de disminución de movilidad Recubrir el material de núcleo antes de la aplicación de la otra capa(s) con una capa aislante / de disminución de movilidad en base a un polímero soluble en agua farmacéuticamente aceptable, puede ser ventajoso por dos razones: I) Aumentar la durabilidad del material de producto de núcleo terminado. II) Disminuir la movilidad del modificador de pH y controlar las interacciones entre el modificador de pH y la capa siguiente (primera capa), especialmente si la primera capa contiene Eudragit® RS.

Los ejemplos de dichos polímeros solubles en agua incluyen goma arábiga o un polímero parcial o totalmente sintético seleccionado entre alquil celulosas y sus derivados, tales como metilcelulosas, hidroxialquil celulosas y sus derivados, tales como hidroxietil celulosas, hidroxipropil celulosas, hidroxialquil alquilcelulosas y sus derivados, tales como hidroxipropilmetil celulosas, carboxialquil celulosas, tales como carboximetilcelulosas, polivinilpirrolidonas, copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo o combinaciones de dichos polímeros y sus derivados y mezclas. Preferiblemente, se utiliza goma arábiga o una hidroxialquil alquilcelulosa tal como hidroxipropil metilcelulosa. Si se desea, el recubrimiento con el polímero soluble en agua farmacéuticamente aceptable se puede llevar a cabo con la adición de excipientes, preferiblemente uno o más plastificantes adecuados, uno o más agentes de separación y/o uno o más pigmentos. Los plastificantes mencionados a modo ilustrativo son citratos tales como acetiltributil citrato, acetiltrietil citrato, tributil citrato, trietil citrato, bencil benzoato, aceite de ricino, ftalatos tales como dibutil ftalato, dietil ftalato, dimetil ftalato, dimeticona, aceite de coco fraccionado, clorbutanol, dextrina, sebacato tal como dibutil sebacato, glicerina, derivados de glicerina tales como glicerina monostearato, glicerol triacetato (triacetina), monoglicérido acetilado, manitol, aceite mineral, alcoholes lanolínicos, ácido palmítico, 2-pirrolidona, sorbitol, ácido esteárico, trietanolamina, polietilenglicoles (todos los tipos en diferentes pesos moleculares de PEG) y propilenglicol, y sus derivados y mezclas. Los plastificantes preferidos que se pueden emplear son monoglicérido acetilado, acetiltributil citrato, acetiltrietil citrato, dibutil ftalato, dibutil sebacato, dietil ftalato, dimetil ftalato, tributil citrato, trietil citrato, polietilenglicoles (todos los tipos en diferentes pesos moleculares de PEG) y propilenglicol. Se prefieren particularmente trietil citrato, tributil citrato, polietilenglicoles (todos los tipos en diferentes pesos moleculares de PEG) y propilenglicol. Los agentes de separación que se mencionan a modo de ejemplo son talco, ácido salicílico y glicerol monostearato. Los ejemplos de pigmentos especialmente útiles son pigmentos de dióxido de titanio, óxido de hierro y algunas de las lacas de aluminio como pigmento negro, pigmento blanco, pigmento amarillo, amarillo sunset, laca amarillo sunset, laca amarilla quinolina y similares. Pueden estar presentes otros aditivos, excipientes, vehículos y adyuvantes tecnológicos, según se desee. La cantidad de aplicación de la capa aislante opcional (primera) basada en el área de superficie específica del núcleo inicial está para el caso I): en el intervalo de 0.05 a 5.0 mg/cm2, preferiblemente 0.1 a 3.0 mg/cm2, más preferiblemente 0.15 a 2.5 mg/cm2, particularmente 0.2 a 2.0 mg/cm2 y más particularmente 0.2 a 1.5 mg/cm2, para el caso II): en el intervalo de 0.1 a 30.0 mg/cm2, preferiblemente 0.2 a 20 mg/cm2, más preferiblemente 0.5 a 15 mg/cm2, particularmente 0.7 a 12 mg/cm2 y más particularmente 1 a 10 mg/cm2 c) Primera capa La primera capa se provee directamente en el núcleo o en la capa aislante opcional o en otra capa intermedia que se aplique al núcleo o la capa aislante y preferiblemente sirve como una capa de control con el fin de soportar la liberación controlada deseada. Además, la primera capa también sirve como capa protectora de la capa(s) subyacente, particularmente el material de núcleo. La primera capa se basa en un polímero insoluble en agua. El polímero insoluble en agua no está limitado según la presente invención. Se puede usar cualquier tipo de polímero ¡nsoluble en agua farmacéuticamente aceptable. La expresión "insoluble en agua" se puede entender como que el compuesto tiene una solubilidad en agua inferior a 0.1 mg/ml a temperatura ambiente. Preferiblemente, el polímero insoluble en agua contenido en la primera capa se selecciona del grupo que consiste en un polímero acrílico y/o metacrílico que puede contener un bajo contenido de grupos amonio cuaternario en el resto alquilo, como grupos trimetilamonio, alquilcelulosas tales como etilcelulosas, metilcelulosas, acetato de celulosa y acetato de polivinilo, y sus derivados y mezclas. Preferiblemente, el polímero insoluble en agua puede comprender polímeros o copolímeros de ácido acrílico, metil acrilato, etil acrilato, ácido metacrílico, metil metacrilato, etil metacrilato y similares, que pueden contener grupos amonio cuaternario tales como copolímeros de amonio (met) acrilato. Los ejemplos preferidos son copolímeros de etil acrilato, metil acrilato y cloruro de trimetilamonioetil metacrilato. Dicho polímero acrílico está disponible con el nombre Eudragit® RS que es un copolímero insoluble en agua (poli (etil acrilato, metil metacrilato, cloruro de trimetilamonioetil metacrilato) 1 :2:0.1 , fabricado por Rhóm Pharma, Alemania), p. ej., en la forma de disoluciones poliméricas o sus dispersiones poliméricas acuosas que se pueden utilizar para recubrimiento, por ejemplo Eudragit® RS 30D. Otro polímero acrílico puede ser Eudragit® RL, que consiste en los mismos componentes que Eudragit® RS pero tiene una relación molar diferente (Eudragit® RL: poli (etilacrilato, metil metacrilato, cloruro de trimetilamonioetil metacrilato; 1 :2:0.2) p. ej., en forma de disoluciones poliméricas orgánicas o sus dispersiones poliméricas acuosas, por ejemplo, Eudragit® RL 30D. La presencia de grupos amonio cuaternario parece aprovechar las interacciones iónicas para la liberación de la sustancia activa. Esta interacción puede además alterarse en un modo ventajoso, intercambiando el contracatión original (cloruro) de Eudragit® RS o RL contra aniones que exhiben una atracción mayor hacia el grupo amonio cuaternario que el cloruro (R. Grützmann, Thesis 2005, University of Tübingen, Alemania, "Zum Mechanismus der Anionenwirkung auf die Permeabilitát kationischer Polymethacrylatüberzüge"). Este efecto se puede usar en un modo ventajoso en cualquier etapa en que se use poli (etil acrilato, metil metacrilato, cloruro de trimetilamonioetil metacrilato) en esta invención sin mencionarse nuevamente. Sin estar influenciados por ninguna teoría, se asume que puede ocurrir un transporte inducido por iones en el que las interacciones iónicas entre los aniones liberen el núcleo y tengan lugar los iones de amonio cuaternario catiónicos de la primera capa. Este índice de liberación depende, entre otras cosas, de las especies aniónicas y de la relación de aniones/cationes presente. También se utilizan preferiblemente, por ejemplo, poli (etil acrilato, metil metacrilato) 2:1 (Eudragit® NE), p. ej., en forma de sus dispersiones poliméricas acuosas, por ejemplo Eudragit® NE 30D, Kollicoat® EMM 30D; y etilcelulosas, p. ej., en forma de disoluciones poliméricas orgánicas o sus dispersiones poliméricas acuosas, por ejemplo, etilcelulosa N10, N20 o N45, Aquacoate® ECD y Surelease®. Además, se mencionan preferiblemente acetato de celulosa, p. ej., en la forma de sus disoluciones poliméricas orgánicas y/o acetato de polivinilo, p. ej., en la forma de sus dispersiones poliméricas acuosas, por ejemplo Kollicoat® SR 30D.

Los polímeros mencionados se pueden usar solos o en una combinación de dos o más polímeros. La selección del (co-)polímero insoluble en agua o las mezclas de (co)polímeros tiene una influencia en la liberación de la sustancia activa con el fin de establecer el perfil de liberación deseado. Si bien la sustancia activa tiene una solubilidad dependiente del pH, es posible ajustar un perfil de liberación que es independiente del valor de pH, lo que produce una mejor biodisponibilidad. Dependiendo de la sustancia activa y de la otra estructura del sistema de liberación, los perfiles se pueden ajustar incluso más. Por ejemplo, si se potencia la viscosidad del polímero insoluble en agua utilizado, el retraso de la liberación de la sustancia activa se puede aumentar (por ejemplo, la viscosidad se potencia a partir de etilcelulosa N10 -> N20 -> N40). Otros aditivos que incluyen, aunque sin limitarse a ello, plastificantes, deslizantes, agentes antipegajosidad, tensioactivos, pigmentos y otros agentes colorantes y/o formadores de poros pueden estar presentes en una cantidad hasta 70% de toda la capa, dependiendo del polímero utilizado que pertenece al conocimiento general del experto en la técnica. Preferiblemente, uno o más plastificantes están presentes, particularmente aquellos ya descritos. Preferiblemente, los plastificantes utilizados se seleccionan entre el grupo que consiste en monoglicérido acetilado, citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, aceite de ricino, dibutil ftalato, dibutil sebacato, dietil ftalato, dimetil ftalato, aceite de coco fraccionado, glicerina, triacetato de glicerina (triacetina), tributil citrato, trietil citrato, polietilenglicoles (todos los tipos en diferentes pesos moleculares de PEG) y propilenglicol. Por lo tanto, la primera capa se puede obtener usando disoluciones poliméricas orgánicas o disoluciones poliméricas acuosas o dispersiones que se han de pulverizar en el núcleo inicial, que preferiblemente contiene o consiste en uno o más polímeros insolubles en agua como se describió anteriormente y preferiblemente excipientes, p. ej., con o sin plastificante(s), con o sin agente(s) antipegajosidad, con o sin formador(es) de poros y/o disolvente(s) y/o vehículo(s). El agente antipegajosidad, agente antiadhesivo, deslizante o agente para mejorar la facilidad de deslizamiento se puede usar para mejorar las propiedades de flujo de polvo antes y durante el procedimiento de fabricación y para reducir la formación de tortas. Puede utilizarse un lubricante o inhibidor de aglomeración para potenciar la liberación de la forma de administración del aparato en el que se forma, por ejemplo, evitando la adherencia a la superficie del punzón superior ("expulsión") o del punzón inferior ("adhesividad"). Entre este grupo de excipientes se pueden mencionar, a modo de ejemplo, ácido bórico, silicato de calcio, celulosa, particularmente celulosa en polvo, dióxido de silicio coloidal (p. ej., Aerosil®, Cab-O-Sil®), DL-leucina, silicato de magnesio, trisilicato de magnesio, talco, dióxido de silicio, almidón, fosfato de calcio tribásico, glicerii behenato (p. ej., Compritol® 888), óxido de magnesio, aceite mineral, poloxámero, (poli)alcohol vinílico, aceites hidrogenados tales como aceites vegetales hidrogenados (p. ej., Sterotex®), aceite de ricino hidrogenado, caolina, aceite mineral (liviano), aceite de cañóla, triglicéridos, tales como triglicéridos de cadena media, ácido mirístico, ácido palmítico, polietilenglicoles (todos los tipos en diferentes pesos moleculares de PEG), benzoatos tales como benzoato de sodio o potasio, cloruro de sodio, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio, acetato de sodio, benzoato de sodio, fumarato de sodio, oleato de sodio, estearilfumarato de sodio, talco, ácido esteárico y sales que incluyen magnesio, calcio, sodio y estearato de zinc, glicerol monostearato, glicerii palmitostearato, macrogol, como macrogol 400 ó 6000, polioxil-40-estearato, ceras y similares. Los tensioactivos posibles son lecitina, polisorbato 80, laurilsulfato de sodio, poloxámeros, polietilenglicol, ésteres de ácido graso de sacarosa, aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno, éster de ácido graso de ácido graso de polioxietileno, polioxietilenglicol, éter de ácido graso de polioxietilensorbitano, alquilbencenosulfonato, sales de éster de sulfosuccinato, hidroxipropilcelulosa, laurilsulfato de amonio y otras sales de alquilsulfato, lauret sulfato de sodio, bromuro de cetil trimetilamonio (CTAB), bromuro de hexadecil trimetil amonio y otras sales de alquiltrimetilamonio, cloruro de cetil piridinio, amina de amina de sebo polietoxilada (POEA) cloruro de benzalconio, dodecil betaína, óxido de dodecil dimetilamina, cocamidopropilbetaína, coco anfoglicinato, alquil poliglucósidos, incluyendo octilglucósido y decilmaltósido, alcohol cetílico, alcohol oleílico y cocamida o sus mezclas. La cantidad de aplicación de los tensioactivos en base a la cantidad total de la primera capa está en el intervalo de 0 a 10% en peso, preferiblemente entre 0.5 y 5.0% en peso, y más preferiblemente entre 1 y 3% en peso. Los formadores de poros posibles son metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, povidona (p. ej., Kollidon 17), Eudragit® E (Poli (butil metacrilato, (2-dimetilaminoetil) metacrilato, metilmetacrilato) 1 :2:1), ácido algínico y sus sales que incluyen calcio, potasio, propilenglicol y alginato de sodio, gelatina, povidona y (poli) alcohol vinílico. La cantidad de aplicación de la primera capa en base al área de superficie específica del núcleo inicial está en el intervalo de 0.1 a 15 mg/cm2, preferiblemente 0.5 a 12 mg/cm2, más preferiblemente 1.0 a 10 mg/cm2, particularmente 1.5 a 8.0 mg/cm2 y más particularmente 2.0 a 6.0 mg/cm2.

En una realización preferida de la presente invención, la primera capa comprende un polímero seleccionado entre el grupo que consiste en Eudragit® RS, Eudragit® RL, Eudragit® NE, etilcelulosa (N10, N20 o N45) y/o sus mezclas en una cantidad de 2.0 a 4.5 mg/cm2 (calculada como materia seca del polímero o mezcla de polímero), un plastificante del grupo que consiste en acetiltributil citrato, acetiltrietil citrato, dibutil ftalato, dibutil sebacato, dietil ftalato, dimetil ftalato, glicerina triacetato (triacetina), tributil citrato, trietil citrato, polietilenglicoles en una cantidad de 10 a 30% (p/p, en base a la materia del polímero seco/mezcla de polímeros de la capa) y un agente antipegajosidad, agente antiadhesivo o deslizante del grupo que consiste en glicerol monostearato, talco o polietilenglicol en una cantidad de 0 a 20% (p/p, en base a la materia seca del polímero/mezcla de polímeros de la capa). También es posible controlar la liberación de la sustancia activa en base a la cantidad de la capa aplicada. Por ejemplo, si la cantidad de aplicación aumenta, el efecto de retraso también aumentará. No obstante, no se desea el aumento del espesor de la capa, debido al mayor costo y mayor peso de la forma de aplicación. Además, la relación sustancia activa/excipientes será desfavorable, produciendo un cumplimiento deficiente del paciente. Como consecuencia, es mejor controlar la liberación mediante la composición y estructura de las capas utilizadas, d) Segunda capa La segunda capa contiene por lo menos una sustancia activa que tiene una solubilidad dependiente del pH. La expresión "sustancia activa" para los fines de la presente invención se refiere a cualquier compuesto farmacológicamente eficaz que (como tal o en la forma de sus sales o derivados farmacéuticamente aceptables) tiene una solubilidad dependiente del pH. Es decir, la solubilidad de dicha sustancia activa cambia debido a un cambio en el valor del pH. Por ejemplo, la sustancia activa puede ser una base débil que en el intervalo de pH 1 a pH 7.5 exhibe características de solubilidad dependientes del pH, es decir, mayor solubilidad bajo condiciones ácidas y menor solubilidad bajo condiciones básicas. En estas sustancias activas, de hecho, la biodisponibilidad puede depender del pH en el tubo digestivo, cuando, por ejemplo, se administran oralmente. Esta dependencia se evita según la presente invención. Los productos farmacéuticos utilizados dentro del significado de la invención están destinados a administración oral en el cuerpo humano o animal para curar, aliviar, prevenir o detectar enfermedades, lesiones, daño corporal o patologías; para poder discernir la naturaleza, condición o funciones de las afecciones corporales o mentales; para reemplazar los principios activos o fluidos corporales generados por el cuerpo humano o animal; para combatir, eliminar o tornar inofensivos patógenos, parásitos o sustancias extrañas al cuerpo; o influenciar la naturaleza, condición o funciones del cuerpo, afecciones mentales o cualquier clase de trastorno. Según la presente invención, la sustancia activa no está limitada, se pueden usar todos los principios activos que tengan una solubilidad dependiente del pH. Las características de solubilidad dependientes del pH de la sustancia activa pueden implicar que la sustancia activa destinada a liberación extendida se pueda liberar a partir de la preparación al valor de bajo pH de 1 del estómago, no obstante, la liberación disminuye significativamente a valores de pH que exceden pH 5.5 en el intestino delgado debido a una solubilidad deficiente, dependiendo de la dosis, cuando por ejemplo se administra oralmente en preparaciones sólidas de composición convencional, la sustancia activa solo se disuelve totalmente en el estómago del paciente si el líquido presente en el estómago tienen un pH lo suficientemente bajo. Si el pH en el estómago es elevado (esto puede ser consecuencia de la variabilidad fisiológica normal, enfermedad o co-medicación con composiciones farmacéuticas que elevan el pH gástrico), la sustancia activa puede no disolverse totalmente. El sistema de liberación controlada de la presente invención es preferiblemente útil para dichos compuestos para los cuales la solubilidad de saturación varía por el factor de 5 o más dentro del intervalo de pH de 1 a 8 (medido en HCI 0.1 n o tampón Me llvaine a temperatura ambiente, véase Tabla 1 ) TABLA 1 COMPOSICIÓN DE ÁCIDO CÍTRICO / FOSFATO / TAMPÓN (MCILVAINE) Scientific Tables Geigy, Volume Hematology and Human Genetics pág 60 ff, 8° edición, Basle, 1979, 4a reimpresión 1985 La sustancia farmacéuticamente activa que estará contenida en la segunda capa incluye cualquier medicamento que se pueda administrar por ruta oral. Sin ser limitativos, se exponen los siguientes ejemplos ilustrativos: agentes que afectan los órganos digestivos, agentes para enfermedades hepáticas, agentes contra trastornos sexuales, analgésicos, antialérgicos, antiarrítmicos, antibióticos, antipiréticos, analgésicos y agentes antinflamatorios, antidiabéticos, antihistaminas, antídotos, antiepilépticos, antihipertensores, antihipotensores, anticoagulantes, antimicóticos, antiflogísticos, antilipidémicos, antitrombóticos, agentes antitusivos y antieméticos, agentes antitumorales, agentes autónomos, bloqueantes de los receptores beta, antagonistas del calcio e inhibidores ACE, agentes para el tratamiento de trastornos del SNC, trastornos afectivos, trastornos sexuales, trastornos cardiovasculares, bronquiolíticos/antiasmáticos, agentes cardíacos, cardiotónicos, quimioterapéuticos, colinérgicos, corticosteroides (internos), agentes para el tratamiento de la piel, diuréticos, inhibidores enzimáticos, preparaciones enzimáticas y proteínas de transporte, expectorantes, agentes geriátricos, remedios para gota, medicinas para la angina, hormonas y sus inhibidores, hipnóticos/sedantes, inhibidores de trombina, anestésicos locales, fármacos que reducen lípidos, relajantes musculares, nutrientes, hormonas paratiroideas/reguladores del metabolismo de calcio, psicofarmacéuticos, agentes psicotropicos, estimulantes respiratorios, hormonas sexuales y sus inhibidores, espasmolíticos, simpatolíticos, simpatomiméticos, tónicos y alternativas, vitaminas, vasodilatadores, medicamentos para heridas, citoestáticos y similares. Las sustancias activas preferidas son, por ejemplo, etil 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5- carbonN)-piridin-2-H-amino]-propionato (WO 98/37075), Lefradafiban ((3S,5S)-5- [[4 N-metoxicarbonilamidino)4-bifenilil]-oximetil]-3-[(metoxicarbo pirrolidinona; EP 0 483 667), (R)-2-[4-(N-fenilcarbonilamidino)-fenilaminometil]-1- metil-5-[1-(n-propiloxicarbonil-metilamino)-1-(pirrolidinocarbonil)-etil]-ben (WO 01/47896), Telmisartan, DTTX 30 SE, Terbogrel, Bromhexine, Amelubant (4- ((3-((4-(1-(4-hidroxifenil)-1-metiletil)fenoxi)metil)bencil)oxi)bencenocarboximid- amid-N-etilcarboxilato; WO 96/02497), Flibanserina (1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1 -il)etil]-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-2-ona; EP-A-526434;), 4-(4- (2-pirrolilcarbonil)-1 -piperazinil)-3-trifluorometil-benzoilguanidina (WO 00/17176), Pimobendane opcionalmente en la forma del ácido o la base libre, o en la forma de una de las sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables (tales como hidrocloruros, hidrobromuros, mesilatos, sulfatas y fosfatos) y/u opcionalmente en la forma de sus hidratos y/o solvatos. En una realización más preferida de la presente invención, el ingrediente activo es flibanserina, opcionalmente en la forma de la base libre, las sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables y/u opcionalmente en la forma de sus hidratos y/o solvatos. El sistema de liberación controlada que contiene flibanserina se puede utilizar para el tratamiento de diferentes enfermedades. La indicación de flibanserina puede incluir todas sus indicaciones conocidas, preferiblemente en el tratamiento de pacientes que sufren de trastornos del sistema nervioso central, en particular trastornos afectivos (p. ej., depresión como trastorno de depresión mayor, depresión infantil, distimia, trastorno afectivo estacional, trastorno distímico y trastorno de depresión menor; trastornos bipolares), ansiedad (que incluye trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin antecedentes de trastorno de pánico, fobia específica (fobia simple), fobia social (trastorno de ansiedad social), trastorno obsesivo-compulsivo (OCD), trastorno de estrés post- traumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada y trastorno de ansiedad no especificada), trastornos del sueño y sexual (p. ej., trastorno del deseo sexual hipoactivo, trastorno de aversión sexual, trastorno del despertar sexual, trastorno orgásmico, trastornos de dolor sexual como dispareunia, vaginismo, trastorno de dolor sexual sin coito; disfunción sexual debida a una condición médica general y disfunción sexual inducida por sustancias), trastornos premenstruales como disforia premenstrual, síndrome premenstrual y trastorno disfórico premenstrual; psicosis, esquizofrenia (que incluye el tipo desorganizado, el tipo catatónico, el tipo paranoide, el tipo no diferenciado, el tipo residual de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una afección médica general, trastorno psicótico inducido por sustancias y trastorno psicótico no especificado), trastornos de personalidad, trastornos orgánicos mentales, trastornos mentales de la infancia, agresividad, deterioro de la memoria asociado con el envejecimiento, para neuroprotección, el tratamiento y/o la prevención de enfermedades neurodegenerativas como también isquemia cerebral de diversos orígenes (p. ej., epilepsia, hipoglucemia, hipoxia, anoxia, traumatismo cerebral, edema cerebral, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, hipotensión, infarto cardíaco, presión cerebral (presión intracraneal elevada), apoplejía isquémica y hemorrágica (apoplejía), isquemia cerebral global durante la detención del corazón, polineuropatía diabética, acúfenos, asfixia perinatal, hipertrofia cardiaca (engrosamiento del músculo cardíaco) e insuficiencia cardiaca (debilidad del músculo cardíaco); anorexia nerviosa (que incluye anorexia nerviosa del tipo trastorno por sobreingesta de alimentos/trastorno purgativo y anorexia nerviosa del tipo restrictiva), trastorno de hiperactividad con déficit de la atención (ADHD) (que incluye el tipo ADHD predominantemente combinado, el tipo de ADHD predominantemente desatento y el de ADHD predominantemente hiperactivo-impulsivo), obesidad (que incluye obesidad exógena, obesidad hiperinsulinémica, obesidad hiperplásmica, adiposidad hipofisiaria, obesidad hipoplásmica, obesidad hipotiroidea, obesidad hipotalámica, obesidad sintomática, obesidad infantil, obesidad de la parte superior del cuerpo, obesidad alimentaría, obesidad hipogonadal y obesidad central), incontinencia urinaria (que incluye síndrome de vejiga hiperactiva, urgencia, incontinencia urinaria de urgencia, incontinencia urinaria por estrés, incontinencia urinaria mixta), dolor crónico (que incluye dolor neuropático, neuropatía diabética, neuralgia post-herpética (PHN), síndrome del túnel carpiano (CTS), neuropatía por VIH, dolor por el síndrome del miembro fantasma, síndrome de dolor regional complejo (CPRS), neuralgia del trigémino / tic doloroso, intervención quirúrgica (p. ej., analgésicos post-operatorios), vasculopatía diabética, resistencia capilar o síntomas diabéticos asociados con insulitis, dolor asociado con angina, dolor asociado con menstruación, dolor asociado con cáncer, dolor dental, cefalea, migraña, neuralgia del trigémino, síndrome de la articulación temporomandibular, lesión muscular de dolor miofacial, síndrome de fibromialgia, dolor óseo y articular (artrosis), artritis reumatoidea, artritis reumatoidea y edema producido por traumatismo asociado con quemaduras, dolor de esguinces o fracturas óseas debidas a artrosis, osteoporosis, metástasis ósea o razones desconocidas, gota, fibrositis, dolor miofacial, síndrome de abertura inferior del tórax, dolor de la parte superior de la espalda o lumbalgia (donde el dolor proviene de una enfermedad espinal sistémica, regional o primaria (radiculopatía), dolor pélvico, dolor de pecho cardíaco, dolor de pecho no cardíaco, dolor asociado con una lesión de la médula espinal, dolor post-apoplejía central, neuropatía por cáncer, dolor por sida, dolor por drepanocitos y dolor geriátrico), cardiopatía valvular (que incluye estenosis valvular, regurgitación valvular, atresia de una de las válvulas, prolapso de la válvula mitral). Preferiblemente, el sistema de liberación controlada que contiene flibanserina se puede utilizar para el tratamiento de trastornos sexuales (p. ej., trastorno del deseo hiposexual, trastorno de aversión sexual, trastorno del despertar sexual, trastorno orgásmico, trastornos de dolor sexual como dispareunia, vaginismo, trastorno de dolor sexual sin coito; disfunción sexual debida a una afección médica general y disfunción sexual inducida por sustancias), más preferiblemente, trastorno del deseo hiposexual; y trastornos premenstruales como disforia premenstrual, síndrome premenstrual y trastorno disfórico premenstrual. La flibanserina está contenida en una cantidad adecuada para exhibir las actividades farmacológicas deseadas de cada medicamento, que se conocen y varían de acuerdo con el tipo de medicación. La flibanserina está preferiblemente presente en una cantidad farmacéuticamente eficaz (0.01 mg a 200 mg, preferiblemente entre 0.1 y 100 mg o entre 0.1 y 50 mg), que, no obstante, puede depender de una diversidad de factores, por ejemplo la edad y el peso corporal del paciente, y la naturaleza y etapa de la enfermedad. Esto se considera dentro de las capacidades del experto en la técnica, y se puede consultar la bibliografía existente sobre los componentes con el fin de llegar a la dosis óptima. El intervalo de administración aplicable al día está entre 0.1 y 400, preferiblemente entre 1 .0 y 300, más preferiblemente entre 2 y 200 mg. Las formas farmacéuticas se administran al paciente 1 , 2, 3 o 4 veces al día. Se prefiere que los compuestos de la invención se administren bien tres o pocas veces más, más preferiblemente una vez o dos veces al día consecutivamente durante un período de tiempo. Preferiblemente, la dosis se administra a un paciente por la mañana y por la noche, más preferiblemente una vez por la mañana (25 ó 50 mg de flibanserina) y una vez por la noche (25 ó 50 mg de flibanserina), lo más preferiblemente una vez por la noche sólo (50 ó 100 mg de flibanserina) consecutivamente durante un período de tiempo. La sustancia farmacéuticamente activa está contenida en una cantidad adecuada para exhibir las actividades farmacológicas deseadas de cada medicamento, que se conocen y varían de acuerdo con el tipo de medicamento. El contenido de sustancia activa preferido no es más de, por ejemplo, 60%, preferiblemente no más de 50% de todo el sistema de liberación controlada. A menos que se indique de otra forma, los porcentajes especificados son siempre porcentajes en peso. Con el fin de determinar la dosis óptima de la sustancia activa, se deben tener en cuenta diversas condiciones básica tales como, por ejemplo, la edad y el peso corporal del paciente, la naturaleza y la etapa de la enfermedad y la potencia del compuesto. Esto se considera dentro de las capacidades del experto en la técnica, y se puede consultar la bibliografía existente sobre los componentes con el fin de llegar a la dosis óptima.

La capa de la sustancia activa contiene la sustancia activa, como también preferiblemente uno o más aglutinantes y/u opcionalmente uno o más agentes de separación y/u otros excipientes. Los términos "excipientes" o "aditivos" o "adyuvantes", como se entienden en la presente invención, significan cualquier compuesto auxiliar adecuado que se puede utilizar en productos farmacéuticos con el fin de proveer una o más funcionalidades al sistema de liberación controlada según la presente invención. Por ejemplo, los aglutinantes adecuados pueden ser aquellos descritos en relación con el material de núcleo. Preferiblemente se utilizan celulosa y sus derivados, tales como hidroxipropil celulosas (p. ej., Klucel EF), hidroxipropilmetil celulosas, metilcelulosas, hidroxietil celulosas, carboximetilcelulosas, celulosa acetato ftalato, polivinilpirrolidona (PVP), copolímeros de N-vinilpirrolidona, gelatina, goma laca, hidroxipropil metilcelulosa ftalato, por ejemplo, HP 55® o HP 50®, polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico y sus ésteres, o combinaciones de estos polímeros tales como polimetacrilatos, almidones y sus derivados, azúcares, vinilacetato o combinaciones de estos polímeros y sus derivados. Los más preferiblemente utilizados son hidroxipropil celulosa o copolímeros de N-vinilpirrolidona y vinilacetato. La adición de agentes de separación tales como, p. ej., talco, estearato de magnesio o ácido salicílico sirve para evitar que se agreguen partículas durante el procedimiento de fabricación. Además de agentes aglutinantes y agentes de separación, la segunda capa puede también incorporar diversos otros aditivos convencionales, excipientes, vehículos, adyuvantes tecnológicos tales como cargas, diluyentes, lubricantes, deslizantes, agentes para mejorar la facilidad de deslizamiento, formadores de poros, antiadherentes, agentes antipegajosidad, saporíferos, conservantes, agentes edulcorantes, desintegrantes, colorantes y similares. La lista anterior no tiene como fin ser de carácter limitativo, se pueden incluir también otros aditivos convencionales conocidos en la técnica. Como otros aditivos que pueden estar presentes, se exponen los siguientes grupos no limitativos: conservantes, preferiblemente conservantes antimicrobianos tales como cloruro de benzalconio, ácido benzoico, metilparahidroxibenzoato, propilparahidroxibenzoato, benzoato de sodio y ácido sórbico; agentes edulcorantes tales como acesulfamo de potasio, alitamo, aspartamo, azúcar comprimida, azúcar impalpable, dextrosa, eritritol, fructosa, glicerina, inulina, isorñalta, lactitol, glucosa líquida, maltitol, maltosa, manitol, neohesperidina dihidrocalcona, polidextrosa, sacarina, sacarina sódica, ciclamato sódico, sorbitol, sucralosa, sacarosa, taumatina, trehalosa, xilitol;; y desintegrantes tales como ácido algínico y sus sales que incluyen calcio, sodio, magnesio, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa en polvo, quitosano, dióxido de silicio coloidal, crospovidona, croscarmelosa sódica, docusato sódico, goma guar, hidroxipropilcelulosa, particularmente hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, hidroxipropil almidón, silicato de aluminio y magnesio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polacrilina de potasio, povidona, almidón glicolato sódico, almidón, particularmente almidón pregelatinizado y almidón de maíz. Las cargas adecuadas se pueden seleccionar entre, por ejemplo, lactosa, en particular lactosa monohidratada, talco, aceite de girasol, tragacanto, almidones y derivados tales como almidón pregelatinizado o maíz esterilizable, alginatos tales como alginato de amonio, alginato de sodio, cloruro de sodio, carbonato calcico, fosfato de calcio dibásico, sulfato de calcio, fosfato de dicalcio o tricalcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, celulosa y derivados tales como celulosa microcristalina o celulosa microcristalina silicificada, acetato de celulosa, etilcelulosa, azúcares y derivados tales como azúcar impalpable, fructosa, sacarosa, dextrato, dextrina, sulfobutiléter ß-ciclodextrina, dextrosa, polidextrosa, trehalosa, maltosa, maltitol, manitol, maltodextrina, sorbitol, inulina, xilitol, eritritol, ácido fumárico, gliceril palmitostearato, tablettose, aceite vegetal hidrogenado, isomalta, caolina, lactitol, triglicéridos, particularmente triglicéridos de cadena media, polimetacrilato y simeticona, como también sus derivados o mezclas. Es natural que un aditivo pueda tener más de una funcionalidad, de modo que éstos se pueden categorizar entre más de un tipo de aditivo. Por ejemplo, el almidón de maíz o el almidón pregelatinizado pueden impartir diversas funciones al mismo tiempo, como polímero expansible, carga, deslizante y similares. No obstante, el experto en la técnica conoce las distintas funciones y es capaz de seleccionar el aditivo de acuerdo con el uso que se tenga como fin. La selección de aditivos depende de una diversidad de factores tales como la sustancia activa utilizada, el campo de aplicación deseado, la forma de administración y similares. Dichos requerimientos se conocen en la técnica. La cantidad de aplicación de la segunda capa en base al área de superficie específica del núcleo inicial está en el intervalo de 0.1 a 20 mg/cm2, preferiblemente 1.0 a -18 mg/cm2, más preferiblemente 5.0 a 15 mg/cm2, particularmente 7.0 a 13 mg/cm2 y más particularmente 8.0 a 12.0 mg/cm2. De acuerdo con una realización alternativa de la presente invención, también es posible proveer una capa aislante opcional aplicada a la segunda capa que contiene la sustancia activa. Dicha capa aislante se puede proveer adicional o alternativamente a la primera capa aislante b) anteriormente descrita. La segunda capa aislante puede tener la misma estructura y composición anteriormente descrita para la primera capa aislante. La cantidad de aplicación de la capa aislante opcional (segunda) en base al área de superficie específica del núcleo inicial está en el intervalo de 0.05 a 5.0 mg/cm2, preferiblemente 0.1 a 3.0 mg/cm2, más preferiblemente 0.15 a 2.5 mg/cm2, particularmente 0.2 a 2.0 mg/cm2 y más particularmente 0.2 a 1.5 mg/cm2. e) Tercera capa La tercera capa, que puede ser una capa de recubrimiento externo de liberación controlada, comprende o consiste en uno o más polímeros que tienen grupos aniónicos o no iónicos. Este polímero no está limitado según la presente invención. Se puede emplear cualquier tipo de polímero farmacéuticamente aceptable que tenga grupos aniónicos o no iónicos. El polímero que tiene grupos aniónicos o no iónicos en la tercera capa se puede seleccionar entre polímeros y/o copolímeros que comprenden ácidos acrílicos y/o metacrílicos o sus derivados (que tienen grupos no catiónicos como grupos amonio cuaternario, particularmente grupos no trimetilamonio-etilo), alquilcelulosas y sus derivados, como etilcelulosas, hidroxíalquil celulosas y sus derivados, hidroxíalquil alquilcelulosas, como hídroxipropil metílcelulosa (p. ej., Hipromelosa E5) y sus derivados tales como hídroxipropilmetil celulosa ftalatos (p. ej., HP 55 o HP 50®), hidroxipropil metilcelulosa acetato succinato, acetatos de celulosa y sus derivados tales como celulosa acetato ftalato, celulosa acetato trimelitato, polivinilacetatos y sus derivados tales como polivinilacetato ftalato, goma laca, sus derivados y mezclas. Los polímeros particularmente preferidos son etilcelulosas en diferentes grados tales como contenido y peso molecular de etoxilo variable, p. ej. en forma de disoluciones poliméricas orgánicas o disoluciones poliméricas acuosas, por ejemplo, etilcelulosa N10, N20 o N45, Aquacoat® ECD, Surelease®, quitosano, goma laca y zeína. También se utilizan preferiblemente, por ejemplo, poli(etil acrilato, metil metacrilato) 2:1 (Eudragit® NE), p. ej., en forma de sus dispersiones poliméricas acuosas, por ejemplo Eudragit® NE 30D, Kollicoat® EMM 30D; poli(ácido metacrílico, etilacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100-55 o Eudragit® L 30D-55); poli(ácido metacrílico, metil metacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100); poli(ácido metacrílico, metil metacrilato) 1 :2 (Eudragit® S); hidroxipropil metilcelulosa acetato succinato, por ejemplo sus disoluciones poliméricas orgánicas o sus dispersiones poliméricas acuosas; hidroxipropil metilcelulosa ftalato, por ejemplo sus disoluciones poliméricas orgánicas o sus dispersiones poliméricas acuosas; celulosa acetato trimelitato, por ejemplo, sus disoluciones poliméricas orgánicas; hidroxipropil metilcelulosa ftalato, por ejemplo HP 55® o HP 50®, celulosa acetato ftalato, por ejemplo sus disoluciones poliméricas orgánicas o sus dispersiones poliméricas acuosas tales como Aquacoat® CPD; polivinil acetato ftalato, por ejemplo sus dispersiones poliméricas acuosas, tales como Sureteric® y goma laca, por ejemplo sus disoluciones poliméricas orgánicas o sus dispersiones poliméricas acuosas. Además, se mencionan preferiblemente acetato de celulosa y sus derivados, tales como sus disoluciones poliméricas orgánicas y/o acetato de polivinilo y sus derivados tales como sus dispersiones poliméricas acuosas, por ejemplo Kollicoat® SR 30D. Los polímeros mencionados se pueden usar solos o en una combinación de dos o más polímeros. Eudragit® RS o Eudragit RL® que tienen grupos catiónicos, se excluyen de la tercera capa. De acuerdo con una realización preferida, el polímero(s) presente en la tercera capa es idéntico o diferente del polímero(s) presente en la primera capa. Por ejemplo, el polímero(s) de la primera y la segunda capa puede ser el mismo. Preferiblemente, están presentes uno o más plastificantes en la tercera capa. Los plastificantes se pueden seleccionar entre los plastificantes ya descritos en relación con la capa aislante opcional. Más preferiblemente, el plastificante se selecciona del grupo que consiste en monoglicérido acetilado, acetiltributil citrato, acetiltrietil citrato, dibutil ftalato, dibutil sebacato, dietil ftalato, dimetil ftalato, tributil citrato, trietil citrato, polietilenglicoles (todos los tipos en diferentes pesos moleculares de PEG), y propilenglicol. Preferiblemente, están presentes uno o más formadores de poros en la tercera capa. Los formadores de poros posibles son metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosas (p. ej., hipromelosa E5), hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, Eudragit® E (Poli (butil metacrilato, (2-dimetilaminoetil) metacrilato, metil metacrilato) 1 :2:1 ), ácido algínico y sus sales que incluyen calcio, potasio, propilenglicol y alginato sódico, gelatina, povidona (p. ej., Kollidon 7) y (poli) alcohol vinílico.

Se pueden usar otros aditivos tales como lubricantes, antiadherentes, agentes antitorta, cargas y similares. En una realización preferida de la presente invención, la tercera capa comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste en Eudragit® NE, etilcelulosa (N10, N20 o N45) Kollicoat® EMM 30D; poli(ácido metacrílico, etilacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100-55 o Eudragit® L 30D-55); poli(ácido metacrílico, metil metacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100); poli(ácido metacrílico, metil metacrilato) 1 :2 (Eudragit® S); y/o sus mezclas en una cantidad de 0.2 a 3.0 mg/cm2 (calculada como materia seca del polímero o mezcla de polímeros), un formador de poros seleccionado del grupo que consiste en metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, povidona (p. ej.( Kollidon 17) y Eudragit® E (Poli(butil metacrilato, (2-dimetilaminoetil) metacrilato, metil metacrilato) 1 :2:1 ) en una cantidad de 30 a 300% (p/p, en base a la materia de polímero/mezcla de polímeros seca de la capa), un plastificante seleccionado del grupo que consiste en acetiltributil citrato, acetiltrietil citrato, dibutil ftalato, dibutil sebacato, dietil ftalato, dimeti ftalato, triacetato de glicerina (triacetina), tributil citrato, trietil citrato, polietilenglicoles en una cantidad de 10 a 30% (p/p, en base a la materia de polímero/mezcla de polímeros seca de la capa) y opcionalmente un agente antipegajosidad, agente antiadhesivo o deslizante del grupo que consiste en glicerol monoestearato, talco o polietilenglicol en una cantidad de 0 a 20% (p/p, en base a la matera de polímero/mezcla polimérica seca de la capa). En otra realización preferida de la presente invención, la tercera capa comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste en Eudragit® NE, etilcelulosa (N10, N20 o N45) Kollicoat® EMM 30D; poli(ácido metacrílico, etilacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100-55 o Eudragit® L 30D-55); poli(ácido metacrílico, metil metacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100); poli(ácido metacrílico, metil metacrilato) 1 :2 (Eudragit® S); y/o sus mezclas en una cantidad de 0.2 a 3.0 mg/cm2 (calculada como materia seca del polímero o mezcla de polímeros), un plastificante del grupo que consiste en acetiltributil citrato, acetiltrietil citrato, dibutil ftalato, dibutil sebacato, dietil ftalato, dimetil ftalato, triacetato de glicerina (triacetina), tributil citrato, trietil citrato, polietilenglicoles en una cantidad de 10 a 30% (p/p, en base a la materia de polímero/mezcla de polímeros seca de la capa) y opcionalmente un agente antipegajosidad, agente antiadhesivo o deslizante del grupo que consiste en glicerol monostearato, talco o polietilenglicol en una cantidad de 0 a 20% (p/p, en base a la materia de polímero/mezcla de polímeros seca de la capa). Preferiblemente, los polímeros utilizados en la tercera capa se seleccionan del grupo que consiste en etilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa ftalato y ácido poli(metacrílico, etilacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100-55 o Eudragit® L 30D-55); y/o sus mezclas, más preferiblemente del grupo que consiste en etilcelulosa y poli(ácido metacrílico, etilacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100-55 o Eudragit® L 30D-55); y/o sus mezclas. La cantidad de aplicación de la tercera capa en base al área de superficie específica del núcleo inicial está en el intervalo de 0.1 a 15 mg/cm2, preferiblemente 0.2 a 12 mg/cm2, más preferiblemente 0.5 a 10 mg/cm2, particularmente 0.7 a 8.0 mg/cm2 y más particularmente 0.8 a 5.0 mg/cm2. f) Cuarta capa opcional La cuarta capa opcional puede preferiblemente ser una capa de recubrimiento externa. Dicha capa externa opcional, que puede servir para reducir cualquier aumento de abrasión durante el envasado, p. ej., en cápsulas y/o aumentar la semivida y/o como otra barrera de difusión, comprende o consiste en uno o más agentes formadores de película farmacéuticamente convencionales y opcionalmente excipientes, prefiriéndose particularmente los plastificantes y pigmentos. Los agentes formadores de película adecuados para reducir el aumento de abrasión y/o que pueden servir como otra barrera de difusión incluyen, por ejemplo alginato de amonio, quitosano, maleato de clorfeniramina, copovidona, ftalato tal como dibutil ftalato, dietil ftalato, dimetil ftalato, celulosa acetato ftalato, polivinil acetato ftalato, dibutil sebacato, etil lactato, alquilcelulosas y sus derivados tales como etilcelulosas, metilcelulosas, gelatina, hidroxialquil celulosas y sus derivados tales como hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxialquil alquilcelulosa y sus derivados tales como hipromelosas (hidroxipropil metilcelulosa), hidroxipropil metilcelulosa acetato succinato, hidroxipropil metilcelulosa ftalato, celulosa acetato trimelitato, celulosa acetato ftalato, maltodextrina, carbonato de calcio, polidextrosa, polietilenglicoles (todos los tipos en diferentes pesos moleculares de PEG), óxido de polietileno, polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico y sus ésteres, o combinaciones de estos polímeros tales como polimetacrilatos, poli(metilvinil éter/anhídrido maleico), polivinil acetato ftalato, trietil citrato, vainillina, goma laca, zeína, como también sus derivados y mezclas. Los agentes formadores de película particularmente preferidos son hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico y sus ésteres, o combinaciones de estos polímeros, por ejemplo utilizadas en forma de sus disoluciones poliméricas orgánicas o sus dispersiones poliméricas acuosas. Además, los polímeros preferidos son poli(ác¡do metacrílico, etilacrilato) 1 :1 (Eudragit L 100-55 o Eudragit® L 30D-55); poli(ácido metacrílico, metil metacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100); poli(ácido metacrílico, metil metacrilato) 1 :2 (Eudragit® S); hidroxipropil metilcelulosa acetato succinato, por ejemplo sus disoluciones poliméricas orgánicas o sus dispersiones poliméricas acuosas; hidroxipropil metilcelulosa ftalato, por ejemplo sus disoluciones poliméricas orgánicas o sus dispersiones poliméricas acuosas; celulosa acetato trimelitato, por ejemplo, sus disoluciones poliméricas orgánicas; celulosa acetato ftalato, por ejemplo sus disoluciones poliméricas orgánicas o sus dispersiones poliméricas acuosas tales como Aquacoate® CPD; polivinil acetato ftalato, por ejemplo sus dispersiones poliméricas acuosas, tales como Sureteric® y goma laca, por ejemplo sus disoluciones poliméricas orgánicas o sus dispersiones poliméricas acuosas. Los compuestos se encuentran parcialmente disponibles en el mercado en la forma de disoluciones o dispersiones orgánicas o de disoluciones o dispersiones acuosas. También es posible producir dichas disoluciones o dispersiones. Las expresiones sistemas "orgánicos" y "acuosos" se refieren a los disolventes o dispersantes principalmente presentes en el sistema líquido que se ha de utilizar. También se pueden incluir mezclas de disolventes y/o dispersantes. Los plastificantes adecuados ya descritos que preferiblemente se utilizan incluyen, entre otros, trietil citrato, tributil citrato, triacetina o polietilenglicoles. Los pigmentos preferidos utilizados pueden ser, p. ej., pigmentos de óxido de titanio u óxido de hierro. También se pueden contener cargas, las cargas posibles son las anteriormente descritas. Pueden estar presentes otros aditivos conocidos, si se desea.

Se prefiere particularmente que se omita la cuarta capa opcional en el sistema de liberación controlada según la presente invención. No obstante, el sistema de liberación controlada de la invención puede comprender esta cuarta capa como un tipo de recubrimiento no funcional en caso que se destine a ser una capa protectora de abrasión, o un recubrimiento funcional en caso de que la capa se destine a ser una barrera de difusión. La expresión "no funcional" en el presente contexto significa que no tiene efecto sustancial sobre las propiedades de liberación del sistema de liberación controlada, y el recubrimiento sirve con otro fin útil. Por ejemplo, este recubrimiento puede impartir un aspecto distintivo a la forma de administración, proporcionar protección contra los roces durante el envasado y transporte, mejorar la facilidad de deglución y/o tener otros beneficios. Un recubrimiento no funcional deberá aplicarse en una cantidad suficiente para proveer la cobertura completa del sistema de liberación controlada. De forma típica, una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10%, de forma más típica una cantidad de aproximadamente 2% a aproximadamente 5% en peso del sistema de liberación controlada, como un todo, resulta adecuada. En una realización preferida de la presente invención, donde la cuarta capa está destinada a proteger el producto fármaco de la abrasión, la capa comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, Eudragit® E (Poli(butil metacrilato, (2-dimetilaminoetil) metacrilato, metil metacrilato) 1 :2:1 ); y/o sus mezclas en una cantidad de 0.2 a 1.5 mg/cm2 (calculada como materia seca del polímero o mezcla de polímeros), un plastificante del grupo que consiste en acetiltributil citrato, acetiltrietil citrato, dibutil ftalato, dibutil sebacato, dietil ftalato, dimetil ftalato, triacetato de glicerina (triacetina), tributil citrato, trietil citrato, polietilenglicoles en una cantidad de 10 a 30% (p/p, en base a la materia de polímero/mezcla de polímeros seca de la capa) y opcionalmente un agente antipegajosidad, agente antiadhesivo o deslizante del grupo que consiste en glicerol monostearato, talco o polietilenglicol en una cantidad de 0 a 20% (p/p, en base a la materia de polímero/mezcla de polímeros seca de la capa). En otra realización preferida de la presente invención, donde la cuarta capa está destinada como barrera de difusión adicional, la capa comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste en Eudragit® NE, etilcelulosa (N10, N20 o N45), Kollicoat® EMM 30D, poli(ác¡do metacrílico, etilacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100-55 o Eudragit® L 30D-55); poli(ácido metacrílico, metil metacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100); poli(ácido metacrílico, metil metacrilato) 1 :2 (Eudragit® S)¡ y/o sus mezclas en una cantidad de 0.5 a 2.5 mg/cm2 (calculada como materia seca del polímero o mezcla de polímeros). Adicionalmente la cuarta capa comprende un plastificante del grupo que consiste en acetiltributil citrato, acetiltrietil citrato, dibutil ftalato, dibutil sebacato, dietil ftalato, dimetil ftalato, triacetato de glicerina (triacetina), tributil citrato, trietil citrato, polietilenglicoles en una cantidad de 10 a 30% (p/p, en base a la materia de polímero/mezcla de polímeros seca de la capa) y opcionalmente un agente antipegajosidad, agente antiadhesivo o deslizante del grupo que consiste en glicerol monostearato, talco o polietilenglicol en una cantidad de 0 a 20% (p/p, en base a la materia de polímero/mezcla de polímeros seca de la capa). En otra realización preferida de la presente invención, donde la cuarta capa está destinada a barrera de difusión adicional, la capa comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste en Eudragit® NE, etilcelulosa (N10, N20 o N45), Kollicoar EMM 30D; pol¡(ácido metacrílico, etilacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100-55 o Eudragit® L 30D-55); poli(ácido metacrílico, metil metacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100); poli(ácido metacrílico, metil metacrilato) 1 :2 (Eudragit® S); y/o sus mezclas en una cantidad de 1.0 a 5.0 mg/cm2 (calculada como materia seca del polímero o mezcla de polímeros), un formador de poros seleccionado del grupo que consiste en metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, povidona (p. ej., Kollidon 17) y Eudragit® E (Poli(butil metacrilato, (2-dimetilaminoetil) metacrilato, metil metacrilato) 1 :2:1 ) en una cantidad de 30 a 300% (p/p, en base a la materia de polímero/mezcla de polímeros seca de la capa), un plastificante seleccionado del grupo que consiste en acetiltributil citrato, acetiltrietil citrato, dibutil ftalato, dibutil sebacato, dietil ftalato, dimeti ftalato, triacetato de glicerina (triacetina), tributil citrato, trietil citrato, polietilenglicoles en una cantidad de 10 a 30% (p/p, en base a la materia de polímero/mezcla de polímeros seca de la capa) y opcionalmente un agente antipegajosidad, agente antiadhesivo o deslizante del grupo que consiste en glicerol monoestearato, talco o polietilenglicol en una cantidad de 0 a 20% (p/p, en base a la matera de polímero/mezcla polimérica seca de la capa). Preferiblemente, si la cuarta capa está destinada a una difusión de barrera adicional, la capa comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste en etilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa ftalato y poli(ácido metacrílico, etilacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100-55 o Eudragit® L 30D-55); y/o sus mezclas, más preferiblemente del grupo que consiste en hidroxipropil metilcelulosa ftalato y poli(ácido metacrílico, etilacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100-55 o Eudragit® L 30D-55); y/o sus mezclas, y más preferiblemente el polímero es poli(ácido metacrílico, etilacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100-55 o Eudragit® L 30D-55); La cantidad de aplicación de la cuarta capa en base al área de superficie específica del núcleo inicial está en el intervalo de 0.1 a 15 mg/cm2, preferiblemente 0.2 a 12 mg/cm2, más preferiblemente 0.5 a 10 mg/cm2, particularmente 0.7 a 8.0 mg/cm2 y más particularmente 0.8 a 5.0 mg/cm2. De acuerdo con una realización preferida, el sistema de liberación controlada de la presente invención se caracteriza porque las cantidades de aplicación para las capas presentes, en base al área de superficie específica del núcleo inicial, son las siguientes: (primera) capa aislante opcional: en el intervalo de 0.05 a 5.0 mg/cm2; primera capa: en el intervalo de 0.1 a 15 mg/cm2; segunda capa: en el intervalo de 0.1 a 20 mg/cm2; tercera capa: en el intervalo de 0.1 a 15 mg/cm2; y cuarta capa opcional: en el intervalo de 0.1 a 15 mg/cm2. De acuerdo con una realización más preferida, el sistema de liberación controlada de la presente invención se caracteriza porque las cantidades de aplicación para las capas presentes, en base al área de superficie específica del núcleo inicial, son las siguientes: (primera) capa aislante opcional: en el intervalo de 0.1 mg/cm2 a 3.0 mg/cm2; primera capa: en el intervalo de 0.5 a 12 mg/cm2; segunda capa: en el intervalo de 1 a 18 mg/cm2; tercera capa: en el intervalo de 0.2 a 12 mg/cm2; y cuarta capa opcional: en el intervalo de 0.2 a 12 mg/cm2. De acuerdo con una realización incluso más preferida, el sistema de liberación controlada de la presente invención se caracteriza porque las cantidades de aplicación para las capas presentes, en base al área de superficie específica del núcleo inicial, son las siguientes: (primera) capa aislante opcional: en el intervalo de 0.15 mg/cm2 a 2.5 mg/cm2; primera capa: en el intervalo de 1 a 10 mg/cm2; segunda capa: en el intervalo de 5 a 15 mg/cm2; tercera capa: en el intervalo de 0.5 a 10 mg/cm2; y cuarta capa opcional: en el intervalo de 0.5 a 10 mg/cm2. De acuerdo con una realización incluso más preferida, el sistema de liberación controlada de la presente invención se caracteriza porque las cantidades de aplicación para las capas presentes, en base al área de superficie específica del núcleo inicial, son las siguientes: (primera) capa aislante opcional: en el intervalo de 0.2 mg/cm2 a 2.0 mg/cm2; primera capa: en el intervalo de 1.5 a 8 mg/cm2; segunda capa: en el intervalo de 7 a 13 mg/cm2; tercera capa: en el intervalo de 0.7 a 8 mg/cm2; y cuarta capa opcional: en el intervalo de 0.7 a 8 mg/cm2. De acuerdo con una realización más preferida, el sistema de liberación controlada de la presente invención se caracteriza porque las cantidades de aplicación para las capas presentes, en base al área de superficie específica del núcleo inicial, son las siguientes: (primera) capa aislante opcional: en el intervalo de 0.2 mg/cm2 a 1.5 mg/cm2; primera capa: en el intervalo de 2 a 6 mg/cm2; segunda capa: en el intervalo de 8 a 12 mg/cm2; tercera capa: en el intervalo de 0.8 a 5 mg/cm2; y cuarta capa opcional: en el intervalo de 0.8 a 5 mg/cm2. De acuerdo con una realización más preferida, el sistema..de liberación controlada de la presente invención se caracteriza porque las cantidades de aplicación para las capas presentes, en base al área de superficie específica del núcleo inicial, son las siguientes: (primera) capa aislante opcional: en el intervalo de 0.05 a 30.0 mg/cm2; primera capa: en el intervalo de 0.1 a 15 mg/cm2; segunda capa: en el intervalo de 0.1 a 20 mg/cm2; tercera capa: en el intervalo de 0.1 a 15 mg/cm2; y cuarta capa opcional: en el intervalo de 0.1 a 15 mg/cm2. De acuerdo con una realización más preferida, el sistema de liberación controlada de la presente invención se caracteriza porque las cantidades de aplicación para las capas presentes, en base al área de superficie específica del núcleo inicial, son las siguientes: (primera) capa aislante opcional: en el intervalo de 0.1 mg/cm2 a 20.0 mg/cm2; primera capa: en el intervalo de 0.5 a 12 mg/cm2; segunda capa: en el intervalo de 1 a 18 mg/cm2; tercera capa: en el intervalo de 0.2 a 12 mg/cm2; y cuarta capa opcional: en el intervalo de 0.2 a 12 mg/cm2. De acuerdo con una realización incluso más preferida, el sistema de liberación controlada de la presente invención se caracteriza porque las cantidades de aplicación para las capas presentes, en base al área de superficie específica del núcleo inicial, son las siguientes: (primera) capa aislante opcional: en el intervalo de 0.15 mg/cm2 a 15 mg/cm2; primera capa: en el intervalo de 1 a 10 mg/cm2; segunda capa: en el intervalo de 5 a 15 mg/cm2; tercera capa: en el intervalo de 0.5 a 10 mg/cm2; y cuarta capa opcional: en el intervalo de 0.5 a 10 mg/cm2. De acuerdo con una realización incluso más preferida, el sistema de liberación controlada de la presente invención se caracteriza porque las cantidades de aplicación para las capas presentes, en base al área de superficie específica del núcleo inicial, son las siguientes: (primera) capa aislante opcional: en el intervalo de 0.2 mg/cm2 a 12 mg/cm2; primera capa: en el intervalo de 1.5 a 8 mg/cm2; segunda capa: en el intervalo de 7 a 13 mg/cm2; tercera capa: en el intervalo de 0.7 a 8 mg/cm2; y cuarta capa opcional: en el intervalo de 0.7 a 8 mg/cm2. De acuerdo con una realización más preferida, el sistema de liberación controlada de la presente invención se caracteriza porque las cantidades de aplicación para las capas presentes, en base al área de superficie específica del núcleo inicial, son las siguientes: (primera) capa aislante opcional: en el intervalo de 0.2 mg/cm2 a 10 mg/cm2; primera capa: en el intervalo de 2 a 6 mg/cm2; segunda capa: en el intervalo de 8 a 12 mg/cm2; tercera capa: en el intervalo de 0.8 a 5 mg/cm2; y cuarta capa opcional: en el intervalo de 0.8 a 5 mg/cm2. En otra realización preferida, las capas de los sistemas de liberación controlada que tienen las cantidades de aplicación anteriormente descritas comprenden o preferiblemente consisten en: - (primera) capa aislante opcional: 48 a 50% (p/p) hidroxipropil metilcelulosa (p. ej. Pharmacoat 603), 48 a 50% (p/p) talco y 0.1 a 1.5% del agente antiespuma (p. ej., Dimeticon 350) aplicados en el intervalo de 0.2 mg/cm2 a 1.5 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - primera capa: 82 a 84% (p/p) etilcelulosa (p. ej., etilcelulosa N10) y 16 a 18% (p/p) trietil citrato aplicados en el intervalo de 2 mg/cm2 a 6 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - segunda capa: 13.5 - 15.5% (p/p) hidroxipropil celulosa (p. ej., Klucel EF), 72 - 75% (p/p) principio activo (p. ej., Flibanserina) y 11 - 13% (p/p) talco aplicados en el intervalo de 8 mg/cm2 a 12 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - tercera capa: 46 - 48.5% (p/p) etilcelulosa (p. ej., etilcelulosa N10), 46 - 48.5% (p/p) hidroxipropil metilcelulosa (p. ej., hipromelosa E5) y 3 - 5.5% (p/p) trietil citrato aplicados en el intervalo de 0.8 mg/cm2 a 1.5 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial, - cuarta capa: 86 - 88% (p/p) Eudragit® L 100-55, 8 - 10% (p/p) talco y 3 - 5% (p/p) trietil citrato aplicados en el intervalo de 0.8 mg/cm2 a 5 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial. En otra realización preferida, las capas de los sistemas de liberación controlada que tienen las cantidades de aplicación anteriormente descritas comprenden o preferiblemente consisten en: - (primera) capa aislante opcional: 48 a 50% (p/p) hidroxipropil metilcelulosa (p. ej. Pharmacoat 603), 48 a 50% (p/p) talco y 0.1 a 1.5% del agente antiespuma (p. ej., Dimeticon 350) aplicados en el intervalo de 0.2 mg/cm2 a 1.5 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - primera capa: 82 a 84% (p/p) etilcelulosa (p. ej., etilcelulosa N10) y 16 a 18% (p/p) trietil citrato aplicados en el intervalo de 2 mg/cm2 a 6 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - segunda capa: 13.5 - 15.5% (p/p) hidroxipropil celulosa (p. ej., Klucel EF), 72 - 75% (p/p) principio activo (p. ej., Flibanserina) y 11 - 13% (p/p) talco aplicados en el intervalo de 8 mg/cm2 a 12 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - segunda capa aislante: 100% (p/p) hidroxipropil metilcelulosa (p. ej., hipromelosa E5), aplicados en el intervalo de 0.2 mg/cm2 a 1.5 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial, - tercera capa: 86 - 88% (p/p) Eudragit® L 100-55, 8 - 10% (p/p) talco y 3 - 5% (p/p) trietil citrato aplicados en el intervalo de 0.8 mg/cm2 a 5.0 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial. En otra realización preferida, las capas de los sistemas de liberación controlada que tienen las cantidades de aplicación anteriormente descritas comprenden o preferiblemente consisten en: - (primera) capa aislante opcional: 48 a 50% (p/p) hidroxipropil metilcelulosa (p. ej. Pharmacoat 603), 48 a 50% (p/p) talco y 0.1 a 1.5% del agente antiespuma (p. ej., Dimeticon 350) aplicados en el intervalo de 0.2 mg/cm2 a 1.5 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - primera capa: 82 a 84% (p/p) etilcelulosa (p. ej., etilcelulosa N10) y 16 a 18% (p/p) trietil citrato aplicados en el intervalo de 2 mg/cm2 a 6 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - segunda capa: 13.5 - 15.5% (p/p) hidroxipropil celulosa (p. ej., Klucel EF), 72 - 75% (p/p) principio activo (p. ej., Flibanserina) y 11 - 13% (p/p) talco aplicados en el intervalo de 8 mg/cm2 a 12 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - tercera capa: 46 - 48.5% (p/p) etilcelulosa (p. ej., etilcelulosa N10), 46 - 48.5% (p/p) hidroxipropil metilcelulosa (p. ej., hipromelosa E5) y 3 - 5.5% (p/p) trietil citrato aplicados en el intervalo de 0.8 mg/cm2 a 1.5 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial, - cuarta capa: 70 - 72% (p/p) Eudragit® L 100-55, 15 - 20% (p/p) hidroxipropil metilcelulosa (p. ej., hipromelosa E5), 8 - 10% (p/p) talco y 3 - 5% (p/p) trietil citrato aplicados en el intervalo de 0.8 mg/cm2 a 5 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial. En otra realización preferida, las capas de los sistemas de liberación controlada que tienen las cantidades de aplicación anteriormente descritas comprenden o preferiblemente consisten en: - (primera) capa aislante opcional: 48 a 50% (p/p) hidroxipropil metilcelulosa (p. ej. Pharmacoat 603), 48 a 50% (p/p) talco y 0.1 a 1.5% del agente antiespuma (p. ej., Dimeticon 350) aplicados en el intervalo de 0.2 mg/cm2 a 1.5 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - primera capa: 82 a 84% (p/p) etilcelulosa (p. ej., etilcelulosa N10) y 16 a 18% (p/p) trietil citrato aplicados en el intervalo de 2 mg/cm2 a 6 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - segunda capa: 13.5 - 15.5% (p/p) hidroxipropil celulosa (p. ej., Klucel EF), 72 - 75% (p/p) principio activo (p. ej., Flibanserina) y 11 - 13% (p/p) talco aplicados en el intervalo de 8 mg/cm2 a 12 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - segunda capa aislante: 100% (p/p) hidroxipropil metilcelulosa (p. ej., hipromelosa E5), aplicados en el intervalo de 0.2 mg/cm2 a 1.5 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial, - tercera capa: 70 - 72% (p/p) Eudragit® L 100-55, 15 - 20% (p/p) hidroxipropil metilcelulosa (p. ej., hipromelosa E5), 8 - 10% (p/p) talco y 3 - 5% (p/p) trietil citrato aplicados en el intervalo de 0.8 mg/cm2 a 5 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial. En otra realización preferida, las capas de los sistemas de liberación controlada que tienen las cantidades de aplicación anteriormente descritas comprenden o preferiblemente consisten en: - (primera) capa aislante opcional: 48 a 50% (p/p) hidroxipropil metilcelulosa (p. ej. Pharmacoat 603), 48 a 50% (p/p) talco y 0.1 a 1.5% del agente antiespuma (p. ej., Dimeticon 350) aplicados en el intervalo de 0.2 mg/cm2 a 1.5 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - primera capa: 82 a 84% (p/p) etilcelulosa (p. ej., etilcelulosa N10) y 16 a 18% (p/p) trietil citrato aplicados en el intervalo de 2 mg/cm2 a 6 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - segunda capa: 13.5 - 15.5% (p/p) hidroxipropil celulosa (p. ej., Klucel EF), 72 - 75% (p/p) principio activo (p. ej., Flibanserina) y 11 - 13% (p/p) talco aplicados en el intervalo de 8 mg/cm2 a 12 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - tercera capa: 46 - 48.5% (p/p) etilcelulosa (p. ej., etilcelulosa N10), 46 - 48.5% (p/p) hidroxipropil celulosa (p. ej., Klucel EF) y 3 - 5.5% (p/p) trietil citrato aplicados en el intervalo de 0.8 mg/cm2 a 1.5 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - cuarta capa: 70 - 72% (p/p) Eudragit® L 100-55, 15 - 20% (p/p) hidroxipropil celulosa (p. ej., Klucel EF), 8 - 10% (p/p) talco y 3 - 5% (p/p) trietil citrato aplicados en el intervalo de 0.8 mg/cm2 a 5 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial.

En otra realización preferida, las capas de los sistemas de liberación controlada que tienen las cantidades de aplicación anteriormente descritas comprenden o preferiblemente consisten en: - (primera) capa aislante opcional: 48 a 50% (p/p) hidroxipropil metilcelulosa (p. ej. Pharmacoat 603), 48 a 50% (p/p) talco y 0.1 a 1.5% del agente antiespuma (p. ej., Dimeticon 350) aplicados en el intervalo de 0.2 mg/cm2 a 1.5 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - primera capa: 82 a 84% (p/p) etilcelulosa (p. ej., etilcelulosa N10) y 16 a 18% (p/p) trietil citrato aplicados en el intervalo de 2 mg/cm2 a 6 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - segunda capa: 13.5 - 15.5% (p/p) hidroxipropil celulosa (p. ej., Klucel EF), 72 - 75% (p/p) principio activo (p. ej., Flibanserina) y 1 1 - 13% (p/p) talco aplicados en el intervalo de 8 mg/cm2 a 12 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - segunda capa aislante: 100% (p/p) hidroxipropil metilcelulosa (p. ej., hipromelosa E5), aplicados en el intervalo de 0.2 mg/cm2 a 1.5 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial, - tercera capa: 70 - 72% (p/p) Eudragit® L 100-55, 15 - 20% (p/p) hidroxipropil celulosa (p. ej., Klucel EF), 8 - 10% (p/p) talco y 3 - 5% (p/p) trietil citrato aplicados en el intervalo de 0.8 mg/cm2 a 5 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial. En otra realización preferida, las capas de los sistemas de liberación controlada que tienen las cantidades de aplicación anteriormente descritas comprenden o preferiblemente consisten en: - (primera) capa aislante opcional: 95 a . 100% (p/p) hidroxipropilmetilcelulosa (p. ej., hipromelosa E5) y 0 a 5 (p/p) aplicada en el intervalo de 0.2 mg/cm2 a 10.0 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - primera capa: 62 a 86% (p/p) Eudragit RS, 5 a 20% (p/p) trietil citrato, 5 a 10% glicerol monostearato y 4 a 8% sulfato de sodio aplicados en el intervalo de 2 mg/cm2 a 6 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - segunda capa: 13.5 - 15.5% (p/p) hidroxipropil celulosa (p. ej., Klucel EF), 72 - 75% (p/p) principio activo (p. ej., Flibanserina) y 11 - 13% (p/p) talco aplicados en el intervalo de 8 mg/cm2 a 12 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial; - tercera capa: 63 - 72% (p/p) hidroxipropil metilcelulosa ftalato (p. ej., HP 50®), 20 - 25% (p/p) povidona (p. ej., Kollidon 17), 4 - 6% glicerol monostearato y 4 - 6% (p/p) trietil citrato aplicados en el intervalo de 0.8 mg/cm2 a 5 mg/cm2, en base al área de superficie específica del núcleo inicial. El sistema de liberación controlada de la presente invención se puede preparar de acuerdo con métodos convencionalmente conocidos. El sistema de liberación controlada se puede preparar por el método descrito a continuación: El material de núcleo que contiene el modificador de pH puede, por ejemplo, comprender cristales del modificador o modificadores de pH en particular utilizados o, más ventajosamente, partículas apenas esféricas del tamaño deseado que contienen una cantidad definida de modificador o modificadores de pH, que se pueden producir por métodos conocidos y consolidados en la tecnología farmacéutica. El material de núcleo se puede producir, en particular, por métodos de recubrimiento en plato giratorio, en placas de formación de pelets o por extrusión/esferonización. Luego el material de núcleo así obtenido se puede dividir en fracciones del diámetro deseado por tamizaje. El material de núcleo adecuado preferiblemente tiene un diámetro promedio de 0.4 a 1.5 mm, preferiblemente 0.6 a 0.8 mm. Posteriormente, la capa aislante opcional puede aplicarse al material de núcleo. Esto se puede realizar por métodos convencionales, p. ej., aplicando una disolución o dispersión acuosa del polímero(s) soluble en agua farmacéuticamente aceptable, opcionalmente con la adición de plastificantes, agentes de separación y/o pigmentos y/u otros aditivos adecuados, en un lecho fluidizado, en platos giratorios de recubrimiento o en un aparato convencional para recubrimiento de capas. Si es necesario, el producto puede luego tamizarse nuevamente. De allí en más, puede aplicarse la primera capa. Esto se puede realizar por métodos convencionales, p. ej., aplicando una disolución o dispersión (acuosa u orgánica) del polímero(s) insoluble en agua farmacéuticamente aceptable, opcionalmente con la adición de aditivos adecuados, en un lecho fluidizado, en platos giratorios de recubrimiento o en un aparato convencional para recubrimiento de capas. Si es necesario, el producto puede luego tamizarse nuevamente. Luego, puede aplicarse la sustancia activa desde una disolución o dispersión que preferiblemente contiene aglutinante y opcionalmente un agente de separación y/u otros aditivos. El disolvente o dispersante volátil se extrae durante o después del procedimiento de secado. Los disolventes o dispersantes utilizados en el procedimiento de acuerdo con la presente invención pueden ser, por ejemplo, agua, etanol, isopropanol, acetona o mezclas de estos disolventes entre sí. Pueden estar presentes emulsionantes o estabilizadores tales como alcohol cetílico, Nonoxynol 100, ácido oleico, polisorbatos (ésteres de ácido graso polietilen sorbitano), hidróxido de sodio, laurilsulfato de sodio, ácido sórbico y similares. La aplicación de la sustancia activa al material de núcleo se puede llevar a cabo por métodos consolidados conocidos en la tecnología farmacéutica, p. ej. en platos giratorios de recubrimiento, aparatos convencionales para recubrimiento de capas o por el método de lecho fluidizado. Luego se puede llevar a cabo otro procedimiento de tamizaje. Posteriormente, se puede proveer una (segunda) capa aislante opcional en la segunda capa. Dicha capa aislante se compone tal como ya se describió. Esta capa aislante puede estar presente adicional o alternativamente a la primera capa aislante. De allí en más, la tercera capa se puede producir por métodos conocidos y consolidados en la técnica farmacéutica. Esto se puede realizar por métodos convencionales, p. ej., aplicando una dispersión del polímero(s) farmacéuticamente aceptable, que tiene grupos aniónicos o no iónicos, opcionalmente con la adición de plastificantes y/u otros aditivos adecuados, en un lecho fluidizado, en platos giratorios de recubrimiento o en un aparato convencional para recubrimiento de capas. Si es necesario, el producto puede luego tamizarse nuevamente. Para reducir cualquier aumento de abrasión durante la transferencia a cápsulas y/o para aumentar la semivida o con el fin de añadir otra barrera de difusión más, el sistema de liberación controlada puede finalmente recubrirse con un recubrimiento (es decir, la cuarta capa opcional) preferiblemente de un agente formador de película farmacéutica convencional, plastificante y opcionalmente pigmento. Esto se puede hacer por métodos convencionales. El sistema de liberación extendida de la presente invención puede ser de cualquier tamaño y forma adecuados, por ejemplo, redondo, oval, poligonal o en forma de almohada, y, opcionalmente, tener marcas no funcionales sobre la superficie. Cuando se use el material de núcleo con un diámetro promedio de 0.4-1.5 mm, el procedimiento anteriormente descrito producirá, por ejemplo, pelets que contienen la sustancia activa, que pueden luego envasarse a cápsulas. Para esto, se puede envasar en cápsulas una serie de estas unidades que correspondan a la dosis requerida en una máquina de relleno de cápsulas convencional. Las cápsulas duras adecuadas incluyen, por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o cápsulas duras de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC). Alternativamente, estas unidades se pueden comprimir junto con otros aglutinantes en comprimidos que se desintegran en el estómago, liberando los pelets recubiertos. En el caso de que se provean comprimidos o cápsulas, se pueden envasar en frascos o blísters conocidos en la técnica. Entre dichos blísters se encuentran aquellos fabricados a partir de cloruro de polivinilo o cloruro de potivinilideno. Los blísters de aluminio también son posibles. Los frascos pueden ser de polipropileno o polietileno, por ejemplo. Otros materiales de envasado convencional también son posibles. Los sistemas de liberación extendida de la invención, por ejemplo presentes en cápsulas o en otras formas de administración adecuadas, se pueden envasar en un recipiente, acompañados de un prospecto que proporciona la información pertinente, tal como por ejemplo, información de la dosificación y administración, contraindicaciones, precauciones, interacciones con fármacos y reacciones adversas. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS En los dibujos La Fig. 1 muestra un esquema en corte y una vista ampliada de un sistema de liberación controlada de la técnica anterior; La Fig. 2 muestra un esquema en corte y una vista ampliada de una realización preferida del sistema de liberación extendida según la presente invención; Las Figs. 3 a 14 representan diagramas de flujo que ilustran un método preferido para la fabricación del sistema de liberación controlada según la presente invención; y La Fig. 15 muestra los resultados de los perfiles disolución in vitro de las tres formulaciones diferentes de liberación modificada según la invención, en comparación con una formulación de liberación no modificada, como se describe en detalle en el Ejemplo 4. La Fig. 1 muestra un sistema de liberación controlada de la técnica anterior, en donde los aniones de sales están presentes en el núcleo 1. Allí, se provee una capa moduladora 2 que está compuesta por una capa polimérica neutra tal como Eudragit® NE. La capa moduladora 2 está cubierta con una capa de fármaco 3 y adicionalmente recubierta con una capa de liberación controlada 4 de polímero de metacrilato que tiene iones de amonio cuaternario tales como Eudragit® RL/EudragitRS como la capa más externa. El mecanismo de liberación se basa en el intercambiador iónico Eudragit RS en la capa más externa 4 que cambia la permeabilidad y controla así la solubilidad del fármaco. En contraste con la técnica anterior que se ilustra en la Fig. 1 , la función del sistema de liberación controlada de la presente invención no se basa en el cambio de la permeabilidad de la capa más externa sino principalmente en interacciones iónicas entre el núcleo y, por ejemplo, la primera capa y la tercera capa. Según la presente invención, la capa más externa tiene grupos no catiónicos como grupos amonio cuaternario, de modo que el mecanismo de liberación es totalmente diferente. Además, el sistema de liberación controlada de la presente invención funciona in vitro e in vivo. La Fig. 2 muestra un esquema en corte y una vista ampliada de una realización preferida del sistema de liberación controlada según la presente invención; La porción del núcleo preferiblemente con forma de microesfera/esfera 10 contiene o consiste en uno o más ácidos orgánicos y/o bases y/o tampones farmacéuticamente aceptables y opcionalmente excipientes adecuados. A esto le sigue opcionalmente una capa que separa el núcleo 10 de las capas subsiguientes, la llamada capa aislante 20. La capa aislante 20 a su vez, o el material de núcleo 10 en ausencia de una capa aislante 20, está rodeada de una primera capa 30 que contiene o consiste en uno o más polímeros insolubles en agua y excipientes opcionales, a la que se aplica la capa de la sustancia activa 40, ambas preferiblemente también esféricas, que está rodeada por una tercera capa 50 que contiene o consiste en uno o más polímeros que tienen grupos no catiónicos en las moléculas y excipientes opcionales, en la cual se pueden proveer uno o más recubrimientos 60 para aumentar la resistencia a la abrasión y la semivida del sistema de liberación controlada de la presente invención o controlar la liberación del principio activo a valores de bajo pH (p. ej., pH 1 ). Además, la liberación del sistema de liberación controlada de la presente invención se representa esquemáticamente en la Fig. 2 por líquido gástrico (pH aproximadamente 1 ), por ejemplo el fluido penetra en la formulación (a) disolviendo la sustancia activa que podría, por ejemplo, ser una base débil. El índice de liberación de la sustancia activa es controlado luego por la cuarta capa (60) que se mueve hacia el intestino delgado, el pH se eleva a 6, por lo tanto para este ejemplo la cuarta capa se disolvería. El líquido entérico penetrará entonces en el núcleo, el modificador de pH disuelto penetra la capa 1 (30) potenciando la disolución de la sustancia activa a pH controlado (B). Finalmente, la tercera capa controla la liberación del fármaco. Las Figuras 3 a 15 se describirán en detalle en los Ejemplos. Las ventajas de la presente invención son múltiples: La invención muestra cómo la liberación controlada de la sustancia o sustancias farmacéuticamente activas, es decir, el sistema de liberación controlada según la presente invención exhibe mejor biodisponibilídad de la sustancia o sustancias activas allí contenidas, debido a un perfil de liberación prácticamente independiente del pH. Además, el modificador o modificadores de pH en el núcleo se separa del núcleo de la sustancia activa, lo que provee una serie de ventajas: Se puede obtener un sistema de liberación controlada deseado que puede inhibir la disolución y liberación de la sustancia activa durante un período de tiempo predeterminado y se puede lograr confiablemente la liberación de la sustancia activa después del inicio de la disolución, se puede lograr el nivel deseado de sustancia activa en la sangre por un período prolongado de tiempo.

Se pueden prevenir las interacciones no deseadas entre el modificador o modificadores y la sustancia o sustancias activas a pesar del uso de un modificador o modificadores de pH para mejorar la solubilidad. El sistema de liberación controlada de la presente invención permanece lo suficientemente estable cuando se almacena. Solamente después de la administración del sistema de formulación se disuelve el modificador o modificadores de pH y produce un microclima en el que puede disolverse la sustancia activa. La invención descrita se ilustra con los ejemplos a continuación, de los que pueden extraerse diversas otras realizaciones y que serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la presente memoria descriptiva. Sin embargo, se indica expresamente que se pretende que los ejemplos y la descripción sean sólo una ilustración y no deben considerarse como restricción de la invención. A continuación, la invención será ejemplificada por las formulaciones para pelets. No obstante, la presente invención no está limitada a pelets, sino que son posibles otras formas de administración. El ingrediente activo para cada formulación expuesto consiste en cada uno de los compuestos anteriormente mencionados. Cada uno de los ejemplos debe combinarse con cada uno de los compuestos mencionados. Esto significa que cada uno de los ejemplos expuestos a continuación contará para cada uno de los compuestos anteriormente mencionados. Las sustancias activas preferidas según lo anteriormente definido, definen las formulaciones preferidas. La información expuesta permitirá al experto en la técnica fabricar la forma de administración deseada de cualquiera de los ingredientes activos anteriormente mencionados con la dosis terapéuticamente necesaria..

Cada una de las formas de administración podrá tener un peso total de 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg o incluso más o menos. EJEMPLOS Ejemplo 1 En el siguiente ejemplo, se describe ilustrativamente un procedimiento preferido para la elaboración del sistema de liberación controlada de la presente invención. No obstante, las etapas del procedimiento no tienen como fin ser de carácter limitativo en absoluto. La preparación del sistema de liberación controlada de la presente invención en el siguiente Ejemplo usualmente ocurre en 6 etapas: etapa a): preparación de un material de núcleo que contiene modificador de pH; etapa b): preparación de la primera capa; etapa c): preparación de la segunda capa que contiene la sustancia activa; etapa d): preparación de la tercera capa; etapa e): preparación de la cuarta capa; y etapa f): envasado en cápsulas. Las etapas se describirán en detalle a continuación: Etapa a) Preparación de un material de núcleo que contiene modificador de pH a1) Se disuelve 1 parte en peso de goma arábiga con 4 partes en peso agitadas de agua purificada a 50° C, luego se disuelven con agitación 5 partes en peso de ácido tartárico en esta disolución.

Se disponen 8.3 partes en peso de cristales de ácido tartárico con un tamaño de partícula promedio de 0.4 a 0.6 mm en un aparato de recubrimiento adecuado equipado con una entrada y salida de aire, y el recipiente se fija girando. A una temperatura de entrada de aire de 60° -80° C, los cristales de ácido tartárico se pulverizan con la disolución de ácido tartárico-goma arábiga en una operación intermitente y se rocían con un total de 6.7 partes en peso de ácido tartárico en polvo, como para producir partículas apenas esféricas. El material de núcleo de ácido tartárico esférico se seca luego en el recipiente giratorio a una temperatura de entrada de aire de 60°-80° C. El material de núcleo se fracciona usando una máquina fraccionadora a tambor con placas perforadas que tienen tamaños de mallas nominales de 0 6 y 0.8 mm. La fracción de producto entre 0.6 y 0.8 mm se usa en el procedimiento subsiguiente. a2) Aislamiento del material de núcleo que contiene ácido tartárico Se disuelven 0.5 partes de hipromelosa en 10.1 partes de etanol al 96%. Se dispersan agitando otras 0.5 partes de talco junto con 0.01 partes de polidimetilsiloxano en la disolución de hipromelosa/etanol. Esta dispersión aislante se pulveriza en los núcleos de ácido tartárico (a1) en una planta de procesamiento de lecho fluidizado, 21 partes en peso del material de núcleo que contiene ácido tartárico se pulverizan con la dispersión de hipromelosa/talco a una temperatura de entrada de aire de 35°-40° C por el método de pulverización bajo el lecho. El material de núcleo que contiene ácido tartárico aislado se seca luego en una secadora de aire circulante a 40° C durante 8 horas. Para quitar los grumos, el material de núcleo que contiene ácido tartárico aislado seco se tamiza en un tamiz con un tamaño de malla nominal de 1.0 mm. La fracción de material (tamaño de partícula inferior a 1 mm) se procesa adicionalmente. Las otras etapas b) a f) se ilustran en los diagramas de flujo que se muestran en las Figuras 3 a 7. Etapa b) Preparación de la primera capa Como se ¡lustra en la Fig. 3, se puede comenzar con un material de núcleo preparado como se describió anteriormente, por ejemplo, un material de núcleo que contiene ácido tartárico, luego se prepara la primera capa de la siguiente manera: 1. Preparación de la disolución de laca Se cargó alcohol isopropílico (4730.00 g) a un recipiente de reacción adecuado y se añadieron en porciones trietil citrato (45.00 g) y etilcelulosa tipo N10 (225.00 g), y se dispersaron en esta disolución con agitación. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se obtuvo una disolución de laca. 2. Pulverización de la disolución de laca obtenida Luego la disolución de laca obtenida se pulverizó en 1500 g de pelets iniciales tartáricos (aislados). Con este fin, los pelets se dispusieron en un aparato de recubrimiento adecuado equipado con entrada y salida de aire. A una temperatura de entrada de aproximadamente 45°C, los pelets tartáricos se pulverizaron con la disolución de laca en una operación continua como para producir las partículas apenas esféricas. Se utilizaron las siguientes condiciones: cantidad de aire de entrada 100 m3/h índice de pulverización 2 - 18 g/min presión de pulverización 0.6 bar, microclima 0.2 bar diámetro de boquilla 1.2 mm tiempo de pulverización aproximadamente 7 h temperatura del producto 30 - 40°C El producto prácticamente esférico obtenido se secó luego en un dispositivo de secado adecuado a 40°C durante 12 horas. El producto se fraccionó usando una máquina fraccionadora adecuada con placas perforadas que tienen tamaños de mallas nominales de 1.0 mm. Etapa c) Preparación de la segunda capa que contiene la sustancia activa 1. Preparación de la disolución de laca Como se ilustra en la Fig. 4, se cargó alcohol isopropílico (1360.00 g) en un recipiente de reacción adecuado y luego Klucel EF (aglutinante; 50.00 g), sustancia activa (250.00 g) añadidos en porciones y talco (40.00 g) se dispersaron en esta disolución con agitación. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se obtuvo una disolución de laca. 2. Pulverización de la disolución de laca obtenida Luego la disolución de laca se pulverizó en 778 g del producto obtenido en la etapa b). Con este fin, el producto se dispuso en un aparato de recubrimiento adecuado equipado con entrada y salida de aire. A una temperatura de entrada de aproximadamente 25°C, el producto se pulverizó con la disolución de laca en una operación continua y se roció como para producir las partículas apenas esféricas. Se utilizaron las siguientes condiciones: cantidad de aire de entrada 100 m3/h índice de pulverización 1 - 10 g/min presión de pulverización 0.6 bar, microclima 0.2 bar diámetro de boquilla 1.2 mm tiempo de pulverización aproximadamente 5 h temperatura del producto 20 - 25°C El producto prácticamente esférico obtenido se secó luego en un dispositivo de secado adecuado a 40°C durante 12 horas. El producto se fraccionó usando una máquina fraccionadora adecuada con placas perforadas que tienen tamaños de mallas nominales de 1.25 mm. Etapa d) Preparación de la tercera capa 1. Preparación de la disolución de laca Como se ilustra en la Fig. 5, se cargó alcohol isopropílico (421.70 g) en un recipiente de reacción adecuado y luego se añadieron agua purificada (74.42 g), trietil citrato (1.65 g), etilcelulosa tipo N10 (16.50 g) e hipromelosa (Methocel E5, 16.50 g) en porciones, y se dispersaron en esta disolución con agitación. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se obtuvo una disolución de laca. 2. Pulverización de la disolución de laca obtenida Luego la disolución de laca se pulverizó en 1100 g del producto obtenido en la etapa c). Con este fin, los pelets se dispusieron en un aparato de recubrimiento adecuado equipado con entrada y salida de aire. A una temperatura de entrada de aproximadamente 35°C, el producto se pulverizó con la disolución de laca en una operación continua y se roció como para producir las partículas apenas esféricas. Se utilizaron las siguientes condiciones: cantidad de aire de entrada 70 m3/h índice de pulverización 2 - 6 g/min presión de pulverización 0.6 bar, microclima 0.2 bar diámetro de boquilla 1.2 mm tiempo de pulverización aproximadamente 4 h temperatura del producto 30 - 35°C El producto prácticamente esférico obtenido se secó luego en un dispositivo de secado adecuado a 40°C durante 12 horas. El producto se fraccionó usando una máquina fraccionadora adecuada con placas perforadas que tienen tamaños de mallas nominales de 1.25 mm. Etapa e) Preparación de la cuarta capa . Preparación de la disolución de laca Como se ilustra en la Fig. 6, se cargó alcohol isopropílico (341.36 g) a un recipiente de reacción adecuado y luego se añadieron trietil citrato (1.25 g), Eudragit® L 100-55 (25.00 g) y agua purificada (46.550 g) en porciones, y se dispersaron en esta disolución con agitación. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se obtuvo una disolución de laca. 2. Pulverización de la disolución de laca obtenida Luego se suspendió talco (2.50 g) en la disolución de laca que posteriormente se pulverizó en 1000.0 g del producto obtenido en la etapa d). Con este fin, los pelets se dispusieron en un aparato de recubrimiento adecuado equipado con entrada y salida de aire. A una temperatura de entrada de aproximadamente 35°C, el producto se pulverizó con la disolución de laca en una operación continua y se roció como para producir las partículas apenas esféricas.

Se utilizaron las siguientes condiciones: cantidad de aire de entrada 70 m3/h índice de pulverización 2 - 6 g/min presión de pulverización 0.6 bar, microclima 0.2 bar diámetro de boquilla 1.2 mm tiempo de pulverización aproximadamente 3 h temperatura del producto 30 - 35°C El producto prácticamente esférico obtenido se secó luego en un dispositivo de secado adecuado a 25°C durante 12 horas. El producto se fraccionó usando una máquina fraccionadora adecuada con placas perforadas que tienen tamaños de mallas nominales de 1.25 mm. Etapa f) Envasado en cápsulas. Como se ilustra en la Fig. 7, se mezcló una cantidad de pelets que contenían la sustancia activa con talco para obtener la mezcla final que posteriormente se envasó en cápsulas tales como cápsulas de gelatina dura de tamaño 0, usando una máquina de relleno de cápsulas. Durante o después de cualquier etapa se emplearon los Controles de Procedimiento Internos (Infernal Process Controls o IPC). Ejemplo 2 La preparación del sistema de liberación controlada de la presente invención en el siguiente Ejemplo usualmente ocurre en 6 etapas: etapa a): preparación de un material de núcleo que contiene modificador de pH; etapa b): preparación de la primera capa; etapa c): preparación de la segunda capa que contiene la sustancia activa; etapa d): preparación de una capa aislante; etapa e): preparación de la tercera capa; y etapa f): envasado en cápsulas. Se realizó el mismo procedimiento que para las etapas a), b) y c) como se describió anteriormente en el Ejemplo 1. Luego el procedimiento continuó de la siguiente manera: etapa d) Capa aislante 1. Preparación de la disolución de laca Como se ilustra en la Fig. 8, se cargó agua purificada (466.88 g) a un recipiente de reacción adecuado y luego se añadió hipromelosa (Methocel E5) (22.00 g) a una temperatura de 70 a 75°C en porciones y se dispersó en esta disolución con agitación. La solución se enfrió y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se obtuvo una disolución de laca. 2. Pulverización de la disolución de laca obtenida Luego la disolución de laca se pulverizó en 1100.0 g del producto obtenido en la etapa c). Con este fin, los pelets se dispusieron en un aparato de recubrimiento adecuado equipado con entrada y salida de aire. A una temperatura de entrada de aire de aproximadamente 40°C, el producto se pulverizó con la disolución de laca en una operación continua y se roció como para producir partículas apenas esféricas. Se utilizaron las siguientes condiciones: cantidad de aire de entrada 70 m3/h índice de pulverización 1 - 6 g/min presión de pulverización 0.6 bar, microclima 0.2 bar diámetro de boquilla 1.2 mm tiempo de pulverización aproximadamente 3 h temperatura del producto 30 - 35°C El producto prácticamente esférico obtenido se secó luego en un dispositivo de secado adecuado a 40°C durante 12 horas. El producto se fraccionó usando una máquina fraccionadora adecuada con placas perforadas que tienen tamaños de mallas nominales de 1.25 mm. Etapa e) Preparación de la tercera capa 1. Preparación de la disolución de laca Como se ilustra en la Fig. 9, se cargó alcohol isopropílico (341.36 g) a un recipiente de reacción adecuado y luego se añadieron trietil citrato (1.25 g), Eudragit® L 100-55 (25.00 g) y agua purificada (46.55 g) en porciones, y se dispersaron en esta disolución con agitación. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se obtuvo una disolución de laca. 2. Pulverización de la disolución de laca obtenida Luego se suspendió talco (2.50 g) en la disolución de laca que posteriormente se pulverizó en 1000.0 g del producto obtenido en la etapa d). Con este fin, los pelets se dispusieron en un aparato de recubrimiento adecuado equipado con entrada y salida de aire. A una temperatura de entrada de aproximadamente 35°C, el producto se pulverizó con la disolución de laca en una operación continua y se roció como para producir las partículas apenas esféricas.

Se utilizaron las siguientes condiciones: cantidad de aire de entrada 70 m3/h índice de pulverización 2 - 6 g/min presión de pulverización 0.6 bar, microclima 0.2 bar diámetro de boquilla 1.2 mm tiempo de pulverización aproximadamente 3 h temperatura del producto 30 - 35°C El producto prácticamente esférico obtenido se secó luego en un dispositivo de secado adecuado a 25°C durante 12 horas. El producto se fraccionó usando una máquina fraccionadora adecuada con placas perforadas que tienen tamaños de mallas nominales de 1.25 mm. Etapa f) Envasado en cápsulas. Como se ilustra en la Fig. 0, se mezcló una cantidad de pelets que contenían la sustancia activa con talco para obtener la mezcla final que posteriormente se envasó en cápsulas tales como cápsulas de gelatina dura de tamaño 0, usando una máquina de relleno de cápsulas. Durante o después de cualquier etapa se emplearon los Controles de Procedimiento Internos (Internal Process Controls o IPC). Ejemplo 3 En el siguiente ejemplo, se describe ilustrativamente un procedimiento preferido para la elaboración del sistema de liberación controlada de la presente invención. No obstante, las etapas del procedimiento no tienen como fin ser de carácter limitativo en absoluto. La preparación del sistema de liberación controlada de la presente invención en el siguiente Ejemplo usualmente ocurre en 6 etapas: etapa a): preparación de un material de núcleo que contiene modificador de pH; etapa b): preparación de la primera capa; etapa c): preparación de la segunda capa que contiene la sustancia activa; etapa d): preparación de la tercera capa; etapa e): envasado en cápsulas. Las etapas se describirán en detalle a continuación: Etapa a) Preparación de un material de núcleo que contiene modificador de pH a1 ) Se disuelve con agitación 1 parte en peso de goma arábiga con 4 partes en peso de agua purificada a 50° C, luego se disuelven con agitación 5 partes en peso de ácido tartárico en esta disolución. Se disponen 8.3 partes en peso de cristales de ácido tartárico con un tamaño de partícula promedio de 0.4 a 0.6 mm en un aparato de recubrimiento adecuado equipado con una entrada y salida de aire, y el recipiente se fija girando. A una temperatura de entrada de aire de 60° -80° C, los cristales de ácido tartárico se pulverizan con la disolución de ácido tartárico-goma arábiga en una operación intermitente y se rocían con un total de 6.7 partes en peso de ácido tartárico en polvo, como para producir partículas apenas esféricas. El material de núcleo de ácido tartárico esférico se seca luego en el recipiente giratorio a una temperatura de entrada de aire de 60°-80° C.

El material de núcleo se fracciona usando una máquina fraccionadora a tambor con placas perforadas que tienen tamaños de mallas nominales de 0.6 y 0.8 mm. La fracción de producto entre 0.6 y 0.8 mm se usa en el procedimiento subsiguiente. a2) Aislamiento del material de núcleo que contiene ácido tartárico Se dispersa 1 parte de hipromelosa en 9 partes de agua a 90 °C y se disuelve más agitando la dispersión para enfriarla hasta 20 °C. Esta disolución aislante se pulveriza en los núcleos de ácido tartárico (a1 ) en una planta de procesamiento de lecho fluidizado, 1 parte en peso del material de núcleo que contiene ácido tartárico se pulveriza con la dispersión de hipromelosa a una temperatura de entrada de aire de 45°-49° C por el método de pulverización Wurster. El material de núcleo que contiene ácido tartárico aislado se seca luego en una secadora de aire circulante a 40° endurante 12 Jioras. Para quitar los grumos, el material de núcleo que contiene ácido tartárico aislado seco se tamiza en un tamiz con un tamaño de malla nominal de 1.0 mm. La fracción de material (tamaño de partícula inferior a 1 mm) se procesa adicionalmente. Las otras etapas b) a e) se ilustran en los diagramas de flujo que se muestran en las Figuras 11 a 14. Etapa b) Preparación de la primera capa Como se ilustra en la Fig. 11 , se puede comenzar con un material de núcleo preparado como se describió anteriormente, por ejemplo, un material de núcleo que contiene ácido tartárico, luego se prepara la primera capa de la siguiente manera: 1. Preparación de la disolución de laca Se cargó agua purificada (1385.71 g) a un recipiente de reacción adecuado y luego se añadieron trietil citrato (10.00 g), glicerol monostearato (10.00 g), sulfato de sodio (8,83) y Eudragit RS 30 D (666.67 g) en porciones y se dispersaron en esta disolución con agitación. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se obtuvo una disolución de laca. 2. Pulverización de la disolución de laca obtenida Luego la disolución de laca obtenida se pulverizó en 1000 g de pelets iniciales tartáricos (aislados). Con este fin, los pelets se dispusieron en un aparato de recubrimiento adecuado equipado con entrada y salida de aire. A una temperatura de entrada de aproximadamente 40-48 °C, los pelets tartáricos se pulverizaron con la disolución de laca en una operación continua como para producir partículas apenas esféricas. Se utilizaron las siguientes condiciones: cantidad de aire de entrada 90 m3/h índice de pulverización 2 - 10 g/min presión de pulverización 1.2 bar, diámetro de boquilla 1.0 mm tiempo de pulverización aproximadamente 7 h temperatura del producto 30 - 35°C El producto prácticamente esférico obtenido se secó luego en un dispositivo de secado adecuado a 40°C durante 24 horas. El producto se fraccionó usando una máquina fraccionadora adecuada con placas perforadas que tienen tamaños de mallas nominales de 1.0 mm. Etapa c) Preparación de la segunda capa que contiene la sustancia activa 1. Preparación de la disolución de laca Como se ilustra en la Fig. 12, se cargó alcohol isopropílico (1360.00 g) en un recipiente de reacción adecuado y luego Klucel EF (aglutinante; 50.00 g), sustancia activa (250.00 g) añadidos en porciones y talco (40.00 g) se dispersaron en esta disolución con agitación. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se obtuvo una disolución de laca. 2. Pulverización de la disolución de laca obtenida Luego la disolución de laca se pulverizó en 778 g del producto obtenido en la etapa b). Con este fin, el producto se dispuso en un aparato de recubrimiento adecuado equipado con entrada y salida de aire. A una temperatura de entrada de aproximadamente 25°C, el producto se pulverizó con la disolución de laca en una operación continua y se roció como para producir las partículas apenas esféricas. Se utilizaron las siguientes condiciones: cantidad de aire de entrada 100 m7h índice de pulverización 1 - 10 g/min presión de pulverización 0.6 bar, microclima 0.2 bar diámetro de boquilla 1.2 mm tiempo de pulverización aproximadamente 5 h temperatura del producto 20 - 25°C El producto prácticamente esférico obtenido se secó luego en un dispositivo de secado adecuado a 40°C durante 12 horas. El producto se fraccionó usando una máquina fraccionadora adecuada con placas perforadas que tienen tamaños de mallas nominales de 1.25 mm. Etapa d) Preparación de la tercera capa 1. Preparación de la disolución de laca Como se ilustra en la Fig. 13, se cargó alcohol isopropílico (33.09 g) en un recipiente de reacción adecuado y luego se añadieron agua purificada (7.79 g), trietil citrato (0.12 g), glicerol monostearato (0.12 g), HP 50® (1.80 g) y Kollidon 17® (0.60 g) en porciones y se dispersaron en esta disolución con agitación. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se obtuvo una disolución de laca. 2. Pulverización de la disolución de laca obtenida Luego la disolución de laca se pulverizó en 30 g del producto obtenido en la etapa c). Con este fin, los pelets se dispusieron en un aparato de recubrimiento adecuado equipado con entrada y salida de aire. A una temperatura de entrada de aproximadamente 35°C, el producto se pulverizó con la disolución de laca en una operación continua y se roció como para producir las partículas apenas esféricas. Se utilizaron las siguientes condiciones: cantidad de aire de entrada 500 mbar índice de pulverización 0.3 - 0.5 g/min presión de pulverización 0.8 bar, diámetro de boquilla 0.3 mm tiempo de pulverización aproximadamente 2 h temperatura del producto 22 - 28°C El producto prácticamente esférico obtenido se secó luego en un dispositivo de secado adecuado a 40°C durante 12 horas. El producto se fraccionó usando una máquina fraccionadora adecuada con placas perforadas que tienen tamaños de mallas nominales de 1.25 mm. Etapa e) Envasado en cápsulas Como se ilustra en la Fig. 7, se mezcló una cantidad de pelets que contenían la sustancia activa con talco para obtener la mezcla final que posteriormente se envasó en cápsulas tales como cápsulas de gelatina dura de tamaño 0, usando una máquina de relleno de cápsulas. Durante o después de cualquier etapa se emplearon los Controles de Procedimiento Internos (Internal Process Controls o IPC). Ejemplo 4 Los perfiles de disolución de las formulaciones de liberación modificada de cada uno de los ejemplos 1 a 3, se evaluaron y compararon con una formulación de liberación inmediata (comprimido IR de flibanserina, 100 mg) según lo descrito, p. ej., en el documento WO 03-097058 (Ejemplo 3). Los ensayos de disolución se realizaron en un aparato 2 (USP 30) equipado con un sensor de pH y un aparato de titulación. El producto del fármaco se dispuso en un medio de disolución bifásico con una fase acuosa tamponada con fosfato inferior a 550 mi que se cubrió con una fase lipófila superior a 100 mi n-octanol, facilitando las condiciones de hundimiento en la fase lipófila en todo el ensayo de disolución. La liberación del fármaco en el aparato de ensayo se realiza a 37°C y 50 rpm durante 24 horas én un recipiente de disolución del aparato 2. La cuantificación de la liberación del fármaco se realiza en línea, usando un espectrofotómetro UV-DAD para cada fase. Durante el ensayo de disolución, los valores de pH se ajustan en 3 etapas, usando un sistema de titulación adecuado: etapa 1 pH 2 (1 h), etapa 2 pH 5.5 (2 + 2 h), etapa 3 pH 6.8 (19 h). El ajuste de pH se realiza usando disolución de hidróxido de sodio 5 M. Con el fin de ensayar la capacidad de los productos del fármaco de liberar los ingredientes activos a pH 5.5 en combinación con el modificador de pH incorporado, un valor de pH disminuido en la etapa 2 (pH < 5.5) se reajusta al valor inicial después de 2 horas. Todos los perfiles de disolución exhiben el fármaco total disuelto en fase acuosa y orgánica juntas. Los datos se muestran en la Fig. 15. Durante la primera hora en pH 2 en la que el principio activo exhibe buena solubilidad, todos los ejemplos comprobaron prevenir la absorción rápida. En contraste, el comprimido IR liberó toda la dosis dentro de los 20 min en la primera etapa de pH 2 durante 1 hora. Al comienzo de la segunda etapa (pH 5.5), la absorción del principio activo disuelta en la fase acuosa a pH 2 (etapa 1 ) en la fase de octanol no está completa, por lo tanto, la fracción disuelta de principio activo en la fase acuosa es susceptible a precipitarse en el cambio de pH de 2 a 5.5. Este fenómeno es altamente marcado para el comprimido IR en el ensayo combinado de disolución / absorción, no obstante, no tiene relevancia in vivo para el comprimido IR, ya que el AUC del comprimido IR se determina por liberación temprana del fármaco a bajo pH en el estómago. En contraste, las ventajosas formulaciones de liberación modificada demostraron diversos índices de liberación del fármaco controlados por los prototipos especialmente a valores de pH (5.5 - 6.8) en los que la solubilidad acuosa del principio activo es deficiente.

Claims (40)

1. REIVINDICACIONES 1. - Sistema de liberación farmacéutica controlada, particularmente para administración oral, de sustancias activas con solubilidades dependientes del pH, que comprende a) un material de núcleo que comprende uno o más modificadores de pH farmacéuticamente aceptables; b) opcionalmente una capa aislante, c) una primera capa que comprende uno o más polímeros insolubles en agua farmacéuticamente aceptables; d) una segunda capa que comprende por lo menos una sustancia activa que tiene una solubilidad dependiente del pH; e) una tercera capa que comprende uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables que tienen grupos aniónicos o no iónicos; y f) opcionalmente una cuarta capa.
2. 2. - Sistema de liberación farmacéutica controlada según la reivindicación 1 , caracterizado porque el material de núcleo comprende uno o más modificadores de pH, uno o más aglutinantes y opcionalmente uno o más de otros excipientes.
3. 3. - Sistema de liberación farmacéutica controlada según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el modificador o modificadores del pH se seleccionan del grupo que consiste en uno o más ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables, una o más bases farmacéuticamente aceptables, uno o más tampones farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos.
4. 4. - Sistema de liberación farmacéutica controlada según una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el modificador o modificadores de pH tienen forma sólida o líquida.
5. 5. - Sistema de liberación farmacéutica controlada según una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los ácidos orgánicos y/o bases contenidos en el núcleo se seleccionan del grupo que consiste en ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, l-alanina, arginina, asparaginas, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico (besilato), ácido benzoico, ácido p- bromofenilsulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido carbónico, ácido gamma-carboxiglutámico, ácido cítrico, cisteína, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, particularmente ácido cis-fumárico y/o ácido trans-fumárico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glutárico, l-glutamina, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, ácido isetiónico, isoleucina, ácido láctico, l-leucina, lisina, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico (mesilato), metionina, ácido mucíníco, ácido nítrico, omitina, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido fosfórico, serina, ácido sórbico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, tirosina, ácido glutámico, valina y sus derivados y mezclas.
6. 6. - Sistema de liberación farmacéutica controlada según una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los ácidos orgánicos se seleccionan del grupo que consiste en ácido acético, ácido ascórbico, ácido tartárico, ácido glutárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido adípico y ácido succínico o sus combinaciones.. 7. - Sistema de liberación farmacéutica controlada según una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los tampones se seleccionan del grupo que consiste en tampones Mcllvaine (por ejemplo, tampón de fosfato ácido cítrico, pH 2.2-
7. 7.0), disolución de amoníaco, carbonato de calcio, fosfato de calcio tribásico, fosfato de potasio o sodio dibásico, ácido cítrico monohidratado, dietanolamina, ácido málico, fosfato de sodio monobásico, monoetanolamina, glutamato monosódico, ácido fosfórico, citrato de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, . borato de sodio, citrato de sodio dihidratado, hidróxido de sodio, lactato de sodio, trietanolamina y sus derivados y mezclas.
8. 8. - Sistema de liberación farmacéutica controlada según una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el material de núcleo tiene un tamaño de partícula promedio de 0.4 a 1.5 mm.
9. 9. - Sistema de liberación farmacéutica controlada según una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la primera capa comprende uno o más polímeros insolubles en agua, opcionalmente uno o más plastificantes y/o uno o más agentes de separación y/o uno más pigmentos y/u otros excipientes.
10. 10. - Sistema de liberación farmacéutica controlada según una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el polímero(s) insoluble en agua contenido en la primera capa se selecciona entre (co-)polímero(s) acrílico y/o metacrílico que contiene grupos amonio cuaternario, alquilcelulosas tales como etilcelulosas, acetato de celulosa, acetato de polivinilo y sus mezclas y derivados.
11. 11. - Sistema de liberación farmacéutica controlada según la reivindicación 10, caracterizado porque el polímero insoluble en agua en la primera capa es una etilcelulosa.
12. 12. - Sistema de liberación farmacéutica controlada según una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la tercera capa comprende uno o más polímeros que tienen grupos aniónicos o no iónicos y uno o más plastificantes y opcionalmente uno o más agentes de separación y/u otros excipientes.
13. 13. - Sistema de liberación farmacéutica controlada según una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el polímero que tiene grupos aniónicos o no iónicos en la tercera capa se selecciona entre polímeros y/o copolímeros que comprenden ácidos acrílicos y/o metacrílicos o sus derivados (que tienen grupos no catiónicos), alquilcelulosas y sus derivados, como etilcelulosas, hidroxialquil celulosas y sus derivados, hidroxialquil alquilcelulosas, como hidroxipropil metilcelulosa y sus derivados tales como hidroxipropilmetil celulosa ftalato, hidroxipropil metilcelulosa acetato succinato, acetatos de celulosa y sus derivados tales como celulosa acetato trimelitato, celulosa acetato ftalato, polivinilacetatos y sus derivados tales como polivinilacetato ftalato, goma laca y sus derivados y mezclas.
14. 14. - Sistema de liberación farmacéutica controlada según una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el polímero que tiene grupos aniónicos o no iónicos contenido en la tercera capa se selecciona del grupo que consiste en Eudragit® NE, etilcelulosa, Kollicoat® EMM 30D; poli(ácido metacrílico, etilacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100-55 o Eudragit® L 30D-55); poli(ácido metacrílico, metil metacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100); poli(ácido metacrílico, metil metacrilato) 1 :2 (Eudragit® S); y/o sus mezclas.
15. 15. - Sistema de liberación farmacéutica controlada según una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el polímero que tiene grupos aniónicos o no iónicos contenido en la tercera capa se selecciona del grupo que consiste en etilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa ftalato, y poli(ácido metacrílico, etilacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100-55 o Eudragit® L 30D-55); y/o sus mezclas.
16. 16. - Sistema de liberación farmacéutica controlada según una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la tercera capa comprende además un formador de poros.
17. 17. - Sistema de liberación farmacéutica controlada según la reivindicación 16, caracterizado porque el formador de poros se selecciona del grupo que consiste en metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosas, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, povidona (p. ej., Kollidon 17) y Eudragit® E (Poli(butil metacrilato, (2-dimetilaminoetil) metacrilato, metil metacrilato) 1 :2:1 )
18. 18. - Sistema de liberación farmacéutica controlada según una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el polímero en la primera y tercera capas puede ser idéntico o diferente.
19. 19.- Sistema de liberación farmacéutica controlada según una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la segunda capa comprende una o más sustancias activas que tienen solubilidad dependiente del pH, uno o más aglutinantes y opcionalmente uno o más de otros excipientes.
20. 20. - Sistema de liberación farmacéutica controlada según una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la capa o capas aislantes comprenden uno o más polímeros solubles en agua, opcionalmente uno o más plastificantes y/o uno o más agentes de separación y/o uno más pigmentos y/u otros excipientes.
21. 21. - Sistema de liberación farmacéutica controlada según la reivindicación 20, caracterizado porque dicho polímero soluble en agua de la capa aislante se selecciona del grupo que consiste en goma arábiga o un polímero parcial o totalmente sintético seleccionado entre alquil celulosas y sus derivados tales como metilcelulosas, hidroxialquil celulosas y sus derivados tales como hidroxietil celulosas, hidroxipropil celulosas, hidroxialquil alquilcelulosas y sus derivados tales como hidroxipropilmetil celulosas, carboxialquilcelulosas tales como carboximetilcelulosas, polivinilpirrolidonas, copolímeros de N-vinilpirrolidona y vinil acetato o combinaciones de dichos polímeros y sus derivados y mezclas, preferiblemente goma arábiga e hidroxialquil alquilcelulosas tales como hidroxipropil metilcelulosa.
22. 22.- Sistema de liberación farmacéutica controlada según una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la capa aislante está provista en el núcleo.
23. 23. - Sistema de liberación farmacéutica controlada según una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la capa aislante está provista en la segunda capa.
24. 24. - Sistema de liberación farmacéutica controlada según una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el sistema de liberación controlada comprende una cuarta capa.
25. 25. - Sistema de liberación farmacéutica según la reivindicación 24, caracterizado porque la cuarta capa comprende uno o más polímeros que tienen grupos aniónicos o no iónicos y uno o más plastificantes y opcionalmente uno o más agentes de separación y/u otros excipientes.
26. 26. - Sistema de liberación farmacéutica controlada según una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la cuarta capa comprende uno o más polímeros seleccionados del grupo que consiste en Eudragit® NE, etilcelulosa (N10, N20 o N45), Kollicoat® EMM 30D, poli(ácido metacrílico, etilacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100-55 o Eudragit® L 30D-55); poli(ácido metacrílico, metil metacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100); y poli(ácido metacrílico, metil metacrilato) 1 :2 (Eudragit® S).
27. 27.- Sistema de liberación farmacéutica controlada según una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el polímero contenido en la cuarta capa se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropil metilcelulosa ftalato y poli(ácido metacrílico, etilacrilato, etilacrilato) 1 :1 (Eudragit® L 100-55 o Eudragit® L 30D-55); y/o sus mezclas.
28. 28. - Sistema de liberación farmacéutica controlada según una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la cuarta capa comprende además un formador de poros.
29. 29. - Sistema de liberación farmacéutica controlada según la reivindicación 27, caracterizado porque el formador de poros se selecciona del grupo que consiste en metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosas, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, povidona (p. ej., Kollidon 17) y Eudragit® E (Poli(butil metacrilato, (2-dimetilaminoetil) metacrilato, metil metacrilato) 1 :2:1.
30. 30. - Sistema de liberación farmacéutica controlada según una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el plastificante se selecciona del grupo que consiste en acetiltributil citrato, acetiltrietil citrato, dibutil ftalato, dibutil sebacato, dietil ftalato, dimetil ftalato, glicerina triacetato (triacetina), tributil citrato, trietil citrato, polietilenglicoles.
31. 31. - Sistema de liberación farmacéutica controlada según una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque las cantidades de aplicación de las capas presentes, en base al área de superficie específica del núcleo inicial, son las siguientes - (primera) capa aislante opcional: en el intervalo de 0.05 a 5 mg/cm2, preferiblemente 0.1 a 3 mg/cm2; - primera capa: en el intervalo de 0.1 a 15 mg/cm2, preferiblemente 0.5 a 12 mg/cm2; - segunda capa: en el intervalo de 0.1 a 20 mg/cm2; preferiblemente 1 a 18 mg/cm2; - tercera capa: en el intervalo de 0. 1 a 15 mg/cm2, preferiblemente 0.2 a 12 mg/cm2; y - cuarta capa opcional: en el intervalo de 0.1 a 15 mg/cm2, preferiblemente 0.2 a 12 mg/cm2.
32. 32. - Sistema de liberación farmacéutica controlada según una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el ingrediente activo es la flibanserina.
33. 33. - Procedimiento para preparar un sistema de liberación farmacéutica controlada, particularmente para administración oral, que contiene una sustancia activa con características de solubilidad dependientes del pH, que comprende las etapas de: etapa a) producir el material de núcleo a partir de uno o más modificadores de pH farmacéuticamente aceptables, opcionalmente con la adición de uno o más aglutinantes y/u otros excipientes, por métodos en platos giratorios, en placas de formación de pelets o por extrusión/esferonización; etapa b) opcionalmente aplicar una capa aislante que comprende uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables solubles en agua, opcionalmente con la adición de uno o más plastificantes, uno o más agentes de separación y/o uno o más pigmentos, y/u otros excipientes; etapa c) aplicar una primera capa que comprende uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables insolubles en agua, opcionalmente con la adición de uno o más plastificantes, y/o uno o más agentes de separación y/o uno o más pigmentos y/u otros excipientes; etapa d) aplicar una segunda capa que comprende por lo menos una sustancia activa a partir de una disolución o dispersión que opcionalmente contiene uno o más aglutinantes y/o uno o más agentes de separación y/u otros excipientes, y simultánea o posteriormente secar para eliminar el disolvente o el agente dispersante; etapa e) opcionalmente aplicar una capa aislante que comprende uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables solubles en agua, opcionalmente con la adición de uno o más plastificantes y/o uno o más agentes de separación y/o uno o más pigmentos, y/u otros excipientes; etapa f) aplicar una tercera capa que comprende uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables que tienen grupos aniónicos o no iónicos, opcionalmente con la adición de uno o más plastificantes, uno o más agentes de separación y/o uno o más pigmentos y/u otros excipientes; etapa g) opcionalmente aplicar una cuarta capa, opcionalmente con la adición de uno o más plastificantes y/o uno o más pigmentos y/u otros excipientes; y etapa h) opcionalmente envasar el sistema de liberación controlada que contiene la sustancia activa así obtenida en cápsulas.
34. 34. - Procedimiento para preparar un sistema de liberación farmacéutica controlada según la reivindicación 33, caracterizado porque el principio activo es la flibanserina.
35. 35. - Uso de un sistema de liberación farmacéutica controlada según la reivindicación 32, para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos afectivos, ansiedad, trastornos del sueño y sexuales (trastorno del deseo hiposexual, trastorno de aversión sexual, trastorno del despertar sexual, trastorno orgásmico, trastornos de dolor sexual como dispareunia, vaginismo, trastorno de dolor sexual sin coito; disfunción sexual debida a una condición médica general y disfunción sexual inducida por sustancias), trastornos premenstruales como disforia premenstrual, síndrome premenstrual y trastorno disfórico premenstrual; psicosis, esquizofrenia, trastornos de personalidad, neuroprotección orgánica mental, trastornos mentales en la infancia, agresividad, deterioro de la memoria asociado con el envejecimiento, neuroprotección, enfermedades neurodegenerativas, isquemia cerebral de diversos orígenes, anorexia nerviosa, trastorno de hiperactividad con déficit de la atención (ADHD), obesidad, incontinencia urinaria, dolor crónico y cardiopatía valvular.
36. 36. - Método para tratar trastornos del sistema nervioso central, trastornos afectivos, ansiedad, trastornos del sueño y sexuales (trastorno del deseo hiposexual, trastorno de aversión sexual, trastorno del despertar sexual, trastorno orgásmico, trastornos de dolor sexual como dispareunia, vaginismo, trastorno de dolor sexual sin coito; disfunción sexual debida a una condición médica general y disfunción sexual inducida por sustancias), trastornos premenstruales como disforia premenstrual, síndrome premenstrual y trastorno disfórico premenstrual; psicosis, esquizofrenia, trastornos de personalidad, trastornos orgánicos mentales, trastornos mentales en la infancia, agresividad, deterioro de la memoria asociado con el envejecimiento, neuroprotección, trastornos neurodegenerativos, isquemia cerebral de diversos orígenes, anorexia nerviosa, trastorno de hiperactividad con déficit de la atención (ADHD), obesidad, incontinencia urinaria, dolor crónico y cardiopatía valvular, en un mamífero, que comprende administrar un sistema de liberación farmacéutica controlada según la reivindicación 32 al mamífero.
37. 37. - Uso o método según la reivindicación 35 ó 36, caracterizado porque la flibanserina se aplica en un intervalo de dosis entre 0.1 y 400 mg diarios.
38. 38. - Uso o método según una o más de las reivindicaciones 35 ó 36, caracterizado porque el sistema de liberación farmacéutica controlada se aplica una o dos veces al día consecutivamente durante un período de tiempo.
39. 39. - Uso según una o más de las reivindicaciones 35 ó 36, caracterizado porque el sistema de liberación farmacéutica controlada se aplica por la mañana y la noche, más preferiblemente una vez por la mañana 25 ó 50 mg de flibanserina y una vez por la noche 25 ó 50 mg de flibanserina.
40. 40.- Uso según una o más de las reivindicaciones 35 ó 36, caracterizado porque el sistema de liberación farmacéutica controlada se aplica una vez por la noche únicamente 50 ó 100 mg de flibanserina consecutivamente durante un período de tiempo.