TW200301125A - Pharmaceutical composition of a tachykinin receptor antagonist - Google Patents

Description

2〇〇3〇Il25 Ο) 發明說明應敘明·發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明 先前技術 物質P是一種屬於速激肽家族之天然十一胜肽，逑激肤 由於對血官外平滑肌組織具有立即收縮作用因而得名。逮 激肤係以保有的羧基端序列區分。除了物質p之外，已知 之哺乳^員速激肽類包括神經激肽A及神經激肽B。目前的 〒名將物貝P、神經激肽A及神經激肽B之受體分別定名為 神^激肤、UNK-l)、神經激肽-2(NK-2)及神經激月士 -3(NK-3) 〇

Jj*. , 证象有關速激肽受體拮抗劑用於疼痛、頭痛、特別 偏頭痛、卩可# 絲海默氏病、多發性硬化症、嗎啡戒斷現象的 哀減、心血答树儿 .«J1... &交化、水腫例如熱傷害造成的水腫、慢性發 炎病例如類風濕性關節炎、氣喘/支氣管活性過高及其它 症症 ^ 病i括過敏性鼻炎、腸道發炎病包括潰瘍性結腸 炎及克隆氏病、眼部受傷及眼部發炎病、增殖性玻璃體視 、罔膜病又、激躁性腸症候群以及膀胱功能障礙包括膀胱炎 及膀胱迫尿肌反射亢進等之用途。 卜曰、’义提議速激肽受體拮抗劑可用於下列病症：焦慮 、憂養^症、、 、 " 心理泣喪病症、慢性阻塞性呼吸道疾病、過敏 病症如母$春藤、血管痙攣如心絞痛及雷氏病、纖維變性 及膠原病如硬皮病及嗜伊紅性片吸蟲病；反射交感神經萎 縮如肩/手症候群、成瘾病症例如酗酒、壓力相關身心症 ^ ’支、神經痛、免疫增強或壓抑之相關病症例如系 統f生、’X斑性狼瘡、眼科疾病如結膜炎、春季型結膜炎等 -6 -

0301125 (2) ’以及皮膚疾病例如接觸性皮炎、異位性皮炎、蓴麻奢以 及其它濕療樣皮炎。 曾經嘗試提供物質p及其它速激肽受體拮抗劑俾便更有 < 效治療前述多種病症及疾病。特別PCT公告案第W0 { 94/00440號、EP〇公告案第〇,577,394號、PCT公告案第W0 95/166 79號、美國專利案第5,719,147號及美國專利案第 6,09 6,742號揭示某些嗎啉或硫嗎啉化合物如物質P拮抗 劑。尤其是，化合物2-(以）-(1-(11)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基 幸 )乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基·4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2,4-S 唑基）甲基嗎啉揭示為美國專利案第19,147號’實施例 7 5之標題化合物。 奈米粒子大小組合物首次敘述於美國專利案第 5，1 4 5，6 8 4號，係由溶解度不佳之治療劑或診斷劑其表面 上吸附未經交聯之表面安定劑組成。該參考文獻及後來之 參考文獻未曾提及包含2-(义）-(1-(1〇-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2,4- · 三唑基）甲基嗎淋之奈米粒子組合物。 發明内容 本發明係有關化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1仏411-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉之新穎醫藥組合物。本發明之醫藥組合 _ 物可用於治療或預防可經由使用速激肽受體拮抗劑而獲 v 益之病症，包括中樞神經系統病症例如神經病症包括憂鬱 症及焦慮、發炎疾病及嘔吐。此等醫藥組合物就口服生物 200301125 (3) 利用率增高而言係優於其它已知之2’-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（ 三氟曱基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基 -111，411-1，2,4-三唑基）甲基-嗎啉之醫藥組合物。 實施方式 本發明係針對化合物2-(R)-(l-(RM3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-111，411-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉之新穎醫藥組合物及製備此等醫藥組合 物之方法。 化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5 -貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基 )-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(’3-(5-酮基-111，411-1，2,4-三唑基）甲 基嗎啉具有結構式： ’，

且為速激肽受體拮抗劑，可_用於治療可由使用速激肽受體 拮抗劑獲益的病症，包括中樞神經系統病症如精神病症包 * r 括憂#症及焦慮、發炎疾病、疼痛或偏頭痛、氣喘及p區吐。 本發明係針對採用化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲 基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-嗣基 200301125 _

(4) I -1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基-嗎啉之奈米粒狀組合物之醫藥 組合物。奈米粒狀組合物包含化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮 基-1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉以及至少一種吸附於化 合物表面之表面安定劑。 本發明之另一特色係有關包含化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-( S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮 基-1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉之奈米粒狀組合物之醫 藥組合物。奈米粒狀組合物包含化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮 基-1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉，至少一種吸附於藥物 表面之表面安定劑，以及醫藥可接受性載劑及任何合乎所 需之賦形劑。 申請人出乎意外地發現2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基 )-苯基）乙氧基）-3-(SH4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉，其具有粒徑小於約1 000奈米及表面安 定劑（例如羥基丙基纖維素）之懸浮液、分散液或固體劑型 調配物實質可改良化合物之生物利用率。 本發明提供一種奈米粒狀組合物（換言之「奈米粒子」） ，其包含化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙 氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2,4-三唑 基）甲基嗎啉或其醫藥可接受性鹽，該化合物之表面上已 經吸附有表面安定劑，而該表面安定劑之用量係足以維持 有效平均粒徑小於約1 000奈米，較佳小於約400奈米更佳 200301125 (5) 小於約2 5 0奈米及最佳小於約1 Ο 0奈米。帶有表面安定劑吸 附於其表面上俾維持有效平均粒徑小於約1〇〇〇奈米（較佳 小於約400奈米，更佳小於約250奈米及最佳小於約100奈 表 米）之化合物於此處也稱作為該活性成分之「奈米粒子」 ί 或「奈米粒狀藥物粒子」。 本發明之一具體實施例為該奈米粒狀組合物，其中該表 面安定劑係選自HPC、HPMC、HPC-SL或HPC-L。 於本發明之另一特色，奈米粒子有至少另一種表面安定 β 劑吸附於活性成分表面上。 本發明也提供一種包含本奈米粒子之固體劑型奈米粒 狀組合物。 本發明也提供一種包含液體分散介質以及前述奈米粒 子分散於其中之醫藥分散液。「分散液」或「懸浮液」為 同義字而於此處互換使用，表示其中活性成分奈米粒子係 維持懸浮而未溶解於流體如水之調配物。 本發明進一步係關於一種製造化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5- φ 貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮 基-1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉帶有至少一種表面安定 劑吸附於化合物表面上之奈米粒狀組合物之方法。此種方 法包括讓化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙 氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1：^411-1，2,4-三唑 · 基）甲基嗎啉接觸至少一種表面安定劑經歷一段時間且所 v 處條件足以提供奈米粒子/表面安定劑組合物。表面安定 劑可於化合物尺寸縮小前、縮小中或縮小後接觸化合物。 -10- 200301125 ⑹ 本發明進一步係關於一種治療方法，包含對需要治療之 病人投予治療有效量之本發明之醫藥組合物。

本發明之奈米粒狀組合物包含至少有一^種表面安定劑 吸附於其上之化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯 基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2,4-三唑基）曱基嗎啉。奈米粒狀組合物具有有效平均粒徑小 於約2000奈米。較佳有效平均粒徑係小於約1 500奈米，小 於約1 0 0 0奈米，小於約8 0 0奈米，小於約6 0 0奈米，小於約 5 0 0奈米，小於約4 0 0奈米，小於約3 0 0奈米，小於約2 5 0 奈米，小於約100奈米或小於約50奈米。此處使用之表面 安定劑係以物理方式黏著於化合物表面，但未以化學方式 與藥物或其本身反應。各別被吸附的表面安定劑分子大致 上不含分子間交聯。

本發明也包括奈米粒狀組合物，帶有至少一種表面安定 劑吸附於其表面上，連同一或多種無毒生理可接受性載劑 、佐劑或媒劑（合稱為載劑）調配呈組合物。組合物可調配 供腸道外注射、呈固體或液體劑型口服投藥、直腸或局部 投藥、噴霧投藥等。 本發明之奈米粒子包含化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三 氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5 -酮基 -1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉。化合物係呈各別結晶相 或呈非晶相存在。結晶相與由沉澱技術所得之非晶相或稱 作非晶相不同。 業界已知且述於例如美國專利案第5，1 4 5，6 8 4號之有用 -11 -

V 200301125 _ (7) 之表面安定劑相信包括以物理方式黏著於活性劑表面，但 未以化學方式鍵結或與活性劑交互作用之表面安定劑。表 面安定劑係以足夠對活性劑維持有效平均粒徑小於約 2000奈米之用量吸附於化合物2-(11)-(1-(11)-(3,5-貳（三氟 甲基）-苯基）乙氧基）-3-(8)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基 -1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉表面。此外，各別經吸附 的表面安定劑分子大致不含分子間交聯。兩種或兩種以上 之表面安定劑可用於本發明組合物及方法。 適當表面安定劑較佳係選自已知之有機及無機醫藥賦 形劑。此等賦形劑包括多種聚合物、低分子量寡聚物、天 然產物及界面活性劑。較佳表面安定劑包括非離子性及離 子性界面活性劑。 表面安定劑之代表例包括明膠、酪蛋白、卵磷脂（磷脂 類）、葡萄聚糖、阿拉伯膠、膽固醇、西黃蓍膠、硬脂酸 、氯化苄烷鑌、硬脂酸鈣、一硬脂酸甘油酯、鯨蠟基硬脂 醇、鯨蠟基麥克果（macrogol)乳化蠟、山梨聚糖酯類、聚 氧伸乙基烷基醚類（例如麥克果醚類例如鯨蠟基麥克果 1 00 0)、聚氧伸乙基蓖麻油衍生物、聚氧伸乙基山梨耱醇 脂肪酸酯類[例如市售呑恩類（T w e e n s)例如吞恩2 0 ®及呑 恩80® (ICI特用化學品公司）];聚乙二醇類[例如卡伯瓦克 斯（Carbowaxs)3 5 5 0®及93 4® (永備公司）]、聚氧伸乙基硬 脂酸酯類、膠體二氧化矽、磷酸鹽類、十二烷基硫酸鈉、 羧基甲基纖維素鈣、羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥 基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、 -12- 200301125 __ (8) 羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、非晶纖維素、鋁矽酸 鎂、三乙醇胺、聚乙晞醇（PVA)、聚乙婦基吡咯啶酮（PVP) 、4-(1，1，3,3-四甲基丁基）_酚與環氧乙烷及甲醛之聚合物（ 也稱作為泰維薩普（tyloxapol)、舒皮瑞恩（superione)、崔 頓（triton)、聚氧聚合物（例如普隆尼克（Pluronics)F68⑧及 F 1 〇 8®，其為環氧乙烷與環氧丙烷嵌斷共聚物）；聚氧胺類 [例如提左尼克（Tetronic)908®，也稱作聚氧胺908⑧，其為 經由環氧乙烷及環氧丙烷循序加成至伸乙基二胺衍生而 得之四官能丧斷共聚物（BASF萬朵（Wyandotte)公司，紐澤 西州帕西潘尼）；提左尼克15〇8®(T-1508)(BASF萬朵公司） 、磺基丁二酸鈉之二烷基酯類[例如氣溶膠〇Τ®，其為磺 基丁二酸鈉之二辛酯（美國氰胺公司）]、磺基丁二酸二辛 酉旨鋼（DOSS)、呆庫賽特（docusate)鈉（愛許蘭（Ashland)化 學公司，俄亥俄州哥倫比亞）；杜普諾（Duponol)P®，其為 硫酸月桂酯鈉（杜邦公司）；崔頓X-2 00®其為烷基芳基聚醚 橫酸酉旨（羅門哈斯公司）；可迪斯塔（Crodestas)F-llO®，其 為蔗糖硬脂酸酯與蔗糖二硬脂酸酯混合物（克達（Croda) 公司）；對異壬基苯氧基聚（縮水甘油醇）也稱作為歐林 (Olin)-IOG®或界面活性劑10®(歐林化學公司，康乃迪克 州史丹福）；可迪斯塔SL-40®(克達公司）；以及SA90HC0 ，其為 C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(伊斯 曼科達公司）；癸醯基-N-甲基葡萄糖醯胺；正癸基/3-D-葡萄糖吡喃糖苷；正癸基/3 - D -麥芽糖吡喃糖芸；正十二 坑基/3 - D -葡萄糖p比喃糖嘗；正十二燒基冷-D -麥芽糖p比喃 -13- (9) (9)

200301125 糖芸，庚醯基甲基-葡萄糖醯胺；正庚基葡萄糖 毗喃糖苷；正庚基一々硫葡萄糖棼；正己基石-葡萄 糖毗喃糖苷；壬醯基甲基葡萄糖醯胺；正壬基石 葡萄糖吡喃糖答；辛醯基-Ν-曱基葡萄糖醯胺；正辛基_ /3-D-葡萄糖吡喃糖菩；辛基々_D_硫葡萄糖吡喃糖苷；等"。

大半界面活性劑為已知之醫藥賦形劑，及細節係述於醫 藥賦形劑手冊，由美國製藥協會及大不列顛製藥學會（藥 物出版社’ 1 9 8 6年）出版，特別引用於此處以供參考。表 面安定劑於市面上可得及/或可藉業界已知技術製備。

本發明之奈米粒子含有活性成分帶有表面安定劑吸附 於其表面上的各別相。發現表面安定劑係以物理方式黏著 於活性成分，而未以化學方式鍵結或以化學方式與藥物反 應。此種化學鍵結或交互作用為非期望，原因在於如此將 導致藥物的功能改變。表面安定劑吸附於活性成分表面之 數量足以維持有效平均粒徑小於約丨〇 〇 〇奈米，更佳小於約 400奈米及最佳小於約250奈米。此外，表面安定劑之各別 吸附分子大致不含分子間交聯。

於本發明之一特色，表面安定劑係選自羥基丙基纖維素 (HPC)其為纖維素醚、HPC超低黏度（HPC-SL)、HPC低黏 度（HPC-L)以及羥基丙基甲基纖維素（HpMC)。較佳表面安 疋劑包括但非限於羥基丙基纖維素（Hpc)、HPC_sl、HPC-L 、甲基纖維素、經基乙基纖維素、幾基甲基纖維素納或經 基丙基甲基纖維素（HPMC)(也參考雷明頓之i3〇4-i3〇8頁） 。較佳使用 HPC、HPC-SL、ΗΡρ τ 、或HPMC作為表面安定 •14, 200301125 _ (ίο) 1^^^ 劑；特佳使用HPC-SL作為表面安定劑。 化合物2-(11)-(1-(3[1)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基 )-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2,4-三唑基）甲 基嗎琳與一或多種表面安定劑之相對用量可有寬廣變化 。表面安定劑之最理想用量例如係依據親水親脂平衡 (HLB)、熔點、及表面安定劑之水中溶解度以及表面安定 劑水溶液之表面張力等決定。 本發明之另一具體實施例中，提供一種製備前述奈米粒 狀藥物粒子之方法。該方法包含分散活性成分於液體分散 介質，於研磨介質存在下應用機械手段來縮小活性成分平 均粒徑至有效平均粒徑小於約1 000奈米，更佳小於約400 奈米及最佳小於約250奈米。藥物粒子尺寸可於表面安定 劑存在下縮小，或藥物粒子可於研磨後接觸表面安定劑。 本發明之另一具體實施例中，提供一種製備錠劑劑型之 微粒狀醫藥組合物之方法。此種方法中，奈米粒子被壓縮 成錠劑。錠劑通常也包含至少一種醫藥可接受性載劑。 本發明之另一具體實施例係針對奈米粒狀醫藥組合物 ，其中表面安定劑及奈米粒狀化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮 基-111，411-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉之分散液已經被噴乾或 噴塗於固體支持體（如纖維素或糖球）上或噴塗至另一種 醫藥賦形劑上。 特別本發明為一種製造奈米粒狀組合物之方法，包含： (a)分散化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙 200301125 (ii)

氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2,4-三唑 基）曱基嗎啉於液體分散介質， (b) 於具有平均粒徑小於約3毫米之剛性研磨介質以及 纖維素表面安定劑存在下濕磨化合物，俾縮小活性成分粒 徑至有效平均粒徑小於約1 000奈米（較佳小於約400奈米 及更佳小於約2 5 0奈米），以及 (c) 由研磨介質分離所得奈米粒狀組合物。 本發明之另一具體實施例為一種製備奈米粒狀組合物 之方法，包含： (a) 分散化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙 氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-4-(3-(5-酮基-11*1，411-1，2,4-三唑 基）曱基嗎啉於液體分散介質， (b) 於具有平均粒徑小於約3毫米之剛性研磨介質存在 下，濕磨化合物而形成分散介質， (c) 包含經研磨後之活性成分之分散介質接觸纖維素表 面安定劑，接觸方式係經由混合表面安定劑與分散介質而 形成有效平均粒徑小於約1 000奈米（較佳小於約400奈米 及更佳小於約2 5 0奈米）之粒子，以及 (d) 由研磨介質分離所得奈米粒狀組合物。 本發明亦係關於一種製備2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟曱 基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基 -111，411-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉之醫藥組合物之方法，包 含： 製備2-(11)-(1-(11)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基 200301125 (12) )-3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-酮基-111，411-1，2,4-三唑基）甲基 嗎啉及表面安定劑如羥基丙基纖維素之奈米粒狀懸浮液； 添加再度分散助劑例如蔗糖； 噴塗懸浮液於固體支持體例如纖維素球體表面而形成 經包衣之球體； 以潤滑劑（如硫酸月桂酯鈉）潤滑包衣後之球體； 視情況需要，將所得產物包囊於硬明膠膠囊。 本發明之又一具體實施例為一種製造醫藥分散液之方 法，該方法包含混合（懸浮）前述奈米粒狀組合物於液體分 散介質。 特別本發明之又一具體實施例為一種經由混合（懸浮） 奈米粒狀組合物於液體分散介質而製備之醫藥分散液。 本發明之又一實施例為一種經由前述任一種方法製備 之醫藥調配物。 用於此處，粒徑係基於業界眾所周知之習知粒徑測量技 術測量得之重量平均粒徑決定。此種技術包括例如澱積域 流動分選、光子交互關係光譜術、光散射及碟狀離心。 「有效平均粒徑小於約2000奈米」一詞表示藉前述技術 測定時，至少50%2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）·苯基） 乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1H,4H-1，2,4-三 唑基）甲基嗎啉粒子具有平均粒徑小於約2000奈米。較佳 至少70%粒子具有平均粒徑小於有效平均，換言之約2000 奈米；更佳至少約9 0 %粒子具有平均粒徑小於有效平均。 較佳具體實施例中，有效平均粒徑係小於約1 5 0 0奈米，小 200301125 ,_, (13) 於約1 ο ο 〇奈米，小於約8 ο 〇奈米，小於約6 ο 〇奈米，小於約 5 Ο 0奈米，小於約4 Ο 0奈米，小於約3 Ο 0奈米，小於約2 5 Ο 奈米，小於約1 Ο 0奈米或小於約5 0奈米。 . 「分散液」及「懸浮液」等詞為同義字，於此處互換使 用表示成分粒子維持懸浮而未溶解於如水等流體。 「病人」或「個體」等詞於此處用來表示動物，較佳為 哺乳類，最佳為人類（例如成人包括老人例如老年男性或 老年女性）其為接受治療、觀察或實驗的個體。 鲁 「治療有效量」一詞用於此處表示臨床研究學者、獸醫 、醫生或其它臨床醫師研究找出可於組織、系統、動物或 人類提引出生物或醫藥反應包括緩解接受治療的疾病症 狀之活性化合物或藥劑用量。 「醫藥可接受性」一詞用於此處表示於深度醫療判定範 圍，適合用於接觸人類及動物組織而不會造成過高毒性、 刺激性、過敏反應或其它問題或併發症帶有相稱合理的效 益/風險比之該等化合物、材料、組合物及/或劑型。 φ 用於此處，「醫藥可接受性鹽」一詞表示其中親代化合 物經由使用其酸鹽或驗鹽修飾之衍生物。醫藥可接受性鹽 例如包括但非限於鹼性殘基如胺類之無機或有機酸鹽；酸 性殘基如致酸類之驗鹽或有機鹽等。醫藥可接受性鹽包括 習知親代化合物例如無毒無機酸或有機酸生成之無毒鹽 · 或第四銨鹽。例如習知無毒鹽包括衍生自無機酸如氫氯酸 、 、氫溴酸、疏酸、胺基續酸、磷酸、硝酸等之鹽；以及由 有機酸製備之鹽，有機酸例如為乙酸、丙酸、丁二酸、乙 -18- 200301125 ,_ (η) 1 醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血 酸、巴母酸（pamoic acid)、順丁婦二酸、幾基順丁晞二酸 、苯基乙酸、越胺酸、苯甲酸、水楊酸、對胺基苯續酸、 2 -乙醯氧基苯曱酸、反丁晞二酸、曱苯磺酸、甲烷磺酸、 乙烷二磺酸、草酸、羥基乙基磺酸等。 醫藥可接受性鹽可由含有鹼性或酸性部分之親代化合 物藉習知化學方法製備。通常此等鹽之製法係讓化合物之 自由態酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸於水或於 有機溶劑或二者之混合物反應製備；通常以非水性介質如 醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈為佳。適當鹽類可參 考例如雷明頓製藥科學第1 7版，默克出版公司，賓州伊士 頓，1985 年，1418 頁。 化合物2-(11)-(1-(11)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基 )_3_(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2,4-三唑基）甲 基嗎啉之製法更完整說明於例如美國專利案第5,7 19,147 、6,096,742、6,25 5,545、6,297,376、6,3 50,9 1 5、6,407,255 及 6,469，164 號。 至於業界揭示之化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基 )-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-銅基 -1Η，4Η·1，2,4-三唑基）甲基嗎啉之醫藥組合物，本發明之醫 藥組合物具有出乎意外之性質，例如口服生物利用率或吸 收性增高及/或水中溶解度、穩定度、製備上的容易及/ 或代謝等方面增高。 本發明之醫藥組合物可以醫藥製劑例如固體、半固體或 -19-

200301125 (15) 液體劑型使用，醫藥製劑含有一或多種本發明化合物作為 活性成分，混合適合供外用、腸道或腸道外投藥用之有機 或無機載劑或賦形劑。活性成分可混合例如用於錠劑、丸 劑、膠囊劑、栓劑、溶液劑、乳液劑、懸浮液劑以及任何 其它適當劑型之尋常無毒醫藥可接受性載劑。有用之載劑 為水、葡萄糖、乳糖、阿拉伯膠、明膠、甘露糖醇、澱粉 糊、三矽酸鎂、滑石、玉米澱粉、角蛋白、膠體氧化矽、 馬鈐薯澱粉、尿素及其它適合用於製造固體、半固體或液 體劑型之載劑；此外可使用佐劑、安定劑、增稠劑、著色 劑及香料。活性化合物係以對疾病之過程及條件可產生期 望效果之數量含括於醫藥組合物。 本發明之一類別為醫藥分散液，其中液體分散介質係選 自水、紅花子油、乙醇 '第三丁醇、己燒或甘醇。較佳液 體分散介質為水。 本發明之醫藥組合物也包含一或多種黏結劑、填充劑、 潤滑劑、懸浮劑、甜味劑、橋味劑、保藏劑、緩衝劑、濕 潤劑、崩散劑、發泡劑及其它賦形劑。此等賦形劑為業界 已知。 表面安定劑也可組合一或多種其它表面安定劑使用。適 當其它表面安定劑較佳係選自已知之有機及無機醫藥賦 形劑。此等賦形劑包括多種聚合物、低分子量寡聚物、天 然產物及界面活性劑。較佳其它表面安定劑包括非離子性 及陰離子性界面活性劑。賦形劑之代表例包括明膠、酿蛋 白、卵磷脂（磷脂類）、阿拉伯膠、膽固醇、西黃蓍膠、硬 -20- 200301125 (16) 脂酸、氯化字燒鑌、硬脂酸#5、一硬脂酸甘油醋、鯨壤基 硬脂醇、鯨蠟基麥克果乳化蠟、山梨聚糖酯類、聚氧伸乙 基烷基醚類（例如麥克果醚類例如鯨蠟基麥克果1 000)、聚 氧伸乙基蓖麻油衍生物、聚氧伸乙基山梨糖醇脂肪酸酯類 ，例如市售呑恩類、聚乙二醇類、聚氧伸乙基硬脂酸酯類 、膠體二氧化矽、磷酸鹽類、十二烷基硫酸鈉、羧基甲基 纖維素鈣、羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基乙基纖 維素、羥基丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸酯、非晶纖維素 、鋁矽酸鎂、三乙醇胺、聚乙晞醇及聚乙烯基吡咯啶酮 (PVP)。大部分賦形劑之細節說明於製藥賦形劑手冊，美 國製藥協會與英國製藥學會聯合出版（藥物出版社，1986 年）。表面安定劑為市售及/或可藉業界已知方法製備。 可組合表面安定劑使用之特佳表面安定劑包括聚乙烯 基吡咯啶酮、普隆尼克F68®及F1 08®，其為環氧乙烷與環 氧丙烷嵌斷共聚物、提左尼克90 8®其為衍生自環氧乙烷與 環氧丙烷循序加成至伸乙基二胺之四官能嵌斷共聚物、葡 萄聚糖、軟磷脂、氣溶膠OT®，其為磺基丁二酸鈉之二辛 酯（得自美國氰胺公司）、磺基丁二酸鈉二辛酯、杜普諾P® ，其為硫酸月桂酯鈉（得自杜邦公司）、崔頓X-200®，其為 烷基芳基聚醚磺酸酯（得自羅門哈斯公司）、吞恩8 0®，其 為聚氧伸乙基山梨聚糖脂肪酸酯（得自ICI特用化學品公 司）及卡伯瓦克斯3350®及93 4®其為聚乙二醇（得自永備公 司）。 填充劑例如為乳糖一水合物、乳糖無水物、及多種殿粉 200301125 (π) •，黏結劑例如為多種纖維素類及交聯聚乙烯基吡咯咬g同、 微晶纖維素（如阿維塞爾（Avicel^PHlOl及阿維塞爾 PH102)、微晶纖維素及矽化微晶纖維素（SMCC)。可作為 噴乾或噴塗奈米粒狀組合物之基底之固體支持體例如包 括纖維素球體例如微晶纖維素球體、澱粉球體、糖球體、 糖-澱粉球體、乳糖球體或其它業界人士眾所周知之製藥 賦形劑。 適當潤滑劑包括作用於欲壓縮粉末之流動性之化學劑 包括硫酸月桂g旨鋼、膠體二氧化碎例如氣溶膠2 〇 Q、滑石 、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、及矽膠。 甜味劑例如為任一種天然或人工甜味劑例如薦捧、木糠 醇、糖精鈉、塞克羅麥特（cyclamate)、阿斯巴尉、及阿克 塞芬（acsulfame)。矯味劑例如為麥葛那斯威特 (Magnasweet®)(MAFCO之商品名）、口香糖口味、及水果 口味等。保藏劑例如為山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酉旨、對 羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其鹽類、對羥基苯甲酸之其它 · 酯類例如對羥基苯甲酸丁酯、醇類如乙醇或苄醇、齡、類化 合物如酚或第四級化合物如氯化苄烷鐳。 適當稀釋劑包括醫藥可接受性惰性填充劑例如^晶纖 維素、乳糖、二鹼基磷酸鈣、糖精類、及/或前述任一音 之混合物。稀釋劑例如包括微晶纖維素如阿維塞爾pH丨〇 1 . 及阿維塞爾PH 1 02 ;乳糖如乳糖一水合物、乳糖無水物及 、 法馬妥司（Pharmatose®)DCL21;二驗基磷酸ί弓如因康爲司 (Emcompress®);甘露糖醇；澱粉；山梨糖醇；薦靜；及 -22- 200301125 (18) 葡萄糖。

適當崩散劑包括輕度交聯聚乙晞基吡咯啶酮、玉米澱粉 、馬鈐薯澱粉、玉米澱粉及改性澱粉、可司卡米羅斯 (croscarmellose)勒、交聯普維龍（cross-povidone)、乙醇 酸澱粉鈉及其混合物。發泡劑例如為發泡偶例如有機酸以 及碳酸鹽或重碳酸鹽。適當有機酸包括例如擰檬酸、酒石 酸、蘋果酸、反丁晞二酸、己二酸、丁二酸、以及藻蛋白 酸及酐及酸鹽。適當碳酸鹽及重碳酸鹽包括例如碳酸鈉、 碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鎂、甘胺酸碳酸鈉、 L-離胺酸碳酸鹽以及精胺酸碳酸鹽。另外可只存在有發泡 偶之碳酸風劍成分。 奈米粒狀組合物例如可使用研磨或沉澱技術製造。奈米 粒狀組合物之製造方法例如述於美國專利案第5,1 45,6 84 及 5,862,999 號。

本發明之奈米粒狀藥物粒子之製備方法，首先係經由分 散化合物2-(11)-(1-(11)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基 )-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-111，411-1，2,4-三唑基）甲 基嗎啉於液體分散介質，接著於研磨介質存在下應用機械 手段俾縮小活性成分之粒徑至有效平均粒徑小於約1 〇〇〇 奈米，較佳小於約400奈米及更佳小於約250奈米。藥物粒 子大小可於表面安定劑存在下縮小；或藥物粒子可於研磨 後接觸表面安定劑。 研磨化合物2-(11)-(1-(11)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-111，41"1-1，2,4-三唑基） -23 - 200301125 (19) 甲基嗎琳，獲得奈米粒狀分散液，包含分散化合物 2-(11)-(1-(反）-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉粒子 於液體分散介質，接著於研磨介質存在下應用機械手段俾 縮小化合物粒徑至預定有效平均粒徑。化合物粒子之尺寸 可於至少一種表面安定劑存在下縮小。此外，化合物粒子 可於研磨後接觸一或多種表面安定劑。其它化合物如稀釋 劑可於尺寸縮小處理期間添加至2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三 氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基 -1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉/表面安定劑組合物。分散 液可連續製造或以分批模式製造。所得奈米粒狀分散液可 用於固體或液體劑型調配物，例如控制釋放之劑型調配物 、固體劑型快熔調配物、氣溶膠調配物、錠劑、膠囊劑等。 另一種製造所需奈米粒狀組合物之方法係利用微沉澱 。此乃於一或多種表面安定劑以及一或多種膠體安定性提 升作用之界面活性劑（不含任何微量有毒溶劑或溶解於其 中的固體金屬雜質）存在下製備化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-武 （三 說甲基 ）-苯基）乙氧基 ）-3-(S)-(4-氟）苯基 -4-(3-(5-酮 基-1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉之穩定分散液之方法。 此種方法包含例如：（1)溶解化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（ 三氟甲基）-苯基）乙乳基）-3-(S)-(4 -乳）苯基-4-(3-(5 -酮基 -1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉於適當溶劑；（2)添加得自 步驟（1)之調配物至一種包含至少一種表面安定劑之溶液 俾形成澄清溶液；以及（3)使用適當非溶劑沉澱得自步驟 2u〇3〇i|25 (20)

(2)之碉配物。該方法可接著藉透析或透析過濾以及藉習 知手段濃縮分散液而去除任何生成的鹽（若存在）。所得奈 米粒狀分散液可用於固體或液體劑型調配物。 製備本發明之藥物奈米粒子之概略程序陳述如後。活性 成分係由市面購得，或藉業界已知技術以習知粗產物形式 製備。較佳但非必要，藉過篩分析，選用藥物之粒徑係小 於100微米。若藥物之粗大粒子尺寸係大於100微米，則較 佳於縮小粒狀藥物至次微米粒徑之前，使用習知研磨方法 例如2氣噴射法或分段研磨法而將藥物粒子尺寸縮小至 小於約1 0 0微米。 然後粗大藥物粒子添加至藥物大致上不溶於其中之液 體介質而形成預混物。藥物於液體介質之濃度係由約0 · 1 至約60%，但較佳约5至约3〇%(w/w)。較佳但非必要纖維 素表面安定劑係存在於預混物。表面安定劑濃度以活性成 分與表面安足劑總組合重量為基準，係由約〇 ·丨至約9 〇 % ，但較佳係由約1至約7 5 %，及更佳約2 〇至約6 〇 %。預混物 懸浮液之名目黏度較佳係低於約1〇〇〇厘泊（centip〇ise)。 預混物可直接使用，預混物接受機械手段處理而縮小分 散液平均粒徑至小於約1 000奈米，較佳小於約4〇〇奈米更 佳小於約250奈米及最佳小於約1〇〇奈米。較佳當使用球磨 機進行研磨時，直接使用預混物。另外活性成分以及視情 /兄需要使用 < 纖維素表面安定劑可使用適當攪動如輥磨 機或考力士（C〇wles)-型混合機分散於液體介質，直到獲 得均質分散液。均質分散液中，肉眼未見大型聚集體。較 -25- (21)200301125 佳當-散液： 應, 當分-介質, 徑的； 於介 泊。β 〇此潜 衡。 磨 定機 或以 於1 Ε 藥 大小 處理 地於 力下 圍製 預期 约： 夂）之 於约] 耳循環介質磨機用於研磨時，預、e 預h物接受預先研磨分 炎驟。 同於縮小活性成分粒徑之撫絲车< 钱械手段可為分散磨機。適 敦磨機包括但非限於球磨機、磨 ^ 思耗磨機、振動磨機及 磨機例如砂磨機或珠磨機。由从人# & u 々由於介質磨機提供預定粒 _小需要的研磨時間相當短，钕以人所故仏 故以介貝磨機為佳。用 質研磨，預混物之名目黏度較 又罕又佳由約1 〇 〇至約1 〇 〇 〇厘 Ώ於球磨，預混物之名目黏度較佳由約1至約ι〇〇厘泊 【範圍可獲得有效粒子分選與介質溶触間的最理想平 钱時間可有寬廣變化，磨蝕時間主要係依據選用之特 械手段及處理條件決定。用於球磨機，需要長達5曰 上的加工處理時間。使用高剪介質磨機，處理時間少 I (停駐時間由一分鐘至數小時）可提供期望效果。 物粒子須於不會顯著劣化活性成分之溫度縮小粒子 。處理溫度少於約30-40。(：通常為較佳。若有所需， 設備可以習知冷卻設備冷卻。通常本發明方法可方便 周圍溫度以及可安全有效地用於研磨過程之製程壓 進行。例如球磨機、磨耗磨機及振動磨機典型採用周 程壓力。藉夾套或將研磨室浸泡於冰水中來控制溫度 也涵蓋於本發明之範圍。 1 psi(0.07千克/平方厘米）至约50 psi(3 5千克/平方厘 製程壓力係涵蓋於本發明之範圍。製程壓力典型係 :〇 P s 1至约2 0 p s i之範圍。 •26- 2〇〇3〇ii25 (22) 表面安定劑若未存在於預混物，則需於磨耗後以對前述 預混物期望之數量添加至分散液。隨後分散液例如可藉激 烈振搖混合。视情況需要地，分散例如可使用超音波電源 供應器接受超音波處理步驟。此種方法中，超音波電源供 應器例如可釋放出頻率約20至約80千赫之超音波能經歷 約1至約1 2 〇秒時間。 磨耗芫成後，使用習知分離技術例如過濾、通過篩目篩 過篩等而由經過研磨後之粒狀產物分離研磨介質。表面文 足劑可於研磨後產物由研磨介質分離前或分離後添加至 經研磨之粒狀產物。 較佳研磨過程中，粒子係連續製造。此種連續方法中， 活性成分/纖維素表面安定劑及其它表面安定劑之料漿連 績導入研磨室内，活性成分連續接觸研磨介質，同時於研 磨室内縮小活性成分粒子大小，活性成分由研磨室内連續 移出。纖維素表面安定劑單獨使用或結合一或多種其它表 面安定劑使用也可連同活性成分連續添加至介質腔室，或 可添加至活性成分，而於研磨後由研磨室移出。 結果所得本發明之分散液安定，包含前述液體分散介質 。表面安定劑及奈米粒狀活性成分分散液可使用業界眾所 周知之技術，噴乾、噴塗於固體支持體例如纖維素球體或 糖球或其它醫藥賦形劑上。 粒徑縮小步騾之研磨介質可選自剛性介質，介質形狀較 佳為球體或粒狀，具有平均粒徑小於約3毫米，更佳小於 約1毫米。此等介質可以較短處理時間提供預定本發明藥 -27- 200301125 _ (23) 物粒子，且對研磨設備造成較少磨耗。研磨介質材料的選 擇相信並無特殊限制。氧化#例如以釔安定化之9 5 % ZrO 以及以氧化鎂安定化之95% ZrO、矽酸錘及玻璃研磨介質 可提供具有可接受之最低污染程度可用於製備醫藥組合 物之粒子。其它介質如不鏽鋼、氧化鈦及氧化鋁也可使用 。較佳研磨介質之密度係大於約3克/立方厘米。 研磨介質包含粒子’較佳形狀為球形例如主要為聚合物 樹脂組成之珠粒。另外，研磨介質包含有個中心帶有聚合 物樹脂塗層黏著於其上之粒子。介質大小係於約〇 · 1至約3 毫米之範圍。用於精密研磨，粒子較佳為約0.2至約2毫米 ，及更佳約〇 . 2 5至約1毫米尺寸。 聚合物樹脂之密度係由約0 · 8至約3 · 0克/立方厘米。以較 高密度樹脂為較佳，原因在於此種樹脂可提供更有效之粒 徑縮小。 通常適合用於本發明之聚合物樹脂為化學惰性及物理 惰性，實質上不含金屬、溶劑及單體，有足夠硬度及脆性 ，因而可避免於研磨期間變成碎性或軋碎。適當聚合物樹 脂包括但非限於交聯聚苯乙晞類如與二乙烯苯交聯之聚 苯乙烯、苯乙烯共聚物、聚碳酸酯類、聚縮醛類如戴林 (Delrin®)、氯乙晞聚合物及共聚物、聚胺基甲酸酯類、聚 醯胺類、聚（四氟乙晞類）如鐵氟龍及其它含氟聚合物、高 密度聚乙烯類、聚丙晞類、纖維素醚類及酯類例如乙酸纖 維素、聚羥基甲基丙烯酸酯、聚羥基乙基丙烯酸酯、含聚 矽氧聚合物如聚矽氧烷等。聚合物也可以生物方式分解。 -28- 200301125

(24) 可生物分解之聚合物例如包括但非限於乙交酯及丙交酯 之聚（丙交酯），聚（乙交酯）共聚物、聚酐類、聚（羥基乙基 曱基丙晞酸酯類）、聚（亞胺基碳酸酯類）、聚（N-醯基羥基 脯胺酸）酯類、聚（N-棕櫊醯基羥基脯胺酸）酯類、乙晞-乙 酸乙晞酯共聚物、聚（原酸酯類）、聚（己内酯類）及聚（磷贊 類）（poly(phoshazenes))。用於可生物分解聚合物，來自介 質本身對所得組合物造成之污染較佳可於活體内代謝成 為生物可接受之產物而由體内清除。 研磨介質係於二次處理例如過滤、經由篩目過滤器或篩 過篩、等而使用習知分離技術由研磨後之粒狀活性成分分 離。也可採用例如離心等其它分離技術。 用於此處，粒徑係基於藉熟諳技藝人士眾所周知之習知 技術測得之平均粒徑決定，該等技術例如為澱積域流動分 選、光子交互關聯光譜術或圓盤離心。當光子交互關聯光 譜術（PCS)用作為粒子大小分選方法時，平均粒子直徑為 熟諳技藝人士已知之z平均粒子直徑。「平均有效粒徑小 於約1 0 0 0奈米」一詞表示藉前述技術測定時，至少9 0 %重 量比粒子之粒徑係小於約1 0 0 0奈米。本發明之較佳具體實 施例中，有效平均粒徑係小於約4 0 0奈米，更佳小於約2 5 0 奈米；又更佳具體實施例中，有效平均粒徑係小於約1 0 0 奈米。較佳至少95%及更佳至少99%粒子之粒徑係小於有 效平均例如1 0 0 0奈米。特佳具體實施例中，大致全部粒子 具有粒徑小於約400奈米；更佳具體實施例中，大致全部 粒子具有粒徑小於約2 5 0奈米；以及於最佳具體實施例中 200301125 括 f 勻 用 固 幫 於 噴 了 粒 液 物 特 可 縮 後 混 (25) 大致全部粒子具有粒fe小於約1 〇 〇奈米。 t備王鍵劑调配物之奈米粒狀活性成分之方法例如包 :(1)使用後述方法獲得預定活性成分之噴乾奈米粒子 (2)過篩噴乾後之奈米粒子獲得粒徑小於約2〇篩目之均 粒子，（3 )攙混奈米粒狀活性成分與打鍵賦形劑；（4)使 打錠裝置將均句粒子壓縮成錠；以及（5)將錠劑包膜衣。 噴乾方法係用於研磨過程後獲得「中間」奈米粒狀粉末 俾將活性成分轉變成為奈米粒子。範例噴乾方法中，高 體活性成分奈米懸浮液及纖維素表面安定劑使用脈動 浦饋送入霧化器内，且霧化成為精細小滴噴霧。噴霧係 乾燥腔室接觸熱空氣，結果導致水份由小滴蒸發。所得 霧送至旋風器内，於旋風器分離粉末以及收集粉末。除 喷乾外’替代之道包括硫化床造粒、噴乾造粒、旋轉造 、流體床/噴乾造粒、擠壓以及球化。 嘴乾過程完成後，收集之噴乾中間物包含活性成分懸浮 纖維素表面安定劑之固體聚合物基體之奈米粒子。中間 之水含量係藉噴乾過程之操作條件控制。奈米粒狀粉末 性對自由流動粉末之發展有關鍵重要性，自由流動粉末 搜混其它適合直接壓縮成為錠劑之調配物用之賦形劑。 鍵劑可使用直接打錠法或使用滾軸壓縮法製鍵。直接壓 法範例中’噴乾中間物及安定劑通過篩而過篩，將過筛 足材料攙混。期望賦形劑可經過篩並添加至儳混機。纔 完成時’攙混機内容物可排放入塗有焦油之收集容器内 芯之壓縮可於打錠機完成。攙混後材料饋至進料料斗 -30- 200301125

(26) ，使用自動饋送器強制饋送入模穴内。打錠機之操作條件 係設定為可符合厚度、硬度及重量規格。壓縮操作完成時 ，使用例如向量佛朗德高包衣機將膜衣直接施用至錠芯上。 接著介質研磨處理後之滾軸壓縮處理過程範例中，奈米 粒狀藥物懸浮液經噴乾而形成中間物。噴乾機可使用旋轉 霧化噴嘴組裝成為並流組態，奈米懸浮液使用脈動幫浦饋 至旋轉霧化器。可接受之噴乾產物具有水含量不超過 1.0%(w/w) 〇 乾造粒操作用於製造包含活性成分之錠劑。需要量之活 性成分/纖維素表面安定劑噴乾中間物及適當賦形劑可經 過篩及攙混。然後攙混材料例如使用滾軸壓縮機壓縮。壓 縮後之材料經造粒。造粒後，額外賦形劑經過筛且與顆粒 攙混。攙混後之材料使用打錠機壓縮成錠，接著包衣。 概略言之，本發明之醫藥組合物包含化合物 2-(11)-(1-(11)-(3,5-貳（三氟曱基）-苯基）乙氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-111，411-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉，其 具有粒徑小於約1 0 0 0奈米，以及包含表面安定劑呈固體調 配物。較佳具體實施例中，醫藥組合物包含具有粒徑小於 約1 000奈米之化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯 基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉、表面安定劑、再度分散劑、固體支持 體及潤滑劑。 本發明之一具體實施例中，醫藥組合物包含具有粒徑小 於約400奈米之化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯 200301125

(27) 基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉、表面安定劑、再度分散劑、固體支持 體以及視情況需要使用之潤滑劑。 本發明之較佳具體實施例中，醫藥組合物包含具有粒徑 小於約400奈米之化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基 -1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉、羥基丙基纖維素作為表 面安定劑、蔗糖作為再度分散劑、纖維素球作為固體支持 體以及視情況需要使用之硫酸月桂酉旨納作為潤滑劑。 本發明之特定具體實施例中，醫藥組合物包含化合物 2-(11)-(1-(?〇-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(8)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-111，411-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉其劑 量強度係選自：25毫克、40毫克、80毫克、125毫克、150 毫克、160毫克及250毫克。 以藥物物質與表面安定劑之組合總乾重為基準，一或多 種表面安定劑濃度為約0.01至約90%，約1至約75%，約10 至約6 0 %或約1 0至約3 0 %重量比。以化合物、表面安定劑 及其它賦形劑組合之總乾重為基準，化合物 2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟） 苯基-4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉之濃度 為約9 9 · 9 9 %至約1 0 %，約9 9 %至約2 5 %，約9 0 %至約4 0 %或 約9 0 %至約7 0 %重量比。 表面安定劑之存在量較佳為約0.1至約1 〇毫克/平方厘 米活性成分表面積，或以乾粒子總重為基準，存在量為約 -32- 200301125 (28) Ο . 1至約9 Ο %且更佳約5至約5 Ο %重量比。另外，表面安定 劑之存在量為約1-20%重量比，較佳約2-15%重量比及更 佳約3 -1 0 %重量比。 固體支持體之存在量為約0-9 0%重量比，較佳約5-80% 重量比及更佳約5-60%重量比。較佳固體支持體包括但非 限於糖、殿粉及纖維素、例如微晶纖維素，特別為微晶纖 維素球體。 再分散劑之存在量為约0-50%重量比，較佳約10-50%重 量比及更佳約1 0-40%重量比。較佳再分散劑包括但非限 於糖類例如葡萄糖、甘露糖醇、乳糖、右旋糖、木糖醇或 蔗糖，特佳為蔗糖。 潤滑劑之存在量為約0-5%重量比，較佳約0-2%重量比 及更佳約0-1 %重量比。較佳潤滑劑包括但非限於硫酸月 桂酯鈉、膠體二氧化矽、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂 酸鈣及矽膠，特別為硫酸月桂酯鈉。 較佳具體實施例中，醫藥組合物包含約0.1至90%重量 比具有粒徑小於約1 000奈米之化合物2-(11)-(1-(11)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮 基-1Η，4Η-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉，以及約0.1至50%重量 比表面安定劑。 _ 本發明之一具體實施例中，醫藥組合物包含具有粒徑小 於約400奈米之化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯 基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2,4- 三唑基）甲基嗎啉、表面安定劑、再度分散劑、固體支持 -33- 200301125 (29) 體以及潤滑劑。 本發明之一具體實施例係有關醫藥組合物其包含約 5 - 6 0 %重量比具有粒徑小於約1 0 0 0奈米之化合物 2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟） 苯基-4-(3-(5-酮基-11^，411-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉；約 1- 20%重量比之表面安定劑；約0-50%重量比之再分散劑 :約0 - 9 0 %重量比之固體支持體；以及約0 - 5 %重量比之潤 滑劑（並未排除其它成分），其中全部成分之總和為1〇〇%。 本發明之一具體實施例係有關醫藥組合物其包含約 2 5- 5 0%重量比具有粒徑小於約1 000奈米之化合物 2- (11)-(1-(&)-(3,5-貳（三氟曱基）-苯基）乙氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-111，411-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉；約 5 -1 5 %重量比之表面安定劑；約0 - 5 0 %重量比之再分散劑 :約10-50%重量比之固體支持體；以及約0-5%重量比之潤滑 劑（並未排除其它成分），其中全部成分之總和為100%。 本發明之一具體實施例係有關醫藥組合物其包含約 5-60%重量比具有粒徑小於約1〇〇〇奈米之化合物 2-(11)-(1-(11)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉；約 1 - 2 0 %重量比之羥丙基纖維素；約1 〇 - 5 0 %重量比之蔗糖； 約5-8 0%重量比之微晶纖維素；以及約0-5%重量比之硫酸 月桂酯鈉（並未排除其它成分），其中全部成分之總和為 10 0%° 本發明之一具體實施例係有關醫藥組合物其包含約 -34- 200301125 (30) 1 Ο - 5 0 %重量比具有粒徑小於約1 Ο Ο 0奈米之化合物 2-(以）-(1-(11)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1Η，4Η-1，2,4-三唑基）曱基嗎啉；約 2 - 1 5 %重量比之羥丙基纖維素；約1 0 - 5 0 %重量比之蔗糖； 約5-60%重量比之微晶纖維素；以及約0-2%重量比之硫酸 月桂酯鈉（並未排除其它成分），其中全部成分之總和為 1 0 0 % 〇 本發明之另一具體實施例係有關醫藥組合物其包含約 20%重量比之化合物2-(11)-(1-(11)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯 基）乙氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-111，411-1，2,4-三唑基）曱基嗎啉；約4%重量比之羥丙基纖維素；約20% 重量比之蔗糖；約55%重量比之微晶纖維素；以及約0-1% 重量比之硫酸月桂酉旨鈉。 本發明之一具體實施例係有關醫藥組合物其包含約 3 0-45%重量比之化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟曱基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基 -111，411-1，2,4-三唑基）曱基嗎啉；約5-10%重量比之羥丙基 纖維素；約3 0 - 4 5 %重量比之蔗糖；約1 5 - 2 0 %重量比之微 晶纖維素；以及約〇 - 〇 · 5 %重量比之硫酸月桂酯鈉。 本發明之一具體實施例係有關醫藥組合物其包含約 3 7%重量比之化合物2-(11)-(1-(11)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯 基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉；約7 · 5 %重量比之羥丙基纖維素；約3 7 % 重量比之蔗糖；約1 8 · 2 %重量比之微晶纖維素；以及約

200301125 (31) Ο . 3 %重量比之硫酸月桂酯鈉。 本發明之一具體實施例係有關醫藥組合物其包含約 37%重量比之化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯 蠢 基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉；約7.4%重量比之羥丙基纖維素；約37% 重量比之蔗糖；約1 8 %重量比之微晶纖維素；約0.1 %重量 比之硫酸月桂酯鈉；以及約0.2 %重量比之微粉化硫酸月 桂酯鈉。 _ 本發明之一特定具體實施例係有關醫藥組合物其包含 約80毫克之化合物2-(11)-(1-(11)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基） 乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2,4-三 唑基）甲基嗎啉；約1 6毫克之羥丙基纖維素；約8 0毫克之 蔗糖；約3 9毫克之微晶纖維素球體；以及約0 · 5毫克之硫 酸月桂酯鈉。 本發明之一特定具體實施例係有關醫藥組合物其包含 約125毫克之化合物2-(11)-(1-(11)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基 · )乙氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-111，411-1，2,4-三 唑基）甲基嗎啉；約2 5毫克之羥丙基纖維素；約1 2 5毫克之 蔗糖；約6 1毫克之微晶纖維素球體；以及約1 . 1毫克之硫 酸月桂酉旨鋼。 本發明之一特定具體實施例係有關醫藥組合物其包含 - 約160毫克之化合物2-(11)-(1-(11)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基 . )乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2,4-S 唑基）甲基嗎啉；約3 2毫克之羥丙基纖維素；約1 6 0毫克之 -36- 200301125 ,_ (32) 1^^^ 蔗糖；約7 8毫克之微晶纖維素球體；以及約1毫克之硫酸 月桂酯鈉。 實施例僅供舉例說明之用，需了解本發明並非限於此等 實施例所述特定條件或細節。全文說明書中，任何及全部 述及可公開取得之文件包括美國專利案皆特別以引用方 式併入此處。將以此處揭示之調配物之製備及用途舉例說 明本發明。 製備2-(R)-(l-(R)-(3,5 -貳（三氟曱基）-苯基）乙氧基 )_3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-11^，411-1，2,4-三唑基）甲 基嗎啉之奈米粒狀組合物之方法通常包含料漿製備、預先 研磨、介質研磨、包衣分散液之製備、伍斯特（Wurster) 管柱包衣、過篩、攙混及包囊。 特定製備方法如後： (&)經由將化合物2-(!1)-(1-(11)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基） 乙氧基）-3-(S)_(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1Η，4Η-1，2,4-5 唑基）曱基嗎啉及羥基丙基纖維素-SL分散於水而製備料 漿佐劑， (b) 使用水及硫酸月桂酯鈉預先研磨料漿， (c) 介質研磨， (d) 加水及蔗糖而製備包衣分散液， (e) 過濾， (f) 混合， (g) 微晶纖維素球體進行伍斯特包衣， (h) 過篩，

200301125 (33) (i) 攙混及添加微粉化硫酸月桂酯鈉， (j) 細分材料，以及 (k) 包囊於膠囊。

此處所述方法可由熟諳技藝人士用於製備帶有 2-(11)-(1-(11)-(3,5-貳（三氟曱基）-苯基）乙氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2，4-三唑基）甲基嗎啉之不 同劑量強度（例如25毫克、40毫克、50毫克、80毫克、100 毫克、125毫克、150毫克、160毫克及250毫克等）之奈米 粒狀組合物。 特定藥物膠囊劑調配物組成 成分 化合物 (%填充重量） 化合物 (毫克） 化合物 (毫克） 化合物 (毫克） 散裝藥物 37.05 80.0 125.0 160.0 羥基丙基纖維素SL 7.41 16.00 25.00 32.00 硫酸月桂酉旨#3 NF 0.14 0.30 0.48 0.60 蔗糖NF 37.05 80.0 125.0 160.0 微晶纖維素球體 18.14 39.16 61.21 78.32 微粉化硫酸月桂酯鈉 0.21 0.45 0.67 0.90 膠囊填充重量 一 215.9 337.4 431.8

3 5千克（2 9〜1%)2-(11)-(-1-(11)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基 )乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2,4-S 唑基）甲基嗎啉藥物粒子料漿係於1 5 0升帶有夾套之槽，配 備有45度節距之輪機，於羥基丙基纖維素水溶液製備。料 漿加熱至約70 °C，於該溫度通過線上艾卡工作（Ikaworks) -38- 200301125 (34) 磨機預先研磨而達成平均粒徑小於6 0微米，D 9 0小於1 5 Ο 微米。預先研磨後之料漿冷卻至約5 °C。硫酸月桂酯鈉 (SLS)水溶液添加至經過預先研磨之料漿。然後懸浮固體 使用10升介質磨機（其中填充聚苯乙烯介質），微粉末而製 造平均粒子約1 3 8奈米組成之膠體分散液。然後所得膠體 分散液經排放且儲存於5 °C。 蔗糖水溶液係使用45度節距葉片輪機推進器於60升槽 内製備。可獲得一對一理論重量比蔗糖比2-(R)-(l-(RM3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮 基-1H，4H-1，2,4 -三唑基）甲基嗎啉之定量蔗糖溶液使用45 度節距葉片輪機萊寧（Lightnin)混合機於二個不鏽鋼轉鼓 與膠體分散液混合，獲得2 0重量％藥物膠體包衣分散液。 然後使用兩批經研磨之批料（步驟1至5)製備之包衣分散 液經線上3 0微米聚乙晞過濾器過濾。進行過濾步騾，去除 介質研磨步驟期間產生之任何可能被磨耗的介質。得自兩 批研磨後批料之包衣分散液使用三葉片船用推進器萊寧 混合機於347升槽内混合，獲得均勻膠體包衣分散液。 包衣分散液使用24吋葛拉特（Glatt)伍斯特包衣管柱噴 霧於微晶纖維素（塞爾菲爾（celphere))基質球體至目標增 重4 5 0重量％。經過藥物包衣之珠粒使用3 0吋史維可 (Sweco)篩通過名目864微米及1532微米篩，分別去除產生 之細粉（<864微米）及聚集體（>1532微米），該等細粉及聚 集體係於包衣過程產生。約864微米至約1 5 3 2微米之經藥 物包覆之珠粒使用300升鮑爾（Bohle)攙混機攙混經噴射 200301125 研磨 粒視 亞 而獲 析為 進行 毫米 毫克 但使 本 予人 腸、 内、 藥。 為 調配 糖醇 它藥 可接 此等 遍佈 錠劑 述類 〇新^ (35) 之硫酸月桂酯鈉。由攙混機所得經攙混後且經包衣珠 需要排放至各批次及亞批次。 批次攙混後珠粒填裝於硬明膠膠囊，至目標填裝重量 得1 2 5毫克劑量膠囊。目標填裝重量係以測量檢定分 基準。包囊係使用寶敘（Bosch)GKF 1 5 00膠囊填裝劑 ，填裝劑配備有丸粒饋送器，對1號膠囊大小設定1 〇 之給藥腔室。25毫克'40毫克、50毫克、80毫克、100 、1 5 0毫克、1 6 0毫克、及2 5 0毫克劑型係以相同方式 用不同膠囊尺寸及膠囊填裝重量製備。 發明之醫藥組合物可以任一種醫藥可接受性方式投 類及動物，該等方式例如為經口、經肺臟途徑、經直 經腸道外（靜脈、肌肉或皮下）、腦池内、陰道内、腹 局部（散劑、軟膏劑或滴劑）或呈頰用或鼻用噴霧劑投 了製備固體組合物如錠劑，奈米粒狀組合物混合醫藥 物例如習知打錠成分如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨 、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹脂以及其 物稀釋劑如水，俾形成含本發明化合物或其無毒醫藥 受性鹽之均勻混合物之固體預先調配組合物。當述及 預先調配組合物為均勻時，表示活性成分係均勻分散 組合物，因此組合物容易再分成相等有效單位劑型如 、丸劑及膠囊劑。然後固體預先調配組合物再分成前 型單位劑型，其含有0.1至約5 0 0毫克本發明活性成分 尋錠劑或丸粒劑可經包衣或以其它方式混料而提供可

-40- 200301125 (36) 獲得長效作用優勢的劑型。例如錠劑或丸粒劑包含内部劑 量成分以及外部劑量成分，後者係呈套住前者之封套形式 。兩種成分藉腸衣層分開，腸衣層係用來對抗於胃崩散， 允許内部成分可維持完整送至十二指腸或延遲釋放。多種 可用於此等腸衣層或包衣之材料包括多種聚合物酸，以及 聚合物酸與蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之混合物。 用於前述臨床情況及疾病之處理，本發明調配物可經口 、局部、腸道外、吸入噴霧或直腸以劑量單位調配物形式 投藥，該調配物含有習知無毒醫藥可接受性載劑、佐劑及 媒劑。腸道外一詞用於此處包括經皮注射、靜脈、肌肉' 胸骨内注射或輸注技術。 本發明醫藥組合物可用於個體治療及預防多種臨床疾 病，該等臨床疾病之特徵為存在有過量速激肽活性，特別 物質p活性。如此過量速激肽活性特別物質p活性涉及多 種中樞神經系統病症。此等病症包括情緒障礙如憂#症及 特別憂鬱病症，例如單次發作型或復發型重大憂鬱症以及 心理沮喪障礙或兩極性病症例如兩極性I病症、兩極性π 病症以及循環週期性躁鬱症；焦慮病症例如帶有或未帶有 輸血恐懼症之恐慌病症、未帶有恐慌病症病史之輸血恐懼 症、特殊恐懼症例如特定動物恐懼症、社交恐懼症、強迫 思考與強迫行為障礙、壓力障礙包括創傷後壓力障礙以及 急性壓力障礙及全身性焦慮症候；精神分裂及其它精神病 症例如精神病症、情感分裂障礙、幻覺障礙、短時間精神 病、分配型精神障礙及帶有幻覺或欣快感之精神病症；譫 -41 - 200301125 (37) 妄、健思及失眠^以及其它認知或神經退化病症例如阿兹海 默氏病、老年痴呆、阿茲海默氏型痴呆、血管性痴呆及其 它痴呆例如因Hiv病、頭部外傷、帕金森氏病、亨丁頓氏 ， 病、皮克氏病、庫賈氏病、或因多重病因導致之痴呆；帕 ， 金森氏病及其它錐體外運動障礙例如服用藥物謗生的運 動障礙例如精神抑制劑謗生之帕金森氏病、精神抑制劑1秀 生之惡性症候群'精神抑制劑謗生之急性肌張力不足、精 神抑制劑謗生之急性靜坐不能、精神抑制劑謗生之遲發型 籲 運動困難以及藥物謗生之姿勢性震顫；物質相關病症，其 起因係來自於酒精、安非他命（或安非他命類物質）、咖啡 因、大麻、古柯鹼、產生欣快感物質、吸入劑及噴霧劑的 推進d 尼古丁、鴇片類、笨基甘胺苯胺衍生物、鎮定劑 、催眠劑、及解焦慮劑；該等物質誘生的病症包括依賴性 及藥物濫用、中毒、戒斷症狀、中毒性譫妄、戒斷性譫妄 、持續性痴呆、精神障礙、情緒障礙、焦慮障礙、性交功 能異常以及睡眠障礙；癲癇；唐氏症候群；脫髓鞘病例如 _ MS及ALS以及其它神經病理障礙例如周邊神經病變如糖

下腔出血或腦水腫。

情，a括软组織及末梢神經損傷例如急性 涉及痛覺與疼痛。本發 以疼痛為主之疾病及病 1如急性外傷、骨關 -42, 200301125 (38) 、類風濕性關節炎、肌肉骨骼痛，特別外傷後之肌肉骨骼 痛、脊柱痛、肌筋膜痛症候群、頭痛、外陰切開術痛、及 燒燙傷；深部及内臟疼痛例如心臟痛、肌肉痛、眼痛、口 面痛例如牙痛、腹痛、婦科疼痛例如痛經以及勞力痛；神 經及神經根受損相關的疼痛，例如周邊神經系統病症相關 之疼痛，例如神經捕捉及臂神經叢的撕裂傷、截肢、周邊 神經病變、抽動性三叉神經痛、非典型性顏面疼痛、神經 根受損及蜘蛛膜炎；癌瘸引起的疼痛俗稱為癌症痛；中樞 神經系統疼痛例如因脊索或腦幹受損引起的疼痛；下背痛 、坐骨神經痛、關節強直性脊椎炎、痛風及疤痕痛。 速激肽拮抗劑及特別物質P拮抗劑也可用於治療呼吸疾 病，特別與黏液分泌過量相關的呼吸疾病例如慢性阻塞性 呼吸道疾病、支氣管肺炎、慢性支氣管炎、囊性纖維變性 及氣喘、成人呼吸窘迫症候群、及支氣管痙攣；發炎疾病 例如發炎性腸病、乾癬、纖維變性、骨關節炎、類風濕性 關節炎、搔癢及曬傷；過敏症例如濕疹及鼻炎；過敏病症 例如毒長春藤；眼科疾病如結膜炎、春季型結膜炎等；與 細胞增殖相關的眼科疾病如增殖性玻璃體視網膜病變；皮 膚疾病例如接觸性皮炎、異位性皮炎、蓴麻疹以及其它濕 療樣皮炎。 _ 速激肽拮抗劑，特別物質P拮抗劑也可用於治療腫瘤包 括乳癌、神經節母細胞瘤及小細胞腫瘤例如小細胞肺癌。 速激肽拮抗劑，特別物質P拮抗劑也可用於治療胃腸道 (GI)病症包括胃腸道發炎病症及疾病如胃炎、胃十二指腸 200301125

(39)

潰瘍、胃癌、胃淋巴瘤、内臟神經元控制引發的障礙、潰 瘍性結腸炎、克隆氏症、激躁性腸症候群及嘔吐包括急性 、延遲性或預期性嘔吐例如因化學治療、輻射、毒素、病 毒性或細菌性感染、懷孕、前庭神經障礙例如動暈症、眩 暈、頭昏及梅尼爾氏病、手術、偏頭痛、顱内壓改變、胃 -食道逆流病、胃酸性消化不良、過食或_酒、胃酸過多 、反胃、胃灼熱例如陣發型、夜間型或食物謗發型胃灼熱 以及消化不良謗生之唱吐。

速激肽拮抗劑，特別物質P拮抗劑也可用於治療多種其 它病情包括與壓力相關之身心症；反射性交感神經萎縮例 如肩/手症候群；不良性免疫反應例如移植組織排斥以及 免疫增強或免疫壓抑相關的疾病例如系統性紅斑性狼瘡 ;由於細胞激肽化學治療導致之血漿滲漏、膀胱功能障礙 例如膀胱炎、膀胱迫尿肌反射亢進及尿失禁；纖維硬化及 膠原病如硬皮病及嗜伊紅性片吸蟲病；因血管擴散以及血 管痙攣疾病引起的血流障礙，例如心絞痛、血管性頭痛、 偏頭痛及雷氏病；以及前述任一種疾病促成或關聯之疼痛 或痛覺，特別偏頭痛之疼痛傳導。 本發明之醫藥組合物也可用於治療前述病情的組合，特 別用於治療術後疼痛與術後噁心及嘔吐的組合。 本發明之醫藥組合物特別可用於治療嘔吐，包括急性、 延遲性或預期性嘔吐例如因化學治療、輻射、毒素、懷孕 、前庭神經障礙、移動、手術、偏頭痛、以及顧内壓變化 謗發的嘔吐。最特別本發明之醫藥組合物可用於治療因抗 -44- 200301125

(40) 腫瘤劑（細胞毒劑）誘生的嘔吐，包括例行用於癌症化學治 療之藥劑謗發的嘔吐；以及其它藥劑例如羅利普安 (rolipram)謗生的嘔吐。

此等化學治療劑例如包括烷化劑例如伸乙基亞胺化合 物、烷基磺酸酯，以及其它具有烷化作用之化合物例如亞 硝基脈類、西伯丁（ciSplatin)及達卡巴辛（dacarbazine); 抗代謝劑例如葉酸、嘌呤或嘧啶拮抗劑；有絲分裂抑制劑 例如長春花生物鹼及鬼臼毒衍生物；以及細胞毒性抗生素 。常用之化學治療劑包括西伯丁、達卡巴辛（DTIC)、達提 諾黴素（dactinomycin)、麥克羅薩敏（mechlorethamine)、 史翠普妥左辛（streptozocin)、賽克羅佛斯法米德 (cyclophosphamide)、卡謬思丁（carmustine)(BCNU)、羅 讓思丁（lomustine)(CCNU)、朵索路冰辛（doxorubicin)(阿 黴素（adriamycin))、道諾路冰辛（daunorubicin)、普卡巴 辛（procarbazine)、米妥徽素（mitomycin)、赛塔拉賓 (cytarabine)、伊妥普賽（etoposide)、米索脆賽 (methotrexate)、5 -尿 口密咬、維布拉司丁（vinblastine)、維 庫司丁（vincristine)、布里黴素（bleomycin)、克維朗布西 (chlorambucil) 0 本發明之醫藥組合物也可用於治療因輻射包括放射線 治療例如癌症謗生之嘔吐；以及用於治療術後噁心及喔吐。 需了解本發明化合物連同其它治療劑可呈組合製劑用 於同時、分開或循序用以緩解嘔吐或術後噁心及唱吐。 本發明之又一特色包含本發明化合物組合5-HT3结抗劑 -45· 200301125 (41)

例如歐丹司壯（ondansetron)、革尼司壯（granisetron)、或 左皮司壯（tropisetron)，或其它止吐藥物例如多巴胺拮抗 劑如米妥可羅帕麥（metoclopramide)或朵派瑞東 (domperidone)或GABAb受體促效劑例如巴可羅芬 (baclofen)。此外本發明之醫藥組合物單獨或組合一或多 種其它止吐治療劑可組合其它抗炎性皮質類固醇投藥，該 等皮質類固醇例如為德沙美沙松（d e X a m e t h a s ο n e)、貝它 美沙松（betamethasone)、脆恩西諾隆（triamcinolone)、丙 酮化物、福尼索徠（flunisolide)、布德索奈（budesonide) 等。以德沙美沙松（迪卡宗（D e c a d r ο η τ M))為特佳。此外本 發明之醫藥組合物可組合化學治療劑例如烷化劑、抗代謝 劑、有絲分裂抑制劑或細胞毒性抗生素等前述藥劑投藥。 通常目前可利用之已知可用於此等組合用藥之治療劑劑 型皆適合使用。

本發明之醫藥組合物特別可用於治療疼痛或痛覺及/或 疼痛或痛覺相關之發炎及障礙例如神經病變如糖尿病及 化學治療謗生之神經病變、治療後神經痛及其它神經痛、 氣喘、骨關節炎、類風濕性關節炎及頭痛包括偏頭痛、急 性或慢性張力性頭痛、叢發性頭痛、顳顎關節痛、以及上 頷竇痛。 本發明之醫藥組合物特別可用於治療憂鬱症包括憂鬱 媽症例如單次發作型或復發型重度憂鬱病症以及心理沮 喪障礙、憂參性神經官能症、以及神經官能性憂鬱症；憂 營特質性憂較症包括食欲缺乏、體重減輕、失眠、以及過 -46-

200301125 (42) 早醒轉以及精神運動遲滯；非典型性憂鬱症（或反應性憂 鬱症）包括食欲增加、嗜眠、精神運動激躁或激動不安、 焦慮、以及恐懼症；季節性發作型病症或兩極性病症或躁 蕾症例如兩極性I型病症、兩極性11型病症以及循環型精 神病症。 本發明之又一方面包含使用本發明之醫藥組合物用以 達成時間生物學影響（心臟節律相移影響），改善病人的心 臟節律病症。本發明進一步係有關使用本發明之醫藥組合 物用以阻斷光線對病人造成的相移作用。 本發明進一步係有關使用本發明之醫藥組合物促進或 改良睡眠品質，特別提高睡眠效率，增強睡眠的維持以及 用於病人預防及治療睡眠病症與睡眠障礙。 較佳具體實施例中，本發明提供一種將心臟節律之相位 前進或相位延遲之方法，包含對個體投予適量本發明醫藥 組合物或其醫藥可接受性鹽。 本發明進一步係有關使用本發明之醫藥組合物或其藥 物可接受性鹽用於提升或改良睡眠品質以及預防與治療 病人之睡眠病症及睡眠障礙之用途。特別本發明提供一種 經由提高睡眠效率與增強睡眠的維持而提升或改良睡眠 品質之方法。特別本發明提供一種用於病人預防及治療睡 眠病症及睡眠障礙之方法，該方法包含投予本發明之醫藥 組合物或其醫藥可接受性鹽。本發明可用於治療睡眠病症 包括引發睡眠與維持睡眠病症（失眠症）（「DIMS」），DIMS 的起因係由於身心症起因、精神病（特別因焦慮）造成、藥 -47- (43) 200301125

物及酒精的使用及濫用造成（例如於戒斷階段）、童年發 型DIMS、夜間肌肉痙攣、以及腿抽動； $ 、Λ作 化造成之非特異性REM障礙包括失眠及纖維肌肉吊痛見於老

本發明之醫藥組合物可以可提供最理想醫藥效果之劑 量投予需要此種治療之病人（動物及人類卜需了解任何^ 定用途所需使用之劑量可依病人改變，不僅於特定醫藥飯 合物或選用之組合物相關，同時也於投藥途徑、接受治療 的h況性質、病人年齡及情況、同時投藥或病人使用之特 殊飲食以及其它熟諳技藝人士了解的因素決定，適當劑量 取終將由臨床醫師裁量決定。 速激肽過量造成病症之治療中，適當劑量為約每日 0.001至50耄克/千克，特別约每日〇 〇1至約25毫克/千克例 如0·05至約10毫克/千克。 例如於有關痛覺的神經傳導相關病情的治療，適當劑量 為約每日0.001至25亳克/千克，較佳約每日0 005至1〇亳克 /千克，及特佳約每日0·〇〇5至5毫克/千克。醫藥組合物可 以每日1至4次且較佳每日丨次或2次之用法投予。 治療唱吐時’適當劑量為約每曰〇 · 〇 〇丨至丨〇毫克/千克， 較佳約每日0.005至5毫克/千克，及特別為每日〇.〇1至3亳 克/千克。例如醫藥組合物可以每日1至4次且較佳每曰1 次或2次以25¾克、40毫克、8〇毫克、1〇〇毫克、125毫克 、150¾克、160¾克、25〇毫克等劑量強度投藥。 治療精神病症時，適當劑量為約每曰0.001至10毫克/千 克，較佳約每日0.005至5亳克/千克，及特別為每日〇 〇1 -48- 200301125 (44) 至 次 較 又 以 用 過 投 與 的 藥 物 同 治 製 劑 與 細 其 3毫克/千克。醫藥組合物可以每日1至4次且較佳每曰1 或2次之用法投藥。例如醫藥組合物可以每日1至4次且 佳每曰1次或2次以25毫克、40毫克、80毫克、100毫克 125毫克、150毫克、160毫克、250毫克等劑量強度投藥。 本發明進一步提供用以治療之本發明醫藥組合物。根據 一或另一特色，本發明提供一種本發明之醫藥組合物用 製造速激肽特別物質P過量相關生理障礙治療、 *、 j条：之 途。本發明也提供一種治療或預防與速激肤彳 τ別物質p 量相關之生理病症之方法，該方法包含對有& J馬要之^ 予速激肽減少用量之本發明之醫藥組合物。 > 人 根據本發明之又一特色，需要使用本發明> M 4 醫藥組合仏 一或多種其它適合用於治療該特殊疾病之藥 物 組合治療前述任一種疾病。本發明之醫藥組& 埋活性劑 物及龙A 理活性劑可同時、循序或組合投予病人。/ , ^ 如醫藥知人 玎直接組合其它活性劑；或可於投予並亡1 成合 八匕〉古性劑、4 時或隨後投藥。通常以可同時使用於此種知Α Θ ^前、 從、，且合物之 療劑劑型為適合。 G知 例如本發明之醫藥組合物可連同另一種、、A @ /σ療劑呈 劑用以同時、分開、或循序用於緩解唱吐 ° ............. 。此種組合製 合物 劑或 例如係呈雙包形式。較佳組合包含本發明之 f 化學治療劑例如烷化劑、抗代謝劑、有絲分 裂抑制 胞毒性抗生素等說明如前。 用於預防或治療嘔吐，本發明之醫藥组入从 、σ奶可麵 它土吐劑特別5 Η Τ3受體拮抗劑例如歐 ° %仃司壯、 外包 革尼 含 司 -49-

200301125 (45) 壯、左皮司壯、达卡壯（decadron)、及薩提司壯（zatisetron) 或GABAB受體促效劑例如巴可羅芬。同理，用於預防或 治療偏頭痛，本發明之醫藥組合物可額外包含其它抗偏頭 痛劑例如麥角胺類或5HL促效劑特別舒馬翠普坦 (sumatriptan) 〇 需了解用於治療或預防偏頭痛，本發明之醫藥組合物可 額外包含其它抗偏頭痛劑例如麥角胺類或5HT!促效劑， 特別舒馬翠普坦、那拉翠普坦（naratriptan)、左馬翠普坦 (zolmatriptan)、或瑞沙翠普坦（rizatriptan)。 需了解用於治療或預防疼痛或痛覺或發炎疾病，本發明 之醫藥組合物可額外包含抗炎劑或止痛劑例如鴉片促效 劑、脂肪氧合酶抑制劑例如5 -脂肪氧合酶抑制劑、環氧合 酶抑制劑如環氧合酶-2抑制劑、介白質抑制劑如介白質-1 抑制劑、N M D A拮抗劑、氧化氮抑制劑或氧化氮合成抑制 劑、非類固醇抗炎劑或細胞激肽抑制作用抗炎劑例如下列 醫藥組合物如乙酿胺芬（acetaminophen)、阿斯匹靈 (asprin)、可待因（c〇diene)、芬塔尼（fentanyl)、伊布普芬 (ibuprofen)、因朵美沙辛（indomethacin)、卡妥羅拉 (ketorolac)、嗎啡、那普辛（naproxen)、芬那西丁 (phenacetin)、皮羅西肯（piroxicain)、類固醇止痛劑、蘇 芬塔尼（sufentanyl)、桑林戴（sunHndac)、提尼戴（tenidap) 等。同理，本醫藥組合物可額外包含疼痛緩解劑；增強劑 例如咖啡因、Η 2 -拮抗劑、西米希康（s丨m e t h i c ο n e)、氫氧 化銘或風氧化鎂；解除充血劑如苯基麻黃驗、苯基丙醇胺

200301125 (46) 、假麻黃鹼、奥克希美塔左靈（OXymetaz〇line)、腎上腺素 、那法左靈（naphazoline)、赛隆美塔左靈（xylometazoline) 、普派荷西左（propylhexedrine)或左旋去氧麻黃鹼；止咳 劑例如可待因、氯基可待因嗣、卡米芬（carainiphen)、卡 伯塔普坦 （carbetapentane)、 或德左美索方 (dextramethorphan);利尿劑以及鎮定性或非鎮定性抗組 織胺。 於本發明之又一或另一特色，提供一種產物包含本發明 醫藥組合物以及止痛劑呈組合製劑用於同時、分開或循序 用以治療或預防疼痛或痛覺。 需了解用於治療憂鬱症或焦慮，本發明之醫藥組合物可 額外包含其它抗憂鬱劑或抗焦慮劑。 適當類別之抗憂鬱劑包括新腎上腺素再吸收抑制劑、選 擇性血清素再吸收抑制劑（SSRIs)、單胺氧化酶抑制劑 (MAOIs)、可逆性單胺氧化酶抑制劑（rIMAs)、血清素及 新腎上腺素再吸收抑制劑（SNRIs)、親皮質素釋放因子 (CRF)拮抗劑、α -腎上腺素受體拮抗劑以及非典型性抗鬱 劑。適當新腎上腺素再吸收抑制劑包括第三級胺三環化合 物以及第二級胺三環化合物。第三級胺三環化合物之適當 範例包括：阿米翠泰林（amitriptyline)、可羅米普明 (clomipramine)、朵希平（doxepin)、伊米普明（imipramine) 及翠米普明（trimipramine)及其醫藥可接受性鹽。第二級 胺三環化合物之適當範例包括：阿默薩平（amoxapine)、迪 希普明（desipramine)、馬普泰林（maprotiline)、諾翠泰林

200301125 (47) (nortriptyline)及普翠泰林及其醫藥可接受 性鹽。適當選擇性血清素再吸收抑制劑包括：福希丁 (fluoxetine)、福維薩明（fluvoxamine)、帕拉西丁 (paroxetine)、色壯林（sertraline)及其醫藥可接受性鹽。 適當單胺氧化酶抑制劑包括··伊索卡伯薩西 (isocarboxazid)、芬尼辛（phenelzine)、左奈賽普明 (tranylcypromine)及席里吉林（selegiline)及其醫藥可接 受性鹽。適當可逆性單胺氧化酶抑制劑包括：默可羅比麥 (moclobemide)及其醫藥可接受性鹽。適合用於本發明之 血清素及新腎上腺素再吸收抑制劑包括：凡拉法辛 (venlafaxine)及其醫藥可接受性鹽。適當非典型性抗鬱劑 包括布普皮恩（bupropion)、經、尼法左東（nefazodone)、 壯左東（trazodone)、維洛薩辛（viloxazine)及其醫藥可接 受性鹽。適當類別之抗焦慮劑包括苯并二氮雜庚環類及 5 - Η T ! A促效劑或拮抗劑特別5 - Η T ! A部分促效劑及親皮質 素釋放因子（CRF)拮抗劑。適當苯并二氮雜庚環類包括阿 爾普左蘭（alprazolam)、可羅戴西普賽（chl〇rdiazepoxide) 、可維那西潘（clonazepam)、可羅拉西派特（chl〇razepate) 、戴西潘（diazepam)、哈拉西潘（haiazepam)、羅拉西潘 (lorazepam)、奥薩西潘（oxazepam)、派西潘（prazepam)& 其醫藥可接受性鹽。適當5 -HT! A受體促效劑或拮抗劑特別 包括5-HT1A受體部分促效劑布斯皮隆（buspir〇ne)、富萊辛 諾沙（flesinoxan)、吉皮隆（gepir〇ne)、伊普沙皮隆 (ipsapirone)及其醫藥可接受性鹽。 200301125 -

(48) I 因此於本發明之又一特色，提供一種醫藥組合物包含本 發明之奈米粒狀組合物以及一種抗鬱劑或抗焦慮劑連同 至少一種醫藥可接受性載劑或賦形劑。 本發明之又一或另一特色，提供一種產物包含本發明之 奈米粒狀組合物以及一種抗鬱劑或抗焦慮劑呈組合製劑 供同時、分開或循序用以治療或預防憂鬱症或焦慮。 需了解用於治療或預防飲食障礙包括肥胖、神經性貪食 症以及強迫性飲食障礙，本發明組合物可額外包含其它食 欲減退劑。 需了解當使用此處所述之任一種組合時，本發明之醫藥 組合物及其它活性劑將在一段合理時間内投予病人。醫藥 組合物可置於相同醫藥可接受性載劑因而同時投予。醫藥 組合物可置於分開醫藥載劑例如習知口服劑型而同時投 予。「組合」一詞也表示醫藥組合物係呈分開劑型提供而 同時投予。因此舉例言之，一種活性成分可呈錠劑投予， 然後在一段合理時間内可呈口服劑型如錠劑或快速溶解 之口服使用劑型投予第二種活性成分。「合理時間」一詞 表示不超過約1小時時間。換言之例如若第一活性成分係 呈錠劑提供，則在1小時内需於同型劑型或於另一種可提 供藥物之有效輸送之劑型而投予第二活性成分。 -53-

Claims (1)

1. 200301125 拾、申請專利範圍 1· 一種奈米粒狀組合物，包含2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟 甲基）-苯基）乙氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基 -1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉化合物，或其醫藥可接 受性鹽，化合物之表面上吸附至少一種表面安定劑， 而其數量係足以維持有效平均粒徑小於約1 000奈米。 2 .如申請專利範圍第1項之組合物，其中該奈米粒子具有 有效平均粒徑小於約400奈米。 3 ·如申請專利範圍第2項之組合物，其中該奈米粒子具有 有效平均粒徑小於約2 5 0奈米。 4.如申請專利範圍第1項之組合物，其中該表面安定劑係 選自羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙 基纖維素-超低黏度、羥基丙基纖維素-低黏度、聚乙 烯基吡咯啶酮、環氧乙烷與環氧乙烷之嵌斷共聚物、 磺基丁二酸鈉二辛酯以及硫酸月桂酯鈉。 5 .如申請專利範圍第3項之組合物，其中該表面安定劑為 羥基丙基纖維素-超低黏度或硫酸月桂酯鈉。 6. —種醫藥組合物，包含如申請專利範圍第1項之奈米粒 狀組合物以及一種醫藥可接受性載劑。 7. 一種醫藥組合物，包含如申請專利範圍第1項之奈米粒 狀組合物其已經噴乾或噴塗於固體支持體上。 8.如申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中該固體支持 體係選自微晶纖維素球體、糖-澱粉球體以及乳糖球體。

   200301125 9. 一種醫藥組合物，包含具有粒徑小於約4 Ο 0奈米之化合 物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基 )-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2，4-三唑基 )甲基嗎啉、表面安定劑、再度分散劑及一種固體支持 體。 1 0 . —種醫藥組合物，包含約5 - 6 0 %重量比具有粒徑小於 約1 000奈米之化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-.(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基 -1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉；約1-20%重量比之表 面安定劑；約0-50%重量比之再分散劑；約0-90%重量 比之固體支持體；以及約0-5%重量比之潤滑劑（並未排 除其它成分），其中全部成分之總和為100%。 11. 一種醫藥組合物，包含約25-50%重量比具有粒徑小於 約1 000奈米之化合物2-(尺）-(1-(11)-(3,5-貳（三氟曱基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4_(3-(5-酮基 -1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉；約5-15%重量比之表面 安定劑；約0-50%重量比之再分散劑；約10-50%重量 比之固體支持體；以及約0-5 %重量比之潤滑劑（並未排 除其它成分），其中全部成分之總和為1〇〇 %。 12. —種醫藥組合物，包含約5-60%重量比具有粒徑小於 約1 000奈米之化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟曱基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基 -1H，4H-1，2,4-三唑基）曱基嗎啉；約1-20%重量比之羥 丙基纖維素；約10-50%重量比之蔗糖；約5-80%重量

   200301125 比之微晶纖維素；以及約Ο - 5 %重量比之硫酸月桂酯鈉 (並未排除其它成分），其中全部成分之總和為10 0%。 13. —種醫藥組合物，包含約10-50%重量比具有粒徑小於 約1 000奈米之化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基 -1H,4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉；約2-15%重量比之羥 丙基纖維素；約10-50%重量比之蔗糖；約5-60%重量 比之微晶纖維素；以及約0-2 %重量比之硫酸月桂酯鈉 (並未排除其它成分），其中全部成分之總和為100%。 1 4 · 一種醫藥組合物，包含約3 0-4 5 %重量比之化合物 2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基 )-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2,4-三唑基 )甲基嗎啉；約5-10%重量比之羥丙基纖維素；約 30-45%重量比之蔗糖；約15-20%重量比之微晶纖維素 ;以及約0 - 0 · 5 %重量比之硫酸月桂酯鈉。 1 5. —種於受體位置拮抗物質P效果或阻斷神經激肽-1受 體之醫藥組合物，包含如申請專利範圍第1項之組合物 其數量係可有效拮抗物質P於其受體位置之效果。 1 6. —種治療憂鬱症之醫藥組合物，包含有效量之如申請 專利範圍第1項之組合物， 1 7. —種治療或預防焦慮之醫藥組合物，包含有效量之如 申請專利範圍第1項之組合物。 包含有效量之如 1 8 · —種治療或預防嘔吐之醫藥組合物 申請專利範圍第1項之組合物。 200301125 陸、（一)、本案指定代表圖為:第___圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 200301125

   柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   F

   NH NH T Ο