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TW200404059A - Process for preparing a pharmaceutically active compound - Google Patents

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TW200404059A
TW200404059A TW092121366A TW92121366A TW200404059A TW 200404059 A TW200404059 A TW 200404059A TW 092121366 A TW092121366 A TW 092121366A TW 92121366 A TW92121366 A TW 92121366A TW 200404059 A TW200404059 A TW 200404059A
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TW
Taiwan
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reaction
compound
group
produce
Prior art date
Application number
TW092121366A
Other languages
English (en)
Inventor
Barjoan Pere Dalmases
Asparo Montserrat Armengol
Original Assignee
Vita Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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  • Colloid Chemistry (AREA)

Description

200404059 玖、發明說明： [Μ明所屬之技術領域】 •本發明係關於製備醫藥活性化合物之新方法。特別 地’本發明係關於製備諾樂米催波桐之方法。 【先前技術】 專利ES 2 1〇47〇8係揭示一種經由類似5-Hti受體具 有特殊拮抗劑之化合物且在口服之後有傑出的吸收性。此 等特性使得該化合物特別適合用於治療偏頭痛、密集的頭 痛及結合血管疾病的頭痛。該專利較佳的化合物之一爲 (S)-4-[3-(2-二甲基胺乙基）-lH -吲哚-5-基甲基]-1，3 -曙口坐 D定-2-酮，係爲習知的INN諾樂米催波桐，如式（1)所示：
上述的專利係描述以對應的苯肼及醛經由費雪吲哚 呈色合成反應而製備諾樂米催波桐。在該專利所描述之方 法中依然需要終產物的管柱純化階段，及使用如氯化錫之 毒性試劑以製備肼，然而其總產率僅爲1 8%。 隨後，在歐洲專利EP 843 672係描述在一單壺方法 (即，不分離中間體）內中間體（S)-4-(4-胺基苯基）-1，3-噚 唑啶-2-酮之最佳製備反應，及在第二單壺方法中基於該 200404059 中間體之諾樂米催波桐的製備，該第二單壺方法包括中間 體之重氮鏺的形成繼而費雪吲哚呈色反應（藉由添加4,4-二乙氧基-N，N-二甲基丁基胺）。然而，該專利並未引證所 獲得之諾樂米催波桐的產率。因此，該申請案係爲再生及 定量程序之進行。所得之終產物具有3 0 %的產率且因爲 單壺反應而具有高雜質含量。所以，從產率或不純度的觀 點而言，該方法係無法應用於工業規模上。 【發明內容】 本發明的第一個觀點係提供一種製備諾樂米催波桐或 其醫藥上可接受的鹽類之新方法，其包括下列階段： a)製備式（II)氣氯化苯胺之重氮鏺，
繼而反應及酸化作用以產生式（III)肼，
(III) b)式（III)氫氯化肼與α -氧- δ-戊內酯的原位反應，以產 生式（IV)腙： 200404059
(IV) )式（IV)腙的費雪吲哚呈色反應（Fisher indol· reaction)，以產生式（V)吡喃吲哚酮：
Ο
(VI) 其中R係爲直鏈或支鏈C1-C4烷基鏈， e)將式（VI)化合物之羥基轉換成二甲胺基，以產生式 (VII) 口弓丨哚羧酸酯： 200404059
(VII) 其中R係爲直鏈或支鏈CH-C4烷基鏈， f)式（VII)化合物之2-烷氧羰基的皂化反應，以產生式 (VIII)吲哚羧酸：
(VIII) g)式（VIII)吲哚羧酸的去羧酸反應，·以產生諾樂米催波 桐，及 最後，製備其醫藥上可接受的鹽類。 下列將更詳細地描述一般製備諾樂米催波桐方法的每 個階段。 在階段a)中式（II)氫氯化苯胺之重氮鏺之製備，係在 低溫下藉由以亞硝酸鈉及氫氯酸處理此等化合物而進行。 其後續反應的達成係以硫化鹼金屬繼而酸化反應，而獲得 式（ΙΠ)肼。 200404059 在階段b)中式（III)氫氯化胼與α -氧-δ_戊內酯的反 應，係在l〇°C-8 0°C之溫度下、較佳爲室溫下、pH値爲0.1-4 之間、較佳爲pH=l之水性介質下進行。該產物係以習知 方法而分離。 用於製備式（V)化合物的階段c)可在室溫下在乾式氫 氣於乙酸之溶液中進行，然後該化合物以習知方法而分 離。 然後’階段d)的轉酯化反應可在醇性溶液、較佳爲 甲醇於酸（較佳爲甲磺酸）存在下進行。該產物係以習知方 法而分離。 或者，階段〇及d)可以單壺反應進行（即，不用分離 中間體）。在此情況下，式（IV)腙之費雪吲哚呈色反應繼 而轉酯化反應係在類似用於製備烷氧羰基_明丨哚之專利G B 1 1 890 64的條件下進行。其較佳爲在乾式鹽酸於C1_C4醇 鏈（如··甲醇、乙醇等）之溶液中進行。該反應可在溫度介 於0 °C - 8 0 °C之間、較佳爲6 0 °c - 8 0 °c之間下進行，以製備 式（VI)化合物’且以習知方法而分離。 在階段e)中式（VI)化合物之羥基轉換成二甲胺基之進 行，較佳爲藉由脫離基X取代該羥基且隨後用二甲基胺 取代脫離基X。X較佳爲鹵素原子、甲磺醯酯基（〇Ms)或 甲苯磺醯酯基（〇Ts)，較佳爲甲苯磺醯酯基。 藉由脫離基X取代式（VI)化合物羥基之置換反應，可 藉由將其與甲磺醯氯或甲苯磺醯氯反應、或以鹵素（使用 習知的鹵化試劑）置換該羥基而進行。其較佳爲以甲苯磺 200404059 醯氯進行反應。當X = Ots時，該反應係在如甲苯之合適 溶劑（如：二氯甲烷或甲苯）中、吡啶存在下且使用4_(二 甲基fee )啦0疋作爲觸媒下進行，且當；χ> 〇 M s時，該反應係 在如四氫呋喃之合適溶劑中、在三甲基胺作爲觸媒存在下 進行。該反應可在溫度介於0。(：-50。(：之間，較佳爲室溫下 進行。該產物係以習知方法分離。 在甲醯基酯的情況下，以二甲基胺取代脫離基X的 反應係在特別地溫和條件下發生。該反應係在醇性溶液或 水性溶液中，在溫度介於〇 -1 〇 〇 °C之間，較佳爲5 0 °C下進 行。該產物係以習知方法分離。 階段Ό中式（VII)化合物之2-烷氧羰基的皂化反應， 係在鹼性介質、較佳爲氫氧化鉀之醇性溶液中且溫度介於 2 0- 1 00 °C、較佳爲迴流溫度下進行。該產物係以習知方法 分離。 在階段g)中式（VIII)吲哚羧酸的去羧酸反應，係於高 沸點的惰性溶液且合適的觸媒中、惰性環境下且溫度介於 1 8 0 - 2 5 0 °c之間下進行。該溶液較佳爲喹啉或喹啉的混合 液及有機溶劑（如：二乙醇二甲基醚、二苯醚等）。觸媒可 選自於粉末狀銅、氧化亞銅、氯化亞銅、絡酸銅、四氟苯 銅或式（V111)化合物之銅鹽（其相對於式（v〗)化合物爲 5%-10%莫耳比率）。惰性環境可爲乾式氮氣流。該反應較 佳爲在200 °C下進行。該產物係以習知方法分離。 初產物係如下列所述而獲得。 式（Π)氫氯化苯胺可以還原其對應的氮衍生物（如歐洲 -10- 200404059 專利EP 2104708所述）而獲得，且α-氧- δ-戊內酯可藉由 於2NH2S04迴流下α-乙氧基-γ-丁內酯的去羧酸化反應而 獲得。 本發明亦關於用於製備諾樂米催波桐的中間體之合 成。 本發明的第二個觀點係合成式（IV)的中間體：
本發明的第四個觀點係合成式（VI)的中間體··
(VI) 200404059 其中R係爲直鏈或支鏈的C卜C4烷基鏈。 本發明的第五個觀點係合成式（VII)的中間體： Η
(VII) 其中R係如上述所定義者。 本發明的第六個觀點係合成式（VIII)的中間體=
前述式（IV)、（V)、（VI)、（VII)及（VIII)中間體之合成 係有益於合成諾樂米催波桐，雖然其具有合成其他產物之 用途，但是同樣地形成本發明保護範圍之一部分。 上述用於一般提供諾樂米催波桐方法之階段中，可因 此認爲是單獨的方法而用於製備中間體合成產物、若需要 的話分離中間體產物。 下列一般方法的階段描述係爲用於製備該合成中間體 的單獨程序。 -12- 200404059 一第1個方法係關於製備式（ιν)中間體，其係藉由將 — 式（I Π )氫氯化肼與α -氧-δ -戊內酯反應，以配合本發明第 一 ' 1觀點之階段b)。 一第2個方法係關於製備式（V)中間體，其係藉由式 (IV) 腙的費雪吲哚呈色合成反應，以配合本發明第1觀點 之階段〇。 ‘ 一弟3個方法係關於製備式（VI)中間體，其係藉由式 (V) 哌喃吲哚酮之轉酯化反應，以配合本發明第1觀點之 階段d) 。 φ 一第4個方法係關於製備式（V 11)中間體，其係藉由 將式（VI)中間體之羥基轉換成二甲基胺，以配合本發明第 1觀點之階段e)。 -第5個方法係關於製備式（VIII)中間體，其係藉由 式（VII)中間體之2-烷氧羰基的皂化反應，以配合本發明 第1觀點之階段f)。 【實施方式】 爲更瞭解本發明，係以下列所敘述之解釋爲不限制本 ^明之實例，及本發明具體實施例之案例。 實jjL 1: (S)-4_{4 -丨N，-(2-氧基四氣茆哌喃·3 -基）胡:某1 噚唑啶-2-酮 將溶於1 2毫升水中2.8克的亞硝酸鈉（4 〇 · 6毫莫耳） 溶液，緩慢地加入至溶於1 7毫升水及29毫升濃縮的HC1 中9.1克的（s)-4-(4-胺基苯基）-1，3-噚唑啶-2-酮氫氯化物 -13- 200404059 (3 9 · 8毫莫耳）之溶液中，且保持溫度在〇 t以下。在室溫 下攪拌混合液1 5分鐘。然後在氮氣環境下，迅速地將重 氮鐵溶液添加至預冷至0 °C、溶於1 0 6毫升水中的3 〇克 亞硫酸鈉（2 3 9毫莫耳）之溶液中。在〇°C下攪拌該紅色溶 液1 〇分鐘，然後靜置1小時至溫度爲6 5 °C。在6 5 °C下攪 拌30分鐘’然後添加18.2笔升濃縮的HC1。在氮氣環境 相同溫度下攪拌混合液3小時，然後靜置冷卻至室溫。將 63.7毫莫耳α-氧·δ-戊內酯（其係由15.2毫升2NH2S04* 含11.8克的〇-乙氧基1-丁內酯（63.7毫莫耳）所製備）添加 至溶液中，且在室溫下靜置攪拌1 2小時。將混合液冷卻 至〇 °C且攪拌1小時。過濾所形成之沈澱，以冷水沖洗且 在40 °C熱空氣爐中乾燥，以產生10.5克白色固體的標的 肼（87%)。
M.p. 223.3-224.7 °C IR (KBr) ： 1 127 cm·1，1 250 cm·1，1 400 cm·1，1 42 2 cm· 15 1 5 44 cm·1，1 694 cm·1，1 75 5 cm·1 〇 iH-NMRpOO MHz, DMSO-d6): 1.99(m，2H，γ-內酯）; 2.59(m，4H，β-內酯及 CH2-benz·); 3.98(m，2H，OCH2); 4.27(m，3H，δ-內酯及 NHCH_); 7.14(d，2H，J = 8.4Hz，ar); 7.24(d，2H，J = 8.4Hz，ar); 7.77(s，1H，CONH); 10.03(s5 1H， NH-肼） 13C-NMR(200 MHz, DMSO-d6)： 21.3; 24.5; 52.8; 67.5; 68.2; 114.3; 129.5; 130.2; 130.4; 143.0; 158.8; 162.3 -14- 200404059 眘例 2: (S)-6-(2-氧基-1，3-噚唑啶-4_某甲某 氤- 3H-哌嘀，丨3,4-b卜吲哚-1-酮
將3.8克的（S)-4-{4-[N’-(2 -氧基四氫亞哌喃-3·基）胼] 苯基卜1，3-噚唑啶-2-酮（12·5毫莫耳）懸浮至32毫升由鹽 酸於乙酸中所構成之溶液中。該混合液係在室溫下攪拌1 6 小時、添加1 〇毫升的水/冰至反應混合液且在〇 °C下攪拌 2 0分鐘。過濾沈澱物、用冰水沖洗且在4 0 °C熱空氣爐下 乾燥。將殘渣用甲醇再結晶’以產生3 · 3克黃色晶型固體 的標的吲哚（92%)。
M.p. 215-217 °C IR (KBr) ： 1 400，1 705，1 73 3，3 3 5 5 cm·1 1H-NMR(200 MHz，DMSO-d6) : 2.85(t，J = 4.8Hz，2H5 CH2-benz·); 3.09(t，J = 6.4Hz，2H，δ-內酯）；4.04(m，2H, OCH2); 4.26(m，1H，NHCH); 4.62(t，J = 6.4Hz，2H，γ-內酯）； 7.21(d，J = 8.6Hz，1H，ar); 7.36(d，J = 8.6Hz，1H，ar); 7.55(s， ar); 7.81(s，1H，CONH)，11.88(s，1H，NH-fl弓[哚）
13C-NMR(200 MHz5 DMSO) ： 21.0； 53.0; 68.2; 69.2; 112.9; 121.3; 122.2; 122.6; 124.4; 127.9; 128.3; 137.3; 158.8; 160.5 實例3 : (S)-3-(2-羥乙基）-5-(2-氧甚-1,3-瞟唑啶 甲基）-1 Η -吲哚-2 -羧酸甲基酯 將0.12毫升的甲磺酸（0.19毫莫耳），添加至500毫 克（S)-6-(2-氧基-1，3-噚唑啶-4-基甲基）·4,9-二氫- 3Η-哌喃 -[3，4 _b ]吲哚-1 -酮溶於1 〇毫升甲醇之懸浮液中。在迴流 -15- 200404059 溫度下攪拌混合液3小時。在減壓下蒸發溶劑、將殘渣用 1 0毫升飽和重碳酸鹽溶液溶解且以二氯甲烷萃取3次將 接合的有機相乾燥及蒸發固體、用乙醇再結晶，以產生517 毫升黃色晶型固體的標的酯（9 3 % )。
M.p. 178-180 〇C IR (KBr) ： 1 427, 1 5 5 5, 1 6 9 5, 1 7 3 8, 3 3 5 4 cm'1 】H-NMR(200 MHz，DMSO-d6): 2.85(m，2H，CH2-benz·); 3.2l(m5 2H, CR2CH2〇H); 3.60(m? 2H? CH2CIL2OH); 3.87(s, 3H，CH3); 4.03(m，2H，〇CH2); 4.26(m，1H，NHCK); 4.67(t， J = 5.2Hz， 1H，OH); 7.13(d，J = 8.4Hz， 1H，ar); 7.33(d， J = 8.4Hz5 1H，ar); 7.54(s，1H，ar); 7.82(s，1H ，CONH); 1 1 · 4 7 ( s，1 Η，N H - D弓f 哚） 實例4 ·· (S)-3-(2-羥乙某）-5-(2•氫某_1，3-噚唑啶-4-某 甲某）-1Η-吲哚-2-羧酸乙基酯 將9.5克的（S)-4-[4-[N’-(2-氧基四氫亞哌喃-3-基）肼] 苯基]-1，3-噚唑啶-2-酮（31.3毫莫耳），懸浮至76毫升由 鹽酸於無水乙醇所構成之2N溶液中。在7 5 t下持續攪拌 3 〇分鐘。將溶劑在減壓下蒸發、添加5 0毫升的碳酸鉀飽 和溶液，然後用5 0毫升的二氯甲烷萃取3次。將接合的 有機相在無水硫酸鈉中乾燥且蒸發。將殘渣用異丙醇/庚 烷再結晶，以產生9.25克的標的吲哚（89%)。將產物用甲 醇再結晶以產生黃色晶型固體。
M.p. 154-156 °C IR (KBr) ： 1 244 cm·1，1 6 8 8 cm'1, 1 744 cnT1，3 3 0 0 cm1 200404059 ]Η-ΝΜΚ(200 ΜΗζ，DMSO-d6) ： 1 · 3 4 (t，j = 7 · 0 Η ζ，3 Η， Ο C Η 2 C Η 3); 2.84(m， 2Η， CH2_benz·); 3.20(m， 2Η5 CHL2CH2OH); 3·58(Μ，2Η，CH2CH_2〇H); 4.02(m，2Η，OCH2)， 4.31(m，3H，OCH_2CH3 及 NHCH_); 4·65(Τ，J = 5.4Hz, 1H, OH); 7.12(dd，J = 0.8 及 8.4Hz，1H，ar)，7.33(d，J = 8.4Hz，1H，ar), 7.52(s，1H，ar)，7.81(s，1H，CONH)，11.4l(s，ih，NH -卩弓[ 哚） 13C-NMR(200 MHz, DMSO-d6)： 15.0; 29.2; 41.2; 53.7; 60.8; 62.4; 68.8; 113.1; 120.6; 121.5; 124.3； 127.4; 128.1; 128.5; 136.0; 159.4; 162.4 實例 5 : (S)-5-(2-氧基-1，3-噂唑啶-4-某申某）·3-Κ2- 甲苯-4-磺某某氧基）乙基1-1 H-吲哚·2-羧酶_乙某醋 將4·2毫升壯卩定、3·9克的氯化甲苯磺酿（20.7毫莫耳） 及170毫升的二甲基胺基吡啶（1·38毫莫耳），添加至4.6 克的（S)-3-(2-羥乙基）-5-(2 -氧基-1，3-噚唑啶-4-基甲基）-1Η_吲哚-2-羧酸乙基酯（13.8毫莫耳）於42毫升的二氯甲 烷之攪拌懸浮液中，且在室溫下持續攪拌2 0小時。將預 冷至20毫升3NHC1倒入反應混合液且用40毫升二氯 甲烷萃取2次。將接合的有機相用鹽水沖洗、經無水硫酸 鈉乾燥且蒸發溶劑。經蒸發之固體用異丙醇進行再結晶， 以產生6.4克白色晶型固體的標的化合物（95%)。 M.p. 1 66.4- 1 68.2 IR (KBr) : 1154 cm·1，1 2 3 8 cm-1，1 3 1 2 cm·1，1 7 0 5 cm· 、1 722 cm·1，1 766 cm·1 200404059 1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6) ： 1.28(t? J = 72Hz? 3H5 OCH2CH3); 2.37(s, 3H，CH3); 2.82(m，2H，CR2CH2OTs); 3 3 2 (t，J = 6.4Hz，2H，C H 2 - b e n z .); 4 0 0 (m，3 H，C H 2 C ϋ2 〇 t s 及 NHCIL); 4·25(4Η，m，OCIL2CH3 及 O C H 2); 7 . 1 3 (d，J = 8 · 4， 1H，ar); 7·38(Μ，6H，ar)，7.82(s，1H，CONH)，11.56(s，1H， NH-卩弓丨哚） 13C-NMR(200 MHz5 DMSO-d6)：21.2; 24.3; 40.6; 53.11; 60.4; 68.2; 70.4; 112.6; 116.5; 120.4; 126.9; 127.3; 127.6; 127.8; 129.9; 132.2; 135.2; 144.7; 158.8; 161.4 實例 6 : 二甲基胺乙某）-5-丨2-氣某-1,3-噂唑 啶-4-基甲某丨哚-2-羧酸乙某酯 在5(TC下封閉反應器中，將5克的（S)-5-(2-氧基-1，3-噚唑啶-4-基甲基）-3-[(2-甲苯-4-磺醯氧基）乙基]-1H-阿哚-2-羧酸乙基酯在30毫升2N溶液由二甲基胺於乙醇所構成 之攪拌懸浮液中攪拌20小時。蒸發溶劑，用20毫升2NHC1 溶解殘渣且以1 5毫升二氯甲烷沖洗3次。冷卻經沖洗的 水相且用40%氫氧化鈉溶液調整至PH12及用20毫升二 氯甲烷萃取3次。用鹽水沖洗結合的有機相且經無水硫酸 鈉乾燥。將溶劑乾燥且用乙酸乙酯將殘渣進行再結晶，以 產生3.4克黃色固體的標的二甲基胺（91%)。
M.p. 6 7-70〇C IR (KB r) ： 1 3 3 3 cm-1, 1711 cm'1, 1 745 cm'1 ]Η-ΝΜΚ(200 MHz, DMSO-d6) ： 1 · 3 5 (t，J = 7 · 0 H z，3 H 5 OCH2CH_3)，2.23(S，6H，N(CH3)2); 2.45(m，2H，CH2CBL2N)， 200404059 2.86(m，2H，CH2CH2N); 3 · 1 8 (m，2 H，C H 2 - b e n z ·); 4 · 0 5 (m， 2H，OCH2); 4.34(m，3H，OCH2CH3 及 NHCIi); 7.14(dd5 J=1.2 及 8·4Ηζ，1H，ar); 7.35(d，J = 8.4Hz，1H，ar); 7.52(s，1H，ar)， 7.82(s，1H，CONH)，11.47(s，1H，NH-吲哚） 13C-NMR(200 MHz, DMSO-d6)： 14.5; 22.5; 40.9; 45.2; 53.1; 60.2; 60.3; 68.1; 112.5; 120.7; 121.1； 123.5; 126.9; 127.5; 127.6; 135.5; 158.8; 161.9
實例 7 : (S)-3-(2-二甲基胺乙某）-5-(2-氬某-1,3-曙唑 啶-4-某甲某）-1 Η-吲哚-2-羧酸
將2·8克的（S)-3-(2-二甲基胺乙基）-5·[2-氧基-1，3-噚 唑啶-4-基甲基]-1Η-卩弓丨哚-2-羧酸乙基酯（7.8毫莫耳），添 加至1.4克的ΚΟΗ於30毫升乙醇之溶液（24.9毫莫耳）中。 在迴流溫度下加熱所得溶液1小時。然後將其冷卻且蒸發 溶劑。將殘渣溶解於6毫升水中且用1 0毫升的二氯甲烷 沖洗3次。把水溶液冷卻至5 °C、用冰醋酸調整ρ Η爲6、 在該溫度下攪拌3 0分鐘且蒸發水。再將殘渣溶於3 0毫升 水中且添加5克的離子交換樹脂（Dowex 50WX8-400)。在 室溫下將混合液攪拌24小時。過濾樹脂且用水沖洗。將 樹脂的脫附溶液懸浮於2 0毫升銨的1 0 %水溶液中且在室 溫下攪拌5小時。攪拌完畢後進行過濾且用水沖洗。在減 壓下蒸發，以產生7.75克黃色晶型固體的標的酸（94%)。
M.p. 2 3 0〇C IR (KBr) ： 1 3 42 c m ·1，1 4 0 3 c m 15 1 5 8 7 c πΓ 1，1 7 3 9 c ηΓ ，343 0 cm· -19- 200404059 1H-NMR(2 0 0 MHz, D M S O - d 6) : 2 · 4 7 (s，6 Η，N ( C H 3) 2)， 2.87(m，4H5 CH_2CR2N); 3.27(m，2H，CH2-benz·); 4.03(m， 2H，OCH2); 4.27(m，1H，NHCIL); 6.98(d，J = 8.0Hz，1H, a〇; 7.27(d，J = 8.0，1H，ar); 7.4 1 (s? 1 H，a r)，7 · 8 3 ( s，1H，CONH)， 1 0 · 9 5 ( s，1 Η 5 N H - D弓[哚） 13C-NMR(200 MHz, DMSO-d6)： 21.15; 43.7; 53.3; 59.7; 68.2; 112.1; 113.2; 119.7; 124.4; 126.4; 128.1; 132.2; 134.0; 158.9; 166.2
實例 8 : (S)-4-丨3-(2-二甲基胺乙某）·1Η-吲哚-5-基甲 某卜1,3-瞟唑啶-2-酮 將1克的（S)-3-(2-二甲基胺乙基）-5-(2-氧基-1，3-噂唑 啶-4-基甲基）-lH-D弓丨哚-2-羧酸（3.02毫莫耳）在10毫升的 乾喹啉中懸浮。添加2 0毫升的氧化亞銅且在乾氮氣流下 將攪拌的懸浮液加熱至20 0°C。將反應混合液保持該溫度， 直至沒有更多的二氧化碳被釋放出來（15-20分鐘）。冷卻 至室溫且經由公斗過濾反應混合液。藉由真空蒸餾溶劑而 濃縮過濾液，以提供一殘渣，將其用丁二酸溶液溶解且用 1 5毫升的二氯甲烷沖洗3次。冷卻經沖洗的水相、用40 %氫氧化鈉溶液調整pH爲12且用20毫升的二氯甲烷萃 取3次。用無水硫酸鈉乾燥結合的有機相且蒸發。以異丙 醇將殘渣進行再結晶，以產生7 8 0毫克白色固體的諾樂米 催波桐。
M.p. 138-140 °C IR (KBr) ： 1 23 7 cm'1, 1443 cm'1, 1 74 3 cm'1, -20- 200404059 1H-NMR(20 0 MHz, CDC13) ： 2.34(s, 6H，N(CH3)2)， 2.67(m，2H，CIL2CH_2N); 2.93(t，4H，（^2011^及 CH2benz.); 4.14(m，2H，OCH2); 4·43(Μ，1H5 NHCH_); 5.60(ba，1H, NH-吲哚），6.94(dd，J=1.2 及 8·6Ηζ，1H，ar)，7.01(d，J=1.0Hz， 1H，ar)，7.28(d5 J = 8.6Hz，1H，ar)，7.37(s，1H，ar)，8.49(s5 1H, CONH)
13C-NMR(200 MHz，CDC13) ： 23.5; 41.6; 45.3; 54.3; 60.1; 67.7; 111.6; 113.8; 118.8; 122.4; 122.7; 126.4; 127.8; 135.4; 159.3 【圖式簡單說明】：無 -21-

Claims (1)

  1. 200404059 拾、申請專利範圍： 1 · 一種製備醫藥活性化合物之方法，該化合物係爲諾樂米 催波桐（zolmitriptan)、或其醫藥上可接受之鹽類，其特 徵係包括下列階段： a)製備式（II)氫氯化苯胺之重氮鐵，
    繼而反應及酸化作用以產生式（III)肼，
    b)式（III)氫氯化肼與α -氧-δ-戊內酯的原位反應，以產 生式（IV)腙：
    (IV) c)式（IV)踪的費雪D弓丨陕呈色反應（Fisher indole -22- 200404059 reaction)，以產生式（V)吡喃吲哚酮：
    d)式（V)吡喃吲哚酮之轉酯化反應，以產生式（VI)化合 物·· Η
    OH (VI) 其中R係爲直鏈或支鏈C1-C4烷基鏈， e)將式（VI)化合物之羥基轉換成二甲胺基，以產生式 (VII)D弓丨哚羧酸酯：
    (VII) 其中R係爲直鏈或支鏈C 1 - C 4烷基鏈， f)式（VII)化合物之2-烷氧羰基的皂化反應，以產.生式 -23- 200404059 (VIII)吲哚羧酸：
    / (VIII)
    g)式（VIII)吲哚羧酸的去羧酸反應，以產生諾樂米催波 桐，及 最後，製備其醫藥上可接受的鹽類。 2 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中階段（C )係在乾式 鹽酸於乙酸之溶液中進行。 3 .如申請專利範圍第1項之方法，其中階段幻及d)係以 單壺反應進行。 % 4·如申請專利範圍第i及3項之方法，其中階段〇)及d) 係在乾式鹽酸於直鏈或支鏈C 1 - C 4醇鏈之溶液中進行。 5 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中階段e)係以2階 段進行： e-i)以脫離基X取代式（vi)化合物之經基，及 e-ii)隨後以二甲基胺取代該脫離基χ，以產生式（νπ) 化合物。 6 ·如申請專利範圍第5項之方法，其中脫離基χ係選自 於齒素原子、甲磺醯酯基或甲苯磺醯酯基之原子。 7· —種合成之式（IV)中間體， -24- 200404059
    (IV) 8 . —種合成之式（V)中間體，
    9. 一種合成之式（VI)中間體， Η
    (VI) 其中R係爲直鏈或支鏈的Cl-CM烷基鏈。 10.—種合成之式（VII)中間體， -25- 200404059 Η
    (VII)
    其中R係爲直鏈或支鏈的Cl-C4烷基鏈。 1 1 . 一種合成之式（VIII)中間體，
    (VIII)
    -26- 200404059 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 〇
    -ί-
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2204302B2 (es) * 2002-08-07 2005-03-01 Laboratorios Vita, S.A. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
WO2005075467A2 (en) * 2004-02-06 2005-08-18 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of zolmitriptan
US20050245585A1 (en) * 2004-04-22 2005-11-03 Islam Aminul Process for preparing optically pure zolmitriptan
WO2005105792A1 (en) * 2004-04-22 2005-11-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing optically pure zolmitriptan
US20060211751A1 (en) * 2004-11-19 2006-09-21 Reuven Izsak Zolmitriptan crystal forms
ES2270717B1 (es) * 2005-08-08 2008-03-01 Ragactives, S.L. Procedimiento para la obtencion de derivados de triptamina.
WO2007083320A2 (en) * 2006-01-19 2007-07-26 Matrix Laboratories Ltd Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991018879A1 (en) * 1990-06-07 1991-12-12 Smithkline Beecham Corporation Phthalamic acids and their isomers for treating leukotriene-related diseases
ATE156823T1 (de) * 1990-06-07 1997-08-15 Zeneca Ltd Therapeutische heterocyclische verbindungen
GB9516145D0 (en) * 1995-08-07 1995-10-04 Wellcome Found Improved chemical synthesis
US5998438A (en) * 1996-11-26 1999-12-07 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. 5-cyclo indole compounds
ES2204303B2 (es) * 2002-08-07 2004-12-16 Laboratorios Vita, S.A. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
ES2204302B2 (es) * 2002-08-07 2005-03-01 Laboratorios Vita, S.A. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.

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