CN118632835A - 色胺组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了色胺化合物的药学上可接受的盐、此类盐形式在治疗与血清素5‑HT2受体相关的疾病中的用途、含有所述盐形式的药物组合物(如适于吸入施用的那些药物组合物)、递送所述药学上可接受的盐形式的方法(例如，经由吸入)以及用所述盐形式治疗与血清素5‑HT2受体相关的疾病或病症(如中枢神经系统(CNS)病症或心理病症)的方法。
Description
交叉引用
本申请要求2022年1月14日提交的美国临时申请第63/299,599号和2022年11月22日提交的美国临时申请第63/384,704号的优先权，每个申请都通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开内容总体上涉及色胺化合物的药学上可接受的盐，并且在一些实施方案中，涉及血清素5-HT2受体激动剂，以及在治疗与5-HT2体相关的疾病中的用途。
背景技术
血清素5-HT2受体(5-HT2R)有三种密切相关的亚型，5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C，并且它们是经典血清素能致幻剂的主要靶点，如麦角酰二乙胺(LSD)、裸盖菇素(psilocybin)和2,5-二甲氧基-4-溴安非他明(DOB)。其共享大约60％跨膜氨基酸同源性，这对设计具有对一种亚型优于其他亚型的选择性的分子提出了挑战。每种亚型在哺乳动物体内(在周边组织和中枢神经系统两者中)以独特模式表达，并且在受到刺激时，产生独特的生物化学、生理学和行为效应。例如活化5-HT2AR主要介导致幻效应并且引发抗炎效应，而活化5-HT2CR减少进食行为。然而慢性活化5-HT2BR与瓣膜性心脏病(VHD)，即威胁生命的不良事件(AE)相关。此外，有人担心可能受益于5-HT2AR药物疗法的患者可能会对体验致幻效应具有抗性。
色胺是一种类别的血清素能致幻剂并且在血清素5-HT2R时具有非常高的潜能(在一些情况下具有亚纳米摩尔亲和力)。某些色胺通过具有对5-HT2AR优于5-HT2BR和5-HT2CR的选择性—在一些情况下100倍选择性与经典致幻剂和其他血清素能致幻剂进行区分。
由色胺和其他血清素能致幻剂引起的AE与相对高剂量的摄取相关。可能由于5-HT2AR和5-HT2CR的效力非常高，色胺和其他致幻剂的有效口服剂量非常低。例如，2-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]乙-1-胺(2C-C-NBOMe)在低至25μg的剂量下具有口服活性，而非常强烈的致幻剂量在500-700μg的范围内因此，误用或滥用达到或超过这些剂量时，会给患者带来负面体验，表现为急性致幻危机，俗称“糟糕的旅行(badtrip)”，患者会体验视觉和听觉幻觉、焦虑、攻击性、精神病、悔恨和痛苦。中毒还与毒性(例如，横纹肌溶解)和死亡有关。色胺(如N,N-二甲基色胺(DMT)(IUPAC：2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺)))也可能经历大量的首过代谢，使其口服无活性。
因此，许多色胺类致幻剂的治疗指数相对较窄。因此，要使潜在药物候选分子的治疗效果最大化，需要微调剂量和施用途径以及剂量滴定，以减少副作用并提高安全性。
此外，像许多游离碱形式的药物一样，游离碱形式的色胺通常不太适合药物加工和应用。例如，DMT游离碱是一种低熔点固体(约46℃)，并且已知在长期储存下对氧气、热和光敏感。
因此，需要克服5-HT2BR问题和不良事件问题的色胺，还需要提高其生物利用度并增强其活性和暴露。进一步需要不提供在神经系统上有毒性的(例如，拟精神病药毒性的)血浆浓度的高效、更方便且可控的色胺调配物。还需要适用于药物制备和施用的稳定的生理可接受形式的色胺。
发明内容
本公开至少部分基于调节血清素5-HT2受体的化合物的盐形式的鉴定以及使用其治疗与血清素5-HT2受体相关的疾病的方法。更具体而言，本公开提供了N,N-二甲基色胺(DMT)及其衍生物的新型盐形式，其具有有利的物理和药学特征，并且允许制备例如有效、更方便和可控的药物调配物以用于治疗疾病/病状，如神经精神疾病或病症、炎性疾病或病症、中枢神经系统(CNS)病症、自主神经系统(ANS)病症、肺病和/或心血管病症。
这些和其他目的将在下面的详细描述中变得显而易见，这些目的已经通过发明人发现式(I)化合物的新型盐形式而实现，所述新型盐形式具有所需的物理和药学特征，如以下中的一种或多种：盐形成和结晶的容易性和倾向性(例如高产率)；稳定和明确的物理特性(例如，结晶度、无多晶型、高熔点和高融合焓)；防潮稳定性，包括在高湿度下(吸湿性)；理想的外观(例如，自由流动、缺乏内聚力/附着力、规则形态)；可接受的水溶性；和生理可接受性，特别是肺部施用(例如，无刺激性)。
因此，本文所述的化合物(例如，式(I)化合物)的此类合适的盐形式可以例如经由以受控方式吸入来施用，具有由肺泡区域的巨大表面积、丰富的脉管系统和薄的空气-血液屏障提供的快速吸收和快速起效，同时避免首过代谢，从而能够使用相对低的剂量、较低的全身副作用发生率和更有利的药物代谢动力学特征。具体而言，与N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂(例如，一氧化二氮，一种提供镇静和欣快的感觉并控制和/或降低5-HT2的活化作用的解离性麻醉剂)组合的本文所述的化合物(例如，式(I)化合物)的合适盐形式的肺部施用可降低过度刺激的风险，并且因此降低精神病学副作用(例如，急性致幻危机)的发生。
因此，本公开提供了：
(1)一种式(I)化合物的药学上可接受的盐或其溶剂化物，
其中：
X1和X2是氘，
Y1和Y2是氘，
R2、R4、R5、R6和R7独立地是氢或氘，并且
R8和R9独立地选自由以下组成的组：-CH3、-CDH2、-CD2H和-CD3。
(2)如(1)所述的药学上可接受的盐，其中R8和R9中的至少一者包含氘。
(3)如(1)或(2)所述的药学上可接受的盐，其中R2、R4、R5、R6和R7是氢。
(4)如(1)或(2)所述的药学上可接受的盐，其中R2、R4、R5、R6和R7中的至少一者是氘。
(5)如(1)至(4)中任一项所述的药学上可接受的盐，其中R8和R9是-CH3。
(6)如(1)至(4)中任一项所述的药学上可接受的盐，其中R8和R9独立地选自由以下组成的组：-CDH2、-CD2H和-CD3。
(7)如(1)至(4)中任一项所述的药学上可接受的盐，其中R8和R9是-CD3。
(8)如(1)至(7)中任一项所述的药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物选自由以下组成的组：
(9)如(1)所述的药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物是
(10)如(1)至(9)中任一项所述的药学上可接受的盐，其是结晶的，如通过X射线粉末衍射(XRPD)确定的。
(11)如(1)至(10)中任一项所述的药学上可接受的盐，其具有约10mg/mL至约400mg/mL的水溶性。
(12)如(1)至(11)中任一项所述的药学上可接受的盐，其具有约100℃至约210℃的熔融起始温度，如通过差示扫描量热法(DSC)确定的。
(13)如(1)至(12)中任一项所述的药学上可接受的盐，其具有约110J·g-1至约180J·g-1,的融合焓，如通过差示扫描量热法(DSC)确定的。
(14)如(1)至(13)中任一项所述的药学上可接受的盐，其在暴露于>95％RH的相对湿度(RH)时具有小于1％w/w的重量增加，如通过动态蒸气吸附(DVS)确定的。
(15)如(1)至(14)中任一项所述的药学上可接受的盐，其是所述式(I)化合物与有机酸的加成盐。
(16)如(1)至(15)中任一项所述的药学上可接受的盐，其是所述式(I)化合物的富马酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐或琥珀酸盐。
(17)如(1)至(16)中任一项所述的药学上可接受的盐，其是所述式(I)化合物的富马酸盐。
(18)如(1)至(16)中任一项所述的药学上可接受的盐，其是所述式(I)化合物的苯甲酸盐。
(19)如(1)至(16)中任一项所述的药学上可接受的盐，其是所述式(I)化合物的水杨酸盐。
(20)如(1)至(16)中任一项所述的药学上可接受的盐，其是所述式(I)化合物的琥珀酸盐。
(21)如(1)至(16)中任一项所述的药学上可接受的盐，其是2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-8a)的富马酸盐。
(22)如(21)所述的药学上可接受的盐，其呈结晶固体形式，其特征在于在选自以下的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少三个特征峰的X射线粉末衍射图：7.8°、10.3°、10.9°、13.6°、15.8°、16.1°、17.0°、18.4°、19.7°、19.9°、20.6°、21.3°、21.8°、22.5°、23.8°、24.1°、25.1°、26.2°、33.6°和34.9°，如通过XRPD使用CuKα辐射源确定的。
(23)如(1)至(16)中任一项所述的药学上可接受的盐，其是2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-8b)的苯甲酸盐。
(24)如(23)所述的药学上可接受的盐，其呈结晶固体形式，其特征在于在选自以下的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少三个特征峰的X射线粉末衍射图：9.6°、11.1°、12.7°、13.5°、15.8°、16.1°、17.2°、17.9°、19.8°、20.1°、20.8°、21.2°、22.8°、23.8°、24.6°、26.9°、29.3°、32.3°、35.1°和36.1°，如通过XRPD使用CuKα辐射源确定的。
(25)如(1)至(16)中任一项所述的药学上可接受的盐，其是2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-8c)的水杨酸盐。
(26)如(25)所述的药学上可接受的盐，其呈结晶固体形式，其特征在于在选自以下的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少三个特征峰的X射线粉末衍射图：9.6°、10.5°、14.9°、17.1°、18.1°、19.1°、20.1°、20.8°、21.1°、21.3°、24.6°、25.6°、28.5°、28.8°、29.4°、30.3°、31.3°、32.1°、33.5°和34.4°，如通过XRPD使用CuKα辐射源确定的。
(27)如(1)至(16)中任一项所述的药学上可接受的盐，其是2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-8d)的琥珀酸盐。
(28)一种药物组合物，其包含如(1)至(27)中任一项所述的药学上可接受的盐和药学上可接受的媒剂。
(29)如(28)所述的药物组合物，其中具有氘的所述式(I)化合物中的任何位置在氘位点处具有至少50原子％的最小氘并入。
(30)如(28)或(29)所述的药物组合物，其适于经由吸入施用。
(31)如(28)或(29)所述的药物组合物，其适于口服施用。
(32)如(28)或(29)所述的药物组合物，其适于静脉内施用。
(33)如(28)或(29)所述的药物组合物，其适于皮下施用。
(34)如(28)或(29)所述的药物组合物，其适于肌内施用。
(35)如(28)或(29)所述的药物组合物，其适于经鼻施用。
(36)一种液体剂型，其通过在药学上可接受的液体介质中将如(28)或(29)所述的药物组合物复原成固体剂型来制备。
(37)一种将如(1)至(27)中任一项所述的药学上可接受的盐递送至有需要的患者的方法，其包括：
通过吸入向所述患者施用气雾剂，其中所述气雾剂包含在载体中的所述式(I)化合物的所述药学上可接受的盐。
(38)如(37)所述的方法，其中所述药学上可接受的盐经由肺吸收被递送至所述患者的中枢神经系统。
(39)如(37)或(38)所述的方法，其中所述载体是空气、氧气或氦气和氧气的混合物。
(40)如(39)所述的方法，其中所述载体是氦气和氧气的混合物。
(41)如(40)所述的方法，其中所述氦气和所述氧气的混合物被加热至约50℃至约60℃。
(42)如(40)或(41)所述的方法，其中所述氦气以约50体积％至90体积％存在于所述氦气和所述氧气的混合物中，并且所述氧气以约50体积％至10体积％存在于所述氦气和所述氧气的混合物中。
(43)如(37)至(42)中任一项所述的方法，其还包括在施用包含所述式(I)化合物的所述药学上可接受的盐和所述载体的所述气雾剂之前施用预处理吸入疗法。
(44)如(43)所述的方法，其中所述预处理吸入疗法包括经由吸入向所述患者施用加热至约90℃至约120℃的氦气和氧气的混合物。
(45)如(44)所述的方法，其包括(i)经由吸入向所述患者施用加热至约90℃至约120℃的所述氦气和所述氧气的混合物，和(ii)经由吸入向所述患者施用包含加热至约50℃至约60℃的氦气和氧气的混合物中的所述式(I)化合物的所述药学上可接受的盐的气雾剂。
(46)如(45)所述的方法，其还包括将步骤(i)和(ii)重复1次至5次。
(47)如(37)至(46)中任一项所述的方法，其中将所述式(I)化合物的所述药学上可接受的盐递送至所述患者的中枢神经系统，从而提供与口服递送相比至少25％的药物生物利用度改善、与口服递送相比至少25％的Cmax增加、与口服递送相比至少50％的Tmax减少或它们的组合。
(48)如(37)至(47)中任一项所述的方法，其中所述气雾剂是雾。
(49)如(37)至(48)中任一项所述的方法，其中所述气雾剂通过雾化所述式(I)化合物的所述药学上可接受的盐来制备。
(50)如(49)所述的方法，其中所述雾化用选自由喷射喷雾器、超声波喷雾器、呼吸致动的喷雾器和振动网状喷雾器组成的组的装置进行。
(51)如(49)或(50)所述的方法，其中所述雾化使用包含一氧化二氮的驱动气体进行，以夹带雾化形式的所述式(I)化合物的所述药学上可接受的盐。
(52)如(51)所述的方法，其中相对于所述驱动气体的总体积，所述一氧化二氮以15体积％至25体积％的浓度存在于所述驱动气体中。
(53)如(37)至(52)中任一项所述的方法，其中所述气雾剂施用20分钟至60分钟。
(54)一种治疗患有中枢神经系统(CNS)病症和/或心理病症的患者的方法，其包括：
向患者施用治疗有效量的如(1)至(27)中任一项所述的药学上可接受的盐。
(55)如(54)所述的方法，其中所述CNS病症和/或心理病症是选自由以下组成的组的至少一种：创伤后应激障碍(PTSD)、重度抑郁障碍(MDD)、难治性抑郁症(TRD)、自杀意念、自杀行为、忧郁症、非典型抑郁症、心境恶劣、非自杀式自伤障碍(NSSID)、双相障碍和相关障碍、强迫症(OCD)、广泛性焦虑症(GAD)、急性致幻危机、社交焦虑障碍、酒精使用障碍、阿片类物质使用障碍、安非他命使用障碍、尼古丁使用障碍、可卡因使用障碍、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、丛集性头痛和偏头痛、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、疼痛、失语症、童年发生的言语流畅障碍、严重神经认知障碍、轻度神经认知障碍、慢性疲劳综合征、莱姆病(Lyme disease)、赌博障碍、神经性厌食症、神经性贪食症、暴食障碍、恋童障碍、暴露障碍、窥阴障碍、恋物障碍、性虐待症和性受虐障碍、易装障碍、性功能障碍和肥胖症。
(56)如(54)所述的方法，其中所述CNS病症和/或心理病症是酒精使用障碍。
(57)如(54)所述的方法，其中所述CNS病症和/或心理病症是广泛性焦虑症(GAD)。
(58)如(54)所述的方法，其中所述CNS病症和/或心理病症是社交焦虑障碍。
(59)如(54)所述的方法，其中所述CNS病症和/或心理病症是难治性抑郁症(TRD)。
(60)一种药物组合物，其包含：
活性盐混合物，其包含(i)2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-8)的药学上可接受的盐，和(ii)2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(I-10)和/或2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(I-11)中的一者或多者的药学上可接受的盐；以及
药学上可接受的媒剂。
(61)如(60)所述的药物组合物，其中所述活性盐混合物包含(i)基于所述活性盐混合物的总重量，60重量％至98重量％的2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-8)的所述药学上可接受的盐，和(ii)基于所述活性盐混合物的总重量，合计2重量％至40重量％的2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(I-10)和/或2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(I-11)中的一者或多者的所述药学上可接受的盐。
(62)如(60)或(61)所述的药物组合物，其中所述活性盐混合物包含(i)基于所述活性盐混合物的总重量，90重量％至98重量％的2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-8)的所述药学上可接受的盐，和(ii)基于所述活性盐混合物的总重量，合计2重量％至10重量％的2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(I-10)和/或2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(I-11)中的一者或多者的所述药学上可接受的盐。
(63)如(60)至(62)中任一项所述的药物组合物，其中所述活性盐混合物包含(i)2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-8a)的富马酸盐，和(ii)2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(I-10a)和/或2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(I-11a)中的一者或多者的富马酸盐。
(64)如(60)至(62)中任一项所述的药物组合物，其中所述活性盐混合物包含(i)2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-8b)的苯甲酸盐，和(ii)2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(I-10b)和/或2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(I-11b)中的一者或多者的苯甲酸盐。
(65)如(60)至(62)中任一项所述的药物组合物，其中所述活性盐混合物包含(i)2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-8c)的水杨酸盐，和(ii)2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(I-10c)和/或2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(I-11c)中的一者或多者的水杨酸盐。
(66)如(60)至(62)中任一项所述的药物组合物，其中所述活性盐混合物包含(i)2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-8d)的琥珀酸盐，和(ii)2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(I-10d)和/或2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(I-11d)中的一者或多者的琥珀酸盐。
(67)一种治疗患有中枢神经系统(CNS)病症和/或心理病症的患者的方法，其包括：
经由吸入向所述患者施用治疗有效量的气雾剂，所述气雾剂包含在载体中的如(1)至(27)中任一项所述的药学上可接受的盐。
(68)如(67)所述的方法，其中所述气雾剂是雾。
(69)如(67)或(68)所述的方法，其中所述载体是空气、氧气或氦气和氧气的混合物。
(70)如(69)所述的方法，其中所述载体是所述氦气和所述氧气的混合物，并且在将所述气雾剂施用于所述患者之前，将所述氦气和所述氧气的混合物加热至约50℃至约60℃。
(71)如(67)至(70)中任一项所述的方法，其中所述CNS病症和/或心理病症是选自由以下组成的组的至少一种：创伤后应激障碍(PTSD)、重度抑郁障碍(MDD)、难治性抑郁症(TRD)、自杀意念、自杀行为、忧郁症、非典型抑郁症、心境恶劣、非自杀式自伤障碍(NSSID)、双相障碍和相关障碍、强迫症(OCD)、广泛性焦虑症(GAD)、急性致幻危机、社交焦虑障碍、酒精使用障碍、阿片类物质使用障碍、安非他命使用障碍、尼古丁使用障碍、可卡因使用障碍、阿尔茨海默病、丛集性头痛和偏头痛、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、疼痛、失语症、童年发生的言语流畅障碍、严重神经认知障碍、轻度神经认知障碍、慢性疲劳综合征、莱姆病、赌博障碍、神经性厌食症、神经性贪食症、暴食障碍、恋童障碍、暴露障碍、窥阴障碍、恋物障碍、性虐待症和性受虐障碍、易装障碍、性功能障碍和肥胖症。
(72)如(67)至(71)中任一项所述的方法，其中所述CNS病症和/或心理病症是酒精使用障碍。
(73)如(67)至(71)中任一项所述的方法，其中所述CNS病症和/或心理病症是广泛性焦虑症(GAD)。
(74)如(67)至(71)中任一项所述的方法，其中所述CNS病症和/或心理病症是社交焦虑症。
(75)如(67)至(71)中任一项所述的方法，其中所述CNS病症和/或心理病症是难治性抑郁症(TRD)。
(76)如(67)至(75)中任一项所述的方法，其中所述气雾剂通过雾化所述式(I)化合物的所述药学上可接受的盐来制备。
(77)如(76)所述的方法，其中所述雾化用选自由喷射喷雾器、超声波喷雾器、呼吸致动的喷雾器和振动网状喷雾器组成的组的装置进行。
(78)如(76)或(77)所述的方法，其中所述雾化使用包含一氧化二氮的驱动气体进行，以夹带雾化形式的所述式(I)化合物的所述药学上可接受的盐。
(79)如(78)所述的方法，其中相对于所述驱动气体的总体积，所述一氧化二氮以15体积％至25体积％的浓度存在于所述驱动气体中。
(80)如(67)至(79)中任一项所述的方法，其中所述气雾剂施用20分钟至60分钟。
(81)一种将如(1)至(27)中任一项所述的药学上可接受的盐递送至有需要的患者的方法，其包括：
通过经由干粉吸入器吸入向所述患者施用干粉，其中所述干粉包含所述式(I)化合物的所述药学上可接受的盐。
(82)如(81)所述的方法，其中所述干粉包含在其表面上具有所述式(I)化合物的所述药学上可接受的盐的颗粒载体。
(83)如(82)所述的方法，其中所述式(I)化合物的所述药学上可接受的盐被可释放地吸收到所述颗粒载体的所述表面上，从而在由所述患者吸入后，所述式(I)化合物在所述患者体内从所述颗粒载体中释放出来。
(84)如(81)所述的方法，其中所述干粉由呈固体颗粒形式的所述式(I)化合物的所述药学上可接受的盐形成。
(85)如(81)至(84)中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物的所述药学上可接受的盐经由肺吸收递送至所述患者的中枢神经系统。
(86)如(81)至(85)中任一项所述的方法，其还包括在向所述患者施用所述干粉之前施用预处理吸入疗法。
(87)如(86)所述的方法，其中所述预处理吸入疗法包括经由吸入向所述患者施用加热至约90℃至约120℃的氦气和氧气的混合物。
(88)如(86)或(87)所述的方法，其中将所述预处理吸入疗法和向所述患者施用所述干粉重复1次至5次。
(89)如(81)至(88)中任一项所述的方法，其中将所述式(I)化合物的所述药学上可接受的盐递送至所述患者的中枢神经系统，从而提供与口服递送相比至少25％的药物生物利用度改善、与口服递送相比至少25％的Cmax增加、与口服递送相比至少50％的Tmax减少或它们的组合。
(90)一种联合药物疗法，其包括：
如(1)至(27)中任一项所述的药学上可接受的盐；以及
N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。
(91)如(90)所述的联合药物疗法，其中如NMDA受体拮抗剂是选自以下组成的组中的至少一种：氯胺酮、一氧化二氮、美金刚胺(memantine)和右美沙芬(dextromethorphan)。
(92)如(90)或(91)所述的联合药物疗法，其中所述NMDA受体拮抗剂是一氧化二氮。
(93)如(92)所述的联合药物疗法，其中提供所述药学上可接受的盐和所述一氧化二氮以用于作为单一气雾剂施用。
(94)如(92)所述的联合药物疗法，其中提供所述药学上可接受的盐和所述一氧化二氮以用于作为单独的剂型施用。
(95)如(94)所述的联合药物疗法，其中提供所述药学上可接受的盐以用于作为气雾剂施用，并且提供所述一氧化二氮以用于作为治疗气体混合物施用。
(96)一种治疗患有中枢神经系统(CNS)病症和/或心理病症的患者的方法，其包括：
经由吸入向所述患者施用治疗有效量的如(1)至(27)中任一项所述的药学上可接受的盐和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。
(97)如(96)所述的方法，其中所述CNS病症和/或心理病症是选自由以下组成的组的至少一种：创伤后应激障碍(PTSD)、重度抑郁障碍(MDD)、难治性抑郁症(TRD)、自杀意念、自杀行为、忧郁症、非典型抑郁症、心境恶劣、非自杀式自伤障碍(NSSID)、双相障碍和相关障碍、强迫症(OCD)、广泛性焦虑症(GAD)、急性致幻危机、社交焦虑障碍、酒精使用障碍、阿片类物质使用障碍、安非他命使用障碍、尼古丁使用障碍、可卡因使用障碍、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、丛集性头痛和偏头痛、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、疼痛、失语症、童年发生的言语流畅障碍、严重神经认知障碍、轻度神经认知障碍、慢性疲劳综合征、莱姆病(Lyme disease)、赌博障碍、神经性厌食症、神经性贪食症、暴食障碍、恋童障碍、暴露障碍、窥阴障碍、恋物障碍、性虐待症和性受虐障碍、易装障碍、性功能障碍和肥胖症。
(98)如(96)或(97)所述的方法，其中所述CNS病症和/或心理病症是酒精使用障碍。
(99)如(96)或(97)所述的方法，其中所述CNS病症和/或心理病症是广泛性焦虑症(GAD)。
(100)如(96)或(97)所述的方法，其中所述CNS病症和/或心理病症是社交焦虑障碍。
(101)如(96)或(97)所述的方法，其中所述CNS病症和/或心理病症是难治性抑郁症(TRD)。
(102)如(96)至(101)中任一项所述的方法，其中所述NMDA受体拮抗剂是选自由以下组成的组中的至少一种：氯胺酮、一氧化二氮、美金刚胺和右美沙芬。
(103)如(96)至(102)中任一项所述的方法，其中所述NMDA受体拮抗剂是一氧化二氮。
(104)如(103)所述的方法，其中所述药学上可接受的盐和所述一氧化二氮作为单一气雾剂施用于所述患者。
(105)如(103)所述的方法，其中所述药学上可接受的盐和所述一氧化二氮作为单独的剂型施用。
(106)如(105)所述的方法，其中所述药学上可接受的盐作为气雾剂施用，并且所述一氧化二氮作为治疗气体混合物施用。
(107)如(105)或(106)所述的方法，其中所述药学上可接受的盐和所述一氧化二氮依次施用。
(108)如(105)或(106)所述的方法，其中所述药学上可接受的盐和所述一氧化二氮基本上同时施用。
(109)一种用于通过吸入向有需要的患者递送一氧化二氮和如(1)至(27)中任一项所述的药学上可接受的盐的组合的吸入递送装置，其包括：
用于向所述患者施用一氧化二氮和所述药学上可接受的盐的组合的吸入出口；
被配置为将一氧化二氮气体递送到所述吸入出口的容器；以及
被配置为产生包含所述药学上可接受的盐的气雾剂并将其递送至所述吸入出口的装置。
(110)如(109)所述的吸入递送装置，其中所述吸入出口是覆盖锁定患者的鼻子和嘴的接口或面罩。
(111)如(109)或(110)所述的吸入递送装置，其中被配置为产生所述气雾剂并将其递送至所述吸入出口的所述装置是喷雾器。
(112)如(111)所述的吸入递送装置，其中所述喷雾器是喷射喷雾器，并且所述一氧化二氮气体充当所述喷射喷雾器的驱动气体。
(113)如(109)至(112)中任一项所述的吸入递送装置，其还包括被配置为提供所述吸入递送装置的远程启动和操作控制的电子设备。
(114)如(1)至(27)中任一项所述的药学上可接受的盐用于治疗患有中枢神经系统(CNS)病症和/或心理病症的患者的用途。
(115)一种如(1)至(27)中任一项所述的药学上可接受的盐，其用于疗法中。
附图说明
前述段落已通过一般介绍的方式提供，并不意图限制以下权利要求的范围。当结合附图考虑时，通过参考以下详细描述将最佳地理解所描述的实施方案以及另外的优点，其中：
图1说明了制备式(I)化合物(例如化合物I-1、I-2、I-4和I-6)的一般合成途径；
图2说明了制备式(I)化合物(例如化合物I-1、I-4、I-5和I-8)的一般合成途径；
图3显示了实施例6(I-1f；乙醇酸盐)、实施例9(I-1i；半富马酸盐)和实施例1(I-1a；富马酸盐)的X射线粉末衍射图；
图4显示了实施例2(I-1b；苯甲酸盐)、实施例3(I-1c；水杨酸盐)和实施例7(I-1g；半草酸盐)的X射线粉末衍射图；
图5显示了实施例5(I-1e；草酸盐)、实施例4(I-1d；琥珀酸盐)和实施例8(I-1h；半富马酸盐)的X射线粉末衍射图；
图6显示了与实施例1(I-1a；富马酸盐)相比的实施例26(I-8a；富马酸盐)的X射线粉末衍射图；
图7显示了与实施例2(I-1b；苯甲酸盐)相比的实施例27(I-8b；苯甲酸盐)的X射线粉末衍射图；
图8显示了与实施例3(I-1c；水杨酸盐)相比的实施例28(I-8c；水杨酸盐)的X射线粉末衍射图；
图9显示了实施例1(I-1a；富马酸盐)的DSC曲线；
图10显示了实施例2(I-1b；苯甲酸盐)的DSC曲线；
图11显示了实施例4(I-1d；琥珀酸盐)的DSC曲线；
图12显示了实施例5(I-1e；草酸盐)的DSC曲线；
图13显示了实施例3(I-1c；水杨酸盐)的DSC曲线；
图14显示了实施例6(I-1f；乙醇酸盐)的DSC曲线；
图15显示了实施例9(I-1i；半富马酸盐)的DSC曲线；
图16显示了实施例8(I-1h；半富马酸盐)的DSC曲线；
图17显示了实施例1(I-1a；富马酸盐)的DVS等温线；
图18显示了实施例2(I-1b；苯甲酸盐)的DVS等温线；
图19显示了实施例4(I-1d；琥珀酸盐)的DVS等温线；
图20显示了实施例3(I-1c；水杨酸盐)的DVS等温线；
图21显示了实施例5(I-1e；草酸盐)的DVS等温线；
图22显示了实施例6(I-1f；乙醇酸盐)的DVS等温线；
图23显示了实施例8(I-1h；半富马酸盐)的DVS等温线；
图24显示了实施例7(I-1g；半草酸盐)的DVS等温线；
图25显示了实施例1(I-1a；富马酸盐)的1H NMR光谱；
图26显示了实施例2(I-1b；苯甲酸盐)的1H NMR光谱；
图27显示了实施例3(I-1c；水杨酸盐)的1H NMR光谱；
图28显示了实施例5(I-1e；草酸盐)的1H NMR光谱；
图29显示了实施例8(I-1h；半富马酸盐)的1H NMR光谱；
图30显示了实施例6(I-1f；乙醇酸盐)的1H NMR光谱；
图31显示了实施例4(I-1d；琥珀酸盐)的1H NMR光谱；
图32显示了实施例7(I-1g；半草酸盐)的1H NMR光谱；以及
图33A至图33B根据分子结构(图33A)和不对称晶胞(图33B)显示了I-8b(苯甲酸盐)的单晶。
具体实施方式
在本公开的实施方案的以下具体实施方式中，阐述了许多具体细节以提供对所公开的实施方案的透彻理解。然而，本领域的技术人员将显而易见的是，可以在没有这些具体细节的情况下实践本公开的实施方案。在其他情况下，并未详细描述熟知方法、程序、组分以及电路以免不必要地模糊本公开的实施方案的各方面。
定义
除非另外规定，否则本文中所使用的所有技术术语和科学术语具有与本公开所属领域的技术人员通常所理解的相同的含义。
当声明取代基或基团“包括氘”或“包括氘”时，应理解，取代基或基团本身可以是氘，或取代基或基团在其化学结构中可以含有至少一个氘取代。例如，当取代基“-R”被定义为包括氘时，应理解，-R可以是-D(-氘)，或与-R所示的其他要求相一致的基团，如-CD3。
如本文所使用的，术语“脂肪”描述了具有由氢和随地4至26个碳原子构成的长链(线性)疏水性部分的化合物，所述化合物可以是完全饱和的或部分不饱和的。
短语“药学上可接受的”、“生理学上可接受的”等在本文中用于指在合理的医学判断范围内适合用于与人类的组织相接触，而没有过度毒性、刺激、过敏应答或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。当提及盐时，短语“药学上可接受的盐”、“生理学上可接受的盐”等意指对于施用于患者(如哺乳动物)可接受的盐(对于给定剂量方案具有可接受的哺乳动物安全性的具有抗衡离子的盐)。如本领域众所周知的，此类盐可以衍生自药学上可接受的无机或有机碱，如钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵盐等，并且当分子含有碱性官能团时，与无机酸的加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐、高氯酸盐等，以及与有机酸的加成盐，如甲酸盐、酒石酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、乙醇酸盐、半草酸盐、半富马酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、双羟萘酸盐、羟基马来酸盐、苯乙酸盐、谷氨酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、甲苯磺酸盐、乙二磺酸盐、羟乙磺酸盐等。
“溶剂化物”是指本公开的化合物或盐与一种或多种溶剂分子的物理结合，所述溶剂分子是有机的、无机的或两者的混合物。这种物理关联包含氢键。在某些情况下，溶剂化物将能够例如当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时分离。溶剂化物中的溶剂分子可以以常规布置和/或非有序布置存在。溶剂化物可以包括化学计量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物两者。溶剂的一些实例包含但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜和水。当溶剂是水时，所形成的溶剂化物是水合物(例如，一水合物、二水合物等)。因此，示例性溶剂化物包含但不限于水合物、甲醇酯、乙醇酯、异丙醇酯等。溶剂化的方法是本领域公知的。
“立体异构体(stereoisomer)”和“立体异构体(stereoisomers)”是指具有相同原子连通性但在空间中原子布置不同的化合物。立体异构体包含顺式-反式异构体、E和Z异构体、对映异构体和非对映异构体。本文涵盖所有形式，如化合物的外消旋物和光学上纯的立体异构体。具有至少一个立体中心但未参考立体化学的化学式和化合物旨在涵盖外消旋化合物以及单独的立体异构体，例如R-立体异构体和/或S-立体异构体两者、非对映异构体的每次置换(只要那些非对映异构体在几何上可行)等。
“结晶”固体是一种固体，所述固体的基本三维结构含有高度规则的原子或分子图-具有长程有序-从而形成晶格，并且因此在其X射线粉末衍射(XRPD)图中显示尖锐特征结晶峰。在一些情况下，结晶固体可以以称为“多晶型物”的不同结晶形式存在，所述多晶型物具有相同的化学组成，但在结晶固态的填充、几何布置和其他描述性质方面不同。因此，多晶型物可以具有不同的固态物理性质以影响例如化合物的溶解度、溶解速率、生物利用度、化学和物理稳定性、流动性和压缩性等以及基于所述化合物的药物产品的安全性和功效。在制备多晶型物的过程中，就总物理纯度或光学纯度而言，还可以进行进一步纯化。如本文所使用的，术语“无定形”是指在其分子的位置中基本上无长程有序的固体材料—分子以随机方式布置，使得实际上不存在明确定义的布置，例如分子填充，并且无长程有序。无定形固体通常是各向同性的，即在所有方向上表现出类似的特性，并且不具有确定的熔点。例如，无定形材料是在其X射线粉末衍射(XRPD)图中基本上不具有尖锐特征结晶峰的(即，如通过XRPD确定的不是结晶的)固体材料。相反，在其XRPD图中出现一个或若干宽峰(例如，晕)。宽峰是无定形固体的特征。因此，“无定形”主题化合物/材料的特征为基本上不具有结晶度—小于10％结晶度、小于8％结晶度、小于6％结晶度、小于4％结晶度、小于2％结晶度、小于1％结晶度或0％结晶度—即，至少90％、至少92％、至少94％、至少96％、至少98％或100％无定形，如例如通过XRPD确定的。例如，在一些实施方案中，与参考峰相比，可以通过确定XRPD衍射图中的一个或多个峰的强度来确定结晶度％，所述参考峰可以是已知标准或内部标准的参考峰。也可以使用其他表征技术，如差示扫描量热法(DSC)分析、傅里叶变换红外光谱法(Fourier transforminfrared spectroscopy；FTIR)和其他定量方法来确定主题化合物/材料为无定形或结晶的百分比，包括以重量百分比提供上述百分比的定量方法。
当提及本公开的材料的X射线粉末衍射(XRPD)图案时，短语“其特征在于在选自…的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少三个特征峰的X射线粉末衍射图案”应理解为包括那些特征为具有3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个或更多个(包括所有)所列举的特征XRPD衍射峰的材料。此外，这个短语旨在包括未列举的其他XRPD衍射峰。
应当理解，本文的化合物可以以不同的盐、溶剂化物、立体异构体、结晶/无定形(包括多晶型)形式存在，并且本公开旨在包括其所有排列，如主题化合物的立体异构体的药学上可接受的盐的溶剂化物。
“蒸气”是一种温度低于临界温度的气相固体物质，这意味着在不降低温度的情况下，通过增加压力可以将蒸气冷凝为液体。
如本文所使用的，“气雾剂”是气相(例如，空气、氧气、氦气、一氧化二氮和其他气体，以及它们的混合物)中细小固体颗粒或液滴的悬浮液。如本文所使用的，“雾”是气雾剂的子集，不同于蒸气，并且是悬浮在气相(例如，空气、氧气、氦气以及它们的混合物)中的液滴(液相)的分散体。气雾剂或雾的液滴可包含溶解在水性液体、有机溶剂或它们的混合物中的药物部分。气雾剂或雾的气相可以包括空气、氧气、氦气或其他气体，包括它们的混合物。雾不包含固体颗粒。本公开的气雾剂和雾可以通过任何合适的方法和装置产生，其实例在本文中阐述，例如通过使用吸入器或喷雾器。
如本文所使用的，术语“缓释”描述了本公开的某些调配物的释放时间段，所述调配物被调配以将释放时间段例如增加至最大值，在摄入口服调配物的情况下，所述释放时间段最终受限于胃肠道随食物自然排泄所有药物的时间。如本文所使用的，术语“释放时间段”描述了本文所述的任何化合物从媒剂(例如，基质)中释放以提供本文所述的化合物的血浆浓度的时间窗。释放时间段的开始时间是从向受试者施用的点开始定义的，当口服摄入时，被认为几乎相当于进入胃，并且通过胃酶和胃酸开始溶解。释放时间段的结束时间被定义为整个上样的药物被释放的点。在一些实施方案中，释放时间段可大于约4小时、8小时、12小时、16小时或20小时，大于或等于约24小时、28小时、32小时、36小时或48小时，或小于约48小时、36小时、4小时或更少、3小时或更少、2小时或更少或1小时或更少。
术语“抗篡抗性”是本领域公认的，用于描述药物调配物的一些方面，这些方面使得更难以使用所述调配物来滥用所述调配物的药物部分，例如用于静脉内使用的提取或用于游离碱使用的粉碎；并且因此降低了滥用药物的风险。
如本文所使用的，术语“稳定”、“稳定性”等包含化学稳定性和固态(物理)稳定性。术语“化学稳定性”意指化合物可以在正常贮存条件下以分离的形式或以调配物的形式被储存，其中所述化合物与例如，如本文所述的药学上可接受的载体、稀释剂或佐剂混合，并且几乎没有或没有化学降解或分解。“固态稳定性”意指化合物可以在正常贮存条件下以分离的固体形式或固体调配物的形式被储存，其中所述化合物与例如，如本文所述的药学上可接受的载体、稀释剂或佐剂混合，并且几乎没有或没有固态转化(例如，水合、脱水、溶剂化、脱溶剂化、结晶、重结晶或固态相转变)。
如本文所使用的，术语“组合物”等同于术语“调配物”。
如本文所使用的，术语“吸入期”描述了给药事件，其中患者吸入给定剂量的药物，而与吸入给定剂量所需的宽度数无关。例如，被开处方一天两次服用10mg药物的受试者将进行两次吸入期，每次吸入期提供10mg药物。每次吸入期的时间长度和呼吸次数取决于多种因素，如所用的吸入装置、每次呼吸吸入的药物量、剂型中药物的浓度、患者的呼吸模式等。
如本文所使用的，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”意指治疗或治疗患者，如哺乳动物(具体地人)的疾病或医疗病状，其包含：改善疾病或医疗病状，如消除或引起患者的疾病或医疗病状的消退；例如通过减缓或阻止患者的疾病或医疗病状的发展抑制疾病或医疗病状；或者减轻患者的疾病或医疗病状的一种或多种症状。治疗可以提供治疗益处，如根除或改善与潜在病状、疾病或病症相关的一种或多种生理或心理症状，使得在患者中观察到改善，尽管事实上患者可能仍然受到病状的影响。在一些实施方案中，治疗可以指预防，即预防疾病或医疗病状的发生或延迟患者的疾病或医疗病状的发作。
本文中可互换使用的“患者”或“受试者”可以是任何哺乳动物，包括例如人。患者或受试者可以具有待治疗的病状或者可以易受待治疗的病状的影响。
如本文所使用的，并且除非另有说明，否则术语“管理(manage)”、“管理(managing)”和“管理(management)”是指预防或减缓疾病、病症或病状或其一种或多种症状的进展、扩散或恶化。通常，受试者从预防剂和/或治疗剂得到的有益效果不会导致治愈疾病、病症或病状。在此方面，术语“管理”涵盖治疗患有具体疾病、病症或病状的受试者，以尝试预防或最小化疾病、病症或病状或其一种或多种症状的复发。
“治疗有效量”是指足以治疗特定病症或疾病或其症状中的一种或多种症状和/或预防疾病或病症的发生的化合物或其盐形式的量(预防有效量)。如本文所使用的，并且除非另有说明，否则活性剂的“预防有效量”是足以预防疾病、病症或病状或预防其复发的量。术语“预防有效量”可以涵盖改善总体预防或增强另一种预防剂的预防功效的量。
术语“施用时间表”是其中类型、量、周期、程序等的计划。药物治疗中的药物以时间序列示出，并且指示每种药物的剂量、施用方法、施用顺序、施用日期等。指定的施用日期在开始施用药物之前确定。通过重复过程，将一组施用时间表作为“过程”继续施用。“连续”施用时间表意指在治疗过程中每天不中断地施用。如果施用时间表遵循“间歇”施用时间表，则施用日之后可以是“休息日”或在过程内不施用药物的日子。“药物假期”指示药物未在预定施用时间表中施用。例如，在经历若干个疗程之后，例如，在重新重新开始活性治疗之前，可以向受试者规定受约束的药物假期作为施用时间表的一部分。
术语“毒性峰值”在本文中用于描述本文所述的任何化合物的浓度峰值，其将产生镇静或拟精神作用的副作用，例如幻觉、头晕和恶心；这不仅会产生直接的影响，还会影响治疗的依从性。具体地，副作用在高于约300ng/L(例如，高于约300ng/L、400ng/L、500ng/L、600ng/L或更多ng/L)的血液浓度水平下可能变得更显著。
如本文所用并且除非另有说明，“神经精神疾病或病症”为与已知神经系统病状相关并且通常被定义为共存的症状群集的行为问题或精神问题。神经精神病症的实例包含但不限于精神分裂症、精神分裂症中的认知缺陷、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍、双相和躁狂障碍、抑郁症或其任何组合。
如本文所使用的，“炎性病状”或“炎性疾病”泛指慢性或急性炎性疾病。炎性病状和炎性疾病包括但不限于风湿性疾病(例如，类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎)；脊椎关节病(例如，强直性脊柱炎、反应性关节炎、瑞特综合征(Reiter's syndrome))；晶体关节病(例如,痛风、假痛风、焦磷酸钙沉积病)；多发性硬化症；莱姆病；风湿性多肌痛；结缔组织病(例如，全身性红斑狼疮、全身性硬化症、多肌炎、皮肌炎、斯约格伦氏综合征(Sjogren's syndrome))；血管炎(例如，结节性多动脉炎、韦格纳氏肉芽肿症(Wegener'sgranulomatosis)、查格-施特劳斯综合征(Churg-Strauss syndrome))；炎症病状，包含创伤或缺血的后果；结节病；血管疾病，包含动脉粥样硬化血管疾病、动脉粥样硬化和血管闭塞性疾病(例如，动脉粥样硬化、缺血性心脏病、心肌梗死、中风、周围血管病)和血管支架再狭窄；眼病，包含葡萄膜炎、角膜疾病、虹膜炎、虹膜睫状体炎、青光眼和白内障。
本文列出的所有疾病和病症可以如由美国精神病学协会公布的精神障碍诊断和统计手册(DSM-5)或由世界卫生组织公布的国际疾病分类(ICD)中所描述的来定义。
如本文所使用的，术语“和/或”包含一个或多个相关联的所列物品的任何和所有组合。如在本文的说明书和以下整个权利要求书中所使用的，“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”的含义包含复数指示物以及单数指示物，除非上下文另外清楚地指明。与数值相关的术语“约”是指所述值可以上下变化5％。例如，值约100意指95至105(或95与105之间的任何值)。
化合物和盐的形式
本文公开了一种式(I)化合物的药学上可接受的盐或其立体异构体、溶剂化物或前药，
其中：
X1和X2独立地是氢或氘，
Y1和Y2独立地是氢或氘，
R2、R4、R5、R6和R7独立地是氢或氘，并且
R8和R9独立地选自由以下组成的组：-CH3、-CDH2、-CD2H和-CD3。
X1和X2可以相同或不同。在一些实施方案中，X1和X2相同。在一些实施方案中，X1和X2是氢。在一些实施方案中，X1和X2是氘。在一些实施方案中，X1是氘，并且X2是氢。
Y1和Y2可以相同或不同。在一些实施方案中，Y1和Y2相同。在一些实施方案中，Y1和Y2是氢。在一些实施方案中，Y1和Y2是氘。在一些实施方案中，Y1是氘，并且Y2是氢。
在一些实施方案中，X1、X2、Y1和Y2是氢。在一些实施方案中，X1、X2、Y1和Y2是氘。
在一些实施方案中，R2是氘。在一些实施方案中，R2是氢。
在一些实施方案中，R4是氘。在一些实施方案中，R4是氢。
在一些实施方案中，R5是氘。在一些实施方案中，R5是氢。
在一些实施方案中，R6是氘。在一些实施方案中，R6是氢。
在一些实施方案中，R7是氘。在一些实施方案中，R7是氢。
R2、R4、R5、R6和R7可以相同，例如，R2、R4、R5、R6和R7可以各自是氢，或可替代地，R2、R4、R5、R6和R7可以各自是氘。在一些实施方案中，R2、R4、R5、R6和R7中的至少一者是氘，或R2、R4、R5、R6和R7中的至少两者是氘，或R2、R4、R5、R6和R7中的至少三者是氘，或R2、R4、R5、R6和R7中的至少四者是氘。
R8和R9可以相同或不同。在一些实施方案中，R8和R9相同。在一些实施方案中，R8和R9是甲基(-CH3)。在一些实施方案中，R8和R9是部分氘化的甲基，即-CDH2或-CD2H。在一些实施方案中，R8和R9是完全氘化的甲基(-CD3)。
在一些实施方案中，X1、X2、Y1、Y2、R2、R4、R5、R6、R7、R8、和R9中的至少一者包含氘。在一些实施方案中，至少X1、X2、R8、和R9包括氘。在一些实施方案中，至少X1、X2、Y1、Y2、R8和R9包括氘。在一些实施方案中，X1、X2、Y1和Y2是氘，并且R8和R9是完全氘化的甲基(-CD3)。
不受任何特定理论的束缚，据信本文所述的具有位点特异性氘化(如在环外部分)的化合物保持了血清素5-HT2受体的优先激动作用，具有改善的暴露(例如，防止在施用后急性观察到的高药物浓度(峰值))，并且具有有利的酶促降解特征以改善生物利用度和脑渗透。例如，含有氘取代的式(I)化合物与可能对例如吲哚乙酸(IAA)代谢物的MAO介导的脱氨/氧化过程敏感的化合物相比可有利地减缓酶促降解，从而改善生物利用度并提高活性化合物的脑水平，目的是有效降低治疗剂量并防止施用后急性观察到的高药物浓度(“峰值”)。因此，此类化合物可导致副作用和毒性降低，包括由与瓣膜性心脏病相关的5-HT2B受体的活化引起的毒性。
式(I)化合物可以含有立体中心。在此类情况下，尽管在不参考立体化学的情况下提取式(I)，但化合物可以不同立体异构形式存在。因此，本公开包含所有可能的立体异构体，并且不仅包含外消旋化合物，还包含各个对映异构体(对映异构体纯化合物)、各个非对映异构体(非对映异构体纯化合物)以及其非外消旋混合物。当需要单一对映异构体形式的化合物时，这可以通过立体定向合成、拆分最终产物或任何方便的中间体或通过本领域已知的手性色谱方法获得。最终产物、中间体或原料的拆分可以通过本领域已知的任何合适的方法进行。
在一些实施方案中，本文所述的化合物，例如式(I)化合物是非立体的。在一些实施方案中，本文所述的化合物，例如式(I)化合物是外消旋的。在一些实施方案中，本文所述的化合物，例如式(I)化合物是对映异构体富集的(一种对映异构体以较高百分比存在)，包含对映异构体纯的。在一些实施方案中，本文所述的化合物，例如式(I)化合物作为单一非对映异构体提供。在一些实施方案中，本文所述的化合物，例如式(I)化合物作为非对映异构体的混合物提供。当作为非对映异构体的混合物提供时，混合物可以包含相等的混合物，或用特定非对映异构体富集的混合物(一个非对映异构体以比另一个更高的百分比存在)。
在一些实施方案中，式(I)化合物是血清素5-HT2受体的激动剂。
在一些实施方案中，式(I)化合物是血清素5-HT2A受体的激动剂。
在一些实施方案中，式(I)化合物选自由以下组成的组：
表1中提供了上述化合物的化合物编号、IUPAC名称和取代基列表。
表1.式(I)的示例性化合物
用于制备本文公开的药学上可接受的(酸加成)盐的酸包括但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、苯乙酸、酰化氨基酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、磺酸(例如，苯磺酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、对甲苯磺酸、乙二磺酸等)、苯甲酸(例如，苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、龙胆酸等)、硼酸、(+)-樟脑酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、甲酸、富马酸、半乳糖酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸，D-葡萄糖醛酸，L-谷氨酸、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(-)-D-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、(+)-D-苹果酸、羟基马来酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、羟乙磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、糖酸、琥珀酸、硫酸、氨基磺酸、单宁酸、酒石酸(例如，DL-酒石酸、(+)-L-酒石酸、(-)-D-酒石酸)、硫氰酸、丙酸、戊酸和脂肪酸(包括脂肪单酸和二酸，例如己二酸(adipic/hexandioic acid)、月桂酸(十二烷酸)、亚油酸、肉豆蔻酸(十四烷酸)、癸酸(十烷酸)、硬脂酸(十八烷酸)、油酸、羊脂酸(辛酸)、棕榈酸(十六碳烯酸)、癸二酸、十一碳烯酸、己酸等)。
某些盐在以上列表中是优选的，因为其具有使其适合于药物制备和施用的物理和药物特征/特性。例如，本文公开的化合物(例如，式(I)化合物)的优选盐形式是具有以下特征中的一种或多种的那些盐形式：易于以高产率制备，并且倾向于盐形成；是稳定的，并且具有明确的物理特性，如结晶度、多形性的缺乏和高熔融/融合焓；具有轻微的吸湿性或不具有吸湿性；自由流动，不粘着/粘附于表面，并且具有规则的形态；对于预期的施用途径具有可接受的水溶性；和/或生理学上可接受的，尤其对于肺部施用，例如当施用于肺部时不会引起刺激。
结晶度
式(I)化合物的药学上可接受的盐可以是结晶的或无定形的，优选结晶的，如通过例如X射线粉末衍射(XRPD)确定的。在一些实施方案中，式(I)化合物的药学上可接受的盐是无定形的。与它们的结晶对应物相比，无定形形式通常具有更高的水溶性和溶解速率，因此可能非常适合适于快速释放活性成分的速效剂型，如口服可分散剂型、速释(IR)剂型等。式(I)化合物的药学上可接受的盐可以呈稳定的无定形形式。在一些实施方案中，式(I)化合物的药学上可接受的盐以无定形形式提供，例如，如通过XRPD和/或DSC确定的。因此，药物组合物可以由呈一种或多种无定形形式的式(I)化合物的药学上可接受的盐形式制备，并且可以被用于如本文所阐述的治疗。在一些实施方案中，提供了一种式(I)化合物的药学上可接受的盐的高度纯的无定形形式。例如，药物组合物可包含式(I)化合物的药学上可接受的盐，其中药物组合物中存在的至少92％、至少94％、至少96％、至少98％、至少99％或至少99.5重量％的式(I)化合物的药学上可接受的盐呈无定形形式，例如，如通过X射线粉末衍射和/或DSC确定的。
在一些实施方案中，式(I)化合物的药学上可接受的盐是结晶的。结晶形式在例如稳定性和提供明确的物理特性方面是有利的，这对于药物制备和施用是理想的。式(I)化合物的药学上可接受的盐可以呈稳定的结晶形式。在一些实施方案中，式(I)化合物的药学上可接受的盐具有至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少99％或至少99.5％且高达100％的结晶度百分比，如通过XRPD和/或DSC分析确定的。在一些实施方案中，提供了式(I)化合物的药学上可接受的盐的高度纯的结晶形式。例如，药物组合物可包含式(I)化合物的药学上可接受的盐，其中药物组合物中存在的至少90重量％、至少95重量％、至少99重量％或至少99.5重量％的式(I)化合物的药学上可接受的盐呈结晶形式，例如，如通过X射线粉末衍射和/或DSC确定的。具有高结晶度的盐形式优先，如，例如通过X射线衍射图中的离散和尖锐布喇格衍射(Bragg diffraction)确定的。
XRPD分析可以在使用CuKα辐射的Bruker D5000X射线粉末衍射仪上进行。仪器可以配备有细聚焦X射线管。管电压和安培数可以分别设置为40kV和30mA。发散和散射狭缝宽度可以设置为2mm，并且检测器狭缝宽度可以设置为0.2mm。可通过NaI闪烁检测器检测到衍射辐射。可使用2.0到40°的θ-2θ连续扫描(每步4秒；0.01步长)。
就药物生产方法而言，有利的式(I)化合物的盐形式是那些在结晶时容易以可接受的产率提供结晶固体而不经由油进行的盐形式，并且具有有利的体积因子，从而使它们适合于大规模生产。
式(I)化合物的盐形式可以以不同的多晶型物存在(即，具有不同晶体结构的形式)，然而，本公开的优选盐形式是可以结晶成单一结晶形式或单一多晶型物的盐形式，如通过XRPD和/或差示扫描量热法(DSC)确定的。通常还期望盐是自由流动的，不粘着/粘附于表面，并且具有规则的形态。
化学/固态稳定性
在一些实施方案中，式(I)化合物的药学上可接受的盐具有约100℃、约110℃、约120℃、约130℃、约140℃、约150℃、约160℃、约170℃、约180℃、约190℃和最高约250℃、最高约225℃、最高约210℃、最高约200℃的熔融起始温度，如通过DSC确定的。
在一些实施方案中，式(I)化合物的药学上可接受的盐具有约90J·g-1、约100J·g-1、约110J·g-1、约120J·g-1、约130J·g-1、约140J·g-1、约150J·g-1、约160J·g-1和最高约190J·g-1、最高约180J·g-1、最高约170J·g-1的融合焓，如通过DSC确定的。
适用于药物制造的式(I)化合物的药学上可接受的盐的特征也可以表征为不吸湿或稍微吸湿，优选不吸湿。吸湿性可在本文中通过使用动态蒸气吸附(DVS)分析仪进行水分吸附-解吸等温线来测量，所述分析仪具有30％相对湿度(RH)的起始暴露，将湿度增加至95％RH，将湿度降低至0％，最后将湿度增加回起始30％RH，并且根据以下进行分类：
不吸湿；<0.2％；轻微吸湿；≥0.2％和<2％；吸湿：≥2％和<15％；非常吸湿：≥15％；易潮解：足够的水被吸收以形成液体；在>95％RH和25℃下，测量的所有值均为重量增加(w/w，由于水的获取)。
在一些实施方案中，式(I)化合物的药学上可接受的盐在>95％RH下具有小于1％w/w、小于0.8％w/w、小于0.6％w/w、小于0.5％w/w、小于0.4％w/w、小于0.3％w/w、小于0.2％w/w、0.1％w/w、小于0.08％w/w、小于0.06％w/w、小于0.05％w/w、小于0.02％w/w的重量增加，如通过DVS确定的。
本公开的药学上可接受的盐的干粉样品可以在环境或压力条件下，例如25℃/60％RH、25℃/90+％RH、40℃/75％RH等，保存/储存在开放或封闭的环境中，如在开放或封闭的烧瓶/小瓶中，而没有明显的降解(例如，化学纯度没有明显降低)或物理变化(例如，形态改变、潮解等)。例如，当在环境条件或压力条件下(例如，升高的温度，例如40℃和/或湿度)储存时，本文公开的盐形式的干粉样品的纯度或形式变化可小于10％、小于5％、小于1％。
本公开的药学上可接受的盐的溶液相组合物(例如，液体剂型)可以在环境或压力条件下，例如25℃/90+％RH、40℃/75％RH等，保存/储存在开放或封闭的环境中，如开放或封闭的烧瓶/小瓶中，而没有明显的降解。因此，在一些实施方案中，本公开提供了式(I)化合物的药学上可接受的盐形式的稳定的溶液相组合物(例如，液体剂型)(例如，呈溶剂化形式，优选完全溶剂化形式的式(I)化合物的盐形式的稳定的溶剂化物)，其可以作为溶液储存，如以水溶液、有机溶剂溶液或混合的水-有机溶剂溶液的形式储存较长时间而没有明显的降解或物理变化，如从溶液中渗出。可用于形成溶液相组合物的溶剂可以是本文阐述的任何一种或多种溶剂，例如水、乙醇、果汁等。在一些实施方案中，溶液相组合物是水溶液相组合物，其包含用水溶剂化的式(I)化合物的药学上可接受的盐(并且任选地包含其他组分，如果汁中发现的那些)。鉴定稳定的溶液相组合物是有利的，至少因为此类组合物在制备后不需要立即使用，如在制备后5分钟内、4分钟内、3分钟内、2分钟内、1分钟内、45秒内、30秒内、15秒内、10秒内。相反，本文所述的式(I)化合物的药学上可接受的盐的稳定溶液相组合物(例如，液体剂型)可以预先制备，需要时任选地储存，并且可以在制备后数小时、数天或甚至数周施用，而不会对功效产生实质性影响，例如不会明显降解二甲基色胺类型活性物质。
在一些实施方案中，由式(I)化合物的药学上可接受的盐形成的水溶液特征在于与由式(I)化合物(游离碱)制备的水溶液相比增加的稳定性，但在其他方面基本上相同。例如，与用式(I)化合物(游离碱)制备的水溶液相比，就化学纯度(剩余活性物质％)而言，式(I)化合物的药学上可接受的盐在40℃下24小时、48小时、72小时、1周、2周、3周、4周或更长时间的水溶液中更稳定至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％，但其他方面基本相同。此类改善的稳定性行为也可以在本公开的药物组合物中发现。
生理可接受性
式(I)化合物的合适的盐形式是生理上可接受的。具体而言，当调配用于肺部施用时，合适的盐形式是不会引起过度刺激的盐形式，因为肺部刺激可能导致吸入后咳嗽，这可能对患者的依从性以及治疗效果产生不利影响，因为已知咳嗽会减少递送剂量。为此，优选的式(I)化合物的加成盐是与有机酸形成的盐，优选具有弱酸性的有机酸，例如在水中pKa不小于1.0、不小于1.5、不小于2.0、不小于2.5、不小于3.0、不小于3.5、不小于4.0、不小于4.5，例如3.0至6.5的有机酸。进一步地，还期望使用赋予令人愉悦的口感特性(例如，甜味、柑橘味等)的酸加成盐，但是口感差的盐形式(例如，苦味、粗糙等)仍是可接受的，这取决于例如施用途径和口味掩蔽剂，如甜味剂、调味剂等的任选使用。
溶解度
式(I)化合物及其盐的水溶性可通过在22℃下用1mL水平衡过量固体24小时来测定。可将200uL等分试样以15,000rpm离心15分钟。上清液可以通过HPLC分析，并且溶解度可以表示为其游离碱等同物(mg FB/mL)。例如，可以制备式(I)化合物的药学上可接受的盐，并且可以测量溶解度和溶液pH。
在一些实施方案中，式(I)化合物的药学上可接受的盐在22℃下的水溶性为约5mg/mL至约400mg/mL。在一些实施方案中，式(I)化合物的药学上可接受的盐具有约1mg/mL、约2mg/mL、约3mg/mL、约5mg/mL、约10mg/mL、约20mg/mL、约30mg/mL、约40mg/mL、约50mg/mL、约60mg/mL、约70mg/mL、约80mg/mL、约90mg/mL、约100mg/mL、约110mg/mL、约120mg/mL、约130mg/mL、约140mg/mL、约150mg/mL起以及至多约400mg/mL、至多约380mg/mL、至多约360mg/mL、至多约340mg/mL、至多约320mg/mL、至多约300mg/mL、至多约280mg/mL、至多约260mg/mL、至多约250mg/mL的水溶性。在一些实施方案中，式(I)化合物的盐具有约200mg/mL至约400mg/mL的水溶性。在一些实施方案中，式(I)化合物的盐具有约150mg/mL至约250mg/mL的水溶性。在一些实施方案中，式(I)化合物的盐具有大于约1mg/mL、10mg/mL、20mg/mL、30mg/mL、40mg/mL、50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL、100mg/mL、110mg/mL、120mg/mL、130mg/mL、140mg/mL或150mg/mL的水溶性。
在一些实施方案中，式(I)化合物的药学上可接受的盐是式(I)化合物的富马酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、乙醇酸盐、半草酸盐或半富马酸盐。就提供所需的物理和药学特性而言(如上述那些)，优选的药学上可接受的盐是本文公开的化合物(例如式(I)化合物)的富马酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和琥珀酸盐，特别优选富马酸盐、苯甲酸盐和水杨酸盐。
表2中提供了上述化合物的示例性药学上可接受的盐形式(即，加成盐形式)。
表2：式(I)化合物的示例性药学上可接受的盐
在一些实施方案中，药学上可接受的盐是2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺(I-1a)的富马酸盐(即，下文描绘的化合物I-1的富马酸盐)。在一些实施方案中，盐I-1a呈结晶固体形式，其特征在于在选自以下的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少三个特征峰的X射线粉末衍射图：7.8°、10.3°、10.9°、13.6°、15.8°、16.1°、17.0°、18.4°、19.7°、19.9°、20.6°、21.3°、21.7°、22.5°、23.9°、24.1°、25.1°、26.2°、33.6°和34.9°，如通过XRPD使用CuKα辐射源确定的，例如，如图3和图6中所示。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐是2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺(I-1b)的苯甲酸盐(即，上文描绘的化合物I-1的苯甲酸盐)。在一些实施方案中，盐I-1b呈结晶固体形式，其特征在于在选自以下的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少三个特征峰的X射线粉末衍射图：9.6°、11.1°、12.6°、13.5°、15.8°、16.1°、17.1°、17.9°、19.8°、20.1°、20.8°、21.2°、22.7°、23.8°、24.6°、26.9°、29.2°、32.3°、35.1°和36.1°，如通过XRPD使用CuKα辐射源确定的，例如，如图4和图7中所示。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐是2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺(I-1c)的水杨酸盐(即，上文描绘的化合物I-1的水杨酸盐)。在一些实施方案中，盐I-1c呈结晶固体形式，其特征在于在选自以下的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少三个特征峰的X射线粉末衍射图：9.6°、10.5°、14.9°、17.1°、18.1°、19.1°、20.1°、20.7°、21.0°、21.3°、24.6°、25.6°、28.5°、28.8°、29.4°、30.3°、31.3°、32.1°、33.5°和34.4°，如通过XRPD使用CuKα辐射源确定的，例如，如图4和图8中所示。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐是2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺(I-1d)的琥珀酸盐(即，上文描绘的化合物I-1的琥珀酸盐)。在一些实施方案中，盐I-1d呈结晶固体形式，其特征在于在选自以下的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少三个特征峰的X射线粉末衍射图：9.8°、11.7°、14.3°、14.7°、17.0°、17.4°、19.6°、20.6°、22.3°、22.6°、22.9°、23.1°、23.4°、24.9°、25.2°、26.3°、26.8°、27.3°、27.7°、28.8°、29.1°、30.9°、31.5°、33.8°、34.5°、36.5°和39.2°，如通过XRPD使用CuKα辐射源确定的，例如，如图5中所示。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐是2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺(I-1e)的草酸盐(即，上文描绘的化合物I-1的草酸盐)。在一些实施方案中，盐I-1e呈结晶固体形式，其特征在于在选自以下的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少三个特征峰的X射线粉末衍射图：11.3°、12.3°、15.6°、17.7°、19.5°、20.0°、20.8°、21.4°、22.3°、22.7°、24.8°、25.7°、26.7°、27.9°、28.7°、29.5°、31.4°、33.0°、35.4°、36.5°和38.6°，如通过XRPD使用CuKα辐射源确定的，例如，如图5中所示。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐是2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺(I-1f)的乙醇酸盐(即，上文描绘的化合物I-1的乙醇酸盐)。在一些实施方案中，盐I-1f呈结晶固体形式，其特征在于在选自以下的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少三个特征峰的X射线粉末衍射图：8.2°、12.2°、12.9°、15.8°、16.3°、17.8°、19.2°、20.1°、21.7°、23.6°、24.4°、24.6°、24.9°、26.0°、26.6°、27.8°、29.6°、30.2°、32.0°、32.3°、33.0°、33.9°和34.6°，如通过XRPD使用CuKα辐射源确定的，例如，如图3中所示。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐是2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺(I-1g)的半草酸盐(即，上文描绘的化合物I-1的半草酸盐)。在一些实施方案中，盐I-1g呈结晶固体形式，其特征在于在选自以下的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少三个特征峰的X射线粉末衍射图：8.7°、11.5°、13.6°、14.2°、15.2°、17.4°、17.6°、18.0°、19.3°、19.6°、20.1°、20.6°、21.9°、22.1°、22.9°、23.2°、23.5°、24.5°、25.0°、25.5°、26.1°、26.4°、27.1°、28.4°、28.7°、29.8°、30.4°、30.7°、31.4°、31.8°、33.4°和33.9°，如通过XRPD使用CuKα辐射源确定的，例如，如图4中所示。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐是2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺(I-1h)的半富马酸盐(即，上文描绘的化合物I-1的半富马酸盐)。在一些实施方案中，盐I-1h呈结晶固体形式，其特征在于在选自以下的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少三个特征峰的X射线粉末衍射图：8.1°、11.3°、12.2°、13.3°、14.2°、16.2°、17.6°、18.3°、18.6°、19.5°、19.8°、20.0°、20.2°、20.9°、21.4°、21.9°、22.3°、22.7°、22.9°、23.8°、24.5°、25.0°、25.2°、26.1°、26.4°、26.9°、28.4°、28.8°、29.5°、29.8°、30.9°和32.7°，如通过XRPD使用CuKα辐射源确定的，例如，如图5中所示。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐是2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-8a)的富马酸盐(即，下文描绘的化合物I-8的富马酸盐)。在一些实施方案中，盐I-8a呈结晶固体形式，其特征在于在选自以下的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少三个特征峰的X射线粉末衍射图：7.8°、10.3°、10.9°、12.5°、13.6°、14.6°、15.2°、15.5°、15.8°、16.1°、16.6°、17.0°、18.4°、19.0°、19.7°、19.9°、20.6°、21.3°、21.8°、22.5°、23.3°、23.8°、24.1°、25.1°、26.2°、26.8°、27.3°、27.9°、28.3°、28.9°、29.3°、29.6°、29.9°、30.6°、31.0°、31.3°、32.4°、32.9°、33.3°、33.6°、34.3°、34.9°、35.7°、36.1°、37.4°、38.0°和38.5°，如通过XRPD使用CuKα辐射源确定的，例如，如图6中所示。在一些实施方案中，盐I-8a呈结晶固体形式，其特征在于在选自以下的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少三个特征峰的X射线粉末衍射图：7.8°、10.3°、10.9°、13.6°、15.8°、16.1°、17.0°、18.4°、19.7°、19.9°、20.6°、21.3°、21.8°、22.5°、23.8°、24.1°、25.1°、26.2°、33.6°和34.9°，如通过XRPD使用CuKα辐射源确定的，例如，如图6中所示。在一些实施方案中，盐I-8a呈结晶固体形式，其特征在于在选自以下的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少三个特征峰的X射线粉末衍射图：10.9°、13.6°、15.8°、16.1°、17.0°、18.4°、19.7°、19.9°、20.6°、23.8°、24.1°和25.1°，如通过XRPD使用CuKα辐射源确定的，例如，如图6中所示。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐是2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-8b)的苯甲酸盐(即，上文描绘的化合物I-8的苯甲酸盐)。在一些实施方案中，盐I-8b呈结晶固体形式，其特征在于在选自以下的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少三个特征峰的X射线粉末衍射图：9.6°、11.1°、12.7°、13.5°、15.8°、16.1°、17.2°、17.9°、19.8°、20.1°、20.8°、21.2°、22.8°、23.8°、24.3°、24.6°、25.1°、25.3°、25.5°、26.9°、28.3°、28.9°、29.3°、31.4°、31.6°、32.0°、32.3°、32.8°、35.1°和36.1°，如通过XRPD使用CuKα辐射源确定的，例如，如图7中所示。在一些实施方案中，盐I-8b呈结晶固体形式，其特征在于在选自以下的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少三个特征峰的X射线粉末衍射图：9.6°、11.1°、12.7°、13.5°、15.8°、16.1°、17.2°、17.9°、19.8°、20.1°、20.8°、21.2°、22.8°、23.8°、24.6°、26.9°、29.3°、32.3°、35.1°和36.1°，如通过XRPD使用CuKα辐射源确定的，例如，如图7中所示。在一些实施方案中，盐I-8b呈结晶固体形式，其特征在于在选自以下的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少三个特征峰的X射线粉末衍射图：12.7°、13.5°、15.8°、16.1°、17.2°、17.9°、19.8°、20.1°、20.8°、23.8°、24.6°、26.9°、29.3°和35.1°，如通过XRPD使用CuKα辐射源确定的，例如，如图7中所示。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐是2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-8c)的水杨酸盐(即，上文描绘的化合物I-8的水杨酸盐)。在一些实施方案中，盐I-8c呈结晶固体形式，其特征在于在选自以下的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少三个特征峰的X射线粉末衍射图：9.6°、10.5°、11.4°、12.3°、13.4°、14.2°、14.9°、15.6°、16.1°、17.1°、18.1°、18.7°、19.1°、20.1°、20.8°、21.1°、21.3°、22.2°、22.6°、23.7°、24.6°、25.2°、25.6°、26.1°、26.4°、27.4°、27.5°、27.8°、28.5°、28.8°、29.4°、29.7°、30.3°、31.0°、31.3°、32.1°、32.7°、33.1°、33.5°、34.4°和35.0°，如通过XRPD使用CuKα辐射源确定的，例如，如图8中所示。在一些实施方案中，盐I-8c呈结晶固体形式，其特征在于在选自以下的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少三个特征峰的X射线粉末衍射图：9.6°、10.5°、14.9°、17.1°、18.1°、19.1°、20.1°、20.8°、21.1°、21.3°、24.6°、25.6°、28.5°、28.8°、29.4°、30.3°、31.3°、32.1°、33.5°和34.4°，如通过XRPD使用CuKα辐射源确定的，例如，如图8中所示。在一些实施方案中，盐I-8c呈结晶固体形式，其特征在于在选自以下的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少三个特征峰的X射线粉末衍射图：9.6°、14.9°、17.1°、18.1°、19.1°、20.1°、20.8°、21.3°、24.6°、25.6°、28.5°和32.1°，如通过XRPD使用CuKα辐射源确定的，例如，如图8中所示。
在一些实施方案中，本公开的药学上可接受的盐呈溶剂化物的形式。溶剂化物形式的实例包含但不限于水合物、甲醇化物、乙醇化物、异丙醇化物等，优选地是水合物和乙醇化物。溶剂化物可以由化学计量或非化学计量数量的溶剂分子形成。在一个非限制性实例中，作为水合物，本文的药学上可接受的盐可以是一水合物、二水合物等。
本文还公开了一种用于稳定式(I)化合物的方法。所述方法包含制备式(I)化合物的药学上可接受的盐。
本文还公开了一种用于制备式(I)化合物的药学上可接受的盐的方法。形成加成盐的各种方法和步骤是本领域普通技术人员已知的，其中任何一种都可以用于本公开。在一些实施方案中，所述方法包含：
(a)将式(I)化合物的游离碱悬浮在溶剂或溶剂混合物中；
(b)使酸与所述式(I)化合物接触以提供混合物；
(c)任选地加热所述混合物；
(d)任选地冷却所述混合物；以及
(e)分离所述盐。
各种溶剂可用于所公开的方法中，包含一种或多种质子溶剂、一种或多种非质子溶剂或其混合物。在一些实施方案中，用于制备盐的方法中的溶剂是质子溶剂。在一些实施方案中，用于制备盐的方法中的溶剂选自由以下组成的组：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、2-丁醇、丙酮、丁酮、二噁烷(1,4-二噁烷)、水、四氢呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、醚溶剂(例如，叔丁基甲基醚(TBME))、己烷、庚烷和辛烷以及其组合。在一些实施方案中，所述溶剂是乙醇。
用于制备药学上可接受的酸加成盐的合适酸可以包含此前所描述的那些酸。酸可以是无机酸或有机酸，优选有机酸。在一些实施方案中，酸是选自由以下组成的组的有机酸：富马酸、苯甲酸、水杨酸、琥珀酸、草酸和乙醇酸。在一些实施方案中，酸是选自由以下组成的组的有机酸：富马酸、苯甲酸、水杨酸和琥珀酸，优选富马酸、苯甲酸和水杨酸。
在一些实施方案中，使化学计量(或超化学计量)量的酸与式(I)化合物接触。在一些实施方案中，使亚化学计量(例如，0.5摩尔当量)量的酸与式(I)化合物接触。当例如酸含有至少两个酸性质子(例如，两个或更多个羧酸基团)并且目标盐是半酸盐时，酸的亚化学量的使用可能是期望的。
在一些实施方案中，混合物在冷却之前加热，例如回流。
在一些实施方案中，将混合物冷却并将盐沉淀出溶液。在一些实施方案中，盐以结晶形式从溶液中沉淀出。在一些实施方案中，盐以无定形形式沉淀出溶液。
盐的分离可以通过各种众所周知的分离技术进行，如过滤、倾析等。在一些实施方案中，分离步骤包含过滤混合物。
在分离后，如果需要，还可任选地执行另外的结晶和/或重结晶步骤，例如以增加纯度、结晶度等。
治疗应用和方法
本文还公开了一种治疗患有疾病或病症的受试者的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物的药学上可接受的盐。
施用的化合物的盐的剂量和频率(单次剂量或多次剂量)可以根据多种因素而变化，包括但不限于待施用的盐形式/化合物；所治疗的疾病/病状；施用途径；接受者的大小、年龄、性别、健康、体重、体重指数和饮食；所治疗的疾病的性质以及症状的程度；其他疾病或其他与健康有关的问题的存在；并行治疗的种类；以及来自任何疾病或治疗方案的并发症。其他治疗方案或药剂可以与本文公开的方法和化合物结合使用。
用于人的治疗有效量可以从动物模型确定。例如，可以调配用于人的剂量以实现已发现在动物中有效的浓度。可以通过监测对治疗的应答并且向上或向下调整剂量来调整人体中的剂量。
剂量可以根据受试者的需要和所用化合物或其盐的形式而变化。在本文呈现的药物组合物的上下文中，施用于受试者的剂量应足以随时间推移而影响受试者的有益治疗应答。剂量的大小也将由任何不良副作用的存在、性质和程度决定。总体而言，以小于化合物的最佳剂量的较小的剂量开始治疗。此后，剂量以小增量增加，直到达到在多种情况下的最佳效果。
剂量和间隔可以单独调整以提供所施用化合物的对所治疗的特定临床适应症有效的水平。这将提供与个体的疾病状态的严重程度相称的治疗方案。
施用途径可以包括口服途径(例如，肠/胃递送、口内施用，如颊、舌和舌下途径)、肠胃外途径(例如，静脉内、皮内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内和皮下施用)、局部途径(例如，结膜、角膜内、眼内、眼内、耳内、透皮、经鼻(例如，鼻内)、阴道、尿道、呼吸和直肠施用)、吸入或其他足以产生有益治疗应答的方法。
施用可以遵循连续施用时间表或间歇施用时间表。施用时间表可以根据所用的盐形式和化合物、所治疗的疾病、施用途径等而变化。例如，施用可以每天一次(QD)，或以分次剂量整天，如每天2次(BID)、每天3次(TID)、每天4次(QID)或更多执行。在一些实施方案中，施用可以夜间执行(QHS)。在一些实施方案中，化合物/药物组合物可以根据需要施用(PRN)。施用也可以每周进行，例如，每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每隔一周、每两周等或更少次进行。施用时间表还可以指定每个疗程的规定治疗次数，例如，每个疗程可以进行1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次或8次施用。使用合理的医学判断，其他施用时间表也可能被认为是适当的。
给药可以是连续的(一周施用7天)或间歇的，例如取决于药物的药代动力学和特定受试者的清除/累积。如果间歇，则时间表可以是例如一周内4天的施用和的3天的休息(休息日)或利用合理的医学判断认为合适的任何其他间歇给药方案。例如，间歇给药可以涉及在一个疗程内施用单次剂量。不管是连续还是间歇的给药都持续了特定的治疗过程，通常至少28天的周期(1个月)，这可以在有或没有药物假期的情况下重复。也可以使用更长或更短的疗程，如14天、18天、21天、24天、35天、42天、48天或更久或其间的任何范围。疗程可以在没有药物假期或有药物假期的情况下重复，取决于受试者。其他时间表是可能的，取决于不良事件的存在或不存在、对治疗的应答、患者便利性等。
利用本文所提供的教导内容，可以计划有效的预防性或治疗性治疗方案，所述方案不会引起显著毒性或不良副作用(例如，由任何化合物式(I)的血浆浓度中的镇静剂或致幻毒性峰值引起的)，并且仍整体有效治疗由特定患者表现出的临床症状。这个计划应涉及通过考虑如化合物效力、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的存在和严重程度、施用的优选模式和所选择药剂的毒性谱等因素来谨慎选择活性化合物和盐形式。
本文公开的盐形式的化合物的治疗有效剂量可以根据上述各种因素而变化，但通常是提供式(I)化合物的量为每天每千克接受者体重约0.00001mg至约10mg，或其间的任何范围，例如约0.00001mg/kg、约0.00005mg/kg、约0.0001mg/kg、约0.0005mg/kg、约0.001mg/kg、约0.005mg/kg、约0.01mg/kg、约0.05mg/kg、约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1.0mg/kg、约2.0mg/kg、约3.0mg/kg、约4.0mg/kg、约5.0mg/kg、约6.0mg/kg、约7.0mg/kg、约8.0mg/kg、约9.0mg/kg、约10.0mg/kg的式(I)化合物(活性物质)。
本公开的化合物的药学上可接受的盐可以以致幻剂量施用。在一些实施方案中，通过口或其他方式施用式(I)化合物(以活性计)的致幻剂量可以在以下范围内：约0.083mg/kg、约0.09mg/kg、约0.1mg/kg、约0.15mg/kg、约0.2mg/kg、约0.25mg/kg、约0.3mg/kg、约0.35mg/kg、约0.4mg/kg、约0.45mg/kg、约0.5mg/kg，并且至多约5mg/kg、约4mg/kg、约3mg/kg、约2mg/kg、约1mg/kg、约0.95mg/kg、约0.9mg/kg、约0.85mg/kg、约0.8mg/kg、约0.75mg/kg、约0.7mg/kg、约0.65mg/kg、约0.6mg/kg、约0.55mg/kg。在一些实施方案中，如上文所描述的，也可以使用更高的剂量。在一些实施方案中，致幻剂量施用一次，具有间隔至少一周重复施用的可能性。在一些情况下，在任何一个治疗过程中给予不超过5个剂量。疗程可以在有药物假期或没有药物假期的情况下根据需要重复。此类急性治疗方案可以在致幻剂量之前、期间和/或之后伴随精神疗法。这些治疗适用于本文公开的各种精神健康病症，其实例包含但不限于重度抑郁症(MDD)、难治性抑郁症(TRD)、焦虑症和物质使用障碍(例如，酒精使用障碍、阿片类使用障碍、安非他明使用障碍、尼古丁使用障碍、吸烟和可卡因使用障碍)。
在一些实施方案中，可以进行亚精神活性(但仍潜在血清素能浓度)浓度的施用，以实现持久的治疗益处，同时降低毒性，因此可能适合微剂量给药。在一些实施方案中，通过口或其他方式施用式(I)化合物(以活性计)的亚致幻剂量可以在以下范围内：约0.00001mg/kg、约0.00005mg/kg、约0.0001mg/kg、约0.0005mg/kg、约0.001mg/kg、约0.005mg/kg、约0.006mg/kg、约0.008mg/kg、约0.009mg/kg、约0.01mg/kg，并且至多约0.083mg/kg、约0.08mg/kg、约0.075mg/kg、约0.07mg/kg、约0.06mg/kg、约0.05mg/kg、约0.04mg/kg、约0.03mg/kg、约0.02mg/kg。通常，在一个疗程(例如，1个月)中，每天施用亚致幻剂量。然而，在亚致幻剂量下的剂量的数量不受限制——给药可能不太频繁或视情况更加频繁。疗程可以在有药物假期或没有药物假期的情况下根据需要重复。
亚致幻剂的给药可以通过例如经皮递送、皮下施用、口服等经由经修饰的、受控的、缓慢的或延长释放的剂型，包括但不限于储库剂型、植入物、贴剂和泵进行，其可以任选地远程控制。此处，剂量将达到与以低口服给药类似的血液水平，但仍然是亚致幻的。
亚致幻剂量可用于例如本文公开的各种疾病或病症的慢性治疗或维持，其实例包括但不限于抑郁症(例如，MDD病)、炎症、疼痛和神经性炎症。
本公开的化合物的药学上可接受的盐可用于维持方案。如本文所用，“维持方案”通常是指在达到目标剂量后，例如在完成递增剂量方案后，和/或在对相同药物或不同药物产生积极临床应答后，例如改善患者病情后，施用本公开的化合物的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，向患者施用用于治疗方案的第一药物和用于维持方案的第二药物，其中所述第一药物和所述第二药物不同。例如，可以向患者施用不是二甲基色胺类型化合物的第一药物的治疗方案(例如，第一药物是血清素能致幻剂，如LSD、裸盖菇素、MDMA等或非致幻药物)，随后是维持方案中的本公开的化合物的盐形式(作为第二药物)。在另一个实施方案中，用于治疗方案(第一药物)的本公开的盐形式不同于用于维持方案(第二药物)的盐形式。在一些实施方案中，对于治疗方案和维持方案两种，向患者施用相同的本公开的盐形式。在任何情况下，维持剂量可用于“维持”治疗应答和/或防止复发。当本公开的相同盐形式用于初始治疗方案和维持方案时，维持剂量可以等于或低于治疗剂量。在一些实施方案中，维持剂量是致幻剂量。在一些实施方案中，维持剂量是亚致幻剂量。通常，针对维持方案每天或间歇地进行给药，然而，维持方案也可以连续地进行，例如在若干天、若干周、若干个月或若干年内。此外，维持剂量可以在很长的时间段内甚至长期地给予患者。
在一些实施方案中，式(I)化合物的药学上可接受的盐以上述剂量范围(例如，约0.1mg/kg至约0.8mg/kg、或约0.2mg/kg至约0.5mg/kg、或约0.3mg/kg)内的单次大丸剂形式静脉内施用于受试者。在一些实施方案中，式(I)化合物的药学上可接受的盐以上述剂量范围(例如，约0.1mg/kg至约0.8mg/kg、或约0.2mg/kg至约0.5mg/kg、或约0.45mg/kg)内的灌注形式施用于受试者。可以在例如约5分钟、约10分钟、约20分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时的持续时间内施用灌注。式(I)化合物的药学上可接受的盐可以经由灌注以约0.1mg/min、0.2mg/min、0.3mg/min、0.4mg/min、0.5mg/min、0.6mg/min、0.7mg/min、0.8mg/min、0.9mg/min、1mg/min、1.5mg/min、2mg/min、2.5mg/min、3mg/min、3.5mg/min、4mg/min、4.5mg/min、5mg/min的速率施用，或医学专业人员认为合适的其他方式施用。在一些实施方案中，将式(I)化合物的药学上可接受的盐以上述剂量范围(例如，约0.1mg/kg至约0.8mg/kg、或约0.2mg/kg至约0.5mg/kg、或约0.3mg/kg)内的大丸剂形式静脉内施用于受试者，随后在上述剂量范围(例如，约0.1mg/kg至约0.8mg/kg、或约0.2mg/kg至约0.5mg/kg、或约0.45mg/kg)内进行灌注。
本文治疗的受试者可以具有与血清素5-HT2受体相关的疾病或病症。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是神经精神疾病或病症或炎性疾病或病症。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是中枢神经系统(CNS)病症和/或心理病症，包括但不限于创伤后应激障碍(PTSD)、重性抑郁障碍(MDD)、难治性抑郁症(TRD)、自杀意念、自杀行为、伴有自杀意念或自杀行为的重度抑郁障碍、忧郁症、非典型抑郁症、心境恶劣、非自杀式自伤障碍(NSSID)、双相情感障碍和相关障碍(包括但不限于双相情感障碍I型、双相情感障碍II型、循环胸腺障碍)、强迫症(OCD)、广泛性焦虑症(GAD)、急性致幻危机、社交焦虑症、物质使用障碍(包括但不限于酒精使用障碍、阿片类物质使用障碍、安非他命使用障碍、尼古丁使用障碍、吸烟和可卡因使用障碍)、阿尔茨海默病、丛集性头痛和偏头痛、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、疼痛和神经性疼痛、失语症、童年发生的言语流畅障碍、严重神经认知障碍、轻度神经认知障碍、慢性疲劳综合征、莱姆病、赌博障碍、饮食障碍(包括但不限于神经性厌食症、神经性贪食症、暴食障碍等)和性欲倒错障碍(包括但不限于恋童障碍、暴露障碍、窥淫障碍、恋物障碍、性虐待症和性受虐障碍和易装障碍等)、性功能障碍(例如，性欲低下)和肥胖症。
在一些实施方案中，本文提供的方法用于治疗患有抑郁症的受试者。如本文所使用的，术语“抑郁症(depressive disorder)”或“抑郁症(depression)”是指特征在于可能影响一个人的想法、行为、感觉和持续一个时间段的幸福感的情绪低落的一组病症。在一些实施方案中，抑郁症破坏人的身体和心理功能。在一些实施方案中，抑郁症引起身体症状，如体重减轻、疼痛或疼痛(ache/pain)、头痛、痉挛或消化问题。在一些实施方案中，抑郁症引起心理症状，如持续的悲伤、焦虑、绝望和易怒的感觉、内疚、毫无价值或无助的感觉、爱好和活动的兴趣或乐趣的丧失、难以集中注意力、记忆或做决定。在一些实施方案中，抑郁症是重度抑郁症(MDD)、非典型抑郁症、双相情感障碍、紧张性抑郁症、由医疗病状引起的抑郁症、产后抑郁症、经前焦虑障碍、季节性情感障碍或难治性抑郁症(TRD)。
在一些实施方案中，疾病或病症是重度抑郁症(MDD)。如本文所使用的，术语“重度抑郁症”是指特征在于跨大多数情况存在的情绪低落时间段的病状。重度抑郁症通常伴有低自尊、对正常愉快活动兴趣的丧失、精力不振和疼痛，而没有明确的病因。在一些情况下，重性抑郁症的特征在于持续至少两周的抑郁症状。在一些情况下，个体经历的抑郁症期间隔数年。在一些情况下，个体经历的抑郁症症状几乎总是存在的。重度抑郁症可能对个人的私人生活、工作生活或学校生活以及睡眠、饮食习惯和一般健康产生负面影响。大约2-7％的患有重性抑郁症的成人自杀，并且至多60％的自杀者患有重性抑郁症或另外相关的情绪障碍。精神抑郁是由与重度抑郁症相同的认知和身体问题组成的重度抑郁症的亚型，具有不太严重但持续时间较长的症状。重度抑郁症的示例性症状包含但不限于悲伤、流泪、空虚或绝望、愤怒爆发、易怒或沮丧的感觉(即使在小事上也是如此)、对大多数或所有正常活动兴趣或乐趣的丧失、睡眠障碍(包含失眠或睡眠过多)、疲劳和精力不足、食欲下降、体重减轻或增加、焦虑、躁动或坐立不安、思维、言语或肢体动作迟缓、毫无价值或愧疚的感觉、对过去的失败或自责念念不忘，思考、集中注意力、做决定和记忆方面的问题，频繁想到死亡、自杀想法、自杀企图或自杀，以及无法解释的身体问题，如背痛或头痛。
如本文所使用的，术语“非典型抑郁症”是指其中个体示出情绪反应性(即，响应于实际或潜在积极事件的情绪转好)、显著体重增加、食欲增加、睡眠过度、手臂或腿部沉重、懒散的感觉和/或导致显著社交或职业障碍的长远人际排斥敏感性模式的病状。非典型抑郁症的示例性症状包含但不限于每天悲伤或情绪沮丧、对曾经愉快的事情失去兴趣、体重(增加或减轻)或食欲发生重大变化、几乎每天都失眠或过度睡眠、坐立不安或被他人注意到的衰弱状态、每天都疲劳或精力丧失、几乎每天都感到绝望、毫无价值或过度内疚、几乎每天都难以集中注意力或做决定、反复出现死亡或自杀的想法、自杀计划或自杀企图。
如本文所使用的，术语“双相情感障碍”是指使个体经历情绪精力、活动水平和执行日常任务的能力的异常变化的病状。患有双相情感障碍的人经历异常强烈情绪、睡眠模式和活动水平的变化以及异常行为的时期。这些不同的时段被称为“情绪发作”。情绪发作与人们典型的情绪和行为截然不同。躁狂症、过度行为的示例性症状包含但不限于异常欢乐、跳跃或兴奋行为；活动、精力或躁动增加、幸福感和自信感过大、睡眠需求减少、不寻常的爱说话、竞争想法、注意力分散和决策不佳——例如，疯狂购物、冒性风险或进行愚蠢投资。抑郁发作或情绪低落的示例性症状包含但不限于抑郁情绪，如悲伤、空虚、绝望或流泪的感觉；在所有或几乎所有活动中明显失去兴趣或不感到愉悦、显著的体重减轻、体重增加或食欲下降或增加、失眠或睡眠过度(过度睡眠或过度嗜睡)、坐立不安或行为迟缓、疲劳或精力损失、毫无价值感或过度或不适当的内疚感、思考或集中注意力的能力下降、或优柔寡断、以及考虑、计划或尝试自杀。双相情感障碍包含双相I型情感障碍、双相II型情感障碍和循环性情感障碍。双相I型情感障碍由持续至少7天的躁狂发作或由需要住院治疗的重度躁狂症状定义。患有双相I型情感障碍的受试者也可能经历抑郁发作，通常持续至少2周。具有混合特征的抑郁症的发作，即同时抑郁和躁狂症状也是可能的。双相II型情感障碍的特征在于抑郁和轻躁狂发作的模式，但不在于双相I型情感障碍的典型重度躁狂发作。循环性情感障碍(也称为循环性精神病)的特征在于持续超过至少2年的时段的轻躁狂症状(情绪高涨和欣快症)和抑郁症状。情绪波动的数量、严重性或持续时间不足以满足轻躁狂或抑郁发作的完整标准。
如本文所使用的，术语“紧张性抑郁症”是指使个体在延长的时间段内保持无语和不动的病状。阴极抑郁的示例性症状包含但不限于每天发生的悲伤的感觉、对大多数活动的兴趣丧失、突然体重增加或减轻、食欲改变、入睡困难、起床困难、坐立不安的感觉、易怒、毫无价值的感觉、内疚的感觉、疲劳、难以集中注意力、难以思考、难以做决定、自杀或死亡的想法和/或自杀尝试。
如本文所使用的，术语“由医疗病状引起的抑郁症”是指其中个体经历由另一种疾病引起的抑郁症的病状。已知导致抑郁症的医学疾病的实例包括但不限于：HIV/AIDS、糖尿病、关节炎、中风、脑疾病(如帕金森病病、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化症和阿尔茨海默病病)、代谢病状(如维生素B12缺乏)、自身免疫性病状(如狼疮和类风湿性关节炎)、病毒或其他感染(肝炎、单核细胞增多症、疱疹)、背痛和癌症(如胰腺癌)。
如本文所使用的，术语“产后抑郁症”是指由于分娩和激素变化、为人父母的心理调整和/或疲劳导致的病状。产后抑郁症通常与女性相关，但男性也可能患有产后抑郁症。产后抑郁症的示例性症状包含但不限于悲伤、绝望、空虚或不知所措的感觉；哭泣比平常更频繁或没有明显原因；担心或感到极度焦虑；感到喜怒无常、易怒或坐立不安；睡眠过度，或即使在婴儿入睡时也无法入睡；难以集中注意力、记住细节和做决定；经历愤怒或狂怒；对通常令人愉悦的活动失去兴趣；患有身体疼痛，包含频繁头痛、胃部问题和肌肉疼痛；吃得太少或太多；远离或回避朋友和家人；难以与婴儿建立感情或形成情感依恋；持续怀疑自己照顾婴儿的能力；并考虑伤害自己或婴儿。
如本文所使用的，术语“经前焦虑障碍”是指其中个体表达情绪不稳定、易怒、烦躁不安和焦虑症状的病状，所述症状在周期的经前阶段期间反复出现并在月经开始时或在月经之后不久缓解。经前焦虑障碍的示例性症状包含但不限于情绪不稳定(例如，情绪波动)、易怒或愤怒、情绪郁闷、焦虑和紧张、对日常活动的兴趣下降、难以集中注意力、嗜睡和缺乏精力、食欲改变(例如，暴饮暴食或对特定食物的渴望)、睡眠过度或失眠、感觉不知所措或失控、身体症状(例如，乳房疼痛或肿胀、关节或肌肉疼痛、‘胃气胀’和体重增加的感觉)、自我贬低的想法、紧张兴奋或紧张不安的感觉、对日常活动(例如工作、学校、朋友、爱好)的兴趣下降、主观上难以集中注意力以及容易疲劳。
如本文所使用的，术语“季节性情感障碍”是指其中个体基于一年中的时间经历情绪变化的病状。在一些情况下，个体在秋季和/或冬季期间经历情绪低落、精力不振或其他抑郁症状。在一些情况下，个体在春季和/或夏季期间经历情绪低落、精力不振或其他抑郁症状。季节性情感障碍的示例性症状包含但不限于一天中的大部分时间或几乎每天感到抑郁、对曾经觉得愉快的活动失去兴趣、精力不振、睡眠有问题、食欲或体重发生变化、感觉迟钝或躁动、难以集中注意力、感到绝望、毫无价值或内疚，以及频繁想到死亡或自杀。
在一些实施方案中，抑郁症包括基于来自《精神病症诊断和统计手册》，第5版的标准和分类的医学诊断。在一些实施方案中，抑郁症包括基于独立医学评估的医学诊断。
在一些实施方案中，本文所描述的方法提供给患有对治疗具有抗性的抑郁症的受试者。在一些实施方案中，受试者已被诊断患有难治性抑郁症(TRD)。术语“难治性抑郁症”是指对足够剂量和持续时间的至少一次或多次治疗尝试无应答或有抗性的抑郁症。在一些实施方案中，患有难治性抑郁症的受试者对1次治疗尝试、2次治疗尝试、3次治疗尝试、4次治疗尝试、5次治疗尝试或更多次治疗尝试无应答。在一些实施方案中，患有难治性抑郁症的受试者已被诊断患有重度抑郁症，并且对3次或更多次治疗尝试无应答。在一些实施方案中，患有难治性抑郁症的受试者已被诊断患有双相情感障碍并且对1次治疗尝试无应答。
在一些实施方案中，本文所提供的方法减少了抑郁症的至少一种体征或症状。在一些实施方案中，与治疗前相比，本文所提供的方法将抑郁症的至少一种体征或症状减少介于约5％至约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
在一些实施方案中，疾病或病症是焦虑症。如本文所使用的，术语“焦虑症”是指由对事件和/或情况的预期引起的忧虑、犹豫和/或恐惧的状态。焦虑症引起生理和心理体征或症状。生理症状的非限制性实例包含肌张力、心悸、出汗、晕眩、呼吸短促、心跳过速、震颤、疲劳、担心、易怒和睡眠不宁。心理症状的非限制性实例包含对死亡的恐惧、对尴尬或羞辱的恐惧、对事件发生的恐惧等。焦虑症还损害受试者的认知、信息处理、应激水平和免疫应答。在一些实施方案中，本文所公开的方法治疗慢性焦虑症。如本文所使用的，“慢性”焦虑症是复发性的。焦虑症的实例包含但不限于广泛性焦虑症(GAD)、社交焦虑障碍、惊恐障碍、惊恐发作、恐惧症相关病症(例如与飞行、高度、特定动物如蜘蛛/狗/蛇、接受注射、血液等相关的恐惧症、广场恐怖症)、分离焦虑症、选择性缄默症、由于医学病状引起的焦虑、创伤后应激障碍(PTSD)、强迫症(OCD)、物质诱发的焦虑症等。
在一些实施方案中，有需要的受试者在经历疾病的影响之后发展为焦虑症。疾病的影响包含诊断患有所述疾病的个体、诊断患有所述疾病的个体的亲人、由于所述疾病的社交隔离、对所述疾病的检疫或由于所述疾病而保持社交距离。在一些实施方案中，个体被检疫以防止疾病的传播。在一些实施方案中，疾病是COVID-19、SARS或MERS。在一些实施方案中，受试者在失去工作、失去住所或恐惧没有找到工作之后患上焦虑症。
在一些实施方案中，疾病或病症是广泛性焦虑症(GAD)。广泛性焦虑症的特征在于过度焦虑和担心、疲劳、坐立不安、肌肉疼痛或酸痛增加、注意力受损、易怒和/或睡眠困难。在一些实施方案中，患有广泛性焦虑症的受试者未患有相关的惊恐发作。在一些实施方案中，本文的方法提供给患有广泛性焦虑症且同时具有抑郁症的症状的受试者。在一些实施方案中，与治疗前相比，治疗后症状减轻了约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
在一些实施方案中，疾病或病症是社交焦虑障碍。如本文所使用的，“社交焦虑障碍”是其中对个体暴露于他人可能审查的一种或多种社交情况的显著恐惧或焦虑。引起社交焦虑的情况的非限制性实例包含社交互动(例如，进行对话、与陌生人会面)、观察(例如，进食或饮水)和在他人面前表演(例如，发表演讲)。在一些实施方案中，社交焦虑障碍限于在公开场合演讲或表演。在一些实施方案中，根据本公开的方法的治疗减少或改善了社交焦虑障碍的症状。在一些实施方案中，与治疗前相比，治疗后症状减轻了约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
在一些实施方案中，疾病或病症是强迫症(compulsive disorder)，例如强迫症(obsessive-compulsive disorder，OCD)、专注于身体的重复行为、囤积障碍、赌博障碍、强迫性购买、强迫性互联网使用、强迫性视频游戏、强迫性性行为、强迫性进食、强迫性运动、体象障碍、囤积障碍、皮肤搔挠症、拔毛癖、表皮脱落、物质诱发的强迫症和相关病症、或由另一种医学病状引起的强迫症等或其组合。在一些实施方案中，疾病或病症是强迫症(OCD)。
在一些实施方案中，在本文公开的治疗后，焦虑障碍的至少一种体征或症状得到改善。在一些实施方案中，根据日记评估、临床医生或护理者的评估或临床量表来测量焦虑症的体征或症状。在一些实施方案中，治疗导致以下一种或多种的改善：状态-特质焦虑量表(STAI)、贝克焦虑量表(BAI)、医院焦虑和抑郁症量表(HADS)、广泛性焦虑症问卷-IV(GADQ-IV)、汉密尔顿焦虑评级量表(HARS)、莱博维茨社交焦虑量表(Leibowitz SocialAnxiety Scale，LSAS)、总体焦虑严重程度和损伤量表(OASIS)、医院焦虑和抑郁症量表(HADS)、患者健康问卷4(PHQ-4)、社交恐惧症量(SPIN)、简明创伤问卷(BTQ)、战斗暴露量表(CES)、战斗相关PTSD的密西西比州量表(Mississippi Scale for Combat-Related PTSD，M-PTSD)、创伤后适应不良信念量表(PMBS)、感知威胁量表(DRRI-2部分：G)、PTSD症状量表-DSM-5访谈(PSS-I-5)、PTSD的结构化访谈(SI-PTSD)、戴维森创伤量表(Davidson TraumaScale，DTS)、事件影响量表修订版(IES-R)、创伤后诊断量表(PDS-5)、潜在压力事件访谈(PSEI)、压力生活事件筛查问卷(SLESQ)、斯皮尔伯格的特质和焦虑(Spielberger's Traitand Anxiety)、广泛性焦虑症7项量表、精神病研究所拔毛癖量表(PITS)、MGH拔毛量表(MGH-HPS)、NIMH拔毛癖严重程度量表(NIMH-TSS)、NIMH拔毛癖损害量表(NIMH TIS)、临床疗效总评量表(The Clinical Global Impression，CGI)、简明社交恐惧症量表(BSPS)、惊恐发作问卷(PAQ)、惊恐障碍严重程度量表、佛罗里达州强迫量表(Florida Obsessive-Compulsive Inventory，FOCI)、莱顿强迫调查表、温哥华强迫量表(VOCI)、强迫和病理冲动时间表(The Schedule of Compulsions,Obsessions,and Pathological Impulses，SCOPI)、帕多瓦量表修订版(PI-R)、生活质量(QoL)、临床总体改善(CGI)量表、耶鲁-布朗强迫量表(Y-BOCS)、耶鲁-布朗强迫量表第二版(Y-BOCS-II)、维度耶鲁-布朗强迫量表(DY-BOCS)、国家精神卫生研究所全球强迫量表(NIMH-GOCS)、耶鲁-布朗强迫量表自我报告(Y-BOCS-SR)、强迫量表修订版(OCI-R)和维度强迫量表(DOCS)或其组合。在一些实施方案中，根据本文所描述的或本领域已知的日记评估、临床或护理者的评估或临床量表中的任一者，与治疗前相比，根据本公开的方法的治疗导致焦虑症改善约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
在一些实施方案中，疾病或病症是注意力缺陷障碍(ADD)。16岁以下的儿童最常被诊断为ADD，这些儿童至少连续6个月出现6种或更多种注意力不集中的症状(年龄较大的青少年为5种或更多种)，但没有多动/冲动的迹象。注意力不集中的症状包括但不限于难以集中注意力，逃避长时间的精神任务(如家庭作业)，难以专注于任务，做事没有条理或健忘，听别人说话时不听，不注意细节。经常丢东西，犯粗心的错误，并且努力按照表明行事。在一些实施方案中，疾病或病症是注意力缺陷多动障碍(ADHD)。ADHD的特征是持续的注意力不集中和/或多动-冲动。多动-冲动症状通常包括但不限于坐着时坐立不安或蠕动，在应该坐着的情况下离开座位，在不适当的时间跑步、奔跑或攀爬，无法安静地从事爱好，不停地运动，说话过多，在完全提问前回答问题，在等待轮到自己时有困难，以及在谈话或活动中打断或打扰他人。
在一些实施方案中，疾病或病症是头痛病症。如本文所使用的，术语“头痛病症”是指特征在于复发性头痛的病症。头痛病症包含偏头痛、紧张型头痛、丛集性头痛和慢性每日头痛综合征。
在一些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的受试者的丛集性头痛的方法。在一些实施方案中，在治疗后改善丛集性头痛的至少一种体征或症状。在一些实施方案中，根据日记评估、临床医生的身体或心理评估、成像测试或神经检查来测量丛集性头痛的体征或症状。丛集性头痛是一种原发性头痛病症，并且属于三叉神经自主头痛。丛集性头痛的定义是具有与头痛同侧的至少一种自主症状的单侧头痛。发作的特征在于主要在三叉神经-第五颅神经的第一分支中的严重单侧疼痛，其主要功能是提供面部的感觉和运动神经支配。发作也与显著的单侧颅自主症状相关，并且受试者在发作期间经常经历躁动和坐立不安。在一些实施方案中，患有丛集性头痛的受试者还经历恶心和/或呕吐。在一些实施方案中，患有丛集性头痛的受试者经历单侧疼痛、过度流泪、面部潮红、下垂的眼睑、收缩的瞳孔、眼睛发红、单眼或双眼下方或周围的肿胀、对光敏感、恶心、躁动和坐立不安。
在一些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的受试者的偏头痛的方法。偏头痛是影响头部的一半或两侧的中度至重度头痛，在本质上是搏动性的，并且持续2至72小时。偏头痛的症状包含头痛、恶心、对光敏感、对声音敏感、对气味敏感、晕眩、说话困难、眩晕、呕吐、癫痫、斜视、疲劳或食欲不振。一些受试者还经历前驱期(出现在头痛前数小时或数天)和/或头痛消退后的后驱期。前驱和后驱症状包含多动、活动减退、抑郁、对特定食物的渴望、反复打哈欠、疲劳和颈部僵硬和/或疼痛。在一些实施方案中，偏头痛是没有先兆的偏头痛、具有先兆的偏头痛、慢性偏头痛、腹型偏头痛、基底性偏头痛、月经性偏头痛、眼肌麻痹性偏头痛、眼型偏头痛、眼性偏头痛或偏瘫性偏头痛。在一些实施方案中，偏头痛是没有先兆的偏头痛。没有先兆的偏头痛涉及不伴有头痛的偏头痛。在一些实施方案中，偏头痛是具有先兆的偏头痛。具有先兆的偏头痛的主要特征在于通常在头痛之前或有时伴随头痛的短暂局灶性神经症状。不太常见的是，先兆可以在不伴有头痛或不伴有偏头痛的情况下出现。在一些实施方案中，偏头痛是偏瘫性偏头痛。偏瘫性偏头痛是具有先兆和伴随运动无力的偏头痛。在一些实施方案中，偏瘫性偏头痛是家族性偏瘫性偏头痛或散发性偏瘫性偏头痛。在一些实施方案中，偏头痛是基底性偏头痛。患有基底性偏头痛的受试者患有偏头痛并且伴有说话困难、世界旋转、耳鸣或许多其他脑干相关症状，不包含运动无力的先兆。在一些实施方案中，偏头痛是月经性偏头痛。月经性偏头痛发生在月经之前和期间。在一些实施方案中，受试者患有腹型偏头痛。儿童经常经历腹型偏头痛。腹型偏头痛不是头痛，而是胃痛。在一些实施方案中，患有腹型偏头痛的受试者发展为偏头痛。在一些实施方案中，受试者患有还称为“眼型偏头痛”的眼性偏头痛。患有眼型偏头痛的受试者在偏头痛时或之后短时间内经历单眼视力或失明。在一些实施方案中，受试者患有眼肌麻痹性偏头痛。眼肌麻痹性偏头痛是与一个或多个眼型颅神经的麻痹相关的偏头痛的复发性发作。在一些实施方案中，需要治疗的受试者经历慢性偏头痛。如本文所定义的，患有慢性偏头痛的受试者每月头痛天数超过十五天。在一些实施方案中，需要治疗的受试者经历发作性偏头痛。如本文所定义的，患有发作性偏头痛的受试者每月头痛天数少于十五天。
在一些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的受试者的慢性每日头痛综合征(CDHS)的方法。患有CDHS的受试者每月有超过15天头痛超过四小时。一些受试者经历这些头痛持续六个月或更长时间。CHDS影响4％的一般人群。慢性偏头痛、慢性紧张型头痛、新的每日持续头痛和药物过度使用性头痛占慢性每日头痛的绝大多数。
在一些实施方案中，与治疗之前相比，在根据本公开的方法治疗之后的头痛和/或相关症状的频率降低了约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
在一些实施方案中，与治疗之前相比，在根据本公开的方法治疗之后的头痛发作的长度降低了约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
在一些实施方案中，在施用本文公开的化合物后，头痛病症的至少一种体征或症状得到改善。在一些实施方案中，根据日记评估、临床医生或护理者的评估或临床量表来测量头痛病征的体征或症状。在一些实施方案中，本公开的处理导致以下中的一者或多者的经证明的改善：视觉模拟量表、数字评级量表、简表健康调查、情绪状态的概况、匹兹堡睡眠质量指数、主要抑郁量表、感知应激量表、5-Level EuroQoL-5D、头痛影响测试；ID-偏头痛；3项筛选器；明尼苏达多相人格量表；医院焦虑和抑郁量表(HADS)、50Beck抑郁量表(BDI；原始BD151和第二版BDI-1152两者)、9项患者健康问卷(PHQ-9)、偏头痛残疾评估问卷(MI-DAS)、偏头痛特异性生活质量问卷第2.1版(MSQv2.1)、欧洲5维度生命质量量表(EQ-5D)、简表36(SF-36)或其组合。在一些实施方案中，根据本文所描述的或本领域已知的日记评估、临床或护理者的评估或临床量表中的任一者，与治疗前相比，根据本公开的方法的治疗导致头痛病症改善约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。在一些实施方案中，头痛病症的体征或症状根据日记评估、临床医生的身体或心理评估、成像测试、脑电图、血液测试、神经检查或其组合来测量。在一些实施方案中，血液测试评估血液化学和/或维生素。
在一些实施方案中，疾病或病症是物质使用障碍。可以使用本文的方法治疗的物质成瘾包含对成瘾物质/药剂，如娱乐性药物和成瘾性药物的成瘾。成瘾物质/药剂的实例包含但不限于醇，例如乙醇、γ-羟基丁酸酯(GHB)、咖啡因、尼古丁、大麻(cannabis)(大麻(marijuana))和大麻衍生物、阿片类和其他吗啡类阿片类激动剂如海洛因、苯环利定(phencyclidine)和苯环利定样化合物、镇静催眠药如苯二氮卓类(benzodiazepines)、甲喹酮(methaqualone)、甲氯喹酮(mecloqualone)、依他喹酮(etaqualone)和巴比妥类药物以及精神振奋药物如可卡因、安非他明和安非他明相关药物如右旋安非他命(dextroamphetamine)和甲基安非他明(methylamphetamine)。成瘾性药物的实例包含例如苯二氮卓类、巴比妥类药物和止痛药，所述止痛药物包含阿芬太尼(alfentanil)、烯丙罗定(allylprodine)、阿法罗定(alphaprodine)、阿尼利定苄吗啡(anileridinebenzylmorphine)、苯晴米特(bezitramide)、丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、氯尼他嗪(clonitazene)、可待因(codeine)、环佐辛(cyclazocine)、地索吗啡(desomorphine)、吗散痛(dextromoramide)、地佐辛(dezocine)、地恩丙胺(diampromide)、二氢可待因(dihydrocodeine)、二氢吗啡(dihydromorphine)、地美沙朵(dimenoxadol)、地美庚醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、二氧杂苯基丁酸酯(dioxaphetyl butyrate)、地匹哌酮(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、依索庚嗪(ethoheptazine)、乙甲噻丁(ethylmethylthiambutene)、乙基吗啡(ethylmorphine)、乙硝氮烯芬太尼(etonitazene fentanyl)、海洛因(heroin)、氢可酮(hydrocodone)、氢吗啡酮(hydromorphone)、羟哌替啶(hydroxypethidine)、异美沙酮(isomethadone)、凯托米酮(ketobemidone)、左洛啡烷(levallorphan)、左啡诺(levorphanol)、左芬啡烷(levophenacylmorphan)、洛芬太尼(lofenitanil)、度冷丁(meperidine)、美普他酚(meptazinol)、美他佐辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、美托酮(metopon)、吗啡(morphine)、麦罗啡(myrophine)、纳布啡(nalbuphine)、罂粟碱(narceine)、尼可吗啡(nicomorphine)、去甲左啡诺(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、丙烯吗啡(nalorphine)、甲吗啡(normorphine)、诺匹哌酮(norpipanone)、阿片(opium)、羟考酮(oxycodone)、羟氢吗啡酮(oxymorphone)、阿片全碱(papaveretum)、喷他佐辛(pentazocine)、苯吗庚酮(phenadoxone)、非诺非烷(phenomorphan)、非那佐辛(phenazocine)、苯哌利定(phenoperidine)、去痛定(piminodine)、哌腈米特(piritramide)、普罗庚嗪(propheptazine)、二甲哌替啶(promedol)、丙哌利定(properidine)、丙吡兰(propiram)、右丙氧芬舒芬太尼(propoxyphene sufentanil)、曲马多(tramadol)和替利定(tilidine)。在一些实施方案中，疾病或病症是酒精使用障碍(AUD)。在一些实施方案中，疾病或病症是尼古丁使用(例如，吸烟)障碍，并且疗法用于例如戒烟。
在一些实施方案中，本公开提供了性功能障碍的管理，所述管理可以包含但不限于性欲障碍，例如性欲降低；性唤起障碍，例如导致缺乏欲望、缺乏唤醒、性交期间的疼痛和性高潮障碍，如性快感缺失；和勃起功能障碍；尤其是由心理因素引起的性功能障碍障碍。
在一些实施方案中，疾病或病症是饮食障碍。如本文所使用的，术语“饮食障碍”是指特征在于饮食习惯异常或扰乱的一系列心理障碍中的任一种。饮食障碍的非限制性实例包含异食癖、神经性厌食症、神经性厌食症、反刍症、避免/限制性食物摄取障碍、暴食障碍、其他指定的进食或饮食障碍、未指定的进食或饮食障碍或其组合。在一些实施方案中，饮食障碍是异食癖、神经性厌食症、神经性厌食症、反刍症、避免/限制性食物摄取障碍、暴食障碍或其组合。在一些实施方案中，本文所公开的方法治疗慢性饮食障碍。如本文所使用的，“慢性”饮食障碍是反复出现的。在一些实施方案中，在施用本文公开的化合物之后，饮食障碍的至少一种体征或症状得到改善。在一些实施方案中，根据日记评估、临床医生或护理者的评估或临床量表来测量饮食障碍的体征或症状。临床量表、日记评估和临床医生或护理者评估的非限制性实例包含：简明国际神经精神访谈(MINI)、针对边缘性人格障碍的McLean筛查仪器(MSI-BPD)、饮食障碍检查(EDE)、饮食障碍问卷(EDE-Q)、饮食障碍检查问卷简表(EDE-QS)、外表状态和特质焦虑量表-状态和特质版本(PASTAS)、斯皮尔伯格状态-特质焦虑量表(STAI)、饮食障碍准备规则(ED-RR)、视觉模拟评级量表(VAS)、蒙哥马利-阿伯格抑郁评级量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS)、耶鲁-布朗康奈尔饮食障碍量表(Yale-Brown Cornell Eating Disorder Scale，YBC-EDS)、耶鲁-布朗康奈尔饮食障碍量表自我报告(YBC-EDS-SRQ)、身体图像状态量表(BISS)、临床损害评估(CIA)问卷、饮食障碍量表(EDI)(例如第3版：EDI-3)、五维意识状态改变问卷(5D-ASC)、哥伦比亚自杀严重成都评级量表(C-SSRS)、生活变化量表(LCI)和其组合。在一些实施方案中，根据本文所描述的或本领域已知的日记评估、临床或护理者的评估或临床量表中的任一者，与治疗前相比，根据本公开的方法的治疗导致饮食障碍改善约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
在一些实施方案中，疾病或病症是多发性硬化症(MS)。MS是一种病因不明的慢性炎症性疾病，涉及对中枢神经系统的免疫介导攻击。髓鞘和形成髓鞘的少突胶质细胞似乎是炎症攻击的主要目标，尽管轴突本身也受到损伤。MS疾病活动可以通过头颅扫描进行监测，包括脑部磁共振成像(MRI)、残疾的累积以及复发的速率和严重程度。由Poser标准确定的临床确诊MS的诊断需要至少两个在时间和位置上分开的提示CNS脱髓鞘的神经学事件。Multiple Sclerosis Therapeutics(Duntiz,1999)中描述了各种MS疾病阶段和/或类型。其中，复发缓解型多发性硬化症(RRMS)是最初诊断时最常见的形式。许多患有RRMS的受试者具有5-15年的初始复发缓解病程，然后进展为继发性进行性MS(SPMS)疾病病程。复发是由炎症和脱髓鞘引起的，而神经传导的恢复和缓解伴随着炎症的消退、脱髓鞘轴突上钠通道的重新分布和髓鞘再形成。在一些实施方案中，多发性硬化症是复发性多发性硬化症。在一些实施方案中，复发多发性硬化症是复发缓解型多发性硬化症。在一些实施方案中，本文的方法减轻了受试者的多发性硬化症的症状。在一些实施方案中，所述症状是MRI监测的多发性硬化症疾病活动、复发率、身体残疾的累积、复发的频率、确诊疾病进展的时间减少、确诊复发的时间减少、临床恶化的频率、脑萎缩、神经元功能障碍、神经元损伤、神经元变性、神经元凋亡、确诊进展的风险、视觉功能恶化、疲劳、活动能力受损、认知障碍、脑容量的减少、全脑MTR直方图中观察到的异常、总体健康状况恶化、功能状况、生活质量和/或工作症状严重程度。在一些实施方案中，本文的方法减少或抑制脑容量的减少。在一些实施方案中，通过脑容量变化百分比(PBVC)来测量脑容量。在一些实施方案中，本文的方法增加了确诊疾病进展的时间。在一些实施方案中，确诊疾病进展的时间增加了至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％，例如至少20％-60％。在一些实施方案中，本文的方法减少了在全脑MTR直方图中观察到的异常。在一些实施方案中，通过Kurtzke扩展残疾状况量表(EDSS)评分来测量身体残疾的累积。在一些实施方案中，通过由Kurtzke扩展残疾状况量表(EDSS)评分测量的确诊疾病进展的时间来评估身体残疾的累积。
在一些实施方案中，疾病或病症是特征在于神经炎症或以其他方式与神经炎症相关的疾病或病症。本文的治疗可为患有神经系统和神经退行性疾病的受试者提供认知益处，所述神经系统和神经退行性疾病例如阿尔茨海默病氏病和其他痴呆亚型、帕金森病病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和其他以神经炎症为疾病病理生理学和进展标志的疾病。例如，新出现的致幻研究/临床证据表明，在患有神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏病和其他形式的痴呆的受试者中，致幻剂可以用作疾病修饰治疗。参见Vann Jones,S.A.和O’Kelly,A.“Psychedelics as a Treatment for Alzheimer’s Disease Dementia”Front.SynapticNeurosci.,2020年8月21日；Kozlowska,U.,Nichols,C.,Wiatr,K.和Figiel,M.(2021),“Frompsychiatryto neurology:Psychedelics asprospective therapeutics forneurodegenerative disorders”Journal ofNeurochemistry,00,1–20；Garcia-Romeu,A.,Darcy,S.,Jackson,H.,White,T.,Rosenberg,P.(2021),“Psychedelics as NovelTherapeutics in Alzheimer’s Disease:Rationale and Potential Mechanisms”In:Current Topics inBehavioral Neurosciences.Springer,Berlin,Heidelberg。例如，致幻剂被认为刺激神经发生，引发神经塑性变化，并减少神经炎症。因此，在一些实施方案中，本公开的方法用于治疗神经和神经退行性病症，例如阿尔茨海默病病、痴呆亚型、帕金森病病和肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，其中神经炎症与疾病发病机制相关。在一些实施方案中，本公开的方法用于治疗阿尔茨海默病。在一些实施方案中，本公开的方法用于治疗痴呆。在一些实施方案中，本公开的方法用于治疗帕金森病。在一些实施方案中，本公开的方法用于治疗肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。如上文所描述的，此类治疗可以刺激神经发生、引发神经塑性变化和/或提供神经炎症性益处(例如，与治疗开始前相比减少的神经炎症)，并且因此，可以减缓或预防疾病进展、减缓或逆转脑萎缩，并减少与其相关的症状(例如，在阿尔茨海默氏病和相关痴呆病症的情况下的记忆丧失)。尽管不限于此，但适于口服和/或缓释给药(例如，皮下给药)的药物组合物适用于此类治疗方法，优选亚致幻给药。在一些实施方案中，根据本文所描述的或本领域已知的日记评估、临床或护理者的评估或临床量表中的任一者，与治疗前相比，根据本公开的方法的治疗导致患有神经或神经退行性疾病的受试者的认知改善约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
此外，许多与慢性和/或威胁生命的疾病(包括神经退行性疾病(如阿尔茨海默病病)相关的行为问题)可受益于用本文公开的化合物/盐形式的治疗。事实上，抑郁症、焦虑或应激可以是患有慢性和/或威及生命的疾病，如阿尔滋海默氏病、自身免疫性疾病(例如，全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎和牛皮癣)、癌症、冠心病、糖尿病、癫痫、HIV/AIDS、甲状腺功能减退症、多发性硬化症、帕金森氏病和中风的患者中常见的。例如，抑郁症作为疾病的后果在阿尔茨海默氏病中是常见的，并且是所述疾病本身的风险因素。抑郁症、焦虑或应激的症状可能发生在诊断出疾病(disease/illness)之后。患有抑郁症、焦虑或应激并发有另一种医疗疾病(disease/illness)的患者可能具有两种疾病的更严重的症状，并且抑郁症、焦虑或应激的症状甚至还可能在患者的身体健康改善时继续。本文所述的化合物/盐形式可用于治疗与慢性或威胁生命的疾病(disease/illness)相关的抑郁、焦虑和/或压力。
因此，在一些实施方案中，本文的方法用于治疗与慢性和/或危及生命的疾病或病症相关的症状，例如抑郁症、焦虑和/或应激，所述疾病或病症包含神经和神经退行性疾病。在一些实施方案中，本文所提供的方法减少神经和/或神经退行性疾病的至少一种体征或症状。在一些实施方案中，根据本文所描述的或本领域已知的日记评估、临床或护理者的评估或临床量表中的任一者，与治疗前相比，本文所提供的方法将神经和/或神经退行性疾病(例如，抑郁症、焦虑和/或应激)的至少一种体征或症状减少介于约5％至约100％之间，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。
在一些实施方案中，疾病或病症是阿尔茨海默氏病。在一些实施方案中，本文的方法用于治疗与阿尔茨海默氏病相关的抑郁、焦虑和/或应激。在一些实施方案中，疾病或病症是帕金森氏病。在一些实施方案中，本文的方法用于治疗与帕金森氏病相关的抑郁、焦虑和/或应激。在一些实施方案中，疾病或病症是肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。在一些实施方案中，本文的方法用于治疗与肌萎缩侧索硬化症(ALS)相关的抑郁、焦虑和/或压力。在一些实施方案中，疾病或病症是癌症相关的抑郁症和焦虑。如上文所讨论的，口服和/或延长释放剂量适合于此类应用，特别是当活性成分(例如，式(I)化合物)的血液浓度保持在致幻阈值以下时。
在一些实施方案中，本文公开的方法用于治疗脑损伤，包括创伤性脑损伤(TBI)。TBI是由外力引起的脑损伤，可以根据严重程度进行分类，范围从轻度创伤性脑损伤(mTBI/脑震荡)到重度创伤性脑损伤。TBI还可以按机制分类，分为闭合性或穿透性脑损伤，或其他特征，如是否发生在特定位置或广泛区域。TBI可导致身体、认知、社会、情绪和行为症状，这些症状可在本文中得到治疗。用于诊断和恢复标记物的一些成像技术包括计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)。
在一些实施方案中，疾病或病症是神经和发育障碍，如孤独症谱系障碍，包含阿斯伯格综合征(Asperger’s syndrome)。例如，阿斯伯格综合征是可用焦虑药物治疗的孤独症谱系障碍的亚型。患有孤独症谱系障碍的受试者可以呈现各种体征和症状，包含但不限于对非社交刺激的偏好、异常的非语言社交行为、对社交刺激的注意力降低、易怒、焦虑(例如，特别是广泛性焦虑和社交焦虑)和抑郁症。在一些实施方案中，孤独症谱系障碍包括基于来自《精神病症诊断和统计手册》，第5版(DSM-5)的标准和分类的医学诊断。目前的证据支持使用致幻剂来改善孤独症谱系障碍的行为非典型性，包含减少社交行为、焦虑和抑郁症(参见Markopoulos A,Inserra A,De Gregorio D,Gobbi G.Evaluating the PotentialUse of Serotonergic Psychedelics in Autism Spectrum Disorder.FrontPharmacol.2022；12:749068)。可以用本文的方法治疗孤独症谱系障碍的体征和症状。
在一些实施方案中，疾病或病症是导致学习障碍和认知障碍的遗传病状。此类遗传病状的实例是脆性X综合征，所述脆性X综合征由基因脆性X信使核糖核蛋白1(FMR1)的变化引起，这可能导致大多数雄性和约三分之一的受影响雌性的轻度至中度智力障碍。脆性X综合征和孤独症谱系障碍密切相关，因为FMR1基因是孤独症谱系障碍的主要遗传原因(参见Markopoulos A,Inserra A,De Gregorio D,Gobbi G.Evaluating the Potential Useof Serotonergic Psychedelics inAutism SpectrumDisorder.FrontPharmacol.2022；12:749068)。患有脆性X综合征的受试者可能表现出焦虑、过度活动行为(例如，坐立不安和冲动动作)、注意力缺陷障碍、情绪和攻击异常、识别记忆差和/或孤独症谱系障碍的特征，并且这些体征和症状可以用本文的方法治疗。用于治疗脆性X综合征和孤独症谱系障碍的致幻剂的临床试验目前正在进行中(ClinicalTrials.gov，编号NCT04869930)。
在一些实施方案中，疾病或病症是精神苦闷，例如一线医疗保健工作者的精神苦闷。
在一些实施方案中，本文公开的化合物和组合物用于治疗抽动障碍，包括图雷特氏综合征(Tourette’s Syndrome)，其也被不同地称为图雷特综合征(TouretteSyndrome)、图雷特病症(Tourette’s Disorder)、小儿图雷特综合征(Gilles de laTourette syndrome；GTS)或简称为图雷特(Tourette’s)或TS。抽动障碍也可能是与链球菌感染相关的儿童自身免疫性障碍(PANDAS)、短暂性抽动障碍、慢性抽动障碍或未明确说明的抽动障碍(NOS)。抽动障碍在《精神病症诊断和统计手册》(DSM)中根据抽动的类型(运动性或语音性)和持续时间(突然、快速、无节律运动)进行定义，或由世界卫生组织(ICD-10编码)进行类似定义。抽动是不自主或半自主的、突然的、短暂的、间歇的、重复的移动(运动)或声音(发音)，分为简单或复杂。简单的抽动(例如眨眼或做鬼脸)相对容易伪装，并且很可能不会被注意到。复杂的抽动(如身体扭曲、自残行为、猥亵手势或大喊不适合社交的词语或短语)可能看起来是有目的的行为，并且特别令人痛苦。短暂的抽动障碍通常以持续至少四周但不到12个月的多种运动和/或发音抽动为特征。慢性的抽动障碍通常以单个或多个运动或发音抽动为特征，但不会同时出现两种症状，这些症状会持续超过一年。当运动和发音同时存在(尽管不一定同时存在)超过一年时，诊断为图雷特氏综合征。因此，图雷特氏综合征(TS)是一种慢性神经精神障碍，其特征是存在波动性运动和发音。典型的发病年龄在五岁至七岁之间。受影响的儿童可能成为同龄人取笑的目标，这反过来可能导致自卑、社会孤立、学习成绩差、抑郁和焦虑。除了引起社交上的尴尬之外，突然有力的抽动可能是疼痛的，据报道，剧烈的头部和颈部抽动会引起继发性神经功能缺损，如压迫性颈脊髓病。图雷特氏综合征患者患强迫症(OCD)、抑郁症和注意力缺陷多动症(ADHD)的风险也在增加。当抽动出现但不符合任何特定抽动障碍的标准时，诊断为抽动障碍NOS。本公开的方法也可用于治疗作为药物副作用诱发的抽动；与自闭症相关的抽动；和图雷特症(Tourettism)(在没有图雷特氏综合征的情况下存在图雷特样症状(例如，由于另一种疾病或病状，如偶发性、遗传性或神经退行性病症))。
在一些实施方案中，所述疾病或病症可以包含植物性神经系统(ANS)的病状。
在一些实施方案中，所述疾病或病症可包括肺部病症(例如，哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD))。
在一些实施方案中，所述疾病或病症可包括心血管病症(例如，动脉粥样硬化)。
在一些实施方案中，本公开提供了对不同种类的疼痛的管理，所述不同种类的疼痛包含但不限于癌症疼痛，例如，难治性癌症疼痛；神经性疼痛；术后疼痛；阿片诱导的痛觉过敏和阿片相关的耐受性；神经疼痛；术后/外科手术后疼痛；复杂区域疼痛综合征(CRPS)；休克；肢体截除；重度化学或热烧伤；扭伤、韧带撕裂、骨折、伤口等其他组织损伤；牙齿外科手术、程序和疾病；生产或分娩；物理疗法期间；辐射中毒；获得性免疫缺陷综合症(AIDS)；硬膜上(或硬膜外)纤维化；骨科疼痛；背部疼痛；背部外科手术失败和椎板切除术失败；坐骨神经痛；痛苦的镰状细胞危象；关节炎；自身免疫性疾病；顽固性膀胱疼痛；与某些病毒相关的疼痛，例如，带状疱疹疼痛或疱疹疼痛；急性呕吐，例如，可能引起呕吐的疼痛或通常伴随严重呕吐的腹部疼痛；偏头痛，例如，有先兆的偏头痛；以及其他病状，包含抑郁症(例如，急性抑郁症或慢性抑郁症)、伴随疼痛的抑郁症、酒精依赖性、急性焦虑、难治性哮喘、急性哮喘(例如，无关的疼痛病状可能诱导哮喘)、癫痫、急性脑损伤和中风、阿尔滋海默氏病和其他病症。疼痛可以是持续数周至数年的持续或慢性疼痛，在一些情况下，即使导致疼痛的损伤或疾病已经愈合或消失，并且在一些情况下，尽管服用了先前的药物和/或治疗。另外，本公开包含治疗/管理这些类型的疼痛或病状的任何组合。
在一些实施方案中，治疗/管理的疼痛为急性爆发性疼痛或与慢性疼痛病状中可能发生的缠绕(wind-up)相关的疼痛。在本公开的一些实施方案中，治疗/管理的疼痛为癌症疼痛，例如，难治性癌症疼痛。在本公开的一些实施方案中，治疗/管理的疼痛为外科手术后疼痛。在本公开的一些实施方案中，治疗/管理的疼痛为骨科疼痛。在本公开的一些实施方案中，治疗/管理的疼痛为背部疼痛。在本公开的一些实施方案中，治疗/管理的疼痛为神经性疼痛。在本公开的一些实施方案中，治疗/管理的疼痛为牙疼痛。在本公开的一些实施方案中，治疗/管理的病状为抑郁症。在本公开的一些实施方案中，治疗/管理的疼痛为阿片耐受患者的慢性疼痛。
在一些实施方案中，疾病或病症是关节炎。关节炎的类型包括骨关节炎、类风湿性关节炎、儿童关节炎、纤维肌痛、痛风和狼疮。在一些实施方案中，疾病或病症是骨关节炎。在一些实施方案中，疾病或病症是类风湿性关节炎。在一些实施方案中，疾病或病症是儿童关节炎。在一些实施方案中，疾病或病症是痛风。在一些实施方案中，疾病或病症是狼疮。在一些实施方案中，疾病或病症是纤维肌痛。纤维肌痛是一种伴有疲劳、睡眠、记忆和情绪问题的以广泛的肌肉骨骼疼痛为特征的病症。纤维肌痛被认为通过影响涉及疼痛和非疼痛信号传导的大脑和脊髓过程来放大痛觉。症状通常在事件发生后出现，如身体创伤、手术、感染或重大心理压力。在其他情况下，症状随着时间的推移逐渐积累，没有单一的触发事件。女性比男性更容易患纤维肌痛。许多患有纤维肌痛的人还患有紧张性头痛、颞下颌关节(TMJ)紊乱、肠易激综合征、焦虑和抑郁。
在一些实施方案中，疾病或病症是炎性肠病(IBD)。IBD是两种病状的术语，即克罗恩病(Crohn’s disease)和溃疡性结肠炎，其特征在于胃肠(GI)道的慢性炎症，这种长期炎症导致GI道损伤。患有IBD的受试者可能会出现持续腹泻、腹痛、直肠出血/血便、体重减轻和疲劳。使用本领域普通技术人员已知的内窥镜检查、结肠镜检查、造影、MRI、计算机断层扫描(CT)、粪便样品和血液测试中的一者或多者，可以诊断IBD，并且可以监测治疗。
在一些实施方案中，疾病或病症是睡眠障碍，如发作性睡病、失眠、噩梦障碍、睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、呼吸不足、睡眠相关的通气不足、不宁腿综合征和时差反应。在一些实施方案中，疾病或病症是发作性睡病。
在一些实施方案中，本公开涉及通过调节N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)活性来治疗疾病或病症的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)化合物)的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，疾病或病症选自：左旋多巴诱导的运动障碍；痴呆(例如，阿尔茨海默氏痴呆)、耳鸣、难治性抑郁症(TRD)、重度抑郁症、忧郁症、非典型抑郁症、心境恶劣、神经性疼痛、由阿尔茨海默病引起或相关的激越、假性延髓效应、自闭症、延髓功能、广泛性焦虑症、阿尔茨海默病、精神分裂症、糖尿病性神经病、急性疼痛、抑郁症、双相抑郁症、自杀倾向、神经性疼痛或创伤后应激障碍(PTSD)。在一些实施方案中，疾病或病症是精神病学或精神病症(例如，精神分裂症、心境障碍、物质诱发性精神病、重性抑郁症(MDD)、双相情感障碍、双相抑郁症(BDep)、创伤后应激障碍(PTSD)、自杀意念、焦虑、强迫症(OCD)和难治性抑郁症(TRD))。在其他实施方案中，疾病或病状为神经病症(例如，亨廷顿氏病(HD)、阿尔滋海默氏病(AD)或全身性红斑狼疮(SLE))。
在一些实施方案中，本公开涉及通过向有需要的受试者眼部施用治疗有效量的式(I)化合物的药学上可接受的盐来治疗眼部疾病(如葡萄膜炎、角膜疾病、虹膜炎、虹膜睫状体炎、青光眼和白内障)的方法。例如，本文的化合物/盐形式可以溶液、悬浮液、软膏、乳液、凝胶形成溶液、溶液粉末、凝胶、眼用插入物和植入物的形式施用。在一些实施方案中，式(I)化合物的药学上可接受的盐以滴眼液调配物的形式施用。
施用医生可以根据对所治疗的疾病或病症的一种或多种症状的观察，通过调节本文所述的化合物的任何盐形式的量和给药时间来提供预防性或治疗性的治疗的方法。
在一些实施方案中，所述受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，所述哺乳动物是人。
施用可以是全身的或局部的。在一些实施方案中，对哺乳动物施用将导致本公开的化合物的系统性释放(例如，进入血流)。施用方法可包括但不限于吸入，例如经由喷雾器或吸入器；口服；胃和直肠肠内途径；局部的，如经皮和皮内的；和肠胃外施用。
本公开的化合物具有有利的代谢降解特征，其防止了施用后急性观察到的高药物浓度，同时还提高了活性化合物的脑水平，因此在一些实施方案中可以降低治疗剂量。因此，式(I)化合物(盐形式)可以以血清素能但亚精神活性的浓度施用以实现持久的治疗益处，同时降低毒性，例如与瓣膜性心脏病相关的5-HT2B受体的活化相关的毒性(Rothman,R.B.和Baumann,M.H.,2009,Serotonergic drugs and valvular heart disease,ExpertOpin DrugSaf8,317-329)。因此，盐形式的式(I)化合物可能适合微剂量给药。
在一些实施方案中，本公开的药学上可接受的盐形式可以用作独立的疗法。在一些实施方案中，本公开的药学上可接受的盐形式可以用作辅助/联合疗法。在一些实施方案中，向患有疾病的受试者施用本公开的化合物的药学上可接受的盐和至少一种额外的疗法和/或治疗剂。在一些实施方案中，在施用本公开的药学上可接受的盐形式之前施用额外的疗法和/或治疗剂。在一些实施方案中，在施用本公开的药学上可接受的盐形式之后施用额外的疗法和/或治疗剂。在一些实施方案中，施用额外的疗法和/或治疗剂与施用本公开的药学上可接受的盐形式同时进行。在一些实施方案中，另外的疗法是抗抑郁剂、抗惊厥剂、二甲磺酸赖右苯丙胺(lisdexamfetamine dimesylate)、抗精神病药、抗焦虑剂、抗炎药、苯二氮卓类、止痛药、心血管药物、阿片拮抗剂或其组合。
在一些实施方案中，另外的疗法是苯二氮卓类。在一些实施方案中，苯二氮卓类是安定(diazepam)或阿普唑仑(alprazolam)。
在一些实施方案中，另外的疗法是N-甲基-D-天冬氨酸甲酯(NMDA)受体拮抗剂。在一些实施方案中，NMDA受体拮抗剂是氯胺酮(ketamine)。在一些实施方案中，NMDA受体拮抗剂是氧化亚氮(nitrous oxide)。
在一些实施方案中，另外的疗法是抗抑郁剂。在一些实施方案中，抗抑郁剂例如通过影响其他分子在神经递质受体处的反应性的相互作用间接影响神经递质受体。在一些实施方案中，抗抑郁剂是激动剂。在一些实施方案中，抗抑郁剂是拮抗剂。在一些实施方案中，抗抑郁剂(直接或间接)作用于多于一种类型的神经递质受体。在一些实施方案中，抗抑郁剂选自安非他酮(buproprion)、西酞普兰(citalopram)、度洛西汀(duloxetine)、艾司西酞普兰(escitalopram)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、米那普仑(milnacipran)、米氮平(mirtazapine)、帕罗西汀(paroxetine)、瑞波西汀(reboxetine)、舍曲林(sertraline)和文拉法辛(venlafaxine)。
在一些实施方案中，抗抑郁剂是三环抗抑郁剂(“TCA”)、选择性血清素再摄取抑制剂(“SSRI”)、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(“SNRI”)、多巴胺再摄取抑制剂(“DRI”)、去甲肾上腺素再摄取单胺氧化酶抑制剂(“MAOI”)，包含抑制剂(“NRU”)、多巴胺、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(“DSNRI”)、单胺氧化酶A型的可逆抑制剂(RIMA)或其组合。在一些实施方案中，抗抑郁剂是TCA。在一些实施方案中，TCA是丙咪嗪(imipramine)或氯丙咪嗪(clomipramine)。在一些实施方案中，抗抑郁剂是SRI。在一些实施方案中，SSRI是艾司西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、氟西汀或其组合。在一些实施方案中，SNRI是文拉法辛。在一些实施方案中，另外的疗法是普瑞巴林(pregabalin)。在一些实施方案中，本公开的药学上可接受的盐形式与单胺氧化酶A型的可逆抑制剂(RIMA)联合施用。这种组合可以以相同的剂型施用，或以单独的剂型共同施用。这种组合可以通过最小化MAO酶介导的酶促降解(如脱氨基/氧化过程)来提高式(I)化合物的生物利用度(例如，口服生物利用度)。单胺氧化酶A型(RIMA)的可逆抑制剂的实例包括但不限于吗氯贝胺(moclobemide)、妥拉松酮(tolaxatone)、溴法罗明(brofaromine)、卡罗沙宗(caroxazone)、依普罗胺(eprobemide)、亚甲基蓝、甲曲林多(metralindole)、米那普林(minaprine)、骆驼蓬碱(harmaline)、去氢骆驼蓬碱(harmine)、松香苷(rosiridin)、阿米福明(amiflamine)、西莫沙酮(cimoxatone)、赛氯雷明(sercloremine)、CX157、贝氟沙通(befloxatone)、乙磺普隆(esuprone)、四吲哚5-(2-氨基丙基)吲哚(5-IT)、α-甲基色胺(AMT)、天然来源(例如，骆驼蓬(syrian rue)、姜黄(tumeric)、姜黄素(curcumin))。
在一些实施方案中，另外的治疗剂是抗惊厥剂。在一些实施方案中，抗惊厥剂是加巴喷丁(gabapentin)、卡马西平(carbamazepine)、乙琥胺(ethosuximide)、拉莫三嗪(lamotrigin)、非尔氨酯(felbamate)、托吡酯(topiramate)、唑尼沙胺(zonisamide)、噻加宾(tiagabine)、奥卡西平(oxcarbazepine)、左乙拉西坦(levetiracetam)、双丙戊酸钠(divalproex sodium)、苯妥英(phenytoin)、磷苯妥英(fosphenytoin)。在一些实施方案中，抗惊厥剂是托吡酯。
在一些实施方案中，另外的治疗剂是抗精神病药。在一些实施方案中，抗精神病药是吩噻嗪(phenothiazine)、丁吩酮(butryophenone)、噻吨(thioxanthene)、氯氮平(clozapine)、利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine)或舍吲哚(sertindole)、喹硫平(quetiapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、佐替平(zotepine)、哌罗匹隆(perospirone)、神经激肽-3拮抗剂，如奥沙奈坦(osanetant)和他尔奈坦(talnetant)、利莫那班(rimonabant)或其组合。
在一些实施方案中，另外的治疗剂是抗炎药。在一些实施方案中，抗炎药是非甾体抗炎药(NSAIDS)、类固醇、对乙酰氨基酚(COX-3抑制剂)、5-脂氧合酶抑制剂、白三烯受体拮抗剂、白三烯A4水解酶抑制剂、血管紧张素转化酶拮抗剂、β阻断剂、抗组氨剂、组胺2受体拮抗剂、磷酸二酯酶-4拮抗剂、细胞因子拮抗剂、CD44拮抗剂、抗肿瘤剂、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A抑制剂(他汀类)、雌激素、雄激素、抗血小板剂、抗抑郁剂、幽门螺杆菌抑制剂(Helicobacterpyloriinhibitor)、质子泵抑制剂、噻唑烷二酮、双作用化合物或其组合。
在一些实施方案中，另外的治疗剂是抗焦虑剂。在一些实施方案中，抗焦虑剂选自阿普唑仑、α阻断剂、抗组胺剂、巴比妥类药物(barbiturate)、β阻断剂、溴西泮(bromazepam)、氨基甲酸盐、利眠宁(chlordiazepoxide)、氯硝西泮(clonazepam)、氯拉酸(clorazepate)、安定、氟西泮(flurazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、阿片、奥沙西泮(oxazepam)、替马西泮(temazepam)或三唑仑(triazolam)。
在一些实施方案中，另外的疗法是阿片拮抗剂。阿片拮抗剂的非限制性实例包括纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、纳美芬(nalmefene)、纳洛啡(nalorphine)、二烟酸纳尔啡(nalrphine dinicotinate)、烯丙左吗喃(levallrphan)、沙米多芬(samidorphan)、纳洛地林(nalodeine)、爱维莫潘(alvimopan)、甲基纳曲酮(methylnaltrexone)、纳洛塞醇(naloxegol)、6-纳曲醇(6-naltrexol)、阿西洛仑(axelopran)、倍福普兰(bevenopran)、甲基沙米多芬(methylsamidorphan)、纳地美定(naldemedine)、丁丙诺啡、地佐辛(decozine)、布托啡诺(butorphanol)、左啡诺(levorphanol)、纳布啡(nalbuphine)、喷他佐辛和非那佐辛。
在一些实施方案中，另外的疗法是心血管药物。心血管药物的非限制性实例包含地高辛(digoxin)或(3β,5β,12β)-3-[(O-2,6-二脱氧-β-D-核糖-己吡喃糖基-(1→4)-O-2,6-二脱氧-β-D-核糖-己吡喃糖基-(1→4)-2,6-二脱氧-β-D-核糖己吡喃糖基)氧基]-12,14-二羟基-卡-20(22)-烯内酯，赖诺普利(lisinopril)、卡托普利(captopril)、雷米普利(ramipril)、群多普利(trandolapril)、贝那普利(benazepril)、西拉普利(cilazapril)、依那普利(enalapril)、莫西普利(moexipril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、氟氢可的松(fludrocortisone)、依那普利拉(enalaprilate)、喹那普利(quinapril)、培哚普利(perindopril)、阿哌沙班(apixaban)、达比加群(dabigatran)、依度沙班(edoxaban)、肝素(heparin)、利伐沙班(rivaroxaban)、华法林(warfarin)、阿司匹林(aspirin)、氯吡格雷(clopidogrel)、双嘧达莫(dipyridamole)、普拉格雷(prasugrel)、替格瑞洛(ticagrelor)、阿齐扎坦(azilsartan)、坎地沙坦(candesartan)、依普沙坦(eprosartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、奥美沙坦(olmesartan)、替米沙坦(telmisartan)、缬沙坦妥曲(valsartanscaubitril)、醋丁洛尔(acebutolol)、阿替洛尔(atenolol)、倍他洛尔(betaxolol)、比索洛尔(bisoprolol)、美托洛尔(metoprolol)、纳多洛尔(nadolol)、普萘洛尔(propranolol)、索他洛尔(sotalol)、氨氯地平(amlodipine)、地尔硫卓(diltiazem)、非洛地平(felodipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地品(nisolidipine)、维拉帕米(verapamil)、他汀类(statins)、烟酸、利尿剂、血管扩张剂和其组合。
在一些实施方案中，向受试者施用至少一种疗法。疗法的非限制性实例包含经颅磁刺激、认知行为疗法、人际心理疗法、辩证行为疗法、正念技术或接受、承诺疗法或其组合。
药物组合物
本文还公开了包含式(I)化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的媒剂的药物组合物。药物组合物可以含有一种或多种式(I)化合物的药学上可接受的盐。
“药学上可接受的媒剂”可以是由联邦或州政府的监管机构批准的或者在美国药典(U.S.Pharmacopeia)或其他公认药典中列出的在如人等哺乳动物中使用的媒剂。术语“媒剂”在本文中是指稀释剂、佐剂、赋形剂、载体或任何其他辅助或支持成分，与它们一起调配本公开的化合物的盐形式，用于对哺乳动物施用。此类药物媒剂可以是固体或液体，如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药物媒剂可以是水、盐水、果汁(例如水果汁)、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、硅胶、尿素等。药物媒剂可以包括一种或多种气体，例如作为经由吸入施用的载体。此外，所公开的组合物中可以包括助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂、掩味剂、着色剂和其他药物添加剂，例如下文所述的那些。
药物组合物可包含呈盐形式的单一式(I)化合物，或呈游离碱或盐形式的式(I)化合物的混合物，即药物组合物可由所公开化合物的同位素混合物形成。在一些实施方案中，基于药物组合物中存在的式(I)化合物的同位素异数体的总重量，式(I)的主题化合物可以以至少20重量％、至少30重量％、至少40重量％、至少50重量％、至少60重量％、至少70重量％、至少80重量％、至少90重量％、至少95重量％、至少99重量％的纯度存在于药物组合物中。例如，用DMT d-10盐(2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4的盐形式)作为主题化合物调配的药物组合物可以另外含有游离碱或盐形式的主题化合物的同位素异数体(例如DMTd-9、DMTd-8等)、立体异构体、溶剂化物或它们的混合物。在一些实施方案中，所述组合物基本上不含呈游离碱或盐形式的化合物的其他同位素异数体，例如，所述组合物具有小于20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1或0.5摩尔百分比的化合物的其他同位素异数体。
在一些实施方案中，具有氘的化合物中的任何位置具有大于氢中天然存在的氘并入的最小氘并入(约0.016原子％)。在一些实施方案中，具有氘的化合物中的任何位置在氘位点处具有至少10原子％、至少20原子％、至少25原子％、至少30原子％、至少40原子％、至少45原子％、至少50原子％、至少60原子％、至少70原子％、至少80原子％、至少90原子％、至少95原子％、至少99原子％的最小氘并入。
在一些实施方案中，药物组合物包含药学上可接受的媒剂和至少两种式(I)化合物的药学上可接受的盐(至少两种式(I)化合物的药学上可接受的盐被称为“活性盐混合物”)。在一些实施方案中，药物组合物包含活性盐混合物，所述活性盐混合物包含：(i)DMTd-10的药学上可接受的盐，即2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-8)的药学上可接受的盐，(ii)DMT d-9的药学上可接受的盐，即2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(I-10)和/或2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(I-11)中的一者或多者的药学上可接受的盐，和任选地(iii)DMT d-8的药学上可接受的盐，即2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1-d2(I-6)、2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-2,2-d2(I-7)和/或2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,2-d2(I-12)中的一者或多者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，活性盐混合物是富马酸盐混合物，其中所述的盐形式是富马酸盐。在一些实施方案中，活性盐混合物是苯甲酸盐混合物，其中所述的盐形式是苯甲酸盐。在一些实施方案中，活性盐混合物是水杨酸盐混合物，其中所述的盐形式是水杨酸盐。在一些实施方案中，活性盐混合物是琥珀酸盐混合物，其中所述的盐形式是琥珀酸盐。
在一些实施方案中，药物组合物包含活性盐混合物，所述活性盐混合物包含：(i)基于活性盐混合物的总重量，60重量％至98重量％、65重量％至97重量％、70重量％至96重量％、75重量％至95重量％、80重量％至94重量％、85重量％至93重量％、90重量％至92重量％的DMT d-10的药学上可接受的盐，即2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-8)的药学上可接受的盐，或其间的任何范围，(ii)基于活性盐混合物的总重量，总计2重量％至40重量％、3重量％至35重量％、4重量％至30重量％、5重量％至25％重量％、6重量％至20％重量％、7重量％至15重量％、8重量％至10重量％的DMT d-9的药学上可接受的盐，即2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(I-10)和/或2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(I-11)中的一者或多者的药学上可接受的盐的重量总和，或其间的任何范围，和(iii)基于活性盐混合物的总重量，总计小于10重量％、小于5重量％、小于3重量％、小于2重量％、小于1重量％、小于0.5重量％、小于0.25重量％或0重量％的DMT d-8的药学上可接受的盐，即2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1-d2(I-6)、2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-2,2-d2(I-7)和/或2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,2-d2(I-12)中的一者或多者的药学上可接受的盐的重量总和，或其间的任何范围。
例如，在一些实施方案中，药物组合物包含活性盐混合物，所述活性盐混合物包含：(i)基于活性盐混合物的总重量，90重量％至98重量％的2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-8)的药学上可接受的盐，或其间的任何范围，和(ii)基于活性盐混合物的总重量，合计2重量％至10重量％的2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(I-10)和/或2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(I-11)中的一者或多者的药学上可接受的盐，或其间的任何范围。在一些实施方案中，活性盐混合物(以及因此药物组合物)不含可检测量的或基本上不含DMTd-8的药学上可接受的盐(2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1-d2(I-6)、2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-2,2-d2(I-7)和/或2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,2-d2(I-12)中的一者或多者的药学上可接受的盐)、DMT d-7的药学上可接受的盐、DMT d-6的药学上可接受的盐(2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺(I-4)的药学上可接受的盐)、DMT d-5的药学上可接受的盐、DMT d-4的药学上可接受的盐(2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-5)的盐)、DMTd-3的药学上可接受的盐、DMT d-2的药学上可接受的盐(2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺-1,1-d2(I-2)和/或2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺-2,2-d2(I-3)中的一者或多者的盐)、DMT d-1的药学上可接受的盐以及DMT的药学上可接受的盐(2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺(I-1)的盐)。例如，在一些实施方案中，未在(i)或(ii)中列出的式(I)化合物的同位素异数体的药学上可接受的盐的合计重量，如DMT d-8的药学上可接受的盐、DMT d-7的药学上可接受的盐、DMT d-6的药学上可接受的盐、DMT d-5的药学上可接受的盐、DMT d-4的药学上可接受的盐、DMT d-3的药学上可接受的盐、DMT d-2的药学上可接受的盐、DMTd-1的药学上可接受的盐和DMT的药学上可接受的盐基于活性盐混合物的总重量小于1重量％、小于0.75重量％、小于0.5重量％、小于0.4重量％、小于0.3重量％、小于0.25重量％、小于0.2重量％、小于0.1重量％或0重量％。
在一个实例中，药物组合物包含活性盐混合物，所述活性盐混合物包含：(i)基于活性盐混合物的总重量，90重量％至98重量％的2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-8a)的富马酸盐，或其间的任何范围，和(ii)基于活性盐混合物的总重量，合计2重量％至10重量％的2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(I-10a)和/或2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(I-11a)中的一者或多者的富马酸盐，或其间的任何范围。在一些实施方案中，活性盐混合物(以及因此药物组合物)不含可检测量的或基本上不含DMT d-8的富马酸盐(2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1-d2(I-6a)、2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-2,2-d2(I-7a)和/或2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,2-d2(I-12a)中的一者或多者的富马酸盐)、DMT d-7的富马酸盐、DMT d-6的富马酸盐(2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺(I-4a)的富马酸盐)、DMT d-5的富马酸盐、DMT d-4的富马酸盐(2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-5a)的富马酸盐)、DMT d-3的富马酸盐、DMT d-2的富马酸盐(2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺-1,1-d2(I-2a)和/或2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺-2,2-d2(I-3a)中的一者或多者的富马酸盐)、DMTd-1的富马酸盐以及DMT的富马酸盐(2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺(I-1a)的富马酸盐)。例如，在一些实施方案中，未在(i)或(ii)中列出的式(I)化合物的同位素异数体的富马酸盐的合计重量，如DMTd-8的富马酸盐、DMT d-7的富马酸盐、DMT d-6的富马酸盐、DMT d-5的富马酸盐、DMT d-4的富马酸盐、DMT d-3的富马酸盐、DMT d-2的富马酸盐、DMT d-1的富马酸盐和DMT的富马酸盐基于活性盐混合物的总重量小于1重量％、小于0.75重量％、小于0.5重量％、小于0.4重量％、小于0.3重量％、小于0.25重量％、小于0.2重量％、小于0.1重量％或0重量％。
在另一个实例中，药物组合物包含活性盐混合物，所述活性盐混合物包含：(i)基于活性盐混合物的总重量，90重量％至98重量％的2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-8b)的苯甲酸盐，或其间的任何范围，和(ii)基于活性盐混合物的总重量，合计2重量％至10重量％的2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(I-10b)和/或2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(I-11b)中的一者或多者的苯甲酸盐，或其间的任何范围。在一些实施方案中，活性盐混合物(以及因此药物组合物)不含可检测量的或基本上不含DMT d-8的苯甲酸盐(2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1-d2(I-6b)、2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-2,2-d2(I-7b)和/或2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,2-d2(I-12b)中的一者或多者的苯甲酸盐)、DMT d-7的苯甲酸盐、DMT d-6的苯甲酸盐(2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺(I-4b)的苯甲酸盐)、DMT d-5的苯甲酸盐、DMT d-4的苯甲酸盐(2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-5b)的苯甲酸盐)、DMT d-3的苯甲酸盐、DMT d-2的苯甲酸盐(2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺-1,1-d2(I-2b)和/或2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺-2,2-d2(I-3b)中的一者或多者的苯甲酸盐)、DMTd-1的苯甲酸盐以及DMT的苯甲酸盐(2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺(I-1b)的苯甲酸盐)。例如，在一些实施方案中，未在(i)或(ii)中列出的式(I)化合物的同位素异数体的苯甲酸盐的合计重量，如DMT d-8的苯甲酸盐、DMT d-7的苯甲酸盐、DMT d-6的苯甲酸盐、DMT d-5的苯甲酸盐、DMT d-4的苯甲酸盐、DMT d-3的苯甲酸盐、DMT d-2的苯甲酸盐、DMT d-1的苯甲酸盐和DMT的苯甲酸盐基于活性盐混合物的总重量小于1重量％、小于0.75重量％、小于0.5重量％、小于0.4重量％、小于0.3重量％、小于0.25重量％、小于0.2重量％、小于0.1重量％或0重量％。
在另一个实例中，药物组合物包含活性盐混合物，所述活性盐混合物包含：(i)基于活性盐混合物的总重量，90重量％至98重量％的2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-8c)的水杨酸盐，或其间的任何范围，和(ii)基于活性盐混合物的总重量，合计2重量％至10重量％的2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(I-10c)和/或2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(I-11c)中的一者或多者的水杨酸盐，或其间的任何范围。在一些实施方案中，活性盐混合物(以及因此药物组合物)不含可检测量的或基本上不含DMT d-8的水杨酸盐(2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1-d2(I-6c)、2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-2,2-d2(I-7c)和/或2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,2-d2(I-12c)中的一者或多者的水杨酸盐)、DMT d-7的水杨酸盐、DMT d-6的水杨酸盐(2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺(I-4c)的水杨酸盐)、DMT d-5的水杨酸盐、DMT d-4的水杨酸盐(2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-5c)的水杨酸盐)、DMT d-3的水杨酸盐、DMT d-2的水杨酸盐(2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺-1,1-d2(I-2c)和/或2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺-2,2-d2(I-3c)中的一者或多者的水杨酸盐)、DMTd-1的水杨酸盐以及DMT的水杨酸盐(2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺(I-1c)的水杨酸盐)。例如，在一些实施方案中，未在(i)或(ii)中列出的式(I)化合物的同位素异数体的水杨酸盐的合计重量，如DMT d-8的水杨酸盐、DMT d-7的水杨酸盐、DMT d-6的水杨酸盐、DMT d-5的水杨酸盐、DMT d-4的水杨酸盐、DMT d-3的水杨酸盐、DMT d-2的水杨酸盐、DMT d-1的水杨酸盐和DMT的水杨酸盐基于活性盐混合物的总重量小于1重量％、小于0.75重量％、小于0.5重量％、小于0.4重量％、小于0.3重量％、小于0.25重量％、小于0.2重量％、小于0.1重量％或0重量％。
在又另一个实例中，药物组合物包含活性盐混合物，所述活性盐混合物包含：(i)基于活性盐混合物的总重量，90重量％至98重量％的2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-8d)的琥珀酸盐，或其间的任何范围，和(ii)基于活性盐混合物的总重量，合计2重量％至10重量％的2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(I-10d)和/或2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(I-11d)中的一者或多者的琥珀酸盐，或其间的任何范围。在一些实施方案中，活性盐混合物(以及因此药物组合物)不含可检测量的或基本上不含DMT d-8的琥珀酸盐(2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1-d2(I-6d)、2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-2,2-d2(I-7d)和/或2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,2-d2(I-12d)中的一者或多者的琥珀酸盐)、DMT d-7的琥珀酸盐、DMT d-6的琥珀酸盐(2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺(I-4d)的琥珀酸盐)、DMT d-5的琥珀酸盐、DMT d-4的琥珀酸盐(2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-5d)的琥珀酸盐)、DMT d-3的琥珀酸盐、DMT d-2的琥珀酸盐(2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺-1,1-d2(I-2d)和/或2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺-2,2-d2(I-3d)中的一者或多者的琥珀酸盐)、DMTd-1的琥珀酸盐以及DMT的琥珀酸盐(2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺(I-1d)的琥珀酸盐)。例如，在一些实施方案中，未在(i)或(ii)中列出的式(I)化合物的同位素异数体的琥珀酸盐的合计重量，如DMT d-8的琥珀酸盐、DMT d-7的琥珀酸盐、DMT d-6的琥珀酸盐、DMT d-5的琥珀酸盐、DMT d-4的琥珀酸盐、DMT d-3的琥珀酸盐、DMT d-2的琥珀酸盐、DMT d-1的琥珀酸盐和DMT的琥珀酸盐基于活性盐混合物的总重量小于1重量％、小于0.75重量％、小于0.5重量％、小于0.4重量％、小于0.3重量％、小于0.25重量％、小于0.2重量％、小于0.1重量％或0重量％。
在一些实施方案中，式(I)化合物的药学上可接受的盐是化学纯的，例如通过UPLC或HPLC，具有大于90％、92％、94％、96％、97％、98％或99％的化学纯度。在一些实施方案中，通过UPLC或HPLC测量，式(I)化合物的药学上可接受的盐不具有大于1％、大于0.5％、大于0.4％、大于0.3％或大于0.2％的单一杂质。在一些实施方案中，通过UPLC或HPLC，式(I)化合物的药学上可接受的盐具有大于97面积％、大于98面积％或大于99面积％的化学纯度。在一些实施方案中，通过UPLC或HPLC测量，式(I)化合物的药学上可接受的盐不具有大于1面积％、大于0.5面积％、大于0.4面积％、大于0.3面积％或大于0.2面积％的单一杂质。
药物组合物可以用本公开的对映异构体纯的化合物调配，例如式(I)的化合物或这些化合物的外消旋混合物。如本文所述，式(I)的外消旋化合物可以含有基于异构体中的一个异构体的摩尔比(约48至约52mol％，或约1:1比率)的约50％的R-和S-立体异构体。在一些实施方案中，组合物、药剂或治疗方法可以涉及以大约相等的摩尔比(例如，约48至52％)组合单独产生的R-和S-立体异构体的化合物。在一些实施方案中，药剂或药物组合物可以含有呈不同比率的R-和S-立体异构体的单独化合物的混合物。在一些实施方案中，药物组合物含有过量(大于50％)的R-对映异构体。R/S的合适摩尔比可以是约1.5:1、2:1、3:1、4:1、5:1、10:1或更高。在一些实施方案中，药物组合物可以含有过量的S-对映异构体，其中比率提供用于R/S反向。可以选择其他合适量的R/S。例如，R-对映异构体可以被富集，例如，可以至少约55％至100％、或至少65％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、约95％、约98％或100％的量存在。在其他实施方案中，S-对映异构体可以被富集，例如，以至少约55％至100％、或至少65％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、约95％、约98％或100％的量。所有这些示例性实施方案之间的比率以及在仍处于本公开内时大于和小于其的比率都包含在内。组合物可以含有外消旋物和呈盐形式的单独的式(I)化合物的混合物。
药物组合物可以用式(I)化合物的药学上可接受的盐的一种或多种结晶形式调配，包括一种或多种结晶多晶型物。在一些实施方案中，药物组合物包含结晶多晶型物的混合物。在一些实施方案中，药物组合物包含单结晶多晶型物。药物组合物可以用式(I)化合物的药学上可接受的盐的一种或多种无定形形式调配，包括一种或多种无定形多晶型物。在一些实施方案中，药物组合物包含无定形多晶型物的混合物。在一些实施方案中，药物组合物包含单无定形多晶型物。在一些实施方案中，药物组合物包含结晶和无定形多晶型物的混合物。在一些实施方案中，药物组合物包括式(I)化合物的药学上可接受的盐的高度纯的结晶形式。例如，药物组合物可包含式(I)化合物的药学上可接受的盐，其中药物组合物中存在的至少90重量％、至少95重量％、至少99重量％或至少99.5重量％的式(I)化合物的药学上可接受的盐呈结晶形式，例如，如通过X射线粉末衍射和/或DSC确定的。
药物组合物可以采用胶囊、片剂、丸剂、球剂、锭剂、粉末、微粒、糖浆、酏剂、溶液、悬浮液、乳液、栓剂或其缓释调配物的形式或适合于向哺乳动物施用的任何其他形式。主题化合物的施用可以是全身的或局部的。在一些情况下，将药物组合物调配成根据常规程序作为适于口服、静脉内、皮下、肌内、皮内、经皮或吸入施用或本文所述的其他施用途径的药物组合物施用。适合的药物媒剂和用于其调配物的方法的实例在以下中描述：Remington:The Science and Practice ofPharmacy,Alfonso R.Gennaro ed.,Mack PublishingCo.Easton,Pa.,第19版,1995,第86、87、88、91和92章，所述文献通过引用并入本文。媒剂的选择将部分地由特定化合物、盐形式以及由用于施用组合物的特定方法决定。因此，存在主题药物组合物的各种合适调配物。液体形式的制剂包括溶液和乳液，例如水、水/丙二醇溶液、粘性水溶液/悬浮液或有机溶剂。
当向哺乳动物施用时，本公开的化合物和组合物以及药学上可接受的媒剂可以是无菌的。在某些情况下，使用水性介质作为媒剂，例如当主题化合物通过静脉内、皮下、肌内、皮内或经由吸入施用时，如水、盐溶液、粘性水溶液/悬浮液以及葡萄糖和甘油水溶液。
单位剂量制剂中的式(I)化合物的药学上可接受的盐的量可以变化或调整以提供(基于活性)例如0.001mg至1000mg、0.001mg至500mg、0.001mg至100mg、或0.001mg至75mg、或0.001mg至50mg、或0.001mg至25mg、或0.001mg至10mg、或0.01mg至8mg、或0.1mg至5mg、或1mg至3mg、或0.001mg、0.01mg、0.1mg、1mg、2mg、3mg、5mg、10mg、20mg、about 30mg、40mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、300mg、400mg、500mg或其间的任何范围的式(I)化合物，或根据特定应用、施用途径、活性组分的效力等使用合理的医学判断认为合适的其他物质。如果期望，组合物还可以含有其他相容的治疗剂。
在一些实施方案中，基于药物的总重量，药物组合物包含至少0.1％重量、至少0.5％重量、至少1％重量、至少5％重量、至少10％重量、至少15％重量、至少20％重量、至少25％重量、至少30％重量、至少35％重量、至少40％重量、至少45％重量、至少50％重量和最高99.9％重量，最多99.5重量％、最多99重量％、最多98重量％、最多97重量％、最多95重量％、最多90重量％、最多85重量％、最多80重量％、最多75重量％、最多70重量％、最多65重量％、最多60重量％、最多55重量％的式(I)化合物的药学上可接受的盐
本文公开的药物组合物可以一次或多次以时间间隔施用。应理解，治疗的精确剂量和持续时间可以随待治疗的患者的年龄、重量和病状而变化，并且可以使用已知测试方案或通过体内或体外测试或诊断数据的外推经验确定。还应理解的是，对于任何特定的个体，具体的剂量方案可以并且在某些情况下应该根据个体需要和施用或监督调配物施用的人员的专业判断随时间进行调整。
在其中患者的病状不改善的情况下，根据医生的判断，化合物可以长期施用，即，在延长的时间段内，包含在患者的整个生命持续时间内，以便改善或以其他方式控制或限制患者的疾病或病状的症状。
在其中患者的状态确实有所改善的情况下，根据医生的判断，化合物可以连续或暂时停止某一时间长度(即，“药物假期”)。
一旦患者病状出现改善，必要时可施用维持剂量。随后，剂量或施用频率或两者可以随症状降低到保持改善的病症的水平。然而，一旦症状出现任何复发，患者就可能需要长期间歇治疗。
在一些实施方案中，药物组合物具有60分钟、50分钟、40分钟、30分钟、20分钟、10分钟、5分钟或更短时间的治疗作用开始。在一些实施方案中，药物组合物具有480分钟、420分钟、360分钟、300分钟、240分钟、180分钟、120分钟、110分钟、100分钟、90分钟、80分钟、70分钟、60分钟、50分钟、40分钟、30分钟、20分钟、10分钟、5分钟或更短时间的急性效应持续时间。在一些实施方案中，药物组合物具有120秒、90秒、60秒、50秒、40秒、30秒、20秒、10秒、5秒或更短时间的药物溶解时间。
如下所述，本公开的药物组合物可以专门调配成以固体、半固体或液体形式施用，包括适用于以下情况的那些：
A.口服施用，例如，灌服剂(水性或非水性溶液或悬浮液)、片剂、薄膜或胶囊(例如，旨在经颊、舌下和全身吸收的胶囊)、大丸剂、粉末、微粒、糖浆、应用于舌头的糊剂；
B.肠胃外施用，例如通过皮下、皮内、肌内、静脉内或硬膜外注射，例如无菌溶液或悬浮液或缓释调配物，包括粘性水溶液/悬浮液或产生储库效应的其他调配物；
C.局部应用/经皮施用，例如作为乳膏、软膏或控释贴剂或喷雾剂应用于皮肤，或应用于孔口和/或粘膜表面，如鼻内施用，例如作为水性或非水性溶液、悬浮液、脂质体分散体、乳液、微乳液或溶胶-凝胶，阴道内或直肠内施用，例如作为阴道栓剂、乳膏或泡沫；
D.经修饰的释放剂型，包括延迟型、延伸型、延长型、持续型、脉冲型、控制型、加速型、快速型、靶向型、程序释放型和胃滞留型剂型，这些经修饰的释放剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备(参见，Remington:The Science and PracticeofPharmacy,见上文；Modified-Release Drug Delivery Technology,Rathbone等人编.,Drugs and the Pharmaceutical Science,Marcel Dekker,Inc.:New York,N.Y.,2002；第126卷)；以及
E.吸入施用，例如作为气雾剂，优选雾。
本文所述的任何药物组合物可包含(作为活性组分)本文所述的式(I)化合物的至少一种药学上可接受的盐。设想了所公开的药物组合物中的任何所公开的药物组合物的抗篡抗性剂型/包装。
A.口服施用
本文公开的药物组合物可以以用于口服施用的固体、半固体或液体剂型提供，包括肠/胃递送途径以及口腔内途径，如颊、舌和舌下施用。合适的口服剂型包括但不限于片剂、胶囊、丸剂、口含片、锭剂、含片、扁囊剂、球剂、药用咀嚼胶姆剂(medicated chewinggum)、微粒、散装粉末、泡腾或非泡腾粉末或微粒、溶液、乳液、悬浮液、溶液、圆片、喷剂、酏剂和糖浆。本公开的口服剂型可以任选地与单胺氧化酶(MAO)抑制剂(包括单胺氧化酶A型(RIMA)的可逆抑制剂)一起调配，以通过最小化MAO酶介导的酶促降解(如脱氨基/氧化过程)来提高式(I)化合物的口服生物利用度。除了活性成分和任何任选的MAO抑制剂之外，药物组合物可以含有一种或多种药学上可接受的媒剂，包括但不限于粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、湿润剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料迁移抑制剂、甜味剂和调味剂。
粘合剂或制粒剂赋予片剂内聚性，以确保片剂在压缩后保持完整。合适的粘合剂或制粒剂包含但不限于：淀粉，如玉米淀粉、土豆淀粉和预胶化淀粉(例如，STARCH 1500)；明胶；糖，如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成胶，如阿拉伯树胶、海藻酸、海藻酸盐、爱尔兰藓(Irish moss)的提取物、潘瓦尔树胶(Panwar gum)、达瓦树胶(ghattigum)、依莎贝果外皮(isabgol husk)的粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、硅酸镁铝(Veegum)、落叶松阿拉伯半乳聚糖、粉末状黄芪胶和瓜尔豆胶；纤维素，如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103,AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.,Marcus Hook,Pa.)；以及其混合物。合适的填充剂包含但不限于滑石粉、碳酸钙、微晶纤维素、粉末状纤维素、右旋糖、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉以及其混合物。粘合剂或填充剂可以在本文公开的药物组合物中以例如约10重量％、约20重量％、约30重量％、约40重量％、约50重量％、约60重量％、约70重量％、约80重量％、约90重量％、约99重量％或其间的任何范围存在。
合适的稀释剂包含但不限于磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和粉末状糖。某些稀释剂，如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇，当以足够量存在时，可以向一些压缩片剂赋予特性，这允许通过咀嚼在口中崩解。此类压缩片剂可以用作可咀嚼片剂。
合适的崩解剂包含但不限于：琼脂；膨润土；纤维素，如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；海藻酸；胶，如瓜尔豆胶和硅酸镁铝HV；柑橘渣；交联纤维素，如交联羧甲基纤维素；交联聚合物，如交联聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，如羟基乙酸淀粉钠；波拉克林钾(polacrilin potassium)；淀粉，如玉米淀粉、土豆淀粉、木薯淀粉和预胶化淀粉；黏土；阵列；以及其混合物。本文所公开的药物组合物中的崩解剂的量随调配物的类型变化，并且对于本领域的普通技术人员来说是容易辨别的。本文公开的药物组合物可含有例如约0.5重量％至约15重量％或约1重量％至约5重量％的崩解剂。
合适的润滑剂包含但不限于：硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻矿物油；甘油；山梨醇；甘露醇；乙二醇，如山嵛酸甘油酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸钠；滑石；氢化植物油，包含花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松粉；二氧化硅或硅胶，如200(W.R.GraceCo.,Baltimore,Md.)以及(Boston,Mass.的CabotCo.)；以及其混合物。本文公开的药物组合物可包含例如约0.1重量％至约5重量％的润滑剂。
合适的助流剂包含胶体二氧化硅、(Boston,Mass.的Cabot Co.)和无石棉的滑石。
着色剂包含悬浮于水合氧化铝上的任何经批准、认证的水溶性FD&C染料和水不溶性FD&C染料，以及彩色带以及其混合物。色带是通过将水溶性染料吸附到重金属的氧化水的组合，从而产生染料的不溶性形式。
调味剂包括从植物(如水果)中提取的天然香料，以及产生令人愉悦的口感感觉的化合物的合成共混物，如薄荷和水杨酸甲酯。
甜味剂包含蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、甘油和人工甜味剂，如糖精和阿斯巴甜。
合适的乳化剂包含明胶、阿拉伯树胶、黄芪胶、膨润土和表面活性剂，如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯聚氧乙烯山梨醇单油酸酯80和油酸三乙醇胺。
悬浮剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、硅酸镁铝、阿拉伯胶、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
防腐剂包含甘油、甲基和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。
润湿剂包含丙二醇单硬脂酸酯、山梨醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂醚。
溶剂包含甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。在乳液中使用的非水性液体的实例包含矿物油和棉籽油。有机酸包含柠檬酸和酒石酸。二氧化碳的来源包含碳酸氢钠和碳酸钠。
应该理解的是，即使在同一调配物中，许多媒剂也可发挥多种功能。
本文公开的药物组合物可以被调配成压缩片剂、胶囊、囊片、囊形片和锭组合物、片剂研碎物、咀嚼锭剂、快速溶解片剂、多重压缩片剂或肠溶包衣片剂、囊片和锭、糖包衣片剂、囊片和锭、或薄膜包衣片剂、囊片和锭。肠溶包衣片剂是包覆有抗胃酸作用但在肠道中溶解或崩解的物质的压缩片剂，从而保护活性成分免受胃酸环境的影响。肠溶包衣剂包含但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨水化虫胶和乙酸纤维素邻苯二甲酸酯。糖包衣片剂是被糖包衣包围的压缩片剂，这可以有益于覆盖令人不悦的味道或气味并且防止片剂氧化。薄膜包衣片剂是被薄层或薄膜或水溶性材料覆盖的压缩片剂。薄膜包衣包含但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和乙酸纤维素邻苯二甲酸酯。薄膜包衣赋予与糖包衣相同的一般特性。多重压缩片剂是通过多于一个压缩周期制备的压缩片剂，包含分层片剂和压缩包衣或干包衣片剂。本公开的口服药物组合物可以呈用于口服施用的固体剂型，例如通过粉末或微粒的单次或多次压缩进行干法制粒而获得。在一些实施方案中，所述口服药物组合物可以通过使用湿法制粒技术获得。在一些实施方案中，所述口服药物组合物可以通过模制、加热/退火或挤出技术获得。
片剂剂型可以由粉末状、结晶或颗粒形式的活性成分单独或与一种或多种本文所述的媒剂(包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂)组合制备。调味剂和甜味剂尤其可用于形成可咀嚼片剂和锭剂。
在一些实施方案中，药物组合物(例如，调配用于口服施用的片剂组合物，如单层片剂组合物)包含本文所述的式(I)化合物的任何药学上可接受的盐和聚合物。
在一些实施方案中，片剂组合物是适于缓释以及优选地最大缓释的调释片剂。在一些实施方案中，本文所述的任何化合物(例如，式(I)化合物)在本公开的调配物中的释放时间段大于4小时、大于6小时、大于8小时、大于10小时、大于12小时、大于16小时、大于20小时、大于24小时、大于28小时、大于32小时、大于36小时、大于48小时。
在一些实施方案中，片剂组合物适于篡改抗性。在一些实施方案中，片剂组合物包括，例如，MW为约2,000至约7,000KDa的聚氧乙烯(PEO)与HPMC的组合。在一些实施方案中，所述片剂组合物可以进一步包括聚乙二醇(PEG)，例如，PEG 8K。在一些实施方案中，片剂组合物可以进一步包括携带一个或多个带负电荷的基团的聚合物，例如，聚丙烯酸。在一些实施方案中，包括PEO的片剂组合物进一步经受加热/退火，例如，挤出条件。
在一些实施方案中，药物组合物包括以下的组合：(i)水不溶性带中性电荷的非离子基质；(ii)携带一个或多个带负电荷的基团的聚合物；和(iii)本文所述的式(I)化合物的任何药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，携带一个或多个带负电荷的基团的聚合物选自由以下组成的组：聚丙烯酸、聚乳酸、聚乙醇酸、聚丙烯酸酯羧酸酯、阳离子交换树脂、黏土、沸石、透明质酸、阴离子树胶、其盐和其混合物。在一些实施方案中，阴离子树胶选自由天然存在的材料和半合成材料组成的组。在一些实施方案中，天然存在的材料选自由以下组成的组：藻酸、果胶、黄原胶、角叉菜胶、槐豆胶、阿拉伯树胶、卡拉亚树胶、瓜尔豆胶和黄芪胶。在一些实施方案中，半合成材料选自由羧甲基-几丁质、纤维素树胶组成的组。
此外，不希望被理论所束缚，在一些实施方案中，携带一个或多个带负电荷基团的聚合物(例如，如本文所述的酸性聚合物中的酸性部分)的作用令人惊讶地提供了本文所述的任何化合物(例如，式(I)化合物)在基质中的显著保留。在一些实施方案中，此负电荷可以例如基于由于pKa并且在某些pH条件下或通过负电荷的静电相互作用/产生的质子释放原位产生。进一步注意到，酸聚合物可以是对应弱酸的盐，所述对应弱酸将是胃部中的相关质子化酸；不希望被理论所束缚，其将中和电荷并可减少本文所述的任何化合物与基质的相互作用。另外，可以进一步通过用于帮助制备适当固体剂型的其他非活性药物成分，如填充剂、崩解剂、流动改善剂、润滑剂、着色剂、掩味剂来设想释放基质。
在一些实施方案中，水不溶性带中性电荷的非离子基质选自基于纤维素的聚合物，如HPMC，单独或通过与选自由以下组成的组的组分混合而增强：淀粉；蜡；中性树胶；聚甲基丙烯酸酯；PVA；PVA/PVP共混物；以及其混合物。在一些实施方案中，所述纤维素基聚合物为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
在一些实施方案中，所述纤维素基聚合物为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在一些实施方案中，片剂组合物包含约10重量％至70重量％、20重量％至60重量％或30重量％至50重量％的羟丙基甲基纤维素、约10重量％至30重量％或约15重量％至20重量％的淀粉或它们的任何组合。
剂型可以是速释(IR)剂型，其实例包括但不限于速释(IR)片剂或速释(IR)胶囊。适于速释的剂型可以包括一种或多种药学上可接受的媒剂，其在胃环境中容易分散、溶解或分解，从而不会延迟或延长活性成分的溶解/吸收。用于速释剂型的药学上可接受的媒剂的实例包含但不限于一种或多种粘合剂/制粒剂、基质材料、填充剂、稀释剂、崩解剂、分散剂、增溶剂、润滑剂和/或性能改性剂。在一些实施方案中，速释(IR)剂型是包括微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、甘露醇、交联聚维酮和硬脂富马酸钠中的一种或多种的速释(IR)片剂。在一些实施方案中，速释(IR)剂型包括微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述速释(IR)剂型包括甘露醇、交联聚维酮和硬脂富马酸钠。
本文公开的药物组合物可以调配成软胶囊或硬胶囊，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或藻酸钙制成。硬明胶胶囊(也称为干填充胶囊(DFC))由两部分组成，一部分套在另一部分上，从而完全包封活性成分。软弹性胶囊(SEC)是软的球状壳，如明胶壳，其通过添加甘油、山梨醇或类似的多元醇进行塑化。软明胶壳可以含有防腐剂以防止微生物的生长。合适的防腐剂是如本文所述的那些防腐剂，包含对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯和山梨酸。本文公开的液体、半固体和固体剂型可以被包封在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包含碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和悬浮液。胶囊还可如本领域技术人员所知进行包衣，以便修饰或维持活性成分的溶解。
本文公开的药物组合物可以呈口服可分散剂型(ODF)的形式。此类剂型允许本文化合物的胃前吸收，例如当通过口腔粘膜层在口内施用时，例如颊、舌和舌下施用，与通过胃肠道口服施用相比，提高了生物利用度并更快起效。口服可分散剂型可以通过不同的技术，如冷冻干燥(冻干)、模制、喷雾干燥、质量挤出或压缩来制备。优选地，通过冻干制备口服可分散剂型。在一些实施方案中，口服可分散剂型在被接收到口腔中之后在小于约90秒内、小于约60秒内、小于约30秒内、小于约20内、小于约10秒内、小于约5秒内或小于约2秒内崩解。在一些实施方案中，口服可分散剂型在被接收到口腔中之后在小于约90秒内、小于约60秒内或小于约30秒内溶解。在一些实施方案中，口服可分散剂型在被接收到口腔中之后在小于约90秒内、小于约60秒内、小于约30秒内、小于约20内、小于约10秒内、小于约5秒内或小于约2秒内分散。在一些实施方案中，药物组合物呈口服可分散剂型的形式，如口服崩解片剂(ODT)，根据美国药典(USP)崩解试验<701>具有不超过约30秒、不超过约20秒、不超过约10秒、不超过约5秒、不超过约2秒的崩解时间。还考虑了具有根据美国药典(USP)崩解测试<701>的更长的崩解时间的口服可分散剂型，如当适于延时释放时，例如2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、45分钟、60分钟或其间的任何范围或更长时间。
在一些实施方案中，口服可分散剂型是在舌头下方崩解/溶解的舌下剂型，由此内容物(例如，本公开的化合物)通过进入静脉循环的舌头下面的粘膜吸收。在一些实施方案中，舌下剂型在舌头下方下崩解/溶解，由此内容物在与唾液混合时转化为液体或半固体剂型，如溶液、糖浆或糊剂，并且随后吞咽。在一些实施方案中，口服可分散剂型是待在颊腔中崩解/溶解的颊剂型，由此内容物(例如，本公开的化合物)通过口腔粘膜内层被吸收，所述口腔粘膜内层在口中进入静脉循环。在一些实施方案中，颊剂型在颊腔中崩解/溶解，由此内容物在与唾液混合后转化为液体或半固体剂型，如溶液、糖浆或糊剂，并且随后吞咽。
在一些实施方案中，药物组合物呈口服可分散剂型的形式，如速溶片，也称为口服可分散片剂或口服崩解片剂(ODT)或快速可分散片剂(FDT)。速溶片可以通过不同的技术，如冷冻干燥(冻干)、模制、喷雾干燥、质量挤出或压缩来制备。优选地，通过冻干制备速溶片。在一些实施方案中，速溶片在被接收到口腔中之后在口腔中在小于约90秒内、小于约60秒内、小于约30秒内、小于约20内、小于约10秒内、小于约5秒内或小于约2秒内崩解。在一些实施方案中，当置于水性环境(如口腔中)时，速溶片在小于约90秒、小于约60秒或小于约30秒内溶解。
在一些实施方案中，药物组合物呈冻干FDT的形式。在一些实施方案中，冻干的FDT是通过从含有基质形成剂和其他媒剂(例如本文所述的那些，例如一种或多种冻干保护剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、增溶剂、调味剂等)的药物预冷冻水性调配物中升华水来产生多孔基质而产生的。在一些实施方案中，FDT包含冻干基质系统的两种组分框架，它们一起工作以确保成功调配物的开发。在一些实施方案中，第一组分是水溶性聚合物，如明胶、右旋糖、海藻酸和麦芽糊精。这种组分保持形状并为片剂提供机械强度(粘合剂)。在一些实施方案中，第二成分是基质支持/崩解促进剂，如蔗糖、乳糖、甘露醇、木糖醇、微晶纤维素、二磷酸钙和/或淀粉，其通过胶结由水溶性聚合物提供的多孔骨架起作用并加速FDT的崩解。在一些实施方案中，冻干的FDT包括明胶和甘露醇。在一些实施方案中，冻干的口服可分散剂型(例如，冻干的FDT)包括明胶、甘露醇和一种或多种冻干保护剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、增溶剂、调味剂等，特别提到的是柠檬酸。一个非限制性实例是口服分散片剂(可从Catalent获得)。在一些实施方案中，调配物(例如口服分散片剂)包括一种或多种水溶性聚合物(如明胶)，一种或多种基质材料、填充剂或稀释剂(如甘露醇)、式(I)化合物的药学上可接受的盐，以及任选的冻干保护剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、增溶剂和/或调味剂。在一些实施方案中，调配物(例如Zydis口服分散片剂)包括明胶、甘露醇、式(I)化合物的药学上可接受的盐和有机酸，有机酸的非限制性实例为柠檬酸和/或酒石酸。
在一些实施方案中，药物组合物呈口服可分散剂型的形式，如冻干圆片。在一些实施方案中，药物组合物呈冻干圆片的形式，通过防潮、隔氧和避光的特殊包装进行长期储存保护。在一些实施方案中，通过从含有基质形成剂和其他赋形剂(如冻干保护剂、防腐剂和调味剂)的药物预冷冻水性调配物中升华水来产生多孔基质，从而产生冻干的圆片。在一些实施方案中，冻干圆片包括水溶性薄膜基质。在一些实施方案中，所述圆片包含冻干基质系统的两种组分框架，它们一起工作以确保成功调配物的开发。在一些实施方案中，第一组分是水溶性聚合物，如明胶、右旋糖、海藻酸和麦芽糊精。这种组分保持形状并为圆片提供机械强度(粘合剂)。在一些实施方案中，第二成分是基质支持/崩解促进剂，如蔗糖、乳糖、甘露醇、木糖醇、微晶纤维素、二磷酸钙和/或淀粉，其通过胶结由水溶性聚合物提供的多孔骨架起作用并加速圆片的崩解。在一些实施方案中，冻干圆片包括明胶和甘露醇。在一些实施方案中，冻干圆片包括明胶、甘露醇和一种或多种冻干保护剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、增溶剂、调味剂等，特别提到的是柠檬酸。
在一些实施方案中所述，圆片可以包括单层、双层或三层。在一些实施方案中，单层圆片含有活性剂和一种或多种媒剂，如本文所述的那些。在一些实施方案中，双层圆片在第一层中含有一种或多种媒剂，如增溶剂，并且在第二层中含有活性剂。与媒剂和活性剂包含在单层中的情况相比，这种构造允许活性剂与媒剂分开储存，并且可以增加活性剂的稳定性，并且任选地增加组合物的保存期。对于三层圆片，每层可以不同，或者两层(如上层和下层)可以具有基本相同的组成。在一些实施方案中，下层和上层围绕含有活性剂的核心层。在一些实施方案中，下层和上层可以含有一种或多种媒剂，如增溶剂。在一些实施方案中，下层和上层具有相同的组成。可替代地，下层和上层可以含有不同的媒剂或不同量的相同媒剂。核心层通常含有活性剂，任选地含有一种或多种媒剂。
可用于口服可分散剂型(ODF)的药学上可接受的媒剂(例如，载体或赋形剂)包括但不限于冻干保护剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、增溶剂、调味剂、环糊精、生物粘附剂、渗透剂/吸收促进剂或本文列举的其他药学上可接受的媒剂。
药学上可接受的冻干保护剂的实例包含但不限于二糖，如蔗糖和海藻糖；阴离子型聚合物，如磺丁基醚-β-环糊精(SBECD)和透明质酸以及羟基化环糊精。
药学上可接受的防腐剂的实例包含但不限于甘油、甲基和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。
药学上可接受的抗氧化剂的实例，其可以作用以进一步增强组合物的稳定性，包含：(1)水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、半胱氨酸或其盐(盐酸半胱氨酸)、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及(3)金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
药学上可接受的稳定剂的实例包含但不限于：脂肪酸、脂肪醇、醇、长链脂肪酸酯、长链醚、脂肪酸的亲水性衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醚、聚乙烯醇、烃、疏水性聚合物、吸湿聚合物、甘油、蛋氨酸、单硫甘油、抗坏血酸、柠檬酸、聚山梨醇酯、精氨酸、环糊精、微晶纤维素、经修饰的纤维素(例如，羧甲基纤维素、钠盐)、山梨醇和纤维素凝胶。
药学上可接受的增溶剂(或溶解助剂)的实例包含但不限于：柠檬酸、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硬脂富马酸钠、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基纤维素、月桂基硫酸钠、聚乙二醇40硬脂酸酯、纯化的虫胶、脱氢乙酸钠、富马酸、DL-苹果酸、硬脂酸L-抗坏血酸酯、L-天冬酰胺酸、己二酸、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、丙二醇海藻酸、酪蛋白、酪蛋白钠、羧基乙烯基聚合物、羧甲基乙基纤维素、粉末化琼脂、瓜尔豆胶、琥珀酸、聚维酮、邻苯二甲酸纤维素、酒石酸、二辛基磺基琥珀酸钠、玉米蛋白、粉状脱脂乳、脱水山梨醇三元油、乳酸、乳酸铝、抗坏血酸棕榈酸酯、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚乙二醇35蓖麻油、聚(4-苯乙烯磺酸钠)、聚乙烯乙缩醛二乙基氨基乙酸酯、聚乙烯醇、马来酸、甲基丙烯酸共聚物S、聚桂醇、硫酸、硫酸铝、磷酸、磷酸二氢钙、十二烷基苯磺酸钠、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、月桂酰基肌氨酸钠、乙酰色氨酸、硫酸甲基钠、硫酸乙基钠、硫酸丁基钠、硫酸辛基钠、硫酸癸基钠、硫酸十四烷基钠、硫酸十六烷基钠以及硫酸十八烷基钠。其中，在一些实施方案中，如在ODT调配物中，柠檬酸是优选的。
调味剂包含从如水果等植物中提取的天然味道，以及产生令人愉悦的口感感觉或口味掩蔽效果的化合物的合成共混合物。调味剂的实例包含但不限于：阿斯巴甜(aspartame)、糖精(如钠、钾或钙糖精)、环酸酯(如钠、钾或钙盐)、蔗糖、乙酰舒泛-K、奇异果甜蛋白、新橙皮苷、二氢查耳酮、氨化甘草甜素、右旋糖、麦芽糊精、果糖、左旋糖、蔗糖、葡萄糖、野橘皮、柠檬酸、酒石酸、冬青油、薄荷油、水杨酸甲酯、绿薄荷油、檫木油、丁香油、肉桂、茴香脑、薄荷醇、百里香酚、丁香酚、桉油精、柠檬、青柠和柠檬青柠。
环糊精，如α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-β-环糊精、羟乙基β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟丙基γ-环糊精、硫酸化β-环糊精、硫酸化α-环糊精、磺丁基醚β-环糊精或其他溶剂化衍生物也可以有利地被用于增强本文所述的组合物的递送。
合适的生物粘附剂的实例包括但不限于环糊精、纤维素衍生物，如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、改性纤维素胶和羧甲基纤维素钠(NaCMC)；淀粉衍生物，如中度交联淀粉、改性淀粉和羧甲基淀粉钠；丙烯酸聚合物，如卡波姆(carbomer)和其衍生物(聚卡波非(polycarbophil)、等)；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；聚氧化乙烯(PEO)；壳聚糖(聚-(D-葡糖胺))；天然聚合物，如明胶、海藻酸钠、果胶；硬葡聚糖；黄原胶；瓜尔豆胶；聚共-(甲基乙烯基醚/马来酸酐)；以及交联羧甲基纤维素(例如，交联羧甲基纤维素钠)。此类聚合物可以是交联的。也可以使用两种或更多种生物粘附剂的组合。
渗透剂/吸收增强剂的实例包含但不限于亚砜，如十二烷基甲基亚砜、辛基甲基亚砜、壬基甲基亚砜、癸基甲基亚砜、十一烷基甲基亚砜、2-羟基癸基甲基亚砜、2-羟基-十一烷基甲基亚砜、2-羟基十二烷基甲基亚砜等；薄荷醇；表面活性剂-卵磷脂有机凝胶(PLO)，如由具有泊洛沙姆、CARBOPOL和PEMULEN中的一种或多种的水相形成的那些，由棕榈酸异丙酯和PPG-2肉豆蔻基醚丙酸酯中的一种或多种和卵磷脂形成的脂质相；脂肪酸、酯和醇，如油酸油醇酯和油醇；酮酸，如乙酰丙酸；二醇和二醇醚，如二乙二醇单乙醚；包含其混合物。
本文公开了呈经修饰的释放剂型的药物组合物，其包括如本文所公开的化合物和如本文所述的一种或多种控释的赋形剂或载体。合适的经修饰的释放剂量的媒剂包含但不限于亲水性或疏水性基质装置、水溶性分离层涂层、肠溶包衣、渗透装置、多颗粒装置以及其组合。药物组合物还可以包括非控释的赋形剂或载体。
本文进一步公开了呈肠溶包衣剂型的药物组合物，其包括如本文所公开的化合物和用于呈肠溶包衣剂型的一种或多种控释的赋形剂或载体。药物组合物还可以包括非控释的赋形剂或载体。
本文进一步公开了呈泡腾剂型的药物组合物，其包括如本文所公开的化合物和一种或多种用于呈泡腾剂型的控释的赋形剂或载体。药物组合物还可以包括非控释的赋形剂或载体。
此外，公开了呈具有速释组分和至少一种延迟释放组分并能够以至少两个连续脉冲的形式不连续释放化合物的剂型的药物组合物，所述脉冲在时间上间隔约0.1小时至约24小时(例如，约0.1小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、10小时、22小时或24小时)。药物组合物包括如本文公开的化合物和一种或多种控释的和非控释的赋形剂或载体，如适合于可破坏的半透膜以及作为可膨胀物质的那些赋形剂或载体。
本文还公开了呈用于向受试者口服施用的剂型的药物组合物，其包含本文公开的化合物的盐形式和一种或多种药学上可接受的媒剂，包封在中间反应层中，所述中间反应层包含用碱部分中和并具有阳离子交换能力的耐胃液聚合物层状材料和耐胃液外层。
在一些实施方案中，药物组合物呈用于口服施用的速释胶囊的形式，并且可以进一步包括纤维素、氧化铁、乳糖、硬脂酸镁和羧甲基淀粉钠。
在一些实施方案中，药物组合物呈用于口服施用的延迟释放胶囊的形式，并且可以进一步包括纤维素、乙基纤维素、明胶、羟丙甲纤维素、氧化铁和二氧化钛。
在一些实施方案中，药物组合物呈用于口服施用的肠溶包衣的延迟释放片剂的形式，并且可以进一步包括巴西棕榈蜡、交联聚维酮、二乙酰基甘油单酯、乙基纤维素、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、氢氧化钠、硬脂富马酸钠、滑石、二氧化钛和黄铁氧化物。
在一些实施方案中，药物组合物呈用于口服施用的肠溶包衣的延迟释放片剂的形式，并且可以进一步包括硬脂酸钙、交联聚维酮、羟丙基甲基纤维素、氧化铁、甘露醇、甲基丙烯酸共聚物、聚山梨醇酯80、聚维酮、丙二醇、碳酸钠、月桂基硫酸钠、二氧化钛和柠檬酸三乙酯。
本文进一步公开了泡腾剂型的药物组合物，其包含式(I)化合物的药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的媒剂，其可以是控释媒剂和/或非控释媒剂。泡腾意指剂型在与包含水、汁液、唾液等液体混合时形成气体。在一些实施方案中，本公开的泡腾剂型包含有机酸和二氧化碳源，在本文中称为“泡腾对”这种泡腾剂型通过有机酸和二氧化碳源之间的化学反应而泡腾(释放气体)，所述化学反应在暴露于水性环境时发生，如在置于水、果汁或其他可饮用流体中时，或从口腔中的水性环境(如口腔中的唾液)中发生。具体而言，有机酸和二氧化碳源之间的反应在与水、果汁或唾液等水性介质接触时产生二氧化碳气体。虽然崩解剂的使用是任选的，但泡腾剂型不需要崩解剂，因为原位气体的产生促进崩解过程。
为清楚起见，“泡腾对”是指包含在剂型中的至少一种有机酸和至少一种二氧化碳源，与组装无关，例如，有机酸和二氧化碳源可以混合(作为粉末)，彼此层叠，以颗粒形式附聚或“胶合”在一起，或者彼此分开保持，如在剂型内的单独层中。此外，本文中的术语“对”并不意味着仅限于有机酸和二氧化碳源，除非另有说明，否则可以包括其他材料；例如，通过将有机酸和二氧化碳源结合在一起(或“胶合”)制成的泡腾附聚物/微粒可以包括其他媒剂，包括粘合剂(“胶”)，并且所述泡腾附聚物/微粒仍然可以被称为泡腾对。
有机酸可以是一元酸、二元酸、三元酸、四元酸，或可含有更多数量的酸基团。可以使用一种有机酸或有机酸的混合物。除了酸基团(例如，一个或多个羧酸部分)，有机酸还可以含有一个或多个羟基官能团作为其结构的部分(即，有机酸可以是羟基酸)。在一些实施方案中，有机酸是α-羟基酸。在一些实施方案中，有机酸是β-羟基酸。在一些实施方案中，有机酸是γ-羟基酸。羟基酸的实例包含但不限于乙醇酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸和苹果酸。在一些实施方案中，有机酸是柠檬酸和/或酒石酸。在一些实施方案中，有机酸是柠檬酸。在一些实施方案中，有机酸是酒石酸。在一些实施方案中，有机酸是二酸，其实例可包括但不限于富马酸和马来酸。在一些实施方案中，有机酸是富马酸。在一些实施方案中，有机酸是马来酸。公开的有机酸的混合物和/或水合物也可以用于公开的药物组合物中。在一些实施方案中，有机酸不是磺酸(例如，苯磺酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、对甲苯磺酸、乙烷二磺酸等)。在一些实施方案中，有机酸不是苯甲酸(例如，苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、龙胆酸等)。
二氧化碳源可以包含但不限于碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、碳酸钙和倍半碳酸盐。二氧化碳源可以单独使用或组合使用。在一些实施方案中，二氧化碳源是碳酸氢钠。在一些实施方案中，二氧化碳源是碳酸钠。在一些实施方案中，二氧化碳源是碳酸钾。在一些实施方案中，二氧化碳源是碳酸氢钾。然而，除了二氧化碳源之外或代替二氧化碳源，还设想了在所公开的泡腾剂型中使用形成除二氧化碳之外的氧气或其他气体并且对于人体消耗来说是安全的反应物。虽然不希望受理论束缚，但据信泡腾可以帮助快速分解剂型，并且在一些施用途径如口内途径中，可以通过提供泡腾的分散感官体验来帮助减少砂砾感。
在一些实施方案中，泡腾剂型将在可饮用流体如水或汁液中复原，由此在消耗之前形成口服液体剂型(例如，溶液)。在一些实施方案中，泡腾剂型将置于口腔中，在所述口腔中与水性环境(唾液)接触导致剂型的崩解/溶解以及泡腾。此处，泡腾剂型的内容物可以在与唾液混合时转化为液体或半固体剂型，如溶液、糖浆或糊剂，并且随后吞咽。可替代地，泡腾剂型可以是口内剂型，例如颊、舌或舌下剂型，由此置于口腔的水环境(唾液)中导致剂型的崩解/溶解以及泡腾，并且通过口腔粘膜对内容物进行胃前吸收。与通过胃肠道口服施用相比，此类胃前吸收可以提供增加的生物利用度和更快的起始。在一些实施方案中，泡腾剂型是在舌头下方崩解/溶解的舌下剂型，由此内容物(例如，本公开的化合物)通过进入静脉循环的舌头下面的粘膜吸收。在一些实施方案中，泡腾剂型是待在颊腔中崩解/溶解的颊剂型，由此内容物(例如，本公开的化合物)通过口腔粘膜内层被吸收，所述口腔粘膜内层在口中进入静脉循环。泡腾剂型对于治疗儿科/青少年患者或通常难以吞咽传统剂型如一般片剂或胶囊的患者可能是有利的，因为泡腾剂型可以复原成易于吞咽的液体或半固体剂型或口内服用。
当适于口内施用时，除了泡腾对之外，用生物粘附剂调配泡腾剂型可能是有益的。“生物粘附剂”是促进粘附或粘附到生物表面如粘膜的物质。例如，当置于与所述表面(例如，粘膜)接触时，生物粘附剂本身能够粘附到生物表面，以便使本公开的组合物能够粘附到所述表面，这促进内容物从剂型更有效地转移到生物表面。本领域已知的多种聚合物可以用作生物粘附剂，例如聚合物物质，优选地平均(重均)分子量高于5,000g/mol.。优选的是，此类聚合物材料在置于与水或唾液等水性介质接触时能够快速溶胀，和/或在室温下和大气压下基本上不溶于水。合适的生物粘附剂的实例包括但不限于环糊精、纤维素衍生物，如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、改性纤维素胶和羧甲基纤维素钠(NaCMC)；淀粉衍生物，如中度交联淀粉、改性淀粉和羧甲基淀粉钠；丙烯酸聚合物，如卡波姆(carbomer)和其衍生物(聚卡波非(polycarbophil)、等)；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；聚氧化乙烯(PEO)；壳聚糖(聚-(D-葡糖胺))；天然聚合物，如明胶、海藻酸钠、果胶；硬葡聚糖；黄原胶；瓜尔豆胶；聚共-(甲基乙烯基醚/马来酸酐)；以及交联羧甲基纤维素(例如，交联羧甲基纤维素钠)。此类聚合物可以是交联的。也可以使用两种或更多种生物粘附剂的组合。
泡腾对可以用药学上可接受的媒剂，例如用粘合剂、保护包衣(如溶剂保护包衣)、肠溶包衣、抗结块剂和/或pH调节剂进行包衣，以防止例如与空气、水分和/或药物组合物中包含的其他成分过早反应。泡腾对的每个组分(例如有机酸和/或二氧化碳源)也可以单独用药学上可接受的媒剂包衣，例如用粘合剂、保护包衣(如溶剂保护包衣)、肠溶包衣、抗结块剂和/或pH调节剂进行包衣，以防止例如与空气、水分和/或药物组合物中包含的其他成分过早反应。泡腾对也可以与先前冻干的颗粒，如用溶剂保护或肠溶包衣进行包衣的一种或多种药学活性成分混合。
泡腾剂型可以通过本领域技术人员已知的方法制备，包括但不限于击块、直接压缩、辊压、干法制粒或湿法制粒、熔合制粒、熔融制粒、真空制粒和流化床喷雾制粒，这些方法中的任一者都可以任选地随后进行压缩/压片。
本文所公开的药物组合物可以调配为非泡腾或泡腾微粒和粉末。非泡腾或泡腾微粒和粉末可以复原成液体剂型，或者可替代地压缩以形成片剂剂型，所述片剂剂型分别是非泡腾的或泡腾的。用于非泡腾或泡腾微粒或粉末中的药学上可接受的媒剂可以包含但不限于粘合剂、制粒剂、填充剂、稀释剂、甜味剂、润湿剂、稳定剂、增溶剂、抗结块剂、pH调节剂或本文所描述的任何其他药学媒剂。在一些实施方案中，药学上可接受的媒剂包含有机酸，如乙醇酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸和/或马来酸。
用于泡腾微粒或粉末的药学上可接受的媒剂包括泡腾对，即有机酸和二氧化碳源。泡腾粉末可以通过将有机酸和二氧化碳源(泡腾对)以及任选的任何其他所需的药学上可接受的媒剂共混或混合来产生。泡腾微粒可以通过使用可食用或药学上可接受的粘合剂将泡腾对(有机酸和二氧化碳源)物理粘附或“胶合”在一起来产生，所述粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、L-亮氨酸、聚乙二醇、阿拉伯树胶等，包括它们的组合。这些类型的微粒通过通常称为“湿法制粒”的过程制成。如乙醇和/或异丙醇的制粒溶剂通常用于帮助此类型的制粒过程。由于泡腾对在微粒中物理地结合在一起，因此气体生成反应通常相当剧烈，从而导致快速溶解时间。对泡腾产物具有特异性的另一种类型的“湿法制粒”产物被称为“融合”型微粒。这些微粒是通过有机酸和二氧化碳源与少量水(或有时含水醇制粒溶剂，如各种商业等级的乙醇或异丙醇)以高度受控的方式反应形成的。由于泡腾反应产生二氧化碳，因此融合微粒往往是相当多孔的，这降低了所述融合微粒的密度以及所述融合微粒的溶解时间。因此，通过湿法制粒或融合类型方法制备的泡腾微粒可能是制备口服可分散剂型或寻求快速溶解/崩解特性的其他剂型所需要的。通过泡腾微粒或粉末的压片，例如压缩制备的泡腾片剂剂型也包含在本公开中。
本文公开的药物组合物可以调配成液体和半固体剂型，包括乳剂、溶液、悬浮液、酏剂和糖浆。
在一些实施方案中，口服液体剂型是通过在使用前将本文公开的固体剂型(例如，泡腾剂型)复原成药学上可接受的液体介质(例如，水性介质)(如水、果汁或其他可饮用流体)来制备的。在一些实施方案中，通过将包括呈结晶形式的式(I)化合物的药学上可接受的盐的固体剂型复原成药学上可接受的水性介质来制备口服液体剂型。在一些实施方案中，通过将包括呈无定形形式的式(I)化合物的药学上可接受的盐的固体剂型复原成药学上可接受的水性介质来制备口服液体剂型。
乳液是两相系统，在所述两相系统中一种液体以小球状体的形式分散在整个另一种液体中，所述另一种液体可以是水包油或油包水的。乳液可以包含药学上可接受的非水性液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。悬浮液可以包括药学上可接受的悬浮剂和任选的防腐剂。水性醇溶液可以包含药学上可接受的缩醛，如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛(术语“低级”意指具有1与6个碳原子之间的烷基)，例如乙醛二乙基缩醛；以及具有一个或多个羟基的水可混溶溶剂，如丙二醇和乙醇。酏剂是清澈、甜味和水醇性溶液。糖浆是糖的浓缩水溶液，例如蔗糖，并且还可以含有防腐剂。对于液体剂型，例如，聚乙二醇中的溶液可以用足够量的药学上可接受的液体载体，例如水稀释，以方便测量以用于施用。
其他有用的液体和半固体剂型包含但不限于含有本文所公开的活性成分，以及二烷基化单亚烷基二醇或聚亚烷基二醇，包含1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲基醚、聚乙二醇-550-二甲基醚、聚乙二醇-750-二甲基醚的那些剂型，其中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量。这些调配物可以进一步包括一种或多种抗氧化剂，如丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、重亚硫酸盐、焦亚硫酸钠、硫化二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸盐。在一些实施方案中，药学上可接受的抗氧化剂的实例包含：(1)水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及(3)金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
环糊精，如α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基β-环糊精、羟丙基γ-环糊精、硫酸化β-环糊精、硫酸化α-环糊精、磺丁基醚β-环糊精或其他溶剂化衍生物也可以有利地被用于增强本文所述的组合物的递送。
本文所公开的用于口服施用的药物组合物也可以脂质体、胶束、微球或纳米系统的形式公开。
本文所公开的药物组合物可以公开为非泡腾或泡腾微粒和粉末，以复原成液体剂型。非泡腾微粒或粉末中使用的药学上可接受的媒剂可包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。泡腾微粒或粉剂中使用的药学上可接受的媒剂可包括有机酸和二氧化碳源。
着色剂和调味剂可以被用于所有上述剂型中。
本文所公开的药物组合物可以与不损害所期望的治疗作用的其他活性成分，或与补充所期望的作用的物质共同调配。一个实例是用单胺氧化酶(MAO)抑制剂(包括单胺氧化酶A型(RIMA)的可逆抑制剂)调配的口服剂型，以通过最小化MAO酶介导的酶促降解(如脱氨基/氧化过程)来提高式(I)化合物的口服生物利用度。
B.肠胃外施用
本文公开的药物组合物可以通过注射、输注、灌注或植入进行肠胃外施用，以用于局部或全身施用。如本文所用肠胃外施用包括静脉内、皮内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内和皮下施用。
本文所公开的药物组合物可以以适合于肠胃外施用的任何剂型，包含溶液、悬浮液、乳液、胶束、脂质体、微球、纳米系统和适合于在注射前的液体中的溶液或悬浮液的固体形式进行调配。这种剂型可以根据药学领域技术人员已知的常规方法制备(参见Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,见上文)。
在一些实施方案中，药物组合物呈可注射(液体)剂型的形式(例如，用于静脉内、肌肉内、皮下等施用)。在一些实施方案中，可注射(液体)剂型(例如，用于静脉内、肌肉内、皮下等施用)是通过在使用前将本文公开的固体剂型复原成药学上可接受的液体介质来制备的，所述液体介质如水、盐溶液、粘性水溶液/悬浮液、水混溶性媒剂(例如有机溶剂，如N-甲基-2-吡咯烷酮)等。在一些实施方案中，通过将包括呈结晶形式的式(I)化合物的药学上可接受的盐的固体剂型复原成药学上可接受的液体介质来制备可注射(液体)剂型。在一些实施方案中，通过将包括呈无定形形式的式(I)化合物的药学上可接受的盐的固体剂型复原成药学上可接受的液体介质来制备可注射(液体)剂型。
用于肠胃外施用的药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的媒剂，包括但不限于水性媒剂、水混溶性媒剂、非水性媒剂、抗微生物生长的抗菌剂或防腐剂、稳定剂、增溶剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、隔离剂或螯合剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂或增粘剂、pH调节剂和惰性气体。
合适的水性媒剂包含但不限于水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖和乳酸林格氏注射液。非水性媒剂包含但不限于植物来源的固定油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花籽油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油和椰子油的中链甘油三酯以及棕榈籽油。水可混溶媒剂包含但不限于乙醇、1,3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如，聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。
合适的抗菌剂或防腐剂包含但不限于酚、甲酚、汞、苄醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵、苯索氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯以及山梨酸。合适的等渗剂包含但不限于氯化钠、甘油和右旋糖。合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐、醋酸盐和柠檬酸盐缓冲液。合适的抗氧化剂是如本文所述的那些抗氧化剂，包含重亚硫酸盐和焦亚硫酸钠。合适的局部麻醉剂包含但不限于盐酸普鲁卡因。合适的悬浮和分散剂是如本文所述的那些悬浮和分散剂，包含羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂包含本文所述的那些乳化剂，包含聚氧乙烯山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯80和油酸三乙醇胺。合适的隔离剂或螯合剂包含但不限于EDTA。合适的pH调节剂包含但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括但不限于环糊精，包括ca-环糊精、β-环糊精、羟丙基-3-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精和磺丁基醚-7-O-环糊精(CyDex,Lenexa,Kans.)。合适的增稠剂或增粘剂包括例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素(例如，羧甲基纤维素钠)、羟丙基纤维素、硫酸软骨素及其盐、透明质酸及其盐，包括任何前述物质的交联变体和前述物质的组合。
在一些实施方案中，药物组合物呈可注射(液体)剂型。在一些实施方案中，可注射(液体)剂型包含式(I)化合物的药学上可接受的盐、水性媒剂(例如，等渗盐水)、缓冲剂(例如，柠檬酸缓冲液)、任选的pH调节剂(例如，氢氧化钠)和任选的等渗剂。在一些实施方案中，可注射(液体)剂型包含式(I)化合物的药学上可接受的盐、水性媒剂(例如，等渗盐水)和pH调节剂(例如，氢氧化钠)，其中可注射(液体)剂型在没有缓冲剂(例如，柠檬酸缓冲液)的情况下调配。在一些实施方案中，可注射(液体)剂型通过将包含呈结晶形式的式(I)化合物的药学上可接受的盐的固体剂型复原成水性媒剂(如等渗盐水)来制备。可以在使用前立即进行呈结晶形式的式(I)化合物的药学上可接受的盐的复原。
本文所公开的药物组合物可以被调配用于单次或多次剂量施用。单剂量调配物被包装在安瓿、小瓶或注射器中。多剂量肠胃外调配物必须含有以抑菌或抑真菌浓度的抗菌剂。所有肠胃外调配物都必须是无菌的，如本领域中已知和实践的。
在一些实施方案中，药物组合物被公开为即用型无菌溶液。在一些实施方案中，药物组合物被公开为无菌可溶干燥产物，包含冻干粉末和皮下片剂，以在使用前用媒剂复原。在一些实施方案中，药物组合物被公开为即用型无菌悬浮液。在一些实施方案中，药物组合物被公开为无菌不可溶干燥产物以在使用前用媒剂复原。在一些实施方案中，药物组合物被公开为即用型无菌乳液。
药物组合物可以被调配为悬浮液、固体、半固体或触变性液体，以用于作为植入储库施用或产生储库样效果。
在一些实施方案中，本文所公开的药物组合物分散在固体内基质中，所述药物组合物被不溶于体液但允许药物组合物中的活性成分扩散通过的外聚合膜围绕。合适的内部基质包括但不限于聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅碳酸酯共聚物、亲水聚合物(如丙烯酸和甲基丙烯酸酯的水凝胶)、胶原、交联聚乙烯醇和交联部分水解的聚乙酸乙烯酯。合适的外部聚合物膜包括但不限于聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。
在一些实施方案中，药物组合物呈用于注射的粘性水溶液/悬浮液的形式，以提供缓慢/持续的吸收或储库样作用。这里，可以使用增加粘度的药物媒剂，例如增稠剂或增粘剂，包括但不限于聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素(例如，羧甲基纤维素钠)、羟丙基纤维素、硫酸软骨素及其盐、透明质酸及其盐以及前述物质的组合。在一些实施方案中，药学上可接受的媒剂包括羧甲基纤维素钠、透明质酸及其盐或它们的组合。在一些实施方案中，药学上可接受的媒剂包含透明质酸或其盐。此类粘性水溶液/悬浮液剂型可能特别适用于皮下或肌肉内施用，其中活性成分可以从注射部位缓慢释放并在持续时间内被吸收，产生储库样释放效果。此外，可以使用任何前述物质的交联形式。活性成分的释放速率可以通过本文所述的任何增稠剂或增粘剂的交联程度来控制，或通过使用交联剂、交联剂的量或类型来控制前述任何物质的交联速率。例如，通过在注射部位使用或形成交联的透明质酸，可以实现缓慢/持续的吸收或储库样效果。在一些实施方案中，粘性水溶液/悬浮液剂型的施用(例如通过皮下或肌肉注射)提供了约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时或其间的任何范围或更长时间的释放时间段。
在一些实施方案中，药物组合物用水溶性差的式(I)化合物的药学上可接受的盐(如式(I)化合物的脂肪酸盐)调配(例如，在22℃下的水溶性小于5mg/mL、小于4mg/mL、小于3mg/mL、小于2mg/mL、小于1mg/mL、小于0.5mg/mL、小于0.1mg/mL)。脂肪酸盐形式的实例包括但不限于通过使式(I)化合物与己二酸(adipic/hexandioic)、月桂酸(十二烷酸)、亚油酸、肉豆蔻酸(十四烷酸)、癸酸(十烷酸)、硬脂酸(十八烷酸)、油酸、羊脂酸(辛酸)、棕榈酸(十六碳烯酸)、癸二酸、十一烯酸或己酸接触而形成的那些。此类药物组合物特别适用于皮下或肌内施用，其中活性成分可以缓慢溶解并从注射部位缓慢释放并持续吸收，产生储库样释放效果。这些“缓释”盐可以任选地与增稠剂或增粘剂一起调配，例如在粘性水溶液/悬浮液调配物中。在一些实施方案中，例如通过皮下或肌肉注射施用用水溶性差的式(I)化合物的药学上可接受的盐调配的药物组合物提供了约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时或其间的任何范围或更长的释放时间段。
C.局部施用
本文所公开的药物组合物可以局部施用于皮肤、孔口或粘膜。本文所述的局部施用包括结膜、角膜内、眼球内、眼内、耳内、透皮、经鼻(例如，鼻内)、阴道、尿道、呼吸和直肠施用。
本文所公开的药物组合物可以适合于局部施用以用于局部或全身作用的任何剂型调配，包含乳液、溶液、悬浮液、乳膏、凝胶、水凝胶、软膏、扑粉、敷料、酏剂、洗剂、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫、薄膜、气雾剂、灌注、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴剂。本文所公开的药物组合物的局部调配物可以含有活性成分，所述活性成分可以在无菌条件下与药学上可接受的媒剂以及可能需要的任何防腐剂、缓冲液、吸收增强剂、推进剂混合。也可以使用脂质体、胶束、微球、纳米系统和其混合物。局部施用(例如，鼻内施用)的剂型可以任选地与单胺氧化酶(MAO)抑制剂(包括单胺氧化酶A型(RIMA)的可逆抑制剂)一起调配，以通过最小化MAO酶介导的酶促降解(如脱氨基/氧化过程)来提高式(I)化合物的生物利用度。
适用于本文公开的局部调配物的药学上可接受的媒剂包括但不限于水性媒剂、水混溶性媒剂、非水性媒剂、抗微生物生长的抗菌剂或防腐剂、稳定剂、增溶剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、隔离剂或螯合剂、渗透促进剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂或增粘剂和惰性气体。
除了活性成分之外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶可以含有媒剂，如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或它们的混合物。
除了活性成分之外，粉剂和喷雾剂可以含有媒剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂，如用于(鼻内)施用的喷雾剂可以另外地含有常规推进剂，如氟烃、氯氟烃和挥发性未经取代的烃，如丁烷和丙烷。
可以使用经皮递送装置(例如，贴剂)。此类剂型具有提供活性成分到身体的受控递送的额外优点。也就是说，式(I)化合物的药学上可接受的盐可以经由经皮贴剂以稳态浓度施用，由此活性成分随时间推移逐渐施用，因此避免了药物高峰和与之相关的不良事件/毒性。
根据所治疗的疾病/病状，经皮贴剂剂型可以用不同量的活性剂(以盐形式提供的式(I)化合物)调配。根据特定应用，单位剂量制剂中活性剂的量可以变化或调整，例如5mg、10mg、20mg、约30mg、40mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、300mg、400mg、500mg，或5mg至25mg、或10mg至20mg、或12mg至18mg、或13mg至16mg、或14mg至15mg，或根据合理的医学判断认为合适的量。用所公开的化合物调配的经皮贴剂可适用于微剂量给药，以获得持久的治疗效果，同时降低毒性。在一些实施方案中，本公开的化合物可以经由经皮贴剂以亚精神活性(但仍具有潜在的血清素能)浓度施用，例如，在延长的时间内，如在8小时、24小时、48小时、72小时、84小时、96小时或168小时的时间段内。
除了活性成分和任何任选的药学上可接受的媒剂之外，经皮贴剂还可以包含压敏粘附剂层、背衬和释放衬垫中的一种或多种，如本领域普通技术人员已知的。
经皮贴剂剂型可以通过将活性成分溶解或分散在合适的介质中来制备。在一些实施方案中，式(I)化合物的药学上可接受的盐可以直接溶解/分散到形成压敏粘附剂层的聚合物基质中。此类经皮贴剂称为药物胶粘剂(drug-in-adhesive，DIA)贴剂。优选的DIA贴剂形式是其中活性成分均匀分布在整个压敏粘附剂聚合物基质中的那些形式。在一些实施方案中，活性成分可以设置在含有活性成分的层加与压敏粘附剂层分离的聚合物基质中。在任何情况下，式(I)化合物的药学上可接受的盐可以任选地与合适的媒剂(如载体剂、渗透剂/吸收促进剂、湿润剂/结晶抑制剂等)一起调配，以增加跨皮肤的通量。
载体剂的实例可以包含但不限于C8-C22脂肪酸，如油酸、十一烷酸、戊酸、庚酸、壬酸、癸酸、月桂酸和二十碳五烯酸；C8-C22脂肪醇，如辛醇、壬醇、油醇、癸醇和月桂醇；C8-C22脂肪酸的低级烷基酯，如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸丁酯和月桂酸甲酯；C6-C22二酸的二(低级)烷基酯，如己二酸二异丙酯；C8-C22脂肪酸的单甘油酯，如单月桂酸甘油酯；四氢糠醇聚乙二醇醚；聚乙二醇、丙二醇；2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇；二乙二醇单甲基醚；聚氧化乙烯的烷基芳基醚；聚氧化乙烯单甲基醚；聚氧化乙烯二甲基醚；甘油；乙酸乙酯；乙酰乙酸酯；N-烷基吡咯烷酮；环糊精，如α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或衍生物，如2-羟丙基-β-环糊精；以及萜烯/萜类化合物，如柠檬烯、芳樟醇、月桂烯、蒎烯如α-蒎烯、石竹烯、柠檬醛、桉油精等；包含其混合物。
渗透剂/吸收增强剂的实例包含但不限于亚砜，如十二烷基甲基亚砜、辛基甲基亚砜、壬基甲基亚砜、癸基甲基亚砜、十一烷基甲基亚砜、2-羟基癸基甲基亚砜、2-羟基-十一烷基甲基亚砜、2-羟基十二烷基甲基亚砜等；薄荷醇；表面活性剂-卵磷脂有机凝胶(PLO)，如由具有泊洛沙姆、CARBOPOL和PEMULEN中的一种或多种的水相形成的那些，由棕榈酸异丙酯和PPG-2肉豆蔻基醚丙酸酯中的一种或多种和卵磷脂形成的脂质相；脂肪酸、酯和醇，如油酸油醇酯和油醇；酮酸，如乙酰丙酸；二醇和二醇醚，如二乙二醇单乙醚；包含其混合物。
保湿剂/结晶抑制剂的实例包含但不限于聚乙烯吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯、HPMC、聚甲基丙烯酸酯和其混合物。
压敏粘附剂层可以由聚合物形成，所述聚合物包含但不限于丙烯酸(包含烷基丙烯酸的聚丙烯酸酯)、聚乙酸乙烯酯、天然和合成橡胶(例如聚异丁烯)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚硅氧烷、聚氨酯、增塑聚醚嵌段酰胺共聚物、增塑苯乙烯-丁二烯橡胶嵌段共聚物和其混合物。本公开的经皮贴剂中使用的压敏粘附剂层可以由丙烯酸聚合物压敏粘附剂，优选地丙烯酸共聚物压敏粘附剂形成。丙烯酸共聚物压敏粘附剂可以通过以下中的一种或多种的共聚合来获得：(甲基)丙烯酸烷基酯(例如，丙烯酸2-乙基己酯)；(甲基)丙烯酸芳基酯；(甲基)丙烯酸芳基烷基酯；以及具有官能团的(甲基)丙烯酸酯，如(甲基)丙烯酸羟烷基酯(例如，丙烯酸羟乙酯、丙烯酸2-羟丙酯、丙烯酸3-羟丙酯、丙烯酸4-羟丁酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸2-羟丙酯、甲基丙烯酸3-羟丙酯和甲基丙烯酸4-羟丁酯)、含有(甲基)丙烯酸酯的羧酸(例如，丙烯酸)和(甲基)丙烯酸烷氧酯(例如，丙烯酸甲氧基乙酯)；任选地与一种或多种可共聚合单体(例如，乙烯基吡咯烷酮、乙酸乙烯酯等)共聚合。丙烯酸压敏粘附剂的具体实例可以包含但不限于DURO-TAK产物(Henkel)，如DURO-TAK 87-900A、DURO-TAK 87-9301、DURO-TAK 87-4098、DURO-TAK 87-2074、DURO-TAK 87-235A、DURO-TAK87-2510、DURO-TAK 87-2287、DURO-TAK87-4287、DURO-TAK87-2516、DURO-TAK387-2052和DURO-TAK87-2677。
本公开的经皮贴剂中使用的背衬可以包含柔性背衬，如薄膜、非织造织物、日本纸、棉织物、针织织物、织造织物以及非织造织物和薄膜的层压复合体。此类背衬优选地由可以与皮肤紧密接触并且可以跟随皮肤移动的柔软材料以及可在长时间使用贴剂后抑制皮疹和其他不适的材料构成。背衬材料的实例包含但不限于例如聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯、聚苯乙烯、尼龙、棉、乙酸人造丝、人造丝、人造丝/聚对苯二甲酸乙二醇酯复合体、聚丙烯腈、聚乙烯醇、丙烯酸聚氨酯、酯聚氨酯、醚聚氨酯、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-丁二烯橡胶、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物或玻璃纸(cellophane)。优选的背衬不吸附或释放活性成分。为了抑制活性成分的吸附和释放，改善活性成分的经皮可吸收性，并且抑制皮疹和其他不适，背衬优选地包含由上述材料构成的一层或多层并且具有水蒸气渗透性。背衬的具体实例可以包含但不限于3M COTRAN产物，如3M COTRAN乙烯乙酸乙烯酯膜薄膜9702、3M COTRAN乙烯乙酸乙烯酯膜薄膜9716、3M COTRAN聚乙烯膜薄膜9720、3M COTRAN乙烯乙酸乙烯酯膜薄膜9728等。
本公开的经皮贴剂中使用的释放衬垫可以包含但不限于具有用释放包衣处理的一侧或两侧的聚酯薄膜、用释放包衣处理的聚乙烯层压高质量纸和用释放包衣处理的玻璃纸。释放包衣可以是氟聚合物、硅酮、氟硅酮或本领域普通技术人员已知的任何其他释放包衣。释放衬垫可以具有不均匀的表面，以便容易地从包装中取出经皮贴剂。释放衬垫的实例可以包含但不限于来自3M的SCOTCHPAK产物，如3M SCOTCHPAK9744、3M SCOTCHPAK9755、3MSCOTCHPAK 9709和3M SCOTCHPAK 1022。
也可以采用用一种或多种刺激物(例如，月桂基硫酸钠、泊洛沙姆、山梨醇单酯、甘油单油酸酯、香料等)调配的其他层，如滥用威慑层。
使用经皮贴剂剂型的本文所公开的方法提供小剂量的活性成分的全身递送，优选地在延长的时间段内，如至多168小时的时间段，例如2至96小时、或4至72小时、或8至24小时、或10至18小时、或12至14小时。特别地，式(I)化合物可以以小的、稳定的和一致的剂量递送，使得可以避免有害的或不期望的副作用。在一些实施方案中，式(I)化合物以亚致幻(但仍有可能的血清素能浓度)浓度经皮施用。
示例性的药物胶粘剂(DIA)贴剂调配物可以包含5重量％至30重量％的式(I)化合物的药学上可接受的盐、30重量％至70重量％的压敏粘附剂(例如，DURO-TAK 387-2052、DURO-TAK 87-2677和DURO-TAK 87-4098)、1重量％至10重量％的渗透剂/吸收促进剂(例如，油酸油醇酯、油醇、乙酰丙酸、二甘醇单乙醚等)以及5重量％至35重量％的结晶抑制剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯、HPMC、聚甲基丙烯酸酯等)，每个都基于DIA贴剂调配物的总重量，尽管应该理解，鉴于本文的教导，许多变化都是可能的。
自动注射装置提供了一种用于将本文公开的组合物递送至患者的方法。本文所公开的组合物可以通过许多已知装置使用自动注射装置向患者施用，所述已知装置的非限制性列表包含经皮、皮下和肌内递送。
在一些经皮、皮下或肌内应用中，本文所公开的组合物通过皮肤吸收。被动经皮贴剂装置通常包含置于皮肤外层上的吸收层或膜。膜通常含有一定剂量的允许通过皮肤吸收以将组合物递送至患者的物质。通常，仅有容易通过皮肤外层吸收的物质可以用此类经皮贴剂装置递送。
本文所公开的其他自动注射装置被配置成提供增加的皮肤渗透性以改善所公开的组合物的递送。用于增加渗透性以改善组合物到皮肤中、跨皮肤或肌内转移到皮肤中的结构的非限制性实例包含使用一个或多个微针，在一些实施方案中，所述微针可以用本文所公开的组合物进行包衣。可替代地，中空微针可以用于提供流体通道，以用于在皮肤的外层下方递送所公开的组合物。本文所公开的其他装置包含通过离子透入疗法、超声、反向离子透入疗法或它们的组合的经皮递送，以及本领域已知的增加皮肤渗透性以促进药物递送的其他技术。
药物组合物还可以通过电穿孔、离子透入疗法、声透疗法、超声和微针或无针注射局部施用，如POWDERJECTTM(Chiron Corp.,Emeryville,Calif.)和BIOJECTTM(BiojectMedical Technologies Inc.,Tualatin,Oreg.)。
本文所公开的药物组合物可以软膏、乳膏和凝胶的形式公开。合适的软膏媒剂包含油性或烃类媒剂，包含如猪油、含安息香酸酯的猪油、橄榄油、棉籽油和其他油、白色矿脂；可乳化或吸收媒剂，如亲水性矿脂、羟基硬脂硫酸酯和无水羊毛脂；水可去除媒剂，如亲水性软膏；水溶性软膏媒剂，包含具有不同分子量的聚乙二醇；乳液媒剂，油包水(W/O)乳液或水包油(O/W)乳液，包括鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸(参见，Remington:TheScience and Practice ofPharmacy，见上文)。这些媒剂是润肤的，但通常需要添加抗氧化剂和防腐剂。
合适的膏基可以是水包油或油包水。乳膏媒剂可以是可水洗涤的，并且含有油相、乳化剂和水相。油相也被称为“内部”相，其通常包含矿脂和如十六烷基或硬脂醇等脂肪醇。水相通常尽管不一定超过油相体积，但通常含有保湿剂。乳膏调配物中的乳化剂可以是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。
凝胶是半固体、悬浮液型系统。单相凝胶含有基本上均匀分布在整个液体载体中的有机大分子。合适的胶凝剂包含交联的丙烯酸聚合物，如卡波姆(carbomer)、羧基聚亚烷基、亲水性聚合物，如聚乙烯氧化物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物，如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素；树胶，如黄芪胶和黄原胶；海藻酸钠；和明胶。为了制备均匀的凝胶，可以添加分散剂，如醇或甘油，或者可以通过磨碎、机械混合和/或搅拌来分散胶凝剂。
本文所公开的药物组合物可以栓剂、阴道栓剂、探条、膏状药或泥罨剂、糊剂、粉末、敷料、乳膏、膏药、避孕药、软膏、溶液、乳液、悬浮液、卫生棉条、凝胶、泡沫、喷雾或灌肠的形式直肠、尿道、阴道或阴道周施用。这些剂型可以使用如Remington:The Science andPractice ofPharmacy,见上文所述的传统过程制造。
直肠、尿道和阴道栓剂是用于插入身体孔口中的固体，其在常温下是固体，但在体温下熔化或软化以释放孔口内的活性成分。直肠和阴道栓剂中使用的药学上可接受的媒剂包括基质(如硬化剂)，当与本文公开的药物组合物一起调配时，其产生接近体温的熔点；以及如本文所述的抗氧化剂，包含重亚硫酸盐和焦亚硫酸钠一起调配时，其在接近体温时产生熔点。合适的媒剂包含但不限于可可脂(可可油)、甘油-明胶、碳蜡(聚氧乙烯二醇)、鲸蜡、石蜡、白蜡和黄蜡，以及脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的适当混合物、水凝胶，如聚乙烯醇、羟乙基甲基丙烯酸、聚丙烯酸；甘油明胶。可以使用各种媒剂的组合。直肠和阴道栓剂可以通过压缩方法或模制来制备。直肠和阴道栓剂的典型重量是约2至约3g。
本文所公开的药物组合物可以溶液、悬浮液、软膏、乳液、凝胶形成溶液、用于溶液的粉末、凝胶、眼部插入件和植入物的形式眼部施用。
本文公开的药物组合物可以鼻内施用。术语“经鼻”、“鼻内”等是指施用途径或适于施用途径的剂型，其中药物剂型被送至或通过鼻子(例如，鼻腔)。类似地，“经鼻递送装置”或“鼻内递送装置”是指将活性成分施用至鼻腔的装置。在一些实施方案中，鼻内剂型可以呈水性或非水性溶液、悬浮液、脂质体分散体、乳液、微乳液或溶胶-凝胶的形式。鼻内施用的非限制性实例包括以经鼻喷雾剂或滴剂(直接滴注)的形式引入溶液或悬浮液，或凝胶、乳液或软膏的鼻内应用。相对于口服剂型(如片剂或胶囊)，鼻内递送提供了快速吸收、更快的治疗作用开始和避免首过代谢。吸收的活性成分的量取决于许多因素。这些因素包括但不限于药物浓度、药物递送媒剂、粘膜接触时间、粘膜组织的静脉引流、药物在吸收部位的pH下电离的程度、药物分子的大小及其相对脂溶性。
用于经鼻施用的本公开的药物组合物包含本公开的化合物，例如式(I)化合物的药学上可接受的盐，以及任选的药学上可接受的媒剂，包括但不限于促进经鼻施用后活性成分的经鼻吸收的渗透剂/吸收促进剂和改善经鼻施用后药物的脑渗透的试剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、脱敏剂、乳化剂、生物粘附剂、增溶剂、悬浮剂和分散剂、增稠剂或增粘剂、等渗剂、pH调节剂、缓冲剂、载体、调味剂、甜味剂及它们的混合物。在一些实施方案中，活性成分以颗粒形式存在于药物组合物中。在一些实施方案中，活性成分的粒径小于或等于约60微米，这有助于确保颗粒与其他成分的任何共混物的均匀性，或在液体媒剂中提供足够的分散。
活性成分穿过正常粘膜表面(如鼻粘膜)的输送可通过任选地将其与渗透剂/吸收促进剂组合来增强。这些渗透剂/吸收促进剂的实例包括但不限于阳离子聚合物、表面活性剂、螯合剂、粘液溶解剂、环糊精、聚合物水凝胶及它们的组合，以及本领域技术人员已知的任何其他类似的吸收促进剂渗透剂/吸收促进剂的代表性实例包括但不限于磷脂，如磷脂酰甘油或磷脂酰胆碱；溶血磷脂酰衍生物，如溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酰丝氨酸或溶血磷脂酸；多元醇，如甘油或丙二醇；其脂肪酸酯，如甘油酯、氨基酸及其酯；环糊精；或本文所述的其他物质。也可以使用胶凝赋形剂或增粘赋形剂。
活性成分穿过正常粘膜表面的输送也可以通过增加调配物粘附于粘膜表面的时间来增强。生物粘附剂(例如那些形成水凝胶的那些生物粘附剂)表现出粘膜粘附和药物控释特性，并且可以包含在本文所述的鼻内组合物中。能够结合鼻粘膜的代表性生物粘附剂包括但不限于聚卡波非(polycarbophil)、聚赖氨酸、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、果胶、Carbopol 934P、聚环氧乙烷600K、一种或多种泊洛沙姆(如Pluronic F127和/或Pluronic F-68)、聚异丁烯(PIB)、聚异戊二烯(PIP)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、黄原胶、瓜尔胶和刺槐豆胶。其他经鼻递送组合物是壳聚糖基的并且适于增加活性成分在粘膜表面的停留时间，从而提高其生物利用度。与粘膜富含半胱氨酸的亚结构域形成共价键的硫醇化聚合物媒剂也可以提供粘膜粘附，这延长了活性成分与膜之间的接触时间。
鼻内组合物还可以包含一种或多种防腐剂。代表性的防腐剂包括季铵盐，如氯化月桂醇铵、苯扎氯铵、苯度氯铵(benzododecinium chloride)、氯化十六烷基吡啶鎓、溴棕三甲铵(cetrimide)、溴化度米芬(domiphen bromide)；醇类，如苯甲醇、氯丁醇、邻甲酚、苯乙醇；有机酸或其盐，如苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯；或复合成形剂，如EDTA。
鼻内剂型还可以包括离子交换树脂，例如微球，其携带合适的阴离子基团，如羧酸残基、羧甲基、磺丙基和甲基磺酸盐基团。也可以使用离子交换树脂，如阳离子交换剂。例如，药物组合物可以用壳聚糖(其是部分脱乙酰的几丁质)或聚-N-乙酰基-D-葡糖胺或其药学上可接受的盐(如盐酸盐、乳酸盐、谷氨酸盐、马来酸盐、乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、己二酸盐或琥珀酸盐)调配。可以使用的非离子交换树脂(例如，微球)的实例包括但不限于淀粉、明胶、胶原和白蛋白。
所述药物组合物还可以包含合适的pH调节剂，包括但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸、乳酸、谷氨酸、马来酸、乙酸、甲酸、丙酸、苹果酸、丙二酸、己二酸和琥珀酸。
其他成分(如稀释剂)是纤维素、微晶纤维素、羟丙基纤维素、淀粉、羟丙基甲基纤维素、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、高岭土、甘露醇、氯化钠和糖粉等。
可以添加调节组合物张力的等渗剂，包括但不限于氯化钠、葡萄糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、乳糖等。
还可以向鼻内组合物中添加酸性、中性或碱性缓冲剂以控制pH值，包括但不限于磷酸盐缓冲液、乙酸酸盐缓冲液和柠檬酸盐缓冲液。
除了使用增加活性成分通过粘膜输送的渗透剂/吸收促进剂和延长活性成分沿粘膜接触时间的生物粘附剂之外，活性成分的施用可以通过使用控释调配物来控制。存在许多本领域技术人员已知的颗粒药物递送媒剂，其可以包含活性成分并以受控方式进行递送。实例包括颗粒聚合物药物递送媒剂，例如生物可降解聚合物，和由非聚合物组分形成的颗粒。这些颗粒药物递送媒剂可以呈粉末、微粒、纳米颗粒、微胶囊、脂质体等的形式。通常，如果活性成分呈没有添加组分的颗粒形式，其释放速率取决于活性成分本身的释放。典型地，通过以微粉化形式提供药物来提高吸收率，其中颗粒直径小于20微米。相反，如果活性成分呈作为活性剂和聚合物的共混物的颗粒形式，则活性剂的释放至少部分是通过聚合物的去除来控制的，通常是通过溶解、生物降解或从聚合物基质中扩散。在一些实施方案中，药物组合物呈用于鼻内施用的粘性水溶液/悬浮液的形式，以提供缓慢/持续的释放和吸收。这里，可以使用增加粘度的药物媒剂，例如增稠剂或增粘剂，包括但不限于聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素(例如，羧甲基纤维素钠)、羟丙基纤维素、硫酸软骨素及其盐、透明质酸及其盐，包括任何前述物质的交联变体，以及前述物质的组合。在一些实施方案中，药学上可接受的媒剂包括羧甲基纤维素钠、透明质酸及其盐或它们的组合。此类粘性水溶液/悬浮液剂型可能特别适合于活性成分的作用相对较短的鼻内剂型和/或需要更长作用调配物的剂型，因为活性成分可以从施用部位缓慢释放并在持续时间内被吸收。
在一些实施方案中，药物组合物用水溶性差的式(I)化合物的药学上可接受的盐(如式(I)化合物的脂肪酸盐)调配(例如，在22℃下的水溶性小于5mg/mL、小于4mg/mL、小于3mg/mL、小于2mg/mL、小于1mg/mL、小于0.5mg/mL、小于0.1mg/mL)。脂肪酸盐形式的实例包括但不限于通过使式(I)化合物与己二酸(adipic/hexandioic)、月桂酸(十二烷酸)、亚油酸、肉豆蔻酸(十四烷酸)、癸酸(十烷酸)、硬脂酸(十八烷酸)、油酸、羊脂酸(辛酸)、棕榈酸(十六碳烯酸)、癸二酸、十一烯酸或己酸接触而形成的那些。此类药物组合物可能特别适合于活性成分的作用相对较短的鼻内剂型和/或需要更长作用调配物的剂型，因为活性成分可以从施用部位缓慢释放并在持续时间内被吸收。
本文考虑的其他鼻内剂型和方法公开于van Woensel M等人Formulations forIntranasal Delivery of Pharmacological Agents to Combat Brain Disease:A NewOpportunity to Tackle GBM？Cancers(Basel).2013年8月14日；5(3):1020-48中，其通过引用整体并入本文。
鼻内递送装置是本领域已知的因此，可以使用任何适于将药物递送至鼻粘膜的装置。用于液体剂型施用的装置的非限制性实例包括蒸气装置(例如，蒸气吸入器)、滴管装置(例如，导管、单剂量滴管、多剂量滴管和单位剂量移液管)、机械喷射泵装置(例如，挤压瓶、多剂量计量喷射泵和单剂量/双剂量喷射泵)、双向喷射泵(例如，呼吸致动的经鼻递送装置)、气体驱动的喷雾系统/雾化器(例如，单剂量或多剂量HFA或氮气推进剂驱动的计量吸入器，包括传统和圆周速度吸入器)和电动喷雾器/雾化器(例如，脉动膜喷雾器、振动机械喷雾器和手持机械喷雾器)。用于施用粉末组合物(例如，冻干或以其他方式干燥的混合组合物)的装置的非限制性实例包括但不限于机械粉末喷雾器(例如，手动胶囊型粉末喷雾装置和手动粉末喷雾装置、手动凝胶递送装置)、呼吸致动的吸入器(例如，单剂量或多剂量经鼻吸入器和胶囊型单剂量或多剂量经鼻吸入器)和吹入器(例如，呼吸致动的经鼻递送装置)。
用于鼻内递送的计量喷雾剂的使用也可以通过将活性成分包含在溶液或分散体中来实现，所述溶液或分散体在可以作为喷雾剂施用的合适介质中。在以下专利、专利申请和公布中公开了这种类型的代表性装置：WO2003026559、WO2002011800、WO200051672、WO2002068029、WO2002068030、WO2002068031、WO2002068032、WO2003000310、WO2003020350、WO2003082393、WO2003084591、WO2003090812、WO200041755和药学文献(参见例如，Bell,A.IntranasalDeliveryDevices,Drug Delivery Devices Fundamentalsand Applications,Tyle P.(编),Dekker,New York,1988)、Remington's PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Co.,1975，全部通过引用并入本文。
在一些实施方案中，药物组合物可以呈气雾剂或溶液的形式，用于使用加压容器、泵、喷雾、雾化器(例如，使用电流体动力学产生细雾的雾化器)或喷雾器单独或与合适的推进剂组合递送，所述推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷烃(如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134A)和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227))、二氧化碳、全氟化碳氢化合物(如全氟烃)以及其他合适的气体。药物组合物还可以公开为干燥粉末，其单独地或与如乳糖或磷脂质等惰性载体；和滴鼻剂组合用于吹入。对于鼻内使用，粉末可以包括生物粘附剂，包含壳聚糖或环糊精。
用于加压容器、泵、喷雾、雾化器或喷雾器中的溶液或悬浮液可以被调配以含有乙醇、乙醇水溶液或合适的替代试剂，用于分散、溶解或延长本文所公开的活性成分，作为溶剂的推进物；和/或表面活性剂，如山梨醇三油酸酯、油酸或寡乳酸的释放。
本文公开的药物组合物可以微粉化至适于递送的大小，例如约50微米或更小，或约10微米或更小。此类大小的颗粒可以使用本领域技术人员已知的粉碎方法制备，如螺旋喷射研磨、流体床喷射研磨、超临界流体加工以形成纳米颗粒、高压均质化或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器中的胶囊、气泡和筒可以被调配以含有本文所公开的药物组合物的粉末混合物；合适的粉末基，如乳糖或淀粉；和性能调节剂，如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁。乳糖可以是无水的或呈一水合物的形式。其他合适的赋形剂或载体包含右旋糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。本文公开的用于吸入/鼻内施用的药物组合物还可包含合适的调味剂，如薄荷醇和左旋薄荷醇，或甜味剂，如糖精或糖精钠。
除了前述之外，如本领域已知的，本公开的化合物也可以以冲洗和灌洗的形式鼻内施用。经鼻冲洗涉及定期用含有药物的溶液冲洗鼻腔。典型地，通过用包含药物的溶液填充经鼻灌洗器，将来自灌洗器的喷嘴插入一个鼻孔，张开嘴呼吸，并且使溶液流入一个鼻孔，冲洗隔膜周围，并且从另一个鼻孔排出，来使用经鼻灌洗器。
本文所公开的用于局部施用的药物组合物可以被调配以速释或经修饰的释放，包含延迟释放、缓释、脉冲释放、控释、靶向释放和编程释放。
D.经修饰的释放剂型
本文所公开的药物组合物可以调配为经修饰的释放剂型。如本文所使用的，术语“经修饰的释放”是指其中活性成分的释放速率或释放位置在通过相同途径施用时与直接剂型的释放速率或释放位置不同的剂型。可以使用本领域技术人员已知的各种经修饰的释放装置和方法制备经修饰的释放剂型的药物组合物，包括但不限于基质控释装置、渗透控释装置、多颗粒控释装置、离子交换树脂、肠溶包衣、多层包衣、微球、脂质体及它们的组合。活性成分的释放速率也可以通过改变活性成分的粒径和多晶型来改变。
1.基质控释装置
可以使用本领域技术人员已知的基质控释装置来制备本文公开的经修饰的释放剂型的药物组合物(参见Takada等人,“Encyclopedia ofControlled Drug Delivery,”第2卷,Mathiowitz编,Wiley,1999)。
在一些实施方案中，使用可溶蚀性基质装置调配本文公开的经修饰的释放剂型的药物组合物，所述可溶蚀性基质装置为水溶胀性、可溶蚀性或可溶性聚合物，包括合成聚合物和天然存在的聚合物和衍生物，如多糖和蛋白质。
可用于形成可侵蚀基质的材料包含但不限于几丁质、壳聚糖、右旋糖和普鲁兰多糖(pullulan)；琼脂胶、阿拉伯树胶、刺梧桐胶、角豆胶、黄芪胶、角叉菜胶、嘉瑞胶、瓜尔豆胶、黄原胶和硬葡聚糖；淀粉，如糊精和麦芽糊精；亲水性胶体，如果胶；磷脂，如卵磷脂；海藻酸盐；海藻酸丙二醇酯；明胶；胶原；和纤维素，如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、羟丙基甲基纤维素乙基偏苯三酸酯(HPMCAT)和乙基羟基乙基纤维素(EHEC)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(Rohm America,Inc.,Piscataway,N.J.)；聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)；聚乳酸；L-谷氨酸和乙基-L-谷氨酸酯的共聚物；可降解的乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羟基丁酸；和其他丙烯酸衍生物，如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙基)丙烯酸甲酯和(三甲基氨基乙基)丙烯酸氯甲酯的均聚物和共聚物。
在另外的实施方案中，药物组合物用不可侵蚀基质装置调配。活性成分溶解或分散在惰性基质中，并且主要通过在施用后通过通过扩散穿过惰性基质而释放。适合用作不可侵蚀基质装置的材料包含但不限于：不溶性塑料，如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、具有乙酸乙烯酯的氯乙烯共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。、聚氯乙烯、塑化尼龙、塑化聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、硅酮橡胶、聚二甲硅氧烷、硅碳酸酯共聚物，以及；亲水性聚合物，如乙基纤维素、乙酸纤维素、交联聚维酮和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯，以及脂肪化合物，如巴西棕榈蜡、微晶蜡和甘油三酯。
在基质控释系统中，可以控制所需的释放动力学，例如，经由所用的聚合物类型、聚合物粘度、聚合物和/或活性成分的粒径、活性成分与聚合物的比率以及组合物中的其他赋形剂或载体。
本文所公开的呈经修饰的释放剂型的药物组合物可以通过本领域技术人员已知的方法制备，包含直接压缩、干法或湿法制粒，随后压缩、熔融-制粒，随后进行压缩。
2.渗透控释装置
本文所公开的呈经修饰的释放剂型的药物组合物可以使用渗透控释装置制造，所述渗透控释装置包含单室系统、双室系统、不对称膜技术(AMT)和挤出核系统(ECS)。通常，此类装置具有至少两个组件：(a)含有活性成分的核；以及(b)具有至少一个递送端口的半透膜，所述半透膜包封所述核。半透膜控制水从使用水性环境流入核，以便通过挤出通过递送端口来引起药物释放。
除了活性成分之外，渗透装置的核任选地包含渗透剂，所述渗透剂产生用于将水从使用环境输送到装置的核中的驱动力。一类渗透剂是水溶胀性亲水聚合物(其也称为“渗透聚合物”和“水凝胶”)包括但不限于亲水性乙烯基和丙烯酸类聚合物、多糖(如海藻酸钙)、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP与疏水性单体(如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯)的共聚物、含有大PEO嵌段的亲水性聚氨酯、交联羧甲基纤维素钠(sodium croscarmellose)、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、海藻酸钠、聚卡波非、明胶、黄原胶和淀粉羟乙酸钠。
另一类渗透剂是渗透原，其能够吸收水以跨越周围包衣的屏障影响渗透压梯度。合适的渗透原包含但不限于无机盐，如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾和硫酸钠；糖，如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇、有机酸，如抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；尿素；以及其混合物。
可以采用具有不同溶解速率的渗透剂来影响活性成分最初从剂型递送的速度。例如，无定形糖，如Mannogeme EZ(SPIPharma,Lewes,Del.)可以被用于在前几个小时期间提供更快的递送以立即产生所需的治疗作用，并且逐渐且连续地释放剩余量，以在延长的时间段内维持所需的治疗或预防效果水平。在这种情况下，以这样的速率释放活性成分以替换被代谢和排出的活性成分的量。
核还可以包含如本文所述的多种其他赋形剂和载体，以增强剂型的性能或促进稳定性或加工。
可用于形成半透膜的材料包含各种等级的丙烯酸、乙烯、醚、聚酰胺、聚酯和纤维素衍生物，其在生理相关pH下是水可渗透的和水不可溶的，或易于通过化学改变如交联而变得水不可溶的。可用于形成包衣的合适聚合物的实例包含塑化、未塑化和增强的乙酸纤维素(CA)、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、CA丙酸酯、硝酸纤维素、乙酸纤维素丁酸酯(CAB)、CA氨基甲酸乙酯、CAP、CA氨基甲酸甲酯、CA琥珀酸盐、乙酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)、CA二甲基氨基乙酸盐、CA碳酸乙酯、CA氯乙酸酯、CA草酸乙酯、CA甲基磺酸酯、CA丁基磺酸酯、CA对甲苯磺酸酯、琼脂乙酸酯、直链淀粉三乙酸酯、β葡聚糖乙酸酯、β葡聚糖三乙酸酯、乙酸乙醛二甲酯、角豆胶的三乙酸酯、羟基乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯)酸和酯以及聚-(甲基丙烯)酸和酯以及其共聚物、淀粉、右旋糖、糊精、壳聚糖、胶原、明胶、聚烯烃、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。
半透膜也可以是疏水性微孔膜，其中孔基本上被气体填充并且不被水性介质润湿，但对水蒸气是可渗透的，如美国专利第5,798,119号中所公开的。此类疏水性但水蒸气可渗透膜通常由疏水性聚合物，如聚烯烃、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚偏氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡构成。
半透膜上的递送端口可以通过机械或激光钻孔在包衣后形成。递送端口也可以通过水溶性材料的塞的侵蚀或通过膜的较薄部分在核中的凹痕上的破裂而原位形成。另外，递送端口可以在包衣过程中形成，如美国专利第5,612,059号和第5,698,220号中所公开的类型的不对称膜包衣的情况。
释放的活性成分的总量和释放速率可以通过半透膜的厚度和孔隙度、核的组成以及递送端口的数量、大小和位置来大体上进行调节。
渗透控释剂型中的药物组合物还可包含如本文所述的附加常规媒剂，以促进调配物的性能或加工。
渗透控释剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术来制备(参见，Remington:The Science and Practice ofPharmacy,见上文；Santus和Baker,J.Controlled Release 1995,35,1-21；Verma等人,Drug Development and IndustrialPharmacy 2000,26,695-708；Verma等人,J.Controlled Release 2002,79,7-27)。
在一些实施方案中，本文所公开的药物组合物被调配为AMT控释剂型，其包括包覆包括活性成分和其他药学上可接受的赋形剂或载体的核的不对称渗透膜。AMT控释剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术，包含直接压缩、干法制粒、湿法制粒和浸涂方法进行制备。
在一些实施方案中，本文所公开的药物组合物被调配为ESC控释剂型，其包括包覆包括活性成分、羟乙基纤维素和其他药学上可接受的赋形剂或载体的核的渗透膜。
3.多颗粒控释装置
本文所公开的呈经修饰的释放剂型的药物组合物可以被制成多颗粒控释装置，其包括直径范围为约10μm至约3mm、约50m至约2.5mm或约100m至约1mm的多种颗粒、微粒或球剂。此类多颗粒可以通过本领域技术人员已知的方法，包含湿法和干法制粒、挤出/滚圆、辊压、熔融-冷凝以及通过喷涂晶种核进行制备。参见，例如，Multiparticulate Oral DrugDelivery；Marcel Dekker:1994；和Pharmaceutical Pelletization Technology；MarcelDekker:1989。
本文所述的其他媒剂可与药物组合物共混，以有助于加工和形成多颗粒。所得颗粒本身可以构成多颗粒装置，或者可以由各种成薄膜材料，如肠溶聚合物、水可膨胀和水溶性聚合物包覆。多颗粒可以被进一步加工成胶囊或片剂。
4.定向递送
本文所公开的药物组合物还可以被调配以靶向待治疗的受试者的身体的特定组织、受体或其他区域，包含脂质体、再密封的红细胞和基于抗体的递送系统。
E.吸入施用
本文公开的药物组合物可以调配成用于吸入施用，例如用于肺吸收。合适的制剂可以包括液体形式制剂，如上述那些，例如溶液和乳液，其中溶剂或载体是例如水、水/水混溶性媒剂，如水/丙二醇溶液，或有机溶剂，具有任选的缓冲剂，其可以作为气雾剂，优选雾，与载气，如空气、氧气、氦气和氧气的混合物，或其他气体和气体混合物一起递送。药物组合物还可以调配为干燥粉末，其单独地或与如乳糖或磷脂质等惰性载体组合用于吹入。
药物组合物可以呈气雾剂或溶液的形式，用于使用加压容器、泵、喷雾、雾化器(例如，使用电流体动力学产生细雾的雾化器)或喷雾器单独或与合适的推进剂组合递送，所述推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷烃(如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134A)和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227))、二氧化碳、全氟化碳氢化合物(如全氟烃)以及其他合适的气体。
适于吸入使用的水溶液可以通过将式(I)化合物的药学上可接受的盐溶解在水中来制备。也可以添加合适的稳定剂和增稠剂。适于吸入使用的乳液可以通过将式(I)化合物的药学上可接受的盐溶解在水性介质中，并且将溶解的形式分散在疏水性介质中来制备，任选使用粘性材料，如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他悬浮剂。
用于加压容器、泵、喷雾、雾化器或喷雾器的溶液或悬浮液可以调配成含有表面活性剂或其他合适的助溶剂，或用于分散、增溶或延长本文公开的活性成分的释放的合适的替代试剂，以及任选地推进剂。此类表面活性剂或助溶剂可以包括但不限于聚山梨醇酯20、60和80；Pluronic F-68、F-84、和P-103；环糊精；聚氧乙烯35蓖麻油；山梨醇三油酸酯、油酸或寡乳酸。表面活性剂和助溶剂通常以药物组合物的约0.01重量％至约2重量％的水平使用。在一些情况下，粘度大于简单水溶液的粘度可能是理想的，以减少调配物分配的可变性，减少调配物乳液组分的物理分离，和/或以其他方式改善调配物。此类增粘剂包括例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、硫酸软骨素及其盐、透明质酸及其盐，以及前述物质的组合。当需要时，此类试剂通常以药物组合物的约0.01重量％至约2重量％、约0.1重量％至约1重量％、约0.5重量％至约0.8重量％的水平使用。
盐形式的式(I)化合物也可以溶解在有机溶剂或有机溶剂的含水混合物中。有机溶剂可以是例如乙腈、氯苯、氯仿、环己烷、1,2-二氯甲烷、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲酰胺、己烷、甲醇、乙醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、硝基甲烷、吡啶、环丁砜、四氢化萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烯或二甲苯等，包括它们的组合。有机溶剂可以属于官能团类别，如酯溶剂、酮溶剂、醇溶剂、酰胺溶剂、醚溶剂、烃溶剂等，每一种都可以使用。
下文提供了关于用于吸入施用的药物组合物和方法的进一步描述。
吸入方法和施用
本文公开了一种将式(I)化合物的药学上可接受的盐递送至有需要的患者的方法，其包括经由吸入施用溶解在气雾剂，优选雾中的式(I)化合物的药学上可接受的盐。递送式(I)化合物的药学上可接受的盐可用于治疗疾病或病症，如与血清素5-HT2受体相关的疾病或病症，例如尤其是中枢神经系统(CNS)病症和/或心理病症，如本文所述。优选地，在没有外部加热的情况下产生气雾剂(这不排除由气雾剂本身的形成引起的微小温度升高，如使用振动网或其他喷雾器。然而，这种微小的温度升高通常会被药物的蒸发所抵消，从而导致组合物的冷却)。式(I)化合物的药学上可接受的盐可以是本文所述的任何盐。在一些实施方案中，式(I)化合物的药学上可接受的盐可以作为气雾剂(优选雾)递送，所述气雾剂具有载体，如空气、氧气或氦气和氧气的混合物，或包括治疗气体混合物的其他气体混合物。在一些情况下，载体可以是加热到约50℃至约60℃的氦气和氧气的混合物。
此外，通过经由吸入施用，式(I)化合物的药学上可接受的盐可以全身性递送至患者的中枢神经系统。载气(例如，空气、氧气、氦气和氧气的混合物或其他气体和气体混合物)可被加热至约50℃至约60℃或约55℃至约56℃。当氦气和氧气的混合物用作载体时，氦气可以以约50体积％、60体积％、70体积％、80体积％或90体积％存在于氧气和氦气的混合物中，并且氧气可以以约50体积％、40体积％、30体积％或10体积％存在于混合物中，或其间的任何范围。
所述方法还可包括在施用包含式(I)化合物的药学上可接受的盐的气雾剂之前施用预处理吸入疗法。预处理可包括经由吸入向患者施用加热至约90℃、约92℃、约94℃、约96℃、约98℃、约100℃、约105℃、约110℃、约115℃、约120℃或其间任何范围的氦气和氧气的混合物。
所述方法可包括(i)经由吸入向患者施用加热至约90℃至约120℃的氦气和氧气的混合物，接着(ii)经由吸入向患者施用加热至约50℃至约60℃的氦气和氧气的混合物以及包含式(I)化合物的药学上可接受的盐的气雾剂，然后重复步骤(i)和(ii)。步骤(i)和(ii)可以重复1次、2次、3次、4次、5次或更多次。
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗中枢神经系统(CNS)病症和/或心理病症的方法，其包括经由吸入施用呈气雾剂形式(优选雾)的式(I)化合物的药学上可接受的盐。式(I)化合物的药学上可接受的盐可以作为气雾剂与载气一起递送，所述载气例如空气、氧气、氦气和氧气的混合物或其他气体和气体混合物。在向患者施用包含式(I)化合物的药学上可接受的盐的气雾剂之前，可以将氦气和氧气的混合物加热至约50℃至约60℃。
中枢神经系统和/或心理病症可以是例如本文公开的那些中的任何一种，特别提及的是物质使用障碍(例如，酒精使用障碍)、广泛性焦虑症(GAD)、伴有抑郁症的GAD、社交焦虑障碍和难治性抑郁症(TRD)。
在一些实施方案中，通过吸入将式(I)化合物的药学上可接受的盐递送至患者的中枢神经系统导致与口服递送相比至少25％的药物生物利用度改善、与口服递送至少25％的相比Cmax增加、与口服递送相比至少50％的Tmax减少，或它们的组合。
在一些实施方案中，式(I)化合物的药学上可接受的盐可以以每次吸入期约1μg至约200mg或更多(或约1μg至约200mg之间的任何范围)，例如约1μg、2μg、5μg、6μg、10μg、13μg、15μg、20μg、30μg、40μg、50μg、60μg、70μg、80μg、90μg、100μg、110μg、120μg、130μg、140μg、150μg、160μg、170μg、180μg、190μg、200μg、210μg、220μg、230μg、240μg、250μg、260μg、270μg、280μg、290μg、300μg、400μg、500μg、1.0mg、2.0mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、7.0mg、8.0mg、9.0mg、10.0mg、20.0mg、30.0mg、40.0mg、50.0mg、60.0mg、70.0mg、80.0mg、90.0mg、100.0mg、150.0mg、200.0mg或更多的剂量经由气雾剂吸入施用。在一些实施方案中，受试者可以每天进行1次、2次、3次、4次、5次或更多次吸入期。在一些实施方案中，受试者可以每隔一天、每周一次、每周两次或每周三次进行1次、2次、3次、4次、5次或更多次吸入期。在一些实施方案中，受试者可以每隔一个月、一个月两次、一个月三次或一个月四次进行1次、2次、3次、4次、5次或更多次吸入期。在一些实施方案中，受试者可以在每个疗程中，如在28天的时间内进行1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次或更多次吸入期。
气雾剂
在一些实施方案中，提供了通过气雾剂吸入递送所公开的盐形式的方法。可以使用空气、氧气、氦气和氧气的混合物或其他气体和气体混合物作为载气来递送气雾剂，优选为雾。载气可以在室温下递送，也可以加热递送。在一些实施方案中，使用加热的氦气-氧气(HELIOX)混合物经由吸入递送包含式(I)化合物的药学上可接受的盐的气雾剂，优选雾。由于氦气的粘度非常低，氦气-氧气混合物产生以层流为特征的气流，这是非常需要的特征，用于深入肺部区域并减少药物在呼吸道中的沉积，这是经由吸入进行剂量递送的主要障碍中的一者。患者可以将本文公开的溶解盐形式作为雾吸入患者肺部的肺泡区。然后，式(I)化合物可被递送至肺部肺泡区的流体内层，并且可被全身性吸收至患者血液循环中。有利的是，这些调配物在吸入至肺部的肺泡区时可以有效地递送至血流中。
适用于递送加热的或未加热的载气(例如，空气、氧气或氦气-氧气混合物)的装置包括例如连续模式喷雾器Flo-Mist(Phillips)和Hope(B&B Medical Technologies)和附件，如调节器，例如MedipureTM Heliox-LCQ系统(PraxAir)和控制箱，例如精密控制流量(PraxAir)。在一些实施方案中，完全递送设置可以是例如俄罗斯专利RU199823U1中描述的装置。
如本文所用的术语“氦氧(heliox)”是指氦气(he)和氧气(O2)的呼吸气体混合物。在一些实施方案中，氦氧混合物可以在氦气和氧气的混合物中含有约50体积％、60体积％、70体积％、80体积％或90体积％的氦气，并且在氦气和氧气的混合物中包含约50体积％、40体积％、30体积％或10体积％的氧气，或其间的任何范围。因此，氦氧混合物可包含体积比为50:50、60:40、70:30、80:20、90:10或其间的任何范围的氦气和氧气。在一些实施方案中，氦氧可以通过增加层流趋势和减少湍流阻力来产生更小的气道阻力。
在氦氧混合物中使用热量可以通过增加药物吸收的关键物理屏障的渗透性来进一步增强药物递送。加热粘膜表面可以通过增强外周血液循环和放松间质连接以及其他机制来增加渗透性。氦气的导热率几乎比氧气和氮气高10倍，并且可以更有效地促进热传递。当加热至高达110℃时，干燥的氦氧混合物可以安全地用作预处理步骤，这可以使干燥的氦氧混合物更有效地加热肺部和呼吸道的粘膜表面。
现有技术中已知各种类型的个人蒸发器一般来说，个人蒸发器的特点是加热固体药物或化合物。蒸发器可以通过直接加热固体药物或化合物至阴燃点来工作。蒸发固体或固体浓缩物可以通过对流或传导来完成。固体浓缩物的对流加热包括加热元件与水或另一种液体接触，然后蒸发。热蒸气又直接将固体或固体浓缩物加热至阴燃点，释放出蒸气供使用者吸入。传导加热包括固体或固体浓缩物与加热元件之间的直接接触，这使固体达到阴燃点，释放蒸气供使用者吸入。尽管就肺损伤而言，蒸发器比吸烟有优势，但蒸发的药物/活性剂会因蒸发热而显著变质。
在一些实施方案中，经由喷雾器递送式(I)化合物的药学上可接受的盐，所述喷雾器产生含有盐形式的水性液滴气雾剂，优选雾，其任选与加热的氦气-氧气混合物组合。在一些实施方案中，所公开化合物的盐形式经由喷雾器递送，所述喷雾器产生含有盐形式的水性液滴气雾剂，优选雾，其与包含一氧化二氮的驱动气体组合。包含一氧化二氮的驱动气体可以是一氧化二氮气体本身或治疗气体混合物，如N2O-O2混合物或N2O-空气混合物。治疗气体混合物还可包括其他气体，如N2、Ar、CO2、Ne、CH4、He、Kr、H2、Xe、H2O(例如，蒸气)等中的一者或多者。在一些实施方案中，驱动气体是包含N2O的治疗气体混合物，其相对于治疗气体混合物的总体积以范围介于5体积％、10体积％、15体积％、20体积％、25体积％、30体积％、35体积％、40体积％、45体积％和至多75体积％、至多70体积％、至多65体积％、至多60体积％、至多55体积％、至多50体积％，或其间的任何范围的浓度存在。在驱动气体中(或作为驱动气体)存在一氧化二氮(是NMDA受体拮抗剂)可以增强所公开的化合物的效果，并且提供使用其较低剂量获得类似效果水平的能力。
例如，可以将式(I)化合物的药学上可接受的盐的制剂放入液体介质中，并且通过装置(如喷雾器)放入气雾剂中。在一些实施方案中，喷雾器可以是例如气动压缩机喷雾器、超声波喷雾器、振动网或喇叭喷雾器，或微处理器控制的呼吸致动的喷雾器。在一些实施方案中，喷雾器装置可以是例如俄罗斯专利RU199823U1中描述的装置。
喷雾器是一种将溶液或悬浮液中的药物(如式(I)化合物的药学上可接受的盐)转变成细气雾剂(如雾)以递送至肺部的装置。喷雾器也可以被称为雾化器。雾化是将溶解的药物制成气雾剂，如雾的形式。为了通过雾化递送药物，药物可以分散在液体介质中，例如水、乙醇或丙二醇。此外，所公开化合物的盐形式可以被携带在媒剂中，如例如脂质体、聚合物、乳液、胶束、纳米颗粒或聚乙烯亚胺(PEI)。用于喷雾器的液体药物调配物可以是例如水溶液或粘性溶液。在施加分散力(例如，气体喷射、超声波或网的振动)后，溶解的药物包含在液滴中，然后被吸入。雾可以包含含有空气或另一种气体混合物(例如，氦气和氧气的混合物)中的药物的液滴。
喷射喷雾器(也称为气动喷雾器或压缩机喷雾器)使用压缩气体来制造雾。在一些实施方案中，喷射喷雾器是微处理器控制的呼吸致动的喷雾器，也称为呼吸致动的喷雾器。呼吸致动的喷雾器仅在患者吸气时产生雾，而不是持续地产生雾。例如，可以通过使气流通过喷雾器碗或杯中的文丘里管(Venturi)来产生雾。文丘里管是一种通过收缩锥形管中的流体来加速流体流动的系统。在限制中，流体必须增加其速度，从而降低其压力并产生部分真空。当流体离开收缩点时，其压力增加回到环境压力或管道水平压力。这可以形成低压区，所述低压区通过进料管从喷雾器碗中的药物溶液中吸取液滴，并且这又产生雾化液滴流，所述雾化液滴流流向接口。更高的气流导致粒径减小和输出增加。由于液滴和溶剂使流出的气体饱和，喷射喷雾器可以冷却喷雾器中的药物溶液并增加剩余体积中的溶质浓度。喷雾器碗或杯中的挡板可能会受到较大颗粒的冲击，使其滞留并返回到喷雾器碗或杯中的溶液中进行再雾化。当受试者吸气时，通过喷雾器碗夹带空气可增加吸气期间的雾输出。较小的粒径分布会产生雾，但是使用较小的粒径可能导致雾化时间增加。
通常用于液滴大小的测量单位是质量中值直径(MMD)，其被定义为按质量计的平均液滴直径。这个单位也可以称为质量平均空气动力学直径，或MMAD。喷射喷雾器的MMD液滴大小可以为约1.0μm、1.5μm、2.0μm、2.5μm、3.0μm、3.5μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10.0μm或更大(或约1.0μm与10.0μm之间的任何范围)，其可以小于超声波喷雾器的大小。
超声波喷雾器通过使用压电晶体的振动产生雾，压电晶体将交流电转换成高频(约1MHz至约3MHz)声能。溶液在表面分解成液滴，并且产生的雾通过患者的吸入被吸出装置，或通过由小型压缩机产生的通过装置的气流被推出。超声波喷雾器可以包括大体积超声波喷雾器和小体积超声波喷雾器。超声波喷雾器的液滴大小往往比喷射喷雾器的大。超声波喷雾器的MMD液滴大小可以为约2.0μm、2.5μm、3.0μm、3.5μm、4.0μm、4.5μm、5.0μm、5.5μm、6.0μm、6.5μm、7.0μm、7.5μm、8.0μm、9.0μm、10.0μm或更大(或约2.0μm与10.0μm之间的任何范围)。超声波喷雾器可以产生具有约100μm/L、150μm/L、200μm/L、250μm/L、300μm/L或更高的液滴的浓雾。
网状喷雾器装置使用压电晶体的振动来间接产生雾。网状喷雾器包括例如主动网状喷雾器和被动网状喷雾器。主动网状喷雾器使用压电元件，所述压电元件在施加电流时收缩和膨胀，并且振动与药物溶液接触的精确钻孔网以产生雾。压电晶体的振动可以用于振动打有几千个孔的薄金属板。板的一侧与要雾化的液体接触，并且振动迫使液体通过孔，从而产生微小液滴的雾。被动网状喷雾器使用换能器喇叭，所述换能器喇叭在带有锥形孔的穿孔板中引发被动振动以产生雾。主动网状喷雾器的实例包括(Aerogen,Galway,Ireland)和(PARI,Starnberg,Germany)，而Microair(Omron,Bannockburn,IL)是被动网状喷雾器。网状喷雾器精确且可定制。通过改变网的孔大小，所述装置可以适用于不同粘度的药物溶液，并且输出速率可以改变。使用这种雾化方法可以提供几个优点。液滴的大小可以非常精确，因为液滴的大小可以由网中的孔的大小决定(可以根据应用进行定制)。喷雾器网可以使用如电沉积、电镀和激光切割的方法制造，以产生可呼吸范围内的气体中的液体颗粒。网可以由金属合金制成。网制造中使用的金属可以包括铂、钯、镍和不锈钢。液滴的大小大约是网孔大小的两倍。因此，网孔可以是约0.1μm、0.5μm、1.0μm、1.5μm、2.0μm、2.5μm、3.0μm、3.5μm、4.0μm、4.5μm、5.0μm或更大(或约0.1μm与5.0μm之间的任何值)。网状喷雾器中的雾产生可根据网的形状、制造网的材料以及制作网的方式而变化。换句话说，不同的网可以产生不同大小的悬浮在气体中的液体颗粒。通常，网状喷雾器的MMD液滴大小可以为约1.0μm、1.5μm、2.0μm、2.5μm、3.0μm、3.5μm、4.0μm、4.5μm、5.0μm、5.5.μm、6.0μm、6.1μm、6.2μm、6.3μm、6.4μm、6.5μm、6.6μm、6.7μm、6.8μm、6.9μm、7.0μm或更大(或在大约1.0μm与7.0μm之间的任何值)。
此外，液滴大小可以编程。特别地，可以对喷雾器进行几何改变以提供特定的所需液滴大小。此外，可以独立于液滴速度控制液滴大小。雾化液体的体积和液滴速度也可以通过调节网振动的频率和振幅来精确控制。此外，可以定制网中孔的数量及其在网上的布局。网状喷雾器可以由电力或电池驱动。
每分钟静止云mL中的雾输出速率(对于本文所述的任何雾化方法)可以在范围介于例如0.1mL/分钟、0.2mL/分钟、0.3mL/分钟、0.4mL/分钟、0.5mL/分钟、0.6mL/分钟、0.7mL/分钟、0.8mL/分钟、0.9mL/分钟或更高(或约0.1mL/分钟与0.9mL/分钟之间的任何范围)，并且任何类型的喷雾器储器中的剩余体积可以范围介于约0.01mL、0.1mL、0.2mL、0.3mL、0.4mL、0.5mL、0.6mL、0.7mL、0.8mL、0.9mL、1.0mL、1.1mL、1.2mL、1.3mL、1.4mL、1.5mL、1.6mL、1.7mL、1.8mL、1.9mL、2.0mL或更多(或约0.01mL与2.0mL之间的任何范围)。精确的液滴大小控制可能是有利的，因为液滴大小可以直接与药物释放动力学(KDR)相关。通过精确控制液滴大小可以实现对KDR的精确控制。本文化合物的药学上可接受的盐可以使用任何方法经由MMD液滴大小为约0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,4.0,5.0,6.0,7.0,8.0,9.0,10.0μm或更大(或约0.5μm与10.0μm之间的任何范围)的雾来递送。
在一些实施方案中，式(I)化合物的药学上可接受的盐可以经由持续气道正压(CPAP)或其他压力辅助呼吸装置来递送。压力辅助呼吸装置以固定的指定压力向戴着面罩或鼻帽的患者的面部和鼻子施加连续的压缩空气或其他气体柱。当患者的声门打开吸气时，压力会传递到整个气道，帮助打开气道。当患者呼气时，来自肺和胸壁的压力逆着持续压力将空气推出，直到两个压力相等。呼气结束时气道中的气压等于机器的外部气压，并且这有助于“夹板”气道打开，允许更好的氧合和气道补充。压力辅助呼吸装置可以与用于将雾颗粒引入呼吸回路中的气流的装置和/或用于在患者呼气时停止将雾颗粒引入呼吸回路的装置连接。参见，例如美国专利第7,267,121号中所公开的。
在一些实施方案中，可通过装置(如计量吸入器(MDI)(也称为加压计量吸入器或pMDI))递送雾，其产生含有式(I)化合物的所公开盐形式的有机溶剂液滴雾，其任选地与加热的氦气-氧气混合物组合。在一些实施方案中，式(I)化合物的药学上可接受的盐可以经由计量吸入器MDI递送。MDI装置可包括含有式(I)化合物的药学上可接受的盐和推进剂的小罐、从小罐中分配药物的计量阀、容纳小罐并形成用于口服吸入的开口的致动器主体以及从小罐中接收药物并将其从致动器主体的开口中导出的致动器杆。计量阀和致动器的非限制性实例是Recipharm的Bespak’s BK357阀和致动器(公称直径d＝0.22mm)。相对于致动器主体和致动器杆移动小罐导致计量阀释放预定量的药物。在一些实施方案中，式(I)化合物的药学上可接受的盐可以溶解在储存在MDI的加压容器中的液体推进剂混合物(有时包括少量挥发性有机溶剂)中。“计量剂量”是指预包装在单次剂量吸入器中的剂量，或在多次剂量吸入器中从储器中自动计量出来准备吸入的剂量。MDI装置可以借助隔片。MDI隔片是MDI与MDI使用者嘴之间的隔片。MDI隔片允许雾化剂量中的液滴稍微沉淀并与空气或其他气体混合，从而允许在吸入时更有效地将计量剂量递送至使用者的肺部。MDI隔片有助于防止使用者直接从MDI吸入计量的剂量，在这种情况下，剂量会移动得太快，使得来自MDI的雾化喷雾的液滴撞击并粘附到使用者的咽喉后部，而不是被吸入使用者的肺部，计量剂量的药物被设计递送至肺部。MDI装置具有定期给药的优点，这可以在药物制造过程中加以控制。
式(I)化合物的药学上可接受的盐也可以通过干粉吸入器(DPI)递送。在此类DPI装置中，药物本身可以形成粉末，或粉末可以由药学上可接受的媒剂形成，并且药物可释放地结合到载体粉末的表面上，使得在吸入时，肺部的水分从表面释放药物，使药物可用于全身吸收。在一些实施方案中，通过使用干粉吸入器(DPI)来递送式(I)化合物的药学上可接受的盐。根据所用的盐形式，药物本身可以形成必要的粉末(本公开的药学上可接受的盐呈固体颗粒形式)，或可以可释放地结合到载体粉末的表面。此类载体粉末在本领域中是已知的(参见，例如，Hamishehkar等人,“The Role of Carrier in Dry Powder Inhaler”,Recent Advances inNovel Drug Carrier Systems,2012,第39-66页)。当式(I)化合物的药学上可接受的盐本身形成干粉时，选择合适的生理学上可接受的盐形式变得更加重要，例如，为了防止刺激患者的肺部。
DPI通常被调配成粗载体颗粒和微粒化药物颗粒的粉末混合物，所述微粒化药物颗粒具有1–5μm的空气动力学颗粒直径(参见例如Iida,Kotaro等人,“Preparationofdrypowderinhalationbysurfacetreatmentoflactosecarrierparticles”Chemicalandpharmaceutical bulletin 51.1(2003):1-5)。载体颗粒通常用于改善药物颗粒的流动性，从而改善给药的准确性并使单独使用药物调配物时观察到的剂量可变性最小化，同时使它们在生产操作中更容易处理。载体颗粒应具有几个特征，如物理化学稳定性、生物相容性和生物降解性，与原料药相容，并且必须是惰性的、可获得的和经济的。载体颗粒的选择(含量和大小)完全在本领域普通技术人员的知识范围内最常见的载体颗粒由乳糖或其他糖类制成，α-乳糖一水合物是吸入领域中用于此类颗粒载体的最常见乳糖等级。
上面的任何递送装置可以任选地用智能技术制造，使得能够远程活化药物递送。远程活化可以经由计算机或移动应用程序执行。为了确保安全性，远程活化装置可以采用密码编码。这个技术使得医疗服务提供者能够与患者进行远程医疗会话，在此期间，医疗服务提供者可以经由所需的递送装置远程活化和施用式(I)化合物的药学上可接受的盐，同时在远程访视中监督患者。
用氦气氧气混合物递送
在一些实施方案中，本文公开的方法提供了小剂量的式(I)化合物或其衍生物的药学上可接受的盐的全身递送。特别地，式(I)化合物或其衍生物的药学上可接受的盐可被递送至患者的CNS。剂量可以针对个体患者的代谢和治疗需求进行优化。通过使用小剂量可以避免具有有害或不良副作用的较大剂量。本文描述了治疗各种中枢神经系统(CNS)疾病和其他病状的方法。所述方法可包括经由吸入包含药物和载气的气雾剂将式(I)化合物或其衍生物的药学上可接受的盐递送至有需要的患者，所述载气如空气、氧气、氦气、氦气和氧气的混合物(即氦氧混合物)、其他气体或其他气体混合物。在一些实施方案中，载气可以被加热。所述方法还可包括使用一种装置，所述装置含有具有氧气-氦气混合物的气球，所述气球装有通过气体或空气连接管相互连接的减压器和面罩，所述装置含有能够将气体混合物加热到120℃的附加加热元件、带有振动多孔板或网的喷雾器(确保大小小于5微米的液滴通过它)以及消毒单元。
在一些实施方案中，将式(I)化合物或其衍生物的药学上可接受的盐递送至下呼吸道，例如，递送至肺室，如肺泡、肺泡管和/或细支气管。从那里，药物可以进入血液并进入中枢神经系统。在本公开的一些实施方案中，经由吸入雾将式(I)化合物的药学上可接受的盐递送至有需要的患者可以将式(I)化合物递送至患者的CNS而不通过肝脏。经由吸入施用可以使气态药物或分散在液体或雾中的药物快速将式(I)化合物递送至血流中，绕过首过代谢。首过代谢(也称为“首过效果”或“系统前代谢”)描述了进入肝脏并经历广泛生物转化的药物。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗步骤，其中经由吸入加热至约50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃或更高(或50℃至60℃之间的任何范围)的氦气和氧气的混合物以及雾化的式(I)化合物的药学上可接受的盐，可以将式(I)化合物的药学上可接受的盐施用于有需要的患者。在一些实施方案中，式(I)化合物的药学上可接受的盐的雾或蒸气可以具有约0.1微米至约10微米(例如，约10微米、5微米、4微米、3微米、2微米、1微米、0.1微米或更小)的粒径。在一些实施方案中，式(I)化合物的药学上可接受的盐可以经由喷雾器雾化，产生作为雾的吸入剂。在一些实施方案中，雾化的式(I)化合物的药学上可接受的盐通过患者的吸入而被驱入患者的递送管线。在一些实施方案中，通过患者使用载气的吸入，将雾化的式(I)化合物的药学上可接受的盐沿着患者递送管线驱动。载气可以是空气、氧气、氧气和氦气的混合物、热空气、热氧气、热氦气和氧气的混合物等。
在一些实施方案中，处理步骤之前可以有预处理步骤。在一些实施方案中，预处理步骤可以包括在施用式(I)化合物的药学上可接受的盐的雾之前，首先施用预处理吸入疗法。在一些实施方案中，预处理吸入步骤可包括(i)经由吸入加热至约90℃、91℃、92℃、93℃、94℃、95℃、96℃、97℃、98℃、99℃、100℃、101℃、102℃、103℃、104℃、105℃、106℃、107℃、108℃、109℃、110℃、111℃、112℃、113℃、114℃、115℃、116℃、117℃、118℃、119℃、120℃或更高(或约90℃与120℃之间的任何范围)的空气、氧气或氦气和氧气的混合物并且没有式(I)化合物的药学上可接受的盐来施用，然后(ii)施用吸入空气、氧气、氧气和氦气的混合物、热空气、热氧气或热氦气和氧气的混合物的治疗步骤。热空气、热氧气或热氦气和氧气的混合物与雾化的式(I)化合物或其衍生物的药学上可接受的盐组合，可以加热至约50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃或更高(或约50℃与60℃之间的任何范围)。
在本公开的一些实施方案中，预处理步骤(i)和处理步骤(ii)可以重复0次、1次、2次、3次、4次、5次或更多次。在本公开的一些实施方案中，步骤(i)和(ii)可以重复0次、1次、2次、3次、4次、5次或更多次，随后是处理步骤，其可以重复0次、1次、2次、3次、4次、5次或更多次。在本公开的一些实施方案中，处理步骤可以重复0次、1次、2次、3次、4次、5次或更多次而没有预处理步骤。
具有任选预处理的治疗可以每周一次、每周两次、每天一次、每天两次、每天三次或更多次以及本文所述的其他治疗方案施用。每次治疗(即吸入期)可持续约1分钟、5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟或更长时间。
药物递送程序可包括吸入启动的非药物热氦氧混合物以有效预热粘膜层，随后吸入雾化的式(I)化合物的药学上可接受的盐，同样由加热的氦氧驱动，但温度较低，这是由对湿吸入气流与干吸入气流的较低耐热性决定的。因此，这个过程可以在多个重复的循环中进行，其中目标PK和药物暴露量由药物浓度、温度、氦气氧气混合物的流速、混合物的组成、循环的次数和持续时间、时间以及上述因素的组合来控制。
本文所述的递送方法可用于治疗某些疾病和病症，如中枢神经系统(CNS)病症或心理病症，包括经由吸入施用加热的氦气和氧气的加热混合物以及雾化的式(I)化合物的药学上可接受的盐。所述治疗可以缓解病症的一种或多种症状。
在一些实施方案中，可以施用式(I)化合物的药学上可接受的盐来治疗CNS疾病或其他病症。在一些实施方案中，可以施用式(I)化合物的药学上可接受的盐来治疗抑郁症，包括但不限于重度抑郁症、忧郁症、非典型抑郁症或心境恶劣。在一些实施方案中，可以施用式(I)化合物的药学上可接受的盐来治疗心理病症，包括焦虑症、强迫症、成瘾(麻醉剂成瘾、烟草成瘾、阿片类物质成瘾)、酒精中毒、抑郁症和焦虑症(慢性或与诊断危及生命或绝症有关)、强迫行为或相关症状。
在一些实施方案中，疾病或病症可包括中枢神经系统(CNS)病症和/或心理病症，包括例如创伤后应激障碍(PTSD)、重性抑郁障碍(MDD)、难治性抑郁症(TRD)、自杀意念、自杀行为、伴有自杀意念或自杀行为的重度抑郁障碍、忧郁症、非典型抑郁症、心境恶劣、非自杀式自伤障碍(NSSID)、双相情感障碍和相关障碍(包括但不限于双相情感障碍I型、双相情感障碍II型、循环胸腺障碍)、强迫症(OCD)、广泛性焦虑症(GAD)、急性致幻危机、社交焦虑症、物质使用障碍(包括但不限于酒精使用障碍、阿片类物质使用障碍、安非他命使用障碍、尼古丁使用障碍和可卡因使用障碍)、阿尔茨海默病、丛集性头痛和偏头痛、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、疼痛和神经性疼痛、失语症、童年发生的言语流畅障碍、严重神经认知障碍、轻度神经认知障碍、慢性疲劳综合征、莱姆病、赌博障碍、饮食障碍(包括但不限于神经性厌食症、神经性贪食症、暴食障碍等)和性欲倒错障碍(包括但不限于恋童障碍、暴露障碍、窥淫障碍、恋物障碍、性虐待症和性受虐障碍和易装障碍等)、性功能障碍(例如，性欲低下)和肥胖症。在一些实施方案中，所述疾病或病症可以包含植物性神经系统(ANS)的病状。在一些实施方案中，所述疾病或病症可以包含肺部病症(例如，哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD))。在一些实施方案中，所述疾病或病症可以包含心血管障碍(例如，动脉粥样硬化)。本文阐述了可以治疗的其他疾病和病症。
与口服递送相比，经由吸入施用式(I)化合物的药学上可接受的盐，从而将式(I)化合物递送至CNS(全身药物递送)的方法，如通过喷雾器或本文所述的其他装置(包括例如使用加热的氦气-氧气混合物)，可以导致多个PK参数的有利改善。特别地，一旦施用，式(I)化合物可以穿过血脑屏障并被递送至大脑。与口服递送相比，经由吸入向患者施用式(I)化合物的药学上可接受的盐的方法，如使用喷雾器或本文所述的其他装置，任选地使用加热的氦氧混合物，与口服递送相比可以将生物利用度增加至少25％。在一些实施方案中，经由吸入向患者施用式(I)化合物的药学上可接受的盐的方法，如使用喷雾器或本文所述的其他装置，可以将生物利用度增加约10％、25％、30％、35％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、80％、85％、90％、95％、99％、99.9％或更多。与口服递送相比，经由本文所述的喷雾器向患者施用式(I)化合物的药学上可接受的盐的方法可将Tmax降低至少50％。在一些实施方案中，经由本文所述的喷雾器向患者施用式(I)化合物的药学上可接受的盐的方法可将Tmax降低30％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、80％、85％、90％、95％、99％、99.9％或更多。在一些实施方案中，与口服递送相比，经由喷雾器或本文所述的其他装置向患者施用式(I)化合物的药学上可接受的盐的方法可将Cmax增加至少25％。在一些实施方案中，经由喷雾器或本文所述的其他装置向患者施用式(I)化合物的药学上可接受的盐的方法可将Cmax增加约10％、25％、30％、35％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、80％、85％、90％、95％、99％、99.9％或更多。此外，使用喷雾器或如本文所述的其他装置经由吸入向患者施用式(I)化合物的药学上可接受的盐的方法可以允许临床方案能够实现剂量滴定和更可控的暴露。受控暴露能够调整患者体验并提供总体改善的治疗效果。使用上述智能技术支持的用于吸入递送的装置，医护人员可以远程进行剂量滴定和受控递送，使患者能够在自己家中舒适地进行给药，从而改善患者的体验和疗效。
在一些实施方案中，提供了一种用于施用式(I)化合物的药学上可接受的盐的系统，所述系统包括含有式(I)化合物的药学上可接受的盐的溶液的容器和与所述容器物理连接或共同包装的喷雾器，所述喷雾器适于产生粒径为约0.1微米至约10微米(例如约10微米、5微米、4微米、3微米、2微米、1微米、0.1微米或更小)的溶液的气雾剂，优选雾。
5-HT2A受体激动剂和NMDA受体拮抗剂的组合
本公开还涉及基于施用式(I)化合物的盐形式(作为5-HT2A受体激动剂)和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂的联合药物疗法。已经发现，当治疗与5-HT2A和/或NMDA受体相关的疾病或病症(例如，神经精神疾病或病症、中枢神经系统(CNS)病症和/或心理病症)时，联合药物疗法显示出增强的活性和改善的患者体验，例如，通过提供治疗功效同时减少或消除精神病学副作用，如急性致幻危机(不良行程)和致幻剂的解离效应(脱体体验)。
适用于本文公开的联合药物递送方法的NMDA受体拮抗剂的非限制性实例可包括但不限于氯胺酮、一氧化二氮、美金刚胺、金刚烷胺、右美沙芬(DXM)、苯环利定(PCP)、美索他敏(MXE)、地佐西平(MK-801)、艾司美沙酮或它们的组合。特别地，一氧化二氮(N2O)(俗称笑气)是一种快速和有效的镇痛气体，在适当的医疗监督下使用时起效快并很少产生副作用。一氧化二氮也是一种离解吸入剂，已知在吸入期间会引起欣快感。一氧化二氮的突出作用是增加欣快感、提高疼痛阈值和不由自主的大笑。此外，与氯胺酮不同，一氧化二氮不会让人上瘾。出于这些原因，优选使用一氧化二氮作为NMDA受体拮抗剂。
在一些实施方案中，联合疗法包括以单一剂型提供式(I)化合物的盐形式(作为5-HT2A受体激动剂)和NMDA受体拮抗剂(例如，将两者组合以提供患者吸入的单一气雾剂)以供向患者施用。例如，当NMDA受体拮抗剂是一氧化二氮时，式(I)化合物的药学上可接受的盐可以存在于气雾剂的液相中，而一氧化二氮可以存在于气雾剂的气相中。一氧化二氮(或包含一氧化二氮的治疗气体混合物)可用于产生气雾剂或作为用于将产生的气雾剂递送至患者的载气。当产生的气雾剂与载气组合时，载气成为气雾剂气相的一部分，即气雾剂的液相被载气夹带/稀释。在一些实施方案中，联合疗法包括以单独的剂型提供式(I)化合物的药学上可接受的盐和NMDA受体拮抗剂。例如，式(I)化合物的盐形式可以作为气雾剂，优选雾提供，而NMDA受体拮抗剂作为治疗气体混合物单独提供。可替代地，式(I)化合物的药学上可接受的盐可以作为注射剂(例如，静脉内、皮内、皮下、肌肉内等)、大丸剂、输注、灌注等提供，而NMDA受体拮抗剂作为用于吸入递送的治疗气体混合物提供。
式(I)化合物的盐形式和NMDA受体拮抗剂(例如，一氧化二氮)的共同作用可提供多种益处。例如，NMDA受体拮抗剂可以控制和/或降低5-HT2R的活化作用，从而降低过度刺激和精神不良反应(如急性致幻危机)发生的风险。此外，施用NMDA受体拮抗剂可以减少HT2A受体激动剂(例如，式(I)化合物的药学上可接受的盐)的治疗剂量，从而降低患者出现负面体验的可能性。类似地，施用式(I)化合物的药学上可接受的盐可以减少对治疗效果是必要的NMDA受体拮抗剂的量，在一氧化二氮的情况下，这可以减轻某些副作用，如诱导的不自觉大笑和与其相关的一般焦虑感。因此，据信联合施用将减少致幻剂施用的负面体验的可能性，这是因为施用的致幻剂较少或NMDA受体拮抗剂(例如，一氧化二氮、氯胺酮等)的剂量较少将使致幻剂更有效地发挥作用。类似地，此类联合施用将减少对治疗效果是必要的NMDA受体拮抗剂(例如，一氧化二氮、氯胺酮等)的时间或量。
NMDA受体拮抗剂(例如，一氧化二氮)和5-HT2A受体激动剂经由不同的药理学途径发挥作用。然而，这两种途径似乎最终在mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标或雷帕霉素的机械靶标)以级联方式汇合。因此，NMDA受体拮抗剂与色胺致幻剂之间似乎存在共同的作用机制。具体来说，mTOR的信号传导途径可能受到5-HT2A受体活化和NMDA拮抗作用的调节。不受理论的束缚，mTOR途径的此类调节可以支持两种药物联合施用的即时和持久的治疗和协同益处。因此，在一些实施方案中，以亚致幻剂量施用两种药剂能够实现治疗效果而没有致幻体验。
此外，已经发现前额叶皮质(PFC)中的神经元萎缩在抑郁症和相关病症、神经和神经退行性病症以及本文公开的与神经可塑性变化相关的其他疾病或病症的病理生理学中起着关键作用，所述神经可塑性变化如与抑制的神经发生或适应性不良的神经可塑性相关的疾病或病症。据推测，促进PFC结构和功能可塑性的能力是解离性麻醉剂氯胺酮快速抗抑郁特性的基础，也是单次施用后持久作用的基础。不受理论的束缚，据信本文公开的联合药物疗法可通过协同增加神经突形成和棘突形成(包括增加树突棘的密度)来发挥作用，从而提供或有助于长期持续的治疗益处。
事实上，本文公开的联合药物疗法被设计为协同作用，因为NMDA受体拮抗剂(例如，通过一氧化二氮施用产生的)和5-HT2A受体激动剂施用都活化了神经可塑性，从而与单独施用NMDA受体拮抗剂或5-HT2A受体激动剂中的任一者相比，获得了显著的治疗增强效果。
应当理解，给予任何特定患者的式(I)化合物(以盐的形式提供)和NMDA受体拮抗剂(例如，一氧化二氮)的比率将取决于多种因素，如所用特定化合物的活性、患者的年龄、性别、总体健康状况、施用时间、排泄速率以及所治疗的特定疾病或病状的类型和严重程度。在一些实施方案中，施用于患者的式(I)化合物和NMDA受体拮抗剂的重量比可以范围介于约1:100至约100:1，或其间的任何范围内，例如约1:75、约1:50、约1:40、约1:30、约1:20、约1:10、约1:8、约1:6、约1:5、约1:4、约1:3、约1:2、约2:3、约1:1，以及至多约100:1、至多约75:1、至多约50:1、至多约40:1、至多约30:1、至多约20:1、至多约10:1、至多约8:1、至多约6:1、至多约5:1、至多约4:1、至多约3:1、至多约2:1。在某些情况下，也可以使用这个范围以外的比率。
联合药物疗法旨在包括以顺序方式施用盐式(I)化合物的形式和NMDA受体拮抗剂(例如，一氧化二氮)，即其中每种治疗剂在不同时间施用，以及以基本上同时的方式施用这些治疗剂或至少两种治疗剂(例如，联合施用)。例如，可以通过向受试者施用每种治疗剂具有固定比率的单一剂型或每种治疗剂的多种单一剂型来实现基本上同时施用。可以通过本文所述的任何施用途径进行式(I)化合物的盐形式和NMDA受体拮抗剂(例如，一氧化二氮)的施用，无论是单一剂型还是单独的剂型。在一些实施方案中，经由吸入，优选以气雾剂(例如，雾)形式施用式(I)化合物的盐形式和NMDA受体拮抗剂。在一些实施方案中，静脉内(IV)施用式(I)化合物的盐形式，并且经由吸入施用NMDA受体拮抗剂。在一些实施方案中，皮下施用式(I)化合物的盐形式，并且经由吸入施用NMDA受体拮抗剂。在一些实施方案中，肌内施用式(I)化合物的盐形式，并且经由吸入施用NMDA受体拮抗剂。在一些实施方案中，鼻内施用式(I)化合物的盐形式，并且经由吸入施用NMDA受体拮抗剂。在一些实施方案中，口服施用式(I)化合物的盐形式，并且经由吸入施用NMDA受体拮抗剂。在一些实施方案中，经皮或皮下施用式(I)化合物的盐形式和NMDA受体拮抗剂。用于吸入的组合物(如药学上可接受的媒剂/载体等)对于单一或单独的剂型在本文中有所阐述。
当依次(即，单独)施用式(I)化合物的药学上可接受的盐和NMDA受体拮抗剂(例如，一氧化二氮)时，施用治疗剂之间的时间间隔可以范围介于约5秒至约一周或更长时间，或其间的任何时间，例如约5秒、约10秒、约20秒、约30秒、约1分钟、约2分钟、约3分钟、约4分钟、约5分钟、约10分钟、约20分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约8小时、约10小时、约12小时、约18小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约1周。对于顺序施用，含有式(I)化合物的药学上可接受的盐的组合物和含有NMDA受体拮抗剂的组合物优选间隔约5秒至小于1分钟、小于2分钟、小于2分钟、小于3分钟、小于4分钟、小于5分钟、小于10分钟、小于15分钟、小于30分钟、小于45分钟、小于1小时、小于2小时或小于4小时施用。当基本上同时施用时，式(I)化合物的药学上可接受的盐和NMDA受体拮抗剂(例如，一氧化二氮)彼此在5秒内、4秒内、3秒内、2秒内、1秒内施用，包括同时施用(例如，当以相同剂型施用时，如在相同气雾剂中施用)。
在一些实施方案中，用于联合药物疗法中的NMDA受体拮抗剂是一氧化二氮。一氧化二氮可以单独施用，或作为治疗气体混合物施用，例如N2O和O2；N2O和空气；N2O和医用空气(医用空气为78％的氮气、21％的氧气和1％的其他气体)；N2O和N2/O2混合物；富含N2O和O2的医用空气；N2O和He/O2混合物等。因此，除了一氧化二氮和氧气之外，治疗气体混合物还可以包括其他气体，例如N2、Ar、CO2、Ne、CH4、He、Kr、H2、Xe、H2O(例如，蒸气)等中的一者或多者。例如，可以使用混合系统来施用一氧化二氮，所述混合系统将来自单独压缩气瓶的N2O、O2和任选地其他气体组合成治疗气体混合物，所述治疗气体混合物经由吸入递送至患者。可替代地，含有一氧化二氮的治疗气体混合物可以包装在例如加压罐或易于使用和/或便携的小型加压小罐中。混合系统和/或加压罐/小罐可适于流体连接至吸入装置，如能够产生式(I)化合物的药学上可接受的盐的气雾剂的装置。一氧化二氮本身或包含一氧化二氮的治疗气体混合物可用于产生气雾剂(即，作为气雾剂的气相组分)或作为载气以促进产生的气雾剂向患者肺部的转移。在一些实施方案中，相对于治疗气体混合物的总体积，N2以5体积％、10体积％、15体积％、20体积％、25体积％、30体积％、35体积％、40体积％、45体积％和至多75体积％、至多70体积％、至多65体积％、至多60体积％、至多55体积％、至多50体积％的浓度存在于治疗气体混合物中。包含一氧化二氮的治疗气体混合物可以在任何期望的持续时间内施用，例如5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、40分钟、45分钟、50分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟、180分钟或其间的任何范围。
以前，提出了用一氧化二氮和氧气的混合物来治疗MDD和TRD(参见例如Nagele,P.等人Biol.Psych.2015和Nagele,P.等人Science Transl.Med.,2021)，显示了一氧化二氮/氧气的50/50混合物和25/75混合物的功效，治疗方案为1小时。然而，本发明人发现，在相同或更短的时间内，较低水平的一氧化二氮可以提供类似的功效，但副作用概况显著降低。因此，在一些实施方案中，在治疗气体混合物中以相对于治疗气体混合物的总体积范围介于15体积％、16体积％、17体积％、18体积％、19体积％和至多25体积％、至多24体积％、至多23体积％、至多22体积％、至多21体积％、至多20体积％的浓度施用N2O，基本上与式(I)化合物的盐形式同时施用，或在一些情况下与式(I)化合物的盐形式依次施用(单独施用)。
也可以通过选择具有短消除半衰期(t1/2)的5-HT2A受体激动剂(例如，式(I)化合物的盐形式)和选择快速作用的NMDA受体拮抗剂(如一氧化二氮)来选择快速作用的联合药物疗法。在一些实施方案中，选择消除半衰期(t1/2)小于2小时，例如约15分钟至小于约120分钟、小于约110分钟、小于约100分钟、小于约90分钟、小于约80分钟、小于约70分钟、小于约60分钟、小于约50分钟、小于约40分钟、小于约30分钟、小于约20分钟的式(I)化合物的盐形式。关于快速作用的NMDA受体拮抗剂，一氧化二氮尤其快速起效，但很快从体内清除，其作用在清除后几乎立即停止，例如当气流停止时。因此，当需要快速起效的联合药物疗法时，一氧化二氮非常适合与快速起效且作用时间短的5-HT2A受体激动剂一起施用。上述快速起效的治疗组合对于急性治疗应用可能是有利的，如治疗急性精神病状，例如当有人有自杀倾向时作为抢救药物。所述治疗组合可特别用于治疗需要快速起效、作用持续时间短和最小精神副作用的急性病状。急性精神病状的非限制性实例包括但不限于自杀意念和自杀企图、社交焦虑障碍、药物戒断、创伤后应激障碍(PTSD)和惊恐发作。
在一些实施方案中，式(I)化合物的药学上可接受的盐和NMDA受体拮抗剂(例如，一氧化二氮)各自以单一剂型或单独剂型通过气雾剂吸入施用。气雾剂(优选雾)可以在使用或不使用推进剂的情况下通过任何有能力的装置(例如，加压容器、泵、喷雾、雾化器或喷雾器)产生，如本文公开的那些装置。当一氧化二氮与式(I)化合物的药学上可接受的盐同时施用时，一氧化二氮可以同时作为气雾剂产生的载气或推进剂和治疗剂(NMDA受体拮抗剂)。
在一些实施方案中，递送装置是用于通过吸入向有需要的患者递送一氧化二氮和式(I)化合物的药学上可接受的盐的组合的吸入递送装置，其包括用于向患者施用所述组合的吸入出口；被配置为将一氧化二氮气体递送到所述吸入出口的容器；和被配置为产生并向吸入出口递送包含式(I)化合物的药学上可接受的盐的气雾剂的装置。在一些实施方案中，吸入出口选自覆盖患者鼻子和嘴的接口或面罩。在一些实施方案中，被配置为产生气雾剂并将其递送至吸入出口的装置是喷雾器。在一些实施方案中，喷雾器是喷射喷雾器，并且一氧化二氮气体单独或与其他气体(包含一氧化二氮的治疗气体混合物)组合用作喷射喷雾器的驱动气体。因此，使用喷雾器(例如，喷射喷雾器)递送的一氧化二氮可以同时作为治疗剂和驱动气体来夹带雾化形式的式(I)化合物的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述装置还包括智能技术，例如电子设备，其被配置为提供如上所述的吸入递送装置的远程启动和操作控制。
在一些实施方案中，所述装置是双重递送装置，其被配置为施用式(I)化合物的药学上可接受的盐(优选呈气雾剂的形式)，并且同时施用受控量的一氧化二氮。任何上述气雾剂递送装置都可以用于这种装置，添加一氧化二氮源，其被配置为通过与气雾剂递送装置相同的施用出口提供计量的、受控剂量/流速的一氧化二氮。在一些实施方案中，用于雾化式(I)化合物的药学上可接受的盐的驱动气体是一氧化二氮本身。
本文任何其他地方提到的所有专利、专利申请和其他科学或技术写作通过引用整体并入本文。本文说明性描述的实施方案可以在不存在本文专门或未专门公开的任何一个或多个要素、一个或多个限制的情况下适当地实施。因此，例如，在本文中的每种情况下，术语“包括”、“基本上由…组成”和“由…组成”在保留其普通含义的同时可以用其他两个术语中的任一个置换。已经采用的术语和表达被用作说明而非限制术语，并且不旨在使用不包含所示出和描述的特征或其部分的任何等效物的此类术语和表达，但是应认识到，在本权利要求书的范围内可以进行各种修改。因此，尽管通过实施方案和任选特征具体公开了本发明的方法和组合物，但是本领域技术人员可以对本文公开的概念进行修改和变化，并且这些修改和变化被认为在说明书和所附权利要求所定义的组合物和方法的范围内。
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以下内容仅为示例目的而提供，并且不旨在限制以上广义描述的实施方案的范围。
实施例
I.合成程序
实施例1-9
实施例1-9通过从乙醇中结晶化学计量(1.0摩尔当量)量或在半盐的情况下亚化学计量(0.5摩尔当量)量的对应有机酸(富马酸、苯甲酸、水杨酸、琥珀酸、草酸或乙醇酸)的2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺(I-1)的游离碱来制备。盐形式标识符和盐类型提供于表3中。
表3：实施例1-9
a)分离出半富马酸盐的两种结晶多晶型物
实施例10-13
根据图1进行2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙-1-胺-1,1-d2(I-2)的合成。使用甲醛/二甲胺对吲哚(A)进行亚氨基甲酰化以产生中间体(B)，然后使用含氰化钾的HCl将其转化为3-乙酸中间体(C)。用亚硫酰氯和二甲胺(R8＝R9＝CH3)进行的随后处理产生酰胺(D,R8＝R9＝CH3)，其通过LiAlD4还原产生化合物I-2。通过1H NMR确认产物的结构。
实施例10-13通过从乙醇中结晶化学计量(1.0摩尔当量)量的对应有机酸(富马酸、苯甲酸、水杨酸或琥珀酸)的I-2的游离碱来制备。盐形式标识符和盐类型提供于表4中。
表4：实施例10-13
| 实施例编号 | 盐形式标识符 | 化合物的盐类型 |
| 10 | I-2a | I-2的富马酸盐 |
| 11 | I-2b | I-2的苯甲酸盐 |
| 12 | I-2c | I-2的水杨酸盐 |
| 13 | I-2d | I-2的琥珀酸盐 |
实施例14-17
根据图2进行2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺(I-4)的合成。吲哚(A)用草酰氯酰化，然后与二甲基-d6胺反应产生酰胺(F,R8＝R9＝CD3)。随后用LiAlH4还原得到化合物I-4。将通过1H NMR确认产物的结构。
实施例14-17通过从乙醇中结晶化学计量(1.0摩尔当量)量的对应有机酸(富马酸、苯甲酸、水杨酸或琥珀酸)的I-4的游离碱来制备。盐形式标识符和盐类型提供于表5中。
表5：实施例14-17
| 实施例编号 | 盐形式标识符 | 化合物的盐类型 |
| 14 | I-4a | I-4的富马酸盐 |
| 15 | I-4b | I-4的苯甲酸盐 |
| 16 | I-4c | I-4的水杨酸盐 |
| 17 | I-4d | I-4的琥珀酸盐 |
实施例18-21
根据图2进行2-(1H-吲哚-3-基)--N,N-二甲基乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-5)的合成。吲哚(A)用草酰氯酰化，然后与二甲胺反应产生酰胺(F,R8＝R9＝CH3)。随后用LiAlD4还原得到化合物I-5。通过1H NMR确认产物的结构。
实施例18-21通过从乙醇中结晶化学计量(1.0摩尔当量)量的对应有机酸(富马酸、苯甲酸、水杨酸或琥珀酸)的I-5的游离碱来制备。盐形式标识符和盐类型提供于表6中。
表6：实施例18-21
| 实施例编号 | 盐形式标识符 | 化合物的盐类型 |
| 18 | I-5a | I-5的富马酸盐 |
| 19 | I-5b | I-5的苯甲酸盐 |
| 20 | I-5c | I-5的水杨酸盐 |
| 21 | I-5d | I-5的琥珀酸盐 |
实施例22-25
根据图1进行2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1-d2(I-6)的合成。使用甲醛/二甲胺对吲哚(A)进行亚氨基甲酰化以产生中间体(B)，然后使用含氰化钾的HCl将其转化为3-乙酸中间体(C)。用亚硫酰氯和二甲基-d6-胺(R8＝R9＝CD3)进行的随后处理产生酰胺(D,R8＝R9＝CD3)，其通过LiAlD4还原产生化合物I-6。通过1H NMR确认产物的结构。
实施例22-25通过从乙醇中结晶化学计量(1.0摩尔当量)量的对应有机酸(富马酸、苯甲酸、水杨酸或琥珀酸)的I-6的游离碱来制备。盐形式标识符和盐类型提供于表7中。
表7：实施例22-25
| 实施例编号 | 盐形式标识符 | 化合物的盐类型 |
| 22 | I-6a | I-6的富马酸盐 |
| 23 | I-6b | I-6的苯甲酸盐 |
| 24 | I-6c | I-6的水杨酸盐 |
| 25 | I-6d | I-6的琥珀酸盐 |
实施例26-29
根据图2进行2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-8)的合成。吲哚(A)用草酰氯酰化，然后与二甲基-d6-胺反应产生酰胺F(R8＝R9＝CD3)。在氮气气氛下将酰胺F(R8＝R9＝CD3)(7.04g，31.67mmol)装入烧瓶中。然后装入2-MeTHF(140ml，20体积)并在室温下搅拌15分钟，尽管在此时间内并非所有固体都完全溶解。在45分钟内分批装入氘化锂铝(LiAlD4)(4.04g，96.23mmol，3.0当量)，保持反应混合物的温度<40℃。在完成添加后，将反应混合物加热至65℃，持续16小时。将批料冷却至室温并通过HPLC分析确认反应完成。在90分钟内逐滴添加水/THF混合物(35ml，5体积，1:9)，保持温度<30℃。然后逐滴加入15％NaOH(水溶液)(3.5ml，0.5体积)，接着再添加水(10.5ml，1.5体积)。将这种混合物在室温下搅拌30分钟，然后过滤，用2-MeTHF(3×/70ml，3×10体积)洗涤固体，每次在脱水前将它们制浆。将液体浓缩至干，留下呈粘性橙红色油状的化合物I-8。通过1H NMR确认产物的结构。然后将化合物I-8溶于乙醇(49ml，7体积)中，并且将这种I-8乙醇溶液用于下面提供的成盐实验中。盐形式标识符和盐类型提供于表8中。
表8：实施例26-29
| 实施例编号 | 盐形式标识符 | 化合物的盐类型 |
| 26 | I-8a | I-8的富马酸盐 |
| 27 | I-8b | I-8的苯甲酸盐 |
| 28 | I-8c | I-8的水杨酸盐 |
| 29 | I-8d | I-8的琥珀酸盐 |
实施例26.向烧瓶中装入15ml的I-8乙醇溶液，将其加热至回流，并且一次性添加富马酸(1.07g，1.05当量)。在完全溶解后，使其冷却至室温，然后进一步冷却至0℃并过滤，用额外的乙醇(3×5ml，3×2体积)冲洗烧瓶并洗涤滤饼。I-8a以结晶固体的形式分离，产量为1.480g(4.71mmol，44.6％，97.0％，通过LC、1H NMR身份确认为1:1富马酸盐)。
实施例27.向烧瓶中装入18ml的I-8乙醇溶液，将其加热至回流，然后一次性添加苯甲酸(4.04g，3.15当量)。在确保所有固体溶解后，将溶液在冰浴中冷却，并且在此温度下再搅拌60分钟，然后过滤，再用冰冷的乙醇(2×2体积)冲洗烧瓶并洗涤滤饼。获得2.272g(7.09mmol)的I-8b。由于在这种化合物的HPLC分析中观察到残留杂质，将其在乙醇(5ml，2体积)中制浆16小时。然后将其冷却至0℃并过滤，再用乙醇(5ml，2体积)冲洗烧瓶并洗涤固体。然而，固体是无定形的，并且不具有结晶形式。因此，在回流下将它们溶解在乙醇(15ml，7.5体积)中，冷却至0℃并过滤，用乙醇(5ml，2体积)洗涤它们。由此获得呈白色结晶固体状的分离的I-8b，产量为1.534g(4.79mmol，45.4％，91.1％，通过LC、1H NMR身份确认为1:1苯甲酸盐)。
实施例28.向烧瓶中装入18ml的I-8乙醇溶液，将其加热至回流，并且一次性添加另外的乙醇(11.7ml，总共12体积)和水杨酸(1.52g，1.05当量)。一旦完全溶解，将溶液冷却至0℃。过滤所得固体并用冰冷乙醇(2×2体积)洗涤，得到产量为2.860g(8.50mmol)的I-8c。由于在这种化合物的HPLC分析中观察到残留杂质，将其在乙醇(5ml，2体积)中制浆16小时。然后将其冷却至0℃并过滤，再用乙醇(5ml，2体积)冲洗烧瓶并洗涤固体。然而，固体是无定形的，并且不具有结晶形式。因此，在回流下将它们溶解在乙醇(60ml，30体积)中，冷却至0℃并过滤，用乙醇(5ml，2体积)洗涤它们。由此获得呈白色结晶固体状的分离的I-8c，产量为2.311g(6.87mmol，65.1％，91.5％，通过LC、1H NMR身份确认为1:1水杨酸盐)。
实施例29类似地通过用化学计量(1.0摩尔当量)量的琥珀酸从乙醇中结晶I-8的游离碱来制备。
II.分析
使用下面列出的实验细节，使用差示扫描量热法(DSC)、X射线粉末衍射法(XRPD)、动态蒸气吸附法(DVS)和1H核磁共振(NMR)光谱法对样品进行了详细分析。
差示扫描量热法(DSC)
所有的DSC曲线都是使用MettlerToledo 823量热计采集的，所述量热计与运行MettlerToledo Stare软件版本9.01的TA8000工作站连接。典型的分析条件如下：
开始温度；20℃
加热速率；10℃·min-1
结束温度；320℃
吹扫气体；70mL·min-1的氮气
样品盘；具有穿孔盖的40μL铝盘
将4-7mg样品装入铝样品盘中。在进行任何测量之前，使用可追溯的铟、水和环己烷标准对仪器进行温度和热流校准。
X射线粉末衍射(XRPD)
使用Bragg-Brentano配置的BrukerD5000衍射仪获得X射线粉末衍射图。每批原料药均采用扩展采集参数，详情如下：
来源；CuKα
波长；
步长范围；2-40°(2θ)
步长；0.01°(2θ)
每步时间；4.0秒
发散狭缝宽度；2mm
防散射狭缝宽度；2mm
检测器狭缝宽度；0.2mm
样品轮换；接合的
管加速电位；40kV
管加速电流；30mA
温度；环境温度(标称温度为18-22℃)
将大约2-5mg的每种样品安装在硅基底上，并且使用载玻片产生平坦表面用于分析。使用傅立叶算法对所有数据进行平滑处理，并且从每个衍射图中减去背景。
在测量之前，使用NIST可追溯刚玉标准和阿肯色州石英标准完成了仪器性能检查。阿肯色州石英是仪器制造商提供的公认标准，但没有批号。自从创建具有性能监控标准的数据库以来，它的使用一直在继续。然而，衍射角精度、分辨率和灵敏度等参数均使用可追溯的刚玉标准进行评估。
动态蒸气吸附(DVS)
使用由Surface Measurement Systems提供的DVS分辨率仪器进行动态蒸气吸附-解吸实验。使用以下采集参数采集数据：
溶剂；水
开始相对湿度；30％RH
相对湿度循环(％RH)；30、40、50、60、70、80、90、95、90、80、70、60、50、40、30、20、10、0、10、20、30
平衡条件(dm/dt)；0.002％/分钟
平衡条件窗口；10分钟
最小阶段周期；5分钟
最大阶段周期；360分钟
温度；25℃
载气；氮气
载气流速；200mL·min-1(总量)
典型地，将20-50mg的测试物质装在纱布篮中并转移到取样口。在样品处理和样品安装过程中，使用210Po静电消除器消除多余的静电。使用可追溯的氯化钠和氯化锂样品完成仪器性能检查。对于选定的样品，使用相同的样品重复所述循环，以评估暴露于相对湿度升高时引起的任何物理形态变化。
1H核磁共振(NMR)光谱法
使用1H核磁共振(NMR)光谱法进行反离子化学计量的评估。
样品储存在实验室环境温度(18-22℃)下，直到需要进行分析。对于NMR分析，将材料溶解在0.6mL氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)中，随后转移到高精度5mm OD NMR管中。在每种情况下，原料药样品无需加热即可溶解。在优化和稳定磁体后，在将材料溶解在氘代溶剂中的60分钟内开始分析。
使用配备有11.7Tesla磁体的BrukerAvance III HD光谱仪进行所有NMR实验。使用5mm BBO 1H多核z梯度宽带正常几何探针获得光谱。在整个分析过程中控制样品温度，留出适当的时间建立热平衡。
用直接脉冲采集序列获得1H NMR光谱，并且对每种分析的材料采用以下参数：
使用DMSO-d6的剩余质子信号，间接参考四甲基硅烷(TMS)的化学位移。没有使用内部参考来规避诱发降解的可能性。在傅立叶变换之前，将0.3Hz的指数乘法卷积应用于自由感应衰减。
III.结果
通过差示扫描量热法(DSC)、X射线粉末衍射(XRPD)和动态蒸气吸附(DVS)分析样品。此外，除了结晶倾向之外，还评估了每个样品的外观和视觉特性。表9列出了从每次分析评估中获得的一些主要目标特性。
从实施例1-9的单个盐形式的分析中获得的数据总结呈现于表10中，有利和不利的特性使用以下命名法总结:“+/+/+”表明最有利；“+/+”表明更有利；“+”表明有利；“-”表明不利；“-/-”表明更不利；“-/-/-”表明最不利。
表9：盐形式的目标特性
表10：实施例1-9的盐特性的总计概述
a)两种结晶多晶型物的综合结果
X射线粉末衍射(XRPD)
实施例6(I-1f；乙醇酸盐)、实施例9(I-1i；半富马酸盐)和实施例1(I-1a；富马酸盐)的X射线粉末衍射图呈现于图3中。实施例2(I-1b；苯甲酸盐)、实施例3(I-1c；水杨酸盐)和实施例7(I-1g；半草酸盐)的X射线粉末衍射图呈现于图4中。实施例5(I-1e；草酸盐)、实施例4(I-1d；琥珀酸盐)和实施例8(I-1h；半富马酸盐)的X射线粉末衍射图呈现于图5中。实施例1-8的特征X射线衍射峰(2θ±0.2°)列于表11中。在每种情况下，衍射图包括与晶体材料一致的离散且尖锐的布喇格衍射。每种盐形式的衍射图案不同，从而反映了不同的晶格参数。然而，注意到半富马酸盐的两个样品(实施例8和实施例9)显示出略微不同的衍射图案，从而表明这种盐形式的多晶型倾向。后一种盐有一些共同的衍射，从而证实一个或两个样品包含物理混合物。主观上，除了半富马酸盐之外，所提供的样品包含一种物理形式。注意到半草酸盐(实施例7；I-1g)的布喇格衍射有一些轻微的增宽；这种影响非常小，但表明一些无序或降低的结晶度。
X射线粉末衍射研究显示，作为本研究一部分的所有盐形式都是结晶的并且适合进行盐形式评估。注意到半富马酸盐(实施例8和实施例9)表现出一些多晶型倾向，这是不希望的。尽管影响不大，但也注意到半草酸盐(实施例7；I-1g)显示出衍射的一些微小增宽，表明结晶度中的轻微无序或少量无定形材料的存在。与半富马酸盐和半草酸盐相关的两个观察结果并不完全令人望而却步，但与其他盐形式相比，它们不太适合用于药物开发目的。
表11：实施例1-8的特征XRD峰(2θ±0.2°)
与实施例1(I-1a；富马酸盐)相比，实施例26(I-8a；富马酸盐)的X射线粉末衍射图呈现于图6中。与实施例2(I-1b；苯甲酸盐)相比，实施例27的X射线粉末衍射图(I-8b；苯甲酸盐)呈现于图7中。与实施例3(I-1c；水杨酸盐)相比，实施例28的X射线粉末衍射图(I-8c；水杨酸盐)呈现于图8中。实施例26-28的特征X射线衍射峰(2θ±0.2°)列于表12中。可以看出，氘代(DMT d-10)盐的X射线粉末衍射图与它们各自的质子化类似物相同或几乎相同。因此，可以得出结论，氘化盐的物理形式与质子化盐相同或几乎相同。因此，表9和表10中确定的有利特性(如结晶倾向、物理特性、吸湿性、外观、生理可接受性和总体盐适应性)可延伸至氘化盐形式。
表12：实施例26-28的特征XRD峰(2θ±0.2°)
差示扫描量热法(DSC)
实施例1(I-1a；富马酸盐)的DSC曲线显示于图9中，并且显然所述盐具有高熔融起始温度(192.7℃)和高融合焓(136.3J·g-1)，这有利于药物开发。同样，在熔融吸热之前未观察到任何事件，从而表明样品中不存在多个物理形式，并且在熔融之前也没有物理形式的转化。熔化后事件归因于分解。
实施例2(I-1b；苯甲酸盐)的DSC曲线显示于图10中，并且与富马酸盐类似，显然所述盐具有高熔融起始温度(166.6℃)和高融合焓(166.1J·g-1)。同样，在熔融吸热之前未观察到任何事件，从而表明样品中不存在多个物理形式，并且在熔融之前也没有物理形式的转化。熔化后事件归因于分解。
实施例4(I-1d；琥珀酸盐)的DSC曲线显示于图11中，并且与富马酸盐和苯甲酸盐类似，显然所述盐具有高熔融起始温度(141.9℃)和高融合焓(159.1J·g-1)。同样，在熔融吸热之前未观察到任何事件，从而表明样品中不存在多个物理形式，并且在熔融之前也没有物理形式的转化。熔化后事件归因于分解。
实施例5(I-1e；草酸盐)的DSC曲线显示于图12中，并且与前面的盐类似，显然所述盐具有高熔融起始温度(148.4℃)和高融合焓(125.8J·g-1)。同样，在熔融吸热之前未观察到任何显著事件，从而表明样品中不存在多个物理形式，并且在熔融之前也没有物理形式的转化；20℃与80℃之间的宽低强度吸热是由于水/溶剂的损失。熔化后事件归因于分解。
实施例3(I-1c；水杨酸盐)的DSC曲线显示于图13中，并且与前面的盐类似，显然所述盐具有高熔融起始温度(191.9℃)和高融合焓(155.6J·g-1)。同样，在熔融吸热之前未观察到任何事件，从而表明样品中不存在多个物理形式，并且在熔融之前也没有物理形式的转化。熔化后事件归因于分解。
实施例6(I-1f；乙醇酸盐)的DSC曲线显示于图14中。熔融起始温度(105.6℃)和融合焓(117.5J·g-1)略低于前面的盐，但仍可用于药物开发目的。其他盐的优异物理特性使得乙醇酸盐在这方面稍差一些。在熔融吸热之前未观察到任何事件，从而表明样品中不存在多个物理形式，并且在熔融之前也没有物理形式的转化。熔化后事件归因于分解。
实施例9(I-1i；半富马酸盐)和实施例8(I-1h；半富马酸盐)的DSC曲线分别显示于图15和图16中。熔融起始温度相当高(通常>138℃)，但融合焓略低于其他盐(约90J·g-1)。在实施例9中，吸热略微变宽，这与物理或化学杂质的存在一致，对于另一批，在主熔融之前立即观察到小的吸热事件。两条DSC曲线都证实了多种物理形式的趋势，这与之前提供的X射线粉末衍射数据一致。多种形式的存在或呈现多种形式的趋势并不完全禁止，但在存在替代品的情况下，这些盐形式不如其他盐形式有利。熔化后事件归因于分解。
总之，除了半富马酸盐之外，所有测试的盐形式都表现出令人满意的熔融起始温度和融合焓，没有抑制性的多晶型倾向。半富马酸盐清楚地显示了不同物理形式的存在。虽然没有一种盐形式显示出无法用于药物开发目的的特征，但仅考虑DSC数据就有明显优选的候选盐，即富马酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和琥珀酸盐。
动态蒸气吸附(DVS)
实施例1(I-1a；富马酸盐)的DVS等温线图显示与图17中。没有明显的吸湿性，并且即使暴露于>95％RH(<0.2％w/w)的升高的相对湿度，水的获取非常低。在典型的环境相对湿度范围内，质量变化很小，并且在整个循环过程中没有物理形式转化的证据。此等温线图表示用于药物开发目的的有利行为。
实施例2(I-1b；苯甲酸盐)的DVS等温线图显示于图18中。至于富马酸盐，没有明显的吸湿性，并且即使暴露于>95％RH(<0.05％w/w)的升高的相对湿度，水的吸收获取非常低。在典型的环境相对湿度范围内，质量变化很小，并且在整个循环过程中没有物理形式转化的证据。此等温线图表示用于药物开发目的的有利行为。
实施例4(I-1d；琥珀酸盐)的DVS等温线图显示于图19中。与富马酸盐和苯甲酸盐类似，没有明显的吸湿性，并且即使暴露于>95％RH(<0.5％w/w)的升高的相对湿度，水的获取非常低。虽然在暴露于95％RH时吸水量有所增加，但所述水平是完全可以接受的，并且30％RH与80％RH之间的曲线非常平坦，使得在典型的环境相对湿度下质量不会发生明显变化。在整个循环过程中没有物理形式转化的证据。此等温线图表示用于药物开发目的的可接受行为。
实施例3(I-1c；水杨酸盐)的DVS等温线图显示于图20中。没有明显的吸湿性，并且即使暴露于>95％RH(<0.06％w/w)的升高的相对湿度，水的获取非常低。在典型的环境相对湿度范围内，质量变化很小，并且在整个循环过程中没有物理形式转化的证据。此等温线图表示用于药物开发目的的有利行为。
实施例5(I-1e；草酸盐)的DVS等温线图显示于图21中。在这种情况下，当暴露于95％RH时，吸水量为约3％w/w，并且在0％RH与95％RH之间的任何点都没有可识别的平台。这个曲线不是优选的，并且从分析角度来看可能会带来一些挑战。通常，这种行为还伴随着结晶挑战。
实施例6(I-1f；乙醇酸盐)和实施例8(I-1h；半富马酸盐)的DVS等温线图分别显示于图22和图23中。这些盐形式在升高的相对湿度下有效地潮解，这对于药物开发来说不是优选的。
实施例7(I-1g；半草酸盐)的DVS等温线图显示于图24中。典型环境相对湿度下的平衡含水量>3％，并且随相对湿度的变化而变化。事实上，相对湿度超过80％时的吸水量过大，根据两次循环的可重复性，在暴露于升高的相对湿度时会诱发相变。在没有额外工作来研究替代物理形式的情况下，这种盐形式可能不适合药物开发。
总之，本文评估的盐形式的蒸气吸附行为变化和差异很大。富马酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐和水杨酸盐的特性都非常好，在典型的环境相对湿度下不会潮解且吸水量低。
1H核磁共振(NMR)光谱法
实施例1(I-1a；富马酸盐)、实施例2(I-1b；苯甲酸盐)、实施例3(I-1c；水杨酸盐)、实施例5(I-1e；草酸盐)、实施例8(I-1h；半富马酸盐)、实施例6(I-1f；乙醇酸盐)、实施例4(I-1d；琥珀酸盐)和实施例7(I-1g；半草酸盐)的1H核磁共振(NMR)光谱分别显示于图25至图32中。在每种情况下，光谱在化学位移、多重性和积分方面与提出的分子结构一致。将反离子共振的信号积分值与DMT信号的积分值进行比较，以确认所述的化学计量(即2:1DMT:半盐的反离子和，1:1DMT:所有其他盐的反离子)。
单晶X射线衍射
2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-8b)的苯甲酸盐通过受控蒸发在大约1周的时间段内从乙醇/水混合物中缓慢结晶。选择2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-8b)(C19H12D10N2O2)的单晶并将其安装在涂有Fomblin油的Mitegen头上。将其放置在配备有混合像素阵列检测器的双源RigakuOxfordDiffraction Synergy-S衍射仪上。在数据收集期间，晶体保持在100(2)K。使用Olex2(Dolomanov,O.V.,Bourhis,L.J.,Gildea,R.J,Howard,J.A.K.&Puschmann,H.(2009),J.Appl.Cryst.42,339-341)，所述结构使用内在定相用SHELXT(Sheldrick,G.M.(2015).Acta Cryst.A71,3-8)结构解决方案程序求解，并且最小平方最小化用SHELXL(Sheldrick,G.M.(2015).Acta Cryst.C71,3-8)改进包进行改进。
生成了I-8b的固态结构；分子结构显示于图33A中。不对称单元含有DMT d-10和苯甲酸盐反离子；如图33B中所示，在由反转中心连接的晶胞中存在两种化合物。在N2和N12的差异图中检测到NH部分。N2在一个计算好的位置上被改进。这些NH部分与下表13中列出的苯甲酸盐反离子形成短接触。
表13：不对称单元中的氢键参数
| D-H | H…A | D…A | <(DHA) | 键描述子 |
| 0.88 | 1.91 | 2.7859(13) | 175.2 | N2-H2...O16_$1 |
| 0.987(17) | 1.681(17) | 2.6652(12) | 174.1(15) | N12-H12...O15 |
用于在上述接触中产生对称等效原子的对称算子是$11-X,2-Y,1-Z
表14列出了I-8b的晶体结构数据的总结。所提出的晶体结构具有非常高的确定性，并且符合根据所确定的反离子化学计量法的期望。
表14：I-8b的晶体数据和结构改进
储存稳定性评估
根据外观、HPLC化学纯度和定量NMR(qNMR)在三种不同储存条件20℃、25℃60％RH和40℃75％RH下评估实施例26(I-8a；2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4的富马酸盐)的储存稳定性。将样品放入以下主要容器和次要容器中：主要容器：10mL透明玻璃瓶，黑色盖子，带棱纹盖子上有反光插片；次要容器：琥珀色100mL玻璃瓶，黑色盖子，内含白色插片。
表15
表15显示了生成的稳定性数据。在测试条件下的2周或4周时间点，任何测试参数都没有显著变化。根据阿伦尼乌斯方程(Arrhenius equation)，温度每升高10℃，化学反应速率大约加倍。因此，I-8a在40℃下至少1个月的稳定性表明，所述材料在-20℃下储存时具有至少1年的合适保存期
前面仅仅说明了方法和组合物的原理。应当理解的是，本领域的技术人员将能够设计各种布置，尽管没有在本文中明确地描述或显示，但所述各种布置体现本公开的原理并且闭合在本发明的精神和范围内。另外，本文中叙述的所有实施例和条件性语言主要旨在帮助读者理解本公开的原理和诸位发明人所贡献的概念以推动本领域发展，并且将被解释为而不限于这种特别叙述的实施例和条件。此外，本文中叙述本公开的原理、方面和实施方案以及其特定实施例的所有陈述旨在涵盖其结构等效物和功能等效物两者。另外，这种等效物旨在包含当前已知的等效物以及将来开发的等效物两者，即，所开发的执行相同功能的任何要素，而不论结构如何。因此，本公开的范围不旨在受限于本文所示出和描述的示例性实施方案。相反，本公开的范围和精神由所附权利要求体现。
Claims (66)
1.一种式(I)化合物的药学上可接受的盐或其溶剂化物，
其中：
X1和X2是氘，
Y1和Y2是氘，
R2、R4、R5、R6和R7独立地是氢或氘，并且
R8和R9独立地选自由以下组成的组：-CH3、-CDH2、-CD2H和-CD3。
2.如权利要求1所述的药学上可接受的盐，其中R8和R9中的至少一者包含氘。
3.如权利要求1所述的药学上可接受的盐，其中R2、R4、R5、R6和R7是氢。
4.如权利要求1所述的药学上可接受的盐，其中R2、R4、R5、R6和R7中的至少一者是氘。
5.如权利要求1所述的药学上可接受的盐，其中R8和R9是-CH3。
6.如权利要求1所述的药学上可接受的盐，其中R8和R9独立地选自由以下组成的组：-CDH2、-CD2H和-CD3。
7.如权利要求1所述的药学上可接受的盐，其中R8和R9是-CD3。
8.如权利要求1所述的药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物选自由以下组成的组：
9.如权利要求1所述的药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物是
10.如权利要求1所述的药学上可接受的盐，其是结晶的，如通过X射线粉末衍射(XRPD)确定的。
11.如权利要求1所述的药学上可接受的盐，其具有约10mg/mL至约400mg/mL的水溶性。
12.如权利要求1所述的药学上可接受的盐，其具有约100℃至约210℃的熔融起始温度，如通过差示扫描量热法(DSC)确定的。
13.如权利要求1所述的药学上可接受的盐，其具有约110J·g-1至约180J·g-1的融合焓，如通过差示扫描量热法(DSC)确定的。
14.如权利要求1所述的药学上可接受的盐，其在暴露于>95％RH的相对湿度(RH)时具有小于1％w/w的重量增加，如通过动态蒸气吸附(DVS)确定的。
15.如权利要求1所述的药学上可接受的盐，其是所述式(I)化合物与有机酸的加成盐。
16.如权利要求1所述的药学上可接受的盐，其是所述式(I)化合物的富马酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐或琥珀酸盐。
17.如权利要求1所述的药学上可接受的盐，其是所述式(I)化合物的富马酸盐。
18.如权利要求1所述的药学上可接受的盐，其是所述式(I)化合物的苯甲酸盐。
19.如权利要求1所述的药学上可接受的盐，其是所述式(I)化合物的水杨酸盐。
20.如权利要求1所述的药学上可接受的盐，其是所述式(I)化合物的琥珀酸盐。
21.如权利要求1所述的药学上可接受的盐，其是2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-8a)的富马酸盐。
22.如权利要求21所述的药学上可接受的盐，其呈结晶固体形式，其特征在于在选自以下的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少三个特征峰的X射线粉末衍射图：7.8°、10.3°、10.9°、13.6°、15.8°、16.1°、17.0°、18.4°、19.7°、19.9°、20.6°、21.3°、21.8°、22.5°、23.8°、24.1°、25.1°、26.2°、33.6°和34.9°，如通过XRPD使用CuKα辐射源确定的。
23.如权利要求1所述的药学上可接受的盐，其是2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-8b)的苯甲酸盐。
24.如权利要求23所述的药学上可接受的盐，其呈结晶固体形式，其特征在于在选自以下的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少三个特征峰的X射线粉末衍射图：9.6°、11.1°、12.7°、13.5°、15.8°、16.1°、17.2°、17.9°、19.8°、20.1°、20.8°、21.2°、22.8°、23.8°、24.6°、26.9°、29.3°、32.3°、35.1°和36.1°，如通过XRPD使用CuKα辐射源确定的。
25.如权利要求1所述的药学上可接受的盐，其是2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-8c)的水杨酸盐。
26.如权利要求25所述的药学上可接受的盐，其呈结晶固体形式，其特征在于在选自以下的衍射角(2θ±0.2°)处含有至少三个特征峰的X射线粉末衍射图：9.6°、10.5°、14.9°、17.1°、18.1°、19.1°、20.1°、20.8°、21.1°、21.3°、24.6°、25.6°、28.5°、28.8°、29.4°、30.3°、31.3°、32.1°、33.5°和34.4°，如通过XRPD使用CuKα辐射源确定的。
27.如权利要求1所述的药学上可接受的盐，其是2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-8d)的琥珀酸盐。
28.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的药学上可接受的盐和药学上可接受的媒剂。
29.如权利要求28所述的药物组合物，其中具有氘的所述式(I)化合物中的任何位置在氘位点处具有至少50原子％的最小氘并入。
30.如权利要求28所述的药物组合物，其适于经由吸入施用。
31.如权利要求28所述的药物组合物，其适于口服施用。
32.如权利要求28所述的药物组合物，其适于静脉内施用。
33.如权利要求28所述的药物组合物，其适于皮下施用。
34.如权利要求28所述的药物组合物，其适于肌内施用。
35.如权利要求28所述的药物组合物，其适于经鼻施用。
36.一种液体剂型，其通过在药学上可接受的液体介质中将如权利要求28所述的药物组合物复原成固体剂型来制备。
37.一种将如权利要求1所述的药学上可接受的盐递送至有需要的患者的方法，其包括：
通过吸入向所述患者施用气雾剂，其中所述气雾剂包含在载体中的所述式(I)化合物的所述药学上可接受的盐。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述药学上可接受的盐经由肺吸收被递送至所述患者的中枢神经系统。
39.如权利要求37所述的方法，其中所述载体是空气、氧气或氦气和氧气的混合物。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述载体是氦气和氧气的混合物。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述氦气和所述氧气的混合物被加热至约50℃至约60℃。
42.如权利要求40所述的方法，其中所述氦气以约50体积％至90体积％存在于所述氦气和所述氧气的混合物中，并且所述氧气以约50体积％至10体积％存在于所述氦气和所述氧气的混合物中。
43.如权利要求37所述的方法，其还包括在施用包含所述式(I)化合物的所述药学上可接受的盐和所述载体的所述气雾剂之前施用预处理吸入疗法。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述预处理吸入疗法包括经由吸入向所述患者施用加热至约90℃至约120℃的氦气和氧气的混合物。
45.如权利要求44所述的方法，其包括(i)经由吸入向所述患者施用加热至约90℃至约120℃的所述氦气和所述氧气的混合物，和(ii)经由吸入向所述患者施用包含加热至约50℃至约60℃的氦气和氧气的混合物中的所述式(I)化合物的所述药学上可接受的盐的气雾剂。
46.如权利要求45所述的方法，其还包括将步骤(i)和(ii)重复1次至5次。
47.如权利要求37所述的方法，其中将所述式(I)化合物的所述药学上可接受的盐递送至所述患者的中枢神经系统，从而提供与口服递送相比至少25％的药物生物利用度改善、与口服递送相比至少25％的Cmax增加、与口服递送相比至少50％的Tmax减少或它们的组合。
48.如权利要求37所述的方法，其中所述气雾剂是雾。
49.如权利要求37所述的方法，其中所述气雾剂通过雾化所述式(I)化合物的所述药学上可接受的盐来制备。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述雾化用选自由喷射喷雾器、超声波喷雾器、呼吸致动的喷雾器和振动网状喷雾器组成的组的装置进行。
51.如权利要求49所述的方法，其中所述雾化使用包含一氧化二氮的驱动气体进行，以夹带雾化形式的所述式(I)化合物的所述药学上可接受的盐。
52.如权利要求51所述的方法，其中相对于所述驱动气体的总体积，所述一氧化二氮以15体积％至25体积％的浓度存在于所述驱动气体中。
53.如权利要求37所述的方法，其中所述气雾剂施用20分钟至60分钟。
54.一种治疗患有中枢神经系统(CNS)病症和/或心理病症的患者的方法，其包括：
向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1所述的药学上可接受的盐。
55.如权利要求54所述的方法，其中所述CNS病症和/或心理病症是选自由以下组成的组的至少一种：创伤后应激障碍(PTSD)、重度抑郁障碍(MDD)、难治性抑郁症(TRD)、自杀意念、自杀行为、忧郁症、非典型抑郁症、心境恶劣、非自杀式自伤障碍(NSSID)、双相障碍和相关障碍、强迫症(OCD)、广泛性焦虑症(GAD)、急性致幻危机、社交焦虑障碍、酒精使用障碍、阿片类物质使用障碍、安非他命使用障碍、尼古丁使用障碍、可卡因使用障碍、阿尔茨海默病、丛集性头痛和偏头痛、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、疼痛、失语症、童年发生的言语流畅障碍、严重神经认知障碍、轻度神经认知障碍、慢性疲劳综合征、莱姆病、赌博障碍、神经性厌食症、神经性贪食症、暴食障碍、恋童障碍、暴露障碍、窥阴障碍、恋物障碍、性虐待症和性受虐障碍、易装障碍、性功能障碍和肥胖症。
56.如权利要求54所述的方法，其中所述CNS病症和/或心理病症是酒精使用障碍。
57.如权利要求54所述的方法，其中所述CNS病症和/或心理病症是广泛性焦虑症(GAD)。
58.如权利要求54所述的方法，其中所述CNS病症和/或心理病症是社交焦虑障碍。
59.如权利要求54所述的方法，其中所述CNS病症和/或心理病症是难治性抑郁症(TRD)。
60.一种药物组合物，其包含：
活性盐混合物，其包含(i)2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-8)的药学上可接受的盐，和(ii)2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(I-10)和/或2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(I-11)中的一者或多者的药学上可接受的盐；以及
药学上可接受的媒剂。
61.如权利要求60所述的药物组合物，其中所述活性盐混合物包含(i)基于所述活性盐混合物的总重量，60重量％至98重量％的2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-8)的所述药学上可接受的盐，和(ii)基于所述活性盐混合物的总重量，合计2重量％至40重量％的2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(I-10)和/或2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(I-11)中的一者或多者的所述药学上可接受的盐。
62.如权利要求60所述的药物组合物，其中所述活性盐混合物包含(i)基于所述活性盐混合物的总重量，90重量％至98重量％的2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-8)的所述药学上可接受的盐，和(ii)基于所述活性盐混合物的总重量，合计2重量％至10重量％的2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(I-10)和/或2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(I-11)中的一者或多者的所述药学上可接受的盐。
63.如权利要求60所述的药物组合物，其中所述活性盐混合物包含(i)2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-8a)的富马酸盐，和(ii)2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(I-10a)和/或2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(I-11a)中的一者或多者的富马酸盐。
64.如权利要求60所述的药物组合物，其中所述活性盐混合物包含(i)2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-8b)的苯甲酸盐，和(ii)2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(I-10b)和/或2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(I-11b)中的一者或多者的苯甲酸盐。
65.如权利要求60所述的药物组合物，其中所述活性盐混合物包含(i)2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-8c)的水杨酸盐，和(ii)2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(I-10c)和/或2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(I-11c)中的一者或多者的水杨酸盐。
66.如权利要求60所述的药物组合物，其中所述活性盐混合物包含(i)2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2,2-d4(I-8d)的琥珀酸盐，和(ii)2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,2,2-d3(I-10d)和/或2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-双(甲基-d3)乙-1-胺-1,1,2-d3(I-11d)中的一者或多者的琥珀酸盐。
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| CN202380016531.7A Pending CN118632835A (zh) | 2022-01-14 | 2023-01-13 | 色胺组合物和方法 |
Country Status (1)
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| CN (1) | CN118632835A (zh) |
-
2023
- 2023-01-13 CN CN202380016531.7A patent/CN118632835A/zh active Pending
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Legal Events
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