CZ466499A3

CZ466499A3 - Způsob přípravy v poloze 4-substituovaného derivátu ΙΗ-indol glyoxamidu a meziprodukt pro tuto přípravu

Info

Publication number: CZ466499A3
Application number: CZ19994664A
Authority: CZ
Inventors: Vien Van Khau; Michael John Martinelli; Joseph Matthew Pawlak
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1998-06-22
Filing date: 1998-06-22
Publication date: 2000-09-13

Abstract

Způsob přípravy lH-indol-3-glyoxamidů vhodných pro inhibici SPLA2 a nových meziproduktů, kteréjsou vhodné pro přípravu těchto sloučenin

Description

Oblast techniky

Tato přihláška nárokuje výhody z amerických prozatímních přihlášek číslo 60/050 877, podané 26. června 1997 a číslo 60/050 891, podané 26. června 1997.

Vynález se týká způsobu přípravy určitých derivátů lH-indol-3-glyoxamidu vhodných pro inhibování sPLA₂zprostředkovávané uvolňováním mastných kyselin například při septickém šoku.

Dosavadní stav techniky

Určité deriváty l-H-indol-3-glyoxamidů jsou známy jako mocné a selektivní inhibitory savčí sPLA₂, užitečné pro ošetřování nemocí, jako jsou septický šok, respirační úzkostný syndrom dospělých, pankreatitida, trauma, bromchiální astma, alergická rýma, rheumatoidní arthritida a příbuzná sPLA₂navozená onemocnění. Takové sloučeniny jsou popsány například v evropském zveřejněném spise číslo 0 675 110.

Způsoby přípravy indol-3-glyoxamidů jsou popsány v různých publikacích a v patentové literatuře.

Určité l-H-indol-3-glyoxylamidy a jejich konverze na deriváty tryptaminu popsal Marc Julia, Jean Igolen a Hanne Igolen v Recherches en serie indolique. VI sur tryptamines substituees, Bull. Soc. Chim. France, str. 1060 až 1068 (1962).

Určité 2-aryl-3-indolglyoxylamidy, mající výzkumné • · · « použití pro centrální nervové systémy savců, popsal E.

Romeo a kol. v 2-Aryl-3-lndoleglyoxylamides (FGIN-l): A New Class of Potent and Specific Ligands for the Mitochondrial DBI Receptor (MDR), The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 262, číslo 3, str. 971 až 978.

Abstrakt Fragmentation of N-benzylindoles in Mass Spectrometry; Chemical Abstracts, svazek 67, 73028h (1967) uvádí různé benzylovou skupinou substituované fenoly včetně fenolů s glyoxylamidovými skupinami v poloze 3 indolového jádra.

Americký patentový spis číslo 3 449 363 popisuje trifluormethylindoly mající glyoxylamidové skupiny v poloze 3 indolového jádra.

Americký patentový spis číslo 3 351 630 popisuje α-substituované deriváty 3-indolyloctové kyseliny a způsob jejich přípravy včetně glyoxylamidových meziproduktů.

Americký patentový spis číslo 2 825 734 popisuje způsob přípravy 3-(2-amino-l-hydroxyethyl)indolů za použití 3-indolglyoxylamidových meziproduktů, jako například l-fenethyl-2-ethyl-6-karboxy-N-propyl-3-indolglyoxylamidu (viz příklad 30).

Americký patentový spis číslo 4 397 850 popisuje způsob přípravy isoxazolylindolaminů za použití glyoxylamidindolů jako meziproduktů.

Americký patentový spis číslo 3 801 594 popisuje analgetika, připravená za použití 3-indolglyoxylamidových meziproduktů.

Různé indolyl-3-glyoxamidy, které mají nahrazen atom • « • · · 4 »

• · • 444 $ 4 • 4 l- 4 Λ 4 » · 4 4 ··» ·· vodíku na šestičlenném kruhu indolového jádra, popsal A. Alemanhy, E. Fernandez Alvarez, O. Nieto Lopey a M.E. Rubio Herraez v No. 565. - Inhibiteurs ďenzymes. XII.

- Preparation de (propargylamino-2-ethyl)-3-indoles, Bulletin De La Societe Chimique De France, 12, 2883 až 2888 (1974).

Fenylovou skupinou substituované 3-glyoxylamidy popsal Gert Kollenz a Christa Labes (Indol-Umlagerung von 1-Diphenylamino-2,3-dihydro-2,3-pyrrolidonen, Liebigs Ann. Chem., str. 1979 až 1983 (1975).

Z americké přihlášky vynálezu číslo 08/469 954, zde zahrnuté ve svém celku, je znám způsob přípravy v poloze 4 substituovaných derivátů ΙΗ-indol- 3-glyoxamidu, při kterém se nechává reagovat vhodně substitu- ováný 4-methoxyindol (připravený způsobem, který popsal R.D. Clark a kol., Synthesis, str. 871 až 878 (1991) a který je zde zahrnut se svém celku), s hydridem sodným v dimethylformamidu při teplotě místnosti (20 až 25 C), provede se zpracování arylmethylhalogenidem při teplotě místnosti, čímž se získá 1-arylmethylindol, který se O-demethyluje za použití bromidu boritého v methylenchloridu (Tsung-Ying Shem a Charles A. Winter, Adv. Drug Res., 12, 176 (1977), který je zde zahrnut ve svém celku, za získání 4-hydroxyindolu. Provede se alkylace esterem α-bromalkanové kyseliny v dimethylformamidu za použití hydridu sodného jako báze. Konverze na glyoxamid se provádí reakcí esteru a-[(indol-4-yl)oxy]alkanové kyseliny nejdříve s oxalylchloridem, pak s amoniakem a následně hydrolýzou hydroxidem sodným v methanolu.

Způsob přípravy v poloze 4 substituovaných derivátů lH-indol-3-glyoxamidu, shora popsaných, je využitelný.

Používá však drahých reakčních činidel a organických rozpouštědel riskantních pro životní prostředí, produkují se ♦ · « · • *

« vedlejší produkty obsahující furan a žádaný produkt se získá v poměrně nízkém výtěžku.

Vynález se týká zlepšeného způsobu přípravy v poloze 4 substituovaného derivátu lH-indol-3-glyoxamidu. Při způsobu podle vynálezu se používá levných, snadno dostupných reakčních činidel za použití vodných rozpouštědlových systémů a dosahuje se lepších celkových výtěžků bez produkce vedlejších produktů obsahujících furan. Další část předmětu, znaky a výhody vynálezu blíže objasňuje následující podrobný popis a připojené patentové nároky.

Podstata vynálezu

Claims

Tento vynález se týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzoru léčiva, ve kterém

R¹ znamená ze souboru zahrnujícího

C7-C20 alkyl

CH « · φ • φ

ΦΦΦΦ • « · • φ

CH

R ίο kde

R¹⁰ znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a halogenalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a t je celé číslo 0 až 5 včetně,

R² je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, 0-alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aryloxyskupinu a HET,

R⁴ znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího skupinu -CO₂H, -SO₃H, -P(O)(OH)₂ nebo její sůl nebo prekurzor léčiva,

R⁵, R⁶, R⁷ znamenají na sobě nezávisle skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, atom bromu, chloru, fluoru nebo jodu a arylovou skupinu, • · * · « • ♦ * ♦ · · «« ·· · · • · · • ·

9 ·99 · · ► ··· ·» • · · >

• * · · · '♦ *·« ·« který spočívá v tom, že

a) halogenuje se sloučenina obecného vzorce X

0 0 (X) kde R⁸ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo HET, působením sulfurylchloridu za získání sloučeniny obecného vzorce IX

Q Q

R

Cl (IX)

b) hydrolyzuje a dekarboxyluje se sloučenina obecného vzorce IX \V··

Cl za získání sloučeniny obecného vzorce VIII

O (IX) (VIII)

c) alkyluje se sloučenina obecného vzorce VII (VII) sloučeninou obecného vzorce VIII

d) (VIII) za získání sloučeniny obecného vzorce VI aminuje a dehydratuje (VI) se sloučenina obecného vzorce VI aminem obecného vzorce R¹NH₂ v přítomnosti rozpouštědla, které vytváří azeotrop s vodou za získání sloučeniny obecného vzorce V,

e) oxiduje se sloučenina obecného vzorce V varem pod zpětným chladičem s polárním uhlovodíkovým rozpouštědlem o teplotě varu alespoň 150 °C a s dielektrickou konstantou alespoň 10 v přítomnosti katalyzátoru za získání sloučeniny obecného vzorce IV ·· ·· * · · · • · · * ··· · ··*· ·« *· 9 · · 9 . «« » , ’ · · · < 9 · ; ί ··* * · · ♦ • ··.♦·.

* · · 9 9 9« ·· 9·· 9· «_β

R (IV)

f) alkyluje se sloučenina obecného vzorce IV (IV) alkylačním činidlem obecného vzorce XCH₂R^4a, kde X znamená uvolňovanou skupinu a R^4a je skupina -CO2R^4fc’, -SO3R^4b, —P(0) (0R^4b) 2 nebo -P(O) (OR^4b)H, kde R⁴’³ znamená skupinu chránící kyselinovou skupinu, za získání sloučeniny obecného vzorce III (III)

g) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce III (III) s oxalylchloridem a s amoniakem za získání sloučeniny obecného vzorce II • ·

h) popřípadě se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce II

i) popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji sůl.

Jiné ztělesnění tohoto vynálezu poskytuje způsoby přípravy sloučeniny obecného vzorce I, přičemž tento způsob zahrnuje stupně:

a) oxiduje (V) varem pod zpětným chladičem:. v polárním uhlovodíkovém rozpouštědle o teplotě varu alespoň 150 ^eC a s dielektrickou konstantou alespoň 10 v přítomnosti katalyzátoru za získání sloučeniny obecného vzorce IV

OH (IV) • · ·· 4 4 4

- 10 b) alkyluje se sloučenina obecného vzorce IV

R (IV) ,4a kde X znamená alkylačním činidlem obecného vzorce XCH₂R' uvolňovanou skupinu a R^4a je skupina -C02í -P(O)(OR^4b)2 nebo -P(O)(OR^4b)H, kde R^4b znamená skupinu chránící kyselinu, za získání sloučeniny obecného vzorce III

-SO₃R^4b, (III) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce III s oxalylchloridem a s amoniakem za získání sloučeniny obecného vzorce II (II)

d) popřípadě se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce II • · za získání sloučeniny obecného vzorce I a

e) popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji sůl.

Tento vynález dále poskytuje nové meziprodukty obecného vzorce IV (IV) ve kterém

R¹ znamená skupinu ze souboru zahrnujícího -C7-C20 alkyl/ kde znamená *« ···«

1 π

R ^υ atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 az 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, a halogenalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a t celé číslo 0 až 5 včetně,

R² atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, 0-alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aryloxyskupinu a HET,

R⁵, R⁶, R⁷ znamená skupinu na sobě nezávisle zvolenou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, atom bromu, chloru, fluoru nebo jodu a arylovou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce IV jsou užitečnými meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Tento vynález dále poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce IV který zahrnuje tyto stupně:

·· ···4 • 0 0 • 0 0··

ΊΟ _Β * ··*--»

-L3 #··· *··* * · · · • · · 9 ·· »·

a) halogenuje se sloučenina obecného vzorce X (X) kde R⁸ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo HET, sulfurylchloridem za získání sloučeniny obecného vzorce IX

0 Q

R'

R

Cl (IX)

b) hydrolyzuje a dekarboxyluje se sloučenina obecného vzorce IX

0 0

0 ’R~

Cl (IX) za získání sloučeniny obecného vzorce VIII

Cl (VIII)

c) alkyluje se sloučenina obecného vzorce VII (VII) sloučeninou obecného vzorce VIII η

aminem obecného vzorce RNH₂ v přítomnosti rozpouštědla, které vytváří azeotrop s vodou za získání sloučeniny obecného vzorce V,

e) oxiduje se sloučenina obecného vzorce V (V) varem pod zpětným chladičem s polárním uhlovodíkovým rozpouštědlem o teplotě varu alespoň 150 °C a s dielektrickou konstantou alespoň 10 v přítomnosti katalyzátoru.

Při jiném ztělesnění tento vynález skýtá způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IV, který zahrnuje oxidaci sloučeniny obecného vzorce V ·· ·· · * · · · • · * · ··· · · t • * · varem pod zpětným chladičem v polárním uhlovodíkovém rozpouštědle o teplotě varu alespoň 150 ^eC a s dielektrickou kon stantou alespoň 10 v přítomnosti katalyzátoru.

Dále se uvádí podrobný popis tohoto vynálezu.

V souvislosti s lH-indol-3-glyoxylamidy podle vynálezu se používají určité definující výrazy:

Pokud se zde používá výraz alkyl samotný nebo jako součást jiného substituentu, vždy se míní, pokud není uvedeno jinak, monovalentní uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, jako je například skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, sek.-butylová, terč.-butylová, n-pentylová, isopentylová, neopentylová, heptylová, hexylová, oktylová, nonylová nebo decylová skupina a podobně.

Výrazem alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku se míní například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butoxyskupina, terč.-butoxyskupina, n-pentyloxyskupina, isopentyloxyskupina, neopentyloxyskupina, heptyloxyskupina, hexyloxyskupina, oktyloxyskupina, nonyloxyskupina nebo decyloxyskupina a podobné skupiny, přčipojené na zbytek molekuly prostřednictvím atomu kyslíku.

Výrazem cykloalkyl se 3 nebo 4 atomy uhlíku se míní • * ··· · • · • · · · • ·· skupina cyklopropylová a cyklobutylová.

Výrazem cykloalkenyl se 3 nebo 4 atomy uhlíku se míní cyklopropenylový a cyklobutenylový kruh mající dvojnou vazbu v poloze 1 nebo 2.

Výrazem halogen se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Výrazem halogenalkyl s l až 10 atomy uhlíku se vždy míní alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku substituovaná 1 až 3 atomy halogenu, vázanými na zbytek molekuly alkylovou skupinou. Výraz halogenalkyl s 1 až 10 atomy uhlíku zahrnuje také výraz halogenalkyl se 2 až 6 atomy uhlíku.

Výrazem halogenalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku se vždy míní alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaná atomy halogenu, vázanými na zbytek molekuly atomem kyslíku alkoxyskupiny.

Výrazem aryl se vždy míní skupina mající kruh struktury charakteristické jako má skupina benzenová, pentalenová, indenová, naftalenová, azulenová, heptalenová, fenantrenová, antracenová atd. Arylová skupina může být popřípadě substituovaná 1 až 3 substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methylovou skupinu), alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a atom halogenu (s výhodou fluoru nebo chloru).

Výrazem aryloxyskupina se vždy míní arylová skupina vázaná na zbytek molekuly kyslíkovou vázací skupinou.

Výrazem uvolňovaná skupina se vždy míní skupina s nepodílejícím se elektronovým párem, která opouští sloučeninu při nukleofilní substituční reakci. Příkladně se ·· 999 9 • ·

9 9 99 jako uvolňovaná skupina zahrnuje atom halogenu, skupina sulfonátová, acetátová a podobně.

Pod výraz HET se zahrnuje skupina pyridinová, pyrazinová, pyrimidinová, pyridazinová, pyrrolová, pyrazolová, furanová, thiofenová, thiazolová, isothiazolová, oxadiazolová, thiadiazolová, imidazolová, triazolová a tetrazolová. Heterocyklický kruh může být vázán na zbytek molekuly kterýmkoliv atomem uhlíku heterocyklického kruhu.

Podstatou vynálezu jsou rovněž soli sloučenin obecného vzorce I. V případě, kdy sloučeniny podle tohoto vynálezu mají kyselou funkční skupinu, se mohou vytvářet různé soli, které mají vyšší rozpustnost ve vodě a jsou fyziologicky vhodnější než mateřská sloučenina. Mezi reprezentativní farmaceuticky přijatelné soli se bez záměru na jakémkoliv omezení zahrnují soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako jsou soli lithné, sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté, hlinité a podobně. Soli se obvykle připravují z volných kyselin zpracováním kyseliny v roztoku s bází nebo působením iontoměničové pryskyřice na kyseliny.

Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují poměrně netoxické adiční soli sloučenin podle vynálezu s anorganickými nebo s organickými bázemi jako jsou amoniak, kvarterní amoniové a aminové kationty odvozené od dusíkatých bází dostatečně bázických k vytvoření soli sloučenin podle vynálezu (například S.M. Berge a kol., Pharmaceutical Salts, J. Phar. Sci. 66., 1 až 19 (1977)).

Prekurzory léčiva se míní deriváty sloučenin podle vynálezu, které mají chemicky nebo metabolicky odštěpí tělně skupiny a poskytují solvolýzou nebo za fyziologických podmínek sloučeniny podle vynálezu, které jsou farmaceuticky • φ * *φ · • · φ · · · φ φ φ φ φ φ účinné in vivo. Deriváty sloučenin podle vynálezu jsou účinné jak. ve formě derivátu kyseliny tak ve formě derivátu báze, avšak kyselinové deriváty jsou často výhodné pro svoji rozpustnost, tkáňovou kompatibilitu a prodloužené uvolňování v organismu savců (viz H. Budgard, Design of Prodrugs, str.

7 až 9, a 21 až 24, Elsevier Amsterdam, 1985). Prekurzory léčiva zahrnují deriváty kyselin, dobře známé pracovníkům v oboru, jako jsou například estery, připravované reakcí mateřské kyselé sloučeniny s vhodným alkoholem, nebo amidy, připravované reakcí mateřské kyselé sloučeniny se vhodným aminem. Jednoduché alifatické nebo aromatické estery, odvozené od kyselých skupin zavěšených na sloučeninách podle vynálezu, jsou výhodnými prekurzory léčiva. V některých případech je žádoucí připravovat estery podvojného typu, jako jsou například (acyl- oxy)alkylestery nebo ((alkoxykarbonyl)oxy)alkylestery.

Výraz skupina chránící kyselinu je obecně znám a často používán v syntetické části organické chemie a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně kyselé skupiny před účastí na chemických reakcích prováděných na některých jiných funkčních skupinách molekuly, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí. Takové skupiny jsou v literatuře popsány (například T.W. Greene, kapitola 5 publikace Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 1981, který je zde zahrnut ve svém celku).

Příkladně se jako skupiny chránící kyselinu, uvádějí esterové a amidové deriváty kyselých skupin, jako je skupina methylová, methoxymethylová, methylthiomethylová, tetrahydropyranylová, methoxyethoxymethylová, benzyloxyme-thylová fenylarylová, ethylová, 2,2,2-trichlorethylová,
2-methylthioethylová, terč.-butylová, cyklopentylová, trifenylmethylová, p-brombenzylová, trimethylsilylová, • · ··· · > · φ

I ΦΦΦΦ • · • · ·· ·· * · · φ • · · • ·φφ

Ν,Ν-dimethylová, pyrrolidinylová, piperidinylová nebo o-nitroanilidová. Jakožto výhodná skupina chránící kyselinu, se uvádí skupina methylová.

Dále se popisují výhodné sloučeniny připravené způsobem podle tohoto vynálezu.

Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu, jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená

R¹ skupinu obecného vzorce

R² atom halogenu, skupinu cyklopropylovou, methylovou, ethylovou, propylovou, O-methylovou nebo Smethylovou,

R⁴ skupinu -CO₂H a

R⁵, R⁶ a R⁷ vždy atom vodíku.

Jakožto sloučeniny, které se mohou připravit způsobem podle vynálezu, se uvádějí:

((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lHindol-4-yl)oxy)octová kyselina, dl-2-((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lHindol-4-yl)oxy)propanová kyselina, ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-1-((1,1'-bifenyl)-2-ylmethyl)2-methyl-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-1-((1,1'-bifenyl)-3-ylmethyl)2-methyl-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-1-((1,1'-bifenyl)-4-ylmethyl) 2-methyl-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-1-((2,6-dichlorfenyl)methyl)2-methyl-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina, ·♦ 9··· • ·

9 9 9 9

94* ·· 99 ••9 9

9 9 9

9 · 99 9 • 9

99·· ·« »9 ·

99 9·«

9 9> · « • 9 9 9

9 9 9 9 «

9 9 9 9

99 99 ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-l-(4-fluorfenyl)methyl)2-methyl-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2-methyl-l-((naftalenyl)methyl)lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-1-((3-chlorfenylmethyl)2-ethyl-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-1-((1,1'-bifenyl)-2-ylmethyl)2-ethyl-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-1-((1,1'-bifenyl)-2-ylmethyl)2-propyl-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2-cyklopropyl-l-(fenylmethyl)lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-1-((1,1'-bifenyl)-2-ylmethyl)2-cyklopropyl-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina,

4-((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)lH-indol-4-yl)oxy)butanová kyselina, ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2-ethyl-6-methyl-l-(fenylmethyl)lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2,6-dimethyl-l-(fenylmethyl)lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-6-ethyl-2-methyl-l-(fenylmethyl)lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2,6-diethyl-l-(fenylmethyl )lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2-methyl-6-fenoxy-1-(fenylmethyl) lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina, ((3-(aminooxoacetyl)-2-ethyl-6-methyl-l-(fenylmethyl)lH-índol-4-yl)oxy)octová kyselina a ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2-ethyl-6-fenoxy-l-(fenylmethyl)*· *··· ·· *· • · · φ • · · * *·· — 21 - *··♦ ·«* » «·* • a lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Ze shora uvedených sloučenin se jako výhodné sloučeniny uvádějí:

((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lHindol-4-yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2-ethyl-6-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2,6-dimethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lHindol-4-yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-6-ethyl-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2,6-diethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina, ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2-methyl-6-fenoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina, ((3-(aminooxoacetyl)-2-ethyl-6-methyl-l-(fenylmethyl)lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina a ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2-ethyl-6-fenoxy-1-(fenylmethyl)lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Ze shora zmíněných sloučenin se jako obzvláště výhodné sloučeniny uvádějí: ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2-methyl-l-(fe nylmethyl)-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina a ((3-(2-amino1,2-dioxyethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl)oxy)oc tová kyselina.

Nejvýhodnější sloučeninou obecného vzorce I, připravitelnou způsobem podle vynálezu, je ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Výhodnými meziprodukty pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce IV, kde znamená R¹skupinu rvA

R² atom halogenu, skupinu cyklopropylovou, methylovou, ethylovou, propylovou, O-methylovou nebo S-methylovou a R⁵, R⁶ a R⁷vždy atom vodíku.

Nejvýhodnější sloučeninou obecného vzorce IV je 2-ethyl-l(fenylmethyl)-4-hydroxy-lH-indol.

Jakožto další typické příklady sloučenin obecného vzorce IV, užitečných podle vynálezu, se uvádějí:

2-chlor-l-(3-methylfenylethyl)-4-hydroxy-6-methoxy-lH-indol, 2-cyklopropyl-l-(4-ethylthiofenylmethyl)-4-hydroxy-5-(2-fluorbutoxy)-1H-indo1,

2-(cykloprop-l-enyl)-1-(5-chlorheptylfenylethyl)-4-hydroxy-5,7difluor-lH-indol,

2-methoxy-l-(3-terc.-butylfenylmethyl)-4-hydroxy-7-fenyl-lHindol,

2-methylthio-l-(4-fenylethylfenylmethyl)-4-hydroxy-6-jod-lHindol,

2-fenyl-l-heptyl-4-hydroxy-lH-indol,

2-naftyl-l-oktyl-4-hydroxy-6-hexyl-lH-indol,

2-cyklobutyl-l-dodecyl-4-hydroxy-lH-indol,

2-(cyklobut-l-enyl)-1-(2-chlorfenylmethyl)-4-hydroxy-7-butoxy1H-indol,

2-cyklopropyl-l-oktadecyl-4-hydroxy-5-(3-fluorhexoxy)-1H-indol,

2-(cykloprop-l-enyl)-1-(3-pentyloxyfenylethyl)-4-hydroxy-6methyl-lH-indol,

2-methoxy-l-(2-fenylmethylfenylmethyl)-4-hydroxy-7-(2-chlorethyl)-ΙΗ-indol, « φ • ΦΦ Φ φ

2-ethylthio-l-tetradecyl-4-hydroxy-5,7-dibrom-lH-indol.

Dále se popisuje způsob podle tohoto vynálezu.

Způsob podle tohoto vynálezu skýtá zlepšený způsob syntézy sloučenin obecného vzorce I za použití levným, snadno dostupných sloučenin, jak je zřejmé z následujícího schématu

I.

Schéma I

Sloučenina obecného vzorce V se rozpustí v polárním uhlovodíkovém rozpouštědle o teplotě varu alespoň 150 ^&C, majícího dielektrickou konstantu alespoň 10, jako je například diethylenglykol, Cellosolve^R, Carbitol^R, glyme, diglyme nebo triglyme. Výhodným rozpouštědlem je Carbitol^R. Množství použitého • * ·♦ ·· · · rozpouštědla má být dostatečné k udržení všech složek v rozpuštěném stavu až do ukončení reakce.

Rozpouštědla s teplotou varu 150 až 250 °C a s dielektric kou konstantou 10 až 20 jsou výhodná. Rozpouštědla s teplotou varu 150 až 220 Ca s dielektrickou konstantou 12 až 18 jsou nejvýhodnější.

Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují m-dichlorbenzen, brombenzen, m-toluidin, o-toluidin, trans-3-methylcyklohexanol, 1,1,2,2-tetrachlorethan, 2-heptanol, 2-butoxyethanol, o-dichlorbenzen, kresol, 1-oktanol, 3-methylcyklohexanol, benzylalkohol, 2-methylcyklohexanol, 4-methylcyklohexanol, oktannitril, hexannitril, α-tolunitril, 1,1,2,2-tetramethylmočovina a triethylenglykol.

Roztok se zahřívá, s výhodou na teplotu zpětného toku použitého rozpouštědla. Je žádoucí provádět reakci v přítomnosti katalyzátoru, jako je například palladium na uhlí, platina na uhlí, oxid palladnatý, oxid platiničitý, oxid vanadičný, oxid něďnatý, oxid nikelnatý, DDQ a oxid manganičitý. Výhodné jsou palladium na uhlí nebo oxidy palladia. Reakce je v podstatě kompletní přibližně asi za 30 minut až 24 hodin.

Indol obecného vzorce IV se snadno alkyluje alkylačním fy 2S činidlem obecného vzorce XCH₂R , kde znamená X vhodnou uvolňovanou skupinu a R^4a chráněnou karboxyskupinu, sulfonylovou nebo fosfonylovou skupinu, s výhodou chráněnou esterovou skupinou, v přítomnosti báze. Výhodným alkylačním činidlem je methylbromacetát. Jakožto vhodné báze se uvádějí uhličitan draselný, sodný, lithný nebo česný, hydrogenuhličitan sodný nebo draselný a hydroxid draselný. Uhličitan draselný je výhodný. Množství alkylačního činidla nemá rozhodující význam, reakce se však nejlépe provádí za použití molárního nadbytku alkylačního činidla se zřetelem na výchozí materiál. Reakce se s výhodou provádí v organickém ropzpouštědle, například v acetonu, v acetonitrilu nebo v dimethylformamidu. Mezi jiná vhodná rozpouštědla se zahrnuje tetrahydrofuran, methylethylke ton, acetonitril nebo terč.-butylmethylether. Reakce se provádí při teplotě asi 0 až 100 ^eC, s výhodou při teplotě místnosti a je v podstatě ukončena přibližně za 1 až 24 hodin v závislosti na použitých reakčních činidlech a na reakčních podmínkách.

Popřípadě se může používat činidla přenosu fáze, například tetrabutylamoniumbromidu.

Příprava glyoxamidu obecného vzorce II se snadno provádí dvoustupňovým způsobem nejdříve zpracováním meziproduktu obecného vzorce III oxalylchloridem za koncentrace přibližně 0,2 až 1,5 mmol, s výhodou za ekvimolárních koncentrací se zřetelem na výchozí materiál. Výhodná jsou rozpouštědla jako je methylenchlorid, chloroform, trichlorethylen, tetrachlormethan, ether nebo toluen. Vhodné jsou teploty přibližně -20 ’c až teplota místnosti, s výhodou přibližně -5 C.

Ve druhém stupni se roztok zpracovává amoniakem, který se probublává v plynné formě nebo s výhodou se používá molárního nadbytku 30% vodného amoniaku. Reakce se zpravidla provádí při teplotě přibližně -25 až 25 ‘C, s výhodou přibližně -2 až 0 °C a je v podstatě ukončena za 10 minut až za jednu hodinu.

Hydrolýza sloučeniny obecného vzorce II se provádí za použití báze, například hydroxidu draselného, lithného nebo sodného, s výhodou za použití hydroxidu sodného v nižším alkoholu jakožto rozpouštědle, jako je například methanol, ethano lm isopropanol a podobně, nebo v rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran, dioxan nebo aceton.

Za použití o sobě známých způsobů analýzy, jako je

Φ Φ

Φ · ··· * · «

Φ Φ «

Μί · například vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC), se reakce podle schéma I může sledovat ke stanovení, zdali se veškeré výchozí materiály a meziprodutky převedly na končený produkt.

Výchozí látka obecného vzorce V se připravuje následujícím způsobem:

Schéma II atomy uhlíku nebo arylovou skupinu.

Vhodně substituovaný propionylacetát obecného vzorce X se nejdříve halogenuje zpracováním sulfurylchloridem, s výhodou za použití ekvimolárních množství se zřetelem na výchozí materiál, při teplotě přibližně 0 až 25 °C, s výhodou nižší ♦

• · ? · ··· • · • · ·» než 15 ^eC pro přípravu sloučeniny obecného vzorce IX.

Hydrolýza a dekarboxylace sloučeniny obecného vzorce IX se provádí vařením pod zpětným chladičem s vodnou kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková, po dobu asi 1 až 24 hodin. Roztok, obsahující dekarboxylovaný produkt obecného vzorce VIII se neutralizuje k nastavení hodnoty pH na asi 7,0 až

7,5 a produkt se nechává reagovat s cyklohexandionem obecného vzorce VII (výhodou za ekvimolekulárních koncentrací) a s bází, s výhodou s hydroxidem sodným, za získání triketonmonohydrátu obecného vzorce VI ve formě sraženiny, která se popřípadě čistí a izoluje. Reakce se s výhodou provádí při teplotě -20 °C až teplotě místnosti a je v podstatě ukončena asi za 1 až 24 hodin.

Shora popsané reakce se s výhodou provádějí jakožto způsob v jedné nádobě, přičemž se reakční složky přidávají do reakční nádoby ve shora uvedeném sledu. S výhodou se reakce provádějí bez izolace sloučenin obecného vzorce IX nebo VIII, takže se předchází vystavení těkavému slznému plynu.

Sloučeniny obecného vzorce V se připravují tak, že se vaří pod zpětným chladičem sloučeniny obecného vzorce VI ve vysokovroucím nepolárním rozpouštědle, které vytváří azeotropickou směs s vodou, s výhodou v toluenu, s ekvimolárnim množstvím aminu obecného vzorce R¹NH₂, kde má R¹ shora uvedený význam. Výhodná jsou rozpouštědla s teplotou varu alespoň 100 'C, jako jsou toluen, xylen, cymen, benzen, 1,2-dichlorethan nebo mesitylen, čímž se vylučuje potřeba používat tlakového reaktoru. Má se používat dostatečného množství rozpouštědla k zajištění, aby byly všechny sloučeniny v roztoku, dokud reakce plně neproběhne, což je přibližně 1 až 24 hodin.

Alternativně se meziprodukt obecného vzorce IV může připravovat ze sloučeniny obecného vzorce VI způsobem v jedné «♦ ·· ♦ * * » • · φ • · · · • · • * · · ·♦ ·* ···· • · · • · · » · • · « • · · • · * · · nádobě bez izolace meziproduktu obecného vzorce V zahříváním sloučeniny obecného vzorce VI s palladiem na uhlí a s vhodně substituovaným aminem obecného vzorce R¹NH₂ v polárním uhlovodíkovém rozpouštědle, jako je například Carbitol^Rzpůsobem podle schéma I. Reakce se s výhodou provádí zahříváním pod zpětným chladičem a je v podstatě ukončena za 1 až 24 hodin.

Dále se uvádí způsob přípravy meziproduktu obecného vzorce IV.

Meziprodukt obecného vzorce IV se může připravovat způso bem popsaným ve schématu I, stupeň (a) a ve schématu II.

Hydroxyindol obecného vzorce IV, jakožto meziprodukt, se může čistit o sobě známými způsoby krystalizace. Například se reakční produkt odfiltruje přes křemelinu a propláchne se terč.- butylmethyletherem k účinnému odstranění katalyzátoru. Filtrát se potom zředí přídavným množstvím terč.-butylmethyletheru a propláchne se s výhodou vodou. Organická fáze se shromáždí, vysuší se a odpaří o sobě známými způsoby.

Koncentrát se s výhodou rozpustí v systému methylenchlorid/ hexany, zfiltruje sě přes oxid křemičitý a opět se odpaří.

Standardními analytickými způsoby, jako je například HPLC, se reakce může sledovat ke zjištění, že výchozí materiál a meziprodukty jsou převedeny na produkt.

Odborníkovi v oboru je zřejmé, že výchozí látky pro všechny shora uvedené reakce jsou obchodně dostupné nebo se mohou připravovat o sobě známými způsoby z obchodně dostupných látek. Například výchozí sloučenina obecného vzorce X se může snadno připravovat způsobem, který popsal D.W. Brooks a kol. (Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 18, 72 (1979)). Jiné způsoby přípravy popsal R.J. Cregge a kol., ·· · * 9

9 9 9 1 • 9 • 9 • ft

Tetrahedron Lett., 26 , 2425 (1973); M.W. Rathke a kol., J.

Am. Chem. Soc., 93., 2318 (1971); M. Hirama a kol.,

Tetrahedron Lett., 27., 5281 (1986); D.F. Taber a kol., J. Am. Chem. Soc. 109, 7488 (1987); a T. Hanken, Chem. Ind., str.

325 (1973)).

Sloučenina obecného vzorce VII se může připravovat například Dieckmanovou cyklizací, kterou popsal P. Gramatiga a kol. (Heterocycles 24(3), 743 až 750 (1986)) a R.L. Frank a kol. (J. Am. Chem. Soc. 72, 1645 (1950)). Další způsoby přípravy popsal například Y.D. Venkar a kol. (Tetrahedron Lett., 28., 551 (1987)); H.E. Zimmerman a kol. (J. Am. Chem. Soc. 107(25), 7732 (1985)); B.D. Hosangadi a kol. (Indián

J. Chem. 20., 63 (1981)); A.A. Zenyuk a kol., Zh. Org. Khim

26(10), 2232 až 2233 (1990)); nebo N.M. Berry a kol.,

Synthesis-Stuttgart (6), str. 476 až 480 (1986)).

HCl

NaOH

Pd/C terč.-BuOMe

MgSO₄ ch₂ci₂

Si°₂ k₂co₃ i-PrOH

NH₃(g)

MeOH

EtOH

Následující příklady dále ilustrují způsob podle vynálezu. Příklady také objasňují způsoby přípravy meziproduktů. Příklady však toliko ilustrují tento vynález a nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu vynálezu jakýmkoli způsobem. Popřípadě se používá následujících zkratek:

kyselina chlorovodíková hydroxid sodný palladium na uhlí terč.-butylmethylether síran horečnatý dichlormethan oxid křemičitý uhličitan draselný isopropylalkohol plynný amoniak methanol ethanol • · • *· 9 9 9 • 9 · 9

MTBE terč.-butylmethylether

Příprava

2-Ethyl-(fenylmethyl)-lH-indol-4-ol

Vnese se 750 g (4,12 mol) 2-(2-oxobutyl)-1,3-cyklohexandionu do baňky o obsahu 22 litrů, přidá se 75 g 10% palladia na uhlí a 7,5 1 karbitolu (šarže 119WC7) za míchání. Do baňky se přidá 462 g (4,32 mol) benzylaminu a zahříváním se udržuje na teplotě 200 ^eC po dobu přibližně jedné hodiny. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem (při teplotě 197 **0) po dobu jedné hodiny. Chromatografie v tenké vrstvě potvrdí vymizení výchozího materiálu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje přes celíte k odstranění katalyzátoru, pevné podíly se promyjí 6,0 1 toluenu a pak 2 1 vody. Do filtrátu se přidá 12 1 toluenu a 6 1 vody. Reakční směs se míchá a vrstvy se nechají oddělit. Vodná vrstva se zpět extrahuje 2 x 4 1 methylenchloridu. Všechny organické vrstvy odpaří se za získání oleje v množství 1008 g.

ruje přes vrstvu silikagelu za použití methylenchloridu k eluování produktu z oxidu křemičitého. Spojí se všechny frakce, obsahující produkt, a odpaří se za získání pevné látky (775 g). Pevná látka se rozpustí ve 2 1 toluenu při teplotě 65 °C, roztok se míchá po dobu 15 minut a poté se zředí 15 1 cyklo hexanu a míchá se po dobu 10 minut při teplotě 65 až 70 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti produkt krystaluje a umístí se se spoji a Olej se zfilt• · • · 0 » 0 4 • 000

0 0 0·0 do chladničky (teplota 0 ^eC) přes noc, načež se za studená míchá po dobu 15 až 30 minut, zfiltruje se a promyje se 2,0 1 cyklohexanu. Produkt se suší ve vakuu do konstantní hmotnosti. Získá se 547,4 g (výtěžek je 52,9%).

Příklad 1 ((3-(Aminooxoacetyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina

A. Příprava 2-(2-oxobutyl)-l,3-cyklohexandionu

Methylpropionylacetát (130,15 g, 1,0 mol) se vnese do Mortonovy baňky o obsahu 2 litry, vybavené mechanickým míchadlem, vstupem pro dusík a termočlánkem. Venkovní chlazení se používá tak dlouho, až se dosáhne vnitřní teploty 10 ^#C. Po kapkách se přidává sulfurychlorid (135 g, 1,0 mol) takovou rychlostí, aby se udržela nižší teplota než 15 ’c. Po dokončeném přidávání dokládá chromatografická analýza úplnou konverzi na žádanou chlorovanou sloučeninu. Pak se přidá 1M kyselina chlorovodíková (205 ml) a reakční směs se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 18 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 4N roztok hydroxidu sodného k nastavení hodnoty pH na 7,0 až 7,5. Přidá se cyklohexandion (112,13 g, 1,0 mol) a reakční směs se ochladí na ledové lázni. Po kapkách se přidá 5N roztok hydroxidu sodného (200 ml, 1,0 mol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Získaná hustá sražeina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 101 g (výtěžek 56%) triketonmonohydrátu.

Teplota tání 96 až 98 °C Rj=0,63(SiO₂/9:1 CH₂C1₂:i-PrOH).

^XH NMR (CDC1₃)5 1,04 (t, 3H, J = 7,2Hz), l,93(m, 2H),2,35(m,

2H), 2,50 (m, 2H) , 2,63 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,51 (s, 2H),

9,97 (s, 1H)..

IR(CHClj) 3018, 1707, 1613, 1380, 1189, 1127 cm^-1.

··· t » • · ·* « • · · · • · ♦ f* » · · « b • · · · » · ·»

UV(EtOH) λπ,₈χ(ε) = 262 (145 00) . Elementární analýza: vypočteno: C 59,98 H 8,05 nalezeno: C 59,71 H 7,82 MS pro C20H24O3: m/z = 183 (m+1

B. Příprava 2-ethyl-l,5,6,7-tetrahydro-l-(fenylmethyl)-4Hindol-4-onu

Shora připravený triketon (101,14 g, 0,51 mol) se vnese do baňky o obsahu 2 litry, vybavené Dean-Starkovým odlučovačem vody, mechanickým míchadlem a kapací nálevkou. Přidá se toluen (600 ml) a reakční směs se udržuje zahříváním na teplotě zpětného toku tak dlouho, až se destilát stane čirým a všechna voda se odstraní. Reakční směs se mírně ochladí za přidávání benzylaminu (55 g, 0,51 mol) po kapkách za exotermní reakce s generací vody. Po ukončeném přidávání se reakční směs zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku s pokračováním azeotropického odlučování vody (po dobu 3 hodin). Chromatografii se zjišťuje dokonalé spotřebování triketonu. Světle žlutý roztok se ochladí na teplotu místnosti, přičemž se barva změní na hnědou. Toluenový roztok se odpaří k suchu a zbylý hnědý olej (133,8 g) se přímo použije pro následující oxidaci.

Teplota tání 59 až 61 °C.

Rj=O_z37(SÍO2/2:1:1 hexan :CH2CI2:EtOAc) .

!h NMR (CDCl3)6 1,91 (t, 2H, J = 7 ,4 Hz), 2,.80-2,12 (m, 2H) ,

2^42-2,48 (m, 4H) , 2,60-2^.64 (m,2H), 5,03 (s, 2H) , 6_;38(s, 1H), 6,89-6,91 (m, 2H) , 7,28-7,32 (m, 3H) .

¹³C NMR (DMSO-dg) δ 12,9, 19,2, 21,9, 23_χ9_ζ 38,0, 46,9,

101.7, 119,7, 126,4, 127,7, 129,.3, 137,0, 138,0, 144,4,

192.8.

»*·· » «

Elementární analýza:

vypočteno: C 80,60 H 7,56 N 5,53 nalezeno: C 80,80 H 7,67 N 5,56

MS pro Cj^H^gNO: m/z = 253.

IR (KBr) 1640, 1453, 1175, 1137 cm^-1.

UV (EtOH) Xmax (ε) = 284 (7500), 252 (11000), 208 (199000).

C. Příprava 2-ethyl(fenylmethyl)-lH-indol-4-olu

Tříhrdla Mortonova baňka o obsahu 2 litry se vybaví mechanickým míchadlem, zpětným chladičem a zátkou. Do baňky se vnese 10% palladium na uhlí (26,8 g), a následně roztok (133,8 g) sloučeniny, připravené podle odstavce B, v Carbitolu^R (800 ml), 2-ethoxy(ethoxy)ethanol). Získaná směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 18 hodin. Reakční směs se ochladí, zfiltruje se přes křemelinu a propláchne se t-BuOMe k účinnému odstranění katalyzátoru.Filtrát se zředí celkem 1 1 t-BuOMe a propláchne se vodou (3 x 2 1). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 166 g tmavohnědého oleje. Olej se rozpustí v systému methylenchlorid:hexany (3:1), zfiltruje se přes oxid křemičitý (325 g) a eluje se přídavným rozpouštědlem až do získání bezbarvého roztoku. Odpařením se získá 132,7 g sloučeniny pojmenované v podtitulku.

Teplota tání 98,5 až 100 °C.

Rj=0_;74(SÍO2/2:1:1 hexany,: CH2CI2:EtOAc).

!h NMR (CDCl3)5 1,32 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 2,67 (q, 2H, J =

7,4 Hz), 4,96 (s, 1H) , 5,29 (s, 2H) , 6,39 (s, 1H) , 6,51 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,94-6, 99 (ra,
3H) , 7,23-7^.26 (m, 3H) .

• · 9 •9 ·· • «9 9

9 9 9

9 9 9 9 • 9 «·99 99 ¹³C NMR (DMSO-dg) δ 13,1, 19,9, 46,4, 96_;2, 101,8, 104,3,

118,0, 122, 1, 126,6, 127,5, 129,1, 139,2, 139,5, 141,0,

150,6.

IR (KBr) 1586, 1467, 1351, 1250 cml.

UV (EtOH) λ.._χ(ε) . 296 (6700), 287 (6500), 269 (8200) 223 (35000).

Elementární analýza:

vypočteno: C 81,24 H 6,82 N 5,57 nalezeno: C 80,98 H 6,90 N 5,59

MS pro C27H17NO: m/z = 251.

D. Příprava methylesteru ((2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol4-yl)oxy)octové kyseliny

Sloučenina, připravená podle odstavce C, (3,0 g, 12,0 mmol), uhličitan draselný (3,31 g, 24,0 mmol) a aceton (24 ml) se vnesou do baňky s kulatým dnem o obsahu 100 ml, vybavené magnetickým míchadlem. Heterogenní reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 minut. Methylbromacetát (1,7 ml, 18,0 mmol) se přidá po kapkách za použití injekční stříkačky a reakční směs se míchá po dobu dalších 15 hodin. Reakční směs se zfiltruje přes Buchnerovu nálevku, pevná látka se promyje acetonem a filtrát se filtruje složeným filtračním papírem. Aceton se odpaří ve vakuu, čímž se získá 4,1 g bílé pevné látky. Krystalizací z isopropanolu (30 ml) se získá 3,28 g (výtěžek 84,5%) žádaného substituovaného meziproduktu v podobě bezbarvé krystalické pevné látky.

Teplota tání 95,5 až 97 ^eC.

R_j-=0_;74 (SÍO₂/CH₂C1₂) ·

1-H NMR (CDCl3)5 1_?32 (t, 3H, J = 1,4 Hz), 2,67 (q, 2H, J

9 · · « • · * » • 9 · · • · · * ·*· « 9 • 99 9 49 • 9 4 99 * · 4 » · «

44 4·9

1,4 Hz), 4,96 (s, 1Η), 5_;29 (s, 2H) , 6,.39 (s, 1H) , 6,51 (d, 1H, J = 7^9 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8_Z 2 Hz), 6_z94-6_y99 (m,

3H), 7.23-7,26 (m, 3H) .

¹³C NMR (CDC1₃) δ 12_;6, 20,0, 46,7, 52,2, 65,9, 96,0, 101,1,

104.0, 118,8, 121,4, 125,9, 126,0, 127,3, 128, 8, 137, 9, 139,1, 141,9, 151,1, 169,9.

IR (CHCI3) 3009, 1761, 1739, 1498, 1453, ll'§4, 1112 cm!

UV (EtOH) λ^ίε) = 221 (36500), 271 (9600), 283 (7800), 293 (7700).

Elementární analýza:

vypočteno: C 74,28 H 6,55 N 4,33 nalezeno: C 73,32 H 6,64 N 4,19

MS pro C20^H21^NO3^{: m/z = 324} ·

E. Příprava methylesteru ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2-ethyl-1-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl)-oxy)octové kyseliny

Sloučenina, připravená způsobem podle odstavce D (4,0 g 0,0124 mol) se vnese do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o obsahu 100 ml, vybavené vstupem pro dusík, magnetickým míchadlem a trubkou pro dispergaci plynu, spojenou s nádrží pro amoniak. Přidá se dichlormethan (28 ml) a vzniklý žlutý roztok se ochladí na ledové lázni. Do ochlazeného roztoku se přidá čistý oxalylchlorid (1,1 ml, 0,012 mol) pomalu injekční stříkačkou za vytvoření tmavozeleného roztoku. Reakční roztok se míchá po dobu 20 minut při teplotě ledové lázně a chromatografická analýza (TLC, oxid křemičitý, dichlormethan) potvrzuje nepřítomnost výchozího materiálu. Zavádí se amoniak (plynný) trubkou pro dispergaci plynu po dobu 15 minut, čímž se tmavo zelený roztok převede na světle žlutou sraženinu, která se můchá při teplotě ledové lázně po dobu dalších 20 minut. Reakční směs se zředí dichlormethanem (56 ml), zfiltruje se křemelinou, promyje se dichlormethanem (50 ml) a filtrát se odpaří ve • · * · ♦ · φ · • φ · • φφφ • « • φ φ · φ · φ

φφφ

Φ· φφφ » φ φ vakuu, čímž se získá 4,65 g žluté pevné látky. Překrystalováním z methanolu (15 objemů) se získá 3,0 g (výtěžek 61,3%) světle žlutých jehlic.

Teplota tání 179 až 181 ^aC.

R/=0,16(SÍO₂/95:5 CH₂C1₂:MeOH).

lH NMR (CDC1₃)ó 1,20 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 2_,94 (q, 2H, J, =

7,54 Hz), 3,78 (s, 3H) , 4,74 (s, 2H), 5,35 (s, 2H) , 5,66 (br s, 1H) , 6,54 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,58(br s, 1H), 6,87 <d,

1H, J = 8,5), 7,02-7,07 (m, 3H) , 7,25-7,29 (m, 3H).

13_C NMR (CDCL₃) δ 14,4, 19,1, 47,.0, 52,1, 65_/9, 104.,6,

104,8, IlOjO, 117,0, 123,7, 126,1, 127,8, 129,0, 136,3,

138,3, 150,2, 151,9, 167,6, 169,7, 188,1.

IR (CHClj) 3399, 1761, UV (EtOH) λ^_χ(ε) = 218 1700, 16461519, 1452, 1151 cm^-1. , 333 (5500) . (32300), 258 ( 126000) Elementární analýza: vypočteno: C 66,99 H 5,62 N 7,10 nalezeno: C 66,06 H 5,64 N 7,61 MS pro ^22^22^2^5· = 395 (m+l) . F. Příprava sodné soli ((3-(amino-l,2- -dioxyethyl)-2-ethyl-

(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl)oxy)octové kyseliny

Sloučenina, připravená podle odstavce E, se vnese do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o obsahu 500 ml, vybvené mechanickým míchadlem a zpětným chladičem. Pevná látka se suspenduje v ethanolu (150 ml). Za intenzivního míchaní suspenze při teplotě místnosti se přidá 5N roztok hydroxidu sodného (9,1 ml, 45,7 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu zpětného toku za vytvoření husté bílé sraženiny. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 20 minut a pak se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se ethanol (150 ml), pevná látka se odfiltru- *φ φ · • φ · φ ΦΦΦ φ · • · φ · · · je na Buchnerově nálevce a suší se ve vysoko vakuové sušárně při teplotě 60 °C po dobu 4 hodin, čímž se získá 13,67 g (výtěžek 89,3%) žádané sloučeniny.

Teplota tání 296 °C.

iH NMR (ϋ₂Ο)δ 1_;11 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 2,96 (q, 3H, J = 7.6

Hz), 4,51 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 6,55 (d, IH, J = 8 Hz), 6,91-7,25 (m, 8H).

¹³C NMR (DMSO-dg) δ 14,3, 18,3, 45.,9, 68,3, 103,0, 103, 8,

110,1, 115,8, 123,1, 126,0, 127,3, 128,6, 1-37,.3, 137,5,

148_;1, 152, 8, 169,4, 171,8, 190_z0.

IR (CHClj) 3028, 1649, 1411, 1276, 722 cm“¹

UV (EtOH) λ,„_βχ(ε) = 218 (34900), 258 (14900), 337 (5836).

Elementární analýza: vypočteno: C 62,68 nalezeno: C 62,43 MS pro C₂lHl9N₂O5Na:

H 4,76 N 6,96 H 4,78 N 6,69 m/z = 381 (m-21, Na/+H)

Příklad 2

Sodná sůl ((3-(aminooxoacetyl)-2-ethyl-6-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl)-oxy)octové kyseliny

A. Příprava 4-(ethoxykarbonyl-5-methyl-l,3-cyklohexanodionnatriumenolátu

Ve tříhrdlé baňce o obsahu 250 ml se smísí ethylkrotonát (32,26 g, 1,06 mol) a ethylacetoacetát (35,45 g, 1,02 mol). Přidá se ethoxid sodný za míchání v průběhu dvou minut. Směs se zahřeje na teplotu 78 C a udržuje se na této teplotě po dobu jedné hodiny a 45 minut. Reakční směs se nechá pomalu vychladnout a pak se zchladí v lázni led/voda na teplotu 14 ^OC.

• 4 ♦

• · · • · · > ··· • · · « · « • » · • 4 494
4 9 9

4 · 4 ·· 499 • 9 4

4 4 4

4 4 4 4 • 4 4 ·* 44

Reakční směs se zfiltruje, propláchne se dvakrát ethanolem a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 36,7 g (výtěžek 63,7%) sloučenina uvedená v podtitulku.

B. Příprava 5-methylcyklohexandionu

V baňce o obsahu 5 litrů se zahřeje na teplotu zpětného toku 495,9 g (2,25 mol) sloučeniny připravené podle odstavce A, a roztok hydroxidu draselného (311,0 g ve 1250 ml vody). Po 6,5 hodinách se přidá 6M kyselina chlorovodíková (1 litr) v průběhu 25 minut a směs se udržuje na teplotě zpětného toku až do konce vývoje plynu, přibližně jednu hodinu. Přidá se dalších 100 ml 6M kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se udržuje opět na teplotě zpětného toku až do konce vývoje plynu. Přidá se posledních 75 ml 6M kyseliny chlorovodíkové, přičemž se barva směsi změní z oranžové na žlutou. Reakční směs se nechá vychladnout na teplotu 56 C a kapalina se odpaří, čímž se získá 2728 g materiálu. Přidá se ethylacetát (2,6 1) a roztok se převede do baňky o obsahu 22 1 s výpustí ve dně a promyje se 500 ml ethylacetátu, 500 ml MTBE a 500 ml vody. Po míchání se vrstvy nechají oddělit. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného (1,5 1), vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a organické podíly se stripují za získání husté suspenze (377 g). Suspenze se zfiltruje a propláchne se pentanem (6,5 1) a minimálním množstvím ethylacetátu potřebným k odstranění žlutého barvy. Získaný produkt se suší ve vakuové sušárně za získání 161,7 g (výtěžek 56,9%) produktu. Sloučenina má teplotu tání 126 až 128 ^C.

C. Příprava ((3-(aminooxoacetyl)-2-ethyl-6-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl)oxy)octové kyseliny

Způsobem podle příkladu 1, stupeň A až F za použití (160,5 g) sloučeniny podle odstavce B se získá 7,62 g (výtěžek *·· · • · ···· ··

91,2%) žádané sloučeniny ve formě sodné soli,

Elementární analýza pro ^c22^H21^N2°5^Na:vypočteno: C 63,46 H 5,08 N 6,72 nalezeno: C 63,69 H 5,16 N 6,79 _ Q b k 7

- 40 • · * • · · • ·φφ » · • ♦ · · ·

ΦΦ ΦΦΦΦ Φ· «

Φφφ φφφ • · ΦΦΦ · (| • · φφφφφ • · φ · · φ φφ φφφ

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzoru léčiva (I) ve kterém

R^J znamená ze souboru zahrnujícího kde

R¹⁰ znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a halogenalkylovou sku• ··* • · « · · 9 9 9 9

9 999 9 9 • 9 9

9999 99 pinu s 1 až 10 atomy uhlíku a t je celé číslo 0 až 5 včetně, o „ ^R j^e vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, O-alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aryloxyskupinu a HET,

R⁴ znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího skupinu -CO₂H, -SOgH, -P(O)(OH)₂ nebo její sůl nebo prekurzor léčiva,

R⁵, R⁶, R⁷ znamenají na sobě nezávisle skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, atom bromu, chloru, fluoru nebo jodu a arylovou skupinu, vyznačující se tím, že

a) halogenuje se sloučenina obecného vzorce X kde R⁸ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo HET, působením sulfurylchloridu za získání sloučeniny obecného vzorce IX •

b) hydrolyzuje

IX a dekarboxyluje se sloučenina obecného vzorce

O .<9

R

Cl (ix) za získání sloučeniny obecného vzorce VIII (VIII)

c) alkyluje se sloučenina obecného vzorce VII (VII) sloučeninou obecného vzorce VIII

Cl (VIII) za získání sloučeniny obecného vzorce VI (VI)

d) aminuje a dehydratuje se sloučenina obecného vzorce VI

9 9

9 9

9 9

e) • * · · • 9 9 9

9 9 · • · · · • · ···· ·· které vytváří azeotrop s vodou za získání sloučeniny obecného vzorce V, oxiduje se sloučenina obecného vzorce V (V) • · · · varem pod zpětným chladičem s polárním uhlovodíkovým rozpouštědlem o teplotě varu alespoň 150 ’C a s dielektrickou konstantou alespoň 10 v přítomnosti katalyzátoru za získání sloučeniny obecného vzorce IV (IV) (IV) φ · φφφφ φ · φ φ φ φ • φ

ΦΦΦ φ φ alkylačním činidlem obecného vzorce XCH₂R^4a, kde X znamená uvolňovanou skupinu a R^4a je skupina -CO2R^4b, -SO3R^4fc>, -P(O) (OR⁴*⁵) ₂ nebo -P(O)(OR^4b)H, kde R^4b znamená skupinu chránící kyselinovou skupinu, za získání sloučeniny obecného vzorce III (III)

g) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce III (III) s oxalylchloridem a s amoniakem za získání sloučeniny obecného vzorce II (n:

h) popřípadě se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce II fa R ' (II) ·· ···· • ·· 9

9 9 • 9 9

9 9 9 99 • · · • · · ·· 999 za získání sloučeniny obecného vzorce I a

i) popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji sůl.

2. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzoru léčiva

C7-C20 slkyl;

z=V(R¹⁰)_t kde

R¹⁰ znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a halogenalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a • 4 4 ·

4 4 4

4 444 «

4 4

4444 44

4·

44 44·4 • 4 4 44«

444

44 «4 • ·4 4

4 4 4 »

4 4 4 4 • ·4 4

4 4 4 4 t je celé číslo 0 až 5 včetně,

R je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, O-alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aryloxyskupinu a HET,

R⁴ znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího skupinu -CO₂H, -SO₃H, -P(O)(OH)₂ nebo její sůl nebo prekurzor léčiva,

R⁵, R^, R? znamenají na sobě nezávisle skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, atom bromu, chloru, fluoru nebo jodu a arylovou skupinu, vyznačující se tím, že

a) oxiduje se sloučenina obecného vzorce V varem pod zpětným chladičemm v polárním uhlovodíkovém rozpouštědle o teplotě varu alespoň 150 °C a s dielektrickou konstantou alespoň 10 v přítomnosti katalyzátoru za získání sloučeniny obecného vzorce IV

OH

-F | (IV) ·· ·* φφφφ ► · φ φ < φ tií • · · · · φφφ ··· φφφφ φφ < · · « φ φ “ · φ φφ φφ · •Φ φφ • φ φ φ • ♦ φ · φφφφ φφ φφ

b) alkyluje se sloučenina obecného vzorce IV (IV) alkylačním činidlem obecného vzorce XCH₂R^4a, kde X znamená uvolňovanou skupinu a R^4a je skupina -CO2R⁴^, -SO3R^4b, -P(O)(OR⁴^)₂ nebo -P(O)(OR⁴^)H, kde R⁴^ znamená skupinu chránící kyselinu, za získání sloučeniny obecného vzorce III (III)

c) nechává se reagovat sloučenina ober.ného vzorce III (III) s oxalylchloridem a s amoniakem za získání sloučeniny obecného vzorce II (II)

d) popřípadě se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce II * 5·· • · za získání sloučeniny obecného vzorce I a

e) popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji sůl.

3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj ící se t i m, že azeotropem je toluen a polární uhlovodíkové rozpouštědlo má teplotu varu 150 až 250 °C a dielektrickou konstantu 10 až 20.

4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj ící se t i m, že azeotropem je toluen a polární uhlovodíkové rozpouštědlo má teplotu varu 150 až 220 °C a dielektrickou konstantu 12 až 18.
5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačují c i se t i m, že se připravuje ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina.
6. Sloučenina obecného vzorce IV (IV) < · φ · · • · • · » · · · · « » ·♦ ve kterém

R¹ znamená skupinu ze souboru zahrnujícího -C7-C20 alkyl, (R¹⁰).

R¹⁰ atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, a halogenalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a t celé číslo 0 až 5 včetně,

R² atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, O-alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aryloxyskupinu a HET,

R⁵, R⁶, R⁷ znamená skupinu na sobě nezávisle zvolenou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, atom bromu, chlo• · · * · ·♦·„. ί ΐ .* ··: * : : : * :.,: ,... .. ·· ·»· »*

- 50 ru, fluoru nebo jodu a arylovou skupinu.
7. Sloučenina podle nároku 6, kterou je 2-ethyl-l-(fenylmethyl)-4-hydroxy-lH-indol.
8. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce IV (IV) ve kterém

R¹ znamená skupinu ze souboru zahrnujícího -C7-C20 alkyl, — (CHJ O a:

kde znamená

R¹⁰ atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, a halogenalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a t celé číslo 0 až 5 včetně,

Λ · 9 9 9 9 99 9 ·· ’ .···:· i :

*!·· ·· ·· ··· ·· *

- 51 R² atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, O-alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aryloxyskupinu a HET,

R⁵, R⁶, R⁷ znamená skupinu na sobě nezávisle zvolenou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, atom bromu, chloru, fluoru nebo jodu a arylovou skupinu, vyznačující se tím, že zahrnuje tyto stupně:

a) halogenuje se sloučenina obecného vzorce X o o (x) '0 kde R⁸ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo HET, sulfurylchloridem za získání sloučeniny obecného vzorce IX

0 Q

R' '0' ' R

Cl (IX)

b) hydrolyzuje a dekarboxyluje se sloučenina obecného vzorce IX

R\

O

R

Cl o O (IX) • · » · · « ♦ « «··· ·· ··· φ za získání sloučeniny obecného vzorce VIII (VIII)

Cl

c) alkyluje se sloučenina obecného vzorce VII (VII) sloučeninou obecného vzorce VIII

Cl (VIII) za získání sloučeniny obecného vzorce VI (VI)

d) aminuje a dehydratuje se sloučenina obecného vzorce VI (VI) aminem obecného vzorce R¹NH₂ v přítomnosti rozpouštědla které vytváří azeotrop s vodou za získání sloučeniny obec něho vzorce V,

I « » » · » • · · $ * < · 9 « · ’
9 9 * « · 9 9 r 9 9 9 l · · 9

99 99 (V)

e) oxiduje se sloučenina obecného vzorce V (V) varem pod zpětným chladičem s polárním uhlovodíkovým rozpouštědlem o teplotě varu alespoň 150 °C a s dielektrickou konstantou alespoň 10 v přítomnosti katalyzátoru.

9. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce IV

R (IV) ve kterém

R¹ znamená skupinu ze souboru zahrnujícího -C7-C20 alkyl.

/=Y^lR ’t •CH.

(CH,) í // ^a ··· « * · * ·· ·♦· kde znamená

R¹⁰ atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, a halogenalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a t celé číslo 0 až 5 včetně,

R² atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, O-alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aryloxyskupinu a HET,

R⁵, R⁶, R⁷ znamená skupinu na sobě nezávisle zvolenou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, atom bromu, chloru, fluoru nebo jodu a arylovou skupinu, vyznačuj ící obecného vzorce V se t i m , že se oxiduje sloučenina za varu pod zpětným chladičem v polárním uhlovodíkovém roz• · • · • » « · pouštědle o teplotě varu alespoň 150 ^cC a s dielektrickou konstantou alespoň 10 v přítomnosti katalyzátoru.
10. Způsob podle nároku 8 nebo 9, vyznačuj ící se t i m , že azeotropem je toluen a polární uhlovodíkové rozpouštědlo má teplotu varu 150 až 250 °C a dielektrickou konstantu 10 až 20.
11. Způsob podle nároku 7 nebo 8, vyznačuj ící se t i m , že azeotropem je toluen a polární uhlovodíkové rozpouštědlo má teplotu varu 150 až 220 *”C a dielektrickou konstantu 12 až 18.
12. Způsob podle některého z nároků 8 až 11,vyznačující se t i m, že se připravuje 2-ethyl-l-(fenylmethyl )-4-hydroxy-lH-indol.
13. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzoru léčiva

R' (I) ve kterém

R¹ znamená ze souboru zahrnujícího

-C7-C20 alkyl ·· · • · kde

R¹⁰ znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a halogenalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a t je celé číslo 0 až 5 včetně,

R² je vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, O-alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aryloxyskupinu a HET,

R⁴ znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího skupinu -CO₂H, -SO₃H, -P(O)(OH)₂ nebo její sůl nebo prekurzor léčiva,

R⁵, R⁶, R⁷ znamenají na sobě nezávisle skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, atom bromu, chloru, fluoru nebo jodu a arylovou skupinu, , 0 0 #’ < » · • 0 0 · ·0« φ 0 0 0 & 0 0 • 0*0 »0·0 * · * ·4

- 57 » · * · *

0 0 0 <♦ ·

0 « 0 0 · vyznačující se tím, že zahrnujy tyto stupně;

a) halogenuje se sloučenina obecného vzorce X (X) ve kterém

R⁸ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo HET, sulfurylchloridem za získání sloučeniny obecného vzorce IX 0 Q

R\ o ' R Cl (ix)

b) hydrolyzuje a dekarboxyluje se sloučenina obecného vzorce IX

0 0 (IX)

R\

0'

R

Cl za získání sloučeniny obecného vzorce VIII (VIII)

Cis. 2

R

c) alkyluje se sloučenina obecného vzorce VII (VII ) sloučeninou obecného vzorce VIII t · # ♦ r « · · · ···· · · · * » ···«· * · * ·* · • ·» · ···· »· ·· *· ··· ·· ··

- 58 Cl 'V (VIII) za získání sloučeniny obecného vzorce VI

R (VI)

d) aminuje a dehydratuje a oxiduje se sloučenina obecného vzorce VI (VI) varem pod zpětným chladičem s polárním uhlovodíkovým rozpouštědlem o teplotě varu alespoň 150 C a s dielektrickou konstantou alespoň 10 v přítomnosti katalyzátoru a aminu obecného vzorce R¹NH₂, za získání sloučeniny obecného vzorce IV (IV)

e) alkyluje se sloučenina obecného vzorce IV

OH

R (IV) • · ·

4 · ·

- 59 alkylaóním činidlem obecného vzorce XCH₂R^4a, kde X znamená uvolňovanou skupinu a R^4a je skupina -CO2R⁴^, -SO3R^4b, -P(O)(OR⁴^)₂ nebo -P(O) (OR⁴^)H, kde znamená R⁴^¹ skupinu chránící kyselinovou skupinu, za získání sloučeniny obecného vzorce III

R (III)

f) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce III

R (III) s oxalylchloridem a s amoniakem za získání sloučeniny obecného vzorce II (II)

g) popřípadě se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce II 0CH,R^4a0v' -0 (II)

- 60 ··· ··· ·· · >· * »· * • · »·· · · · · • · · « · · · * · • · v · · · · • · · ·· · · 9· za získání sloučeniny obecného vzorce I a

h) popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji sůl.
14. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzoru léčiva ve kterém

R¹ znamená ze souboru zahrnujícího

C₇-C₂o alkyl;

/=V<r'\

-ICHj),.,- kde

R¹⁰ znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ

Φ Φ φ φ φφφ • * φφφφ ·· atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a halogenalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a t je celé číslo 0 až 5 včetně, r2 j_e vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, O-alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aryloxyskupinu a HET,

R⁴ znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího skupinu -CO₂H, -SO₃H, -P(O)(OH)₂ nebo její sůl nebo prekurzor léčiva,

R⁵, R⁶, R⁷ znamenají na sobě nezávisle skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, atom bromu, chloru, fluoru nebo jodu a arylovou skupinu, vyznačuj ícísetím, že zahrnuje tyto stupně:

a) aminuje a dehydratuje a vzorce VI oxiduje se sloučenina obecného (VI) φ φ φ φ φ φ • φ φ • φ φφ ΦΦΦ

ΦΦΦ φ φ

- 62 varem pod zpětným chladičem s polárním uhlovodíkovým rozpouštědlem o teplotě varu alespoň 150 °C a s dielektrickou konstantou alespoň 10 v přítomnosti katalyzátoru a aminu obecného vzorce R¹NH₂, za získání sloučeniny obecného vzorce IV

b) alkyluje se sloučenina obecného vzorce IV (IV) alkylačnim činidlem obecného vzorce XCH₂R^4a, kde znamená X uvolňovanou skupinu a R^4a skupinu -CO2R⁴^, -SO3R^4b , -P(0) (OR^4Í3)₂ nebo -P(0) (OR⁴^)H, kde znamená R⁴·*³ skupinu chránící kyselin, za získání sloučeniny obecného vzorce

III (III)

c) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce III s oxalylchloridem a s amoniakem za získání sloučeniny obec něho vzorce II

d) popřípadě se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce II za získání sloučeniny obecného vzorce I a

e) popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převádí na svoj sůl.
15. Způsob podle nároku 13 nebo 14, vyznačuj ící se t i m, že polární uhlovodíkové rozpouštědlo má teplotu varu 150 až 250 °C a dielektrickou konstantu 10 až 20.
16. Způsob podle nároku 13 nebo 14, vyznačuj ící se t i m, že polární uhlovodíkové rozpouštědlo má teplotu varu 150 až 220 °C a dielektrickou konstantu 12 až 18.
17. Způsob podle některého z nároků 13 až 16, v y z n a č u • · • · · • 9 9 9

9 9 9 9 • ··· · · · • 9 9 9 «··· ·· ·· ♦··

- 64 jící se tím, že se připravuje ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina.

Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IV (IV) ve kterém *1

R-¹- znamena skupinu ze souboru zahrnujícího -C7-C20 alkyl,

1 Π

R^1U atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 az 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, a halogenalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a t celé číslo 0 až 5 včetně, alkylovou skupinu s 1 až 3 askupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíse 3 nebo 4 atomy uhlíku, O-alvyznačující se tím,

a) halogenuje se sloučenina obecného ο ,

R atom vodíku, atom halogenu, torny uhlíku, cykloalkylovou ku, cykloalkenylovou skupinu kýlovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aryloxyskupinu a HET,

R⁵, R⁶, R⁷ znamená skupinu na sobě nezávisle zvolenou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, atom bromu, chloru, fluoru nebo jodu a arylovou skupinu, že zahrnuje tyto stupně:

vzorce X (X) kde

R⁸ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo HET, sulfurylchloridem za získání sloučeniny obecného vzorce IX

b) hydrolyzuje a dekarboxyluje se sloučenina obecného vzorce

IX >·-ww9 9 9 · • · · · • 9 9 9 9 · 9 · • · · · • ··· • 9 9 • · * ► 9 9 9

99 99 (IX) za získání sloučeniny obecného vzorce VIII (VIII) ^CK ''V

c) alkyluje se sloučenina obecného vzorce VII (VII) sloučeninou obecného vzorce VIII (VIII) za získání sloučeniny obecného vzorce VI

R (VI) (VI) varem pod zpětným chladičem s polárním uhlovodíkovým roz- 67 pouštědlem ο teplotě varu alespoň 150 *C a s dielektrickou konstantou alespoň 10 v přítomnosti katalyzátoru a aminu obecného vzorce R¹NH₂.
19. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IV (IV) ve kterém η

R znamena skupinu ze souboru zahrnujícího -C7-C20 alkyl,

R¹⁰ atom halogenu, alkylovou skupinu s l až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, a halogenalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a t celé číslo 0 až 5 včetně,

R² atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, O-alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aryloxyskupinu a HET, κ 6 7

R , R, R' znamena skupinu na sobe nezávisle zvolenou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, atom bromu, chloru, fluoru nebo jodu a arylovou skupinu, vyznačující se tím, že se aminuje, dehydratuje a oxiduje sloučenina obecného vzorce VI varem pod zpětným chladičem s polárním uhlovodíkovým rozpouštědlem o teplotě varu alespoň 150 °C as dielektrickou konstantou alespoň 10 v přítomnosti katalyzátoru a aminu obecného vzorce R¹NH₂.
20. Způsob podle nároku 18 nebo 19,vyznačuj ící se t i m, že azeotropem je toluen a polární uhlovodíkové rozpouštědlo má teplotu varu 150 až 220 °C a dielektrickou konstantu 12 až 18.

4 4

4 44« • · * • · · • 444

4 ·

4444 44

- 69 21. Způsob podle nároku 18 až 20, vyznačuj ící se t í m, že se připravuje 2-ethyl-l-(fenylmethyl)-4-hyd roxy-lH-indol.