SU1015830A3 - Способ получени сложных эфиров 6-амидинопенициллановых кислот или их аддитивных солей с кислотами и его вариант - Google Patents
Способ получени сложных эфиров 6-амидинопенициллановых кислот или их аддитивных солей с кислотами и его вариант Download PDFInfo
- Publication number
- SU1015830A3 SU1015830A3 SU802882798A SU2882798A SU1015830A3 SU 1015830 A3 SU1015830 A3 SU 1015830A3 SU 802882798 A SU802882798 A SU 802882798A SU 2882798 A SU2882798 A SU 2882798A SU 1015830 A3 SU1015830 A3 SU 1015830A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- compound
- radical
- acid
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 19
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 title 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- ZAUCRONGJXRQRD-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzamide Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=O ZAUCRONGJXRQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 3
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 2
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- -1 polymethyleneimino Polymers 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 5
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940024554 amdinocillin Drugs 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N chembl530 Chemical compound N(/[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)=C\N1CCCCCC1 BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- NPGNOVNWUSPMDP-UTEPHESZSA-N chembl1650818 Chemical compound N(/[C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=C\N1CCCCCC1 NPGNOVNWUSPMDP-UTEPHESZSA-N 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWMAFUPEQLTLPX-UHFFFAOYSA-N iodo(iodomethoxy)methane Chemical compound ICOCI NWMAFUPEQLTLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- DTYPUUOPUXUXIS-UHFFFAOYSA-N n-(azepan-1-yl)methanimine Chemical compound C=NN1CCCCCC1 DTYPUUOPUXUXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940124583 pain medication Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960004212 pivmecillinam Drugs 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
4. Способ получени сложньк 9фиров 6-амидинопенициллановых кислот общей формулы
. н н . енч
)- .to.
(fH-A:
о и I.
де п 6 или 7;
R - водород или метил; А - радикал (11), (111) или (1У)
4lHVx i
tO««
о -к-rNf n
н .
14) о
где R - водород или. хлор;
R - водород или 2 ,б-диметокси бензамидна группа, причем по крайней мере один из радикалов ц, и R - водород.
ciHj
н ..
-еНэ
-IT С
(1)
Огде R- - бром или йод
ОН
Л . .CJH . ixOv CjH
.0 0Н
или их аддитивных солей с кислотаи и, отличающийс тем, что соединение формулы У11
А-СН-Х(У11),
R где А и R имеют указанные значени ;
X - отщепл ема группа, подвергают взаимодействию с соединением формулыуш
--. Н Н
(ClHzllf- rf .
- ТТ рснз
О Н {-0о
где п имеет указаЕ ные значени ;
М - катион,
и вьщел ют целевой продукт в свободном виде или в виде аддитивной соли с кислотой.
5.Способ по п. 4, отличаю . щ и и с тем, что используют соединение формулы (У11),.где X - галоген .
6.Способ поп. 4,oтличaющ и и с тем, что получают соединение формулы (1), где п б, R водород и А - радикал формулы (11), где R и RZ. - водород.
Приоритет по признакам: 13.02.79 при А - радикал формулы 11,
где Н и Н 2,- водород;
П 6 или 7;
R - водород или метил. 19.06.79. при.А - радикал формулы 11
где R - водород и R - 2,6-диметоксибензамидна группа или R хлор и Rg - водород, или А - радикал формулы 111 или 1У; п 6 или 7; ,
R - атом водорода или метил.
Изобретение относитс к способу. получени новых антибиотиков пенициллинового р да, которые могут найти применение в качестве лекарственных веществ в медицине и в ветеринарной практике, а также к его варианту. .
Известен способ получени бисэфиров 6-амидино-пенициллановых кис лот и 1,1-диолов, а именно l,l-6HCi j 6- (полиметиленимино)метиленамино} -пеницилланоилокси5алканов или их аддитивных солей с кислотами взаимодействием 1-галоид-(или 1- -толуолсульфонилокси- )-алкилового эфира б- С(полиметиленимино) метиленсу«шнЬ7-пенициллановой кислоты со щелочной солью 6-С(-полиметиленимино)-метилена мино -пенициллановой кислоты в среде растворител с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли Cl .
Эти соединени оказывают действие на многие.грамм-отрицательные бактерии и могут примен тьс как парентерально , так и перорально.
В клинической практике лечени бактериальных инфекций серьезную проблему, однако, представл ет вс возрастающее по вление бактерий вьщел ющих р-лактамаэу, которые инактивируют большинство (5 -лакта ных антибиотиков. Поэтому вл етс актуальным вы вление соединений, обладающих одновременно антибакт риальной активностью и способност ингибировать р -лактамазу. Цель изобретени - расширение арсенала антибиотиков пенициллин го р да, обладающих одновременно ингибирующими р-лактамазу свойс ми. Поставленна цель достигаетс согласно основанному на известно реакции получени сложных эфиров способу получени сложных эфиров б-амидинопеницилланов.ых кислот фо мулы ( 6Ц -ЙН-К З е-О-СН б или 7; водород или метил; радикал формулы (11), (1 или (1У) -i V .(JH. т j4 RZ ciH3 о J-N-/V где R - водород или хлор; R - водород или 2,б-диметокс бензамидна , .и по меньшей мере один из радикал R и Н - водород. Н Н dHj 3 (iH5 1 -Nгде R a бром или иод; Я « ij-y-- -или их аддитивных солей с кислота который заключаетс в том, что со динение формулы (У) И Н , J,, . №)„н- ° /-«-0- о к i где п и R имеют указанные значени X - отщепл ема группа, подвергают взаимодействию с соединением формулы А - М(У1) где А имеет указанные значени М - катионf . и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде аддитивной соли с кислотой. Кроме того, соединение формулы А-СН-Х где А, R и X имеют указанные значени . подвергают взаимодействию с соединением формулы (У111 Н Н , - . ц ,Нз ( dH4ii-eH-Nsr , ,K. где n и М имеют указанные значени , и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде аддитивной соли с кислотой. Согласно предлагаемому способу предпочтительно используют соединение формулы (У) или соединение формулы (У11) соответственно, (где X. галоген ). В соответствии с предлагаемым способом в основном получают соединение формулы (1), где п б, R водород , и А - радикал формулы (11), где R и R 4 водород. В соединени х формулы (У1) и (У111) М может означать катион натри или кали , аммони или тетраалкиламмони , например тетрабутилс1ммони . . Реакцию взаимодействи соединений формул (у) и (У1) или формул (УН) и (У111) осуществл ют в подход щем растворителе, например диметилформамиде , этилацетате, дихлорметане , ацетоне или триамиде гексаметилфосфорной кислоты, в течение достаточного времени и при подход щих температурах, значени которых определ ютс требуемой степенью конверсии , и заключены в пределах от 0 до . Соединени формулы (1) предназначены дл энтерального применени и обладают сильной антибактериальной активностью in vivo. Эти соединени оказывают положительный эффект против бактерий, выдел ющих бет -лактамазу , поскольку в одной и той же их молекуле содержитс как группа 6-амидинопениимллановой кислоты, котора обладает высокой антибактериальной активностью, так и группа сильного ингибитора бета-лактамазы.
Однако дл реализации этих свойств новых соединений, требуетс выполнение следующих двух условий. Они должны впитыватьс в желудочно-кишечном тракте и при или после поглощени должны подвергатьс гидролизу с выделением амидинопенициллановой кислоты и ингибитора бета-лактамазы. .Оказываетс / что оба эти услови выполн ютс / и/ следовательно/ насто щее соединение вл етс ценным ,лекарственным препаратом, которому
.присущи свойства как амидинопени-; циллиновых кислот, так и ингибиторов
бета-лактамаэы.
Исследовани , проведенные на жи вотных и добровольцах, показали, что ковые соединени легко всасываютс в желудочно-кишечном тракте. При или после всасывани эти соединени гидролизуютс с вьщелением эквимол рных количеств двух указанных соединений, таких/ как 6-амидинопеницилланова кислота и ингиби .тор бета-лактамазы/ что ведет к одновременному росту содержани обоих компонентов как в крови, так и в
ткан х. Вследствие этого б-амидинопенициллановые кислоты наиболее эффективным образом защищены от инактивации бета-лактамазами.
Эффективное поглощение и гидролиз in vivo предлагаемых соединений иллюстрируетс экспериментами, проведенными на добровольцах, которым перорально давали одно из новых соединений , а именно гидрохлорид 1/1-диоксопеницилланоилоксиметилового б- (гексагидро-1Н-азепин-1-ил )метиленаминоЗ-пенициллановой кислоты, в дальнейшем именуемый сокращенно VD-1825.
Дл сравнени такой же группе добровольцев также давали эквимол рные количества перорально активных пивалоилоксиметилового сложного эфира мециллинама (мециллинам - травиальное название 6- Г(гексагидро-1Н-аэепин-1-ил )метиленамино -пенициллановой кислоты)/ гидрохлорида пив .мецилЛинама и калийпеницилланат-1,1-диоксида соответственно.
Данные этих экспериментов приведены в табл. 1 и 2,
(б
Я
Ж
ч о ю ti Таблица 2 Выделение с мочой в течение 0-6 1,1-диоксида пенициллановой кислот у здорового пациента при пероральн введении 60 мг калийпеницилланат-1 ,1-диоксида (соответствует 52 мг 1,1 диоксида пенициллановой кислот в водных растворах (А) и 128 мг ги рохлорида VD-1825 (соответствует 49,0 мг 1,1-диоксида пеницилланово кислоты) в водных растворах (Б) 2,9 83 среднее 4,3 77 Из табл. 1 следует, что перорал ное введение VD-1825 ведет к повыш нию содержани мециллинамав сыворотке до того же уровн , что и при введении эквимол рной дозы пивмеци линама. Из данных этой же таблицы следует, что выделение мециллинама с мочой при введении VD-1825 сравн мо с тем, которое достигаетс при введении пивмециллинама. Как следует из табл.2, лишь 4,3 1,1-диоксида пенициллановой кислот выдел етс с мочой после пероральноговведени соответствующей соли кали . В противоположность этому введение эквимол рного количества VD-1825 сопровождаетс 77%-ным выделением 1,1-диоксида пенициллановой кислоты с мочой. Тем самым иллюстрируетс эффективность всасыва ни VD-1825. Соединени могут примен тьс в фармацевтических композици х, кото рые пригодны дл лечени инфекцион ных заболеваний у человек, и у животных , и допускают энтеральное, парентеральное или местное лечение Такие композиции включают в качестве активного соединени по кра ней мере одно соединение из группы содержащей соединени формулы (1) или их соли вместе с твердыми или жидкими фармацевтическими носител ми и/или разбавител ми. В указанных композици х соотноше ние терапевтически активного вещест ва к носителю может мен тьс в пределах от 1 до 95 вес.%. Композиции могут изготавливатьс в виде различ ных фармацевтических форм, например в виде таблеток, пилюль, драже, свечей , капсул, длительно выдел ющих таблеток, суспензий, и в подобных формах, содержащих соединени формулы (1) или их нетоксичные соли, в смеси с носител ми и/или разбавител ми . Дл изготовлени композиций могут примен тьс фармацевтически приемлемые , нетоксичные, органические или неорганические, твердые или жидкие носители и/или разбавители. Дл этих целей пригодны желатина, молочный сахар, крахмал, стеарат магни ,тальк, растительные или животные жиры и масла , смола, полиалкиленгликоль, буфферы или другие известные носители, вспомогательные компоненты и/или разбавители дл медицинских препаратов . Кроме того, композиции могут содержать другие терапевтически активные компоненты, которые целесообразно вводить вместе с предлагаемыми соединени ми при лечении инфекцион-. ных заболеваний, такие как противомикробные препараты, противокашлевые , обезболивающие лекарства, пробенецид и подобные препараты. В частности, желательно использовать противомикробные препараты, такие как пенициллины или цефалоспорины, которые обладают синергетическим эффектом в смеси с одним или обеими активными компонентами, которые образуютс при гидролизе in vivo предлагаемых соединений. Соединени формулы (1) могут примен тьс либо как таковые, либо в виде солей. Соединени как таковые только незначительно растворимы в иоде, в то врем как многие соли, например гидрохлориды (хлоргидраты), легко растворимы в воде. Пригодные дл перорального введени фармацевтические составы могут представл ть собой суспензию одного из предлагаемых соединений,причем составы содержат 10 - 100 мг активного компонента на 1 мл носител . Описываемые соединени ввод тс в тадих дозах/ что требуема активность достигаетс без сопутствующих вторичных реакций. В терапевтической практике предлагаемые соединени примен ют в виде дозированных форм, содержащих 50 - 2500 мг, предпочтительно 100 - 1000 мг соединани формулы (1) или его соли, причем количество последней рассчитываетс как эквивалентное соединение соединению (1) . Под выражением дозированна форма подразумеваетс единична разова доза, котора может вводитьс пациенту и легко формоватьс и упаковывг тьс , дау физически стабильную единичную дозу, котора содержит либо активные материалы как таковые, либо их смесь с твёрдыми или жидкими фармацевтическими разба вител ми, носител ми, растворител ми и/ или вспомогательными веществами . Соединени в дозированных формах мОгут вводитьс пациенту один или несколько раз в день через соответствующие интервгшы, которые завис т от состо ни пациента и соответствуют предписанию врача. Так, суточна доза предпочтитель но будет включать от 0,25 до 15 г соединени .формулы (1) или sKBtiaaлентное количество его соли, как определено выше, и эту суточную доз целесообразно разбивать на нескольк разовых доз. При длительном лечении пациентов стращающих от инфекционных заболеваний , удобными фармацевтическими формами вл ютс таблетки или капсу лы, и при необходимости, медленно раствор ющиес составы, В ветеринарной практике возможно также применение указанных выше фар мацевтических композиций, предпочтительно в дозированных формах, которые содержат 50 - 25 г соединени формулы (1У или соответствующее количество его соли. При лечении заболеваний молочных желез, особенно мастита, противомикробные препараты могут вводитьс внутрь железы в виде жидкости или в полужидкой форме, такой как мазь, или вместе с существенно водонераст воримым или HepacTBOpHKOJM в масле св зующим агентсмл в форме гранул. Соединени формулы (1) обычно ввод т, в количествах 3-200 мг/кгвеса пациента в день,что дл взрос лого пациента соответствует 0,25 15 г в день, или эквивалентное количество соединени формулы (1), соответствующее данному выше определению . Пример 1. Гидрохлорид 1,1-диоксбпеницилланоилоксиметилового эфира б-(гексагидро-1Н-азепин-1-ил -метиленаМино -пенициллановой кислоты . К раствору 1,87 г (5 ммоль) хлор метилового эфира 6-(гексагидро-1Н-aзeпин-l-ил )мeтилeнaминoJ-пенициллановой кислоты в 25 мл диметилформамида добавл ют 1,36 г (5 ммоль) 1,1-диоксопёницилланата. кали и смесь Перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Добавл ют 75 мл этилацетата, и смесь промывают водой {4-25 мл) дл удале ни диметилформамида. Оставшуюс органическую фазу сушат и обесцвечи вают, перемешива с углем. После то го, как уголь отфильтровывают и кон- центрируют фильтрат примерно до 30 мл, добавл ют 25 мл воды и рН смеси регулируют до 2,6 добавлением 4 н. сол ной кислоты при перемешивании . Водную фазу отдел ют и сушат вымораживанием. В результате получают целевое соединение в виде аморфного порошка. ЯМР-спектр () при (,48 и 1,55 (2S , бН; С (СНз)1); 1,60 и 1,72 (25 , 6Н; С (СН5)а)г 1,68{Ь, 8Н; СН2.СН/з,СН,2)з , 65 (w, 6Н; CHoNCH,, 6oL-H и 6р-Н) , 4,68 (5, 1Н; 3-Н), 4,75 (S, 1Н; 3-Н), 5,08. (d-Sil 4HZ, ,1H; 5-Н), 5,56 (d,, HZ, IH; 6-H), 5,68 (d,, IH; 5-H), 6,02 (S, 2H, ) И 8,03 (S, IH; M-CH-N) ррм. млн. долей. В качестве внешнего стандарта примен ют тетраметилсилан. . К раствору 0,5 г полученного продукта в 1,5 мл метанола-добавл ют изопропанол до помутнени раствора, и кристаллизацию вызывают путем внесени затравки. После выдержки в холодильнике в течение 24 ч кристгшлы отфильтровывают, промывают изопропиловым спиртом и сушат в вакууме. В результате получают целевое соединение в виде бесцветного кристашлического продукта, не имеющего определенной точки плавлени (медленное разложение при температуре выше 120с) . ИК-crteKTp (КВг) свидетельствует о наличии полос V1690 и 1790 см (широка ). Пример 2. 1,1-диоксопени- цилланоилоксиметилового эфира 6 -Пгексагидро-1Н-азепин-1-ил )метиленамино -пенициллановой кислоты. К раствору 1,.63 г (5 ммоль) (гексагидро-1-азепин-1-ил) -метиленамино -пенициллановой кислоты и 0,7 мл (5 ммоль) триэтиламина в 25 мл диметилформамида добавл ют 1,41 г (5 ммоль) Xлорметилового эфира 1,1-диоксопенициллановой кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. После разбавлени 75 мл этилацетата смесь промывают водой ( мл), и оставшуюс органическую фазу сушат и обесцвечивают углем. Уголь отфильтровывают и к фильтрату добавл ют 35 мл воды, рН смеси регулируют до 2,8 добавлением 2 н. солнной кислоты при перемешивании. Водную фазу отдел ют и сушат вымораживанием. В В результате получают аморфное .соединение , идентичное полученному в примере 1. Пример 3. Аналогично примеру 1 получают гидрохлорид 1,1-диоксопеницилланоилоксиметил-6-С (гексагидро-1(2Н)-азоцин-1-ил)-метиленамино -пеницилланата . ЯМР спектр (СЗуэ , тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта ) показал пики при; сГ 1,46 (S, ЗН 2-CHj), 1,57 (S, 6Н; 2-СНз), 1,74 (S , ЗН; 2-СН), 1,5-2,0 (ки, ЮН; (СНз.) ) г 3,2-3,8 (т, бН; (СН,),.М, бсб-Н и бр-Н), 4,48 (5, 1Н; 3-Н) ; , 4,63 (5, 1Н; 3-Н), 4,93 (т, 1Н; 5-Н 5,53 (Sr:)4 Гц, 1Н 6-Н) , 5,63 (d, ,1Н,5-Н),5,97 ( ,2Н,ОСН О) и/ 8,18 (S, 1Н; N-CH N) ч/млн. Пример 4. Аналогично приме ру 1 получают гидрохлорид клавулино илоксиметил-б- ( гексагидро-1Н-азепин-1-ил )метиленамино -пеницилланат ЯМР-спектр (СОСРз / тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта показал сигналы при: сГ1,49 (S, ЗН; 2-СН,), 1,65 (S, ЗН; 2-СНз), i,4-2,0 (m,. 8Н; (СН) , 3,11 (d, Гц, 1Н; 6Р-Н), 3,48 (dd,j 17 Г -J-3 Гц, 1Н; 6а,-Н) , 3,3-3,6 (l,4H; (СН)аМ), 4,22 (d,.7 ГЦ, 2Н; 6Н ОН ), 4,41 (5, 1Н; 3-Н), 4,91 (Ъ, J-7 Гц, 1Н; С -СН), 5,08 (S, 1Н; 3-Н), 5,18 (d,J--4 Гц, 1Н; 6-Н), 5,51 (c, Гц, 1Н; 5-Н), 5,68 (d, d-3 Гц, 1Н; 5-Н), 5,87 (т, 2Н; ) и 7,60 (S, 1Н; ) ч/м Пример 5. Аналогично примеру 1 получают гидрохлорид 6 (-бро -пеницилланоилоксиметил-6- {(гексагилро-1Н-азепин-1-ил )- метиленамино -пеницилланата. ЯМР-спектр (D) показал сигналы при (,48 (5, ЗН; 2-СН,,) , 1,51 (S ЗН; 2-СНз), 1,62 (S, ЗН; 2-СНз), 1,68 (S, ЗН; 2-СНз), 1,4-2,0 (ж, 8В; (СН2)4 , 3,47-3,75. («, 4Н; 4,71 (S, 1Н, 3-Н), 4,76 (S, 1Н; 3-Н 5,46, 5,69, 5,62 и 5,66 (4d , Гц 8Н; 5-Н и 6-Н), 5,93 (S, 2Н; ) И 7,97 (5, 1Н; ) ч/млн. S- синглет, d - дублет, t - три плет, W- мультиплет, Пример 6. Гидрохлорид 1,1-диоксопеницилланоилоксиметилового эфира 6- (гексагидро-1Н-азепин-1-ил -метиленамино -пенициллановой кис-тоты . К охлажденной смеси 5,85 г (18 ммоль) 6- С(гексагидро-1Н-азепин-1 -ил) метиленаминр -пениц.-.ллановой кислоты и 6,12 г (18 моль) кислого сульфата тетрабутиламмони в 35 мл дихлорметана и 35 мл воды добавл ют 18 мл 2 н. водной гидроокиси натри при перемешивании. Органический слой отдел ют, водную фазу повторно экстрагируют 15 мл дихлорметана, и объединенные дихлорметановые экстракты сушат над сульфатом магни и выпаривают в вакууме. Получаемое бесцветное масло раствор ют в 100 мл этилацетата и полученный раствор концентрируют примерно до половины при пониженном давлении, к концентрату добавл ют одну порцию раствора йодометилового эфира 1,1-диоксопенициллановой кислоты (5,6 г, 15 ммоль) и (Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Выделившийс в осадок йодид тетрабутиламмони отфильтровывают, к фильтрату добавл ют 75 мл воды и рн перемешиваемой смеси регулируют до 3,0 до бавлением 1 н. сол ной кислоты при 5С. Водную фазу отдел ют и под слоем этилацетата (50 мл) регулируют рН до 7,2 добавлением 0,5 М водного бикарбоната натри при перемешивании . После отделени органического сло добавл ют 50 мл воды и рН перемешиваемой смеси, довод т до-3,0 1 н. сол ной кислотой. Водную фазу отдел ют и сушат вымораживанием. В результате получают целевое соединение в виде бесцветного аморфного порошка. Раствор 5 г указанного продукта в 15 мл этилового спирта разбавл ют примерно 20 мл изопропилового спирта до помутнени раствора и к смеси добавл ют затравку. После перемешивани при комнатной температуре в течение примерно 1 ч образуетс плотный кристаллический осадок. Смесь .постепенно разбавл ют 40 мл изопропилового спирта и выдерживают при в течение 3 ч. Осадок отфильтровывают , промывают изопропанолом, а затем серным эфиром и сушат в вакууме . В результате получают целевой продукт в виде бесцветных кристаллов с неопределенной точкой плавлени (медленное разложение выше 120с) идентичный продукту, описанному в примере 1. Пример 7. Гидрохлорид 1,1диоксопеницилланоилоксиметилового эфира б-,(гексагидро-1 (2Н)-азоцин-1-ил )метиленамино -пенициллановой кислоты. Следу методике примера 6 и использу вместо 6-(гексагидро-1Н-азепин-1-ил )метиленамино -пенициллановой кислоты 6- (гексагидро- - (2Н) -азоцин-1-ил)метиленамино -пенициллановую кислоту, получают целевое соединение в виде бесцветного порошка, высушенного вымораживанием. ЯМР-спектр (, ТМС в качестве внутреннего стандарта): при (f-1,46 (S, ЗН; 2-СНз), 1,57 (Б, 6Н; 2-СНз), 1,74 (S, ЗН; 2-СЩ) 1,5-2,0 (т, ЮН; (CH2)j.), 3,2-3,8 (m, 6Н; (CHa),2N, 6oL-H и 6р-Н) , 4,48 (S, IH; 3-Н), 4,63 (S, ДН; 3-Н), 4,93 (m, IH, 5-Н) 5,53 (d,J-4 Гц, IH; 6-Н), 5,63 (d, j -4 Гц, IH, 5-Н), 5,97 (5, 2Н, OCHjO) и 8,18 (S, IH; ) млн. долей . Пример 8. Гидрохлорид 1- (1,1-диоксопеницилланоилокси)-этилового эфира б- (гексагидро-1Н-азепин-1-ил )метиленамино -пенициллановой кислоты. К раствору 4,53 г (8 ммоль) 6- С(гексагидро-1Н-азепин 1-ил)метиле аминоЗ-пеницилланата тетрабутил аммони в 40 мл этилацетата добавл ют раствор 1-йодоэтилового эфира 1,1-диоксопенициллановой кислоты (8,13 г, 38% чистоты, что соответст вует 3,09 г или 8 ммоль) в 25 мл этилацетата. После перемешивани в течение 5 мин при комнатной температуре отделившийс йодид тетрабутиламмони отфильтровывают и промывают этилацетатом. Из фильтрата целевое соединение перевод т в водную фазу (40 мл) с сол ной кислотой (рН 3,0 ) и из водной фазы в органическую фазу (этилацетат, 40 мл) с водным бикарбонатом натри (рН 7,0 ). Органическую фазу промывают водой, и целевое соединение вновь экстрагируют в водную фазу, как это описано в.ыше. Путем вЪлмораживани водной фазы получаю т целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества. В ЯМР-спектре (Д, О) обнаружены следующие пики: при ,50 (5); 1,56 (5); 1,61 (S); 1,66 (с1,), 1,73 (S) ; 1,5-2,0 (т), 3,20-3,85 (т); 4,61 (;) , 4,75 (S) ; 5,10 (т). 5,53 {d,); 5,68 (d, :J-4); 7,05 (CV, J 7) 8,03 (5) . Пример 9. Гидрохлорид 1,1 -дйоксо-6-(2,6-диметоксибензамидо)-пеницилланоилоксиметилового эфира 6- (гексагидро-1Н-азепин-1-ил)метиленамино -пенициллановой кислоты К охлажденному льдом «оаствору 1,11 г Х2 ммоль) йодметилового эфира 1,1-ДИОКСО-6-{2,6-диметоксибензамидо ) -пенйциллановой кислоты в 10 мл диметилформамида добавл ют 0,7 г (2 ммоль) 6-(гексагидро-1Н-азепин-1-ил )метиленаминоЗ-пеницил ланата натри . После перемешивани в течение получаса при комнатной температуре смесь разбавл ют 4 О мл этилацетата и промывают водой ( 4 10 мл). Органическую фазу перемешивают с водой и одновременно добавл ют сол ную кислоту до рН 3. Водную фа сушат вымораживанием, в результате чего получают целевое соединение в виде бесцветного порошка. ЯМР-спектр (СВзОК) имеет следую щие сигналы: при ,47 (S, ЗН; 2-СНэ), 1,58 (5, бН; 2-СНз), 1,76 (5, ЗН; 2-СНз), 1,25-2,25 (т, 8Н; (СН2)4) 3,5-4,0 (т, 4Н; (СЕг)) , 3,83 (5, 6Н; ОСН,), 4,67 (5, 1Н; 3-Н), 4,70 (S, 1Н; 3-Н) , 5,29 (d, i4 Гц, 1Н; 5-Н), 5,5-5,8 (т, 2Н; 5-Н, 6-Н)., 6,03 {т, 2Н; ) , 6,26 (d,:) 4 Гц, 1Н; 6-Н), 6,71 ( , 2Н; ароматический 3-Н и 5-Н), 7,41 (-t, 1Н; ароматический 4-Н) и 8,21 (5f 1Н, N-CH-N) млн. долей. В качестве внутреннего стандарта примен ют тетраметилсилан. Пример 10. Клавуланоилоксиметиловый эфир 6- Е(гексагидро-1Н-азепин-1-ил )-метиленамино -пенйциллановой кислоты. К раствору 0,23 г {0,5 ) йрдметилового эфира б- (гексагидро-1Н-азепин-1-ил )метиленаминоЗ-пенйциллановой кислоты в 3 мл триамида гексаметиленфосфорной кислоты,добавл ют 0,1 г (0,5 ммоль) клавуланата лити . После перемешивани в течение 90 мин при комнатной температуре смесь разбавл ют 20 мл этилацетата и промывают водой (410 мл). Органическую фазу перемешивают с водой (20 мл), добавл при этом сол ную кислоту до рН 3. Водную фазу отдел ют и перемешивают с 10 мл этилацетата, одновременно добавл ют водный бикарбонат натри до рН 7. Органическую фаэу сушат и выпаривают, получа масло, которое подвергают хроматографической очистке на Сефадекс/ Н-20 (8 г). Целевой продукт выдел ют В виде бесцветного масла. В ЯМР-спектре (CDCE , тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта ) найдены следующие сигналы: при (1,49 (S , ЗН; 2-СН,), 1,65 (S , ЗН, 2-СН,,) , 1,4-2,0 (т, 8Н;(СНа)4) 3,11 (d,-J-l7 Гц, 1Н; брг-Н); 3,48 (d,dr Гц, 3-3 Гц, 1Н, бо.-Н) , 3,3-3,6 (УП, 4Н; (CH2)zN), 4,22 (d, Гц, 2Н; ), 4,41 (5, 1Н; 3-Н), 4,91 (-fc, 3-7 Гц, 1Н, СгСН) , 5,08 (5, 1Н, 3-Н), 5,18.(с1, J-4 Гц, 1Н; б-Н),.5,51 (d,J-4 Гц, 1Н, 5-Н), 5,68 (d, ГЦ, 1Н; 5-Н), 5,87 (гп, 2Н; .) и 7,60 (s, 1Н; V1-CH-W) млн. долей. Пример 11. Гидрохлорид 6р-бромпеницилланолиоксиметилового эфира 6- С(гексагидро-1Н-азепин-1-ил ) -метиленамино -пеницилланО ВОй кислоты. К раствору 6,52 мг (1,40 ммоль) йодметилового эфира 6- (гексагидро-1Н-азепин-1-ил )метиленамино -пенйциллановой кислоты в 15 мл диметилформамида добавл ют 535 мг (1,68 ммоль) бр-бромпеницилланата кали . После перемешивани в течение 30 мин при комнатной температуре смесь разбавл ют 60 мл этилацетата и протиывают водой (4-15 мл). Органическую фазу отдел ют и концентрируют в вакууме примерно до 20 мл. К концентрату добавл ют 15 мл воды и рН перемешиваемой смеси регулируют до 3 добавлением 0,5 н. сол ной кислоты . Водную фазу отдел ют и сушат вымораживанием. В результате получают целевое соединение в виде бес цветной пены, В ЯМР-спектре () установлено наличие следующих сигналов при ,48 (5, ЗН, 2-СН), 1,51 (5, З 2-СНз), 1,62 (5, ЗН; 2-С%), 1,68 (S, ЗН; 2-СНз), 1,4-2,0 (hi, 8Н; {СНа.)4), 3,47-3,75 (т, 4Н; (. 4,71 (5, 1Н; 3-Н), 4,76 (S, 1Н; 35 ,46, 5,59, 5,С2 и 5,66 (4d, Гц, 8Н; 5-Н и в-Н), 5,93 (, 2If; ОСН2.О и 7,97 (5, 1Н; V1-CH N) млн. долей. Пример 12. Гидройлорид 6| -йодпеницилланоилоксиметилового эфира 6- (гексагидро-1Н-азепин-1-ил )метиленаминоД-пенициллановой кислоты. Следу описанной в примере 11 м тодике, но замеща соответствующий 6(-6ромпеницилланат 6р -йодпеницилланатом кали , получают целевое со динение в виде бесцветного порошка ИК-спектр (КВг) обнаруживает на личие сильных полос при 1780 и 1680 см . Пример 13. Гидрохлорид 1, -диоксопеницилланоилоксиметилового эфира 6- (гексагидро-1Н-азепин-1-ил )метиленаминоЗ -пенициллановой кислоты. А. 6р)-аминопеницилланат тетрабу тиламмони . К перемешиваемой охлаждаемой смеси 6р-амино-пенициллановой кислоты (4,32 г, 20 ммоль) , кислого сульфата тетрабутиламмони (6,8 г, 20 ммоль), дихлорметана (50 мл) и воды (20 мл) медленно добавл ют раствор 1,60 г (40 ммоль) гидроокиси натри в 3,5 мл воды. Отдел ют органический слой и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2-25 мл Объединенные органические слои сушат и выпаривают в вакууме, в результате чего получают целевое соединение в виде в зкого масла. В ИК-спектре (CHCP-j, ) обнаружено наличие сильных полос при 1760 и 1610 см- . Б. Гидрохлорид 1,1-диоксопеницилланоилоксиметилового эфира бр-аминопенициллановой кислоты. К раствору 5,1 г (11 ммоль) 6р-аминопеницилланата тетрабутиламмони в 25 мл этилацетата добавл ют раствор 3,73 г (10 ммоль) йодметилового эфира 1,1-диоксопенициллановой кислоты в 25 мл этилацетата. После перемешивани в течение 15 мин при комнатной температуре отфильтровывают осадок и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток очищают на хроматографической колонне на Сефадексе (торгова марка) UH 20, использу в качестве элюирующего растворител смесь хлороформа и гексана (65:35). Очищенный продукт раствор ют в 25 мл этилацетата, добавл ют 25 мл воды и регулируют рН смеси до 2,0, добавл двунормальную сол ную кислоту. Водную фазу отдел ют и подвергают сушке вымораживанием. В результате получают целевое соединение в виде бесцветного порошка. в ЯМР-спектре обнаружено наличие следующих сигналов: при ,52 (5, ЗН; 2-С%), 1,60 (5, ЗН; 2-СНз), 1,65 (5, ЗН; 2-СНэ), 1,76 (s, ЗН; 2-СН,,), 3,52-3,8 (5, 2Н;6-Н), 4,78 (5, 1Н; 3-Н), 4,90 (5, 1Н; 3-Н), 5,05-5,25 (№, 1Н; 5-Н), 5,20 (d, j4 Гц, IB; 6-Н) , 5,78 (d, j - 4 Гц, IH, 5-Н) и 6,08 (, 2Н; OCH/jG ) млн, долей, в качестве внешнего стандарта примен ют тетраметилсилан. В . 1,1-диоксспеницилланоилоксиметиловый эфир 6ji-аминопенициллановой кислоты. Гидрохлорид, полученный в (В), раствор ют в воде и охлаждают на лед ной бане. Добавл ют этилацетат и при перемешивании добавл ют насыщенный водный раствор бикарбоната натри до рН водной фазы, примерно 7. Органическую фазу отдел ют, сушат и выпаривают в вакууме, в результате чего получают целевое соединение в виде желтого масла.
Claims (6)
1. Способ получения сложных эфиров б-амидинопенициллановых кислот общей формулы или их аддитивных отличающи uv) солей с кислотами, й е я тем, что где где
6 или 7; водород или метил; радикал формулы (11) или (1У) . соединение формулы
W) где
Кг
R3 - водород или R - водород или бензамидная
Снэ 'СНз 4 С-011 0 хлор;
2,6-диметоксигруппа, причем (и) по крайней мере один из радикалов R^ hr- водород;
где η и R имеют указанные значения;
X - отщепляемая группа, подвергают взаимодействию с соединением формулы
А - М (У1) где А имеет указанные значения:
М - катион, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде аддитивной соли с кислотой.
2. Способ по π. 1, отличающийся тем, что используют соединение формулы У, где X - галоген.
3. Способ поп. 1, отличающи й с я тем, что получают соединение формулы (1), где η = 6, R — водород, А - радикал формулы (11), где R4 и R2 - водород.
SU „„1015830
4. Способ получения сложных эфиров 6-амидинопенициллановых кислот общей формулы или их аддитивных солей с кислотами, отличающийся тем, что соединение формулы У11
A—CH—X (У11),
R где А и R имеют указанные значения; X - отщепляемая группа, подвергают взаимодействию с соединением формулы^!!!
где η я 6 или 7;
R - водород или метил;
А - радикал формулы (11),(111) или (1У) (VIII) где R - водород или. хлор;
R4 - водород или 2,б-диметокси1 бензамидная группа, причем по крайней мере один из радикалов R, и r2 - водород, бром или йод где R, о (IV) где η имеет указанные значения;
М - катион, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде аддитивной соли с кислотой.
5. Способ поп. 4, отличаю. щ и й с я тем, что используют соединение формулы (У11),.где X - галоген .
6. Способ поп. 4, отличающийся тем, что получают соединение формулы (1), где η = б, R водород и А - радикал формулы (11), где R 4 и Rz - водород.
Приоритет по признакам: 13.02.79 при А - радикал формулы 11, где R4 и R 2,- водород;
η = 6 или '7;
R - водород или метил.
19.06.79. при.А - радикал формулы 11, где R - водород и R 2,6-диметоксибензамидная группа или R^ хлор и Ra - водород, или А - радикал формулы 111 или 1У;
η в 6 или 7;
R — атом водорода или метил.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7905021 | 1979-02-13 | ||
| GB7921342 | 1979-06-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1015830A3 true SU1015830A3 (ru) | 1983-04-30 |
Family
ID=26270553
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU802882798A SU1015830A3 (ru) | 1979-02-13 | 1980-02-12 | Способ получени сложных эфиров 6-амидинопенициллановых кислот или их аддитивных солей с кислотами и его вариант |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4325960A (ru) |
| AR (1) | AR230640A1 (ru) |
| AT (1) | AT370106B (ru) |
| AU (1) | AU532244B2 (ru) |
| CA (1) | CA1144540A (ru) |
| CH (1) | CH646176A5 (ru) |
| CS (1) | CS236766B2 (ru) |
| CU (1) | CU35227A (ru) |
| CY (1) | CY1206A (ru) |
| DD (1) | DD149528A5 (ru) |
| DE (1) | DE3005220A1 (ru) |
| DK (1) | DK59380A (ru) |
| ES (1) | ES488493A0 (ru) |
| FI (1) | FI71741C (ru) |
| FR (1) | FR2449090A1 (ru) |
| GB (1) | GB2045746B (ru) |
| GR (1) | GR73697B (ru) |
| HK (1) | HK5784A (ru) |
| HU (1) | HU182663B (ru) |
| IE (1) | IE49371B1 (ru) |
| IL (1) | IL59257A (ru) |
| IT (1) | IT1128361B (ru) |
| KE (1) | KE3308A (ru) |
| LU (1) | LU82163A1 (ru) |
| MA (1) | MA18732A1 (ru) |
| MY (1) | MY8500007A (ru) |
| NL (1) | NL8000881A (ru) |
| NZ (1) | NZ192776A (ru) |
| PH (1) | PH16933A (ru) |
| PL (1) | PL127413B1 (ru) |
| PT (1) | PT70806A (ru) |
| SE (1) | SE446187B (ru) |
| SG (1) | SG43683G (ru) |
| SU (1) | SU1015830A3 (ru) |
| YU (1) | YU42098B (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU77362A1 (ru) * | 1977-05-17 | 1979-01-19 | ||
| US4364957A (en) * | 1979-09-26 | 1982-12-21 | Pfizer Inc. | Bis-esters of alkanediols as antibacterial agents |
| US4393001A (en) * | 1981-03-23 | 1983-07-12 | Pfizer Inc. | Intermediates for production of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(2-amino-2-phenylacetamido)penicillanates |
| JPS58128387A (ja) * | 1982-01-26 | 1983-07-30 | レオ・フア−マシユ−テイカル・プロダクツ・リミテツド・エイ／エス（レ−ベンス・ケミスケ・フアブリツク・プロデユクチオンスアクチ−セルスカブ） | 新規β−ラクタム化合物およびその製法と用途 |
| ATE266407T1 (de) * | 2000-10-30 | 2004-05-15 | Lupin Ltd | Schnell zerfallende cefuroxim axetil enthaltende arzneizusammensetzung mit verzögerter wirkstoffabgabe |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3957764A (en) * | 1969-11-11 | 1976-05-18 | Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab | 6-aminopenicillanic acid derivatives |
| GB1335718A (en) * | 1971-05-05 | 1973-10-31 | Leo Pharm Prod Ltd | Penicillin esters salts thereof and methods for their preparation |
| US4089963A (en) * | 1972-03-13 | 1978-05-16 | Astra Pharmaceutical Products, Inc. | Esters of amidinopenicillanic acids, pharmaceutical preparations and method for treating infectious diseases |
| GB1578128A (en) * | 1976-03-30 | 1980-11-05 | Leo Pharm Prod Ltd | Amidinopenicillanoyloxyalkyl amoxycillinates |
-
1980
- 1980-01-29 IE IE170/80A patent/IE49371B1/en unknown
- 1980-01-29 IL IL59257A patent/IL59257A/xx unknown
- 1980-01-29 US US06/116,651 patent/US4325960A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-01-31 AR AR279817A patent/AR230640A1/es active
- 1980-01-31 NZ NZ192776A patent/NZ192776A/en unknown
- 1980-02-04 CY CY1206A patent/CY1206A/en unknown
- 1980-02-04 GB GB8003604A patent/GB2045746B/en not_active Expired
- 1980-02-05 AT AT0061680A patent/AT370106B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-05 PH PH23592A patent/PH16933A/en unknown
- 1980-02-07 CU CU8035227A patent/CU35227A/es unknown
- 1980-02-08 PT PT70806A patent/PT70806A/pt unknown
- 1980-02-08 MA MA18929A patent/MA18732A1/fr unknown
- 1980-02-11 FI FI800412A patent/FI71741C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-02-11 AU AU55400/80A patent/AU532244B2/en not_active Ceased
- 1980-02-11 CH CH110180A patent/CH646176A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-12 DD DD80219017A patent/DD149528A5/de unknown
- 1980-02-12 DE DE19803005220 patent/DE3005220A1/de not_active Withdrawn
- 1980-02-12 CS CS80930A patent/CS236766B2/cs unknown
- 1980-02-12 DK DK59380A patent/DK59380A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-02-12 ES ES488493A patent/ES488493A0/es active Granted
- 1980-02-12 HU HU80311A patent/HU182663B/hu unknown
- 1980-02-12 GR GR61191A patent/GR73697B/el unknown
- 1980-02-12 YU YU359/80A patent/YU42098B/xx unknown
- 1980-02-12 NL NL8000881A patent/NL8000881A/nl active Search and Examination
- 1980-02-12 SE SE8001100A patent/SE446187B/sv unknown
- 1980-02-12 PL PL1980221963A patent/PL127413B1/pl unknown
- 1980-02-12 LU LU82163A patent/LU82163A1/fr unknown
- 1980-02-12 IT IT67207/80A patent/IT1128361B/it active
- 1980-02-12 SU SU802882798A patent/SU1015830A3/ru active
- 1980-02-12 CA CA000345453A patent/CA1144540A/en not_active Expired
- 1980-02-12 FR FR8003062A patent/FR2449090A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-07-21 KE KE3308A patent/KE3308A/xx unknown
- 1983-07-23 SG SG43683A patent/SG43683G/en unknown
-
1984
- 1984-01-12 HK HK57/84A patent/HK5784A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY7/85A patent/MY8500007A/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Выложенна за вка DE 2716172,кл. С 07 D 499/36, опублик. 1977. (54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ 6-АМИДИНОПЕНИЦИЛЛАНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ (ЕГО ВАРИАНТЫ) (57)1. Способ получени сложных эфиров 6-амидинопенициллановых кислот общей формулы х.н н (Нг)пК- dH - г Y. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4840944A (en) | Antibacterial beta-lactams, pharmaceuticals thereof and methods of using them | |
| EP0092968B1 (en) | Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin | |
| CA2145078C (en) | Crystalline penicillin derivative, and its production and use | |
| IE49768B1 (en) | 6beta-halopenicillanic acid derivatives | |
| RU2161619C2 (ru) | Кристаллические соли присоединения кислот цефема, способ их получения, содержащее их лекарственное средство | |
| SU1015830A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров 6-амидинопенициллановых кислот или их аддитивных солей с кислотами и его вариант | |
| KR0178956B1 (ko) | 항균성 페넴 에스테르 유도체 | |
| AU600536B2 (en) | Crystalline salts of {3s(z)}-2-{{{1-(2-amino-4-thiazolyl) -2-{{2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl}-amino-2- oxoethylidene}-amino}oxy}acetic acid | |
| KR0178957B1 (ko) | 페넴 화합물 | |
| KR0177844B1 (ko) | 항균성 페넴화합물 | |
| US3474089A (en) | Substituted adamantyl penicillins | |
| US3741960A (en) | Amidinoureido cycloaliphatic penicillins | |
| US4131683A (en) | ω-(1,3-Dithiolan-2-imino) substituted acetic acids | |
| KR830001902B1 (ko) | 폐니실란산유도체의 제조방법 | |
| GB2157284A (en) | 6- beta -halopenicillanic acid salts | |
| US3835115A (en) | Alpha-(substituted sulfonamido)arylmethylpenicillins | |
| GB2051046A (en) | Penicillanic acid derivatives | |
| US4407751A (en) | Processes for preparing β-lactams | |
| US4762827A (en) | (5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(3R-pyrrolidin-2-one-3-yl)thiopenem-3-carboxylic acid | |
| US20070093464A1 (en) | Beta-lactamase resistant cephalosporin ester compounds and salts of thereof | |
| AT402821B (de) | Organische verbindungen | |
| GB2113681A (en) | B-lactam antibiotics | |
| AT402820B (de) | Organische verbindungen | |
| JPS58192889A (ja) | ペニシリン類、それらの製造方法及びそれらを含有する組成物 | |
| KR20020085176A (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조 방법 |