ES2307820T3 - Composicion nanoparticulada frmaceutica de un antagonista del receptor de taquikinina. - Google Patents
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Abstract
Una composición nanoparticulada que comprende el compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, teniendo adsorbido el compuesto sobre la superficie del mismo al menos un estabilizador de superficie en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partícula promedio eficaz inferior a aproximadamente 1000 nm.
Description
Composición nanoparticulada farmacéutica de un
antagonista del receptor de taquikinina.
La sustancia P es un undecapéptido que se
produce en la naturaleza que pertenece a la familia de péptidos de
taquikinina, denominándose ésta de ese modo debido a su rápida
acción contráctil sobre el tejido muscular liso extravascular. Las
taquikininas se distinguen por una secuencia carboxilo terminal
conservada. Además de SP, las taquikininas de mamífero conocidas
incluyen neurokinina A y neurokinina B. La nomenclatura actual
designa los receptores para la sustancia P, neurokinina A y
neurokinina B como neurokinina-1
(NK-1), neurokinina-2
(NK-2) y neurokinina-3
(NK-3), respectivamente.
Se han revisado pruebas para la utilidad de
antagonistas del receptor de taquikinina en dolor, cefalea,
especialmente migraña, enfermedad de Alzheimer, esclerosis
múltiple, atenuación de la abstinencia a morfina, cambios
cardiovasculares, edema, tal como edema provocados por lesión
térmica, enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis
reumatoide, hiperreactividad bronquial/asma y otras enfermedades
respiratorias incluyendo rinitis alérgica, enfermedades
inflamatorias del intestino incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad
de Chrohn, lesión ocular y enfermedades inflamatorias oculares,
vitreorretinopatía proliferativa, síndrome del intestino irritable
y trastornos de la función de la vejiga incluyendo cistitis e
hiperreflexia del detrusor de la vejiga.
Además se ha sugerido que los antagonistas del
receptor de taquikinina tienen utilidad en los siguientes
trastornos: ansiedad, depresión, trastornos distímicos, enfermedad
de las vías respiratorias obstructiva crónica, trastornos de
hipersensibilidad tales como a la hiedra venenosa, enfermedades
vasoespásticas tales como angina y enfermedad de Reynauld,
enfermedades del colágeno y fibrosas tales como esclerodermia y
fascioliasis eosinofílica, distrofia simpática refleja tal como
síndrome hombro-mano, trastornos de adicción tales
como alcoholismo, trastornos somáticos relacionados con el estrés,
neuropatía, neuralgia, trastorno relacionado con la estimulación o
supresión inmunitarias tal como lupus eritematoso sistémico,
enfermedades oftálmicas tales como conjuntivitis, conjuntivitis
primaveral y similares, y enfermedades cutáneas tales como
dermatitis de contacto, dermatitis atópica, urticaria y otras
dermatitis eczematoides.
Se han realizado intentos para proporcionar
antagonistas para los receptores de la sustancia P y otros péptidos
de taquikinina con el fin de tratar más eficazmente los diversos
trastornos y enfermedades mencionados anteriormente. En particular,
la publicación PCT nº WO 94/00440, la publicación EPO nº 0.577.394,
la publicación PCT nº WO 95/16679, la patente estadounidense nº
5.719.147 y la patente estadounidense nº 6.096.742 dan a conocer
ciertos compuestos de morfolina y tiomorfolina como antagonistas de
la sustancia P. En particular, el compuesto
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina
se da a conocer como el compuesto del título del ejemplo 75 de la
patente estadounidense nº 5.719.147.
Las composiciones nanoparticuladas, descritas
por primera vez en la patente estadounidense nº 5.145.684, son
partículas constituidas por agentes de diagnóstico o terapéuticos
poco solubles que tienen adsorbido sobre la superficie de los
mismos un estabilizador de superficie no reticulado. Esta y
posteriores referencias no describen composiciones nanoparticuladas
que comprenden
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina.
Esta invención se refiere a composiciones
farmacéuticas novedosas del compuesto
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(triflorometil)-fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención útiles en el
tratamiento o la prevención de trastornos que se benefician del uso
de un antagonista del receptor de taquikinina, incluyendo trastornos
del sistema nervioso central tales como trastornos psiquiátricos
incluyendo depresión y ansiedad, enfermedades inflamatorias y
emesis. Estas composiciones farmacéuticas favorecen con respecto a
las otras composiciones farmacéuticas conocidas de
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina
en cuanto al aumento de la biodisponibilidad oral.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas novedosas del compuesto
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina
y al procedimiento para la preparación de estas composiciones
farmacéuticas.
El compuesto
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina
tiene la estructura:
y es un antagonista del receptor de
taquikinina útil en el tratamiento de trastornos que se benefician
del uso de un antagonista del receptor de taquikinina, incluyendo
trastornos del sistema nervioso central tales como trastornos
psiquiátricos incluyendo depresión y ansiedad, enfermedades
inflamatorias, dolor o migraña, asma y
emesis.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas que emplean composiciones nanoparticuladas del
compuesto
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoro-metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)-metilmorfolina.
Las composiciones nanoparticuladas comprenden el compuesto
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina
y al menos un estabilizador de superficie adsorbido en la
superficie del compuesto.
Otro aspecto de la invención se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden una composición
nanoparticulada del compuesto
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina.
La composición farmacéutica comprende el compuesto
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina,
al menos un estabilizador de superficie adsorbido en la superficie
del fármaco y un portador farmacéuticamente aceptable, así como
cualquier excipiente deseado.
Los solicitantes han descubierto inesperadamente
que una formulación de dosificación sólida, en dispersión o en
suspensión de
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina,
que tiene un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 1000 nm
y un estabilizador de superficie (por ejemplo,
hidroxipropilcelulosa) mejora sustancialmente la biodisponibilidad
del compuesto.
La presente invención proporciona una
composición nanoparticulada (es decir, "nanopartículas") que
comprende el compuesto
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, teniendo adsorbido
el compuesto sobre la superficie del mismo un estabilizador de
superficie en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de
partícula promedio eficaz inferior a aproximadamente 1000 nm,
preferiblemente, inferior a aproximadamente 400 nm, más
preferiblemente, inferior a aproximadamente 250 nm, y lo más
preferiblemente, inferior a aproximadamente 100 nm. El compuesto
que tiene adsorbido el estabilizador de superficie sobre la
superficie del mismo para mantener un tamaño de partícula promedio
eficaz inferior a aproximadamente 1000 nm (preferiblemente, inferior
a aproximadamente 400 nm, más preferiblemente, inferior a
aproximadamente 250 nm, y lo más preferiblemente, inferior a
aproximadamente 100 nm) también se denomina en el presente
documento como el principio activo. "Nanopartículas" o
"partículas de fármaco nanoparticuladas".
Una realización de la invención es la
composición nanoparticulada en la que el estabilizador de superficie
se selecciona de HPC, HPMC, HPC-SL o
HPC-L.
En otro aspecto de la invención, las
nanopartículas tienen adsorbido al menos un estabilizador de
superficie adicional en la superficie del principio activo.
La presente invención también proporciona una
composición nanoparticulada de dosis sólida que comprende las
presentes nanopartículas.
La invención también proporciona una dispersión
farmacéutica que comprende un medio de dispersión líquido y las
nanopartículas anteriormente descritas dispersadas en el mismo. Los
términos "dispersión" o "suspensión" son sinónimos y se
usan de manera intercambiable en el presente documento y se refieren
a una formulación en la que las nanopartículas de principio activo
permanecen suspendidas no disueltas en un fluido tal como agua.
También se dan a conocer procedimientos para
preparar una composición nanoparticulada del compuesto
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)-metilmorfolina
que tienen adsorbido al menos un estabilizador de superficie sobre
la superficie del compuesto. Tales procedimientos comprenden poner
en contacto el compuesto
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina
con al menos un estabilizador de superficie durante un tiempo y en
condiciones suficientes para proporcionar una composición de
nanopartículas/estabilizador de superficie. Los estabilizadores de
superficie pueden ponerse en contacto con el compuesto antes,
durante o bien tras la reducción del tamaño del compuesto.
También se dan a conocer procedimientos de
tratamiento que comprenden administrar a un paciente que lo necesite
una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición
farmacéutica según la presente invención.
Las composiciones nanoparticuladas de la
presente invención comprenden el compuesto
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina
que tiene adsorbido al menos un estabilizador de superficie sobre
la superficie del mismo. Las composiciones nanoparticuladas tienen
un tamaño de partícula promedio eficaz inferior a aproximadamente
2000 nm. Preferiblemente, el tamaño de partícula promedio eficaz es
inferior a aproximadamente 1500 nm, inferior a aproximadamente 1000
nm, inferior a aproximadamente 800 nm, inferior a aproximadamente
600 nm, inferior a aproximadamente 500 nm, inferior a
aproximadamente 400 nm, inferior a aproximadamente 300 nm, inferior
a aproximadamente 250 nm, inferior a aproximadamente 100 nm o
inferior a aproximadamente 50 nm. Los estabilizadores de superficie
útiles en el presente documento se adhieren físicamente a la
superficie del compuesto, pero no reaccionan químicamente con el
fármaco o entre si. Las moléculas adsorbidas individualmente del
estabilizador de superficie están esencialmente libres de
reticulaciones intermoleculares.
La presente invención también incluye
composiciones nanoparticuladas que tienen adsorbido al menos un
estabilizador de superficie sobre la superficie del mismo,
formuladas para dar composiciones junto con uno o más vehículos,
adyuvantes o portadores fisiológicamente aceptables no tóxicos,
conjuntamente denominados en lo sucesivo portadores. Las
composiciones pueden formularse para inyección parenteral,
administración oral en forma sólida o líquida, administración
rectal o tópica, administración en aerosol y similares.
Las nanopartículas de la invención comprenden el
compuesto
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina.
El compuesto existe como una fase cristalina diferenciada o bien
como una fase amorfa. La fase cristalina difiere de una fase no
cristalina o amorfa que resulta de las técnicas de
precipitación.
Se cree que los estabilizadores de superficie
útiles, que se conocen en la técnica y se describen por ejemplo en
la patente estadounidense nº 5.145.684, incluyen aquéllos que se
adhieren físicamente a la superficie del agente activo pero no se
unen químicamente ni interactúan con el agente activo. El
estabilizador de superficie se adsorbe sobre la superficie del
compuesto
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina
en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partícula
promedio eficaz inferior a aproximadamente 2000 nm para el agente
activo. Además, las moléculas adsorbidas individualmente del
estabilizador de superficie están esencialmente libres de
reticulaciones intermoleculares. Pueden emplearse dos o más
estabilizadores de superficie en las composiciones y los
procedimientos de la invención.
Los estabilizadores de superficie adecuados
pueden seleccionarse preferiblemente de excipientes farmacéuticos
orgánicos e inorgánicos conocidos. Tales excipientes incluyen
diversos polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos
naturales y tensioactivos. Los estabilizadores de superficie
preferidos incluyen tensioactivos no iónicos e iónicos.
Los ejemplos representativos de estabilizadores
de superficie incluyen gelatina, caseína, lecitina (fosfátidos),
dextrano, goma arábiga, colesterol, goma tragacanto, ácido
esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio,
monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera
emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitano,
polioxietilenalquil éteres (por ejemplo, éteres de macrogol tales
como cetomacrogol 1000), derivados de aceite de ricino de
polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitano
(por ejemplo, los disponibles comercialmente Tween® tal como por
ejemplo, Tween 20® y Tween 80® (ICI Speciality Chemicals));
polietilenglicoles (por ejemplo, Carbowaxs 3550® y 934® (Union
Carbide)), estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio
coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa
cálcica, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
celulosa no cristalina, silicato de aluminio y magnesio,
trietanolamina, poli(alcohol vinílico) (PVA),
polivinilpirrolidona (PVP), polímero de
4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol
con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como
tiloxapol, superione y triton), poloxámeros (por ejemplo, Pluronics
F68® y F108®, que son copolímeros en bloque de óxido de etileno y
óxido de propileno); poloxaminas (por ejemplo, Tetronic 908®,
también conocido como Poloxamina 908®, que es un copolímero en
bloque tretafuncional derivado de adición secuencial de óxido de
propileno y óxido de etileno a etilendiamina (BASF Wyandotte
Corporation, Parsippany, N.J.)); Tetronic 1508®
(T-1508) (BASF Wyandotte Corporation),
dialquilésteres del ácido sulfosuccínico de sodio (por ejemplo,
Aerosol OT®, que es un éster dioctílico del ácido sulfosuccínico de
sodio (American Cyanamid)), dioctilsulfosuccinato de sodio (DOSS),
docusato de sodio (Ashland Chem. Co., Columbus, OH); Duponol P®,
que es un laurilsulfato de sodio (DuPont); Tritons
X-200®, que es un sulfonato de alquilaril poliéter
(Rohm y Haas); Crodestas F-110®, que es una mezcla
de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda Inc.);
p-isononilfenoxi-poli-(glicidol),
también conocido como Olin-lOG® o Surfactant
10-G® (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas
SL-40® (Croda, Inc.); y SA9OHCO que es
C_{18}H_{37}CH_{2}(CON(CH_{3})-CH_{2}(CHOH)_{4}(CH_{2}OH)_{2}
(Eastman Kodak Co.);
decanoil-N-metilglucamida;
n-decil-\beta-D-glucopiranósido;
n-decil-\beta-D-maltopiranósido;
n-dodecil-\beta-D-glucopiranósido;
n-dodecil-\beta-D-maltósido;
heptanoil-N-metilglucamida;
n-heptil-\beta-D-glucopiranósido;
n-heptil-\beta-D-tioglucósido;
n-hexil-\beta-D-glucopiranósido;
nonanoil-N-metilglucamida;
n-noil-\beta-D-glucopiranósido;
octanoil-N-metilglucamida;
n-octil-\beta-D-glucopiranósido;
octil-\beta-D-tioglucopiranósido;
y similares.
La mayoría de estos estabilizadores de
superficie son excipientes farmacéuticos conocidos y se describen en
detalle en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado
conjuntamente por la American Pharmaceutical Association y The
Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press,
1986). Los estabilizadores de superficie están comercialmente
disponibles y/o pueden prepararse mediante técnicas conocidas en la
técnica.
Las nanopartículas de la invención contienen una
fase diferenciada de un principio activo con el estabilizador de
superficie adsorbido en la superficie del mismo. Se ha descubierto
que el estabilizador de superficie se adhiere físicamente al
principio activo, pero no se une químicamente a ni reacciona
químicamente con el fármaco. Tal unión o interacción química sería
indeseable ya que podría dar como resultado la alteración en la
función del fármaco. El estabilizador de superficie se adsorbe
sobre la superficie del principio activo en una cantidad suficiente
para mantener un tamaño de partícula promedio eficaz inferior a
aproximadamente 1000 nm y más preferiblemente, inferior a
aproximadamente 400 nm, y lo más preferiblemente, inferior a
aproximadamente 250 nm. Además, las moléculas adsorbidas
individualmente del estabilizador de superficie están esencialmente
libres de reticulaciones intermoleculares.
En un aspecto de la presente invención, el
estabilizador de superficie se selecciona de hidroxipropilcelulosa
(HPC), que es un éter de celulosa, HPC de súper-baja
viscosidad (HPC-SL), HPC de baja viscosidad
(HPC-L) e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Los
estabilizadores de superficie preferidos incluyen, pero no se
limitan a hidroxipropilcelulosa (HPC), HPC-SL,
HPCL, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa
sódica o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). (Véase, por ejemplo,
Remington's en las páginas 1304-13 8).
Preferiblemente, HPC, HPC-SL, HPC-L
o HPMC se usan como estabilizadores de superficie; se prefiere
particularmente HPC-SL como estabilizador de
superficie.
La cantidad relativa del compuesto
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoro-metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)-metilmorfolina
y uno o más estabilizadores de superficie puede variar ampliamente.
La cantidad óptima de los estabilizadores de superficie puede
depender, por ejemplo, del equilibrio
hidrófilo-lipófilo (HLB), del punto de fusión y de
la solubilidad en agua del estabilizador de superficie y la tensión
superficial de las soluciones acuosas del estabilizador, etc.
También se da a conocer un procedimiento de
preparación de las partículas de fármaco nanoparticuladas descritas
anteriormente. El procedimiento comprende dispersar un principio
activo en un medio de dispersión líquido y aplicar medios mecánicos
en presencia de medios de trituración para reducir el tamaño de
partícula promedio del principio activo hasta un tamaño de
partícula promedio eficaz inferior a aproximadamente 1000 nm, más
preferiblemente, inferior a aproximadamente 400 nm, y lo más
preferiblemente, inferior a aproximadamente 250 nm. Las partículas
de fármaco pueden reducirse en tamaño en presencia de un
estabilizador de superficie, o las partículas de fármaco pueden
ponerse en contacto con un estabilizador de superficie tras la
reducción de tamaño.
También se da a conocer un procedimiento para
preparar una composición farmacéutica nanoparticulada en una forma
de comprimido. En un procedimiento de este tipo, las nanopartículas
se comprimen para dar comprimidos. Los comprimidos generalmente
también comprenden al menos un portador farmacéuticamente
aceptable.
Otra realización de la invención se refiere a
una composición farmacéutica nanoparticulada en la que la dispersión
del estabilizador de superficie y del compuesto nanoparticulado
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina
se ha secado por pulverización o revestido por pulverización sobre
un soporte sólido tal como esferas de azúcar o celulosa o sobre
otro excipiente farmacéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención ilustra más específicamente un
procedimiento para preparar una composición nanoparticulada que
comprende
- (a)
- dispersar el compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina en un medio de dispersión líquido,
- (b)
- triturar en húmedo el compuesto en presencia de medios de trituración rígidos que tienen un tamaño de partícula promedio inferior a aproximadamente 3 mm y un estabilizador de superficie para reducir el tamaño de partícula del principio activo hasta un tamaño de partícula promedio eficaz inferior a aproximadamente 1000 nm (preferiblemente, inferior a aproximadamente 400 nm, y más preferiblemente, inferior a aproximadamente 250 nm), y
- (c)
- aislar la composición nanoparticulada resultante de los medios de trituración.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención ejemplifica adicionalmente un
procedimiento para preparar una composición nanoparticulada que
comprende:
- (a)
- dispersar el compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina en un medio de dispersión líquido,
- (b)
- triturar en húmedo el compuesto en presencia de medios de trituración rígidos que tienen un tamaño de partícula promedio inferior a aproximadamente 3 mm para formar un medio de dispersión,
- (c)
- poner en contacto el medio de dispersión que comprende el principio activo triturado con un estabilizador de superficie mezclando el estabilizador de superficie con el medio de dispersión para formar partículas que tienen un tamaño de partícula promedio eficaz inferior a aproximadamente 1000 nm (preferiblemente, inferior a aproximadamente 400 nm, y más preferiblemente, inferior a aproximadamente 250 nm), y
- (d)
- aislar la composición nanoparticulada resultante de los medios de trituración.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica
de
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-toxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina
que comprende:
- preparar una suspensión nanoparticulada de 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina y un estabilizador de superficie tal como hidroxipropilcelulosa;
- añadir un adyuvante redispersante tal como sacarosa;
- revestir por pulverización la suspensión sobre un soporte sólido tal como esferas de celulosa para formar esferas revestidas;
- lubricar las esferas revestidas con un lubricante tal como laurilsulfato de sodio;
- opcionalmente encapsular el producto resultante dentro de cápsulas de gelatina dura.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención ilustra adicionalmente un
procedimiento para preparar una dispersión farmacéutica que
comprende mezclar (suspender) la composición nanoparticulada
descrita anteriormente en un medio de dispersión líquido.
La invención ejemplifica más específicamente una
dispersión farmacéutica preparada mezclando (suspendiendo) la
composición nanoparticulada en un medio de dispersión líquido.
Otro ejemplo de la invención es una formulación
farmacéutica preparada mediante cualquiera de los procedimientos
descritos anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, el
tamaño de partícula se determina basándose en el tamaño de partícula
promedio en peso tal como se mide mediante técnicas de medición del
tamaño de partícula convencionales bien conocidas para los expertos
en la técnica. Tales técnicas incluyen, por ejemplo, fraccionamiento
de campo-flujo sedimentación, espectroscopía de
correlación de fotones, dispersión de luz y centrifugación con
discos.
Por "un tamaño de partícula promedio eficaz
inferior a aproximadamente 1000 nm" se entiende que al menos el
50% de las partículas de
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina
tienen un tamaño de partícula promedio inferior a aproximadamente
1000 nm cuando se miden mediante las técnicas anteriores.
Preferiblemente, al menos el 70% de las partículas tienen un tamaño
de partícula promedio inferior al promedio eficaz, es decir,
aproximadamente 1000 nm, más preferiblemente al menos
aproximadamente el 90% de las partículas tienen un tamaño de
partícula promedio inferior al promedio eficaz. En realizaciones
preferidas, el tamaño de partícula promedio eficaz es inferior a
aproximadamente 800 nm, inferior a aproximadamente 600 nm, inferior
a aproximadamente 500 nm, inferior a aproximadamente 400 nm,
inferior a aproximadamente 300 nm, inferior a aproximadamente 250
nm, inferior a aproximadamente 100 nm o inferior a aproximadamente
50 nm.
Los términos "dispersión" y
"suspensión" son sinónimos y se usan de manera intercambiable
en el presente documento y se refieren a una formulación en la que
las partículas de ingrediente permanecen suspendidas no disueltas
en un fluido tal como agua.
El término "paciente" o "sujeto" tal
como se usa en el presente documento se refiere a un animal,
preferiblemente un mamífero, lo más preferiblemente un ser humano
(tal como un adulto, incluyendo un adulto anciano tal como un
hombre anciano o una mujer anciana), que ha sido el objeto de
tratamiento, observación o experimento.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" tal como se usa en el presente documento significa la
cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que logra la
respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o ser
humano que busca un investigador, veterinario, doctor en medicina u
otro médico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad
que se está tratando.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se
emplea en el presente documento para referirse a aquellos
compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación
que son, dentro del alcance del juicio médico responsable,
adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y
animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u
otro problema o complicación, conmensurados con una proporción
beneficio/riesgo razonable.
Tal como se usa en el presente documento,
"sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados en
los que el compuesto original se modifica preparando sales de ácido
o de base del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables incluyen sales de ácido orgánico o mineral de residuos
básicos tales como aminas; sales orgánicas o alcalinas de residuos
ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales
farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas
convencionales o las sales de amonio cuaternarias del compuesto
original formado, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o
inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas
convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos
tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico,
fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de
ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico,
glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico,
ascórbico, parnoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético,
glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico,
2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico,
metansulfónico, etandisulfónico, oxálico, isetiónico y
similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden
prepararse a partir del compuesto original que contiene un resto
ácido o básico mediante procedimientos químicos convencionales.
Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las
formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad
estequiométrica del ácido o la base apropiados en agua o en un
disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se
prefieren medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo,
etanol, isopropanol o acetonitrilo. Sales adecuadas se encuentran,
por ejemplo en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack
Publishing Company, Easton, PA, 1985, pág. 1418.
Los procedimientos para preparar el compuesto
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)-metilmorfolina
se describen completamente por ejemplo en las patentes
estadounidenses nº. 5.719.147, 5.096.742, 6.255.545, 6.297.376,
6.350.915, 6.407.255 y 6.469.164.
Con respecto a las composiciones farmacéuticas
del compuesto
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina
dadas a conocer en la técnica, las composiciones farmacéuticas de
la presente invención muestran propiedades inesperadas, tales como
absorción o biodisponibilidad oral mejorada y/o con respecto a la
solubilidad acuosa, estabilidad, facilidad de preparación y/o
metabolismo.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención pueden usarse en la forma de una preparación farmacéutica,
por ejemplo, en forma sólida, semisólida o liquida, que contiene
uno o más de los compuestos de la presente invención, tal como un
principio activo, en mezcla con un portador o excipiente orgánico o
inorgánico adecuado para aplicaciones externas, enterales o
parenterales. El principio activo puede estar combinado, por
ejemplo, con los portadores farmacéuticamente aceptables no
tóxicos, habituales para comprimidos, gránulos, cápsulas,
supositorios, disoluciones, emulsiones, suspensiones y cualquier
otra forma adecuada para su uso. Los portadores que pueden usarse
son agua, glucosa, lactosa, goma arábiga, gelatina, manitol, pasta
de almidón, trisilicato de magnesio, talco, almidón de maíz,
queratina, sílice coloidal, almidón de patata, urea y otros
portadores adecuados para su uso en preparaciones de fabricación,
en forma sólida, semisólida, o líquida, y además pueden usarse
perfumes, colorantes, espesantes, estabilizantes y agentes
auxiliares. El compuesto activo objeto se incluye en la composición
farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el efecto
deseado sobre el proceso o estado de la enfermedad.
Una clase de la invención es la dispersión
farmacéutica en la que el medio de dispersión líquido se selecciona
de agua, aceite de cártamo, etanol, t-butanol,
hexano o glicol. Preferiblemente, el medio de dispersión líquido es
agua.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención también pueden comprender uno o más agentes de unión,
agentes de carga, agentes lubricantes, agentes de suspensión,
edulcorantes, agentes aromatizantes, conservantes, tampones,
agentes humectantes, disgregantes, agentes efervescentes y otros
excipientes. Tales excipientes se conocen en la técnica.
El estabilizador de superficie también puede
usarse conjuntamente con uno o más de otros estabilizadores de
superficie. Los estabilizadores de superficie adicionales adecuados
pueden seleccionarse preferiblemente de excipientes farmacéuticos
orgánicos e inorgánicos conocidos. Tales excipientes incluyen
diversos polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos
naturales y tensioactivos. Los estabilizadores de superficie
adicionales preferidos incluyen tensioactivos aniónicos y no
iónicos. Los ejemplos representativos de excipientes incluyen
gelatina, caseína, lecitina (fosfátidos), goma arábiga, colesterol,
goma tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato
de calcio, monoestearato de glicerilo, alcohol cetoestearílico, cera
emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitano,
polioxietilenalquil éteres, por ejemplo, éteres de macrogol tales
como cetomacrogol 1000, derivados de aceite de ricino de
polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitano,
por ejemplo, los Tween comercialmente disponibles,
polietilenglicoles, estearatos de polioxietileno, dióxido de
silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio,
carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica,
metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, silicato de
aluminio y magnesio, trietanolamina, poli(alcohol vinílico) y
polivinilpirrolidona (PVP). La mayoría de estos excipientes se
describen en detalle en el Handbook of Pharmaceutical Excipients,
publicado conjuntamente por la American Pharmaceutical Association
y The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical
Press, 1986). Los estabilizadores de superficie están comercialmente
disponibles y/o pueden prepararse mediante técnicas conocidas en la
técnica.
Los estabilizadores de superficie
particularmente preferidos, que pueden usarse conjuntamente con el
estabilizador de superficie, incluyen polivinilpirrolidona,
Pluronic F68® y F108®, que son copolímeros en bloque de óxido de
etileno y óxido de propileno, Tetronic 908®, que es un copolímero en
bloque tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de
etileno y óxido de propileno a etilendiamina, dextrano, lecitina,
Aerosol OT®, que es un éster dioctílico del ácido sulfosuccínico de
sodio, disponible de American Cyanamid, dioctilsulfosuccinato de
sodio, Duponol P®, que es un laurilsulfato de sodio, disponible de
DuPont, Triton X-200®, que es un sulfonato de
alquilaril poliéter, disponible de Rohm y Haas, Tween 80®, que es un
éster de ácido graso de polioxietilensorbitano, disponible de ICI
Specialty Chemicals, y Carbowax 3350® y 934®, que son
polietilenglicoles disponibles de Union Carbide.
Ejemplos de agentes de carga son lactosa
monohidratada, lactosa anhídrida y diversos almidones; ejemplos de
agentes de unión son diversas celulosas y polivinilpirrolidona
reticulada, celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101 y
Avicel® PH102, celulosa microcristalina y celulosa microcristalina
siliconada (SMCC). Los ejemplos de soporte sólido que pueden ser
como base para la composición nanoparticulada secada por
pulverización o revestida por pulverización incluyen esferas de
celulosa tales como esferas de celulosa microcristalina, esferas de
almidón, esferas de azúcar, esferas de
azúcar-almidón, esferas de lactosa u otros
excipientes farmacéuticos que se conocen bien en la técnica.
Los lubricantes adecuados, incluyendo agentes
que actúan sobre la fluidez del polvo que va a comprimirse, son
laurilsulfato de sodio, dióxido de silicio coloidal, tal como
Aerosil® 200, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio,
estearato de calcio y gel de sílice.
Ejemplos de edulcorantes son cualquier
edulcorante natural o artificial, tal como sacarosa, xilitol,
sacarina sódica, ciclamato, aspartamo y acesulfamo. Ejemplos de
agentes aromatizantes son Magnasweet® (marca comercial de MAFCO),
aroma a chicle y aromas a frutas y similares. Ejemplos de
conservantes son sorbato de potasio, metilparabeno, propilparabeno,
ácido benzoico y sus sales, otros ésteres del ácido
parahidroxibenzoico tales como butilparabeno, alcoholes tales como
alcohol etílico o bencílico, compuestos fenólicos tales como fenol,
o compuestos cuaternarios tales como cloruro de benzalconio.
Los diluyentes adecuados incluyen cargas inertes
farmacéuticamente aceptables, tales como celulosa microcristalina,
lactosa, fosfato de calcio dibásico, sacáridos y/o mezclas de
cualquiera de los anteriores. Los ejemplos de diluyentes incluyen
celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101 y Avicel® PH102;
lactosa tal como lactosa monohidratada, lactosa anhídrida y
Pharmatose® DCL21; fosfato de calcio dibásico tal como Emcompress®;
manitol; almidón; sorbitol; sacarosa; y glucosa.
Los disgregantes adecuados incluyen
polivinilpirrolidona ligeramente reticulada, almidón de maíz,
almidón de patata, almidón de mijo turquesco y almidones
modificados, croscarmelosa sódica, crospovidona, glicolato sódico
de almidón y mezclas de los mismos. Ejemplos de agentes
efervescentes son parejas efervescentes tales como un ácido
orgánico y un carbonato o bicarbonato. Los ácidos orgánicos
adecuados incluyen, por ejemplo, ácidos cítrico, tartárico, málico,
fumárico, adípico, succínico y algínico y anhídridos y sales de
ácidos. Los carbonatos y bicarbonatos adecuados incluyen, por
ejemplo, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de
potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de magnesio, carbonato
sódico de glicina, carbonato de L-lisina y
carbonato de arginina. Como alternativa, puede estar presente sólo
el componente de bicarbonato de sodio de la pareja
efervescente.
Las composiciones nanoparticuladas pueden
prepararse usando, por ejemplo, técnicas de molienda o
precipitación. Procedimientos a modo de ejemplo de preparación de
composiciones nanoparticuladas se describen en las patentes
estadounidenses nº 5.145.684 y 5.862.999.
Las partículas de fármaco nanoparticuladas de la
presente invención pueden prepararse dispersando en primer lugar el
compuesto
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina
en un medio de dispersión líquido seguido de aplicar medios
mecánicos en presencia de medios de trituración para reducir el
tamaño de partícula del principio activo hasta un tamaño de
partícula promedio eficaz inferior a aproximadamente 1000 nm,
preferiblemente, inferior a aproximadamente 400 nm, y más
preferiblemente, inferior a aproximadamente 250 nm. Las partículas
de fármaco pueden reducirse en tamaño en presencia del estabilizador
de superficie o las partículas de fármaco pueden ponerse en
contacto con el estabilizador de superficie tras la reducción de
tamaño.
La molienda del compuesto
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-
1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina para obtener una dispersión nanoparticulada comprende dispersar partículas del compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)-fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)
metilmorfolina en un medio de dispersión líquido, seguido de aplicar de medios mecánicos en presencia de medios de trituración para reducir el tamaño de partícula del compuesto hasta el tamaño de partícula promedio eficaz deseado. Las partículas del compuesto pueden reducirse en tamaño en presencia de al menos un estabilizador de superficie. Como alternativa, las partículas del compuesto pueden ponerse en contacto con uno o más estabilizadores de superficie tras la reducción de tamaño. Otros compuestos, tal como un diluyente, puede añadirse a la composición de 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina/estabilizador de superficie durante el procedimiento de reducción de tamaño. Las dispersiones pueden prepararse continuamente o de modo discontinuo. La dispersión nanoparticulada resultante puede utilizarse en formulaciones de dosificación sólidas o líquidas, tales como formulaciones de dosificación de liberación controlada, formulaciones de fundido rápido de dosis sólidas, formulaciones en aerosol, comprimidos, cápsulas, etc.
1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina para obtener una dispersión nanoparticulada comprende dispersar partículas del compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)-fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)
metilmorfolina en un medio de dispersión líquido, seguido de aplicar de medios mecánicos en presencia de medios de trituración para reducir el tamaño de partícula del compuesto hasta el tamaño de partícula promedio eficaz deseado. Las partículas del compuesto pueden reducirse en tamaño en presencia de al menos un estabilizador de superficie. Como alternativa, las partículas del compuesto pueden ponerse en contacto con uno o más estabilizadores de superficie tras la reducción de tamaño. Otros compuestos, tal como un diluyente, puede añadirse a la composición de 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina/estabilizador de superficie durante el procedimiento de reducción de tamaño. Las dispersiones pueden prepararse continuamente o de modo discontinuo. La dispersión nanoparticulada resultante puede utilizarse en formulaciones de dosificación sólidas o líquidas, tales como formulaciones de dosificación de liberación controlada, formulaciones de fundido rápido de dosis sólidas, formulaciones en aerosol, comprimidos, cápsulas, etc.
Otro procedimiento de formación de la
composición nanoparticulada deseada es mediante microprecipitación.
Este es un procedimiento de preparación de dispersiones estables del
compuesto
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina
en presencia de uno o más estabilizadores de superficie y uno o más
agentes activos de superficie que mejoran la estabilidad coloidal
libres de cualquier traza de disolvente tóxico o impureza de metales
pesado solubilizado. Un procedimiento de este tipo comprende, por
ejemplo: (1) disolver el compuesto
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina
en un disolvente adecuado; (2) añadir la formulación de la etapa
(1) a una solución que comprende al menos un estabilizador de
superficie para formar una solución transparente; y (3) precipitar
la formulación de la etapa (2) usando un no disolvente apropiado.
El procedimiento puede seguirse de la eliminación de cualquier sal
formada, si está presente, mediante diálisis o diafiltración y
concentración de la dispersión por medios convencionales. La
dispersión nanoparticulada resultante puede utilizarse en
formulaciones de dosificación sólidas o líquidas.
Un procedimiento general para preparar las
nanopartículas de fármaco de la invención se expone a continuación.
El principio activo se obtiene comercialmente o bien se prepara
mediante técnicas conocidas en la técnica en una forma gruesa
convencional. Se prefiere, pero no es esencial, que el tamaño de
partícula del fármaco seleccionado sea inferior a aproximadamente
100 \mum tal como se determina mediante análisis granulométrico.
Si el tamaño de partícula grueso del fármaco es superior a
aproximadamente 100 \mum, entonces se prefiere que las partículas
de fármaco se reduzcan en tamaño hasta menos de aproximadamente 100
\mum usando un procedimiento de molienda convencional, tal como
molienda por fragmentación o por chorro de aire, antes de reducir el
fármaco particulado hasta el tamaño de partícula de submicrón.
Entonces, las partículas de fármaco gruesas
pueden añadirse a un medio líquido en el que el fármaco es
esencialmente insoluble para formar una premezcla: La concentración
del fármaco en el medio líquido puede variar desde aproximadamente
el 0,1% hasta aproximadamente el 60%, pero es preferiblemente desde
aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 30% (p/p). Se
prefiere, pero no es esencial, que el estabilizador de superficie
esté presente en la premezcla. La concentración del estabilizador
de superficie puede variar desde aproximadamente el 0,1% hasta
aproximadamente el 90%, pero es preferiblemente desde
aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 75%, y más
preferiblemente desde aproximadamente el 20% hasta aproximadamente
el 60%, en peso basada en el peso combinado total del principio
activo y el estabilizador de superficie. La viscosidad aparente de
la suspensión de premezcla es preferiblemente inferior a
aproximadamente 1000 centipoise.
La premezcla puede usarse directamente
sometiéndola a medios mecánicos para reducir el tamaño de partícula
promedio en la dispersión hasta menos de aproximadamente 1000 nm,
preferiblemente, menos de aproximadamente 400 nm, más
preferiblemente, menos de aproximadamente 250 nm, y lo más
preferiblemente, menos de aproximadamente 100 nm. Se prefiere que
la premezcla se use directamente cuando se usa un molino de bolas
para la reducción de tamaño. Como alternativa, el principio activo,
y opcionalmente el estabilizador de superficie, pueden dispersarse
en el medio líquido usando agitación adecuada, tal como un molino de
rodillos o una mezcladora de tipo Cowles, hasta que se observe una
dispersión homogénea. En una dispersión homogénea, no son visibles
aglomerados grandes a simple vista. Se prefiere que la premezcla se
someta a una etapa de dispersión de molienda previa de este tipo
cuando se usa un molino con medios de recirculación para la
reducción de tamaño.
Los medios mecánicos aplicados para reducir el
tamaño de partícula del principio activo pueden ser un molino de
dispersión. Los molinos de dispersión adecuados incluyen, pero no se
limitan a, un molino de bolas, un molino de atrición, un molino
vibratorio y molinos con medios tales como un molino de arena o un
molino de perlas. Se prefiere un molino con medios debido al tiempo
de molienda relativamente más corto necesario para proporcionar la
reducción deseada en el tamaño de partícula. Para la molienda con
medios, la viscosidad aparente de la premezcla es preferiblemente
desde aproximadamente 100 centipoise hasta aproximadamente 1000
centipoise. Para la molienda de bolas, la viscosidad aparente de la
premezcla es preferiblemente desde aproximadamente 1 centipoise
hasta aproximadamente 100 centipoise. Tales intervalos tienden a
permitir un equilibrio óptimo entre la fragmentación de partículas
eficaz y la erosión de los medios.
El tiempo de la reducción de tamaño puede variar
ampliamente y depende principalmente de los medios mecánicos
particulares y las condiciones de procesamiento seleccionados. Para
los molinos de bolas, pueden necesitarse tiempos de procesamiento
de hasta cinco días o más. Usando un molino con medios de alta
cizalladura, los tiempos de procesamiento inferiores a 1 día
(tiempos de residencia de desde un minuto hasta varias horas) han
proporcionado los resultados deseados.
\newpage
Las partículas de fármaco deben reducirse en
tamaño a una temperatura que no degrade significativamente el
principio activo. Generalmente se prefieren temperaturas de
procesamiento inferiores a aproximadamente 30-40ºC.
Si se desea, el equipo de procesamiento puede enfriarse con equipos
de enfriamiento convencionales. Generalmente, los procedimientos
pueden llevarse a cabo convenientemente en condiciones de
temperatura ambiente y a presiones de procesamiento que son seguras
y eficaces para el procedimiento de molienda. Por ejemplo, presiones
de procesamiento ambiente son típicas de molinos de bolas, molinos
de atrición y molinos vibratorios. La invención abarca el control
de la temperatura, por ejemplo, mediante encamisado o inmersión de
la cámara de molienda en agua helada.
La invención abarca presiones de procesamiento
desde aproximadamente 1 psi (6,89 kPa) (0,07 kg/cm^{2}) hasta
aproximadamente 50 psi (344,7 kPa) (3,5 kg/cm^{2}). Las presiones
de procesamiento normalmente oscilan desde aproximadamente 10 psi
(68,9 kPa) hasta aproximadamente 20 psi (137,8 kPa).
El estabilizador de superficie, si no está
presente en la premezcla, debe añadirse a la dispersión tras la
reducción de tamaño en una cantidad según se describe para la
premezcla anterior. Por lo tanto, la dispersión puede mezclarse,
por ejemplo, agitando vigorosamente. Opcionalmente, la dispersión
puede someterse a una etapa de sonicación usando, por ejemplo, una
fuente de energía ultrasónica. En un procedimiento de este tipo, la
fuente de energía ultrasónica puede liberar, por ejemplo, energía
ultrasónica que tiene una frecuencia de aproximadamente 20 kHz a
aproximadamente 80 kHz durante un tiempo de aproximadamente 1
segundo a aproximadamente 120 segundos.
Tras completarse la reducción de tamaño, los
medios de trituración se separan del producto particulado molido
usando técnicas de separación convencionales, tales como mediante
filtración, tamizando a través de una criba de malla, y similares.
El estabilizador de superficie se añade al producto particulado
molido antes o bien después de que se separe el producto molido de
los medios de trituración.
En un procedimiento de trituración preferido,
las partículas se preparan de continuamente. En un procedimiento
continuo de este tipo, la suspensión espesa de principio
activo/estabilizador de superficie y opcionalmente un estabilizador
de superficie adicional se introduce continuamente dentro de una
cámara de molienda, el principio activo se pone en contacto
continuamente con los medios de trituración mientras está en la
cámara para reducir el tamaño de partícula del principio activo, y
el principio activo se elimina continuamente de la cámara de
molienda. El estabilizador de superficie, sólo o bien conjuntamente
con uno o más estabilizadores de superficie adicionales, también
puede añadirse continuamente a la cámara con medios junto con el
principio activo, o puede añadirse al principio activo que se
elimina de la cámara tras la trituración.
La dispersión resultante de la presente
invención es estable y comprende el medio de dispersión líquido
descrito anteriormente. La dispersión de estabilizador de
superficie y principio activo nanoparticulado puede secarse por
pulverización, revestirse por pulverización sobre un soporte sólido
tal como esferas de celulosa o esferas de azúcar u otros
excipientes farmacéuticos usando técnicas bien conocidas en la
técnica.
Los medios de trituración para la etapa de
reducción del tamaño de partícula puede seleccionarse de medios
rígidos que son preferiblemente de forma esférica o particulada y
que tienen un tamaño promedio inferior a aproximadamente 3 mm y,
más preferiblemente, inferior a aproximadamente 1 mm. Tales medios
pueden proporcionar las partículas de fármaco deseadas de la
invención con tiempos de procesamiento más cortos y conferir menos
desgaste al equipo de molienda. No se cree que la selección del
material para los medios de trituración sea crítica. Se ha
descubierto que el óxido de zirconio, tal como ZrO al 95%
estabilizado con itrio y ZrO al 95% estabilizado con óxido de
magnesio, silicato de zirconio y medios de trituración de vidrio
proporcionan partículas que tienen niveles mínimos aceptables de
contaminación para la preparación de composiciones farmacéuticas.
También pueden usarse otros medios, tales como acero inoxidable,
óxido de titanio y óxido de aluminio. Los medios de trituración
preferidos tienen una densidad superior a aproximadamente 3
g/cm^{3}.
Los medios de trituración pueden comprender
partículas, preferiblemente de conformación esférica, tales como
perlas, constituidas esencialmente por resina polimérica. Como
alternativa, los medios de trituración pueden comprender partículas
que tienen un núcleo con un revestimiento de la resina polimérica
adherida al mismo. Los medios pueden oscilar en tamaño desde
aproximadamente 0,1 mm hasta aproximadamente 3 mm. Para una
trituración fina, las partículas preferiblemente son desde
aproximadamente 0,2 mm hasta aproximadamente 2 mm, y más
preferiblemente, desde aproximadamente 0,25 mm hasta
aproximadamente 1 mm de tamaño.
La resina polimérica puede tener una densidad
desde aproximadamente 0,8 g/cm^{3} hasta aproximadamente 3,0
g/cm^{3}. Se prefieren resinas de densidades superiores ya que las
resinas pueden proporcionar una reducción del tamaño de partícula
más eficaz.
En general, las resinas poliméricas adecuadas
para su uso en la presente invención son química y físicamente
inertes, están sustancialmente libres de metales, disolventes y
monómeros, y son de suficiente dureza y friabilidad para permitir
que eviten romperse o aplastarse durante la trituración. Las resinas
poliméricas adecuadas incluyen poliestirenos reticulados, tales
como poliestireno reticulado con divinilbenceno, copolímeros de
estireno, policarbonatos, poliacetales tales como polímeros y
copolímeros de cloruro de vinilo Delrin®, poliuretanos, poliamidas,
poli(tetrafluoroetilenos), tales como Teflon® y otros
fluoropolímeros, polietilenos de alta densidad, polipropilenos,
ésteres y éteres de celulosa tales como acetato de celulosa,
polihidroximetacrilato, poli(acrilato de hidroxietilo),
polímeros que contienen silicona tales como polisiloxanos y
similares. El polímero también puede ser biodegradable. Los
polímeros biodegradables a modo de ejemplo incluyen
poli(láctidos), copolímeros de poli(glicólido) de
láctidos y glicólido, polianhídridos, poli(metacilato de
hidroxietilo), poli(carbonatos de imino), ésteres de
poli(N-acilhidroxiprolina), ésteres de
poli(N-palmitoil hidroxiprolina), copolímeros
de etileno-acetato de vinilo,
poli(ortoésteres), poli(caprolactonas) y
poli(fosfacenos). Para los polímeros biodegradables, la
contaminación de la composición resultante desde a partir de los
propios medios puede metabolizarse ventajosamente in vivo
para dar productos biológicamente aceptables que pueden eliminarse
del cuerpo.
Los medios de trituración se separan del
principio activo particulado molido usando técnicas de separación
convencionales en un procedimiento secundario, tal como mediante
filtración, tamizando a través de una criba o un filtro de malla y
similares. También pueden emplearse otras técnicas de separación
tales como centrifugación.
Tal como se usa en el presente documento, el
tamaño de partícula se determina basándose en el tamaño de partícula
promedio tal como se mide mediante técnicas convencionales bien
conocidas para los expertos en la técnica, tal como fraccionamiento
de campo-flujo sedimentación, espectroscopía de
correlación de fotones o centrifugación con discos. Si se usa la
espectroscopía de correlación de fotones (PCS) como el procedimiento
de determinación del tamaño de partícula, el diámetro de partícula
promedio es el diámetro Z de partícula promedio conocido para
aquellos expertos en la Por "un tamaño de partícula promedio
eficaz inferior a aproximadamente 1000 nm", se entiende que al
menos el 90% de las partículas, en peso, tienen un tamaño de
partícula inferior a aproximadamente 1000 nm cuando se mide
mediante las técnicas anteriormente citadas. En una realización
preferida de la invención, el tamaño de partícula promedio eficaz
es inferior a aproximadamente 400 nm, más preferido es inferior a
aproximadamente 250 nm, y en una realización incluso más preferida,
el tamaño de partícula promedio eficaz es inferior a aproximadamente
100 nm. Se prefiere que al menos el 95% y más preferiblemente, al
menos el 99% de las partículas tengan un tamaño de partícula
inferior al promedio eficaz, por ejemplo, 1000 nm. En una
realización particularmente preferida, esencialmente todas las
partículas tienen un tamaño inferior a aproximadamente 400 nm, en
una realización más preferida, esencialmente todas las partículas
tienen un tamaño inferior a aproximadamente 250 nm, y en la
realización más preferida, esencialmente todas las partículas tienen
un tamaño inferior a aproximadamente 100 nm.
Un procedimiento a modo de ejemplo para preparar
principios activos nanoparticulados en una formulación de
comprimido comprende: (1) usar el procedimiento descrito a
continuación para obtener nanopartículas secadas por pulverización
del principio activo deseado; (2) cribar con tamiz las
nanopartículas secadas por pulverización para obtener partículas
uniformes inferiores a aproximadamente 20 de malla; (3) combinar el
principio activo nanoparticulado con excipientes de preparación de
los comprimidos; (4) comprimir las partículas uniformes para dar
comprimidos usando un aparato de preparación de los comprimidos; y
(5) revestir con película los comprimidos.
Se usa el procedimiento de secado por
pulverización para obtener un polvo nanoparticulado
"intermedio" posterior al procedimiento de molienda usado para
transformar el principio activo para dar nanopartículas. En un
procedimiento de secado por pulverización a modo de ejemplo, se
alimentan la nanosuspensión de principio activo de alto contenido
en sólidos y el estabilizador de superficie a un atomizador usando a
bomba peristáltica y se atomizan para dar una pulverización fina de
gotitas. Se pone en contacto la pulverización con aire caliente en
la cámara de secado dando como resultado la evaporación de humedad
de las gotitas. Se pasa la pulverización resultante dentro de un
ciclón en el que se separa el polvo y se recoge. Las alternativas al
secado por pulverización incluyen granulación en lecho fluidizado,
granulación en seco por pulverización, rotogranulación, granulación
en lecho fluidizado/de secado por pulverización, extrusión y
esferonización.
Cuando se completa el procedimiento de secado
por pulverización, el producto intermedio secado por pulverización
recogido comprende las nanopartículas del principio activo
suspendidas en una matriz de polímero sólido del estabilizador de
superficie. Se controla el contenido en humedad del producto
intermedio mediante las condiciones de operación del procedimiento
de secado por pulverización. Las características del polvo
nanoparticulado son críticas para el desarrollo de un polvo de
flujo libre que puede combinarse con otros excipientes adecuados
para una formulación de comprimidos que puede comprimirse
directamente.
Pueden prepararse los comprimidos usando un
procedimiento de compresión directa de comprimidos o usando un
procedimiento de compactación con rodillos. En un procedimiento de
compresión directa a modo de ejemplo, se tamizan el estabilizador y
el producto intermedio secado por pulverización a través de una
criba y se combina el material cribado. Se tamizan los excipientes
deseados y se añaden a la mezcladora. Cuando se completa la
combinación, puede descargarse el contenido de la mezcladora dentro
de un envase colector tarado y puede completarse la compresión de
los núcleos de comprimidos en una prensa de comprimidos. Puede
alimentarse el material combinado dentro de una tolva de
alimentación y se alimenta a presión dentro de las cavidades del
molde usando un alimentador automático. Pueden ajustarse las
condiciones de operación de la prensa de comprimidos para cumplir
las especificaciones de espesor, dureza y peso. Tras completar la
operación de compresión, puede aplicarse un revestimiento de
película a los núcleos de comprimidos usando, por ejemplo, una
máquina Hi-Coated de
Vector-Freund.
En un procedimiento de compactación con rodillos
a modo de ejemplo tras el procedimiento de molienda con medios,
puede secarse por pulverización la suspensión de fármaco
nanoparticulado para formar un producto intermedio. Puede
ensamblarse la secadora por pulverización en una configuración en
corriente paralela usando una boquilla de atomización rotatoria y
puede alimentarse la nanosuspensión al atomizador rotatorio usando
una bomba peristáltica. El producto secado por pulverización
aceptable tiene un contenido en humedad que no excede el 1,0%
(p/p).
Puede usarse una operación de granulación en
seco para fabricar comprimidos que comprenden el principio activo.
Pueden cribarse y combinarse cantidades necesarias de excipientes
apropiados y del producto intermedio secado por pulverización de
principio activo/estabilizador de superficie. Entonces se compacta
el material combinado usando, por ejemplo, un compactador de
rodillos. Entonces puede granularse el material compactado. Tras la
granulación, pueden cribarse y combinarse los excipientes
adicionales con la granulación. Entonces pueden comprimirse los
materiales combinados para dar comprimidos usando una prensa de
comprimidos seguido de revestimiento.
En general, la composición farmacéutica de la
presente invención comprende el compuesto
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina
que tiene un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 1000 nm
y un estabilizador de superficie en una formulación sólida. En una
realización preferida, la composición farmacéutica comprende el
compuesto
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina
que tiene un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 1000
nm, un estabilizador de superficie, un agente de redispersión, un
soporte sólido y un lubricante.
En una realización de la presente invención la
composición farmacéutica comprende el compuesto
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina
que tiene un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 400 nm,
un estabilizador de superficie, un agente de redispersión, un
soporte sólido y, opcionalmente, un lubricante.
En una realización preferida de la presente
invención la composición farmacéutica comprende el compuesto
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina
que tiene un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 400 nm,
un estabilizador de superficie que es hidroxipropilcelulosa, un
agente de redispersión que es sacarosa, un soporte sólido que son
esferas de celulosa y, opcionalmente, un lubricante que es
laurilsulfato de sodio.
En realizaciones específicas de la presente
invención, la composición farmacéutica puede comprender el compuesto
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina
a una concentración de dosificación que se selecciona de: 25 mg, 40
mg, 80 mg, 125 mg, 150 mg, 160 mg y 250 mg.
La concentración del uno o más estabilizadores
de superficie puede variar desde aproximadamente el 0,01% hasta
aproximadamente el 90%, desde aproximadamente el 1% hasta
aproximadamente el 75%, desde aproximadamente el 10% hasta
aproximadamente el 60%, o desde aproximadamente el 10% hasta
aproximadamente el 30% en peso basado en el peso seco total
combinado de la sustancia farmacológica y el estabilizador de
superficie. La concentración del compuesto
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina
puede variar desde aproximadamente el 99,99% hasta aproximadamente
el 10%, desde aproximadamente el 99% hasta aproximadamente el 25%,
desde aproximadamente el 90% hasta aproximadamente el 40%, o desde
aproximadamente el 90% hasta aproximadamente el 70% en peso basado
en el peso seco total combinado del compuesto, el estabilizador de
superficie y otros excipientes.
El estabilizador de superficie está presente
preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg a
aproximadamente 10 mg por metro cuadrado de área de superficie del
principio activo, o en una cantidad de aproximadamente el 0,1% a
aproximadamente el 90%, y más preferiblemente de aproximadamente el
5% a aproximadamente el 50% en peso basado en el peso total de la
partícula seca. Como alternativa, el estabilizador de superficie
está presente en una cantidad de aproximadamente el
1-20% en peso, de manera preferible aproximadamente
el 2-15% en peso, y de manera más preferible
aproximadamente el 3-10% en peso.
El soporte sólido está presente en una cantidad
de aproximadamente el 0-90% en peso, de manera
preferible aproximadamente el 5-80% en peso, y de
manera más preferible aproximadamente el 5-60% en
peso. Los soportes sólidos preferidos incluyen azúcar, almidón y
celulosa, tal como celulosa microcristalina, especialmente esfera
de celulosa microcristalina.
El agente de redispersión está presente en una
cantidad de aproximadamente el 0-50% en peso, de
manera preferible aproximadamente el 10-50% en
peso, y de manera más preferible aproximadamente el
10-40% en peso. Los agentes de redispersión
preferidos incluyen azúcares tales como glucosa, manitol, lactosa,
dextrosa, xilitol o sacarosa, especialmente sacarosa.
El lubricante está presente en una cantidad de
aproximadamente el 0-5% en peso, de manera
preferible aproximadamente el 0-2% en peso, y de
manera más preferible aproximadamente el 0-1% en
peso. Los lubricantes preferidos incluyen laurilsulfato de sodio,
dióxido de silicio coloidal, talco, ácido esteárico, estearato de
magnesio, estearato de calcio y gel de sílice, especialmente
laurilsulfato de sodio.
En una realización preferida, la composición
farmacéutica comprende aproximadamente del 0,1% al 90% en peso del
compuesto
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina
que tiene un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 1000
nm, y aproximadamente del 0,1% al 50% en peso de un estabilizador
de superficie.
En una realización de la presente invención la
composición farmacéutica comprende el compuesto
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina
que tiene un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 400 nm,
un estabilizador de superficie, un agente de redispersión, un
soporte sólido y un lubricante.
Una realización de la invención se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden aproximadamente el
5-60% en peso de
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina
que tiene un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 1000
nm; aproximadamente el 1-20% en peso de un
estabilizador de superficie; aproximadamente el
0-50% en peso de un agente de redispersión;
aproximadamente el 0-90% en peso de un soporte
sólido; y aproximadamente el 0-5% en peso de un
lubricante, en las que la suma de todos los ingredientes es el
100%.
Una realización de la invención se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden aproximadamente el
25-50% en peso de
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina
que tiene un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 1000
nm; aproximadamente el 5-15% en peso de un
estabilizador de superficie; aproximadamente el
0-50% en peso de un agente de redispersión;
aproximadamente el 10-50% en peso de un soporte
sólido; y aproximadamente el 0-5% en peso de un
lubricante, en las que la suma de todos los ingredientes es el
100%.
Una realización de la invención se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden aproximadamente el
5-60% en peso de
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina
que tiene un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 1000
nm; aproximadamente el 1-20% en peso de
hidroxipropilcelulosa; aproximadamente el 10-50% en
peso de sacarosa; aproximadamente el 5-80% en peso
de celulosa microcristalina; y aproximadamente el
0-5% en peso de laurilsulfato de sodio; en las que
la suma de todos los ingredientes es el 100%.
Una realización de la invención se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden aproximadamente el
10-50% en peso de
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina
que tiene un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 1000
nm; aproximadamente el 2-15% en peso de
hidroxipropilcelulosa; aproximadamente el 10-50% en
peso de sacarosa; aproximadamente el 5-60% en peso
de celulosa microcristalina; y aproximadamente el
0-2% en peso de laurilsulfato de sodio; en las que
la suma de todos los ingredientes es el 100%.
Se han dado a conocer composiciones
farmacéuticas que comprenden aproximadamente el 20% en peso de
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina;
aproximadamente el 4% en peso de hidroxipropilcelulosa;
aproximadamente el 20% en peso de sacarosa; aproximadamente el 55%
en peso de celulosa microcristalina; y aproximadamente el
0-1% en peso de laurilsulfato de sodio.
Una realización de la invención se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden aproximadamente el
30-45% en peso de
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina;
aproximadamente el 5-10% en peso de
hidroxipropilcelulosa; aproximadamente el 30-45% en
peso de sacarosa; aproximadamente el 15-20% en peso
de celulosa microcristalina; y aproximadamente el
0-0,5% en peso de laurilsulfato de sodio.
Se dan a conocer composiciones farmacéuticas que
comprenden aproximadamente el 37% en peso de
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina;
aproximadamente el 7,5% en peso de hidroxipropilcelulosa;
aproximadamente el 37% en peso de sacarosa; aproximadamente el
18,2% en peso de celulosa microcristalina; y aproximadamente el 0,3%
en peso de laurilsulfato de sodio.
Se dan a conocer composiciones farmacéuticas que
comprenden aproximadamente el 37% en peso de
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etoxi)-3-(S)-(4--fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina;
aproxi-
madamente el 7,4% en peso de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente el 37% en peso de sacarosa; aproximadamente el 18% en peso de celulosa microcristalina; aproximadamente el 0,1% en peso de laurilsulfato de sodio; y aproximadamente el 0,2% en peso de laurilsulfato de sodio micronizado.
madamente el 7,4% en peso de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente el 37% en peso de sacarosa; aproximadamente el 18% en peso de celulosa microcristalina; aproximadamente el 0,1% en peso de laurilsulfato de sodio; y aproximadamente el 0,2% en peso de laurilsulfato de sodio micronizado.
Se da a conocer la composición farmacéutica que
comprende aproximadamente 80 mg de
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina;
aproximadamente 16 mg de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente 80
mg de sacarosa; aproximadamente 39 mg de esferas de celulosa
microcristalina; y aproximadamente 0,5 mg de laurilsulfato de
sodio.
Se da a conocer la composición farmacéutica que
comprende aproximadamente 125 mg de
(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,41-1-1,2,4-triazolo)metil-morfolina;
aproximadamente 25 mg de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente 125
mg de sacarosa; aproximadamente 61 mg de esferas de celulosa
microcristalina; y aproximadamente 1,1 mg de laurilsulfato de
sodio.
Se da a conocer la composición farmacéutica que
comprende aproximadamente 160 mg de
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina;
aproximadamente 32 mg de hidroxipropilcelulosa; aproximadamente 160
mg de sacarosa; y aproximadamente 78 mg de esferas de celulosa
microcristalina, y aproximadamente 1 mg de laurilsulfato de sodio.
La invención ejemplifica la preparación y el uso de las
formulaciones dadas a conocer en el presente documento.
El procedimiento para preparar composiciones
nanoparticuladas de
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina
generalmente comprende la preparación de suspensión espesa,
premoliendo previa, molienda con medios, preparación de dispersión
de revestimiento. Revestimiento con columna Wurster, tamizado,
combinación y encapsulamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Un procedimiento de fabricación específico es
tal como sigue:
- (a)
- preparar una preparación de suspensión espesa dispersando el compuesto 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina e hidroxipropilcelulosa-SL en agua,
- (b)
- moler previamente la suspensión espesa con agua y laurilsulfato de sodio,
- (c)
- moler con medios,
- (d)
- añadir agua y sacarosa para preparar la dispersión de revestimiento,
- (e)
- filtrar,
- (f)
- mezclar,
- (g)
- revestir con Wurster sobre esferas de celulosa microcristalina,
- (h)
- tamizar,
- (i)
- combinar con la adición de laurilsulfato de sodio micronizado,
- (j)
- subdividir el material, y
- (k)
- encapsular en cápsulas.
Los expertos en la técnica pueden emplear los
procedimientos descritos en el presente documento para preparar
composiciones nanoparticuladas con concentraciones de dosificación
diferentes de
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina
(por ejemplo 25 mg, 40 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg,
160 mg, 250 mg, etc.).
\vskip1.000000\baselineskip
Composiciones de Formulaciones
en cápsula de fármaco
específicas
Se prepara una suspensión espesa de 35 kg (29%
en peso) de partículas de fármaco
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina
en una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa-SL
en un tanque encamisado de 150 l equipado con una turbina de
paletas inclinadas 45º. Se calienta la suspensión espesa hasta
aproximadamente 70ºC y se muele previamente a esa temperatura a
través de un molino Ikaworks en línea para lograr partículas que
tienen un tamaño medio inferior a 60 \mum y D90 inferior a 150
\mum. Se enfría la suspensión espesa molida previamente hasta
aproximadamente 5ºC. Se añade una solución acuosa de laurilsulfato
de sodio (SLS) a la suspensión espesa molida previamente. Entonces
se micronizan los sólidos suspendidos usando un molino con medios de
10 l relleno con medios de poliestireno para producir una
dispersión coloidal constituida por partículas medias de
aproximadamente 138 nm. Entonces se descarga la dispersión coloidal
resultante y se almacena a 5ºC.
Se prepara una solución acuosa de sacarosa
usando un impulsor de turbina de paletas inclinadas 45º en un tanque
de 60 l. Se mezcla una cantidad de disolución de sacarosa, que
proporciona una proporción en peso teórico 1 a 1 de sacarosa a
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina,
con la dispersión coloidal usando una mezcladora Lightnin de
turbina de paletas inclinadas 45º en los dos tambores de acero
inoxidable para obtener una dispersión de revestimiento coloidal de
fármaco al 20% en peso. Entonces se filtran las dispersiones de
revestimiento preparadas usando dos series de molido (etapas 1 a 5)
a través de un filtro de polipropileno de 30 \mum en línea. Se
realiza la etapa de filtración para eliminar cualquier posible
medio reducido en tamaño generado durante la etapa de molienda con
medios. Entonces se mezclan las dispersiones de revestimiento a
partir de las dos series de molido en un tanque de 347 l usando una
mezcladora Lightnin de hélice marina de 3 paletas para obtener una
dispersión de revestimiento coloidal uniforme.
Se pulveriza la dispersión de revestimiento
sobre esferas de sustrato de celulosa microcristalina (Celphere)
hasta un aumento de peso objetivo del 450% en peso usando una
columna de revestimiento Glatt Wurster de 24''. Se criban las
perlas recubiertas con fármaco a través de una criba de tamiz de 864
\mum y 1532 \mum nominal usando un tamiz de Sweco de 30'' para
eliminar las partículas finas (< 864 \mum) y agregados (>
1532 \mum) generados, respectivamente, que pueden haberse
generado durante el procedimiento de revestimiento. Se combinan las
perlas recubiertas con fármaco entre aproximadamente 864 \mum y
aproximadamente 1532 \mum con laurilsulfato de sodio molido por
chorro usando una mezcladora Bohle de 300 l. Se descargan las perlas
revestidas combinadas de la mezcladora en lotes o sublotes tal como
se desee.
Se llena un sublote de las perlas combinadas
dentro de cápsulas de gelatina dura hasta el peso de llenado
objetivo para proporcionar cápsulas de dosis de
125-mg. El peso de llenado objetivo se basa en el
ensayo medido. Se lleva a cabo la encapsulación usando un cargador
de cápsulas Bosch GKF 1500 equipado con un alimentador de gránulos
y una cámara de dosificación de 10 mm fijados para el tamaño de
cápsula nº1. Se preparan formas de dosificación de 25 mg, 40 mg, 50
mg, 80 mg, 100 mg, 150 mg, 160 mg y 250 mg de manera idéntica, pero
usando un tamaño y peso de llenado de cápsula diferentes.
Preparación de suspensión espesa y molienda
previa: Colocar 77,61 kg de agua USP a temperatura ambiente en
un tanque de 150 l. Con una turbina de paletas inclinadas 45º
rotando a aproximadamente 175 rpm, añadir 7.000 kg de
hidroxipropilcelulosa-SL (HPC-SL)
lentamente dentro del tanque. Asegurarse de que la superficie
líquida mantiene un vórtex durante la adición de
HPC-SL aumentando la velocidad del agitador si se
necesita. Continuar la agitación durante 90 minutos tras la adición
de HPC-SL para asegurarse de que la
HPC-SL se disuelve en agua. Con la turbina de
paletas inclinadas 45º rotando a aproximadamente 200 rpm, añadir
35,00 kg de
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina
lentamente dentro del tanque. Asegurarse que la superficie líquida
mantiene una agitación vórtex durante la adición del compuesto
aumentando la velocidad del agitador si se necesita. Asegurarse de
que la superficie líquida mantiene un vórtex durante la adición del
compuesto aumentando la velocidad del agitador si se necesita.
Mezclar la suspensión espesa durante 30 minutos a aproximadamente
200 rpm. Iniciar la molienda previa de la suspensión espesa
haciendo fluir la suspensión espesa a través del molino previo
Ikaworks. Medir el tamaño de partícula del fármaco durante la
molienda previa. Iniciar el enfriamiento de la suspensión espesa
hasta 5ºC. Las velocidades del mezclado se mantienen para
asegurarse de que la superficie líquida no se agite con vórtex,
pero se proporcione un mezclado adecuado en el tanque (es decir,
movimiento de los fluidos en la pared del tanque).
Detener la molienda previa tras alcanzar la
suspensión espesa una temperatura inferior a 30ºC. Preparar la
solución de laurilsulfato de sodio (SLS) colocando 948,5 g de agua
USP a temperatura ambiente en un recipiente de acero inoxidable con
agitador Lightnin rotando a aproximadamente 400 rpm. Añadir 135,5 g
de SLS lentamente dentro del agua USP agitada y mezclar durante 15
minutos. Añadir la solución de SLS lentamente a la suspensión
espesa a 5ºC en el tanque rotando el agitador de tanque a
aproximadamente 200 rpm y mezclar durante 15 minutos.
Molienda con medios: Asegurarse de que el
alojamiento del filtro de molino está equipado con criba de 150
\mum. Añadir 5,60 kg (aproximadamente el 87,5% de la carga de
medios) de medios poliméricos dentro del molino. Iniciar la
molienda con medios de la suspensión espesa haciendo circular la
suspensión espesa a través del molino e iniciando la rotación del
agitador de molino LMZ-10. Realizar la molienda con
los valores de caudales de suspensión espesa, velocidades en rampa
de caudal de suspensión espesa, velocidades del agitador de molino
y velocidades en rampa de velocidad del agitador de molino
esencialmente tal como se enumeran a continuación. Mantener la
suspensión espesa/dispersión en el tanque a 5ºC y la velocidad del
agitador a 200 rpm mientras se realiza toda la molienda con medios.
Parámetros de molienda con medios:
Medición del tamaño de partícula de fármaco
durante la molienda con medios. La distribución del tamaño de
partícula objetivo es el promedio de la media de tres muestras
diferentes, es inferior a 138 nm, la media de cada una de las tres
muestras es inferior a 144 nm, el promedio del D90 de las tres
muestras es inferior a 216 nm, el D90 de cada una de las tres
muestras es inferior a 228 nm. Detener la molienda con medios
(apagando la rotación del agitador de molino y la circulación de la
dispersión) sólo tras confirmar la reducción hasta la distribución
de tamaño de partícula objetivo anterior. Descargar la dispersión
coloidal dentro de dos tambores de acero inoxidable, sellar los
tambores y almacenarlos a 5ºC.
Solución de sacarosa y dispersión de
revestimiento coloidal: Para cada lote de la dispersión coloidal, la
cantidad de sacarosa y agua USP necesaria para preparar la
disolución de sacarosa dependerá del ensayo y la cantidad de
dispersión coloidal revestida tras el procedimiento de molienda. La
concentración de fármaco objetivo de la dispersión de revestimiento
es del 20% en peso con la proporción en peso teórico de sacarosa a
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoro-metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina
de 1 a 1. Determinar la cantidad de sacarosa y agua USP necesaria
para preparar la disolución de sacarosa (para cada lote) basada en:
fármaco (kg) en el lote = (dispersión coloidal recogida en
kg)*(ensayo de fármaco en mg de fármaco/mg de dispersión); sacarosa
(kg) necesaria para cada lote = cantidad de fármaco anterior;
dispersión de revestimiento teórica (kg) preparada = (5)* cantidad
de fármaco anterior; agua (kg) para preparar la disolución de
sacarosa = dispersión de revestimiento teórica - dispersión coloidal
recogida - sacarosa necesaria; disolución de sacarosa teórica (kg)
= sacarosa + agua. Ya que cada lote de la dispersión coloidal puede
dividirse en tambores, la disolución de sacarosa necesaria para cada
tambor se basa en la dispersión coloidal real presente en cada uno
de los tambores (según se describió anteriormente). Además, se
prepara la disolución de sacarosa en exceso para cada lote.
Colocar la cantidad determinada de agua USP en
un tanque de 60 l. Con la turbina de paletas inclinadas 45º rotando
a aproximadamente 75 rpm, añadir la cantidad de sacarosa determinada
lentamente dentro del tanque de 60 l. Continuar la agitación
durante 90 minutos tras la adición de sacarosa para asegurarse de
que la sacarosa se disuelve en agua. Retirar el tambor de
dispersión coloidal del almacenamiento frío. Iniciar la agitación
de la dispersión coloidal usando la mezcladora Lightnin. Vaciar la
cantidad de disolución de sacarosa necesaria para la dispersión
coloidal dentro de un recipiente de acero inoxidable. Verter esta
disolución de sacarosa lentamente dentro del tambor con agitación
continua y mezclar durante 60 minutos. Transferir la dispersión de
revestimiento del tambor dentro de otro tambor inoxidable a través
de un filtro de cápsula de polipropileno aproximadamente de 0,46
m^{2} (5 ft^{2}) 30 \mum en línea. Sellar el tambor que
contiene la dispersión de revestimiento filtrada y almacenarlo a
5ºC hasta que se transfiera para el revestimiento.
Revestimiento con columna Wurster: Cargar
a vacío 23,6 kg de esferas de celulosa microcristalina o Celphere
dentro de una columna de revestimiento de 0,61 m (24'') equipada con
placas de base B& nº0, toberas Schlick de 1,5 mm, criba de 100
de malla sobre las placas de base, filtro de escape de 69 de malla,
inserto de alta velocidad, inserto de extensión, espacio de
partición de 40 mm y dos sondas NIR en el anillo. Iniciar el
calentamiento de las Celphere a un caudal de aire del procedimiento
de entrada de 25,49 m^{3} (900 scfm), temperatura a 80ºC, y punto
de condensación de 12ºC. Mantener el flujo de aire de atomización a
0,14 m^{3} (5 scfm) durante el periodo de calentamiento. Iniciar
el revestimiento con caudal de aire de atomización a 0,71 m^{3}
(25 scfm) cuando la temperatura del lecho exceda de 70ºC. Mantener
el caudal de aire de entrada entre 14,16 m^{3} (500 scfm) y 70,8
m^{3} (2500 scfm) y los perfiles de velocidad de pulverización
entre 0,0033 kg/s (200 g/min) y 0,015 kg/s (900 g/min). durante el
revestimiento. Detener la pulverización cuando se haya pulverizado
una dispersión de revestimiento apropiada. Reducir el aire de
atomizador hasta 0,14 m^{3} (5 scfm) y secar las perlas
revestidas durante 5 minutos usando aire del procedimiento de
entrada a 80ºC, 25,49 m^{3} (900 scfm), y punto de condensación
de 12ºC. Tras secar 5 minutos, iniciar en enfriamiento reduciendo la
temperatura del caudal de aire del procedimiento de entrada hasta
25ºC. Detener el flujo de aire cuando la temperatura del lecho
alcance menos de 45ºC. Descargar las perlas revestidas dentro de
tambores de fibra forrados con bolsas dobles de polietileno.
Tamizado: Ajustar un agitador de tamiz
Sweco de 30'' con criba de 864 \mum por debajo de la criba de 1532
\mum. Vibrando el agitador de tamiz, verter manualmente todas las
perlas revestidas lentamente sobre la criba de 1532 \mum. Recoger
las perlas revestidas inferiores a 864 \mum, entre 864 \mum y
1532 \mum, y superiores a 1532 \mum por separado dentro de
tambores de fibra forrados con bolsas dobles de polietileno. Sellar
el tambor y almacenar hasta el procesamiento adicional.
Combinación: Cargar las perlas revestidas (entre
864 \mum y 1532 \mum) dentro de una mezcladora Bohle de 300 l.
Cribar 260 g de laurilsulfato de sodio (SLS) micronizado/molido por
chorro a través de una criba de 60 de malla encima de las perlas
revestidas en la mezcladora. (El SLS se microniza para minimizar su
segregación de las perlas revestidas). Combinar las perlas
revestidas con el laurilsulfato de sodio micronizado rotando la
mezcladora a 6 rpm durante 15 minutos. Descargar las perlas
combinadas en seis sublotes de 41,5 kg, 27,0 kg, 22,0 kg, 13,5 kg,
13,0 kg y el resto (aproximadamente 13,0 kg) en seis tambores de
fibra forrados con bolsas dobles de polietileno. Almacenar las
perlas combinadas hasta el procesamiento adicional.
Encapsulación: Ajustar una encapsuladora
Bosch GKF 1500 con un alimentador de gránulos y una cámara de
dosificación de 10 mm para el tamaño de cápsula particular. Ajustar
la velocidad de la encapsuladora a 75 estaciones por minuto. Cargar
las cápsulas dentro de la tolva de cápsulas. Cargar las perlas
combinadas dentro de la tolva alimentadora de gránulos. Determinar
el peso de llenado objetivo basado en el ensayo de las perlas
revestidas combinadas y el peso de llenado de cápsula objetivo.
Iniciar la encapsulación tras ajustar el volumen de cámara para
lograr los pesos de cápsula llenas objetivos a una velocidad de
encapsuladora de 75 estaciones por minuto. Mantener el peso de
cápsula llena objetivo dentro de los límites superiores e inferiores
anteriores. Si es necesario, ajustar el volumen de cámara para
mantener el peso objetivo deseado. Descargar las cápsulas llenas
dentro de tambores de fibra forrados con bolsas dobles de
polietileno. Almacenar el producto de cápsula hasta que se
transfiera para el envasado.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden administrarse a seres humanos y animales de
cualquier manera farmacéuticamente aceptable, tal como por vía oral,
mediante vía pulmonar, por vía rectal, por vía parenteral
(intravenosa, intramuscular o subcutánea), por vía intracisternal,
por vía intravaginal, por vía intraperitoneal, por vía local
(polvos, pomadas o gotas), o como pulverización nasal o bucal.
Para preparar composiciones sólidas tales como
comprimidos, la composición nanoparticulada se mezcla con un
portador farmacéutico, por ejemplo ingredientes de preparación de
los comprimidos convencionales tales como almidón de maíz, lactosa,
sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio,
fosfato de dicalcio o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por
ejemplo agua, para formar una composición de preformulación sólida
que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente
invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, no tóxica del
mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de
preformulación como homogéneas, se quiere decir que el principio
activo está disperso uniformemente por toda la composición de modo
que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de
dosificación unitarias igualmente eficaces tales como comprimidos,
pastillas y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se
subdivide entonces en formas de dosificación unitarias del tipo
descrito anteriormente que contienen desde 0,1 mg hasta
aproximadamente 500 mg del principio activo de la presente
invención. Los comprimidos o pastillas de la composición novedosa
pueden revestirse o de otro modo combinarse para proporcionar una
forma de dosificación que proporcione la ventaja de acción
prolongada. Por ejemplo, el comprimido o pastilla puede comprender
un componente de dosificación interna y uno de dosificación
externa, estando el último en forma de una envoltura alrededor del
primero. Los dos componentes pueden estar separados mediante una
capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el
estómago y permite que el componente interno pase intacto hacia el
duodeno o para que se retrase la liberación. Puede usarse una
variedad de materiales para tales revestimientos o capas entéricos,
materiales tales que incluyen varios ácidos poliméricos y mezclas
de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol
cetílico y acetato de celulosa.
Para el tratamiento de las enfermedades y
afecciones clínicas indicadas anteriormente, las formulaciones de
esta invención pueden administrarse por vía oral, por vía tópica,
por vía parenteral, mediante inhalación de pulverización o por vía
rectal en formulaciones de forma unitaria que contienen vehículos,
adyuvantes y portadores farmacéuticamente aceptables, no tóxicos
convencionales. El término parenteral tal como se usa en el
presente documento incluye inyecciones subcutáneas, técnicas de
infusión o inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención son útiles en la prevención y el tratamiento de una
amplia variedad de afecciones clínicas en un sujeto que se
caracterizan por la presencia de un exceso de actividad de
taquikinina, en particular de sustancia P. Por tanto, por ejemplo,
un exceso de actividad de taquikinina, y en particular de sustancia
P, está implicado en una variedad de trastornos del sistema nervioso
central. Tales trastornos incluyen trastornos del estado de ánimo,
tal como depresión o más particularmente trastornos depresivos, por
ejemplo, trastornos depresivos mayores recurrentes o de un único
episodio y trastornos distímicos, o trastornos bipolares, por
ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno
ciclotímico; trastornos de ansiedad, tal como trastorno de pánico
con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de
pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias a animales
específicas, fobias sociales, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés
incluyendo trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés
agudo, y trastornos de ansiedad generalizados; esquizofrenia y
otros trastornos psicóticos, por ejemplo, trastornos
esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos
delusionales, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos
compartidos y trastornos psicóticos con delusiones o alucinaciones;
delirio, demencia y amnesia y otros trastornos cognitivos o
neurodegenerativos, tales como enfermedad de Alzheimer, demencia
senil, demencia del tipo Alzheimer, demencia vascular y otras
demencias, por ejemplo, debidas a la enfermedad del VIH, traumatismo
craneal, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington,
enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob,
o debidas a mútiples patologías; enfermedad de Parkinson y otros
trastornos de movimiento extra-piramidales tales
como trastornos de movimiento inducido por medicamentos, por
ejemplo, parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome
neuroléptico maligno, distonía aguda inducida por neurolépticos,
acatisia aguda inducida por neurolépticos, disquinesia tardía
inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por
medicamentos; trastornos relacionados con sustancias que se
producen a partir del consumo de alcohol, anfetaminas (o sustancias
de tipo anfetaminas) cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos,
fármacos inhalantes y propelentes de aerosol, nicotina, opioides,
derivados de fenilglicidina, sedantes, hipnóticos y ansiolíticos,
trastornos relacionados con sustancias que incluyen dependencia y
abuso, intoxicación, abstinencia, delirio de intoxicación, delirio
de abstinencia, demencia persistente, trastornos psicóticos,
trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, disfunción
sexual y trastornos del sueño; epilepsia; síndrome de Down;
enfermedades desmielinizantes tales como EM y ELA y otros
trastornos neuropatológicos tales como neuropatía periférica, por
ejemplo neuropatía diabética e inducida por quimioterapia, y
neuralgia posherpética, neuralgia trigeminal, neuralgia segmental o
neuralgia intercostal y otras neuralgias; y trastornos cerebrales
vasculares debido a daño cerebrovascular agudo o crónico tales como
infarto cerebral, hemorragia subaracnoidea o edema cerebral.
La actividad de taquikinina, y en particular de
sustancia P, también está implicada en la nocicepción y el dolor.
Las formulaciones de la presente invención se usarán por tanto en la
prevención o el tratamiento de enfermedades y afecciones en las que
predomina el dolor, incluyendo daño periférico y de tejido blando,
tales como traumatismo agudo, osteoartritis, artritis reumatoide,
dolor esqueletomuscular, particularmente tras traumatismo, dolor
espinal, síndromes de dolor miofascial, cefalea, dolor por
episiotomía, y escozores; dolor profundo y visceral, tal como dolor
cardiaco, dolor muscular, dolor de ojo, dolor orofacial, por
ejemplo, odontalgia, dolor abdominal, dolor ginecológico, por
ejemplo, dismenorrea y dolor del parto; dolor asociado al daño de
raíz y nervio, tal como dolor asociado a trastornos de los nervios
periféricos, por ejemplo, avulsiones de plexo braquial y compresión
de un nervio, amputación, neuropatías periféricas, tic doloroso,
dolor facial atípico, daño de la raíz nerviosa y aracnoiditis;
dolor asociado a carcinoma, a menudo denominado como dolor de
cáncer; dolor de sistema nervioso central, tal como dolor debido al
daño del tronco encefálico o la médula espinal; dolor de espalda
bajo; ciática; espondilitis anquilosante, gota; y dolor de
cicatrices.
También pueden usarse antagonistas de
taquikinina, y en particular de sustancia P, en el tratamiento de
enfermedades respiratorias, particularmente las asociadas a una
secreción de mucosidad en exceso, tales como enfermedad de las vías
respiratorias obstructiva crónica, bronconeumonía, bronquitis
crónica, fibrosis quística y asma, síndrome de distress
respiratorio de adultos y broncoespasmo; enfermedades inflamatorias
tales como enfermedad intestinal inflamatoria, soriasis,
fibrositis, osteoartritis, artritis reumatoide, pruritis y quemadura
solar; alergias tales como eczema y rinitis; trastornos de
hipersensibilidad tales como a la hiedra venenosa; enfermedades
oftálmicas tales como conjuntivitis, conjuntivitis primaveral y
similares; afecciones oftálmicas asociadas a la proliferación
celular tales como vitreorretinopatía proliferativa; enfermedades
cutáneas tales como dermatitis de contacto, dermatitis atópica,
urticaria y otras dermatitis eczematoides.
También pueden usarse los antagonistas de
taquikinina, y en particular de sustancia P, en el tratamiento de
neoplasmas, incluyendo tumores de mama, neuroganglioblastomas y
carcinomas de células pequeñas tales como cáncer de pulmón de
células pequeñas.
También pueden usarse los antagonistas de
taquikinina, y en particular de sustancia P, en el tratamiento de
enfermedades gastrointestinales (GI), incluyendo trastornos y
enfermedades inflamatorios del tracto GI tales como gastritis,
úlceras gastroduodenales, carcinomas gástricos, linfomas gástricos,
trastornos asociados al control neuronal de vísceras, colitis
ulcerante, enfermedad de Crohn, síndrome de intestino irritable y
emesis, incluyendo emesis anticipada o retardada, aguda tal como
emesis inducida por quimioterapia, radiación, toxinas, infecciones
virales o bacterianas, embarazo, trastornos vestibulares, por
ejemplo, cinetosis, vértigo, mareo y enfermedad de Meniere,
cirugía, migraña, variaciones en la presión intercraneal, enfermedad
por reflujo gastroesofágico, indigestión ácida, sobreindulgencia en
la comida o bebida, estómago ácido, pirosis o regurgitación, ardor
de estómago, por ejemplo, ardor de estómago episódico, nocturno o
inducido por la comida, y dispepsia.
También pueden usarse los antagonistas de
taquikinina, y en particular de sustancia P, en el tratamiento de
una variedad de otras afecciones incluyendo trastornos somáticos
relacionados con el estrés; distrofia simpática refleja tal como el
síndrome hombro-mano; reacciones inmunológicas
adversas tales como rechazo de tejidos transplantados y trastornos
relacionados con la estimulación o supresión inmunitarias tales como
lupus eritematoso sistémico; extravasación de plasma que resulta de
la quimioterapia de citocinas, trastornos de la función de la
vejiga tales como cistitis, hiperreflexia del detrusor de la vejiga
e incontinencia; enfermedades del colágeno y fibrosas tales como
esclerodermia y fascioliasis eosinofílica; trastornos del flujo
sanguíneo producidos por vasodilatación y enfermedades
vasoespásticas tales como angina, cefalea vascular, migraña y
enfermedad de Reynaud; y dolor o nocicepción atribuible a o
asociado a cualquiera de las afecciones anteriores, especialmente
la transmisión de dolor en la migraña.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención también son valiosas en el tratamiento de una combinación
de las afecciones anteriores, en particular en el tratamiento de
dolor postoperatorio combinado y vómitos y náuseas
postoperatorios.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención son particularmente útiles en el tratamiento de emesis,
incluyendo emesis anticipada o retardada, aguda tal como emesis
inducida por quimioterapia, radiación, toxinas, embarazo,
trastornos vestibulares, cinetosis, cirugía, migraña y variaciones
en la presión intracraneal. De la manera más especial, las
composiciones farmacéuticas de la presente invención se usan en el
tratamiento de emesis inducida por agentes antineoplásicos
(citotóxicos), incluyendo los usados rutinariamente en quimioterapia
de cáncer y emesis inducida por otros agentes farmacológicos, por
ejemplo, rolipram.
Ejemplos de tales agentes quimioterápicos
incluyen agentes alquilantes, por ejemplo, compuestos de
etilenimina, sulfonatos de alquilo y otros compuestos con una
acción alquilante tales como nitrosoureas, cisplatino y dacarbazina;
antimetabolitos, por ejemplo, ácido fólico, antagonistas de purinas
y pirimidinas; inhibidores mitóticos, por ejemplo, alcaloides de la
vinca y derivados de podofilotoxina; y antibióticos citotóxicos. Los
agentes quimioterápicos comúnmente usados incluyen cisplatino,
dacarbazina (DTIC), dactinomicina, mecloretamina, estreptozocina,
ciclofosfamida, carmustina (BCNU), Iomustina (CCNU), doxorubicina
(adriamicina), daunorubicina, procarbazina, mitomicina, citarabina,
etopósido, metotrexato, 5-fluorouracilo,
vinblastina, vincristina, bleomicina y clorambucilo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención también se usan en el tratamiento de emesis inducida por
radiación incluyendo radioterapia tal como en el tratamiento de
cáncer; y en el tratamiento de vómitos y náuseas
postoperatorios.
Se apreciará que los compuestos de la presente
invención pueden estar presentes junto con otro agente terapéutico
como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o
secuencial para el alivio de emesis o vómitos y náuseas
postoperatorios.
También se da a conocer los compuestos de la
presente invención en combinación con un antagonista de
5-HT_{3}, tal como ondansetrón, granisetrón o
tropisetrón, u otros medicamentos antieméticos, por ejemplo, un
antagonista de dopamina tal como metocloptamida o domperidona o
agonistas del receptor GABA_{B} tales como baclofeno.
Adicionalmente, una composición farmacéutica de la presente
invención, sola o bien en combinación con uno o más agentes
terapéuticos antieméticos, puede administrarse en combinación con un
corticosteroide antiinflamatorio, tal como dexametasona,
betametasona, triamcinolona, triamcinolona acetónido, flunisólido,
budesónido, u otros. Se prefiere particularmente dexametasona
(Decadron^{TM}). Además, una composición farmacéutica) de la
presente invención puede administrarse en combinación con un agente
quimioterápico tal como una agente alquilante, antimetabolito,
inhibidor mitótico o antibiótico citotóxico, según se describió
anteriormente. En general, serán adecuadas las formas de
dosificación actualmente disponibles de los agentes terapéuticos
conocidos para su uso en tales combinacio-
nes.
nes.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención también son particularmente útiles en el tratamiento de
dolor o nocicepción y/o inflamación y trastornos asociados a los
mismos tales como, por ejemplo, neuropatía, tal como neuropatía
diabética e inducida por quimioterapia, neuralgias posherpéticas y
otras, asma, osteroartritis, artritis reumatoide y cefalea,
incluyendo migraña, cefalea por tensión aguda o crónica, cefalea en
racimos, dolor temporomandibular y dolor del seno maxilar.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención también son particularmente útiles en el tratamiento de
la depresión incluyendo trastornos depresivos, por ejemplo,
trastornos depresivos mayores recurrentes o de un único episodio y
trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica;
depresión melancólica incluyendo anorexia, pérdida de peso,
insomnio y despertar precoz, y retraso psicomotor; depresión atípica
(o depresión reactiva) incluyendo aumento del apetito, hipersomnio,
agitación psicomotora o irritabilidad, ansiedad y fobias; trastorno
afectivo estacional; o trastornos bipolares o depresión maníaca, por
ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno
ciclotímico.
También se da a conocer el uso de una
composición farmacéutica de la presente invención para lograr un
efecto cronobiológico (desplazamientos de fases del ritmo
circadiano) y paliar los trastornos del ritmo circadiano en un
paciente. También se da a conocer el uso de una composición
farmacéutica de la presente invención para bloquear los efectos de
desplazamiento de fases de luz en un paciente.
También se da a conocer el uso de una
composición farmacéutica de la presente invención para potenciar o
mejorar la calidad del sueño, en particular aumentando la eficacia
del sueño y aumentando el mantenimiento del sueño, así como para
prevenir y tratar trastornos del sueño y perturbaciones del sueño,
en un paciente.
También se da a conocer un procedimiento para el
avance de fases o retardo de fases en el ritmo circadiano de un
sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad apropiada de
una composición farmacéutica de la presente invención o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma.
También se da a conocer el uso de una
composición farmacéutica de la presente invención o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, para potenciar o mejorar
la calidad del sueño así como prevenir o tratar trastornos del
sueño y perturbaciones del sueño en un paciente. En particular, se
da a conocer un procedimiento para potenciar o mejorar la calidad
del sueño aumentando la eficacia del sueño y aumentando el
mantenimiento del sueño. Además, se da a conocer un procedimiento
para prevenir y tratar trastornos del sueño y perturbaciones del
sueño en un paciente que comprende la administración de una
composición farmacéutica de la presente invención o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma. La presente invención es
útil para el tratamiento de trastornos del sueño, incluyendo
trastornos del inicio y del mantenimiento del sueño (insomnios)
("DIMS") que pueden surgir por motivos psicofisiológicos, como
consecuencia de trastornos psiquiátricos (particularmente
relacionados con la ansiedad), de consumo y abuso de drogas y
alcohol (particularmente durante etapas de abstinencia), infancia o
DIMS establecidos, mioclono nocturno y síndrome de piernas inquietas
y perturbaciones del sueño REM específicas tal como se observan en
el envejecimiento, incluyendo insomnio y fibromialgia.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención pueden administrarse a pacientes (animales y seres
humanos) que necesitan tal tratamiento en dosificaciones que
proporcionarán una eficacia farmacéutica óptima. Se apreciará que
la dosis requerida para su uso en cualquier aplicación particular
variará entre pacientes, no sólo con la composición farmacéutica
particular o composición seleccionada, sino también con la vía de
administración, la naturaleza de la afección que se está tratando,
la edad y el estado del paciente, medicación concurrente o dietas
especiales que el paciente esté siguiendo entonces, y otros factores
que reconocerán los expertos en la técnica, estando por último la
dosificación apropiada al criterio del médico encargado.
En el tratamiento de la afección asociada a un
exceso de taquikininas, un nivel de dosificación adecuado es
aproximadamente de 0,001 mg/kg a 50 mg/kg por día, en particular
aproximadamente de 0,01 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, tal como
desde aproximadamente 0,05 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg por
día.
Por ejemplo, en el tratamiento de afecciones que
implican la neurotransmisión de sensaciones de dolor, un nivel de
dosificación adecuado es aproximadamente de 0,001 mg/kg a 25 mg/kg
por día, de manera preferible aproximadamente de 0,005 mg/kg a 10
mg/kg por día y especialmente aproximadamente de 0,005 mg/kg a 5
mg/kg por día. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse
en un régimen de 1 vez a 4 veces por día preferiblemente una vez o
dos veces por día.
En el tratamiento de emesis, un nivel de
dosificación adecuado es aproximadamente de 0,001 mg/kg a 10 mg/kg
por día, de manera preferible aproximadamente de 0,005 mg/kg a 5
mg/kg por día y especialmente de 0,01 mg/kg a 3 mg/kg por día. Por
ejemplo, las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en un
régimen de 1 vez a 4 veces por día, preferiblemente una vez o dos
veces por día a una concentración de dosificación de 25 mg, 40 mg,
80 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 160 mg, 250 mg, etc.
En el tratamiento de trastornos psiquiátricos,
un nivel de dosificación adecuado es aproximadamente de 0,001 mg/kg
a 10 mg/kg por día, de manera preferible aproximadamente de 0,005
mg/kg a 5 mg/kg por día y especialmente de 0,01 mg/kg a 3 mg/kg por
día. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en un
régimen de 1 vez a 4 veces por día, preferiblemente una vez o dos
veces por día. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas pueden
administrarse en un régimen de 1 vez a 4 veces por día,
preferiblemente una vez las composiciones que pueden tener una
concentración de dosificación de 25 mg, 40 mg, 80 mg, 100 mg, 125
mg, 150 mg, 160 mg, 250 mg, etc.
La presente invención proporciona además una
composición farmacéutica de la presente invención para su uso en
terapia. Según un aspecto adicional o alternativo, la presente
invención proporciona el uso de la composición farmacéutica de la
presente invención para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de trastornos psicológicos asociados a un exceso de
taquikininas, especialmente de sustancia P.
Puede desearse tratar cualquiera de las
afecciones mencionadas anteriormente con una combinación de una
composición farmacéutica según la presente invención y uno o más de
otros agentes farmacológicamente activos adecuados para el
tratamiento de la afección específica. La composición farmacéutica
de la presente invención y el/los otro(s) agente(s)
farmacológicamente activo(s) puede(n) administrarse a
un paciente simultánea, secuancialmente o en combinación. Por
ejemplo, la presente composición farmacéutica puede emplearse
directamente en combinación con el/los otro(s)
agente(s) activo(s), o puede administrarse antes, de
manera concurrente o posterior a la administración del/de los
otro(s) agente(s) activo(s). En general, serán
adecuadas las formas de dosificación actualmente disponibles de los
agentes terapéuticos conocidos para su uso en tales
combinaciones.
Por ejemplo, una composición farmacéutica de la
presente invención puede estar presente junto con otro agente
terapéutico como una preparación combinada para su uso simultáneo,
separado o secuencial para el alivio de emesis. Tales preparaciones
combinadas pueden estar, por ejemplo, en forma de un envase para dos
unidades. Una combinación preferida comprende una composición
farmacéutica de la presente invención con un agente quimioterápico
tal como un agente alquilante, antimetabolito, inhibidor mitótico o
antibiótico citotóxico, según se describió anteriormente.
Para la prevención o el tratamiento de emesis,
una composición farmacéutica de la presente invención puede
comprender adicionalmente otros agentes antieméticos, especialmente
antagonistas del receptor 5HT_{3}, tales como ondansetrón,
granisetrón, tropisetrón, decadrón y zatisetrón, o agonistas del
receptor GABA_{B}, tales como baclofeno. De igual modo, para la
prevención o el tratamiento de migraña, una composición farmacéutica
de la presente invención puede comprender adicionalmente otros
agentes antimigrañosos, tales como ergotaminas o agonistas de
5HT_{1}, especialmente sumatriptano.
Se apreciará que para el tratamiento o la
prevención de migraña, una composición farmacéutica de la presente
invención puede comprender adicionalmente otros agentes
antimigrañosos, tales como ergotaminas o agonistas de
5-HT_{1}, especialmente sumatriptano,
naratriptano, zolmatriptano o rizatriptano.
Se apreciará que para el tratamiento o la
prevención de dolor o nocicepción o enfermedades inflamatorias, una
composición farmacéutica de la presente invención puede comprender
adicionalmente un agente antiinflamatorio o analgésico tal como un
agonista opiáceo, un inhibidor de la lipoxigenasa, tal como un
inhibidor de la 5-lipoxigenasa, un inhibidor de la
ciclooxigenasa, tal como un inhibidor de la
ciclooxigenasa-2, un inhibidor de la interleucina,
tal como un inhibidor de la interleucina-1, un
antagonista de NMDA, un inhibidor del óxido nítrico o un inhibidor
de la síntesis de óxido nítrico, un agente antiinflamatorio no
esteroideo, o un agente antiinflamatorio supresor de citocina, por
ejemplo con una composición farmacéutica tal como acetaminofeno,
aspirina, codieno, fentanilo, ibuprofeno, indometacina, ketorolaco,
morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, un analgésico esteroideo,
sufentanilo, sunlindaco, tenidap y similares. De manera similar,
las presentes composiciones farmacéuticas pueden comprender
adicionalmente un calmante, un potenciador tal como cafeína, un
antagonista de H2, simeticona, hidróxido de aluminio o magnesio; un
descongestionante tal como fenilefrina, fenilpropanolamina,
pseudofedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina,
xilometazolina, propilhexedrina, o
levo-desoxi-efedrina; un antitusivo
tal como codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano o
dextrametorfano; un diurético; y un antihistamínico sedante o no
sedante.
Además, se da a conocer un producto que
comprende una composición farmacéutica de la presente invención y
un analgésico como una preparación combinada para su uso simultáneo,
separado o secuencial en el tratamiento o la prevención de dolor o
nocicepción.
Se apreciará que para el tratamiento de
depresión o ansiedad, una composición farmacéutica de la presente
invención puede comprender adicionalmente otros agentes
antidepresivos o ansiolíticos.
Las clases adecuadas de agente antidepresivo
incluyen inhibidores de la recaptación de norepinefrina, inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores de
la monoamina oxidasa (MAOI), inhibidores reversibles de la
monoamina oxidasa (RIMA), inhibidores de la recaptación de
serotonina y noradrenalina (SNRI), antagonistas del factor de
liberación de corticotropina (CRF), antagonistas de
\alpha-adrenorreceptor y antidepresivos atípicos.
Los inhibidores de la recaptación de norepinefrina adecuados
incluyen aminas terciarias tricíclicas y aminas secundarias
tricíclicas. Los ejemplos adecuados de aminas terciarias tricíclicas
incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
- amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina y trimipramina; y
- sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Los ejemplos adecuados de aminas secundarias tricíclicas incluyen: amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina y
- protriptilina, y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina adecuados incluyen: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y
- sertralina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los inhibidores de la monoamina oxidasa adecuados incluyen: isocarboxazid, fenelzina, tranilcipromina y selegilina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los inhibidores reversibles de la monoamina oxidasa adecuados incluyen: moclobemida, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina adecuados de uso en la presente invención incluyen: venlafaxina, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los antidepresivos atípicos adecuados incluyen:
bupropión, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina, y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las clases adecuadas de
ansiolíticos incluyen benzodiazepinas y agonistas o antagonistas de
5-HT_{1A}, especialmente agonistas parciales de
5-HT_{1A}, y antagonistas de factor de liberación
de corticotropina (CRF). Las benzodiazepinas adecuadas incluyen:
alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam,
halazepam, lorazepam, oxazepam y prazepam, y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos. Los agonistas o antagonistas del receptor
5-HT_{1A} adecuados incluyen, en particular, los
agonistas parciales del receptor 5-HT_{1A}
buspirona, flesinoxan, gepirona e ipsapirona, y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
De los mismos, se da a conocer una composición
farmacéutica que comprende una composición nanoparticulada de la
presente invención y una agente antidepresivo o ansiolítico, junto
con al menos un portador o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
También se da a conocer un producto que
comprende una composición nanoparticulada de la presente invención
y un agente antidepresivo o ansiolítico como una preparación
combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial para el
tratamiento o la prevención de depresión y/o ansiedad.
Se apreciará que para el tratamiento o la
prevención de trastornos alimentarios, incluyendo obesidad, bulimia
nerviosa y trastornos alimentarios compulsivos, una composición
farmacéutica de la presente invención puede comprender
adicionalmente otros agentes anorécticos.
Se apreciará que cuando se use cualquier
combinación descrita en el presente documento, tanto la composición
farmacéutica de la presente invención como el/los otro(s)
agente(s) activo(s) se administrarán a un paciente,
en el plazo de un periodo de tiempo razonable. Las composiciones
farmacéuticas pueden estar en el mismo portador farmacéuticamente
aceptable y por tanto administrarse simultáneamente. Pueden estar en
portadores farmacéuticos separados tales como formas de
dosificación orales convencionales que se toman simultáneamente. El
término "combinación" también se refiere al caso en el que las
composiciones farmacéuticas se proporcionan en formas de
dosificación separadas y se administran secuencialmente. Por tanto,
a modo de ejemplo, un componente activo puede administrarse como un
comprimido y entonces en el plazo de un periodo de tiempo razonable,
el segundo componente activo puede administrarse como una forma de
dosificación oral tal como un comprimido o bien como una forma de
dosificación oral de disolución rápida. Por periodo de tiempo
razonable se quiere decir un periodo de tiempo que no excede de
aproximadamente 1 hora. Es decir, por ejemplo, si el primer
componente activo se proporciona como un comprimido, entonces en el
plazo de una hora, debe administrarse el segundo componente activo,
en la misma forma de dosificación o bien otra forma de dosificación
que proporcione la administración eficaz del medicamento.
Claims (15)
1. Una composición nanoparticulada que comprende
el compuesto
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, teniendo adsorbido
el compuesto sobre la superficie del mismo al menos un
estabilizador de superficie en una cantidad suficiente para mantener
un tamaño de partícula promedio eficaz inferior a aproximadamente
1000 nm.
2. La composición según la reivindicación 1, en
la que las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio
eficaz inferior a aproximadamente 400 nm.
3. La composición según la reivindicación 2, en
la que las nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio
eficaz inferior a aproximadamente 250 nm.
4. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que el estabilizador de superficie se
selecciona de hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa de súper-baja viscosidad,
hidroxipropilcelulosa de baja viscosidad, polivinilpirrolidona,
copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno,
dioctilsulfosuccinato de sodio y laurilsulfato de sodio.
5. La composición según la reivindicación 3, en
la que el estabilizador de superficie es hidroxipropilcelulosa de
súper-baja viscosidad o laurilsulfato de sodio.
6. Una composición farmacéutica que comprende la
composición nanoparticulada según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, y un portador farmacéuticamente
aceptable.
7. Una composición farmacéutica que comprende la
composición nanoparticulada según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, que se ha secado por pulverización o
revestido por pulverización sobre un soporte sólido.
8. La composición farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el soporte sólido se selecciona de
esferas de celulosa microcristalina, esferas de
azúcar-almidón y esferas de lactosa.
9. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina
que tiene un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 400 nm,
un estabilizador de superficie, un agente de redispersión y un
soporte sólido.
10. Una composición farmacéutica que comprende
aproximadamente el 5-60% en peso de
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)-fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina
que tiene un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 1000
nm; aproximadamente el 1-20% en peso de un
estabilizador de superficie; aproximadamente el
0-50% en peso de un agente de redispersión;
aproximadamente el 0-90% en peso de un soporte
sólido; y aproximadamente el 0-5% en peso de un
lubricante.
11. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 10, que comprende aproximadamente el
25-50% en peso de
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil-
morfolina que tiene un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 1000 nm; aproximadamente el 5-15% en peso de un estabilizador de superficie, aproximadamente el 0-50% en peso de un agente de redispersión; aproximadamente el 10-50% en peso de un soporte sólido; y aproximadamente el 0-5% en peso de un lubricante.
morfolina que tiene un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 1000 nm; aproximadamente el 5-15% en peso de un estabilizador de superficie, aproximadamente el 0-50% en peso de un agente de redispersión; aproximadamente el 10-50% en peso de un soporte sólido; y aproximadamente el 0-5% en peso de un lubricante.
12. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 10, que comprende aproximadamente el
5-60% en peso de
2-(R)-1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina
que tiene un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 1000
nm; aproximadamente el 1-20% en peso de
hidroxipropilcelulosa; aproximadamente el 10-50% en
peso de sacarosa; aproximadamente el 5-80% en peso
de celulosa microcristalina; y aproximadamente el
0-5% en peso de laurilsulfato de sodio.
13. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 12, que comprende aproximadamente el
10-50% en peso de
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)-fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolina
que tiene un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 1000
nm; aproximadamente 2-15% en peso de
hidroxipropilcelulosa; aproximadamente el 10-50% en
peso de sacarosa; aproximadamente el 5-60% en peso
de celulosa microcristalina; y aproximadamente el
0-2% en peso de laurilsulfato de sodio.
14. Una composición farmacéutica que comprende
aproximadamente el 30-45% en peso de
2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolina;
aproximadamente el 5-10% en peso de
hidroxipropilcelulosa; aproximadamente el 30-45% en
peso de sacarosa; aproximadamente el 15-20% en peso
de celulosa microcristalina; y aproximadamente el
0-0,5% en peso de laurilsulfato de sodio.
15. El uso de una composición según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la fabricación de un
medicamento para tratar o prevenir ansiedad o emesis.
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Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4482925B2 (ja) * | 2002-02-22 | 2010-06-16 | 味の素株式会社 | アミノ酸類粉末及びその製造方法 |
| TWI366442B (en) * | 2003-07-30 | 2012-06-21 | Novartis Ag | Palatable ductile chewable veterinary composition |
| US20090004277A1 (en) * | 2004-05-18 | 2009-01-01 | Franchini Miriam K | Nanoparticle dispersion containing lactam compound |
| MX2007009915A (es) * | 2005-02-15 | 2007-11-06 | Elan Pharma Int Ltd | Formulaciones en aerosol e inyectables de benzodiazepina nanoparticulada. |
| CA2617211A1 (en) * | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Amorphous aprepitant coprecipitates |
| EP1959966B1 (en) * | 2005-11-28 | 2020-06-03 | Marinus Pharmaceuticals, Inc. | Ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof |
| EP1984359A1 (en) | 2006-02-03 | 2008-10-29 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Amorphous and crystalline forms of aprepitant and processes for the preparation thereof |
| WO2007147160A2 (en) * | 2006-06-16 | 2007-12-21 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Aprepitant compositions |
| WO2008026216A2 (en) * | 2006-08-28 | 2008-03-06 | Hetero Drugs Limited | Process for purification of aprepitant |
| EP2101735A2 (en) * | 2006-11-28 | 2009-09-23 | Marinus Pharmaceuticals, Inc. | Nanoparticulate formulations and methods for the making and use thereof |
| EP1970057A1 (en) * | 2007-03-13 | 2008-09-17 | Sandoz AG | Process for the preparation of stable pharmaceutical compositions of 2-(R) - (1-(R)-(3, 5- bis (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro) phenyl-4-(3-(5-oxo-1H, 4H-1, 2, 4-triazolo) methylmorpholine (aprepitant) |
| US20100151035A1 (en) * | 2007-03-13 | 2010-06-17 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions of poorly soluble drugs |
| US20110009362A1 (en) * | 2008-02-27 | 2011-01-13 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Solubility-enhanced forms of aprepitant and pharmaceutical compositions thereof |
| WO2009116081A2 (en) * | 2008-03-03 | 2009-09-24 | Msn Laboratories Limited | An improved process for the preparation of aprepitant |
| EA201170913A1 (ru) * | 2008-12-30 | 2012-01-30 | Абды Ибрахым Иладж Санайи Ве Тыджарет Аноным Сыркеты | Фармацевтические составы олмесартана |
| WO2010132634A1 (en) * | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Glaxosmithkline Llc | Using thermal imaging for control of a manufacturing process |
| HUP1000325A2 (en) * | 2010-06-18 | 2012-01-30 | Druggability Technologies Ip Holdco Jersey Ltd | Nanostructured aprepitant compositions and process for their preparation |
| US9040091B2 (en) * | 2012-03-22 | 2015-05-26 | Nanotherapeutics, Inc. | Compositions and methods for oral delivery of encapsulated diethylenetriaminepentaacetate particles |
| JP6280546B2 (ja) | 2012-06-26 | 2018-02-14 | デル マー ファーマシューティカルズ | ジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジブロモズルシトール、又はこれらの類似体若しくは誘導体を用いた、遺伝子多型又はａｈｉ１の調節不全若しくは変異を有する患者におけるチロシンキナーゼインヒビター抵抗性悪性腫瘍を処置するための方法 |
| HK1221161A1 (zh) | 2013-06-20 | 2017-05-26 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | 包含trpa1拮抗剂的纳米颗粒制剂 |
| KR20160099081A (ko) | 2013-07-26 | 2016-08-19 | 업데이트 파마 인코포레이트 | 비산트렌의 치료 효과 개선용 조합 방법 |
| CN104367551B (zh) * | 2013-08-15 | 2017-06-13 | 上海星泰医药科技有限公司 | 一种阿瑞匹坦复合物及其制备方法 |
| JP2016532660A (ja) * | 2013-10-08 | 2016-10-20 | イノファーマ インク | アプレピタント経口液体製剤 |
| EP2893919B1 (en) | 2014-01-09 | 2017-07-12 | Sanofi | Formulation of aprepitant with enhanced solubility |
| DE102014004512A1 (de) * | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts Bereich Universitätsmedizin | Anorganisch-organische Hybridverbindung |
| WO2016016861A1 (en) | 2014-08-01 | 2016-02-04 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Nanoparticulate formulation comprising a mpges-1 inhibitor |
| KR101492572B1 (ko) | 2015-01-14 | 2015-02-11 | 주식회사 대웅제약 | 신규 약학 조성물 |
| EA036155B1 (ru) | 2015-10-16 | 2020-10-06 | Маринус Фармасьютикалс, Инк. | Инъекционные составы нейростероида, содержащие наночастицы |
| GR1009002B (el) * | 2016-03-22 | 2017-03-31 | Φαρματεν Ανωνυμος Βιομηχανικη Και Εμπορικη Εταιρεια Φαρμακευτικων Ιατρικων Και Καλλυντικων Προϊοντων | Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον εναν αντιεμετικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
| MX2019001669A (es) | 2016-08-11 | 2019-09-27 | Ovid Therapeutics Inc | Metodos y composiciones para el tratamiento de trastornos epilepticos. |
| US10391105B2 (en) | 2016-09-09 | 2019-08-27 | Marinus Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens |
| GR1009209B (el) * | 2016-11-17 | 2018-02-05 | Φαρματεν Αβεε | Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον εναν αντιεμετικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
| CN106377517A (zh) * | 2016-11-25 | 2017-02-08 | 遵义医学院 | 银杏内酯‑pvp纳米粒及其制备方法 |
| CN107260705A (zh) * | 2017-06-08 | 2017-10-20 | 武汉励合生物医药科技有限公司 | 一种阿瑞匹坦纳米胶囊的制备方法 |
| US10792249B2 (en) | 2017-07-24 | 2020-10-06 | Acryspharm Llc | High drug loading pharmaceutical compositions |
| JP2019073445A (ja) * | 2017-10-12 | 2019-05-16 | 日本化薬株式会社 | アプレピタントを有効成分とする医薬組成物 |
| CN108066745A (zh) * | 2017-12-26 | 2018-05-25 | 兆科药业（广州）有限公司 | 一种环孢素眼凝胶的处理工艺 |
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| WO2019191391A1 (en) * | 2018-03-28 | 2019-10-03 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Treatment and prevention of alpha herpes virus infection |
| US11266662B2 (en) | 2018-12-07 | 2022-03-08 | Marinus Pharmaceuticals, Inc. | Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression |
| CN110478316A (zh) * | 2019-02-27 | 2019-11-22 | 江西中医药大学 | 一种阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂及其制备方法和应用 |
| EP4009982A4 (en) | 2019-08-05 | 2023-08-09 | Marinus Pharmaceuticals, Inc. | GANAXOLONE FOR USE IN TREATMENT OF STATUS EPILEPTICUS |
| MX2022006014A (es) | 2019-12-06 | 2022-06-22 | Marinus Pharmaceuticals Inc | Ganaxolona para uso en el tratamiento del complejo de esclerosis tuberosa. |
| EP3915546A1 (de) | 2020-05-25 | 2021-12-01 | Leon-Nanodrugs GmbH | Verwendung von säure als lösungsmittel für präzipitationen |
| CN116077462B (zh) * | 2022-12-01 | 2025-05-16 | 北京诺康达医药科技股份有限公司 | 阿瑞匹坦微丸及其制备方法和包含它的制剂 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5096742A (en) | 1990-01-09 | 1992-03-17 | Hoechst Celanese Corporation | High temperature, high humidity stabilization process for optical information storage media containing polycarbonate substrates |
| US5552160A (en) * | 1991-01-25 | 1996-09-03 | Nanosystems L.L.C. | Surface modified NSAID nanoparticles |
| US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| US5399363A (en) * | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
| US5719147A (en) † | 1992-06-29 | 1998-02-17 | Merck & Co., Inc. | Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists |
| US6048859A (en) * | 1992-06-29 | 2000-04-11 | Merck & Co., Inc. | Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists |
| IL111960A (en) * | 1993-12-17 | 1999-12-22 | Merck & Co Inc | Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5591456A (en) * | 1995-02-10 | 1997-01-07 | Nanosystems L.L.C. | Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer |
| US5573783A (en) * | 1995-02-13 | 1996-11-12 | Nano Systems L.L.C. | Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats |
| US5718919A (en) * | 1995-02-24 | 1998-02-17 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen |
| AU714542B2 (en) * | 1996-06-26 | 2000-01-06 | Warner-Lambert Company | Use of a tachykinin antagonist for the manufacture of a medicament for the treatment of emesis |
| US6045829A (en) * | 1997-02-13 | 2000-04-04 | Elan Pharma International Limited | Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers |
| WO1998035666A1 (en) * | 1997-02-13 | 1998-08-20 | Nanosystems Llc | Formulations of nanoparticle naproxen tablets |
| ZA985765B (en) † | 1997-07-02 | 1999-08-04 | Merck & Co Inc | Polymorphic form of a tachykinin receptor antagonist. |
| GB9813025D0 (en) | 1998-06-16 | 1998-08-12 | Merck Sharp & Dohme | Chemical synthesis |
| PT1107744E (pt) | 1998-08-25 | 2003-08-29 | Wolfgang Mueller | Utilizacao de antagonistas da substancia p para o tratamento do sindrome de fadiga cronica e/ou fibromialgia |
| US5997905A (en) | 1998-09-04 | 1999-12-07 | Mcneil-Ppc | Preparation of pharmaceutically active particles |
| US6165506A (en) * | 1998-09-04 | 2000-12-26 | Elan Pharma International Ltd. | Solid dose form of nanoparticulate naproxen |
| US6375986B1 (en) * | 2000-09-21 | 2002-04-23 | Elan Pharma International Ltd. | Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate |
| US6267989B1 (en) † | 1999-03-08 | 2001-07-31 | Klan Pharma International Ltd. | Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions |
| WO2000076948A1 (en) | 1999-06-11 | 2000-12-21 | Merck & Co., Inc. | Process for the synthesis of 1-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)ethan-1-one |
| US6255545B1 (en) | 1999-06-11 | 2001-07-03 | Merck & Co., Inc. | Process for the synthesis of 3,5-bis(trifluoromethyl)-bromobenzene |
| US20070179367A1 (en) * | 2000-05-02 | 2007-08-02 | Ruchti Timothy L | Method and Apparatus for Noninvasively Estimating a Property of an Animal Body Analyte from Spectral Data |
| US7801591B1 (en) * | 2000-05-30 | 2010-09-21 | Vladimir Shusterman | Digital healthcare information management |
| WO2001094323A1 (en) | 2000-06-08 | 2001-12-13 | Merck & Co., Inc. | Process for the synthesis of (2r, 2-alpha-r)-4-benzyl-2-[1-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy]-1,4-oxazin-3-one |
| US8060173B2 (en) * | 2003-08-01 | 2011-11-15 | Dexcom, Inc. | System and methods for processing analyte sensor data |
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