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TW200526601A - Substituted acylpiperazine derivatives - Google Patents

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Publication number
TW200526601A
TW200526601A TW093126825A TW93126825A TW200526601A TW 200526601 A TW200526601 A TW 200526601A TW 093126825 A TW093126825 A TW 093126825A TW 93126825 A TW93126825 A TW 93126825A TW 200526601 A TW200526601 A TW 200526601A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
phenyl
alkyl
group
fluoro
compound
Prior art date
Application number
TW093126825A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniela Alberati-Giani
Synese Jolidon
Robert Narquizian
Matthias Heinrich Nettekoven
Roger David Norcross
Emmanuel Pinard
Henri Stalder
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TW200526601A publication Critical patent/TW200526601A/zh

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200526601 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於式I之化合物： 〇R2
R3 R4
I 其中
Ar為經取代之芳基、或含有一個、兩個或三個氮原子之未 經取代或經取代之六員雜务基’且其中該等芳基與雜芳 基可經一或多個選自由下列各基團組成之群的取代基 取代：羥基、iS素、CN、（Cl-C6)_烷基、經鹵素取代之 (Ci-C6)-烧基、（Ci-C6)_烧氧基、經_素取代之（Ci_c6)_ 烷氧基、NR7R8、C(0)R9或 S02R10 ; R1為氫或（CVC6)-烷基； R為函素、（CVC6)-烷基、（C2_C0)_烯基，其中氫原子可經 CN、C(0)-R 或（CVC6)-烧基置換，或 為块基、 經齒素取代之（Cl_C6)-烷基、-(CHKC3-C +環烷基、 _(CH2)n雜環烷基、<(〇)|、_(CH2)n_芳基、或含$ 一 個、兩個或三個選自由氧、硫或氮組成之群的雜原子之 _(CH2)n-5員或6-員雜芳基，其中芳基、環烷基、雜環烷 基與雜芳基未經取代或經一或多個選自由下列各美團 組成之群的取代基取代：羥基、鹵素、（C^C6)_烷美、 經論素取代之（Ci_C6)-烷基或（CVC6)-烷氧基； R3 R與R彼此獨立為氯、經基、ώ素、 94954.doc 200526601 (Ci-C6)-烧氧基； R5 為 N02、CN、C(0)R9、s〇2r1(^nr11r12 ; R7與R8彼此獨立為氫或烷基； R9 為(cvc,)-烷基、(C3_C6)_環烷基、(Ci_c士烷氧 nr7r8 ; ^ R 0為（CVC6)-燒基、（C3_c6)_環烷基或犯^…；
Rl1與尺12彼此獨立為氫，或與其附接之N原子一起形成5_ 貝雜芳基； n 為〇、1或2 ; 且本發明係關於其醫藥上可接受之酸加成鹽， 但限制條件為以下物質除外： 卜(2·氯，5^肖基苯甲酿基Χ(4-甲氧基苯基）·六氫吼呼， 硝基苯甲醯基）_4_(4_氯苯基）_六氫。比畊， 硝基苯甲醯基）_4_[2_氟_4_(1-氧代丁基）苯基]_六 氫α比唯， (2氟-5-硝基苯甲醯基）_4-[2_氟-4_(1_氧代丙基）苯基]-六 氫°比啩， 1-(2-氯_5_硝基苯甲醯基）_4-(2,3_二甲基苯基）_六氫。比畊， 氯_5_硝基苯甲醯基）_4_(3'氯苯基）_六氫。比畊， ^(2_氣硝基苯甲醯基）_4_(2_乙氧基苯基）·六氫σ比啡， 1 (‘乙醯基-2-氟苯基）-4-(2-氟-5-硝基苯甲醯基）_六氫吼 畊， 1 _(2-氯-5-硝基苯甲醯基）_‘(4-氟苯基卜六氫^比啩， 氣-5_硝基苯甲醯基χ(2-甲氧基苯基）_六氫吼畊，及 94954.doc 200526601 1 -(4-乙驢基-2-氣-5-甲基苯基）-4-(2 -氣-5-石肖基苯甲酸基）- 六氫σ比呼。 此等除外之化合物為市售產品。 本發明係關於通式I之化合物、含有其之醫藥組合物及其 在治療神經邏輯與神經精神病症中之用途。已驚奇地發 現：通式I之化合物為甘胺酸輸送體l(GlyT-l)之良好的抑制 劑，且其對甘胺酸輸送體2(GlyT-2)抑制劑具有良好的選擇性。 【先前技術】 精神分裂症為進行性與毁滅性之精神邏輯疾病，其特徵 在於：陣發性陽性症狀，諸如錯覺、幻覺、思維失調與精 神病；及持久性負性症狀，諸如平板情感、受損的注意力 與社交退縮及認知損害（Lewis DA與Lieberman JA，TVd/row·， ⑽）。幾十年來，研究集中於π多巴胺能過動π 假說，其導致涉及多巴胺能系統之阻塞之治療性干預 (Vandenberg RJ與 Aubrey KR·，五印.77/er· Targeh, 5(^)··56>7-5/δ, Nakazato A與 Okuyama S 等人，
Opin· Ther\ Patents，10(1):75-98, 2000)。it 藥理方法不足以 解決作為功能性後果之最佳預報因子之負性與認知症狀 (Shanma Ύ·，Br.J. Psychiatry，1 74(suppl· 28) :44-51，1999)。 20世紀60年代中期，基於由諸如非競爭性NMDA受體拮 抗劑苯環利定（PCP)與相關藥劑（氯胺酮）之化合物阻塞麩胺 酸酯系統所引起之擬精神病行為，提出精神分裂症之補充 模型。有意思的是，在健康志願者中，PCP誘導之擬精神病 行為包含陽性與陰性症狀以及認知障礙，因此與病人之精 94954.doc 200526601 神分裂症十分類似（Javitt DC等人，5/o/· 45:668-679, 1999) 〇此外，表現減少含量之NMDAR1亞單元 之轉基因小鼠顯示與精神分裂症之藥理學上所誘導之模型 中之觀察相似的行為異常，從而支持其中減少之NMDA受 體活性導致類似精神分裂症的行為之模型（Mohn AR等人， Cell，98:427-236, 1999)。 麩胺酸酯神經傳遞，尤其是NMDA受體活性，在突觸塑 性、學習與記憶力中起關鍵作用，諸如NMD A受體看來似 乎可充當用於選通突觸塑性與記憶形成之閾的分級開關 (Wiley，NY、Bliss TV與 Collingridge GL，仏η 361:3 1 -39, 1993)。過表現NMDA NR2B亞單元之轉基因小鼠展示增強 之突觸塑性及優良的學習與記憶能力（Tang JP等人，iVa仏r, 401-63-69, 1999) 〇 因此，若在精神分裂症之病理生理學中包含麩胺酸酯缺 乏，則可預計增強麩胺酸酯傳遞，詳言之藉由NMDA受體 活化，將產生抗神經病與認知增強效果。 已知胺基酸甘胺酸在CNS中具有至少兩個重要功能。其 充當結合至馬錢子鹼敏感性甘胺酸受體之抑制性胺基酸， 且其亦影響興奮性活性，從而與麩胺酸酯一起充當N-甲基-D-天冬胺酸（NMDA)受體功能之基本共促效劑。當麩胺酸酯以 視活性而定之方式自突觸末端釋放時，甘胺酸顯然以更大 的恒定含量存在，且似乎調節/控制受體以響應麩胺酸酯。 一種用於控制神經傳遞素之突觸濃度的最有效方法為影 響其在突觸的重新攝取。藉由自細胞外空間移除神經傳遞 94954.doc -10- 200526601 素，神經傳遞素輸送體可控制其細胞外壽命，並因此調節 突觸傳遞的量值（Gainetdinov RR等人，P/zarm. Sci·，23(8):367-373, 2002) 〇 形成鈉與氯化物族之神經傳遞素輸送體之部分的甘胺酸 輸送體藉由將甘胺酸重新攝入突觸前神經末端中及環繞細 神經膠質方法而在突觸後甘胺酸能效應之終止與低細胞外 甘胺酸濃度之維持中起重要作用。 已自哺乳動物大腦選殖兩種獨特的甘胺酸輸送體基因 (GlyT-Ι與GlyT-2)，其產生兩種具有約50%胺基酸序列同源 性之輸送體。GlyT-Ι表示由替代性拼接與替代性啓動子用 法所產生之四種異型（la、lb、lc與Id)。在齧齒動物大腦中 僅發現此等異型中之兩種（GlyT-la與GlyT-lb)。GlyT-2亦表 示某種程度的異質性。已在齧齒動物大腦中鑒定兩種 GlyT-2異型（2a與2b)。已知GlyT-Ι位於CNS中及外周組織 中，而GlyT-2專指CNS。GlyT-1具有主要為神經膠質的分 佈，且發現其不僅在對應於馬錢子鹼敏感性甘胺酸受體的 區域中，且亦在此等區域的外部，其中假定其與調節NMDA 受體功能有關（Lopez-Corcuera B 等人，Mo/· Mem.价〇/·, 2㈨7)。因此，一種用於增強NMDA受體活性之策 略為藉由抑制GlyT-Ι輸送體來提高突觸NMDA受體之局部 微環境中的甘胺酸濃度（Bergereon R.等人，Proe. A/W/. dead. 5W· t/a， 95:15730-15734， 1998; Chen L.等人，J.
Neurophysiol·，89 (2): 691-703，2QQ3)。 甘胺酸輸送體抑制劑適用於治療神經邏輯與神經精神病 94954.doc -11 - 200526601 症。所包含的多數疾病狀態為精神病、精神分裂症（Armer RE 與 Miller DJ，五x/7. Op in. Ther. Patents, 11(4):563-572,
2007)、諸如嚴重的重度抑鬱症之精神性情緒病症、與精神 病症相關聯之情緒病症（諸如與雙極性病症相關聯之急性 躁狂症或抑營症）及與精神分裂症相關聯之情緒病症 (Pralong ET# K J Prog. NeurobioLy 6Ί:113-202, 2002) ^ 自 閉性病症（Carlsson ML, J· Neural Trans, 105:525-535, 1998)、認知病症（諸如癡呆，包括與年齡相關之癡呆及阿茲 海默氏類型之老年癡呆）、包括人類在内之哺乳動物中之記 憶力病症、注意力缺失症及疼痛（Armer RE與Miller DJ，五;φ· Opin, Ther. Patents, 1Λ(4):563-572，2001)。 因此，增大藉由GlyT-1抑制對NMDA受體之活化可導致 治療精神病、精神分裂症、癡呆及其它認知過程受損之疾 病（諸如注意力缺失症或阿茲海默氏症）的藥劑。 【發明内容】
本發明之目的在於式I之化合物本身、式I之化合物及其 醫藥上可接受之鹽在製造用於治療與藉由Glyt-1抑制來活 化NMDA受體相關之疾病之藥物中之用途、其製造、基於 根據本發明之化合物的藥物及其製造以及式I之化合物在 控制或預防諸如精神病、記憶力與學習機能失常、精神分 裂症、癡呆及其它認知過程受損之疾病（諸如注意力缺失症 或阿茲海默氏症等病中之用途。 使用本發明之化合物之較佳適應症為精神分裂症、認知 損害與阿茲海默氏症。 94954.doc -12- 200526601 此外’本發明包括所有外消旋混合物、所有其相應的對 映異構體及/或光學異構體。 本文中所用之術語”烧基’’表示含有1至6個碳原子之飽和 直鏈或支鏈基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁 基、異丁基、2-丁基、第三丁基及類似基團。較佳之烷基 為具有1-4個碳原子之基團。 本文中所用之術洁”烤基M表示具有至少一個雙鍵之含有 2至6個奴原子之不飽和直鍵或支鍵基團，且術語，，炔基，，表 示具有至少一個三鍵之含有2至6個碳原子之不飽和直鏈或 支鍵基團。 術語"環烷基”表示含有3至7個碳原子之飽和或部分飽和 環，例如環丙基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己稀基、 環庚基或環庚浠基。 術語”鹵素”表示氯、峨、氟與溴。 術語"芳基”表示由一或多個稠合環組成之單價環狀芳族 烴基，其中至少一環在本質上為芳族環，例如笨基或萘基。 術語’’含有一個、兩個或三個氮原子之員雜芳美”表示單 價芳族碳環基，例如《比。定基、π比畊基、旅一 山疋！、噠畊基或 三Ρ井基。 術語"雜環烷基”表示非芳族烴基，例如氧雜環丁烷基、 四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、氮雜環丁：： · ^各咬基、六氫吡唆基、六氫—嗎啉基、硫：：琳 基。 術§吾’’含有一個、兩個或三個選自由梟 ^硫或氮組成之群 94954.doc .n 200526601 的雜原子之5或6-員雜芳基”表示單價芳族碳環基，例如吡 啶基、吼畊基、嘧啶基、噠畊基、三啡基、噻唑基、噻吩 基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噻唑 基或異噁唑基。 術語π醫藥上可接受之酸加成鹽”包含與諸如下列之無機 及有機酸所形成之鹽··鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、 犧酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、 甲烧石頁酸、對甲本石黃酸及類似酸。 較佳的式I之化合物為下式1-1之化合物： 0 R2
其中 R 為經基、鹵素、CN^Ci-Cd-烷基、經鹵素取代之（CVC + 烧基、（CVC6)_烷氧基、經鹵素取代之（Ci-Ce)·烷氧基、 nr7r8、C(0)R9或 S02R10 ; P 為1、2或3 ; R1為氫； R2為i素、（CVC6)_烷基、（C2-C6)-烯基，其中氫原子可經 CN、C(〇)-r9 或（(：1<6)-烷基置換，或 R2 為（C2-c6)_ 炔基、 經1^素取代之（CVC6)-烷基、_(CH2)n-(C3-C7)-環烷基、 _(CH2)n-雜環院基、-C(〇)-R9、芳基或含有一個、兩個 或二個選自由氧、硫或氮組成之群的雜原子之5員或6-員雜芳基，其中芳基、環烷基、雜環烷基與雜芳基未經 94954.doc 14 200526601 取代或經一或多個選自由下列各基團組成之群的取代 基取代.羥基、鹵素、（Ci_c士烷基 '經鹵素取代之 (Ci-co-院基或（Ci_c6)_烷氧基； R3、R4與R6為氫； R5 為 N〇2 或 S02R10 ; R7與R8彼此獨立為氫或（Ci_C6)_烷基； R為（CVCO-烧基、（c3_C6)_環烧基、（Ci_c士烧氧基或 nr7r8 ； R為（C「C6)-烧基、（c3_c 士環烷基或NR7R8 ; η 為〇、1或2 ; 及其醫藥上可接受之酸加成鹽。 一組較佳的式Μ之化合物為滿足下列條件之化合物：其 中R為未經取代或經一或多個選自由下列各基團組成之群 的取代基取代之芳基：羥基、鹵素、（Ci_c6)_烷基、經鹵素 取代之（C^C6)-烷基或（C「C6)-烷氧基；且其它取代基如上 所述；例如，下列化合物·· 1-{3氟·4-[4-(4-硝基-聯苯_2-羰基）_六氫。比畊-1-基]-苯基}_ 乙酮， (4-曱石黃酿基-聯笨_2_基Η4_(4_三氟甲基-苯基）_六氫。比畊 -1-基]-曱 _， (4’-氟甲磺醯基_聯苯基Η4-(4-三氟甲基-苯基 > 六氫 比啩-1-基]-曱酮， [4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基）-六氫σ比畊-i_基]_(4-甲石黃酿基_ 聯苯-2 -基）_甲g同， 94954.doc -15- 200526601 (4^氣-4-甲石黃酸基-聯苯-2-基）-[4-(2 -氣-4-二說甲基-苯基）-六氫吼畊-1-基]-甲酮， 2-[4-(4-二鼠甲基-苯基）-六氮ϋ比啡-1-幾基]-聯苯-4 -石黃酸甲 醯胺， 3 -氣-4-[4-(4-甲石黃酿基-聯苯-2 -魏基）-六氮σ比？井-1-基]-卞 腈，或 3 -亂-4-[4-(2f-氣-4-甲續S盘基-聯苯-2- _炭基）-六氮atb啡-1 _ 基]-苄腈。 另一組較佳的式1-1之化合物為其中R2為（C3-C7)-環烷基 之化合物，例如下列化合物： 1·{4-[4-(2 -ϊ哀丙基-5-石肖基-苯甲酿基）-六氮atb p井-1 -基]_3-鼠-苯基}-乙酮， 1-{4-[4-(2 - ί哀己-1-坤基-5-甲石黃龜基-苯甲酸基）-六氮σ比呼 -1 -基]-3 -氣-苯基}-乙S同’ (2-¾己基-5-甲石黃酿基-苯基）-[4-(4-乙基-2 -氣-苯基）-六鼠 吡畊-1-基]-甲酮， 1-{4-[4-(2-壤戍-1-細基-5-甲石黃酿基-苯甲酿基）-六氮0比口井 -1-基]-3 -氣-苯基}-乙晒， 1 - {4-[4-(2_壞庚-1 -細基-5-甲石黃酸基-苯甲酸基）-六鼠^比呼 -1 -基]-3 -鼠-苯基}-乙嗣， (2-壞庚-1 -細基-5-甲石黃驢基-苯基）-[4-(4-二氣甲基-苯基）_ 六氫吡畊-1-基]-曱酮， (2-環己-1-烯基-5-曱磺醯基-苯基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）-六氬σ比叫1 -1 -基]-曱酮， 94954.doc -16- 200526601 苯基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）-六氫α比 (2-環己基-5-甲磺醯基 _-1-基]-甲_，或 -(4-三氟甲基-苯基）_六氫。比 (2-環戊基-5-甲磺醯基_苯基 口井-1 _基]-甲9¾。 一組季父佳的式τ_〗 ' 化δ物進一步為其中R2為雜環烷 之化合物，例如下列化合物·· [2-(3，=二氫-2Η·。比喃_4_基）_5_甲績醯基_苯基…♦三 甲基-苯基）_六氫吼畊^ -基]_甲§同， [5 -甲石黃醢基_2-(四蘯βΙΪ出σ古4 I、 風比南_4_基）_苯基]_[4_(4_三氟甲基_ 基）-六氫σ比基]•曱g同， 1-(4-{4-[2-(3,6_二氮_211_„比喃·心基）·5_甲磺醯基_苯甲醒 基]-六氫吼畊-1-基卜3-氟-苯基）_乙酮，或 4-{4-[2-(3,6_二氫-2Η_吡喃-4-基）_5_甲磺醯基_苯甲醯基]_ 六氯。比喷-1-基}-3 -氣-节猜。 另一組較佳的式1-1之化合物為其中反2為未經取代或經 (Ci-C6)-院基取代之含有一個、兩個或三個選自由氧、硫或 氮組成之群的雜原子之5貝或6貝雜芳基之化合物，例如下 列化合物： (5-甲磺醯基-2-噻吩_2_基-苯基H4-(4-三氟甲基-苯基）_六 氫吼畊-1-基]-甲酮， (5 -曱績醯基-2-σ塞吩-3-基-苯基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）_六 氫°比p井-1 -基]-甲酮， [5 -甲石黃醯基-2-(5 -甲基-噻吩-2-基）·笨基]_[4-(心三氟甲基_ 苯基）-六氫°比口井-卜基]-甲酮’ 94954.doc •17- 200526601 (5 -甲石頁酸基-2-α比σ定-4-基-苯基）-[4-(4-三氟甲基·苯基）_六 氫吡畊-1-基]-甲_， [4-(2-氟-4-三氟曱基-苯基）-六氫呢畊-1-基]-(5_甲續酿基_2_ 噻吩-3-基-苯基）_甲酮，或 甲磺醯基-2-噻吩-3-基-苯甲醯基）-六氫处，井-^ 基]-苯基}-乙_。 一組較佳的式1-1之化合物為彼等滿足下列條件之化合 物·其中R2為1¾素、（Ci-C6)•烧基、（C2_C6)-烯基，其中氫 原子可經CN、C(0)-R9或（C「c6)-烷基置換；或汉2為（C2-C6)_ 炔基、經鹵素取代之（C「C6)-烷基或-C(0)-R9，例如化合物 2-[4-(4-乙酿基-2 -氣-苯基）_/、氮17比呼-1-幾基]-4_石肖基_苯甲 酸甲酯。 較佳的式I之化合物進一步為下式1-2之化合物： Q R2
R 為羥基、鹵素、CN、（Ci-C6)-烷基、經鹵素取代之 烷基、（CVC6)-烷氧基、經A素取代之（CVC6)•烷氧基、 NR7R8、C(0)R9或 s〇2r10 ; Ο 為0、1、2或 3 ; R1為氫； R2為鹵素、（C〆6)-烷基、（crC6)_烯基，其中氫原子可經 CN、C(0)-R9或（Ci-C6)-炫基置換，或R2為（c2_c士炔基、 94954.doc -18 - 200526601 經齒素取代之（Cl_c6)-烷基、-(CH2)n_(CVC7)4烷基、 -([出^雜環烷基、_C(0)_R9、芳基或含有一個、兩個 或二個選自由氧、硫或氮組成之群的雜原子之5員或6 員雜芳基，其中芳基、環烷基、雜環烷基與雜芳基未經 取代或經一或多個選自由下列各基團組成之群的取代 基取代··羥基、鹵素、（Cl-C6)-烷基、經_素取代之 (C「C6)-烷基或（〇ν(：6)_烷氧基； R3、R4與R6為氫； R5 為 no2、so2r10 ; R7與R8彼此獨立為氫或（C^c^)-烷基； R為（Ci_C6)-烧基、（c3_c6)_環烧基、燒氧基或 nr7r8 ; R10 為（cvd-烷基、（c3_c6)-環烷基或nr7r8 ; η 為ο、1或2 ; 及其醫藥上可接受之酸加成鹽。 其它較佳的式1-2之化合物為彼等滿足下列條件之化合 物··其中R2為未經取代或經一或多個選自由下列各基團組 成之群的取代基取代之芳基：羥基、鹵素、（Ci_c6)·燒基、 經齒素取代之（C「C6)-烷基或（Ci-C6)-烷氧基；且其它取代 基如上所述，例如下列化合物·· [4-(3•氣_5_三氟甲基-σ比啶_2-基>六氫。比畊-^基]一（2，_氧_4_ 甲磺醯基-聯苯基）-甲酮，或 [4-(3-氣_5_三氟曱基比啶基）_六氫σ比畊-丨-基]_(4_甲磺醯 基-聯苯-2-基）-曱酮。 94954.doc -19- 200526601 。：-，較佳的式1-2之化合物係其"2為含有—個、兩個 j二個4自由氧、硫或氮組成之群的雜原子之5員或6員雜 芳基之化合物，例如下列化合物·· [4-(3-氣-5-三氟甲基_吡啶冬基)_六氲吡畊小基]*甲磺醯 基-2-噻吩_3_基_苯基>曱酮。 本發明之一實施例為下式IA之化合物：
其中
Ar 兩個或三個氮原子之未經 1其中該等芳基與雜芳基 為經取代之芳基或含有一個、 取代或經取代之6-員雜芳基， 經一或多《自由下列各基團組成之群的取代基取 代：經基、齒素、CN、（Cl-C6)_燒基、經函素取代之 ((VQ)-烷基、（Cl_C6)_烷氧基、經南素取代之屮 烷氧基、NR7R8、C(0)R9或 S02R10 ; R為氫或（CVC6)-烧基； R2 為齒素、（Cl-c6)-烧基、（C2-C6)_歸基、（cve6H^、 經齒素取代之（CVC6)-烧基、_(C3_C7)_環烧基、雜環烧 基、（CA)-烧基-(C3_C7)_環院基、（Ci_C6)·烧基-雜環烧 基、-C(0)-R9、芳基或含有一個、兩個或三個選自由氧、 硫或氮組成之群的雜原子之5員或6員雜芳基，其中芳 基、環烧基、雜環絲與雜芳基未經取代或經—或多個 選自由下列各基團組成之群的取代基取代··羥基、鹵 94954.doc -20- 200526601 經齒素取代之（Cl-C6)_烷基或（Ci_C6)- 素、（Ci-C6)-烷基、經齒 烧氧基； R3、R4與R6彼此獨立為氫、 經基、鹵素、CN、（CVC6)·烷基、 (Ci-C6)-烧氧基或 NR7R8 ; R5 為 N02、CN、C(0)R9、 R7與R8彼此獨立為氫或（Ci_ S〇2R10或NRUR12 ; 1 烧基； _ (C3_C6)-環烧基、（Ci-C6)-烧氧 基或NR7R8 ; R為（cvc6)_烷基、（CVC+環烷基或nr7r8 ; R 與R12彼此獨立為氫、 qoHcvco·烷基、soHCi-d 烷基，或與N原子一起形成5員雜芳基，該雜芳基視情 況經鹵素、（Ci-C6)-烷基、經鹵素取代之（Ci-C6>烷基或 (C3-C6)-環烷基取代； 及其醫藥上可接受之酸加成鹽， 但限制條件為以下物質除外： 1-(2-氣硝基苯甲醯基）-4-(4-甲氧基苯基）-六氫σ比畊， 1-(2-氯_5·硝基苯甲醯基）-4-(4-氣苯基）_六氫吼畊， ^(2-氟-5-硝基苯甲醯基）-4-[2-氟-4-(1-氧代丁基）苯基]-六 氫σ比畊， 氟-5_硝基苯甲醯基）-4-[2-氟-4-(1-氧代丙基）苯基]-六 氫σ比喷， 1-(2 -氣_5-石肖基苯甲酿基）-4-(2,3-二甲基苯基）_六氫吼口井， 1_(2 -鼠-5-石肖基苯甲贐基）-4-(3_氯苯基）_六氫υ比π井， 1-(2-氯-5-硝基苯曱醯基）-4-(2-乙氧基苯基兴六氫吼畊， 94954.doc -21- 200526601 1-(4-乙醯基-2-氟苯基）-4-(2-氟-5-硝基苯甲醯基）-六氫"比 畊， 1-(2-氯-5-硝基苯甲醯基）-4-(4-氟苯基）_六氫σ比畊， 1-(2-氯-5-硝基苯甲醯基）-4_(2-甲氧基苯基）_六氫σ比畊，及 1-(4-乙醯基-2-氟-5-甲基苯基>4_(2_氟硝基苯甲醯基）- 六氫°比畊。 本發明之另一實施例為式下〗&之化合物：
Ar為經一或多個選自由下列各基團組成之群的取代基取 代之芳基··鹵素、（CVC6)-烷基、經鹵素取代之（Cl_c6)_ 烷基或C(0)R9 ; R1為氫； R2為鹵素、（CVC6)-烷基、（C2_C6)_烯基、經函素取代之 · (CVC6)-烷基、（c3_c7)_環烷基、雜環烷基、_c(〇)_r9、 芳基或含有一個、兩個或三個自纟t、硫《氮組成之群 的雜原子之5員或6員雜芳基，其中芳基、環烧基、雜環 烧基與雜芳基未經取代或經一或多個選自由下列各基· 團組成之群的取代基取代：Μ、（Ci_C6)_烧基、’ 素取代之（Cl-c6)_烷基或（Ci-C6)_烷氧基； 、 R3、R4與R6彼此獨立為氫或鹵素； r5 為N02、CN、S02R1o或NRllRl2 ; 94954.doc -22- 200526601 R7與R8彼此獨立為氫或（(：1_〇6)-烷基； R9為（CrC6)-烷基或（CVC6)-烷氧基； R10 為（Ci-co-烷基或nr7r8 ; R 與R12與N原子一起形成四唾環； 及其醫藥上可接受之酸加成鹽， 但限制條件為以下物質除外： 1-(2_氯-5-罐基苯甲醯基）-4-(4-氣苯基）_六氫υ比畊， 1-(2-氟-5-硝基苯甲醯基）-4-[2-氟-4-(1-氧代丁基）苯基]-六 氫°比p井， 1-(2-氟-5-硝基苯曱醯基）-4-[2-氟-4-(1•氧代丙基）苯基]-六 氫σ比呼， 1-(2-氣-5-硝基苯甲醯基）-4-(2,3-二甲基苯基）-六氫σ比畊， 1-(2-氯-5-硝基苯甲醯基）-4-(3-氣苯基）_六氫吼口井， 1-(4-乙醯基-2 -氟苯基）-4-(2 -氟-54肖基苯甲酸基）_六氫外匕 畊， 1-(2-氣-5-頌基苯曱酸基）-4-(4-敗笨基）_六氫吼畊，及 1-(4-乙酿基-2-氟-5-甲基苯基）-4-(2 -氟-5-墙基苯甲醯基）_ 六氫σ比叫1。 另一實施例為彼等滿足下列條件的式la之化合物， 其中
Ar為經一個、兩個或三個選自由下列各基團組成之群的取 代基取代之苯基：鹵素、曱基、乙基、CF3或C(0)CH3 ; R1為氫； R2為鹵素、曱基、異丙基、異丙烯基、CF3、環丙基、環 94954.doc -23- 200526601 ^基、己烯基、環戊烯基、環庚稀基、四氫。比喃基、 :風比嗔基、-C〇〇CH3、苯基或含有_個或兩個選自由 氧、硫或氮組成之群的雜原子之5員或6員雜芳基，丈中 苯基、環丙基與雜芳基未經取代或經—或多個選自由下 列各基團組成之群的取代基取代：㈣、甲基、⑶或 曱氧基； R、R與R彼此獨立為氳或氯； R5 為 N02、CN、S02CH3、S02NHCH3 或四唑； 及其醫藥上可接受之酸加成鹽， 但限制條件為以下物質除外： 1-(2-氯-5-硝基苯甲醯基）-4-(4-氣笨基）_六氫D比畊， =2-氟-5-破基苯甲醯基）_4_[2_氟_4_(1_氧代丁基）苯基]_六 氫17比呼， 1β(2-氟-5-硝基苯甲醯基）-4-[2-氟_4-(1-氧代丙基）苯基]_六 氫α比呼， ^(2-氯-5-硝基苯甲醯基）-4-(2,3-二甲基苯基> 六氫σ比畊， 1_(2_氣-5-硝基苯甲醯基）-4-(3-氣笨基）_六氫α比畊， 1-(4-乙醯基-2-氟苯基）-4-(2-氟-5-硝基笨甲醯基）_六氫ϋ比 畊， 氣-5-硝基苯甲醯基）-4-(4-氟苯基）-六氫u比啡， 1 (4-乙g进基-2-氟-5 -甲基本基）-4-(2 -氟-5-硝基苯甲酸基）_ 六氫σ比呼。 本發明之一實施例進一步為其中R2為鹵素之化合物，例 如下列化合物： 94954.doc -24 - 200526601 l-{4-[4-(2-溴-5-硝基-苯甲醯基）-六氫吼啩-1-基]-3-氟-苯 基}-乙顧I，或 3-[4-(4 -乙酿基-2-氣-苯基）-六鼠°比哨炭基]-4 -氯甲基 -苯續胺。 本發明之一實施例進一步為其中R2為視情況經氟取代之 苯基的化合物，例如下列化合物： 1-{3 -氣- 4- [4-(4 -石肖基-聯笨-2-_炭基）-六氣°比命-1 -基]-苯基}_
乙酮， (4-甲石黃酿基-聯苯-2-基）-[4-(4-二亂甲基-苯基）-六氮°比呼 -1-基]-甲酮， (4* -氣-4-甲石黃酿基-聯苯-2-基）-[4-(4-三氣甲基-苯基）_六氮 。比畊-1-基]-甲酮， (2f-氣-4-甲石黃酿基-聯苯-2-基）-[4-(4-三氣甲基-苯基）·六氮 。比畊-1-基]-曱酮，
(3f-氟-4-甲磺醯基-聯苯-2-基）_[4-(4-三氟甲基-苯基）-六氫 吼畊-1-基]-曱酮， (2’，4f-二氟-4-曱磺醯基-聯苯-2-基）-[4_(4-三氟曱基-苯基）-六鼠σ比呼-1 -基]-甲酉同’ (3f -氣-4-甲石黃酸基-聯苯-2-基）-[4-(4 -二氟^甲基-苯基）-六氮 吡畊-1-基]-曱酮， [4-(2 -氣-4-二氣曱基-苯基）-六氮啦17井-1-基]-(4-甲石黃酿基_ 聯苯-2-基）-曱酮， (4’-氣-4 -甲石黃酸基-聯苯-2-基）-[4-(2 -氣-4-二氣甲基-苯基）_ 六氫吼畊-1-基]-甲酮，或 94954.doc -25- 200526601 2_[4-(4-三氟甲基-苯基）-六氫。比畊_丨_羰基]_聯苯_4_磺酸甲 酸胺。 本發明之一實施例進一步為其中R2為環烷基的化合物， 例如下列化合物： 1-(4-[4-(2-環丙基-5-硝基-苯甲醯基）_六氫η比畊_丨·基]_3_氟_ 本基}-乙i同，
l-{4r[4-(2-環己-1-烯基-5 -甲磺醯基-苯甲醯基）_六氫σ比啩 基]-3-氟-苯基卜乙酮， (2-%己基_5_甲磺醯基-苯基）_[4-(4-乙基-2-氟-苯基）-六氫 att^井-1-基]-甲酮， ^{444-(2-環戊_；[_烯基-5 -甲磺醯基_苯甲醯基）_六氫σ比啩 _1β基]_3-氟_苯基卜乙酮， 1 (4_[4-(2-環庚_1_烯基-5-甲石黃醯基_笨甲醯基兴六氫α比畊 一1·基卜3_氟_苯基卜乙酮，
(2-%戊烯基_5-曱磺醯基-苯基χ4·(4_三氟甲基-苯基> /、氫°比口井基]-甲酮， (2-%庚'*1、烯基-5-甲磺醯基-苯基）-[4_(4-三氟甲基-苯基）-/、氫呪啩^•基]—甲酮， (2 &己-1·烯基-5-甲磧醯基-笨基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）-氫。比畊、1-基]-曱酮，或 (2 - ρ 甘 G基-5、甲磺醯基-苯基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）_六氫。比 畊]、基l·甲S同。 本t明之一實施例進一步為其中r2為-c(o)och3的化合 物’例如nr 戈下列化合物： 94954.doc - 26- 200526601 2-[4-(4-乙醯基_2_氟_苯基）-六氫α比畊羰基]_4_硝基_苯甲 酸甲酯。 本發明之一實施例進一步為其中R2為視情況經甲基取代 之3有一個、兩個或二個述自由氧、硫或氮組成之群的雜 原子之5員或6員雜芳基的化合物，例如下列化合物： (5-甲石頁醯基_2_噻吩-2-基-苯基）-[4-(4-三氟甲基_苯基）_六 氫σ比啡-1 -基]·甲酮， (5甲石貝®版基-2-11塞吩-3-基-本基）-[4-(4-三氣甲某-苯某）^ 氫σ比啡-1 -基]-甲酮， [5-甲磺醯基_2_(4_甲基_噻吩_2_基）_笨基]_[4_(4_三氟甲基_ 苯基）-六氫°比畊-1 —基]-甲酮， [5-甲磺醯基_2_(5•甲基-噻吩基）_苯基]_[4_(4_三氟甲基· 苯基）-六氫。比畊-1-基]-甲酮， (5-曱磺醯基-2-噻唑_2_基_苯基）_[4_(4_三氟甲基-苯基六 鼠°比口井-1 -基]-甲g同， (5-曱磺醯基-2_。比啶_4_基-苯基）-[4_(4_三氟甲基_苯基）_六 氫吡啡-1-基卜甲酮，或 [4-(2-氟-4-三I甲基-苯基）·六氫D比畊4•基]_(5-甲磺醯基_2_ °塞吩-3-基-苯基）-甲g同。 本發明之一實施例進一步為其中r2為雜環烷基的化合 物，例如下列化合物： [2-(3,6-二氫-2H-吼喃-4-基）_5-曱磺醯基_笨基]-[4_(4_三氟 曱基-苯基）_六氫响畊-l-基]-曱酮， [5 -甲磺酿基-2-(四氫比喃_4-基）-笨基]三氟曱基-苯 94954.doc -27- 200526601 基）-六氫吼畊-1-基]-甲鲷，或 1-(4-{4-[2-(3,6-二氫-2H·。比喃 _4·其、s 田汴於甘 两—暴）-5-甲石頁酿基-笨甲酿 基]-六氫吼畊-1-基卜3-氟-笨基）_乙酮。 式I之本化合物及其醫藥上可接受 中已知之方法來製備 之鹽可藉由此項技術 例如藉由下文所述之方法，該等方 法包含： a)使式II之化合物
Ar
II 與式III之化合物進行反應
以形成式I之化合物 Ο R2
其中，z為羥基或i素，且其它取代基如上文所界定，或 b)在鈀觸媒存在下，使式lb之化合物
0 X
lb 與 式R2B(OH)2或R2B(OR)2之化合物進行反應以形成式1之 94954.doc -28- 200526601 化合物 〇 R2
R° R4 其中，X為鹵素，且其它取代基如上文所界定，或 c)在把觸媒存在下，使式几之化合物
〇 X
R lb 與R2SnBu3或R2SnMe3進行反應以形成式I之化合物 〇 R"
R° R4 其中，X為鹵素，且其它取代基如上文所界定，或 d)在鈀觸媒與鹼存在下，使式化之化合物
RJ R4 lb 與式〔一之化合物進行反應以形成式Ic之化合物
Ar〆
,RJ 、R4 R
Ic 94954.doc -29- 200526601 其中，X為i素，且其它取代基如上文所界定， e)使式Id之化合物氫化
〇 R
其中，R為（C2-C6)-烯基或（C2-C6)-炔基 以形成式Ie之化合物 〇 R·
其中，R’為（C2-C6)-烷基或（C2-C6)-烯基 f)在驗存在下，使式If之化合物
與碘化三甲基氧化毓進行反應 以形成式Ig之化合物
g)在銅存在下，使式lb之化合物 94954.doc -30- 200526601 〇 χ
與式TMSCF3之化合物進行反應以形成式比之化合物
其中，X為i素，且其它取代基如上文所述 若需要，將所獲得之化合物轉化為醫藥上可接受之酸加 成鹽。 式I之化合物可根據方法變體a)至幻及按照下列流程丨至8 來製備。 起始材料為市售或可根據已知方法製備。 流程1
若 Z: OH, 則添加活化劑， 即 CDI、 TBTU
ArX + R1 2·最優移除γ χ··齒孝 Υ:保_性基圑（即boc) Z: 0H、鹵素（即Cl)
Ar
Ar與R^R6如上文所述。 通式I之化合物玎藉由於諸如CDI(N，N-羰基二咪唑）或 94954.doc -31- 200526601 TBTU(2-( 1H-苯幷三唑—b基兴四甲基脲四氟硼酸鹽） 之活化劑存在下使式π之六氫吡畊與式III(Z=C1)或 III(Z=OH)之化合物進行反應來製備。式六氫吡畊可藉 由加熱相應的六氫吡畊與ArX或藉由在鈀觸媒存在下使相 應的N-保護六氫吡畊與ArX進行反應接著裂解保護性基團 來製備。保護性基團通常為第三丁氧基羰基（Boc)。 流程2
X為 Cl、Br 或 I，
Ar及R^R6如上文所述。 通式I之化合物可藉由在Suzuki條件下於把觸媒（例如，四 (三苯基膦）鈀、醋酸鈀、三-第三·丁基膦）與鹼（例如，碳酸 铯、碳酸鈉、氟化鉀）存在下使式lb之相應的芳基鹵化物與 硼酸或酯進行反應來製備。 流程3
0 X
R2SnBu3 或 R2SnMe3 ~隹巴觸媒~~ X為 a、Br或I。
Ar及R^R6如上文所述。 通式I之化合物可藉由在Stille條件下於纪觸媒（例如，參（二 亞苄基丙酮）二鈀氣仿錯合物）、配位體（例如，三苯基胂） 94954.doc -32- 200526601 與碘化銅存在下使式lb之芳基鹵化物與有機錫烷進行反應 來製備。
〇 X
流程4
R3 R4 lc X為 Cl、Br或 I。
Ar及R1與R3-R6如上文所述。 通式Ic之化合物的製備可藉由：在8〇11吨狀1±^條件下於鈀觸媒 (例如，四（三苯基膦）鈀、碘化銅與鹼（例如，三乙胺）存在 下使式lb之芳基鹵化物與乙快基三甲基石夕烧進行反應，接 著進行鹼性處理以提供化合物Ic。 流程5
其中’ R為（C2-C6)-細基或（C2-C6)-炔基，且其中為（c2_c6)_ 烧基或（C2-C6)-細基’且Ar、R1與R3-R6如上文所述。 不含有不飽和性之通式Ie之化合物可藉由在氫與觸媒（例 如’厌上把或雷耐（Raney)Ni)存在下氫化其中尺含有不飽和 性的式Id之衍生物而製備。 94954.doc -33- 200526601 流程6
R3 姚化三甲基氧化锍鹼
Ar及R1與R3-R6如上文所述。 式Ig之甲基環丙基化合物可藉由在c〇rey，s條件下於三甲基 氧化疏與驗（例如，第三丁氧化鉀）存在下使式If之異丙烯基 化合物反應來製備。 流程7
X為 Cl、Br或 I。
Ar及R1與R、R6如上文所述。 通式Ih之化合物可藉由在銅觸媒（例如，cui)與氟化鉀存在 下使式lb之芳基_化物與（三氟甲基）三甲基矽烷）進行反應 來製備。 流程8
X為a、Br或I，且Z為OH。
Ar及R2-R6如上文所述。 具有z =羥基之式in之中間化合物可藉由在Suzuki條件下 94954.doc -34- 200526601 於鈀觸媒（例如，四（三苯基膦）鈀、醋酸鈀、三-第三丁基膦、 PdCl2(dppf)2)與驗（例如，碳酸絶、碳酸鈉、氟化鉀、氫氧 化鉀）存在下使式Ilia之芳基鹵化物與硼酸或酯進行反應來 製備。 式I之鹼性化合物的酸加成鹽可藉由用至少化學計量等 量的合適驗（諸如氫氧化納或氫氧化鉀、碳酸钟、碳酸氫 鈉、氨及其類似物）進行處理而轉化為相應的游離鹼。 式I之化合物及其醫藥上可用的加成鹽具有頗具價值的 藥理特性。詳言之，已發現本發明之化合物為甘胺酸傳送 體l(GlyT-l)之良好的抑制劑。 根據下文給定的測試來研究該等化合物。 溶液與材料 DMEM 完全培養基··營養混合物 F-12(Gibco Life-technologies)、 胎牛血清（FBS)5%(Gibco Life technologies)、青黴素 /鏈黴 素 l%(Gibco Life technologies)、潮黴素 0.6 mg/ml (Gibco Life technologies)、麵醯胺酸 1 mM (Gibco Life technologies) 攝取緩衝液（UB) : 150 mM NaC卜 10 mM Hepes-Tris(pH值 為 7.4)、1 mM CaCl2、2.5 mM KC卜 2·5 mM MgS04、10 mM (+)D-葡萄糖。 穩定地轉染有 mGlyT lb cDNA之 Flp-inTM-CHO(Invitrogen Cat n° R758-07)細胞。 甘胺酸攝取抑制檢定（mGlyT-lb) 在第一天，將轉染有mGlyT-lb cDNA之哺乳動物細胞 (Flp-in'CHO)以40,000細胞/孔的密度塗於全部的F-12培 94954.doc -35- 200526601 養基中，其中在96孔培養盤中無潮黴素。在第二天，吸出 培養基，並用攝取緩衝液（UB)洗滌細胞兩次。接著，在22。〇 下以下列條件培育細胞歷時20分鐘：⑴無潛在的競爭者； (11)10 mM非放射性甘胺酸；（iii)一定濃度的潛在抑制劑。 使用一定濃度範圍内之潛在抑制劑來產生用於計算導致 50%效果之抑制劑濃度的資料（例如，I(：5G，5〇%的抑制甘胺 酸攝取之競爭者濃度）。接著，立即添加含有[3H]_甘胺酸6〇 nM(ll-16 Ci/mmol)與25 μΜ非放射性甘胺酸的溶液。輕微 搖動來培月该專盤，且藉由吸出混合物並用冰冷的UB洗條 (二次）來停止反應。用閃爍液體溶離細胞，搖動3小時，並 使用閃燦計數器來計數細胞中之放射能。 較佳之化合物展示在GlyT-1下IC5GbM)<〇.〇4。
式I之化合物及式I之化合物的醫藥上可接受之鹽可用作 藥物，例如為以醫藥製劑形式。醫藥製劑可經口投予，例 94954.doc -36 - 200526601 ΓΓ劑、經塗布之錠劑、糖衣錠、硬㈣與軟㈣职囊、 液或懸浮液形式。然而，投予亦可經直腸者規， 例如以栓劑形式，或非經腸實現，例如以注射 ' 、 式!之化合物可與醫藥上惰性的無機或有機：:::。 理以製造醫藥製劑。例如，可使用乳糖、玉米殿 = 生物：滑石、硬脂酸或其鹽及其類似物來作為錠劑、二： 布之錠劑、糖衣旋及硬膠質膠囊之該等載劑。用 = 膠囊之適合載劑為(例如)植物油、壌、脂肪、半固能二 多元醇及其類似物。缺而，視 心及液4 …向，視活性物質之本性而 朦質膠囊情況下通常不需要載劑。用於製造溶液盘糖嘴之 合適載劑為(例如)水、多元醇、甘油、植物油及其類似物。 用於检劑之合適載劑為（例如）天然或硬化油1、脂肪、半 固態或液態多元醇及其類似物。 此外’醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、敎劑、潤渴 劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、食用香料、用於改變渗透 壓之鹽、緩衝劑、遮蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其它治 療上有價值之物質。 σ 含有式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療上惰性 之載劑的藥物亦係本發明之目標，同樣其製造方法亦係本 舍明之目標’该方法包含將_或多種式！之化合物及/或醫藥 上可接又之S义加成鹽及(若需要)一或多種其它治療上有價 值之物質連同-或多種治療上惰性之載劑—起形成植物製 劑（galenical)投予形式。 根據本發明之最佳適應症為彼等包括中樞神經系統之病 94954.doc -37- 200526601 症在内之適應症，例如治療或預防精神分裂症、認知損害 及阿茲海默氏症。 、劑量可在較寬的界限内變化，且當然必將在每—特定情 況下進订„周整以適應個人要求。在經口投予的情況下，成 人劑量可自每天約0·01續化至約1_ mg通式！之化合物 =相應量之其醫藥上可接受之鹽。每日劑量可作為單一劑 量或分劑量投^ ’此外’ t發現上限仍適應時，亦可超過 此上限。 【實施方式】 下列Μ例說明本發明而不限制本發明。所有溫度均以攝 氏度給定。
中間物 實例A 2_溴-5-氰基-苯甲酸
在0°C下，於2分鐘内將亞硝酸第三丁酯（115如，8 63 mm〇1) 逐滴添加至漠化銅（11)(1.6 g，7· 1 mmol)於乙腈（30 ml)中的 懸浮液中。在〇°C下，於10分鐘内逐份添加2_胺基_5_氰基_ 苯甲酸（CAS: 99767-45-0; WO9518097)(1.0 g，6.17 mmol)。 在0°C下’將混合物攪拌2小時，接著在室溫下擾拌整夜。 真空移除一半溶劑。使殘餘物吸收於HC1 1 N( 15 ml)與乙酸 乙酉旨（30ml)中。用NaOHlN(3xl0ml)萃取有機層。用HC12 94954.doc -38- 200526601 N酸化含水層。將所得固體過濾、用水洗滌並乾燥（高度真 空，50 °C)以提供黃色固體2 -漠-5 -氰基-苯甲酸（〇·92 g， 66%)，Μ+Η+=227·1 〇 實例Β 2 -氣-5-甲續酿基-苯甲酸
將2-氯-5-(甲基硫基）苯甲酸（CAS : 51546-12-4 ; 2.5 g，11.8 mmol)之溶液溶解於甲醇（50 ml)中並冷卻至〇°C。在5分鐘内 逐份添加過硫酸氫卸製劑（oxone)(2 1 ·9 g，35.5 mmol)。在〇 °C下將混合物攪拌30分鐘，接著在室溫下攪拌22小時。過 濾混合物。將濾液傾倒於水（2〇〇 mi)上。用二氣甲烷（5x5〇 ml) 卒取含水層。使組合萃取物在NajCU上乾燥、過濾，並在 真空中移除溶劑。在醚（30 中攪拌固體，經過濾並乾燥 (局度真空，50。〇)以提供米色固體2-氣甲磺醯基-苯甲酸 (1.96 g，70%)，M-Η : 232.9。
實例C 2-蛾-5-甲確醜基-苯甲酸
(a)2-胺基-5-甲磺醯基-苯甲酸 94954.doc -39- 200526601
NhL〇
OH 在125-130°c下加熱4.26 mmol 2-氯-5_甲磺醯基_苯甲酸（參 看貫例K ’步驟1)、〇·39 mm〇l銅粉與1〇 mi氫氧化銨（25%) 之混合物，並攪拌1 8小時。將混合物冷卻至室溫並過濾。 用甲醇洗滌固體。在真空中濃縮濾液。用HC1 j 殘餘物 酸化至pH值=2。用水洗條所獲得之固體並經乾燥（Hv , 5〇 C，1 小時），得到標題化合物。MS(m/e): 214· 1(Μ-Η，100%)。 (b)2-蛾-5-甲確醯基-苯甲酸 o=s=o 將3·92 mmol亞硝酸鈉於h7 ml水中之溶液以使得溫度不超 過3 C之速率逐滴添加至3·〇 mm〇l 2-胺基-5 -甲績醯基_苯甲 酸於1 ·7 ml硫酸與1 _7 ml水之混合物中之懸浮液中。在 下將混合物攪拌1小時。在〇它下逐滴添加3 〇 mm〇1幻於i 7 ml水中之溶液。使褐色懸浮液溫至rt，並攪拌3〇分鐘。藉由 添加幾滴亞硫酸氫鈉溶液來驅除多餘的碘。過渡固體，用 水洗滌並經乾燥（HV，5(TC，1小時），得到標題化合物。 MS(m/e) : 325·0(Μ-Η，100%)。
實例D 外消旋_3_甲基-4_(4_三氟甲基-苯基）-六氫吨畊^羧酸第三 丁酯 ~ 94954.doc -40· 200526601
將第三丁基鈉（0.6 g，6.2 mmol)、2-(二環己基膦基）聯苯（31 mg，89 mmol)與參（二亞苄基丙_)二把-氣型錯合物（2 3 mg，22 mmol)添力a至3 -甲基-六氫σ比啡-1-魏酸第三丁酯（1.0 g，5.3 mmol)及 1-漠-4-三氟甲基-苯（1.0 g，4.4 mmol)於甲 苯（10 ml)中之溶液中。接著，在80°C下將反應混合物攪拌 16小時。在冷卻至室溫後，真空濃縮反應混合物，並藉由 管柱層析法（Si〇2，70 g，庚烧/乙酸乙酯0-30%)進行純化， 給定淺褐色固體標題化合物（〇·47 g) ; MS(m/e) ·· 345·2(Μ+Η+，100%) 實例Ε 4-(2 -氟-4-三氟甲基-苯基）-六氮β比啡-1-致酸第三丁醋
在80°C下加熱5 g(20 溴-2-氟-4-三氟甲基-苯、4.6 g(24.7 mmol)正-6〇〇六氫°比呼、106 mg(0.1 mmol)參（二亞 苄基丙酮）二鈀氯仿錯合物、2.77 g(28.8 mmol)第三丁醇鈉 與144 mg(0.4 mmol)2-(二環己基膦基）聯苯於50 ml甲苯中 之混合物歷時16 h。在冷卻至室溫後，用15 g Isolute HM-N 處理混合物，並在真空下移除所有揮發物。在矽土上藉由 庚烧/EtOAc之梯度進行溶離來純化殘餘物，在蒸發後得到 4.5 4 g(63%)標題化合物，其為白色非晶固體；MS(m/e): 94954.doc -41 - 200526601 349·2(ΜΗ+，100%) °
實例F 1-(2 -氟-4-三氣甲基-苯基）-六氮11比啡
在80°C下，用二噁烷中之8.93 ml 4 N HC1處理3.11 g(9 mmol)4-(2 -氣-4-二氣甲基-苯基）-六氯ϋ比哨-1-魏酸第三丁 酯於20 ml二噁烷中之混合物歷時2 h。濃縮混合物，用20 ml 水、20 ml 2 M Na2C03處理，並用 50 ml EtOAc萃取。用 30 ml 飽和NaCl洗條有機相。組合所有的水相，並用50 ml EtOAc 萃取。藉由MgS04乾燥組合有機相，並經蒸發，得到2.1 g(95%)帶褐色之晶體標題化合物；MS(m/e) : 249.2(MH+， 100%) ° 程序 A : Suzuki_Miyaura偶合
實例G 2-環己-1-烯基-5-甲磺醯基-苯甲酸
類似於由Masuda等人所描述之程序[M. Murata、T· Oyama、 S. Watanabe、Y. Masuda，Synthesis 2000，778]，將 1 當量 2-環己-1-烯基-4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧雜硼雜環戊烷、 94954.doc -42- 200526601 0.8當量2-碘-5-甲磺醯基-苯甲酸、2當量3 Μ KOH水溶液與 0.03 當量 PdCl2(dppf)2· CHC13於二噁烷（每 mmol 0.2 ml)中之 攪拌混合物加熱至80°C歷時5 h。接著，用水稀釋反應混合 物，用AcOEt進行萃取，用2 N H2S04酸化水相，用AcOEt 進行萃取，並在Na2S〇4上乾燥所匯合（pool)之有機萃取物， 過濾並蒸發。藉由將庚烷/AcOEt作為溶離劑在矽膠上進行 急驟層析來純化粗產物，得到標題化合物；MS(ISN): 279.8 M-Η。 實例Η 2-環戊-1-烯基-5-甲磺醯基-苯甲酸
〇，s.. 按照程序A，自2-碘-5-甲磺醯基-苯甲酸與2-環戊-1-烯基 -4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧雜硼雜環戊烷製備2-環戊-1-烯 基-5-曱磺酸基-苯甲酸[M. Murata，T. Oyama，S. Watanabe， Y. Masuda，Synthesis 2000, 778] : MS(ISN) : 264.8 M-H °
實例I 2-環庚-1-烯基-5-甲磺醯基-苯甲酸
94954.doc -43- 200526601 按照程序A，自2-碘-5-甲磺醯基-苯甲酸與2-環庚-1-烯基 -4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧雜硼雜環戊烷製備2-環庚-1-烯 基-5-甲磺酿基-苯甲酸[M· Murata，T· Oyama，S· Watanabe， Y. Masuda，Synthesis 2000, 778] ·· MS(ISN) : 292.9 M-H 〇
實例J 2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4_基）-5-甲磺醯基-苯甲酸
按照程序A，自2-碘-5-甲磺醯基-苯甲酸與2-環庚-1-烯基 • 4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧雜硼雜環戊烷製備2-(3,6-二氫 -2Η-σ比喃-4-基）-5-甲石黃醯基-苯甲酸[M. Murata，T· Oyama， S. Watanabe，Υ· Masuda，Synthesis 2000，778] : MS(ISN): 280.8 M-H。
實例K 5-硝基-2-三氟甲基-苯甲酸
按照由Aebeirli等人所描述之程序[卩.八6361*1丨，？.£(1611，厂11· Gogerty, W.J. Houlihan, C. Penberthy, J. Med. Chem. 18, 177 (1975)]，藉由在乙酸/水/硫酸混合物中與三氧化鉻氧化自已 知之2 -甲基-4-石肖基-1-三I甲基-苯製備5 -石肖基-2 -三I甲基·* 94954.doc -44- 200526601 苯甲酸：無色固體，MS(ISN) : 233.9 M-Η。
實例L 程序 B : Sonoghashira 反應： (5-甲磺醯基-2-三甲基矽烷基乙炔基-苯基）-[4-(4_三氟甲基 •苯基）-六氫0比畊-1_基】-甲酮
將實例9之（2-破-5-甲石黃醯基-苯基）-[4-(4-三氟曱基-苯基）_ 六氫吡畊-1-基]-甲酮（100 mg，0.186 mmol)、Pd(PPh3)4(l〇 mg，0.0093 mmol)、Cul(1.8 mg，0.0093 mmol)與乙炔基三 甲基矽烷（3 2 μΐ，0.223 mmol)於三乙胺（〇 ·4 ml)中之混合物 加熱至80°C歷時4小時。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯 稀釋，過濾，並在真空中移除溶劑。在Si02(庚烧/AcOEt 0%-40%，15分鐘）純化粗褐色油以提供標題化合物（50 mg， 53%，黃色泡沫）；Μ+Η=590·2。 實例Μ 4-氣_Ν_甲基-3-[4-(4-三氟甲基-笨基）_六氫0比畊羰基】·苯 項釀胺
94954.doc -45- 200526601 按照程序E，自1-(4-三氟甲基-苯基）-六氫吡畊與2-氯-5-(N-甲基胺磺醯基）苯甲酸（CAS = [68901-09-7])合成標題化合 物；Μ-Η=460·1。 實例Ν [4-(2•氟-4-三氟甲基·苯基）-六氫吨畊-1-基]-(2-碘-5-甲磺醯 基-苯基）-甲酮
按照程序Ε，自1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基）-六氫吼畊（實例F) 與2-碘-5-甲磺醯基-苯甲酸（實例C)合成標題化合物； Μ+Η=556·9。 實例〇 5 -甲績酿基-2-嘆峻-2-基·苯甲酸
(a)2-碘-5-甲磺醯基-苯甲酸甲酯
按照程序D，自2-碘-5-甲磺醯基-苯甲酸（實例C)與曱醇製備 2-碘-5-甲磺醯基-苯甲酸甲酯。86%產率，白色固體， 94954.doc -46- 200526601 MS(m/e) ·· 357·8(Μ+ΝΗ4+，100%) 〇 (b)5 -甲橫酿基-2-雀峻-2-基-苯甲酸甲醋
按照程序I，自2-碘-5-甲磺醯基-苯甲酸甲酯與2-三丁基錫烷 基-噻唑（CAS : 121359-48-6)製備5-甲磺醯基-2-噻唑-2-基-苯甲酸甲酯。無色油，65%產率，MS(m/e) : (MH+，1〇〇%)。 (c)5-甲磺醯基-2-噻唑-2-基-苯甲酸 藉由在氫氧化鈉（2 N)存在下於攝氏80度的二噁烷與乙醇之 混合物中皂化5-甲磺醯基-2-噻唑-2-基-苯甲酸甲酯歷時30 分鐘來製備5-甲磺醯基-2-噻唑-2-基-苯甲酸。褐色固體， 50%產率，MS(m/e) : 282·2(Μ-Η，100%)。 實例Ρ 1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基）-六氫咕畊
(a)_4_(3_氟-4-三氟甲基-苯基）-六氫"比畊_1_羧酸第三丁酯
將脫氣後之甲苯（10 ml)添加至第三丁醇鈉（0·68 g，6.9 111111〇1)、乙酸把（11)(1111^，0.05 111111〇1)、2-(二-第三丁基膦 94954.doc -47- 200526601 基）聯苯（149 mg，0.49 mmol)、1-六氫吡畊羧酸第三丁酯（1·1 g，5·9 mmol)與4-氣-2-氟苯幷三氟g，4·94 mmol)之混合 物中。將混合物加熱至80°C —夜。將混合物冷卻至室溫， 用鱗稀釋，過濾，並在真空中濃縮濾液。使殘餘物在矽膠（溶 離劑：庚烷/乙酸乙酯〇-1〇%)上層析15分鐘以提供白色固體 題化合物（1·〇5 g，61%)，MS(m/e) : 349·2(Μ+Η，100%)。
(b)l-(3_氟_4_二氟甲基_苯基）_六氫哎货井 根據實例F所描述之程序 氫吡畊-1-羧酸第三丁酯^ MS(m/e) ·· 249 2(m+h，】 自4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基）-六 羧酉文第二丁酯製備標題化合物（98%，褐色固體， 249.2(M+H，100%))。
實例Q 1-(3-氟-4- 三氧甲基·苯基）_六氫〇比呼
此化合物為市售 [M2-氟
實例R
按照程序E， 甲磺醢基-苯基）_六氫呢畊-1-基]_(2 -蛾-5 -甲酿 1-（2-氟-4-甲磺醯基·苯基）_六氫。比畊（自 94954.doc 200526601
Peakdale購得）與2_碘-5-甲磺醯基-苯曱酸（實例C)合成標題 化合物；M+H=567.0(；100%)。
實例S 3_氟-4-[4-(2•碘_5_甲磺醯基-苯甲醯基）_六氫β比畊小基】-苄腈
按照程序Ε，自3 -氟-4-六氫ϋ比畊-1-基-苄腈（W09625414， [1821 81-3 8-0])與2-碘-5-甲磺醯基-苯甲酸（實例C)合成標題 化合物；Μ+Η=514·0。 實例Τ (5-甲磺醯基_2_三甲基錫烷基·苯基）_μ-(4•三氟甲基·苯基）-六氫β比哨"-l•基卜甲酮
將（2-蛾_5_曱石黃酿基-苯基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）-六氫。比畊 -1-基]-甲酉同（實例9，2.62 g，4.87 mmol)、四（三苯基膦）|巴 (0) (248 mg，0·21 mmol)、乙酸鈀（11)(77 mg，0·34 mmol) 與六曱基二錫院（1.72 ml，8·27 mmol)於四氫吱喃（15 ml)與 三乙胺（〇·75 ml)中之混合物於1〇〇。〇下加熱1小時。將混合 物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。在Si02(乙酸乙酯/庚烷/ 三乙胺0/98/2至1 8/80/2)上層析殘餘物以提供灰白色固體標 題化合物（990 mg，35%)。 94954.doc -49- 200526601 實例u 2-碘_5-甲基·噻唑
將氯化丁基鎂於四氫σ夫喃（9·83 ml，19.7 min〇i)中之2 μ溶 液滴添加至一異丙胺（6.78 ml，21.7 mmol)於四氫吱喃（5〇 ml)中之溶液中，並將混合物在室溫下攪拌丨6小時。接著， 添加5-甲基噻唑（1〇〇 g , 1〇1 mm〇1)，並持續攪拌另外一小 日t，與此同日守逐滴添加破（6·53 g，25·7 mmol)於四氫吱。南（5〇 ml)中之溶液。在攪拌另外1小時後，用硫代硫酸鈉水溶液 (20%，100 ml)中止反應混合物，並用乙酸乙酯萃取三次。 在NasSCU上乾燥組合有機相，並在真空中濃縮。在Si〇2(乙 酸乙醋/庚烧1/1)上層析殘餘物以提供褐色油之標題化合物 (1.95 g，86〇/〇) 〇
實例V 4-甲磺醯基-聯苯_2_羧酸
(a)2-填-5-甲項醯基-苯甲酸甲酯 將 CDI(5.50 g ’ 33.7 mmol)添加至 25〇 ml thf 中之 2-碘-5-甲 石黃SI：基-苯甲酉夂（H例C ’ 1 〇 · 〇 g，3 0·7 mmo 1)中，並將混合物 於7(TC下加熱1 h。接著，添加甲醇（12·4 ml，307 mmol)， 並將混合物於70°C下加熱另外的1 h。接著，將混合物冷卻 94954.doc -50 - 200526601 至室溫，並在真空中濃縮。在Si02(乙酸乙酯/二氯甲烷4:1) 上層析殘餘物，得到白色結晶固體之標題化合物（8.95 g， 86%) ° (b) 4-甲磺醯基-聯苯-2-羧酸甲酯 將2-碘-5-甲磺醯基-苯甲酸甲酯（1.20 g，3.53 mmol)、苯基 三正丁基錫（1·27 ml，3.88 mmol)、參（二亞节基丙酮）二I巴 (0) (226 mg，0.25 mmol)、三苯基胂（108 mg，0.35 mmol) 與蛾化銅（309 mg，1.62 mmol)於N，N-二甲基甲醯胺（30 ml) 中之混合物於90°C下加熱16小時。將混合物冷卻至室溫， 並在真空中濃縮。在Si02(乙酸乙醋/庚烷梯度）上層析殘餘 物以提供灰白色結晶固體之標題化合物（1.02 g，99%)。 MS(ISP) : 291.0 MH+。 (c) 4 -甲項酿基-聯苯-2-叛酸 將5 M NaOH水溶液（7.5 8 ml，3 7.9 mmol)添加至 5 ml THF 中之4-甲磺醯基-聯苯_2_羧酸甲酯（1.00 g，3.44 mmol)中， 並將混合物於60°C下加熱16 h。接著，將混合物冷卻至RT， 用濃鹽酸酸化至pH值1，並用乙酸乙酯萃取3次。藉由 Na2S04乾燥組合有機相。真空蒸發，得到灰白色結晶固體 之標題化合物（903 mg，95%)。MS(ISN) : 275.1 M-Η·。
實例W 1-(4-環丙烧績釀基-2-氣-苯基）-六氮11比哨·
94954.doc -51- 200526601 (a)3,4-二氟-苯亞磺酸 用20分鐘將3,4-二氟-苯磺醯氯（5.00 g，23.5 mmol)於40 ml 二噁烷中之溶液逐滴添加至RT下的80 ml水中之亞硫酸鈉
(22.2 g，176 mmol)中。接著，逐滴添加 1 Μ含水NaOH(40 ml) 直至反應混合物之pH值為14，然後使混合物在RT下攪拌另 外的16 h。接著，將混合物冷卻至0°C，並添加濃H2S04直 至反應混合物的pH值為1。用乙酸乙酯萃取混合物三次，並 用飽和NaCl水溶液洗滌組合有機相，接著藉由Na2S04進行 乾燥。真空蒸發，得到白色結晶固體之標題化合物（4.2 1 g， 97%)。MS(ISN) : 177·1 M-Η·。 (b)4-(3-氣-丙烧-1 -項酿基）-1，2-二氣-苯
將1-氯-3-埃丙烧（1.43 g，7.00 mmol)添加至10 ml DMF中之 3，4-二氟·苯亞石夤酸（500 mg，2·8 1 mmol)與三乙胺（0.43 ml， 3.10 mmol)中，並將混合物於65°C下攪拌3 h。接著，將反 應混合物傾倒於水上，並用乙酸乙酯萃取三次。接著，用 飽和NaCl水溶液洗條組合有機相，在Na2S〇4上乾燥，並在 真空中濃縮。在Si02(乙酸乙酯/庚烷1:50)上層析殘餘物， 得到灰白色結晶固體之標題化合物（300 mg，42%)。 MS(ISP) : 257.2{37C1}MH+，255.1 {35C1}MH+。 (c)4-環丙烷磺醯基-1，2-二氟-苯 將雙（三甲基曱矽烷基）醯胺鉀於THF(3.65 m卜3.32 mmol) 中之0.9 Μ溶液逐滴添加至在-78°C之10 ml THF中之4-(3-氣 -丙烧-1 -石黃酸基）-1，2-二氣-苯（300 mg ’ 1.18 mmol)中。接 著，使反應混合物溫至RT，並在RT下持續攪拌另外的30分 94954.doc -52- 200526601 鐘。藉由添加1 Μ含水HC1(2 ml)與水（1{) ml)來中止混合 物，接著用乙酸乙酯萃取三次。藉由Na2S〇4乾燥組合有機 相，並在真空中濃縮。在Si〇2(乙酸乙酯/庚烷1:1〇)上層析 殘餘物，得到灰白色非晶固體之標題化合物（9〇mg，37%)。 MS(ISP) : 219.2 MH+ 〇 (d) 1-(4-環丙烧續酿基_2_氟-苯基）_六氫η比呼 將六氫吡畊（47 mg，0.55 mmol)添加至5 ml Ν，Ν·二甲基乙 醯胺中之4-環丙烷磺醯基4,2•二氟·苯（4〇 mg，〇18 mm〇1) 中’並將混合物於80°C下加熱90分鐘。接著，在真空中漢 縮混合物，得到褐色固體之標題化合物（27 mg，52%)。 MS(ISP) ： 285.0 MH+ 〇
實例X 二甲基_(4_六氫。比畊-1-基-[1，3,5】三畊_2_基卜胺
Η (a) 4_(4_氯-[I，3,5]三呼基）-六氫β比呼小叛酸第三丁酯 將 11 mmol 2,4-二氣三畊（wo 02/083654)於 20 ml乙腈中之 溶液冷卻’並用11 mmol三乙胺與11 mmol N-BOC-六氫吡啡 處理。將反應混合物在0°c下攪拌2小時，接著在室溫下搜 拌2小時。添加100 ml鹽水，並用乙酸乙酯萃取，得到粗產 物，藉由在乙酸乙酷中研磨來純化該粗產物。 MS(m/e) ·· 300·3(ΜΗ+，100%) 〇 (b) 4-(4--一甲基胺基-[1’3,5]二呼-2·基）_六氣β比p井叛酸第 94954.doc •53- 200526601 在室溫下，將2 mmol 4-(4-氯-[1，3,5]三畊-2-基）-六氫吡畊 -1-羧酸第三丁酯於15 ml 2 Μ二甲胺（於甲醇中）中的溶液攪 拌1小時。濃縮並藉由層析（Si02 ;乙酸乙醋/環己烧1:1)進 行純化，得到無色固體之標題化合物。 MS(m/e) ·· 309·1(ΜΗ+，100%)。 (c)二甲基-(4_六氫吡啡-1-基_[1，3,5】三畊_2_基）-胺 將1 mmol 4-(4-二甲基胺基_[1，3,5]三畊-2-基）-六氫吡畊-1- 竣酸第三丁酯於10 ml二氯甲烧中之溶液冷卻，並用14 mmol三氟乙酸處理。將反應混合物加熱至4〇°c歷時30分 鐘。冷卻後，添加50 ml 2 Μ含水氫氧化鈉。分離有機層，， 乾燥並濃縮，得到帶黃色之油的標題化合物。 MS(m/e) : 267.0(M+CH3COO+，1〇〇。/0)。
實例Y
[‘(’-氣^-二氟甲基-吼咬^^-基卜六氣吼呼小基卜^-块"^- 甲磺醯基-苯基）-甲酮
按照程序E ’自1_(3-氣-5-三氟甲基-。比咬_2_基）-六氫°比_ ([132834_59_4])與2-峨-5-甲磺酸基_笨甲酸（實例c)合成標 題化合物；M+H=574。
實例Z
[4-(2-氟·苯基）-六氫响畊^-基卜(2-碘_5曱磺醯基苯基甲酮 94954.doc -54- 200526601
按照程序E，自氟苯基）六氫°比畊（[1〇ii-i5_〇])與2-碘 -w ^ ^ 例c)合成標題化合物；M+H=489。 •5-甲磺醯基-笨f酸（戶、
實例AA 5甲读離基-苯甲釀基）'六氫11 比畊-1-基卜 1-{3-氟 _4_[4_(2-碘
按照程序E，自丨-(3-氣 > 六氮Ml基-苯基）_乙嗣 [1 89763-57-3]與2·蛾I f —基-苯甲酸（實例〇合成標題 化合物；M+H=53 1
實例AB 3-氟-4-[4-(2备5•甲科基-苯甲酿基 > 六氫Μ·1.基】-节赌
按照程序E，自3 -氟-4 -六 2-碘-5-甲磺醯基-苯甲 氮。比啼-1-基-苄腈[182181-38-0]與 酸（實例C)合成標題化合物； M+H=5 14 〇
實例AC 苯 甲醯基）-六氫11比12井-1-基卜苯 基}-乙嗣 94954.doc -55- 200526601
按照程序E，自1-(4_六氫吡呼-^基―苯基）-乙酮[51639-48-6] 與2-破-5-甲石黃酿基-苯甲酸（實例匸）合成標題化合物； M+H=513。
實例AD
[4-(2,4-二氟-苯基）_六氫《比哜^基卜(2-蛾_5-甲項醯基-苯 基）-甲酮
按照程序E，自1-(2,4-二氟-苯基）_六氫吡畊[115761-79-0] 與2-碘-5-曱磺醯基-苯甲酸（實例c)合成標題化合物； M+H=507。
實例AE 2_六氫吡畊-1-基_5_三氟甲基·嘧啶
0H (a)2"*(4-苄基-六氫啦畊-1-基）-5-三氟甲基-嘧啶 將4 -苄基六氫π比π井-1_魏腓鹽酸（[7773-69-5] ’ 0.66 g)與三 乙胺（〇·87 mL)添加至（3-二甲基胺基-2-三氟曱基-亞丙烯 94954.doc -56- 200526601 基二曱基-氯化銨（[176214-18_9]，0.60 g)於乙腈（i〇 mL) 中之溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在該時 間後’在真空中濃縮反應混合物，並藉由管柱層析進行純 化’得到淡黃色固體之標題化合物（0e79 g)。Ms(m/e): 323·4(Μ+Η+) 〇 (b)2-六氫吡畊_1_基-5-三氟甲基_嘧啶 將 -C(Degussa Ε101Ν ; 5%)添加至 2-(4_苄基-六氫 u比 ρ井 基）-5-三氟甲基-嘧啶（〇.63g)於曱醇中之溶液中，並在氫氣 氛中於60°C下加熱反應混合物。接著，使反應混合物冷卻 至室溫，過濾、掉觸媒，並在真空中移除溶劑，得到無色固 體之標題化合物（〇·41 g)。MS(m/e) : 233·1(Μ+Η+)。
實例AF 2-[4-(2-碘-5-甲磺醯基-苯甲醯基）-六氫11比呼_1_基】·苄腈
按照程序丑，自2-六氫。比4-1-基_节腈[11 1373-〇3-6]與2-峨 -5-甲磺醯基-苯甲酸（實例C)合成標題化合物；Μ+Η=496 °
實例AG 4-[4-(2-蛾-5-甲磺醯基-苯甲酿基）_六氮0比呼小基】-节赌
Ο I
〇 气口比崎-1-基-卞猜[68104-63-2]與2 -蛾-5· 按照程序E，自4-六乳 w逆你丨C)合成標題化合物；M+H=496 ° 甲磺醯基-苯甲酸（爲例’ 94954.doc -57- 200526601 實例1 1-(4-乙醯基-2_氟-5_甲基苯基）·4-(2•氟-5-硝基苯甲醯基）_ 六氫吼畊 已知化合物，CAS號：[3 13377-35-4]。
程序C 實例2 1-{3-氟-4-[4-(2-氟-5-硝基-苯甲醯基）·六氫吼畊_1_基卜苯 基}-乙嗣 用三乙胺（0.073 mL· 0·522 mmol)處理2_氟_5_硝基-苯甲醯氯 (CAS: 7304-32-7; Feng，Y·; Burgess，K·; Chem.Europ.J·; EN; 5; 11; 1999; 3261-3272)(0.054 g，0.261 mmol)於二 11惡院（1 ml) 中之溶液，並接著用1-(3-氟-4-六氳吡啡-1-基-苯基）-乙酮 (CAS ·· 189763-57-3 ; WO9714690)(58 mg，0.261 mmol)於 二噁烷（1 ml)中之溶液進行處理。將混合物在室溫下攪拌3 〇 分鐘。在真空中移除溶劑。使粗油吸收於水中。用CH2C12 萃取含水層3次。在Na2S04上乾燥組合萃取物，過濾，並在 真空中移除溶劑。在Si〇2(庚烷/AcOEt 0%-20%(10分鐘），接 著20%(5分鐘））上純化粗膠狀物以提供淡黃色固體之一 石肖基-苯甲醯基）-六氫。比p井基卜苯基卜乙 酮（69 mg，68%)，（Μ+Η+ ·· 390.2)。
程序D 實例3 3-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基）-六氫n比呼_ι_幾基卜4_漠节腈 將1，1’_羰基二咪唑（148 mg，0.885 mmol)逐滴添加至2-漠-5 94954.doc -58- 200526601 氰基-苯曱酸（200 mg，0.885 mmol)於DMF(3 ml)中之溶液 中。當C〇2停止放出時，將混合物加熱至5〇°C歷時15分鐘。 將混合物冷卻至室溫。逐份添加1-(3-氟-4-六氫吡呼-:^基· 苯基）-乙酮（198 mg，0.885 mmol)。將混合物在室溫下擾掉 1小時。在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙醋中。 用水洗務 >谷液兩次’在Na2 S Ο4上乾燥，過遽，並在直空中 移除溶劑。在Si〇2(庚烷/AcOEt 0%、30%(10分鐘））上純化粗 油以提供白色固體之3-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基）_六氫吡畊 炭基]-4-漠、苄腈（185 mg，49ο/〇)(Μ+430·3)。 實例4 1_{4_[4_(2_溴-5·硝基_苯甲醯基）_六氫吼畊基】·3氟苯 基}-乙酮 根據實例2所描述之程序C，自丨气弘氟^-六氫吡啡“―基-苯 基）_乙酮與2_溴_5_硝基苯甲醯氣（CAS: 8〇88'〇1_〇; Grohmann，Chem.Ber·; 24; 1891; 3814)製備標題化合物 (81%產率’黃色固體，M+ : 450.0)。 實例5 -1-基]冬氟-
1-(4-[4-(2-氣_5_甲磺醯基-苯甲醯基）_六氫啦畊 苯基}•乙酮 根據實例2所描述之程序D，自吵氟冰六氫心井小基_苯 基)·乙晒與2-氯_5_甲績醯基_苯甲酸(實例B)製備標題化合 物（72〇/〇，白色固體，Μ+ϋ+ ·· 439.1)。 實例6 3-14.(4-乙酿基_2_氟_苯基).六氳外⑽基】^氣_苯項酿胺 94954.doc •59· 200526601 根據實例2所描述之程序D，自1-(3-氟-4-六氫吡畊-1-基·苯 基）_乙酮與2-氯-5-胺石黃醯基·苯甲酸（CAS: 97-04-1; Basu; D._G·; J.Indian Chem.Soc.; 16; 1939; 1〇〇，1〇6)製備標題化 合物（42%，白色固體，M-Η : 438.1)。 實例7 3-[4-(4-乙酿基—2-氟-苯基）-六氫《比_-1-叛基]-4-氣-]>^-甲基-苯磺醯胺 根據實例2所描述之程序D，自1_(3_氟-4-六氫吡畊-1-基-苯 基）-乙酮與2-氯_5_甲基胺磺醯基-苯甲酸（CAS: 68901-09-7; BE 620741)製備標題化合物（69%，淡黃色泡沫，M-H ·· 452.1) 〇 實例8 1-{4_[4-(2-氣_5_硝基-苯甲醯基）-六氫吼畊_1_基】-3-氟_苯 基} •乙嗣 根據實例2所描述之程序d，自1-(3-氟-4-六氫吡畊-1-基-苯 基）-乙酮與2_氯-5-硝基-苯甲酸（CAS : 2516_96-3)製備標題 化合物；MS(ISP) : 406.2 MH+。
程序E 實例9 (2-碘_5_甲磺醯基_苯基三氟甲基-苯基）_六氫《比呼-L 基】-甲酮 將 TBTU(3.8 g，11 ·5 mmol)、N-乙基二異丙胺（8.0 ml，46.0 mmol)與1-(4-三氟甲基苯基）六氫吡畊（ABCR F07741NB， [3 0459-17-7]，2.5 g，11·〇 mmol)相繼添加至 2-填·5-甲石黃醯 94954.doc -60- 200526601 基-苯甲酸（貫例C，3.0 g，9.2 mmol)於二甲基甲醯胺（2〇 ml) 中之溶液中。接著，將反應在室溫下攪拌兩小時，然後在 真空中濃縮，並藉由管柱.層析（Si〇2，5〇 g， CH2Cl2/MeOH/NH3 = l〇〇/〇/〇至 95/4.5/0.5)進行純化，得到淡 褐色泡沫之標題化合物；MS(m/e) ·· 539·1(Μ+Η+)。 丁8丁1；=2_(111-笨幷三唑-1_基）-1，1，3,3-四甲基脲四氟硼酸 -轉〇 實例10 (2-氣-5-甲磺醜基·苯基Η4_(4-三氟甲基-苯基）_六氫c比畊ι 基卜甲酮 根據實例9所描述之程序]E，自ι_(4-三氟甲基苯基）六氫吡唯 (ABCRF07741NB，[30459-17-7]與 2-氯-5-(甲基磺醯基 > 笨 曱酸（CAS : 89938-62-5)製備標題化合物；MS(m/e): 464·3(Μ+ΝΗ/) 〇 實例11 1-{4_[4-(2_氣_5-四唑-1-基-苯甲醯基）_六氫吡畊-1-基】_3_氟_ 苯基}-乙嗣 根據實例2所描述之程序ε，自ΐ-(3-氟-4-六氫吡畊-1-基_笨 基）_乙酮與2-氣-5-四唑-1-基·苯甲酸（CAS : 19027(M(M ; 商用）製備標題化合物（50%，白色固體，M+H : 429.2)。 實例12 1-{4_[4_(2,6·二氣_3_硝基-苯甲醯基六氫咕畊_1_基]氟· 苯基卜乙嗣 根據實例9所描述之程序e，自2,6-二氯-3-硝基-苯曱酸 94954.doc -61 · 200526601 (CAS: 55775-97-8;商用）與1-(3-氟-4-六氬吡畊小基.笨美) 乙S同製備標題化合物：無色固體，m.p. 209J11。0 MS(ISP) : 440.1 MH+。 實例82 2-氟_4-[4-(5•甲磺醯基-2-噻唑-2-基·苯甲醯基）_六氫吡啩^ 基l·苄腈
根據實例9所描述之程序E，自氟-4-六氫吡_-^基·节赌 [204192-45-0]與5-曱磺醯基-2-噻唑-2-基-笨甲酸（實例〇)製 備標題化合物。MS(ISP) : 471.0 MH+。 實例83 4-[4-(5-甲項醯基噻唑-2-基-苯甲醯基）-六氫吼啩基】_ 苄腈 根據實例9所描述之程序E，自4-六氫吡畊-1 -基-节腈 [68 104-63-2]與5-甲磺醯基-2-噻唑-2-基-苯甲酸（實例〇)製 備標題化合物。MS(ISP) : 453.5 MH+。
實例84 3_氟_4-[4-(5·甲磺醯基_2-噻唑_2_基-苯甲醯基）_六氫°比畊-1_ 基l·苄腈 根據實例9所描述之程序e，自3-氟-4-六氫吡畊基-苄腈 [182181-3 8-0]與5-甲磺醯基-2-噻唑-2-基-苯甲酸（貫例〇)製 備標題化合物。MS(ISP) : 471.4 MH+。 實例85 氟-4_[4_(5-曱績醯基-2-噻唑-2-基-苯甲醯基）_六氫吡 呼_1_基】_笨基卜乙酮 94954.doc -62 - 200526601 根據實例9所描述之程序e，自1_(3_氟_4_六氫吡，井I基-笨^ 基）乙11¾ [189763-:57-3]與5-甲石黃酿基-2-嗟唑-2-基-苯甲如 ' (貫例0)‘備標題化合物。Μ§(isp) : 488.5 MH+。 實例86 [4 (3_氟_4_二氟甲基-苯基）-六氫吼畊-1-基]-(5-甲續酿矣2 噻唑-2-基-苯基）_甲酮 根據實例9所描述之程序E，自1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基）一 '、氮°比呼（實例P)與5-甲磺醯基-2“塞峻-2-基-苯甲酸（實例〇)參 製備標題化合物。MS(ISP) : 514.5 MH+。 實例87 [(氟4_一氟甲基·苯基）_六氫n比呼基卜(5_甲續酿基 售峻-2-基-苯基）_甲酮 根據實例9所描述之程序£，自1_(2-氟-4-三氟甲基-苯基）一 氫吡啡（實例F)與5-甲磺醯基-2-噻唑-2-基-苯甲酸（實例〇) 製備標題化合物。MS(ISP) : 514.3 MH+。 實例88 鲁 [4_(2_氟_4*"甲磺醯基·苯基）-六氫吹啡-1-基】-(5-甲磺醯基-2-隹唾_2_基-苯基）_甲酮 根據貫例9所描述之程序E，自1-(2-氟-4-甲續S蠢基-苯基）-^氣°比呼（實例Q)與5-甲磺醯基-2-噻唑-2-基-苯曱酸（實例0) 製備標題化合物。MS(ISP) : 524.3 MH+。 · 實例98 (4_甲項醮基-聯笨-2-基H4-苯基-六氫咕畊-1_基）_甲酮 根據貫例9所描述之程序E，自苯基六氫吡畊[189457-54-3] 94954.doc •63- 200526601 與4-甲磺醯基-聯苯_2_羧酸（實例V)製備標題化合物。 MS(ISP) : 421.3 MH+。 實例99 [4-(4-幾基·苯基）_六氫基】-(4-甲績酿基-聯苯-2·基）_ 甲酮 根據實例9所描述之程序E，自4-(4-羥基苯基）-六氫吡啡 [5662 1-48-8]與4-甲磺醯基-聯苯-2-羧酸（實例V)製備標題 化合物。MS(ISP) : 437.4 MH+。 實例100 (4_甲磺醯基-聯苯-2-基）-[4-(4-甲氧基-苯基）_六氫吡畊-1 基】·甲辆 根據實例9所描述之程序E，自，1-(4-甲氧基苯基）-六氫吡呀 [3 8212-30-5]與4-甲磺醯基-聯苯-2-羧酸（實例V)製備標題 化合物。MS(ISP) : 451.1 MH+。 實例101 (4-甲磺醯基-聯苯基）_[4-(4-三氟甲基_嘧啶-2-基卜六氣 吼畊-1-基卜甲酮 根據實例9所描述之程序E，自2-六氫吡畊-1-基_4_三氟甲義 •。密啶[179756-91-3]與4_甲磺醯基-聯苯_2_羧酸（實例v)製備 標題化合物。MS(ISP) : 491.1 MH+。 實例102 H-(4-環丙烧項醯基-2-氟·苯基）_六氫η比畊基】-(4-曱續醜 基-聯苯-2-基）-甲酮 根據實例9所描述之程序Ε，自1-(4-環丙炫確醯基-2、氣、笨 94954.doc •64- 200526601 基）-六氫吡畊（實例W)與4-甲磺醯基-聯苯_2•羧酸（實例v)製 備標題化合物。MS(ISP) : 543.3 MH+。 實例103 (4-甲磺醯基-聯苯-2-基）-[4-(4-三氟甲氧基-苯基六氫β比畊 -1 -基]-甲嗣 根據實例9所描述之程序Ε，自1-(4-三氟甲氧基_苯基）·六氫 °比畊[1 87669-62-1]與4-甲績醯基-聯苯_2·叛酸（實例v)製備 標題化合物。MS(ISP) : 505.4 MH+。 實例104 [4-(4_二甲基胺基-苯基)-六氫〇比畊小基】_(4甲磺醯基聯苯 基）-甲網 根據實例9所描述之程序E，自二甲基_(4•六氳吡畊·^基·苯 基）-胺[91703-23-0]與4-甲磺醯基-聯苯_2_羧酸（實例v)製備 標題化合物。MS(ISP) : 464.3 MH+。 實例105 [4_(4_二甲基胺基-[I，3,5】三畊-；2-基）_六氣吡畊^基】_(4甲 磺醯基-聯苯-2-基）-甲酮 根據實例9所描述之程序E，自二甲基-(4-六氫吡畊 三畊-2-基）-胺（實例X)與4-甲磺醯基-聯笨羧酸（實例”製 備標題化合物。MS(ISP) : 467.4 MH+。 實例106 (4_甲確酿基-聯苯-2-基）-[4-(4-甲氧基_[1，3,5]三呼基卜a 氫吼啩_1_基]-甲酮 根據實例9所描述之程序E，自2-甲氧基_4_六氫吡畊基 94954.doc -65- 200526601 一[1，3,5]三畊[59215_45-1]與4_甲磺醯基-聯苯羧酸（實例V) 製備標題化合物。MS(ISP) : 454.5 MH+。 實例108 [4_(2-1_4_三氟甲基苯基）_六氫β比畊小基卜(2-蛾-5_甲磺釀 基_苯基）-甲嗣 根據貫例9所描述之程序Ε，自1-(2-氟-4-三氟$基-笨基）-六氫吡啩（實例F)與2_碘·甲磺醯基_苯甲酸（實例F)製備標 題化合物。MS(ISP) : 556.9 MH+。 實例134 (4_f磺醢基-聯苯基）-[4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基）-六氣 11比呼-1-基】·甲酮 根據實例9所描述之程序e，自2-六氫吡啡-1-基-5-三氟甲基-β密啶（實例AE)與4-甲確醯基-聯苯-2-羧酸（實例V)製備標題 化合物。MS(ISP) : 431.1 ΜΗ+。
程序F 實例13 外消旋-(2-碘-5-甲磺醯基-苯基）-[3-甲基-4-(4-三氟甲基-笨 基）-六氫吡畊-1-基】-甲酮 將三氟乙酸（丨ml)添加至外消旋-3-甲基-4-(4-三氟甲基-笨 基）-六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯（實例D，95 mg，0.27 mmol) 於二氣甲烷（2 ml)中之溶液中，並將反應混合物在室溫下授 拌3 0分鐘。在該時間後，在真空中濃縮反應混合物，並將 殘餘物溶解於二甲基甲醯胺（3 ml)中。將2-碘-5-甲磺醯基_ 笨曱酸（實例C，81 mg，0.25 mmol)、N_乙基二異丙胺（〇·29 94954.doc -66- 200526601 md，1.7 mmol)與 TBTU(99 mg ’ 〇·3 mmol)添加至該溶液中。 接著，使反應混合物在室溫下攪拌2小時。接著，在真空中 ?辰細反應混合物’並猎由管柱層析（Si〇2 ’ 20 g，庚烧/Et〇Ac 0-100%)來純化殘餘物，得到淺褐色固體之標題化合物（135 mg) ; MS(m/e) : 553·1(Μ+Η+) 〇 TBTU=2-(1H-苯幷三唑-1-基）-1，1，3,3_四甲基脲四氟硼酸 鹽 〇 程序G : Suzuki偶合 實例17 (4·甲項酿基-聯苯-2-基）-[4·(4-三氟甲基·苯基六氫0比_小 基卜甲萌 在（2-蛾-5 -甲績醯基-苯基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）_六氫。比 畊-1_基]•甲酮（實例 13 ; 70 mg，0·130 mmol)於二噁烧（2 ml) 中之溶液中添加苯基侧酸（3 1 mg，0 ·260 mmo 1)，然後添加 碳酸鉋（85 mg)與四（三苯基膦）鈀（〇)。接著，將反應混合物 在100°C下攪拌24小時。接著，在矽藻土上過濾反應混合 物’並在真空中濃縮，且藉由製備性HPLC(MeCN， Η2Ο+0·005 N HCOOH)純化殘餘物。 根據實例17之合成中所描述的以上程序g，已自（2-碘-5-甲石頁酿基-苯基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）-六氫σ比井-1-基]-甲 _ (貫例9)與侧酸或酯合成另外的衍生物，且該等衍生物包 含（表 2)中之實例 17-27、3 8-42、45-55、65 與 107。 根據實例17之合成中所描述的以上程序g，已自 1 -{4-[4-(2 -溴-5-硝基-苯曱酿基）-六氫。比呼-基]-3-敗-苯 94954.doc -67- 200526601 基}-乙酮與三甲基硼氧酯（trimethylboroxine)(實例14)或苯 基蝴酸（實例1 5)合成另外的衍生物（表2)。 根據實例17之合成中所描述的以上程序G，已自[4-(2-氟 -4-三氟甲基-苯基）_六氫吼啡-1-基]-(2-碘_5_甲磺醯基-苯 基）-甲酮（實例N)與硼酸（實例62-64)合成另外的衍生物。 根據實例17之合成中所描述的以上程序g，已自[4-(3-氯-5-二氟甲基·12比咬-2-基）_六氫咐^井-1-基]-(2-埃-5-甲石黃酿基-笨 基）-甲酮（實例Y)與硼酸或酯合成另外的衍生物，且該等衍 生物包含（表2)中之實例108-116。 根據實例17之合成中所描述的以上程序G，已自[4-(2-氟_ 笨基）-六氫。比畊-1-基]-(2-碘-5-甲磺醯基-苯基）-曱酮（實例z) 與石朋酸或S旨合成另外的衍生物，且該等衍生物包含（表2)中 之實例117-121。 根據實例17之合成中所描述的以上程序G，已自1-{3-氟 -4-[4-(2_碘-5-甲磺醯基-苯甲醯基）_六氫咕畊-1-基]_笨基卜 乙_ (實例AA)與硼酸或酯合成另外的衍生物，且該等衍生 物包含（表2)中之實例丨22-124。 根據實例17之合成中所描述的以上程序G，已自3_敗 -4-[4-(2-碘_5-T磺醯基-苯甲醯基）_六氫峨畊-1-基]_苄腈 (貝例ΑΒ)與蝴酸或g旨合成另外的衍生物，且該等衍生物包 含（表2)中之實例ι25與實例126。 根據實例17之合成中所描述的以上程序G，已自 1-{4-[4-(2-碘甲磺醯基_苯曱醯基兴六氫。比畊-1-基卜笨 基卜乙’（實例AC)與硼酸或酯合成另外的衍生物，且該等 94954.doc -68- 200526601 衍生物包含（表2)中之實例127。 根據貫例17之合成中所描述的以上程序G，已自[心（2 ^ 二I苯基）-六氫。比_小基H2冬5-甲續醯基.苯基）_甲酮 (實例AD)與领酸或g旨合成另外的衍生物’且該等街生物包 含（表2)中之實例128-133。 根據實例17之合成中所描述的以上程序G，已自 破-5-甲石黃醯基-苯甲醯基卜六氫^比呼小基]节腈（實例af)與 硼酸或酯合成另外的衍生物，且該等衍生物包含（表2)中之 實例 135-138。 程序 H : Leadbeater Suzuki 變體 實例29 1_{3_氟-4-[4-(4，-甲基_4_硝基·聯苯_2_羰基）_六氫„比畊 基】-苯基}•乙網 類似於由Leadbeater等人所描述之程序[Ν·Ε· Leadbeater，Μ. Marxo, Org· Lett· 4, 2973 (2002)]，藉由微波照射}分鐘在密 封管中將1當置1 - {4-[4-(2-漠-5-石肖基-苯甲醯基）·六氫σ比啡 -1-基]-3-氟-苯基卜乙酮（實例4)、1.05當量4-曱基苯基侧 酸、1當量四丁基溴化銨、2.5當量碳酸鈉與〇·〇ι當量pd(〇Ac)2 於水（每mmol 20 ml)中之攪拌混合物加熱至150°C。接著，用 水稀釋反應混合物，用AcOEt萃取，在Na2S04上乾燥所匯 合之有機萃取物，過濾並蒸發。藉由在具有乙腈/水+〇1 % 蟻酸梯度之YMC Combiprep ODS-AQ管柱上·進行製備性 HPLC來純化粗產物，得到標題化合物（表2)。 根據實例29之合成中所描述的以上程序Η，已自 94954.doc -69- 200526601 l-{4»[4-(2-漠-5 -石肖基-苯甲^基）-六氮。比^7井-1-基]-3 -氧-苯 基}-乙酮與测酸合成另外的衍生物（實例29-32)。 程序I ·· Stille偶合 實例44 (2-異丙烯基-5-甲磺醯基-苯基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）_六氫 ϋ比呼-1_基】-甲酮
將（2-碘-5-甲磺醯基-苯基Η4-(4-三氟甲基-苯基）_六氫。比 畊-1-基]•甲酮（實例9 ; 100 mg，0.186 mmol)、三丁基-異丙 細基-錫烧（CAS· 100073-15-2; 74 mg，0.223 mmol)、參（-亞卞基丙嗣）·一纪氣仿錯合物（15.4 mg，0.0149 mmol)、三 苯基胂（27 mg，0.0856 mmol)、碘化銅（3·2 mg, 0.0167 mmol) 於N，N-二甲基甲酿胺（1 ml)中之混合物於9(rc下加熱乃分 知。將混合物冷卻至室溫，並在高度真空下蒸發Dmf。將 殘餘物溶解於乙酸乙酯中，並添加4 mL 3〇%的氟化鉀溶 液。將混合物攪拌30分鐘。接著，分離水相，並用乙酸乙
西曰萃取2次。組合有機相，用水洗滌，藉由NkS〇4乾燥，過 濾，並条幹。在Si〇2(庚烷/Et〇Ac 〇%至3〇%，經15分鐘）上 層析如此獲彳于之殘餘物以提供標題化合物（59 ，為 黃色固體）。 根據實例44之合成中轿> 取T所描述的以上程序I，已自（2-碘- 甲石頁基-苯基—备田甘 L 二鼠曱基-苯基）_六氫，比畊-；μ基]· 酮與錫烷合成另外的杵4 的竹生物（貫例28、34-37、57-60)。 根據實例44之合忐由仏t σ成中所描述的以上程序I，已 1 _{ 4- [4-(2-漠-5 -石肖基-絮田 本曱基）-六氫α比ντ井-1_基]-3 -氟- 94954.doc •70- 200526601
基}-乙酮合成實例16。 程序J 實例33 (2-乙炔基_5_甲續醯基·苯基）_ [4-(4-三氟甲基-苯基）-六氫ϋ比 呼-1-基】-甲網 將1^2(：03(4 mg，0.0289 mmol)添加至實例L之（5-曱磺醯基 -2-三甲基矽烷基乙炔基_苯基）_[4_(4_三氟甲基-苯基兴六氫 °比畊-1-基]-甲酮（45 mg，0.0885 mmol)於曱醇（0.5 ml)中之 溶液中。將混合物在rt下攪拌1小時。在真空中移除溶劑。 在8丨02(溶離劑：庚烧/八〇(^1:0%-40°/。（10分鐘），接著40%(5 分鐘））上純化殘餘物以提供提供標題化合物U6 mg，42%， 黃色泡沫），Μ+Η=437·1。 程序Κ :氫化 實例56 (2-異丙基-5 -甲績醯基-苯基）_[4_(4_三氟甲基-苯基）-六氫《比 哨 -1-基]-甲嗣 將Pd/C 10%(1 mg)添加至（2-異丙烯基-5-甲磺醯基-苯 基）-[4-(4•三氟甲基-笨基）-六氫吼啩-1-基]-甲酮（實例44, 20 mg，0.0442 mmol)於乙酸乙酯（1 ml)中之溶液中。將混合物 在rt下氫化1小時。接著，添加Pd/C 10%(10 mg)與乙酸乙酯 (5 mL)，並將混合物在回流溫度下氫化1小時。用MeCl2稀 釋混合物，過濾，並在真空中濃縮濾液。在Si02(溶離劑： 庚烷/AcOEt 0%至40%(20分鐘））上純化粗混合物以提供標 題化合物（14 mg，70%，黃色固體）；Μ+Η=455·2。 94954.doc -71 - 200526601 程序L :氫化 實例67 [5-甲磺醯基-2-(四氫比喃-4-基）-苯基】_[4-(4_三氟甲基·苯 基）-六氫β比呼-1-基]-甲酮 用醚中之HC1溶液將實例60之[2-(3,6-二氫_2Η-吡喃-4-基）·5-甲磺醯基-苯基]-[4-(4_三氟甲基-苯基）-六氫吼啡-1-基;l·甲酮（30 mg，0.0607 mmol)於甲醇（1.5 ml)中之懸浮液酸 化至pH值=1。將混合物蒸幹，並使殘餘物吸收於甲醇（5 mL) 中。接著，添加Pd/C 10%(15 mg)，並將混合物在回流溫度 下氫化20小時。用MeOH稀釋混合物，過濾，並在真空中濃 縮渡液。在Si02(溶離劑：庚烷/EtOAc 0%至70%(20分鐘）， 接著70°/。（ 1 〇分鐘））上純化所得混合物以提供標題化合物（j 9 mg ’白色固體；固體；M+H=497.2)。 根據貫例67之合成中所描述的以上程序L，已自實例89合成 實例92。 根據貫例67之合成中所描述的以上程序L，已自實例9丨合成 實例93。 程序環丙烷化，Corey反應 實例61 [5_甲項酿基-2-(1-甲基·環丙基）_苯基】-[4(4三氟甲基笨 基）-六氫ϋ比畊_1_基】·甲酮 :: 丁氧化鉀（11.3 mg，0·101 mmol)逐份添加至碘化三 :基氧化疏⑵力叫^議⑷於乾燥應犯⑽❻㈣中之 …予液中。早獨製備實例44之（2•異丙烯基_5_甲㈣基·苯 94954.doc •72- 200526601 基）-[4-(4•二氣甲基-本基）-六風°比p井-1 _基]-甲嗣（2〇 mg， 0-0442 mmol)於乾燥THF(200 μΙ〇中之溶液，接著在室溫下 將其逐滴添加至以上懸浮液中。將反應混合物在室溫下授 拌1小時，並接著在60°C下攪拌20小時。接著，將其冷卻至 rt ’並緩慢添加碘化三甲基氧化疏（2 1.9 mg，0.1 mm〇i)與第 三丁氧化_(11.3 mg，0.101 mmol)於乾燥 DMSO(300 pL)中 的溶液。添加水，並用乙酸乙酯萃取溶液2次。用水洗滌（3 次）組合有機相，在Na〗S〇4上乾燥，過渡，並在真空中移除 溶劑。在Si〇2(溶離劑：庚烷/EtOAc)上層析殘餘物以提供標 題化合物（4.2 mg，20%，白色固體；固體；m+H=467.2)。 程序N:三氟甲基化 實例66 5-甲磺醯基_2_三氟甲基-苯基）-[4_(4-三氟甲基-苯基六氫 吼畊-1-基卜甲酮 在室溫下、氬下，將實例9之（2-碘-5-甲磺醯基-苯基）_[4-(4-二氟曱基-苯基）-六氫。比畊-1_基]-甲_(5〇 mg，0.0929 mmol)、（三氟甲基）三甲基矽燒（27 μ1，〇·186 mmol)、氟化 鉀（7.5 mg , 〇·13 mmol)、碘化銅（28 mg，0.149 mmol)與 1- 曱基吡咯啶酮（0.25 ml)於N，N-二甲基甲醯胺（〇·25 ml)中 之/匕合物在选封管中稅拌17小時。將水添加至溶液中，並 用乙酸乙醋萃取反應混合物。組合有機層，在Na2S〇4上乾 燥，過濾並蒸幹。在si〇2(溶離劑：庚烷/Et0Ac 0%至1〇〇%(1〇 为4里））上將此油純化為標題化合物（4〇 mg，90%產率，褐色 泡沫，Μ+Η=481·1)。 94954.doc -73- 200526601 實例43 2-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基）_六氫°比畊-1-羰基卜4-硝基-苯甲 睃甲酯 按照程序D，藉由使4-硝基鄰苯二甲酸甲酯[90072-77-8]與 1-(3-默_4-六氫吼17井-1-基-苯基）-乙酮反應來製備標題化合 物（m.p. 189-191°C，MS(ISP) ·· 429.4 Μ+Η+)。 實例68 1-{4-[4_(2-環己-1-烯基_5_甲磺醢基-苯甲醢基）_六氫吡呼 •1-基]-3-氟-苯基卜乙酮 按照程序E，自2-環己-1 -烯基-5 -曱績酸基·苯甲酸（實例◦) 與1-(3 -氟-4-六氫吼畊-1-基-苯基）-乙酮製備ι_{4_[4-(2-環 己-1-烯基-5_甲石黃醯基-苯甲醯基）-六氫σ比ρ井-^基]_3_氟_笨 基}•乙酮：淺黃色膠狀物，MS(ISP) : 485.3 ΜΗ+。 實例70 1-{3-氟_4-[4-(5•破基-2-三氟甲基-苯甲酿基）六氫β比哜小 基】苯基}-乙嗣 按照程序Ε ’自5-石肖基-2-三默甲基-苯甲酸（實例κ)與ι_(3 氟_4_六氫σ比啡-1-基-苯基）·乙自同製備-氟_4-[4_(5·硝美 •2-三氟甲基-苯甲醯基）-六氫吼畊-丨-基卜苯基卜乙酮：無色 固體，MS(ISP) : 440·2(Μ+Η+) 實例77 (2-環己-1-埽基-5-甲確醯基-笨基）-[4_(4_三氟甲基_苯基） 六氮11比〃井_1-基]-甲嗣 按照程序Ε，自2-環己_1-烯基-5 -甲磺醯基_苯甲酸（實例g) 94954.doc -74- 200526601 與1-(4-三氟甲基-苯基）-六氫吼哜製備（2_環己_卜烯基_5_甲 磺醯基-苯基）-[4_(4-三氟甲基-笨基）_六氫σ比畊―卜基卜甲 酮：無色固體，MS(ISP) : 493.2(Μ+ΙΤ)。 實例71 1-{4-[4-(2-環戊-1-烯基-5-甲確醯基·苯甲醯基）_六氫啦啡-工一 基]-3 -氟-苯基}-乙萌 按照程序E，自2-環戊-1-烯基-5-甲績醯基-苯甲酸（實例η) 與1-(3-氟-4-六氫吼畊-1-基-苯基）_乙酮製備ι_{4-[4-(2-環 戊-1-稀基-5-甲石黃酿基·苯甲醯基）-六氫σ比p井-基]-3-氟-苯 基}•乙酮：無色泡沫，MS(ISP) ·· 471·4(Μ+Η+)。 實例74 (2 -環戍-1 -稀基-5-甲項酿基-苯基）-[4-(4 -三氣甲基-苯基）_ 六氮β比呼-1 -基】·甲網 按照程序Ε，自2-環戊-1-烯基-5-甲磺醯基·苯甲酸（實例Η) 與1-(4-三氟甲基-苯基）-六氫吡畊製備（2-環戊-卜烯基_5_甲 磺醯基-苯基）-[4_(4-三氟甲基-苯基）-六氫啦畊-卜基]-甲 酮··無色泡沫，MS(ISP) : 479·5(Μ+Η+)。 實例72 1-(4-{4-[2-(3,6-二氫-2Η-吡喃-4-基）-5-甲磺醯基-苯甲酿 基】-六氮11比喷-1-基}-3_氣-苯基）-乙嗣 按照程序E，自2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基）-5-甲磺酸基·苯甲 酸（貫例J)與1 -(3-氟-4-六氫σ比呼-1 _基-苯基）-乙國衣備 1-(4-{4-[2_(3,6-二氫-2Η-σ比喃-4-基）-5-甲石黃醯基-苯甲醯 基]-六氫。比畊基卜氟-苯基乙酮··淡黃色晶體， 94954.doc -75- 200526601 MS(ISP) ·· 487·4(Μ+Η+)。 實例75 (2-環庚-1-烯基-5-甲磺醯基-苯基）-[4-(4-三氟甲基-苯基）_ 六氫吡畊-1-基】-甲酮 按照程序E，自2-環庚-1-烯基-5-甲磺醯基-苯甲酸（實例I)與 1-(4·三氟甲基-苯基）-六氫吨畊製備（2-環庚-1-烯基-5-甲磺 醯基-苯基）-[4-(4•三氟甲基-苯基）-六氫α比π井-1-基]-甲嗣：無 色晶體，MS(ISP) ·· 507·5(Μ+Η+)。 實例73 1-{4-[4-(2-環庚-1-烯基-5-甲磺醯基-苯甲醯基）-六氫吡畊-1-基卜3_氟-苯基卜乙酮 按照程序Ε，自2-環庚-1-烯基-5-甲磺醯基-苯甲酸與1-(3-氟-4-六氫。比畊-1-基-苯基）-乙酮製備1-{4-[4-(2-環庚-1-烯基-5-曱石黃醯基-苯甲醯基）-六氫。比呼-1-基]-3-氟-苯基卜乙酮：無 色泡沫，MS(ISP) ·· 499·4(Μ+Η+)。 實例69 (2-環己基-5-甲磺醯基-苯基）-[4-(4-乙基-2_氟-苯基）_六氫 ϋ比哨 -1 _基]-甲網 按照程序Κ，使用曱醇替代乙酸乙酯作為溶劑，自 1-{4-[4-(2-環己-1-烯基-5-曱磺醯基-苯甲醯基）_六氫吡g井 -1-基]-3-氟-苯基}-乙酮（實例68)製備（2-環己基_5-曱磺酿基 -本基）-[4-(4 -乙基- 2-1-苯基）-六氫σ比呼-1_基]•甲g同：無色 固體，MS(ISP) : 474.0 MH+。 實例78 94954.doc •76- 200526601 (2-環己基_5_甲項醜基苯基）丨4 (4三氟甲基苯基）六氫吼 啩-1-基卜甲_ 才女知、私序K ’使用甲醇替代乙酸乙酯作為溶劑，自（2-環己-1 _ 婦基5甲石戸、g赴基β苯基）_[4_(4_三氟甲基-苯基）_六氫。比呼_1_ 基]'甲酮（實例77)製備（2-環己基-5-甲磺醯基-苯基）-[4-(4-二氣甲基-苯基）_六氫吡畊-1-基]-甲酮：無色固體， MS(ISP) : 495.9 MH+，537.0(M+H+MeCN)+。 程序Ο 實例76 2_[4-(4_三氟甲基-苯基广六氫^比畊_1β羰基卜聯苯_心磺酸甲 醯胺 在4-氯甲基_3_[4-(4·三氟甲基-苯基）-六氫处畊-1-羰基 本石頁酿胺（貫例Μ ; 30 mg，0.065 mmol)於二。惡烧（2 ml)中之 >谷液中添加苯基棚酸（12 mg，0.098 mmol)，然後添加I化 鉀（12mg)與雙（三-第三丁基膦）鈀。接著，將反應混合物在 9〇°C下攪拌19小時。在該時間後，再次添加（每24小時）相同 量的苯基硼酸、氟化鉀與雙（三-第三丁基膦）鈀。3天後，用 乙酸乙酯稀釋反應混合物，過濾，並在真空中濃縮。藉由 製備性HPLC(MeCN，Η20+0·005 N HCOOH)純化殘餘物， 得到標題化合物（7·4 mg)。（Μ+Η+ : 504·4)。 程序Ρ 實例79 (2-環戊基-5-甲磺醯基-苯基）-[4-(4-三氟甲基·苯基）-六氫《比 畊-1-基]-甲酮 94954.doc -77- 200526601 在10% Pd/C存在下，於50巴之氫壓、50°C下，在MeOH中氯 化（2-ί哀戍-1-稀基-5-甲石黃酿基-苯基）-[4-(4 -三氟甲基-苯 基）-六氫吼畊-1-基]-甲酮（實例74)歷時18 h。過濾，蒸發溶 劑，並藉由在具有E^O/MeCN梯度之C_18管柱上進行製備性 HPLC來純化殘餘物，提供了 94%產率的無色泡床之（2_環戊 基-5-甲石黃醯基-苯基）-[4 _(4_三氟甲基-苯基）_六氫 基 l· 甲酮（M+H+ : 481.5)。
程序Q 實例80 [4_(4-乙基-2-氟-苯基）-六氫”比畊-1_基]_[5_甲磺醯基_2_(四 氫_。比喃-4-基）_苯基】-甲酮 在雷耐鎳存在下，於100巴之氫壓、l〇〇t下，在Et〇H中氫 化1-(4_{4-[2-(3,6_二氫-211-吡喃-4-基）-5-甲磺醯基-苯甲醯 基]-六氫。比畊-1-基卜3-氟-苯基）-乙酮（實例72)歷時18 h。過 濾，蒸發溶劑，並藉由在具有H2〇/MeCN梯度之C-1 8管柱上 進行製備性HPLC來純化殘餘物，提供了 41 %產率的無色晶 體之[4-(4-乙基-2-氟-苯基）-六氫吼畊-1-基]-[5-甲磺醯基 -2-(四氫-吡喃_4_基）-苯基]-甲酮（M+H+ : 475.5)。
程序R 實例81 (2-環庚基-5-甲磺醯基·苯基）-[4-(4-三氟曱基·苯基）_六氫吼 畊_1_基卜甲酮 在10% Pd/C存在下，於1〇〇巴之氫壓、l〇〇°C下，在MeOH 中氫化（2-環庚-1-烯基-5-甲磺醯基_苯基）-[4-(4-三氟甲基- 200526601 苯基）-六氫吼畊-1-基]-甲酮（實例75)歷時18 h。過濾，蒸發 溶劑，並藉由在具有H2〇/MeCN梯度之C-18管柱上進行製備 性HPLC來純化殘餘物，提供了 73%產率的無色膠狀（2-環庚 基-5-甲磺醯基-苯基）_[4-(4-三氟曱基-苯基）-六氫呢畊-1-基]-甲酮（M+H+ ·· 509.6)。
程序S 實例89 [2-(3,6-二氮-211_|1比味-4_基）-5-甲項酿基-苯基】-[4-(2_敗-4-甲磺醯基-苯基）-六氫啦啡-l-基卜甲酮 按照程序I，自[4-(2-氟-4-甲續醯基-苯基）-六氫σ比啡-1-基]-(2•碘-5-甲磺醯基-苯基）-甲酮（實例R)與三丁基-(3,6-二 氫_211_ 吡喃-4-基）-錫烷（CAS : 535924_69_7)製備 〇(3,6-二 氫- 基）-5 -甲績醯基-苯基]-[4-(2-氟-4-甲石黃酸基_ 本基）"·六鼠°比p井-1 -基]-甲嗣。42%產率，淡黃色泡沐 (M+NH/ : 540.3) 〇 實例90 4-{4-[2_(3,6-二氫比喃-4-基）-5-甲磺醯基苯甲醯基】· 六氫*比呼_1-基}-3_氟-节赌 按照程序I，自3-氟-4-[4_(2-碘-5-甲磺醯基-苯甲醯基）-六氫 °比畊-1-基]-苄腈（實例S)與三丁基-(3,6-二氫-2HK：喃-4-基）-錫烷（CAS : 535924-69-7)製備 4-{4_[2-(3,6_ 二氫-2H-吡 喃-4-基）-5·曱磺醯基-苯甲醯基]-六氫α比畊- l-基}-3 -氟-苄 腈。36%產率，白色泡沫（Μ+Η+ ·· 470.1)。 實例91 94954.doc -79- 200526601 [2-(3,6_二氫-211_喃。比_4_基）-5-甲磺醯基-苯基】-[4-(2-氟-4_ 三氟甲基-苯基）-六氫吼畊-1-基]-甲酮
按照程序I，自[4-(2-氟-4-三氟曱基-苯基）-六氫吼畊-卜 基]-(2-碘-5-甲磺醯基-苯基甲酮（實例N))與三丁基-(3,6-二氫-2H-喃吡-4_基）-錫烷（CAS : 535924-69-7)製備[2-(3,6-二氮- 2Η-σιΐ^ι^-4 -基）-5 -甲石黃酿基-苯基]-[4-(2 -氣-4-三氣甲 基-苯基）-六氫吼畊-1-基]-甲酮。40%產率，白色泡沫 (M+H+ : 513.2) 〇 程序T 實例94 [5-甲磺醯基-2_(4-甲基-噻唑_2_基）-苯基】-[4-(4-三氟甲基_ 苯基）_六氮**比啡-1-基]-甲嗣 將（5-甲磺醯基-2-三甲基錫烷基-苯基）-[4-(4-三氟甲基-苯 基）-六鼠0比口井-1-基]-甲 S同（實例T，100 mg，0.17 mmol)、2- 碘-4-甲基-噻唑（CAS : 34203-25-3 ; 43 mg，0.19 mmol)、 雙（二亞苄基丙顯1)1巴（8 mg，0·01 mmol)、三苯基胂（25 mg， 0.08 mmol)與碘化銅（3 mg，0·02 mmol)於N，N-二甲基曱醯 胺（2 ml)中之混合物於1 〇〇°c下加熱1小時。將混合物冷卻至 室溫，用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取三次。藉由^^七8〇4乾 燥組合有機相，過濾並蒸幹。在Si〇2(甲醇/二氣甲烷〇〇/〇至 0.5%)上層析殘餘物以提供淡黃色固體之標題化合物（22 mg，25%)。MS(ISP) : 510.5 MH+。 實例95 [5-甲磺醯基-2-(5-甲基-嗟唑-2-基）-苯基】-[4-(4-三氟甲基- 94954.doc -80- 200526601 苯基）-六氫11比畊基】-甲酮 按照程序T，自（5-甲石黃驢基-2 —三甲基錫烧基-苯基）-[4、(4_ 三說甲基-苯基）-六氫σ比P井小基]-甲_(實例T)與2-峨-5-甲 基_α塞嗤（實例U)製備[5 -甲石黃醯基-2-(5 -甲基-售a坐-2-基）_笨 基]-[4-(4-三氟甲基-苯基）_六氫ϋ比啡-1-基]•甲酮：灰白色固 體，MS(ISP) ·· 510·3(Μ+Η+)。 實例96 [5-甲磺醢基-2-(2-甲基比啶-4_基）-苯基】-[4-(4_三氟甲基_ 苯基）-六氮β比命-1-基卜甲酮 按照程序Τ，自（5-甲磺醯基-2-三甲基錫烷基-苯基）_[4j4_ 三氟甲基·苯基）-六氫。比畊-1_基]-甲酮（實例T)與4-溴-2-甲 基-吡啶（CAS: 22282-99-1)製備[5-甲磺醯基-2-(2-甲基·吡咬 -4-基）-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基）-六氫11比_-1_基卜甲_: 灰白色固體，MS(ISP) ·· 504·0(Μ+Η+)。 實例97 [5-甲績醯基-2_(1·甲基-1Η-咪唑-4-基）-苯基]_[4-(4-三氟甲 基-苯基）-六氫0比畊-1-基]-甲酮 按照程序Τ，自（5-甲磺醯基-2-三曱基錫烷基-苯基）_[4_(4_ 三氟曱基-苯基）-六氫。比畊-1-基]_甲酮（實例τ)與碘-；1_甲 基-1Η-咪唑（CAS : 71759-87_0)製備[5_甲磺醯基-2_(1_甲基 -1Η-咪唑4-基）-苯基Η4-(4-三氟曱基_苯基）_六氫。比畊 基]-甲酮：淡黃色固體，MS(ISP) : 493·3(Μ+Η+)。
程序U 實例139 94954.doc -81- 200526601 4-{4-[2-((£)-2-氰基-乙烯基）_5-甲磺醯基-苯甲醯基卜六氫 β比畊-1_基}•苄腈 將0.5 mmol 4-[4-(2-填-5-甲磺酿基-苯甲驢基）_六氫σ比ρ井-1 — 基]-卞腈（貫例AG)、6.3 mmol丙烯腈、9.0 mmol三乙胺與〇·2 mmol雙-(三苯基膦）-二氣化鈀（π)於1〇 ^1二甲基甲醯胺中 之混合物在氬、8 0 C下保持2小時。濃縮反應混合物。層析 (Si〇2 ;環己烷/乙酸乙酯9·· 1)產生微黃色固體之標題化合物 (105 mg) 〇 (M+H+ : 421.2) 〇 實例140 (E)-3_{2-[4_(4-氰基-苯基）-六氫啦畊-1_羰基】_4_甲磺醯基-苯基}-丙烯酸甲酯 與實例139類似，自4-[4-(2-碘-5-甲磺醯基-苯甲醯基）-六氫 吡畊-1-基]-苄腈（實例AG)與丙烯酸甲酯進行製備。層析 (Si02 ;環己烷/乙酸乙酯3:7)產生微黃色固體之標題化合 物。(M+H+ : 454.3)。 表1
結構 MW M+H+ 系統名稱 程序 1 九〇。 ch3 ch3 403.383 ΝΑ 1-(4-乙酿基-2-氣-5-曱基苯 基)-4-(2-氟-5-硝基苯曱醯基)-六 氫°比畊 已知 2 〇-% 0 389.3 390.2 l-{3- Il-4-[4-(2-氟-5-石肖基-苯曱 酿基六氫°比呼小基]-笨基}-乙 酮 C 94954.doc -82 - 200526601 3 Ο 430.274 430.3 3-[4-(4-乙酸基-2-默-苯基)·六氫 。比畊-1-羰基]冬溴-苄腈 D 4 0Χ0 0 450.261 450.0 1-{4-[4-(2-漠-5-硝基-苯甲酿基)-六氫°比畊-1-基]-3-氟苯基}-乙酮 C 5 o=s=o ι ^ 438.904 439.1 1-{4-[4-(2-氯-5-曱石黃醯基-苯甲 醯基)-六氫吼畊-1-基]-3-氟-苯 基]-乙嗣 D 6 439.893 438.1 3-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基)-六氫 °比畊-1-羰基]-4-氯-苯磺醯胺 D 7 方0¾ Η3°γΛ^ 0=S=0 453.92 452.1 3-[4-(4-乙醯基-2-1-苯基)-六氫 。比畊小羰基]-4-氣-Ν-甲基-苯磺 醯胺 D 8 Η3〇γΛ^ 〇-% Ο 405.811 406.2 1-{4-[4-(2-氣-5-硝基《•苯甲醯基)-六氫°比_-1-基]-3-氟-苯基}-乙網 D 9 νΟΓ。1^ o=s=o 538.322 539.1 (2-碘-5-甲磺醯基-苯基)-[4-(4-三 氟甲基-苯基：l·六氫α比畊-1-基]-甲 酮 Ε 10 〇=s=〇 446.875 464.3 (+NH4+) (2-氣-5-曱磺醯基-苯基)-[4-(4-三 氟甲基-苯基)-六氫α比呼-1-基]-甲 嗣 Ε 11 0 Cl λ〇νΛΨ Λ 0 N—N 428.852 429.11 1 -{4-[4-(2-氣-5-四 〇坐-1-基-苯甲 酿基)-六氣°比ρ井-1 -基]-3-鼠-笨 基}·-乙西同 Ε^ 12 0 Cl Π 0 440.256 440.1 1 -{4-[4-(2,6-二氯-3-石肖基-苯甲 醯基)-六氫σ比畊-1-基]-3-氟-笨 基}-乙酮 Ε 94954.doc -83- 200526601 13 0 1 552.348 553.1 (2-备5-甲磺醯基·苯基)-[3-甲基 F -4-(4-三氟曱基-苯基> 六氫。比畊 ch3 o=s=o -1-基]-甲綱
表2 結構 MW M+H+ 名稱 程序 14 0 385.4 386.1 l-{3-氟-4-[4-(2•甲基-5-硝基-苯 甲醯基)-六氫吡_-1-基]-苯基卜 乙酮 G 15 〇X、〇 0 447.5 448.3 1-{3-氟-4-[4-(4-硝基-聯苯-2-羰 基)-六氫°比畊-1-基]-苯基卜乙酮 G 16 H3Cy^ 〇-% 0 411.4 412.2 1 -{4-[4-(2-環丙基-5-石肖基-苯甲 醯基)-六氫吼啩-1-基]-3-氟-苯 基}-乙酮 I 17 CF々 〇=?=〇 488.5 489.2 (4-甲磺醯基-聯苯-2-基H4-(4-三 氟甲基-苯基)-六氫吼畊小基]-甲 酮 G 18 F V ch3 506.5 524.3 (+NH，） (4’-氟-4-曱磺醯基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 他畊小基]-甲酮 G 19 502.6 503.1 (4-甲磺醯基-4f-甲基-聯苯-2-基)-[4-(4-二氣甲基-苯基)-六鼠 。比畊-1-基]-曱酮 G 94954.doc -84- 200526601
20 cf3 CF/J 〇1? 556.5 557.0 (4-甲石夤酸基-4f-二鼠甲基-聯苯 -2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六 鼠σ比p井-1-基]_甲晒 G 21 Cl να0# 入人> °=f=〇 523.0 523.2 (4f-氣-4-甲石黃酿基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 吡畊-1-基]-甲酮 G 22 556.5 557.1 (4-甲石黃酿基-3 ^二氣甲基-聯苯 -2-基)-[4-(4-三氟k甲基-苯基)-六 鼠°比哨*-1-基]-甲嗣 G 23 vaG令 F^F CH3 506.5 507.2 (2匕亂-4-甲石夤酸基-聯苯-2_ 基)-[4-(4-三氟曱基-苯基)-六氫 °比呼-1-基]-甲嗣 G 24 523.0 523.2 (2，-氯-4-甲磺醯基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 σ比畊-1-基]-甲酮 G 25 :，脅 518.6 519.2 (4-甲磺醯基-2^甲氧基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 吡畊-1-基]-甲酮 G 26 ，音 557.4 557.0 (2、咎二氯斗甲磺醯基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 吡畊-1-基]-曱酮 G 27 入〇=s=o 557.4 557.0 (3\5匕二氯-4-曱磺醯基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 吡畊-1-基]-甲酮 G 94954.doc •85- 200526601
28 入〇=甲=〇 489.5 490.1 (5-甲石黃酿基-2- 0比唆-2-基-苯 基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 °比^井-1-基]-甲綱 I 29 〇 461.5 462.2 1-{3-氟-4-[4-(4f-甲基-4-硝基-聯 苯-2-纟炭基)-六氮°比併-1 -基]-苯 基}-乙酮 Η 30 Cl 方 〇-% 0 481.9 482.1 l-{4-[4-(4f-氣-4-硝基-聯苯-2-爹炭 基)-六氫井-1-基]-3-氣·"苯基}-乙酮 Η 31 印ο-% 0 477.5 478.1 1 -{3-氟-4-[4-(4’-甲氧基-4-硝基- 聯苯-2-幾基)-六氮吼17井-1-基]-苯 基}-乙嗣 Η 32 Cl :^6 v 〇-% 0 516.4 516.1 1 _{4-[4-(3’，养二氯-4-硝基-聯苯 -2-幾基)-六氮°比'?井-1-基]-3-說-苯 基}-乙綱 Η 33 CH 436.5 437.1 (2-乙炔基-5-曱磺醯基-苯 基)-[4-(4-三氟曱基-苯基)-六氫 0比17井-1-基]-甲嗣 J 34 。9 νχτ〇Ν》 〇=f=〇 490.5 491.2 丨、5-甲石黃酿基-2-σ密淀-2-基-本 基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 吡畊小基]-曱酮 I 94954.doc -86- 200526601
35 Op 490.5 491.2 (5-甲磺醯基-2-吼畊-2-基-苯 基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 η比哜小基]-甲酮 I 36 Γ=\ ο 丫 FVa〇^〇 479.5 480.1 (5-甲石黃酸基-2-。惡σ坐-2-基-苯 基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 °比_-1-基]-甲明 I 37 452.5 453.1 (2-壞丙基-5-曱石黃酿基-苯 基Μ4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 吡畊-1-基]-甲酮 I 38 506.5 507.2 (3匕氟-4-曱磺醯基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氣甲基-苯基)-六氫 吡畊-1-基]•甲酮 G 39 523.0 523.2 (3匕氣斗甲磺醯基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 吡畊-1-基]-甲酮 G 40 Fva°"f 502.6 503.1 (4-甲磺醯基-3’-甲基-聯苯-2-基Μ4-(4-三It甲基-苯基)-六氫 °比畊-1-基]-甲酮 G 41 νσ〇1^ 557.4 557.0 (3Ά-二氣-4-甲磺醯基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 口比畊-1-基]-甲酮 G 42 0杏 Fva° 〇V〇 549.6 550.3 [2-(2,6-二甲氧基^比啶-3-基)-5-甲石黃3盛基-苯基]-[4-(4-三氣甲基-苯基)-六鼠叶!^井-1-基]-甲嗣 G 94954.doc -87- 200526601
43 0 429.4 429.4 2-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基)-六氫 。比畊-1-羰基]-4-硝基-苯曱酸甲 酯 D 44 〇h3c 丫ch2 να〇Ν々 0=s=0 452.5 453.1 (2-異丙烯基-5-甲磺醯基-苯 基)-[4-(4-三象甲基-苯基)-六氫 吡畊-1-基]-甲酮 I 45 。各 or0》 〇=s=〇 524.5 525.2 (2f，4f-二亂-4-甲石黃酸基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 。比畊-1-基]-甲酮 G 46 。払 FvJa〇 V 〇=s=o 541.0 541.2 (2匕氣-4’-氟-4-甲磺醯基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟1甲基-苯基)-六氫 吡畊-1-基]-甲酮 G 47 520.6 521.2 (4，-氣-4-曱石黃龜基-2，-甲基-聯苯 -2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六 氮σ比ρ井-1-基]-甲綱 G 48 。扣 F^a°4〇 524.5 525.2 σ，4’-二氟-4-甲石黃醯基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 。比畊-1-基]-甲酮 G 49 。扛1 七人^ 〇=s=〇 541.0 541.2 (3’-氣-4’-氣-4-曱石黃酸基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟曱基-苯基)-六氫 。比畊-1-基]-甲酮 G 50 。扩 ^0¾ 520.6 521.2 丨、4’-氟-4-甲石黃酸基-3丨_甲基-耳葬苯 -2-基)-[4-(4-三敗甲基-苯基)-六 G 94954.doc -88- 200526601
51 :令 F rrN^ τ 入人^ 〇=f=o 542.5 543.2 (3^4’，5^三氟-4-甲石黃醯基-聯苯-2-基)-[4- (4-三就甲基-苯基)-六氫 G 52 FV^ °T 494.6 495.1 (5-甲石黃驢基-2-σ塞吩-2-基-苯 基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 吡畊-1-基]-甲酮 G 53 Fva〇i^|〇 494.6 495.1 (5-甲石黃酿基-2-σ塞吩-3-基-本 基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 σ比畊-1-基]-甲酮 G 54 Fva〇J^〇 508.6 509.2 [5-甲磺醯基-2-(4-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-[4-(4-三甲基-苯基)-六氫°比畊-1-基]-曱酮 G 55 508.6 509.1 [5-甲磺醯基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫°比呼-1-基]-甲嗣 G 56 ，丫 ch3 V J ch3 454.5 455.2 (2-異丙基-5-甲磺醯基-苯 基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 σ比畊-1-基]-曱酮 Κ 57 r=\ 〇γ F3CU 〇1=〇 495.5 496.2 (5-甲石黃酿基-2- °塞σ圭-2-基-苯 基)-[4-(4-三氣甲基-苯基)-六氫 。比畊-1-基]-曱酮 I 58 。？ F rrN^ Y 入人> o=s=o 489.5 490.1 (5-甲石黃醋基-2- °比σ定-3-基-本 基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 吡畊-1-基]-曱酮 I 94954.doc -89- 200526601 59 489.5 490.1 (5-甲石黃酸基-2- °比°定-4-基-苯 基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 。比啡小基]-甲酮 I 60 入人y o=s=o 494.5 495.2 [2-(3,6-二氫-2Η-吡喃-4-基)-5-甲磺醯基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六鼠σ比呼-1-基]-甲嗣 I 61 466.5 467.2 [5-甲磺醯基-2-(1-甲基-環丙基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六 氫°比畊-1-基]-甲酮 Μ 62 506.5 507.2 [4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-六氫 °比呼-1-基]-(4-甲石黃酿基-聯苯-2-基)-甲酮 G 63 0—S—0 524.5 525.2 (4匕氟-4-甲磺醯基-聯苯-2-基)-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-六氫σ比畊-1-基]-甲酮 G 64 力04 0—S—0 512.5 513.2 [4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-六氫 °比1?井-1-基]-(5-甲石夤酷基-2-11塞吩 -3-基-苯基)-曱酉同 G 65 Γ身 〇_S—0 502.6 503.1 (4-曱磺醯基-2’-曱基-聯苯-2-基)-[4-(4-三氟1甲基-苯基)-六氫 。比畊-1-基]-曱酮 G 66 F 480.4 481.1 (5-甲磺醯基-2-三氟甲基-苯 基)-[4-(4-三氟曱基-苯基)-六氫 吼畊-1-基]-甲酮 Ν 94954.doc -90- 200526601 67 496.6 497.2 [5-甲石黃酿基-2-(四鼠-σ比喃-4-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫°比畊-1-基]甲酮 L 68 〇Φ〇 484.6 485.3 1 -{4-[4-(2-壞己-1-婦基-5-曱石黃 醯基-苯甲醯基)-六氫吼畊-1-基]-3-亂-苯基}-乙嗣 Ε 69 Η3^ 。令 472.6 474.0 (2-環己基-5-甲磺醯基-苯 基)-[4-(4-乙基-2-氣-苯基)-六氮 "比畊-1-基]-甲酮 Κ 70 F 0 439.4 440.2 1 -{3-氟-4-[4-(5-硝基冬三氟甲 基-苯甲酿基)-六灸井-1-基]-苯 基}-乙酮 Ε 71 ο^ο 470.6 471.4 1 -{4-[4-(2-環戍-1-婦基-5-甲石黃 醯基-苯甲醯基)-六氫吼畊-1-基]-3-敗-苯基}-乙酮 Ε 72 486.6 487.4 1-(4-{4-[2-(3,6-二氫-2Η-吡喃-4-基)-5-曱磺醯基-苯曱醯基]-六氫 〇比啡-1-基}-3-氣-苯基)-乙嗣 Ε 73 >0咩 。令 498.6 499.4 1 -{4-[4-(2-環庚-1-稀基-5-甲石黃 醯基-苯曱醯基)-六氫σ比畊小 基]-3-敗-苯基}-乙酮 Ε 74 νσ0$ 478.5 479.5 (2-環戊-1-烯基-5-甲磺醯基-苯 基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 吼畊-1-基]-甲酮 Ε 94954.doc -91 - 200526601 75 να0"? f^f ch, 506.6 507.5 (2-壞庚-1 -炸基-5-甲石黃酿基-苯 基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 。比畊-1-基]-甲酮 Ε 76 F F H3C/N 503.5 504.4 2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫吼 畊-1-羰基]-聯苯-4-磺酸甲醯胺 0 77 492.6 493.2 (2-壤己-1-細基-5-甲石黃酿基-苯 基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 。比畊-1-基]-甲酮 Ε 78 νσ〇θ 494.6 495.9 (2-環己基-5-甲石黃酿基-苯 基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫 。比哜-1-基]-甲酮 Κ 79 F 480.5 481.5 (2-環戍基-5-甲石黃酿基-苯 基)-[4-(4-三氟曱基-苯基)-六氫 σ比畊-1-基]甲酮 Ρ 80 0个0 474.5 475.5 [4-(4-乙基-2-氣j-苯基)-六鼠0比呼 -1-基]-[5-甲續基-2-(四氮-口比 喃-4-基)-苯基]-曱酮 Q 81 O个。 F 508.6 509.6 (2-環庚基-5-甲磺醯基-苯 基)-[4-(4-三1甲基-苯基)-六氫 口比基]-曱酮 R 82 。〒 °T° 470.5 471.0 2-氟-4-[4-(5-曱磺醯基-2-噻唑-2-基-苯甲醯基)-六氫α比畊-1-基]-苄 腈 Ε
94954.doc -92- 200526601
83 °τ° 452.5 453.5 4-[4-(5-甲，g骚卷々-a塞唾-2-基-苯 甲醯基)-六氫吡啡小基]_节^ E 84 lT V °Τ° 470.5 471.4 3-氟-4-[4-(5-甲確醯基_2-嗟唾-2-基-苯甲醢基)-六氫°比畊-1-基H 腈 E 85 γλ }Ύ rV〇 V 〇=|=〇 ο 487.5 488.5 1-{3-氟-4-[4-(5-甲磺醯基-2-噻唑 -2-基-苯甲醯基)_六氫^比畊-1β 基]-苯基}-乙酮 E 86 r=\ 〇 丫 wOnAV 0=1=0 513.5 514.5 [4-(3-氟·4·三氟甲基苯基)·六氫 吡畊-1-基]-(5-曱磺醯基_2-噻唑 -2-基-苯基)-甲綱 E 87 Y 〇=|=〇 513.5 514.3 [4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基 > 六氫 吡畊-1-基]-(5-甲磺醯基-2-噻唑 -2-基-苯基)-甲綱 E 88 ίν〇ΛΦ >{^ °τ。 523.6 524.3 [4-(2-敦-4-甲續g盘基-苯基)·六氫 0比_-1-基]-(5-甲石黃酿基-2-嗟嗤 -2-基-苯基)-甲嗣 E 89 522.6 540.3 (m+nh4+) [2-(3,6-二氫-2H- °比喃-4-基)-5-曱磺醯基-苯基]-[4-(2-氟-4-甲磺 醯基-苯基)-六氫吼畊-1-基]-甲酮 S 90 Ν〆^ o=r 469.5 470.1 4-{4-[2-(3,6-二氫 _2H-吼喃-4-基)-5-甲磺醯基-苯曱醯基]-六氫 氟-节猜 S 91 〇=s=o 512.5 513.2 [2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基）-5-甲石頁&&基-本基]-[4-(2-氣-4-二敗 甲基-苯基)-六氫°比畊-1-基]-甲酮 S 94954.doc -93- 200526601
92 〇，=〇 、、0 524.6 525.4 [4-(2-氣-4-曱石黃酿基-苯基)-六氮 口比畊-1-基]-[5-甲磺醯基-2-(四氫-°比喃-4-基)-本基]-甲嗣 L 93 ^ V 〇=s=〇 514.5 515.3 [4-(2-氟斗三氟甲基-苯基)-六氫σ比畊-1-基]-[5-甲磺醯 基-2-(四氮-口比喃-4-基)-苯基]-甲 嗣 L 94 V=\ ο Vs V 0=S=0 F F 509.5 510.5 [5-甲磺醯基-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-苯基]-[4-(4-三H甲基-苯基)-六氫°比呼-1-基]-甲酮 T 95 /=( 0 丫 jT0乂 〇，=〇 F F 509.5 510.3 [5-甲磺醯基-2-(5-甲基-噻唑-2-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫°比畊-1-基]-曱酮 T 96 〇=s=〇 F F 503.5 504.0 [5-甲磺醯基-2-(2-甲基-。比啶-4-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-六氫巧匕117井-1-基]-甲_ T 97 。、〒 V 〇=s=〇 F F 492.5 493.3 [5-甲磺醯基-2-( 1-甲基-1Η-咪唑 -4-基)-苯基]-[4-(4-三敗甲基-苯 基)-六氣处'1井-1-基]-甲綱 T 98 σ〇^ 420.5 421.3 (4-甲石黃酿基-聯苯-2-基)-(4-苯基-六氫σ比畊-1-基)-甲酮 E 99 ja〇4 HOiJ T 436.5 437.4 [4-(4-羥基-苯基)-六氫吡畊-1-基]-(4-曱石黃驢基-聯苯-2-基)-甲 嗣 E 94954.doc • 94· 200526601
100 U o=ro 450.5 451.1 (4-甲磺醯基-聯苯-2-基)-[4-(4-甲 乳基-苯基)-六藏/比11 井-1-基]-甲晒 E 101 490.5 491.1 (4-甲石黃酸基-聯苯-2-基)-[4-(4-二 氟甲基-嘧啶-2-基)-六氫吼_小 基]-甲酮 E 102 °τ° 542.6 543.3 [4-(4-¾丙烧石黃酿基-2-鼠-苯基)_ 六鼠井-1-基]-(4-甲石黃酿基-聯 苯-2-基)-曱酮 E 103 Fy.0A^ οτο 504.5 505.4 (4-甲確酿基-聯苯-2-基)-[4-(4-二 11曱氧基-苯基)-六氫°比'1井-1-基]-甲國 E 104 ^XJ °τ° 463.5 464.3 [4-(4-二曱基胺基-苯基)-六氫吼 呼-1-基]-(4-甲續酿基-聯苯-2-基)-甲酮 E 105 ιι^ι 〇τ〇 466.5 467.4 [4-(4-二甲基胺基-[1，3,5]三畊-2-基)-六氫吼畊-1-基]-(4-甲磺醯基 -聯苯-2-基)-曱網 E 106 ivvON1^ °το 453.5 454.5 (4-甲磺醯基-聯苯-2-基)-[4-(4-甲 氧基-[1，3,5]三畊-2-基)-六氫。比畊 -1-基]-曱酌 E 107 χ5^ 507.5 508 [2-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基)-5-甲磺醯基-苯基]-[4-(4-三氟甲基-笨基)-六鼠。比17井-1-基]-曱嗣 G 108 556.3 556.9 [4-(2-氟-4-三氟i甲基-苯基)-六氫 吼畊-1-基]-(2-碘-5-曱磺醯基-苯 基)-曱酮 E 94954.doc 95- 200526601
109 0 558.4 558 (4f-氣-4-甲石黃酿基-聯本-2-基H4-(3-氯-5-三氟甲基比啶-2-基)-六鼠^比15井-1-基]-甲嗣 E 110 s NY^c. 0 558.4 無MS (2’-氣-4-甲磺醯基-聯苯-2-基)-[4-(3-氯-5-三氟曱基-啦啶-2-基)_六鼠。比^1井-I-基]-甲嗣 E 111 0 541.9 542 [4-(3-氯-5-三氟曱基-α比啶-2-基)-六氫啦畊-1-基]-(2’-氟-4-甲磺醯 基-聯苯-2-基)-甲綱 E 112 0 541.9 542 [4-(3-氣-5-三氟甲基-°比咬-2-基)-六氫啦畊小基K心氟-4-甲磺醯 基-聯苯-2-基)-甲銅 E 113 0 1 553.9 554 [4-(3-氣-5-三氟甲基-吡唆-2-基)-六氫吡畊小基]-(4-甲磺醯基-2’-甲氧基-聯苯-2-基)-甲酮 E 94954.doc 96- 200526601
114 F F--F 0 523.9 524 [4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-六氫吼畊小基]-(4-曱磺醯基-聯 苯-2-基)-曱酮 E 115 $。， 0 F 541.9 542 [4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-六氫吼畊-1-基]-(3’-氟斗甲磺醯 基-聯苯-2-基)-甲酮 E 116 〇 F 529.9 530 [4-(3-氯-5-三氟曱基-吡啶-2-基)-六氮°比啡-1-基]-(5-甲石黃酿基-2-σ塞吩-3-基-苯基)-甲酮 E 117 0 472.9 473 (4匕氣-4-曱石黃酿基-聯苯-2-基)-[4-(2-氣-苯基)-六氮ϋ比哨*-1-基]-甲酮 E 118 0 438.5 439 [4-(2-亂-苯基）-六氮味-1-基]-(4-甲磺醯基-聯苯-2-基)-甲 嗣 E 94954.doc 97- 200526601
119 0 F 456.5 457 (3匕氟-4-甲磺醯基-聯苯-2-基)-[4-(2-氣-苯基丨-六氮啦^井-!·-基]-曱酮 E 120 0 456.5 457 (4，-氟-4-甲磺醯基-聯苯-2-基)-[4-(2-氟-苯基)-六氫吼畊-1 -基]-甲酮 E 121 0 456.5 457 (2f-氟-4-甲磺醯基-聯苯-2-基)-[4-(2-氟-苯基)-六氫吼畊小 基]-甲酮 E 122 0 515.0 515 1-{4-[4-(2匕氣-4-甲磺醯基-聯苯 -2-幾基)-六氮σ比併-1-基]-3-乳-苯 基}-乙綱 E 123 0 498.5 499 1 -{3-氟-4-[4-(4f-氟-4-曱磺醯基-聯苯-2-羰基)-六氫咐畊-1-基]-苯 基}-乙酮 E 200526601
124 ύ 480.5 481 1-{3-氣-4-[4-(4-甲石黃醒基-聯苯 -2-幾基)-六氮°比呼-1-基]-苯基}_ 乙酮 E 125 463.5 464 3-氣-4-[4-(4-甲石黃酸基-聯苯-2-罗炭 基)-六氫。比畊-1-基]-爷腈 E 126 481.5 482 3-氟_4-[4-(2^氟斗甲磺醯基-聯 苯-2-幾基)-六氫吼^井小基]-节猜 E 127 h< 468.6 469 1 -{4-[4-(5-曱磺醯基-2-噻吩-3-基-苯甲酿基)-六氫17!^井-1-基]-苯 基}-乙酮 E 128 0 490.9 592 (Μ+Η+ TEA) (4，-氣-4-甲磺醯基-聯苯-2-基)-[4-(2,4-二苯基)-六氫α比畊 -1-基]-曱酮 E 129 0 474.5 576 (Μ+Η+ TEA) [4-(2,4-二氟-苯基)-六氩吡畊-1 -基]-(4^-氣-4-甲石夤酿基-聯苯-2-基)-甲酮 E 94954.doc -99- 200526601 130 ύ 456.5 457 [4-(2,4-二敦-苯基)-六氫α比畊-1-基]-(4-甲石黃酿基-聯苯-2-基)-甲 嗣 Ε 131 〔） 474.5 576 (M+H+ TEA) [4-(2,4-二氟-苯基)-六氫吼畊-1-基]-(2f-氟-4-甲磺醯基-聯苯-2-基)-甲酮 Ε 132 〇 F 462.5 564 (M+H+ TEA) [4-(2,4-二敗-苯基)-六氫咕畊-1-基]-(5-甲磺醯基-2-噻吩-3-基-苯 基)-甲酮 Ε 133 0 486.5 588 (M+H+ TEA) [4-(2,4-二氟-苯基)-六氫吼畊-1-基]-(4-甲石黃8篮基-2^甲氧基-聯苯 -2-基)-曱酮 Ε 134 0=1=0 F F 490.5 491.1 ι、4-甲石黃酿基-聯苯-2-基)-[4-(5-二 氟甲基-σ密咬-2-基)-六氫°比畊-1-基]-甲酮 Ε 135 <Q^n 445.5 446 2-[4-(4-甲石黃酿基-聯苯-2-_炭基)-六氫井-1-基]-节猜 Ε 200526601
136 463.5 464 2-[4-(3f-亂-4-甲石黃酿基-聯苯-2- M基)-六氮吼12井-1-基]-节猜 E 137 〇 % 463.5 464 2-[4-(2^亂-4-甲石黃酸基-聯苯-2-罗炭基)-六鼠°比味-1-基]-节猜 E 138 V s〇 451.5 452 2-[4-(5-甲續酸基-2-σ塞吩-3-基-苯 甲醯基)-六氫α比畊-1-基]-苄腈 E 139 N o一T—o 420.4 421 4-{4-[2-((Ε)-2-氰基-乙烯基)-5-甲磺醯基-苯甲醯基]-六氩吼畊 -l-基}-节猜 U 140 。r /wO y °=r° 453.5 454 (E)-3-{2-[4-(4-氰基-苯基)-六氫 口比畊-1-羰基]-4-曱磺醯基-苯基}-丙烯酸甲西旨 U 錠劑調配物(濕式造粒) 項成份 毫克/旋 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. 式I之化合物 5 25 100 500 2. 乳糖無水DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. 微晶纖維素 30 30 30 150 5. 硬脂酸鎂 1 1 1 1 總量 製造程序 167 167 167 831 1.混合項1、2、3及4，並用純淨水造粒； 200526601 2. 在50°C下乾燥顆粒； 3. 使顆粒穿過合適的研磨設備； 4. 添加項5並混合三分鐘；在合適的壓機上壓縮。 膠囊調配物 項 成份 毫克/膠囊 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. 式I之化合物 25 100 500 2. 含水乳糖 159 123 148 - 3. 玉米澱粉 25 35 40 70 4. 滑石 10 15 10 25 5. 硬脂酸鎂 1 2 2 5 總量 200 200 300 600 製造程序 1. 將項1、2及3在合適的混合器中混合30分鐘； 2. 添加項4與5並混合3分鐘； 3. 裝填入合適的膠囊中。 94954.doc 102-

Claims (1)

  1. 200526601 十、申請專利範圍： 1· 一種下式I之化合物 〇 P2
    其中 Ar為經取代之芳基、或含有一個、兩個或三個氮原子之 未經取代或經取代之6員雜芳基，且其中該等芳基與 雜芳基可經一或多個選自由下列各基團組成之群的 取代基取代··羥基、鹵素、CN、（CVCd-烷基、經_ 素取代之（CVC6)-烧基、（Cl-C6)-烷氧基、經鹵素取代 之（Ci-Cd-烷氧基、NR7R8、C(0)R9 或 s〇2r10 ; R 為氮或（C1-C6)-烧基， R為_素、（c^c：6)-烷基、（cvc：6)-烯基，其中氫原子可 經 CN、C(0)-R9 或（CVC6)·烷基置換，或 R2 為（C2_C6)· 炔基、經i素取代之（CVC6)-烧基、-(CH2)n-(C3-C7> 環烷基、_(CH2)n-雜環烷基、_c(〇)_R9、_(CH2)n_芳基 或含有一個、兩個或三個選自由氧、硫或氮組成之群 的雜原子之-(CH2)n-5員或6員雜芳基，其中芳基、環 烷基、雜裱烷基與雜芳基未經取代或經一或多個選自 由下列各基團組成之群的取代基取代··羥基、齒素、 (cvg)-烷基、經_素取代之（Ci_C6)_烷基或（Ci_c+ 烷氧基； R、R與R彼此獨立為氫、經基、_素、（cvc 士烧基或 94954.doc 200526601 (Ci_C6)_烧氧基； R5 為 N02、CN、c(〇)R9、s〇2R1()或 NR"R12 ; R7與R8彼此獨立為氳或（Ci-C6>烷基； R9 為（CVC+烷基、（C3_c6)_環烷基、（CVC6)_烷 nr7r8 ; " ^ R 為（<^-(36)-垸基、（C3_C6)_ 環烷基或 NR7R8 ; R11與R12彼此獨立為氫，或與其附接原子一起形成5 員雜芳基； / n 為〇、1或2 ; 及其醫藥上可接受之酸加成鹽， 但限制條件為以下物質除外 乳硝基苯曱醯基）-4-(4-甲氧基苯基）-六氫吼畊， (2氯-5-硝基苯甲醯基）-4-(4_氯苯基六氫^比畊， 丄U氟硝基苯甲醯基）-4-[2-氟-4-(1-氧代丁基）苯基;]_ 六氫吼u井， 上U氟硝基苯甲醯基）-4-[2_氟-4-(1-氧代丙基）苯基]- 六氫％ p井， (2氯·5_硝基苯甲醯基）-‘(2,3-二甲基苯基）-六氫吼畊， (2氯-5_硝基苯甲醯基χ(3_氯苯基六氳。比呼， 2-^0 Λ=Τ 1氣-5-硝基苯甲醯基>4_(2_乙氧基苯基 > 六氫吼畊， (乙醯基氟苯基）-4-(2-氟-5-硝基苯甲醯基）-六氫吼 畊， Κ(2_氯硝基苯甲醯基）_4_(4_氟苯基 >六氫π比畊， (2氯硝基苯甲醯基）-4-(2-甲氧基苯基）-六氫处畊，及 200526601 1 (4-乙酸基_2 -氟-5 -甲基苯基）-4-(2 -氟-5_硝基苯甲驢基）- 六氯°比p井。 2. 一種下式IA之化合物
    IA 其中 Ar為經取代之芳基、或含有一個、兩個或三個氮原子之 未經取代或經取代之6員雜芳基，且其中該等芳基與 雜芳基經一或多個選自由下列各基團組成之群的取 代基取代：羥基、4素、CN、（Ci_C6)_烷基、經画素 取代之（eve：6)-烷基、（Ci-C6)·烷氧基、經鹵素取代之 (C1_C6)-烷氧基、NR7R8、C(0)R9或 s〇2R10 ; Rl為氫或（CVC6)-烷基； R2 為鹵素、（Cl-c6)-烷基、（c2_C6)_烯基、（c2_C6)_炔基、 經i素取代之（CVC6)-烷基、-(eve7)·環烷基、雜環烷 基、（cvc6)-烧基-(C3_C7)-環貌基、（Ci_c6)_烧基-雜環 烧基、-C(0)-R9、芳基或含有一個、兩個或三個選自 由乳、硫或氮組成之群的雜原子之5員或6員雜芳基， 其中芳基、環烧基、雜環烧基與雜芳基未經取代或經 一或多個選自由下列各基團組成之群的取代基2 代：羥基、鹵素、（CVC6)·烷基、經齒素取代之 烧基或（Ci-C6)-燒氧基； R3、R4與R6彼此獨立為氫、經基、齒素、CN、（ky 94954.doc 200526601 烧基、（CVC6)-烷氧基或nr7r8 ; R 為 N02、CN、C(〇)R9、s〇2R10或 NRUR12 ; R7與R8彼此獨立為氫或（Ci-C6)_烷基； R9 為經基、（cvc6)-烧基、（c3-c6)-環烧基、（Ci-C6)-烧 氧基或NR7R8 ; R10 為（cvd-烧基、（c3-C6)-環烧基*NR7r8 ; Rl1與R12彼此獨立為氫、c(0)_(c广c6)_烷基、s〇2_(Ci_C} 烷基，或與N原子一起形成5員雜芳基，該雜芳基視情 況經鹵素、（q-C6)-烷基、經鹵素取代之（Cl_C6)_烷基 或（〇3_〇6)-壞烧基取代； 及其醫藥上可接受之酸加成鹽， 但限制條件為以下物質除外 1-(2-氯-5_硝基苯甲醯基）-4-(4-甲氧基苯基）-六氫。比畊， 1-(2-氯-5-硝基苯甲醯基）-4-(4-氣苯基）-六氫。比啡， ^(2-氟-5-硝基苯甲醯基）-4-[2-氟-4-(1-氧代丁基）苯基]· 六氫0比ρ井， 1-(2-氟-5-硝基苯甲醯基）-4-[2-氟-4-(1-氧代丙基）苯基]- 六氫α比呼， 1-(2-氣硝基苯曱醯基）-4-(2,3-二甲基苯基）-六氫σ比畊， 1-(2-氯-5-硝基苯甲醯基）-4-(3-氯苯基）-六氫咐^井， 1-(2-氯-5-硝基苯甲醯基）-4-(2-乙氧基苯基）-六氫。比啡， (4·乙隨基-2 -氟苯基）-4-(2-1-5-頌基苯甲醯基）-六氫°比 口井， 1-(2 -氣-5-石肖基苯甲酷基）-4-(4-氟苯基）_六氫α比ρ井’ 94954.doc «· zl * 200526601 1-(2_氯硝基苯甲醯基）-4-(2-甲氧基苯基）_六氫批畊，及 1兴4-乙醯基氟甲基苯基）-4-(2-氟-5-硝基苯甲醯基）- 六氫°比TT井。 3·如請求項1之化合物係式1-1之化合物 Ο R2
    R為經基、鹵素、CN、（Ci-Cs)-烷基、經鹵素取代之 (CrC6)-烧基、（Cl_c6)_烷氧基、經鹵素取代之（cvc6)_ 院氧基、NR7R8、（：(0)119或 so2r10 ; P 為1、2或3 ; R 為氣； R 為ii素、（cvc6>烷基、（C2-c6)-烯基，其中一氫原子 可經CN、c(〇)-R9或（cvco-烷基置換，或R2為（c2-c6)-快基、經 i 素取代之（Cl_C6)<_烷基、-(CH2)n_(C3_C7)_ 環燒基、-(CH2)n_雜環烷基、-c(o)-r9、芳基或含有一 個、兩個或三個選自由氧、硫或氮組成之群的雜原子 之5員或6員雜芳基，其中芳基、環烷基、雜環烷基與 雜芳基未經取代或經一或多個選自由下列各基團組 成之群的取代基取代：羥基、鹵素、（Cl-C6)-烷基、 經i素取代之（Ci-Q)-烷基或（CVC6)-烷氧基； R3、R4與R6為氫； R5 為 no2 或 so2R10; 94954.doc 200526601 r7與R8彼此獨立為氫或（Ci-C6)-烷基； R 為（Cl_C6)-烷基、（C3-C0)-環烷基、（Ci-C6)-烷氧基-NR7R8 ; ^ Rl0 為（CVC6)-烷基、（C3-C6)_ 環烷基或 NR7R8 ; n 為〇、1或2 ; 及其醫藥上可接受之酸加成鹽。 月求員3之式I-1之化合物’其中r2為未經取代或經一或 夕個選自由下列各基團組成之群的取代基取代之芳基： I基鹵素、（CVC6)-烷基、經鹵素取代之（Ci-C6)·烷基或 (Ci-C6l·烷氧基；且其它取代基如請求項1所述。 5·如請求項4之式1_1之化合物，該等化合物為 1 (3氟_4_[4_(4-硝基-聯苯_2_羰基）_六氫吼畊基卜苯 基} '乙S同， (4_甲磺醯基-聯苯_2_基H4_(4_三氟甲基_苯基）_六氫吼啡 -1-基]_甲g同， 2’-氟甲磺醯基-聯苯-2_基H4-(4-三氟甲基-苯基）_六 氫°比畊基]·甲酮， [4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基）-六氫。比畊一-基]〆‘甲磺醯基_ 聯笨-2-基）_甲酮， (4氟_4_甲磺醯基_聯苯-2-基）_[4气孓氟-心三氟甲基_苯 基）_六氫。比啩-1-基]·甲酮， 2 [4 (‘二氟甲基_苯基兴六氫。比啡_丨_羰基]_聯苯_心磺酸 甲醯胺， 3氟-4-[4-(4-甲磺醯基-聯苯-2-羰基）_六氫σ比畊β1_基]_苄 94954.doc 200526601 腈，或 3_氟-4-[4-(2^氟-4-甲績1蠢基-聯苯-2-幾基）_六氫。比呼-1-基]-苄腈。 如請求項3之式Μ之化合物，其中R2為（C3-C7)-環烷基。 如請求項6之式1-1之化合物，該等化合物為 1-{4-[4-(2-環丙基-5-硝基-苯甲醯基）_六氫°比畊-1-基]-3-氟-苯基}-乙_， 1-{4-[4-(2-環己-1-烯基-5-甲磺醯基-苯曱醯基）-六氫吼畊-1- 基]-3 -氟-苯基卜乙酮， (2-環己基甲磺醯基-苯基）-[4-(4-乙基-2-氟-苯基）-六氫 °比_ -1 _基]_曱酉同， 1-{4-[‘(2_環戊_1_烯基-5-甲磺醯基-苯甲醯基）-六氫咕畊-1-基]-3 -鼠《苯基}_乙酮， 1-{4_[‘(2-環庚q-烯基_5_甲磺醯基-苯甲醯基）_六氫σ比畊-；1_ 基]_3_氟-笨基卜乙酮， (2-環庚-1-烯基_5_甲磺醯基_苯基）_[4-(4-三氟甲基·苯基）_ 六氫17比啩-1 _基卜甲酮， (2環己-1·烯基巧_甲磺酸基-苯基）_[4·(4·三氟甲基-苯基）_ 六氫°比啩-1-基]-甲酮， (2環己基_5 -曱石黃酸基-苯基）-[4-(4-三氟甲基_苯基）_六氫 吡畊_1-基]-曱酮，或 (2-環戊基甲磺醯基-苯基)-[4_(4-三氟甲基-笨基)_六氫吼畊4_基]_甲 酮0 如請求項3之式μ!之化合物，其中R2為雜環烷基。 ioc 200526601 如請求項8之式1-1之化合物，該等化合物為 f-(3,6-二氫·2H_吡喃_4_基）_5•甲磺醯基-苯基]_[4作三 氟曱基-笨基）-六氫吼畊-1-基]_甲g同， [^甲續酿基·2-(四氫_。比喃_4•基）_笨基H4_(4_三氟甲基- 笨基 > 六氫啦畊-1-基]-曱酿], 丄例崎仰-二氫孤吨喃_4•基）_5_甲伽基_苯甲酿 基]-六氫吧啡-1-基}_3_氟_苯基）_乙§同，或 MM2_(3,6-二氫m4_基）七甲伽基苯甲酿基]- 六氫°比啩基卜3·氟-苄腈。 :凊亡項3之式Η之化合物，其中r2為含有一個、兩個或 二個選自由氧、硫或氮組成之群的雜原子之5或6員雜芳 基咬該雜芳基未經取代或經(C1_C6)_烷基取代。 如明求項10之式1-1之化合物，該等化合物為 (”磺酸基-2-噻吩_2·基-苯基)_[4_(4_三氟甲基·苯基)_六 氫吡畊基]_甲酮， (5_甲石fSt基·2_售吩_3备苯基）_[4_(4三氣甲基-苯基）_六 氫吡畊-1-基]-甲酮’ 甲石只％基_2-(5-甲基-噻吩_2_基）_苯基]—[4_(4_三氟曱基 苯基）-六氫。比畊-1-基]-甲酮， (j-曱磺醯基-2-吡啶_4•基_苯基H4_(4_三氟甲基-苯基）_六 氫吡畊U基]-甲酮， [(氟二氟甲基··苯基）_六氫σ比畊d•基]甲磺醯基 2塞分、3·基-苯基）-甲酮，或 1 Η [4、（5·甲磺醯基噻吩_3_基-苯甲醯基）·六氫σ比畊 200526601 -1-基]-笨基}_乙酮。 12·如請求項3之式^之化合物，其中“為^素、（Ci_c 士烷 基、（C2-C6)-烯基，其中氫原子可經CN、c(〇）_r9或（Ci^)- 烧基置換，或R為（CrC6)-炔基、經鹵素取代之（c^c^ 烷基或-C(0)-R9。 13. 如請求項丨2之式1-1之化合物，該化合物為 2-[4-(4-乙醯基-2-氟-苯基）-六氫吼啡_1-羰基]_4_硝基_笨 甲酸甲酯。 14. 如請求項丨之化合物，係式1-2之化合物， 0 R2
    R 為羥基、鹵素、CN、（CVC6)-烷基、經鹵素取代之 (Ci_C6)-烷基、（CVC6)-烷氧基、經_素取代之 烷氧基、NR7R8、C(0)R9或 S02R10 ; Ο 為 0、1、2或 3 ; R1為氫； R 為鹵素、（C1-C6)-烧基、（C2-C6)-烯基’其中氫原子可 經 CN、C(0)-R9 或（CVC6)-烷基置換，或 R2 為（C2-C6> 炔基、經鹵素取代之（CVC6)-烧基、-(CH2)n-(C3-C7)_ 環烷基、-(CH2)n-雜環烷基、-C(0)-R9、芳基或含有一 個、兩個或三個選自由氧、硫或氣組成之群的雜原子 之5員或6員雜芳基，其中芳基、環烷基、雜環烷基與 94954.doc 200526601 雜芳基未經取代或經一或多個選自由下列各基團組 成之群的取代基取代：羥基、鹵素、（Ci-C：6)-烷基、 經鹵素取代之（Ci_C6)-烷基或（Ci-Cd-烷氧基； R3、R4與R6為氫； R"為 N02、s〇2R10 ; R與R彼此獨立為氫或（C1-C6) -炫基， r9為（cvd-烷基、（C3_c6)-環烷基、（cvcd-烷氧基或 NR7R8 ; R g(CVC6)_ 烷基、（c3-C6)-環烷基或 nr7r8 ; n為〇、1或2 ; 及其醫藥上可接受之酸加成鹽。 1 5·如請求項Μ之式1-2之化合物，其中R2為未經取代或經一 或多個選自由下列各基團組成之群的取代基取代之芳 基：羥基、鹵素、（Ci-C6)-烷基、經鹵素取代之 烧基或（Ci-C6)-院氧基；且其它取代基如請求項1所述。 16·如請求項15之式1-2之化合物，該等化合物為 [4 (3_氯三氟甲基-°比°定基）-六氫σ比畊基]_(2，_氟 甲石只Si&基-聯苯2 -基）-甲顯I，或 [4_(3_氯_5-三氟甲基_〇比啶_2_基）_六氫吡畊基Η*-甲碚 醯基·'聯苯-2-基）-甲酮。 17.如請求項14之式1-2之化合物，其中r2為含有一個、兩個 或一個^自由氧、硫或氮組成之群的雜 芳美。 τ 丁文5或6貝雜 18·如請求項17之式1-2之化合物，該化合物為[4·(3•氯_5_二一 94954.doc -10- 200526601 甲基-吡啶-2-基）-六氫吡畊-丨-基]_(5_甲磺醯基噻吩q 基-苯基）-甲酮。 19. 該 一種製備式I之化合物及其醫藥上可接受之鹽的方法， 方法包含 a)使式II之化合物 Ar
    NH R II 與式III之化合物反應 Q R:
    III 以形成式I之化合物 〇 R
    RJ R4 其中，z為羥基或i素，且其它取代基如請求項1中戶斤& 義，或 b)在把觸媒存在下，使式lb之化合物 〇 X
    .R3 與式R2B(OH)2或R2B(OR)2之化合物進行反應，以形成式I 之化合物 94954.doc • 11 - 200526601 O R"
    RJ R4 其中’ X為鹵素’且其它取代基如請求項1中所定義 c)在把觸媒存在下，使式ib之化合物
    RJ R4 lb 與R2SnBu3或R2SnMe3進行反應以形成式i之化合物 R3 R4
    其中，X為i素，且其它取代基如請求項1中所定 d)在絶觸媒與驗存在下，使式lb之化合物 〇 X
    FT lb 義 與式之化合物進行反應，以形成式丨〇之化合物
    R° R4 Ic 其中’ X為1¾素’且其它取代基如請求項1中所定義 e)使式Id之化合物氫化 94954.doc -12- 200526601
    其中，R為（C2-C6)-烯基或（C2-C6)-炔基 以形成式Ie之化合物 〇 R'
    其中，R’為（C2-C6)-烷基或（C2-C6)-烯基 f)在驗存在下，使式If之化合物
    與碘化三甲基氧化銃進行反應 以形成式Ig之化合物
    g)在銅存在下，使式lb之化合物 Ar
    lb 94954.doc -13- 200526601 與式TMSCF3之化合物進行反應以形成式让之化合物
    其中，X為i素，且其它取代基如請求項丨中所述， 右而要，將所獲得之該等化合物轉化為醫藥上可接受 之酸加成鹽。 20.如明求項丨之化合物，其係藉由如請求項D之方法或藉由 一等效方法製得。 種3有一或多種如請求項i之化合物或含有下列各物 及醫藥上可接受之賦形劑的藥物 1 (2氯-54肖基苯甲酿基曱氧基苯基）_六氯σ比畊， Κ2-氣硝基苯甲醯基）_4_(4_氯苯基）_六氫^比畊， W2-氣硝基苯甲醯基）·‘[2•氟_4_(1_氧代丁基）苯基]_ 六氩°比0井， 1-(2_氟-5-硝基苯甲醯基）·4，[2_氟（卜氧代丙基）苯基]· 六氫°比啡， Κ2-氣硝基苯甲醯基）_4_(2,3_二甲基苯基）_六氫〇比啡， 1-(2-氯-5·硝基苯甲醯基）_4_(3_氯苯基）_六氫。比畊， 1-(2-氣-5-硝基苯甲醯基）_4_(2_乙氧基苯基）_六氫吼畊， 1-(4-乙醯基_2_氟苯基）_4_(2_氟_5_硝基苯甲醯基）·六氫。比 啡， 1-(2-氯-5-硝基苯甲醯基）-4_(4_氟苯基）_六氫。比畊， 94954.doc -14- 200526601 1-(2-氣-5-硝基苯甲醯基）-4-(2-甲氧基苯基）_六氫吧畊，及 1-(4-乙醯基-2-氟-5-甲基笨基）-4_(2_氟_5_硝基笨甲醯美 六氫°比p井。 土 22. 如請求項21之藥物，其係用於治療基於甘胺酸攝取抑制 劑之疾病。 23. 如請求項22之藥物，其中該等疾病為精神病、疼痛、呓 憶力與學習力之機能失常、精神分裂症、癡呆及其它2 知過程受損之疾病，諸如注意力缺失症或阿茲海默氏2 (Alzheimer’s disease)。 24. —種如請求項丨之化合物及下列各物用於製造藥物之用途 1-(2-氣-5-硝基苯甲醯基）_4·(4_甲氧基苯基）_六氫。比畊， 1-(2-氯-5-硝基苯甲醯基）_4_(4_氯苯基）·六氫^比畊， 1-(2-氟-5-硝基苯甲醯基）_4_[2_氟_4_(1-氧代丁基）苯基]_ 六氳σ比畊， 1-(2-氟-5-硝基苯甲醯基-氧代丙基）苯基]_ 六氫σ比畔， 1-(2-氯-5-硝基苯甲醯基）_4_(2,3_二平基苯基）_六氫^比畊， 1_(2-氯-5-硝基苯甲醯基）-4·(3_氣苯基）_六氫ij比啼， 1-(2-氣-5-硝基苯甲醯基）_4_(2_乙氧基苯基）_六氫吼畊， 1-(4-乙醯基·2-氟苯基氟巧-硝基苯甲醯基）_六氫〇比 畊， 1-(2-氯硝基苯甲醯基）_‘(4_氟苯基）_六氫π比畊， 1-(2-乳_5-硝基苯甲醯基）-4_(2-甲氧基苯基）·六氫^比畊，及 1-(4-乙醯基-2-氟-5-甲基苯基）_4_(2_氟_5_硝基苯甲醯基）_ 94954.doc -15-
    200526601 六氫σ比呼， 其中該等藥物係用於治療精 中之袖絲α , ’肩、疼痛、記憶力盥學習 中之神經退化性機能失常、精神八列、广产/、予1 知過程受損之疾病，諸如 正、癡呆及其它認 〆Μ力缺失症或阿茲海默氏症。
    94954.doc 16- 200526601 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    94954.doc
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