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WO2004067532A1 - 新規カルバペネム誘導体 - Google Patents

新規カルバペネム誘導体 Download PDF

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WO2004067532A1
WO2004067532A1 PCT/JP2004/000990 JP2004000990W WO2004067532A1 WO 2004067532 A1 WO2004067532 A1 WO 2004067532A1 JP 2004000990 W JP2004000990 W JP 2004000990W WO 2004067532 A1 WO2004067532 A1 WO 2004067532A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
methyl
thio
hydroxyethyl
carboxylate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2004/000990
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yuko Kano
Kaori Kaneda
Takehiko Sawabe
Kiyoshi Tanabe
Takahisa Maruyama
Mizuyo Kurazono
Hiromi Takata
Kazuhiro Aihara
Kunio Atsumi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Meiji Seika Kaisha Ltd
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Priority claimed from JP2003169928A external-priority patent/JP2006151814A/ja
Priority claimed from JP2003194688A external-priority patent/JP2006151815A/ja
Application filed by Meiji Seika Kaisha Ltd filed Critical Meiji Seika Kaisha Ltd
Publication of WO2004067532A1 publication Critical patent/WO2004067532A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a compound having excellent antibacterial activity and a broad spectrum, and more particularly, to a substituted (thiazole-5-yl) thio group at the 2-position on the compound.
  • the present invention relates to a novel derivative of the compound.
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • VRE vancomycin-resistant enterococcus
  • PRSP penicillin-resistant pneumococcus
  • an object of the present invention is to provide a potent rubenem derivative having a strong antibacterial activity against pneumococci including MRSA, VRE and PRSP, influenza bacteria including BLNAR and / or -lactamase-producing bacteria.
  • the present inventors have recently proposed a new S-carbane derivative represented by the following formula (I): It has a broad and strong antibacterial activity against rum-positive and gram-negative bacteria, and has a strong antibacterial activity against MRSA, PRSP, H. influenzae and / or lactamase-producing bacteria.
  • the present invention is based on such findings.
  • the carbane derivative according to the present invention is a compound of the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 2 and R 3 may be the same or different
  • An optionally substituted heteroaryl group A lower alkylthio group, or.
  • R 2 and R 3 do not both represent a hydrogen atom
  • R 4 represents a hydrogen atom or a group that can be hydrolyzed in vivo. ].
  • the rubanem derivative of the general formula (I) according to the present invention has a broad and strong antibacterial activity against Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria. In particular, it has strong antibacterial activity against various pathogens including pneumococci including MRSA, VHE and PRSP, influenzae including BLNAR, and / or lactobacillus producing bacteria.
  • the potent rubanem derivatives of the general formula (I) according to the invention show a particularly pronounced antibacterial activity against pneumococci containing PRSP.
  • the carbane derivative of the compound (I) in which R 4 is a group that is hydrolyzed in vivo exhibits excellent oral absorbability, and It is metabolically deesterified in the body to produce a drug substance with antibacterial activity (compound of general formula (I ')). Therefore, the compound of the general formula (I) of the present invention is useful not only as an injection but also as an ester thereof as an oral preparation. Furthermore, the carbane derivative of the present invention is excellent in that it has low toxicity and high safety.
  • lower alkyl group or “lower alkoxy group” as a group or a part of a group preferably means that the group has a linear or branched carbon number of 1 to 6, more preferably 1 to 6 carbon atoms. 4 means an alkyl group or an alkoxy group.
  • lower alkyl as a group or part of a group include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, neopentyl, i-pentyl, t-pentyl, n-hexyl, i-hexyl and the like.
  • lower alkoxy examples include methoxy, Ethoxy, n-propyloxy, i-propyloxy, n-butyloxy, s-butyloxy, t-butyloxy, n-pentyloxy, neopentyloxy, i-pentyloxy, t-pentyloxy, n-hexyloxy, i-hexyloxy, etc. Is mentioned.
  • lower cycloalkyl group as a group or a part of a group means a monocyclic alkyl group having 3 to 7 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl Is mentioned.
  • halogen atom indicates each atom of fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • aryl group as a group or part of a group means a phenyl group or a naphthyl group.
  • heteroaryl group as a group or part of a group is the same or different and has 5 or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. It means a 6-membered aromatic heterocyclic ring. Preferably, it represents furan, pyrrole, imidazole, thiazole, triazole, thiadiazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, or pyrazine, and more preferably, furan, imidazole, thiazole, or the like. Pyridine and the like can be mentioned.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 2 and R 3 may be the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, a formyl group, a nitrile group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted lower alkyl group, Optionally substituted rubamoyl group, optionally substituted lower alkylcarbonyl group, optionally substituted lower alkoxylation group, optionally substituted arylcarbonyl group, substituted A heteroarylcarbonyl group, a carboxyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, a lower alkylthio group, or a lower alkylaryl group. Represents a lower alkylsulfonyl group, provided that both R 2 and R 3 do not represent a hydrogen atom.
  • examples of one or more substituents of the amino group include a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxyalkyl group, A lower alkylcarbonyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a formyl group, an aminocarbonyl group, an aminosulfonyl group, a lower alkyl group, a rubamoyl group, a hydroxy lower alkyl group, an amino lower alkyl group, an aryl group, or a heteroaryl group.
  • a formyl group, a lower alkoxycarbonyl group, an aminocarbonyl group, and an aminosulfonyl group can be mentioned, and more preferably, a formyl group and a methoxycarbonyl group can be mentioned.
  • preferred examples of the optionally substituted amino group represented by R 2 and R 3 include a formylamino group and a methoxycarbonylamino group.
  • substituents of the lower alkyl group represented by R 2 and R 3 include a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, an amino group, an aryl group, a heteroaryl group, and a carbamoyl group.
  • a preferable example of the optionally substituted lower alkyl group represented by R 2 and: 3 is a hydroxymethyl group.
  • Examples of one or more substituents of the optionally substituted rubamoyl group represented by R 2 and R 3 include an optionally substituted lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, and an optionally substituted lower group.
  • More preferred substituents include a lower alkyl group (at least one hydrogen atom of the alkyl group is a hydroxyl group, an amino group, a carbamoyl group, an amino lower alkyl group). , A formylamino group, a lower alkylcarbonylamino group, an aminosulfonylamino group, an aminocarbonylamino group, a lower alkoxy group, a thiazolyl group, a furyl group, a pyridyl group, or a lower alkylthio group Good), lower cycloalkyl group, phenyl group, naphthyl group, thiazolyl group, furyl group, pyridyl group and lower alkoxy group.
  • a methyl group, an ethyl group and a 1,1 -yl group are particularly preferred.
  • One or more hydrogen atoms of the lower alkylcarbonyl group represented by R 2 and R 3 may be substituted, and examples of the substituent include a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, an amino group, an aryl group, Examples include a heteroaryl group, a carbamoyl group, a lower alkylaminocarbonyl group, a formylamino group, a lower alkylcarbonylamino group, an aminosulfonylamino group, and an aminocarbonylamino group, preferably a hydroxyl group or an N— And a methylcarbamoyl group.
  • the optionally substituted lower alkyl carbonyl group represented by R 2 and R 3 preferred examples include a methyl group, an ethyl group, and an N-methylcarbamoyl. Examples include a methyl group, a 3-hydroxypropane-1-yl group, and a 3,4-dihydroxybutane-1-yl group.
  • One or more hydrogen atoms of the lower alkoxycarbonyl group represented by R 2 and R 3 may be substituted, and examples of the substituent include a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, an amino group, and an aryl group.
  • Examples are a hydroxyl group, a sulfamoyl group, a lower alkoxy group, and a lower alkylthio group.
  • preferred examples of the optionally substituted lower alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, and a Yl) oxy, isopropyloxy, (butane-11-yl) oxy, carbamoylmethoxy, 2-hydroxyethoxy, (3-hydroxypropane-11-yl) oxy, 2,3-dihydroxypropane_1-yl) oxy group, (4-hydroxybutane_1-yl) oxy group, (3-hydroxybutane-1-yl) oxy group, (5-hydroxypentane-1 1-yl) oxy group, (2,2-dimethyl-13-hydroxypropan-1-yl) oxy group, (3-hydroxy-13-methylbutane-11-yl) oxy group, 2-methoxy Examples include a ethoxy group, a 2-ethoxyethoxy group, a (3-methoxypropanol) -
  • substituents include a hydroxyl group, an amino group, a lower alkyl group and a lower alkoxy group.
  • the heteroaryl of the heteroarylcarbonyl group represented by R 2 and R 3 is preferably a 5- or 6-membered aromatic having one hetero atom selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. It is a heterocyclic ring, and more preferably, furan, pyrrole, thiazol, and pyridine.
  • the heteroaryl group represented by R 2 and R 3 is preferably a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring having one hetero atom selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur, more preferably And furan, pyrrol, thiazole and pyridine, and particularly preferably a pyridine-3-yl group, a pyridine-14-yl group, a thia, and a J-ru-2-yl group.
  • Preferred examples of the lower alkylthio group represented by R 2 and R 3 include a methylthio group.
  • Preferred examples of the lower alkylsulfonyl group represented by R 2 and are: And a methanesulfonyl group.
  • a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein R 2 is a hydrogen atom and R 3 is a carbamoyl group.
  • preferred compounds of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof are those wherein R 2 is a hydrogen atom and R 3 is an ethoxycarbonyl group. Provided.
  • preferred compounds of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof are those wherein R 2 is a hydrogen atom and R 3 is a methoxycarbonyl group. Provided.
  • R 2 is a hydrogen atom and R 3 is (2-hydroxy) ethoxycarbonyl
  • the base is provided.
  • a preferable compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a hydrogen atom, and R 3 is (3-hydroxypropane-1-yl) Are provided which are oxycarbonyl groups.
  • R 4 is a group that is hydrolyzed in a living body
  • the group is preferably an ester residue, for example, a lower alkylcarbonyloxy lower alkyl group, a lower cycloalkylcarbonylcarbonyloxy lower alkyl group, a lower cycloalkyl Methylcarbonyl lower alkyl group, lower alkenylcarbonyloxy lower alkyl group, arylcarbonyl lower alkyl group, tetrahydrofuranylcarbonyloxymethyl group, lower alkoxy lower alkyl group, lower alkoxy lower alkoxy lower alkyl group, a Reel methyloxy lower alkyl group, arylmethyl lower alkoxy group, lower alkyl group, lower alkyloxycarbonyl lower alkyl group A lower alkyl group, a lower cycloalkyloxycarbonyloxy lower alkyl group, a lower cycloalkylmethoxycarbonyloxy lower alkyl group, an ary
  • R 4 examples include a bivaloyloxymethyl group, a 1- (bivaloyloxy) ethyl group, an isobutyryloxymethyl group, a 1- (isobutyryloxy) ethyl group, an acetoxmethyl group, and a 1- (acetoxymethyl group.
  • Ethyl group (1-methylcyclohexane-1-yl) carbonyloxymethyl group, (1-ethylpropan-1-yl) carbonyloxymethyl group, isobutylcarbonyloxymethyl group, 11- (cyclo Hexyloxycarbonyloxy) ethyl group, 1- (cyclohexylmethoxycarbonyloxy) ethyl group, 1- (2-cyclohexylethoxycarbonylcarbonyloxy) ethyl group, 1- (neopentyloxycarbonyloxy) Xy) ethyl group, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl group, cyclohexyloxycarbonyloxymethyl group, 1- [(2 —Methylcyclohexane-1-yl) oxycarbonyloxy] ethyl group, cyclopentyloxycarboxyloxymethyl group, 1- (isopropyloxycarbonyloxy) ethyl
  • Salts of general formula (I) are pharmaceutically acceptable salts, for example inorganic salts such as lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, or ammonium salts, triethylamine, diisopropylethylamine Salts with organic bases such as, or salts with mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, or acids such as acetic acid, carbonic acid, citric acid, malic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid. And a salt with an organic acid, preferably a sodium salt, a potassium salt, or a hydrochloride.
  • inorganic salts such as lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, or ammonium salts, triethylamine, diisopropylethylamine Salts with organic bases such as, or salts with mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, or acids such as acetic acid, carbonic acid,
  • a compound wherein R 4 is a hydrogen atom, or a salt thereof (1 ′) can be preferably produced according to the following scheme.
  • R 5 represents a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group (for example, t-butyldimethylsilyl group, Represents a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a 4-nitrobenzyloxycarbonyl group, a 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, etc .
  • R 6 is a carboxyl protecting group (for example, 412 base Njiru group, 4-methoxybenzyl group, Jifuenirumechiru group, t-butyl di methylsilyl group, an Ariru group), the functional group R 7 and R 8 are contained in R 2 and R 3 the same or R 2 and R 3 (For example, a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, etc.) are those protected by ordinary protecting groups (here, ordinary protecting groups are defined
  • the compound of the formula (II) in the scheme in the first step can be synthesized by a conventional method (for example, JP-A-57-123182, JP-A-64-25779).
  • the conversion of (II) into (III) can be performed by the following method. That is, one equivalent or an excess of trifluoromethanesulfonic anhydride relative to (II) is used, and one equivalent or an excess of an organic base (preferably, diisopropylethylamine) is used relative to tri'fluorenesulfonic acid anhydride.
  • Tylamine in the presence of acetonitrile, acetone, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, tetrahydrofuran, dioxane, methanol, ethanol, dichloromethane, toluene, hexamethylphosphoroditriamide, etc.
  • acetonitrile acetone
  • N, N-dimethylformamide N, N-dimethylacetamide
  • tetrahydrofuran dioxane
  • methanol ethanol, dichloromethane, toluene, hexamethylphosphoroditriamide, etc.
  • V hexamethylphosphoroditriamide
  • the protecting group of the compound (V) is removed by a deprotection reaction in one or more steps depending on the kind of the protecting group to give the compound represented by the general formula (I) of the present invention. obtain.
  • the deprotection reaction for removing the protecting group varies depending on the type of the protecting group used, but can be generally carried out according to a usual method known in the art. If any or all of them can be deprotected under acidic conditions, use a mineral acid such as hydrochloric acid, an organic acid such as formic acid, acetic acid, citric acid, or a Lewis acid such as aluminum chloride. When it is removed below, catalytic reduction using various catalysts or a metal reducing agent such as zinc or iron can be used.
  • R 5 is a silyl protecting group (eg, t-butyldimethylsilyl group, trimethylsilyl group, triethylsilyl group, etc.), a fluorine ion reagent (eg, tetrabutylammonium fluoride, etc.) )
  • R 5 is an aryloxycarbonyl group and R 6 is an aryl group. It can be easily removed by using Lakis (triphenylphosphine) palladium (0) or the like.
  • the compound of the general formula (1 ′) thus obtained may be crystallized or chromatographed using a non-ionic Mac-mouth hypoporous resin, gel filtration using Sephadex, etc., reverse phase silica gel column chromatography. Can be used for isolation and purification.
  • the compound (1 ′,) in which R 4 is a group that is hydrolyzed in vivo can be preferably produced according to the following scheme.
  • R 1 , R 2 , and R 3 represent the same meaning as defined in the general formula (I)
  • R 9 represents a hydrogen atom or a metal ion such as potassium or sodium
  • 1 represents a group that is hydrolyzed in the living body (has the same meaning as defined in the section of compounds when“ R 4 is a group that is hydrolyzed in the living body ”)
  • X represents Cl, br, I, - OS_ ⁇ 2 CF 3, - OS0 2 CH 3, to the table a leaving group such as one 0 S 0 2 P h CH 3 .
  • base (1) 1 equivalent or an excess of base (1), (as an organic base, an inorganic base such as diisopropylethylamine, diazabicyclo [2,2,2] indene, 2,6-lutidine, etc.) Is the presence of sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • R 111 — X 1- (Bivaloyloxy) ethyl iodide, Isobutyryloxymethyl iodide, 1- (Isobutyryloxy) ethyl 1- (acetoxy) ethyl chloride, 1- (acetoxy) ethyl chloride, (1-methylcyclohexane-1-yl) carbonyloxymethyl chloride, (1-ethylpropane)
  • ester thus obtained can be isolated and purified by precipitation, crystallization, gel filtration using Sephadex or the like, silica gel column chromatography, or the like.
  • the compound according to the present invention has a broad and strong antibacterial activity against Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria, and is also pneumococcal including MRSA, VRE and PRSP; It has a strong antibacterial activity against evening production bacteria. Further, the compounds according to the present invention have low toxicity and are stable against DHP-1. Therefore, the compounds according to the present invention can be used for treating infectious diseases caused by various pathogenic bacteria in animals including humans.
  • an antimicrobial comprising the compound according to the present invention.
  • a pharmaceutical composition of a compound according to the present invention for the manufacture of an antimicrobial agent.
  • a method for preventing or treating infectious diseases comprising administering a compound according to the present invention to an animal including a human.o
  • the compound according to the invention can be in a pharmaceutical composition.
  • a compound in which R 4 in the formula (I) is a group that is hydrolyzed in a living body is excellent in oral absorbability and has an advantage that it can be used as an oral preparation.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound according to the present invention.
  • a compound according to the present invention for the manufacture of a pharmaceutical composition.
  • Pharmaceutical compositions containing the compound according to the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient are orally or parenterally (eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous, rectal, transdermal) ) Can be administered to humans and non-human animals.
  • the pharmaceutical composition comprising the compound according to the present invention as an active ingredient is made into an appropriate dosage form depending on the administration route.
  • injections such as intravenous injection and intramuscular injection, capsules, tablets, and granules are mainly used.
  • formulations contain commonly used excipients, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, solubilizers, preservatives, It can be produced by a conventional method using a flavoring agent, a soothing agent, a stabilizer and the like.
  • the non-toxic additives that can be used include, for example, lactose, fructose, glucose, starch, gelatin, magnesium carbonate, synthetic magnesium silicate, talc, magnesium stearate, methylcellulose or salts thereof, gum arabic, polyethylene glycol And syrup, petrolatum, glycerin, ethanol, propylene glycol, citric acid, sodium chloride, sodium sulfite, and sodium phosphate.
  • the dosage will be determined as appropriate, taking into account the usage, patient age, gender, degree of symptoms, etc.
  • the dose is from 5 Omg to: L00 Omg, which can be administered once or several times a day.
  • T (5R, 6S) -6-((lR)-; l-hydroxyethyl) -2- (4-methoxycarbonylthiazol-5-yl) as in Example lb) 76 mg of the title compound were obtained from 195 mg of thio-1-forcelvapen-2-em-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl.

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Description

新規力ルバぺネム誘導体 [発 明 の 背 景]
発明の分野
明
本発明は、 優れた抗菌力と広範囲スぺクトルを有する力ルバぺネム化合物に関 し、 さらに詳しくは、 力ルバぺネム環上の 2位に、 置換 （チアゾールー 5—ィ ル） チォ基を有する新規な力ルバぺネム田誘導体に関する。
背景技術
力ルバぺネム誘導体は、 強い抗菌力と広範囲にわたり優れた抗菌スぺクトルを 示すことから、 有用性の高い^ーラクタム剤として研究が盛んに行われており、 既にィミぺネム、 パニぺネムおよびメロぺネムが臨床の場で用いられている。 さらに、 力ルバぺネム環の 2位に様々な結合様式を用いた化合物群が研究され ており （Expert Opinion on Therapeutic Patents, (英）， 2001年， 11 (8) 5pl2 67-1276) 、 中でも力ルバぺネム環の 2位に硫黄原子を介し、 複素環を有する化合 物群の研究がなされてはいる。 しかし、 種々の耐性菌に対しては、 抗菌力の面で は必ずしも満足のいくものではない。 例えば、 今日臨床上で大きな問題となって いるメチシリン耐性黄色ブドウ球菌 （以下 MRSAと略す） 、 バンコマイシン耐 性腸球菌 （以下 VREと略す） 、 ペニシリン耐性肺炎球菌 （以下 PR SPと略 す） 、 ^一ラク夕マ一ゼ非産生アンピシリン耐性インフルエンザ菌（以下 BLN ARと略す） 、 耐性緑膿菌に対しては、 必ずしも十分な抗菌力とは言い難い。 こ れら感染症起因菌に対して有効な薬剤が求められている。
従って、 本発明は、 MRSA、 VRE、 PRSPを含む肺炎球菌、 BLNAR を含むィンフルェンザ菌および/?—ラク夕マーゼ産生菌に対しても強い抗菌力を 有する力ルバぺネム誘導体を提供することを目的としている。
[発 明 の 概 要]
本発明者らは、 今般、 次式 （I) で表される新 ¾Sな力ルバぺネム誘導体が、 グ ラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し、 幅広く強力な抗菌活性を有しており、 か つ、 M R S A、 P R S P、 インフルエンザ菌および/?—ラク夕マーゼ産生菌に対 し強い抗菌力を示すことを見い出した。 本発明は係る知見に基づくものである。 そして、 本発明による力ルバぺネム誘導体は、 下記の一般式 （I ) の化合物ま たはその薬学上許容される塩である ：
Figure imgf000004_0001
[上記式中、
R1は水素原子またはメチル基を表し、
R2および R3は、 同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
ホルミル基、
二トリル基、
置換されていてもよいアミノ基、
置換されていてもよい低級アルキル基、
置換されていてもよい力ルバモイル基、
置換されていてもよい低級アルキルカルボニル基、
置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、
置換されていてもよいァリ一ルカルボニル基、
置換されていてもよいへテロアリールカルボニル基、
カルボキシル基、
置換されていてもよいァリール基、
置換されていてもよいへテロアリール基、 低級アルキルチオ基、 または .
低級アルキルスルホニル基、
を表すが、
ただし、 R2と R3が共に水素原子を表すことはなく、
R4は、 水素原子または生体内で加水分解されうる基を表す。 ] 。
本発明による一般式 （I) の力ルバぺネム誘導体は、 グラム陽性菌、 グラム陰 性菌に対して幅広く強い抗菌力を有している。 特に、 MRSA、 VHE、 PRS Pを含む肺炎球菌、 BLNARを含むインフルエンザ菌および/?—ラク夕マ一ゼ 産生菌を含む各種病原菌に対しても強い抗菌力を有している。 とりわけ、 本発明 による一般式 （I) の力ルバぺネム誘導体は、 PR SPを含む肺炎球菌に対して 特に顕著な抗菌力を示す。
さらに、 本発明による一般式 （I) の化合物のうち、 R4が生体内で加水分解 される基である化合物 （I) の力ルバぺネム誘導体は、 優れた経口吸収性を示し、 かつ生体内で代謝的に脱エステル化され、 抗菌活性を有する原体 （一般式 （I ' ) の化合物） を生成する。 従って、 本発明の一般式 （I) の化合物は、 注射剤 としてばかりではなく、 そのエステル体は経口剤としても有用である。 さらに、 本発明の力ルバぺネム誘導体は、 低毒性であり、 安全性が高い点でも優れるもの である。
[発明の具体的説明]
定義
本明細書において、 基または基の一部としての 「低級アルキル基」 または 「低 級アルコキシ基」 という語は、 好ましくは、 基が直鎖または分岐鎖の炭素数 1_ 6、 より好ましくは 1— 4、 のアルキル基またはアルコキシ基を意味する。
基または基の一部としての 「低級アルキル」 の例としては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 ィソプロピル、 n—ブチル、 i一ブチル、 s -プチル、 t一ブチ ル、 n—ペンチル、 ネオペンチル、 i一ペンチル、 t一ペンチル、 n—へキシル、 i—へキシル等が挙げられる。
また、 基または基の一部としての 「低級アルコキシ」 の例としては、 メトキシ、 エトキシ、 n—プロピルォキシ、 i—プロピルォキシ、 n—ブチルォキシ、 s— ブチルォキシ、 t—プチルォキシ、 n—ペンチルォキシ、 ネオペンチルォキシ、 i—ペンチルォキシ、 t—ペンチルォキシ、 n—へキシルォキシ、 i—へキシル ォキシ等が挙げられる。
本明細書において、 基または基の一部としての 「低級シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3 - 7の単環のアルキル基を意味し、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブ チル、 シクロペンチル、 シクロへキシルが挙げられる。
本明細書において、 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素の各 原子を示す。
本明細書において、 基または基の一部としての 「ァリール基」 という語は、 フ ェニル基またはナフチル基を意味する。
本明細書において、 基または基の一部としての 「ヘテロァリール基」 という語 は、 同一または異なって、 窒素、 酸素、 および硫黄からなる群から選択されるへ テロ原子を一または複数個有する 5または 6員環の芳香族複素環を意味する。 好 ましくは、 フラン、 ピロール、 イミダゾール、 チアゾ一ル、 トリァゾ一ル、 チア ジァゾ一ル、 ピリジン、 ピリダジン、 ピリミジン、 またはピラジンなどを表し、 さらに好ましくは、 フラン、 イミダゾ一ル、 チアゾ一ル、 ピリジンなどが挙げら れる。
化合物
式 （I ) において、 R1は、 水素原子またはメチル基を表す。
本発明の好ましい態様によれば、 好ましい式 （ I ) の化合物として、 R1がメ チル基であるものが提供される。
R2および R3は、 同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子、 ハロゲ ン原子、 ホルミル基、 二トリル基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されて いてもよい低級アルキル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基、 置換されて いてもよい低級アルキルカルボニル基、 置換されていてもよい低級アルコキシ力 ルポ二ル基、 置換されていてもよいァリールカルボニル基、 置換されていてもよ いへテロァリールカルボニル基、 カルボキシル基、 置換されていてもよいァリー ル基、 置換されていてもよいへテロアリール基、 低級アルキルチオ基、 または低 級アルキルスルホ二ル基を表すが、 ただし、 R2と R3が共に水素原子を表すこと はない。
R2および R3の表す置換されていてもよいアミノ基において、 ァミノ基の 1以 上の置換基の例としては、 低級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 低級アルコ キシ基、 低級アルコキシアルキル基、 低級アルキルカルボニル基、 低級アルコキ シカルボニル基、 ホルミル基、 ァミノカルボニル基、 アミノスルホニル基、 低級 アルキル力ルバモイル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ァミノ低級アルキル基、 ァリール基、 またはへテロアリール基が挙げられ、 好ましくは、 ホルミル基、 低 級アルコキシカルボニル基、 ァミノカルボニル基、 アミノスルホニル基を挙げる ことができ、 より好ましくは、 ホルミル基、 メトキシカルボニル基が挙げられる。 従って、 R2および R3の表す置換されていてもよいアミノ基の好ましい例とし ては、 ホルミルアミノ基、 メトキシカルボニルァミノ基を挙げることができる。 また、 R2および R3の表す低級アルキル基の 1以上の置換基の例としては、 水 酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 アミノ基、 ァリール基、 ヘテロ ァリ一ル基、 力ルバモイル基、 低級アルキルァミノカルボニル基、 ホルミルアミ ノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 およびァ ミノカルボニルァミノ基を挙げることができ、 好ましくは水酸基である。
従って、 R2および: 3の表す置換されていてもよい低級アルキル基の好ましい 例としては、 ヒドロキシメチル基が挙げられる。
R2および R3の表す置換されていてもよい力ルバモイル基の 1以上の置換基の 例としては、 置換されていてもよい低級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 置 換されていてもよい低級アルコキシ基、 低級アルコキシアルキル基、 低級アルキ ルカルボニル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ホルミル基、 ァミノカルボニル 基、 アミノスルホニル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ヒドロキシ低級アルキ ル基、 ァミノ低級アルキル基、 ァリール基、 またはへテロアリール基が挙げられ、 好ましくは、 置換されていてもよい低級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 ァ リール基、 ヘテロァリール基、 または置換されていてもよい低級アルコキシ基が 挙げられる。 さらに好ましい置換基としては、 低級アルキル基 （このアルキル基 の 1以上め水素原子は、 水酸基、 アミノ基、 力ルバモイル基、 ァミノ低級アルキ ル基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 アミノスルホニル アミノ基、 ァミノカルボニルァミノ基、 低級アルコキシ基、 チアゾリル基、 フリ ル基、 ピリジル基、 または低級アルキルチオ基で置換されていてもよい） 、 低級 シクロアルキル基、 フエニル基、 ナフチル基、 チアゾリル基、 フリル基、 ピリジ ル基、 低級アルコキシ基が挙げられ、 特に好ましくは、 メチル基、 ェチル基、 プ 口パン一 1—ィル基、 イソプロピル基、 ブタン一 1—ィル基、 ペンタン一 1—ィ ル基、 へキサン _ 1ーィル基、 シクロプロピル基、 シクロへキシル基、 ジメチル 基、 N—力ルバモイルメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプロ パン— 1ーィル基、 2 _アミノエチル基、 2 _ホルミルアミノエチル基、 2—ァ セチルアミノエチル基、 2—アミノスルホニルアミノエチル基、 2—ァミノカル ボニルアミノエチル基、 2—メ トキシェチル基、 （ピリジン _ 2—ィル） メチル 基、 （ピリジン一 3 —ィル） メチル基、 （チアゾ一ル一 2 —ィル） メチル基、
(フラン一 2—ィル) メチル基、 メ トキシ基、 2—メチルチオェチル基、 フエ二 ル基、 チアゾ一ルー 2—ィル基が挙げられる。
R2および R3の表す低級アルキルカルボニル基の 1以上の水素原子は置換され ていてもよく、 その置換基の例としては、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級アル キルチオ基、 アミノ基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 力ルバモイル基、 低級 アルキルァミノカルボニル基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボニルァミ ノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 ァミノカルボニルァミノ基が挙げられ、 好ま しくは、 水酸基または N—メチルカルバモィル基が挙げられる。
従って、 R2および R3で表される置換されていてもよい低級アルキルカルボ二 ル基において、 置換されていてもよい低級アルキルの好ましい例としては、 メチ ル基、 ェチル基、 N—メチルカルバモイルメチル基、 3—ヒドロキシプロパン— 1—ィル基、 3 , 4—ジヒドロキシブタン— 1一^ fル基が挙げられる。
R2および R3の表す低級アルコキシカルボニル基の 1以上の水素原子は置換さ れていてもよく、 その置換基の例としては、 水酸基、 低級アルコキシ基、 低級ァ ルキルチオ基、 アミノ基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 力ルバモイル基、 低 級アルキルアミノカルボニル基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボニルァ ミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 ァミノカルボニルァミノ基であり、 好まし くは、 水酸基、 力ルバモイル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基である。 従って、 R2および R3で表される置換されていてもよい低級アルコキシカルボ ニル基において、 置換されていてもよい低級アルコキシの好ましい例としては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 （プロパン一 1 _ィル） ォキシ基、 イソプロピルォキ シ基、 （ブタン— 1一ィル） ォキシ基、 力ルバモイルメトキシ基、 2—ヒドロキ シェトキシ基、 （3—ヒドロキシプロパン一 1—ィル） ォキシ基、 （2， 3—ジ ヒドロキシプロパン _ 1 —ィル） ォキシ基、 （ 4—ヒドロキシプタン _ 1 —ィ ル） ォキシ基、 （3—ヒドロキシブタン一 1—ィル） ォキシ基、 （5—ヒドロキ シペンタン一 1一ィル） ォキシ基、 ( 2， 2—ジメチル一 3—ヒドロキシプロパ ン一 1—ィル） ォキシ基、 （3—ヒドロキシ一 3—メチルブタン一 1—ィル） ォ キシ基、 2—メトキシェトキシ基、 2—エトキシエトキシ基、 （3—メトキシプ 口パン— 1一ィル） ォキシ基、 2— ( 2—ヒドロキシエトキシ） エトキシ基、 ま たは 2—メチルチオエトキシ基が挙げられる。
R2および: R3の表すァリールカルボニル基、 ヘテロァリールカルボニル基、 ァ リ一ル基およびへテロアリ一ル基のァリ一ルまたはへテロアリール上の一以上の 水素原子は置換されていてもよく、 置換基の例としては、 水酸基、 アミノ基、 低 級アルキル基、 低級アルコキシ基が挙げられる。
R2および R3の表すへテロアリールカルボニル基のへテロアリールは、 好まし くは、 窒素、 酸素、 および硫黄からなる群から選択されるへテロ原子を一個有す る 5または 6員環芳香族複素環であり、 さらに好ましくは、 フラン、 ピロール、 チアゾ一ル、 ピリジンが挙げられる。
R2および R3の表すへテロアリール基は、 好ましくは、 窒素、 酸素、 および硫 黄からなる群から選択されるへテロ原子を一個有する 5または 6員環芳香族複素 環であり、 さらに好ましくは、 フラン、 ピロ一ル、 チアゾ一ル、 ピリジンが挙げ られ、 特に好ましくは、 ピリジン一 3—ィル基、 ピリジン一 4ーィル基、 チア、 J —ルー 2—ィル基が挙げられる。
また、 R2および R3の表す低級アルキルチオ基の好ましい例としては、 メチル チォ基が挙げられる。
また、 R2および の表す低級アルキルスルホニル基の好ましい例としては、 メタンスルホ二ル基が挙げられる。
また、 本発明の好ましい態様によれば、 好ましい式 （I ) の化合物またはその 薬学上許容される塩として、 R2が水素原子であり、 R3が力ルバモイル基である ものが提供される。
また、 本発明の別の好ましい態様によれば、 好ましい式 （I ) の化合物または その薬学上許容される塩として、 Ε·2が水素原子であり、 R3がァセチル基である ものが提供される。
また、 本発明の別の好ましい態様によれば、 好ましい式 （I ) の化合物または その薬学上許容される塩として、 R2が水素原子であり、 R3がエトキシカルボ二 ル基であるものが提供される。
また、 本発明の別の好ましい態様によれば、 好ましい式 （I ) の化合物または その薬学上許容される塩として、 R2が水素原子であり、 R3がメトキシカルボ二 ル基であるものが提供される。
また、 本発明の別の好ましい態様によれば、 好ましい式 （I ) の化合物または その薬学上許容される塩として、 ： R2が水素原子であり、 R3が （2—ヒドロキ シ） エトキシカルボニル基であるものが提供される。
また、 本発明の別の好ましい態様によれば、 好ましい式 （I ) の化合物または その薬学上許容される塩として、 が水素原子であり、 R3が （3—ヒドロキシ プロパン一 1 _ィル） ォキシカルボニル基であるものが提供される。
また、 本発明の別の好ましい態様によれば、 好ましい式 （ I ) の化合物として、 R 4が生体内で加水分解されうる基であるものが提供される。
R4が生体内で加水分解される基である場合、 その基は好ましくはエステル残 基であり、 例えば、 低級アルキルカルボニルォキシ低級アルキル基、 低級シクロ アルキルカルボニルォキシ低級アルキル基、 低級シクロアルキルメチルカルボ二 ルォキシ低級アルキル基、 低級アルケニルカルボニルォキシ低級アルキル基、 ァ リールカルボニルォキシ低級アルキル基、 テトラヒドロフラニルカルボ二ルォキ シメチル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルコキシ低 級アルキル基、 ァリールメチルォキシ低級アルキル基、 ァリールメチルォキシ低 級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルキルォキシカルボニルォキシ低級アルキ ル基、 低級シクロアルキルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 低級シクロ アルキルメトキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 ァリールォキシカルボニル ォキシ低級アルキル基、 芳香環上に置換基を有してもよい 3—フタリジル基、 芳 香環上に置換基を有してもよい 2 _ ( 3—フタリジリデン） ェチル基、 2—ォキ ソテトラヒドロフラン一 5—ィル基、 2—ォキソ一 5—低級アルキル一 1， 3— ジォキソレン一 4—ィルメチル基等の常用のものが挙げられる。
さらに、 R4の具体例としては、 ビバロイルォキシメチル基、 1— (ビバロイ ルォキシ） ェチル基、 ィソブチリルォキシメチル基、 1 - (イソブチリルォキ シ） ェチル基、 ァセトキシメチル基、 1 - (ァセトキシ） ェチル基、 （ 1ーメチ ルシクロへキサン一 1—ィル) カルボニルォキシメチル基、 （ 1一ェチルプロパ ン一 1—ィル） カルボニルォキシメチル基、 イソブチルカルボニルォキシメチル 基、 1一 (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ) ェチル基、 1一 (シクロへ キシルメトキシカルポニルォキシ) ェチル基、 1 - ( 2—シクロへキシルェトキ シカルボニルォキシ) ェチル基、 1 - (ネオペンチルォキシカルボニルォキシ) ェチル基、 1 - (ェトキシカルボニルォキシ) ェチル基、 シクロへキシルォキシ カルボニルォキシメチル基、 1 - [ ( 2—メチルシクロへキサン一 1—ィル) ォ キシカルボニルォキシ] ェチル基、 シクロペンチルォキシカルボ二ルォキシメチ ル基、 1 - (イソプロピルォキシカルボニルォキシ） ェチル基、 ( 1 R , 2 S , 5 R ) ― ( 1 ) ーメンチルォキシカルボニルォキシメチル基、 ( 1 S , 2 R , 5 S ) ― ( d ) 一メンチルォキシカルボニルォキシメチル基、 1 - (フエ二ルォキ シカルボニルォキシ） ェチル基、 フエニルォキシカルポニルォキシメチル基、 1 - (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） — n—プロピル基、 1— [ (へキ サン— 1 _ィル） ォキシカルボニルォキシ] ェチル基、 イソプロピルォキシカル ボニルォキシメチル基、 1 - (ィソブチルォキシカルボニルォキシ） ェチル基、 ィソペンチルォキシカルボニルォキシメチル基、 （ 5—メチルー 2—ォキソ一 1 3—ジォキソレン一 4—ィル) メチル基、 3—フ夕リジル基、 ( Z ) - 2 - ( 3 —フタリジリデン） ェチル基が挙げられるが、 好ましくは、 ビバロイルォキシメ チル基、 1— (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ）ェチル基、 1 - (イソプ 口ピルォキシカルボニルォキシ） ェチル基、 ァセトキシメチル基、 ( 5—メチル —2—ォキソ _ 1, 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチル基、 1一 （ネオペンチ ルォキシカルボニルォキシ） ェチル基、 1一 （ 2—シクロへキシルヱトキシカル ボニルォキシ） ェチル基、 1— [ (へキサン— 1—ィル） ォキシカルボ二ルォキ シ] ェチル基、 イソプロピルォキシカルボニルォキシメチル基、 シクロへキシル ォキシカルボニルォキシメチル基、 1_ (イソブチルォキシカルボニルォキシ） ェチル基、 イソペンチルォキシカルボニルォキシメチル基、 （1一ェチルプロパ ン一1—ィル） カルボニルォキシメチル基、 またはイソブチルカルボニルォキシ メチル基である。
一般式 （I) の塩は、 製薬学的に許容される塩であり、 例えば、 リチウム、 ナ トリウム、 カリウム、 カルシウム、 マグネシウムのような無機塩、 またはアンモ ニゥム塩、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミンのような有機塩基と の塩、 または、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 硝酸のような鉱酸との塩、 または、 酢酸、 炭酸、 クェン酸、 リンゴ酸、 シユウ酸、 メタンスルホン.酸のような有機酸との塩 ' があげられ、 好適にはナトリウム塩、 カリウム塩、 または、 塩酸塩である。
次に、 本発明による一般式 （I) の力ルバぺネム誘導体の具体例を例示するが、 本発明はこれに限定されるものではない。
1. (IE, 5S, 6S)- 2- (4-力ルバモイルチアゾール -5-ィル）チォ -6- ((1R)-1 -ヒ ドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリゥム
2. (1R, 5S, 6S)- 2- (4-力ルバモイルチアゾール - 5-ィル）チォ -6- ((1R)-1-ヒ ドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ビバロイルォキ シメチル
3. (1R, 5S, 6S)- 2- (2-ァミノチアゾ一ル -5-ィル）チォ- 6-((lR)-l-ヒドロキ · シェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム
4. (1R, 5S, 6S)-2-[4-(N,N-ジメチル）力ルバモイルチアゾ一ル -5-ィル]チォ - 6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナ 卜リウム
5. (1R, 5S5 6S) - 2- [4-(N-ェチル）力ルバモイルチアゾ一ル -5-ィル]チォ -6 - ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナト リウム 6. (1R5 5S， 6S)-2-(4-ホルミルチアゾール- 5-ィル）チォ- 6- ((1R)-1-ヒドロ キシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリゥム
7. (1R, 5S， 6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） - 2-[4-(2-ヒドロキシェチル) ァミノカルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-力 ルボン酸ナトリウム
8. (1R5 5S5 6S)-2-[4-(2-アミノエチル）ァミノカルボ二ルチアゾ一ル -5-ィ ル]チォ- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カル ボン酸ナトリウム
9. (1R, 5S, 6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -卜メチル -2- [4-(N-フヱニ ル）力ルバモイルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ -1-カルパペン- 2-ェム -3-力ルポン酸ナ 卜リウム
10. (1R, 5S, 6S)- 6- ( -卜ヒドロキシェチル） -2-(4-メ トキシカルボニル ァミノチアゾ一ル -5-ィル）チォ- 1-メチル- 1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナ 卜リウム
1 1. (1R, 5S, 6S)- 2-(4-ァセチルチアゾ一ル -5-ィル）チォ -6-((lR)- 1-ヒド ロキシェチル）-：!-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリウム
12. (1R， 5S， 6S)-2-(4-ァセチルチアゾ一ル- 5-ィル）チォ -6-((lR)-l-ヒド 口キシェチル） -1-メチル -1-カルパペン- 2-ェム -3-カルボン酸ビバロイルォキシ メチル
13. (1R3 5S, 6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -2- [4- (N-メチル 力ルバモイル）チアゾ一ル- 5-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナト リウム
14. (1R5 5S， 6S)- 2-(4-エトキシカルボ二ルチアゾール - 5-ィル）チォ -6- ((1 R)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリウ ム
15. (1R, 5S5 6S)- 2- (4-エトキシカルボ二ルチアゾ一ル -5-ィル）チォ -6- ((1 R)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ビバロイ ルォキシメチル
16. (1R, 5S5 6S)-2-[4- (N-力ルバモイルメチル）力ルバモイルチアゾ一ル -5 -ィル]チォ- 6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-力 ルボン酸ナトリゥム
17. (1R, 5S, 6S)-2- (4-ホルミルアミノチアゾ一ル - 5-ィル）チォ -6-((lR)-l -ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム
18. (1R3 5S, 6S)- 6-((11 - 1-ヒドロキシェチル） -2-[4- [N-(2-メ トキシェチ ル）力ルバモイル]チアゾ一ル- 5-ィル]チォ -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-力 ルボン酸ナトリウム
19. (1R, 5S, 6S)- 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -2-[4-(N-メ トキシ）力ルバ モイルチアゾール -5-ィル]チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナ 卜リウム
20. (1R, 5S， 6S)-2-(4-ァミノチアゾール -5-ィル）チォ -6- ((1R)-1-ヒドロ キシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリゥム
2 1. (1R5 5S, 6S)- 6- ((1R)-卜ヒドロキシェチル） - 2-[4-[N-(3-ヒドロキシプ 口パン- 1-ィル）力ルバモイル]チアゾール -5-ィル]チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリウム
22. (1R, 5S5 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） - 1-メチル - 2-[4- [N- (プロ パン- 1-ィル）力ルバモイル]チアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-力 ルボン酸ナトリウム -
23. (1R, 5S， 6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） - 1-メチル -2-[4- [N- (ピリ ジン- 2-ィル）メチル]力ルバモイルチアゾ一ル -5-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2-ェ ム- 3-カルボン酸ナトリウム
24. (1R, 5S, 6S)- 6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） - 2- (4-メ トキシカルボニル チアゾ一ル -5-ィル）チォ -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウ ム .
25. (IE, 5S5 6S)- 2- (4-カルボキシチアゾ一ル- 5-ィル）チォ -6- ((1R)-1 -ヒ ドロキシェチル） - メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 2ナトリゥム
26. (5R3 6S)-2- (4-力ルバモイルチアゾール - 5-ィル）チォ -6- ((1R)- 1-ヒド 口キシェチル） -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリウム
27. (1R, 5S, 6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） - 1-メチル -2- (4-プロピオ 二ルチアゾール -5-ィル）チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム
28. (1R, 5S， 6S)-2-(4-シァノチアゾ一ル -5-ィル）チォ -6-((lR)-卜ヒドロ キシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリゥム
29. (1R， 5S, 6S)- 6- ((1R)-卜ヒドロキシェチル） -2- [4- (N-イソプロピル力 ルバモイル）チアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボ ン酸ナトリウム
30. (1R, 5S, 6S)- 2- [4-(N-シクロへキシルカルバモイル）チアゾ一ル -5 -ィ ル]チォ -6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カル ボン酸ナトリウム
3 1. (1R, 5S, 6S)-6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -2- [4-[N- (チア ゾ一ル -2-ィル）メチルカルバモイル]チアゾ一ル- 5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2- ェム- 3-カルボン酸ナトリゥム
32. (1R5 5S, 6S)-2-[4- (力ルバモイルメ トキシ）カルボ二ルチアゾ一ル -5- ィル]チォ -6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3 -力 ルボン酸ナトリウム
33. (1R, 5S, 6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） - 2- (4 -メタンスルホニルチ ァゾ一ル -5-ィル）チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリゥム
34. (1R, 5S， 6S)-2- [4- (2-ヒドロキシエトキシ）カルボ二ルチアゾ一ル- 5- ィル]チォ -6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-力 ルボン酸ナトリウム
35. (1R, 5S, 6S)-2-[4-(N-シクロプロピル力ルバモイル）チアゾール -5-ィ ル]チォ- 6-((11 -1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カル ボン酸ナトリウム
36. (1R, 5S, 6S)-2-(2-力ルバモイルチアゾール - 5-ィル）チォ- 6-((lR) - 1 - ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリウム
37. (1R， 5S, 6S) - 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -1-メチル - 2- [4- (プロパ ン -1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3 - カルボン酸ナトリウム
38. (1R, 5S, 6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） - 1-メチル - 2-(4-メチルチ ォチアゾ一ル -5-ィル）チォ -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリゥム
39. (1R, 5S, 6S)-2-[4-[N- (へキサン- 1-ィル）力ルバモイル]チアゾ一ル- 5 - ィル]チォ -6-((lR)-l-ヒドロキシェチル）-卜メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3 -力 ルボン酸ナトリウム
40. (1R, 5S， 6S)-6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -2-[4- [N- (チア ゾール -2-ィル）力ルバモイル]チアゾール -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3- カルボン酸ナトリウム
4 1. (1R, 5S, 6S)-2- [4-[N- (フラン- 2-ィル）メチルカルバモイル]チアゾ一 ル -5-ィル]チォ -6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -卜メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリゥム
42. (1R5 5S3 6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） - 1-メチル - 2- [4-[N- (ピリ ジン- 3-ィル）メチルカルバモイル]チアゾ一ル -5-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2 -ェ ム- 3-カルボン酸ナトリウム
43. (1R, 5S, 6S)-2-[4- (2-ヒドロキシエトキシカルボニル）チアゾ一ル -5- ィル]チォ -6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-力 ルボン酸ビバロイルォキシメチル
44. (1R, 5S, 6S)-2-[4-[N- (2-ホルミルアミノエチル）力ルバモイル]チアゾ —ル -5-ィル]チォ- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェ ム- 3-カルボン酸ナトリウム
45. (1R5 5S3 6S)-2-[4-[N-(2-アミノスルホニルアミノエチル）力ルバモイ ル]チアゾ一ル -5-ィル]チォ -6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバ ペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリゥム
46. (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -2-(4-ヒドロキシメチルチ ァゾ一ル -5-ィル）チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリゥム
47. (1R, 5S， 6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） - 1-メチル - 2- [4- (ピリジン -3-ィル）チアゾ一ル- 5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリウ ム
48. (1R， 5S, 6S)- 2-[4-[N-(2-ァミノカルボニルアミノエチル）力ルバモイ ル]チアゾール - 5-ィル]チォ -6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバ ペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリウム
49. (1R, 5S, 6S)-2-[4-[N-(2-ァセチルアミノエチル）力ルバモイル]チアゾ —ル -5-ィル]チォ- 6- ((1R)- 1-ヒド口キシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2 -ェ ム -3-カルボン酸ナトリウム
50. (1R, 5S, 6S)-6- ((1R)-1-ヒドロキシヱチル） -2-[4-[N-(2-ヒドロキシェ チル）力ルバモイル]チアゾ一ル- 5-ィル]チォ- 1-メチル- 1-力ルバペン- 2-ェム- 3 - カルボン酸ビバロイルォキシメチル
5 1. (1R, 5S， 6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -2- [4-(2-メ トキシェトキ シ）カルボ二ルチアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カル ボン酸ナトリウム
52. (1R, 5S, 6S)-6-((.lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -2-[4-[N- (ペン 夕ン -1-ィル）力ルバモイル]チアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-力 ルボン酸ナトリウム
53. (1R, 5S, 6S)-6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -2-(4-メ トキシカルボニル チアゾ一ル- 5-ィル）チォ- 1-メチル -卜力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ビバロイ ルォキシメチル
54. (1R, 5S, 6S)-6-((lR)-:l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -2- [4- (プロパン -1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-力 ルボン酸ビバロイルォキシメチル
55. (1R, 5S3 6S)- 2-[4- [N- (ブタン- 1-ィル）力ルバモイル]チアゾール -5-ィ ル]チォ -6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カル ボン酸ナトリウム .
5 6. (1R， 5S, 6S)-6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -卜メチル - 2-[4-[N- (2-メ チルチオェチル）力ルバモイル]チアゾール -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3 -力ルボン酸ナトリウム
5 7. (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -2- [4-(3-ヒドロキシプロ パン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ -1-メチル -1-力ルバペン -2 -ェム -3-カルボン酸ナトリゥム
58. (1R5 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル - 2-[4- (チアゾ一 ル -2-ィル）チアゾール -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリ ゥム
59. (1R， 5S, 6S)- 2-[4- (ブタン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィ ル]チォ -6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カル ボン酸ナトリウム
60. (1 5 5S, 6S)-6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -2-[4- (2-メ トキシェトキ シカルボニル）チアゾ一ル- 5-ィル]チォ-卜メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カル ボン酸ビバロイルォキシメチル
6 1. (1R, 5S, 6S)-6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） - メチル - 2-[4- (N-メチル 力ルバモイルァセチル）チアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボ ン酸ナトリウム
62. (5R5 6S)-6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） - 2- (4-メ トキシカルボ二ルチア ゾ一ル -5-ィル）チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリウム
63. (1R, 5S, 6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -2-[4-(3-ヒドロキシプロ パン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ -1-メチル -1-力ルバペン -2-ェム -3-カルボン酸ビバロイルォキシメチル
64. (5R, 6S)-6-((lR)-卜ヒドロキシェチル） -2-(4-メ トキシカルボ二ルチア ゾール -5-ィル）チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ビバロイルォキシメチ ル
65. (1R, 5S5 6S)-6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） - 2-(4-メ トキシカルボニル チアゾ一ル -5-ィル）チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 1- (シク 口へキシルォキシカルボニルォキシ）ェチル（ジァステレオマ一混合物）
66. (1R, 5S， 6S)-6- ((lR)-l-ヒドロキシェチル） -2-(4-メ トキシカルボニル チアゾ一ル -5-ィル）チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 1- (イソ プロピルォキシカルボニルォキシ）ェチル（ジァステレオマ一混合物）
67. (1R5 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -2- (4-メ トキシカルボニル チアゾ一ル- 5-ィル）チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ァセトキ シメチル
68. (1R3 5S, 6S)-6-((lR)-卜ヒドロキシェチル） - 2- (4-メ トキシカルボニル チアゾ一ル -5-ィル）チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3 カルボン酸（5-メチ ル -2-ォキソ -1,3ジォキソレン- 4-ィル）メチル
69. (5R, 6S)- 2- (4-ァセチルチアゾ一ル- 5-ィル）チォ- 6- ((1R)-1-ヒドロキ シェチル） -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム
70. (1R, 5S, 6S)-2- [4-(2-ヒドロキシエトキシ）カルボ二ルチアゾ一ル- 5- ィル]チォ -6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-力 ルボン酸 1- (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ）ェチル（ジァステレオマ一 混合物）
7 1. (1R, 5S, 6S)-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ）カルボ二ルチアゾ一ル -5- ィル]チォ- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -卜メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3 -力 ルボン酸 1- (ネオペンチルォキシカルボニルォキシ）ェチル（ジァステレオマ一混 合物）
72. (1R, 5S5 6S)-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ）カルボ二ルチアゾ一ル -5- ィル]チォ -6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-力 ルボン酸 1- (2-シクロへキシルェトキシカルボニルォキシ）ェチル（ジァステレオ マー混合物）
73. (1R, 5S, 6S)-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ）カルボ二ルチアゾ一ル -5- ィル]チォ- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-力 ルボン酸（5-メチル -2-ォキソ -1,3ジォキソレン- 4-ィル）メチル
74. (1R, 5S, 6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） - 1-メチル - 2-[4- (ピリジン -4-ィル）チアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウ ム
75. (1R3 5S3 6S)-2-(4-ァセチルチアゾ一ル- 5-ィル）チォ -6-((lR)- 1-ヒド 口キシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸卜（イソプロピルォ キシカルボニルォキシ）ェチル（ジァステレオマ一混合物）
76. (1R, 5S, 6S)-2- (4-ァセチルチアゾ一ル -5-ィル）チォ- 6-((lR)- 1-ヒド 口キシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 1- (シクロへキシル ォキシカルボニルォキシ）ェチル（ジァステレオマ一混合物）
77. (1R, 5S， .6S)-2- (4-ァセチルチアゾ一ル -5-ィル）チォ -6-((lR)-l-ヒド 口キシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ァセトキシメチル 78. (1R, 5S, 6S)- 2- [4-(2-エトキシエトキシ）カルボ二ルチアゾ一ル -5 -ィ ル]チォ- 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1_力ルバペン- 2-ェム- 3-カル ボン酸ナトリウム
79. (1R, 5S， 6S)-2-(4-ァセチルチアゾ一ル- 5-ィル）チォ -6- ((1R)-1-ヒド 口キシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸（5-メチル -2-ォキ ソ -1， 3ジォキソレン- 4-ィル）メチル
80. (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） - 1-メチル -2- [4-(2-メチル チォェトキシ）カルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム -3-カル ボン酸ナトリウム
8 1. (1R, 5S, 6S)-2-[4-(4-ヒドロキシブタン- 1-ィル）ォキシカルボニルチ ァゾ一ル -5-ィル]チォ- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2 -ェム -3-カルボン酸ナトリウム
82. (1R, 5S, 6S)-6-((lR)-;l-ヒドロキシェチル） - 2-[4-(3-ヒドロキシプロ パン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ -1-メチル -1-力ルバペン -2-ェム- 3-カルボン酸 1- (ネオペンチルォキシカルボニルォキシ）ェチル（ジァス テレオマ一混合物）
83. (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -2-[4- (3-メ トキシプロパ ン -1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル -5-ィル]チォ- 1 -メチル -1-力ルバペン- 2 -ェム -3-カルボン酸ナトリウム
84. (1R， 5S, 6S)-6- ((1R)-卜ヒドロキシェチル） -2- [4- (3-ヒドロキシプロ パン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル -5-ィル]チォ- 1-メチル -1-力ルバペン - 2-ェム -3-カルボン酸 1- (2-シクロへキシルェトキシカルボニルォキシ）ェチル (ジァステレオマ一混合物）
85. (1R, 5S3 6S)-6-((lR)-:l-ヒドロキシェチル） -2-[4- (3-ヒドロキシプロ パン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ- 1-メチル -1-力ルバペン -2-ェム -3-カルボン酸卜（シクロへキシルォキシカルボニルォキシ）ェチル（ジァ ステレオマ一混合物）
86. (1R, 5S, 6S)- 6-((lR)-;l-ヒドロキシェチル） - 2-[4-(5-ヒドロキシペン 夕ン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ- 1-メチル -1-力ルバペン -2 -ェム -3-カルボン酸ナトリゥム
87. (1R5 5S, 6S)-6-((lR)-卜ヒドロキシェチル） - 2-[4- (イソプロピルォキ シ）カルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カル ボン酸ナトリウム
88. (1R, 5S5 6S)- 2- [4- [2-(2-ヒドロキシエトキシ）エトキシ]カルボニルチ ァゾ一ル -5-ィル]チォ -6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2 -ェム -3-カルボン酸ナトリウム
89. (lR，5S，6S)-6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -2-[4-(3-ヒドロキシプロパ ン -1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ -1-メチル- 1-力ルバペン - 2 -ェム -3-カルボン酸ァセトキシメチル
90. (lR，5S，6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -2-[4-(3-ヒドロキシプロパ ン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2 -ェム -3-カルボン酸 1- [(へキサン- 1-ィル）ォキシカルボニルォキシ]ェチル（ジァ ステレオマ一混合物）
9 1. (lR,5S,6S)-6-((lR)-:l-ヒドロキシェチル） - 2- [4- (3-ヒドロキシプロパ ン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾール -5 -ィル]チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2 -ェム -3-カルボン酸; I- (ィソプロピルォキシカルボニルォキシ）ェチル（ジァステ レオマー混合物）
92. (lR,5S,6S)-6-((lR)-:L-ヒドロキシェチル） -2- [4- (3-ヒドロキシプロパ ン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ -1-メチル- 1-力ルバペン- 2 -ェム -3-カルボン酸ィソプロピルォキシカルボニルォキシメチル
93. (1R,5S，6S)- 6- ((1R)- ヒドロキシェチル） -2-[4-(3-ヒドロキシプロパ ン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ- 1-メチル- 1-力ルバペン- 2 -ェム -3-カルボン酸シクロへキシルォキシカルボニルォキシメチル
94. (1R,5S,6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） - 2- [4-(3-ヒドロキシプロパ ン -1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-メチル -1-力ルバペン - 2 -ェム -3-カルボン酸 1- (ィソブチルォキシカルボニルォキシ）ェチル（ジァステレ ォマー混合物） 95. (1R, 5S， 6S)- 2- [4-(2，2-ジメチル -3-ヒドロキシプロパン- 1-ィル）ォキ シカルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ -6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） - メチル- 1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリウム
96. (1R,5S,6S)- 2-[4- (2，3-ジヒドロキシプロパン- 1-ィル）ォキシカルボ二 ルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ -6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-カルバぺ ン -2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム（ジァステレオマ一混合物）
97. (lR,5S,6S)-6-((lR)-l-bドロキシェチル） - 2- [4-(3 -ヒドロキシプロパ ン -1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2 -ェム -3-カルボン酸ィソペンチルォキシカルボニルォキシメ ル
98. (1R，5S，6S)- 6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） - 2-[4- (3-ヒドロキシプロパ ン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-メチル- 1-力ルバペン- 2 -ェム- 3-カルボン酸（1-ェチルプロパン- 1-ィル）カルボニルォキシメチル
99. (lR，5S，6S)-6- ((1R)-卜ヒドロキシェチル） -2-[4-(3-ヒドロキシプロパ ン -1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル -5-ィル]チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2 -ェム -3-カルボン酸ィソブチルカルボニルォキシメチル
100. (1R， 5S， 6S)- 2- [4- (3-ヒドロキシブタン- 1-ィル）ォキシカルボニル チアゾール - 5-ィル]チォ -6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン -2-ェム -3-カルボン酸ナトリゥム（ジァステレオマ一混合物）
10 1. (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） - 2-[4- (3-ヒドロキシ- 3- メチルブ夕ン -1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-メチル- 1-力 ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリゥム
102. (5R, 6S)- 6-((lR)-:l-ヒドロキシェチル） -2-[4-(3-ヒドロキシプロパ ン -1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム- 3- カルボン酸ナトリウム ―
103. (lR,5S，6S)-2- [4- (4-ヒドロキシブタノィル）チアゾール -5-ィル]チォ -6 -（（1R)-1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナ 卜リウム
104. (lR，5S，6S)-2- [4- (4,5-ジヒドロキシペン夕ノィル）チアゾ一ル -5-ィ ル]チォ- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カル ボン酸ナトリウム（ジァステレオマー混合物）
本発明による一般式 （ I ) の化合物のうち、 R4が水素原子である化合物、 ま たはその塩 （1 ' ) は、 好ましくは下記のスキームに従って製造することができ る。
Figure imgf000023_0001
[上記スキーム中で、 R R2， および R3は一般式 （ I ) で定義したものと同 じ意味を表し、 R5は、 水素原子またはヒドロキシル保護基 （例えば、 t—プチ ルジメチルシリル基、 トリメチルシリル基、 トリェチルシリル基、 4 _ニトロべ ンジルォキシカルボニル基、 4—メトキシベンジルォキシカルボニル基、 ァリル ォキシカルボニル基等） を表し、 ： R6は、 カルボキシル保護基 （例えば、 4一二 トロべンジル基、 4—メトキシベンジル基、 ジフエニルメチル基、 t—ブチルジ メチルシリル基、 ァリル基等） を表し、 R7および R8は R2および R3と同一または R 2および R3に含まれる官能基 （例えば水酸基、 アミノ基、 カルボキシル基な ど） が通常の保護基によって保護されたものを表し （ここで通常の保護基とは、 Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G.M. Wu ts著、 John Wiley &Sons, Inc . 出版）に記載のものを示す。 ） 、 R9は水素原子、 またはカリウム、 ナトリウムなどの金属イオンを表す。 ]
第一工程におけるスキーム中の式 （ I I ) の化合物は常法 （例えば、 特開昭 57 -123182、 特開昭 64- 25779) により合成できる。 第一工程において、 （I I) の （I I I) への変換は、 以下の方法で行うこと ができる。 即ち、 （I I) に対して 1当量または過剰量のトリフルォロメ夕ンス ルホン酸無水物を、 トリ'フルォロメ夕ンスルホン酸無水物に対して 1当量または 過剰量の有機塩基 （好ましくは、 ジイソプロピルェチルァミン） 存在下、 ァセト 二トリル、 テトラヒドロフラン、 ジクロロメタン、 トルエン等の不活性溶媒およ びこれらの混合溶媒中で、 一 50°C〜十 50°Cにおいて、 10分から 24時間反 応させた後、 通常の分液精製することにより （I I I) を得ることができる。 次に第二工程において、 （I I I) の （V) への ¾換は、 以下の方法で行うこ とができる。 即ち、 （I I I) に対して 1当量または過剰量の （IV) またはそ の塩を、 必要に応じて、 （I I I) に対して 1当量または過剰量の有機塩基 （好 ましくは、 ジイソプロピルェチルァミン） 存在下、 ァセトニトリル、 アセトン、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 テトラヒドロ フラン、 ジォキサン、 メタノール、 エタノール、 ジクロロメタン、 トルエン、 へ キサメチルホスホリヅクトリアミド等およびこれらの混合溶媒中で、 0°C〜10 0°C(こおいて、 10分から 7日間反応させた後、 通常の後処理にかけることによ り (V) を得ることができる。
最後に第三工程において、 化合物 （V) の保護基をその保護基の種類により、 一段階或いは複数段階で脱保護反応により除去して、 本発明の一般式 （I) で示 される化合物を得る。
この際、 保護基の除去のための脱保護反応は、 用いた保護基の種類によって異 なるが、 一般にこの分野の技術で知られている通常の方法に従って行うことがで きる。 酸性条件下でいずれかまたは、 全部が脱保護できる場合は、 塩酸等の鉱酸、 ギ酸、 '酢酸、 クェン酸等の有機酸、 または、 塩化アルミニウム等のルイス酸等を 用い、 また、 還元条件下で除去される場合には、 各種の触媒による接触還元ある いは、 亜鉛、 鉄等の金属還元剤を用いることができる。 また、 R5がシリル系保 護基 （例えば、 t一プチルジメチルシリル基、 或いは、 トリメチルシリル基、 卜 リエチルシリル基等） の場合は、 フッ素イオン試薬 （例えば、 テトラプチルアン モニゥムフルオラィ ド等) を用いることにより、 さらには、 R 5がァリルォキシ カルボニル基、 R6がァリル基の場合は、 種々のパラジウム錯体 （例えば、 テト ラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) 等） を用いることにより、 容易に除去することができる。
このようにして得られた一般式 （1' ) の化合物は、 結晶化或いは、 非ィォ ン性のマク口ハイポ一ラスレジンを用いるクロマトグラフィーゃセフアデヅクス 等を用いるゲル濾過、 逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いること により、 単離、 精製できる。
また、 本発明による一般式 （I) の化合物のうち、 R4が生体内で加水分解さ れる基である化合物 （1' ， ） は、 好ましくは下記のスキームに従って製造する ことができる。
Figure imgf000025_0001
[上記スキーム中で、 R1, R2， および R3は一般式 （I) で定義したものと同 じ意味を表し、 R9は水素原子、 またはカリウム、 ナトリウムなどの金属イオン を表し、 R1"は生体内で加水分解される基 （化合物の項にて 「R4が生体内で加水 分解される基である場合」 で定義したものと同じ意味を表す） を表し、 Xは Cl、 Br、 I、 — OS〇2CF3、 — OS02CH3、 一 0 S 02P h C H3等の脱離基を表 す。 ]
(1， ） に対して必要に応じて 1当量または過剰量の塩基 （有機塩基としては、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジァザビシクロ [2， 2, 2] ゥンデセン、 2， 6—ルチジン等、 無機塩基としては、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸 水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシ ゥム等） 存在下、 1当量または過剰量のアルキルハラィ ド （R111— X：例えば、 ビバロイルォキシメチルョーダイド、 1 - (ビバロイルォキシ） ェチルョーダイ ド、 イソブチリルォキシメチルョーダイド、 1一 （イソブチリルォキシ） ェチル ョ一ダイ ド、 ァセトキシメチルョ一ダイ ド、 1— (ァセトキシ） ェチルョ一ダイ ド、 （ 1ーメチルシクロへキサン一 1一ィル） カルボ二ルォキシメチルョ一ダイ ド、 （ 1一ェチルプロパン _ 1 _ィル） カルボ二ルォキシメチルョ一ダイ ド、 ィ ソブチルカルボニルォキシメチルョーダイ ド、 1— (シクロへキシルォキシカル ボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド、 1一 （シクロへキシルメ トキシカルボニルォ キシ） ェチルョ一ダイ ド、 1一 （ 2—シクロへキシルエトキシカルポ二ルォキ シ） ェチルョ一ダイ ド、 1— (ネオペンチルォキシカルボニルォキシ) ェチルョ 一ダイ ド、 1— (エトキシカルボニルォキシ） ェチルョーダイ ド、 シクロへキシ ルォキシカルボ二ルォキシメチルョ一ダイ ド、 1一 [ ( 2—メチルシクロへキサ ン一 1 _ィル） ォキシカルボニルォキシ] ェチルョ一ダイ ド、 シクロペンチルォ キシカルボ二ルォキシメチルョ一ダイ ド、 1— (イソプロピルォキシカルボニル 才キシ) ェチルョ一ダイ ド、 （ 1 R , 2 S , 5 ) ― ( 1 ) 一メンチルォキシカ ルポ二ルォキシメチルョ一ダイ ド、 （ 1 S， 2 R , 5 S ) _ ( d ) —メンチルォ キシカルボ二ルォキシメチルョ一ダイ ド、 1 - (フエニルォキシカルボ二ルォキ シ） ェチルョ一ダイ ド、 フエニルォキシカルボ二ルォキシメチルョ一ダイ ド、 1 ― (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ) 一 n—プロピルョーダイ ド、 1 - [ (へキサン— 1—ィル) ォキシカルボニルォキシ] ェチルョ一ダイ ド、 イソプ 口ピルォキシカルボ二ルォキシメチルョ一ダイ ド、 1― (イソブチルォキシカル ボニルォキシ） ェチルョーダイ ド、 ィソペンチルォキシカルボニルォキシメチル ョ一ダイ ド、 （ 5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メ チルブロマイ ド、 3—フ夕リジルブ口マイ ド、 ( Z ) - 2 - ( 3—フ夕リジリデ ン） ェチルプロマイ ド、 等） を、 単独または混合の不活性溶媒 （例えば、 N， N —ジメチルホルムアミ ド、 N , N—ジメチルァセトアミ ド、 N， N—ジェチルホ ルムアミ ド、 N， N—ジェチルァセトアミ ド、 N—メチルピロリジノン、 N， N —ジメチルイミダゾリジノン、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 ァセトニト リル、 アセトン、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 ジェ チルェ一テル、 ァニソ一ル、 ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 クロ口 ホルム、 トルエン、 ベンゼン、 へキサメチルホスホリックトリアミ ド、 メタノー ル、 エタノール等） 中、 一 7 0〜十 5 0 °C (好ましくは、 一 3 0 °Cから + 2 0 °C) において、 1 0分から 2 4時間反応させることにより （1， ， ） を得ること ができる。
以上のようにして得られたエステル体は、 沈殿化、 結晶化またはセフアデック スなどを用.いるゲル濾過、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一等を用いること により、 単離、 精製することができる。
化合物の用途/医薬組成物
本発明による化合物は、 グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し、 幅広く強力 な抗菌活性を有しており、 かつ、 M R S A、 V R E、 P R S Pを含む肺炎球菌、 B L N A Rを含むィ'ンフルェンザ菌および^—ラク夕マ一ゼ産生菌に対し強い抗 菌カを有している。 また、 本発明による化合物は、 毒性も低く、 D H P—1に対 しても安定である。 従って本発明による化合物は、 ヒトを含む動物の各種病原性 細菌に起因する感染症の治療に用いることができる。 従って、 本発明によれば、 本発明による化合物を含んでなる抗菌剤が提供される。 さらに、 本発明の別の態 様によれば、 抗菌剤の製造のための、 本発明による化合物の医薬組成物の使用が 提供される。 さらに、 本発明の別の態様によれば、 本発明による化合物をヒトを 含む動物に投与することを含んでなる、 感染症の予防または治療方法が提供され る o
本発明による化合物は、 医薬組成物とすることができる。 とりわけ、 式 （I ) 中で R4が生体内で加水分解される基である化合物は経口による吸収性に優れ、 経口剤として用いることが可能であるとの利点を有する。 従って、 本発明によれ ば、 本発明による化合物を含んでなる医薬組成物が提供される。 さらに、 本発明 の別の態様によれば、 医薬組成物の製造のための、 本発明による化合物の使用が 提供される。 本発明による化合物およびその薬理学上許容される塩を有効成分と して含有してなる医薬組成物は、 経口または非経口 （例えば、 静注、 筋注、 皮下 投与、 直腸投与、 経皮投与） のいずれかの投与経路で、 ヒトおよびヒト以外の動 物に投与することができる。 従って、 本発明による化合物を有効成分としてなる 医薬組成物は、 投与経路に応じて適当な剤形とされ、 具体的には主として静注、 筋注等の注射剤、 カプセル剤、 錠剤、 顆粒剤、 散剤、 丸剤、 細粒剤、 トローチ錠 等の経口剤、 直腸投与剤、 油脂性座剤等のいずれかの製剤形態に調整することが できる。 これらの製剤は通常用いられている賦形剤、 増量剤、 結合剤、 湿潤化剤、 崩壊剤、 表面活性剤、 滑沢剤、 分散剤、 緩衝剤、 保存剤、 溶解補助剤、 防腐剤、 矯味矯臭剤、 無痛化剤、 安定化剤等を用いて常法により製造することができる。 使用可能な無毒性の上記添加剤としては、 例えば乳糖、 果糖、 ブドウ糖、 デンプ ン、 ゼラチン、 炭酸マグネシウム、 合成ケィ酸マグネシウム、 タルク、 ステアリ ン酸マグネシウム、 メチルセルロース、 またはその塩、 アラビアゴム、 ポリェチ レングリコ一ル、 シロップ、 ワセリン、 グリセリン、 ェ夕ノール、 プロピレング リコール、 クェン酸、 塩化ナトリウム、 亜硫酸ソーダ、 リン酸ナトリウム等が挙 げられる。 投与量は、 用法、 患者の年齢、 性別、 症状の程度等を考慮して適宜決 定されるが、 感染症の治療のためには、 通常成人 1日 1人当たり約 25mg〜2 O O Omg：、 好ましくは 5 Omg〜： L 00 Omgの投与量であり、 これを 1日 1 回または数回にわけて投与することができる。
[実 施 例]
以下、 本発明を実施例および合成例により説明するが、 本発明はこれらに限定 されるものではない。
[実施例 1] (1R,5S,6S)- 2- (4-力ルバモイルチアゾ一ル- 5-ィル）チォ -6- ((1R) - 1 -ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム
Figure imgf000028_0001
a) (1R，5S，6S)- 2- (4-力ルバモイルチアゾ一ル -5-ィル）チォ -6- ((1R)- 1-ヒドロ キシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二ト口べンジル
(lR53R35R,6S)-6-((lR)-l-fcドロキシェチル） -1-メチル -2-ォキソ -1-カルバぺ ナム- 3-カルボン酸 4-ニトロべンジル 873mgの乾燥ァセトニトリル 24mL溶液に、 ァ ルゴン雰囲気下、 -30°Cで、 N，N -ジイソプロピルェチルァミン 0.628mL、 次いで無 水トリフルォロメタンスルホン酸 0.404mLを滴下した。 同温で 30分間攪拌した後. 酢酸ェチル lOOinLを加え、 半飽和食塩水、 半飽和食塩水と 1N-塩酸水の混合溶液 (p H 1.1)、 半飽和食塩水と飽和重曹水の混合溶液 (pH 8.9)、 半飽和食塩水で順次洗 浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し、 DMF20mLを加え、 酢酸ェチルを 減圧下留去した。 得られた DMF溶液に 5 -メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸アミ ドアンモニゥム塩 512mgを加え、 アルゴン雰囲気下、 40°Cで 1時間攪拌した。 反応 液に半飽和食塩水 lOOmLを加え、 酢酸ェチル lOOmLで 2回抽出した。 有機層を合わ せて半飽和食塩水 lOOmLで 2回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧 下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメ タン：酢酸ェチル =1:1〜ジクロロメ夕ン：メタノール =20:1)で精製することにより、 (1R,5S,6S)- 2-(4-力ルバモイルチアゾ一ル -5-ィル）チォ- 6- ((1R)-1-ヒドロキシ ェチル）-1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-ニトロべンジル 914mgを 得た。
Figure imgf000029_0001
Hz), 1.34(3H， d， J=6.3 Hz)， 3.2-3.4(2H, m)， 4.2- 4.4(2H， m), 5.28(1H, d,J=13.5 Hz), 5.52(1H, d, J=13.5 Hz), 5.68 (1H5 br s)， 7.18(1H, br s), 7.64(2H5 d,J=9.0 Hz), 8.22(2H, d， J=9.0 Hz), .8.71(1H3 s)
b) (1R5 5S， 6S)-2-(4-力ルバモイルチアゾ一ル- 5-ィル）チォ -6-((lR)-l-ヒド 口キシェチル. )-1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリウム
(1R, 5S, 6S)-2-(4-力ルバモイルチアゾ一ル -5-ィル）チォ- 6-((lR)-l-ヒドロ キシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二トロべンジル 914 mgの 0.1Nリン酸緩衝液（pH 6.8) 54mL、 THF 54mL溶液に 10% Pd-C (含水、 水分 53 I) 1.5 gを加え、 水素雰囲気下、 1.5時間撹拌した。 10 %パラジウム炭素をろ過、 水で洗浄し、 濾液に飽和重曹水を加えて pH 7.5 とした。 酢酸ェチル 25mLで洗浄 し、 水層を約 2mLまで濃縮し、 コスモシール 40C18- PREPのカラムクロマトグラフ ィ一 (2%メ夕ノ一ル水）で精製することにより、 表題の化合物 432mgを得た。
NMR(D20)d(H0D=4.80ppm):1.08(3H5 d， J=7.2 Hz), 1.26(3H, d， J=6.3 Hz)，3. 2-3.3(lH3 m), 3.49(1H, dd,JF5.1 Hz, J ?2.7 Hz), 4.2-4.3(2H, m)， 8.97(1H, s)
[実施例 2] (1R， 5S， 6S)-2- (4-力ルバモイルチア.ゾ一ル -5-ィル）チォ- 6-((lR) -卜ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ビバロイル ォキシメチル
Figure imgf000030_0001
(lR，5S，6S)-2- (4-力ルバモイルチアゾ一ル- 5-ィル）チォ- 6-( (1R)- 1 -ヒドロキ シェチル） -卜メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリゥム 138mgを DMF 5mLに溶解し、 アルゴン雰囲気下、 - 30。Cで炭酸水素ナトリウム 6mg、 ョードメチ ルビバレ一ト 0.083mLを加え、 1時間撹拌した。 反応液に半飽和食塩水 50mLを加え、 酢酸ェチル 50mLで 2回抽出した。 有機層を合わせて半飽和食塩水 50mLで 2回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメ夕ン：メ夕ノール =20： 1 )で精製すること により、 表題の化合物 155mgを得た。
NMR(CDC13) d:1.10(3H,d5 J=7.5 Hz), 1.22(9H, s)， 1.31(3H， d， J=6.0 Hz), 3.2-3.4(2H, m)， 4.2- 4.3(2H，m)， 5.85(1H3 d， J=5.4 Hz), 5.99(1H, d， J=5.4 Hz), 7.20(1H, br s), 8.74(1H3 s)
[実施例 3] (1R，5S,6S)- 2-(2-ァミノチアゾ一ル - 5-ィル）チォ- 6 -（（1R)-1-ヒド 口キシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリウム
Figure imgf000030_0002
a) (lR,5S，6S)-2-(2-ァミノチアゾ一ル -5-ィル）チォ -6-((lR)- 1-ヒドロキシェ チル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二トロべンジル
(lR53R,5R56S)-6-((lR)-l-hドロキシェチル） -卜メチル -2-ォキソ -1-力ルバべ ナム- 3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 345mgの乾燥ァセトニトリル 10mL溶液に、 ァ ルゴン雰囲気下、 - 30°Cで、 N, N-ジイソプロピルェチルァミン 0.249mL、 次いで 無水トリフルォロメ夕ンスルホン酸 0.160mLを滴下した。 同温で 30分間攪拌した 後、 酢酸ェチル 50mLを加え、 半飽和食塩水、 半飽和食塩水と 1N-塩酸水の混合溶 液 (pH 1.1)、 半飽和食塩水と飽和重曹水の混合溶液 (pH 8.9)、 半飽和食塩水で順 次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し、 DMFlOmLを加え、 酢酸ェチ ルを減圧下留去した。 得られた DMF溶液に 2-ァミノ -5-メルカプトチアゾ一ル 151m gおよび N, N-ジイソプロピルェチルァミン 0.249mLを加え、 アルゴン雰囲気下、 4 0°Cで 3時間攪拌した。 反応液に半飽和食塩水 50mLを加え、 酢酸ェチル 50mLで 2回 抽出した。 有機層を合わせて半飽和食塩水 50mLで 2回洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一（ジクロロメ夕ン：メタノール =20:1)で精製することにより、 （1R， 5S, 6S)-2-(2-ァミノチアゾ一ル -5-ィル）チォ- 6- (( 1R)- 1-ヒド口キシェチル） -1-メ チル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 133mgを得た。
NMR(CDCl3)^:1.18(3H5d, J=7.2 Hz), 1.34(3H, d, J=6.0 Hz)， 3.2-3.3(2H, m), 4.1-4.3(2H, m)， 5.18(2H,s), 5.27(1H3 d， J=13.8 Hz), 5.53(1H, d, J=13. 8 Hz), 7.24(1H, s), 7.67(2H, d,J=9.0 Hz), 8.23(2H, d, J=9.0 Hz)
b) (lR,5S，6S)-2- (2-ァミノチアゾール - 5-ィル）チォ -6-((lR)-l-ヒドロキシェ チル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム
実施例 lb)と同様にして、 （1R， 5S, 6S)-2-(2-ァミノチアゾ一ル -5-ィル）チォ- 6 -（（1R)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -卜力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4- ニトロべンジル 173mgより、 表題の化合物 75.6mgを得た。
NMR(D20) d(H0D=4.80ppm):1.14(3H, d, J=7.2 Hz), 1.29(3H， d, J=6.0 Hz), 3. 1-3.2(1H， m)， 3.1- 3.2(lH,m)， 3.3-3.4(lH3 m), 4.1-4.3(2H, m)， 7.26(lH,s)
[実施例 4] (lR55S56S)-2-[4-(N, N-ジメチル）力ルバモイルチアゾール -5-ィ ル]チォ -6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カル ボン酸ナトリウム COONa
a) (lR,5S,6S)-2-[4-(N, N-ジメチル）力ルバモイルチアゾール -5-ィル]チォ -6 - ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -：!-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二 ト口べンジル
実施例 3a)と同様にして、 (lR，3R,5R,6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メ チル -2-ォキソ - カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 74.5mgおよび 5- メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸（N， N-ジメチル）アミ ド 42.0mgより、 （1R，5S 6S)-2-[4-(N, N-ジメチル）力ルバモイルチアゾ一ル -5-ィル]チォ- 6-((lR)- 1-ヒ ドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二トロべンジ ル 71.6mgを得た。
NMR(CDC13) d:1.12(3H3d, J=7.5 Hz), 1.32(3H， d， J=6.3 Hz), 2.92(3H， s)， 3.08(3H， s), 3.2-3.3(2H， m), 4.2-4.3(2H, m), 5.27(1H, d， J=13.5 Hz), 5.5 3(1H, d， J=13.5 Hz), 7.66(2H， d,J=8.7 Hz), 8.23(2H， d， J=8.7 Hz), 8.92(1 H, s)
b) (lR,5S,6S)-2-[4-(N, N-ジメチル）力ルバモイルチアゾ一ル -5-ィル]チォ- 6 -((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナト リウム
実施例 lb)と同様にして、 （lR,5S,6S)-2-[4- (N， N-ジメチル）力ルバモイルチア ゾ一ル -5-ィル]チォ -6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2- ェム -3-カルボン酸 4-二トロべンジル 71.6mgより、 表題の化合物 27.9mgを得た。
NMR( D20 ) d ( H0D=4.80ppm) : 1.13 ( 3H5 d， J=7.2 Hz)， 1.29(3H, d， J=6.3 Hz), 3. 0-3.K1H, m), 3.04(3H5 s),3.12(3H, s), 3.4-3.5(1H, m), 4.1- 4.3(2H, ), 9. 17(1H3 s)
[実施例 5] (lR,5S，6S)-2- [4- (N-ェチル）力ルバモイルチアゾ一ル -5-ィル]チォ - 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナ 卜リウム COONa
a) (lR,5S,6S)-2-[4- (N-ェチル）力ルバモイルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ- 6-((l R) - 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二トロ ベンジル
実施例 la)と同様にして、 (1R，3R，5R，6S)- 6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メ チル- 2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 209mgおよび 5 -メ ルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸（N-ェチル）アミ ドエチルァミン塩 161m より、 (1R, 5S，6S)-2-[4-(N-ェチル）力ルバモイルチアゾ一ル -5-ィル]チォ -6-((lR)- 1- ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二ト口ベン ジル 111.5mgを得た。
NMR(CDC13) d:1.10(3H,d, J=7.2 Hz)， 1.25(3H， t， J=6.9 Hz), 1.34(3H3 d,J =6.3 Hz), 3.2-3.3(2H, m), 3.4-3.5(2H, m)， 4.2-4.3(2H, m), 5.27(1H, d， J=l 3.8 Hz), 5.51(1H, d, J=13.8 Hz)37.3-7.4(1H, m), 7.64(2H, d， J=8.7 Hz), 8. 21(2H5 d, J=8.7 Hz), 8.70(1H， s)
b) (1R，5S,6S)- 2-[4-(N-ェチル）力ルバモイルチアゾ一ル -5-ィル]チォ- 6-((l R)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリウ ム
実施例 lb)と同様にして、 （1R，5S，6S)- 2-[4-(N-ェチル）力ルバモイルチアゾー ル- 5-ィル]チォ- 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3 -力ルボン酸 4-二卜口べンジル 111.5mgより、 表題の化合物 58.8mgを得た。
NMR(D20)d(H0D=4.80ppm):1.08(3H5 d, J=6.9 Ηζ)， 1·23(3Η, t， J=7.2 Hz)5l. 29(3H， d， J=6.3 Hz)53.0-3.2(1H5 m)， 3.4-3.5(3H, m), 4.2-4.3(2H, m), 9.02 (1H， s)
[実施例 6] (1R,5S，6S)- 2-(4-ホルミルチアゾ一ル- 5-ィル）チォ- 6-((lR)-l -ヒ ドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリゥム
Figure imgf000034_0001
a) (lR，5S,6S)-2-(4-ホルミルチアゾール - 5-ィル）チォ -6-((lR)-l-ヒドロキシ ェチル）-1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-ニトロべンジル
実施例 3a)と同様にして、 (lR33R,5R,6S)-6-((lR)-l-bドロキシェチル） -1-メ チル -2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 209mgおよび 4-ホ ルミル- 5-メルカプトチアゾ一ル 92m より、 （1R， 5S, 6S)-2- (4-ホルミルチアゾ —ル- 5-ィル）チォ -6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェ ム -3-カルボン酸 4-二トロべンジル 150mgを得た。
NMR(CDCl3)d :1.10(3H5d, J=1.Z Hz), 1.33(3H, d, J=6.3 Hz), 3.2- 3.4(2H， m), 4.2- 4.3(2H, m)， 5.30(lH,d， J=13.8 Hz)， 5.54(1H， d， J=13.8 Hz)， 7.66 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.24(2H, d, J=8.4Hz)， 8.88(1H, s)， 10.21(1H， s)
b) (lR,5S，6S)-2-(4-ホルミルチアゾール - 5-ィル）チォ -6-((lR)-l-ヒドロキシ ェ 実施例 lb)と同様にして、 （1R， 5S, 6S)- 2- (4-ホルミルチアゾール -5-ィル） チォ -6-((111)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン 酸 4-ニトロべンジル 150mgより、 表題の化合物 25.5mgを得た。
NMR(D20) d(HOD=4.80ppm) :1.0-1.2(3H5 m.)， 1.2-1.4(3H, m), 3.2-3.6(2H, m), 4.1-4.4(ZH, ), 9.13(lH,s), 10.10(1H， s)
[実施例 7] (lR，5S,6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -2-[4- [N-(2-ヒドロキシ ェチル）力ルバモイル]チアゾ一ル -5-ィル]チォ- 1 -メチル -1 -力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリゥム
Figure imgf000034_0002
a) (1R，5S，6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -2- [4- [N-(2-ヒドロキシェチル） 力ルバモイル]チアゾ一ル- 5-ィル]チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カル ボン酸 4-ニトロべンジル
実施例 3a)と同様にして、 (lR,3R35R,6S)-6-((lR)-l-bドロキシェチル） -1 -メ チル -2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 137mおよび 5-メ ルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 [N-(2-ヒドロキシェチル）]アミ ド 85mgより、 (1R,5S，6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -2-[4-[N-(2-ヒドロキシェチル）カル バモイル]チアゾ一ル- 5-ィル]チォ -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン 酸 4-ニトロべンジル 108mgを得た。
NMR(CDCl3)d :1.10(3H,d， J 5 Hz), 1.34(3H， d, J=6.3 Hz)， 3.2-3.3(2H, m)， 3.5-3.7(2H5 m), 3.8-3.9(2H， m), 4.2-4.3(2H, m)5 5.28(1H, d, J=13.5 H z)， 5.51(1H, d, J=13.5 Hz),7.65(2H， d, J=9.0 Hz), 7.7-7.8(lH, m)， 8.22(2 H, d, J=9.0 Hz), 8.71(1H, s)
b) (lR,5S36S)-6-((lR)-l-t:ドロキシェチル） -2- [4- [N- (2-ヒドロキシェチル） 力ルバモイル]チアゾール -5-ィル]チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カル ボン酸ナトリウム
実施例 lb)と同様にして、 （1R, 5S, 6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -2-[4 - [N-(2-ヒドロキシェチル）力ルバモイル]チアゾ一ル- 5-ィル]チォ -1-メチル -1 -力 ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジルより、 表題の化合物 62.5m を得 た。
NMR(D20) d(H0D=4.80ppm):1.06(3H, d， J=6.9 Hz)， 1.26(3H, d， J=6.3 Hz)，3. 1-3.2(1H, m)， 3.4-3.6(3H,m), 3.7-3.8(2H, m)， 4.2-4.3(2H3 m)， 8.99(lH，s)
[実施例 8] (lR,5S，6S)-2-[4-[N- (2-アミノエチル）力ルバモイル]チアゾ一ル -5 -ィル]チォ -6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3 -力 ルボン酸ナトリウム
a) (1R,5S，6S)- 2-
Figure imgf000035_0001
[4-[N- (2-アジドエ ィル] チォ- 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン 酸 4-二トロべンジル
実施例 3a)と同様にして、 (lR33R35R,6S)-6-((lR)-l-bドロキシェチル） -1-メ チル -2-ォキソ - カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 139mgおよび 5-メ ルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸 [N-(2-アジドエチル）]アミ ド 97mgより、 （1R， 5S，6S)-2-[4- [N- (2-アジドエチル）力ルバモイル]チアゾール -5-ィル]チォ -6-((1 R) - 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -卜力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-ニトロ ベンジル 76mgを得た。
NMR(CDCl3)d :l.ll(3H5d3 J=7.2 Hz), 1·34(3Η, d, J=6.3 Hz), 3.2-3.3(2H， m), 3.5- 3.7(4H， m)，4.2- 4.3(2H， m)3 5.28(1H, d， J=13.8 Hz), 5.52(1H, d, J =13.8 Hz), 7.65(2H， d,J=8.7 Hz), 8.22(2H, d， J=8.7 Hz), 8.72(1H5 s) b) (lR,5S,6S)-2-[4-[N-(2-アミノエチル）力ルバモイル]チアゾ一ル -5-ィル] チォ -6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン 酸ナトリウム
実施例 lb)と同様にして、 (1R5 5S, 6S)-2-[4-[N-(2-アジドエチル）力ルバモイ ル]チアゾ一ル- 5-ィル]チォ- 6-((lR)-l-ヒドロキシェチル）-卜メチル -1-力ルバ ペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 76m より、 表題の化合物 16.7mgを得 た。
NMR( D20 ) d ( H0D=4.80ppm )： 1.09 ( 3H3 d， J=7.5 Hz)， 1.27(3H, d， J=6.3 Hz)，3. 2 - 3.3(3H， m)， 3.50(1H, dd，JF6.3 Hz， J ?3.0 Hz), 4.2-4.3(2H5 m), 8.97(1H, s)
[実施例 9] (1R,5S,6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -2- [4- (N-フエ ニル）力ルバモイルチアゾール -5-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 ナトリウム
Figure imgf000036_0001
a) (1R,5S,6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -2- [4-(N-フヱニル）力 ルバモイルチアゾ一ル -5-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二ト 口べンジル
実施例 3a)と同様にして、 (lR,3R,5R36S)-6-((lR)-l-bドロキシェチル） -1-メ チル- 2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-ニトロべンジル 460mgおよび 5-メ ルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 (N-フエニル）アミ ド 300mgより、 （1R, 5S,6S)- 6- (( 1R)- 1-ヒド口キシェチル） -1-メチル- 2-[4- (N-フエニル）力ルバモイルチアゾ —ル- 5-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二トロべンジル 497mgを 得た。
NMR(CDCl3)d:1.13(3H,d5 J=7.5 Hz), 1.34(3H5 d, J=6.3 Hz), 3.2-3.4(2H, ), 4.2- 4.4(2H， m)， 5.29(lH，d, J=13.5 Hz), 5.52(1H, d， J=13.5 Hz), 7.1-7. 2(1H, m), 7.3-7.4(2H, m)，7.6-7.8(4H， m), 8.22(2H， d， J=9.0 Hz), 8.76(1H, s), 9.26(1H, s)
b) (lR，5S，6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -2- [4-(N-フエニル）力 ルバモイルチアゾ一ル -5-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリ ゥム
実施例 lb)と同様にして、 (lR，5S,6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -2-[4-(N-フエニル）力ルバモイルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 497mgより、 表題の化合物 222mgを得た。
R(D20) d(H0D=4.80ppm):1.08(3H， d, J=1.Z Hz), 1·26(3Η， d， J=6.3 Hz),3. 2 - 3.3(1H， m), 3.48(1H,
Figure imgf000037_0001
Hz), 4.2-4.3(2H, m), 7.2-7.3 (1H， m),7.4-7.5(2H, m), 7.5-7.6(2H, m)， 9.02(1H, s)
[実施例 10] (lR,5S,6S)-6-((lR)-；!-ヒドロキシェチル） -2-(4-メ トキシカルボ ニルァミノチアゾール -5-ィル）チォ -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン 酸ナトリゥム
Figure imgf000037_0002
a) (lR，5S，6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -2- (4-メ トキシカルボニルアミ ノチアゾ一ル- 5-ィル）チォ -1-メチル- 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二ト 口べンジル
実施例 3a)と同様にして、 (lR,3R,5R36S)-6-((lR)-l-tドロキシェチル） -1-メ チル -2-ォキソ - カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 256m および 5 -メ ルカプト- 4-メ トキシカルボニルァミノチアゾ一ル 148mgより、 （1R, 5S,6S)-6- ((1R)-:1-ヒドロキシェチル） -2- (4-メ トキシカルボニルァミノチアゾ一ル- 5-ィ ル）チォ -卜メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二トロべンジル 198mgを 得た。
NMR(CDCL)d :1.08(3H,d, J=7.5 Hz), 1.32(3H, d, J=6.3 Hz), 3.0-3.K1H, m), 3.25(1H， dd, JF6.6HZ, J^2.7 HZ), 3.81(3H, S)， 4.2-4.3(2H, m)， 5.29 (1H， d, J=13.5 Hz),5.56(lH， d, J=13.5 Hz), 7.11(1H, br s), 7.68(2H, d， J =9.0 Hz), 8.Z5(ZH5 d,J=9.0 Hz), 8.89(1H, s)
b) (lR,5S,6S)-6-((lR)-卜ヒドロキシェチル） - 2-(4-メ トキシカルボ二ルテミ ノチアゾ一ル -5-ィル）チォ -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリ ゥム
実施例 lb)と同様にして、 (lR,5S，6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -2- (4-メ トキシカルボニルァミノチアゾール -5-ィル）チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェ ム -3-カルボン酸 4-二トロべンジル 198m より、 表題の化合物 120m を得た。
NMR(D20)d(H0D=4.80ppm):1.02(3H5 d， J=7.2 Hz)， 1.23(3H， d， J=6.3 Hz),2. 8-3.0(lH, m), 3.38(1H, dd,J?6.0 Hz, J*2.7 Hz), 3.77(3H, s), 4.09(1H， dd,
Figure imgf000038_0001
Hz), 4.1-4.3(1H3 m), 9.03(1H， s)
[実施例 11] (lR，5S,6S)-2-(4-ァセチルチアゾ一ル -5-ィル）チォ -6- ((1R)- 1-ヒ ドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリゥム
Figure imgf000038_0002
a) (1R，5S，6S)- 2-(4-ァセチルチアゾール - 5-ィル）チォ- 6-((lR)-l-ヒドロキシ ェチル）-卜メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二ト口べンジル
実施例 3a)と同様にして、 (lR33R35R,6S)-6-((lR)-l-bドロキシェチル） -卜メ チル -2-ォキソ -卜カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 569m および 4 -ァ セチル -5-メルカプトチアゾ一ル 275mgより、 （1R, 5S， 6S)-2- (4-ァセチルチアゾ —ル -5-ィル）チォ -6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェ ム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 458mgを得た。
NMR(CDC13) d:1.12(3H3d, J=7.2 Hz), 1.34(3H, d， J=6.3 Hz), 2.69(3H, s), 3.3-3.4(2H， m), 4.2- 4.4(2H，m), 5.29(1H, d， J=13.8 Hz), 5.51(1H, d, J=13. 8 Hz), 7.64(2H， d, J=9.0 Hz)38.22(2H, d, J=9.0 Hz), 8.72(1H, s)
b) (lR,5S，6S)-2- (4-ァセチルチアゾ一ル- 5-ィル）チォ -6- ((1R)- 1 -ヒドロキシ ェチル）-1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリゥム
実施例 lb)と同様にして、 （1R, 5S, 6S)-2-(4-ァセチルチアゾール -5-ィル）チ ォ -6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -卜力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 458mgより、 表題の化合物 238mgを得た。
NMR(D20) δ (H0D=4.80ppm)： 1.10(3H, d， J=7.5 Hz), 1.27(3H, d， J=6.3 Hz), 2. 65(3H， s)， 3.3-3.4(lH, m),3.55(lH， dd， J ?6.0 Hz, J¾3.0 Hz), 4.Z-4.3(1H, m),4.34(lH5 dd, J 9.9 HZ, J ?3.0 Hz), 8.88(1H， s)
[実施例 12] (1R，5S,6S)- 2- (4-ァセチルチアゾール - 5-ィル）チォ -6-((lR)-l-ヒ ド口キシェチル） -卜メチル- 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ビバロイルォキ シメチル
Figure imgf000039_0001
実施例 2と同様にして、 (lR,5S,6S)-2- (4-ァセチルチアゾール - 5-ィル）チォ -6- ((1R)-卜ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナト リウム 108mgより、 表題の化合物 120mgを得た。
NMR(CDC13) d:l.ll(3H,d3 J=7.2 Hz), 1.21(9H， s)， 1.32(3H， d， J=6.3 Hz), 2.69(3H, s), 3.2-3.4(2H, i),4.2-4.3(2H, m), 5.85(1H, d, J=5.4 Hz)， 5.98 (1H， d, J-5.4 Hz), 8.72(1H, s) [実施例 13] (lR,5S36S)-6-((lR)-l-tドロキシェチル） - 1-メチル - 2-[4-(N-メ チルカルバモイル）チアゾ一ル -5-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 ナトリウム
Figure imgf000040_0001
a) (lR,5S,6S)-6-((lR)-l-tドロキシェチル） -卜メチル - 2-[4-(N-メチルカル バモイル）チアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二ト口 ベンジル
実施例 la)と同様にして、 (lR33R,5R,6S)-6-((lR)-l-hドロキシェチル） -1-メ チル -2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 217mgおよび 5-メ ルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸（N-メチル）アミ ドメチルァミン塩 135m から、 (1R, 5S36S)-6-((lR)-l-hドロキシェチル） -1-メチル -2- [4- (N-メチルカルバモ ィル）チアゾ一ル- 5-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二トロベン ジル 116mgを得た。
NMR(DMSO-d6)d:0.97(3H,d5 J=7.2 Hz), 1.10(3H, d, 3=6 Λ Hz), 2.75(3H5 d， J=4.8 Hz), 3.2-3.4(2H, m),3.9-4.0(lH, m), 4.22(1H, dd， 10 Hz,
Hz),5.06(lH， d, J=5.2 Hz), 5.35(1H, d, J=13.6 Hz), 5.49(1H, d， J=13.6Hz), 7.71(2H，d， J=8.8 Hz), 8.21(2H, d, J=8.8 Hz), 8.49(1H3 d, J=4.8 Hz), 9.1 9(1H, s)
MS(FAB);m/z 519(M++1)
b) (lR,5S,6S)-6-((lR)-l-bドロキシェチル） -卜メチル - 2-[4-(N-メチルカル バモイル）チアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリウ ム
実施例 lb)と同様にして、 (lR,5S,6S)-6-((lR)-l-bドロキシェチル) -1-メチル - 2-[4-(N-メチルカルバモイル）チアゾ一ル- 5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3 -力ルボン酸 4-ニトロべンジル 114mgから、 表題の化合物 48mgを得た。
NMR(D20) d(HOD=4.80ppm):0.92(3H5 d， J=1.2 Hz), 1.12(3H, d， J=6 Hz), 2. 79 (3H, s)， 2.9-3.0(1Η， m),3.3- 3， 4(1H, m)， 4.0-4.K2H, m)， 8.85(1H, s) MS(FAB);m/z 406(M++1)
[実施例 14] (lR,5S，6S)-2-(4-エトキシカルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィル）チォ- 6 - ((1R)- ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナト リウム .
Figure imgf000041_0001
a) (1R，5S，6S)- 2- (4-エトキシカルボ二ルチアゾ一ル- 5 イル）チォ- 6- ((1R)-1- ヒドロキシェチル） -卜メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二ト口ベン ジル
実施例 3a)と同様にして、 (lR,3R55R,6S)-6-((lR)-l-tドロキシェチル） -1 -メ チル -2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 217m および 5-メ ルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸ェチル 125mgから、 （1R， 5S, 6S)-2- (4-ェトキ シカルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィル）チォ -6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル- 卜力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 193m を得た。
NMR(CDC13) d:l.ll(3H,d5 J=7.2 Hz), 1·33(3Η， d， J=6 Hz), 1.41(3H， t， J= 7.2 Hz), 3.2-3.3(2H， m),4.2-4.3(2H, m), 4.43(2H, q， J=7.2 Hz), 5.29(lH，d, J=13.6 Hz), 5.53(1H, d3J=13.6 Hz), 7.66(2H， d, J=8.8 Hz), 8.23(2H, d， J =8.8 Hz), 8.84(1H， s)
MS(FAB);m/z 534(M++1)
b) (1R，5S,6S)- 2-(4-エトキシカルボ二ルチアゾール -5-ィル）チォ -6- ((1R)-1- ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリゥム 実施例 lb)と同様にして、 （1R, 5S, 6S)- 2-(4-エトキシカルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィル）チォ -6- ((1R)- 1-ヒド口キシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3- カルボン酸 4-ニトロべンジル 193mgから、 表題の化合物 76mgを得た。
NMR(D20) δ (H0D=4.80ppm) :0.56(3H, d, J=6.8 Hz), 0.75(3H, d， J=6 Hz), 0. 87(3H, t， J=7.2 Hz)，2.6- 2.7(1H, m)， 2.9-3·0(1Η， m)， 3.6-3.7(2H, m), 3.91 (2H, q， J=7.2 Hz), 8.48(lH，s)
MS(FAB);m/z 421 (M++1)
[実施例 15] (lR,5S，6S)-2-(4-エトキシカルボ二ルチアゾール - 5-ィル）チォ- 6 - ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ビバ ロイルォキシメチル
Figure imgf000042_0001
実施例 2と同様にして、 （lR，5S，6S)-2-(4-ェトキシカルボ二ルチアゾ一ル -5-ィ ル）チォ- 6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カル ボン酸ナトリウムより表題の化合物 129mgを得た。
NMR(CDCL) d :1.10(3H5d, 3=1.2 Hz), 1·22(9Η, s)， 1.31(3H， d, J=6.4 Hz), 1.41(3H3 t， J=7.2 Hz)，3.2-3.3(2H, m), 4.2- 4.3(2H, m)， 4.43(2H, q, J=7.2 Hz), 5.87(1H, d, J=5.2 Hz)，6.00(lH， d， J=5.2 Hz), 8.84(1H, s)
MS(FAB);m/z 513(M++1)
[実施例 16] (1R,5S,6S)- 2- [4- (N-力ルバモイルメチル）力ルバモイルチアゾー ル -5-ィル]チォ -6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリゥム
a) (1R, 5S,6S)-
Figure imgf000042_0002
ル]チォ -6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カル ボン 4-二ト口べンジル
実施例 3a)と同様にして、 (lR,3R35R36S)-6-((lR)-l-bドロキシェチル） -1 -メ チル- 2-ォキソ -卜カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 250mgおよび 5-メ ルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸（N ミ ド 155mgより、 (1
R, 5S,6S)-2-[4-(N-
Figure imgf000043_0001
ル]チォ-
6-((lR)-:l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン 4-二 トロべンジル 170mgを得た。
NMR(DMS0-da)d:0.98(3H3d5 J=7.2 Hz), 1.11(3H5 d5 J=6.3 Hz), 3.3-3.4(2H， m), 3.7-3.8(2H, m),3.9- 4.0(1H, m), 4.2-4.3(1H, m), 5.06(1H， d， J=4.8 H z), 5.35(1H, d, J=13.8 Hz),5.50(lH， d， J=13.8 Hz), 7.09(1H, br s), 7.43 (1H, br s)， 7.72(2H, d， J=8.4 Hz)，8.23(2H, d， J=8.4 Hz), 8.4-8.5(lH, m)， 9.22(1H, s)
b) (1R，5S,6S)- 2-[4-(N-力ルバモイルメチル）力ルバモイルチアゾール - 5-ィ ル]チォ- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カル ボン酸ナトリウム
実施例 lb)と同様にして、 (1R, 5S, 6S)- 2- [4- (N-力ルバモイルメチル）力ルバ モイルチアゾ一ル -5-ィル]チォ -6- ( (lR)-l-ヒド口キシェチル） -1-メチル -1-カル バペン- 2-ェム- 3-カルボン 4-二ト口べンジル 170m より、 表題の化合物 99.4mgを 得た。
■R(D ） d(H0D=4.80ppm):l.ll(3H, d， J=6.9 Hz), 1.30(3H, d， J=6.3 Hz)，3. 2 - 3.4(1H, m), 3.52(1H，
Figure imgf000043_0002
Hz, J 2.7 HZ), 4.1-4.2(2H, m)， 4.2-4.3 (2H, m)，9.01(lH, s)
[実施例 17] (lR,5S，6S)-2- (4-ホルミルアミノチアゾ一ル -5-ィル）チォ -6 -（（1 R)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリウ ム
Figure imgf000043_0003
a) (1R，5S,6S)- 2-(4-ホルミルアミノチアゾール - 5-ィル）チォ- 6- ((1R)- 1-ヒド 口キシェチル） -卜メチル- 1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二トロべンジル 実施例 3a)と同様にして、 (lR,3R35R36S)-6-((lR)-l-fcドロキシェチル） -1 -メ チル -2-ォキソ - カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 542mgおよび 4 -ホ ルミルァミノ- 5-メルカプトチアゾ一ル 73mgより、 （IR, 5S, 6S)-2-(4-ホルミル ァミノチアゾ一ル -5-ィル）チォ- 6-( (1R)-1-ヒド口キシェチル） -1-メチル- 1-カル バペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二トロべンジル 47m を得た。
NMR(CDCl3)d:l.ll(3H3d, J=7.2 Hz), 1.33(3H, d， J=6.3 Hz), 2.9-3.1(lH, m), 3.26(1H3 dd， J 6.9HZ, J ?2.7 Hz), 4.2-4.3(2H, m), 5.31(1H, d, J=13.8 Hz), 5.55(1H, d,J=13.8 Hz), 7.68(2H, d, J=9.0 Hz), 8.07， 8.10(total 1H， 2s), 8.25(2H5 d， J=9.0Hz)， 8.84(1H， s)， 9.28, 9.31(total 1H, 2s) b) (lR,5S，6S)-2-(4-ホルミルアミノチアゾ一ル -5 -ィル）チォ -6-((lR)-;l-ヒド 口キシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリウム
実施例 lb)と同様にして、 （1R， 5S， 6S)-2- (4-ホルミルアミノチアゾ一ル -5-ィ ル）チォ- 6- ((1R)- 1-ヒド口キシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カル ボン酸 4-ニトロべンジル 47m より、 表題の化合物 27.5mgを得た。
NMR(D20) d(H0D=4.80ppm):1.04(3H, d, J=7.2 Hz), 1.24(3H, d, J=6.3 Hz), 2. 9-3.0(lH, m), 3.3- 3.4(lH，m), 4.1- 4.3(2H， m)， 8.35， 9.03， 9.05， 9.10(tota
1 2H, 4s)
[実施例 18] (111，58,68)-6-((^)-；1-ヒドロキシェチル）-2-[4-|^-(2-メ トキシ ェチル）カルパモィル]チアゾール -5-ィル]チォ- 1 -メチル -1-カルパペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム
Figure imgf000044_0001
a) (1R,5S，6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -2-[4- [N-(2-メ トキシェチル）力 ルバモイル]チアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボ ン酸 4-ニトロべンジル
実施例 3a)と同様にして、 (lR,3R,5R,6S)-6-((lR)-l-bドロキシェチル） -1-メ チル- 2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 145mgおよび 5-メ ルカプトチアゾール -4-カルボン酸 [N-(2-メ トキシェチル）]アミ ド 87mgから、 （1R 5S，6S)- 6-((lR)-l -ヒドロキシェチル) - 2- [4-[N- (2-メ トキシェチル）力ルバモイ ル]チアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4 -二 ト口べンジル 56mgを得た。
NMR(CDCl3)^:1.10(3H5d3 3=1. Z Hz), 1.33(3H， d, J=6.4 Hz), 3.2-3.3(2H, m), 3.5- 3.6(2H, m), 3.6-3.7(2H, m), 4.2-4.3(2H, m)， 5.29(1H, d， J=13.6 H z), 5.51(1H, d， J=13.6 Hz),7.64(2H， d, J=8.8 Hz), 8.22(2H， d, J=8.8 Hz), 8.72 (1H， s)
MS(FAB);m/z 563(M++1)
b) (1R,5S,6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -2-[4-[N- (2-メ トキシェチル）力 ルバモイル]チアゾール -5-ィル]チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボ ン酸ナトリウム
実施例 lb)と同様にして、 (1R3 5S, 6S)-6-((lR)-卜ヒドロキシェチル） - 2-[4 - [N -（2-メ トキシェチル）力ルバモイル]チアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-メチル -1-カル バペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二トロべンジル 88m から、 表題の化合物 23mgを得 た。
NMR(D20) δ (H0D=4.80ppm) :0.90(3H, d， J=7.2 Hz), 1.11(3H， d, J=6.4 Hz), 3. 0-3.K1H, m)， 3.25(3H, s),3.3- 3， 4(1H5 m)， 3.4-3.5(2H, m), 3.5-3.6(2H, m)， 4.0-4.K2H, m)3 8.85(1H， s)
MS(FAB);m/z 450(M++1)
[実施例 19] (lR，5S,6S)-6-((ll -卜ヒドロキシェチル） - 2- [4-(N -メ トキシ）力 ルバモイルチアゾール -5-ィル]チォ- 1-メチル- 1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン 酸ナトリウム
a) (1R，5S，6S)- 6- (
Figure imgf000045_0001
メ トキシ）力ルバモイ ルチアゾール -5-ィル]チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二ト 口べンジル 実施例 3a)と同様にして、 (lR53R35R56S)-6-((lR)-l-t:ドロキシェチル） -1 -メ チル- 2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 469mgおよび 5-メ ルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸 (N-メ トキシ）アミ ド 270mgより、' (1R, 5S，6S) - 6-((lR)-:l-ヒドロキシェチル） -2-[4- (N-メ トキシ）力ルバモイルチアゾ一ル -5 -ィ ル]チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二トロべンジル 112mgを 得た。
NMR(CDCL)d :1.1-1.2(3H5m), 1.3-1.4(3H, m), 3.1-3.3(2H, m)， 3.90(3H， s), 4.1-4.4(2H3 m), 5.2-5.6(2H，m)， 7.6-7.7(2H3 m), 8.2-8.3(2H, m)， 8.73 (1H， s)， 9.73(1H， s)
b) (1R,5S，6S)- 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -2-[4- (N-メ トキシ）力ルバモイ ルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリ ゥム
実施例 lb)と同様にして、 (1R, 5S, 6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） - 2- [4- (N-メ ト^シ）力ルバモイルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ -1-メチル -1-力ルバペン- 2- ェム -3-カルボン酸 4-二トロべンジル 112mgより、 表題の化合物 29.2mgを得た。
NMR(D20) d(H0D=4.80ppm):1.04(3H5 d, J=7.2 Hz), 1.23(3H5 d, J=6.3 Hz)，3. 0-3.K1H, m)， 3.41(1H5 dd,J?6.0 Hz, J ?2.4 Hz), 3.75(3H, s)， 4.1-4.3(2H, m)，9.00(lH， s)
[実施例 20] (lR,5S,6S)-2-(4-ァミノチアゾ一ル -5-ィル）チォ -6-((lR)-;l-ヒド 口キシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリウム
Figure imgf000046_0001
a) (lR,5S36S)-6-((lR)-l-t:ドロキシェチル） -1-メチル -2-[4- (4-ニトロベン ジルォキシカルボニルァミノ）チアゾ一ル -5-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム- 3- カルボン酸 4-二トロべンジル
実施例 3a)と同様にして、 (lR53R35R,6S)-6-((lR)-l-hドロキシェチル） -1-メ チル- 2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 117mgおよび 5-メ ルカプト- 4- (4-二トロべンジルォキシカルボニルァミノ）チアゾ一ル 169mgより、 (lR,5S56S)-6-((lR)-l-bドロキシェチル） - 1-メチル -2- [4-(4-ニトロベンジルォ キシカルボニルァミノ）チアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボ ン酸 4-二ト口べンジル 74mgを得た。
NMR(CDCl3)d:1.07(3H3d3 J=7.2 Hz), 1·31(3Η， d， J=6.0 Hz), 3.0 - 3.1(1H, m)， 3.24(1H, dd, JF6.6HZ, J 2.7 HZ), 4.1-4.3(2H, m), 5.26(1H， d, J=14.1 Hz), 5.55(1H, d，J=14.1 Hz), 7.56(2H, d, J=8.1 Hz), 7.67(2H, d， J=8.1 H z), 8.2-8.3(4H， m),8.91(lH， s)
b) (1R,5S5 6S)- 2-(4-ァミノチアゾ一ル -5-ィル）チォ- 6 -（（1R)-；-ヒドロキシ ェチル） -卜メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリゥム
実施例 lb)と同様にして、 （1R, 5S, 6S)-6-((lR)-:l-ヒドロキシェチル） -1-メチ ル- 2-[4-(4-二トロべンジルォキシカルボニルァミノ）チアゾ一ル -5-ィル]チォ -1 -力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 74mgより、 表題の化合物 28. 2mgを得た。
NMR(D20)d(H0D=4.80ppm):1.07(3H5 d， J 2 Hz), 1.24(3H, d, J=6.3 Hz),2. 9-3.0(lH, m), 3.36(1H, dd5J?6.3 Hz, J ?2.7 Hz), 4.1-4.3(2H, m), 8.82(1H, s)
[実施例 21] (lR，5S，6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -2-[4-[N-(3 -ヒドロキ シプロパン- 1-ィル）力ルバモイル]チアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-メチル -1-力ルバ ペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム
Figure imgf000047_0001
a) (lR55S36S)-6-((lR)-l-hドロキシェチル） -2- [4-[N-(3-ヒドロキシプロパ ン-； I-ィル）力ルバモイル]チアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-メチル -1-力ルバペン- 2 -ェ ム- 3-カルボン酸 4-ニトロべンジル
実施例 3a)と同様にして、 (lR,3R,5R,6S)-6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -1 -メ チル -2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 254mgおよび 5-メ ルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 [N-( 3-ヒドロキシプロパン- 1-ィル）]アミ ド 16 8mgから、 (1R, 5S, 6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -2-[4- [N-(3-ヒドロキシ プロパン- 1-ィル）力ルバモイル]チアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-メチル -1-カルバぺ ン -2-ェム -3-カルボン酸 4-二トロべンジル 225mgを得た。
NMR(CDCl3)d :1.09(3H，d， J=7.6 Hz), 1.33(3H， d, J=6.4 Hz), 1.7-1.8(2H, m), 3.2-3.3(2H, m),3.5-3.6(lH5 m), 3.6-3.7(lH, m), 3.6-3.7(2H, br s)， 4. 2-4.3(lH, m)， 4.28(1H， dd,J?9.6 Hz, J*2.8 Hz), 5.27(1H， d, J=14 Hz), 5. 52(1H, d,J=14 Hz), 7.64(2H, d, J=8.4 Hz), 7.70(1H, t, J=6.8 Hz), 8.22(2H, d, J=8.4 Hz), 8.72 (1H, s)
MS(FAB);m/z 563(M++1)
b) (lR,5S,6S)-6-((lR)- 1 -ヒドロキシェチル） -2- [4-[N-(3-ヒドロキシプロパ ン- 1-ィル）力ルバモイル]チアゾ一ル -5-ィル]チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェ ム -3-カルボン酸ナトリウム
実施例 lb)と同様にして、 (1R, 5S, 6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） - 2- [4- [N- (3-ヒドロキシプロパン- 1-ィル）力ルバモイル]チアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-メ チル- 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 225mgから、 表題の化 合物 89mgを得た。
NMR(D20) d(HOD=4.80ppm):0.91(3H3 d, J=7.2 Hz), 1.12(3H, d, J=6.4 Hz),l. 6-1.7(2H, m), 3.0-3.1(lH，m), 3.3-3， 4(3H, m)， 3.55(2H, t, J=6 Hz), 4.0-4. 1(2H, m), 8.87(1H， s)
MS(FAB);m/z 450(M++1)
[実施例 22] (lR55S56S)-6-((lR)-l-fcドロキシェチル） - 1-メチル -2-[4-[N- (プ 口パン- 1-ィル）力ルバモイル]チアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3- カルボン酸ナトリウム
Figure imgf000048_0001
a) (1R, 5S， 6S)-6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -2- [4- [N- (プロパン ル -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボ ン酸 4-二トロべンジル
実施例 la)と同様にして、 (lR,3R55R,6S)-6-((lR)-l-bドロキシェチル） -1-メ チル- 2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 254mgおよび 5-メ ルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 [N- (プロパン- 1-ィル）アミ ド] (1-プロピル）ァ ミン塩 201mgから、 (lR,5S,6S)-6-((lR)-l-tドロキシェチル） - メチル -2- [4-[N -（プロパン- 1-ィル）力ルバモイル]チアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェ ム -3-カルボン酸 4-二トロべンジル 198mgを得た。
NMR(CDC13) d:0.98(3H,d, J=7.2 Hz)， 1.10(3H， d, J=7.2 Hz)， 1.34(3H， d，J =6.4 Hz), 1.6-1.7(2H， m)， 3.2-3.3(2H,m), 3.39(2H, q, J=7.2 Hz), 4.2-4.3 (1H, m)， 4.28(1H, dd， J 9.6 HZ, J 2.8HZ)， 5.28(1H5 d, J=13.6 Hz), 5.51 (1H， d， J=13.6 Hz), 7.3-7.4(lH5 br s),7.64(2H, d, J=8.8 Hz), 8.22(2H, d， J=8.8 Hz), 8.70(1H, s)
MS(FAB);m/z 547(M++1)
b) (1R, 5S，6S)- 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -2-[4- [N- (プロパン-
1-ィル）力ルバモイル]チアゾ一ル -5-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボ ン酸ナトリウム
実施例 lb)と同様にして、 （1R， 5S, 6S)-6-((lIl)-l-ヒドロキシェチル) -1-メチル -2-[4- [N- (プロパン- 1-ィル）カルパモイル]チアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-カルバぺ ン -2-ェム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 198m から、 表題の化合物 78mgを得た。
NMR(D20) δ (H0D=4.80ppm) :0.79(3H, d， J=7.2 Hz)， 0.89(3H5 d， J=6.8 Hz),l. 10(3H， d， J=5.6 Hz),1.45(2H， q, J=7.2 Hz)， 2.9-3·0(1Η, m)， 3.1- 3.2(2H， m)， 3.2-3.3(1H, m)，4.0- 4.1(2H， m)， 8.86(1H, s)
MS(API);m/z 434(M++1)
[実施例 23] (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） - 1-メチル - - [4-[N- (ピリジン- 2-ィル）メチル]力ルバモイルチアゾ一ル -5-ィル]チォ- 1-力ルバペン-
2-ェム -3-カルボン酸ナトリウム .
Figure imgf000050_0001
a) (1R, 5S,6S)-6-((lR)-:l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -2- [4-[N- (ピリジン- 2-ィル）メチル]力ルバモイルチアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム- 3 - カルボン酸 4-ニトロべンジル ■
実施例 3a)と同様にして、 (1R，3R,5R,6S)- 6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メ チル -2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 361m および 5-メ ルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 [N- (ピリジン- 2-ィル）メチル]アミ ドトリフル ォロ酢酸塩 398mgより、 （1R, 5S, 6S)- 6-( (1R)-1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -2 -[4-[N-(ピリジン- 2-ィル）メチル]力ルバモイルチアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-カル バペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 208mgを得た。
NMR(CDCl3)d :1.09(3H5d, J=6.9 Hz), 1.33(3H, d， J=6.3 Hz)， 3.2-3.3(2H, m)， 4.2-4.3(2H, m)，4.7- 4.8(2H， m)， 5.28(1H， d， J=14.1 Hz), 5.51(1H， d, J. =14.1 Hz), 7.2-7.4(2H3 m)，7.6-7.7(3H, m), 8.21(2H, d， J=9.0 Hz), 8.4-8.5 (1H， m)5 8.5- 8.6(1H， m), 8.76(lH,s)
b) (1R, 5S, 6S)-6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -2-[4-[N- (ピリジン -2-ィル）メチル]力ルバモイルチアゾ一ル- 5 -ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム -3- カルボン酸ナトリウム
実施例 lb)と同様にして、 （1R， 5S5 6S)- 6- ((1R)- ヒドロキシェチル） -1-メチ ル- 2-[4- [N-(ピリジン -2-ィル）メチル]力ルバモイルチアゾ一ル -5-ィル]チォ -1- 力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二トロべンジル 208mgより、 表題の化合物 70m gを得た。
N R(D20) δ (H0D=4.80ppm) :0.97(3H, d， J=7.1 Hz), 1.24(3H， d, J=6.6 Hz),3. 1-3.2(1H, m)， 3.42(1H, dd,Jf6.1 Hz, J ?2.9 Hz), 4.11(1H， dd, 9.5 Hz,J 2 =2.9 Hz), 3.75(3H5 s), 4.2-4.3(2H3 m), 4.68(2H5 s)， 7.3- 7.4(lH,m)， 7.4-7. 5(1H, m), 7.8- 7.9(1H， m), 8.4 - 8.5(1H, m), 9.01(1H， s) [実施例 24] (1R， 5S, 6S)- 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -2- (4-メ トキシカル ポニルチアゾール -5-ィル）チォ -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナ 卜リウム
Figure imgf000051_0001
a) (1R, 5S,6S)-6-((lR)-:l-ヒドロキシェチル） - 2-(4-メ トキシカルボ二ルチア ゾ一ル- 5-ィル）チォ -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二トロベン ジル
実施例 3a)と同様にして、 (lR，3R，5R，6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メ チル -2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 153mgおよび 5 -メ ルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸メチル 81mgより、 （1R， 5S， 6S)-6-(( 1R)- 1-ヒ ドロキシェチル） - 2-(4-メ トキシカルボ二ルチアゾ一ル -5-ィル）チォ- 1-メチル -1 -カルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 83mgを得た。
NMR(CDC13)<5 :l.ll(3H，d， J=7.2 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3 Hz), 3.2-3.3(2H, m), 3.97(3H， s), 4.2-4.3(2H,m), 5.29(1H, d， J=13.8 Hz), 5.54(1H, d， J=13. 8 Hz), 7.66(2H, d， J=8.7 Hz)，8.24(2H， d, J=8.7 Hz), 8.83(1H, s)
b) (1R, 5S，6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） - 2- (4-メ トキシカルボ二ルチア ゾール -5-ィル）チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム 実施例 lb)と同様にして、 (1R, 5S5 6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -2-(4- メ トキシカルボ二ルチアゾール -5-ィル）チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3 - カルボ NMR(D20) δ (H0D=4.80ppm)： 1.09( 3H, d, J=7.2 Hz), 1.26(3H5 d， J=6.6 Hz),3.2-3.3(1H, m)， 3.51(1H， dd5J?5.7 Hz, J*2.7 Hz), 3.94(3H5 s), 4.2- 4.3(2H, m),8.96(lH, s)
[実施例 25] (1R， 5S, 6S)-2-(4-カルボキシチアゾ一ル- 5-ィル）チォ -6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -卜メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 2ナトリゥム
Figure imgf000052_0001
a) (1R, 5S,6S)- 6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） - 1-メチル -2-[4-(4-ニトロベン ジルォキシカルボニル）チアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボ ン酸 4-二トロべンジル
実施例 3a)と同様にして、 (lR33R,5R56S)-6-((lR)-l-tドロキシェチル） -1-メ チル -2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 310mgおよび 5-メ ルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸 4-ニトロべンジル 253m より、 （1R， 5S, 6S) - 6 -（（1R)-1-ヒドロキシェチル） -卜メチル -2-[4-(4-二ト口べンジルォキシカルボ二 ル）チアゾ一ル -5-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二ト口べンジ ル 172mgを得た。
NMR(CDC13) d :1.07(3H,d5 J=7.6 Hz), 1.32(3H, d， J=6 Hz), 1.80(1H, d， J= 4.4 Hz), 3.20-3.25(lH, m)53.27-3.29( 1H, m)， 4.18(1H5 dd, J=iO Hz, J =2.8 Hz)，4.23- 4.27(1H， m)， 5.25-5.30(lH, m)， 5.49-5.55(3H5 m)， 7.63- 7.67(4H， m),8.23(4H， d, 3=7.6 Hz), 8.85(1H, s)
MS(FAB);m/z 641(M++1)
b) (1R5 5S, 6S)- 2-(4-カルボキシチアゾール -5-ィル）チォ -6-((lR)-l-ヒドロ キシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 2ナトリゥム
実施例 lb)と同様にして、 （1R, 5S, 6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチ ル- 2-[4- (4-二トロべンジルォキシカルボニル）チアゾ一ル -5-ィル]チォ- 1-カル バペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二トロべンジル 172m より、 表題の化合物 34.2mg を得た。
NMR(D20)d(HOD=4.80ppm):0.90(3H, d, J=7.2 Hz)， 1.10(3H, d, J=6.4 Hz),2. 96-3.00(lH, m), 3.29(lH,dd， J ?5.6 Hz, J ?2.4 Hz), 4.03-4.09(2H, m), 8.79 (1H, s)
MS(FAB);m/z 415(M++1)
[実施例 26] (5R，6S)-2-(4-力ルバモイルチアゾール - 5-ィル）チォ- 6- ((1R)-1 - ヒドロキシェチル） -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム
Figure imgf000053_0001
a) (5R，6S)- 2- (4-力ルバモイルチアゾ一ル- 5-ィル）チォ -6-((lR)- 1 -ヒドロキ シェチル） -卜力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル
実施例 la)と同様にして、 (3R,5R,6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 696mgおよび 5-メルカプトチア ゾ一ル- 4-カルボン酸アミ ドアンモニゥム塩 372mgより、 （5R,6S)-2-(4-カルバモ ィルチアゾ一ル- 5-ィル）チォ- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -1-力ルバペン- 2-ェ ム -3-カルボン酸 4-二トロべンジル 788mgを得た。
NMR(CDCL) d:1.32(3H,d5 J=6.3 Hz), 2.9- 3·0(2Η， m), 3·19(1Η, dd， J 6.9 Hz, «L=3.0Hz)， 4.1-4.3(2H, m), 5.29(1H, d， J=14.1 Hz), 5.53(1H3 d， J=14. 1 Hz), 5.62(lH5br s)， 7.20(1H, br s)， 7.66(2H, d， J=8.7 Hz), 8.23(2H, d, J=8.7 Hz), 8.79(lH，s)
b) (5R,6S)-2- (4-力ルバモイルチアゾ一ル- 5-ィル）チォ -6- ((1R)-卜ヒドロキ シェチル） -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリウム
実施例 lb)と同様にして、 （5R,6S)- 2- (4-力ルバモイルチアゾ一ル -5-ィル）チォ - 6 -（（1R)-1-ヒドロキシェチル） -卜力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二ト口べ ンジル 788mgより、 表題の化合物 416mgを得た。
N R(D20) δ (H0D=4.80ppm) :1.23(3H, d, J=6.6 Hz), 2.7-3.0(2H5 m), 3.40(1H, dd,
Figure imgf000053_0002
Hz), 4.1-4.2(2H5 m), 9.03(1H, s)
[実施例 27] (lR,5S,6S)-6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル) -1-メチル -2- (4-プロピ ォニルチアゾ一ル -5-ィル）チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリゥム
Figure imgf000054_0001
a) (lR,5S,6S)-6-((lR)-l-tドロキシェチル） -卜メチル -2- (4-プロピオニルチ ァゾール -5-ィル）チォ -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 実施例 3a)と同様にして、 (lR,3R,5R36S)-6-((lR)-l-hドロキシェチル） -1-メ チル- 2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 188mgおよび 5-メ ルカプト- 4-プロピオ二ルチアゾ一ル 121mgから、 （lR，5S,6S)-6-((lR)- 1-ヒドロ キシェチル） -卜メチル - 2-(4-プロピオ二ルチアゾ一ル -5-ィル）チォ -1-カルバぺ ン -2-ェム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 97m を得 。
MR(CDCl3)d:1.10(3H, d, J=7.4 Hz), 1.21(3H, dd， J ?7.4 Hz, J A Hz), 1.35(3H, d, J=6.3 Hz), 1.68(1H， d， J=4.7 Hz), 3.02- 3.24(2H, m)， 3.26-3.3 4(2H, m), 4.27-4.33(2H3 m), 5.29(1H， d, J=13.6 Hz), 5.51(1H， d， J=13.6 H z), 7.64(2H5 d， J=8.5 Hz), 8.22(ZH, d, J=8.8 Hz), 8.75(1H, s)
b) (lR,5S，6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -2-(4-プロピオニルチ ァゾ一ル- 5-ィル）チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリゥム
実施例 lb)と同様にして、 (lR55S,6S)-6-((lR)-l-t:ドロキシェチル） -1-メチル - 2-(4-プロピオ二ルチアゾール -5-ィル）チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン 酸 4-二トロべンジル 97m より、 表題の化合物 18m を得た。
NMR(D20) d(H0D=4.65 ppm):0.95(3H3 d, J=7.3 Hz), 1.00(3H, dd, J 7.3 Hz, J2=7.3 Hz), 1.12(3H3 d, J=6.3 Hz), 2.90-3.01(2H, m)， 3.17-3.25(1H, m), 3.40(1H, dd, J 2.9 Hz, ' 5.9 Hz), 4.08-4.14(1H, m)， 4.18(1H, dd, J 3.0 Hz， J2=9.8 Hz), 8.74(1H, s)
MS(FAB);m/z 405(M++1)
[実施例 28] (1R, 5S, 6S)-2-(4-シァノチアゾール -5-ィル）チォ -6-((lR)-l -ヒ ドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリゥム.
Figure imgf000055_0001
a) (1R, 5S， 6S)-2-(4 -シァノチアゾール -5-ィル）チォ -6- ((1R)-1-ヒドロキシ ェチル）-1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二ト口べンジル
実施例 la)と同様にして、 (1R, 3 5R, 6S)- 6-( ( 1R)-1-ヒドロキシェチル） - 1 - メチル -2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 237m および 4- シァノ -5-メルカプトチアゾ一ル 93m から、 （1R， 5S, 6S)-2-(4-シァノチアゾ一 ル- 5-ィル）チォ -6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 81mgを得た。
NMR(CDC13) d:1.15(3H3 d, J=7.2Hz)， 1.33(3H, d， J=6Hz), 3.卜 3.2(lH，m), 3. 31(1H, dd， J 2.4HZ, JF6.4HZ)， 4.2-4.3(lH, m)， 4.32(1H, dd, J 2.4Hz, J¾ 9.2Hz), 5.31(1H, d， J=13.6Hz)， 5.55(1H, d, J=13.6Hz), 7.67(2H, d, J=8.8H z)， 8.24(2H， d， J=8.8Hz)， 8.96(1H， s)
MS(FAB);m/z 487(M++1)
b) (lR，5S,6S)-2- (4-シァノチアゾ一ル -5-ィル）チォ -6-((lR)-l -ヒドロキシェ チル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリゥム
実施例 lb)と同様にして、 （1R, 5S5 6S)- 2-(4-シァノチアゾ一ル -5-ィル）チォ- 6-((lR)-卜ヒドロキシェチル） -卜メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4- ニトロべンジル 108mgから、 表題の化合物 39mgを得た。
NMR(D20) d(H0D=4.65ppm):0.96(3H3 d, J=7.2Hz), 1.11(3H， d， J=6.4Hz)， 2. 9-3.0(lH,m)， 3.3- 3.4(1H, m), 4.1-4.1(2H， m), 9.03(1H, s)
MS(FAB);m/z 374 (M++l)
[実施例 29] (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -2-[4- (N-イソプロピ ルカルバモイル）チアゾ一ル -5-ィル]チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-力 ルボン酸ナトリウム CONHCH(CH3)2
COONa
a) (1R, 5S， 6S)-6-((lR)- ヒドロキシェチル） - 2-[4-(N-イソプロピル力ルバ モイル）チアゾ一ル- 5-ィル]チォ -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4 -二トロべンジル
実施例 3a)と同様にして、 (1R5 3R, 5R, 6S)- 6-( (1R)- 1-ヒドロキシヱチル）-1- メチル -2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 181mgおよび 5- メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 N-イソプロピルアミ ド lOlm から、 （1R， 5S 6S ) -6- ( ( 1R) -1-ヒドロキシェチル） -2- [ 4-( N-イソプロピル力ルバモイル）チアゾ ール- 5-ィル]チォ -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二ト口べンジ ル lOOmgを得た。
NMR(CDCl3)d :1.10(3H, d， J=7.6Hz), 1.2-1.3(6H， m)， 1.34(3H, d， J=6.4H z), 3.2-3.3(2H, m)， 4.2-4.3(3H， m), 5.28(1H, d， J=13.6Hz)， 5.51(1H5 d, J =13.6Hz), 7.19(1H5 d， J=8Hz)， 7.64(2H, d， J=8.8Hz), 8.21(2H, d, J=8.8Hz)， 8.70(1H, s)
MS(FAB);m/z 547(M++1)
b) (1R5 5S, 6S)-6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） - 2- [4- (N-イソプロピル力ルバ モイル）チアゾール -5-ィル]チォ -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 ナトリウム
実施例 lb)と同様にして、 (1R, 5S, 6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） - 2-[4- (N-ィソプロピル力ルバモイル）チアゾール -5-ィル]チォ -1-メチル -1-力ルバペン -2-ェム- 3-カルボン酸 4-ニトロべンジル 99mgから、 表題の化合物 47mgを得た。
NMR(D20)d(H0D=4.65ppm): 1.09(3H, d, J=6.8 Hz)， 1.2 - 1·3(9Η, m), 3.1-3. 2(1H, m), 3.4-335(lH5 m)， 4.1-4.3(3H, m), 9.06(1H， s)
MS(FAB);m/z 434(M++1)
[実施例 30] (1R， 5S， 6S)- 2-[4-(N-シクロへキシルカルバモイル）チアゾール- 5-ィル]チォ- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3- カルボン酸ナトリウム
a) (1R, 5S， 6S)-
Figure imgf000057_0001
ル] チォ- 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン 酸 4-ニトロべンジル
実施例 3a)と同様にして、 (1R, 3R, 5R5 6S)-6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） - 1- メチル -2-ォキソ -卜カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 181mgおよび 5- メルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸 N-シクロへキシルアミ ド 121m から、 （1R,5 S，6S)- 2-(4-(N-シクロへキシルカルバモイル）チアゾール - 5-ィル）チォ -6- ((1R)- 卜ヒドロキシェチル） -卜メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二ト口べ ンジル 52mgを得た。
NMR(CDCl3)d:1.09(3H, d， J=7.6Hz), 1.2-1.3(4H ,m)， 1.34(3H, d, J=6.4H z)， 1.4-1.5(2H, m), 1.7-1.8(2H m)， 1.9-2.0(2H, m)， 3.2- 3.3(2H, m), 3.9-4. 0(1H, m), 4.2-4.3(2H, m), 5.27(1H, d， J=14 Hz)， 5.51(1H, d, J=14Hz), 7.6 4(2H, d, J=8.8Hz), 8.21(2H, d， J=8.8Hz), 8.70(1H, s)
MS(FAB) m/z 587(M++1)
b) (1R, 5S， 6S)-2-[4- (N-シクロへキシルカルバモイル）チアゾ一ル- 5-ィル] チォ -6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン 酸ナトリウム
実施例 lb)と同様にして、 （1R， 5S, 6S)-2-[4-(N-シクロへキシルカルバモイ ル）チアゾール - 5-ィル]チォ -6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバ ペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-ニトロべンジル 52mgから、 表題の化合物 19mgを得た
NMR(D20) d(H0D=4.65ppm): 0.87(3H3 d， J=7.6 Hz), 1.0-1.1(2H5 m)， 1.09(3 H, d， J=6.4Hz)， 1.1-1.2(4H, m)5 1.5 - 1.6(2H， m)， 1.7-1.8(2H5 m)， 2.8-2.9 (1H， m)， 3.27(1H, dd， JF2.4HZ, J?6HZ), 3.6- 3，7(1H, m), 4.00(1H, dd, J 9.2Hz, J 2.4HZ)3 4.1- 4.2(1H， m)， 8.87(1H, s)
MS(FAB);m/z 474(M++1)
[実施例 31] (1R, 5S， 6S)- 6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） - 1-メチル -2-[4- [N- (チアゾール -2-ィル）メチルカルバモイル]チアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-カルバぺ ン -2-ェム -3-カルボン酸ナトリウム
Figure imgf000058_0001
a) (1R， 5S, 6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -2-[4-[N- (チアゾ一 ル -2-ィル）メチルカルバモイル]チアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二ト口べンジル
実施例 3a)と同様にして、 （1R， 3R, 5R, 6S)-6-( ( 1R)-1-ヒドロキシェチル）-1 - メチル -2-ォキソ -卜カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 152m および 5- メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 N- (チアゾール -2-ィル）メチルアミ ドトリフ ルォロ酢酸塩 156m から、 （1R， 5S, 6S)- 6- (( 1R)- ヒドロキシェチル） -；!-メチル -2- [4-[N- (チアゾ一ル -2-ィル）メチルカルバモイル]チアゾ一ル -5-ィル]チォ- 1- 力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 130mgを得た。
NMR(DMS0-d6)(5 :0.97(3H, d， J=7.6Hz), 1.10(3H3 d， J=6Hz), 3.2- 3.3(2H， m), 3.9- 4.0(1H， m), 4.2-4.3(lH, m)， 4.70(2H， d, J=7.2Hz)， 5.07(1H, d， J= 4.8Hz), 5.34(1H, d， J=14Hz)， 5.48(1H, d， J=14Hz), 7.59(1H, d, J=3.2Hz)， 7.6-7.7(3H, m), 8.21(2H, d， J=8.4Hz), 9.24(1H， s)， 9.4-9.5(lH5 m)
MS(FAB);m/z 602(M++1)
b) (1R, 5S， 6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -卜メチル - 2-[4- [N- (チアゾー ル -2-ィル）メチルカルバモイル]チアゾール -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム- 3 -力ルボン酸ナトリウム
実施例 lb)と同様にして、 （1R, 5S5 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチ ル- 2-[4-[N- (チアゾ一ル -2-ィル）メチルカルバモイル]チアゾール -5-ィル]チォ- 卜力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-ニトロべンジル 128mgから、 表題の化合物 6 lingを得た。
NMR(D20)d(H0D=4.65ppin): 0.84(3H， d, J=7.6Hz), 1.09(3H, d， J=6.4Hz), 2. 9 - 3.0(lH，m), 3.2- 3.3(1H, m)， 3.9-4.0(1H, m)， 4.0-4.1(1H, m)， 4.73(2H, s), 7.38(1H， d， J=3.6Hz), 7.58(1H， d, J=3.6Hz)3 8.57(lH,s)
MS(FAB);m/z 489(M++1)
[実施例 32] (1R, 5S, 6S)-2-[4- (力ルバモイルメ トキシ）カルボ二ルチアゾー ル -5-ィル]チォ -6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム - 3 -力ルボン酸ナトリウム
Figure imgf000059_0001
a) (1R, 5S， 6S)-2-[4- (力ルバモイルメ トキシ）力ルポ二ルチアゾ一ル -5-ィ ル]チォ -6-((lR)-l -ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カル ボン酸 4-二トロべンジル
実施例 3a)と同様にして、 （lR，3R，5R，6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メ チル -2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 181mおよび 5-メ ルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸力ルバモイルメチル 179mgから、 （1R， 5S, 6S) - 2 - [4- (力ルバモイルメ トキシ）カルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ- 6-((lR)-l - ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二ト口ベン ジル lOOmgを得た。
NMR(CD30D)d:1.10(3H5 d, J=7.2 Hz), 1.25(3H, d， J=6.4 Hz) 3.3- 3.4(2H, m), 4.1- 4.2(1H， m), 4.3-4.4(lH, m), 4.7-4.8(2H, m)， 5.33(1H， d, J=14 H z), 5.49(1H, d， J=14 Hz), 7.70(2H， d， J=8.8 Hz), 8.21(ZH, d， J=8.8 Hz)， 9.08(1H, s)
MS(FAB);m/z 563(M++1)
b) (1R, 5S, 6S)- 2- [4- (力ルバモイルメ トキシ）カルボ二ルチアゾ一ル -5-ィ ル]チォ -6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カル ボン酸ナトリウム 実施例 lb)と同様にして、 （1R, 5S3 6S)- 2- [4- (力ルバモイルメ トキシ）カルボ 二ルチアゾ一ル -5-ィル]チォ- 6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバ ペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 65mgから、 表題の化合物 18mgを得た。
NMR(D20)d(H0D=4.65 ppm):0.71(3H, d， J=7.6 Hz), 0.87(3H, d， J=6 Hz), 2. 9-3.0(lH, m), 3.0-3.1(1H， m)， 3.8-3.9(2H5 m), 4.51(2H, s), 8.62(1H， s)
MS(FAB);m/z 450 (MM)
[実施例 33] (1R5 5S， 6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） - 2-(4-メタンスルホ 二ルチアゾ一ル- 5-ィル）チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナト リゥム
Figure imgf000060_0001
a) (1R, 5S, 6S)- 6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -2-(4-メタンスルホ二ルチア ゾ一ル- 5-ィル）チォ -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二トロベン ジル
実施例 3a)と同様にして、 (lR33R,5R36S)-6-((lR)-l-t:ドロキシェチル） -1-メ チル -2-ォキソ -卜カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 516m および 5-メ ルカプト- 4 -メタンスルホ二ルチアゾール 94mgより、 （1R, 5S, 6S)-6- (( 1R)-卜ヒ ド口キシェチル） - 2-(4 -メ夕ンスルホニルチアゾ一ル- 5-ィル）チォ -1-メチル- 1- 力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二トロべンジル 181mgを得た。
NMR(CDC13) d:1.15(3H, d， J=7.5 Hz), 1.33(3H， d， J=6.3 Hz), 3.2-3.3(2H, m)， 3.32(3H, s), 4.2-4.4(2H, m)， 5.29(1H3 d, J=13.8 Hz), 5.54(1H, d， J= 13.8 Hz), 7.66(2H， d, J=9.0 Hz), 8.23(2H， d, J-9.0 Hz), 8.89(1H, s)
b) (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -2- (4-メタンスルホ二ルチア ゾ一ル- 5-ィル）チォ -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム 実施例 lb)と同様にして、 (1R3 5S, 6S)-6- ((1R)-1-ヒドロキシヱチル） - 2-(4- メ夕ンスルホニルチアゾール -5-ィル）チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-力 ルボン酸 4-二ト口べンジル 181mgより、 表題の化合物 64. Omgを得た。 NMR(D20)d(HOD=4.80 ppm):1.13(3H3 d， J=7.2 Hz), 1.26(3H, d, J=6.3 Hz), 3.2-3.4(1H3 m), 3.40(3H, s)， 3.52(1H， dd, J?5.7 Hz, J 2.7 Hz), 4.2-4.3 (2H, m)， 9.10(1H, s)
[実施例 34] (1R, 5S， 6S)- 2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ）カルボ二ルチアゾ一 ル- 5-ィル]チォ -6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリゥム
Figure imgf000061_0001
a) (1R, 5S, 6S)- 2- [4- (2-ヒドロキシエトキシ）カルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィ ル]チォ -6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -：!-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カル ボン酸 4-二トロべンジル
実施例 3a)と同様にして、 (lR,3R55R36S)-6-((lR)-l-tドロキシェチル） -1-メ チル- 2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 290mgおよび 5-メ ルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸 2-ヒドロキシェチル 164mgから、 （1R, 5S, 6S) -2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ）カルボ二ルチアゾ一ル -5-ィル]チォ- 6-((lR)-l-' ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二ト口ベン ジル 192mgを得た。
NMR(CDCL) (J:1.10(3H, d, J=7.2 Hz), 1.33(3H, d, J=6.4 Hz), 3.2-3.3(2H, m)， 3.9-4.0(2H, m)， 4.2-4.3(2H, m), 4.4-4.5(2H, m)， 5.Z9(1H5 d， J=13.6 Hz), 5.53(1H3 d, J=13.6 Hz), 7.66(2H, d， J=8.4 Hz), 8.23(2H， d, J=8.4 H z), 8·88(1Η, s)
MS(FAB);m/z 550(M++1)
b) (1R3 5S, 6S)-2- [4-(2-ヒドロキシエトキシ）カルボ二ルチアゾール - 5-ィ ル]チォ- 6- ((lR)-l-ヒドロキシェチル） - 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3 -カル ボン酸ナトリウム
実施例 lb)と同様にして、 （1R, 5S, 6S)- 2- [4-(2-ヒドロキシエトキシ）カルボ 二ルチアゾール -5-ィル]チォ- 6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバ ペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 192mgから、 表題の化合物 107m を得 た。
NMR(D20)d(H0D=4.65 ppm):0.94(3H, d， J=1.2 Hz), 1.11(3H, d, J=6.4 Hz), 3.1-3.2(1H, m), 3.3-3.4(lH, m)5 3.8-3.9(2H, m)， 4.0-4.1(2H, m)， 4.3-4.4 (2H, m)， 8.84(1H, s)
MS(FAB);m/z 437 (M++1)
[実施例 35](1R, 5S， 6S)-2- [4- (N-シクロプロピル力ルバモイル）チアゾ一ル -5 -ィル]チォ -6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-力 ルボン酸ナトリウム
Figure imgf000062_0001
a) (1R, 5S, 6S)-2-[4-(N-シクロプロピル力ルバモイル）チアゾ一ル- 5-ィル] チォ -6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン 酸 4-ニトロべンジル
実施例 3a)と同様にして、 (1R, 3R, 5R, 6S)-6-( (1R)-1-ヒドロキシェチル） - 1- メチル -2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 156m および 5 - メルカプトチアゾ一ル カルボン酸 N-シクロプロピルアミ ド 86mgから、 （1R, 5S, 6S)-2-[4- (N-シクロプロピル力ルバモイル）チアゾ一ル -5-ィル]チォ- 6-((li) - 1- ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4 -二ト口ベン ジル 84mgを得た。
NMR(CDC13) 0.6-0.7(2H, m)5 0.8-0.9(2H, m), 1.10(3H, d， J=7.2Hz), 1.3 4(3H， d, J=6.4Hz)， 2.8-2.9(1H, m)， 3.2-3.3(2H, m)， 4.2-4.3(2H5 m), 5.28 (1H, d， J=14Hz), 5.5K1H, d， J=14Hz), 7.4-7.5(lH5 m), 7.65(2H5 d， J=8.8H z)， 8.22(2H, d， J=8.8Hz), 8.68(1H, s)
MS(FAB);m/z 545(M++1)
b) (1R, 5S5 6S)-2-[4- (N-シクロプロピル力ルバモイル）チアゾ一ル -5-ィル] チォ- 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン 酸ナトリウム
実施例 lb)と同様にして、 （1R， 5S, 6S)-2-[4-(N-シクロプロピル力ルバモイ ル）チアゾ一ル -5-ィル]チォ -6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバ ペン- 2_ェム- 3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 84m から、 表題の化合物 26mgを得た。
NMR(D20) δ (H0D=4.65ppm) :0.6-0.7(2H, m), 0.8-0.9(2H, m)， 1.03(3H, d， J= 7.2Hz), 1.25(3H, d, J=6.4Hz)， 2.7-2.8(lH, m), 3.0-3.1(1H, m), 3.4-3, 5(1H, m)， 4.1-4.3(2H, m)， 8.99(1H5 s)
MS(FAB);m/z 432(M )
[実施例 36] (1R， 5S3 6S)-2-(2-力ルバモイルチアゾ一ル -5-ィル）チォ -6- ((1 R) - 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリウ ム
Figure imgf000063_0001
a) (1R, 5S, 6S)-2-(2-力ルバモイルチアゾ一ル -5-ィル）チォ- 6-((lR)- 1-ヒド 口キシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二トロべンジル 実施例 3a)と同様にして、 (lR53R55R,6S)-6-((lR)-l-tドロキシェチル） -1-メ チル -2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 56m および 5-メ ルカプトチアゾ一ル -2-カルボン酸アミ ド 26mgより、 （1R， 5S, 6S)- 2- (2-力ルバ モイルチアゾ一ル -5-ィル）チォ -6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） - メチル -1-カル バペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 24.6mgを得た。
NMR(CDC13) d:1.12(3H, d， J=7.5 Hz), 1.32(3H, d， J=6.0 Hz), 3.1-3.2(1H, m), 3.28(1H, dd, J 6.6 HZ, JF2.7 HZ), 3.32(3H5 S), 4.2-4.3(2H, m)， 5.2 9(1H, d, J=13.5 Hz), 5.55(1H, d, J=13.5 Hz), 6.83(1H， br s), 7.10(1H, br s)， 7.67(2H, d, J=8.7 Hz), 7.93(lH3s), 8.24(2H, d， J=8.7 Hz)
b) (1R， 5S， 6S)- 2- (2-力ルバモイルチアゾ一ル -5-ィル）チォ -6- ((lR)-l-ヒド 口キシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリウム 実施例 lb)と同様にして、 （1R, 5S， 6S)- 2-(2-力ルバモイルチアゾ一ル -5-ィ ル）チォ -6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カル ボン酸 4-ニトロべンジル 24.6mgより、 表題の化合物 11.4mgを得た。
NMR(D20)d(HOD=4.80 ppm):1.06(3H, d, J=6.9 Hz), 1.23(3H, d, J=6.6 Hz), 3.0-3.1(1H, m), 3.4-3.5(lH, m), 4.1-4.3(2H, m), 8.07(1H, s)
[実施例 37] (1R, 5S， 6S) -6 -（（1R)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル - 2- [4- (プ 口パン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリウム
Figure imgf000064_0001
a) (1R, 5S5 6S)- 6-((lR)-卜ヒドロキシェチル） - 1-メチル - 2- [4- (プロパン- 1 -ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル -5-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム -3-カル ボン酸 4-二トロべンジル
実施例 3a)と同様にして、 (lR33R,5R56S)-6-((lR)-l-tiドロキシェチル） -1-メ チル -2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 296mgおよび 5-メ ルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸 プロピル 183mgより、 （1R, 5S5 6S)- 6-((1 R)-l-ヒド口キシェチル） -1 -メチル- 2-[4-(プロパン- 1 -ィル）ォキシカルボニルチ ァゾ一ル- 5-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二トロべンジル 379 mgを得た。
NMR(CDCl3)d:1.01(3H5 t, J=7.5 Hz), 1.11(3H, d， J=7.3 Hz), 1.34(3H, d， J=6.4 Hz), 1·80(2Η, m), 3.22-3.32(2H, m), 4.23-4.39(4H， m), 5.29(1H3 d, J=13.6 Hz), 5.54(1H, d， J二 13.6 Hz), 7.67(2H, d， J=8.8 Hz), 8.24(2H, d, J=8.8 Hz), 8.84(1H, s)
b) (1 , 5S3 6S) - 6 -（（1R)- 1-ヒドロキシェチル） - 1-メチル - 2-[4- (プロパン- 1 -ィル）ォキシカルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カル ボン酸ナトリウム
実施例 lb)と同様にして、 （1R, 5S, 6S)- 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メ チル -2-[4- (プロパン-: l-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ - カル バペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二トロべンジル 379mgより、 表題の化合物 163m を 得た。
NMR(D20) d(H0D=4.65 ppm):0.83(3H, t， J=7.3 Hz), 0.9Z(3H3 d, J=7.1 Hz), 1.1K3H, d, J=6.3 Hz), 1.61(2H, m), 3.06(1H, m)， 3.33(1H, m), 3.04(3H, s)， 4.06-4.12(lH, m), 4.17-4.24(2H, m)， 8.85(1H5 s)
[実施例 38] (1R， 5S, 6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） - 1-メチル - 2- (4-メチ ルチオチアゾ一ル- 5-ィル）チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリゥム
Figure imgf000065_0001
a) (1R， 5S， 6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -2-(4-メチルチオチ ァゾール -5-ィル）チォ -卜力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 実施例 3a)と同様にして、 (lR,3R35R,6S)-6-((lR)-l-bドロキシェチル） -1-メ チル -2-ォキソ -：!-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 150mgおよび 5 -メ ルカプト- 4-メチルチオチアゾ一ル 71mgより、 （1R， 5S， 6S)-6- ((1R)-;1-ヒドロキ シェチル） -1-メチル -2-(4-メチルチオチアゾール -5-ィル）チォ -1-力ルバペン - 2 - ェム -3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 65mgを得た。
NMR(CDC13) d:1.10(3H, d， J=7.5 Hz), 1.33(3H5 d， J=6.3 Hz), 2.68(3H, s)， 3.0-3.1(1H, m), 3.24(1H, dd, JF6.6 HZ, J*2.7 HZ), 4.2-4.3(2H5 m), 5.29 (1H, d, J=13.5 Hz), 5.56(1H， d, J=13.5 Hz), 7.68(2H3 d, J=9.0 Hz), 8.24 (2H, d， J=9.0 Hz), 8.89(1H, s)
b) (1R， 5S， 6S)-6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル - 2- (4-メチルチオチ ァゾ一ル -5-ィル）チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリゥム
実施例 lb)と同様にして、 (1R5 5S, 6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） - 1-メチ ル -2-(4-メチルチオチアゾ一ル -5-ィル）チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン 酸 4-ニトロべンジル 65mgより、 表題の化合物 17.3mgを得た。
NMR(D20) 5(H0D=4.80 ppm) :1.05(3H5 d, J二 7.2 Hz), 1.23(3H, d, J=6.3 Hz), 2.59(3H, s)， 2.8-3.0(lH, m), 3.3-3.4(lH, m)， 4.1-4.3(2H, m)， 9.09(1H， s)
[実施例 39] (1R, 5S， 6S)-2- [4-[N- (へキサン- 1-ィル）力ルバモイル]チアゾー ル -5-ィル]チォ- 6-((11 - 1 -ヒドロキシェチル）-卜メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3 -力ルボン酸ナトリウム
Figure imgf000066_0001
a) (1R, 5S, 6S)-2-[4-(N-へキシル）力ルバモイルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ -6- ((1R)-卜ヒドロキシェチル） -卜メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二 ト口べンジノレ
実施例 3a)と同様にして、 (lR,3R,5R，6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1 -メ チル- 2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 226mgおよび 5 -メ ルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸 N- (卜へキシル）アミ ド 168mgより、 （1R， 5S， 6 S) - 2-[4-[N- (へキサン- 1-ィル）力ルバモイル]チアゾ一ル -5-ィル]チォ- 6-((lR) - 卜ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二ト口べ ンジル 284mgを得た。
腿 (CDCl3)d: 0.89(3H, m), 1.10(3H, d, J=7.3 Hz), 1.25-1.40(9H, m)， 1. 60(2H， m), 3.24-3.33(2H, m)， 3.38-3.45 (2H, m), 4.20-4. 9(2H, m)， 5.28(1H, d, J=13.7 Hz), 5.5K1H, d, J=13.7 Hz), 7.65(2H5 d， J=8.8 Hz)， 8.23(2H, d, J=8.8 Hz), 8.70(1H， s)
b) (1R, 5S, 6S) - 2- [4-[N- (へキサン- 1-ィル）力ルバモイル]チアゾ一ル- 5-ィ ル]チォ- 6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カル ボン酸ナトリウム
実施例 lb)と同様にして、 (1R, 5S, 6S)- 2- [4-[N- (へキサン- 1-ィル）カルバモ ィル]チアゾ一ル- 5-ィル]チォ -6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-カル バペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二トロべンジル 289mgより、 表題の化合物 109mgを 得た。 NMR(D20)d(H0D=4.65 ppm):0.69(3H, m), 0.87(3H3 d, J=7.3 Hz), 1.09(3H, d, J=6.6 Hz), 1.11-1.25(6H, m), 1.44(2H, m), 2.88-2.96(1H, m)， 3.20-3.30 (3H， m), 4.00- 4.10(2H, m), 8.87(1H, s)
[実施例 40] (1R, 5S， 6S)-6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -2-[4-[N- (チアゾ一ル- 2-ィル）力ルバモイル]チアゾール -5-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2-ェ ム- 3-カルボン酸ナトリウム
Figure imgf000067_0001
a) (1R, 5S, 6S)-6-((lR)-卜ヒドロキシェチル） -1-メチル -2-[4-[N- (チアゾー ル -2-ィル）力ルバモイル]チアゾ一ル- 5-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カル ボン酸 4-二トロべンジル
実施例 3a)と同様にして、 (1R, 3R, 5R, 6S)-6-( ( 1R)-1-ヒドロキシェチル） - 1- メチル -2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3 - ルボン酸 4-二ト口べンジル 156m および 5 - メルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸 N- (チアゾ一ル -2-ィル）アミ ドトリフルォロ 酢酸塩 154mgから、 (1R, 5S, 6S)- 6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -2- [4 - [N- (チアゾ一ル -2-ィル）力ルバモイル]チアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2 -ェム -3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 70m を得た。
NMR(CDC13) d:1.13(3H, d, J=7.6Hz)， 1.34(3H， d, J=6Hz), 3.2- 3.3(2H, m), 4.2-4.3(2H, m)， 5.30(1H, d, J=13.6Hz), 5.53(1H, d， J=13.6Hz), 7.06(1H, d, J=3.6Hz)3 7.52(1H, d， J=3.6Hz)5 7.66(2H, d, J=8.4Hz)， 8.23(2H, d, J=8. 4Hz), 8.80(1H, s)， 10.5-10.6(lH, br s)
MS(FAB);m/z 588(M++1)
b) (1R, 5S, 6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル - 2- [4- [N- (チアゾー ル- 2-ィル）力ルバモイル]チアゾール -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カル ボン酸ナトリウム
実施例 lb)と同様にして、 （1R, 5S, 6S 6-((lR)-卜ヒドロキシェチル）-卜メチ ル -2- [4- [N- (チアゾ一ル- 2 -ィル）力ルバモイル]チアゾール -5-ィル]チォ -1-カル バペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-ニトロべンジル 70mgから、 表題の化合物 28mgを得 た。
NMR(D20) δ (H0D=4.65ppm) :0.94(3H, d， J=7.2Hz), 1.11(3H, d, J=6.4Hz), 3. 1-3.2(1H5 m)， 3.3-3.4(lH3 m), 4.0-4.1(2H, m), 7.10(1H， d, J=3.6Hz), 7.38 (1H, d， J=3.6Hz)， 8.86(1H, s)
MS(FAB);m/z 475(M++1)
[実施例 41](1R, 5S, 6S)- 2-[4-[N- (フラン- 2-ィル）メチルカルバモイル]チア ゾ一ル -5-ィル]チォ -6-((11 - 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2- ェム- 3-カルボン酸ナトリゥム
Figure imgf000068_0001
a) (lR,5S,6S)-2-[4-[N-(フラン- 2 -ィル）メチルカルバモイル]チアゾ一ル -5- ィル]チォ- 6- ((1R)-1-ヒド口キシェチル） -1-メチル- 1-力ルバペン- 2-ェム -3-力 ルボン酸 4-二ト口べンジル
実施例 3a)と同様にして、 (1R, 3R, 5R, 6S)-6-( (1R)-1-ヒドロキシェチル）-1- メチル -2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 391m および 5- メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 N-(フラン -2-ィル）メチルァミ ド 260mgから. (1R, 5S, 6S)-2-[4- [N- (フラン- 2-ィル）メチルカルバモイル]チアゾ一ル- 5-ィ ル]チォ -6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -卜メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カル ボン酸 4-二トロべンジル 230mgを得た。
NMR(CDC13) ^ :1.09(3H, d, J=7.2Hz)5 1.34(3H, d, J=6.4Hz)， 3.2- 3.3(2H, m), 4.2-4.3(2H， m)， 4.6-4.7(2H, m), 5.28(1H, d, J=13.6Hz), 5.52(1H, d, J =13.6Hz), 6.30(1H, d， J=3.2Hz)， 6.33(1H, d, J=3.2Hz), 7.38(1H， s)， 7.65 (2H， d, J=8.8Hz)， 8.22(2H， d， J=8.8Hz), 8.70(1H， s)
MS(FAB);m/z 585(M++1)
b) (1R, 5S， 6S)- 2-[4- [N- (フラン- 2-ィル）メチルカルバモイル]チアゾール- 5 -ィル]チォ -6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-力 ルボン酸ナトリウム
実施例 lb)と同様にして、 （1R， 5S， 6S)-2 - [4- [N- (フラン- 2 -ィル）メチルカル バモイル]チアゾール -5-ィル]チォ- 6- ( ( 1R)-1-ヒド口キシェチル） -1-メチル- 1 - 力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-ニトロべンジル 230mgから、 表題の化合物 78m gを得た。
NMR(D20)d(H0D=4.65 ppm): 0.81(3H， d， J=7.2Hz)， 1.09(3H3 d， J=6.4Hz)， 2.9- 3.0(1H, m), 3.2- 3.3(1H， m)， 3.9- 4.0(1H, m), 4.0-4.1(1H, m), 4.40(2H, d， J=4.4Hz), 6.1- 6.2(1H， br s)， 6.3- 6.4(1H, br s)， 7,30(1H, s), 8.82(1H, s)
MS(FAB) m/z 472(M++1)
[実施例 42] (1R， 5S, 6S)-6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -卜メチル -2- [4-[N- (ピリジン- 3-ィル）メチルカルバモイル]チアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリウム
Figure imgf000069_0001
a) (1R， 5S, 6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） - 1-メチル -2-[4- [N- (ピリジン -3-ィル）メチルカルバモイル]チアゾール -5-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム- 3- カルボン酸 4-二トロべンジル
実施例 3a)と同様にして、 (1R, 3R, 5R, 6S)- 6- ( (1R)- 1-ヒドロキシェチル） -1 - メチル -2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 196mgおよび 5- メルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸 N- (ピリジン- 3-ィル）メチルアミ ドトリフル ォロ酢酸塩 197mgから、 (1R, 5S, 6S)-6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） - 1-メチル -2 -[4-[N- (ピリジン- 3-ィル）メチルカルバモイル]チアゾール -5-ィル]チォ -1-カル バペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 89mgを得た。
N R(DMSO-de) d :0.95(3H, d， J=7.2Hz)3 1.00(3H, d, J=6Hz), 3.2-3.3'(2H, m)， 3.9- 4.0(1H, m)， 4.1- 4·2(1Η， m), 4.44(2H5 d， J=6.4Hz)， 5.34(1H3 d， J= 13.6Hz), 5.48(1H5 d, J=13.6Hz)， 7.3-7.4(lH, m), 7.70(2H, d, J=8.8Hz), 8. 21 (2H, d, J=8.8Hz)， 8.4-8.5(lH， m), 8.52(1H， s)， 9.22(1H, s)
MS(FAB);m/z 596(M++1)
b) (IR, 5S, 6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -2-[4-[N- (ピリジン -3-ィル）メチルカルバモイル]チアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム- 3- カルボン酸ナトリウム
実施例 lb)と同様にして、 （1R， 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチ ル -2-[4- [N-(ピリジン- 3-ィル）メチルカルバモイル]チアゾ一ル -5-ィル]チォ -1 - 力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 88nigから、 表題の化合物 41mg を得た。
NMR(D20) d(H0D=4.65 ppm): 0.77(3H, d， J=7.2Hz), 1.09(3H, d, J=6.4Hz)
2.9-3.0(1H, m)， 3.2-3.3(lH5 m), 3.9-4.0(lH, m), 4.0-4.1(1H, m)， 4.46(2H， s), 7.2-7.3(lH, m)， 7.7 - 7.8(1H, m), 8.2-8.3(1H， m), 8.39(1H， s), 8.86(1 H, s)
MS(FAB);m/z 483(M++1)
[実施例 43] (1R3 5S， 6S)-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシカルボニル）チアゾ一 ル- 5-ィル]チォ- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -卜メチル -1-力ルバペン- 2-ェム - 3-カルボン酸ビバロイルォキシメチル
Figure imgf000070_0001
実施例 2と同様にして、 （IR, 5S, 6S)-2-[4- (2-ヒドロキシエトキシカルボ二 ル）チアゾール - 5-ィル]チォ -6- ((IR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバ ペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリゥム 65mgから、 表題の化合物 32mgを得た。
NMR(CDC13)5:1.10(3H5 d， J=7.2Hz), 1.22(9H, s)， 1.30(3H, d, J=6.4Hz), 3.2-3.4(2H, m), 3.9- 4.0(2H, m), 4.2-4.3(2H5 m)， 4.4-4.5(2H5 m)， 5.86(1H, d， J=5.6Hz)， 6.00(1H, d, J=5.6Hz)， 8.91(1H, s) MS(FAB);m/z 529(M++1)
[実施例 44] (1R, 5S, 6S)- 2-[4-[N-(2-ホルミルアミノエチル）力ルバモイル] チアゾ一ル -5-ィル]チォ- 6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-カルノ ペン -2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム
Figure imgf000071_0001
a) (1R, 5S， 6S)-2-[4-[N-(2-ホルミルアミノエチル）力ルバモイル]チアゾ一 ル -5-ィル]チォ -6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム - 3-カルボン酸 4-ニトロべンジル
実施例 3a)と同様にして、 (1R，3R，5R，6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メ チル -2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 248mgおよび 5-メ ルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸 N- (2-ホルミルアミノエチル）アミド 164 gより、 (1R, 5S, 6S)-2-[4-[N- (2-ホルミルアミノエチル）力ルバモイル]チアゾ一ル - 5 - ィル]チォ- 6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-力 ルボン酸 4-二ト口ベンジルの粗精製物 114mgを得た。
b) (1R, 5S, 6S)-2- [4-[N- (2-ホルミルアミノエチル）力ルバモイル]チアゾ一 ル -5-ィル]チォ- 6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリゥム
実施例 lb)と同様にして、 (1R, 5S, 6S)-2- [4- [N- (2_ホルミルアミノエチル）力 ルバモイル]チアゾ一ル -5-ィル]チォ -6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル- 1 -力ルバペン -2-ェム- 3-カルボン酸 4-ニトロベンジルの粗精製物 114mgより、 表題 の化合物 54mgを得た。
NMR(D20) d(H0D=4.65 ppm):0.90(3H, d， J=7.3 Hz), 1.10(3H, d, J=6.3 Hz), 3.01(2H, m), 3.27-3.47(6H, m)， 4.03-4.12(2H, m)， 7.91(1H, s), 8.82(1H,
[実施例 45] (1R, 5S， 6S)-2- [4-[N-(2-アミノスルホニルアミノエチル）力ルバ モイル]チアゾ一ル- 5-ィル]チォ -6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1 -力 ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリゥム
Figure imgf000072_0001
a) (1R5 5S, 6S)- 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル - 2- [4-[N-[2- (4 -二 ト口べンジルォキシカルボニル）ァミノスルホニルアミノエチル]力ルバモイル] チアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二トロべンジル 実施例 3a)と同様にして、 (lR,3R55R56S)-6-((lR)-l-hドロキシェチル） -1-メ チル -2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 245mgおよび 5-メ ルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸 N- [ 2- ( 4-ニトロべンジルォキシカルボニル）ァ ミノスルホニルアミノエチル]アミ ドの粗精製物 343mgより、 （1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)-:1-ヒドロキシェチル） -卜メチル -2-[4-[N- [2- (4-ニトロベンジルォキシカ ルボニル）ァミノスルホニルアミノエチル]力ルバモイル.]チアゾ一ル -5-ィル]チ ォ -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二トロベンジルの粗精製物 83mgを得た。 b) (1R, 5S， 6S)- 2-[4-[N- (2-アミノスルホニルアミノエチル）力ルバモイル] チアゾ一ル- 5-ィル]チォ- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン - 2 -ェム -3-カルボン酸ナトリゥム
実施例 lb)と同様にして、 （1R, 5S， 6S)- 6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -；1 -メ チル- 2-[4- [N-[2-(4-二ト口べンジルォキシカルボニル）アミノスルホニルァミノ ェチル]力ルバモイル]チアゾ一ル- 5-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボ ン酸 4-ニト口ベンジルの粗精製物 83mgより、 表題の化合物 24mgを得た。
NMR(D20)d(H0D=4.65 ppm):0.90(3H5 d, J=7.3 Hz), 1.10(3H, d, J=6.3 Hz), 3.0K1H, m), 3.10- 3.20(2H， m)， 3.31(1H， m)， 3.35-3.50(2H5 m), 4.04-4.11 (2H， m), 8.83(1H, s)
[実施例 46] (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） - 2- (4-ヒドロキシメ チルチアゾ一ル- 5-ィル）チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナト リゥム
Figure imgf000073_0001
a) (1R3 5S， 6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -2- (4-ヒドロキシメチルチア ゾ一ル- 5-ィル）チォ -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二トロベン ジル
(1R, 5S3 6S)-2-(4-ホルミルチアゾ一ル- 5-ィル）チォ -6-((.lR)- 1-ヒドロキシ ェチル） -1-メチル -卜力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 109mg をジクロロメ夕ン 1.5mLおよびメタノール 1.5mLに溶解し、 アルゴン雰囲気下、 - 2 0°Cで酢酸 0.019mLおよび水素化ホウ素ナトリゥム 4.0mgを加え、 20分間撹拌した。 反応液に半飽和食塩水 lOmLを加え、 酢酸ェチル lOmLで 2回抽出した。 有機層を合 わせ、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシ リ力ゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メ夕ノ一ル =20: 1)で精製す ることにより、 （1R， 5S, 6S)- 6- ((1R)- ヒドロキシェチル） -2-(4-ヒドロキシメ チルチアゾ一ル- 5-ィル）チォ -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4 -二 ト口べンジル 73mgを得た。
NMR(CDC13) d:1.07(3H, d， J=7.2 Hz), 1.31(3H, d， J-6.3 Hz), 2.89(1H， t, J=6.0 Hz), 3.0- 3.2(1H, m), 3.25(1H， dd, J^6.3 Hz, J 2.7 Hz), 4.2-4.3(2 H, m), 4.7-4.9 (2H, m)， 5.28(1H, d, J=13.8 Hz), 5.56(1H, d, J=13.8 Hz), 7. 68 (2H, d, J=8.7 Hz)， 8.24(2H, d， J=8.7 Hz), 8.95(1H, s)
b) (1R, 5S， 6S)- 6- ((1R)-卜ヒドロキシェチル） -2-(4-ヒドロキシメチルチア ゾ一ル -5-ィル）チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリウム 実施例 lb)と同様にして、 (1R, 5S, 6S)-6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） - 2- (4 - ヒド口キシメチルチアゾ一ル -5-ィル）チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-力 ルボン酸 4-二ト口べンジル 84mgより、 表題の化合物 49.7mgを得た。
NMR(D20)d(HOD-4.80 ppm):1.04(3H, d, J=7.5 Hz), 1.24(3H, d, J二 6.3 Hz), 2.9- 3.0(1H, m), 3.39(1H, dd, J ?6.0 Hz, J ?2.7 Hz), 4.1-4.3(ZH5 m), 9.11 (1H， s)
[実施例 47] (1R， 5S， 6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） - 1-メチル -2-[4- (ピ リジン- 3-ィル）チアゾ一ル- 5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナ 卜リウム
Figure imgf000074_0001
a) (1R, 5S, 6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） - 1-メチル -2- [4- (ピリジン- 3- ィル）チアゾ一ル- 5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二トロベン ジル
実施例 3a)と同様にして、 (lR，3R,5R,6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メ チル- 2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-ニトロべンジル 362mgおよび 5-メ ルカプト- 4- (ピリジン- 3-ィル）チアゾール 323mgより、 (1R, 5S, 6S)-6-((lR)-l- ヒドロキシェチル） -1-メチル -2- [4- (ピリジン- 3-ィル）チアゾ一ル -5-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 427m を得た。
NMR(CDC13) d:0.90(3H, d， J=7.2 Hz), 1.29(3H, d， J=6.3 Hz), 2.9-3.1(1H， m), 3.18(1H, dd, J 6.6 HZ, J 2.7 HZ), 4.07(1H, dd, JF9.6 HZ, JF2.7 H z)， 4.1-4.2(1H5 m), 5.28(1H, d, J=13.8 Hz), 5.55(1H, d, J=13.8 Hz)， 7.3- 7.4(1H, m), 7.67(2H, d, J=8.7 Hz), 8.2-8.3(3H, m), 8.6- 8.7(1H，' m)， 9.02 (1H, s)， 9.2-9.3(lH, m)
b) (1R, 5S， 6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） - 1-メチル - 2- [4- (ピリジン- 3 - ィル）チアゾール -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリゥム 実施例 lb)と同様にして、 （1R， 5S, 6S)-6- ((IR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチ ル -2- [4- (ピリジン- 3-ィル）チアゾール -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-力 ルボン酸 4-二ト口べンジル 341mgより、 表題の化合物 142mgを得た。
NMR(D20)d(HOD=4.80 ppm):0.86(3H5 d, J=7.2 Hz), 1.18(3H3 d, J=6.3 Hz), 2.7-2.8(1H, m), 3.2- 3.3(1H， m), 3.7- 3.8(1H, m), 4.0-4.2(lH5 m)5 7.5-7.6 (1H, m), 8.2- 8.3(1H, m), 8.5- 8.6(1H, m), 8.90(1H， s)， 9.1-9.2(1H, m)
[実施例 48] (1R, 5S， 6S) - 2-[4-[N-(2-ァミノカルポニルアミノエチル）力ルバ モイル]チアゾ一ル -5-ィル]チォ- 6- (( 1R)-1-ヒド口キシェチル） -1-メチル -1-力 ルバペン- 2-ェム- 3-力ルポン酸ナトリウム
Figure imgf000075_0001
a) (1R， 5S， 6S)- 6- ((110-1-ヒドロキシェチル） - 1-メチル -2- [4- [N-[2-(4-二 ト口べンジルォキシカルボニル）ァミノカルボニルアミノエチル]力ルバモイル] チアゾ一ル -5-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二トロべンジル 実施例 3a)と同様にして、 (lR,3H，5R，6S)-6- ((1R)- 1 -ヒドロキシェチル） -1-メ チル -2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 314mgおよび 5-メ ルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 N-[2-(4-二トロべンジルォキシカルボニル）ァ ミノカルボニルアミノエチル]アミ ド 406mgより、 （1R， 5S， 6S)-6-((lR)-l-ヒド 口キシェチル） -1-メチル -2-[4-[N-[2-(4-二ト口べンジルォキシカルボニル）アミ ノカルボニルアミノエチル]力ルバモイル]チアゾール -5-ィル]チォ -1-カルバぺ ン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二トロベンジルの粗精製物 90mgを得た。
b] (1R, 5S, 6S)-2-[4- [N- (2-ァミノカルボニルアミノエチル）力ルバモイル] チアゾ一ル -5-ィル]チォ- 6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン -2-ェム -3-カルボン酸ナトリウム
実施例 lb]と同様にして、 （1R, 5S, 6S)-6-((lR)-;l-ヒドロキシェチル）-卜メチ ル -2-[4- -[2- (4-二ト口べンジルォキシカルボニル）ァミノカルボニルアミノエ チル]力ルバモイル]チアゾール -5-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン 酸 4-ニトロベンジルの粗精製物 90mgより、 表題の化合物 5.5mgを得た。
Figure imgf000075_0002
Hz), 1.23(3H, d, J=6.6 Hz), 3.1-3.2(1H, m), 3.3-3.4(2H, m)， 3.4-3.6(3H, m)， 4.1-4.3(2H, m), 8.97(1H, s)
[実施例 49] (1R， 5S, 6S)-2-[4-[N- (2-ァセチルアミノエチル）力ルバモイル] チアゾ一ル- 5-ィル]チォ -6-((ll -l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン -2-ェム -3-カルボン酸ナトリウム
Figure imgf000076_0001
a) (1R, 5S, 6S)-2-[4- [N- (2-ァセチルアミノエチル）力ルバモイル]チアゾー ル- 5-ィル]チォ -6-((1Ιί)-1-ヒドロキシェチル）-卜メチル -1-力ルバペン- 2-ェム - 3 -力ルボン酸 4-二ト口べンジル
実施例 3a)と同様にして、 (lR，3R，5R，6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1 -メ チル -2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 323mgおよび 5-メ ルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 N-(2-ァセチルアミノエチル）アミ ド 219mgより. (1R5 5S， 6S)- 2- [4- [N- (2-ァセチルアミノエチル）力ルバモイル]チアゾール -5- ィル]チォ -6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-力 ルボン酸 4-二ト口べンジル 90mgを得た。
NMR(CDC13) (^:1.06(3H3 d， J=1A Hz), 1·34(3Η， d， J=6.3 Hz), 1·98(3Η, s)， 3.16-3.26(2H, m)， 3.33-3.52(2H, m)， 3.58-3.72(2H, m)， 4.23(1H, m), 4.33 (1H, dd, J 9.5 HZ, J 2.7 HZ), 5.28(1H, d， J=13.7 Hz), 5.52(1H, d， J=13. 7 Hz), 6.06(1H， m), 7.65(2H， d, J=8.7 Hz), 7.84(1H, m)， 8.23(2H， d, J=8. 7 Hz), 8.73(1H， s)
b) (1R， 5S, 6S)- 2- [4- [N-(2-ァセチルアミノエチル）力ルバモイル]チアゾ一 ル- 5-ィル]チォ- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリゥム
実施例 lb)と同様にして、 （1R, 5S, 6S)-2- [4-[N- (2-ァセチルアミノエチル）力 ルバモイル]チアゾ一ル -5-ィル]チォ -6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1 -力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 90mgより、 表題の化合物 48m gを得た。
NMR(D20) d(H0D=4.65 ppm) :0.91(3H， d, J=7.3 Hz), 1.11(3H, d, J=6.6 Hz), 1.83(3H, s), 3.03(1H, m), 3.20-3.46 (5H, m), 4.05- 4.13(2H, m)， 8.87(1H, s)
[実施例 50] (1R， 5S, 6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） - 2- [4- [N-(2-ヒドロ キシェチル）力ルバモイル]チアゾール -5-ィル]チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2- ェム -3-カルボン酸ビバロイルォキシメチル
Figure imgf000077_0001
実施例 2と同様にして、 (1R, 5S, 6S)- 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -2- [4-[N- (2-ヒドロキシェチル）力ルバモイル]チアゾ一ル -5-ィル]チォ- 1-メチル -1-カル バペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム 87m より、 表題の化合物 86mgを得た。
NMR(CDC13) ί :1.09(3H5 d, J=7.5 Hz), 1.22(9H， s), 1.31(3H, d， J=6.0 Hz), 3.2-3.3(2H, m)， 3.5-3.7(2H, m), 3.8-3.9(2H, m), 4.2-4.3(2H, m)， 5.85(1H, d， J=5.4 Hz)， 5.98(1H， d， J=5.4 Hz), 7.7-7.8(lH, m)， 8.73(1H, s)
[実施例 51] (1R5 5S， 6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -2-[4- (2-メ トキシェ トキシ）カルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3- カルボン酸ナトリウム
Figure imgf000077_0002
a) (1R, 5S， 6S)- 6- ((1R)-卜ヒドロキシェチル） -2- [4- (2-メ トキシェトキシ） カルボ二ルチアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン 酸 4-二トロべンジル
実施例 3a)と同様にして、 (lR,3R,5R,6S)-6-((lR)-l-tドロキシェチル） -1-メ チル- 2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 352mgおよび 5-メ ルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸 2-メ トキシェチル 213mgから、 （1R， 5S5 6S)-6 -((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -2-[4- (2-メ トキシェトキシ）カルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 27 7mgを得た。
NMR(CDCL) d:1.10(3H, d, 3=7.2 Hz), 1.33(3H5 d, J=6.4 Hz), 1.70(1H, d, J=4.8Hz), 3.2-3.3(2H, m), 3.39(3H， s), 3.7-3.8(2H5 m), 4.2-4.3(2H5 m), 4.5-4.6(2H, m)， 5.Z9(1H, d, J=13.6 Hz), 5.53(1H, d, J=13.6 Hz), 7.66(2H5 d, J=8.8Hz), 8.24(2H, d， J=8，8 z), 8.84(1H, s)
MS(FAB);m/z 564(M++1)
b) (1R, 5S, 6S)- 6-((lR)-;l-ヒドロキシェチル） -2-[4-(2-メ トキシェトキシ） カルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン 酸ナトリウム
実施例 lb)と同様にして、 (1R, 5S, 6S)- 6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） - 2- [4- (2 -メ トキシェトキシ）カルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ -1-メチル -1-カルバぺ ン -2-ェム- 3-カルボン酸 4-ニトロべンジル 277mgから、 表題の化合物 88mgを得た。
NMR(D20) d(H0D=4.65 ppm) :0.93(3H， d， 3=1.2 Hz), 1.11(3H, d， J=6.4 Hz), 3.1- 3.2(1H, m), 3.28(3H, s)， 3.3-3.4(lH, m), 3.6-3.7(2H, m)， 4.0- 4.1(2H, m)， 4.3-4.4(2H, m)， 8.85(1H, s)
MS(FAB);m/z 451 (MM)
[実施例 52] (1R, 5S5 6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル - 2- [4- [N - (ペン夕ン -1-ィル）力ルバモイル]チアゾ一ル -5-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム -3 -力ルボン酸ナトリウム
Figure imgf000078_0001
a) (1R, 5S， 6S)-6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） - 1-メチル -2- [4- [N- (ペン夕ン -1 -ィル）力ルバモイル]チアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボ ン酸 4-二ト口べンジル
実施例 la)と同様にして、 (lR,3R,5R,6S)-6-((lR)-l-t:ドロキシェチル） -1 -メ チル -2-ォキソ -卜カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二ト口べンジル llOmgおよび 5-メ ルカプトチアゾール -4-カルボン酸 N-(l-ペンチル）アミ ド 70mgから、 （1R, 5S, 6 S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -2-[4-[N- (ペンタン- 1-ィル）力ルバ モイル]チアプール- 5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二ト口べ ンジル 105mgを得た。
NMR(CDCl3)d:0.8-0.9(3H, m), 1·10(3Η, d， J=7.2 Hz), 1.3- 1.4(7H， m), 1. 6 - 1.7(2H， m)， 3.2-3.3(2H, m)， 3.41(2H, q， J=6.8 Hz), 4.2-4.3(2H3 m)， 5.2 8(1H， d， J=14Hz)， 5.50(1H， d, J=14 Hz), 7.3-7.4(lH3 m)5 7.64(2H3 d， J=8. 4Hz), 8.22(2H, d, J=8.4Hz), 8.71(1H5 s)
MS(FAB);m/z 575(M++1)
b) (1R, 5S， 6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -卜メチル -2- [4-[N- (ペンタン -1-ィル）力ルバモイル]チアゾール -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボ ン酸ナトリウム
実施例 lb)と同様にして、 （1R, 5S, 6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） - 1-メチ ル -2-[4- [N- (ペンタン- 1-ィル）力ルバモイル]チアゾ一ル- 5-ィル]チォ -1-力ルバ ペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二トロべンジル 105mgから、 表題の化合物 21mgを得 た。
NMR(D20) d(H0D=4.65 ppm):0.6-0.7(3H, m), 0.87(3H, d, J=7.2 Hz), 1.09(3 H, d, J=6.4 Hz)， 1.1-1.2(4H, m)， 1.4- 1.5(2H, m), 2.9-3.0(lH5 m)， 3.23(2H, t， J=6.8Hz), 3.2-3.3(lH， m)， 4.0- 4.1(2H， m)， 8.86(1H， s)
MS(API);m/z 440(M++1)
[実施例 53] (1R, 5S, 6S)- 6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） - 2- (4-メ トキシカル ボニルチアゾール -5-ィル）チォ -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ピ パロィルォキシメチル
Figure imgf000079_0001
実施例 2と同様にして、 （1R, 5S3 6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） - 2- (4-メ トキシカルボ二ルチアゾール -5-ィル）チォ -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-力 ルボン酸ナトリゥム lOOmgより、 表題の化合物 78m を得た。
NMR(CDC13) d:1.10(3H5 d， J=7.2 Hz), 1.22(9H5 s), 1.31(3H， d， J=6.3 Hz)， 3.2-3.3(2H, m), 3.97(3H, s)， 4.2-4.3(2H3 m)， 5.87(1H, d， J=5.4 Hz), 6.0 1(1H, d, J=5.4 Hz), 8.83(1H， s)
[実施例 54] (1R5 5S5 6S)-6-((lR)-;l-ヒドロキシェチル） -1-メチル - 2- [4- (プ 口パン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ビバロイルォキシメチル
Figure imgf000080_0001
実施例 2と同様にして、 （1R， 5S5 6S)-6- ((1R)-:L-ヒドロキシェチル) -1-メチル -2-[4- (プロパン- 1-ィル）ォキシ力ルポ二ルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ -1-カルバぺ ン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリウム 120mgより、 表題の化合物 64mgを得た。
NMR(CDC13) d:1.01(3H, t， J=7.5 Hz), 1.10(3H, d, J=7.5 Hz), 1.22(9H， s), 1.32(3H, d， J=6.0 Hz), 1.9- 2.1(2H, m), 3.2-3.3(2H， m)， 4.Z-4.4(4H5 m)， 5.87(1H5 d, J=5.4 Hz), 6.00(1H, d， J=5.4 Hz), 8.84(1H, s)
[実施例 55] (1R5 5S, 6S)- 2-[4-[N- (ブタン- 1-ィル）力ルバモイル]チアゾ一ル -5-ィル]チォ -6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3 - カルボン酸ナトリウム
a) (1R， 5S5 6S)-2
Figure imgf000080_0002
- [4-[N- (ブタン- 1- ル] チォ- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン 酸 4-二トロべンジル 実施例 la)と同様にして、 (lR,3R,5R,6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メ チル -2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-ニトロべンジル 543mgおよび 5-メ ルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸 [N- ( 1 -プチル）アミ ド] -プチル）ァミン塩 434 mgから、 (1R, 5S, 6S)-2- [4-[N -(ブタン- 1-ィル）力ルバモイル]チアゾ一ル -5 -ィ ル]チォ -6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3 -カル ボン酸 4-ニトロべンジル 402mgを得た。
NMR(CDC13) 5： 0.95(3H， d, J=7.6Hz), 1.10(3H, d， J=7.2Hz)， 1.34(3H， d， J=6.4Hz)， 1.3-1.4(2H, m)， 1.5- 1.6(2H, m)， 3.2 - 3.3(2H， m), 3.41(2H, q, J= 7.2Hz), 4.2-4.3(2H3 m)， 5.28(1H, d, J=14Hz)3 5.50(1H, d, J=14Hz)， 7.3-7. 4(1H, m), 7.64(2H, d, J=8.4Hz), 8.22(2H, d, J=8.4Hz), 8.71(1H, s)
MS(FAB);m/z 561(M++1)
b) (1R, 5S, 6S)-2-[4-[N -(ブタン- 1-ィル）力ルバモイル]チアゾ一ル- 5-ィル] チォ- 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -卜メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン 酸ナトリゥム
実施例 lb)と同様にして、 (1R5 5S, 6S)-2-[4- [N -（ブタン- 1-ィル）力ルバモイ ル]チアゾ一ル- 5-ィル]チォ- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバ ペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 396mgから、 表題の化合物 116mgを得 た。
NMR(D20)d(H0D=4.65 ppm): 0.91(3H， d, J=7.2 Hz), 1.02(3H, d， J=7.2 Hz), 1.25(3H， d， J=6Hz)， 1.3-1.4(2H, m)， 1.4-1.5(2H, m)， 2.9-3.0(lH, m)， 3.4 - 3.5(3H, m), 4.0-4.1(2H, m), 9.00(1H, s)
MS(FAB);m/z 448(M++1)
[実施例 56] (1R, 5S, 6S)- 6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -卜メチル -2- [4- [N- (2 -メチルチオェチル）力ルバモイル]チアゾ一ル- 5-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2- ェム -3-カルボン酸ナトリゥム
Figure imgf000082_0001
a) (1R, 5S， 6S)-6-((lR)-;l-ヒドロキシェチル） - 1-メチル -2-[4- [N- (2-メチル チォェチル）力ルバモイル]チアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3 -力 ルボン酸 4-二ト口べンジル
実施例 la)と同様にして、 (lR，3R，5R，6S)-6-((lR)-l -ヒドロキシェチル） -1-メ チル- 2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 360mgおよび 5 -メ ルカプトチアゾール -4-カルボン酸 N-(2-メチルチオェチル）アミ ド 232mgから、 （1 R, 5S， 6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） - 1-メ^ル- 2- [4- [N- (2-メチルチオェ チル）力ルバモイル]チアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン 酸 4-ニトロべンジル 334mgを得た。
NMR(CDC13) d:1.10(3H, d， J=7.2Hz), 1.34(3H, d, J=6Hz), 2.16(3H, s)， 2. 7-2.8(2H, m), 3.Z-3.3(2H, m)， 3.6-3.7(2H, m), 4.2-4.3(2H, m)， 5.28(1H, d， J=14Hz), 5.50(1H, d, J=14Hz), 7.64(2H, d, J=8.4Hz), 7.3-7.4(lH3 m)， 8.2 2(2H, d， J=8.4Hz)， 8.71(1H, s)
MS(API);m/z 579(M++1)
b) (1R, 5S, 6S)-6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） - 1-メチル - 2-[4- [N-(2-メチル
Figure imgf000082_0002
ル- 5-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム -3-力 ルボン酸ナトリウム
実施例 lb)と同様にして、 （1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -1-メチ ル- 2-[4-[N-(2
Figure imgf000082_0003
ル]チォ- 1-力 ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 334mgから、 表題の化合物 40mg を得た。
NMR(D20)d(H0D-4.65 ppm): 0.91(3H, d, J=7.2 Hz), 1.10(3H, d, J=6.4 Hz), 2.00(3H， s), 2.62(2H， t， J=6.4Hz)， 2.9- 3.0(1H, m), 3.4- 3.5(1H， m), 3.48 (2H， t, J=6.4Hz))5 4.0-4.K2H, m)， 8.85(1H， s)
MS(FAB);m/z 466(M++1) [実施例 57] (1R, 5S, 6S)-6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -2-[4-(3-ヒドロキシ プロパン -卜ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ -1-メチル -1-力ルバ ペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム
Figure imgf000083_0001
a) (1R， 5S, 6S)-6- ((IR)-；!-ヒドロキシェチル） -2- [4-(3-ヒドロキシプロパン -1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2- ェム- 3-カルボン酸 4-ニトロべンジル
実施例 3a)と同様にして、 (lR，3R，5R，6S)-6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -1-メ チル- 2-ォキソ -卜カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 827m および 5-メ ルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸（3 -ヒドロキシプロパン- 1-ィル） 323mgより、 (1R, 5S， 6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -2-[4- (3-ヒドロキシプロパン- 1 -ィ ル）ォキシカルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3 -カルボン酸 4-二トロべンジル 267mgを得た。
NMR(CDC13) d:l.ll(3H, d, J=7.2 Hz), 1.34(3H, d， J=6.3 Hz), 2.0-2.1(2H, m), 3.2-3.3(2H, m), 3.7-3.8(2H, m), 4.2- 4.3(2H， m)， 4.5-4.6(2H, m), 5.2 9(1H, d, J=13.8 Hz), 5.54(1H, d, J=13.8 Hz), 7.66(2H， d， J=9.0 Hz), 8.23 (2H5 d， J=9.0 Hz), 8.83(1H, s)
b) (1R5 5S， 6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -2-[4-(3-ヒドロキシプロパン - 1 -ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2- ェム -3-カルボン酸ナトリゥム
実施例 lb)と同様にして、 (1R, 5S, 6S)- 6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -2-[4- (3 -ヒドロキシプロパン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ- 1-メ チル- 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 267mgより、 表題の化 合物 128mgを得た。
NMR(D20)d(H0D=4.80 ppm):1.07(3H5 d, J=7.2 Hz), 1.26(3H, d, J=6.3 Hz), 1.9-2.1(2H5 m)， 3.2-3.3(lH5 m), 3.49(1H, dd, J ^6.0 Hz, Js2.7 Hz), 3.7- 3.8(2H, m)， 4.2-4.3(2H, m)， 4.4-4.6(2H， m)， 8.98(1H, s)
[実施例 58.] (1R， 5S， 6S)- 6-((lR)-l-ヒドロキシェチル）- メチル -2- [4- (チ ァゾ一ル -2-ィル）チアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 ナトリウム
Figure imgf000084_0001
a) (1R5 5S, 6S)- 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -卜メチル - 2- [4- (チアゾール- 2-ィル）チアゾ一ル -5-ィル]チォ -卜力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二ト口べ ンジル
実施例 3a)と同様にして、 （lR，3R，5R,6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メ チル -2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロベンジル 443mgおよび 5 -メ ルカプト- 4- (チアゾ一ル -2-ィル）チアゾ一ル 260m より、 （1R, 5S, 6S)-6-((lR)-
1 -ヒドロキシェチル） -1-メチル -2- [4- (チアゾ一ル -2-ィル）チアゾール -5-ィル] チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 469m を得た。
NMR(CDC13) d :1.05(3H, d， J=7.2 Hz), 1.31(3H， d， J=6.3 Hz), 3.1-3.2(1H， m), 3.22(1H, dd, J 6.6 HZ, 2.7 Hz), 4.14(1H， dd, JF9.3 HZ, J ?2.7 H z)， 4.2-4.3(1H, m), 5.31(1H, d， J=13.5 Hz), 5.58(1H, d， J=13.5 Hz), 7.45 (1H， d, J=3.0 Hz), 7.69(2H, d, J=8.7 Hz), 7.93(1H, d, J=3.0 Hz), 8.23(2H， d， J=8.7 Hz), 8.92(1H, s)
b) (1R, 5S, 6S)- 6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） - 1-メチル - 2-[4- (チアゾ一ル-
2-ィル）チアゾ一ル- 5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリゥム 実施例 lb)と同様にして、 (1R, 5S, 6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチ ル- 2-[4 -（チアゾール- 2-ィル）チアゾ一ル -5 -ィル]チォ -1 -力ルバペン 2 -ェム- 3- カルボン酸 4-二トロべンジル 469mgより、 表題の化合物 277mgを得た。
NMR(D20)d(H0D=4.80 ppm):0.94(3H, d， J=7.5 Hz), 1.20(3H, d, J=6.3 Hz), 2.8-3.0(1H, m)， 3.3-3.4(lH5 m), 3.9-4.0(lH, m)， 4.1-4.2(1H, m), 7.7-7.8 (1H， m)， 7.9-8.0(lH, m)， 9.15(1H, s) [実施例 59] (1R,5S,6S)- 2- [4- (ブタン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル- 5 -ィル]チォ -6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-力 ルボン酸ナトリゥム
Figure imgf000085_0001
a) (lR，5S,6S)-2-[4- (ブタン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィル]チ ォ -6-((lH)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-ニトロべンジル
5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸 プチル 754m をジクロロメタン 9.5m Lに溶解させ、 トリェチルシラン 0.42mLを加えた。 氷浴で冷やしながら トリフル ォ口酢酸 1.36mLを加えアル: ί'ン雰囲気下室温で 40分攪拌した。 メ夕ノール 2mLを 加えてから溶媒を減圧留去し、 5 -メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 1 -プチル を含む残渣を得た。
上記5-メルカプトチァゾ一ル-4-カルボン酸1-ブチルを含む残渣と（111,311，511，6 S) - 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3 -カルボ ン酸 4-ニトロべンジル 638mgから実施例 3a)と同様にして、 （1R, 5S,6S)-2-[4- (ブ 夕ン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ -6-((lR)-l-ヒドロキシ ェチル）-卜メチル -卜力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二トロべンジル 419mgを 得た。
NMR(CDC13) d:0.95(3H, dd， J 7.3 HZ, J ?7.6HZ), 1.11(3H, d, J=7.3 Hz)， 1.34(3H3 d, J=6.4 Hz), 1.40-1.49 (2H5 m), 1.73- 1.80(2H, m), 3.23-3.31(2H5 m), 4.24- 4.29(2H, m)， 4.33-4.43 (2H, m)， 7.66(2H, d， J=8.8 Hz), 8.24(2H， d， J=9.0 Hz), 8.84(1H, s)
b) (lR，5S，6S)-2- [4 -(ブタン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル -5-ィル]チ ォ -6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -卜メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 ナトリウム
実施例 lb)と同様にして、 （lR,5S，6S)-2- [4- (ブタン- 1-ィル）ォキシカルボニル チアゾ一ル -5-ィル]チォ -6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン -2-ェム -3-カルボン酸 4-ニトロべンジル 419mgより、 表題の化合物 120 gを得た。
NMR(D20) d(H0D=4.65 ppm):0.77(3H, dd, J 7.3 HZ, J ?7.6 Hz), 0.90(3H, d, J=7.3 Hz), 1.10(3H, d， J=6.3 Hz), 1.23-1.32(ZH, m)， 1.54-1.61 (2H, m), 3. 00-3.08(lH, m), 3.30(1H, dd, JF2.7 Hz， J ?5.6 Hz), 4.06-4.11 (2H, m)， 4.1 9 - 4.29(2H， m), 8.84(1H， s)
MS(FAB);m/z 449(M++1)
[実施例 60] (1R, 5S, 6S)- 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -2-[4-(2-メ トキシェ トキシカルボニル）チアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3- カルボン酸ビバロイルォキシメチル
Figure imgf000086_0001
実施例 2と同様にして、 (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -2- [4- (2- メ トキシェトキシカルボニル）チアゾール -5-ィル]チォ -1-メチル- 1-力ルバペン - 2 -ェム -3-力ルポン酸ナトリゥム 173mgから、 表題の化合物 94mgを得た。
NMR(CDC13) d:1.10(3H, d， J=7.2Hz)， 1.22(9H, s), 1.30(3H， d, J=6Hz)， 3. 2-3.4(2H, m), 3.40(3H, s)， 3.72(2H, t， J=4.8Hz)， 4.2-4.3(2H, m), 4.4-4.5 (2H, m)， 5.86(1H, d, J=5.6Hz), 6.00(1H, d， J=5.6Hz), 8.85(1H, s)
MS(FAB);m/z 543(M++1)
[実施例 61] (lR,5S56S)-6-((lR)-l-tドロキシェチル） -1-メチル - 2- [4-(N -メ チルカルバモイルァセチル）チアゾ一ル- 5-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-力 ルボン酸ナトリウム COCH2CONHCH: a) (lR,5S，6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -卜メチル - 2- [4- ( N -メチルカル バモイルァセチル）チアゾ一ル -5-ィル]チォ-卜力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4 -二ト口べンジノレ
4 - (N-メチルカルバモイルァセチル） -5-トリチルチオチアゾ一ル 427mgと（1R，3R 5R，6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -卜メチル -2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-力 ルボン酸 4-二トロべンジル 270mgから実施例 59a)と同様にして、 （1R，5S，6S)- 6 - ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -2- [4- (N-メチルカルバモイルァセチル）チ ァゾ一ル -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二トロべンジル 143 mgを待た
NMR(CDC13) d:1.12(3H, d， J=7.3 Hz), 1.35(3H, d, J=6.4Hz), 2.87(3H3 d, J=4.9 Hz), 3.30-3.38(2H， m)， 4.04(1H， d， J=16.6 Hz), 4.18(1H, d， J=16.6 Hz), 4.24-4.34(2H, m)5 5.29(1H, d， J=13.4 Hz), 5.52(1H, d， J=13.6 Hz), 7. 65 (2H, d， J=9.0 Hz), 8.23(2H， d, J=8.7 Hz), 8.71(1H, s)
b) (1R,5S，6S)- 6-((lR)- 1 -ヒドロキシェチル） -1-メチル -2- [4- (N-メチルカル パモイルァセチル）チアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 ナトリウム
実施例 lb)と同様にして、 (lR55S,6S)-6-((lR)-l-tiドロキシェチル) -1-メチル - 2 - [4-( N-メチルカルバモイルァセチル）チアゾール -5-ィル]チォ- 1-力ルバペン - 2-ェム -3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 140mgより、 表題の化合物 30mgを得た。
NMR(D20) d(H0D=4.65 ppm):0.96(3H5 d, J=7.3 Hz), 1.12(3H, d， J=6.3 Hz), 2.62(3H, s), 3.21-3.29(1H, m)， 3.41(1H5 m)， 4.08-4.14(lH, m), 4.20(1H, dd, Hz, JF9.7 HZ), 4.65(2H, S)3 8.73(1H, S)
MS(FAB);m/z 448(M++1)
[実施例 62] (5R, 6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -2- (4-メ トキシカルボ二 ルチアゾール -5-ィル）チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリゥム COOCHg a) (5R, 6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -2-(4-メ トキシカルボ二ルチアゾ —ル -5-ィル）チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二ト口べンジル
実施例 3a)と同様にして、 (3R35R,6S)-6-((lR)-l-bドロキシェチル） -2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 192mgおよび 5-メルカプトチア ゾール -4-カルボン酸メチル 96mgより、 （5R， 6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） - 2 -（4-メ トキシカルポ二ルチアゾール -5-ィル）チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カル ボン酸 4-ニトロべンジル 197mgを得た。
NMR(CDCL) d:1.07(3H, d, J二 6.4Hz), 2.8-2.9(1H, m), 2.9-3.0(lH， m), 3.2 - 3.3(1H， m), 3.84(3H, s)， 3.9-4.0(lH5, m), 4.2-4.3(1H， m)， 5.03(1H, d, J =4.4 Hz), 5.38(1H， d， J=13.8 Hz), 5.51(1H, d, J=13.8 Hz), 7.73(2H, d， J= 8.8 Hz), 8.24(2H, d， J=8.8 Hz), 9.29(1H, s)
MS(FAB);m/z 506(M++1)
b) (5R, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -2-(4-メ トキシカルボ二ルチアゾ —ル- 5-ィル）チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリゥム
実施例 lb)と同様にし "t：、 (5R, 6S)-6-((lR)-;l-ヒドロキシェチル） -2- (4-メ ト キシカルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィル）チォ -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4- ニトロべンジル 195mgより、 表題の化合物 76mgを得た。
NMR(D20)d(H0D=4.65 ppm):1.27(3H5 d, J=6.4 Hz), 2.8-3.0(2H, m)， 3.2-3. 3(1H, m), 3.94(3H, s)， 4.2-4.3(2H3 m)， 8.96(1H, s)
MS(FAB);m/z 393(M )
[実施例 63] (1R， 5S, 6S)- 6-((lR)-；!-ヒドロキシェチル） -2- [4- (3-ヒドロキシ プロパン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ- 1-メチル -1-力ルバ ペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ビバロイルォキシメチル
Figure imgf000089_0001
実施例 2と同様にして、 （1R， 5S, 6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） - 2-[4- (3- ヒドロキシプロパン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ -1-メチ ル- 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリゥム 53mgより、 表題の化合物 43mg を得た。
NMRiCDCls) d:1.10(3H3 d， J=7.2 Hz), 1.23(9H, s)， 1.31(3H， d， J=6.3 Hz), 2.0-2.1(2H, m)， 3.2-3.3(2H, m)， 3.7-3.9(2H, m)， 4.2- 4.3(2H, m)， 4.5-4.6 (2H, m)， 5.87(1H, d, J=5.4 Hz), 6.00(1H, d， J=5A Hz), 8.84(1H, s)
[実施例 64] (5R, 6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -2- (4-メ トキシカルボ二 ルチアゾール -5-ィル）チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ビバロイルォキ シメチル '
Figure imgf000089_0002
実施例 2と同様にして、 （5R, 6S)- 6-((lR)-:l-ヒドロキシェチル） - 2- (4-メ トキ シカルボ二ルチアゾ一ル -5-ィル）チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナト リウム 70mgから、 表題の化合物 30mgを得た。
NMR(CDCl3)d:1.24(9H5 s), 1.30(3H， d， J=6.4Hz)， 2.88(2H5 d， J=9.2Hz)， 3.1-3.2(1H5 m)， 3.98(3H, s), 4.2-4.3(2H, m), 4.4-4.5(2H, m)， 5.89(1H， d， J=5.4Hz)， 6.00(1H, d， J=5.4Hz), 8.91(1H, s)
MS(FAB) m/z 485(M++1)
[実施例 65] (1R, 5S， 6S)- 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） - 2-(4-メ トキシカル ボニルチアゾール -5-ィル）チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 1- (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ）ェチル（ジァステレオマ一混合物）
Figure imgf000090_0001
(1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- ヒドロキシェチル） -2-(4-メトキシカルボ二ルチアゾ —ル -5-ィル）チォ -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリウム 114m gを DMF 2mLに溶解し、 アルゴン雰囲気下、 -30°Cで炭酸水素ナトリウム 71mg、 1 -
Figure imgf000090_0002
ォキシ）ェチルョ一ダイ ド llOm を加え、 2時間 撹拌した。 反応液に半飽和食塩水 50mLを加え、 酢酸ェチル 50mLで 2回抽出した。 有機層を合わせて半飽和食塩水 50mLで 2回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧； f留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (へキサン：酢酸ェチル =1:9)で精製することにより、 表題の化合物 82m を得た。
NMR(CDC13) d:1.10(3H5 d， J=7.2Hz)， 1.2-1.3(7H5 m)， 1.4-1.5(2H, m)， 1.6 - 1.7(3H, m), 1.7- 1.8(2H， m)， 1.8-1.9(2H, m) , 3.2- 3.3(2H, m)， 3.97(3H5s), 4.2-4.3(2H, m)5 4.6-4.7(lH, m), 6.92(1H， q， J=5.2 Hz), 8.82(1H， s)
MS(FAB);m/z 555(M÷+1)
[実施例 66] (1R, 5S， 6S)- 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） - 2- (4-メトキシカル ボニルチアゾ一ル -5-ィル）チォ -卜メチル -；!-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 1 - (ィソプロピルォキシカルボニルォキシ）ェチル（ジァステレオマー混合物 )
Figure imgf000090_0003
(1R, 5S3 6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） - 2- (4-メトキシカルボ二ルチアゾ ール- 5-ィル）チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム 130m gを DMF 2.6niLに溶解し、 アルゴン雰囲気下、 - 30°Cで炭酸水素ナトリウム 81mg、 1 -(イソプロピルォキシカルボニルォキシ）ェチルョ一ダイ ド 107mgを加え、 2時間 撹拌した。 反応液に半飽和食塩水 50mLを加え、 酢酸ェチル 50mLで 2回抽出した。 有機層を合わせて半飽和食塩水 50mLで 2回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =1:9)で精製することにより、 表題の化合物 lllmgを得た。 腿 (CDC1 ： 1.10(3H， d， J=7.2Hz), l.Z-1.3(6H, m)， 1.5-1.6(6H, m), 3.2 -3.3(2H, m), 3.97(3H,s), 4.2-4.3(2H5 m), 4.9-5.0(1H, m)， 6.9-7.0(lH, m)， 8.82(1H5 s)
MS(FAB);m/z 515(M++1)
[実施例 67] (1R， 5S, 6S)-6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） - 2- (4-メトキシカル ボニルチアゾ一ル -5-ィル）チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ァ セトキシメチル
Figure imgf000091_0001
実施例 2と同様にして、 (1R, 5S, 6S.)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） - 2-(4-メ トキシカルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィル）チォ -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3 -力 ルボン酸ナトリウム 132mおよびァセトキシメチルョ一ダイ ド 113mgより、 表題の 化合物 113mgを得た。
NMR(CDC13) d:1.10(3H, d， J=7.2 Hz), 1.32(3H, d, J=6.3 Hz)， 2.14(3H, s)， 3.2-3.3(2H5 m), 3.98(3H, s), 4.2-4.3(2H, m)， 5.88(1H, d， J=5.4 Hz), 5.9 7(1H, d, J=5.4 Hz), 8.84(1H, s)
[実施例 68] (1R， 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） - 2-(4-メトキシカル ボニルチアゾ一ル- 5-ィル）チォ -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸（5 -メチル -2-ォキソ -1,3ジォキソレン- 4-ィル）メチル
Figure imgf000092_0001
実施例 2と同様にして、 （1R, 5S， 6S)- 6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -2-(4-メ トキシカルボ二ルチアゾ一ル -5-ィル）チォ -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-力 ルボン酸ナトリゥム 150mgと（5-メチル -2-ォキソ -1,3ジォキソレン- 4-ィル）メチ ルブロマイ ドより表題の化合物 138m を得た。
NMR(CDC13) d:1.10(3H, d， J=7.3 Hz), 1.33(3H, d， J=6.3 Hz), 2.22(3H, s)， 3.23-3.30(2H, m), 4.20-4.30(2H, m), 5.04(2H, d， J=3.4 Hz)， 8.84(1H, s)
[実施例 69] (5R, 6S)-2-(4-ァセチルチアゾ一ル- 5-ィル）チォ- 6-((lR)-l-ヒド 口キシェチル） -卜力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリゥム
Figure imgf000092_0002
a) (5R, 6S)- 2-(4-ァセチルチアゾ、一ル- 5-ィル）チォ- 6-((lR)- 1-ヒドロキシェ チル） -卜力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル
実施例 3a)と同様にして、 (3R,5R，6S)- 6-((lR)- 1 -ヒドロキシェチル) -1-メチル -2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 557mgおよび 4-ァセチ ル- 5-メルカプトチアゾ一ル 127mgより、 （5R, 6S)- 2-(4-ァセチルチアゾ一ル -5 - ィル）チォ -6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4- 二トロべンジル 155mgを得た。
NMR(CDCL) d:1.32(3H5 d, J=6.4Hz), 2.71(3H, s), 2.9- 3.0(2H, m), 3.2-3. 3((2H, m), 4.2-4.3(2H, m)， 5.29(1H, d， J=13.6Hz), 5.53(1H, d, J=13.6Hz)， 7.66(2H, d, J=8.8Hz)， 8.23(2H， d， J=8.8Hz)， 8.84(1H， s) MS(FAB);m/z 490(M++1)
b) (5R5 6S)-2- (4-ァセチルチアゾ一ル- 5-ィル）チォ -6-((lIl)-l-ヒドロキシェ チル） -卜力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリウム
実施例 lb)と同様にして、 （5R， 6S)-2-(4-ァセチルチアゾール -5-ィル）チォ -6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二ト口べンジ ル 154mgより、 表題の化合物 53m を得た。
NMR(D20)d(H0D=4.65 ppm):l.10(3H, d， J=6 Hz), 2.52(3H, s), 2.83(2H, d， J=9.2Hz)， 3.3-3.4(lH, m), 4.0-4，l(2H， m), 8.81(1H， s)
MS(FAB);m/z 377(M++1)
[実施例 70] (1R, 5S, 6S)-2- [4-(2-ヒドロキシエトキシ）カルボ二ルチアゾ一 ル- 5-ィル]チォ- 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 1- (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ）ェチル（ジァステレオ マ一混合物）
Figure imgf000093_0001
実施例 2と同様にして、 （1R, 5S, 6S)- 2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ）カルボ二 ルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ -6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-カルバぺ ン -2-ェム -3-カルボン酸ナトリゥム 60mgおよび 1- (シクロへキシルォキシカルボ ニルォキシ）ェチルョ一ダイ ド 315mgより、 表題の化合物 37mgを得た。
NMR(CDCL) (5:1.10(3H, d， J=7.5 Hz), 1.2-2.0(16H, m), 3.2-3.3(2H, m)， 3. 9-4.0(2H, m)， 4.2-4.3(2H5 m), 4.4-4.6(2H, m), 4.6-4.7(lH5 m)， 6.8- 7.0(1H, m), 8.85, 8.86 (total 1H, 2s)
[実施例 71] (1R，5S，6S)- 2- [4- (2-ヒドロキシエトキシ）カルボ二ルチアゾール- 5-ィル]チォ -6- ((1R)- 1-ヒド口キシェチル） -1-メチル- 1-力ルバペン- 2-ェム- 3- カルボン酸 1- (ネオペンチルォキシカルボニルォキシ）ェチル（ジァステレオマー 混合物）
Figure imgf000094_0001
実施例 2と同様にして、 （lR，5S,6S)-2- [4-(2-ヒドロキシエトキシ）カルボニル チアゾ一ル -5-ィル]チォ -6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン - 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム lOOmgおよび卜（ネオペンチルォキシカルボニル ォキシ）ェチルョ一ダイ ド 107m より、 表題の化合物 35m を得た。
NMR(CDC13) d:0.94, 0.96 (total 9H, 2s), 1.09(3H, d, J=7.3 Hz)， 1.30, 1. 32(total 3H， 2d, J=6.3 Hz), 1.62, 1.65(total 3H, 2d, J=5.3 Hz), 3.19-3.2 7(2H， m), 3.83-3.96 (4H, m)， 4.20-4.27(2H, m)， 4.42-4.55(2H, m), 6.91, 6. 91 (total 1H， 2q, J=5.3 Hz), 8.88, 8.89(total 1H, 2s)
MS(FAB);m/z 573 (M++l)
[実施例 72] (1R5 5S， 6S)- 2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ）カルボ二ルチアゾ一 ル -5-ィル]チォ -6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -卜メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸卜（2-シクロへキシルェトキシカルボニルォキシ）ェチル（ジァステ レオマ一混合物）
Figure imgf000094_0002
実施例 2と同様にして、 （1R, 5S, 6S)-2- [4- (2-ヒドロキシエトキシ）カルボ二 ルチアゾール - 5-ィル]チォ- 6- ((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-カルバぺ ン -2-ェム- 3-カルボン酸ナトリゥム 151mgおよび 1- (2-シクロへキシルエトキシカ ルポニルォキシ）ェチルョ一ダイ ド 358m より、 表題の化合物 121mgを得た。
NMR(CDC13)(5 :0.8-1.8(22H3 m), 3.2-3.3(2H, m), 3.8- 4.0(2H， m), 4.1-4.3 (4H, m), 4.4-4.6(2H3 m), 6.90(1H， q, J=5.4 Hz), 8.90(1H, s)
[実施例 73] (lR，5S，6S)-2- [4- (2-ヒドロキシエトキシ）カルボ二ルチアゾ一ル-
5 -ィル]チォ -6- (( 110-1-ヒドロキシェチル）-卜メチル- 1-力ルバペン- 2-ェム -3- カルボン酸（5-メチル -2-ォキソ -1,3ジォキソレン- 4-ィル）メチル
Figure imgf000095_0001
実施例 2と同様にして、 （lR,5S,6S)-2-[4-(2-ヒドロキシエトキシ）カルボニル チアゾ一ル -5-ィル]チォ -6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン - 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリゥム lOOmgと（5-メチル -2-ォキソ -1，3ジォキソレン- 4 -ィル）メチルプロマイ ド 90mgより表題化合物 30mgを得た。
NMR(CDCL) ( :1.11(3H5 d， J=7.3 Hz), 1.32(3H5 d, J=6.3 Hz)， 2.21(3H,s), 3.20-3.30(2H5 m)， 3.90-3.97(2H, m)， 4.20-4.30(2H, m), 4.42-4.58(2H, m), 5.03(1H, ABq, J=13.6 Hz), 5.07(1H, ABq, J=13.6Hz)， 8.88(lH,s)
[実施例 74] (1R, 5S， 6S)-6-((ll - 1-ヒドロキシェチル） -卜メチル -2- [4- (ピ リジン- 4-ィル）チアゾ一ル- 5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナ トリウム
Figure imgf000095_0002
a) (1R5 5S, 6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル - 2- [4- (ピリジン- 4- ィル）チアゾ一ル- 5-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二トロベン ジル
実施例 la)と同様にして、 (1R， 3R5 5R, 6S)- 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1- メチル -2-ォキソ -1-カルバぺナム -3-力ルボン酸 4-二トロべンジル 623m および 5- メルカプト- 4- (ピリジン- 4-ィル） -チアゾ一ル 334mgから、 （1R, 5S, 6S)-6-((lR) - 1 -ヒドロキシェチル） -：!-メチル -2-[4- (ピリジン- 4-ィル）チアゾ一ル- 5-ィル]チ ォ -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-ニトロべンジル 561mgを得た。
NMR(CDC13)^:0.90(3H, d， J=7.2Hz)5 1.29(3H， d, J=6.4Hz), 2.9-3.0(lH， m), 3.1- 3.2(lH,m)， 4.1- 4.2(2H, m)， 5.29(1H, d， J=14Hz), 5.57(1H, d, J=14 Hz), 7.68(2H, d， J=8.8Hz), 7.93(2H, d， J=6Hz), 8.24(2H, d， J=8.8Hz), 8.7 0(2H， d, J=6Hz), 9.01(1H5 s)
MS(FAB);m/z 539(M++1)
b) (1R, 5S, 6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -卜メチル -2-[4- (ピリジン- 4- ィル）チアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリウム 実施例 lb)と同様にして、 （1R， 5S, 6S)-6-((lR)- ヒドロキシェチル） -卜メチ ル -2-[4- (ピリジン- 4-ィル）チアゾ一ル- 5-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム -3 -力 ルボン酸 4-二ト口べンジル 561mgから、 表題の化合物 277mgを得た。
NMR( D20 ) 5 ( H0D=4.65ppm )： 0.71 ( 3H, d, J=7.2Hz)， 1.02(3H， d, J=6Hz)， 2.5- 2.6(lH,m)， 3.1- 3.2(1H, m), 3.5-3.6(1H, m), 3.9-4·0(1Η， m)， 7.71(2H5 d， J =6Hz)， 8.46(2H， d， J=6Hz), 9.03(1H5 s)
MS(FAB);m/z 426 (M++1)
[実施例 75] (lR，5S，6S)-2-(4-ァセチルチアゾ一ル- 5-ィル）チォ- 6- ((1R)-1 -ヒ ドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸卜（イソプロピル ォキシ力ルポニルォキシ）ェチル（ジァステレオマ一混合物）
Figure imgf000096_0001
実施例 2と同様にして、 （lR,5S,6S)-2- (4-ァセチルチアゾ一ル- 5-ィル）チォ -6 - ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -卜メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナト リゥム 120mgおよび 1- (イソプロピルォキシカルボニルォキシ）ェチルョーダイ ド 2 7mgより、 表題の化合物 35mgを得た。
NMR(CDC13) d:1.10, l.ll(total 3H, 2d, J=7.3 Hz), 1.26- 1.34(9H， m)， 1.5 ， 1.61 (total 3H, 2d， J=5.3 Hz), 2.69(3H， s), 3.26-3.35(2H3 m), 4.21-4.3 (2H, m)， 4.86-4.93(1H5 m), 6.89， 6.90(total 1H， 2q5 J=5.3 Hz), 8.72(1H, s)
MS(FAB);m/z 499 (M++l)
[実施例 76] (1R， 5S, 6S)- 2- (4-ァセチルチアゾ一ル -5-ィル）チォ- 6-((lR)-l- ヒド口キシェチル） -卜メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸卜（シクロへキ シルォキシカルポニルォキシ）ェチル（ジァステレオマ一混合物）
Figure imgf000097_0001
実施例 2と同様にして、 （1R, 5S, 6S)-2-(4-ァセチルチアゾ一ル- 5-ィル）チォ- 6 -（（11 -卜ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナ トリウム 116mgおよび 1 - (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ）ェチルョ一ダ ィ ド 223mgより、 表題の化合物 11 NMR(CDCl3)d:l.ll(3H， d， J=7.5 Hz), 1.2-2. 0(16H, m)， 2.69(3H, s), 3.2-3.4(2H， m), 4.2-4.3(2H, m)， 4.6-4.7(lH, m), 6.8-6.9(1H5 m)， 8.71(1H5 s)
[実施例 77] (1R, 5S, 6S)- 2-(4-ァセチルチアゾール - 5-ィル）チォ- 6-((lR)-l- ヒドロキシェチル） -卜メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ァセトキシメ チル
Figure imgf000097_0002
実施例 2と同様にして、 （1R， 5S， 6S)- 2- (4-ァセチルチアゾ一ル- 5-ィル）チォ- 6 -（（1R)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナ トリゥム 92mgおよびァセトキシメチルョ一ダイ ド 115mgより、 表題の化合物 83mg を得た。
NMR(CDCl3)d:l.ll(3H, d， J=7.2 Hz)， 1.33(3H, d， J=6.3 Hz), 2.12(3H, s), 2.69(3H, s), 3.2-3.4(2H5 m)54.2-4.4(2H, m)， 5.85(1H, d， J=5.4 Hz), 5.94 (1H, d， J=5.4 Hz), 8.74(1H, s)
[実施例 78] (1R, 5S， 6S)-2- [4- (2-エトキシエトキシ）カルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ- 6-((lR)- 1-ヒド口キシェチル） -1-メチル- 1-力ルバペン- 2-ェム- 3- カルボン酸ナトリウム
Figure imgf000098_0001
a) (1R, 5S， 6S)-2-[4- (2-エトキシエトキシ）カルボ二ルチアゾ一ル -5-ィル] チォ -6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン 酸 4-二トロべンジル
実施例 3a)と同様にして、 (lR,3R55R,6S)-6-((lR)-l-tドロキシェチル） -1-メ チル- 2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 400mgおよび 5-メ ルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 2-エトキシェチル 345mgから、 （1R， 5S, 6S)-2 -[4- (2-エトキシエトキシ）カルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ -6- ((IR)- 1-ヒド 口キシェチル） -卜メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 1 89mgを得た。
NMR(CDC13) d:1.10(3H, d， J=7.Z Hz), 1.19(3H, t, J=7.2Hz)5 1.33(3H, d， J=6.4 Hz), 3.2-3.3(2H, m), 3.55(2H5 q, J=7.2Hz)， 3.76(2H5 t， J=4.8Hz)， 4. 2-4.3(2H5 m), 4.51(2H, t， J=4.8Hz)3 5.29(1H, d, J=13.6 Hz), 5.53(1H3 d, J=13.6 Hz), 7.66(2H, d, J=8.8Hz), 8.24(2H5 d, J=8.8Hz)， 8.84(1H， s)
MS(FAB);m/z 577(M+)
b) (IR, 5S, 6S)-2-[4- (2-エトキシエトキシ）カルボ二ルチアゾール - 5-ィル] チォ -6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン 酸ナトリウム
実施例 lb)と同様にして、 （1R, 5S, 6S)-2-[4- (2-エトキシエトキジ）カルボ二 ルチアゾ一ル -5-ィル]チォ 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -卜メチル -1-カルバぺ ン -2-ェム -3-カルボン酸 4-ニトロべンジル 189m から、 表題の化合物 52mgを得た。
NMR(D20)d(H0D=4.65 ppm):0.93(3H, d， J=6.8 Hz), 1·03(3Η, t， J=7.2Hz), 1.1K3H, d, J=5.6 Hz), 3.1-3.2(1H, m), 3.3-3.4(lH, m)， 3.49(2H3 q， J=7.2 Hz), 3.6-3.7(ZH, m)， 4.0-4.1(2H, m), 4.3-4.4(2H, m), 8.85(1H, s)
MS(FAB);m/z 465 (M++l)
[実施例 79] (1R， 5S, 6S)-2-(4-ァセチルチアゾ一ル -5-ィル）チォ -6-((lR)-l- ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸（5-メチル- 2- ォキソ -1， 3ジォキソレン- 4-ィル）メチル
Figure imgf000099_0001
実施例 2と同様にして、 （1R， 5S， 6S)- 2- (4-ァセチルチアゾ一ル -5-ィル）チォ- 6- ((1R)- ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナ トリゥムと 150mgと（5-メチル -2-ォキソ -1，3ジォキソレン- 4-ィル）メチルブロマ ィ ド 150m より表題化合物 35m gを得た。
NMR(CDCL) d:l.ll(3H5 d, J=7.3 Hz), 1.33(3H, d， J=6.3 Hz), 2.20(3H, s), 2.70(3H, s), 3.20-3.35(2H, m), 4.20-4.33(2H, m)， 5.03(2H， s), 8.74(1H,
[実施例 80] (1R, 5S， 6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -卜メチル - 2-[4-(2 - メチルチオェトキシ）カルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム- 3 -力ルボン酸ナトリゥム
Figure imgf000100_0001
a) (1R, 5S3 6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル - 2- [4-(2-メチルチ ォェトキシ）カルボ二ルチアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボ ン酸 4-二ト口べンジル
実施例 3a)と同様にして、 (lR53R,5R36S)-6-((lR)-l-bドロキシェチル） -1-メ チル -2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 424m および 5 -メ ルカプトチアゾール -4-カルボン酸 2-メチルチオェチル 331mgから、 （1R， 5S， 6S) -6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -卜メチル -2-[4-(2-メチルチオエトキシ）カルボ 二ルチアゾール -5-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二トロベン ジル 220mgを得た。
NMR(CDC13) d:l.ll(3H5 d, J=7.2 Hz), 1.34(3H, d， J=6.4Hz), 2.18(3H, s), 2.86(2H, t， J=7.2Hz)， 3.2- 3.3(2H， m), 4.2- 4.3(2H, m), 4.5-4.6(2H5 m)， 5. 29(1H, d， J=13.6 Hz), 5.53(1H, d, J=13.6 Hz), 7.66(2H, d， J=8.8Hz), 8.24 (2H， d， J=8.8Hz), 8.84(1H5 s)
MS(FAB);m/z 580 (M+)
b) (1R, 5S, 6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -2-[4-(2-メチルチ ォエトキシ）カルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボ ン酸ナトリウム
実施例 lb)と同様にして、 （1R， 5S, 6S)-6-((lR)-;l-ヒドロキシェチル） - メチ ル -2- [4-(2-メチルチオェトキシ）カルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ -1-力ルバ ペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 220mgから、 表題の化合物 60mgを得 た。
NMR(D20)d(H0D=4.65 ppm):0.93(3H, d, J=6.8 Hz), 1.11(3H, d， J=6 Hz), 2. 02(3H， s), 2.77(2H, t, J=6Hz), 3.1-3.2(1H, m)， 3.3-3.4(lH, m)， 4.0-4.1(2 H， m), 4.42(2H, t, J=6Hz), 8.85(1H, s)
MS(FAB);m/z 467 (M++1) [実施例 81] (1R, 5S5 6S)-2-[4-(4-ヒドロキシブタン- 1-ィル）ォキシカルボ二 ルチアゾ一ル - 5-ィル]チォ -6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-カルバぺ ン -2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム
Figure imgf000101_0001
a) (1R, 5S, 6S)-2- [4- (4-ヒドロキシブタン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ ール -5-ィル]チォ -6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェ ム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル
実施例 3a)と同様にして、 (lR,3R35R,6S)-6-((lR)-l-tドロキシェチル） -1-メ チル- 2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 536mgおよび 5 -メ ルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸（4-ヒドロキシブ夕ン -1-ィル） 415mgから、 （1R 5S， 6S)-2-[4-(4-ヒドロキシブタン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィ ル]チォ- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-力.ル ボン酸 4-二トロべンジル 126mgを得た。
NMR(CDC13) d:1.10(3H5 d， J-7.2 Hz), 1.33(3H, d， J=6.4 Hz), 1.6-1.7(2H, m), 1.8-1.9(2H， m), 3.2- 3.3(2H， m), 3.69 (2H， t, J=6.4Hz)， 4.2- 4.3(2H， m)， 4.4-4.5(2H, m), 5.29(1H, d, J=13.6 Hz), 5.53(1H3 d， J=13.6 Hz), 7.66 (2H, d， J=8.4 Hz), 8.23(2H， d, J=8.4 Hz), 8.85(1H, s)
MS(FAB);m/z 578(M++1)
b) (1R， 5S, 6S)-2-[4-(4-ヒドロキシブタン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ —ル- 5-ィル]チォ- 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェ ム -3-カルボン酸ナトリウム
実施例 lb)と同様にして、 （1R, 5S3 6S)-2-[4- (4-ヒドロキシブタン- 1-ィル）ォ キシカルボ二ルチアゾール - 5-ィル]チォ- 6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチ ル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 170mgから、 表題の化合 物 56mgを得た。
NMR(D20) d(H0D=4.65 ppm):0.91(3H5 d, J=7.2 Hz), 1.11(3H， d， J=6.4 Hz), 1.5- 1.6(2H， m)， 1.6-1.7(2H, m), 3.1- 3.2(1H， m)， 3.3-3.4(lH, m)5 3.49(2H, t, J=6.4Hz), 4.0-4.K2H, m)， 4.3-4.4(2H3 m)， 8.83(1H5 s)
MS(FAB);m/z 465M )
[実施例 82] (lR,5S56S)-6-((lR)-l-tドロキシェチル) - 2-[4-(3-ヒドロキシプ 口パン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ -1-メチル -1-カルバぺ ン -2-ェム -3-カルボン酸卜（ネオペンチルォキシカルボニルォキシ）ェチル（ジァ ステレオマ一混合物）
Figure imgf000102_0001
実施例 2と同様にして、 (lR,5S,6S)-6-((lR)-l-t:ドロキシェチル） - 2-[4- (3-ヒ ドロキシプロパン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ -1-メチル- 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム 79mgおよび卜（ネオペンチルォキ シカルボニルォキシ）ェチルョ一ダイ ド 229mgより、 表題の化合物 39mgを得た。
NMR(CDC13) d:0.943 0.96 (total 9H， 2s), 1.09, 1.09( total 3H， 2d, J=7.3 Hz), 1.30, 1.32(total 3H, 2d, J=6.3 Hz), 1.62， 1.65(total 3H， 2d, J=5.4 Hz), 1.97-2.05(2H5 m)， 3.20-3.28(2H, m), 3.75-3.80(2H, m), 3.83-3.91(2H, m)， 4.20- 4.26(2H, m), 4.46-4.62 (2H, m), 6.92(1H, q, J=5.3 Hz), 8.84, 8. 85 (total 1H, 2s)
[実施例 83] (1R, 5S, 6S) - 6 -（（1R)-1-ヒドロキシェチル） -2-[4-(3-メ トキシ プロパン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ -1-メチル -1-カルパ ペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリゥム
Figure imgf000103_0001
a) (1R， 5S, 6S)- 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） - 2-[4- (3-メ トキシプロパン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ -卜メチル -1-力ルバペン- 2 -ェ ム -3-カルボン酸 4-二トロべンジル
実施例 3a)と同様にして、 (lR33R,5R,6S)-6-((lR)-l-hドロキシェチル） -1-メ チル -2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 727mgおよび 5 -メ ルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸（3-メ トキシプロパン- 1-ィル） 468mgから、 （1R 5S， 6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -2-[4-(3-メ トキシプロパン- 1-ィル）ォ キシカルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カル ボン酸 4-ニトロべンジル 339mgを得た。
NMR(CDC13) d:1.10(3H, d, J=7.2 Hz), 1.33(3H， d， J=6.4 Hz)， 2.0-2.1(2H, m), 3.2-3.3(2H， m), 3.33(3H, s)， 3.51 (2H, t， J=6.4Hz)， 4.2-4.3(2H, m)， 4.4-4.5(2H, m)， 5.29(1H5 d， J=13.6 Hz), 5.53(1H, d， J=13.6 Hz), 7.66(2H, d, J=8.4 Hz), 8.23(2H， d, J=8.4 Hz), 8.84(1H, s)
MS(FAB);m/z 578(M )
b) (1R5 5S5 6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） - 2-[4-(3-メ トキシプロパン- 1 -ィル）ォキシカルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェ ム- 3-カルボン酸ナトリウム
実施例 lb)と同様にして、 (1R, 5S, 6S)- 6 -（（1R)-1-ヒドロキシェチル） -2-[4- (3 -メ トキシプロパン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ -1-メチ ル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二トロべンジル 33½gから、 表題の化合 物 135mgを得た。
NMR(D20)d(H0D=4.80 ppm):1.08(3H, d， J=7.2 Hz), 1.27(3H, d， J=6.4 Hz)， 2.0-2.1 (2H, m)， 3.2- 3.3(1H, m), 3.37(3H, s), 3.4-3.5(lH, m)， 3.6-3.7(2H， m), 4.2-4.3(2H, m)， 4.4-4.5(2H, m)， 9.01(1H, s)
MS(FAB);m/z 465M++1) [実施例 84] (1R,5S,6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -2-[4-(3-ヒドロキシプ 口パン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ -1-メチル -1-カルバぺ ン- 2-ェム -3-カルボン酸 1-(2-シクロへキシルエトキシカルボニルォキシ）ェチル (ジァステレオマ一混合物）
Figure imgf000104_0001
実施例 2と同様にして、 (lR55S,6S)-6-((lR)-l-hドロキシェチル） - 2- [4-(3-ヒ ドロキシプロバン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ -1-メチル- 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム 154mgおよび （2-シクロへキシル エトキシカルボニルォキシ）ェチルョ一ダイ ド 360m より、 表題の化合物 94mgを得 た。
NMR(CDCL)d:0.8-2.3(24H, m), 3.2- 3.3(2H，，m), 3.7-3.8(2H, m)， 4.1-4.3 (4H, m)， 4.5-4.7(2H, m)， 6.90(1H， q， J=5.1 Hz), 8.84， 8.85(total 1H, 2s)
[実施例 85] (lR，5S，6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -2-[4- (3-ヒドロキシプ 口パン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ- 1 -メチル -1-カルバぺ ン- 2-ェム- 3-カルボン酸 1- (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ）ェチル（ジ ァステレオマー混合物）
Figure imgf000104_0002
実施例 2と同様にして、 (lR,5S36S)-6-((lR)-l-hドロキシェチル) - 2-[4-(3 -ヒ ドロキシプロパン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ- 1-メチル- 卜力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム 67mgおよび卜（シクロへキシルォ キシカルボニルォキシ）ェチルョ一ダイ ド 290mgより、 表題の化合物 44mgを得た。 N R(CDC13) d:1.09(3H, d, J=7.5 Hz), 1.2-2.2(18H, m)， 3.2-3.3(2H, m), 3. 7- 3.8(2H， m), 4.2-4.3(2H, m), 4.5-4.7(3H3 m)， 6.91(1H, q, J=5.1 Hz), 8.8 3, 8.84(total 1H， 2s)
[実施例 86] (1R, 5S, 6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） - 2-[4- (5-ヒドロキシ ペン夕ン -1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ -1-メチル -1-力ルバ ペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリウム
Figure imgf000105_0001
a) (1R, 5S, 6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） - 2- [4- (5-ヒドロキシペンタン -1 -ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-メチル -1-力ルバペン- 2- ェム -3-カルボン酸 4-二ト口べンジル
実施例 3a)と同様にして、 (lE33R35R56S)-6-((lR)-l-hドロキシェチル） -1-メ チル- 2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 1.09gおよび 5-メ ルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸（5-ヒドロキシペン夕ン-; I-ィル） 742mgから、 (1R, 5S, 6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -2-[4- (5-ヒドロキシペンタン- 1-ィ ル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル -5-ィル]チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3 -カルボン酸 4-二トロべンジル 361m を得た。
NMR(CDC13) d:1.10(3H5 d, J=7.6 Hz), 1.33(3H, d, J=6 Hz), 1.51- 1.54(2H, m), 1.58- 1.61(2H， m)， 1.79- 1.83(2H， m), 3.21-3.29(2H, m), 4.26-4.29(2H3 m)3 4.36-4.51(2H5 m), 5.29(1H, d， J=U Hz), 5.53(1H， d， J=14 Hz), 7.66 (2H, d, J=8 Hz), 8.23(2H5 d, J=8 Hz), 8.85(1H, s)
MS(FAB);m/z 592(M++1)
b) (1R, 5S, 6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） - 2- [4- (5-ヒドロキシペンタン -1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ- 1-メチル- 1-力ルバペン- 2- ェム- 3-カルボン酸ナトリゥム
実施例 lb)と同様にして、 (1R5 5S, 6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） - 2- [4- (5-ヒドロキシペンタン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ -1-メ チル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二トロべンジル 360mgから、 表題の化 合物 135mgを得た。
NMR(D20) δ (H0D=4.80ppm) :1.08(3H, d, J=7.2 Hz), 1.27(3H, d, J=6.4 Hz), 1.48-1.50 (2H, m), 1.57-1.63(2H, m)， 1.78-1.81 (2H, m), 3.19- 3.24(1H， m), 3.47-3.49 (1H, m)， 3.60-3.63(2H, m)， 4.23-4.27(2H, m), 4.38-4.44(2H, m), 9.01(1H, s)
MS(FAB);m/z 479(M++1)
[実施例 87] (1R, 5S, 6S)-6-((lR)-卜ヒドロキシェチル） -2- [4- (イソプロピル ォキシ）カルボ二ルチアゾ一ル -5-ィル]チォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3 - カルボン酸ナトリウム
Figure imgf000106_0001
a) (1R, 5S， 6S)-6-((lR)-:l-ヒドロキシェチル） -2-[4- (イソプロピルォキシ） カルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン 酸 4-ニトロべンジル
実施例 3a)と同様にして、 (lR,3R55R,6S)-6-((lR)-l-tドロキシェチル） - メ チル -2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 482mgおよび 5-メ ルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸イソプロピル 350mgから、 （1R, 5S， 6S)-6-((l R)-l-ヒドロキシェチル） -2- [4- (イソプロピルォキシ）カルボ二ルチアゾ一ル -5 - ィル]チォ -卜メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 397mg を得た。
R(CDC13) 5:1.10(3H, d， J=7.6 Hz), 1.33(3H3 d, J=6 Hz), 1·38(6Η, d, J =6Hz), 3.23-3.3K2H, m), 4.26-4.29(2H5 m)， 5.28- 5.32(2H， m)， 5.53(1H3 d， J二 13.6 Hz), 7.66(2H, d， J=8.8 Hz), 8.Z3(2H, d, J=8.8 Hz), 8.85(1H, s) MS(FAB);m/z 548(M++1)
b) (1R3 5S, 6S)- 6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） - 2-[4- (イソプロピルォキシ） カルボ二ルチアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン 酸ナトリウム
実施例 lb)と同様にして、 (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -2-[4 - (ィソプロピルォキシ）カルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ メチル -1-力ルバ ペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二トロべンジル 397mgから、 表題の化合物 115mgを得 た。
NMR(D20) δ (H0D=4.80ppm)： 1.08(3H, d, J=7.2 Hz), 1.27(3H, d， J=6.4 Hz), 1.38(6H, t， J=5.ZHz), 3.16- 3.20(1H, m), 3. 7-3.49 (1H, m), 4.23-4.27(2H, m), 5.25-5.29(lH, m), 9.01(1H, s)
MS(FAB);m/z 435(M++1)
[実施例 88] (1R， 5S， 6S)- 2- [4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ）エトキシ]カルボ 二ルチアゾール - 5-ィル]チォ -6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバ ペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリゥム
Figure imgf000107_0001
a) (1R, 5S， 6S)-2- [4- [2-(2-ヒドロキシエトキシ）エトキシ]カルボ二ルチア ゾ一ル- 5-ィル]チォ -6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2- ェム- 3-カルボン酸 4-二ト口べンジル
実施例 3a)と同様にして、 (lR,3R,5R36S)-6-((lR)-l-l:ドロキシェチル） -1-メ チル- 2-ォキソ -卜カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 837m および 5-メ ルカプトチアゾール -4-カルボン酸 2-(2-ヒドロキシエトキシ）ェチル 748mgから、 (1R, 5S, 6S)-2- [4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ）エトキシ]カルボ二ルチアゾ一ル -5 -ィル]チォ- 6-(( 1R)-1-ヒド口キシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3- カルボン酸 4-二トロべンジル 257mgを得た。
NMR(CDCl3)d:1.10(3H, d, J=7.6 Hz), 1.33(3H, d， J=6 Hz), 3.21- 3.29(2H， m), 3.62-3.64(2H, m)， 3.72-3.74(2H3 m), 3.79-3.85(2H, m), 4.25-4.32(2H3 m), 4.52-4.56(2H5 m)5 5.29(1H, d， J=14 Hz), 5.53(1H, d， J=14 Hz), 7.66 (2H, d， J=8.8 Hz), 8.23(2H， d， J=8.8 Hz), 8.85(1H， s) MS(FAB);m/z 594(M )
b) (1R， 5S， 6S)- 2- [4- [2- (2-ヒドロキシエトキシ）エトキシ]カルボ二ルチア ゾ一ル- 5-ィル]チォ- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2- ェム- 3-カルボン酸ナトリゥム
実施例 lb)と同様にして、 （1R, 5S, 6S)-2-[4- [2- (2-ヒドロキシエトキシ）エト キシ]カルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ -6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -1-メチ ル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 254mgから、 表題の化合 物 69mgを得た。
NMR(D20)d(HOD=4.80ppi):1.08(3H, d, J=7.2 Hz), 1.27(3H, d, J=6.4 Hz)， 3.26-3.30 (1H, m), 3.50-3.52(1H, m), 3.70-3.73 (4H, m), 3.90- 3.92(2H, m)， 4.24-4.30(2H， m)， 4.54-4.57(2H, m), 9.00(1H, s)
MS(FAB);m/z 481(M++1)
[実施例 89] (lR35S,6S)-6-((lR)-l-hドロキシェチル） -2-[4-(3-ヒドロキシプ 口パン-; I-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ -1-メチル -1-カルバぺ ン -2-ェム- 3-カルボン酸ァセトキシメチル
Figure imgf000108_0001
実施例 2と同様にして、 (lR55S56S)-6-((lR)-l-tiドロキシェチル） -2- [4-(3-ヒ ドロキシプロパン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ- 1-メチル- 卜力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリゥム 200mgおよび酢酸ブロモメチル 203 mgより、 表題の化合物 92mgを得た。
NMR(CDCL) d: 1.09 (3 H， d, J = 7.3 Hz), 1.32 (3 H， d, J = 6.3 Hz), 2. 04 (2 H, m)， 2.14 (3 H, s), 3.21-3.27 (2 H， m)， 3.79-3.80 (2 H, m), 4.24 -4.27 (2 H， m)， 4.50-4.61 (2 H, m), 5.88 (1 H, d, J = 5.9 Hz), 5.96 (1 H, d, J = 5.6 Hz), 8.84 (1 H， s)
MS(FAB+);m/z 501 (M^l) [実施例 90] (lR35S56S)-6-((lR)-l-hドロキシェチル） -2- [4-(3-ヒドロキシプ 口パン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ -1-メチル -1-カルバぺ ン- 2-ェム- 3-カルボン酸 1- [(へキサン- 1-ィル）ォキシ力ルポニルォキシ]ェチル (ジァステレオマー混合物）
Figure imgf000109_0001
実施例 2と同様にして、 (lR,5S56S)-6-((lR)-l-tドロキシェチル） -2-[4- (3-ヒ ドロキシプロパン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ- 1-メチル- 卜力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリウム 150mgおよび 1- [(へキサン- 1-ィ ル）ォキシカルボニルォキシ]ェチルョ一ジド 225mgより、 表題の化合物 49mgを得 た。
NMR(CDC13) d:0.88 (3 H, m)， 1.08-1.10 (3 H, m), 1.24-1.33 (6 H, m), 1. 54-1.76 (8 H, m)， 1.99-2.04 (2 H， m), 3.21-3.27 (Z H, m)， 3.78 (2 H， m), 4.15-4.25(4 H, m), 4.48-4.61 (2 H, m), 6.90(1 H, q， J=5.4 Hz), 8.83, 8. 84 (total 1H, 2 s)
MS(FAB+);m/z 601 (M^l)
[実施例 91] (lR,5S,6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） - 2-[4-(3-ヒドロキシプ 口パン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ- 1-メチル -1-カルバぺ ン -2-ェム- 3-カルボン酸卜（イソプロピルォキシカルボニルォキシ）ェチル（ジァ ステレオマー混合物）
Figure imgf000109_0002
実施例 2と同様にして、 (lR55S36S)-6-((lR)-l-bドロキシェチル） -2- [4- (3 -ヒ ドロキシプロパン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ -1-メチル力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム 139mgおよび 1- (イソプロピルォキ シカルボニルォキシ）ェチルョ一ダイ ド 396mgより、 表題の化合物 79.9mgを得た。
NMR(CDCl3)d:1.09(3H3 d, J=7.2 Hz), 1.2- 1.4(9H， m), 1.6 - 1.7(3H, m), 1. 9-2.K2H, m)， 3.2-3.3(2H, m)， 3.7-3.8(2H, m)， 4.2-4.3(2H, m)， 4.4-4.6(2H, m)， 4.8-5.0(lH, m)， 6.9- 7.0(1H， m)， 8.84, 8.85(total 1H, 2s)
[実施例 92] (lR35S,6S)-6-((lR)-l-tiドロキシェチル) - 2-[4- (3-ヒドロキシプ 口パン- 1 -ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ -1 -メチル- 1-カルバぺ ン -2-ェム -3-カルボン酸ィソプロピルォキシカルボニルォキシメチル
Figure imgf000110_0001
実施例 2と同様にして、 (lR，5S，6S)-6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） - 2-[4- (3-ヒ ドロキシプロパン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル -5-ィル]チォ- 1-メチル- 卜力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム 150mgおよびィソプロピルォキシ カルボ二ルォキシメチルョ一ジド 121mgより、 表題の化合物 90m を得た。
腿 (CDCl3)d: 1.09 (3 H, d, J = 7.3 Hz), 1.30-1.33 (9 H, m), 2.02 (2 H, m), 3.20-3.28 (2 H, m)5 3.78 (2 H, m), 4.24-4.27(2 H, m), 4.48-4.61 (2 H, m), 4.93 (1 H, m), 5.89 (1 H, d， J = 5.8 Hz), 5.96 (1 H, d, J = 5.6 H z), 8.86 (1 H, s)
MS(FAB+);m/z 545 (M^l)
[実施例 93] (lR55S,6S)-6-((lR)-l-hドロキシェチル） -2-[4-(3-ヒドロキシプ 口パン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル -5-ィル]チォ- 1-メチル -1-カルバぺ ン- 2-ェム- 3-カルボン酸シクロへキシルォキシカルボニルォキシメチル
Figure imgf000111_0001
実施例 2と同様にして、 (lR,5S，6S)-6- ((1R)-1 -ヒドロキシェチル） - 2-[4- (3-ヒ ドロキシプロパン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ -1-メチル- 卜力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリゥム 150mgおよびシクロへキシルォキ シカルボニルォキシメチルョージド 122m より、 表題の化合物 104mgを得た。
NMR(CDC13) d: 1.09 (3 H, d, J = 7.3 Hz), 1.31 (3 H, d, J = 6.4 Hz), 1. 24-1.96 (10 H, m)， 2.02 (2 H， m)， 2.1-2.2 (1 H, m), 2.2-2.3 (1 H, m), 3. 20-3.28 (2 H, m), 3.78 (2 H， m), 4.24-4.27 (2 H, m), 4.48-4.61 (2 H, m)， 4.67 (1 H, m)， 5.89 (1 H, d, J = 5.6 Hz), 5.96 (1 H， d, J = 5.9 Hz), 8， 85 (1 H, s)
MS(FAB+);m/z 585 (M41)
[実施例 94] (lR,5S,6S)-6-((lR)-l-tドロキシェチル) - 2-[4-(3-ヒドロキシプ 口パン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾール -5 -ィル]チォ -1-メチル -1-カルバぺ ン -2-ェム -3-カルボン酸 1- (ィソブチルォキシカルボニルォキシ）ェチル（ジァス テレオマ一混合物）
Figure imgf000111_0002
実施例 2と同様にして、 (lR35S,6S)-6-((lR)-l-hドロキシェチル） - 2-[4-(3 -ヒ ドロキシプロパン- 1 -ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ- 1 -メチル- 卜力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリゥム 169mgおよび卜（イソプチルォキシ カルボニルォキシ）ェチルョーダイ ド 330mgより、 表題の化合物 lllmgを得た。 NMR(CDC13) d :0.9-1.0(6H, )5 1.09(3H, d, J=7.2 Hz), 1.2-1.4(3H5 m), 1. 6 - 1.8(3H， m), 1.9-2.1(3H， m), 3.2-3.3(2H， m)， 3.7-3.8(2H, m)， 3.95(2H, d， J=6.6Hz)5 4.2-4.3(2H, m)， 4.4- 4.6(2H, m)， 6.9-7.0(lH3 m), 8.84， 8.85(to tal 1H， 2s)
[実施例 95] (1R, 5S, 6S)-2- [4- (2, 2-ジメチル -3-ヒドロキシプロパン- 1-ィ ル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ -6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） - 1- メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリウム
Figure imgf000112_0001
a) (1R， 5S， 6S)-2-[4-(2,2-ジメチル -3-ヒドロキシプロパン- 1-ィル）ォキシ カルボ二ルチアゾール - 5-ィル]チォ- 6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル- 1- 力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル
実施例 3a)と同様にして、 (lR,3R,5R,6S)-6-((lR)-l-hドロキシェチル） -1-メ チル -2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 430mgおよび 5-メ ルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸（2, 2-ジメチル -3-ヒドロキシプロパン- 1-ィ ル） 323m から、 （1R, 5S, 6S)-2-[4- (2，2-ジメチル -3-ヒドロキシプロパン-： I-ィ ル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ -6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -1- メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 248mgを得た。
N R(CDCL) d:1.00(6H, s), 1.10(3H, d, J=7.6 Hz)， 1.33(3H, d, J=6.4 Hz), 3.21-3.29(2H, m)， 3.42(2H, s)， 4.18-4.31(4H, m), 5.29(1H, d, J=14 Hz), 5.53(1H, d， J=14 Hz), 7.66(2H, d, J=8.4 Hz), 8.23(2H, d, J-8.4 Hz), 8.84 (1H, s)
MS(FAB);m/z 592(M++1)
b) (1R， 5S, 63〉-2-[4-(2,2-ジメチル-3-ヒドロキシプロパン-1-ィル）ォキシ カルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル）-；[-メチル- 1 - 力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリウム
実施例 lb)と同様にして、 （1R, 5S, 63)-2-[4-(2,2-ジメチル-3-ヒドロキシプ 口パン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル -5-ィル]チォ -6- ((1R)-1-ヒドロキ シェチル） -卜メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 248mg から、 表題の化合物 102mgを得た。
NMR(D20) δ (H0D=4.80ppm) :1.01(6H, s), 1.08(3H, d， J=7.2 Hz)， 1.27(3H, d， J=6.4 Hz)， 3.28- 3.32(1H， m), 3.50-3.53(3H, m)， 4.17-4.19(1H, m), 4.25-4. 30(3H, m), 9.00(1H， s)
MS(FAB);m/z 479(M++1)
[実施例 96] (lR，5S，6S)-2- [4- (2，3-ジヒドロキシプロパン- 1-ィル）ォキシカル ボニルチアゾ一ル -5-ィル]チォ- 6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-カル バペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリウム（ジァステレオマ一混合物）
Figure imgf000113_0001
a) (1R，5S，6S)- 2-[4- (2，3-ジヒドロキシプロパン- 1-ィル）ォキシカルボニルチ ァゾ一ル -5-ィル]チォ -6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2 -ェム -3-カルボン酸 4-二ト口べンジル（ジァステレオマ一混合物）
実施例 3a)と同様にして、 (1R, 3R5 5R5 6S)-6-( (1R)-1-ヒドロキシェチル） - 1- メチル -2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 156mgおよび 5- メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸（ 2 , 3-ジヒドロキシプロパン- ィル） 174mg から、 （1R，5S，6S)- 2-[4-(2，3-ジヒドロキシプロパン- 1-ィル）ォキシカルボニル チアゾ一ル- 5-ィル]チォ- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン -2-ェム- 3-カルボン酸 4-ニトロべンジル（ジァステレオマ一混合物） 154mgを得た。
NMR(CDC13) d: 1.1-1.2(3H, m), 1.3-1.4(3H, m)， 3.2-3.4(2H, m)， 3.3-4.6(7 H， m), 5.29(1H, d， J=13.8 Hz), 5.53(1H， d, J=13.8 Hz), 7.66(2H, d， J=8.4 Hz), 8.22(ZH, d, J=8.4 Hz), 8.86, 8.89 (total 1H, 2s)
b) (1R,5S,6S)- 2-[4-(2，3-ジヒドロキシプロパン- 1-ィル）ォキシカルボニルチ ァゾール -5-ィル]チォ -6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -卜メチル -1-力ルバペン- 2 -ェム -3-カルボン酸ナトリウム（ジァステレオマ一混合物） 実施例 lb)と同様にして、 （1R，5S，6S)- 2-[4-(2，3-ジヒドロキシプロパン- 1 -ィ ル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル -5-ィル]チォ- 6- ((110-1-ヒドロキシェチル） -1 - メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二ト口べンジル（ジァステレオマー 混合物） 154mgから、 表題の化合物 53mgを得た。
NMR(D20) δ (HOD=4.80ppm) :1.10(3H, d, J=7.5 Hz), 1.28(3H, d J=3.6 Hz), 3. Z-3.4(1H, m), 3.5-3.6(1H, m), 3.6-3.9(2H, m)， 4.1-4.6(5H5 m), 8.99, 9.00 (total 1H， 2s)
[実施例 97] (lR,5S,6S)-6-((lR)-l-hドロキシェチル） - 2- [4-(3-ヒドロキシプ 口パン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ -1 -メチル -1-カルバぺ ン -2-ェム -3-カルボン酸ィソペンチルォキシカルボニルォキシメチル
Figure imgf000114_0001
実施例 2と同様にして、 (lR,5S,6S)-6-((lR)-l-hドロキシェチル） - 2- [4-(3 -ヒ ドロキシプロパン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ -1-メチル- 卜力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリゥム 165mgおよびィソペンチルォキシ カルボ二ルォキシメチルョ一ダイ ド 150m より、 表題の 合物 109mgを得た。
NMR(CDCL) d:0.92(6H, d， J=6.6 Hz), 1.09(3H， d， J=6.9 Hz), 1.31(3H, d， J=6.3 Hz), 1.5- 1·8(3Η, m), 1.9- 2.1(2H, m), 3.2-3.3(2H, m), 3.7-3.9(2H, m)， 4.2-4.3(6H, m)， 4.4-4.6(2H, m)， 5.90(1H， d, J=6.0 Hz), 5.96(1H5 d, J =6.0 Hz), 8.85(1H, s)
[実施例 98] (lR,5S,6S)-6-((lR)-l-hドロキシェチル） -2-[4-(3 -ヒドロキシプ 口パン-； I-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾール -5 -ィル]チォ- 1-メチル- 1-カルバぺ ン- 2-ェム -3-カルボン酸（1-ェチルプロパン- 1-ィル）カルボニルォキシメチル
Figure imgf000115_0001
実施例 2と同様にして、 (lR,5S，6S)-6-((lR)-l -ヒドロキシェチル） -2- [4-(3 -ヒ ドロキシプロパン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ- 1 -メチル- 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリゥム 150m および（1-ェチルプロパン- 1 -ィル）カルボ二ルォキシメチルョ一ジド 128mgより、 表題の化合物 12½gを得た。
NMR(CDC13) 5: 0.89 (6 H, t, J = 7.3 Hz), 1.09 (3 H, d, J = 7.3 Hz), 1. - 32 (3 H， d， J = 6.3 Hz), 1.51-1.70 (4 H， m), 2.03 (2 H， m), 2.25-2.31 (1 H， m), 3.22-3.26 (2 H, m)， 3.79 (2 H， m)， 4.23-4.25(2 H， m), 4.50-4.59 (2 H, m), 5.93 (1 H, d， J = 5.6 Hz), 5.97 (1 H, d， J = 5.6 Hz), 8.84 (1 H, s)
MS (難）； m/z 557 (M^l)
[実施例 99] (1R，5S,6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） - 2-[4-(3 -ヒドロキシプ 口パン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-メチル -1-カルバぺ ン- 2-ェム- 3-カルボン酸ィソブチルカルボニルォキシメチル
Figure imgf000115_0002
実施例 2と同様にして、 (1R，5S，6S)- 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル) -2- [4-(3 -ヒ ドロキシプロパン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ -1-メチル- !1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナトリウム 200mgおよびィソブチルカルボ二 ルォキシメチルョ一ジド 160mgより、 表題の化合物 142mgを得た。
NMR(CDC13) 0.92 (6 H, d， J = 6.6 Hz), 1.09 (3 H, d， J = 7.3 Hz), 1. 29 (3 H, d, J = 6.3 Hz), 2.02 (2 H, m), 2.12 (1 H， m), 2.27 (2 H， d, J = 7.0 Hz), 2.62 (1 H, br s)， 2.75 (1 H， br s)， 3.20-3.27 (2 H, m)， 3.76-3. 79 (2 H， m)， 4.22-4.28 (2 H, m)， 4.47-4.59 (2 H, m)， 5.89 (1 H, d, J = 5. 8 Hz), 5.96 (1 H, d, J = 5.6 Hz), 8.87 (1 H， s)
MS(FAB+);m/z 543 (M^l)
[実施例 100] (1R3 5S, 6S)- 2-[4- (3-ヒドロキシブタン- 1-ィル）ォキシカルボ 二ルチアゾール -5-ィル]チォ -6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバ ペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリゥム（ジァステレオマ一混合物）
Figure imgf000116_0001
a) (1R, 5S， 6S)-2-[4-(3-ヒドロキシブタン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ ール -5-ィル]チォ -6-((lR)- 1-ヒド口キシェチル） -1-メチル- 1-力ルバペン- 2-ェ ム- 3-カルボン酸 4-ニトロべンジル（ジァステレオマ一混合物）
実施例 3a)と同様にして、 (lR,3R,5R,6S)-6-((lR)-l-tドロキシェチル） -1-メ チル -2-ォキソ -卜カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 219m および 5 -メ ルカプトチアゾール -4-カルボン酸（3-ヒドロキシブタン- 1-ィル） 169mgから、 （1R 5S， 6S)-2-[4-(3-ヒドロキシブタン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル -5-ィ ル]チォ -6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カル ボン酸 4-ニトロべンジル（ジァステレオマ一混合物） 183mgを得た。
NMR(CDC13) d: 1.09-1.12(3H, in), 1.25(3H, d, J=6.4 Hz), 1.33(3H, d, J=6. 4 Hz), 1.85-1.90(1H3 m), 1.93-1.95(1H3 m)， 3.25-3.31(2H3 m)， 3.96-4.01(1 H, m), 4.27-4.30 (2H, m)， 4.40-4.50(1H, m)， 4.57-4.66(1H, m), 5.29(1H, d， J=14 Hz), 5.53(1H, d, J=14 Hz), 7.66(2H, d, J=8.4 Hz), 8.23(2H， d, J=8. 4 Hz), 8.84(1H, s)
MS(FAB);m/z 578( ++1)
b) (1R, 5S， 6S)- 2- [4- (3-ヒドロキシブタン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ ール- 5-ィル]チォ -6-((111)- 1-ヒドロキシェチル） -卜メチル -1-力ルバペン- 2-ェ ム -3-カルボン酸ナトリウム（ジァステレオマ一混合物）
実施例 lb)と同様にして、 （1R, 5S5 6S)-2-[4-(3-ヒドロキシブタン- 1-ィル）ォ キシカルボ二ルチアゾ一ル -5-ィル]チォ -6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチ ル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二ト口べンジル（ジァステレオマ一混合 物） 200mgから、 表題の化合物 78mgを得た。
NMR ( D20 ) d ( H0D=4.80ppm )： 1.06 - 1.10 ( 3H, m), 1.24-1.28(6H, m)， 1.89-1.97 (2H, m), 3.21-3.27(1H, m)， 3.47-3.51 (1H, m)， 4.04- 4.08(1H, m), 4.24-4.27 (2H， m), 4.44-4.53 (2H, m), 9.00-9.02(lH， m)
MS(FAB);m/z 465(M++1)
[実施例 101] (1R, 5S, 6S)- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -2-[4- (3-ヒドロキ シ -3-メチルブ夕ン -1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ -1-メチル - 1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリゥム
a ~ S COO(CH2)2C(CH3)2OH
。 イ
COONa
a) (1R, 5S, 6S)-6- ((11 -卜ヒドロキシェチル） - 2-[4-(3-ヒドロキシ- 3-メチ ルブ夕ン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ -1-メチル -1-力ルバ ペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二ト口べンジル
実施例 3a)と同様にして、 (1R,3R，5R，6S)- 6- ((1R)-1 -ヒドロキシェチル） -1 -メ チル -2-ォキソ - カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 536mgおよび 5-メ ルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸（3 -ヒドロキシ- 3 -メチルブタン- 1-ィル） 366mg から、 （1R， 5S, 6S)-6-((lR)- 1-'ヒドロキシェチル） - 2- [4-(3-ヒドロキシ- 3-メチ ルブ夕ン -1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ- 1-メチル -1-力ルバ ペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 518mgを得た。
NMR(CDCl3)d:1.10(3H5 d, J=7.6 Hz), 1.30(6H, s), 1.33(3H, d， J=6.4 Hz), 1.99(2H, t, J=6.8Hz), 3.23-3.32(2H, m), 4.28-4.30(2H, m), 4.51-4.62(2H, m), 5.29(1H， d， J=14 Hz), 5.53(1H5 d， J=14 Hz)， 7.66(2H, d， J=8.4 Hz), 8.23(2H, d, J=8.4 Hz), 8.82(1H, s) MS(FAB) m/z 592(M++1)
b) (1R, 5S, 6S)-6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） - 2-[4-(3-ヒドロキシ- 3-メチ ルブ夕ン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ -卜メチル -1-力ルバ ペン- 2-ェム -3-カルボン酸ナトリゥム
実施例 lb)と同様にして、 (1R， 5S, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） -2- [4- (3-.ヒドロキシ -3-メチルブタン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル -5-ィル]チ ォ- 1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二トロべンジル 518mgから、 表題の化合物 279mgを得た。
NMR ( D20 ) d ( H0D=4.80ppm )： 1.08 ( 3H , d, J=7.2 Hz)， 1.27(3H, d， J=6.8 Hz)，
1.29(6H, s)， 2.02(2H, t， J=7.6 Hz), 3.21- 3.25(1H， m)， 3.48-3.50(1H, m)， 4.25-4.27(2H, m), 4.49-4.54(2H, m), 9.00(1H， s)
MS(FAB);m/z 479(M++1)
[実施例 102] (5R, 6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -2- [4-(3-ヒドロキシプ 口パン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル -5-ィル]チォ -1-力ルバペン- 2-ェム -3 -力ルボン酸ナトリウム
a) (5R, 6S)- 6- ((
Figure imgf000118_0001
ドロキシプロパン- 1- ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル -5-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボ ン酸 4-二ト口べンジル
実施例 3a)と同様にして、 （3R，5R，6S)- 6- ((1R)-:1-ヒドロキシェチル）- 2-ォキ ソ - カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 559mgおよび 5-メルカプトチ ァゾ一ル- 4-カルボン酸（3-ヒドロキシプロパン-： I-ィル） 352mgより、 （5R, 6S)-6- ((1R)-1 -ヒドロキシェチル） -2-[4-(3 -ヒドロキシプロパン- 1-ィル）ォキシカルボ 二ルチアゾ一ル- 5-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4 -二トロベン ジル 527mgを得た。
NMR(CDC13) d:1.31(3H3 d, J=6.4 Hz), 2.00(2H, t， J=6 Hz), 2.87-2.90(2H5 m), 3·19-3·321(1Η， m)， 3.74-3.78 (2H, , m)， 4.20-4.24(2H5 m)， 4.54(2H, t: J=6 Hz), 5.29(1H, d， J=14 Hz), 5.53(1H, d， J=14 Hz), 7.66(2H， d, J=8.8 Hz), 8.23(2H, d, J=8.8 Hz), 8.91(1H， s)
MS(FAB);m/z 550(M++1)
b) (5R, 6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） - 2-[4-(3-ヒドロキシプロパン- 1 - ィル）ォキシカルボ二ルチアゾ一ル -5-ィル]チォ- 1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボ ン酸ナトリウム
実施例 lb)と同様にして、 (5R, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシェチル） - 2- [4-(3 -ヒ ドロキシプロパン- 1-ィル）ォキシカルボ二ルチアゾール -5-ィル]チォ- 1-力ルバ ペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-ニトロべンジル 520mgより、 表題の化合物 243mgを得 た。
NMR(M))d(H0D=4.80 ppm):1.24(3H, d， J=6 Hz), 1.97-2.01(2H, m), 2.85-2. 91(2H, m), 3.36-3.40(1H， m)， 3.75(2H, t， J=6 Hz), 4.18-4.22(2H, m), 4.48 (2H, t, J=6 Hz), 9.08(1H, s)
MS(FAB);m/z 437(M++1)
[実施例 103] (1R，5S，6S)- 2- [4- (4-ヒドロキシブタノィル）チアゾ一ル- 5-ィル] チォ- 6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン 酸ナトリウム
Figure imgf000119_0001
a) (1R,5S，6S)- 2- [4-(4-ヒドロキシブタノィル）チアゾ一ル- 5-ィル]チォ- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -卜メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二 ト口べンジノレ
実施例 3a)と同様にして、 (1R, 3R5 5R, 6S)-6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） - 1- メチル -2-ォキソ -卜カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル 45mgおよび 4- (4-ヒドロキシブ夕ノィル）-5-メルカプトチアゾ一ル 25mgより、 （lR,5S,6S)-2-[4 -( 4-ヒドロキシブタノィル）チアゾ一ル -5-ィル]チォ- 6- (( 1R )- 1-ヒドロキシェチ ル） -卜メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二トロべンジル llmgを得た。 NMR(CDCl3)d:l.ll(3H, d， J=1.2 Hz), 1.34(3H， d， J=6.3 Hz)， 1.9-2.'1(2H， m), 3.1- 3.4(4H， m)， 3.7-3.8(2H, m)， 4.2-4.4(2H3 m), 5.28(1H, d， J=13.8 Hz), 5.5K1H, d， J=13.8 Hz), 7.64(2H, d， J=9.0 Hz), 8.22(2H， d, J=9.0 H z)， 8.73(1H, s)
b) (lR，5S，6S)-2-[4-(4-ヒドロキシブ夕ノィル）チアゾール -5-ィル]チォ -6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸ナト リウム
実施例 lb)と同様にして、 （lR，5S，6S)-2- [4-(4-ヒドロキシブタノィル）チアゾ —ル -5-ィル]チォ -6-((lR)-l-ヒドロキシェチル）- ;1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェ ム -3-カルボン酸 4-ニトロべンジル llmgより、 表題の化合物 10.8mgを得た。
NMR(D20) δ (H0D=4.80ppm) :1.08(3H, d， 3=1.2 Hz), 1.26(3H, d， J=6.3 Hz), 1.8-2.0(2H, m), 3.0-3.2(2H5 m)， 3.3-3.4(lH, m)， 3.53(1H, dd， 6.0 Hz, J2=2.7 Hz), 3.6-3.7(2H, m), 4.2-4.4(2H3 m)， 8.87(1H, s)
[実施例 104] (1R,5S，6S)- 2-[4-(4，5-ジヒドロキシペンタノィル）チアゾ一ル -5 -ィル]チォ -6-((lR)- 1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-力 ルボン酸ナトリゥム（ジァステレオマ一混合物）
Figure imgf000120_0001
a) (lR,5S，6S)-2-[4-(4,5-ジヒドロキシペン夕ノィル）チアゾ一ル -5-ィル]チ ォ- 6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二ト口べンジル（ジァステレオマー混合物）
実施例 3a)と同様にして、 (1R, 3R, 5R, 6S)- 6- ((1R)- 1-ヒドロキシヱチル） -1- メチル -2-ォキソ -1-カルバぺナム- 3-カルボン酸 4-二ト口べンジル 308mgおよび 4- (4,5-ジヒドロキシペンタノィル） -5-メルカプトチアゾールより、 （lR,5S，6S)-2 - [4 -（4,5-ジヒドロキシペンタノィル）チアゾ一ル -5-ィル]チォ- 6- ((1R)-1-ヒドロ キシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 4-二ト口べンジル（ジ ァステレオマ一混合物） 36m を得た。
NMR(CDC13) d:l.ll(3H, d， J=7.5 Hz)， 1.3-1.4(3H， m), 1.8 - 2.0(2H, m)， 3. 1-3.8(7H5 m), 4.2- 4.4(2H, m)， 5.29(1H, d, J=13.8 Hz), 5.51(1H, d, J=13.8 Hz), 7.64(2H, d， J=8.4 Hz), 8.22(2H, d， J=8.4 Hz), 8.73(1H, s)
b) (lR,5S,6S)-2-[4-(4，5-ジヒドロキシペン夕ノィル）チアゾ一ル -5-ィル]チ ォ- 6-((lR)-l-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボン酸 ナトリゥム（ジァステレオマ一混合物）
実施例 lb)と同様にして、 （lR,5S，6S)-2- [4-(4,5-ジヒドロキシペンタノィル） チアゾ一ル -5-ィル]チォ- 6- ((1R)-1-ヒドロキシェチル） -1-メチル -1-力ルバペン - 2-ェム- 3-カルボン酸 4-二ト口べンジル（ジァステレオマ一混合物） 36m より、 表 題の化合物 10.5mgを得た。
NMR( D20) δ (H0D=4.65ppm) : 1.08( 3H, d， J=6.0 Hz)， 1.25(3H, d， J=5.7 Hz), 1.7-2.0(2H, m)， 3.1 - 3.8(7H, m), 4.2-4.4(2H, m)， 8.88(1H， s)
[合成例 1] 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸ェチル
Figure imgf000121_0001
カリウム- 1-ブトキシド 5.2 gを THF 50mLに懸濁し、 アルゴン雰囲気下、 -40°C にて、 イソシァノ酢酸ェチル 5.0 gの THF 40mL溶液を滴下した。 10分間撹抻した 後、 反応液を- 60°Cに冷却し、 二硫化炭素 2.66mLの THF 40mL溶液を滴下した。 0°C まで徐々に昇温しながら 2時間撹拌した後、 1N塩酸水 44mL、 水 300mLを加え、 ジク ロロメタン 300mLで 2回抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧下留 去することにより、 表題の化合物 7.99 gを得た。
NMR(DMSO-de) d :1.34(3H, t， J=7.2 Hz), 4.36(2H, q, J=7.2 Hz), 9.01(1H， s)
[合成例 2] 5-メルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸アミ ドアンモニゥム塩
Figure imgf000122_0001
5 -メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸ェチル 1.98 gに 28%アンモニア水 30mLを 加え、 封管中、 50°Cで 4日間撹拌した。 反応液を減圧濃縮乾固することにより、 表題の化合物 1.84 gを得た。
NMR(DMS0-d6) d: 6.8-7.4(5H, m), 8·00(1Η， s)， 9.96(1H， br s)
[合成例 3] 2-ァミノ- 5-メルカプトチアゾール
Figure imgf000122_0002
W09617850に記載の方法で 2-ァミノチアゾ一ルより合成した。
[合成例 4] 5-メルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸（N, N-ジメチル）アミド
Figure imgf000122_0003
a) 5-トリチルチオチアゾール -4-カルボン酸ェチル
5 -メルカプトチアゾール -4-カルボン酸ェチル 3.15 gのジクロロメ夕ン 60mL溶 液を氷冷し、 アルゴン雰囲気下、 ピリジン1.621111ぉょび塩化トリチル5.11 gを加 え、 同温で 1時間撹拌した。 反応液に水 300mLを加え、 ジクロロメタン 300mLで 2回 抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧下留去することにより、 5 - トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸ェチル 6.774 gを得た。
腿 (CDC1 : 1.40(3H3 t， J=7.2 Hz)， 4.39(2H, q， 3=1.2 Hz), 7.2-7.4(15 H, m)， 8.36(1H， s)
b) 5-トリチルチオチアゾール -4-カルボン酸ナトリゥム
5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸ェチル 534mgのエタノール lOmL懸濁液 に 1N-水酸化ナトリウム水溶液 1.24mLを加え、 40°Cで 4時間撹拌した。 溶媒を減圧 下留去することにより、 5-トリチルチオチアゾ一ル -4 -カルボン酸ナトリゥム 536 mgを得た。
NMR(DMS0-d6) d:7.2-7.4(15H, m)， 8.42(1H， s)
c) 5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸（N, N-ジメチル）アミド
5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸ナトリゥム 227m の DMF 10mL懸濁液に 卜ヒドロキシベンゾトリァゾ一ル 108mgおよび卜 [3- (ジメチルァミノ）プロピル]- 3-ェチルカルポジイミド塩酸塩 154m を加え、 室温にて 20分撹拌した。 2M-ジメチ ルァミン THF溶液 0.35mLを加え、 同温で 22時間撹拌した。 反応液に食塩水 lOOmLを 加え、 酢酸ェチル lOOmLで 2回抽出した。 有機層を合わせて食塩水 lOOmLで洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥、 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリ力ゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =1:1)で精製することにより、 5 -トリチルチオチアゾール -4-カルボン酸（N， N-ジメチル）アミド 174mgを得た。
NMR(CDC13) d:2.69(3H, s), 3.08(3H， s), 7.2-7.5(15H, m), 8.48(1H, s) d) 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 (N， N-ジメチル）アミ ド
5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸（N， N-ジメチル）アミ ド 174mgのジク ロロメタン 3mL溶液にトリフルォロ酢酸 lmLおよびトリエチルシラン 0.097mLを加 え、 室温で 40分間撹拌した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲル (へキサン：酢酸ェチル =1:1)、 続いてセフアデヅクス LH-20(ジクロロメタン：メタ ノール =1:1)のカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 表題の化合物 4 2mgを得た。
NMR(CDC13) (J:3.13(3H, s)， 3.32(3H, s)， 8.64(1H, s)
[合成例 5] 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸（N-ェチル）アミドエチルァ ミン塩
Figure imgf000123_0001
合成例 2と同様にして、 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸ェチル 1.89 お よび 35%ェチルァミン水溶液より表題の化合物 2.33 gを得た。 NMR(DMS0-d6) 1.1-1.2(6H, m)， 2.84(2H, q J=7.2 Hz), 3.2-3.3(2H, m), 7. 75(3H3 br s), 8.05(1H, s)， 10.60(1H， br s)
[合成例 6] 4-ホルミル -5-メルカプトチアゾ一ル
Figure imgf000124_0001
a) 4-ホルミル- 5-トリチルチオチアゾ一ル
5-トリチルチオチアゾール -4-カルボン酸ェチル 1.017 gをジクロロメタン 60mL に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 -50°Cで、 1.0M-水素化ジイソブチルアルミニウム THF溶液 5.5mLを加え、 -30°Cまで昇温しながら 3時間撹拌した。 反応液に飽和硫酸 ナトリウム水 液 lOmLを加えた後、 セライ ト濾過し、 ジクロロメタンで洗浄した。 濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一（ジクロロメ夕ン：酢酸ェチル =10:；！〜 5:1)で精 製することにより、 4-ホルミル- 5-トリチルチオチアゾ一ル 712mgを得た。
NMR(CDCL) 7.2-7.4(15H, m), 8.57(1H, s)， 9.72(1H, s)
b) 4-ホルミル- 5-メルカプトチアゾール
合成例 4d)と同様にして、 4-ホルミル- 5-トリチルチオチアゾ一ル 295mgより表 題の化合物 46.2mgを得た。
NMR(CDCL) d :8.70(1H, s), 10·15(1Η， s)
[合成例 7] 5-メルカプトチアゾール -4-カルボン酸 [N- (2-ヒドロキシェチル）]ァ ^ ド、
Figure imgf000124_0002
a) 5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸 [N-(2-ヒドロキシェチル）]アミ ド 合成例 4c)と同様にして、 5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸ナトリゥム
425mgおよび 2 -アミノエ夕ノール 0.078iiiLより 5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カル ボン酸 [N-(2-ヒドロキシェチル）]アミ ド 121mgを得た。
NMR(CDC1 ： 3.5-3.6(2H， m)， 3.7-3.8(2H, m)， 7.2-7.4(15H5 m)5 7.58(1H, br t), 8.24(1H， s)
b) 5-メルカプトチアゾール -4-カルボン酸 [N-(2-ヒドロキシェチル）]アミ ド '合成例 4d)と同様にして、 5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸 [N-(2-ヒド ロキシェチル）]アミ ド 499mgより表題の化合物 85mgを得た。
NMR(DMSO-de) δ :3.3-3.4(2H, m), 3.5-3.6(2H5 m), 9.02(1H, s)， 10.02(1H,
[合成例 8] 5-メルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸 [N- (2-アジドエチル）]アミ ド
Figure imgf000125_0001
a) 5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸 [N- (2-アジドエチル）]アミド 合成例 4c)と同様にして、 5-トリチルチオチアゾール -4-カルボン酸ナトリゥム
495mgおよび 2-アジドエチルアミン塩酸塩 178mgより 5-トリチルチオチアゾール -4 -カルボン酸 [N-(2-アジドエチル）]アミ ド 492mgを得た。
NMR(CDCL) 5:3.5-3.6(4H, ), 7.2-7.4(15H, m)， 7.50(1H, br t), 8.26(1H3 s)
b) 5-メルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸 [N- (2-ヒドロキシェチル）]アミ ド 合成例 4d)と同様にして、 5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸 [N-(2-アジ ドエチル）]アミ ド 492mgより表題の化合物 97mgを得た。
NMR(CDCl3)d:3.5-3.7(4H, m)， 7.26(1H5 s), 7.47(1H, br t), 8.54(1H， s)
[合成例 9] 5-メルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸（N-フエニル）アミド
Figure imgf000125_0002
5-メルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸ェチル 420m にァニリン 8mLを加え、 100 °Cで 1.5時間撹拌した。 反応液にジクロロメタン 30mL、 水 30mLおよび塩酸水を加 え、 pH 0.5とした後、 不溶物を濾取することにより、 表題の化合物 74.8mgを得た。 濾液の有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧下留去して得 られた残渣にジクロロメタン 5mLを加え、 不溶物を濾取することにより、 表題の 化合物をさらに 226mg得た。
NMR(CDCl3)d:7.1-7.2(lH5 m), 7.3- 7.4(2H， m)， 7.6-7.7(2H, m), 9.2-9.3(1 H, m), 12.34(1H， s)
[合成例 10] 5-メルカプト- 4-メトキシカルボニルァミノチアゾ一ル
Figure imgf000126_0001
a) 4-メトキシカルボニルァミノ- 5-トリチルチオチアゾール
5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸ナトリウム 544m を THF lOmLに縣濁し、 アルゴン雰囲気下、 - 20°Cでクロ口ぎ酸ェチル 0.14mLおよびトリエチルァミン 0.2 OmLを加え、 1時間撹拌した。 反応液にアジ化ナトリウム 92mgの水 2.5mL溶液を加 え、 10°Cまで昇温しながら 1時間撹拌した。 反応液に食塩水 30mLを加え、 酢酸ェ チル 30DILで 2回抽出した。 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒 を減圧下留去して得られた残渣にトルエン 10mLおよびメタノール lmLを加えて 70 °Cで 1時間撹拌した。 反応液に食塩水 30mLを加え、 酢酸ェチル 30mLで 2回抽出した。 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧下留去して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =1:1)で精製 することにより、 4-メトキシカルボニルァミノ- 5-トリチルチオチアゾ一ル 417mg を得た。
NMR(CDC13) 5:3.67(3H, s)， 6.21(1H, br s), 7.2-7.4(15H3 m), 8.65(1H, s) b) 5-メルカプト- 4-メトキシカルボニルァミノチアゾ一ル
合成例 4d)と同様にして、 5-トリチルチオ- 4-メトキシカルボニルァミノチアゾ —ル 383m より表題の化合物 148mgを得た。
NMR(CDCL) d:3.80(3H5 s), 7.19(1H, br s)， 8·85(1Η, s)
[合成例 11] 4-ァセチル -5 -メルカプトチアゾ一ル
Figure imgf000126_0002
a) 4- (1-ヒドロキシェチル） -5-トリチルチオチアゾール 4 -ホルミル- 5-トリチルチオチアゾール 2.87 gを THF 60mLに溶解し、 アルゴン 雰囲気下、 -35°Cで 0.93M-メチルマグネシウムブロミ ド /THF溶液 9.57mLを滴下し た。 同温で 40分間撹拌した後、 反応液に半飽和塩化アンモニゥム溶液 200mLを加 え、 酢酸ェチル 150mLで 2回抽出した。 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥、 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ —(ジクロロメ夕ン：酢酸ェチル =10:1〜5:1)で精製することにより、 4-U-ヒドロ キシェチル） -5-トリチルチオチアゾ一ル 2.69 gを得た。
NMR(CDC13) 5:1.25(3H, d， J=6.6 Hz), 4.6-4.7(1H， m), 7.2-7.4(15H, m)， 8. 66 (1H, s)
b) 4-ァセチル -5-トリチルチオチアゾ一ル
4-(1-ヒドロキシェチル） -5-トリチルチオチアゾ一ル 338mgをジクロロメタン 8m Lに溶解し、 活性化二酸化マンガン 300mgを 6回に分けて加えながら、 50時間加熱 還流した。 二酸化マンガンをセライ ト上で濾去し、 濾液をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル =1:1)で精製することにより、 4-ァセチル- 5-トリチルチオチアゾール 157mgを得た。
NMR(CDCL) d:2.63(3H, s), 7.2-7.4(15H, m)， 8.28(1H, s)
c) 4-ァセチル -5-メルカプトチアゾ一ル
合成例 4d)と同様にして、 4-ァセチル -5-トリチルチオチアゾ一ル 157mgより表 題の化合物 58m を得た。
NMR(CDC13) d:2.71(3H3 s)， 7·96(1Η, s)，8.48(lH, s)
[合成例 12] 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸（N-メチル）アミドメチルァ ミン塩
Figure imgf000127_0001
- CH3NH2
5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸ェチル 568mgを 40%メチルァミン-メ夕ノ —ル溶液 5mLに溶解し、 アルゴン雰囲気下、 40°Cで 22時間攪拌した。 反応液を減 圧下留去することにより、 表題の化合物 604mgを得た。 NMR(DMSO-de) δ： 2·40(3Η, s)， 2.73(3Η3 br s), 7.73(3H, br s)， 8.05(1H, s), 10.48(1H, br s)
MS(EI+): m/z = 174(M+)(5-メルカプトチアゾール - 4-カルボン酸- N-メチルアミ ド）
[合成例 13 ] 5-メルカプトチアゾニル -4-カルボン酸 ( N-力ルバモイルメチル）アミ ド
Figure imgf000128_0001
a) 5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸
5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸ェチル 6.74 gをエタノール 30mL、 THF 30mL、 水 30mLに懸濁し、 1N-水酸化ナトリウム水溶液 31mLを加え、 40°Cで 4時間 撹拌した。 有機溶媒を減圧下留去し、 1N-塩酸水溶液を加えて pH 1とし、 ジクロ ロメタン 50mLで 3回抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減 圧下留去することにより、 5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸 6.58 gを得 た。
NMR(CDC13) d: 7.2-7. (15H, m), 8.34(1H， s)
b) 5-トリチルチオチアゾール -4-カルボン酸（N-カルパモイルメチル）アミ ド 合成例 4c)と同様にして、 5-トリチルチオチアゾール -4-カルボン酸 548mgおよ び 2-アミノアセトアミ ド塩酸塩 225mgより 5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン 酸（ N-力ルバモイルメチル）アミ ド 286mgを得た。
NMR(CDC13) d:4.09(2H, d， J=6.0 Hz)), 5.37(1H, br s), 6.24(1H， br s)， 7. 2-7.4(15H3 m)， 7.75(1H, br t), 8.Z9(1H, s)
c) 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸（N-力ルバモイルメチル）アミ ド 合成例 4d)と同様にして、 5-トリチルチオチアゾール -4-カルボン酸（N-力ルバ モイルメチル）アミ ド 286mgより表題の化合物 155mgを得た。
NMR(DMSO-de) 5 :3.94(2H, d， J=5.7 Hz), 7.12(1H， br s), 7.44(1H, br s), 9.13(1H, s)， 10.03(1H, br t)
[合成例 14] 4-ホルミルァミノ- 5-メルカプトチアゾール HS NHCHO a) 4-ァリルォキシカルボニルァミノ- 5-トリチルチオチアゾ、一ル
合成例 10a)においてメタノールの代わりにァリルアルコール 0.8inLを用いるこ とにより、 、 5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸 1.16 gより 4-ァリルォキ シカルボニルァミノ- 5-トリチルチオチアゾ一ル 852m を得た。
NMR(CDCL) d :4.5-4.6(2H, m), 5.2-5.4(2H, m)， 5.8- 6.0(1H， m), 6.27(1H, br s), 7.2-7.4(15H, m)， 8.65(1H， s)
b) 4-ァミノ- 5-トリチルチオチアゾ一ル
4-ァリルォキシカルボニルァミノ- 5-トリチルチオチアゾ一ル 307m をジクロ口 メタン 6mLに溶解し、 アルゴン雰囲気下、 トリフエニルホスフィン 18mg、 ピロリ ジン 0.112mLおよびテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム 39mgを加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応液に水 20mLを加え、 ジクロロメタン 30mLで 2回抽出 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =3:1)で精製することによ り、 4-ァミノ- 5-トリチルチオチアゾ一ル 232m を得た。
NM(CDC13) d:7.2-7.4(15H3 m)， 8.41(1H, s)
c) 4-ホルミルァミノ- 5-トリチルチオチアゾール
4-ァミノ- 5-トリチルチオチアゾール 232mgのジクロロメ夕ン 4mL溶液を氷冷し. ぎ酸 0.3mLおよび無水酢酸 0.3mLをあらかじめ 50°Cで 5分間加熱したもの加え、 2時 間撹拌した。 反応液に水 lOmLおよび重曹水を加えて pH 7.5とし、 ジクロロメタン 20mLで 2回抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧下留去 して得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメ夕ン：酢酸 ェチル =10： 1 )で精製することにより、 4-ホルミルァミノ- 5-トリチルチオチアゾ —ル 200mgを得た。
NMR(CDC13) 7.2-7.4(15H, m), 8.58(1H, s), 8.86, 8.90 (total 1H， 2s) d) 4-ホルミルァミノ- 5-メルカプトチアゾ一ル
合成例 4d)と同様にして、 4-ホルミルァミノ- 5-トリチルチオチアゾ一ル 200mg より表題の化合物 73mgを得た。
NMR(CDC13) d:3.15(lH, br s)， 8.15(1H, br s), 8.70(1H, s), 9.23， 9.27(t otal 1H, 2s)
[合成例 15] 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 [N- (2-メトキシェチル）]ァ
Figure imgf000130_0001
a) 5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸 [N-(2-メトキシェチル）]アミ ド 5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸 605mgの DMF lOinL溶液に、 1-ヒドロキ シベンゾトリァゾ一ル 345mg、 卜 [3- (ジメチルァミノ）プロピル] -3-ェチルカルボ ジイミド塩酸塩 431mg、 および、 トリェチルァミン 0.315mLを加え、 アルゴン雰囲 気下、 30°Cにて 50分撹拌した後、 2-メトキシェチルァミン 0.195mLを加え、 同温 で 18時間撹拌した。 反応液に半飽和食塩水 50mLを加え、 酢酸ェチル 50mLで 2回抽 出した。 有機層を合わせて半飽和食塩水と飽和食塩水で続けて洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧下留去して得られた残渣を酢酸ェチル 20mLに溶 解した。 シリカゲル 60(Merck社 No.9385) 5 gを加え攪拌した後、 濾過し、 溶媒を 減圧下留去することにより、 5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸 [N- (2-メ トキシェチル）]アミ ド 690mgを得た。
匿 (CDCl3)d: 3.37(3H, s), 3.5-3.6(4H, m), 7.2-7.4(15H, m), 7.48(1H, b r t)， 8.25(1H5 s)
MS(FAB ): m/z = 459(M-1)
b) 5-メルカプトチアゾール -4-カルボン酸 [N- (2-メトキシェチル）]アミド
5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸 [N-(2-メトキシェチル）]アミド 690mg のジクロロメタン lOmL溶液にトリフルォロ酢酸 1.16mLおよびトリエチルシラン 0. 360mLを加え、 室温で 15分間撹拌した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣に、 少量の n-へキサンを加えて超音波処理を施じ、 静置後、 上清を除いた。 残った粉 末を減圧乾燥することにより、 表題の化合物 304mgを得た。
NMR(CDC13) d: 3.40(3H, s), 3.55-3.64(4H, m)， 7:8-7.9(1H， m), 8.44(1H， s)
MS(FAB-): m/z = 217(M-1)
[合成例 16] 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 (N-メトキシ）アミド
Figure imgf000131_0001
a) 5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸 (N-メトキシ）アミド
5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸 605m の DMF 10mL溶液に、 1-ヒドロキ シベンゾトリァゾ、一ル 345mg、 1-[3- (ジメチルァミノ）プロピル]- 3-ェチルカルボ ジイミ ド塩酸塩 431mg、 および、 トリェチルァミン 0.315mLを加え、 アルゴン雰囲 気下、 30°Cにて 50分撹拌した後、 メ トキシルァミン塩酸塩 188mgとトリエチルァ ミン 0.315mLを加え、 同温で 18時間撹拌した。 反応液に半飽和食塩水 50mLを加え、 酢酸ェチル 50mLで 2回抽出した。 有機層を合わせて半飽和食塩水と飽和食塩水で 続けて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧下留去して得られた残 渣を酢酸ェチル 20mLに溶解した。 シリカゲル 60 (Merck社 No.9385) 5 gを加え攪拌 した後、 濾過し、 溶媒を減圧下留去することにより、 5-トリチルチオチアゾ一ル - 4-カルボン酸（N-メトキシ）アミ ド 648mgを得た。
NMR(CDC13) d: 3.85(3H3 s)， 7.2-7. (15H, m), 8.26(lH,s), 9.47(1H, br s)
MS(FAB'): m/z = 431 (MM)
b) 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 (N-メトキシ）アミド
5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸（N-メトキシ）アミド 648mgのジクロ口 メタン lOmL溶液にトリフルォロ酢酸 1.16mLおよびトリエチルシラン 0.360mLを加 え、 室温で 20分間撹拌した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣に、 少量の n-へ キサンを加えて超音波処理を施し、 静置後、 上清を除いた。 残った粉末を減圧乾 燥することにより、 表題の化合物 294mgを得た。
NMR(CDC13) 3.90(3H， s), 8.47(1H， s)， 9.9(1H， br s)
MS(FAB+): m/z = 191(M++1)
[合成例 17] 5-メルカプト- 4-(4-二トロベンジルォキシカルポニルァミノ )チア ゾール
Figure imgf000132_0001
a) 4-(4-二トロべンジルォキシカルボニルアミノ）-5-トリチルチオチアゾ一ル 合成例 10a)においてメタノールの代わりに 4-二ト口べンジルアルコール 390mg を用いることにより、 5-トリチルチオチアゾール -4-カルボン酸ナトリウム 544mg より 4-(4-二トロべンジルォキシカルボニルァミノ）-5-トリチルチオチアゾール 4 66mgを得た。
NMR(CDCL) d:5.19(2H, s), 6.29(1H， br s), 7.2-7.4(15H5 m), 7.51(2H, d3 J=8.7 Hz), 8.23(2H， d， J=8.7 Hz), 8.67(1H， s)
b) 5-メルカプト- 4- (4-二ト口べンジルォキシカルボニルァミノ）チアゾ一ル 合成例 4d)と同様にして、 4-(4-二トロべンジルォキシカルボニルァミノ）-5-ト リチルチオチアゾール 466m より表題の化合物 55m を得た。
NMR(CDC13) d:5.31(2H, s), 7.57(2H, d， J=7.5 Hz), 8.23(2H, d, J=7.5 Hz), 8.78(1H， br s)
[合成例 18] 5-メルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸 [N-(3-ヒドロキシプロパン -1-ィル）]アミド
Figure imgf000132_0002
5-メルカプトチアゾール -4-カルボン酸ェチル 568m をエタノール lmLに溶解 した後、 3-ァミノ- 1-プロパノール 2mLを加え、 アルゴン雰囲気下、 70°Cで 2日間 攪拌した。 1N-塩酸にて中和後、 pH 2とし、 酢酸ェチルで抽出した。 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、 溶媒を減圧下留去することにより、 表題の化合物 195mgを得 た。
NMR(DMS0-d6) δ： 1.63-1.70(2H, m)， 3.32(1H5 t， J=6.3 Hz), 3.35-3.41(2H, m)， 3.46-3.52 (2H, m), 9.07(1H， s), 9.98(1H, br t)
MS(ES+): m/z = 219(M++1)
MS(ES-): m/z = 217(M-1) [合成例 19] 5-メルカプトチアゾ、一ル- 4-カルボン酸 [N- (卜プロピル）アミド] (1 -プロピル）アミン塩
Figure imgf000133_0001
■ CH3(CH2)2NH2
5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸ェチル 379mgをメタノール lmLに溶解し た後、 卜プロピルアミン 2mLを加え、 アルゴン雰囲気下、 40°Cで 31時間攪袢した。 反応液を減圧下留去することにより、 表題の化合物 523mgを得た。
NMR(DMSO-de) d： 0.89-0.97(6H5 m), 1.47-1.61(4H, m)， 2.76(2H, t, J=7.5 Hz), 3.19-3.26(2H, m), 7.7(3H, br s), 8·03(1Η， s), 10.64(1H, br t)
MS(FAB+): m/z = 203(M++1)(5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸- N-l-プロ ピルアミド）
[合成例 20] 5-メルカプトチアゾール -4-カルボン酸 [N- (ピリジン- 2-ィル）メチ ル]アミドトリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000133_0002
a) 5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸 [N- (ピリジン- 2-ィル）メチル]ァ ^ ド
5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸 605mgの DMF lOmL溶液に、 卜ヒドロキ シベンゾトリアゾ一ル 345mg、 卜[3- (ジメチルァミノ）プロピル] -3-ェチルカルボ ジイミド塩酸塩 431mg、 および、 トリェチルァミン 0.315mLを加え、 アルゴン雰囲 気下、 30°Cにて 50分撹拌した後、 2-ピリジルァミン 0.230mLを加え、 同温で 18時 間撹拌した。 反応液に半飽和食塩水 50mLを加え、 酢酸ェチル 50mLで 2回抽出した。 有機層を合わせて半飽和食塩水と飽和食塩水で続けて洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥、 溶媒を減圧下留去して得られた残渣を酢酸ェチル 20mLに溶解した。 シリカゲル60^6^ 社!^.9385) 5 gを加え攪拌した後、 濾過し、 溶媒を減圧下留 去することにより、 5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸 [N- (ピリジン- 2-ィ ル）メチル]アミ ド 739m を得た。
NMR(CDCL) (J: 4.72(2H, d， J=5.3 Hz), 7.17-7.20(1H, m), 7.33(1H, br d， J=8.0 Hz), 7.25-7.42(15H5 m)， 7.63-7.67(lH, m)5 8.16(1H, br s), 8.28(1H, s)， 8.55-8.56(lH, m)
MS(FAB+): m/z = 494(M++1)
b ) 5 -メルカプトチアゾール -4-カルボン酸 [ N- (ピリジン- 2-ィル）メチル]アミ ドトリフルォロ酢酸塩
5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸 [N-(ピリジン -2-ィル）メチル]アミ ド 646mgのジクロロメタン 10mL溶液にトリフルォロ酢酸 l.OlmLおよびトリエチルシ ラン 0.315mLを加え、 室温で 20分間撹拌した。 溶媒を減圧下留去して得られた残 渣に、 少量の n-へキサンを加えて超音波処理を施し、 静置後、 上清を除いた。 残 つた粉末を減圧乾燥することにより、 表題の化合物 453mgを得た。
NMR(DMS0-d6) δ： 4.66(1H5 d, J=5.6 Hz), 4.76(2H， d, J=5.8 Hz), 7.52-7.7 2(2H, m)， 8.08(1H， m), 8.65-8.66(1H, m), 9.08(1H， s)， 10.57(1H, br t)
MS(FAB+): m/z = 252(M++1)(5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸- N- (2-メト キシェチル）アミ ド）
[合成例 21] 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸メチル
Figure imgf000134_0001
5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸ェチル 379mgをメタノール 10mLに溶解し た後、 4N-塩酸一ジォキサン 0.5mLを加え、 アルゴン雰囲気下、 50°Cで 3日間攪拌 した。 反応液を減圧下留去して得られた残渣を半飽和食塩水 40mLに溶解し、 酢酸 ェチルで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧下留去後、 得られ たオイルをセフアデヅクス LH-20(ジクロロメタン：メタノール =1:1)のカラムクロ マトグラフィ一で精製することにより、 表題の化合物 81mgを得た。
腿 (CDC13) 5: 3.97(3H, s)， 6.3(1H, br s), 8.59(1H， s)
S(FAB+): m/z = 176(M++1)
[合成例 22] 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 4-ニトロペンジル
Figure imgf000135_0001
a) 5-トリチルチオチアゾール -4-カルボン酸 4-二トロべンジル
5-トリチルチオチアゾール -4-カルボン酸 414m の DMF8mL溶液に 4-二ト口べンジ ルブロマイ ド 377mgおよび N， N-ジイソプロピルェチルァミン 0.179mLを加え、 室 温で 1時間撹袢した。 反応液に半飽和食塩水 25mLを加え、 酢酸ェチル 25mLで抽出 した。 有機層を半飽和食塩水 25mLで 3回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =3:2)で精製することにより、 5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸 4-二ト口べンジル 461mgを得た。
NMR(CDCl3)(5:5.45(2H5 s), 7.26-7.34( 15H, m), 7.62(2H5 d, J=8.8 Hz), 8. 18(2H， d, J=8.8 Hz), 8.40(1H, s)
b) 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルポン酸 4-二ト口べンジル
合成例 4d)と同様にして、 5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸 4-ニトロべ ンジル 461mgより、 表題の化合物 253m を得た。
NMR(CDC13) d:5.49(2H, s), 7.65(2H, d, J=8.8 Hz), 8.24(2H3 d, J=8.8 Hz), 8.74(1H, s)
MS(API);m/z 295(M-1)
[合成例 23] 5 -メルカプト- 4-プロピオ二ルチアゾ一ル
Figure imgf000135_0002
a) 5-トリチルチオチアゾール -4-カルボン酸（N-メ トキシ -N-メチル）アミ ド
5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸 807mgの DMFlOmL溶液に、 1-ヒドロキ シベンゾトリアゾール 460mg、 [3- (ジメチルァミノ）プロピル] -3-ェチルカルボ ジイミ ド塩酸塩 574mg、 および、 トリェチルァミン 0.840mLを加え、 アルゴン雰囲 気下、 室温にて 15分撹拌した後、 Ν,Ο-ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩 293mg を加え、 同温で 22時間撹拌した。 反応液に半飽和食塩水 lOOmLを加え、 酢酸ェチ ル lOOmLで 2回抽出した。 有機層を合わせて半飽和食塩水と飽和食塩水で続けて洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧下留去して得られた残渣に、 少 量の n-へキサンを加えて超音波処理を施し、 静置後、 上清を除いた。 残った粉末 を減圧乾燥することにより、 5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸 (N-メトキ シ -N-メチル）アミド 885mgを得た。
NMR(CDC13) 5: 3.24(3H, br s), 3.65(3H, br s), 7.2-7.4(15H, m), 8.47(1H, s)
MS(FAB+)(with Nal): 469(M÷Na)
b) 4-プロピオニル- 5-トリチルチオチアゾ一ル
氷浴で冷やした 5-トリチルチオチアゾール -4-カルボン酸（N-メトキシ- N-メチ ル）アミド 250m の THF溶液にアルゴン雰囲気下ェチルマグネシウムブロミドの THF 溶液（0.89 mol/l)0.66mLを加え室温で 1時間攪拌した。 ェチルマグネシウムプロ ミドの THF溶液（0.89 mol/l)0.66mLをさらに加え室温で 20分攪拌した。 反応液を 飽和塩化アンモニゥム水溶液 20mLに注ぎ酢酸ェチル 20mLで抽出した。 有機相を無 水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 固形物を濾去した。 濾液の溶媒を減圧下留去 し 4-プロピオニル -5-トリチルチオチアゾ一ル 214m を得た。
NMR(CDC13) d:1.19(3H3 t， J=7.3 Hz), 3.05(2H, q， J=7.3 Hz), 7.24-7.37(1 5H, m)， 8.28(lH,s)
c) 5-メルカプト- 4-プロピオ二ルチアゾ一ル
4-プロピオニル -5-トリチルチオチアゾ一ル 214mgのジクロロメ夕ン 3mL溶液に トリフルォロ酢酸 0.40mLおよびトリエチルシラン 0.082mLを加え、 室温で 40分間 撹拌した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （ジクロロメタン：メ夕ノ一ル = 30:1) で精製して表題の化合物 121mgを得 た。
NMR(CDCL)d: 1.23(3H, t, J=7.3 Hz), 3.16(2H, q， J=7.3 Hz), 7.77(1H3 s), 8.48(1H, s)
[合成例 24] 4-シァノ -5-メルカプトチアゾール
Figure imgf000137_0001
a) 5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸アミ ド
5 -メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸アミ ドアンモニゥム塩 104m を DMF5mLに溶 解し、 氷冷下、 トリェチルァミン 0.115mLおよび塩化トリチル 162mgを加えた。 室 温で 20時間撹拌した後、 反応液に水を加え、 不溶部を濾取することにより、 5 -ト リチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸アミ ド 117mgを得た。
NMRiCDaOD) d:7.2-7.4(16H5 m), 7·53(1Η， s), 8.40(1Η, s)
b) 4-シァノ -5-トリチルチオチアゾ一ル
5-トリチルチオチアゾール -4-カルボン酸アミ ド 779m を N，N-ジメチルホルムァ ミ ド 15mLに溶解し、 五塩化りん 484mgを加えて 40°Cで 2時間撹袢した。 反応液を水 70mLに加え、 酢酸ェチル 70mLで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸 マグネシウムで乾燥させ、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =6:1) にて精製し、 4-シァノ -5 -トリチルチオチアゾール 319m を得た。
NMR(CDC13) d:7.28-7.37(15H, m)， 8.58(1H, s)
MS(EI);m/z 384(M)
c) 4-シァノ -5-メルカプトチアゾ一ル
, 合成例 15b)と同様にして 4-シァノ -5-トリチルチオチアゾ一ル 319m から、 表題 の化合物 93mgを得た。
MS(EI);m/z 142(M)
[合成例 25] 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 N-イソプロピルアミ ド
Figure imgf000137_0002
a) 5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸 N-イソプロピルアミ ド
5 -トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸 605mgの DMF 10mL溶液に、 1-ヒドロキ シベンゾトリアゾ一ル 345mg、 1-[3- (ジメチルァミノ）プロピル]- 3-ェチルカルボ ジイミ ド塩酸塩 431 mg、 および、 トリェチルァミン 0.315mLを加え、 アルゴン雰囲 気下、 室温にて 15分撹拌した後、 イソプロピルアミン 0.192mLを加え、 室温で 22 時間撹拌した。 反応液に半飽和食塩水 lOOmLを加え、 酢酸ェチル lOOmLで 2回抽出 した。 有機相を合わせて半飽和食塩水と飽和食塩水で続けて洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣に少量の n-へキサンを 加えて超音波処理を施し、 静置後、 上清を除いた。 残った粉末を減圧乾燥するこ とにより、 5-トリチルチオチアゾール -4-カルボン酸 N-イソプロピルアミ ド 623mg を得た。
国 CDCl3)d: 1.23(6H, d, J = 6.3 Hz), 4.18- 4.25(1H， m)， 7.02(1H， br d, J = 7.7 Hz), 7.2-7.4(15H, m), 8.23(1H, s)
MS(FAB+)(with Nal): 467(M ^Na)
MS(FAB+)(with KI): 467(MH)
b) 5-メルカプトチアゾール -4-カルボン酸 N-イソプロピルアミド
5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸 N-ィソプロピルアミ ド 535mgのジクロ ロメタン 9mL溶液にトリフルォロ酢酸 0.93mLおよびトリエチルシラン 0.288mLを加 え、 室温で 15分間撹袢した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣に、 少量の n-へ キサンを加えて超音波処理を施し、 静置後、 上清を除いた。 残った粉末を減圧乾 燥することにより、 表題の化合物 249mgを得た。
腿 (CDCl3) d: 1.29(6H， d, J = 6.3 Hz), 4.17-4.25(1H, m), 8.42(1H, s)
MS(FAB+)(with KI): 241(MH)
[合成例 26] 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 N- (シクロへキシル）アミ ド
Figure imgf000138_0001
a) 5-トリチルチオチアゾール -4-カルボン酸 N- (シクロへキシル）アミ ド 5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸 605mgの DMF 10mL溶液に、 卜ヒドロキ シベンゾトリアゾ一ル 345mg、 ：! - [ 3 - (ジメチルァミノ）プロピル] - 3-ェチルカルボ ジイミ ド塩酸塩 431mg、 および、 トリェチルァミン 0.315mLを加え、 アルゴン雰囲 気下、 室温にて 1時間撹拌した後、 シクロへキシルァミン 0.257mLを加え、 室温で 21時間撹拌した。 反応液に半飽和食塩水 lOOmLを加え、 酢酸ェチル lOOmLで 2回抽 出した。 有機相を合わせて半飽和食塩水と飽和食塩水で続けて洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣に少量の n-へキサン を加えて超音波処理を施し、 静置後、 上清を除いた。 残った粉末を減圧乾燥する ことにより、 5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸 N- (シクロへキシル）アミ ド 671mgを得た。
NMR(CDCl3)d: 1.11-1.43(6H, m), 1·62(1Η, br d)， 1.73(2H3 m), 1.98(2H， br d)， 3.92(1H, m), 7.06-7.14(lH, br d), 7.25-7.42(15H3 m), 8.23(1H， s) MS(FAB+): 485(M++1)
b) 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 N- (シクロへキシル）アミド
5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸 N- (シクロへキシル）アミド 561mgのジ クロロメタン 9mL溶液にトリフルォロ酢酸 0.89mLおよびトリエチルシラン 0.277mL を加え、 室温で 20分間撹拌した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣に、 少量の n-へキサンを加えて超音波処理を施し、 静置後、 上清を除いた。 残った粉末を減 圧乾燥することにより、 表題の化合物 247mgを得た。
NMR(CDC13) d: 1.13-1.47(6H, m), 1.64(1H， m), 1.78(2H, m)， 1.98(2H, m)， 2.93(1H, m), 3.91(1H， m)， 8.45(1H， s)， 9.00(2H， br s)
MS(FAB+)(with Nal): 265(M Na)
[合成例 27 ] 5 -メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 N- (チアゾ一ル -2-ィル）メチ ルアミ ドトリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000139_0001
a) 5-トリチルチオチアゾール -4-カルボン酸 N- (チアゾ一ル- 2-ィル）メチルァ ミ
5 -トリチルチオチアゾール - 4-カルボン酸 605mgの DMF 10mL溶液に、 卜ヒドロキ シベンゾトリァゾール 345iiig、 1- [3- (ジメチルァミノ）プロピル] -3-ェチルカルボ ジイミ ド塩酸塩 431mg、 および、 トリェチルァミン 0.315mLを加え、 アルゴン雰囲 気下、 30°Cにて 1時間撹拌した後、 2 -アミノメチルチアゾ一ル 257mgを加え、 同温 で 21時間撹拌した。 反応液に半飽和食塩水 lOOmLを加え、 酢酸ェチル lOOmLで 2回 抽出した。 有機相を合わせて半飽和食塩水と飽和食塩水で続けて洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣に少量の n-へキサ ンを加えて超音波処理を施し、 静置後、 上清を除いた。 残った粉末を減圧乾燥す ることにより、 5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸 N- (チアゾ'一ル -2-ィル） メチルアミ ド 674mgを得た。
NMR(CDC13) 5: 4·92(2Η， d, J = 6.1 Hz), 7.26-7.40(16H, m)， 7.73(1H, d， J = 3.6 Hz), 7.92.(1H, br s)， 8.27(1H， s)
MS(FAB+)(with Nal): 522(MWa)
MS(FAB+)(with KI): 538(MH)
b ) 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 N- (チアゾ一ル -2 -ィル）メチルアミ ドトリフルォロ酢酸塩
5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸 N- (チアゾ一ル -2-ィル）メチルアミド 537mgのジクロロメ夕ン 8mL溶液にトリフルォロ酢酸 0.83mLおよびトリエチルシラ ン 0.257mLを加え、 室温で 20分間撹拌した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣 に、 少量の n-へキサンを加えて超音波処理を施し、 静置後、 上清を除いた。 得ら れた残渣を塩化メチレン一メタノール （7 : 3) 混液に溶解し、 シリカゲル 60 (メルク社製 No.9385)約 4 gを加え、 攪拌後、 濾去し、 溶媒を減圧溜去した。 得 られた残渣に、 少量の n-へキサンを加えて超音波処理を施し、 静置後、 上清を除 いた。 残った粉末を減圧乾燥することにより、 表題の化合物 129mgを得た。
NMR(DMSO-de) δ： 4.86(2H, dd,
Figure imgf000140_0001
2.1 Hz), 7.62(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.74(1H, d, J = 3.3 Hz), 9.14(1H, s), 10.61(1H， br t)
MS(FAB+): 258(M++1)
[合成例 28] 5-メルカプトチアゾール -4-カルボン酸力ルバモイルメチル
Figure imgf000140_0002
a) 5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸力ルバモイルメチル
5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸 605m の DMF lOmL溶液に、 炭酸力リゥ ム 208mgとョ一ドアセ夕ミド 555mgを続けて加え、 アルゴン雰囲気下、 30°Cにて 16 時間撹拌した。 反応液に半飽和食塩水 lOOmLを加え、 酢酸ェチル lOOmLで抽出した。 有機層を半飽和食塩水で 2回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧 下留去した。 得られた残渣に少 Sの n-へキサンを加えて超音波処理を施し、 静置 後、 上清を除いた。 残った粉末を減圧乾燥することにより、 5-トリチルチオチア ゾ一ル -4-カルボン酸力ルバモイルメチル 667m を得た。
NMR(CDC13) 4.76(2H, s), 5.46(1H, br s), 6.69(1H, br s), 4.18-4.25(1 H， m), 7.24-7.35(15H, m)， 8.44(1H, s)
MS(FAB+): 461 (MM)
b) 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸力ルバモイルメチル
合成例 15b )と同様にして 5 -トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸力ルバモイ ルメチル 632mgから、 表題の化合物 468mgを得た。
NMR(DMS0-d6) d:4.70(2H, s)， 7.2-7.3(1H， br s)， 7.5-7.6(1H， br s)
MS(API);m/z 219(M++1)
[合成例 29] 5-メルカプト -4-メ夕ンスルホニルチアゾ一ル
Figure imgf000141_0001
a) Ν,Ν-ジメチルァミノメチルホルムアミ ド
Chem. Ber. 103, 2775 (1970)に記載の方法で合成した。
b) ホルミルアミノメチルトリメチルアンモニゥムョ一ダイ ド
Ν,Ν-ジメチルァミノメチルホルムアミ ド 7.30 gをジェチルエーテル 140mLに懸 濁し、 ヨウ化メチル 5.4mLを加えて室温で 15時間撹拌した。 反応液を約半分まで 減圧濃縮し、 不溶物を濾取することにより、 ホルミルアミノメチルトリメチルァ ンモニゥムョ一ダイ ド 10.88 gを得た。
NMR(DMS0-de) d:2.95(9H5 s)， 4.61(2H， d， J=7.5 Hz), 8.31(1H5 s)， 9.3-9. 4(1H, m)
c) メタンスルホニルメチルホルムアミ ド
ホルミルアミノメチルトリメチルアンモニゥムョ一ダイ ド 691mgをァセトニト リル 15mLに懸濁し、 メタンスルフィン酸ナトリウム 289mgを加え、 1.5時間加熱還 流した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一（ジクロロメタン：メ夕ノール =20:1)で精製することにより、 メタンスルホ二 ルメチルホルムアミド 224mgを得た。
NMR(DMS0-de)d:2.91(3H3 s), 4.57(2H, d, J=6.6 Hz)， 8.19(1H, s), 9.1-9. 2(1H5 m) メタンスルホニルメチルホルムアミ ド 224mgのジクロロメ夕ン 3mL懸濁液を氷冷 し、 トリエチルァミン 0.57mLおよびォキシ塩化リン 0.152mLを加えて 40分間撹拌 した。 反応液に炭酸ナトリウム 350mgの水 5mL溶液を加え、 ジクロロメタンで 5回 抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧下留去することにより、 イソ シァノメ夕ンスルホニルメ夕ン 72mgを得た。
NMR(CDC13) d:3.15(3H, s)， 4.56(2H, s)
e) 5-メルカプト- 4-メ夕ンスルホニルチアゾ一ル
合成例 1と同様にして、 イソシァノメタンスルホニルメ夕ン 72mgより表題化合 物 94mgを得た。
NMR(CDC13) d:3.27(3H5 s), 5.60(1H, br s), 8.63(1H, s)
[合成例 30] 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 2-ヒドロキシェチル
Figure imgf000142_0001
5-メルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸ェチル 1.893 gのエチレングリコール 20 mL溶液にナトリウムエトキシド 1.497 gを加え、 60°Cで 24時間攪拌した。 反応液 を蒸留水 lOOmLで希釈した後、 トルエン lOOmLで洗浄した。 水相を 5N-塩酸で pH 2 に調整後、 酢酸ェチル lOOmLで 3回抽出した。 合わせた有機相を飽和食塩水 lOOmL で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し、 溶媒を減圧溜去した。 得られ た残渣に少量の n-へキサンを加えて超音波処理を施し、 静置後、 上清を除いた。 残った粉末を減圧乾燥することにより、 表題の化合物 1.556 gを得た。
賺（DMS0 - d6)d: 3.72(2H, s), 4.34(2H5 s)， 4.40(1H5 br s), 8.73 & 9.01 (1H， s x 2， comformer mixture), 8.97(1H, s)
MS(FAB+): 206(M++1)
[合成例 31] 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 N- (シクロプロピル）アミド
Figure imgf000143_0001
a) 5-トリチルチオチアゾール -4-カルボン酸（N-シクロプロピル）アミ ド
5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸 605m の DMF 10mL溶液に、 ヒドロキ シベンゾトリァゾール 345mg、 1-[3- (ジメチルァミノ）プロピル]- 3-ェチルカルボ ジイミ ド塩酸塩 431 mg、 および、 トリェチルァミン 0.315mLを加え、 アルゴン雰囲 気下、 室温にて 1時間撹拌した後、 シクロプロビルアミン 0.156mLを加え、 室温で 23時間撹拌した。 反応液に半飽和食塩水 80mLを加え、 酢酸ェチル 80mLで抽出した。 有機相を半飽和食塩水 40mLで 2回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 シリ 力ゲル 60 (メルク社 No.9385) 約 5 gを加え攪拌した。 濾過後、 溶媒を減圧下留去 し、 得られた残渣に少量の n-へキサンを加えて超音波処理を施し、 静置後、 上清 を除いた。 残った粉末を減圧乾燥することにより、 5-トリチルチオチアゾール -4 -カルボン酸 N- (シクロプロピル）ァミド 557mgを得た。
NMR(CDC13) d: 0.57-0.65(2H, m)， 0.77-0·84(2Η， m)， 2.81-2.89(1H, m), 7. 23 (1H, br s), 7.25-7.40(15H, m)， 8.22(1H, s)
MS(FAB+)(with Nal): 465(M Na)
b) 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 N- (シクロプロピル）アミド
5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸 N- (シクロプロピル）アミド 471mgのジ クロロメ夕ン 8mL溶液にトリフルォロ酢酸 0.82mLおよびトリエチルシラン 0.255mL を加え、 室温で 15分間撹拌した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣に、 少量の n -へキサンを加えて超音波処理を施し、 静置後、 上清を除いた。 残った粉末を減 圧乾燥することにより、 表題の化合物 168mgを得た。
NMR(CDC13) 0.64-0.68(2H, m), 0.82-0.90(2H, m), 2.84-2.90(1H, m), 7. 60 (1H, br s)， 8.40(1H, s)
MS(FAB+): 201(M++1) [合成例 32] 5-メルカプトチアゾ一ル- 2-カルボン酸アミド
Figure imgf000144_0001
a) 2-ァミノ- 5-チオシアナ一トチアゾ一ル
W09617850に記載の方法で 2-ァミノチアゾールより合成した。
b) 5-チオシアナ一トチアゾ一ル
亜硝酸 t-ブチル 2.18mLの DMFlOmL溶液を氷冷し、 アルゴン雰囲気下、 2-アミノ- 5 -チオシアナ一トチアゾ一ル 1.71 gの DMFlOmL溶液を滴下した。 室温で 20分、 5.0 °Cで 1時間撹拌した。 反応液に塩酸水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を 合わせて食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧下留去し て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =3 :1)で精製することにより、 5-チオシアナ一トチアゾール 474mgを得た。
NMR(CDC13) d:8.16(lH, s)， 9.07(1H, s)
c) 5-トリチルチオチアゾール
5 -チオシアナ一トチアゾ一ル 474mgの THF4mL溶液を氷冷し、 1N-水酸化ナトリウ ム水溶液 3.3mLを加え、 同温で 10分間撹拌した。 反応液に 1N-塩酸水 3.3mLを加え、 ジクロロメタンで 2回抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧下留 去して得られた残渣をジクロロメタン 10mLに溶解し、 ピリジン 0.35mLおよび塩化 トリチル 1.12 gを加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液にジクロロメタンおよび 水を加え、 塩酸水で pH 3.5とした後、 ジクロロメタンで 2回抽出した。 有機層を 合わせて無水硫酸マグネシゥムで乾燥、 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =5:1)で精製すること により、 5-トリチルチオチアゾ一ル 158mgを得た。
NMR(CDC13) d: 7.2-7.4(15H3 m)， 7.46(1H, s), 8.64(1H， s)
d) 5-トリチルチオチアゾ一ル -2-カルボン酸
5-トリチルチオチアゾール 158mgを THF3mLに溶解し、 アルゴン雰囲気下、 -60°C で 1.56N-n-ブチルリチウム/へキサン溶液 0.292mLを滴下した。 同温で 15分間撹拌 した後、 反応容器を二酸化炭素で置換し、 同温で 2時間撹拌した。 反応液にジク ロロメタンおよび水を加え、 塩酸水で pH 2とした後、 ジクロロメタンで 3回袖出 した。 有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧下留去するこ とにより、 5-トリチルチオチアゾール -2-カルボン酸 136mgを得た。
NMR(CDC13) (5:7.2-7.4(16H, m)
e) 5-トリチルチオチアゾ一ル -2-カルボン酸アミ ド
合成例 4c)と同様にして、 5-トリチルチオチアゾ一ル -2-カルボン酸 136mgおよ び 2Mアンモニア /エタノール溶液 0.25mLより、 5-トリチルチオチアゾ一ル -2-カル ボン酸アミ ド 73m を得た。
NMR(CDC13) d:5.42(lH, br s), 6.95(1H， br s), 7.2-7.4(16H, m)
f) 5-メルカプトチアゾ一ル -2-カルボン酸アミ ド
合成例 4d)と同様にして、 5-トリチルチオチアゾ一ル- 2-カルボン酸アミ ド 73mg より、 表題の化合物 26mgを得た。
NMR(CDC13) d:5.58(lH, br s)， 7.02(1H, br s), 7.73(1H3 s)
[合成例 33] 5-メルカプトチアゾール -4-カルボン酸 1-プロピル
Figure imgf000145_0001
a) 5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸卜プロピル
5-トリチルチオチアゾール -4-カルボン酸 605mgの DMF 10mL溶液に、 炭酸力リゥ ム 208mgとヨウ化 1-プロピル 0.295mLを加え、 アルゴン雰囲気下、 30°〇で17.5時間 ,撹拌した。 反応液に半飽和重曹水 lOOmLを加え、 酢酸ェチル lOOmLで抽出した。 有 機層を 5%チォ硫酸ナトリゥム水溶液 50mLで 1回、 半飽和食塩水 50mLで 2回続けて洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣に 少量の n-へキサンを加えて超音波処理を施し、 静置後、 上清を除いた。 残った粉 末を減圧乾燥することにより、 5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸卜プロ ピル 582mgを得た。
NMR(CDCl3)d: 1.00(3H, t5 J = 7.2 Hz), 1.80(2H， dd, Ji- 7.2 Hz, J2= 6. 6 Hz), 4.29(2H, d, J = 6.6 Hz), 7.27-7.45(15H, m)， 8.36(1H, s) MS(FAB+): 446 (MM)
b ) 5 -メルカプトチアゾール -4-カルボン酸卜プロピル
5-トリチルチオチアゾール -4-カルボン酸 1-プロピル 492mgのジクロロメタン 9m L溶液にトリフルォロ酢酸 0.85mLおよびトリエチルシラン 0.265mLを加え、 室温で 25分間撹袢した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣に、 少量の n-へキサンを加 えて超音波処理を施し、 静置後、 上清を除いた。 残った粉末を減圧乾燥すること により、 表題の化合物の粗精製物 8 gを得た。 また、 上記 n-へキサン上清を併せ て溜去後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン：酢酸ェチル = 20 : 1) で精製し、 固体 231mgを得た。 両者を併せて、 セフアデヅクス LH-20カラ ムクロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール =1： 1) で精製することによ り、 表題化合物を固体として 183mg得た。
NMR(CDC13) d :1.03(3H5 t, J = 7.3 Hz)， 1.83(2H， dt,
Figure imgf000146_0001
7.3 Hz, J2= 6. 8 Hz), 3.52(1H， br s)， 4.34(2H, t， J = 6.8 Hz), 8.70(1H, s)
MS(FAB+): 204(M++1)
[合成例 34] 5-メルカプト -4-メチルチオチアゾ一ル
Figure imgf000146_0002
a) メチルチオメチルホルムアミド
合成例 29c)と同様にして、 ホルミルアミノメチルトリメチルアンモニゥムョ一 ダイド 1.22 gおよびナトリウムチオメトキシド 350mgよりメチルチオメチルホル ムアミド 334mgを得た。
NMR(CDC13) d:2.18(3H, s)， 4.41(2H3 d, J=6.3 Hz)， 8.28(1H， s) 合成例 29d)と同様にして、 メチルチオメチルホルムアミ ド 334mgよりイソシァ ノメチルチオメ夕ン 215mgを得た。
N R(CDCL) (5:2.33(3H5 s), 4.31(2H, s)
c) 5-メルカプト- 4-メチルチオチアゾール
合成例 1と同様にして、 イソシァノメチルチオメタン 215mgより、 表題の化合物 71m を得た。
NMR(CDCla) d:2.59(3H, s), 8.87(1H， s)
[合成例 35] 5-メルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸 N-U-へキシル）アミ ド
Figure imgf000147_0001
a) 5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸 N -(卜へキシル）アミ ド
5 -トリチルチオチアブール- 4-カルボン酸 605mgの DMF 10mL溶液に、 卜ヒドロキ シベンゾトリアゾール 345mg、 1-[3- (ジメチルァミノ）プロピル]- 3-ェチルカルボ ジイミド塩酸塩 431mg、 および、 トリェチルァミン 0.315mLを加え、 アルゴン雰囲 気下、 30°Cで 1時間撹拌した後、 1-へキシルァミン 0.300mLを加え、 同温で 23時間 撹拌した。 反応液に半飽和食塩水 80mLを加え、 酢酸ェチル 80mLで抽出した。 有機 相を半飽和食塩水 40mLで 2回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 シリカゲ ル 60 (メルク社 No.9385) 約 5 gを加え攪拌した。 濾過後、 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣に少量の n-へキサンを加えて超音波処理を施し、 静置後、 上清を除 いた。 残った粉末を減圧乾燥することにより、 5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-力 ルボン酸 N- (1-へキシル）アミ ド 572mgを得た。
NMR(CDCla) 0.88(3H3 t, J = 6.7 Hz), 1.30-1.38(6H, m), 1.54-1.61(2H5 m)， 3.38(2H, dd, Ji = 6.8 Hz, J2 = 6.6 Hz), 7.18(1H, br s)， 7.25-7.40(15 H, m)， 8.24(1H, s)
S(FAB+)(with Nal): 509(MWa)
b) 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 N-(l-へキシル）アミ ド
5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸 N- ( へキシル）アミド 510mgのジクロ ロメタン 8mL溶液にトリフルォロ酢酸 0.81mLおよびトリェチルシラン 0.25mLを加 え、 室温で 15分間撹拌した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣に、 n-へキサン 6mLを加えて超音波処理を施し、 静置後、 上清を分離した。 この操作をさらに 2回 行い、 3回分の上清を合わせ、 溶媒を溜去した。 残った粉末をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル） で生成することにより、 表題の化合物 168mg を得た。 NMRiCDCDd : 0.89(3H, t， J = 6.8 Hz), 1.29-1. 0(6H, m)， 1.58-1.65(2H, m), 1.8K1H, br s)， 3.41(2H3 dd,
Figure imgf000148_0001
6.6 Hz), 7.45(1H, br s), 8.40(1H, s)
MS(FAB+): 245(M++1)
[合成例 36 ] 5 -メルカプトチアゾール -4-カルボン酸 N- (チアゾ一ル -2-ィル）アミ ドトリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000148_0002
a) 5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルポン酸 N- (チアゾ一ル -2-ィル）アミ ド
5-トリチルチオチアゾール -4-カルボン酸 605mgの DMF lOmL溶液に、 卜ヒドロキ シベンゾトリァゾール 345mg、 1- [3- (ジメチルァミノ）プロピル] -3-ェチルカルボ ジイミ ド塩酸塩 431mg、 および、 トリェチルァミン 0.315mLを加え、 アルゴン雰囲 気下、 30°Cにて 1時間撹拌した後、 2-ァミノチアゾ一ル 225mgを加え、 同温で 21時 間撹拌した。 反応液に半飽和食塩水 lOOmLを加え、 酢酸ェチル lOOmLで 2回抽出し た。 有機相を合わせて半飽和食塩水と飽和食塩水で続けて洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣に少量の n-へキサンを加 えて超音波処理を施し、 静置後、 上清を除いた。 残った粉末をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル： n-へキサン =1： 1) で生成することにより、 5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸 N- (チアゾ一ル -2-ィル）アミ ド 254mgを 得た。
NMR(CDC13) d: 7.00(2H, d, J = 3.5 Hz), 7.23-7.32(9H, m), 7.38-7.41(6H, m), 7.49(1H, d = 3.5 Hz), 8.37(1H, s)5 10.45(1H, br s)
MS(FAB+): 486(M++1)
b) 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 N- (チアゾ一ル -2-ィル）アミ ドトリ フルォロ酢酸塩
5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸 N- (チアゾ一ル -2-ィル）アミ ド 254mg のジクロロメ夕ン 4mL溶液にトリフルォロ酢酸 0.405mLおよぴトリエチルシラシ 0. 125mLを加え、 室温で 15分間撹拌した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣に、 少量の n-へキサンを加えて超音波処理を施し、 静置後、 上清を除き、 得られた残 渣を減圧乾燥することにより、 表題の化合物 139m を得た。
NMR(DMS0-d6) δ： 7.00(2H， d5 J = 3.6 Hz), 7.50(1H, d = 3.6 Hz), 8.93(1H, s), 14.00(1H, br s)
MS(FAB+): 244(M++1, 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 N- (チアゾ一ル -2- ィル）アミド）
[合成例 37] 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 N-(フラン- 2-ィル）メチルァ ド
Figure imgf000149_0001
a) 5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸 N- (フラン- 2-ィル）メチルアミ ド 5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸 605m の DMF 7.5mL溶液に、 1-ヒドロ キシベンゾトリァゾ一ル 345mg、 卜[3- (ジメチルァミノ）プロピル] -3-ェチルカル ポジイミド塩酸塩 431mg、 および、 トリエチルァミン 0.315mLを加え、 アルゴン雰 囲気下、 30°Cで 1時間撹拌した後、 フルフリルァミン 0.200mLを加え、 同温で 19時 間撹拌した。 反応液に半飽和食塩水 40mLを加え、 酢酸ェチル 40mLで抽出した。 有 機層を半飽和重曹水 40mL、 0.05M塩酸水 40mL、 半飽和食塩水 40mLで続けて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 シリカゲル 60 (メルク社 No.9385) 約 5 gを加え 攪拌した。 濾過後、 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣に少量の n-へキサンを加 えて超音波処理を施し、 静置後、 上清を除いた。 残った粉末を減圧乾燥すること により、 5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸 N- (フラン -2-ィル）メチルアミ ド 544mgを得た。
腿 (CDCl3)d: 4.58(2H, d, J = 5.6 Hz), 6.27(1H, d, J = 2.7 Hz), 6,32(1 H， d， J = 2.0 Hz), 7.25-7.39(16H3 m), 7.48(1H, br s)， 8.24(1H， s)
MS(FAB+): 483 (MM)
b) 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 N- (フラン- 2-ィル）メチルアミ ド 合成例 15b)と同様にして 5-トリチルチオチアゾール -4-カルボン酸 N-(フラン- 2
-ィル）メチルアミド 523mgから、 表題の化合物 260mgを得た。 腿 (D画- d6)d:4.09(2H， d， J=5.6Hz), 5.87(1H, s, J=2.8Hz)， 5.95(1H， d, J=2.8Hz), 7.15 (1H， s)， 8.70(1H, s)， 9.7-9.8(lH， br s)
[合成例 38] 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 N-(ピリジン -3-ィル）メチル アミドトリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000150_0001
a) 5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸 N-(ピリジン -3-ィル）メチルァミ ド、
5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸 605mgの DMF 7.5mL溶液に、 1-ヒドロ キシベンゾトリァゾ一ル 345mg、 1-[3- (ジメチルァミノ）プロピル]- 3-ェチルカル ポジイミド塩酸塩 431mg、 および、 トリェチルァミン 0.315mLを加え、 アルゴン雰 囲気下、 30°Cで 1時間撹拌した後、 3-アミノメチルビリジン 0.230mLを加え、 同温 で 17時間撹拌した。 反応液に半飽和食塩水 40mLを加え、 酢酸ェチル 40mLで抽出し た。 有機相を半飽和重曹水 40mLと半飽和食塩水 40mLで続けて洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 シリカゲル 60 (メルク社 No.9385) 約 3 gを加え攪拌した。 濾過後、 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣に少量の n-へキサンを加えて超音波 処理を施し、 静置後、 上清を除いた。 残った粉末を減圧乾燥することにより、 5- トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸 N- (ピリジン- 3-ィル）メチルアミ ド 512mg を得た。
NMR(CDC13) 4.59(2H, d， J = 6.3 Hz), 7.20-7.23(lH3 m)， 7.25-7.39(15H, m)， 7.54(1H, br t)， 7.70(1H, d, J = 7.6 Hz), 8.24(1H, s), 8.52(1H, d = 4.4 Hz), 8.58(1H, br s)
MS(FAB+): 494(M++1)
b) 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 N- (ピリジン- 3-ィル）メチルアミ ド トリフルォロ酢酸塩
合成例 15b)と同様にして 5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸 N (ピリジン- 3-ィル）メチルアミド 486mgから、 表題の化合物 197mgを得た。
NMR(DMS0-d6)d:4.71(2H, d, J=5.6Hz), 7.8-7.9(1H3 m)， 8.2-8.3(1Η, i), 8. 7-8.8 (1H, m)， 8.80(1H, s)， 9.07(1H, s), 10.5 - 10.6(1H, br s)
[合成例 39] 5-メルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸 N- (2-ホルミルアミノエチル） アミド
Figure imgf000151_0001
a) 5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸 N-(2-ホルミルアミノエチル）アミ ド'
5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸 807mgの DMF lOmL溶液に、 卜ヒドロキ シベンゾトリァゾ一ル 459mg、 1- [3- (ジメチルァミノ）プロピル]- 3-ェチルカルボ ジイミド塩酸塩 574mg、 および、 トリェチルァミン 0.42mLを加え、 アルゴン雰囲 気下、 30°Cで 1時間撹拌した後、 2-ホルミルアミノエチルァミン 264mgを如え、 同 温で 13.5時間撹拌した。 反応液に半飽和食塩水 50mLを加え、 酢酸ェチル 50niLで抽 出した。 有機相を半飽和重曹水 50mLと半飽和食塩水 50mLで続けて洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 シリカゲル 60 (メルク社 No.9385) 約 4 gを加え攪拌し た。 濾過後、 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣に少量の n-へキサンを加えて超 音波処理を施し、 静置後、 上清を除いた。 残った粉末を減圧乾燥することにより、 5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸 N-(2-ホルミルアミノエチルアミ ド 697m gを得た。
NMR(CDC13) d： 3.43-3.50(2H5 m), 3.53-3.57(2H, m)， 6.74(1H5 br s), 7.25 -7.30(9H, m), 7.35-7.39(6H5 m), 7.56(1H， br t), 7.70(1H, d， J = 7.6 Hz), 8.14(1H， s)， 8.25(1H5 s)
MS(FAB+): 474(M++1)
b) 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 N- (2-ホルミルアミノエチル）アミ ド 5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸 N- (2-ホルミルアミノエチル）アミ ド 6
72mgのジクロロメタン llmL溶液にトリフルォロ酢酸 l,095mLおよびトリエチルシ ラン 0.34mLを加え、 室温で 25分間撹拌した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣 に、 少量の n-へキサンを加えて超音波処理を施し、 静置後、 上清を除いた。 残つ た粉末を減圧乾燥することにより、 ·表題の化合物 170mgを得た。 NMR(CDCl3)d: 3.54-3.69(4H， m), 5.19(1H， br s), 6.90(1H， br s)， 8.05(1 H, br t)， 8.25(1H, s)， 8.48(1H， s)
MS(FAB+): 232(M++1)
[合成例 40] 5-メルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸 N-[2- (4-ニトロべンジルォキ シカルボニル）ァミノスルホニルァミノェチル]アミ ド
Figure imgf000152_0001
a) 5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸 N-[2-(4-ニトロベンジルォキシカ ルボニル）アミノスルホニルアミノエチル]アミ ド
合成例 16a〉と同様にして、 5-トリチルチオチアゾール -4-カルボン酸 605m およ び N- [N- ( 4-ニトロべンジルォキシカルボニル）アミノスルホニル]エチレンジアミ ン 1.57 gより 5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸 N- [2-(4-二トロべンジル ォキシカルボニル）アミノスルホニルアミノエチル]アミ ドの粗精製物 772mgを得 た。
b) 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 N-[2- (4-二ト口べンジルォキシカル ボニル）アミノスルホニルアミノエチル]アミ ド
合成例 4d)と同様にして、 5-トリチルチオチアゾール -4-カルボン酸 N-[2-(4-二 ト口べンジルォキシカルボニル）アミノスルホニルアミノエチル]アミ ドの粗精製 物 772mgより表題化合物の粗精製物 343mgを得た。
[合成例 41] 5-メルカプト- 4- (ピリジン- 3-ィル）チアゾ一ル
Figure imgf000152_0002
a) 3-ホルミルアミノメチルビリジン
合成例 14c)と同様にして、 3-アミノメチルピリジン 1.02mLより 3-ホルミルアミ ノメチルビリジン 1.33 gを得た。
NMR(CDCl3)d:4.51(2H, d， J=6.0 Hz), 6.1-6.3(1H5 m), 7.2-7.4(lH, m)， 7. 6-7.7(1Η5 m), 8.3-8.4(lH, m)， 8.5-8.6(2H, m)
b) 3 -イソシァノメチルピリジン
合成例 29d)と同様にして、 3-ホルミルアミノメチルビリジン 1.33 gより 3-イソ シァノメチルピリジン 337m を得た。
N R(CDCL) d:4.69(2H, s)， 7.3-7.4(1Η, m), 7.7-7.8(1Η5 m)， 8.6-8.7(2H, m)
d) 5-メルカプト- 4- (ピリジン- 3-ィル）チアゾ一ル
合成例 1と同様にして、 3-イソシァノメチルピリジン 337mgより表題の化合物 43 2mgを得た。
NMR(DMSO-de) δ :7.9-8.0(2H, m)， 8.31(1H， s), 8.5-8.6(2H, m), 9.6-9.7(1H, m)
[合成例 42] 5-メルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸 N-[2- (4-ニトロべンジルォキ シカルボニル）ァミノカルボニルアミノエチル]アミ ド
Figure imgf000153_0001
a) 5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸 N- [2- (4-二トロベンジルォキシカ ルポニル）ァミノカルボニルアミノエチル]アミ ド
合成例 16a)と同様にして、 5-トリチルチオ- 4-カルボン酸 609mgおよび N-(4-二 ト口べンジルォキシカルボニルァミノカルボニル）エチレンジァミン塩酸塩 480mg より 5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸 N- [2-(4-二ト口ベンジルォキシカ ルボニル）ァミノカルボニルアミノエチル]アミ ド 647m を得た。
NMR(CDC13) d:3.50-3.60(4H, m)， 5.23(2H5 s), 7.26-7.40(15H5 m), 7.54(2H， d， J=8.8 Hz), 8.22(2H, d, J=8.8 Hz), 8.24(1H3 s)
b) 5-メルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸 N-[2-(4-二ト口べンジルォキシカル ボニル）ァミノカルボニルアミノエチル]アミ ド
5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸 N-[2-(4-二トロべンジルォキシカル ボニル）ァミノカルボニルアミノエチル]アミ ド 637mgのジクロロメタン 18mL溶液 にトリフルォロ酢酸 0.735mLおよびトリエチルシラン 0.23mLを加え、 室温で 25分 間撹抨した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣に、 少量の n-へキサンを加えて 超音波処理を施し、 静置後、 上清を除いた。 残った粉末を減圧乾燥することによ り、 表題の化合物 406m を得た。
NMR(CDC13) 3.52-3.6Z(4H3 m), 4.38(1H， br s), 5.24 & 5.28(2H， s， com former), 7.37(1H5 m), 7.50(2H, m), 8.18- 8.30(1H+2H， m), 8.25-8.51(lH, m)
MS(FAB+): 426(M++1)
[合成例 43 ] 5 -メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 N- (2 -ァセチルアミノエチル） アミド
Figure imgf000154_0001
a) 5-トリチルチオチアゾール -4-カルボン酸 N- (2-ァセチルアミノエチル）アミ' ド、
合成例 16a)と同様にして、 5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸 1.21 gお よび N-ァセチルエチレンジアミン 0.431mLより 5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カル ボン酸 N- (2-ァセチルアミノエチル）アミ ド 1.06 gを得た。
NMR(CDC13) d:2.83(3H3 s)， 3.40-3.47(2H, m), 3.49-3.56(2H, m), 6.26(1H， br s), 7.24-7.34(15H, m), 8.26(1H, s)
b) 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 N-(2-ァセチルアミノエチル）アミド 5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸 N-(2-ァセチルアミノエチル）アミ ド 1.
06 gのジクロロメタン 17mL溶液にトリフルォロ酢酸 1.675inLおよびトリエチルシ ラン 0.52mLを加え、 室温で 35分間撹拌した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣 に、 少量の n-へキサンを加えて超音波処理を施し、 静置後、 上清を除いた。 残つ た粉末を減圧乾燥することにより、 表題の化合物 214mgを得た。
匪 (CDCl3)d: 2.08(3H, s)， 3.50-3.58(2H, m), 3.59-3.62(2H5 m)， 4.44(1H5 br s)， 6.75(1H, br s), 8.00(1H， br s)， 8.47(1H, s)
MS(FAB+): 246 (MM)
[合成例 44] 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 2-メ トキシェチル
Figure imgf000155_0001
5 -メルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸ェチル 379m の 2-メトキシエタノール 10 mL溶液にナトリウムエトキシド 300m を加え、 60°Cで 5時間攪拌した。 反応液を酢 酸ェチル 50mLと 0.1N-塩酸 50mLの混液に加え、 攪拌した。 静置後有機相を分取し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し、 溶媒を減圧溜去し た。 得られた残渣に少量の n-へキサンを加えて超音波処理を施し、 静置後、 上清 を除いた。 残った粉末を減圧乾燥することにより、 表題の化合物 243mgを得た。
NMR(CDC13) 5: 3.4K3H, s), 3.75- 3·77(2Η， m), 4.53(2H, t， J = 4.9 Hz), 6.19(1H, br s)， 8.58(1H, s)
MS(FAB+): 220 (MM)
[合成例 45] 5-メルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸 N- (卜ペンチル）アミ ド
Figure imgf000155_0002
a) 5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸 N-U-ペンチル）アミド
合成例 15a)と同様にして 5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸 500mgおよび
1-ペンチルアミンから、 5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸 N-(l-ペンチ ル）アミ ド 216mgを得た。
N R(CDC13) d: 0.8-0.9(3H, m)， 1.3-1.4(4H3 m), 1.5-1.6(2H, m), 3.38(2H5 q, J=6.8Hz)， 7.1 - 7.2(1H, br s), 7.2-7.3(9H5 m)， 7.3-7.4(6H5 m)， 8.24(1H5 b) 5-メルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸 N-(l-ペンチル）アミド
合成例 15b )と同様にして 5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸 N-(卜ペンチ ル）アミ ド 215mgより、 表題の化合物 70mgを得た。
NMR(CDC13) d :0.8-0.9(3H5 m)3 1.3-1.4(4H， m), 1.6-1.7(2H, m), 3.42(2H, q, J=6.8Hz), 8.41(1H, s)
MS(FAB): m/z = 231 (MM) [合成例 46] 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 [N- -プチル）アミ ド] (1-ブ チル）アミン塩
Figure imgf000156_0001
- CH3(CH2)3NH2 合成例 19と同様にして 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸ェチル 284mgより 表題の化合物 560m を得た。 '
NMR(CD30D) (J: 0.9-1.0(6H, m), 1.3-1.4(4H, m)， 1.5-1.6(8H, m), 2.83(4H， t， J=7.6 Hz), 3.3-3.4(lH, m), 8.18(1H, s)
MS(FAB-): m/z = 215(M-1)
[合成例 47] 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 N- (2-メチルチオェチル）アミ K
Figure imgf000156_0002
a) 5-トリチルチオチアゾール -4-カルボン酸 N- (メチルチオェチル）アミ ド 合成例 15a )と同様にして 5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸 500mgおよび
2- (メチルチオ）ェチルアミン 0.116mLより、 5-トリチルチオチアゾール -4-カルボ ン酸 N-(2-メチルチオェチル）ァミ ド 476mgを得た。
NMR(CDC13) ^:2.15 (3H, s)， 1.5-1.6(2H5 m)， 2.72(2H， t， J=6.8Hz), 3.61(2 H, q， J=6.8Hz), 7.2-7.3(9H, m)， 7.3-7.4(6H5 m), 7.5-7.6(1H, br s)， 8.24 (1H， s)
MS(FAB): m/z = 477(M-1)
b) 5-メルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸 N- (2-メチルチオ）アミ ド
合成例 15b)と同様にして 5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸 N- (2-メチル チォェチル）アミ ド 474mgから、 表題の化合物 232mgを得た。
NMR(CDC13) (^:2.16(3H5 s)， 2.75(2H, t, J=6.8Hz), 3.6-3.7(2H， m)， 8.44(1 H， s) MS(FAB): m/z = 235(M-1)
[合成例 48] 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸（3-ヒドロキシプロパン- 1-ィ ル）
Figure imgf000157_0001
5 -メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸ェチル 1.893 gの 1 , 3-プロパンジオール 20mL溶液にナトリウムエトキシド 1.497 gを加え、 60°Cで 24時間攪袢した。 反応 液を蒸留水 lOOmLで希釈した後、 トルエン lOOmLで洗浄した。 水相を 5N-塩酸で pH 2に調整後、 酢酸ェチル lOOmLで 3回抽出した。 合わせた有機相を飽和食塩水 lOOmL で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し、 溶媒を減圧溜去した。 得られ た残渣に少量の n-へキサンを加えて超音波処理を施し、 静置後、 上清を除いた。 残った粉末を減圧乾燥することにより、 表題の化合物 2.182 gを得た。
NMR(DMS0-d6) δ： 1.56(2H, m), 3.43-3.46 (4H, m), 4.38(1H， br t)， 5.2(1H, br s)， 8.77 & 8.98 & 9.01(1H, s x 3， comformer mixture)
MS(FAB+): 220 (MM)
[合成例 49] 5-メルカブト- 4 -(チアゾール -2-ィル）チアゾ一ル
Figure imgf000157_0002
合成例 29d)と同様にして、 2-ホルミルアミノメチルチアゾ一ル 1.29 gより 2-ィ ソシァノメチルチアゾ一ル 415mgを得た。
NMR(CDC13) d:4.97(2H, s), 7.42(1H， d， J=3.3 Hz), 7.79(1H, d, J=3.3 Hz) b) 5-メルカプト- 4- (チアゾ一ル- 2-ィル）チアゾ一ル
合成例 1と同様にして、 2-イソシァノメチルチアゾ一ル 415mgより表題の化合物 64½gを得た。
NMR(DMSO-de) d:7.51(lH, d, J=3.6 Hz), 7.86(1H, d, J=3.6 Hz), 8.65(1H, s)
[合成例 50] 5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸 プチル
sへ
(C6H5)3CS COO(CH2)3CH3
5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸 807mg、 よう化カリウム 86mg、 炭酸力 リゥム 276mgに DMFlOmLを加え、 さらに; I-臭化ブ夕ン 0.43mLを加え室温で 21時間攪 拌した。 反応溶液を 10 I塩化ナトリウム水溶液 50mLにあけて酢酸ェチル 50mLで 抽出した。 10 塩化ナトリウム水溶液各 50mLで有機相を 2回洗い無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、 固形物を濾去した。 濾液の溶媒を減圧留去し、 シリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：n-へキサン = 1:2) で精製して表題の化 合物 754mgを得た。
NMR(CDCl3)d: 0.94(3H, t, J=7.3 Hz), 1.41-1.50(2H, m)， 1.72-1.79(2H, m), 4.34(2H, t5 J=6.8 Hz), 7.25-7.38(15H, m)， 8.37(1H, s)
[合成例 51] 4-(N-メチルカルバモイルァセチル） -5-トリチルチオチアゾ一ル
Figure imgf000158_0001
a)ェチルチオカルボニル酢酸
五酸化二りん 15 gにクロ口ホルム 30mLとジェチルエーテル 15mLを加えて外温 60 °Cで 19時間攪拌した。 反応溶媒を減圧留去した後、 マロン酸 5.97 g、 クロ口ホル ム 68mL、 テトラヒドロフラン llmL、 エタンチオール 2. lmLを加えて室温で 4.5時間 攪拌した。 反応液をジェチルエーテル 200mLで希釈してから 5 %炭酸水素ナトリウ ム 150mL、 lOOmLで抽出した。 合わせた水相を 5 N塩酸水溶液で pH 2としてから酢 酸ェチル 200mLで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥してから、 固形物を濾 去し、 溶媒を減圧留去してェチルチオカルボニル酢酸 2.95 gを得た。
国 CDC1 : 1.30(3H, t， J=7.3 Hz), 2.98(2H, q， J=7.3 Hz), 3.64(2H,s) b) 4-ェチルチオカルボニルァセチル -5-トリチルチオチアゾ一ル
5 -トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸 1.21 gを THF15mLに溶かした溶液に 1， Γ -カルボニルビス- 1H-ィミダゾ一ル 535mgを加えアルゴン雰囲気下室温で 15時 間攪拌した。 一方、 ェチルチオカルボニル酢酸 0.98 gを THF15mLに溶解させマグ ネシゥムエトキシド 0.38 gを加え、 アルゴン雰囲気下室温で 1時間攪拌してから 溶媒を減圧留去し、 5mLのテトラヒドロフランを加えた。 このェチルチオカルボ ニル酢酸マグネシウムのテトラヒドロフラン溶液を、 上記 4- [(ィミダゾ一ル -1- ィル）カルボニル] -5-トリチルチオチアゾ一ルの THF溶液に加えアルゴン雰囲気下 室温で 20時間攪拌した。 1 N塩酸水溶液 80niUこ反応溶液をあけて酢酸ェチル 80mL で抽出した。 有機相を 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液 80mLと 20 %食塩水 80mLで洗 V、、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥してから固形物を濾去して溶媒を減圧留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：n-へキサン = 1:3) で精製し て 4-ェチルチオカルボ二ルァセチル- 5-トリチルチオチアゾ一ル 567mgを得た。
NMR(CDCl3)d： 1.27(3H, t， J=7.4 Hz), 2.94(2H3 q， J=7.3 Hz), 4·32(2Η， s), 7.27-7.36(15H, m)， 8.26(1H5 s)
c) 4- (N-メチルカルバモイルァセチル） -5-トリチルチオチアゾ一ル
4-ェチルチオカルボ二ルァセチル- 5-トリチルチオチアゾ一ル 1.22 gにメチル ァミン 40 %メ夕ノール溶液 10mLを加え封管中 17.5時間外温40 で加熱した。 溶媒 を減圧留去した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製 して表題の化合物 226mgを得た。
NMR(CDC13) d: 2.85(3H, d， J=4.9 Hz), 4.09(2H, s)， 7.29-7.35(15H, m), 8. 28(1H, s)
[合成例 52] 5-メルカプト- 4- (ピリジン- 4-ィル）チアゾ一ル
Figure imgf000159_0001
a) 4- (ホルミルアミノメチル）ピリジン
4-アミノメチルビリジン 1. OmLをギ酸ェチル lOmLに溶解し、 40°Cで 2日間攪拌し た。 溶媒を溜去し、 減圧乾燥することにより、 4- (ホルミルアミノメチル）ピリジ ン 1.515 gを得た。 腿 (CDCl3)d: 4.52(2H, d, J = 6.1 Hz), 6.15， 6.38(total 1H， 2 br s, co nformer), 7.24-7.27(2H, m)， 8.20， 8.55(total 1H, 2s, confomer), 8.55-8.6 2(2H, m)
MS(FAB+): 137(M++1)
b) 4-イソシァノメチルピリジン
合成例 29d)と同様にして 4- (ホルミルアミノメチル）ピリジン 1.51 から、 4 -ィ ソシァノメチルピリジンを 322m得た。
NMR(CDC13) cJ:4.70(2H5 s)， 7.31(2H, d, J=5Hz), 8.67(2H, d， J=5Hz)
MS(EI): m/z = 118(M+)
b) 5-メルカプト- 4- (ピリジン -4-ィル）チアゾ一ル
合成例 1と同様にして 4-イソシァノメチルビリジン 322m から、 表題化合物 334m
NMR(CDC13) <5:8.35(1H, s)， 8.47(2H, d, J=7.2 Hz), 9.2- 9.3(2H， br s) MS(FAB): m/z = 195(M++1)
[合成例 53] 5-メルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸 2-ェトキシェチル
Figure imgf000160_0001
合成例 44と同様にして 5-メルカプトチアゾール -4-カルボン酸ェチル 379mgおよ び 2-ェトキシエタノールから、 表題の化合物 345mgを得た。
MS(FAB-): m/z = 232(M-1)
[合成例 54〗 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸 2-メチルチオェチル
Figure imgf000160_0002
合成例 30と同様にして 5-メルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸ェチル 379mgおよ び 2-メチルチオエタノール 5mLより表題の化合物 331mgを得た。
MS(FAB"): m/z = 236(M-1)
[合成例 55] 5-メルカプトチアゾール -4-カルボン酸（4-ヒドロキシブタン-; I-ィ
Figure imgf000161_0001
合成例 30と同様にして 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸ェチル 473mgおよ び 1,4-ブタンジオール 4.4mLより、 表題の化合物 495m を得た。
NMR(DMSO-de) δ： 1.5-1.6(2H, m)， 1.7-1.8(2H, m), 3.44(2H, t， J=6.4Hz)， 4.33(2H, t， J=6.4Hz), 8.68(1H, s)
MS(FAB'): m/z = 234(M-1)
[合成例 56〗 5-メルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸（3-メ トキシプロパン- 1-ィ ル）
Figure imgf000161_0002
合成例 30と同様にして 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸ェチル 568m およ び 3-メ トキシ- 1-プロパノール lOmLより、 表題の化合物 472mgを得た。
NMR(DMSO-de) δ： 1.9- 2.0(2H， m)， 3.25(3H, s), 3.46(2H， t， J=6.4Hz), 4.3 -4.4(2H, m), 8.69(1H, s)
MS(FAB-): m/z = 234(M+-1)
[合成例 57] 5-メルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸（5-ヒドロキシペンタン- 1-ィ ル）
Figure imgf000161_0003
合成例 44と同様にして 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸ェチル 568mgおよ び 1.5-ペンタンジオール 8mLより、 表題の化合物 472mgを得た。
MS(FAB): m/z 二 248(M++1)
[合成例 58] 5-メルカプトチアゾール -4-カルボン酸ィソプロピル COOCH(CH3)2
合成例 44と同様にして 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸ェチル 568mgおよ び 2-プロパノール 10mLより、 表題の化合物 464mgを得た。
MS(FAB): m/z = 204(M++1)
[合成例 59] 5-メルカプトチアゾール -4-カルボン酸 2- (2-ヒドロキシエトキシ）ェ チル
Figure imgf000162_0001
合成例 44と同様にして 5-メルカプトチアゾ一ル -4-カルボン酸ェチル 568mgおよ びジ（エチレングリコール） 8mLより、 表題の化合物 702mgを得た。
[合成例 60] 5-メルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸（2，2-ジメチル -3-ヒドロキシ プロパン- 1-ィル）
Figure imgf000162_0002
a) 5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸（2，2-ジメチル -3-ヒドロキシプロ パン- 1-ィル）
5 -トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸 605mgをジクロロメタン 3mLに溶解し、 [3- (ジメチルァミノ）プロピル] -3-ェチルカルボジイミ ド塩酸塩 345mg、 4-(N5 N-ジメチルァミノ）ピリジン 55mg、 2， 2-ジメチル -1,3-プロパンジオール 344mgを 加えて室温で終夜撹拌した。 反応液を水 70mLに加え、 酢酸ェチル 70mLで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下溶媒を留 去した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸 ェチル =1:1) にて精製し、 5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸 (2, 2-ジメチ ル -3-ヒドロキシプロパン-卜ィル） 347mgを得た。
NMR(CDCl3)d :0.99(6H, s), 3.37-3.39(2H, br s), 4.18(2H5 s)， 7.25-7.36 (15H， m), 8.38(1H, s)
MS(API);m/z 490(M++1)
b) 5-メルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸（2, 2-ジメチル -3-ヒドロキシプロパ ン- 1 -ィル)
合成例 4d)と同様にして 5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸（2, 2-ジメチ ル- 3-ヒドロキシプロパン-卜ィル） 610mgから、 表題の化合物 308mgを得た。
NMR(CDCl3)d:1.02(6H， s)， 3.50(2H, s)， 4·25(2Η， s)， 8.74(1H, s)
MS(FAB) m/z 248(M )
[合成例 61] 5-メルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸（2， 3-ジヒドロキシプロパン- 1-ィル）
Figure imgf000163_0001
a) 5-トリチルチオチアゾール -4-カルボン酸（2， 3-ジヒドロキシプロパン- 1 -ィ ル）
グリセロール 156mgを THF 5mLに懸濁し、 5-トリチルチオチアゾール -4-カルボ ン酸 403mg、 トリフエニルホスフィン 586mg、 ァゾジカルボン酸ジェチル 0.354mL を加え、 室温で 2.5時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮乾固して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一（ジクロロメタン：メタノール =20:1)で精製す ることにより、 5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸（2, 3-ジヒドロキシプロ パン- 1-ィル） 225m を得た。
b) 5-メルカプトチアゾール -4-カルボン酸（2，3-ジヒドロキシプロパン- 1-ィ ル）
合成例 4d)と同様にして、 5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸（2，3-ジヒ ドロキシプロパン- 1-ィル） 225mgより表題の化合物 174mgを得た。
[合成例 62] 5-メルカプトチアゾール -4-カルボン酸（3-ヒドロキシブタン- 1 -ィ ル）
Figure imgf000164_0001
a) 5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸（3-ヒドロキシブ夕ン -1-ィル） 5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸 807mgをジクロ口メタン 4mLに溶解し. 1-[3- (ジメチルァミノ）プロピル] -3-ェチルカルポジィミ ド塩酸塩 460mg、 4- (N， N-ジメチルァミノ）ピリジン 73mg、 1，3-ブタンジオール 0.359mLを加えて室温で終 夜撹拌した。 反応液を水 70mLに加え、 酢酸ェチル 70mLで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下溶媒を留去した。 得ら れた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1:1) にて精製し、 5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸（3-ヒドロキシブタン- 1- ィル） ^85mgを得た。
NMR(CDCl3)d:1.22(3H, d， J=6Hz), 1.80- 1.88(1H， m)， 1.92-1.98(1H, m)， 3. 95-3.99(lH, m)， 4.34-4.40(1H， m), 4.59-4.65(lH, m), 7.28-7.37(15H, ), 8. 37(1H, s) '
MS(API);m/z 476(M4+1)
a) 5-メルカプトチアゾ ル -4-カルボン酸（3-ヒドロキシブタン- 1-ィル） 合成例 4d)と同様にして 5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸（3-ヒドロキ シブタン-： I-ィル） 580m から、 表題の化合物 284mgを得た。
NMR(CDCl3)d:1.27(3H5 d， J=6 Hz), 1.86-1·91(1Η， m)， 1.93-2.04(1H, m), 4.01-4.09(1H, m)5 4.41-4.47(1H, m)， 4.63-4.69(lH, m)， 8.65(1H, s)
MS (應）；m/z 234(M ++1)
[合成例 63] 5-メルカプトチアゾール -4-カルボン酸（3-ヒドロキシ -3-メチルブ夕 ン -1-ィル）
Figure imgf000164_0002
a) 5-トリチルチオチアゾール -4-カルボン酸（3-ヒドロキシ -3-メチルブタン- 1 -ィル） W
5-トリチルチオチアゾール -4-カルボン酸 807mgをジクロロメ夕ン 4mLに溶解し.
[3- (ジメチルァミノ）プロピル卜3-ェチルカルポジイミド塩酸塩 460mg、 4-(N， N-ジメチルァミノ）ピリジン 73mg、 3-メチル -1,3-ブタンジオール 417mgを加えて 室温で終夜撹抻した。 反応液を水 70mLに加え、 酢酸ェチル 70mLで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシゥムで乾燥させ、 減圧下溶媒を留去し た。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル =1:1) にて精製し、 5-トリチルチオチアゾ一ル -4-カルボン酸（3-ヒドロキシ- 3 -メチルブ夕ン - イル） 729mgを得た。
NMR(CDC13) d :1.29(6H3 s)， 1.98(2H, t, J=6.8 Hz)， 4.51(2H, t, J=6.8 Hz), 7.26-7.29(9H, m)， 7.34-7.36(6H, m)， 8.35(1H， s)
MS(FAB);m/z 490(M++1)
b) 5-メルカプトチアゾ一ル- 4-カルボン酸（3-ヒドロキシ -3-メチルブ夕ン -1 - ィル）
合成例 4d )と同様にして 5 -トリチルチオチアゾール -4-カルボン酸（ 3-ヒドロキ シ -3-メチルブ夕ン-; I-ィル） 725mgから、 表題の化合物 366mgを得た。
NMR(CDC13) (5:1.35(6H, s)， 2.04(2H, t， J=6.4 Hz), 4.56(2H, t, J=6.4 Hz)， 8.75(1H5 s)
MS(FAB);m/z 248(M++1)
[合成例 64] 4-(4-ヒドロキシブ夕ノィル）-5-メルカプトチアゾ一ル
Figure imgf000165_0001
a) 4-(4-ペンテノィル）-5-トリチルチオチアゾ一ル
マグネシウム 2.2 gにジェチルェ一テル 4mLを加え、 アルゴン雰囲気下、 4-ブロ モ -1-ブテン 4.6mLのジェチルエーテル 20mL溶液を、 溶媒がゆつくり還流する速度 で滴下した。 5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-カルボン酸（N-メトキシ- N-メチル）ァ ミ ド 4.07 gの THF 80mL溶液をアルゴン雰囲気下、 氷冷し、 上のグリニァ溶液 11.5 mLを滴下した。 同温で 2時間撹拌した後、 塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸 ェチルで 2回抽出した。 有機層を合わせ、 食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウム W
164 で乾燥し、 溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （へキサン：酢酸ェチル =5:1) にて精製し、 4-(4-ペンテノィル） -5-トリチ ルチオチアゾール 2.89 gを得た。
NMR(CDCl3)d:2.4-2.6(2H, m)， 3.1-3.2(2H3 m)， 5.0-5.2(2H5 m), 5.8-6.0(1 H， m)， 7.2-7.4(15H5 m)， 8.28(1H5 s)
b) 4-(4，5-ジヒドロキシペン夕ノィル）-5-トリチルチオチアゾ一ル
4-(4-ペンテノィル）-5-トリチルチオチアゾ一ル 2.61 gをアセトン 40mL、 ァセ トニトリル 80mL、 水 40mLに懸濁し、.4-メチルモルホリン- N-ォキシド 1.38 g、 4% -四酸化オスミウム水溶液 l.OmLを加え、 40°Cで 12時間撹拌した。 反応液を減圧濃 縮し、 食塩水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合わせ、 食塩水で洗 浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一 （ジクロロメタン：メタノール =20:1) にて精製 し、 4- (4，5-ジヒドロキシペン夕ノィル）-5-トリチルチオチアゾ一ル 1.21 gを得 た。
NMR(CDCL) d: 1.8-2.0(2H, m)， 3.0-3.8(5H， m)， 7.2-7.4(15H, m)， 8.29(1H, s)
c) 4-ォキソ -4-(5-トリチルチオチアゾ一ル -4-ィル）ブチルアルデヒド
4-(4,5-ジヒドロキシペン夕ノィル）-5-トリチルチオチアゾ一ル 1.01 gをジク ロロメタン 20mLに溶解し、 アルゴン雰囲気下、 30°Cで炭酸ナトリウム 1.80 g 四 酢酸鉛 1.88 gを加え、 同温で 30分間撹拌した。 反応液に水を加え、 セライト濾過 し、 濾液の有機層を分離、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を合わせて食塩 水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去することにより、 4- ォキソ -4-(5-トリチルチオチアゾ一ル -4-ィル）プチルアルデヒド 806mgを得た。
NMR(CDC13) d :2.8-2.9(2H, m)， 3.4-3.5 (2H, m)， 7.2-7.4(15H, m), 8.29(1H, s), 9.89(1H， s)
d) 4-(4-ヒドロキシブ夕ノィル）-5-トリチルチオチアゾ一ル
4 -ォキソ - 4-(5-トリチルチオチアゾ一ル- 4-ィル）ブチルアルデヒド 735mgの THF 15mL溶液にアルゴン雰囲気下、 - 40°Cで水素化ホウ素ナトリウム 31mgを加え、 -2 0°Cまで昇温しながら 30分間撹拌した。 反応液に水を加え、 塩酸水で pH 3とした。 酢酸ェチルで 2回抽出、 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （ジクロロメ夕ン：酢酸ェチル =5:1) にて精製し、 4-(4-ヒドロキシブタノィル） -5-トリチルチオチアゾ一ル 436 mgを得た。
NMR(CDCl3)d:1.9-2.0(2H, m), 2.19(1H, t， J=5.7 Hz), 3.1-3.2(2H， m), 3. 6 - 3.7(2H， m), 7.2-7.4(15H3 ), 8.29(1H, s)
e) 4-(4-ヒドロキシプ夕ノィル）-5-メルカプトチアゾ一ル
合成例 4d)と同様にして、 4- (4-ヒドロキシブ夕ノィル）-5-トリチルチオチアゾ ール 205m より表題の化合物を得た。
[合成例 65] 4-(4，5-ジヒドロキシペン夕ノィル）-5-メルカプトチアゾ一ル
Figure imgf000167_0001
合成例 4d)と同様にして、 4- (4，5-ジヒドロキシペン夕ノィル）-5-トリチルチオ チアゾール 177mgより、 表題の化合物を得た。
[試験例 1 ] 抗菌活性
以下に、 本発明の新規力ルバぺネム誘導体のうちの代表的化合物の各種病原菌 に対する最小発育阻止濃度 （MIC、 zg )を CHEMOTHERAPY, vol . 16, No. 1， 99， 1968.記載の方法に準じて測定し、 結果を <表 1 >に示した。 測定培地は、 SensitivityDisk agar-N + 5¾ Horse bloodであり、 接種菌量は、 106CFU で ある。
Test Organisms 実施例 1 実施例 11 実施例 14 実施例 24 実施例 33
の化合物 の化合物 の化合物 の化合物 の化合物
S. aureus 209P JC-1 0.063 0.016 0.063 0.031 0.063
S. pneumoniae R6 0.016 0.008 0.016 0.016 0.016
S. pneumoniae 197* 0.5 0.25 0.25 0.5 0.5
S. pneumoniae PRC53* 0.063 0.063 0.063 0.063 0.125
E. coli W4680 0.25 0.5 4 1 0.5
. pneumoniae GN69 0.25 0.5 4 1 0.25
M. catarrhal is W-0500 0.016 0.016 0.031 0.031 0.016
H. influenzae Rd 0.031 0.016 0.031 0.016 0.031
H. influenzae 870** 0.125 0.063 0.125 0.063 0.125
H. influenzae PRC44** 0.125 0.063 0.125 0.125 0.125
* PRSP
** BLNAR
Test Organisms 実施例 34 実施例 57 実施例 58 実施例 62 イミぺネム化合物 A
の化合物 の化合物 の化合物 の化合物
S. aureus 209P JC-1 0.063 0.063 0.031 0.031 0.016 0.031
S. pneumoniae E6 0.016 0.016 0.016 0.008 0.008 0.016
S. pneumoniae 197* 0.5 0.25 0.25 0.25 1 2
S. pneumoniae PRC53* 0.125 0.063 0.063 0.063 0.125 0.25
E. coli W4680 1 2 16 0.25 0.125 1 . pneumoniae GN69 1 2 16 0.25 0.125 1 . catarrhal is W-0500 0.031 0.031 0.031 0.016 0.063 0.031
H. influenzae Rd 0.031 0.031 0.016 0.031 1 0.031
H. influenzae 870** 0.063 0.063 0.031 0.063 4 0.125
H. influenzae PRC44** 0.063 0.125 0.125 0.063 16 0.125
* PRSP
** BLNAR
化合物 A ： (m,5S，6S)-6-((lR)-l-ヒドロキシェチル) -1-メチル -2- (チアゾール -5-ィル)チォ
-1-カルパペン- 2-ェム -3-力ルポン酸ナ卜リゥム
本発明の一般式 （ I ) の力ルバぺネム誘導体は、 P R S Pを含む肺炎球菌、 Έ L N A Rを含むィンフルェンザ菌および/?ーラク夕マーゼ産生菌を含む各種病原 菌、 とりわけ、 P R S Pを含む肺炎球菌に対して強力な抗菌力を示している。

Claims

請 求 の 範 囲 般式 （I ) の化合物またはその薬学上許容される塩：
Figure imgf000169_0001
( I )
[上記式中、
R1は水素原子またはメチル基を表し、
R2および R3は、 同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、 水素原子、
ハロゲン原子、
ホルミル基、
二トリル基、
置換されていてもよいアミノ基、
置換されていてもよい低級アルキル基、
置換されていてもよい力ルバモイル基、
置換されていてもよい低級アルキルカルボニル基、
置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、 置換されていてもよいァリ一ルカルボニル基、
置換されていてもよいへテロアリールカルボニル基、 カルボキシル基、
置換されていてもよいァリール基、
置換されていてもよいへテロアリール基、
低級アルキルチオ基、 または
低級アルキルスルホニル基、 を表すが、
ただし、 R2と R3が共に水素原子を表すことはなく、
R4は、 水素原子または生体内で加水分解されうる基を表す。 ]
2 . R2および ITは、 同一でも異なっていてもよく、 それそれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
ホルミル基、
二トリル基、
置換されていてもよいアミノ基 （このァミノ基の 1以上の水素原子は、 ホルミ ル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ァミノカルボニル基、 またはアミノスルホ ニル基で置換されていてもよい）
置換されていてもよい低級アルキル基、
置換されていてもよい力ルバモイル基 （この力ルバモイル基の 1以上の水素原 子は、 置換されていてもよい低級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 ァリール 基、 ヘテロァリール基、 または置換されていてもよい低級アルコキシ基で置換さ れていてもよい）
置換されていてもよい低級アルキルカルボニル基、 ， 置換されていてもよい低級アルコキシカルボ二ル基、
フエニルカルボニル基、 ナフチルカルボニル基
置換されていてもよいへテロアリールカルボニル基 （このへテロアリールは、 窒素、 酸素、 および硫黄からなる群から選択されるへテロ原子を一個有する 5ま たは 6員環芳香族複素環である） 、
カルボキシル基、
フエニル基、 ナフチル基、
置換されていてもよいへテロアリール基 （このへテロアリールは、 窒素、 酸素. および硫黄からなる群から選択されるへテロ原子を一個有する 5または 6員環芳 香族複素環である） 、
低級アルキルチオ基、 または 低級アルキルスルホニル基
を表すが、
ただし、 R2と R3が共に水素原子であるものは除く、
請求項 1記載の化合物またはその薬学上許容される塩。 '
3 . R2および R3は、 同一でも異なっていてもよく、 それそれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
ホルミル基、
二トリル基、
置換されていてもよいアミノ基 （このァミノ基の 1以上の水素原子は、 ホルミ ル基、 低級アルコキシカルボニル基、 アミノカルポニル基、 またはアミノスルホ ニル基で置換されていてもよい） 、
置換されていてもよい低級アルキル基 （このアルキル基の 1以上の水素原子は. 水酸基で置換されていてもよい） 、
置換されていてもよい力ルバモイル基 （この力ルバモイル基の 1以上の水素原 子は、 低級アルキル基 （このアルキル基の 1以上の水素原子は、 水酸基、 ァミノ 基、 力ルバモイル基、 ァミノ低級アルキル基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキル カルボニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 ァミノカルボニルァミノ基、 低級アルコキシ基、 チアゾリル基、 フリル基、 ピリジル基、 または低級アルキル チォ基で置換されていてもよい） 、 低級シクロアルキル基、 フエニル基、 ナフチ ル基、 チアゾリル基、 フリル基、 ピリジル基、 または低級アルコキシ基で置換さ れていてもよい）
置換されていてもよい低級アルキルカルボニル基 （このアルキル基の 1以上の 水素原子は、 水酸基または N—メチルカルバモイル基で置換されていてもよい） 置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基 （このアルコキシ基の 1以 上の水素原子は、 水酸基、 力ルバモイル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチ ォ基で置換されていてもよい） 、
ヘテロァリールカルボニル基 （このへテロアリールは、 フラン、 ピロ一ル、 チ ァゾール、 ピリジンからなる群から選択される複素環である）
カルボキシル基、
フエニル基、 ナフチル基、
ヘテロァリール基 （このへテロアリールは、 フラン、 ピロール、 チアゾ一ル、 ピリジンからなる群から,選択される複素環である） 、
低級アルキルチオ基、 または
低級アルキルスルホニル基
を表すが、
ただし、 R2と R3が共に水素原子であるものは除く、
請求項 1記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
4 . R2および R3は、 同一でも異なっていてもよく、 それそれ、
水素原子、
ホルミル基、
二トリル基、
置換されていてもよいアミノ基 （このァミノ基の 1以上の水素原子は、 ホルミ ル、 メ トキシカルボニル基で置換されていてもよい） 、
ヒドロキシメチル基、
置換されていてもよい力ルバモイル基 （この力ルバモイル基の 1以上の水素原 子は、 メチル基、 ェチル基、 プロパン一 1ーィル基、 イソプロピル基、 ブタン一
1—ィル基、 ペン夕ンー 1ーィル基、 へキサン一 1—ィル基、 シクロプロピル基. シクロへキシル基、 ジメチル基、 N—力ルバモイルメチル基、 2—ヒドロキシェ チル基、 3—ヒドロキシプロパン一 1 -ィル基、 2—アミノエチル基、 2 -ホル ミルアミノエチル基、 2—ァセチルアミノエチル基、 2—アミノスルホニルアミ ノエチル基、 2—ァミノカルボニルアミノエチル基、 2—メ トキシェチル基、
(ピリジン一 2—ィル） メチル基、 （ピリジン一 3—ィル） メチル基、 （チアゾ 一ルー 2—ィル） メチル基、 （フラン一 2—ィル） メチル基、 メ トキシ基、 2— メチルチオェチル基、 フエニル基、 チアゾ一ルー 2—ィル基で置換されていても よい） 置換されていてもよい低級アルキルカルボニル基 （ここで、 置換されていても よい低級アルキルとは、 メチル基、 ェチル基、 N—メチルカルバモイルメチル基、 3—ヒドロキシプロパン一 1ーィル基、 または 3， 4—ジヒドロキシブタン一 1 —ィル基を表わす）
置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基 （ここで、 置換されていて もよい低級アルコキシとは、 メ トキシ基、 エトキシ基、 （プロパン一 1—ィル） ォキシ基、 イソプロピルォキシ基、 （プタン— 1—ィル） ォキシ基、 力ルバモイ ルメトキシ基、 2—ヒドロキシエトキシ基、 （ 3—ヒドロキシプロパン一 1ーィ ル） ォキシ基、 （2， 3—ジヒドロキシプロパン一 1—ィル） ォキシ基、 （4一 ヒドロキシブタン一 1一ィル） ォキシ基、 （3—ヒドロキシブタン一 1ーィル） ォキシ基、 （5—ヒドロキシペン夕ンー 1—ィル） ォキシ基、 （2 , 2—ジメチ ルー 3—ヒドロキシプロパン一 1一ィル） ォキシ基、 （3—ヒドロキシー 3—メ チルブタン一 1一ィル） ォキシ基、 2—メ トキシェトキシ基、 2—エトキシエト キシ基、 （3—メトキシプロパン一 1一ィル） ォキシ基、 2 - ( 2—ヒドロキシ エトキシ） エトキシ基、 または 2—メチルチオエトキシ基を表す） 、
カルボキシル基、
ヘテロァリール基 （ここで、 ヘテロァリール基は、 ピリジン一 3—ィル基、 ピ リジン一 4ーィル基、 チアゾ一ルー 2—ィル基からなる群から選択される複素環 である） 、
メチルチオ基、
またはメタンスルホニル基、
を表すものである、 請求項 1〜3のいずれか一項に化合物またはその薬学上許容 される塩。
5 . R2が水素原子であり、 R3が力ルバモイル基であるものである、 請求項 1〜 4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
6 . R2が水素原子であり、 R3がァセチル基であるものである、 請求項 1〜 4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
7 . R2が水素原子であり、 R3がエトキシカルボニル基であるものである、 請求項 1〜 4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
8 . R2が水素原子であり、 R3がメトキシカルボニル基であるものである、 請求項 1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
9 . R2が水素原子であり、 R3が （2— tドロキシ） エトキシカルボニル基 であるものである、 請求項 1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
1 0 . R2が水素原子であり、 R3が （ 3—ヒドロキシプロパン一 1一ィル） ォキシカルボニル基であるものである、 請求項 1〜 4のいずれか一項に記載の化 合物またはその薬学上許容される塩。
1 1 . R 1がメチル基であるものである、 請求項 1〜 1 0のいずれか一項記 載の化合物またはその薬学上許容される塩。
1 2 . R4が生体内で加水分解されうる基であるものである、 請求項 1〜 1 1のいずれか一項記載の化合物。
1 3 . R4が、 ビバロイルォキシメチル基、 1一 （シクロへキシルォキシ力 ルボニルォキシ） ェチル基、 1 _ (イソプロポキシカルボニルォキシ） ェチル基. ァセトキシメチル基、 （ 5—メチル一 2—ォキソ一 1 , 3ジォキソレン一 4ーィ ル） メチル基、 1一 （ネオペンチルォキシカルボニルォキシ） ェチル基、 1一
( 2—シクロへキシルエトキシカルボニルォキシ） ェチル基、 1一 [ (へキサン 一 1 _ィル） ォキシカルボニルォキシ] ェチル基、 イソプロピルォキシカルボ二 ルォキシメチル基、 シクロへキシルォキシカルボニルォキシメチル基、 1一 （ィ ソプチルォキシカルボニルォキシ） ェチル基、 イソペンチルォキシカルボニルォ キシメチル基、 （ 1—ェチルプロパン— 1一ィル） カルボニルォキシメチル基、 またはイソブチルカルボ二ルォキシメチル基を表すものである、 請求項 1〜 1 2 のいずれか一項記載の化合物。
1 4 . 請求項 1〜 1 3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容 される塩を含んでなる、 医薬組成物。
1 5 . 請求項 1〜1 3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容 される塩と薬学上許容される担体とを含んでなる、 医薬組成物。
1 6 . 抗菌剤として用いられる、 請求項 1 4または 1 5に記載の医薬組成物。
1 7 . 請求項 1〜1 3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容 される塩を含んでなる、 抗菌剤。
1 8 . 医薬組成物の製造のための、 請求項 1〜 1 3のいずれか一項に記 « ^の 化合物またはその薬学上許容される塩の使用。
1 9 . 抗菌剤の製造のための、 請求項 1〜 1 3のいずれか一項に記載の化合 物またはその薬学上許容される塩の医薬組成物の使用。
2 0 . 請求項 1〜 1 3のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学上許 容される塩または請求項 1 4〜 1 6のいずれか一項に記載の医薬組成物をヒトを 含む動物に投与することを含んでなる、 感染症の予防または治療方法。
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