TW200816999A - Penem products - Google Patents
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Description
200816999 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於抗感染藥、抗生素、口服抗生素、及前 藥，具體而言硫培南前藥、其製劑及用途。 【先前技術】 美國專利第5013729號闡釋硫培南（8111〇?6116111)，其係一 廣譜抗生素，可命名為（5R，6S)-6-[(1R) -1 ·髮基乙基]-7 -氧 代-3 -[[(1 R，3 S)-四氮-卜環氧-嗟吩基]硫]·4-硫雜 1 -氮雜雙 環[3·2·0]庚-2-烯-2-甲酸。亦可參見 J· Org· Chem.，57, 4352-61 (1992)〇 其他培南（penem)及前藥於（例如）美國專利第4952577 號；美國專利第 5506225 號；WO 1992/003444 ;及 WO 2004/067532中予以論述。 人們已對硫培南及其某些前藥實施了各種臨床前及臨床 研究。硫培南自身無顯著經口生物利用性。美國專利第 5013729號亦論述硫培南前藥，包括硫培南之新戊醯氧基 曱基前藥（硫培南P0M酯）。當該POM酯以兩種立體異構體之 混合物經口投藥時，展示在人類中具有經口生物利用度。 參見 Foulds等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy， 第665-671頁（1991年4月）。然而，POM酯前藥在水解並釋 放新戊酸或三甲基乙酸後會與組織肉毒鹼耗竭相關。參見 Brass，Pharmacological Reviews，54，589-598 (2002) 〇 【發明内容】 本發明提出對具有一或多種下述性質的新穎硫培南前藥 120498.doc 200816999 2而求·高度經口暴露或生物利用度、不存在耗竭組織肉 毋驗之傾向、有益地適於實際醫藥調配及用途之物理化學 陸貝（例如結晶性、熔點、水溶性、及滲透性）。 在些態樣中’本發明包括式I之化合物：
在其他態樣中，本發明包括式II之化合物：
OH
0 II. 本發明進一步包括用於治療或預防細菌感染之化合物之 調配物及用途。
【實施方式】 化合物 本發明包括上文展示及闡釋之式I及II之前藥化合物。如 上圖所示之所有立體異構體及其混合物均涵蓋及包括在 内，其中包含並包括R及S立構中心構型二者。 式I及π之化合物之較佳構型為： 120498.doc 200816999
下圖所示之1R、3S 具體而言’該氡代硫咮基部分較佳係 構型：
知。 舉例而言，提供：（5R，6S)-6-[(lR)-l_羥基乙基]_7•氧代_ [[(1R’3S)-四氲-1_環氧·3-σ塞吩基]硫]-4-硫雜-1-氮雜雙環 [3·2_0]庚烯甲酸（2·乙基_1β氧代丁氧基）甲基酯（本文 之化合物1 )，其繪示如下：
另一實例提供：（5R，6S)-6-[(lR)-l-羥基乙基]-7·氧代-3-[[(1R，3S)-四氫-1-環氧·3-噻吩基]硫]_4_硫雜-1-氮雜雙環 [3.2·0]庚-2·烯-2-甲酸（2_乙氧基-2-甲基-卜氧代丙氧基）甲 基酯（本文之化合物2)，其繪示如下： 120498.doc • 8 - 200816999
OH
本發明之前藥可係非晶形的或可以不同結晶形式或多晶 形存在，包括溶合物及水合物。多晶形前藥係本發明之一
部分且可藉由在多種條件下結晶本發明之前藥而製備。多 晶形亦可藉由加熱或熔融前藥隨後逐漸或快速冷卻而獲 付。多晶形之存在可藉由固體探針1^撾][1譜、顶譜、差示掃 描Ϊ熱法、粉末X-射線繞射或其他該等技術測定。因此， 當提及-化合物自身時亦涵蓋其多晶形，包括與之結合之 水或溶劑分子。 製備 大本發明之前藥可自（例如）硫培南之游離酸根據（例如）彼 等揭不於本文或美國專利第3951954號；美國專利 ⑶彻號；美國專利第4287181號；美國專利第他州 號，吴國專利第4342693號；美國專利第4348264號；美國 專利第4416891號；美國專利第4457924號；及美國專利第 5〇13729號中之已知方法製備，所有該等案件之全文均以 引用的方式倂入本文中。 又均以 用途 120498.doc 200816999 K帚科皮膚與軟組織、及眼睛感染及社區獲得性肺 火該等刚藥之抗菌活性亦可有益地發揮預防作用。其中 經口投藥較佳。生物活性數據給出如下。 Α樂隶】、技與1係最小治療有效量。前藥最大投與量係 毋理子上可接受之量。在一些實施例中，硫培南前藥之投 _里係維持硫培南之金漿抗生素濃度高於感染病原體之 MIC90 (90%最小抑制濃度）(例如，約〇·5微克/毫升或約^微 克/毛升）之％間達投藥間隔之至少約3〇%(例如，對 (2X/天）投藥為至少約3.6小時，或對TID(3x/天）為2·4小時） 之篁。在一些實施例中，係將該血液水平維持在或高於目 軚水平達投藥間隔之至少約4〇%(例如，對bid係至少約 小時，或對TID為3·2小時）。 一般而言，成年人之硫培南前藥日劑量可係約500 mgA(相當的硫培南毫克數）至約6 gA，或約i gA至約5 gA。成年人之硫培南前藥方案可係約5〇〇 至約 叫八’以約12小時之間隔每天投與2次。一方案可投藥約 一周至約兩周之時間段。對某些感染，可能需要或期望使 用該專參數之外之劑量。 &本發明前藥之日劑量-般可每日投與1至4次，通常以等 量投與。在'些實施例中，該前藥劑量可係約500至約 2500毛克BID或TID;約800毫克至約以則^或對更嚴重 感染為約2克BID或TH一些實施射，㈣量可係約 7至約25毫克/公斤BID;約17至約45毫克/公斤BID;或約 17至約45毫克/公斤TID。 120498.doc 200816999 在一些實施例中，首先經靜脈内投與硫培南自身或其他 抗生素開始治療，且隨後用本發明之經口前藥繼續治療。 如下文之進一步論述，人們發現在經口投與1〇⑽毫克化 口物1之則藥（相當於約73〇毫克硫培南）後，該前藥提供人 類血液水平鬲於〇·5微克/毫升之時間可達318至4以小時。 =一不同實驗中，發現在經口投與2〇⑽毫克化合物i之前 藥（相田於約1460毫克硫培南）後，該前藥提供人類血液水 平鬲於1微克/毫升之時間可達4·28至5.94小時。 刚藥可結合其他活性藥劑使用。硫培南或硫培南前藥可 一丙κ舒或對腎小管分泌具有抑制作用之類似活性藥劑結 合使用。 調配物 本^明包括含有本發明前藥化合物之醫藥組合物，該 (等）化合物與或不與一或多種賦形劑及/或一或多種其他活 眭、、且伤起"周配用於經口投與。該前藥可呈溶合物或水人 物形式。 本發明之經口劑型可係符合標準醫藥實踐之錠劑（包括 可咀嚼錠劑)、膠囊、丸劑、菱形錠、口含錠、粉劑、糖 7 J /各液及懸浮液，及諸如此類。本發明之醫藥組 口物亦可經鼻胃管直接遞送至患者胃腸道。 在一些實施例中，經口劑型可含有約8〇〇至約25〇〇 之該前藥。 美可基於所需劑型選擇賦形劑。非限制性實例包括聚乙烯 土咯啶_、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、蔗糖、 120498.doc -11- 200816999 明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、或玉米澱粉；填充劑，例如微 晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣、甘胺酸 及殿粉；崩解劑，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、海藻酸、 私基乙酸殺粉鈉、交聯羧甲基纖維素納及某些複合石夕酸 鹽；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石粉；及 甜味劑，例如蔗糖、乳糖或糖精。當劑量單元形式為膠囊 時’除上述類型物質之外，其還可包含諸如脂肪油等液體
載劑。賦形劑亦可包括懸浮助劑（例如黃原膠或羥丙基甲 基纖維素）、滑動劑（例如膠態二氧化矽）、稀釋劑及增量劑 (例如二氧化矽）、調味劑（尤其在兒科經口懸浮液及藥囊 中）。亦可使用穩定劑（例如琥珀酸）。多種其他物質可作為 塗層存在或其存在可改進劑量單元之物理形式。例如，錠 劑可用蟲膠、糖或二者塗佈。改進的.釋放劑型亦涵蓋在 内0 忒（等）前藥以足夠提供本文所述範圍内之期望治療劑量 之量存在於醫藥組合物中。前藥與賦形劑之比率自然端視 諸如活性組份之化學特性、溶解性及穩定性等因素及所預 期之劑型而定。通常，本發明之醫藥組合物可含有以重量 計約20%至約95%之前藥。 硫培南之生物學活性 硫培南對廣泛的病原體（包括醫院病原體）具有活性。此 ^括針對表現廣譜β__胺酶且對㈣菌素具有抗性之腸 桿菌科成員（克雷伯氏㈣，ESBL+)之有效活性。而且， 許多該等分離株亦對㈣諾㈣有抗性1培南對許多厭 120498.doc -12- 200816999 氧菌臨床相關種類具有高度活性。 評估硫培南（母酸（511，68)-6-[(111)-1-羥基乙基]-7-氧代-3· [[(1R，3S)-四氫-1-環氧·3·噻吩基]硫]·4-硫雜-1-氮雜雙環 [3.2.0]庚-2-烯_2-甲酸）對涉及社區及醫院感染之病原體之 活體外活性，總結於表1中。 表1 ·硫培南之mic9❹值（微克/毫升） 苯唑西林(oxacillin)-敏感型金黃色葡萄球菌 0.125 腐生葡萄球菌 0.5 耳炎差異球菌 I 釀膿鏈球菌(A群） 0.03 無乳鏈球菌(B群） 0.125 牛鏈球菌(D群） 0.06 草綠色鏈球菌群 0.25 盤尼西林(penicillin)-易感型肺炎鏈球菌 0.03 盤尼西林-中間型肺炎鏈球菌 0.25 盤尼西林-抵抗型肺炎鏈球菌 1 左氧氟沙星抵抗型肺炎鏈球菌 0.5 單核細胞增生李斯特氏菌 0.125 棒狀桿菌(非傑氏棒狀桿菌） 2 差異檸檬酸桿菌 0.06 弗氏檸檬酸桿菌 0.25 產氣腸桿菌 0.5 陰溝腸桿菌 1 大腸桿菌 0.06 產酸克雷伯氏菌 0.125 肺炎克雷伯氏菌 0.125 肺炎克雷伯氏菌ESBL+ 0.25 摩氏摩根氏菌 2 120498.doc -13 - 200816999
>危感喻菌β-内酸胺酶_ 座感嗜土查菌0_内醯胺酶+ 0.25 步他莫查身β-内醯胺酶 土他内醯胺酶+ 嗜肺軍團菌 腦膜炎 脆弱擬桿菌 產氣莢菌 0.5 0.03 0.125 0.06 0.06 0.06 普雷沃^ 口此，&培南對廣泛的病原體（包括對頭孢菌素及氟喹 ㈣的醫院病㈣）具有活性。該抗菌譜支持其 在面院内之廣泛使用’在醫院裏，可鑑別感染性病原體且 確認對硫培南之㈣性。此包括廣泛的呼吸道適應症及外 科適應症（其中很可能涉及混合菌群），尤其當懷疑混合感 染時作為多藥物方案之一部分。 前藥經口效能
在三個不同活體内感染模型中描述化合物之經口效能。 用以建立任一感染之細菌病原體係基於其抗性特徵及在人 類疾病相關模型中導致感染之能力而選擇。該肺炎克雷伯 氏菌分離株1109及6485係來自廣譜卜内醯胺酶-陽性 (ESBL+)菌株之最近臨床分離株之集合，且對環丙沙星及 頭孢他啶及其他β·内醯胺抗生素具有高MIC。已證實兩種 分離株皆能在小鼠中導致致死全身性感染。肺炎鏈球菌 1095係盤尼西林·耐性、大環内酯-抗性菌株，其在鼠全身 120498.doc -14- 200816999 性感染模型及呼吸道感染模型中皆可致病。流感嗜血桿菌 菌株Rc!/AH5-3係衍生自實驗室菌株Rd ; pbp3中之一定點 突變使該β-内醯胺酶陰性菌株具有氨节西林抗性 (BLNAR)。該菌株可在蒙古沙鼠中耳炎模型中導致該疾 病。結果匯總於下表2中。 鼠急性全身性感染模型：對該模型，藉由腹膜腔内注射 致死接種物肺炎克雷伯氏菌1109、6485、或者肺炎鏈球菌 1095來感染CF-1小鼠。感染並治療由每組$至1 〇只小鼠組 成之4個劑量組’以包括寬範圍之劑量水平。以3 〇分鐘/感 染後4小時、或以1小時/感染後5小時對小鼠施以BID療 法，根據在感染後第4天時存活動物之數量計算pD5〇 (5〇〇/〇 經感染、治療小鼠存活之劑量）。 鼠呼吸道感染模型：該模型起始於鼻内接種肺炎鏈球菌 1095之致死激發物從而導致肺炎。感染並治療由每組$至 1〇只小鼠組成之4個劑量組，以包括寬範圍之劑量水平。 感染後18小時開始BID療法並持續2天。使用在感染後第1〇 天各劑量組内存活小鼠之數量確定pd5()。 沙鼠中耳炎模型：為建立中耳炎模型，藉由皰内接種流 感嗜血桿菌之BLNAR菌株感染蒙古沙鼠。感染並治療由每 組5只沙鼠組成之4個劑量組，以包括寬範圍之劑量水平。 感染後18小時開始TID療法並持續2天。在感染後第4天， 對動物實施安樂死，收集中耳沖洗液且測定其中包含之細 菌數。基於細菌水平計算ED5〇 ;含有計數低於1〇〇菌落形 成單位/¾升之中耳沖洗液樣品被視為通過。 120498.doc -15· 200816999 收集化合物1及2之化合物之數據；化合物A(繪示如下） 之數據；及化合物B1之數據，化合物B1係硫培南（（1R，3S) 氧硫戊環立體化學）之新戊醯氧基曱基酯（POM-酯），繪示 如下。化合物B2為非對映異構混合物（繪示如下）。 化合物A :
表2·活體内效能（PDS0或ED50，毫克/公斤） 模型 化合物1 化合物2 化合物A 化合物B1 鼠急性全身性感染與肺 炎克雷伯氏菌1109 (PDs〇) 25.1 (13.6-36.6) 12.5 (12.4-12.6) 10.1 (3.8-16.4) 38.2 (27.7-48.7) ft 9.0 (8.7-9.3) 16.2 (15.9-16.6) 15.3 (9.0-21.6) 11.4 (11.3-11.5) 120498.doc -16- 200816999
• - • 鼠急性全身性感染與肺 炎克雷伯氏菌6485 __ . . (PDso) 88.6 (87.8-89.4) 88.3 (68.5-108.2) 40.7 (29.1-52.3) >100 11 63.4 (2.1-124.6) 32.7 (23.7-41.7) - >100 " - 63.4 (58.5-68.3) - - - 鼠急性全身性感染與肺 炎鏈球菌1095 (PDso) 12.5 (12.442.6) 7.9 (73-8.5) 9.0 (8.7-9.3) 7.9 (7.3-8.5) " 6.3 (1.5-11.1) 6.3 (3.4-9.1) 15.3 (9.0-21.6) 4.3 (4.2-4.5) " - 11.0 (8.6-13.5) - 9.0 (8,7-9.3) - - - 鼠呼吸道感染與肺炎鏈 球菌1095 (PDso) 16.4 (9.8-23.0) 19.7 (18.2-21.2) 17.8 (0-38.6) 49.9 (34.7-65.2) " 12.5 (5.6-19.4) 38.5 (37.7-39.3) 20.8 (8.7-50.1) 18,1 (1.4-34.9) VI 9.5 (4.0-15.0) - - 16.2 (11.5-20.9) - - • 脚 沙鼠中耳炎與流感嗜血 桿菌BLNAR (ED5〇) 8.7 (8.4-9.0) 5.7 (3.6-7.7) 6.9 (4.4-9.4) 12.6 (6.8-18.3) fl 4.5 (4.4-4.6)— 12.6 (6.8. L 18¾_ 8.7 (8.4-9.0) 5.7 L(5.6-5.7) 前藥臨床藥物代謝動力學 健康人類志願者對化合物！、化合物B2(數據來自F〇uids 等人）、及化合物A之硫培南前藥化合物之臨床藥物代謝動 力學（PK)數據匯總於下表3中。化合物一非對映異構 體混合物’其氧硫戊％部分之構型為（1R，3S)之非對映異構 體係化合物B1(參見上圖）。未得到前藥化合物：之臨床數 據。 對化合物1及化合物A，6例受試者以逐漸增加之方式接 120498.doc •17· 200816999 受劑量。在投藥之前及在投藥後〇·5、1、2、3、4、6、8 及12小時時獲得全血樣品並處理得到血漿。然後使用有效 的HPLC方法定量血清與血漿樣品之硫培南濃度。化合物A 之Tmax數據以中位值及範圍給出。 向總共10例受試者投與單劑量化合物B2。參見Foulds等 人，上文。投藥之前及在經口投與相當於500毫克硫培南 ” 母化合物（5例受試者）及相當於1000毫克硫培南母化合物（5 例受試者）之化合物 B2 後 〇.〇8、0·17、0.33、0.5、1、1·5、 _ 2、3、4、6及8小時時獲得血樣，並處理得到血清。
Foulds等人亦評估存在於化合物Β2中之1H，3S(化合物Β1) 及1S，3R非對映異構體對PK之貢獻。 表3·化合物1、化合物B2、及化合物A之臨床藥物代謝動力學 經口前藥 劑量 (亳克） 相當於硫 培南之劑 量(毫克） Cmax (奈克/毫升） Tmax (小時） AUC终 (小時-奈克/毫 升） tl/2 (小時） 化合物1 400 292 1464 土 442 1.17 土 0.93 3455 土 670 0·85 士 0.16 π 600 438 1508 士340 1.33 ±0.82 3914 士 514 0.76 士 0.096 嘗1 1000 730 2860 士570 0.83 士 0.41 6421 土 1208 1.00 ±0.17 " 2000 1460 4667 土1181 1.33 ±0.82 13131 士 2101 1.10 ±0.62 化合物B2 (Foulds 等人) 273 205 1180 士280 NC 2260 ±440 NC !! 544 409 1790 士 490 NC 4190 ±730 NC 化合物A 300 196 715 ±303 1.0(0.5-1.5) 818 ±480 NC Ιί 1000 654 1380 士372 0.5 (0.5-1.0) 2350 士 642 1.11 ±0.21 ” 1000餵食 654餵食 1130 土300 1.0(0.5-3.0) 3900 ±535 NC ” 3000 1960 2260 土335 1.0 (0.5-1.5) 5180 ±1500 1.59 土 0.80 經口投與化合物B2後對硫培南之暴露表示為在與同一研 究中靜脈内AUC對比之吸收分數（表4，Foulds等人）。對相 當於205至409毫克硫培南劑量之化合物B2而言吸收分數介 於38.5-33.5%範圍内。使用Foulds等人給出的表4中之相同 120498.doc -18- 200816999 靜脈内數據，可估計對相當於292至438毫克硫培南劑量之 化合物1而§吸收分數分別為371〇/〇及28〇%。 雖然投與的相當劑量數不同，但該等前藥之趨勢係少於 全身暴露中之劑量比例增加。化合物A數據證明至少增加 前藥親脂性不一定會轉化為增高的經口暴露。親脂性 (ClogP)係使用 ACD Labs 9 〇 軟體（L%p/DB ; www.acdlabs.com)計算得到以下結果：化合物 1 ： -0.29 ； 化合物A : 0·83 ;化合物B1 : -1〇 ;化合物b2 : —a。對化 合物A之進一步評估揭示其在胃腸道中之固有不穩定性。 使用人類腸液藉由化合物丨在活體外表現的胃腸道穩定性 增高與經口暴露相對於劑量之增加相關聯。 前藥評估及選擇 評估前藥之最終目的係識別展示或預測會展示以下中的 一種或以上之化合物：有利的ρΚ(例如在經口投與後在人 類中之高暴露或生物利用度）；不存在耗竭組織肉毒鹼之 傾向；及有利地適於實際醫藥調配及使用之物理化學特 性。 對化合物A之評估主要得出以下結論：吾人預測前藥胃 腸道穩定性在經口生物利用度中發揮重要作用。如下所詳 述’根據在豬胰脂酶（PPE)存在時之穩定性及在人類腸液 (HIJ)中之穩定性對新穎前藥化合物進行評估並分級。在人 、類肝勻漿中轉化為硫培南之效率亦被認為係一關於前藥經 口生物利用度之重要參數。對肝S9、PPE、及HI J之活體外 終點匯總於表4中。根據以下一般程序對前藥進行測試。 120498.doc -19 - 200816999 肝S9轉化效率 評估前藥在人類肝勻漿（S9部分）中之穩定性及轉化效 率。肝S9由保存於-70°C下之肝塊新鮮製備並一次分析用 完。將大約5克冷凍肝組織在15毫升冰冷的1〇〇 碟酸卸 (pH 7.4)緩衝液中勻漿化為均一狀態。然後在5°C於9〇〇〇 g
下將該勻漿離心20分鐘以分離該S9上清部分。在S9上清夜 於100 mM磷酸鉀（pH 7.4)緩衝液中之1:1〇稀釋物中進行各 培育。藉由於37°C下加入底物（最終達50 μΜ)而起始反應（j 毫升）。在第0、0.5、1、2、3、5、10及20分鐘獲得等分試 樣（75微升），並在一包含内標物質（氨苄西林，5微克/毫 升）之150微升80/20乙腈/1〇〇 mM乙酸銨（pH 4·5)中終止反 應。於3000 g下離心樣品1〇分鐘並將上清液轉移至注射】 瓶。藉由LC/MS/MS監測該前藥之第一級降解，如下 * /Tf 述。至硫培南之轉化率表示為在一加強樣品中之莫耳春旦 (50 μΜ)百分比。一般對達成約75%或更大轉化效率之化人 物實施處理以供進一步評估。 穩定性 在該等實驗中，將一 ku-zyme® HP(USP胰脂酶製劑由以 下組成：脂酶8000 USP單位、蛋白酶30,000 USP單位、及 殿粉酶30,〇〇〇 USP單位；Schwarz Pharma公司，Milwaukee, WI)膠囊中之内容物攪拌於50毫升之100 mM磷酸鉀（pH 7.4)中並混合均勻。各培育（1毫升）在37°C下進行，並在加 入底物（最終達5〇 μΜ)後開始。在加入底物後第0、0.5、 1、2、3、5、10及20分鐘時取等分試樣（1〇〇微升）並以含有 120498.doc -20- 200816999 一内標物質（蠢芊而M r 、戒卞西林，5微克/毫升）之200微升80/20乙腈 、mM乙酸錄（pH 4·5)終止培育。於3000 g下離心樣品1〇 刀里並將該上清液轉移至注射小瓶。藉由LC/MS/MS監測 該前藥之第一級降鉉 , ^ 、及降解如下文所述。對達成約10分鐘或更 長穩疋丨生半衰期之化合物實施處理以供進一步評估。 在表4中，罝_/古也士 平值代表兩次重複測定之平均值。若對一 給疋化合物實施進一步測定，則數據表示為平均值及標準 偏差。所有化合物均使用第一批（批次1)ku_zyme進行。 亦使用第二批ku-zyme(批次〇對化合物1、a、B1&B2進 行#估’其數據示於括號内。 在HIJ試驗中，收集來自4名個體受試者之HIJ(各i毫升） 與1¾升600 mM磷酸鉀緩衝液（ρΗ 7·4)混合。添加濃度為 300 1⑽、30、10、3及1 μΜ之底物後，於37。〇下培育300 微升X6個經緩衝人類腸液之等分試樣。兩種前藥化合物可 同牯進行。在第〇、0·5、；！、2、1〇及2〇分鐘時取％微升樣 品，並以含有一内標物質（氨苄西林，5微克/毫升）之7〇微 升80/20乙腈/100 mM乙酸銨（ρΗ 4·5)終止培育。於3〇〇〇 g 下離心該樣品10分鐘並將上清液轉移至注射小瓶。以 LC/MS/MS監測前藥之第一級降解，如下文所述。將各濃 度下剩餘前藥之百分比與時間之關係代入第一級分解函數 以確定底物耗竭速率常數或kdep。kdep與濃度之線性·對數 圖符合以下方程式，其中： k dep =k dep[S)=〇
V 120498.doc -21 - 200816999 二一無限，底物濃度(其中〜kdepm=0)時，kdep之值 :糸統之取大消耗迷率或内在清除率，且L係達成該系 、’充取大速率(乂一之—半時之濃度。以米曼氏⑽—.
心㈣觀點來看，内在清除率^代表當[s]較h低很多 %vmax/Km之比率。該等Km研究之底物單位以_報告且内 ，清除率（Clint)以毫升/分鐘報告。一般對内在清除率<〇」 宅升/分鐘或Kj其水中溶解度（旨在飽和酵素作用⑷倍 之化合物實施處理以供進一步評估。 溶解度 於環境溫度下，在25 mM磷酸鹽緩衝液（pH 5)中測定平 衡溶解度。將包含過量前藥於磷酸鹽緩衝液中之小瓶旋轉 達48小時。‘平衡階段之後，倒出樣品，經G.45微米Gelman
Acr〇disc对㈣筒過滤器職，並使用肌C分析藥物濃 度。HPLC條件係··管柱：叫，处
Waters’ 4.6x150毫米’ 3.5微米；流動相A:乙腈；流動相 B : 0.1%之TFA水溶液；流速：i毫升/分鐘；運行時間： 30分鐘，注射體積：20微升；檢測波長：21〇奈米；溶解 溶劑：乙腈/水（50:50，體積：體積）。結果如表4所示。 所使用梯度： 時間 %A %B 0分鐘 5 95 25分鐘 95 5 27分鐘 5 95 30分鐘 5 95 120498.doc -22- 200816999 熔點 熔點係在一 MEL-TEMP 3·0毛細管熔點儀上測定且未經 修正。 前藥之定量 使用LC/MS/MS定量來自該等活體外試驗之反應終止樣 品。在 Phenomonex Primesphere C18-HC 管柱（5微米， 3 0x2.0毫米）上使用二元梯度（由溶劑A (95%水/5%乙腈/0.1% 乙酸）及溶劑B (5%水/95%乙猜/0.1%乙酸）組成）達成分離。 注射體積為20微升。對管柱實施平衡且梯度以1〇〇% a(於 1000微升/分鐘流速下）起始。在〇·4分鐘内，該梯度斜坡變 化為100% Β，且然後經0.9分鐘返回至100% Α。使用氨节 西林作為内標物質（5微克/毫升）。以安裝有渦輪離子噴霧 界面的質譜檢測儀（Sciex API 3000)分析流出物，該檢測儀 在去聚集電位為10伏、溫度為400°C且碰撞能量為25伏之 陽離子模式下運作。藉由碰撞誘導解離譜中質子化母質量 至主片段離子之MRM轉變監測所有前藥、硫培南、及氨 苄西林。該分析之典型動態範圍在10·0至10,000奈克/毫升 範圍内。 表4 化合物 結構 S9% 轉化率 (平均） ΡΡΕ半衰期 (分鐘） HIJKm (μΜ) (平均） —----- HlJ Clint (亳升/分 鐘)(平均、 溶解度 (微克/ 1 务。U。 100 11.7 ±3.8 (17.9 lot 2) 91 0.07 1209 120498.doc -23- 200816999
化合物 結構 S9 % 轉化率 (平均） ΡΡΕ半衰期 (分鐘） HIJ Km (μΜ) (平均） HU Clint (毫升/分 鐘)(平均） 溶解度 (微克/ 亳升） 2 。k 76 19.1 105 0.13 2900 A 100 3.9 士 1.1 (6.3 lot 2) 300 0.38 136 B1 。K 从 100 (22.5 ±0.6 lot 2) 29 0.11 389 B2 許:认 Γ ° V 94 11.6 (Ϊ9.6 lot 2) 40 0.09 - C 。K。 2.4 21.1 - - D ^Γ°、 ' 肇 - - - - E - 6.4 - - - 120498.doc -24- 200816999
化合物 結構 S9 % 轉化率 (平均） PPE半衰期 (分鐘） HIJKm (μΜ) (平均） HIJ Clint (毫升/分 鐘)(平均） 溶解度 (微克/ 亳升） F 令^O' w。 - 4.7 - - - G 100 21.2 390 0.18 - Η r0H 〇^〇L 6.8 - - - I ^T>S^>〇. °^°V-0 95 14.4 - - - J 令^〇、 。尖。L "Η 86.8 11 - - - K 令^〇、 。丨。L A 47.2 14.5 - - - 120498.doc -25- 200816999
化合物 結構 S9% 轉化率 (平均） PPE半衰期 (分鐘） HIJ Km (μΜ) (平均） HIJ Clint (毫升/分 鐘)(平均） 溶解度 (微克/ 亳升） L 。Κ - - - - - Μ 20.4 39.4 - - - Ν. 〇^V_ '—0 〇/ — 14.1 11.1 - • - 0 ^f>-Os+>〇. 0 v_0 - 8.3 - 瞒 Ρ ^£^〇+、 - 4.2 - - - Q 0 Lo 。\ - 4.8 - - - 120498.doc -26- 200816999
化合物 結構 S9 % 轉化率 (平均） PPE半衰期 (分鐘） HU Km (_ (平均） HI J Clint (毫升/分 鐘)(平均） 溶解度 (微克/ 毫升） R 0 L〇 \ 0 5.3 - - - S 0^°V_ '—〇 _ - 6.3 - - - τ ，七<x。· 0 L0 \ - 7.7 - - - u ^°v_0 〇^nr - 6.4 - - V 〇 L〇 - 10.5 - - - w JVh 0 l〇 - 7.6 - - - I20498.doc -27- 200816999
化合物 結構 S9 % 轉化率 (平均） PPE半衰期 (分鐘） HIJKm (μΜ) (平均） HU Clint (亳升/分 鐘)(平均） 溶解度 (微克/ 毫升） X 。K A - 4.7 - - - Y ° A , - 8 - - Z - - - - - AA OH 。k 。\ - - - 幢 肉毒驗耗竭 小烷基酸（如新戊酸，其在α碳上完全取代為羧酸酯）不 能藉由β-氧化充分降解。因此，肉毒鹼經醯化且醯基肉毒 鹼在組織及血流中聚積，同時耗竭游離肉毒鹼濃度。因 此，在α碳上經完全取代的酸提供了降低體内肉毒鹼儲量 之可能。參見Brass，上文。此已展示於使用含新戊酸前 藥的短期治療中，其中肉毒鹼耗竭會影響脂肪酸氧化並影 響酮體生成。參見Abrahamsson等人，Biochem. Med. 120498.doc -28- 200816999
Metab. Biol·，52，18-21 (1994)。吾人期望前藥側鏈能被快 速及安全地清除且不會耗竭體内肉毒鹼儲量。一些小烷基 酸至其葡糖苷酸共軛物之代謝轉化提供了一自體内清除之 有效途徑。例如，已展示丙戊酸可藉由葡糖苷酸化大量清 除（參見 Zaccara 等人，Clin. Pharmacol·，15，367-389 (1988))，而在人類中，新戊酸幾乎完全作為其醯基肉毒鹼 共輛物排，世。參見 Totsuka 等人 ’ Antimicrob. Agents and Chemother·，36，757-761 (1992)。應理解結構上之細微變 化可轉變為該等烷基酸之代謝處置的重大差異。 一些小烧基酸至其葡糖苷酸共輛物之代謝轉化提供可自 體内清除之有效途徑。例如，已展示丙戊酸可藉由葡糖普 酸化大量清除（參見Zaccara等人，Clin· Pharmacol.，15, 367-389 (1988))，而在人類中，新戊酸幾乎完全作為其醯 基肉毒鹼共軛物排泄。 令人感興趣的是在完好前藥代謝之後化合物1與化合物 B1之間關於前藥側鏈耗竭血漿肉毒鹼之傾向或不存在此傾 向之比較。此在斯普拉-道來氏（Sprague-Dawley)大鼠中使 用肉毒鹼耗竭急性模型實施活體内評估。為解釋活體内之 潛在影響，以200毫克/公斤BID之劑量將放射性標記新戊 酸（化合物B1側鏈）及2-乙基丁酸（化合物！側鏈）經D投與至 2個單獨動物組共4天。新戊酸在羰基碳（1_位）上用！4C標 記，且具有〇·482 pCi/mg之比活性。此2-乙基丁酸在與幾 基碳相鄰的碳（2-位）上用14C標記，且具有〇·5〇3 比活性。各劑量在1〇〇 mM磷酸鈉（pH 6·6)中以1〇毫升/公斤 120498.doc -29- 200816999 之劑量體積投與。研究開始後以24小時為間隔獲取血樣， 處理得到血漿並藉*LC/MS/MS分析肉毒鹼水平。完成由 經口投與相等體積不含化合物之緩衝液組成之媒劑對照以 作為基線比較。如圖！所展示，接受2〇〇毫克/公斤Bm新戊 . 酸之動物相對於媒劑對照顯示降低之血漿肉毒鹼水平。比 較而言’在4天時間裏接受相同劑量2-乙基丁酸之動物表 明血漿肉毒鹼沒有顯著的統計學變化，此表明該化合物不 會導致肉毒鹼耗竭。 在大鼠中使用單一 200毫克/公斤劑量之各放射性標記化 合物（新戊酸及2-乙基丁酸）完成一單獨的研究以測定經口 投與後全身性劑量暴露。選擇經口投與路徑之原因是吾人 預期該前藥之大部分水解將在進入全身循環之前發生於腸 中。在投藥之前及投藥後第0.25、0.5、1、4、8及24小時 時獲得血漿樣品。藉由液相閃爍計數定量樣品放射性並將 該計數轉換成微克當量/毫升。如表5及圖2中所展示，一 φ 旦吸收’ 乙基丁酸放射活性之消除較新戊酸快4.5倍，此 反映該化合物之有效代謝處理及排泄。 因此，經口投與前藥化合物1預期不會導致肉毒鹼耗 ί 竭，而投與化合物Β1會導致肉毒鹼耗竭。 ' 表5·以200毫克/公斤（1〇〇 jtCi/kg)劑量經口投與"c-新戊酸或 14C-2-乙基丁酸後在斯普拉-道來氏大鼠中總放射活性之藥物 代謝動力學 120498.doc -30- 200816999 投與的化合物 Cmax 半衰期 AUC CL/F (微克當量/毫升） (小時） (小時*微克當量/毫升） (亳升/小時/公斤) 新戊酸 247 士 36 13.8 ±6.7 6624 ±2948 35.6 ±14.3 2-乙基丁酸 158 土 47 5.7 ±0.8 1332 ±402 1633 ±53.5 其他特性 為了便於醫藥產品之調配及適用性之目的，在一些實施 例中，該化合物於室溫下較佳地係固體，較佳地易於形成 結晶固體，且對降解合理穩定。 討論 經测定化合物1顯示多種有益特性。除了係晶狀及在水 中充分可溶外，化合物1在肝S9試驗中完全轉化成硫培 南，顯示一相對較長之PPE半衰期及對人類腸液中腸酵素 之相對較低之内在清除率及飽和度。基於該數據，預測化 合物1可顯示有益的臨床PK，此為上述臨床數據所證實。 而且，如藉由其結構及本文所闡釋之肉毒鹼作用所證實， 化合物1不對肉毒鹼產生作用。因此，化合物1同時具有至 少以下所有特性：良好經口生物利用度、不對肉毒鹼產生 作用、及有利的物理特性。比較而言，其他前藥尤其是其 他帶有烧基側鏈之前藥預測不具有該等屬性。例如，化合 物C至AA中有一些在前體部分之酯羰基上具有第三α碳（例 如，化合物C)。預測此等對肉毒驗具有潛在的作用。其他 測試化合物具有相對低的ΡΡΕ穩定性及/或S9轉化率，此預 測更低之GI穩定性及經口生物利用度。還有其他化合物因 難以獲得易於測試之樣品而未予以測試。參見表4。 120498.doc -31 - 200816999 前藥化合物2亦顯示具有有利的屬性，該等有利屬性包 括其預測的GI穩定性及生物利用度、及物理特性。參見表 4 〇 化合物實例 本發明將藉由以下非限制性實例進一步闡明。用於本範 例中之結晶硫培南係根據美國專利第5〇13729號之實例！工 所製備。 '
實例 1 ·· (5R，6S)-6-[(lR)]，基乙基氧代 |[[(ir，3s)_ 四氫小環氧-3-嗟吩基]硫]:4_硫雜_卜氮雜雙環[3·2〇]庚·2_ 烯-2-甲酸（2-乙基氧代丁氧基）甲基酯（化合物”。 該標題化合物根據以下方案及闡釋製備。
soci2f ch2ci2
i. ZnCi2, (CH20)n ii.蒸餾
DlEA,.^ig
i. Nal，丙酮 ii. H2〇, Na2S2〇3 EtOAc
然後，正庚烷 H20，Na2S203 NaCl，MgS〇4,, 活性碳 EtOAc » MtBE
EtOAc
MtBE (重結晶） 步驟1 :將2·乙基丁酸（1500克mi小時加至存於二氣甲 綠75公升）中之亞硫酿氯⑽〇克）之溶液中。加敎該混 合物至回流且藉由GC(氣相層析）監測。大約2小時後，藉 由在大氣壓力下蒸顧來濃縮該反應混合物。然後將之冷^ 120498.doc •32· 200816999 至22°C、加入二氯甲烷（〇·75公升）、並於大氣壓力下再次 濃縮該混合物。因為所使用試劑之極度腐蝕性，故所有廢 氣皆流經濕苛性鹼洗滌器。 步驟2 :同時’製備氯化鋅（18克）與低聚甲醛（48〇克）之 混合物。於環境溫度下經i小時將半粗品純醯氯添加至該 混合物中，同時進行機械攪拌。經一小段誘導期後，觀察 到顯著的放熱。該反應混合物之溫度經5分鐘自環境溫度 (25 C)上升至50°C。減緩添加速率以控制放熱，並將反應 保持於5 0 C下。添加完成後，使該反應混合物冷卻並於環 境溫度下額外攪拌18小時。 然後加入正庚烷（4公升）及1〇%碳酸氫鈉水溶液（9公升） 且使各相分離。以正庚烷（3.4公升）萃取水相。過濾經組合 有機相並於真空下蒸餾以提供粗製品。藉由真空蒸餾（1〇_ 20 mmHg)純化該產物得到5S7克孓乙基丁酸氯甲基酯。 步驟3 ·將2-乙基丁酸氯甲基酯（7〇〇克）溶解於丙酮（3公 升）中。將埃化鈉（1.0公斤）添加至該溶液中。將所得反應 混合物加熱回流直至反應完成（2小時，藉由GC監測）。然 後將該溶液冷卻至環境溫度，並於此時添加第三丁基甲基 醚（7公升）及5%硫代硫酸鈉水溶液（4公升）。分離各相並以 硫代硫酸鈉水溶液（4公升）、低致熱源水（4公升）及1〇%氯化 納溶液（4公升）洗滌有機相。經硫酸鎂（35〇克）乾燥該有機 層、過濾並以第三丁基甲基醚（2χ〇·7公升）洗滌濾餅。將該 濾液蒸發至一小體積（大約2公升）以得到2_乙基丁酸碘甲基 酯存於第三丁基甲基酯中之溶液。 120498.doc -33- 200816999 一步驟4 ·將來自步驟3的半粗品2_乙基丁酸碘甲基酯之第 甲基醚/合液添加至硫培南存於丙酮（5·9公升）之漿液 (750克）中。添加存於丙酮（〇·5公升）中之ν，ν_二異丙基乙 基，（DIEA)(3 19幻並於環境溫度下攪拌該混合物直至反 應π成添加低致熱源水（6·5公升）及庚烷（3 ·75公升）並分 離各相ΐ先以庚烧（5公升）然後以乙酸乙酯（2χ6公升）萃 取从㈢將該乙酸乙酯萃取物合併並以5%硫代硫酸鈉溶 液（6公升）、低致熱源水（6公升）及1〇%氯化鈉水溶液…公 升）洗務。α活性碳（75克）及硫酸鎮（15〇克）處理有機萃取 物然後過濾。以乙酸乙酯（2χ 1公升）洗滌濾餅並將濾液 療發至乾燥以提供粗產物（G8公斤）。添加乙酸乙酯（2·4公 升）並加熱該，合液（45 c )以達成溶解。然後對該溶液實施熱 過濾並添加第三丁基甲基醚（4.7公升）。於40。(：至5〇。(：下使 所得漿液粒化10分鐘且然後緩慢冷卻至低於1(TC。收集所 付固體，以乙酸乙酯與第三丁基甲基醚（4χ〇·5公升）之 奶&物洗;條，並於真空及高達5 〇。〇下乾燥至恒重以得到 〇·57公斤期望產物（60%產率）。 步驟5 :於環境溫度下，在乙酸乙酯（1·65公升）中將該半 粗裝產物（〇·55公斤）製成漿液。然後將該溫度調節至大約 50 C以達成溶解。對該溶液實施熱過濾以移除不溶雜質， 然後添加第三丁基甲基醚（3 ·6公升）。緩慢冷卻所得溶液至 低於5 °C以引發結晶。收集固體產物，以乙酸乙酯與第三 丁基甲基_(4 XI 50毫升）之1:2混合物洗滌並於真空及高達 50 C下乾燥至恒重以得到〇·48公斤期望產物產率）。 I20498.doc -34 - 200816999 經測定該結晶物質係非溶合物。 ln NMR (DMS0-d6, 400 MHz) ： 5.71 (m5 3H), 5.19 (d5 1H，J = 4.56 Hz)，3.92 (m，2H)，3·81 (m，1H)，3·70 (m，1H)， 2.96 (m，1H)，2.80 (m，1H)，2.65 (m，2H)，2.36 (m，1H)， 2.19 (m，1H)，1.45 (m，4H)，1.10 (d，3H，J = 6·22 Hz)，〇·78 (t，6H) 〇 溶點 * 105 C ;質譜：（M+H)+ 478。 分子量：477.92克/莫耳；分子式：C19H27N07S3。 水中溶解度（pH 5磷酸鹽缓衝液，25°C ) : 1209微克/毫 升。 對以上述步驟5之方式製備之化合物1晶體進行X-射線粉 末繞射。以裝備有石墨單色光鏡及一於50 kV、40 mA下運 作之Cu (λ-1·54埃）Χ-射線源之siemens D500自動粉末繞射 儀分析樣品。使用NBS雲母標樣實施2Θ校準。使用零背景 樣品板實施樣品製備。該等化合物i晶體之繞射圖案展示 於圖3並列表於圖5中。 實例2 : (5R，6S)冬[(1R)].經基乙基]_7_氧代冬[[(ir，3s)_ 氫衣氧3塞为基]硫]·4_硫雜，^氮雜雙環[m]庚冬 烯-2_甲酸（2-乙氧基_2_甲基-^轰 乳代丙虱基）甲基酯（化合物 2)。 該標題化合物根據以下方案及闡释製備。 I20498.doc -35- 200816999
步驟1 步驟2
步驟5 Nat 丙酮 (73%) Ο HaC^CHs
〇步驟、々CS; OH 6 η3οΛΪ1 S.
cr O 0H3LCH3 DEA，乙腈 (22%) o^〇A^ch3 HsC ? 〇H3 在步驟1-4中，以苄基溴保護2-羥基-異丁酸、以碘乙烷 烷基化、脫保護、並酯化以提供2-乙氧基-異丁酸氯甲基 酯。
在步驟5中，在一適宜反應燒瓶中，將碘化鈉（23.9克， 159.45毫莫耳，1.6當量）溶解於丙酮（96毫升）中。然後添加 2-乙氧基-異丁酸氯甲基酯（18克，99_65毫莫耳，1當量）存 於額外丙酮（18毫升）中之溶液，且然後於氮氣氛中將該反 應混合物加熱回流約2小時。藉由GC監測該反應。完全轉 化後，邊攪拌邊將該反應物冷卻至室溫。然後使該反應物 分配於庚烷（120毫升）與10%硫代硫酸鈉水溶液（105毫升）之 間。攪拌該反應容器之内容物至少5分鐘，且然後使各相 分離。流出輕有機相並將較重的水相棄去。然後以10%硫 代硫酸鈉水溶液（105毫升）的第二部分洗滌有機相，並在分 120498.doc -36- 200816999 離後再次棄去較重的相。然後以1 〇%氯化鈉水溶液（105毫 升）洗滌該有機層。棄去較重的水相，然後在低壓（<35。〇) 下》辰縮該有機相。此提供J6 26克2_乙氧基_異丁酸碘甲基 酉曰，其未經额外純化（分析：〜60%)即用於隨後的化學反應 中。 在步驟6中，在氮氣氛中將硫培南（13 92克，39·83毫莫 耳’ 1當量）與丙酮（110毫升）添加至一適宜反應容器中。然 後添加存於丙酮（14毫升）中之2-乙氧基-異丁酸碘甲基酯 (16.26克，59·9毫莫耳，ι·5當量，在100%效力下），且將 該懸浮液攪拌至少1 〇分鐘。然後添加存於丙酮（〗4毫升）中 之Ν，Ν-二異丙基乙基胺（hi克，39·54毫莫耳，1當量）， 並將内部溫度保持<3 51：(放熱）。於環境溫度下攪拌該反 應混合物過夜（大約2小時後，硫培南已溶解）。然後使該反 應混合物分配於庚烧（80毫升）與水（129毫升）之間，且然後 攪拌該反應谷器之内容物至少5分鐘。分離各相，且棄去 較輕的有機相。以額外的庚烷（80毫升）洗滌較重的相。再 次分離各相，且棄去較輕有機相。然後於低壓下將該反應 谷器之内容物濃縮大約50%，同時使内部溫度保持低於35 C。添加乙酸乙酯（120毫升）且攪拌該反應容器之内容物至 少5分鐘。使各相分離，且留下較輕有機相。較重的水相 以額外的乙酸乙酯（2X 120毫升）反萃取。以1〇0/〇硫代硫酸鈉 水溶液（120毫升）、水（120毫升）及1〇%氯化鈉水溶液（12〇毫 升）洗滌經合併的有機相。然後於環境溫度下以活性碳（2_9 克）、矽藻土（2.9克）、及硫酸鎂（MgS04)(8、2克）處理該等有 120498.doc -37· 200816999 機相並擾拌至少1小時。藉由過濾移除該等固體後，於低 壓下濃縮該溶液，並使内部溫度保持低於45。〇(乙酸乙酯 沸點 76.5-77.5。(：）。 步驟7 :將所得存於乙酸乙酯（1〇〇毫升）之粗化合物2(23 克）加熱接近至回流以完全溶解該等固體，且隨後逐漸添 加第三丁基甲基醚（100毫升）並保持60°C之内部溫度以回 流。於60°C下緩慢攪拌所得混合物以回流5分鐘，且隨後 於5-15 °C下粒化該混合物至少1小時。過濾該白色至米白 色產物’以甲基第三丁基醚（MTBE)(28毫升）洗滌並於環境 溫度及真空下乾燥至少16小時。此給出白色固體狀產物 (化合物2)(12.57克，63·9%產率）。 對來自該產物之晶體進行X-射線粉末繞射。以裝備石墨 單色光鏡及一於50 kV、40 mA下運作之Cu (λ=1.54埃）Χ-射 線源之Siemens D500自動粉末繞射儀分析樣品。使用NBS 雲母標樣實施2Θ校準。使用零背景樣品板實施樣品製備。 該繞射圖案展示於圖4並列表於圖6中。 lji NMR ： (d6-DMSO, 400 MHz) : 5·83 (d，m，J = 5.81 Hz) 5·73 (m，2H)，5·20 (m，1H)，3.92 (m，2H)，3.81 (m，1H), 3·70 (m，1H)，3.28 (q，2H，J = 7·05 Hz)，2.96 (m，1H)，2.80 (m，旧)，2.65 (m，2H)，2.36 (m，1H)，1.29 (s，6H)，1·10 (d， 3H，J = 6.63 Hz)，1·00 (t，3H，J = 6·63 Hz)。 您點：111-113°C。 分子量：493.62克/莫耳；分子式：c19H27N08S3。 水中溶解度（pH 5磷酸鹽緩衝液，25。〇 : 2900微克/毫升。 120498.doc •38- 200816999 【圖式簡單說明】 圖1 :接受200毫克/公斤BID新戊酸之動物相對媒劑對照顯 示降低之血漿肉毒鹼濃度。 圖2 :放射性標記化合物（新戊酸及2_乙基丁酸）經口投與大 鼠後全身性劑量暴露。
圖3 :化合物1晶體X-射線粉末繞射圖案。 圖4:化合物2晶體X-射線粉末繞射圖案。 圖5 :化合物1晶體射線粉末繞射列表。 圖6:化合物2晶體X·射線粉末繞射列表。
120498.doc 39.
Claims (1)
- 200816999 十、申請專利範圍： h 一種下式之化合物：2·如請求化合物，其係（5R，6S)_6_[(1RM_羥基乙基]_ 7一虱代-3-[[(lR，3S)_四氫·1_環氧_3_噻吩基]硫]_4•硫雜 氮雜又環[3·2·〇]庚_2_浠-2-甲酸（2 -乙基-1-氧代丁氧基）甲 基酉旨。 3·如明求項1之化合物，其係結晶形式之 羥基乙基]_7_氧代-3-[[(1R，3s)_四氫-丨_環氧_3_噻吩基] 硫]-扣硫雜•氮雜雙環[3 2 〇]庚_2_烯_2_甲酸（2_乙基·卜 氧代丁氧基）甲基酯，其具有一與彼繪示於圖3及5中者實 貝相同之χ_射線粉末繞射圖案。 4· 一種下式之化合物：5·如清求項4之化合物，其係羥基乙基> 7-氧代·3-[[(1Ιΐ，38)-四氫-1-環氧_3_噻吩基]硫]_4·硫雜-卜 氮雜雙環[3·2·0]庚-2-烯-2-甲酸（2-乙氧基-2-甲基-1-氧代 120498.doc 200816999 丙氧基)甲基酯。 如吻求項4之化合物’其係結晶形式之（5r，6s)_6_[(ir)_i_ 經基乙基]-7-氧代_3_[[(1R蹲四氯小環氧_3•喧吩基] 硫]-4-硫雜-i-氮雜雙環[3.2〇]庚_2_稀·2_甲酸（2_乙氧基_ 曱基1氧代丙氧基）甲基酯，其具有一與彼繪示於圖4 及6中者實質相同之乂_射線粉末繞射圖案。 7. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至6中任-項之化合 物，該化合物與或不與一或多種賦形劑及/或一或多種其 他活性組份一起調配用於經口投與。 & -種醫藥組合物’其包括如請求項⑴中任—項之化合 物及丙續舒（Pr0benecid)，其與或不與一或多種賦形劑及/ 或一或多種其他活性組份一起調配用於經口投與。 9.種雨藥組合物’其包括約800毫克至約2.5克如請求項 2 3 5或6中任一項之化合物，該化合物與或不與一或 夕種賦t劑及/或_或多種其他活性組份_起調配用於經 口投與。 10·種如明求項1至6中任一項之化合物之用途，其用於製 造一種用以治療細菌感染之藥劑，其中該藥劑係與丙磺 舒-起藉由經口投與用於需要其之人類中。 種如明求項1或4之化合物之用途，其用於製造一種藥 ^該某刮係藉由經口投與用於在需要其之人類中治療 細菌感染。 12·種如明求項2、3、5或ό中任一項之化合物之用途，其 用於製造一種藥劑，該藥劑藉由經口投與用於在需要其 120498.doc -2 - 200816999 之人類中治療細菌感染。 13·如請求項12之用途，其中該化合物係以約5〇〇至約25〇〇 毫克BID或丁ID之量經口投與。 14·如明求項12之用途，其中該化合物係以約至約⑽ 宅克BID之劑量經口投與。 ^ 15.如請求項12之用途，其中該化合物係以約刈⑽毫克 之劑量經口投與。 •如#求項12之用& ’其中該化合物係以約2GGG毫克TID 響 之劑量經口投與。 如月求項12之用返，其中该化合物係以約7至約μ毫克/ 公斤BID之劑量經口投與。 is.如請求項12之用途，其中該化合物係以約17至約45毫克/ 公斤BID之劑量經口投與。 19·如明求項12之用途，其中該化合物係以約^至約毫克/ 公斤TID之劑量經口投與。 120498.doc
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