JP2002506460A - ４−置換−１ｈ−インドール−３−グリオキサミドの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＳＰＬＡ₂の阻害に有用な１Ｈ−インドール−３−グリオキサミドの製造方法、および該化合物の製造に有用な新規中間体。

Description

【発明の詳細な説明】 ４−置換−１Ｈ−インドール−３−グリオキサミドの製造方法 発明の属する分野 本特許出願は、１９９７年６月２６日提出の米国仮出願第６０／０５０，８７ ７号および１９９７年６月２６日提出の米国仮出願第６０／０５０８９１号の利 益を主張する。 本発明は、敗血性ショックのような症状に対するｓＰＬＡ₂媒介性の脂肪酸放 出を阻害するのに有用な１Ｈ−インドール−３−グリオキサミドの製造方法に関 する。 発明の背景 ある１Ｈ−インドール−３−グリオキサミドは、敗血性ショック、成人呼吸障 害症候群、膵臓炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチお よび関連するｓＰＬＡ₂誘導性疾患などの疾患の処置に有用な、哺乳類のｓＰＬ Ａ₂の強力かつ選択的なインヒビターであることが知られている。例えばＥＰＯ 公報第０６７５１１０号はこのような化合物を開示している。 種々の特許および公報はインドール−３−グリオキサミドの製造方法を記載し ている。 文献Marc Julia，Jean Igolen and Hanne Igolen，"Recherches en serie ind olique．VI sur tryptamines substituees"Bull．Soc．Chim．France，1962，pp ．1060-1068は、あるインドール−３−グリオキシルアミドおよびそのトリプタ ミン誘導体への変換を記載している。 文献E．Romeo，et al.，"2-Aryl-3-Indoleglyoxylamides(FGIN-1):A New Clas s of Potent and Specific Ligands for the Mitochondrial DBI Receptor(MDR) "The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，Vol．262，No ．3，(pp．971-978)は、哺乳類中枢神経系での研究応用性を有する２−アリール −３−インドールグリオキシルアミドを記載している。 要約"Fragmentation of N-benzylindoles in Mass Spectrometry";Chemical Abstracts，Vol．67，1967，73028hは、インドール核の第３位にグリオキシルア ミド基を有するものを含む種々のベンジル置換フェノールを報告している。 米国特許第３，４４９，３６３号は、インドール核の第３位にグリオキシルア ミド基を有しているトリフルオロメチルインドールを記載している。 米国特許第３，３５１，６３０号は、α置換３−インドリル酢酸化合物および グリオキシルアミド中間体を含むその製造を記載している。 米国特許第２，８２５，７３４号は、３−インドールグリオキシルアミド中間 体、例えば１−フェネチル−２−エチル−６−カルボキシ−Ｎ−プロピル−３− インドールグリオキシルアミドを用いる３−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチ ル）インドールの製造を記載している（実施例３０を参照）。 米国特許第４，３９７，８５０号は、グリオキシルアミドインドールを中間体 として用いてイソオキサゾリルインドールアミンを製造している。米国特許第３ ，８０１，５９４号は、３−インドールグリオキシルアミド中間体を用いて製造 された鎮痛薬を記載している。 文献A．Alemanhy，E．Fernandez Alvarez，O．Nieto Lopey and M.E．Rubio H erraez，"No.565．-Inhibiteurs d'enzymes．XII．-Preparation de(propargyla mino-2 ethyl)-3 indoles";Bulletin De La Societe Chimique DeFrance，1974 ，No．12，pp．2883-2888は、インドール核の６員環が水素置換されている種々 のインドリル−３−グリオキサミドを記載している。 文献Gert Kollenz and ChristaLabes，"Indol-Umlagerung von 1-Diphenylami no-2,3-dihydro-2,3-pyrrolidonen";Liebigs Ann．Chem.，1975，pp．1979-1983 はフェニル置換３−グリオキシルアミドを記載している。 引用により、そのすべてが本明細書中に包含される米国特許出願第０８／４６ ９９５４号は、室温（２０−２５℃）のジメチルホルムアミド中、（引用により 、その開示内容が本明細書中に包含されるClark，R.D．et al.，Synthesis，199 1，pp 871-878に記載のように製造された）適当な置換４−メトキシインドール を水素化ナトリウムと反応させ、次いで室温でアリールメチルハライドで処理し 、１−アリールメチルインドールを得、これをメチレンクロライド中、三臭化ホ ウ素を用いてＯ−脱メチル化し（引用により、その開示内容が本明細書中に包含 さ れるTsung-Ying Shemand Charles A．Winter，Adv．Drug Res.，1977，12，176 ）、４−ヒドロキシインドールを得ることを含む４−置換−１Ｈ−インドール− ３−グリオキサミド誘導体の製造方法を開示している。塩基として水素化ナトリ ウムを用い、ジメチルホルムアミド中、αブロモアルカン酸エステルでアルキル 化を行う。∝:−［（インドール−４−イル）オキシ］アルカン酸エステルをま ず、オキサリルクロライド、次いでアンモニアと反応させ、メタノール中の水酸 化ナトリウムで加水分解することによって、グリオキサミドに変換する。 上記４−置換−１Ｈ−インドール−３−グリオキサミド誘導体の製造方法は有 用性がある。しかし、この方法は、高価な試薬および環境に有害な有機溶媒を用 い、フラン含有副産物を生じ、結果的に所望の生成物の収率が比較的低くなる。 本発明は４−置換−１Ｈ−インドール−３−グリオキサミド誘導体の改良され た製造方法を提供する。本発明の方法は、水性溶媒系を用い、安く、容易に入手 可能な試薬で行うことができ、結果的にフラン副産物が生じるのを回避しつつ、 収率が向上する。本発明の他の目標、特徴および利点は、以下の記載および請求 の範囲から明白であろう。 発明の要旨 本発明は、式Ｉ： ［式中： Ｒ¹は−Ｃ₇−Ｃ₂₀アルキル； および（ここに、 Ｒ¹⁰はハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₁₀ アルキル）およびハロ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルからなる群から選択され、ｔは０ から５の両端を含む整数である） からなる群から選択され； Ｒ²は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シ クロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、 アリール、アリールオキシおよびＨＥＴからなる群から選択され； Ｒ⁴は−ＣＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｈおよび−Ｐ（Ｏ）(ＯＨ)₂またはその塩またはプロ ドラッグ誘導体からなる群から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキ シ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキル、ブロモ、クロロ 、フルオロ、ヨードおよびアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される ］ で示される化合物またはその製薬的に許容される塩またはプロドラッグ誘導体の 製造方法であって； ａ）式Ｘ： （式中、Ｒ⁸は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリールまたはＨＥＴである） で示される化合物をＳＯ₂Ｃｌ₂でハロゲン化し、式ＩＸ：で示される化合物を形成させ； ｂ）式ＩＸ： で示される化合物を加水分解および脱カルボキシル化し、式ＶＩＩＩ： で示される化合物を形成させ； ｃ）式ＶＩＩ； で示される化合物を、式ＶＩＩＩ： で示される化合物でアルキル化し、式ＶＩ：で示される化合物を形成させ； ｄ）式ＶＩ： で示される化合物を、水とアゼオトロープを形成する溶媒の存在下、式：Ｒ¹Ｎ Ｈ₂で示されるアミンでアミノ化および脱水し、式Ｖで示される化合物を形成さ せ； ｅ）式Ｖ： で示される化合物を、少なくとも１５０℃の沸点および少なくとも１０の誘電率 を有する極性炭化水素溶媒中、触媒の存在下で還流することによって酸化し、式 ＩＶ： で示される化合物を形成させ； ｆ）式ＩＶ：で示される化合物を、式：ＸＣＨ₂Ｒ^4a（式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ^4aは−Ｃ Ｏ₂Ｒ^4b、−ＳＯ₃Ｒ^4b、−Ｐ（Ｏ）(ＯＲ^4b)₂または−Ｐ（Ｏ）(ＯＲ^4b)Ｈ（こ こに、Ｒ^4bは酸保護基である）である）で示されるアルキル化剤を用いてアルキ ル化し、式ＩＩＩ： で示される化合物を形成させ； ｇ）式ＩＩＩ： で示される化合物をオキサリルクロライドおよびアンモニアと反応させ、式ＩＩ ： で示される化合物を形成させ； ｈ）場合により、式ＩＩ：で示される化合物を加水分解し、式Ｉで示される化合物を形成させ； ｉ）場合により、式Ｉで示される化合物を塩化する工程を含む方法を提供する 。 本発明のもう１つの態様では、式Ｉで示される化合物の製造方法であって、 ａ）式Ｖ： で示される化合物を、少なくとも１５０℃の沸点および少なくとも１０の誘電率 を有する極性炭化水素溶媒中、触媒の存在下で還流することによって酸化し、式 ＩＶ： で示される化合物を形成させ； ｂ）式ＩＶ： で示される化合物を、式：ＸＣＨ₂Ｒ^4a（式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ^4aは−Ｃ Ｏ₂Ｒ^4b、−ＳＯ₃Ｒ^4b、−Ｐ（Ｏ）(ＯＲ^4b)₂または−Ｐ（Ｏ）(ＯＲ^4b)Ｈ（こ こに、Ｒ^4bは酸保護基である）である）で示されるアルキル化剤でアルキル化し 、式ＩＩＩ： で示される化合物を形成させ； ｃ）式ＩＩＩ： で示される化合物をオキサリルクロライドおよびアンモニアと反応させ、式ＩＩ ： で示される化合物を形成させ； ｄ）場合により、式ＩＩ： で示される化合物を加水分解し、式Ｉで示される化合物を形成させ； ｅ）場合により式Ｉで示される化合物を塩化する工程を含む方法を提供する。 本発明はさらに、式ＩＶ： ［式中： Ｒ¹は−Ｃ₇−Ｃ₂₀アルキル、 および （ここに、Ｒ¹⁰はハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル）およびハロ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルからなる群から選択され、 ｔは０から５の両端を含む整数である） からなる群から選択され； Ｒ²は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シ クロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、 アリール、アリールオキシおよびＨＥＴからなる群から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ 、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキル、ブロモ、クロロ、 フルオロ、ヨードおよびアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される］ で示される新規中間体化合物を提供する。 式ＩＶで示される化合物は式Ｉで示される化合物の製造における中間体として 有用である。 本発明はさらに、式ＩＶ： で示される化合物の製造方法であって、 ａ）式Ｘ： （式中、Ｒ⁸は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリールまたはＨＥＴである） で示される化合物をＳｑ₂Ｃｌ₂でハロゲン化し、式ＩＸ： で示される化合物を形成させ； ｂ）式ＩＸ： で示される化合物を加水分解および脱カルボキシル化し、式ＶＩＩＩ：で示される化合物を形成させ； ｃ）式ＶＩＩ： で示される化合物を、式ＶＩＩＩ： で示される化合物でアルキル化し、式ＶＩ： で示される化合物を形成させ； ｄ）式ＶＩ： で示される化合物を、水とアゼオトロープを形成する溶媒の存在下、式：Ｒ¹Ｎ Ｈ₂で示されるアミンでアミノ化および脱水し、式Ｖ：で示される化合物を形成させ； ｅ）式Ｖ： で示される化合物を、少なくとも１５０℃の沸点および少なくとも１０の誘電率 を有する極性炭化水素溶媒中、触媒の存在下で還流することによって酸化する工 程を含む方法を提供する。 もう１つの態様では、本発明は式ＩＶで示される化合物の製造方法であって、 式Ｖ： で示される化合物を、少なくとも１５０℃の沸点および少なくとも１０の誘電率 を有する極性炭化水素溶媒中、触媒の存在下で還流することによって酸化するこ とを含む方法を提供する。 発明の詳細な説明 本発明の１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミドについて、以下の定義の 用語を用いる： 本明細書中で用いる用語「アルキル」は、特に定義しない限り、単独で、ある いは他の置換分の一部として、直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素基、例えばメ チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第三級ブチル、イソ ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペン チル、ヘプチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシルなどを意味する。 本明細書中で用いる用語「（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ」は、分子の残りの部分 に酸素原子を介して結合している、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、 ネオペントキシ、ヘプトキシ、ヘキソキシ、オクトキシ、ノノキシ（nonoxy）、 デコキシ（decoxy）などの基を表す。 用語「（Ｃ₃−Ｃ₄）シクロアルキル」には、シクロプロピルおよびシクロブチ ル基が含まれる。 用語「Ｃ３−Ｃ４シクロアルケニル」には、第１位または第２位に二重結合を 有しているシクロプロペニルまたはシクロブテニル環が含まれる。 用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。 用語「ハロ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル」は、分子の残りの部分にアルキル基を介 して結合している、１から３個のハロ原子で置換されている（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アル キル基を意味する。用語ハロ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルには用語ハロＣ₂−Ｃ₆アル キルが含まれる。 用語「ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ」は、分子の残りの部分にアルコキシの酸 素で結合しているハロ置換アルコキシ基を意味する。 用語「アリール」は、ベンゼン、ペンタレン、インデン、ナフタレン、アズレ ン、ヘプタレン、フェナントレン、アントラセンなどの環構造特徴を有する基を 意味する。アリール基は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（好ましくはメチル）、（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルコキシまたはハロ（好ましくはフッ素または塩素）からなる群から 選択される１から３個の置換分で置換されていることもある。 用語「アリールオキシ」は、分子の残りの部分に酸素リンカーを介して結合し ているアリール基を意味する。 用語「脱離基」は、求核置換反応における基質由来の非共有電子対との置換分 を意味する。用語「脱離基」には、ハロ、スルホネート、アセテートなどが含ま れる。 用語ＨＥＴには、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、 ピラゾール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾ ール、チアジアゾール、イミダゾール、チアゾールおよびテトラゾールが含まれ る。ヘテロ環式環は、該ヘテロ環式環内の任意の炭素を介して分子の残りの部分 に結合することができる。 式Ｉの化合物の塩は本発明のさらなる側面である。本発明の化合物が酸性官能 基を有する場合、親化合物より水溶性であり、生理学的に適当な種々の塩を形成 させることができる。代表的な製薬的に許容される塩には、リチウム、ナトリウ ム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどのようなアルカリ 金属およびアルカリ土類金属の塩が含まれるが、これらに限定されない。塩は遊 離の酸を塩基を含む溶液中で処理するか、あるいは遊離の酸をイオン交換樹脂に 暴露することによって都合よく製造する。 製薬的に許容される塩の定義範囲内に含まれるのは、本発明化合物と塩を形成 するのに十分に塩基性の窒素を含む塩基由来の、比較的無毒な、本発明化合物の 無機および有機の塩基付加塩、例えばアンモニウム、第四アンモニウムおよびア ミンカチオンである（例えば、S．M．Berge，et al.，"Pharmaceutical Salts," J．Phar．Sci.，66:1-19（1997）参照）。 プロドラッグは、化学的または代謝的に開裂可能な基を有する本発明の化合物 の誘導体であり、加溶媒分解によって、あるいは生理学的条件下で、インビボで 医薬的に活性な本発明の化合物になる。本発明化合物の誘導体は酸誘導体および 塩基誘導体両方の形態で活性を有するが、その酸性誘導体形態はしばしば、哺乳 類生体内での溶解度、組織親和性、または遅延放出に関する利点を有する（Bund gard，H.，Design of Prodrugs，pp．7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985参 照）。プロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親酸性化合物を適 当なアルコールと反応させることによって製造されるエステル、または親酸化合 物を適当なアミンと反応させることによって製造されるアミドが含まれる。本発 明化合物上の酸性基由来の単純脂肪族または芳香族エステルは好ましいプロドラ ッグである。二重エステル型プロドラッグ、例えば（アシルオキシ）アルキルエ ステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを製造する のが望ましい場合もある。 用語「酸保護基」は、有機合成化学分野でよく用いられているように、酸基が 分子の何らかの他の官能基上で行われている反応に関与するのを妨げるが、そう するのが望ましいときには除去することができる基を指すものとして本明細書中 で用いる。このような基は、引用によりそのすべての内容が本明細書中に包含さ れるT.W．Greene in chapter 5 of Protective Groups in Organic Synthesis， John Wiley and Sons，New York，1981に論考されている。 酸保護基の例には、該酸基のエステル誘導体またはアミド誘導体、例えばメチ ル、メトキシメチル、メチル−チオメチル、テトラヒドロピラニル、メトキシエ トキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェニルアリール、エチル、２，２，２ −トリクロロエチル、２−メチルチオエチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、ト リフェニルメチル、ｐ−ブロモベンジル、トリメチルシリル、Ｎ，Ｎ−ジメチル 、ピロリジニル、ピペリジニルまたはｏ−ニトロアニリドが含まれる。好ましい 酸保護基はメチルである。 本発明の方法によって製造される好ましい化合物 本発明の方法によって製造される式Ｉの化合物の好ましい群は、 Ｒ¹が であり； Ｒ²がハロ、シクロプロピル、メチル、エチル、プロピル、Ｏ−メチルまたは Ｓ−メチルであり； Ｒ⁴が−ＣＯ₂Ｈであり； Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷がＨである化合物である。 本発明の方法によって製造することができる化合物には： ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２−メチル−１−(フェニルメ チル)−１Ｈ−インドール−４−イル)−オキシ)酢酸； ｄ１−２−((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２−メチル−１−( フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)プロパン酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−１−(((１，１’−ビフェニル) −２−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−１−((１，１’−ビフェニル) −３−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−１−((１，１’−ビフェニル) −４−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−１−((２，６−ジクロロフェニ ル))−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−１−(４−フルオロフェニル)メ チル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２−メチル−１−((ナフタレニ ル)メチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２−エチル−１−(フェニルメ チル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−１−((３−クロロフェニルメチ ル)−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−１−((１，１’ビフェニル)− ２−イルメチル)−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−１−((１，１’−ビフェニル) −２−イルメチル)−２−プロピル−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸 ； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２−シクロプロピル−１−(フ ェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−１−((１，１’ビフェニル)− ２−イルメチル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ) 酢酸； ４−((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２−エチル−１−(フェニ ルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)ブタン酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２−エチル−１−(フェニルメ チル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２−エチル−６−メチル−１− (フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２，６−ジメチル−１−(フェ ニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２−メチル−１−(フェニルメ チル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−６−エチル−２−メチル−１− (フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２，６−ジエチル−１−(フェ ニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２−メチル−６−フェノキシ− １−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(アミノオキソアセチル)−２−エチル−６−メチル−１−(フェニルメチ ル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸；および ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２−エチル−６−フェノキシ− １−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸または製薬的 に許容されるその塩が含まれる。 これらの化合物のうち、好ましい化合物には： ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２−エチル−１−(フェニルメ チル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((−３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２−エチル−６−メチル−１ −(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((−３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２，６−ジメチル−１−(フ ェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２−メチル−１−(フェニルメ チル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−６−エチル−２−メチル−１− (フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２，６−ジエチル−１−(フェ ニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２−メチル−６−フェノキシ− １−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−アミノオキソアセチル)−２−エチル−６−メチル−１−(フェニルメチル )−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸；および ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２−エチル−６−フェノキシ− １−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸または製薬的 に許容されるその塩が含まれる。 これらの化合物のうち、さらに好ましいものは((３−(２−アミノ−１，２− ジオキシエチル)−２−メチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４ −イル)オキシ)酢酸および((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２− エチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ酢酸であ る。 本発明の方法によって製造することができる最も好ましい化合物は((３−(２ −アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２−エチル−１−(フェニルメチル)−１ Ｈ−インドール−４−イル)オキシ酢酸または製薬的に許容されるその塩である 。 Ｒ¹が であり；Ｒ²がハロ、シクロプロピル、メチル、エチル、プロピル、Ｏ−メチル またはＳ−メチルであり；Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷がＨである式ＩＶで示される化合 物は、式Ｉで示される化合物の製造方法における好ましい中間体である。 式ＩＶで示される最も好ましい化合物は、２−エチル−１−（フェニルメチル ）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドールである。 さらに、本発明で有用な式ＩＶで示される化合物の代表例には、以下のものが 含まれる： ２−クロロ−１−(３−メチルフェニルエチル)−４−ヒドロキシ−６−メトキシ −１Ｈ−インドール； ２−シクロプロピル−１−(４−エチルチオフェニルメチル)−４−ヒドロキシ− ５−(２−フルオロブトキシ)−１Ｈ−インドール； ２−(シクロプロパ−１−エニル)−１−(５−クロロヘプチルフェニルエチル)− ４−ヒドロキシ−５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール； ２−メトキシ１−(３−ｔ−ブチルフェニルメチル)−４−ヒドロキシ−７−フェ ニル１Ｈ−インドール； ２−メチルチオ−１−(４−フェニルエチルフェニルメチル)−４−ヒドロキシ− ６−ヨード−１Ｈ−インドール； ２−フェニル−１−ヘプチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール； ２−ナフチル−１−オクチル−４−ヒドロキシ−６−ヘキシル−１Ｈ−インドー ル； ２−シクロブチル−１−ドデシル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール； ２−(シクロブタ−１−エニル)−１−(２−クロロフェニルメチル)−４−ヒドロ キシ−７−ブトキシ−１Ｈ−インドール； ２−シクロプロピル−１−オクタデシル−４−ヒドロキシ−５−(３−フルオロ ヘキスオキシ)−１Ｈ−インドール； ２−(シクロプロパ−１−エニル)−１−(３−ペントキシフェニルエチル)−４− ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−インドール； ２−メトキシ−１−(２−フェニルメチルフェニルメチル)−４−ヒドロキシ−７ −(２−クロロエチル)−１Ｈ−インドール； ２−エチルチオ−１−テトラデシル−４−ヒドロキシ−５，７−ジブロモ−１Ｈ −インドール。 本発明の方法 本発明の方法は、以下の反応式Ｉに示すように、安価で、容易に入手可能な試 薬を用いて、式Ｉで示される化合物を合成する、改良された方法を提供する。 反応式Ｉ 式Ｖで示される化合物を、少なくとも１５０℃の沸点および少なくとも１０℃ の誘電率を有する極性炭化水素溶媒、例えばジエチレングリコール、セロソルヴ ルビトールは本発明の方法に好ましい。用いる溶媒の量は、所望の反応が完了す るまで、確実にすべての化合物が溶液中に残っているほど十分であるべきである 。 １５０℃から２５０℃の沸点および１０から２０の誘電率を有する溶媒が好ま しい。１５０℃から２２０℃の範囲の沸点および１２から１８の誘電率を有する 溶媒が最も好ましい。 他の適当な溶媒の例には、ｍ−ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、ｍ−トル イジン、ｏ−トルイジン、トランス−３−メチルシクロヘキサノール、１，１， ２，２−テトラクロロエタン、２−ヘプタノール、２−ブトキシエタノール、ｏ −ジクロロベンゼン、クレゾール、１−オクタノール、３−メチルシクロヘキサ ノール、ベンジルアルコール、２−メチルシクロヘキサノール、４−メチルシク ロヘキサノール、オクタンニトリル、ヘキサンニトリル、アルファ−トルニトリ ル、１，１，２，２−テトラメチル尿素およびトリエチレングリコールが含まれ る。 この溶液を、好ましくは選択された溶媒の還流温度にまで加熱する。触媒、例 えばＰｄ／Ｃ、ｐｔ／Ｃ、ＰｄＯ、ＰｔＯ₂、Ｖ₂Ｏ₅、ＣｕＯ、ＮｉＯ、ＤＤＱ またはＭｎＯ₂の存在下でこの反応を行うのが望ましい。パラジウム−炭素およ び酸化パラジウムが好ましい。この反応は約３０分から２４時間で実質的に完了 する。 次いで、インドール（ＩＶ）を、塩基の存在下、式：ＸＣＨ₂Ｒ^4a（式中、Ｘ は適当な解離基であり、Ｒ^4aは、好ましくはエステル基で保護されている、保護 カルボキシ、スルホニルまたはホスホニル酸基である）で示されるアルキル化 試薬で容易にアルキル化することができる。ブロモ酢酸メチルは好ましいアルキ ル化試薬である。適当な塩基には、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウ ム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムまたは水酸化カリウムが 含まれる。炭酸カリウムが好ましい。アルキル化試薬の量は重要ではないが、出 発物質と比べて過剰モルのアルキル化試薬を用いて、この反応を行うのが最良で ある。好ましくは、有機溶媒、例えばアセトン、アセトニトリルまたはジメチル ホルムアニド（dimethylformanide）中でこの反応を行う。他の適当な溶媒には 、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、アセトニトリルまたはｔ−ブチル メチルエーテルがある。この反応は、約０℃から１００℃の温度、好ましくは室 温で行い、用いる反応物および反応温度のような条件に依存して、約１から２４ 時間で実質的に完了する。 場合により、相間移動試薬、例えばテトラブチルアンモニウムブロミドを用い てもよい。 まず、中間体ＩＩＩを約０．２から１．５mmolの濃度、好ましくは出発物質と 等モル濃度のオキサリルクロライドで処理することによる二工程の方法でグリオ キサミドＩＩを容易に製造することができる。メチレンクロライド、クロロホル ム、トリクロロエチレン、四塩化炭素、エーテルまたはトルエンのような溶媒が 好ましい。約−２０℃から室温の範囲の温度が適当であり、好ましくは−５℃で ある。 第二の工程では、この溶液をアンモニアで処理（ガスとしてバブルするか、好 ましくは過剰モルの３０％アンモニア水溶液を用いる）する。一般にこの反応は 、約−２５℃から２５℃、好ましくは約−２℃から０℃の温度で行い、１０分か ら１時間で実質的に完了する。 ＩＩの加水分解は、塩基、例えば水酸化カリウム、水酸化リチウムまたは水酸 化ナトリウム、好ましくは水酸化ナトリウムを用い、メタノール、エタノール、 イソプロパノールなどのような低級アルコール溶媒またはテトラヒドロフラン、 ジオキサンおよびアセトンのような溶媒中で行う。 ＨＰＬＣのような標準的分析技術を用いて、反応式Ｉの反応をモニターし、出 発物質および中間体が生成物に変換されるのを測定できる。 出発物質Ｖは、以下の手法にしたがって製造する。 反応式ＩＩ ［式中、Ｒ⁸は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはアリールである。］ 適当な置換プロピオニルアセテートＸをまず、約０℃から２５℃、好ましくは １５℃以下の温度で、好ましくは出発物質と等モル濃度のスルフリルクロライド で処理してハロゲン化し、ＩＸを製造する。 ＩＸの加水分解および脱カルボキシル化は、水性酸、例えば塩酸とともに、約 １から２４時間還流することによって行う。脱カルボキシル化生成物ＶＩＩＩを 含む溶液を中和してｐＨを約７．０−７．５に調節し、次いで（好ましくは等モ ル濃度の）シクロヘキサンジオンＶＩＩおよび塩基、好ましくは水酸化ナトリウ ムと反応させ、トリケトン一水和物ＶＩを沈殿物として得、所望であれば、これ を精製および単離することができる。この反応は−２０℃から室温の温度で行う のが好ましく、約１から２４時間で実質的に完了する。 上記反応は、上記順序で反応物を反応容器に加え、「ワンポット（one pot） 」工程で行うのが好ましい。この反応は、式ＩＸまたはＶＩＩＩで示され る化合物を単離せずに進行させ、これらの揮発性催涙物質に対する暴露を回避す るのが好ましい。 Ｖの製造は、水とアゼオトロープを形成する高沸点非極性溶媒、好ましくはト ルエン中、等モル量の式：Ｒ¹ＮＨ₂（式中、Ｒ¹は上に定義のとおりである）で 示されるアミンとともにＶＩを還流することによって行う。少なくとも１００℃ の沸点を有する溶媒、例えばトルエン、キシレン、シメン、ベンゼン、１，２− ジクロロエタンまたはメシチレンが好ましく、圧力反応容器の必要性を排除でき る。十分な溶媒を用い、反応が約１から２４時間で実質的に完了するまで、すべ ての化合物が溶液中に確実に残っているようにすべきである。 一方、上記反応式Ｉに記載のように、ＶＩをパラジウム一炭素および式：Ｒ¹ ＮＨ₂で示される適当な置換アミンと、極性炭化水素溶媒、例えばカルビトール Ｖを製造することができる。この反応は還流温度で行うのが好ましく、１から２ ４時間で実質的に完了する。 式ＩＶで示される中間体化合物の製造方法 中間体ＩＶは上記反応式Ｉ、工程ａおよびＩＩに記載のように製造することが できる。 中間体ヒドロキシインドールＩＶは、標準的結晶化手順によって精製すること ができる。例えば、反応生成物を珪藻土を通してろ過した後、ｔ−ブチルメチル エーテルですすぎ、触媒を効率的に除去する。次いで、このろ液をさらなるｔ− ブチルメチルェーテルで希釈し、好ましくは水ですすぐことができる。有機相を 集め、乾燥し、常法により濃縮する。好ましくはこの濃縮物をメチレンクロライ ド／ヘキサンに溶解させ、二酸化ケイ素を通してろ過し、再濃縮する。 標準的分析技術、例えばＨＰＬＣを用い、出発物質および中間体が生成物に変 換されるのを測定するために、反応をモニターすることができる。 上記手法のための出発物質はすべて市販されているか、あるいは既知の技術に より市販の出発物質から容易に製造できることは当業者の容易に理解するところ であろう。例えば、出発物質Ｘは、D．W．Brooks et al.，Angew．Chem.，Int． Ed．Eng 1979，18，72に記載のように容易に製造することができる。他の製造 例は、R．J．Cregge，et．al.，Tetrahedron Lett．1973，26，2425;M．W．Rath ke，et al.，J．Am．Chem．Soc．1971．93，2318;M．Hirama，et al.，Tetrahed ron Lett.，1986，27，5281;D．F．Taber，et al.，J．Am．Chem．Soc．1987，1 09，7488;およびT．Hanken，Chem Ind．1973，325に記載されている。 出発物質ＶＩＩの製造は、例えばGramatiga P，et al.，Heterocycles 24(3) ，743-750（1986）またはFrank R.L．et al.，J．Am．Chem．Soc，72，p．1645 ，1950に記載のDieckman環化によって行うことができる。さらなる製造例は、他 の製造例の中でも、Venkar Y．D．et al.，Tetrahedron Lett，28，p．551，198 7；H.E.Zimmerman et al.，J．Am．Chem．Soc.，107(25)，P．7732，1985;Hosan gadi B．D.，et al，Indian J．Chem.，20，mp．63，1981;Zenyuk A.A．et al. ，Zh Org Khim 26(10)，2232-2233(1990);またはBerry N.M．et al.，Synthesis -Stuttgart(6)，476-480（1986）に見出すことができる。 以下に実施例を挙げ、本発明の方法をさらに例示する。また、これらの実施例 は本発明の中間体化合物の製造をも示す。これらの実施例は単に例示的であり、 いかなる意味においても本発明の範囲を限定するためのものではない。 以下の実施例では、以下の略語を用いる： ＨＣｌは塩酸 ＮａＯＨは水酸化ナトリウム Ｐｄ／Ｃはパラジウム−炭素 ｔ−ＢｕＯＭｅはｔ−ブチルメチルエーテル ＭｇＳＯ₄は硫酸マグネシウム ＣＨ₂Ｃｌ₂はジクロロメタン ＳｉＯ₂は二酸化ケイ素 Ｋ₂ＣＯ₃は炭酸カリウム ｉ−ＰｒＯＨはイソプロピルアルコール ＮＨ₃（ｇ）はアンモニアガス ＭｅＯＨはメタノール ＥｔＯＨはエタノール ＭＴＢＥはtert−ブチルメチルエーテル。 製造例 ２−エチル−（フェニルメチル）−１）Ｈ−インドール−４−オール ２−（２−オキソブチル）−１，３−シクロヘキサンジオン７５０ｇ（４．１ ２mol）、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ ７５ｇを２２Ｌフラスコに加え、次いでカルビ トール（ロット１１９ＷＣ７）７．５Ｌを攪拌しながら加えた。このフラスコに 、ベンジルアミン４６２ｇ（４．３２mol）を加え、２００℃にまで約１時間加 熱した。この反応物を１時間（１９７℃で）還流した。ＴＬＣは出発化合物の不 存在を示した。この反応物を室温にまで冷却し、セライトを通してろ過し、触媒 を除去し、固形物をトルエン６．０Ｌ、次いで水２Ｌで洗浄した。ろ液にトルエ ン１２Ｌおよび水６Ｌを加えた。この混合物を攪拌し、層を分離した。水層をメ チレンクロライド２×４Ｌで逆抽出した。すべての有機層をまとめ、濃縮し、１ ００８ｇ重量の油状物にした。この油状物を、シリカゲルプラグを通してろ過し 、メチレンクロライドを用いて生成物をシリカから溶出させた。すべての生成物 含有フラクションをまとめ、濃縮して固形物（７７５ｇ）にした。この固形物を ６５℃のトルエン２Ｌに溶解させ、１５分間攪拌した後、シクロヘキサン１５Ｌ で希釈し、６５から７０℃で１０分間攪拌した。室温にまで冷却後、生成物を結 晶化し、冷蔵室（０℃）に一晩置き、次いで１５から３０分間冷却攪拌し、ろ過 し、シクロヘキサン２．０Ｌで洗浄した。この生成物を減圧乾燥し、一定重量に した。５４７．４ｇ。収率＝５２．９％ 実施例１ （（３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１ Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 Ａ．２−（２−オキソブチル）−１，３−シクロヘキサンジオンの製造 メチルプロピオニルアセテート（１３０．１５ｇ、１．０mol）をメカニカル スターラー、窒素注入口および熱電対を備えた２Ｌ Mortonフラスコに入れた。 内部温度が１０℃になるまで外部冷却を適用した。温度を＜１５℃に維持するよ うな割合でスルホニルクロライド（１３５ｇ、１．０mol）を滴加した。添加完 了時に、クロマトグラフィー分析は、すべてが所望のクロロ化合物に変換された ことを示した。次いで１Ｍ ＨＣｌ（２０５ｍＬ）を加え、反応混合物を還流温 度で１８時間攪拌した。室温にまで冷却した後、４Ｎ ＮａＯＨを加え、ｐＨを ７．０から７．５に調節した。シクロヘキサンジオン（１１２．１３ｇ、１．０ mmol）を加え、混合物を氷浴中で冷却した。次いで５Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ 、１．０mol）を滴加し、反応物を室温で１８時間攪拌した。得られた濃厚な沈 殿をろ過し、水ですすぎ、減圧下で乾燥し、副題のトリケトン一水和物１０１ｇ 、５６％を得た。 ｍ．ｐ．９６−９８℃。 Ｒ_f＝０．６３（ＳｉＯ₂／９：１ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ｉ−ＰｒＯＨ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．０４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９３ （ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｑ， ２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５１（ｓ，２Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）３０１８，１７０７，１６１３，１３８０，１１８９，１１ ２７ｃｍ^-1。 ＵＶ（ＥｔＯＨ）λ_max（ε）＝２６２（１４５００）。 ＥＡ 理論値：Ｃ，５９．９８ Ｈ，８．０５ 実測値：Ｃ，５９．７１ Ｈ，７．８２。 ＭＳ（Ｃ₁₀Ｈ₁₄Ｏ₃として）：ｍ／ｚ＝１８３（ｍ＋１）。 Ｂ．２−エチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）−４ Ｈ−インドール−４−オンの製造 上記のように得られたトリケトン、１０１．１４ｇ（０．０５１mol）を、デ ィーン・スターク水分離器、メカニカルスターラーおよび滴下漏斗を備えた２０ ００ｍＬフラスコに入れた。トルエン（６００ｍＬ）を加え、留出物が透明にな りすべての水が除去されるまで混合物を加熱還流した。この反応混合物を少し冷 却しながら、ベンジルアミン（５５ｇ、０．５１mol）を滴加すると、水の生成 を伴って発熱反応が生じた。添加完了時に、反応物を還流温度にし、継続してア ゼオトロープの水を除去した（３時間）。クロマトグラフィー分析はトリケトン が完全に消費されたことを示した。次いで明黄色溶液を室温にまで冷却すると、 色が茶色に変化した。トルエン溶液を濃縮乾固し、得られた茶色油状物（１３３ ．８ｇ）を次の酸化工程に直接用いた。 ｍ．ｐ．５９−６１℃。 Ｒ_f＝０．３７（ＳｉＯ₂／２：１：１ ヘキサン：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＡｃ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８０ −２．１２（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．６ ４（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．８９−６ ．９１（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，３Ｈ）。¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１２．９，１９．２，２１．９，２３．９， ３８．０，４６．９，１０１．７，１１９．７，１２６．４，１２７．７，１２ ９．３，１３７．０，１３８．０，１４４．４，１９２．８。 ＩＲ（ＫＢｒ）１６４０，１４５３，１１７５，１１３７ｃｍ^-1。 ＵＶ（ＥｔＯＨ）λ_max（ε）＝２８４（７５００），２５２（１１０００）， ２０８（１９９０００）。 ＥＡ 理論値：Ｃ，８０．６０ Ｈ，７．５６ Ｎ，５．５３ 実測値：Ｃ，８０．８０ Ｈ，７．６７ Ｎ，５．５６。 ＭＳ（Ｃ₁₇Ｈ₁₉ＮＯとして）：ｍ／ｚ＝２５３。 Ｃ．２−エチル−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−オールの製造 ２０００ｍＬの三頸Mortonフラスコはメカニカルスターラー、還流コンデンお よびストッパーを備えていた。このフラスコに、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２６．８ ル）中の上記工程Ｂの化合物（１３３．８ｇ）の溶液を入れた。得られた混合物 を１８時間還流した。冷却後、珪藻土を通してろ過し、ｔ−ＢｕＯＭｅですすぎ 、効率的に触媒を除去した。このろ液を総量１Ｌのｔ−ＢｕＯＭｅで希釈し、水 （３×２Ｌ）ですすいだ。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮して暗茶色油状物 １６６ｇを得た。この油状物をＣＨ₂Ｃｌ₂：ヘキサン（３：１）に溶解させ、 ＳｉＯ₂（３２５ｇ）でろ過し、さらなる溶媒で色がなくなるまで溶出させた。 濃縮し、副題のインドール１３２．７ｇを得た。 ｍ．ｐ．９８．５−１００℃。 Ｒ_f＝０．７４（ＳｉＯ₂／２：１：１ ヘキサン：ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＡｃ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．６７ （ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．９６（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ） ，６．３９（ｓ，１Ｈ），６，５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８２（ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９４−６．９９（ｍ，３Ｈ），７．２３−７ ．２６（ｍ，３Ｈ）。¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１３．１，１９．９，４６．４，９６．２， １０１．８，１０４．３，１１８．０，１２２．１，１２６．６，１２７．５， １２９．１，１３９．２，１３９．５，１４１．０，１５０．６。 ＩＲ（ＫＢｒ）１５８６，１４６７，１３５１，１２５０ｃｍ^-1。 ＵＶ（ＥｔＯＨ）λ_max（ε）＝２９６（６７００），２８７（６５００），２ ６９（８２００） ２２３（３５０００）。 ＥＡ 理論値：Ｃ，８１．２４ Ｈ，６．８２ Ｎ，５．５７ 実測値：Ｃ，８０．９８ Ｈ，６．９０ Ｎ，５．５９。 ＭＳ（Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＮＯとして）：ｍ／ｚ＝２５１。 Ｄ．（（２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル） オキシ）酢酸メチルエステルの製造 上記パートＣの化合物（３．０ｇ、１２．０mmol）、Ｋ₂ＣＯ₃（３．３１ｇ、 ２４．０mmol）およびアセトン（２４ｍＬ）を、磁気スターラーを備えた１００ ｍＬ丸底フラスコに入れた。不均一な反応混合物を室温で２０分間攪拌した。メ チルブロモアセテート（１．７ｍＬ、１８．０mmol）をシリンジで滴加し、反応 固形物をアセトンで洗浄し、ろ液を溝つきろ紙（fluted filter paper）に通し た。アセトンを減圧下で濃縮し、白色固形物４．１ｇを得た。ｉ−ＰｒＯＨ（３ ０ｍＬ）から結晶化し、所望の置換中間体３．２８ｇ（８４．５％）を無色の結 晶固形物として得た。 ｍ．ｐ．９５．５−９７℃。 Ｒ_f＝０．７４（ＳｉＯ₂／ＣＨ₂Ｃｌ₂）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．６７ （ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．９６（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ） ，６．３９（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８２（ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９４−６．９９（ｍ，３Ｈ），７．２３−７ ．２６（ｍ，３Ｈ）。¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１２．６，２０．０，４６．７，５２．２，６５ ．９，９６．０，１０１．１，１０４．０，１１８．８，１２１．４，１２５． ９，１２６．０，１２７．３，１２８．８，１３７．９，１３９．１，１４１． ９，１５１．１，１６９．９。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）３００９，１７６１，１７３９，１４９８，１４５３，１１ ８４，１１１２ｃｍ^-1 ＵＶ（ＥｔＯＨ）λ_max（ε）＝２２１（３６５００），２７１（９６００）， ２８３（７８００），２９３（７７００）。 ＥＡ 理論値：Ｃ，７４．２８ Ｈ，６．５５ Ｎ，４．３３ 実測値：Ｃ，７３．３２ Ｈ，６．６４ Ｎ，４．１９。 ＭＳ（Ｃ₂₀Ｈ₂₁ＮＯ₃として）：ｍ／ｚ＝３２４（ｍ＋１）。 Ｅ．（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキシエチル）−２−エチル−１−（フ ェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸メチルエステルの 製造 上記パートＤの化合物、（４．０ｇ、０．０１２４mole）を、Ｎ₂注入口、磁 気スターラーおよびＮＨ₃タンクに連結されたガス拡散チューブを備えた１００ ｍＬ三頸丸底フラスコに入れた。ジクロロメタン（２８ｍＬ）を加え、黄色溶液 を得、これを氷浴によって冷却した。この冷却溶液にニートのオキサリルクロラ イド（１．１ｍＬ、０．０１２mol）をシリンジでゆっくり加え、暗緑色溶液を 形成させた。この反応溶液を氷浴温度で２０分間攪拌した後、クロマトグラフィ ー分析（ＴＬＣＳｉＯ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂）は出発物質の不存在を示した。次いでガ ス拡散チューブを通し、ＮＨ₃（ｇ）を１５分かけて入れると、暗緑色溶液は 明黄色沈殿になり、これを氷浴温度でさらに２０分間攪拌した。この反応物をＣ Ｈ₂Ｃｌ₂（５６ｍＬ）で希釈し、珪藻土を通してろ過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、黄色固形物４．６５ｇを得た。ＭｅＯＨ（ １５容量）から再結晶し、明黄色針状物３．０ｇ（６１．３％）を得た。 ｍ．ｐ．１７９−１８１℃。 Ｒ_f＝０．１６（ＳｉＯ₂／９５：５ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９４ （ｑ，２Ｈ，Ｊ，＝７．５４Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．７４（ｓ，２ Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝８．５），７．０２−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，３Ｈ ）。¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）δ１４．４，１９．１，４７．０，５２．１，６５ ．９，１０４．６，１０４．８，１１０．０，１１７．０，１２３．７，１２６ ．１，１２７．８，１２９．０，１３６．３，１３８．３，１５０．２，１５１ ．９，１６７．６，１６９．７，１８８．１。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）３３９９，１７６１，１７００，１６４６１５１９，１４５ ２，１１５１ｃｍ^-1。 ＵＶ（ＥｔＯＨ）λ_max（ε）＝２１８（３２３００），２５８（１２６０００ ），３３３（５５００）。 ＥＡ 理論値：Ｃ，６６．９９ Ｈ，５．６２ Ｎ，７．１０ 実測値：Ｃ，６６．０６ Ｈ，５．６４ Ｎ，７．６１ ＭＳ（Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₅として）：ｍ／ｚ＝３９５（ｍ＋１）。 Ｆ．（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキシエチル）−２−エチル−１−（フ ェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸ナトリウム塩の製 造 上記パートＦの化合物を、メカニカルスターラーおよび還流コンデンサを備え た５００ｍＬ三頸丸底フラスコに入れた。この固形物をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ） 中にスラリー化した。このスラリーを室温で強く攪拌しながら、５Ｎ ＮａＯＨ （９．１ｍＬ、４５．７mmoles）を加えた。反応混合物を加熱還流し、濃厚な白 色沈殿を形成させた。この反応物を２０分間還流した後、室温にまで冷却した。 ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）を加え、この固形物をBuchner漏斗でろ過し、高真空オ ーブン中、６０℃で４時間乾燥し、標題化合物１３．６７ｇ（８９．３％）を得 た。 ｍ．ｐ．２９６℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ１．１１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９６（ｑ ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．５１（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），６ ．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９１−７．２５（ｍ，８Ｈ）。¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１４．３，１８．３，４５．９，６８．３， １０３．０，１０３．８，１１０．１，１１５．８，１２３．１，１２６．０， １２７．３，１２８．６，１３７．３，１３７．５，１４８．１，１５２．８， １６９．４，１７１．８，１９０．０。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）３０２８，１６４９，１４１１，１２７６，７２２ｃｍ^-1 ＵＶ（ＥｔＯＨ）λ_max（ε）＝２１８（３４９００），２５８（１４９００） ，３３７（５８３６）． ＥＡ 理論値：Ｃ，６２．６８ Ｈ，４．７６ Ｎ，６．９６ 実測値：Ｃ，６２．４３ Ｈ，４．７８ Ｎ，６．６９． ＭＳ（Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｎ₂Ｏ₅Ｎａとして）：ｍ／ｚ＝３８１（ｍ−２１，Ｎａ／＋Ｈ） 。 実施例２ （（３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−６−メチル−１−（フェニル メチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸ナトリウム塩 Ａ．４−エトキシカルボニル−５−メチル−１，３−シクロヘキサンジオンナト リウムエノラートの製造 三頸２５０ｍＬフラスコ中、クロトン酸エチル（３２．２６ｇ、１．０６mol ）およびエチルアセトアセテート（３５．４５ｇ、１．０２mol）を混合した。 ナトリウムエトキシドを攪拌しながら２分間かけて加えた。この混合物を７８℃ にまで加熱し、その温度で１時間４５分維持した。この反応物をゆっくり冷却し 、 次いで氷／水浴中で１４℃にまで冷却した。この反応物をろ過し、エタノールで ２回すすぎ、次いで減圧下で乾燥し、副題化合物３６．７ｇ（６３．７％）を回 収した。 Ｂ．５−メチルシクロヘキサンジオンの製造 ５Ｌフラスコ中、上記パートＡの化合物４９５．９ｇ（２．２５mol）および 水酸化カリウムの溶液（水１２５０ｍＬ中３１１．０ｇ）を加熱還流した。６． ５時間後、６ＭＨＣｌ（１Ｌ）を２５分かけて加え、ガスの放出が止まるまで、 約１時間混合物を還流した。６Ｍ ＨＣ１１００ｍＬをさらに加え、この反応物 を再び、もはやガスが放出されなくなるまで還流した。最後に６ＭＨＣｌ ７５ ｍＬを加えると、色がオレンジ色から黄色に変化した。反応混合物を５６℃にま で冷却し、液体を蒸発させ、物質２７２８ｇを得た。酢酸エチル（２．６Ｌ）を 加え、この溶液を２２Ｌ排出口底フラスコ（bottom outlet flask）に移し、酢 酸エチル５００ｍＬ、次いでＭＴＢＥ５００ｍＬおよび水５００ｍＬですすいだ 。攪拌後、層を分離した。有機層をブライン（１．５Ｌ）で洗浄した後、硫酸ナ トリウムで乾燥し、ろ過し、有機層をストリッピングし、濃厚なスラリー（３７ ７ｇ）を形成させた。このスラリーをろ過し、ペンタン（６．５Ｌ）および必要 最少量の酢酸エチルですすぎ、黄色を除去した。得られた生成物を減圧オーブン で乾燥し、副題の生成物１６１．７ｇ（５６．９％）を得た。 融点１２６−１２８℃ Ｃ．（（３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−６−メチル−１−（フェ ニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸の製造 上記実施例１、工程Ａ−Ｆに記載の手法にしたがい、パートＢの化合物（１６ ０．５ｇ）を用いて、標題化合物７．６２ｇ（９１．２％）をナトリウム塩とし て製造した。 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｎ₂Ｏ₅Ｎａとして） 理論値 Ｃ，６３．４６ Ｈ，５．０８ Ｎ，６．７２ 実測値 Ｃ，６３．６９ Ｈ，５．１６ Ｎ，６．７９ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２ＨＺ），２．３３（ｓ， ３Ｈ），２．９５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５２（ｓ，２Ｈ），５． ４４（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，Ｔ Ｄ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ， ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ポーラック，ジョゼフ・マシュー アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、チャーチ・ストリート78 番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中： Ｒ¹は−Ｃ₇−Ｃ₂₀アルキル； および （ここに、 Ｒ¹⁰はハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₁₀ アルキル）およびハロ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルからなる群から選択され、ｔは０ から５の両端を含む整数である） からなる群から選択され； Ｒ²は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シ クロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、 アリール、アリールオキシおよびＨＥＴからなる群から選択され； Ｒ⁴は−ＣＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｈおよび−Ｐ（Ｏ）(ＯＨ)₂またはその塩およびプロ ドラッグ誘導体からなる群から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコ キシ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキル、ブロモ、クロ ロ、フルオロ、ヨードおよびアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され る］ で示される化合物またはその製薬的に許容される塩またはプロドラッグ誘導体の 製造方法であって； ａ）式Ｘ： （式中、Ｒ⁸は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリールまたはＨＥＴである） で示される化合物をＳＯ₂Ｃｌ₂でハロゲン化し、式ＩＸ： で示される化合物を形成させ； ｂ）式ＩＸ： で示される化合物を加水分解および脱カルボキシル化し、式ＶＩＩＩ： で示される化合物を形成させ； ｃ）式ＶＩＩ；で示される化合物を、式ＶＩＩＩ： で示される化合物でアルキル化し、式ＶＩ： で示される化合物を形成させ； ｄ）式ＶＩ： で示される化合物を、水とアゼオトロープを形成する溶媒の存在下、式：Ｒ¹Ｎ Ｈ₂で示されるアミンでアミノ化および脱水し、式Ｖで示される化合物を形成さ せ； ｅ）式Ｖ： で示される化合物を、少なくとも１５０℃の沸点および少なくとも１０の誘電率 を有する極性炭化水素溶媒中、触媒の存在下で還流することによって酸化し、式 ＩＶ： で示される化合物を形成させ； ｆ）式ＩＶ： で示される化合物を、式：ＸＣＨ₂Ｒ^4a（式中、Ｘは解離基であり、Ｒ^4aは−Ｃ ０₂Ｒ^4b、−ＳＯ₃Ｒ^4b、−Ｐ（Ｏ）(ＯＲ^4b)₂または−Ｐ（Ｏ）(ＯＲ^4b)Ｈ（こ こに、Ｒ^4bは酸保護基である）である）で示されるアルキル化剤を用いてアルキ ル化し、式ＩＩＩ： で示される化合物を形成させ； ｇ）式ＩＩＩ： で示される化合物をオキサリルクロライドおよびアンモニアと反応させ、式ＩＩ ：で示される化合物を形成させ； ｈ）場合により、式ＩＩ： で示される化合物を加水分解し、式Ｉで示される化合物を形成させ； ｉ）場合により、式Ｉで示される化合物を塩化する工程を含む方法。 ２．式Ｉ： ［式中： Ｒ¹は−Ｃ₇−Ｃ₂₀アルキル； および（ここに、 Ｒ¹⁰はハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₁₀ アルキル）およびハロ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルからなる群から選択され、ｔは０ から５の両端を含む整数である） からなる群から選択され； Ｒ²は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シ クロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、 アリール、アリールオキシおよびＨＥＴからなる群から選択され； Ｒ⁴は−ＣＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｈおよび−Ｐ（Ｏ）(ＯＨ)₂またはその塩およびプロ ドラッグ誘導体からなる群から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキ シ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキル、ブロモ、クロロ 、フルオロ、ヨードおよびアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される ］ で示される化合物またはその製薬的に許容される塩またはプロドラッグ誘導体の 製造方法であって； ａ）式Ｖ： で示される化合物を、少なくとも１５０℃の沸点および少なくとも１０の誘電率 を有する極性炭化水素溶媒中、触媒の存在下で還流することによって酸化し、式 ＩＶ：で示される化合物を形成させ； ｂ）式ＩＶ： で示される化合物を、式：ＸＣＨ₂Ｒ^4a（式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ^4aは−Ｃ Ｏ₂Ｒ^4b、−ＳＯ₃Ｒ^4b、−Ｐ（Ｏ）(ＯＲ^4b)₂または−Ｐ（Ｏ）(ＯＲ^4b)Ｈ（こ こに、Ｒ^4bは酸保護基である）である）で示されるアルキル化剤でアルキル化し 、式ＩＩＩ： で示される化合物を形成させ； ｃ）式ＩＩＩ： で示される化合物をオキサリルクロライドおよびアンモニアと反応させ、式ＩＩ ：で示される化合物を形成させ； ｄ）場合により、式ＩＩ： で示される化合物を加水分解し、式Ｉで示される化合物を形成させ； ｅ）場合により式Ｉで示される化合物を塩化する工程を含む方法。 ３．アゼオトロープがトルエンであり、極性炭化水素溶媒が１５０から２５０ ℃の範囲の沸点および１０から２０の範囲の誘電率を有する請求項１または２に 記載の方法。 ４．アゼオトロープがトルエンであり、極性炭化水素溶媒が１５０から２２０ ℃の範囲の沸点および１２から１８の範囲の誘電率を有する請求項１または２に 記載の方法。 ５．（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキシエチル）−２−エチル−１−（ フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸を製造する請求 項１から４のいずれか１項に記載の方法。 ６．式ＩＶ： ［式中： Ｒ¹は−Ｃ₇−Ｃ₂₀アルキル、および （ここに、Ｒ¹⁰はハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル）およびハロ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルからなる群から選択され、 ｔは０から５の両端を含む整数である） からなる群から選択され； Ｒ²は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シ クロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、 アリール、アリールオキシおよびＨＥＴからなる群から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ 、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキル、ブロモ、クロロ、 フルオロ、ヨードおよびアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される］ で示される化合物。 ７．２−エチル−１−（フェニルメチル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドー ルである請求項６に記載の化合物。 ８．式ＩＶ： ［式中： Ｒ¹は−Ｃ₇−Ｃ₂₀アルキル、および （ここに、Ｒ¹⁰はハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル）およびハロ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルからなる群から選択され、 ｔは０から５の両端を含む整数である） からなる群から選択され； Ｒ²は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シ クロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、 アリール、アリールオキシおよびＨＥＴからなる群から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ 、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキル、ブロモ、クロロ、 フルオロ、ヨードおよびアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される］ で示される化合物の製造方法であって； ａ）式Ｘ： （式中、Ｒ⁸は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリールまたはＨＥＴである） で示される化合物をＳＯ₂Ｃｌ₂でハロゲン化し、式ＩＸ：で示される化合物を形成させ； ｂ）式ＩＸ： で示される化合物を加水分解および脱カルボキシル化し、式ＶＩＩＩ： で示される化合物を形成させ； ｃ）式ＶＩＩ： で示される化合物を、式ＶＩＩＩ： で示される化合物でアルキル化し、式ＶＩ：で示される化合物を形成させ； ｄ）式ＶＩ： で示される化合物を、水とアゼオトロープを形成する溶媒の存在下、式：Ｒ¹Ｎ Ｈ₂で示されるアミンでアミノ化および脱水し、式Ｖ： で示される化合物を形成させ； ｅ）式Ｖ： で示される化合物を、少なくとも１５０℃の沸点および少なくとも１０の誘電率 を有する極性炭化水素溶媒中、触媒の存在下で還流することによって酸化する工 程を含む方法。 ９．式ＩＶ：［式中： Ｒ¹は−Ｃ₇−Ｃ₂₀アルキル、 および （ここに、Ｒ¹⁰はハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、−Ｓ− （Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）およびハロ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルからなる群から選択さ れ、ｔは０から５の両端を含む整数である） からなる群から選択され； Ｒ²は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シ クロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、 アリール、アリールオキシおよびＨＥＴからなる群から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は水素、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、 ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキル、ブロモ、クロロ、フ ルオロ、ヨードおよびアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される］ で示される化合物の製造方法であって、式Ｖ：で示される化合物を、少なくとも１５０℃の沸点および少なくとも１０の誘電率 を有する極性炭化水素溶媒中、触媒の存在下で還流することによって酸化するこ とを含む方法。 １０．アゼオトロープがトルエンであり、極性炭化水素溶媒が１５０から２５ ０℃の範囲の沸点および１０から２０の範囲の誘電率を有する請求項８または９ に記載の方法。 １１．アゼオトロープがトルエンであり、極性炭化水素溶媒が１５０から２２ ０℃の範囲の沸点および１２から１８の範囲の誘電率を有する請求項７または８ に記載の方法。 １２．化合物２−エチル−１−（フェニルメチル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ− インドールを製造する請求項８から１１のいずれか１項に記載の方法。 １３．式Ｉ： ［式中： Ｒ¹は−Ｃ₇−Ｃ₂₀アルキル；および （ここに、 Ｒ¹⁰はハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₁₀ アルキル）およびハロ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルからなる群から選択され、ｔは０ から５の両端を含む整数である） からなる群から選択され； Ｒ²は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シ クロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、 アリール、アリールオキシおよびＨＥＴからなる群から選択され； Ｒ⁴は−ＣＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｈおよび−Ｐ（Ｏ）(ＯＨ)₂またはその塩およびプロ ドラッグ誘導体からなる群から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキ シ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキル、ブロモ、クロロ 、フルオロ、ヨードおよびアリールからなる群からそれぞれ独立して選択さ れる］ で示される化合物またはその製薬的に許容される塩またはプロドラッグ誘導体の 製造方法であって； ａ）式Ｘ：（式中、Ｒ⁸は（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、アリールまたはＨＥＴである） で示される化合物をＳＯ₂Ｃｌ₂でハロゲン化し、式ＩＸ： で示される化合物を形成させ； ｂ）式ＩＸ： で示される化合物を加水分解および脱カルボキシル化し、式ＶＩＩＩ： で示される化合物を形成させ； ｃ）式ＶＩＩ； で示される化合物を、式ＶＩＩＩ：で示される化合物でアルキル化し、式ＶＩ： で示される化合物を形成させ； ｄ）式ＶＩ： で示される化合物を、触媒および式：Ｒ¹ＮＨ₂で示されるアミンの存在下、少な くとも１５０℃の沸点および少なくとも１０の誘電率を有する極性炭化水素溶媒 中で還流することによって、アミノ化、脱水および酸化し； 式ＩＶ： で示される化合物を形成させ； ｅ）式ＩＶ： で示される化合物を、式：ＸＣＨ₂Ｒ^4a（式中、Ｘは解離基であり、Ｒ^4aは−Ｃ Ｏ₂Ｒ^4b、−ＳＯ₃Ｒ^4b、−Ｐ（Ｏ）(ＯＲ^4b)₂または−Ｐ（Ｏ）(ＯＲ^4b)Ｈ （ここに、Ｒ^4bは酸保護基である）である）で示されるアルキル化剤を用いてア ルキル化し、式ＩＩＩ： で示される化合物を形成させ； ｆ）式ＩＩＩ： で示される化合物をオキサリルクロライドおよびアンモニアと反応させ、式ＩＩ ： で示される化合物を形成させ； ｇ）場合により、式ＩＩ： で示される化合物を加水分解し、式Ｉで示される化合物を形成させ； ｈ）場合により、式Ｉで示される化合物を塩化する工程を含む方法。 １４．式Ｉ：［式中： Ｒ¹は−Ｃ₇−Ｃ₂₀アルキル； および （ここに、 Ｒ¹⁰はハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₁₀ アルキル）およびハロ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルからなる群から選択され、ｔは０ から５の両端を含む整数である） からなる群から選択され； Ｒ²は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シ クロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、 アリール、アリールオキシおよびＨＥＴからなる群から選択され； Ｒ⁴は−ＣＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃Ｈおよび−Ｐ（Ｏ）(ＯＨ)₂またはその塩およびプロ ドラッグ誘導体からなる群から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキ シ、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキル、ブロモ、クロロ 、フルオロ、ヨードおよびアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される ］ で示される化合物またはその製薬的に許容される塩またはプロドラッグ誘導体の 製造方法であって； ａ）式ＶＩ： で示される化合物を、触媒および式：Ｒ¹ＮＨ₂で示されるアミンの存在下、少な くとも１５０℃の沸点および少なくとも１０の誘電率を有する極性炭化水素溶媒 中で還流することによって、アミノ化、脱水および酸化し； 式ＩＶ： で示される化合物を形成させ； ｂ）式ＩＶ： で示される化合物を、式：ＸＣＨ₂Ｒ^4a（式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ^4aは−Ｃ Ｏ₂Ｒ^4b、−ＳＯ₃Ｒ^4b、−Ｐ（Ｏ）(ＯＲ^4b)₂または−Ｐ（Ｏ）(ＯＲ^4b)Ｈ（こ こに、Ｒ^4bは酸保護基である）である）で示されるアルキル化剤を用いてアルキ ル化し、式ＩＩＩ：で示される化合物を形成させ； ｃ）式ＩＩＩ： で示される化合物をオキサリルクロライドおよびアンモニアと反応させ、式ＩＩ ： で示される化合物を形成させ； ｄ）場合により、式ＩＩ： で示される化合物を加水分解し、式Ｉで示される化合物を形成させ； ｅ）場合により、式Ｉで示される化合物を塩化する工程を含む方法。 １５．極性炭化水素溶媒が１５０℃から２５０℃の範囲の沸点および１０から ２０の範囲の誘電率を有する請求項１３または１４に記載の方法。 １６．極性炭化水素溶媒が１５０℃から２２０℃の範囲の沸点および１２から １８の範囲の誘電率を有する請求項１３または１４に記載の方法。 １７．（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキシエチル）−２−エチル−１− （フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸を製造する請 求項１３から１６のいずれか１項に記載の方法。 １８．式ＩＶ： ［式中： Ｒ¹は−Ｃ₇−Ｃ₂₀アルキル、 および （ここに、Ｒ¹⁰はハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル）およびハロ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルからなる群から選択され、 ｔは０から５の両端を含む整数である） からなる群から選択され； Ｒ²は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シ クロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、 アリール、アリールオキシおよびＨＥＴからなる群から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ 、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキル、ブロモ、クロロ、 フルオロ、ヨードおよびアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される］ で示される化合物の製造方法であって； ａ）式Ｘ： （式中、Ｒ⁸は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、アリールまたはＨＥＴである） で示される化合物をＳＯ₂Ｃｌ₂でハロゲン化し、式ＩＸ： で示される化合物を形成させ； ｂ）式ＩＸ： で示される化合物を加水分解および脱カルボキシル化し、式ＶＩＩＩ： で示される化合物を形成させ； ｃ）式ＶＩＩ： で示される化合物を、式ＶＩＩＩ： で示される化合物でアルキル化し、式ＶＩ： で示される化合物を形成させ； ｄ）式ＶＩ： で示される化合物を、触媒および式：Ｒ¹ＮＨ₂で示されるアミンの存在下、少な くとも１５０℃の沸点および少なくとも１０の誘電率を有する極性炭化水素溶媒 中で還流することによって、アミノ化、脱水および酸化する工程を含む方法。 １９．式ＩＶ： ［式中： Ｒ¹は−Ｃ₇−Ｃ₂₀アルキル、および （ここに、Ｒ¹⁰はハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル）およびハロ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルからなる群から選択され、 ｔは０から５の両端を含む整数である） からなる群から選択され； Ｒ²は水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₄シ クロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、 アリール、アリールオキシおよびＨＥＴからなる群から選択され； Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ 、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ハロ（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキル、ブロモ、クロロ、 フルオロ、ヨードおよびアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される］ で示される化合物の製造方法であって； 式ＶＩ： で示される化合物を、触媒および式：Ｒ¹ＮＨ₂で示されるアミンの存在下、少な くとも１５０℃の沸点および少なくとも１０の誘電率を有する極性炭化水素溶媒 中で還流することによって、アミノ化、脱水および酸化することを含む方法。 ２０．アゼオトロープがトルエンであり、極性炭化水素溶媒が１５０℃から２ ２０℃の範囲の沸点および１２から１８の誘電率を有する請求項１８または１９ に記載の方法。 ２１．化合物２−エチル−１−（フェニルメチル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ− インドールを製造する請求項１８から２０のいずれか１項に記載の方法。