[go: up one dir, main page]

TR201810984T4 - Karaciğer hastalıklarının tedavisi için IBAT inhibitörleri. - Google Patents

Karaciğer hastalıklarının tedavisi için IBAT inhibitörleri. Download PDF

Info

Publication number
TR201810984T4
TR201810984T4 TR2018/10984T TR201810984T TR201810984T4 TR 201810984 T4 TR201810984 T4 TR 201810984T4 TR 2018/10984 T TR2018/10984 T TR 2018/10984T TR 201810984 T TR201810984 T TR 201810984T TR 201810984 T4 TR201810984 T4 TR 201810984T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
benzothiadiazepine
formula
tetrahydro
phenyl
carbamoyl
Prior art date
Application number
TR2018/10984T
Other languages
English (en)
Inventor
Gillberg Per-Göran
Graffner Hans
Starke Ingemar
Original Assignee
Albireo Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Albireo Ab filed Critical Albireo Ab
Publication of TR201810984T4 publication Critical patent/TR201810984T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/36—Seven-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Control Of Temperature (AREA)

Abstract

Mevcut buluş, bir karaciğer hastalığının profilaksisinde ve/veya tedavisinde yararlı olan spesifik IBAT inhibitörleri ile ilgilidir. Buluş ayrıca, bu IBAT inhibitörlerini içeren bileşimlerle, bozuklukların tedavisine yönelik bir yöntemle ve maddeleri veya bileşimleri içeren bir kitle ilgilidir.

Description

TARIFNAME KARACIGER HASTALIKLARININ TEDAVISI IÇIN IBAT INHIBITÖRLERI BULUSUN ARKA PLANI Ileal safra asidi tasiyicisi (IBAT), sindirim yolundan safra asitlerinin yeniden emilimine yönelik ana mekanizmadir. Bu mekanizmanin kismen veya tamamen tikanmasi, ince bagirsak duvarinda, portal vende, karaciger parankiminde, intrahepatik safra kanallarinda, safra kesesi dâhil olmak üzere ekstrahepatik safra kanallarinda safra asitlerinin daha düsük konsantrasyonuna yol açacaktir. bir primer patofizyolojik defekt olarak serumda ve üstteki organlarda çok yüksek safra asidi konsantrasyonu olan semptomlara yol açanlar veya semptomlari olanlar olabilmektedir. WO yag bozukluklari ile iliskili karaciger hastaliginin tedavisindeki etkisini açiklamaktadir. açiklamaktadir. EP 1535913 sayili belge, 1,4-benzotiazepin türevlerinin hiperlipidemi, kolestaza bagli hepatopati, obezite, yagli karaciger ve steatohepatit tedavisinde lBAT inhibitörleri olarak kullanilmasini açiklamaktadir. benzotiadiazepin türevlerini hiperlipidemi tedavisinde yararli olan IBAT inhibitörleri olarak açiklamaktadir. Angulo (Curr. Gastroenterol. Rep. 2002, cilt 4, syf. 37-44) kaynagi karaciger hastaligi olan hastalarda ursodeoksikolik asit kullanimini açiklamaktadir. içerisinde kolestatik karaciger hastaliklarinin yönetimine yönelik Klinik Uygulamalar Kilavuzunu yayimlamistir. BULUSUN ÖZETI Mevcut bulus, ekli istemlerde tanimlanan spesifik lBAT inhibitörlerinin nonalkolik steatohepatit (NASH) profilaksisinde ve/veya tedavisinde kullanimi ile ilgilidir. BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Mevcut bulus ekli istemlerde tanimlanmaktadir. Burada bir karaciger hastaliginin profilaksisinde veya tedavisinde kullanima yönelik olan, formül (I)'in IBAT inhibitör bilesikleri veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu açiklanmaktadir: M, CH2, NH"dir; R1 ve Rz'den biri, hidrojen veya C1.ealkil arasindan seçilmektedir ve digeri Ci- ealkilden seçilmektedir; Rxve RV, hidrojen, hidroksi, amino, merkapto, Craalkil, Cmalkoksi, N-(C1- salkil)amino,N,N-(Ci-salkil)2amin0, Ci-ealkilS(O)a arasindan bagimsiz olarak seçilmektedir, burada a, 0-2'dir, R1, halo, nitro, siyano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sülfamoil, C1-ealkil, C2-ealkenil, C2-ealkinil, Ci-ealkanoil, Ci-salkanoiloksi, N-(Ci- salkil)amino, N,N-(Ci-salkil)2amino, C1-salkanoilamino, N-(Ci.salkil)karbamoil, N,N- (C1-salkil)2karbam0il, Ci-salkilS(O)a, burada ai 0-2'dir, Ci-öalkoksikarbonil, N-(Ci- salkil)sülfamoil ve N,N-(C1-salkil)2sülfamoil arasindan seçilmektedir; R4 ve R5'ten biri, Formül (IA),nin bir grubudur: R3 ve R6 ile R4 ve R5"ten digeri hidrojen, halo, nitro, siyano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoil, merkapto, sülfamoil, C1-4alkil, 02-4alkenil, 02-4alkinil, Ci- burada a, 0- 2'dir, Ci-4alkoksikarb0nil, N-(Ci-4alkil)sülfamoil ve N,N-(C1- 4alkil)2sülfamoil arasindan bagimsiz olarak seçilmektedir; burada R3 ve R6 ile R4 ve R5'ten digeri istege bagli olarak karbon üzerinde bir veya birden fazla R16 ile sübstitüe edilmektedir; X, -O-, -N(Ra)-, -S(O)b- veya -CH(Ra)-'dir, burada R8, hidrojen veya Ci-ealkildir ve Halka A, aril veya heteroarildir; burada Halka A, R17'den seçilen bir veya birden fazla sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmektedir; R7, hidrojen. Ci.4alkil, karbosiklil veya heterosiklildir; burada R7, Rlßtden seçilen bir veya birden fazla sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmektedir; R8, hidrojen ya da Ci-4alkildir; R9, hidrojen ya da C1-4alkildir; R1°, hidrojen, C14alkil, karbosiklil veya heterosiklildir; burada Rlo, R19'dan seçilen bir veya birden fazla sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmektedir; R", karboksi, sülfo, sülfino, fosfono, -P(O)(OR°)(ORd), -P(O)(OH)(OR°), - P(O)(OH)(Rd) veya -P(O)(OR°)(Rd),dir, burada RC ve Rd bagimsiz olarak C1- salkilden seçilmektedir veya R11 Formül (IB) veya (IC),nin bir grubudur: Y, -N(R")-, -N(R")C(O)-, -N(R")C(O)(CRth)vN(R")C(O)-, -O- ve -S(O)a-,dir; burada a, 0-2'dir, v 1-2'dir, Rs ve Rt bagimsiz olarak hidrojen veya R26 ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis Ci-4alkil arasindan seçilmektedir ve R" hidrojen veya C1-4alkildir; R13 ve R", bagimsiz olarak hidrojen, C1-4alkil, karbosiklil veya heterosiklil arasindan seçilmektedir ve q 0 oldugunda, R14 ayrica hidroksi arasindan seçilebilmektedir, burada R13 ve R14 bagimsiz olarak Rzo'den seçilen bir veya birden fazla sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilebilmektedir; R15, karboksi, sülfo, sülfino, fosfono, -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), - P(O)(OH)(Re) veya -P(O)(ORe)(Rf)'dir, burada Re ve Rf bagimsiz olarak Ci- salkilden seçilmektedir; p, 1-3ltür; burada R13 degerleri ayni veya farkli olabilmektedir; r, 0-3'tür; burada R14 degerleri ayni veya farkli olabilmektedir; m, 0-2*dir; burada R10 degerleri ayni veya farkli olabilmektedir; n, 1-3,tür; burada R7 degerleri ayni veya farkli olabilmektedir; Halka B, R23'ten seçilen bir grupla karbon üzerinde sübstitüe edilmis bir azot bagli heterosiklildir ve istege bagli olarak ayrica bir veya birden fazla R24 ile karbon üzerinde sübstitüe edilmektedir ve burada söz konusu azot bagli heterosiklil bir -NH- parçacigi içeriyorsa, bu azot R25"ten seçilen bir grupla istege bagli olarak sübstitüe edilebilmektedir; R16, R17 ve R1", halo, nitro, siyano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoil, 4alkanoiloksi, N-(Ci-4alkil)amin0, N,N-(Ci.4alkil)2amin0i Ci-4alkanoilamino, N-(Ci- 4alkil)karbamoil, N,N-(C1-4alkil)2karbamoil, C1-4alkiIS(O)a, burada a, 0-2'dir, Ci- 4alk0ksikarbonil, N-(Ci-4alkil)sülfam0il ve N,N-(Ci4alkil)2sülfamoil arasindan bagimsiz olarak seçilmektedir; burada Rlö, R17 ve R18 istege bagli olarak karbon üzerinde bir veya birden fazla R21 ile sübstitüe edilebilmektedir; R19, R20, R24 ve R2", halo, nitro. siyano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoil, 4alkanoiloksii N-(C1-4alkil)amin0, N,N-(C1-4alkil)2amin0, Ci-4alkanoilamino, N-(Ci- 4alkil)karbamoil, N,N-(Ci-4alkil)2karbamoil, C1-4alkilS(O)a, burada a, 0-2'dir, C1- 4alk0ksikarbonil, N-(Ci-4alkil)sülfamoil, N,N-(C1-4alkil)2sülfamoil, karbosiklil, heterosiklil, benziloksikarbonilamino, sülfo, sülfino, amidino, fosfono, P(O)(ORa)(ORb), -P(O)(OH)(OR3), -P(O)(OH)(Ra) veya -P(O)(ORa)(Rb) arasindan bagimsiz olarak seçilmektedir, burada Ra ve Rb bagimsiz olarak Cmalkilden seçilmektedir; burada R19, R20, R24 ve R26 istege bagli olarak karbon üzerinde bir veya birden fazla R22 ile sübstitüe edilebilmektedir; R21 ve R2?, bagimsiz olarak halo, hidroksi, siyano, karbamoil, üreido, amino, nitro, karboksi, karbamoil, merkapto, sülfamoil, triflorometil, triflorometoksi, metil, etil, metoksi, etoksi, vinil, allil, etinil, metoksikarbonil, formil, asetil, formamido, asetilamino, asetoksi, metilamino, dimetilamino, N-metilkarbamoil, N,N- dimetilkarbamoil, me'iil'iiyoi metilsülfinil, mesil, N-metilsülfamoil ve N,N- dimetilsülfamoil arasindan seçilmektedir; R23, karboksi, sülfo, sülfino, fosfono, -P(O)(OR9)(ORh), -P(O)(OH)(OR9), - P(O)(OH)(R9) veya -P(O)(OR9)(Rh)'dir, burada R9 ve Rh bagimsiz olarak C1- ealkilden seçilmektedir; R25, Ci-salkil, Ci-ealkanoil, C1-salkilsülf0nil, Ci-salkoksikarbonil, karbamoil, N-(C1- ealkil)karbamoil, N,N-(C1-salkil)karbamoil, benzil, benziloksikarbonil, benzoil ve fenilsülfonil arasindan seçilmektedir. Bulusa göre kullanilan bilesikler, karaciger testlerini (serum amino transferazlar) ve karaciger histolojisini iyilestirmektedir ve hidroksiprolin içerigini ve infiltre nötrofilleri ve çogalan hepatositlerin ve kolanjiositlerin sayisini önemli oranda azaltmaktadir. Literatürde IBAT inhibitörleri genellikle farkli isimlerle anilmaktadir. Burada IBAT inhibitörlerine atifta bulunulan yerlerde bu terimin literatürde bilinen asagidaki bilesikleri de kapsadigi anlasilacaktir: i) ileal apikal sodyum ko-bagimli safra asidi tasiyicisi (ASBT) inhibitörleri; ii) safra asidi tasiyici (BAT) inhibitörleri; iii) ileal sodyum/safra asidi kotransporter sistem inhibitörleri; iv) apikal sodyum-safra asidi kotransporter inhibitörleri; v) ileal sodyum-bagimli safra asidi tasiyici inhibitörleri; vi) safra asidi reabsorbsiyon inhibitörleri (BARI`ler) ve vii) IBAT inhibisyonu yoluyla etki ettikleri hallerde sodyum safra asidi tasiyici (SBAT) inhibitörleri. Bu tarifnamede "alkil" terimi, hem düz hem de dalli zincir alkil gruplarini içermektedir ancak "propil" gibi bagimsiz alkil gruplarina yapilan atiflar yalnizca düz zincir versiyonu için Spesifiktir. Örnegin "01-6alkil"; C1-4alkil, Ci-3alkil, propil, izopropil ve t-bütili kapsamaktadir. Öte yandan 'propil' gibi bagimsiz alkil gruplarina yapilan atiflar, yalnizca düz zincir versiyonu için spesifiktir ve 'izopropil' gibi bagimsiz dalli zincir alkil gruplarina yapilan atiflar yalnizca dalli zincir versiyonuna spesifiktir. Benzer bir uygulama diger radikaller için de geçerlidir, örnegin "fenilC1-eaIkiI" feniICMalkil, benzil, 1-feniletil ve 2- feniletili kapsar. "Halo" terimi, floro, kloro, bromo ve iyodoyu belirtir. Istege bagli sübstitüentler "bir veya birden fazla" gruptan seçildiginde, bu tanimin, belirlenen gruplardan birinden seçilen tüm sübstitüentleri veya belirlenen gruplardan iki veya daha fazlasindan seçilen sübstitüentleri içerdigi anlasilacaktir. kükürt veya oksijen arasindan seçilen 3-12 atom içeren tamamen doymamis, monosiklik veya bisiklik halkadir. Tercihen "heteroaril", aksi belirtilmedikçe karbon veya azot bagli olabilen, en az bir atomu azot, kükürt veya oksijen arasindan seçilen, tamamen doymamis, 5 veya 6 atom içeren monosiklik halka veya 9 veya 10 atom içeren bisiklik halkayi belirtir. Bir baska durumda "heteroaril", aksi belirtilmedikçe karbon veya azot bagli olabilen, en az bir atomu azot, kükürt veya oksijen arasindan seçilen, tamamen doymamis, 5 veya 6 atom içeren monosiklik halka veya 8, 9 veya 10 atom içeren bir bisiklik halkayi belirtir. "Heteroaril" teriminin örnekleri ve uygun degerleri, tiyenil, izoksazolil, imidazolil, pirrolil, tiyadiazolil, izotiyazolil, triazolil, piranil, indolil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, piridil veya kuinolildir. Tercihen "heteroaril" terimi, tiyenil veya indolili belirtir. Tercihen "aril", 5 veya 6 atom içeren bir monosiklik halkadir veya 9 veya 10 atom içeren bir bisiklik halkadir. "Aril" için uygun degerler arasinda fenil veya naftil yer almaktadir. Bir "heterosiklil", aksi belirtilmedikçe karbon veya azot bagli olabilen, en az bir atomu azot, kükürt veya oksijen arasindan seçilen 3-12 atom içeren bir doymus, kismen doymus veya doymamis, monosiklik veya bisiklik halkadir, burada bir -CH2- grubu istege bagli olarak bir -C(O)- ile degistirilebilmektedir veya bir halka kükürt atomu istege bagli olarak oksitlenerek S-oksitler olusturabilmektedir. Tercihen bir "heterosiklil", aksi belirtilmedikçe karbon veya azot bagli olabilen, en az bir atomu azot, kükürt veya oksijen arasindan seçilen 5 veya 6 atom içeren bir doymus, kismen doymus veya doymamis, monosiklik veya bisiklik halkadir, burada bir -CH2- grubu istege bagli olarak bir -C(O)- ile degistirilebilmektedir veya bir halka kükürt atomu istege bagli olarak oksitlenerek S-oksi(ler) olusturulabilmektedir. "Heterosiklil" teriminin örnekleri ve uygun degerleri, tiyazolidinil, pirrolidinil, pirrolinil, 2-pirrolidonil, 2,5-dioksopirrolidinil, 2- benzoksazolinonil, 1,1-dioksotetrahidrotiyenil, 2,4-dioksoimidazolidinil, 2-okso-1,3,4-(4- azabisiklo [2.2.1] heptil, 4-tiyazolid0nil, morfolino, 2-0ksotetrahidrofuranil, tetrahidrofuranil, 2,3-dihidrobenzofuranil, benzotiyenil, tetrahidropiranil, piperidil, 1-0kso- 1,3-dihidroizoindolil, piperazinil, tiyomorfolino, 1,1-di0ksotiy0m0rfolino, tetrahidropiranil, 1,3-dioksolanil, homopiperazinil, tiyenil, izoksazolil, imidazolil, pirrolil, tiyadiazolil, izotiyazolil, 1,2,4-triazolil, 1,3,4-triazolil, piranil, indolil, pirimidil, tiyazolil, pirazinil, piridazinil, piridil, 4-pirid0nil, kuinolil ve 1-izokuinolonildir. Bir "karbosiklil", 3-12 atom içeren bir doymus, kismen doymus veya doymamis, monosiklik veya bisiklik karbon halkasidir; burada bir -CH2- grubu istege bagli olarak bir -C(O)- ile degistirebilmektedir. Tercihen "karbosiklil" 5 veya 6 atom içeren bir monosiklik halkadir veya 9 veya 10 atom içeren bir bisiklik halkadir. "Karbosiklil" için uygun degerler siklopropil, siklobütil, 1-0ksosiklopentil, siklopentil, siklopentenil, siklohekzil, siklohekzenil, fenil, naftil, tetralinil, indanil veya 1-oksoindanildir. "Karbosiklil" özellikle siklopropil, siklobütil, 1-oksosiklopentil, siklopentil, siklopentenil, siklohekzil, siklohekzenil, fenil veya 1-0ksoindanildir. butoksikarbonil yer almaktadir. "C1-ealkoksi" ve "01-4alk0ksi" örnekleri arasinda metoksi, etoksi ve propoksi yer almaktadir. "C1-ealkanoilamino" ve "Cmalkanoilamino" örnekleri arasinda formamido, asetamido ve propiyonilamino yer almaktadir. "C1-ealkiIS(O)a, burada a. 0-2idir" ve "C14alkilS(O)a, burada &1 0-2'dir" örnekleri arasinda metiltiyo, etiltiyo. metilsülfinil, etilsülfinil, mesil ve etilsülfonil yer almaktadir. "C1-salkanoil" ve "C1- 4alkanoil" örnekleri arasinda CMalkanoil, propionil ve asetil yer almaktadir. "N-(C1- eaIkiI)amino" ve "N-(01-4alkil)amino" örnekleri arasinda metilamino ve etilamino yer almaktadir. "N,N-(C1-salkil)2amin0" ve "N,N-(C1.4alkil)2amino" örnekleri arasinda di-N- metilamino, di-(N-etil)amin0 ve N-etiI-N-metilamino yer almaktadir. "02-6alkenil" ve "02- 4alkenil" örnekleri arasinda vinil, alIiI ve 1-pr0penil yer almaktadir. "Cz-salkinil" ve "C2- 4alkinil" örnekleri arasinda etinil, 1-pr0pinil ve 2-pr0pinil yer almaktadir. "N-(C1- salkil)sülfam0il" ve "N-(C1-4alkil)sülfamoil" örnekleri arasinda N-(Ci-salkil)sülfam0il, N- (metil)sülfam0il ve N-(etil)sülfam0il yer almaktadir. "N-(C1-5alkil)2sülfam0il" ve "N- 4alkil)zsülfamoil" örnekleri arasinda N,N-(dimetil)sülfamoil ve N-(metil)-N-(etil)sülfam0il yer almaktadir. "N-(C1-salkil)karbamoil" ve "N-(C1-4alkil)karbamoil" örnekleri arasinda metilaminokarbonil ve etilaminokarbonil yer almaktadir. "N,N-(C1-salkyl)2karbam0il" ve metiletilaminokarbonil yer almaktadir. "C1-salkoksikarbonilamino'i örnekleri arasinda etoksikarbonilamino ve t-butoksikarbonilamino yer almaktadir. "N'-(Ci-ealkil)üreido" örnekleri arasinda N'-metilüreid0 ve N'-etilüreid0 yer almaktadir. "N-(C1.salkil)üreid0" örnekleri arasinda N-metilüreido ve N-etilüreido yer almaktadir. "N',N'-(C1-ealkil)2üreid0" örnekleri arasinda N',N'-dimetilüreido ve N-metil-N-etilüreido yer almaktadir. "N'-(C1- salkiI)-N-(C1-ealkil)üreid0" örnekleri arasinda N-metiI-N-metilüreido ve N-propiI-N- metilüreido yer almaktadir. "N',N'-(C1-saIkil)2-N-(C1-salkil)üreido" örnekleri arasinda N',N'- dimetiI-N-metilüreido ve N'-metiI-N'-etil-N'-pr0pilüreido yer almaktadir. Bir bilesigin farmasötik olarak kabul edilebilir uygun bir tuzu örnegin, yeterince bazik olan bir bilesigin bir asit ekleme tuzudur, örnegin bir inorganik veya organik asit, örnegin hidroklorik, hidrobromik, sülfürik, fosforik, trifloroasetik, sitrik veya maleik asit içeren bir asit ekleme tuzudur. Ilaveten, bir bilesigin yeterince asidik olan farmasötik olarak kabul edilebilir uygun bir tuzu bir alkali metal tuzudur, örnegin bir sodyum veya potasyum tuzu, bir alkalin toprak metal tuzudur, örnegin bir kalsiyum veya magnezyum tuzu, bir amonyum tuzu veya organik bazi olan, fizyolojik olarak kabul edilebilir bir katyon saglayan bir tuzdur, örnegin metilamin, dimetilamin, trimetilamin, piperidin, morfolin veya tris-(2-hidr0ksietil) amin Ayrica. Formül (I),in belirli bilesiklerinin, solvatlasmis formlarin yani sira örnegin hidratlasmis formlar gibi solvatlasmamis formlarda da bulunabilecegi anlasilmalidir. Formül (I),in, IBAT inhibitör aktivitesine sahip tüm bu solvatlasmis formlari kapsadigi anlasilmalidir. R1, R2, R3, R4, R5 ve Rö'nin tercih edilen degerleri asagidaki gibidir. Bu degerler, uygun olan hallerde, burada daha önce veya daha sonra tanimlanan tanimlar, istemler veya uygulamalarla birlikte kullanilabilmektedir. Tercihen R1 ve R2 bagimsiz olarak C1-4alkilden seçilmektedir. Daha çok tercihen R1 ve R2 bagimsiz olarak etil veya bütil arasindan seçilmektedir. Daha çok tercihen R1 ve R2 bagimsiz olarak etil, propil veya bütil arasindan seçilmektedir. Bir durumda R1 ve R2'nin her ikisi de özellikle bütildir. Bir baska durumda R1 ve R2'nin her ikisi de özellikle propildir. Bir baska durumda R1 ve Rziden biri özellikle etildir ve digeri bütildir. Tercihen Rx ve RY bagimsiz olarak hidrojen veya Ci-salkilden seçilmektedir. Daha çok tercihen Rx ve RY'nin her ikisi de hidrojendir. Tercihen RZ, halo, amino, C1-6alkil, Ci-ealkoksikarbonilamino veya N'-(Ci-ealkil)üreid0 arasindan seçilmektedir. Daha çok tercihen RZ, kloro, amino, t-bütil, t-butoksikarbonilamino veya N'-(t-bütil)üreid0 arasindan seçilmektedir. Tercihen v, 0 veya 1'dir. Bir durumda v, daha çok tercihen O'dir. Bir durumda v, daha çok tercihen 1'dir. Bir durumda R4, tercihen (yukarida gösterildigi gibi) Formül (IA)'nin bir grubudur. Bir baska durumda R5, tercihen (yukarida gösterildigi gibi) Formül (IA),nin bir grubudur. Tercihen R3 ve R6, hidrojendir. Tercihen Formül (IA)'nin grubu olmayan R4 ve R5lten digeri. halo, Ci-4alkoksi veya C1- 4alkiIS(O)a arasindan seçilmektedir, burada a, 0-2tdir; burada R4 veya R5 istege bagli olarak karbon üzerinde bir veya birden fazla R16 ile sübstitüe edilebilmektedir; burada R16 bagimsiz olarak hidroksi ve N,N-(Ci.4alkil)2amino arasindan seçilmektedir. Daha çok tercihen Formül (lA)"nin grubu olmayan R4 ve R5'ten digeri, bromo, metoksi, izopropoksi, metiltiyo, etiltiyo, izopropiltiyo veya mezil arasindan seçilmektedir; burada R4 veya R5 istege bagli olarak karbon üzerinde bir veya birden fazla R16 ile sübstitüe edilebilmektedir; burada R16 bagimsiz olarak hidroksi ve N,N-dimetilamin0 arasindan seçilmektedir. Özellikle Formül (IA)'nin grubu olmayan R4ve R5'ten digeri, bromo, metoksi, izopropoksi, metiltiyo, etiltiyo, izopropiltiyo, 2-hidroksietiltiy0, 2-(N,N-dimetilamin0) etiltiyo veya mesil arasindan seçilmektedir. Daha özel olarak Formül (IA)'nin grubu olmayan R4 ve R5'ten digeri metiltiyodur. Tercihen Formül (IA)'nin grubu olmayan R4 ve R5'ten digeri, hidrojen, halo, C1.4alkoksi veya Ci-4alkiIS(O)a arasindan seçilmektedir, burada a, O-2'dir; burada R4 veya R5 istege bagli olarak karbon üzerinde bir veya birden fazla R16 ile sübstitüe edilebilmektedir; burada R16 bagimsiz olarak hidroksi, karboksi ve N,N-(Ci4alkil)2amin0 arasindan seçilmektedir. Daha çok tercihen Formül (IA)`nin grubu olmayan R4 ve R57ten digeri, hidrojen, bromo, metoksi, izopropoksi, metiltiyo, etiltiyo, izopropiltiyo veya mezil arasindan seçilmektedir; burada R4 veya R5 istege bagli olarak karbon üzerinde bir veya birden fazla R16 ile sübstitüe edilebilmektedir; burada R16 bagimsiz olarak hidroksi, karboksi ve N,N- dimetilamino arasindan seçilmektedir. Özellikle Formül (IA)'nin grubu olmayan R4 ve R5'ten digeri, hidrojen, bromo, metoksi, izopropoksi, metiltiyo, karboksimetiltiyo, etiltiyo, izopropiltiyo, 2-hidroksietiltiyo, 2-(N,N- dimetilamino) etiltiyo veya mezil arasindan seçilmektedir. Bir baska durumda daha çok tercihen Formül (IA)'nin grubu olmayan R4 ve R5'ten digeri, hidrojen, kloro, bromo, metoksi, izopropoksi, metiltiyo, etiltiyo veya izopropiltiyo arasindan seçilmektedir; burada R4 veya R5 istege bagli olarak karbon üzerinde bir veya birden fazla R16 ile sübstitüe edilebilmektedir; burada R16 bagimsiz olarak hidroksi, karboksi ve N,N-dimetilamino arasindan seçilmektedir. Bir baska durumda, özellikle Formül (IA)'nin grubu olmayan R4 ve R5,ten digeri, hidrojen, kloro, bromo, metoksi, izopropoksi, metiltiyo, karboksimetiltiyo, etiltiyo, izopropiltiyo, 2-hidr0ksietiltiy0, 2-(N,N-dimetilamin0) etiltiyo arasindan seçilmektedir. Bir baska durumda, daha özel olarak Formül (IA)'nin grubu olmayan R4 ve R5'ten digeri, bromo veya klorodur. Bir baska durumda, daha özel olarak Formül (IA)'nin grubu olmayan R4 ve R5iten digeri, metoksidir. Bir durumda Halka A tercihen arildir. Bir baska durumda, Halka A tercihen heteroarildir. Halka A aril oldugunda, Halka A tercihen fenildir. Halka A heteroaril oldugunda, Halka A tercihen tiyenil veya indolildir. Halka A tercihen aril veya heteroarildir; burada Halka A istege bagli olarak R17'den seçilen bir veya birden fazla sübstitüentle sübstitüe edilmektedir; burada R17 halo, hidroksi veya C1.4alkil arasindan seçilmektedir; burada R17 istege bagli olarak karbon üzerinde bir veya birden fazla R21 ile sübstitüe edilebilmektedir; burada R21hal0dan seçilmektedir. X tercihen -O,dur. Halka A daha çok tercihen fenil, tiyenil veya indolildir; burada Halka A istege bagli olarak halo, hidroksi veya triflorometilden seçilen bir veya birden fazla sübstitüentle sübstitüe edilmektedir. Halka A özellikle fenil, 4-hidr0ksifenil, tiyen-2-il, 4-triflorometilfenil, 3-hidroksifenil, 2- florofenil, 2,3-dihidr0ksifenil veya indol-3-il arasindan seçilmektedir. Halka A daha özel olarak fenildir. Bir baska durumda, Halka A tercihen aril veya heteroarildir; burada Halka A istege bagli olarak karbon üzerinde bir veya birden fazla R17 ile sübstitüe edilmektedir; burada R17 halo, hidroksi veya Ci-4alkil veya Ci-4alk0ksi arasindan seçilmektedir; burada R17 istege bagli olarak karbon üzerinde bir veya birden fazla R21 ile sübstitüe edilebilmektedir; burada R21 halodan seçilmektedir. Bir baska durumda, Halka A daha çok tercihen fenil, tiyenil veya indolildir; burada Halka A istege bagli olarak halo, hidroksi veya triflorometilden seçilen bir veya birden fazla sübstitüentle sübstitüe edilmektedir. Bir baska durumda, Halka A özellikle fenil, 4-hidr0ksifenil, 4-metoksifenil, tiyen-2-il, 4- triflorometilfenil, 3-hidroksifenil, 2-fl0r0fenil, 2,3-dihidroksifenil veya indol-S-il arasindan seçilmektedir. Bir diger durumda, Halka A özellikle fenil, 4-hidroksifenil, 4-met0ksifenil, tiyen-2-il, 4- arasindan seçilmektedir. R7 tercihen hidrojen, Ci-4alkil veya karbosiklildir. R7 daha çok tercihen hidrojen, metil veya fenildir. R7 özellikle hidrojendir. Bir durumda, R3 tercihen hidrojendir. Bir baska durumda, R8 tercihen Ci-4alkildir. Bir baska durumda, R8 daha çok tercihen hidrojen veya metildir. Bir durumda, R9 tercihen hidrojendir. Bir baska durumda, R9 tercihen C1-4alkildir. Bir baska durumda, R9 daha çok tercihen hidrojen veya metildir. R10 tercihen hidrojendir. Bir durumda, R11tercihen karboksi, sülfo, sülfino, fosfono, -P(O)(OR°)(ORd), -P (O)(OH)(OR°), -P(O)(OH)(Rd) veya -P(O)(OR°)(Rd)'dir, burada RC ve Rd bagimsiz olarak C1-salkilden seçilmektedir. Bir baska durumda, R11 tercihen (yukarida gösterildigi gibi) Formül (lB)'nin bir grubudur. R11 tercihen karboksi, -P(O)(OH)(ORC) veya (yukarida gösterildigi gibi) Formül (IB),nin bir grubudur. R11 daha çok tercihen karboksi, -P(O)(OH)(OEt) veya (yukarida gösterildigi gibi) Formül (lB)'nin bir grubudur. Bir baska durumda, R11 tercihen karboksi, sülfo, -P(O)(OH)(OR°)'dir, burada Rc CMalkil veya (yukarida gösterildigi gibi) Formül (lB)'nin bir grubu arasindan seçilmektedir. Tercihen Y, -NH- veya -NHC (O)-'dur. Daha çok tercihen Y, -NHC (0)-,dur. Bir durumda, R" tercihen hidrojendir. Bir baska durumda, R12 tercihen Ci-4alkildir. Bir baska durumda, R12 daha çok tercihen hidrojen veya metildir. R13 tercihen hidrojen, Ci-4alkil veya karbosiklildir; burada R13 R2°'den seçilen bir veya birden fazla sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmektedir; burada R2° hidroksidir. R13 daha çok tercihen hidrojen, metil veya fenildir; burada R13 R2°'den seçilen bir veya birden fazla sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmektedir; burada R20 hidroksidir. R13 özellikle hidrojen, hidroksimetil veya fenildir. R13 daha özel olarak hidrojen veya hidroksimetildir. Bir baska durumda, R13 tercihen hidrojen, Ci-4alkil veya karbosiklildir; burada R13 istege bagli olarak RZO'den seçilen bir veya birden fazla sübstitüentle sübstitüe edilmektedir; burada R20 hidroksi, karboksi, karbosiklil veya amino arasindan seçilmektedir; burada R20 istege bagli olarak karbon üzerinde bir veya birden fazla R22 ile sübstitüe edilebilmektedir; R22 hidroksidir. Bir baska durumda, R13 daha çok tercihen hidrojen, metil, etil, bütil veya fenildir; burada R13 istege bagli olarak R2°'den seçilen bir veya birden fazla sübstitüentle sübstitüe edilmektedir; burada R20 hidroksi, karboksi, fenil veya aminodur; burada R20 istege bagli olarak karbon üzerinde bir veya birden fazla R22 ile sübstitüe edilebilmektedir; R22 hidroksidir. Bir baska durumda, R13 tercihen hidrojen, hidroksimetil, 4-aminobütil, 2-karboksietil, 4- hidroksibenzil veya fenildir. Bir baska durumda, R13 tercihen hidrojen, Ci-4alkil veya karbosiklildir; burada R13 istege bagli olarak Rzo'den seçilen bir veya birden fazla sübstitüentle sübstitüe edilmektedir; burada R20 hidroksi, karboksi, karbosiklil, heterosiklil veya aminodur; burada R20 istege bagli olarak karbon üzerinde bir veya birden fazla R22 ile sübstitüe edilebilmektedir; R22 hidroksidir. Bir baska durumda, R13 daha çok tercihen hidrojen, metil, etil, bütil veya fenildir; burada R13 istege bagli olarak R"'den seçilen bir veya birden fazla sübstitüentle sübstitüe edilmektedir; burada R20 hidroksi, karboksi, fenil, imidazolil veya aminodur; burada R2° istege bagli olarak karbon üzerinde bir veya birden fazla R22 ile sübstitüe Yine bir baska durumda, R13tercihen hidrojen, hidroksimetil, 4-aminobütil, 2- karboksietil, 4-hidr0ksibenzil, imidazol-5-Ilmetil veya fenildir. Yine bir baska durumda, R13 tercihen hidrojen, Ci-4alkil, karbosiklil veya R23'tür; burada R13 istege bagli olarak R2°'den seçilen bir veya birden fazla sübstitüent ile sübstitüe edilmektedir; burada R20 hidroksi, Ci-4alkilS (0) a, burada a O'dir, C1-4alk0ksi, amino, karbosiklil, heterosiklil veya merkaptodur; burada R20 istege bagli olarak karbon üzerinde bir veya birden fazla R22 ile sübstitüe edilebilmektedir; R22 hidroksiden seçilmektedir ve R23 karboksidir. Bir baska durumda, R13 daha çok tercihen hidrojen, metil, etil, bütil veya fenil veya R23ltür; burada R13 istege bagli olarak R2°,den seçilen bir veya birden fazla sübstitüent ile sübstitüe edilmektedir; burada R20 hidroksi, metiltiyo, metoksi, amino, imidazolil veya merkaptodur; burada R20 istege bagli olarak karbon üzerinde bir veya birden fazla R22 ile sübstitüe edilmektedir; R22 hidroksiden seçilmektedir ve R23 karboksidir. Yine bir baska durumda, R13 özellikle hidrojen, karboksi, hidroksimetil, merkaptometil, metoksimetil, metiltiyometil, 2-metiltiy0etil, 4-amin0bütil, 4-hidroksibenzil, imidazol-5- ilmetil veya fenildir. Bir baska durumda, R13 daha özel olarak metiltiyometil, metilsülfinilmetil veya metilsülfonilmetildir. Tercihen R14 hidrojendir. Bir baska durumda, R14 tercihen hidrojen, Ci-4alkil veya karbosiklil arasindan seçilmektedir; burada söz konusu CMalkiI veya karbosiklil istege bagli olarak R2°'den seçilen bir veya birden fazla sübstitüentle sübstitüe edilebilmektedir ve R20 hidroksidir. Bir baska durumda, R14 daha çok tercihen hidrojen, metil veya fenil arasindan seçilmektedir; burada söz konusu metil veya fenil istege bagli olarak R2°'den seçilen bir veya birden fazla sübstitüentle sübstitüe edilebilmektedir ve R" hidroksidir. Bir baska durumda, R14 özellikle hidrojen, feniI veya hidroksimetildir. R15 özellikle karboksi veya sülfodur. Bir durumda, R15 özellikle karboksidir. Bir baska durumda, R15 özellikle sülfodur. R15 tercihen karboksi, sülfo, -P(O)(ORe)(ORf), _P(O)(OH)(ORe), _P(O)(OH)(Re) veya - P(O)(ORe)(Rf)*dir, burada Re ve Rf bagimsiz olarak Cmalkilden seçilmektedir. R15 daha çok tercihen karboksi, sülfo, -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) veya -P(O)(ORe)(Rf)`dir, burada Re ve Rf bagimsiz olarak metil veya etil arasindan seçilmektedir. R15 tercihen karboksi, sülfo, -P(O)(OEt)(OEt), -P(O)(OH)(OEt), - P(O)(OH)(Me) veya -P (O)(OEt)(Me)'dir. R15tercihen karboksi, sülfo, fosfono, -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) veya -P(O)(ORe)(Rf)'dir, burada Re ve Rf bagimsiz olarak Cmalkilden seçilmektedir veya R15 (yukarida gösterildigi gibi) Formül (IC)*nin bir grubudur. R15 daha çok tercihen karboksi, sülfo, fosfono, -P(O)(OR9)(ORf). -P(O)(OH)(ORe), - P(O)(OH)(Re) veya -P(O)(ORe)(Rf)'dir, burada Re ve Rf bagimsiz olarak metil veya etil arasindan seçilmektedir veya R15 (yukarida gösterildigi gibi) Formül (IC),nin bir R15 tercihen karboksi, sülfo, fosfono, -P(O)(OEt)(OEt), -P(O)(Ot-Bu)(Ot-Bu), - P(O)(OH)(OEt), -P (O)(OH)(Me) veya -P(O)(OEt)(Me)'dir veya R15 (yukarida gösterildigi gibi) Formül (IC)'nin bir grubudur. Bir durumda, R15 tercihen karboksidir. Bir baska durumda, R15 tercihen sülfodur. Bir baska durumda, R15 tercihen -P(O)(OH)(OEt)'dir. Bir baska durumda, R15 tercihen -P(O)(OH)(Me)'dir. Bir baska durumda, R15 tercihen -P(O)(OEt)(Me)'dir. Bir durumda, R24 tercihen hidrojendir. Bir baska durumda, R24 tercihen C1-4alkildir. R25 tercihen hidrojendir. R26 tercihen karboksidir. p tercihen 1 veya 2'dir; burada R13 degerleri ayni veya farkli olabilmektedir. Bir durumda, p daha çok tercihen 1*dir. Bir baska durumda, p daha çok tercihen 2,dir; burada R13 degerleri ayni veya farkli olabilmektedir. Bir baska durumda, pdaha çok tercihen 3'tür; burada R13 degerleri ayni veya farkli olabilmektedir. Bir baska durumda, q tercihen 1'dir. Bir durumda, r daha çok tercihen 1'dir. Bir baska durumda, rdaha çok tercihen 2idir; burada R14 degerleri ayni veya farkli olabilmektedir. Bir baska durumda, rdaha çok tercihen 3'tür; burada R14 degerleri ayni veya farkli olabilmektedir. m, tercihen O`dir. Bir baska durumda, m tercihen 0 veya 1ldir. n, tercihen 1'dir. Bir baska durumda, n tercihen 1 veya 2'dir. z, tercihen 1ldir. Formül (IA)'nin grubunda R7 hidrojen, metil veya fenildir, n 1'dir, Halka A fenil, tiyenil veya indolildir, burada Halka A istege bagli olarak halo, hidroksi veya triflorometil arasindan seçilen bir veya birden fazla sübstitüentle sübstitüe edilmektedir, m 0'dir ve R9 karboksi, -P(O)(OH)(ORC) veya Formül (IB)'nin bir grubudur. Formül (lA)'nin grubunda X, -0-,dir. Halka A, fenil, tiyenil veya indolildir, burada Halka A istege bagli olarak halo, hidroksi, metoksi veya triflorometil arasindan seçilen bir veya birden fazla sübstitüentle sübstitüe edilmektedir; R7, hidrojen, metil veya fenildir; R8, hidrojen veya metildir; R9, hidrojen veya metildir; R1°, hidrojendir; m,0-2'dir, burada R10 degerleri ayni veya farkli olabilmektedir ve R11 karboksi, - P(O)(OH)(OEt) veya (Istem 1'de tasvir edildigi gibi) Formül (IB)'nin bir grubudur; Formül (lB)'nin grubunda R10 hidrojen, hidroksimetil veya fenildir, p 1 veya 2'dir, burada R10 degerleri ayni veya farkli olabilmektedir ve R11 karboksi veya sülfodur. Formül (IB),nin grubunda: R", hidrojen veya metildir; R13 hidrojen, metil, etil, bütil veya fenil veya R23'tür; burada R13 istege bagli olarak R2°'den bir veya birden fazla sübstitüentle sübstitüe edilmektedir; R20 hidroksi, metiltiyo, metoksi, amino, imidazolil veya merkaptodur; burada R20 bagimsiz olarak istege bagli olarak karbon üzerinde bir veya birden fazla hidroksi ile sübstitüe edilebilmektedir; R23 karboksidir; Y, -NH- veya -NHC (O)-'dur; R14 hidrojen, metil veya fenilden seçilmektedir; burada söz konusu metil veya fenil istege bagli olarak R15`ten seçilen bir veya birden fazla sübstitüentle sübstitüe edilebilmektedir; R15 karboksi, sülfo, fosfono, - P(O)(ORe)(ORf), - P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) or -P(O)(ORe)(Rf),dir, burada Re ve Rf bagimsiz olarak metil veya etil arasindan seçilmektedir veya R15 (istem 1`de tasvir edildigi gibi) Formül (IC)'nin bir grubudur; p, 1-3,tür, burada R13 degerleri ayni veya farkli olabilmektedir; q, 0-1 ,dir ve r, 0-3'tür, burada R14 degerleri ayni veya farkli olabilmektedir; Formül (lC)"nin grubunda: R24, hidrojendir; R25, hidrojendir; R2", karboksidir ve z, 1'dir veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu. Burada ayrica yukarida gösterildigi gibi Formül (I)'in bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu açiklanmaktadir, burada: R1 ve R2, bagimsiz olarak etil veya bütil arasindan seçilmektedir; R3 ve R5, hidrojendir; R4, halo, C1-4alkoksi veya Ci4alkilS(O)a, burada a, 0-2'dir, arasindan seçilmektedir; burada R4 istege bagli olarak karbon üzerinde bir veya birden fazla R16 ile sübstitüe edilebilmektedir; burada R16 bagimsiz olarak hidroksi ve N,N- (C1-4alkil)2amino arasindan seçilmektedir; R5, Formül (IA)'nin bir grubudur; Halka A, aril veya heteroarildir; burada Halka A, R17'den seçilen bir veya birden fazla sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmektedir; burada R", halo, hidroksi veya Ci-4alkil arasindan seçilmektedir; burada R17 istege bagli olarak karbon üzerinde bir veya birden fazla R21 ile sübstitüe edilebilmektedir; R2', halodan seçilmektedir; R7, hidrojen, Ci-4alkil ya da karbosiklildir; R", karboksi, -P(O)(OH)(ORC) veya (yukarida gösterildigi gibi) Formül (IB),nin bir R13, hidrojen, Ci-4alkil veya karbosiklildir; burada R13, R2°'den seçilen bir veya birden fazla sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmektedir; burada R2°, hidroksidir; R15, karboksi veya sülfodur; p, 1 veya 2"dir; burada R13 degerleri ayni veya farkli olabilmektedir; m, 0'dir ve n, 1'dir. Burada ayrica yukarida gösterildigi gibi Formül (I)'in bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu açiklanmaktadir, burada: R1 ve R2"nin her ikisi de bütildir veya R1 ve Rz'den biri etil ve digeri bütildir; R4, metiltiyodur; R5, (yukarida gösterildigi gibi) Formül (IA)7nin bir grubudur; R3 ve R6, hidrojendir; Halka A, fenildir; R7, hidrojendir; R", (yukarida gösterildigi gibi) Formül (IB)`nin bir grubudur; R13, hidrojen veya hidroksimetildir; R15, karboksi veya sülfodur; p, 1 veya 2'dir; burada R13 degerleri ayni veya farkli olabilmektedir; m, Oldir; Burada ayrica yukarida gösterildigi gibi Formül (I)'in bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu açiklanmaktadir, burada: R1 ve R2, bagimsiz olarak etil veya bütil arasindan seçilmektedir; R3 ve R6, hidrojendir; R4, halo, Ci-4alk0ksi veya CiiialkilS(O)a, burada 3, O-2'dir, arasindan seçilmektedir; burada R4 istege bagli olarak karbon üzerinde bir veya birden fazla R16 ile sübstitüe edilebilmektedir; burada R1G bagimsiz olarak hidroksi ve N,N- (C1-4alkil)2amin0 arasindan seçilmektedir; R5, Formül (IA)"nin bir grubudur; Halka A, aril veya heteroarildir; burada Halka A, R17iden seçilen bir veya birden fazla sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmektedir; R7, hidrojen, C1-4alkil ya da karbosiklildir; R8, hidrojen veya metildir; R9, hidrojen veya metildir; R", karboksi, -P(O)(OH)(OR°) veya (yukarida gösterildigi gibi) Formül (IB),nin bir X, -NH- veya -NHC (O)-'dur; R12, hidrojen veya metildir; R13, hidrojen, Ci.4alkil veya karbosiklildir; burada R", Rzo'den seçilen bir veya birden fazla sübstitüentle istege bagli olarak sübstitüe edilmektedir; R", hidrojendir; R15, karboksi veya sülfodur; R", halo, hidroksi, Ci-4alkil veya Ci-4alkoksi arasindan seçilmektedir; burada R17 istege bagli olarak karbon üzerinde bir veya birden fazla R21 ile sübstitüe edilebilmektedir; R2°, hidroksi, karboksi, karbosiklil veya aminodur; burada R20 istege bagli olarak karbon üzerinde bir veya birden fazla R22 ile sübstitüe edilebilmektedir; R2', halodan seçilmektedir; R22, hidroksidir; p, 1-3,tür; burada R13 degerleri ayni veya farkli olabilmektedir. r, 0-3,tür; burada R14 degerleri ayni veya farkli olabilmektedir ve burada q, 1 ise r, 0 olmamaktadir; m, 0-2,dir ve n, 1-3itür. Burada ayrica yukarida gösterildigi gibi Formül (I)'in bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu açiklanmaktadir, burada: R1 ve R2, bagimsiz olarak C1-4alkilden seçilmektedir; Rx ve Ry'nin her ikisi de hidrojendir; RZ, halo, amino, C1-ealkil, Cisalkoksikarbonilamino veya N'-(C1-ealkil)üreido arasindan seçilmektedir; v, 0 veya 1"dir; R3 ve R6, hidrojendir; R4 ve R5'ten biri, (yukarida gösterildigi gibi) Formül (IA)`nin bir grubudur ve digeri, hidrojen, halo, Ci-4alkoksi veya C1.4alkiIS(O)a arasindan seçilmektedir, burada a, 0-2'dir; burada R4 veya R5 istege bagli olarak karbon üzerinde bir veya birden fazla R16 ile sübstitüe edilebilmektedir; burada R16 bagimsiz olarak hidroksi, karboksi ve N,N-(Ci-4alkil)2amin0 arasindan seçilmektedir; R7, hidrojen, metil veya fenildir; R8, hidrojen veya metildir; Halka A, aril veya heteroarildir; burada Halka A, istege bagli olarak R17'den seçilen bir veya birden fazla sübstitüent ile sübstitüe edilmektedir; burada R", halo, hidroksi, Ci-4alkil veya C1-4alkoksi arasindan seçilmektedir; burada R", istege bagli olarak karbon üzerinde bir veya birden fazla R21 ile sübstitüe edilmektedir; burada R2', halodan seçilmektedir; R9, hidrojen veya metildir; R1°, hidrojendir; R", karboksi, -P(O)(OH)(ORC)'dir, burada RC, Ci-4alkil veya (yukarida gösterildigi gibi) Formül (IB)'nin bir grubundan seçilmektedir; R", hidrojen veya metildir; Y, -NH- veya -NHC (O)-'dur; R13, hidrojen, Ci-4alkil, karbosiklil veya R23ytür; burada R13 istege bagli olarak R2°iden seçilen bir veya birden fazla sübstitüent ile sübstitüe edilmektedir; burada R20 hidroksi. CMalkiIS (O)a, burada a, 0`dir, Ci.4alkoksi, amino, karbosiklil, heterosiklil veya merkaptodur; burada R2° istege bagli olarak karbon üzerinde bir veya birden fazla R22 ile sübstitüe edilebilmektedir; R22 hidroksiden seçilmektedir ve R23 karboksidir; R", hidrojen, C1-4alkil veya karbosiklil arasindan seçilmektedir; burada söz konusu Ci-4alkil veya karbosiklil istege bagli olarak R2°'den seçilen bir veya birden fazla sübstitüentle sübstitüe edilebilmektedir ve R", hidroksidir; R15, karboksi, sülfo, fosfono, -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) veya -P(O)(ORe)(Rf),dir, burada Re ve Rf bagimsiz olarak C1-4alkilden seçilmektedir veya R15, (yukarida gösterildigi gibi) Formül (lC)'nin bir grubudur; R", hidrojendir; R25, hidrojendir; R2", karboksidir; p, 1-3ltür; burada R13 degerleri ayni veya farkli olabilmektedir; r, O-3'tür; burada R14 degerleri ayni veya farkli olabilmektedir; m, 0-2idir; burada R10 degerleri ayni veya farkli olabilmektedir; n, 1-2 arasindadir; burada R7 degerleri ayni veya farkli olabilmektedir; 2, 0-1 'dir; burada R25 degerleri ayni veya farkli olabilmektedir. Bir baska durumda, tercih edilen bilesikler Örneklerden herhangi biri veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. Bulus, birinci yönünde, nonalkolik steatohepatit (NASH) profilaksisinde ve/veya tedavisinde kullanimina yönelik Formül ll'nin bir bilesigi ile ilgilidir: M, CH2 veya NH"dir; R1, H veya hidroksidir; veya -CH20H280H3'tür; Bulusa göre yararli maddelerin örnekleri sunlardir: 1 ,1-Diokso-3,3-dibütiI-5-fenil-7-metiltiy0-8-(N-{(R)-d-[N-(karboksimetil)karbamoil] benzil} karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidr0-1,2,5-benzotiyadiazepin, 1 ,1-Di0kso-3, 3-dibütiI-5-feniI-7-metiltiyo-8- N-{(R)-a-[N'-((S)-1-karboksietil) karbamoil] benzil} karbamoilmetoksi)-2,3,4, 5-tetrahidr0-1, 5-benzotiyazepin, karbamoil] benzil} karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidr0-1,2,5-benzotiyadiazepin, 1 ,1 -Diokso-3,3-dibütiI-5-fenil-7-metiltiyo-8-(N-(R)-oi-[N-((R)-1-karboksi-2- metiltiyoetil)karbam0il] benzil} karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5- benzotiyadiazepin, karbamoiI]-4-hidr0ksibenzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5- benzotiyadiazepin, 1 ,1 -Diokso-3,3-dibütiI-S-feniI-7-metiItiy0-8-(N-{(R)-a-[N-( (R)-1 -karboksi-2- metiltiyoetil)karbam0il]-4-hidroksibenzil} karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,2,5-benzotiyadiazepin, 1 ,1 -Diokso-3,3-dibütiI-5-feniI-7-metiItiyo-8-(N-{(R)-oi-[N-((S)-1 -ka rboksi-2- metilpropil)karbam0il] benzil} karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidr0-1,2,5- benzotiyadiazepin, hidroksipropil)karbamoiI]-4-hidroksibenzil} karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidr0- 1,2,5-benzotiyadiazepin, benzotiyadiazepin, 1 ,1 -Diokso-S,3-dibütiI-5-fenil-7-metiltiyo-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-karboksietil) karbamoil] benzil} karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidr0-1,2,5-benzotiyadiazepin, karbam0i|]-4-hidr0ksibenzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1, 5- benzotiyadiazepin, 1 ,1 -Diokso-3,3-dibütiI-5-feniI-7-metiltiyo-8-(N-{(R)-(x-[N-((8)-1 -ka rboksietil) benzotiyadiazepin, 1 ,1 -Diokso-S,3-dibütiI-5-fenil-7-metiItiyo-8-(N-{(R)-oi-[N-((S)-1 -ka rboksi-2- metilpropil)karbam0il]-4-hidroksibenzil} karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,2,5-benzotiyadiazepin ve 1 ,1-Diokso-3,3-dibütiI-5-feniI-7-metiItiyo-8-(N-{(R)-1'-feniI-1'-[N'- (karboksimetil)karbamoil] metil} karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidr0-1,5- benzotiyadiazepin. Formül (II),nin bilesiklerinin kiral merkezleri ve/veya geometrik izomerik merkezleri (E- ve Z-izomeler) olabilir ve bulusun, IBAT inhibitör aktivitesine sahip tüm bu optik, diastereoizomerleri ve geometrik izomerleri kapsadigi anlasilmalidir. Bulus, IBAT inhibitör aktivitesine sahip Formül (ll)'nin bilesiklerinin tüm tautomerik formlari ile ilgilidir. Bulus ayrica, Formül Il'nin söz konusu bilesiklerinin tüm oranlardaki optik ve/veya geometrik, saf veya karisim halinde olan ve özellikle bahsi geçen ve olasi tautomerik formlari gibi bulusun bilesiklerinin tüm olasi izomerleri ile ilgilidir. Belirli uygulamalarda burada açiklanan bilesiklerin bir veya birden fazla kiral merkezi vardir. Bu haliyle tüm stereoizomerler burada öngörülmektedir. Muhtelif uygulamalarda burada açiklanan bilesikler optik olarak aktif veya rasemik formlarda mevcuttur. Mevcut bulusun bilesiklerinin, rasemik, optik olarak aktif, regioizomerik ve stereoizomerik formlarini veya burada açiklanan terapötik açidan yararli özellikleri tasiyan kombinasyonlarini kapsadigi anlasilmalidir. Optik olarak aktif formlarin hazirlanmasi, örnegin yeniden kristallendirme teknikleriyle rasemik formun çözünmesi, optik olarak aktif baslangiç malzemelerinden sentezle, kiral sentezle veya bir kiral sabit faz kullanilarak kromatografik ayirma dâhil olmak üzere herhangi bir uygun sekilde gerçeklestirilmektedir. Bazi uygulamalarda bir veya birden fazla izomerin karisimlari, burada açiklanan terapötik bilesik olarak kullanilmaktadir. Belirli uygulamalarda burada açiklanan bilesikler bir veya birden fazla kiral merkez içermektedir. Bu bilesikler, enantiyoselektif sentez ve/veya enantiomerlerin ve/veya diastereomerlerin bir karisiminin ayrilmasi dâhil olmak üzere herhangi bir yolla hazirlanmaktadir. Bilesiklerin ve izomerlerinin çözünmesi, örnegin kimyasal prosesler, enzimatik prosesler, fraksiyonel kristallendirme, damitma, kromatografi ve benzeri dâhil olmak üzere herhangi bir yolla saglanmaktadir. Bilesikler, asitsiz veya bazsiz formda veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz formunda bulunabilmektedir. Belirli uygulamalarda burada açiklanan bir bilesik, solvatlanmamis veya solvatlanmis bir formda bulunmaktadir, burada solvatlanmis formlar, örnegin su, etanol ve benzeri gibi herhangi bir farmasötik olarak kabul edilebilir çözücü içermektedir. Bulus ayrica, nonalkolik steatohepatit (NASH) profilaksisinde ve/veya tedavisinde kullanimina yönelik olarak Formül (II),nin en az bir IBAT inhibitörünü içeren bir bilesimle Formül llinin bir IBAT inhibitörü, nonalkolik steatohepatit (NASH) profilaksisinde ve/veya tedavisinde kullanimina yönelik bir ilacin hazirlanmasinda burada açiklandigi gibi en az bir diger terapötik olarak aktif bilesikle birlikte kullanilabilmektedir. Karaciger hastaliklari Karaciger hastaligi burada karacigerde ve pankreas portal veni, karaciger parankimi, intrahepatik safra kanallari, ekstrahepatik safra kanallari ve safra kesesi gibi karacigerle baglantili organlarda herhangi bir Safra Asidine (BA) bagli hastalik olarak tanimlanmaktadir. Ileal safra asidi tasiyicisi (lBAT), sindirim yolundan safra asitlerinin yeniden emilimine yönelik ana mekanizmadir. Bu mekanizmanin kismen veya tamamen tikanmasi, ince bagirsak duvarinda, portal vende, karaciger parankiminde, intrahepatik safra kanallarinda, ekstrahepatik safra kanallarinda ve safra kesesinde safra asitlerinin daha düsük konsantrasyonuna yol açacaktir. IBAT mekanizmasinin kismen veya tamamen tikanmasindan faydalanabilen hastaliklar, bir primer patofizyolojik defekt olarak serumda ve üstteki organlarda çok yüksek safra asidi konsantrasyonu olan semptomlara yol açanlar veya semptomlari olanlar olabilmektedir. Burada açiklanan karaciger hastaliklarinin örnekleri arasinda karaciger parankimi, karacigerin kalitsal bir metabolik bozuklugu; Byler sendromu; serebrotendinöz veya ksantostoz gibi safra asidi (BA) sentezinin primer defekti ve Zellweger sendromu, neonatal hepatit, kistik fibrozis, karacigerde manifestasyonlar, ALGS (Alagill sendromu), PFIC (progresif familyal intrahepatik kolestaz, otoimmün hepatit, primer biliyer siroz (PBC), karaciger fibrozu, nonalkolik yagli karaciger hastaligi gibi sekonder defektler, NAFLD/NASH, portal hipertansiyon, ilaçlar nedeniyle veya hamilelik sirasinda sarilik gibi genel kolestaz, PFIC1, primer sklerozan kolanjit, safra taslari ve koledokolitiazis gibi kolestazin kalitsal formlari gibi intra ve ekstrahepatik kolestaz, safra kanallarinin tikanikliga neden olan malignite, kolestaz/sarilik, pankreatit, progresif kolestaza yol açan kronik otoimmün karaciger hastaligi ve kolestatik karaciger hastaliginin pruritusu nedeniyle ortaya çikan semptomlar (kasinti, pruritus) yer almaktadir. Burada açiklanan diger karaciger hastaliklarinin örnekleri arasinda bir hepatik bozukluk veya bir hepatitle ilgili durum, yagli karaciger, hepatik steatoz, nonalkolik steatohepatit (NASH), alkolik hepatit, akut yagli karaciger, hamilelikte yagli karaciger, ilaca bagli hepatit, asiri demir yükü bozukluklari, hepatik fibrozis, karaciger sirozu, hepatoma, viral hepatit ve karaciger, safra kanallari ve pankreas tümörleri ve karaciger neoplazmalari ile ilgili problemler yer almaktadir. Diger aktif maddelerle kombinasyon Burada ayrica en az bir diger terapötik olarak aktif maddeyle birlikte yukarida tanimlandigi gibi Formül (I) veya Formül (ll)'ye göre bir lBAT inhibitörü açiklanmaktadir. En az bir diger terapötik olarak aktif madde bir lBAT inhibitör bilesigi olabilmektedir. L hücreler tarafindan üretilen inkresvon ve hormonlar En az bir diger terapötik olarak aktif madde, L hücreler tarafindan üretilen bir inkresyon veya bir hormon olabilmektedir. Bir durumda en az bir diger terapötik olarak aktif madde bir GLP-1 artirici gibi bir L- hücre endokrin peptit artiricidir. Bir GLP-1 artiricinin örnekleri GLP-1, bir GLP-1 sekresyon artirici, bir GLP-1 degradasyon inhibitörü veya bunlarin bir kombinasyonudur. Bir durumda, L-hücre endokrin peptit artirici, GLP-2 gibi bir GLP-2 artirici, bir GLP-2 sekresyon artirici, bir GLP-2 degradasyon inhibitörü veya bunlarin bir kombinasyonudur. Bir durumda, L-hücre endokrin peptit artirici, bir oksintomodulin artirici gibi bir PYY artiricidir. Inkretin Mimetikler Bir durumda, en az bir diger terapötik olarak aktif madde, eksenatid (Byetta®) gibi bir inkretin mimetiktir. Ayrica burada açiklandigi gibi Formül (I) veya Formül (II)"nin bir IBAT inhibitörünün ve bir DPP-IV inhibitörünün oral kombinasyonu açiklanmaktadir. Enteroendokrin Peptitler Bir durumda, en az bir diger terapötik olarak aktif madde, GLP-1 veya GLP-1 analoglari, örnegin Taspoglutide® (lpsen) veya benzeri gibi bir enteroendokrin peptididir. Bir IBAT inhibitörü ve bir DPP-IV inhibitörü ile kombinasyon tedavisi Bir durumda, en az bir diger terapötik olarak aktif madde, bir DPP-lV inhibitörüdür. Ayrica bir lBAT inhibitörü ve metformin ve/veya sitagliptin (Janumet®) ve/veya 28)-1-{2- aminopiperidin-1-il]-3-metiI-2,4-di0kso-3,4-dihidropirimidi- n-1(2H)-il}metil)benzonitril (alogliptin) dâhil ancak bunlarla sinirli olmamak üzere burada açiklanan yöntemlerle kullanima uygun olan DPP-IV inhibitörlerinin bir kombinasyonu açiklanmaktadir. TGR5 Reseptör Modülatörleri Bir durumda, en az bir diger terapötik olarak aktif madde, bir TGR5 agonistidir. TGR5 birlikte bunlarla sinirli degildir. Tiyazolidindionlar Bir durumda, en az bir diger terapötik olarak aktif madde, Rosiglitazon (Avandia), Pioglitazon (Actos), Troglitazon (Rezulin), MCC-555, rivoglitazon, ciglitazon veya benzeri gibi bir tiyazolidindiondur. Bir IBAT INHIBITÖRÜ, bir Biliyer Santi ve bir DPP-IV inhibitörü ile kombinasyon tedavisi Burada açiklandigi gibi Formül (I) veya Formül (II)'nin bir IBAT INHIBITÖRÜNÜN bir DPP-IV inhibitörü ve/veya bir biliyer santla kombinasyon halinde uygulanabilmesi de santlari kapsamakla birlikte bunlarla sinirli degildir. Burada kullanilan sekliyle "aditif etki" terimi, tek basina verilen her bir maddenin etkisinin toplamina esit olan iki (veya daha fazla) farmasötik aktif maddenin birlesik etkisini açiklamaktadir. Sinerjik etki, iki (veya daha fazla) farmasötik olarak aktif maddenin birlesik etkisinin, tek basina verilen her bir maddenin etkisinin toplamindan daha büyük olmasidir. Bir ASBTI'nin yukarida bahsedilen bir veya birden fazla baska aktif bilesen ve istege bagli olarak bir veya birden fazla diger farmakolojik olarak aktif maddeyle herhangi bir uygun kombinasyonu, burada açiklanan yöntemlerin kapsaminda olarak öngörülmektedir. Bazi uygulamalarda bilesiklerin özel seçimi, uzman doktorlarin koydugu taniya ve kisinin durumuyla ilgili degerlendirmelerine ve uygun tedavi protokolüne bagli olmaktadir. Bilesikler, hastaligin, bozuklugun veya durumun yapisina, kisinin durumuna ve kullanilan bilesiklerin fiili seçimine bagli olarak istege bagli olarak ayni anda (örn. es zamanli, neredeyse es zamanli veya ayni tedavi protokolü içinde) veya sirali olarak verilmektedir. Belirli durumlarda bir tedavi protokolü sirasinda her bir terapötik maddenin uygulama sirasinin ve uygulama tekrari sayisinin belirlenmesi, tedavi edilen hastaligin ve kisinin durumunun degerlendirilmesini temel almaktadir. Bazi uygulamalarda, ilaçlar tedavi kombinasyonlarinda kullanildiginda, terapötik olarak etkili dozajlar farklilik göstermektedir. ilaçlarin ve kombinasyon tedavi rejimlerinde kullanima yönelik diger maddelerin terapötik olarak etkili dozajlarinin deneysel olarak belirlenmesine yönelik yöntemler literatürde açiklanmaktadir. Burada açiklanan kombinasyon tedavilerinin bazi uygulamalarinda, birlikte uygulanan bilesiklerin dozajlari, kullanilan ortak ilacin tipine, kullanilan spesifik ilaca, tedavi edilen hastaliga veya duruma vb. bagli olarak degismektedir. ilaveten, bir veya birden fazla biyolojik olarak aktif maddeyle birlikte uygulandiginda, burada saglanan bilesik, biyolojik olarak aktif madde(ler) ile istege bagli olarak ya es zamanli olarak ya da sirali olarak uygulanmaktadir. Belirli durumlarda, sirali olarak uygulandigi takdirde uzman hekim, ek terapötik maddeyle kombinasyon halinde burada açiklanan terapötik bilesigin uygun sirasina karar verecektir. Birden fazla terapötik madde (en azindan biri, burada açiklanan terapötik bilesiktir) istege bagli olarak herhangi bir sirada, hatta es zamanli olarak uygulanmaktadir. Birden fazla terapötik madde, es zamanli olarak uygulandigi takdirde, istege bagli olarak tek bir birlestirilmis formda veya birden fazla formda (örnegin yalnizca tek bir hap olarak veya iki ayri hap olarak) saglanmaktadir. Belirli durumlarda, terapötik maddelerden biri istege bagli olarak birden fazla doz olarak verilmektedir. Diger durumlarda, her ikisi de istege bagli olarak birden fazla doz olarak verilmektedir. Es zamanli olarak uygulanmazsa, birden fazla doz arasindaki süre örnegin sifir haftadan fazladan dört haftadan aza kadar herhangi bir uygun süredir. Ilaveten, kombinasyon yöntemleri, bilesimler ve formülasyonlar yalnizca iki maddenin kullanilmasiyla sinirli kalmayacaktir; birden fazla terapötik kombinasyonun (burada açiklanan iki veya daha fazla bilesik dâhil) kullanilmasi da öngörülmektedir. Belirli uygulamalarda dindirilmeye çalisilan durumun/durumlarin tedavisi, önlenmesi veya iyilestirilmesine yönelik bir dozaj rejimi çesitli faktörlere göre modifiye edilmektedir. Bu faktörler arasinda denegin muzdarip oldugu bozuklugun yani sira denegin yasi, kilosu, cinsiyeti, beslenme düzeni ve tibbi durumu yer almaktadir. Bu nedenle, muhtelif uygulamalarda, fiilen kullanilan dozaj rejimi, burada ortaya koyulan dozaj rejimlerinden farklilik ve sapma göstermektedir. Bazi uygulamalarda burada açiklanan kombinasyon tedavisini olusturan farmasötik maddeler, büyük ölçüde es zamanli uygulamaya yönelik olan bir kombine dozaj formunda veya ayri dozaj formlarinda saglanmaktadir. Belirli uygulamalarda kombinasyon tedavisini olusturan farmasötik maddeler sirali olarak uygulanmakta olup, her bir terapötik bilesik iki adimli uygulamayi gerektiren bir rejimle uygulanmaktadir. Bazi uygulamalarda iki adimli uygulama rejimi, aktif maddelerin sirali olarak uygulanmasini ya da ayri aktif maddelerin aralikli uygulamasini gerektirmektedir. Belirli uygulamalarda birden fazla uygulama adimi arasindaki süre, farmasötik maddenin etkisi, çözünürlügü, biyoyararlanimi, plazma yari ömrü ve kinetik profili gibi her bir farmasötik maddenin özelliklerine bagli olarak örnegin birkaç dakikadan birkaç saate kadar degismektedir. Ayrica, örnegin bir reçine, mesela kolestiramin, kolestipol ve kolesevelam gibi en az bir safra asidi baglayicisi ile kombinasyon halinde burada açiklanan lBAT inhibitör bilesikleri de açiklanmaktadir. Safra asidi baglayicilari (safra asidi gida katkilari, reçineler) Yukarida tanimlandigi gibi Formül (I) veya Formül (II)'nin bir lBAT inhibitörünün, en az bir safra asidi baglayicisi içeren bir farmasötik formülasyon olarak uygulanabilecegi açiklanmakta olup, söz konusu formülasyon kolondaki safra asidi baglayicisini ve ince bagirsaktaki lBAT inhibitörünü iletmek üzere tasarlanmaktadir. Yararli safra asidi baglayicilarinin örnekleri arasinda kan kolesterol seviyelerini azaltmada etkili oldugu bilinen bir hidrofilik poliakrilik kuaterner amonyum anyon degisim reçinesi olan Kolestiramin yer almaktadir. Kolestiramin ile kolestiramin içeren muhtelif patentlerinde açiklanmaktadir. Kolestiramin; Novopharm, USA Inc (Questrans Light), Upsher-Smith (PREVALITE (D) ve Apothecon firmalarindan temin edilebilmektedir. Burada kullanilan sekliyle "kolestiramin", kolestiramini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren herhangi bir bilesimi kapsamaktadir. Bunlara QuestransTM denmektedir. Questran Light Questrans Light (kolestiramin), hiperkolesterolemi tedavisi için FDA onayli emilemeyen bir anyon baglama reçinesidir. parçacigi içeren, amin polimerin bir birinci aminine bagli bir birinci sübstitüenti ve bir alifatik kuaterner amin içerikli parçacigi içeren, amin polimerin bir ikinci aminine bagli bir ikinci sübstitüenti olan bir amin polimeri. Asagidakilerin reaksiyon ürününü içeren bir alkillenmis ve çapraz bagli polimerin tuzu: (a) bir veya birden fazla çapraz bagli polimer veya asagidakilerden olusan gruptan seçilen bir tekrar birimine sahip tuzlari ve kopolimerleri: (NR-CH20H2)n (2) ve (NR- CH2CH2-NR-CH2CH2-NR-CHzCHOH-CH2)n (3), burada n bir pozitif tam sayidir ve her bir R, bagimsiz olarak H veya bir C1-08 alkil grubudur; (b) en az bir alifatik alkilleyici madde, söz konusu reaksiyon ürünü sunlarla karakterize edilmektedir: (i) söz konusu tekrar birimindeki azot atomlarindan en azindan bazilarinin, söz konusu alkilleyici maddeyle reaksiyona girmemesi; (ii) söz konusu tekrar birimlerindeki azot atomlarinin mol yüzdesinden azinin kuaterner amonyum birimlerini olusturan söz konusu alkilleyici maddeyle reaksiyona girmesi ve (iii) bir sabit pozitif sarj ve Kolesevelam ve koleveselam hidroklorür gibi bir veya birden fazla karsi iyon. Yararli safra asidi baglayicilari kolestiramin ve kolestipol gibi reçinelerdir. Bir avantaji, safra asidi baglayicisi dozunun, yalnizca bir safra asidi baglayicisi içeren tek bir tedavide kolesteroleminin tedavisine yönelik terapötik dozdan daha düsük tutulabilmesidir. Düsük bir safra asidi baglayicisi dozuyla hastanin terapötik doza yetersiz toleransinin neden oldugu olasi yan etkiler de önlenebilir. Bir baska yararli safra asidi baglayicisi, %100 bagil nemde dengelemeden sonra kolestipol gibi sindirim enzimlerine atil olan bir polimer iskeleti olan, söz konusu asidin esit agirligindaki bir sulu çözeltiye maruz kaldiginda 5 dakika içinde kullanilabilir glikokolik asidin en az %30lunu baglama özelligi olan, 3,000'in üzerinde moleküler agirligi olan suda çözünmez toksik olmayan bir polimerik amindir. Bir durumda uygun safra asidi baglayicisi, kolestiramin, kolestipol veya kolesevelamden Bir durumda, safra asidi baglayicisi olarak kolesevelam kullanilmaktadir. Bilesimler ayrica, farmasötik olarak kabul edilebilir bir seyreltici veya tasiyici ile birlikte, örnegin bir HMG Co-A redüktaz inhibitörü gibi statinler veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içerebilmektedir. Yukarida tanimlandigi gibi Formül (I) veya Formül (ll)'nin bir IBAT inhibitörünü veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve bir safra asidi baglayicisini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir kombine oral farmasötik formülasyon da açiklanmakta olup, söz konusu formülasyon kolondaki safra asidi baglayicisini ve ince bagirsaktaki IBAT inhibitörünü iletmek üzere tasarlanmaktadir. Yukarida tanimlandigi gibi Formül (I) veya Formül (II)'nin bir IBAT inhibitörünü içeren bir dis tabakayla çevrelenmis olan, kolona salinim için formüle edilmis bir safra asidi baglayicisinin çekirdegini içeren ve distal jejunumda veya proksimal ileumda hizli salinim veya geciktirilmis salinim için formüle edilmis olan bir farmasötik formülasyon da açiklanmaktadir. Statinler Bir IBAT inhibitörü bilesiginin, örnegin yukarida tanimlandigi gibi Formül (I) veya Formül (ll)'nin bir bilesiginin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, bir HMG Co-A redüktaz inhibitörüyle veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlariyla birlikte uygulanabilecegi açiklanmaktadir. Uygun HMG Co-A redüktaz inhibitörleri, bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari alanda iyi bilinen statinlerdir. Özel statinler fluvastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin, atorvastatin, serivastatin, bervastatin, dalvastatin, mevastatin ve (E)-7- [4- (4-fl0r0fenil)-6-izopr0pil-2- [metil (metilsülfonil) amino] pirimidin-S-il] (SR, 58)-3,5-dIhidroksihept-ö-enoik asit (rosuvastatin) veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. Özel bir statin, atorvastatin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. Daha özel bir statin, atorvastatin kalsiyum tuzudur. Bir baska özel statin E)-7- [4- (4-fl0rofenil)-6- izopropil-2- [metil (metilsülfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R, 58)-3,5-dihidroksihept-ö-enoik asit (rosuvastatin) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. Diger özel statinler, rosuvastatin kalsiyum tuzu ve pitavastatindir (HMG Co A redüktaz). Yukarida tanimlandigi gibi Formül (I) veya Formül (Il),nin bilesiginin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, bir HMG Co-A redüktaz inhibitörü veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve/veya bir safra asidi baglayicisi ile birlikte uygulanabilecegi, böylece ileal safra asidi tasiyici sisteminin inhibisyonunun neden oldugu kolonda safra asidi fazlaligi olasi riskini önleyebilecegi de açiklanmaktadir. Viseral içeriklerde safra asitleri fazlaligi, diyareye neden olabilmektedir. Bir HMG Co-A redüktaz inhibitörü veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, etkisiyle safra asidi sentezi için kullanilabilen endojen kolesterolü azaltacaktir ve yukarida tanimlandigi gibi Formül (I) veya Formül (II)'nin bir bilesigiyle veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuyla kombinasyon halinde Iipit azaltmada aditif etkiye sahip olacaktir. Bilesim ayrica, bir PPAR alfa ve/veya gamma agonistini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içerebilmektedir. Bir CETP (kolesteril ester transfer proteini) inhibitörü, örnegin WO 00/38725 sayili belgede, sayfa 7, satir 22 - sayfa 10, satir 17'de atifta bulunulan ve açiklananlar. Bir kolesterol absorbsiyon antagonisti, örnegin SCH 58235 gibi azetidinonlar ve US ,767,115 sayili belgede açiklananlar; içerisinde açiklananlar; Bir fibrik asit türevi; örnegin klofibrat, gemfibrozil, fenofibrat, siprofibrat ve bezafibrat; Bir nikotinik asit türevi, örnegin nikotinik asit (niasin), asipimoks ve niseritrol; Bir fitosterol bilesigi, örnegin stanoller; Probukol; Bir anti-obezite bilesigi, örnegin orlistat (EP 129,748) ve sibutramin (GB Bir antihipertensif bilesigi, örnegin bir anjiyotensin dönüstürücü enzim (ACE) inhibitörü, bir anjiyotensin II reseptör antagonisti, bir adrenerjik bloker, bir alfa adrenerjik bloker, bir beta adrenerjik bloker, bir karisik alfa/beta adrenerjik bloker, bir adrenerjik stimülant, kalsiyum kanal blokeri, bir diüretik veya bir vazodilatör; Insülin; Sülfonilüreler, glibenklamid ve/veya tolbutamid dâhil. Biguanidler Bazi uygulamalarda ek terapötik madde bir biguaniddir. Bazi örneklerde biguanidler kan ve/veya plazma glikoz seviyelerini azaltmaktadir. Biguanid örnekleri arasinda metformin, buformin, fenformin, proguanil veya benzeri yer almakla birlikte bunlarla sinirli degildir. Bu tür bir terapötik tedaviye ihtiyaç duyan bir insan gibi bir sicakkanli hayvana verilen, istege bagli olarak bir farmasötik olarak kabul edilebilir seyreltici veya tasiyiciyla birlikte akarboz veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu. Anjiyotensin II antagonistleri Formül (I)'in bir bilesigiyle kombinasyon halinde kullanilmak üzere tercih edilen anjiyotensin I antagonistleri, bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari asagidaki bilesikleri kapsamaktadir: kandesartan, kandesartan sileksetil, losartan, valsartan, irbesartan, tasosartan, telmisartan ve eprosartan. Özellikle tercih edilen anjiyotensin I antagonistleri veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri kandesartan ve kandesartan sileksetildir. PPAR alfa ve/veya gamma ve/veya delta agonistleri veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu. PPAR alfa ve/veya gamma agonisti veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlariyla birlikte uygulanabilecegi de açiklanmaktadir. Uygun PPAR alfa ve/veya gamma agonistleri ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari alanda iyi basvurularinda açiklanan bilesikler) veJ Med Chem, 2000,43,527 kaynaginda açiklanan bilesikleri kapsamaktadir. Özellikle bir PPAR alfa ve/veya gamma agonisti WY-14643, klofibrat, fenofibrat, bezafibrat, GW 9578, troglitazon, pioglitazon, Özellikle bir PPAR alfa ve/veya gamma agonisti, (S)-2-etoksi-3-[4-(2-{4- metansülfoniloksifenil} etoksi) fenil] propanoik asit ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini belirtmektedir. Yukarida tanimlandigi gibi Formül (I)'in veya Formül (ll)*nin bilesiginin, bir veya birden fazla antidiyabetik hipoglisemik aktif bilesen, kolesterol absorbsiyon inhibitörleri, PPAR delta agonistleri, fibratlar, MTP inhibitörleri, safra asidi absorbsiyon inhibitörleri, polimerik safra asidi adsorbanlari, LDL reseptör indükleyicileri, ACAT inhibitörleri, antioksidanlar, Iipoprotein lipaz inhibitörleri, ATP-sitrat Iiyaz inhibitörleri, skualen sintetaz inhibitörleri, lipoprotein(a) antagonsitleri, HM74A reseptör agonistleri, lipaz inhibitörleri, insülinler, sülfonilüreler, biguanidler, meglitinidler, tiyazolidindionlari alfa-glukosidaz inhibitörleri, beta hücrelerin ATP-bagimli potasyum kanallari üzerinde hareket eden aktif maddeler, glikojen fosforilaz, skualen sintetaz inhibitörleri, glukagon reseptör antagonistleri, glukokinaz aktivatörleri, glukoneogenez inhibitörleri, fruktoz-1,6bifosfataz inhibitörleri, glikoz transporter 4 modülatörleri, glutamin-fruktoz-G-fosfat amidotransferaz inhibitörleri, dipeptidilpeptidaz IV inhibitörleri, 11-beta-hidroksisteroid dehidrogenaz 1 inhibitörleri, protein tirosin fosfataz 1B inhibitörleri, sodyum bagimli glikoz transporter 1 veya 2 modülatörleri, GPR4O modülatörleri, hormona duyarli lipaz inhibitörleri, asetil- CoA karboksilaz inhibitörleri, fosfoenolpiruvat karboksikinaz inhibitörleri, glikojen sintaz kinaz-3 beta inhibitörleri, protein kinaz C beta inhibitörleriyle, endotelin-A reseptör antagonsitleri, I kappaB kinaz inhibitörleri, glukokortikoid reseptörü modülatörleri CART agonistleri, NPY agonistleri, MC4 agonistleri, oreksin agonistleri, H3 agonistleri, TNF agonistleri, CRF agonistleri, CRF BP antagonistleri, ürokortin agonistleri, beta 3 agonistleri, CB1 reseptör antagonistleri, MSH (melanosit-uyarici hormon) agonistleri, CCK agonistleri, serotonin gerialim inhibitörleri, karisik serotoninerjik ve noradrenerjik bilesikler, 5HT agonistler, bombesin agonistler, galanin antagonistler, büyüme hormonlari, büyüme hormonu salinim bilesikleri, TRH agonistleri, ayirici protein 2 veya 3 modülatörleri, leptin agonistleri, DA agonistleri (bromokriptin, Dopreksin), lipaz/amilaz inhibitörleri, PPAR modülatörleri, RXR modülatörleri veya TR-beta agonistleriyle veya amfetaminlerle birlikte kullanilabilecegi de açiklanmaktadir. Yukarida tanimlandigi gibi Formül (I)'in veya Formül (II)'nin bir IBAT inhibitörünün, bir DPP-IV inhibitörü, bir tiyazolidindiyon veya bunun bir analogu veya bir TGR5 agonisti arasindan seçilen bir ikinci terapötik maddeyle kombinasyon halinde uygulandigini açiklamaktadir. Burada açiklanan lBAT inhibitör bilesiklerinin, asagidaki terapötik maddelerden biri veya birden fazlasiyla, herhangi bir kombinasyonda, kombine edilebilecegi veya kombinasyon halinde kullanilabilecegi burada açiklanmaktadir; insülin, insülin- mimetikleri, DPP-IV inhibitörleri veya TGR5 modülatörleri. Bulusun bir veya birden fazla IBAT inhibitörüyle kombine edilecek olan diger aktif maddeler, asagidaki maddelerden biri veya birden fazlasi arasindan seçilebilmektedir; Ursodeoksikolik asit; nor-ursodeoksikolik asit; US 3,342,810 sayili belgede tarif edildigi gibi Rifampisin ve ilgili rifamisin türevleri; Nalokson ve Naltrekson gibi opiat antagonistleri; 5-HT3 reseptör antagonistleri ve 5 HT2 antagonistleri, örnegin Trazodon, Nefazodon, Amoksapin, Klozapin; Bromfeniramin, Klorfeniramin Dimenhidrinat, Difenhidramin, Doksilamin Loratadin Setirizin gibi antihistaminler; Sitalopram, Dapoksetin, Eskitalopram, Fluoksetin, Fluvoksamin, lindalin, Pparoksetin, Sertralin, Zimelidin gibi serotonin geri alim inhibitörleri; glukokortikoidler ve mineralkortikoidler gibi kortikosteroidler, örnegin Hidrokortizon (Kortizol), Kortizon ve asetat, Prednizon, Prednizolon, Metilprednizolon, Deksametazon, Betametazon, Triamsinolon, Beklometazon, Fludrokortizon ve asetat, Deoksikortikosteron ve asetat (DOCA) Aldosteron arasindan seçilenler. GW--delta agonisti ve Gl- birkaç diger bilesik yer almaktadir. Bezafibrat, Fenofibrat, Varespladib, Darapladib, Lomitapid, lmplitapid, Rosiglitazon, Dalcetrapib, Anacetrapib, Lorcaserin, Dapagliflozin, Canagliflozin, Sergliflozin ASP- 1941 Orlistat, Pioglitazon, Sodelglitazar, Netoglitazon, lndeglitazar, Naveglitazar, Lobeglitazon, Aleglitazar, Bromokriptin, Tesofensin, Monoamin, Alogliptin, Vildagliptin, Saksagliptin, Sitagliptin, Denagliptin, Gemigliptin, Linagliptin, Dutogliptin, Teneligliptin, LC-150444, Laropiprant genisletilmis salma niasin, Simvastatin ezetimib, Rosuvastatin fenofibrat, Rosuvastatin ezetimib ve Atorvastatin ezetimib arasindan biri veya birden fazlasiyla kombine edilebilecegi açiklanmaktadir. Tredaptive, Vytorin ve Certriad ile kombinasyonlar kullanilabilmektedir. Bir uygulamaya göre IBAT inhibitörü, yukarida bahsedilen diger bilesiklerden biri veya birden fazlasiyla kombine edilebilmektedir. safra asidi baglayicilari arasindan seçilen en az bir diger aktif maddeyle herhangi bir kombinasyonda kombine edilebilecegi açiklanmaktadir. PPAR v agonisti ile kombine edilebilecegi açiklanmaktadir. statin ile kombine edilebilecegi açiklanmaktadir. Bulusun IBAT inhibitörleriyle kombine edilebilecek olan bir baska aktif madde, ursodeoksikolik asittir. Tasivici ve eksipiyanlar Bulusun bilesimleri ayrica farmasötik olarak kabul edilebilir bir seyreltici veya tasiyici içerebilmektedir. Farmasötik bilesimler, seçilen uygulama yoluna bagli olarak örnegin eksipiyanlar dâhil olmak üzere bir veya birden fazla fizyolojik olarak kabul edilebilir tasiyici kullanilarak alanda bilinen sekillerde formüle edilebilmektedir. Bazi uygulamalarda bir tasiyici, farmasötik olarak kabul edilebilir bir eksipiyan içermektedir ve Formül I'in ve ll'nin bilesikleri gibi burada açiklanan bilesiklerle uyumluluga ve istenen dozaj formunun salinim profili özelliklerine göre seçilmektedir. Örnek tasiyici malzemeler arasinda örnegin baglayicilar, süspansiyon maddeleri, ayirici maddeler, dolgu maddeleri, yüzey etken maddeler, çözündürücüler, dengeleyiciler, yaglayicilar, islatma maddeleri ve seyrelticiler yer almaktadir. Farmasötik bilesimler ve tasiyicilar örnegin Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975; Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999) kaynaginda açiklanmaktadir. Formül I'in ve ll'nin bir bilesiginin ve burada bahsedilen olasi farkli aktif bilesiklerin, tasiyicilar, dengeleyiciler, seyrelticiler, dagitici maddeler, süspansiyon maddeleri, kivamlastirici maddeleri ve/veya eksipiyanlar gibi farkli kimyasal bilesenlerle hazirlanan bir karisimi, bir bilesim olarak formüle edilebilmektedir. Belirli uygulamalarda burada açiklanan bilesiklerin terapötik olarak etkili miktarlari, tedavi edilecek bir hastaligi, bozuklugu veya durumu olan bir kisiye bir farmasötik bilesim olarak uygulanmaktadir. Belirli uygulamalarda kisi bir insandir. Burada açiklanan bilesikler, ayri ayri olarak veya bir veya birden fazla ek terapötik maddeyle kombinasyon halinde kullanilmaktadir. Belirli uygulamalarda burada açiklanan farmasötik formülasyonlar, bir kisiye, örnegin oral, parenteral (örnegin, intravenöz, subkutanöz, intramüsküler), intranazal, bukkal, topikal, rektal veya transdermal uygulama yollari gibi çoklu uygulama yollarindan biri veya birden fazlasi dâhil olmak üzere herhangi bir sekilde uygulanmaktadir. Burada açiklanan farmasötik bilesimler, bir dozaj formu olarak formüle edilmektedir. Bu haliyle bazi uygulamalarda, bir kisiye uygulamaya uygun olan burada açiklanan bir bilesigi içeren bir dozaj formu burada saglanmaktadir. Belirli uygulamalarda uygun dozaj formlari örnegin sulu oral dispersiyonlar, sivilar, jeller, suruplar, iksirler, bulamaçlar, süspansiyonlar, kati oral dozaj formlari, aerosoller, kontrollü salinim formülasyonlari, hizli eriyik formülasyonlari, efervesan formülasyonlari, liyofilize formülasyonlar, tabletler, tozlar, haplar, drajeler, kapsüller, gecikmeli salinim formülasyonlari, uzatilmis salinimli formülasyonlar, pulsatil salinim formülasyonlari, çok partiküllü formülasyonlar ve karisik hizli salinim ve kontrollü salinim formülasyonlarini kapsamaktadir. Burada açiklanan farmasötik kati dozaj formlari istege bagli olarak burada açiklanan ek terapötik bilesigi ve bir uyumlu tasiyici, baglayici, dolgu maddesi, süspansiyon maddesi, aroma maddesi, tatlandirici madde, ayirici madde, dagitici madde, yüzey etken madde, yaglayici, renklendirici, seyreltici, çözücü, nemlendirme maddesi, plastiklestirici, dengeleyici, penetrasyon artirici, islatma maddesi, köpük giderici madde, antioksidan, koruyucu madde veya bunlarin veya bir veya birden fazlasinin kombinasyonu gibi bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir katki maddesini kapsamaktadir. Bulusun bazi yönlerinde Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000) kaynaginda açiklananlar gibi standart kaplama prosedürleri kullanilarak Formül I-Il'nin bilesiginin formülasyonu etrafinda bir film kaplamasi saglanmaktadir. Bir uygulamada burada açiklanan bilesik, bir parçacik formundadir ve bilesigin parçaciklarinin bazilari veya tamami kaplanmaktadir. Belirli uygulamalarda burada açiklanan bir bilesigin parçaciklarinin bazilari veya tamami mikro kapsüllüdür. Bazi uygulamalarda burada açiklanan bilesigin parçaciklari mikro kapsüllü ve kaplanmis degildir. Dozai formlari Farmasötik kati dozaj formlari istege bagli olarak ek terapötik bilesikleri ve bir uyumlu tasiyici, baglayici, dolgu maddesi, süspansiyon maddesi, aroma maddesi, tatlandirici madde, ayirici madde, dagitici madde, yüzey etken madde, yaglayici, renklendirici, seyreltici, çözücü, nemlendirme maddesi, plastiklestirici, dengeleyici, penetrasyon artirici, islatma maddesi, köpük giderici madde, antioksidan, koruyucu madde veya bunlarin bir veya birden fazlasinin kombinasyonunu gibi bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir katki maddesini kapsayabilmektedir. Bulusun bazi yönlerinde Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000) kaynaginda açiklananlar gibi standart kaplama prosedürleri kullanilarak Formül I-ll'nin bilesiginin formülasyonu etrafinda bir film kaplamasi saglanmaktadir. Bir uygulamada burada açiklanan bilesik, bir parçacik formundadir ve bilesigin parçaciklarinin bazilari veya tamami kaplanmaktadir. Belirli uygulamalarda burada açiklanan bir bilesigin parçaciklarinin bazilari veya tamami mikro kapsüllüdür. Bazi uygulamalarda burada açiklanan bilesigin parçaciklari mikro kapsüllü ve kaplanmis degildir. Bir dozaj formu, bir aktif maddenin distal jejunum, proksimal ileum, distal ileum ve/veya kolona kontrollü salinima imkân veren bir matris içermektedir. Bazi uygulamalarda bir dozaj formu, pH'a duyarli olan ve bir aktif maddenin ileuma ve/veya kolona kontrollü salinima imkân veren bir polimer (örn. Cosmo Pharmaceuticals firmasindan bir MMX.TM. matrisi) içermektedir. Kontrollü salinima uygun olan bu tür pH'a duyarli polimerlerin örnekleri arasinda asidik gruplari (Örnegin -COOH, -SOsH) içeren ve bagirsagin bazik pH'inda sisen (örnegin yaklasik 7- yaklasik 8 pH degeri) poliakrilik polimerler (örn. metakrilik asidin anyonik polimerleri ve/veya metakrilik asit esterleri, örnegin KarbopoIRTM. polimerler, (CAS numarasi 9063-87-O;) yer almaktadir ancak bunlarla sinirli kalmamaktadir. Bazi uygulamalarda distal ileumda kontrollü salinima uygun olan bir dozaj formu mikro partikülat aktif maddeyi (örn. mikronize aktif madde) içermektedir. Bazi uygulamalarda enzimatik olmayan sekilde bozunan bir poli(dI-laktid- ko-glikolid) (PLGA) çekirdek, bir lBAT'in distal ileuma salinima uygundur. Bazi uygulamalarda bir IBAT içeren dozaj formu, ileum ve/veya kolona bölgeye spesifik selüloz asetat ftalat, polivinilasetat ftalat, hidroksipropilmetilselüloz ftalat, metakrilik asidin anyonik polimerleri, metakrilik asit esterleri veya benzerleri) ile kaplanmaktadir. Bazi uygulamalarda bakteriyel olarak aktif sistemler, ileuma hedefli salinima uygundur. Mikro-flora aktiveli sistemlerin örnekleri arasinda pektin, galaktomannan ve/veya Azo hidrojeller ve/veya aktif maddenin glikozit konjugatlarini (örn. D-galaktosit, beta-D- ksilopiranosit veya benzerlerinin konjugatlari) içeren dozaj formlari yer almaktadir. Gastrointestinal mikro-flora enzimlerinin örnekleri arasinda örnegin D-galaktosidaz, beta-D-glukosidaz, alfa-L-arabinofuranosidaz, beta-D-ksilopiranosidaz veya benzerleri gibi bakteriyel glikosidazlar yer almaktadir. Kapli birimler, sert jelatin kapsüllere doldurulabilmekte veya dolgu maddeleri, baglayicilar, ayiricilar, yaglayicilar ve diger farmasötik olarak kabul edilebilir katki maddeleri gibi tablet eksipiyanlari ile karistirilabilmektedir ve tabletler halinde sikistirilabilmektedir. Sikistirilmis tablet, pürüzsüz bir tablet yüzeyi elde edilmesi ve ambalajlama ve tasima sirasinda tabletin mekanik kararliliginin daha fazla artirilmasi için istege bagli olarak film olusturma maddeleriyle kaplanmaktadir. Bir çoklu birim tabletine veya bir konvansiyonel tablete uygulanabilecek olan bu tür bir tablet kaplamasi ayrica tablet görünümünü iyilestirmek için yapismayi önleyici maddeler, renklendiriciler ve pigmentler veya diger katki maddeleri gibi katki maddelerini içerebilmektedir. Yeni formülasyonlar için uygun ilaçlar, yukarida ele alinan belgelerde açiklandigi gibi Siniflandirma Sisteminde tanimlanan düsük geçirimli ilaç olabilir. Burada açiklanan gibi bir kombinasyon tedavisi tercihen bir lBAT inhibitör bilesiginin ve bir safra asidi baglayicisinin es zamanli, ayri ayri veya sirali sekilde uygulanmasini içermelidir. IBAT inhibitörü tercihen ileum salinimi için formüle edilebilmekte ve safra asidi baglayicisi tercihen kolon salinimi için formüle edilebilmektedir. Formül (III),ün bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu normalde bir sicak kanli hayvana, hayvanin metrekare vücut alani basina 5-5000 mg araliginda bir ve bu, normalde terapötik olarak etkili bir doz saglamaktadir. Bir tablet veya kapsül gibi bir birim doz formu genellikle örnegin aktif bilesenin 1-250 mg'ini içerecektir. Tercihen 1- 50 mg araliginda bir günlük doz kullanilmaktadir. Bir baska durumda 0.02-20 mg arasi bir günlük doz kullanilmaktadir. Öte yandan günlük doz, tedavi edilen konaga, özel uygulama yoluna ve tedavi edilen hastaligin siddetine bagli olarak mutlaka farklilik gösterecektir. Bu dogrultuda optimum dozaj, belirli bir hastayi tedavi eden pratisyen hekim tarafindan belirlenebilmektedir. Terapötik veya profilaktik tedavi için gerekli olan doz büyüklügü, tedavi edilen konaga, uygulama yoluna ve tedavi edilen hastaligin siddetine bagli olarak mutlaka farklilik gösterecektir. Örnegin 1-100, tercihen 1-50 araliginda bir birim dozu öngörülmektedir. Günlük doz, tek bir doz olarak uygulanabilecegi gibi bir, iki, üç veya daha fazla birim doza da bölünebilmektedir. Gastro intestinal yola hedefli salinimli, mevcut bulusa göre bir farmasötik formülasyon, ilaç plazma konsantrasyonuna karsi zaman egrisi (AUC) veya 'I'd-hidroksi-4-kolesten-3- on (C4) altindaki bölgeyle ölçülebilecegi gibi azaltilmis sistemik maruziyet saglarken, örnegin serum kolesterol azaltimiyla ölçüldügü gibi terapötik etkiyi korumakta, hatta artirmaktadir. Bir IBAT inhibitörü ve bir safra asidi baglayicisi içeren bir kombinasyon tedavisi tercihen bir reçinenin 5 g'indan az ve daha çok tercihen 2 g'indan az miktari gibi bir safra asidi baglayicisinin düsük bir günlük dozunu içermektedir. Safra asidi baglayicisinin kolona salinimli bir dozaj formu, geciktirilmis salinimli formülasyonlar için yukarida açiklanan prensiplerden herhangi biriyle yapilandirilabilir. Bir IBAT inhibitörü ve bir safra asidi baglayicisi içeren bir kombinasyon tedavisi, bir reçinenin 5 g'indan az ve daha çok tercihen 4, 3, 2 veya 1 g'indan az miktari gibi bir safra asidi baglayicisinin düsük bir günlük dozunu içerebilmektedir. Uygun araliklar kolona salinimli bir dozaj formu, geciktirilmis salinimli formülasyonlar için yukarida açiklanan prensiplerden herhangi biriyle yapilandirilabilir. -50 mg, örnegin 1-20 mg'lik bir IBAT inhibitörünün bir dis katmanindan olusabilmektedir. uygulanabilecegi gibi bir, iki, üç veya daha fazla birim doza da bölünebilmektedir. Bir kolonik salinim formülasyonunda 400 mg kolesevelam içeren günde üç doz, ince bagirsak için 250-300 ml miktarinda bir kabul edilebilir farmakokinetik hesaplama hacmine göre olan, toplam luminal hacmin yaklasik 100 ml olmasi beklendiginden safra asitlerinin kolona yeterli sekilde baglanmasini saglayacaktir. Insanlarin total bagirsagindaki safra asidi absorbsiyonunu bloke etmek için tavsiye edilen günlük toplam kolesevelam dozu 3750 mg/gündür. Asagidaki öngörülen Örneklerin bulusu açiklamasi amaçlanmaktadir. Burada kullanilan sekliyle "içeren" ifadesi, belirtilen ögeleri kapsadigi ancak bunlarla sinirli kalmadigi seklinde anlasilmalidir. 1 ,1 -Diokso-3,3-dibütiI-5-fenil-7-metiltiyo-8-(N-{(R)-o-[N-(karboksimetil)karbamoil] benzil} W03022286 sayili belgedeki Örnek 2'de açiklandigi gibi hazirlanmaktadir. 1 ,1-Diokso-S,3-dibütiI-5-feniI-7-metiltiyo-8-(N-{(R)-i:id-[N'-((S)-1-karboksietil) karbamoil] 1 ,1 -Diokso-3,3-dibütil-5-fenil-7-metiItiyo-8-(N-{(R)-oi-[N-((8)-1-karboksipropil)karbamoil] Bu bilesik, WO3022286 sayili belgedeki Örnek 6'de açiklandigi gibi hazirlanmaktadir. metiltiyoetil)karbam0il]benzil}karbam0ilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5- Bu bilesik, W03022286 sayili belgedeki Örnek 7`de açiklandigi gibi hazirlanmaktadir. 1 ,1 -Diokso-B,3-dibütiI-5-feniI-7-metiltiyo-8-(N-{(R)-oi-[N-((S)-1-karboksipropil) karbamoil]- 4-hidroksibenzil}karbam0ilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiyadiazepin, Mw. 740,94. metiltiyoetil)karbam0il]-4-hidroksibenzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5- 1 ,1 -Diokso-S,3-dibütiI-5-feniI-7-metiItiyo-8-(N-{(R)-oi-[N-((S)-1-karboksi-Z- metilpropil)karbam0iI]benzil}karbamoiImetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5- 1 ,1 -Diokso-3,3-dibütiI-5-feniI-7-metiltiyo-8-(N-{(R)-0i-[N-((S)-1-karboksibütil) karbamoil]- 754,97. 1 ,1 -Diokso-3,3-dibütiI-5-feniI-7-metiltiyo-8-(N-{(R)-oi-[N-( (8)-1 - karboksietil)karbamoil]benziI}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5- Bu bilesik, W03022286 sayili belgedeki Örnek 5'te açiklandigi gibi hazirlanmaktadir. Bu bilesik, W03022286 sayili belgedeki Örnek 1`de açiklandigi gibi hazirlanmaktadir. hidroksibenziI}karbam0ilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiyadiazepin, Mw. hazirlanmaktadir. 1 ,1 -Diokso-3,3-dibütiI-5-feniI-7-metiltiyo-8-(N-{(R)-d-[N-((S)-1 -ka rboksi-2- metilpropil)karbam0il]-4-hidroksibenzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5- 1 ,1-Diokso-3,3-dibütiI-S-feniI-7-metiltiyo-8-(N-{(R)-1'-feniI-1'-[N`-(karb0ksimetil) karbamoil] metil} karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiyadiazepin, Mw. hazirlanmaktadir. Farmasötik etki Ortalama Inhibitör etkisi (%) Örnek 1-14'ün bilesikleri için ISBT Hu HEK Alimi SPA 13203 lBAT HUM lleal Safra Asidi Tasiyicisi Insan HEK Glikokolik asit Alimi Radyometrik - SPA Inhibitörü IC5O Ortalama ICSO (nM) belirlenmistir. Test sistemi Hayvanlar Türler: Fare; Sus ApoE nakavt; Alt Sus C57BL/6; Cinsiyet Disi; Toplam hayvan sayisi 70; Kilo araligi 20 g - 22 g; Tedarikçi Möllegaard's Breeding (Skensved, Danimarka); Tanimlama yöntemi Kimlik kartlari (barkod). Aklimatizasyon: Laboratuvar Bölümünde en az bir hafta; Hayvan Kaynagi AstraZeneca; Barindirma Kosullari: sicaklik ayarli (22°C) olarak oda sicakliginda, bagil nemde (%40- beser tutulmuslardir. Beslenme: Barindirma döneminde ve deney döneminde R3 peletlere (Lactamin, Vadstena, Isveç) serbest erisim. Su, barindirma döneminde ve deney döneminde musluk suyuna serbest erisim. Yatak, aspen ahsaptan sprinkle yatak (Tapvei, Finlandiya). Deneysel prosedürler umoI/kg (n=3)) deney günü, saat 1300`te oral yoldan uygulanmistir. Otuz dakika sonra sonra hayvanlar CO2 soluma yoluyla öldürülmüstür. Sakrifiye sirasinda idrar yolu ve tüm bagirsak çikarilmistir ve 75SeHCAT uygulamasindan sonraki 24 saatlik dönemde her bir fare için diskilar toplanmistir. Diskilardaki ve idrar yolu-bagirsaktaki 75SeHCAT'in gamma radyoaktiviteleri, 1282 CompuGamma CS Gamma sayaci (Wallac oy, Turku, Finlandiya) kullanilarak ayri ayri sayilmistir. Her bir fareye uygulanmis olan 75SeHCAT'in kararliliginin yani sira miktari, çalismada diger test edilen numuneler olarak ayni deneysel proses takip edilerek ek 75SeHCAT sivi bölüntüsü ile kontrol edilmistir. Veri analizi Hem diskilardan hem de idrar yolu-bagirsaktan gamma sayimi toplami, kaydedilen toplam 75SeHCAT olarak kabul edilmistir, bu da her bir fareye uygulanan toplam 75SeHCAT'in ortalama yaklasik %85'i olmustur. 75SeHCAT`in geri kazanilmis radyoaktivitesinden, diskilarda saptanan 75SeHCAT yüzdesi, diski atimi olarak kabul edilmisken, idrar yolu-bagirsaktakiler vücut tarafindan tutulum olarak kabul edilmistir. Örnek 14'ün bilesiginin 75SeHCAT intestinal absorbsiyonundaki inhibitör etkisi 75SeHCAT vücut tutulumu ve diski atimi sonrasinda hesaplanmistir ve bilesigin ED50'si doz-etki egrisi izlenerek tahmin edilmistir. Sonuçlar Doz (pmol/kg): Örnek 1-14'ün bilesikleri için saptanmistir ve Tablo 1,de bildirilmistir. Örnek Yapi % inhibisyon 0.156 Ortalama IC50 pmollkg nM 1_ 43 0,45 2. 55 0,39 Örnek Yapi °/o inhibisyon 0.156 Ortalama ICSO pmollkg nM 4. 63 0,35 i n 1 7. o 7. 66 0,36 ii 1 .'I =gi`~ 1 I. h i °/o inhibisyon pmoI/kg 0.156 Ortalama IC50 Örnek Yapi °/o inhibisyon 0.156 Ortalama IC50 pmoI/kg nM 14. 28 12 i :1 l i0 Primer Sklerozan kolanjit (PSC) için in vivo hayvan modeli Bir kanalikül fosfolipid flippaz (Mdr2-Hare) kodlayan çoklu ilaca dirençli Mdr2 (Abcb4) geninin hedefli bozulmasi bulunan bir genetik fare, insan primer Sklerozan kolanjitinin makroskopik ve mikroskopik özelliklerini içeren Sklerozan kolanjiti es zamanli olarak gelistirmektedir. Bu farelerdeki safra kanali yaralanmasi, daha sonra safra kanali epitel hücre (kolanjiyosit) yaralanmasina, perikolanjite, düktüler proliferasyonla periduktal fibroza ve son olarak Sklerozan kolanjite yol açan, serbest non-miseller safra asitlerinin konsantrasyonunun artmasina neden olan defektif biliyer fosfolipid sekresyonuna baglidir. Gen ekspresyonu profillemesi, Mdr2-/- ve insan PSC'si arasinda olaganüstü benzerlikler ortaya koymustur. Sklerozan kolanjitin Mdr2-/- fare modeline benzer sekilde çoklu ilaca dirençli protein MDR3/ABCB4(siçan Mdr2/Abcb4'ün insan ortologu) defektleri, insanlarda muhtelif kolanjiyopatilerin patogenezinde bir rol oynamaktadir. MDR3 varyantlari, PSC, Primer Biliyer Siroz (PBC) ve idiopatik yetiskin duktopeni/biliyer fibroz gibi muhtelif kolanjiyopatilerin patogenezinde bir modifiye edici gen olarak rol oynamaktadir. Mdr2 -/- farelere 2-4 hafta süreyle gavaj yoluyla Örnek 14'ün bilesiginin günlük oral dozlari verilmistir ve kontrollere vehikül dozlari ayni sekilde uygulanmistir. Serum karaciger testleri, karaciger histolojisi ve fibroz incelenmistir. Örnek 14'ün bilesigi, karacigertestlerini, karaciger histolojisini ve fibrozu iyilestirmektedir. Asagidaki bilesime sahip olan lBAT inhibitörünün geciktirilmis salinimina yönelik bir formülasyon hazirlanmistir: Madde Miktar/ kapsül (mg) lBAT inhibitör bilesigi Non pareil kürecikler 500 EtiI selüloz 2 Trietilsitrat 2.4 Örnek 14'ün IBAT inhibitör bilesigi, %99 etanolde etil selüloz ve hidroksipropil selülozla birlikte çözünmüstür. Ardindan karisim bir akiskan yatakli aparattaki nonpareil küreciklere püskürtülmüstür. Ardindan peletler kurutulmus ve kalinti etanolün uzaklastirilmasi için havalandirilmistir. Daha sonra Eudragit L100-55 dispersiyonu, trietil Sitrat katilmasiyla, bir akiskan yatakli aparattaki ilaç boncuklarina püskürtülmüstür. Ardindan kaplanmis boncuklar, kurutulup elendikten sonra sert jelatin kapsüllere doldurulmustur. Asagidaki bilesime sahip olan IBAT inhibitörünün geciktirilmis salinimina yönelik bir formülasyon hazirlanmaktadir: Içerik Maddesi Miktar/ tablet (mg) Silikon dioksit 200 Povidon K-25 20 Mikro kristalin selüloz 250 Sodyum stearil fumarat 5 Örnek 14'ün IBAT inhibitör bilesigi, suda süspansiyon haline getirilmekte ve bir akiskan yatakli aparatta önceden tanimlanmis büyüklükteki silikon dioksit çekirdeklerine püskürtülmektedir. Ilaç peletleri bir firinda 24 saat süreyle 40°C"de kurutulmaktadir. Ardindan bir Povidone K-25 tabakasi bir akiskan yatakli aparattaki bir etanolik çözeltiden boncuklar üzerine uygulanmaktadir. Ardindan bir akiskan yatakta Eudragit F830D dispersiyonu son kati uygulanmaktadir. Kaplanmis boncuklar, bir karistiricida mikro kristalin selülozla ve sodyum stearil fumaratla karistirilmaktadir ve ardindan tabletler halinde basilmaktadir. Asagidaki bilesime sahip olan, IBAT inhibitörünün hizli salinimi ve safra asidi baglayicisinin kolon salinimi olacak sekilde bir IBAT inhibitörü - kolesevelam kombinasyon tableti hazirlanmaktadir: Içerik Maddesi Çekirdek Kolesevelam hidroklorür Mikro kristalin selüloz Hidroksipropil metil selüloz Kolloidal silikon dioksit Magnezyum stearat Kolon salinim tabakasi Eudragit FSBOD Hidroksipropilmetil selüloz Kroskarmelloz sodyum Koruyucu kat Hidroksipropilmetil selüloz Polietilen glikol Kolesevelam hidroklorür, mikro kristalin Miktar/ tablet (mg) selüloz ve kolloidal silikon dioksit karistirilmaktadir ve suda çözünmüs hidroksipropil metil selülozla granüle edilmektedir. Granüller kurutulup magnezyum stearatla karistirilmakta ve tabletler halinde basilmaktadir. EUDRAGIT FS3OD dispersiyonu ve su, PlasACRYL T20"ye karistirilmakta ve uygun bir kaplama makinesi kullanilarak çekirdek tabletler üzerine püskürtülmektedir. lBAT inhibitör kaplama süspansiyonu, su içinde lBAT inhibitörünün, hidroksipropil metil selülozun ve kroskarmelloz sodyumun karistirilmasi ve uygun bir kaplama makinesi kullanilarak kolon salinim tabakasiyla tablet çekirdekleri üzerine püskürtülmesi yoluyla hazirlanmaktadir. Son olarak hidroksipropilmetil selülozun ve polietilen glikolün koruyucu kat çözeltisi uygun bir kaplama makinesi kullanilarak tabletler üzerine püskürtülmektedir. Asagidaki bilesime sahip olan bir kolesevelam kolon salinim tableti hazirlanmaktadir: Içerik Maddesi Miktar/ tablet (mg) Çekirdek Colesevelam hidroklorür 400 Mikro kristalin selüloz 150 Hidroksipropil metil selüloz 50 Kolloidal silikon dioksit 10 Magnezyum stearat 5 Kolon salinim tabakasi Amiloz 30 Eudragit 8100 60 Trietilsitrat 6 Içerik Maddesi Miktar/ tablet (mg) Çekirdek Gliserolmonostearat 3 Kolesevelam hidroklorür, mikro kristalin selüloz ve kolloidal silikon dioksit karistirilmaktadir ve suda çözünmüs hidroksipropil metil selülozla granüle edilmektedir. Granüller kurutulup magnezyum stearatla karistirilmakta ve tabletler halinde basilmaktadir. Amiloz, Eudragit 100, trietilsitrat ve gliserolmonostearat uygun çözücülerde çözünmektedir ve uygun bir kaplama makinesi kullanilarak tablet çekirdekleri üzerine püskürtülmektedir. TR TR TR TR TR TR TR TR

Claims (2)

ISTEMLER
1. Nonalkolik steatohepatit (NASH) profilaksisinde ve/veya tedavisinde kullanima yönelik olan Formül ll'nin bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, M, CH2 veya NH'dir; R1, H veya hidroksidir; CHzCstCHa'tür.
2. Istem 1'e göre kullanima yönelik bilesik olup, burada Formül II,nin bilesigi asagidakilerden olusan gruptan seçilmektedir: karbam0il] benzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidr0-1,2,5-benzotiyadiazepin; karbamoil]benzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidr0-1,5-benzotiyadiazepin; karbamoil]benzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidr0-1,2,5-benzotiyadiazepin; metiItiyoetiI)karbamoil]benzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5- benzotiyadiazepin ; 1 ,1-Diokso-B,3-dibütiI-5-fenil-7-metiltiyo-8-(N-{(R)-0(-[N-((S)-1-karboksipropil) karbamoil]-4-hidroksibenzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidr0-1,2,5- benzotiyadiazepin ; 1 ,1-Diokso-3,3-dibütiI-5-feniI-7-metiltiyo-8-(N-{(R)-a-[N-((R)-1-karboksi-Z-metiltiyo- etil)karbamoiI]-4-hidroksibenzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5- benzotiyadiazepin; 1,1-Diokso-3,3-dibütiI-5-feniI-7-metiltiy0-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-karboksi-Z- benzotiyadiazepin ; 1 ,1-DIokso-3,3-dibütiI-5-feniI-7-metiltiyo-8-(N-{(R)-0(-[N-((S)-1-karboksi-Z-(R)- benzotiyadiazepin; 1,1-Diokso-3,3-dibütiI-5-fenil-7-metiltiy0-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-karboksibütil) karbamoil]-4-hidroksibenzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidr0-1,2,5- benzotiyadiazepin ; karbamoiI]benzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidr0-1,2,5-benzotiyadiazepin; karbamoil]-4-hidroksibenzil}karbam0ilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5- benzotiyadiazepin ; 1 ,1-Diokso-3,3-dibütiI-5-feniI-7-metiltiyo-8-(N-{(R)-0(-[N-((S)-1- karboksietil)karbamoiI]-4-hidroksibenzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5- benzotiyadiazepin ; metilpropil)karbamoiI]-4-hidroksibenzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahIdr0-1,2,5- benzotiyadiazepin ve (karboksimetil)karbam0il]metil}karbamoiImetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5- benzotiyadiazepin, veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu. . Istem 1 veya 2'ye göre kullanima yönelik bilesik olup, burada Formül Il'nin bilesigi 1 ,1-diokso-3,3-dibütil-5-fenil-7-metiItiyo-8-(N-{(R)-0i-[N-((S)-1- karboksipropil)karbamoiI]-4-hidroksibenziI}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,2,5-benzotiyadiazepin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. . Istem 1 veya 2'ye göre kullanima yönelik bilesik olup, burada Formül Il'nin bilesigi 1 ,1-diokso-S,3-dibütil-5-fenIl-7-metiltiy0-8-(N-{(R)-1'-fenIl-1'-[N'- (karboksimetil)ka rbamoil]metil} karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidr0-1,5- benzotiyadiazepin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. . Nonalkolik steatohepatit (NASH) profilaksisinde ve/veya tedavisinde kullanima yönelik 1 ,1-diokso-S,3-dIbütiI-5-fenil-7-metiltiy0-8-(N-{(R)-0i-[N-((S)-1- karboksipropil)karbamoil]-4-hidroksibenzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,2,5-benzotiyadiazepin bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir . Nonalkolik steatohepatit (NASH) profilaksisinde ve/veya tedavisinde kullanima yönelik 1 ,1-diokso-S,3-dibütiI-5-fenil-7-metiltiy0-8-(N-{(R)-1'-fenil-1'-[N'- (karboksimetil)karbamoil]metil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidr0-1,5- benzotiyadiazepin bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu. . Nonalkolik steatohepatit (NASH) profilaksisinde ve/veya tedavisinde kullanima yönelik olan, Formül (II),nin bir bilesigini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren birfarmasötik bilesim olup, Formül ii M, CH2 veya NHldir; R1, H veya hidroksidir; CH(CH3)CH2CH3, -CH20H, -CHzoCHs, -CH(OH)CH3, -CstCHs veya - CH2CH28CH3'tür. . istem 7'ye göre kullanima yönelik farmasötik bilesim olup, burada Formül Ilinin bilesigi 1,1-diokso-B,3-dibütiI-5-feniI-7-metiltiy0-8-(N-{(R)-0i-[N-((S)-1 - karboksipropil)karbam0il]-4-hidroksibenzil}karbam0ilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidr0- 1,2,5-benzotiyadiazepin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. . Istem 7'ye göre kullanima yönelik farmasötik bilesim olup, burada Formül Il'nin (karboksimetil)karbamoil]metil} karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidr0-1,5- benzotiyadiazepin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. 10.N0nalkolik steatohepatit (NASH) profilaksisinde ve/veya tedavisinde kullanima yönelik olan, Formül Il'nin bir bilesigini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve ursodeoksikolik asidi içeren, es zamanli veya sirali uygulamaya yönelik bir farmasötik kombinasyon olup, Formül II M, CH2 veya NHidir; R1, H veya hidroksidir; CH(CH3)CH2CH3, -CH20H, -CHzoCHs, -CH(OH)CH3, -CstCHs veya - CH2CH28CH3'tür. 11.N0nalkolik steatohepatit (NASH) profilaksisinde ve/veya tedavisinde kullanima yönelik olan, Formül Ilinin bir bilesigini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir 10 bir tuzunu ve nor-ursodeoksikolik asidi içeren, es zamanli veya sirali uygulamaya yönelik bir farmasötik kombinasyon olup, Formül Il M, CH2 veya NHldir; 15 R1, H veya hidroksidir; CHzCstCHs'tür. 12.Istem 10 veya 11`e göre kullanima yönelik farmasötik kombinasyon olup, burada karboksipropil) karbamoiI]-4-hidroksibenzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,2,5-benzotiyadiazepin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. 13.Istem 10 veya 11'e göre kullanima yönelik farmasötik kombinasyon olup, burada 10 (karboksimetil)karbamoiI]metil}karbamoilmetoksi)-2.3,4,5-tetrahidro-1,5- benzotiyadiazepin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur.
TR2018/10984T 2010-11-04 2011-11-08 Karaciğer hastalıklarının tedavisi için IBAT inhibitörleri. TR201810984T4 (tr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE1051165 2010-11-04
US41095710P 2010-11-08 2010-11-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201810984T4 true TR201810984T4 (tr) 2018-09-21

Family

ID=46051197

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/10984T TR201810984T4 (tr) 2010-11-04 2011-11-08 Karaciğer hastalıklarının tedavisi için IBAT inhibitörleri.

Country Status (31)

Country Link
US (15) US20130225511A1 (tr)
EP (4) EP3400944B1 (tr)
JP (1) JP5889321B2 (tr)
KR (1) KR101890959B1 (tr)
CN (2) CN103260625B (tr)
AU (1) AU2011326871B2 (tr)
BR (1) BR112013010157B1 (tr)
CA (1) CA2815749C (tr)
CY (4) CY1118125T1 (tr)
DK (3) DK2637668T3 (tr)
ES (2) ES2687027T3 (tr)
FR (1) FR22C1002I2 (tr)
HR (2) HRP20160993T1 (tr)
HU (3) HUE039506T2 (tr)
IL (1) IL225601A (tr)
LT (4) LT3400944T (tr)
LU (1) LUC00242I2 (tr)
ME (1) ME02554B (tr)
MX (3) MX338535B (tr)
MY (1) MY163275A (tr)
NL (1) NL301157I2 (tr)
NO (1) NO2021054I1 (tr)
PL (3) PL3023102T3 (tr)
PT (3) PT3023102T (tr)
RS (3) RS60901B1 (tr)
SG (1) SG190029A1 (tr)
SI (3) SI2637668T1 (tr)
SM (3) SMT201800453T1 (tr)
TR (1) TR201810984T4 (tr)
WO (1) WO2012064266A1 (tr)
ZA (1) ZA201303057B (tr)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012509891A (ja) 2008-11-26 2012-04-26 サティオゲン ファーマシューティカルズ，インク． 肥満症及び糖尿病を治療するための胆汁酸再循環阻害剤
ES2552657T3 (es) 2010-05-26 2015-12-01 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores del reciclado de ácidos biliares y saciógenos para el tratamiento de diabetes, obesidad, y afecciones gastrointestinales inflamatorias
DK2637668T3 (en) 2010-11-04 2016-08-29 Albireo Ab Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases
DK2637646T3 (en) * 2010-11-08 2016-08-29 Albireo Ab PHARMACEUTICAL COMBINATION CONTAINING AN IBAT inhibitor and a bile acid binder
MX382960B (es) * 2011-10-28 2025-03-13 Shire Human Genetic Therapies Inhibidores de la recirculación de ácidos biliares para el tratamiento de hipercolemia y enfermedad hepática colestásica.
EA030839B1 (ru) * 2011-10-28 2018-10-31 ЛУМЕНА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЭлЭлСи Ингибиторы рециклинга желчных кислот при лечении холестатических заболеваний печени у детей
JO3301B1 (ar) * 2013-04-26 2018-09-16 Albireo Ab تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات
CN105939728A (zh) * 2014-01-31 2016-09-14 詹森药业有限公司 用于治疗和预防肾病和脂肪肝病的方法
CN106573033A (zh) * 2014-06-25 2017-04-19 Ea制药株式会社 固体制剂及其稳定化方法
CA2952406A1 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Ea Pharma Co., Ltd. Solid formulation and method for preventing or reducing coloration thereof
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
CN105395532B (zh) * 2015-11-25 2017-11-14 中国医学科学院医药生物技术研究所 2‑苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物在肝损伤保护和肝纤维化防治中的应用
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
KR101844184B1 (ko) * 2017-07-21 2018-04-02 씨제이헬스케어 주식회사 아미노알킬벤조티아제핀 유도체의 용도
CN111032019B (zh) 2017-08-09 2022-07-05 阿尔比里奥公司 考来烯胺颗粒、口服考来烯胺制剂及其用途
US10428109B1 (en) 2018-03-09 2019-10-01 Elobix Ab Process for the preparation of 1,5-benzothiazepine compounds
BR112020017353A2 (pt) 2018-03-09 2020-12-15 Elobix Ab Processos para a preparação de um composto e de uma modificação de cristal iv de elobixibat.
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
ES2942443T3 (es) 2018-06-05 2023-06-01 Albireo Ab Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores de ácidos biliares
US11801226B2 (en) * 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
UA128761C2 (uk) * 2018-06-20 2024-10-16 Альбірео Аб Кристалічні модифікації одевіксибату
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
HRP20230039T1 (hr) 2019-02-06 2023-06-09 Albireo Ab Benzotiadiazepinski spojevi i njihova uporaba kao modulatora žučnih kiselina
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
AU2020221834B2 (en) 2019-02-12 2025-10-23 Mirum Pharmaceuticals, Inc. Genotype and dose-dependent response to an ASBTI in patients with bile salt export pump deficiency
KR20220061110A (ko) 2019-09-09 2022-05-12 이에이 파마 가부시키가이샤 1,5-벤조티아제핀 화합물을 제조하기 위한 방법
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
CR20220315A (es) 2019-12-04 2022-10-26 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar
ES2973355T3 (es) 2019-12-04 2024-06-19 Albireo Ab Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar
CA3158184A1 (en) 2019-12-04 2021-08-10 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
ES2972045T3 (es) 2019-12-04 2024-06-10 Albireo Ab Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar
JP7748451B2 (ja) 2020-08-03 2025-10-02 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
AU2021379076A1 (en) 2020-11-12 2023-06-08 Albireo Ab Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic)
AU2021379921A1 (en) * 2020-11-16 2023-07-06 The Regents Of The University Of California Use of pharmaceutical doses of niacin, or an analog thereof, for the regression or reversal of fibrosis and/or liver cirrhosis
KR20230117393A (ko) 2020-12-04 2023-08-08 알비레오 에이비 벤조티아(디)아제핀 화합물 및 담즙산 조절제로서의용도
TW202313579A (zh) 2021-06-03 2023-04-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
WO2022166680A1 (zh) * 2021-06-25 2022-08-11 苏州科睿思制药有限公司 奥德昔巴特的晶型及其制备方法和用途
TW202333724A (zh) * 2021-11-05 2023-09-01 美商米魯姆製藥公司 以迴腸膽酸轉運蛋白(ibat)抑制劑治療以增加無事件存活期(efs)
WO2023174937A1 (en) 2022-03-16 2023-09-21 Sandoz Ag Particles comprising non-crystalline odevixibat
US20230338392A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Albireo Ab Subcutaneous administration of an asbt inhibitor
WO2024251739A1 (en) * 2023-06-06 2024-12-12 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Novel use of an ileal bile acid transporter inhibitor for the treatment of pruritus
US12257234B2 (en) 2023-07-14 2025-03-25 Pleiogenix Inc. Methods of treating fibrotic liver diseases or conditions with indeglitazar

Family Cites Families (242)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE580490A (fr) 1958-07-15 1960-01-08 Merck & Co Inc Compositions et procédés pour abaisser la teneur en cholestérol du sang
US3383281A (en) 1961-09-22 1968-05-14 Merck & Co Inc Method for binding bile acids in vivo
US3308020A (en) 1961-09-22 1967-03-07 Merck & Co Inc Compositions and method for binding bile acids in vivo including hypocholesteremics
FR208F (tr) 1964-07-31
US3539380A (en) 1968-01-08 1970-11-10 Upjohn Co Methylcellulose and polyalkylene glycol coating of solid medicinal dosage forms
NL7017227A (tr) 1969-12-27 1971-06-29
GB1348642A (en) 1970-10-15 1974-03-20 Howard A N Hypocholesterolaemic compositions
US3769399A (en) 1971-03-05 1973-10-30 L Hagerman Intestinal bile acid binding process and compositions
US3974272A (en) 1972-09-01 1976-08-10 Merck & Co., Inc. Palatable cholestyramine coacervate compositions
US4252790A (en) 1974-10-23 1981-02-24 Interx Research Corporation Method for treating gastric ulcer-prone patients
GB1530201A (en) 1976-04-14 1978-10-25 Pfizer Ltd Process for the preparation of aminoglycoside antibiotics and intermediates therefor
GB1566609A (en) 1977-03-10 1980-05-08 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions containing cholestyramine and alginic acid
GB1573487A (en) 1977-05-23 1980-08-28 Bristol Myers Co Bile acid binding composition
IT1106718B (it) 1978-12-21 1985-11-18 Alfa Farmaceutici Spa Composizioni a base di resine anioniche salificate farmacologicamente attive
DE3061586D1 (en) 1979-04-30 1983-02-17 Max Planck Gesellschaft Pancreozymin-cholezystokinin active peptides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1247547A (en) 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
GB2184122B (en) 1985-12-17 1989-10-18 Boots Co Plc N,n-dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methyl butylamine hydrochloride monohydrate
GB8531071D0 (en) 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
US4895723A (en) 1986-09-08 1990-01-23 Amer And Company Cholestyramine compositions and method for preparation thereof
US4814354A (en) 1986-09-26 1989-03-21 Warner-Lambert Company Lipid regulating agents
US5167965A (en) 1987-02-09 1992-12-01 The Dow Chemical Company Palatable cholestyramine granules, tablets and methods for preparation thereof
CA1313135C (en) 1987-02-09 1993-01-26 The Dow Chemical Company Cholestyramine composition and process for its preparation
US5049394A (en) 1987-09-11 1991-09-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical composition containing high drug load and method for preparing same
US4900757A (en) 1988-12-08 1990-02-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Hypocholesterolemic and antiatherosclerotic uses of bix(3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenylthio)methane
US4874744A (en) 1989-03-13 1989-10-17 University Of Cincinnati Method of using melanocyte stimulating hormone as dermatis treatment
JP2800242B2 (ja) 1989-03-30 1998-09-21 大正製薬株式会社 粒剤の製造方法
DE3930168A1 (de) 1989-09-09 1991-03-14 Knoll Ag Verbesserte verabreichungsform fuer colestyramin
IL95574A (en) 1989-09-09 1994-11-11 Knoll Ag Colestyramine preparation
GB8926639D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Agricultural & Food Res Delayed release formulations
JP2542122B2 (ja) 1990-04-18 1996-10-09 旭化成工業株式会社 球状核、球形顆粒およびその製造方法
ATE144988T1 (de) 1990-12-06 1996-11-15 Hoechst Ag Gallensäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung dieser verbindung als arzneimittel
NZ245503A (en) 1991-12-20 1995-11-27 Hoechst Ag Polymers containing bile acids; pharmaceuticals and preparatory methods
JPH05186357A (ja) 1991-12-31 1993-07-27 Shigeo Ochi 飲食物消化分解産物吸収抑制手段
GB9203347D0 (en) 1992-02-17 1992-04-01 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
IT1257793B (it) 1992-05-18 1996-02-13 Composizione farmaceutica a base di acidi biliari in microgranuli a rilascio controllato
US5578316A (en) 1992-06-04 1996-11-26 Smithkline Beecham Corporation Palatable pharmaceutical compositions
ES2111092T3 (es) 1992-06-12 1998-03-01 Hoechst Ag Derivados de acidos biliares, procedimiento para su preparacion y utilizacion de estos compuestos como medicamentos.
US5350584A (en) 1992-06-26 1994-09-27 Merck & Co., Inc. Spheronization process using charged resins
IL108634A0 (en) 1993-02-15 1994-05-30 Wellcome Found Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them
IL108633A (en) 1993-02-15 1998-07-15 Wellcome Found History of Benzothiazepine Hypolipidemic Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
ATE195252T1 (de) 1993-04-23 2000-08-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Wirkstoffabgabevorrichtung mit gesteuerter freigabe
DE4314583A1 (de) 1993-04-29 1994-11-03 Astra Chem Gmbh Colestyramin enthaltende Zusammensetzung und Verfahren zu deren Herstellung
TW289021B (tr) 1993-05-08 1996-10-21 Hoechst Ag
TW289020B (tr) 1993-05-08 1996-10-21 Hoechst Sktiengesellschaft
EP0624593A3 (de) 1993-05-08 1995-06-07 Hoechst Ag Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel.
TW289757B (tr) 1993-05-08 1996-11-01 Hoechst Ag
US5607669A (en) 1994-06-10 1997-03-04 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Amine polymer sequestrant and method of cholesterol depletion
US5631365A (en) 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
TW474813B (en) 1994-06-10 2002-02-01 Geltex Pharma Inc Alkylated composition for removing bile salts from a patient
ZA956647B (en) 1994-08-10 1997-02-10 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds.
US5994391A (en) 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
PT781278E (pt) 1994-09-13 2001-08-30 Monsanto Co Novas benzotiepinas com actividade inibidora do transporte de acido biliar ileal e da remocao do taurocolato
GB9423172D0 (en) 1994-11-17 1995-01-04 Wellcom Foundation The Limited Hypolipidemic benzothiazepines
US5811388A (en) 1995-06-07 1998-09-22 Cibus Pharmaceutical, Inc. Delivery of drugs to the lower GI tract
AU724620B2 (en) 1996-01-16 2000-09-28 Sokol, Ronald J Dr. Use of antioxidant agents to treat cholestatic liver disease
DE19608592A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Hoechst Ag Antikörper zur selektiven immunologischen Bestimmung von Gallensäuren in biologischen Matrices
CN1110494C (zh) 1996-03-11 2003-06-04 G·D·瑟尔公司 具有作为回肠胆汁酸转运和牛磺胆酸盐吸收抑制剂活性的新的苯并噻庚因
AU3091597A (en) 1996-05-23 1997-12-09 Novartis Ag Prevention and treatment of colorectal cancer by 6-fluoroursodeoxycholic acid (6-fudca)
AU3940897A (en) 1996-07-24 1998-02-10 Zumtobel Staff Gmbh Adapter for a retaining means used to secure a built-in lamp in a mounting hole,or retaining means or built-in lamp provided with such an adapter
DE19633268A1 (de) 1996-08-19 1998-02-26 Hoechst Ag Polymere Gallensäure-Resorptionsinhibitoren mit gleichzeitiger Gallensäure-Adsorberwirkung
GB9704208D0 (en) 1997-02-28 1997-04-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
RU2247579C2 (ru) 1997-03-11 2005-03-10 Джи. Ди. Сирл Энд Ко. Комбинированное лечение с применением бензотиепинов, ингибирующих транспорт желчной кислоты в подвздошной кишке, и ингибиторов hmg co-а редуктазы
DK0864582T3 (da) 1997-03-14 2003-09-29 Aventis Pharma Gmbh Hypolidemiske 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxider
US6635280B2 (en) 1997-06-06 2003-10-21 Depomed, Inc. Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode
PT998271E (pt) 1997-06-06 2005-10-31 Depomed Inc Formas de dosagem oral de farmacos com retencao gastrica para a libertacao controlada de farmacos altamente soluveis
AU7552198A (en) 1997-06-11 1998-12-30 Sankyo Company Limited Benzylamine derivatives
SE9702305D0 (sv) 1997-06-17 1997-06-17 Astra Ab New thiazolidinedione, oxazolidinedione and oxadiazolidinedione derivatives
AUPO763197A0 (en) 1997-06-30 1997-07-24 Sigma Pharmaceuticals Pty Ltd Health supplement
US6066336A (en) 1997-09-29 2000-05-23 Bristol-Myers Squibb Company Cholesterol-lowering tablets
US5900233A (en) 1997-10-16 1999-05-04 Day; Charles E. Epichlorohydrin and 1-(3-aminopropyl) imidazole copolymer and its use in treating irritable bowel syndrome
US20030153541A1 (en) 1997-10-31 2003-08-14 Robert Dudley Novel anticholesterol compositions and method for using same
HUP0101193A3 (en) 1997-12-19 2001-12-28 G D Searle & Co Chicago Method of preparing enantiomerically-enriched tetrahydrobenzothiepine oxides
GB9800428D0 (en) 1998-01-10 1998-03-04 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2002513013A (ja) 1998-04-24 2002-05-08 藤沢薬品工業株式会社 グアニジン誘導体
SE9801990D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
SE9801992D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
MA26634A1 (fr) 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues
US6221897B1 (en) 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
DE19825804C2 (de) 1998-06-10 2000-08-24 Aventis Pharma Gmbh 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CA2339662A1 (en) 1998-08-07 2000-02-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzothiepin derivatives, their production and use
US20030153607A1 (en) 1998-11-12 2003-08-14 Smithkline Beecham P.L.C. Novel composition and use
CA2356664A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Daniel T. Connolly Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications
IL143944A0 (en) 1998-12-23 2002-04-21 Searle Llc Combinations for cardiovascular indications
EP1336413A1 (en) 1998-12-23 2003-08-20 G.D. Searle LLC. Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
CA2356156A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle Llc Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and bile acid sequestring agents for cardiovascular indications
CN1342089A (zh) 1998-12-23 2002-03-27 G.D.瑟尔有限公司 适用于心血管疾病的回肠胆汁酸转运抑制剂和胆固醇酯转移蛋白抑制剂的组合
JP2002536440A (ja) 1999-02-12 2002-10-29 ジー．ディー．サール エルエルシー 回腸胆汁酸輸送およびタウロコール酸塩取り込みの阻害剤としての活性を有する新規１，２−ベンゾチアゼピン
DE19915420A1 (de) 1999-04-06 2000-10-12 Basf Ag Stabilisierte Polyvinylpyrrolidon-Zubereitungen
DE19916108C1 (de) 1999-04-09 2001-01-11 Aventis Pharma Gmbh Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
SE9901387D0 (sv) 1999-04-19 1999-04-19 Astra Ab New pharmaceutical foromaulations
US6287609B1 (en) 1999-06-09 2001-09-11 Wisconsin Alumni Research Foundation Unfermented gel fraction from psyllium seed husks
GB9919413D0 (en) 1999-08-18 1999-10-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9919411D0 (en) 1999-08-18 1999-10-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
US20020054903A1 (en) 1999-10-19 2002-05-09 Joseph Tyler Direct compression polymer tablet core
AU1302301A (en) 1999-11-08 2001-06-06 Sankyo Company Limited Nitrogenous heterocycle derivatives
GB9927088D0 (en) 1999-11-17 2000-01-12 Secr Defence Use of poly(diallylamine) polymers
TW574193B (en) 1999-12-03 2004-02-01 Astrazeneca Ab Novel phenalkyloxy-phenyl derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their uses
JP2003523336A (ja) 2000-02-18 2003-08-05 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病及び脂質障害のためのアリールオキシ酢酸
SE0000772D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2001240115A1 (en) 2000-03-10 2001-09-24 Pharmacia Corporation Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
AU2001247331A1 (en) 2000-03-10 2001-09-24 Pharmacia Corporation Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders
TWI241195B (en) 2000-04-10 2005-10-11 Shionogi & Co Preventive agent for bile acidic diarrhea
US6638498B2 (en) 2000-06-30 2003-10-28 Semorex Inc. Molecularly imprinted polymers for the treatment and diagnosis of medical conditions
US20020183307A1 (en) 2000-07-26 2002-12-05 Tremont Samuel J. Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake
ATE279961T1 (de) 2000-07-28 2004-11-15 Hoffmann La Roche Neue pharmazeutische zusammensetzung
FR2812886B1 (fr) 2000-08-08 2002-11-08 Assist Publ Hopitaux De Paris Depistage d'un nouveau syndrome hepatique et ses applications
SE0003766D0 (sv) 2000-10-18 2000-10-18 Astrazeneca Ab Novel formulation
EG26979A (en) * 2000-12-21 2015-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002053548A1 (fr) 2000-12-27 2002-07-11 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Derives de la benzothiazepine
DE10131715B4 (de) * 2001-06-29 2010-03-18 Sms Siemag Aktiengesellschaft Vorrichtung zum Stranggießen von flüssigen Metallen, insbesondere von Stahl, mit auf einem Schwingrahmen angeordneter Stranggießkokille
US6506921B1 (en) 2001-06-29 2003-01-14 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Amine compounds and curable compositions derived therefrom
US20040077625A1 (en) 2001-07-25 2004-04-22 Tremont Samuel J. Novel 1,4-benzothiazepine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium codependent bile acid transport abd taurocholate uptake
US20040038862A1 (en) 2001-07-30 2004-02-26 Goodwin Bryan James Identification of new therapeutic targets for modulating bile acid synthesis
GB0121337D0 (en) 2001-09-04 2001-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121621D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121622D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
RU2305681C2 (ru) * 2001-09-08 2007-09-10 Астразенека Аб Производные бензотиадиазепина, способ их получения (варианты)
CA2460330A1 (en) 2001-09-12 2003-03-20 G.D. Searle Llc Method for the preparation of crystalline tetrahydrobenzothiepines
JP2005518347A (ja) 2001-11-02 2005-06-23 ジー．ディー． サール エルエルシー 頂端ナトリウム共依存性胆汁酸輸送（ａｓｂｔ）およびタウロコール酸塩取り込みの阻害剤としての新規一および二フッ化ベンゾチエピン化合物
TW200300349A (en) 2001-11-19 2003-06-01 Sankyo Co A 4-oxoqinoline derivative
GB0229931D0 (en) 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104334D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314079D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
AU2002351752A1 (en) 2001-12-29 2003-07-30 Novo Nordisk A/S Combined use of a glp-1 compound and another drug for treating dyslipidemia
GB0201850D0 (en) 2002-01-26 2002-03-13 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
US20040014806A1 (en) 2002-03-08 2004-01-22 Pharmacia Corporation Methods and compositions for lowering levels of blood lipids
EA200401227A1 (ru) 2002-03-22 2005-04-28 Рэнбакси Лабораториз Лимитед Система доставки лекарства с контролируемым высвобождением, включающая правастатин
GB0209467D0 (en) 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0213669D0 (en) * 2002-06-14 2002-07-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0216321D0 (en) 2002-07-13 2002-08-21 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
CN100494185C (zh) * 2002-08-28 2009-06-03 旭化成制药株式会社 新型季铵化合物
US7312208B2 (en) 2002-08-28 2007-12-25 Asahi Kasei Pharma Corporation Quaternary ammonium compounds
GB0304194D0 (en) 2003-02-25 2003-03-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7939061B2 (en) 2003-02-28 2011-05-10 Micropharma Limited Cell and enzyme compositions for modulating bile acids, cholesterol and triglycerides
WO2004108067A2 (en) 2003-04-03 2004-12-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited Programmed drug delivery system
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
CA2584188C (en) 2003-10-16 2014-03-18 Techcom Group, Llc Reduced digestible carbohydrate food having reduced blood glucose response
JP4711953B2 (ja) 2004-02-27 2011-06-29 旭化成ファーマ株式会社 新規なベンゾチアゼピン及びベンゾチエピン化合物
TW200533336A (en) 2004-03-02 2005-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Concomitant drugs
EP1593671A1 (en) 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
US20050215882A1 (en) 2004-03-23 2005-09-29 The Regents Of The University Of Michigan Noninvasive method to determine fat content of tissues using MRI
TWI354569B (en) 2004-05-28 2011-12-21 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
US20050287178A1 (en) * 2004-06-23 2005-12-29 Steed Barrie L Diagnosis and treatment of heavy gallbladder densities
JP4896480B2 (ja) 2004-10-01 2012-03-14 第一三共ヘルスケア株式会社 陰イオン交換樹脂の粒子状組成物
US9149439B2 (en) 2005-03-21 2015-10-06 Sandoz Ag Multi-particulate, modified-release composition
WO2006121861A2 (en) * 2005-05-05 2006-11-16 Microbia, Inc. Biphenylazetidinone cholesterol absorption inhibitors
US20080193543A1 (en) 2005-05-17 2008-08-14 Brown University Research Foundation Drug Delivery Formulations For Targeted Delivery
US20070237818A1 (en) 2005-06-02 2007-10-11 Malcolm Bruce A Controlled-release formulation of HCV protease inhibitor and methods using the same
DE102005033099A1 (de) 2005-07-15 2007-01-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neues 1,4-Benzothiazepin-1,1-Dioxidderivat mit verbesserten Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindung enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
DE102005033100B3 (de) 2005-07-15 2007-01-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neues 1,4-Benzothiazepin-1,1-Dioxidderivat mit verbesserten Eigenschaften, diese Verbindung enthaltene Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
CA2622579C (en) 2005-09-20 2013-12-31 Novartis Ag Use of a dpp-iv inhibitor to reduce hypoglycemic events
WO2007050628A2 (en) 2005-10-24 2007-05-03 Andrew Young Biliary/pancreatic shunt device and method for treatment of metabolic and other diseases
WO2007120592A1 (en) 2006-04-10 2007-10-25 Merck & Co., Inc. Cgrp antagonist salt
GB0607534D0 (en) 2006-04-13 2006-05-24 Univ London Pharmacy Colonic drug delivery formulation
US8048413B2 (en) 2006-05-17 2011-11-01 Helene Huguet Site-specific intestinal delivery of adsorbents, alone or in combination with degrading molecules
JP2010509252A (ja) 2006-11-14 2010-03-25 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 改善された特性を有する新規な１，４−ベンゾチエピン−１，１−ジオキシド誘導体、それらの製造方法、上記化合物を含有する薬物、及びそれらの使用
DE102006053635B4 (de) 2006-11-14 2011-06-30 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 Neue mit Benzylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE102006053636B4 (de) 2006-11-14 2008-09-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue mit Cyclohexylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate und deren Verwendung
DE102006053637B4 (de) 2006-11-14 2011-06-30 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 Neue mit Fluor substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
RU2314104C1 (ru) 2006-11-23 2008-01-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Северо-Осетинская государственная медицинская академия" Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Способ лечения больных аллергическим ринитом
US20090035306A1 (en) 2006-11-29 2009-02-05 Kalypsys, Inc. Quinazolinone modulators of tgr5
EP2112995B1 (en) 2007-01-19 2013-07-31 Intercept Pharmaceuticals, Inc. 23-substituted bile acids as tgr5 modulators and methods of use thereof
US20080221161A1 (en) 2007-02-09 2008-09-11 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of tgr5 for treatment of disease
JP5452236B2 (ja) 2007-03-02 2014-03-26 ファーナム・カンパニーズ・インコーポレーテッド ロウ様物質を用いた徐放性組成物
DK2200588T3 (da) 2007-09-25 2019-07-01 Solubest Ltd Sammensætninger, som omfatter lipofile aktive forbindelser, og fremgangsmåde til fremstilling deraf
US9295677B2 (en) 2008-02-26 2016-03-29 Qing Bile Therapeutics Inc. Polyhydroxylated bile acids for treatment of biliary disorders
US20110159087A1 (en) 2008-09-02 2011-06-30 Dhananjay Govind Sathe Crosslinked Polymers
JP2012509891A (ja) 2008-11-26 2012-04-26 サティオゲン ファーマシューティカルズ，インク． 肥満症及び糖尿病を治療するための胆汁酸再循環阻害剤
FR2943342B1 (fr) 2009-03-20 2011-03-04 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiadiazepines,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US20110152204A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Treatment of Obesity or Diabetes with Bile Acid Sequestrants
ES2586135T3 (es) 2010-02-23 2016-10-11 Da Volterra Formulaciones para el suministro oral de adsorbentes en el intestino
JO3131B1 (ar) 2010-04-27 2017-09-20 Glaxosmithkline Llc مركبات كيميائية
ES2552657T3 (es) 2010-05-26 2015-12-01 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores del reciclado de ácidos biliares y saciógenos para el tratamiento de diabetes, obesidad, y afecciones gastrointestinales inflamatorias
DK2637668T3 (en) 2010-11-04 2016-08-29 Albireo Ab Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases
BR112013011249A2 (pt) 2010-11-08 2017-11-14 Albireo Ab inibidores de ibat para tratamento de distúrbios metabólicos e condições relacionadas
US20120114588A1 (en) 2010-11-08 2012-05-10 Albireo Ab Ibat inhibitors for treatment of metabolic disorders and related conditions
DK2637646T3 (en) 2010-11-08 2016-08-29 Albireo Ab PHARMACEUTICAL COMBINATION CONTAINING AN IBAT inhibitor and a bile acid binder
EA030839B1 (ru) * 2011-10-28 2018-10-31 ЛУМЕНА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЭлЭлСи Ингибиторы рециклинга желчных кислот при лечении холестатических заболеваний печени у детей
MX382960B (es) 2011-10-28 2025-03-13 Shire Human Genetic Therapies Inhibidores de la recirculación de ácidos biliares para el tratamiento de hipercolemia y enfermedad hepática colestásica.
EP2848254B1 (en) 2012-05-07 2016-08-03 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative and use thereof for medical purposes
KR20230152818A (ko) 2013-03-15 2023-11-03 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. 원발성 담관염 및 염증성 장 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제
JO3301B1 (ar) 2013-04-26 2018-09-16 Albireo Ab تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات
CA2909871A1 (en) 2013-04-30 2014-11-06 Abbvie Inc. Methods for improving lipid profiles using atrasentan
US9724319B2 (en) 2014-02-27 2017-08-08 Nusirt Sciences, Inc. Compositions and methods for the reduction or prevention of hepatic steatosis
US20170143743A1 (en) 2014-06-16 2017-05-25 Valpharma International S.P.A. Formulation for oral administration containing mesalazine
CA2952406A1 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Ea Pharma Co., Ltd. Solid formulation and method for preventing or reducing coloration thereof
CN106573033A (zh) 2014-06-25 2017-04-19 Ea制药株式会社 固体制剂及其稳定化方法
KR101674806B1 (ko) 2014-10-20 2016-11-10 씨제이헬스케어 주식회사 신규한 아미노알킬벤조티아제핀 유도체 및 이의 용도
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
US9684018B2 (en) 2014-11-19 2017-06-20 Texas Instruments Incorporated Current sense circuit that operates over a wide range of currents
KR20160061492A (ko) 2014-11-21 2016-06-01 삼성디스플레이 주식회사 휴대용 먼지 센서 및 이를 이용한 휴대전화
CN105985254B (zh) 2015-02-17 2018-03-16 上海中科绿碳化工科技有限公司 一种制备甲酰胺类化合物的方法
EP3413875B1 (en) 2016-02-09 2020-01-29 Albireo AB Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
WO2017138877A1 (en) 2016-02-09 2017-08-17 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
ES2874546T3 (es) 2016-02-09 2021-11-05 Albireo Ab Formulación oral de colestiramina y uso de la misma
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11350844B2 (en) 2016-11-23 2022-06-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research System and method for generating nonalcoholic fatty liver disease activity score (NAS) using magnetic resonance elastography
KR101844184B1 (ko) 2017-07-21 2018-04-02 씨제이헬스케어 주식회사 아미노알킬벤조티아제핀 유도체의 용도
CN111032019B (zh) 2017-08-09 2022-07-05 阿尔比里奥公司 考来烯胺颗粒、口服考来烯胺制剂及其用途
EP3664782B1 (en) 2017-08-09 2025-01-29 Albireo AB Cholestyramine pellets, oral cholestyramine formulations and medical use thereof
US10428109B1 (en) 2018-03-09 2019-10-01 Elobix Ab Process for the preparation of 1,5-benzothiazepine compounds
BR112020017353A2 (pt) 2018-03-09 2020-12-15 Elobix Ab Processos para a preparação de um composto e de uma modificação de cristal iv de elobixibat.
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
ES2942443T3 (es) 2018-06-05 2023-06-01 Albireo Ab Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores de ácidos biliares
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
UA128761C2 (uk) 2018-06-20 2024-10-16 Альбірео Аб Кристалічні модифікації одевіксибату
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US20200046758A1 (en) 2018-08-09 2020-02-13 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US20200046757A1 (en) 2018-08-09 2020-02-13 Albireo Ab Cholestyramine pellets, oral cholestyramine formulations, and uses thereof
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
JP2022501566A (ja) 2018-09-27 2022-01-06 アルビレオ エナジー，エルエルシー 複数の加熱コイルを有するシステム、装置、及びハイブリッドｖａｖデバイス
EP3921027B1 (en) 2019-02-06 2023-07-19 Albireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
HRP20230039T1 (hr) 2019-02-06 2023-06-09 Albireo Ab Benzotiadiazepinski spojevi i njihova uporaba kao modulatora žučnih kiselina
AU2020221834B2 (en) 2019-02-12 2025-10-23 Mirum Pharmaceuticals, Inc. Genotype and dose-dependent response to an ASBTI in patients with bile salt export pump deficiency
WO2020167985A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and systems for reducing a pathogen population
WO2020194531A1 (ja) 2019-03-26 2020-10-01 国立大学法人東北大学 血中尿毒症物質の低減剤
WO2021110887A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
CR20220315A (es) 2019-12-04 2022-10-26 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar
WO2021110883A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
ES2973355T3 (es) 2019-12-04 2024-06-19 Albireo Ab Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar
TWI871392B (zh) 2019-12-04 2025-02-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
WO2021110885A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
ES2972045T3 (es) 2019-12-04 2024-06-10 Albireo Ab Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar
TWI867107B (zh) 2019-12-04 2024-12-21 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
CA3158184A1 (en) 2019-12-04 2021-08-10 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2022029101A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
JP7748451B2 (ja) 2020-08-03 2025-10-02 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
AU2021379076A1 (en) 2020-11-12 2023-06-08 Albireo Ab Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic)
WO2022101379A1 (en) 2020-11-12 2022-05-19 Albireo Ab Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic)
KR20230117393A (ko) 2020-12-04 2023-08-08 알비레오 에이비 벤조티아(디)아제핀 화합물 및 담즙산 조절제로서의용도
TW202313579A (zh) 2021-06-03 2023-04-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
US20230338392A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Albireo Ab Subcutaneous administration of an asbt inhibitor
JP2025524362A (ja) 2022-06-09 2025-07-30 アルビレオ・アクチボラグ 肝炎の処置
US20240067617A1 (en) 2022-07-05 2024-02-29 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators

Also Published As

Publication number Publication date
LT3023102T (lt) 2018-09-25
US20160194353A1 (en) 2016-07-07
CA2815749A1 (en) 2012-05-18
FR22C1002I2 (fr) 2024-03-08
US9694018B1 (en) 2017-07-04
HUS2100055I1 (hu) 2022-01-28
RU2013126116A (ru) 2014-12-20
US10011633B2 (en) 2018-07-03
US20180030089A1 (en) 2018-02-01
PT2637668T (pt) 2016-08-17
ES2586931T3 (es) 2016-10-19
JP2013541584A (ja) 2013-11-14
US20180022776A1 (en) 2018-01-25
LUC00242I2 (tr) 2025-02-03
US20250257097A1 (en) 2025-08-14
US9688720B2 (en) 2017-06-27
MY163275A (en) 2017-08-30
HUE030062T2 (en) 2017-04-28
SI3023102T1 (sl) 2018-11-30
US10487111B2 (en) 2019-11-26
NO2021054I1 (no) 2021-12-22
DK3023102T3 (en) 2018-09-24
SMT201800453T1 (it) 2018-11-09
US10000528B2 (en) 2018-06-19
LT2637668T (lt) 2016-09-12
SMT201600331B (it) 2016-11-10
CY1123470T1 (el) 2022-03-24
SG190029A1 (en) 2013-06-28
MX338535B (es) 2016-04-21
CN105288580B (zh) 2019-10-15
RS60901B1 (sr) 2020-11-30
KR20140032952A (ko) 2014-03-17
US10221212B2 (en) 2019-03-05
US20200140484A1 (en) 2020-05-07
US20250326789A1 (en) 2025-10-23
PL3400944T3 (pl) 2020-11-16
LT3400944T (lt) 2020-09-25
CN103260625B (zh) 2016-01-06
CY1121065T1 (el) 2020-05-29
RU2591188C2 (ru) 2016-07-10
US20130225511A1 (en) 2013-08-29
US20210340175A1 (en) 2021-11-04
CN103260625A (zh) 2013-08-21
CA2815749C (en) 2019-12-03
IL225601A0 (en) 2013-06-27
EP3400944B1 (en) 2020-07-15
EP3023102A1 (en) 2016-05-25
AU2011326871A1 (en) 2013-04-11
MX2013005093A (es) 2013-10-17
BR112013010157B1 (pt) 2020-02-04
EP3023102B1 (en) 2018-06-27
MX366925B (es) 2019-07-31
HRP20181185T1 (hr) 2018-10-19
HK1223566A1 (en) 2017-08-04
PL3023102T3 (pl) 2018-11-30
NL301157I2 (nl) 2023-11-09
SI3400944T1 (sl) 2020-11-30
US11261212B2 (en) 2022-03-01
US20170182059A1 (en) 2017-06-29
EP2637668B1 (en) 2016-05-11
DK2637668T3 (en) 2016-08-29
ES2687027T3 (es) 2018-10-23
US11732006B2 (en) 2023-08-22
MX386489B (es) 2025-03-19
LTC3400944I2 (tr) 2023-12-11
PT3023102T (pt) 2018-10-18
BR112013010157A2 (pt) 2016-09-13
EP2637668A1 (en) 2013-09-18
EP3400944A1 (en) 2018-11-14
US20230109432A1 (en) 2023-04-06
EP2637668A4 (en) 2014-03-26
US12187812B2 (en) 2025-01-07
SMT202000486T1 (it) 2020-11-10
WO2012064266A1 (en) 2012-05-18
KR101890959B1 (ko) 2018-08-22
CY2021031I1 (el) 2022-03-24
ZA201303057B (en) 2015-11-25
EP3777864A1 (en) 2021-02-17
US20160193277A1 (en) 2016-07-07
DK3400944T3 (da) 2020-10-12
US20180362577A1 (en) 2018-12-20
IL225601A (en) 2017-02-28
US20150031636A1 (en) 2015-01-29
RS55266B1 (sr) 2017-02-28
CN105288580A (zh) 2016-02-03
US10981952B2 (en) 2021-04-20
ME02554B (me) 2017-02-20
LTPA2021012I1 (tr) 2021-11-25
PL2637668T3 (pl) 2017-01-31
CY2021031I2 (el) 2022-03-24
US20180030088A1 (en) 2018-02-01
HK1188730A1 (zh) 2014-05-16
HRP20160993T1 (hr) 2016-12-30
HUE039506T2 (hu) 2019-01-28
CY1118125T1 (el) 2017-06-28
AU2011326871B2 (en) 2015-02-12
US20180162904A1 (en) 2018-06-14
JP5889321B2 (ja) 2016-03-22
US10093697B2 (en) 2018-10-09
RS57778B1 (sr) 2018-12-31
FR22C1002I1 (fr) 2022-02-25
SI2637668T1 (sl) 2016-11-30
PT3400944T (pt) 2020-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11732006B2 (en) IBAT inhibitors for the treatment of liver diseases
HK40049149A (en) Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases
HK1263167A1 (en) Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases
HK1263167B (en) Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases
HK1223566B (en) Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases
HK1188730B (en) Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases