DE19633268A1 - Polymere Gallensäure-Resorptionsinhibitoren mit gleichzeitiger Gallensäure-Adsorberwirkung - Google Patents
Polymere Gallensäure-Resorptionsinhibitoren mit gleichzeitiger Gallensäure-AdsorberwirkungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Polymere mit Gallensäure-Resorptionsinhibitor- und
gleichzeitiger Gallensäure-Adsorberwirkung, ein Verfahren zu deren Herstellung
sowie die Verwendung dieser Polymere als Arzneimittel.
Gallensäuren bzw. deren Salze sind natürliche Detergenzien und haben eine
wichtige physiologische Funktion bei der Fettverdauung und bei der Fettresorption.
Als Endprodukte des Cholesterinstoffwechsels werden sie in der Leber synthetisiert,
in der Gallenblase gespeichert und von dort als Bestandteil der Galle in den Darm
abgegeben, wo sie ihre physiologische Wirkung entfalten. Der größte Teil (ca. 85-90%)
der sezernierten Gallensäuren (ca. 16g/Tag) wird über den enterohepatischen
Kreislauf vorzugsweise im terminalen Ileum wieder von der Darmwand resorbiert
und in die Leber zurücktransportiert, also recycliert. Nur 10-15% der Gallensäuren
werden mit den Faeces ausgeschieden. In der Leber kann über ein
Regelkreissystem eine Verringerung der Gallensäuremenge durch Nachsynthese
von Gallensäuren aus Cholesterin bis zu einem gewissen Grad ausgeglichen
werden. Eine Verringerung des Lebercholesterinspiegels führt zur Steigerung der
Aufnahme von Cholesterin aus dem Blutserum und senkt somit den
Cholesterinspiegel im Blutserum. Letztlich kann also durch eine Unterbindung der
Gallensäurerückresorption mittels geeigneter Inhibitoren oder Gallensäureadsorber
im Darm der enterohepatische Kreislauf unterbrochen und dadurch der
Serumcholesterinspiegel im Blut gesenkt werden. Ein zu hoher
Serumcholesterinspiegel gilt in der Medizin als bedenklich, da er zu Atherosklerose
führt und damit das Herzinfarktrisiko steigt. Daher gibt es viele Therapieansätze zur
Behandlung von Hypercholesterinämie. Einer dieser Ansätze ist die Unterbrechung
des enterohepatischen Kreislaufs. Mit diesem Ansatz können ferner alle
Krankheiten therapiert werden, bei denen eine Inhibierung der
Gallensäurerückresorption im Dünndarm wünschenswert erscheint.
Nicht resorbierbare Polymere werden seit geraumer Zeit zur Bindung von
Gallensäuren therapeutisch genutzt. Insbesondere werden hierzu unlösliche,
zumeist vernetzte Polymere eingesetzt, die quarternisierte Stickstoffzentren
enthalten und ähnlich wie Anionenaustauscher wirken. Diese Polymere binden
einen Teil der im Darm vorkommenden Gallensäureanionen über vorwiegend
ionische Wechselwirkungen und transportieren sie aus dem Darm ab.
Handelsprodukte dieses Typs enthalten z. B. die Wirkstoffe Cholestyramin und
Colestipol. Sie werden beispielsweise zur Therapie von Hypercholesterinämie
eingesetzt.
Neben den polymeren Gallensäureadsorbern wurde auch der Wirkansatz der
Gallensäure-Resorptionsinhibition verfolgt. Hier werden die
Gallensäurerezeptorstellen im terminalen Ileum durch Moleküle blockiert, die analog
den Gallensäuren Wechselwirkungen mit den Rezeptoren eingehen können, aber
im Unterschied zu den Gallensäuren nicht resorbiert werden. Durch diese
Rezeptorblockade können die Gallensäuren nicht mehr resorbiert werden und
werden dann mit den Faeces ausgeschieden. Beispiele für polymere
Gallensäurerezeptorblocker finden sich in EP 0 549 967. Hierin werden
Gallensäurepolymere und -oligomere beschrieben, in denen Gallensäuremoleküle
lateral an ein Polymerbackbone angeknüpft sind.
Die im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen weisen folgende Nachteile
auf.
1. Alle bisher auf dem Markt befindlichen polymeren Gallensäureadsorber haben
den Nachteil der hohen Dosierung (10-30 g/Tag; empfohlene Dosis bei
Cholestyramin z. B. 12 g/Tag). Die hohe Tagesdosis ist bei den bisher bekannten
Polymeren auf eine geringe Bindungsrate bzw. auf eine teilweise Wiederfreisetzung
oder adsorbierten Gallensäuren im isotonen Darmmedium zurückzuführen.
2. Geringe Compliance beim Patienten, aufgrund des fischartigen Geruchs und des
unangenehmen, sandartigen Geschmacks sowie der sandigen Konsistenz des
Pulvers der Adsorber (z. B. Cholestyramin). Die bisherige Darreichungsform ist
problematisch, da sich das Adsorberpulver nicht in Wasser löst, sondern nur als
Suspension aufgeschlämmt werden kann. Zur Compliance-Verbesserung müssen z. T.
mehr als 50% geschmacks- und geruchsverbessernde Additive zugesetzt
werden, so daß dadurch die Tagesdosis an Adsorbermedikament weiter erhöht wird.
3. Die bisher bekannten Adsorber wirken nicht selektiv genug und binden ebenfalls
Vitamine (z. B. Vitamin K) und andere physiologisch wichtige Stoffe, so daß es zu
Mangelerscheinungen (z. B. Avitaminosen) kommen kann.
4. Es fehlt eine dämpfende Wirkung auf den Cholesterinstoffwechsel der
Darmbakterien.
1. Bei allen bisher bekannten niedermolekularen Resorptionsinhibitoren besteht die
Gefahr cytotoxischer Nebenwirkungen durch Resorption im Darm. So können
Pinocytose und andere Transportmechanismen zur Resorption dieser
niedermolekularen Inhibitoren nicht ausgeschlossen werden. Eine nichtsystemische
Wirkung kann nicht garantiert werden.
2. Als unangenehmer Nebeneffekt kann bei den bisher bekannten Gallensäure-
Resorptionsinhibitoren, wegen der durch die Rezeptorblockade verursachten
Erhöhung der Gallensäurekonzentration im Darm, Diarrhö auftreten.
Es war Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen nichtsystemisch wirkenden
polymeren Wirkstoff zur Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs
herzustellen, der die oben genannten Nachteile nicht mehr besitzt.
Die Aufgabe wird gelöst indem Gallensäuremoleküle oder niedermolekulare
Gallensäure-Resorptionsinhibitor-Moleküle kovalent oder über eine Spacergruppe,
fest an ein Polymermolekül gebunden werden, so daß sie nicht mehr selbst
resorbierbar sind, aber ihre resorptionsinhibierende Wirkung noch behalten. Auf
diese Weise können die teilweise auftretenden systemischen cytotoxischen
Nebenwirkungen der niedermolekularen Resorptionsinhibitoren, die durch deren
eigene Resorption verursacht werden können, vermieden werden. Das Polymer
seinerseits ist zu groß, um noch resorbiert werden zu können. Das Polymer enthält
zusätzlich Gallensäureadsorber-Zentren, z. B. quarternisierte Stickstoff-Zentren, im
Molekül. Diese verringern die durch die Rezeptorblockade erhöhte
Gallensäurekonzentration im Darm, indem sie Gallensäureanionen binden und
adsorbieren.
Polymere dieses Typs besitzen somit eine duale Wirkung. Sie wirken zum einen
durch die kovalent fest gebundenen Rezeptorblocker-Einheiten als polymere
Gallensäure-Resorptionsinhibitoren und zum zweiten als Gallensäureadsorber.
Die Erfindung betrifft daher Vinylcopolymere bestehend aus Einheiten der Formel I
und deren physiologisch verträgliche Salze, worin bedeuten:
R¹, R², R³ Wasserstoff oder CH₃;
R⁴, R⁵ Wasserstoff, (C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)-acyl;
d 0,01 bis 1,00;
e 0 bis 0,99;
f 0 bis 0,99;
wobei d + e + f gleich 1 sein muß;
L: eine Bindung, -NH-, -N(CH₃)-, -⁺NH₂Cl⁻-, -⁺NH(CH₃)Cl⁻-, -⁺N(CH₃)₂Cl⁻-,
-NH-CO-, -NH-(CH₂)n, -NH-[(CH₂)n-O-]m-(CH₂)p-, -NH-(CH₂)n-CO-,
-NH-CO-(CH₂)p, -NH-(CH₂)n-CO-NH(CH₂)m-N-(CH₃)₂⁺Cl⁻-(CH₂)m-,
-NH-[CH₂-CH(CH₃)-O-]m-CH₂-CH(CH₃)-,
-NH-(CH₂)m-N(CH₃)₂⁺Cl⁻-(CH₂)n-,
-O-(CH₂)n-, -O-(CH₂)n-CO-,
-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH₃)-,
-CO-NH-CO-, -CO-NH-(CH₂)n-, -CO-NH-[(CH₂)n-O-]m-(CH₂)p-,
-CO-NH-(CH₂)n-CO-, -CO-NH-CO-(CH₂)n-,
-CO-NH-[CH₂-CH(CH₃)-O-]m-CH₂-CH(CH₃)-,
-CO-NH-(CH2)m-⁺N(CH₃)₂Cl⁻-(CH₂)n-,
-CO-(CH₂)n-O-(CH₂)p-CO-,
-Ar-, -Ar-CO-, -Ar-CH₂-, -Ar-CH₂-⁺N(CH₃)₂Cl⁻-(CH₂)n-, -CO-Ar-CO-,
-(C₁-C₁₂)-alkylen-,
R¹, R², R³ Wasserstoff oder CH₃;
R⁴, R⁵ Wasserstoff, (C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)-acyl;
d 0,01 bis 1,00;
e 0 bis 0,99;
f 0 bis 0,99;
wobei d + e + f gleich 1 sein muß;
L: eine Bindung, -NH-, -N(CH₃)-, -⁺NH₂Cl⁻-, -⁺NH(CH₃)Cl⁻-, -⁺N(CH₃)₂Cl⁻-,
-NH-CO-, -NH-(CH₂)n, -NH-[(CH₂)n-O-]m-(CH₂)p-, -NH-(CH₂)n-CO-,
-NH-CO-(CH₂)p, -NH-(CH₂)n-CO-NH(CH₂)m-N-(CH₃)₂⁺Cl⁻-(CH₂)m-,
-NH-[CH₂-CH(CH₃)-O-]m-CH₂-CH(CH₃)-,
-NH-(CH₂)m-N(CH₃)₂⁺Cl⁻-(CH₂)n-,
-O-(CH₂)n-, -O-(CH₂)n-CO-,
-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH₃)-,
-CO-NH-CO-, -CO-NH-(CH₂)n-, -CO-NH-[(CH₂)n-O-]m-(CH₂)p-,
-CO-NH-(CH₂)n-CO-, -CO-NH-CO-(CH₂)n-,
-CO-NH-[CH₂-CH(CH₃)-O-]m-CH₂-CH(CH₃)-,
-CO-NH-(CH2)m-⁺N(CH₃)₂Cl⁻-(CH₂)n-,
-CO-(CH₂)n-O-(CH₂)p-CO-,
-Ar-, -Ar-CO-, -Ar-CH₂-, -Ar-CH₂-⁺N(CH₃)₂Cl⁻-(CH₂)n-, -CO-Ar-CO-,
-(C₁-C₁₂)-alkylen-,
-NH-Ar-CO-, -NH-CH₂-Ar-CH₂-,
-NH-CO-Ar-CO-;
H eine Bindung, -CH₂-, -Ar-, -Ar-CH₂-,
wobei Ar bedeutet Phenylen, Naphthylen;
m 1 bis 18;
n 1 bis 18;
p 1 bis 18;
A -O-, -NH-, eine Bindung;
B -OH, -ONa, -OK, -NH₂, -NH-CH₃, -N(CH₃₂, -NH-CH₂-CH₂-SO₃Na,
-NH-CH₂-COONa, -NH-CH₂-CH₂-⁺N(CH₃₃Cl-, -O-(C₁-C₁₈)-alkyl,
-NH-(C₁-C₆)-alkyl, NH-(C₁-C₆)-alkylen-OMe,
-NH-CO-Ar-CO-;
H eine Bindung, -CH₂-, -Ar-, -Ar-CH₂-,
wobei Ar bedeutet Phenylen, Naphthylen;
m 1 bis 18;
n 1 bis 18;
p 1 bis 18;
A -O-, -NH-, eine Bindung;
B -OH, -ONa, -OK, -NH₂, -NH-CH₃, -N(CH₃₂, -NH-CH₂-CH₂-SO₃Na,
-NH-CH₂-COONa, -NH-CH₂-CH₂-⁺N(CH₃₃Cl-, -O-(C₁-C₁₈)-alkyl,
-NH-(C₁-C₆)-alkyl, NH-(C₁-C₆)-alkylen-OMe,
R⁷ -OH, -O-(C₁-C₆)-alkyl, -NH₂;
Y -NH₂, -⁺NH₃Cl-, -NH-R⁹, -⁺NH₂R⁹ Cl-, -NR⁹R¹⁰, -⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl, -(C₁-C₁₈)- alkylen-NH₂-, -(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺NH₃Cl⁻-, -(C₁-C₁₈)-alkylen-NHR⁹, -(C₁ -C₁₈)- alkylen-NR⁹R¹⁰, -(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -NH-CO-(C₁-C₁₈)-alkyl, -NH-CO-(C₁-C₁₂)-alkylen-NR⁹R¹⁰, -NH-CO-(C₁-C₁₂)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -COR⁹, -CO-OR⁹, -CO-NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -phenyl, -phenylen-(C₀-C₆)-alkylen-NH₂,-phenylen-(C₀-C₆)-alkylen-N H-R⁹, -phenylen-C₀-C₆)-alkylen-NR⁹R¹⁰-phenylen-(C0-C₆)-alkylen- ⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -CO-NH-R⁹, -NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-NHR⁹, -NH-(C₁-C₁₈- alkylen-NR⁹R¹⁰, -NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -COOH, -O-R⁹, -CONH₂, -O-CO-R⁹, -CO-(C₁-C₁₂)-alkyl, -O-CO-(C₁ C₁₂-alkylen- NR⁹R¹⁰, -O-CO-(C₁-C₁₂)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻.
Y -NH₂, -⁺NH₃Cl-, -NH-R⁹, -⁺NH₂R⁹ Cl-, -NR⁹R¹⁰, -⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl, -(C₁-C₁₈)- alkylen-NH₂-, -(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺NH₃Cl⁻-, -(C₁-C₁₈)-alkylen-NHR⁹, -(C₁ -C₁₈)- alkylen-NR⁹R¹⁰, -(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -NH-CO-(C₁-C₁₈)-alkyl, -NH-CO-(C₁-C₁₂)-alkylen-NR⁹R¹⁰, -NH-CO-(C₁-C₁₂)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -COR⁹, -CO-OR⁹, -CO-NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -phenyl, -phenylen-(C₀-C₆)-alkylen-NH₂,-phenylen-(C₀-C₆)-alkylen-N H-R⁹, -phenylen-C₀-C₆)-alkylen-NR⁹R¹⁰-phenylen-(C0-C₆)-alkylen- ⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -CO-NH-R⁹, -NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-NHR⁹, -NH-(C₁-C₁₈- alkylen-NR⁹R¹⁰, -NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -COOH, -O-R⁹, -CONH₂, -O-CO-R⁹, -CO-(C₁-C₁₂)-alkyl, -O-CO-(C₁ C₁₂-alkylen- NR⁹R¹⁰, -O-CO-(C₁-C₁₂)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻.
Z -NH₂, -⁺NH₃Cl⁻, -NH-R⁹, -⁺NH₂R⁹ Cl⁻-, -NR⁹R¹⁰, -⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -(C₁-C₁₈)-
alkylen-NH₂-, -(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺NH₃Cl⁻-, -(C₁-C₁₈)-alkylen-NHR⁹, -(C₁₈)-
alkylen-NR⁹R¹⁰, -(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -NH-CO-(C₁-C₁₈)-alkyl,
-NH-CO-(C₁-C₁₂)-alkylen-NR⁹R¹⁰, -NH-CO-(C₁-C₁₂)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl,
-COR⁹, -CO-OR⁹, -CO-NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -phenyl,
-phenylen-(C₀-C₆)- alkylen-NH₂, -phenylen-(C₀-C₆)-alkylen-NH-R⁹,
-phenylen-(C₀-C₆)-alkylen-NR⁹R¹⁰, -phenylen-(C₀-C₆)-alkylen-
⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -CO-NH-(C₁-C₁₂)alkyl, -NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-NHR⁹, -NH-
(C₁-C₁₈)alkylen-NR⁹R¹⁰, -NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -COOH,
-O-R⁹, -COHN₂, -O-CO-R⁹, -CO-(C₁-C₁₂)alkyl,
-O-CO-(C₁-C₁₂)-alkylen-NR⁹R¹⁰, -O-CO-(C₁-C₁₂)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻,
-O-CO-(C₁-C₁₂)-alkylen-NR⁹R¹⁰, -O-CO-(C₁-C₁₂)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻,
oder einen Vernetzer bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
X O, -NH-;
R⁹, R¹⁰ (C₁-C₁₈)-alkyl-, -phenyl, -CH₂-phenyl;
R¹¹ H, (C₁-C₁₈)-alkyl-phenyl, -CH₂-phenyl;
wobei mindestens einer der Reste L, Y und Z ein Ammoniumzentrum enthalten muß.
R⁹, R¹⁰ (C₁-C₁₈)-alkyl-, -phenyl, -CH₂-phenyl;
R¹¹ H, (C₁-C₁₈)-alkyl-phenyl, -CH₂-phenyl;
wobei mindestens einer der Reste L, Y und Z ein Ammoniumzentrum enthalten muß.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträgliche
Salze, worin bedeuten:
R¹, R², R³ Wasserstoff oder CH₃;
R⁴, R⁵ Wasserstoff;
d 0,01 bis 1,00;
e 0 bis 0,99;
f 0 bis 0,99;
wobei d+e+f gleich 1 sein muß
L -NH-, -NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-, -NH-(-(C₁-C₃)-alkylen-O-)1-18-(C₁ -C₃)-alkylen-,
-CO-NH-, -CO-NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-,
R¹, R², R³ Wasserstoff oder CH₃;
R⁴, R⁵ Wasserstoff;
d 0,01 bis 1,00;
e 0 bis 0,99;
f 0 bis 0,99;
wobei d+e+f gleich 1 sein muß
L -NH-, -NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-, -NH-(-(C₁-C₃)-alkylen-O-)1-18-(C₁ -C₃)-alkylen-,
-CO-NH-, -CO-NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-,
H eine Bindung, -CH₂-;
A -O-, eine Bindung, -NH-;
B -OH, -ONa, -OCH₃, -NH-CH₂-CH₂-OCH₃,
A -O-, eine Bindung, -NH-;
B -OH, -ONa, -OCH₃, -NH-CH₂-CH₂-OCH₃,
Y -NH₂, -NHR⁹-NR⁹R¹⁰, -⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻,
-CH₂-NH₂, -CH₂-NH-R⁹, -CH₂-NH-(C₁-C₈)alkylen-NR⁹R¹⁰,
-CH₂-NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -NH-CO-R⁹,
-CO-NH-R⁹, -CO-NH-propylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻,
-CH₂-NH₂, -CH₂-NH-R⁹, -CH₂-NH-(C₁-C₈)alkylen-NR⁹R¹⁰,
-CH₂-NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -NH-CO-R⁹,
-CO-NH-R⁹, -CO-NH-propylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻,
-CO-O-(C₁-C₁₈)-alkylen-NR⁹R¹⁰;
Z -NH₂, -NHR⁹, -NR⁹R¹⁰, -NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺N-(CH₃)₃Cl⁻, -CH₂-NH₂, -CH₂- NH-R⁹, -CH₂-NR⁹R¹⁰, -CH₂-NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, oder einen Vernetzer, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
Z -NH₂, -NHR⁹, -NR⁹R¹⁰, -NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺N-(CH₃)₃Cl⁻, -CH₂-NH₂, -CH₂- NH-R⁹, -CH₂-NR⁹R¹⁰, -CH₂-NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, oder einen Vernetzer, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
X -O-, -NH-;
R⁹, R¹⁰, R¹¹ (C₁-C₆)alkyl-, -phenyl, -CH₂-phenyl,
wobei mindestens einer der Reste L, Y und Z ein Ammoniumzentrum enthalten muß.
R⁹, R¹⁰, R¹¹ (C₁-C₆)alkyl-, -phenyl, -CH₂-phenyl,
wobei mindestens einer der Reste L, Y und Z ein Ammoniumzentrum enthalten muß.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I und deren physiologisch
verträgliche Salze, worin bedeuten:
R¹, R², R³ Wasserstoff;
R⁴, R⁵ Wasserstoff;
d 0,01 bis 1,00;
e 0 bis 0,99;
f 0 bis 0,99;
wobei d+e+f gleich 1 sein muß;
L -NH-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-,
R¹, R², R³ Wasserstoff;
R⁴, R⁵ Wasserstoff;
d 0,01 bis 1,00;
e 0 bis 0,99;
f 0 bis 0,99;
wobei d+e+f gleich 1 sein muß;
L -NH-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-,
-NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-,
-CO-, -NH-,
-CO-, -NH-,
-(C₁-C₆)-alkylen-NH-(C₁-C₆)-alkylen-;
H eine Bindung, -CH₂-;
A -O-, -NH-, eine Bindung;
B -OH, -ONa, -NH-CH₂-CH₂-OCH₃;
Y -NH₂, NHR⁹, -NH-(C₁-C₁₈)alkylen-⁺N(CH₃)₃Cl⁻, -CO-NH-(C₁-C₁₀)-alkylen- ⁺N(CH₃)₃Cl⁻, CO-NH-(C₁-C₆)-alkylen-N(CH₃), -CH₂-NH₂, -CH₂-NHR⁹;
Z -NH₂, -NHR⁹, -CH₂-NH₂, -CH₂NHR⁹, -NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺N-(CH₃)₃Cl⁻,
-CH₂-NH-(C₁-C₁₈)alkylen-⁺N-(CH₃)₃Cl⁻, CO-NH-Propylen-⁺N(CH₃)₃Cl⁻; wobei mindestens einer der Reste L, Y und Z ein Ammoniumzentrum enthalten muß.
H eine Bindung, -CH₂-;
A -O-, -NH-, eine Bindung;
B -OH, -ONa, -NH-CH₂-CH₂-OCH₃;
Y -NH₂, NHR⁹, -NH-(C₁-C₁₈)alkylen-⁺N(CH₃)₃Cl⁻, -CO-NH-(C₁-C₁₀)-alkylen- ⁺N(CH₃)₃Cl⁻, CO-NH-(C₁-C₆)-alkylen-N(CH₃), -CH₂-NH₂, -CH₂-NHR⁹;
Z -NH₂, -NHR⁹, -CH₂-NH₂, -CH₂NHR⁹, -NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺N-(CH₃)₃Cl⁻,
-CH₂-NH-(C₁-C₁₈)alkylen-⁺N-(CH₃)₃Cl⁻, CO-NH-Propylen-⁺N(CH₃)₃Cl⁻; wobei mindestens einer der Reste L, Y und Z ein Ammoniumzentrum enthalten muß.
Unter physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen werden in Wasser leicht
lösliche, lösliche und wenig lösliche Verbindungen gemäß der Definition im
"Deutschen Arzneibuch" (9. Ausgabe 1986, Amtliche Ausgabe, Deutscher
Apotheker-Verlag Stuttgart), Seite 19 verstanden. Bevorzugt sind die Hydrochloride
und Sulfate der Verbindungen.
Unter einem Ammoniumzentrum wird ein positiv geladenes Stickstoffatom
(quarternisiertes) verstanden.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Polymere
bestehend aus Einheiten der Formel I.
Allgemeine Bescheibung der Herstellverfahren der Polymere:
Die Synthese der cholathaltigen Monomere erfolgte wie in den Beispielen beschrieben.
Die Synthese der cholathaltigen Monomere erfolgte wie in den Beispielen beschrieben.
Anbindung eines Linkers an Cholsäure und nachfolgende polymeranaloge
Umsetzung mit einem Aminogruppen enthaltenden Polymer.
Cholsäure wird zunächst mit Methansulfonsäurechlorid im basischen Milieu
mesyliert. Die Mesylgruppe ist eine gute Abgangsgruppe und ermöglicht den Anbau
von Seitenketten, z. B. einer Triethylenglykol-Einheit, durch nucleophile Substitution.
Die freie Hydroxylgruppe der Triethylenglykoleinheit wird anschließend selektiv
durch Umsetzung mit Tosylchlorid aktiviert. Die so gebildete Tosyl-Abgangsgruppe
ermöglicht die polymeranaloge Umsetzung mit aminogruppenhaltigen Polymeren,
z. B. Polyallylamin oder Polyvinylamin. (Beispiel 1d). Der Substitutionsgrad läßt sich
durch Änderung des Verhältnisses Polyamin: Cholsäurederivat einstellen.
Herstellung von Cholsäureamidoethern und nachfolgende Anbindung eines Linkers
und polymeranaloge Umsetzung mit aminogruppenhaltigen Polymeren.
Cholsäure wird zunächst mit p-Nitrophenol in den Aktivester überführt. Durch
Umsetzung mit 2-Methoxyethylamin wird dann der Amidoether erhalten (Beispiel
3b). Dieser wird wie in Methode 1 beschrieben über einen Linker an ein
aminogruppenhaltiges Polymer angeknüpft.
Radikalische Copolymerisation von acrylsubstituierten Cholsäurederivaten mit
vinylischen Monomeren.
Ein acrylsubstituiertes Cholsäurederivat wird durch radikaltische Copolymerisation
mit einem vinylischen (bevorzugt acrylischen) Monomer umgesetzt (siehe Beispiel
5). Eventuell noch vorhandene Estergruppen im Cholatrest sind selektiv basisch
verseifbar.
Polymeranaloge Umsetzung von mesylsubstituierter Cholsäure mit
aminogruppenhaltigen Polymeren.
Cholsäuremesylat läßt sich direkt mit aminogruppenhaltigen Polymeren, z. B.
Polyaminen, in einer polymeranalogen Reaktion bei pH = 8-10 umsetzen. Dabei
können auch substituierte Polyamine eingesetzt werden (Beispiel 6, 17).
Einführung einer Linkergruppe durch Umsetzung von Cholsäure mit Dibromalkanen
und nachfolgende polymeranaloge Umsetzung mit aminogruppenhaltigen
Polymeren.
Bei dieser Methode wird eine direkte Umsetzung von Cholsäuren mit einem
Dibromalkan, z. B. Dibromhexan, in THF im basischen Milieu erreicht (Beispiele 7a,
15). Ein großer Überschuß an Dibromalkan ist dabei wichtig. Die erhaltene omega-Bromalkoxycholsäure
wird anschließend in einer polymeranalogen Reaktion mit
einem aminogruppenhaltigen Polymer z. B. einem Polyamin, in das
erfindungsgemäße Polymer überführt (Beispiele 7b, 12, 13, 15).
Synthese eines Cholsäurederivats mit kationischem Zentrum in der Linkergruppe
und anschließende Homo- oder Copolymerisation des erhaltenen Monomers.
3-(N,N-Dimethylaminopropyl)methacrylamid wird in einer Menschutkin-Reaktion mit
einem Brom- oder Mesyl-substituierten Cholsäurederivat umgesetzt. Dabei wird die
3-Aminogruppe quaternisiert und ein gut wasserlösliches acrylatsubstituiertes
Cholsäurederivat erzeugt (Beispiele 8, 9a). Dieses kann radikalisch
homopolymerisiert oder mit anderen vinylischen Comonomeren copolymerisiert
werden (Beispiel 9).
Radikalische Copolymerisation von acrylsubstituierter Cholsäure mit Allylamin
(-hydrochlorid) oder einem anderen vinylischen polymerisierbaren Amin
Allylamin(-hydrochlorid) und andere radikalisch polymerisierbare vinylische Amine
können mit acrylsubstituierten Cholsäurederivaten direkt polymerisiert werden
(Beispiel 11, 16).
Polymeranaloge Michael-Addition von acrylsubstituiertem Cholat an
aminogruppenhaltige Polymere.
Bei dieser Reaktion wird ein acrylsubstituiertes Cholsäurederivat in alkoholischer
Lösung bei pH = 9-10 in einer Michael-Addition mit einem aminogruppenhaltigen
Polymer, z. B. einem Polyamin, umgesetzt.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zubereitungen die einen
oder mehrere der erfindungsgemäßen Wirkstoffe und gegebenenfalls weitere
Lipidsenker enthalten.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eignen sich zur Anwendung als lipidsenkende
Medikamente.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe werden z. B. als pharmazeutische Präparate,
Nahrungsmittelzusätze, Formulierungs-Hilfsstoffe, Detergentien, Medikamente zur
Beeinflussung des enterohepatischen Kreislaufs der Gallensäuren, Medikamente
zur Beeinflussung der Lipidresorption, Medikamente zur Beeinflussung des
Serumcholesterinspiegels, Medikamente zur konzentrationsabhängigen Hemmung
der Gallensäureresorption im gastrointestinalen Trakt oder als Medikamente zur
Prävention arteriosklerotischer Erscheinungen verwendet.
Zu 40.9 g (100 mmol) Cholsäure in 200 ml Pyridin wurden bei 0°C 9.2 ml
(117 mmol) Methansulfonsäurechlorid innerhalb von 20 min getropft. Die Mischung
wurde zunächst 15 min bei 0°C und dann 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach
Stehen über Nacht wurde die Mischung auf 1000 ml Eiswasser/200 ml konz.
Schwefelsäure gegossen und noch 10 min gerührt. Der entstandene Niederschlag
wurde abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Anschließend wurde der
Niederschlag in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser extrahiert. Die organische
Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Produkt (Beispiel
1 a) wurde quantitativ erhalten und ohne weitere Reinigung für die Folgestufe
eingesetzt werden.
¹H NMR: (CDCl₃) δ = 0.69 ppm (s, 3H, CH₃); 0.91 (s, 3H, CH₃); 0.99 (d, J=6.0 Hz, CH₃CH), 0.9-2.6 (m, 24 H, aliphat. CH), 2.99 (s, 3H CH₃ SO₃); 3.87 (br. s, 1H, CHOH); 4.01 (br. 5,1H, CHOH); 4.50 (m 1H CHOSO₂).
¹H NMR: (CDCl₃) δ = 0.69 ppm (s, 3H, CH₃); 0.91 (s, 3H, CH₃); 0.99 (d, J=6.0 Hz, CH₃CH), 0.9-2.6 (m, 24 H, aliphat. CH), 2.99 (s, 3H CH₃ SO₃); 3.87 (br. s, 1H, CHOH); 4.01 (br. 5,1H, CHOH); 4.50 (m 1H CHOSO₂).
6.1 g (12.5 mmol) Beispiel 1a wurden in 25 ml (150 mmol) Triethylenglycol
suspendiert und durch kurzes Erhitzen auf 100°C gelöst. Es wurden 4.0 g
(100 mmol) Magnesiumoxid zugegeben und 5 h bei 100°C gerührt. Nach Stehen
über Nacht wurden 100 ml Methylenchlorid zugegeben und der entstandene
Niederschlag abgesaugt und mit Methylenchlorid nachgewaschen. Die organische
Phase wurde mit 200 ml 2 N wäßr. Salzsäure extrahiert und anschließend
eingeengt. Rohausbeute: 7.2 g. Das Rohmaterial wurde durch Chromatographie auf
Kieselgel (Gradient Ethylacetat → Ethylacetat : Methanol = 1 : 1) gereinigt. Die
Produktfraktion wurde mit Ithylenchlorid unter Ultraschall ausgerührt und der
Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat enthält reines Beispiel 1b. Ausbeute nach
Einengen: 1.7 g (25%) Beispiel 1b.
¹H NMR: (CDCl₃) δ = 0.69 ppm (s, 3H, CH₃); 0.91 (s, 3H, CH₃); 0.99 (d, J=6.0 Hz, CH₃CH), 0.8-2.4 (m, 24 H, aliphat. CH); 3.5-3.75 (m, 13H, O-CH₂-CH₂-O und CHR₂OCH₂) 3.85 (br. s 1H CHOH); 3.97 (br. 5,1H CHOH).
¹H NMR: (CDCl₃) δ = 0.69 ppm (s, 3H, CH₃); 0.91 (s, 3H, CH₃); 0.99 (d, J=6.0 Hz, CH₃CH), 0.8-2.4 (m, 24 H, aliphat. CH); 3.5-3.75 (m, 13H, O-CH₂-CH₂-O und CHR₂OCH₂) 3.85 (br. s 1H CHOH); 3.97 (br. 5,1H CHOH).
Zu 600 mg (1.1 mmol) Beispiel 1b und 140 mg (2.5 mmol) Kaliumhydroxid-Pulver in
30 ml Dichlormethan wurden bei 0°C innerhalb von 30 min portionsweise 248 mg
(1.3 mmol) Tosylchlorid, gelöst in 20 ml Dichlormethan, gegeben. Da DC-Kontrolle
noch keine vollständige Umsetzung zeigte, wurden nochmals 100 mg (1.8 mmol)
Kaliumhydroxid-Pulver zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur noch 1
h gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde
eingeengt. Rohausbeute: 1.3 g. Das Rohprodukt wurde in wenig Dichlormethan
gelöst und mittels Säulenchromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat : Methanol = 9 : 1)
gereinigt. Ausbeute: 540 mg (70%).
¹H NMR: (CDCl₃) δ = 0.68 ppm (s, 3H, CH₃); 0.90 (s, 3H, CH₃); 0.98 (d, J=6.0 Hz, CH₃CH), 0.6-2.5 (m, 24 H, aliphat. CH); 2.44 (s, 3H, Ts-CH₃); 3.5-3.75 (m, 12H, O- CH₂-CH₂-O); 3.84 (br. s, 1H, CHOH); 3.97 (br. s, 1H CHOH); 4.15 (m, 1H, CHR₂OCH₂); 7.34 (d, J=9Hz, 2H, Aryl-H), 7.79 J=9Hz, 2H, Aryl-H).
¹H NMR: (CDCl₃) δ = 0.68 ppm (s, 3H, CH₃); 0.90 (s, 3H, CH₃); 0.98 (d, J=6.0 Hz, CH₃CH), 0.6-2.5 (m, 24 H, aliphat. CH); 2.44 (s, 3H, Ts-CH₃); 3.5-3.75 (m, 12H, O- CH₂-CH₂-O); 3.84 (br. s, 1H, CHOH); 3.97 (br. s, 1H CHOH); 4.15 (m, 1H, CHR₂OCH₂); 7.34 (d, J=9Hz, 2H, Aryl-H), 7.79 J=9Hz, 2H, Aryl-H).
200 mg Polyvinylamin wurden in 20 ml Wasser gelöst und pH=10 eingestellt. Es
wurden 66 mg (2 mol-%) 1c, gelöst in 20 ml Ethanol, zugegeben und wieder pH=10
eingestellt. Es wurde 6h bei 50°C gerührt, wobei der pH-Wert nach pH=8 wechselte.
Der pH-Wert wurde wieder auf pH=10 gestellt und die Mischung über Nacht bei
Raumtemp. stehengelassen. Das Produkt 1d wurde durch Ultrafiltration (Membran
5000Å) mit Ethanol : Wasser = 1 : 1 gereinigt und durch Gefriertrocknung des
Retentats isoliert. Ausbeute: 180 mg. ¹H NMR-Analyse zeigte einen
Substitutionsgrad am Polyvinylamin von n=1%.
¹H NMR (D₂O): δ = 0.57 ppm (s, 3H, Cholat-CH₃); 0.79 (br. m, 6H, Cholat-CH₃ und CH₃CH); 1.0-1.6 (m, aliphat. Cholat-CH); 1.6-2.5 (m, CH₂-CHNH und aliphat. Cholat-CH); 3.3-3.5 (O-CH₂-CH₂-O); 3.5-4.0 (br. s CHNH-CH₂); 4.0-4.4 (m, CHOH und CHR₂OCH₂).
¹H NMR (D₂O): δ = 0.57 ppm (s, 3H, Cholat-CH₃); 0.79 (br. m, 6H, Cholat-CH₃ und CH₃CH); 1.0-1.6 (m, aliphat. Cholat-CH); 1.6-2.5 (m, CH₂-CHNH und aliphat. Cholat-CH); 3.3-3.5 (O-CH₂-CH₂-O); 3.5-4.0 (br. s CHNH-CH₂); 4.0-4.4 (m, CHOH und CHR₂OCH₂).
Zu einer Lösung von 100 mg Polyvinylamin in 20 ml Ethanol wurden 0.7 ml 2 N
Natronlauge gegeben und die Mischung auf 40-50°C erwärmt. Portionsweise wurden
innerhalb von 6 h 496 mg Beispiel 1c zugesetzt. Der pH-Wert wurde auf pH=9
gehalten und die Mischung 3 Tage bei Raumtemp. stehengelassen. Das Produkt 2
wurde durch Ultrafiltration (Membran 5000Å) mit Ethanol : Wasser = 1 : 1 gereinigt
und durch Gefriertrocknung des Retentats isoliert. Ausbeute: 170 mg. ¹H NMR-Analyse
zeigte einen Substitutionsgrad am Polyvinylamin von n=5%.
¹H NMR: wie Beispiel 1d.
¹H NMR: wie Beispiel 1d.
20 g (49 mmol) Cholsäure wurden in 300 ml THF gelöst und 10.2 g (73 mmol)
p-Nitrophenol und eine Spatelspitze p-N,N-Dimethylaminopyridin zugegeben. Die
Mischung wurde auf 0°C gekühlt und dann 13.2 g (64 mmol)
Dicyclohexylcarbodiimid, gelöst in 50 ml THF, zugegeben. Die Mischung wurde 30
min bei 0°C und dann 4 h bei Raumtemp. gerührt, wobei sich ein Niederschlag
bildete. Dieser wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde auf die Hälfte des Volumens
eingeengt und zur beginnenden Trübung mit Pentan versetzt. Es wurde noch 1 h
gerührt und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Die vereinigten Niederschläge
wurden mit Toluol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 11.5 g. Die vereinigten
Filtrate wurden zur Trockne eingedampft und in 100 ml THF gelöst. Es wurde wieder
bis zur beginnenden Trübung mit Pentan versetzt und noch 1 h gerührt. Der
entstandene Niederschlag wurde wieder abfiltriert. Ausbeute: 4.5 g.
Gesamtausbeute an Beispiel 3a: 16.0 g (62%).
¹H NMR: (CDCl₃) δ = 0.70 ppm (s, 3H, CH₃); 0.90 (s, 3H, CH₃); 1.06 (d, J=6.0 Hz, CH₃CH), 0.9-2.8 (m, 24 H, aliphat. CH); 3.47 (br. s 1H CHOH); 3.85 (br. s,1H, CHOH); 3.99 (br. s, 1H, CHOH); 7.28 (d, J=9Hz,2H, Aryl-H), 8.26 (d, J=9Hz, 2H, Aryl-H).
Gesamtausbeute an Beispiel 3a: 16.0 g (62%).
¹H NMR: (CDCl₃) δ = 0.70 ppm (s, 3H, CH₃); 0.90 (s, 3H, CH₃); 1.06 (d, J=6.0 Hz, CH₃CH), 0.9-2.8 (m, 24 H, aliphat. CH); 3.47 (br. s 1H CHOH); 3.85 (br. s,1H, CHOH); 3.99 (br. s, 1H, CHOH); 7.28 (d, J=9Hz,2H, Aryl-H), 8.26 (d, J=9Hz, 2H, Aryl-H).
750 mg (10 mmol) 2-Methoxyethylamin wurden in einer Mischung aus 100 ml
Ethanol und 100 ml Wasser vorgelegt und portionsweise 5.9 g (11 mmol) Beispiel
3a zugegeben, wobei der pH-Wert durch Zugabe von Natronlauge bei 10-11
gehalten wurde. Die trübe Mischung wurde 4 h bei 40-50°C gerührt und dann 3
Tage bei Raumtemp. stehengelassen. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat
auf ein Volumen von 50 ml eingeengt. Durch Zugabe von Salzsäure wurde der pH-
Wert auf pH=1 gestellt. Die Mischung wurde zweimal mit Diethylether und dann
zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die Etherextrakte wurden verworfen. Die
vereinigten Dichlormethanphasen wurden nach Trocknen über Natriumsulfat
eingedampft. Ausbeute: 4.4 g (94%) Beispiel 3b.
¹H NMR: (CDCl₃) δ = 0.68 ppm (s, 3H, CH₃); 0.99 (s, 3H, CH₃); 1.00 (d, J=6.0 Hz, CH₃CH), 0.9-2.4 (m, 24 H, aliphat. CH); 3.36 (s, 3H, CH₃O); 3.45 (m, 5H, CHOH und NH-CH₂-CH₂-O); 3.84 (br. s,1H, CHOH); 3.96 (br. s, 1H CHOH); 6.20 (br. s, 1H, NH).
¹H NMR: (CDCl₃) δ = 0.68 ppm (s, 3H, CH₃); 0.99 (s, 3H, CH₃); 1.00 (d, J=6.0 Hz, CH₃CH), 0.9-2.4 (m, 24 H, aliphat. CH); 3.36 (s, 3H, CH₃O); 3.45 (m, 5H, CHOH und NH-CH₂-CH₂-O); 3.84 (br. s,1H, CHOH); 3.96 (br. s, 1H CHOH); 6.20 (br. s, 1H, NH).
4.1 g (9.9 mmol) Beispiel 3b wurden in 20 ml Pyridin gelöst. Bei 0°C wurden 0.92 ml
Methansulfonylchlorid zugegeben und die Mischung 30 min bei 0°C und 1 h bei
Raumtemp. gerührt. Die Mischung wurde mit Eis versetzt. Dann wurden langsam 20
ml konz. Schwefelsäure eingerührt. Es wurde noch 5 min nachgerührt. Der
entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und dann
in Dichlormethan aufgenommen. Diese Lösung wurde mit Wasser extrahiert. Die
organische Phase wurde nach Trocknen über Natriumsulfat eingedampft.
Rohausbeute: 4.7 g. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über
Kieselgel (Ethylacetat) gereinigt. Ausbeute: 2.9 g (54%) Beispiel 3c.
¹H NMR: (CDCl₃) δ = 0.69 ppm (s, 3H, CH₃); 0.91 (s, 3H, CH₃); 1.00 (d, J=6.0 Hz, CH₃CH), 0.9-2.4 (m, 24 H, aliphat. CH); 2.99 (s, 3H, CH₃SO₃); 3.36 (s, 3H, CH₃O); 3.45 (m, 4H, NH-CH₂-CH₂-O); 3.86 (br. s, 1H CHOH); 3.99 (br. s,1 H CHOH); 4.50 (br. s 1H CHOSO₂); 6.05 (br. s 1H NH).
¹H NMR: (CDCl₃) δ = 0.69 ppm (s, 3H, CH₃); 0.91 (s, 3H, CH₃); 1.00 (d, J=6.0 Hz, CH₃CH), 0.9-2.4 (m, 24 H, aliphat. CH); 2.99 (s, 3H, CH₃SO₃); 3.36 (s, 3H, CH₃O); 3.45 (m, 4H, NH-CH₂-CH₂-O); 3.86 (br. s, 1H CHOH); 3.99 (br. s,1 H CHOH); 4.50 (br. s 1H CHOSO₂); 6.05 (br. s 1H NH).
Zu einer Lösung von 2.9 g (5.3 mmol) Beispiel 3c und 12.0 g (80 mmol)
Triethylenglycol in 5 ml Dichlormethan wurden 1 ml Triethylamin gegeben. Das
Methylenchlorid wurde abdestilliert und die Mischung anschließend auf 100°C
erhitzt. Es wurden 2 ml Triethylamin zugesetzt und 5 h bei 100°C gerührt. Dann
wurden abermals 1 ml Triethylamin zugesetzt und weitere 8 h bei 100°C gerührt.
Die Mischung wurde 1 Woche bei Raumtemp. stehengelassen und dann in
Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde in 50 ml Eiswasser/konz. Schwefelsäure
(1 : 1) gegossen. Diese Mischung wurde 3 mal mit Dichlormethan extrahiert. Die
organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
eingedampft. Rohausbeute: 25 g. Das Rohmaterial wurde durch Chromatographie
auf Kieselgel (Gradient Ethylacetat
→ Ethylacetat : Methanol = 9 : 1) gereinigt. Ausbeute: 0.9 g (30%) Beispiel 3d.
¹H NMR: (CD₃OD) δ = 0.70 ppm (s, 3H, CH₃); 0.91 (s, 3H, CH₃); 1.02 (d, J=6.0 Hz, CH₃CH), 0.8-2.5 (m, 24 H, aliphat. CH); 3.25-3.35 (m, 2H, NH-CH₂-CH₂-O); 3.34 (s, 3H, CH₃O); 3.41-3.46 (m, 2H, NH-CH₂-CH₂-O); 3.50-3.67 (m, 13H, O-CH₂-CH₂-O und CHR₂OCH₂); 3.79 (br. s, 1H, CHOH); 3.95 (br. s, 1H, CHOH).
¹H NMR: (CD₃OD) δ = 0.70 ppm (s, 3H, CH₃); 0.91 (s, 3H, CH₃); 1.02 (d, J=6.0 Hz, CH₃CH), 0.8-2.5 (m, 24 H, aliphat. CH); 3.25-3.35 (m, 2H, NH-CH₂-CH₂-O); 3.34 (s, 3H, CH₃O); 3.41-3.46 (m, 2H, NH-CH₂-CH₂-O); 3.50-3.67 (m, 13H, O-CH₂-CH₂-O und CHR₂OCH₂); 3.79 (br. s, 1H, CHOH); 3.95 (br. s, 1H, CHOH).
900 mg (1.5 mmol) Beispiel 1d wurden in 30 ml Dichlormethan gelöst. Bei 0°C
wurden zu dieser Lösung 343 mg (1.8 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid und 140 mg
(2.5 mmol) Kaliumhydroxid-Pulver gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren auf
Raumtemp. erwärmt. Nach 30 min Rühren bei Raumtemp. wurden nochmals 100 mg
(1.8 mmol) Kaliumhydroxid-Pulver zugegeben und nochmals 2h gerührt. Der
Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft. Rohausbeute: 1.2 g.
Reines Beispiel 3e konnte durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Gradient
Dichlormethan → Dichlormethan : Methanol = 95 : 5) gewonnen. Ausbeute: 870
mg (77%) 3e.
¹H NMR: (CDCl₃) δ = 0.69 ppm (s, 3H, CH₃); 0.90 (s, 3H, CH₃); 0.98 (d, J=6.0 Hz, CH₃CH), 1.0-2.4 (m, 24 H, aliphat. CH); 2.45 (s, 3H, Ts-CH₃); 3.36 (s, 3H, CH₃O); 3.4-3.65 (m, 13H, O-CH₂-CH₂-O, NH-CH₂-CH₂-O und CHR₂OCH₂); 3.70 (t, J= 6Hz, 2H, Ts-O-CH₂-CH₂); 3.84 (br. s, 1H CHOH); 3.97 (br. s, 1H CHOH); 4.16 (t, J= 6Hz, 2H, O-CH₂-CH₂);
1H, CHR₂OCH₂); 7.35 (d, J=9Hz,2H, Aryl-H)₂ 7.80 (d, J=9Hz, 2H, Aryl-H).
¹H NMR: (CDCl₃) δ = 0.69 ppm (s, 3H, CH₃); 0.90 (s, 3H, CH₃); 0.98 (d, J=6.0 Hz, CH₃CH), 1.0-2.4 (m, 24 H, aliphat. CH); 2.45 (s, 3H, Ts-CH₃); 3.36 (s, 3H, CH₃O); 3.4-3.65 (m, 13H, O-CH₂-CH₂-O, NH-CH₂-CH₂-O und CHR₂OCH₂); 3.70 (t, J= 6Hz, 2H, Ts-O-CH₂-CH₂); 3.84 (br. s, 1H CHOH); 3.97 (br. s, 1H CHOH); 4.16 (t, J= 6Hz, 2H, O-CH₂-CH₂);
1H, CHR₂OCH₂); 7.35 (d, J=9Hz,2H, Aryl-H)₂ 7.80 (d, J=9Hz, 2H, Aryl-H).
150 mg Polyvinylamin wurden in einer Mischung aus 20 ml Wasser und 20 ml
Ethanol gelöst. Es wurde ein pH=10 eingestellt. Bei 40-50°C wurden 131 mg (5 mol-%)
Beispiel 3e portionsweise zugegeben. Die Lösung wurde 4 h bei Raumtemp.
gerührt und dann 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Stehenlassen für weitere 3 Tage
war immer noch Beispiel 3e nachweisbar. Die die Mischung wurde auf pH=12
gestellt und dann weitere 7h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde das
polymere Produkt durch Ultrafiltration (Membran 5000Å; Ethanol/Wasser = 1 : 1)
und anschließende Gefriertrocknung isoliert. Ausbeute: 180 mg Beispiel 3f. Die ¹H
NMR-Analyse ergab einen Substitutionsgrad von ca. n= 1%.
¹H NMR (D₂O): δ = 0.73 ppm (s, 3H, Cholat-CH₃); 0.96 (br. m, 6H, Cholat-CH₃); 0.99 (d, J= 6.OHz, 3H, CH₃CH); 1.0-2.4 (m, aliphat. Cholat-CH); 1.3-1.8 (br. m, 2H, CHNH-CH₂); 2.94-3.16 (br. m, 1H CHNH-CH₂); 3.38 (s, 3H, CH₃O); 3.4-3.9 (O- CH₂, N-CH₂, O-CH); 3.91 (br. s, 1H CHOH); 4.08 (br. s, 1H CHOH).
¹H NMR (D₂O): δ = 0.73 ppm (s, 3H, Cholat-CH₃); 0.96 (br. m, 6H, Cholat-CH₃); 0.99 (d, J= 6.OHz, 3H, CH₃CH); 1.0-2.4 (m, aliphat. Cholat-CH); 1.3-1.8 (br. m, 2H, CHNH-CH₂); 2.94-3.16 (br. m, 1H CHNH-CH₂); 3.38 (s, 3H, CH₃O); 3.4-3.9 (O- CH₂, N-CH₂, O-CH); 3.91 (br. s, 1H CHOH); 4.08 (br. s, 1H CHOH).
100 mg Polyvinylamin wurden in einer Mischung aus 20 ml Wasser und 20 ml
Ethanol gelöst. Es wurde pH=10 eingestellt. Bei 40-50°C wurden 350 mg (20 mol-%)
Beispiel 3e portionsweise zugegeben. Die Lösung wurde 4 h bei Raumtemp. gerührt
und dann 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Stehenlassen für weitere 3 Tage war
immer noch Beispiel 3e nachweisbar. Die die Mischung wurde auf pH=12 gestellt
und dann weitere 7h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde das polymere
Produkt durch Ultrafiltration (Membran 5000Å; Ethanol/Wasser = 1 : 1) und
anschließende Gefriertrocknung isoliert. Ausbeute: 170 mg Beispiel 3f. Die ¹H
NMR-Analyse ergab einen Substitutionsgrad von ca. n= 5%.
¹H NMR: (D₂O) d = 0.73 ppm (s, 3H, Cholat-CH₃); 0.96 (br. m, 6H, Cholat-CH₃); 0.99 (d, J= 6.0Hz, 3H, CH₃CH); 1.0-2.4 (m, aliphat. Cholat-CH); 1.3-1.8 (br. m, 2H, CHNH-CH₂); 2.94-3.16 (br. m, 1H CHNH-CH₂); 3.38 (s, 3H, CH₃O); 3.5-3.85 (O-CH₂, N-CH₂, O-CH); 3.89 (br. s, 1H, CHOH); 4.05 (br. s 1H CHOH).
¹H NMR: (D₂O) d = 0.73 ppm (s, 3H, Cholat-CH₃); 0.96 (br. m, 6H, Cholat-CH₃); 0.99 (d, J= 6.0Hz, 3H, CH₃CH); 1.0-2.4 (m, aliphat. Cholat-CH); 1.3-1.8 (br. m, 2H, CHNH-CH₂); 2.94-3.16 (br. m, 1H CHNH-CH₂); 3.38 (s, 3H, CH₃O); 3.5-3.85 (O-CH₂, N-CH₂, O-CH); 3.89 (br. s, 1H, CHOH); 4.05 (br. s 1H CHOH).
Zu einer Lösung von 344 mg Comonomer I (Synthese wie in Pat. EP 548793
beschrieben) in 2 ml Ethanol wurden 132 mg 3-Methacryloylamidopropyl
trimethylammoniumchlorid gegeben. In die Mischung wurde 45 min Stickstoff
eingeleitet. Dann wurden 662 µg Trigonox 62 (t-Butylperoxydiethylacetat; AKZO
Chemicals)Dibenzoylperoxid unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Mischung
wurde 27h lang bei 75°C unter Luftausschluß gerührt. Da noch Edukt nachweisbar
war, wurden unter Stickstoffatmosphäre 687 µg VA-044 (2,2′-Azobis(2-(2′-
cyanvaleriansäure)]; 75%-ige Lösung in Wasser; Wako Chemicals) zugesetzt. Die
Mischung wurde 20 h bei 45-50°C gerührt. Dann wurden 5 ml 20%-ige wäßr.
Natronlauge zugegeben und 18 h bei 45°C gerührt. Anschließend wurden 150 ml
Wasser zugesetzt. Durch Zugabe von verdünnter Salzsäure wurde pH=7 eingestellt.
Beispiel 5 wurde dann durch Ultrafiltration (Membran 5000Å; Methanol/Wasser = 1 : 2)
isoliert.
¹H NMR: (D₂O) σ= 0.73 ppm (s, 3H, Cholat-CH₃); 0.96 (br. m, 6H, Cholat-CH₃); 0.99 (d, J= 6.0Hz, 3H, CH₃CH); 1.0-2.4 (m, aliphat. Cholat-CH); 1.3-1.8 (br. m, 2H, CHNH-CH₂); 2.94-3.16 (br. m, 1H CHNH-CH₂); 3.38 (s, 3H, CH₃O); 3.5-3.85 (O-CH₂, N-CH₂, O-CH; 3.89 (br. s, 1H, CHOH); 4.05 (br. s 1H CHOH). Verhältnis: 57 : 43
¹H NMR: (D₂O) σ= 0.73 ppm (s, 3H, Cholat-CH₃); 0.96 (br. m, 6H, Cholat-CH₃); 0.99 (d, J= 6.0Hz, 3H, CH₃CH); 1.0-2.4 (m, aliphat. Cholat-CH); 1.3-1.8 (br. m, 2H, CHNH-CH₂); 2.94-3.16 (br. m, 1H CHNH-CH₂); 3.38 (s, 3H, CH₃O); 3.5-3.85 (O-CH₂, N-CH₂, O-CH; 3.89 (br. s, 1H, CHOH); 4.05 (br. s 1H CHOH). Verhältnis: 57 : 43
600 mg Trimethylammoniumdodecyl-substituiertes Polyvinylamin (Substitutionsgrad
20%) wurden in einer Mischung aus 10 ml Wasser und 10 ml Methanol gelöst. Die
Mischung wurde auf 45-50°C erwärmt. Dann wurden 239 mg (10 mol-%)
3-Mesylcholsäure (Beispiel 1a) zugegeben, wobei der pH-Wert durch Zugabe von
verdünnter Natronlauge auf 8-10 gehalten wurde. Die klare Lösung wurde 15h bei
45-50°C gerührt. Das Produkt wurde durch Ultrafiltration (Membran 5000Å) in
Methanol/Wasser = 1 : 1 gereinigt und durch Gefriertrocknung isoliert. Ausbeute: 550
mg.
¹H NMR: (D₂O) δ = 0.8-2.2 (m), 2.25-4.2 (m), 3.04 (s, N-CH₃). Substitutionsgrad wie oben angegeben.
¹H NMR: (D₂O) δ = 0.8-2.2 (m), 2.25-4.2 (m), 3.04 (s, N-CH₃). Substitutionsgrad wie oben angegeben.
12.3 g (30 mmol) Cholsäure wurden in 200 ml THF gelöst. Dann wurden 73.2 g (300
mmol) 1,6-Dibromhexan zugegeben und die Mischung unter Rückfluß erhitzt.
Innerhalb von 6 h wurden portionsweise 10.2 g (180 mmol) Kaliumhydroxidpulver
zugegeben. Dann wurde noch 1 h nachgerührt. Nach dem Abkühlen wurde der
entstandene Niederschlag abgesaugt und mit THF nachgewaschen. Das Filtrat
wurde eingeengt. Überschüssiges Dibromhexan wurde i. Vak. abdestilliert. Der zähe
Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat → Ethylacetat:
Methanol = 9 : 1) gereinigt. Ausbeute: 6 g
¹H NMR: (CDCl₃) δ = 0.68 ppm (s, 3H, Cholat-CH₃); 0.89 (br. m, 6H, Cholat-CH₃); 0.99 (d, J= 6.OHz, 3H, CH₃CH); 1.0-2.4 (m, aliphat. Cholat-CH); 1.3-1.8 (br. m, 2H, CHNH-CH₂); 2.6-2.9 (br. m, 3H); 3.42 (d, J= 6.OHz, 2H); 3.84 (br. s, 1H CHOH); 3.96 (br. s, 1H CHOH 4.06 (d, J= 6.OHz, 2H).
MS: Cl (Ammoniak): m/z[%]= 590 (M+NH₄ von ⁸¹Br-Isotop, 95); 588 (M+NH₄ von ⁷⁹Br-Isotop, 100).
Methanol = 9 : 1) gereinigt. Ausbeute: 6 g
¹H NMR: (CDCl₃) δ = 0.68 ppm (s, 3H, Cholat-CH₃); 0.89 (br. m, 6H, Cholat-CH₃); 0.99 (d, J= 6.OHz, 3H, CH₃CH); 1.0-2.4 (m, aliphat. Cholat-CH); 1.3-1.8 (br. m, 2H, CHNH-CH₂); 2.6-2.9 (br. m, 3H); 3.42 (d, J= 6.OHz, 2H); 3.84 (br. s, 1H CHOH); 3.96 (br. s, 1H CHOH 4.06 (d, J= 6.OHz, 2H).
MS: Cl (Ammoniak): m/z[%]= 590 (M+NH₄ von ⁸¹Br-Isotop, 95); 588 (M+NH₄ von ⁷⁹Br-Isotop, 100).
10 g Polyallylamin-hydrochlorid wurden in 100 ml Wasser gelöst und der pH-Wert
mit verd. Natronlauge auf pH=10 eingestellt. Innerhalb von 3 h wurden bei 50-60°C
3.1 g Beispiel 7a zugegeben, wobei jedesmal eine vorübergehende Trübung auftrat.
Der pH wurde durch Zugabe von verd. Natronlauge auf pH= 9.5-10 gehalten. Es
wurde 4 h bei 60°C nachgerührt. Das Produkt wurde durch Ultrafiltration in
Methanol/Wasser = 1 : 1 und anschließende Gefriertrocknung gereinigt. Ausbeute:
7.4g.
¹H NMR: (D₂O) δ = 0.72 (br. s, 3H, Cholat-CH₃), 0.92 (br. s, 3H, Cholat-CH₃), 0.95-2.2 (m, aliphat. CH), 2.72 (br. s 2H CH₂-NH₂), 2.9-4.2 (m CHOH, CH₂O u. a.). Substitutionsgrad an Cholat: 2%.
7.4g.
¹H NMR: (D₂O) δ = 0.72 (br. s, 3H, Cholat-CH₃), 0.92 (br. s, 3H, Cholat-CH₃), 0.95-2.2 (m, aliphat. CH), 2.72 (br. s 2H CH₂-NH₂), 2.9-4.2 (m CHOH, CH₂O u. a.). Substitutionsgrad an Cholat: 2%.
233 mg (0.44 mmol) 3-(2-Mesyl)ethoxycholsäure wurden in 1 ml Methanol gelöst
und dann 75 mg (0.44 mmol) 3-(N,N-Dimethylaminopropyl)-methacrylamid
zugegeben. Nach 20 min entstand ein Niederschlag. Es wurde 14 Tage bei 50°C
gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand über Kieselgel 3×
chromatographiert (Methanol → Methanol/Wasser/Essigsäure = 10 : 0.5 : 0.05).
Es wurden 50 mg Produkt erhalten.
¹H NMR: (CD₃OD) σ = 0.71 (s, 3H, Cholat-CH₃), 0.94 (s, 3H, Cholat-CH₃), 1.01 (d, J= 7 Hz, 3H, Cholat-CH₃CH), 1.0-2.5 (m, aliphat. CH), 2.80 (s, 3H, Mesylat-Anion), 3.0-4.0 (mehrere m, CHOH, CH₂O u. a.), 3.16 (s, 6H N-CH₃), 5.40 (br. s, 1H, Vinyl- H), 5.74 (br. 5,1H, Vinyl-H).
MS: m/z[%]= 605 (M⁺).
¹H NMR: (CD₃OD) σ = 0.71 (s, 3H, Cholat-CH₃), 0.94 (s, 3H, Cholat-CH₃), 1.01 (d, J= 7 Hz, 3H, Cholat-CH₃CH), 1.0-2.5 (m, aliphat. CH), 2.80 (s, 3H, Mesylat-Anion), 3.0-4.0 (mehrere m, CHOH, CH₂O u. a.), 3.16 (s, 6H N-CH₃), 5.40 (br. s, 1H, Vinyl- H), 5.74 (br. 5,1H, Vinyl-H).
MS: m/z[%]= 605 (M⁺).
251 mg (0.44 mmol) 3-(6-Bromhexyloxy)-cholat wurden in 2 ml Methanol gelöst und
dann 75 mg (0.44 mmol) 3-(N,N-Dimethylaminopropyl)-methacrylamid zugegeben.
Die Mischung wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt und dann über Nacht
stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand über
Kieselgel chromatographiert (Methanol → Methanol/Wasser/Essigsäure = 99:
0.5 : 0.5). Es wurden 160 mg Rohprodukt erhalten, das über einen schwach sauren
Ionenaustauscher weiter gereinigt wurde. Ausbeute: 80 mg.
¹H NMR: (CDCl₃) σ= 0.67 (s, 3H, Cholat-CH₃), 0.87 (s, 3H, Cholat-CH₃), 0.99 (d, J= 7 Hz, 3H, Cholat-CH₃CH), 1.0-2.4 (m, aliphat. CH), 3.1-4.1 (mehrere m CHOH, CH₂O u. a.), 3.15 (s, 6H, N-CH₃), 3.86 (s), 5.35 (br. s, 1H, Vinyl-H), 5.85 (br. s, 1H, Vinyl-H).
¹H NMR: (CDCl₃) σ= 0.67 (s, 3H, Cholat-CH₃), 0.87 (s, 3H, Cholat-CH₃), 0.99 (d, J= 7 Hz, 3H, Cholat-CH₃CH), 1.0-2.4 (m, aliphat. CH), 3.1-4.1 (mehrere m CHOH, CH₂O u. a.), 3.15 (s, 6H, N-CH₃), 3.86 (s), 5.35 (br. s, 1H, Vinyl-H), 5.85 (br. s, 1H, Vinyl-H).
Zu einer Lösung von 55 mg (77 µmol) Beispiel 9a und 17 mg (77 µmol)
Trimethylammoniumpropylmethacrylat-chlorid in 3 ml Wasser wurden 0.52 mg
Radikalinitiator VA 044 (Fa. Wako) gegeben. Die Mischung wurde entgast und dann
70 h bei 45°C gerührt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand in 10 ml
Wasser gelöst und durch Ultrafiltration (Membran 5000Å) gereinigt. Nach
Gefriertrocknung wurden 66 mg Beispiel 9b erhalten.
¹H NMR: (CDCl₃) σ = 0.67 (s, 3H, Cholat-CH₃), 0.87 (s, 3H, Cholat-CH₃), 0.99 (d, J= 7 Hz₁ 3H, Cholat-CH₃CH), 1.0-2.4 (m, aliphat. CH), 3.1-4.1 (mehrere m, CHOH, CH₂O u. a.), 3.15 (s, 6H, N-CH₃), 3.86 (s), 5.35 (br. s, 1H, Vinyl-H), 5.85 (br. s, 1H, Vinyl-H).
¹H NMR: (CDCl₃) σ = 0.67 (s, 3H, Cholat-CH₃), 0.87 (s, 3H, Cholat-CH₃), 0.99 (d, J= 7 Hz₁ 3H, Cholat-CH₃CH), 1.0-2.4 (m, aliphat. CH), 3.1-4.1 (mehrere m, CHOH, CH₂O u. a.), 3.15 (s, 6H, N-CH₃), 3.86 (s), 5.35 (br. s, 1H, Vinyl-H), 5.85 (br. s, 1H, Vinyl-H).
Durch eine Lösung von 741 mg (1,0 mmol) Beispiel 9a in 3,5 ml Methanol wurde
30 min lang Stickstoff hindurchgeleitet. Die Lösung wurde dann auf 60°C erwärmt.
Es wurden 10 mg Radikalinitiator VA 044 (Fa. Wako) zugegeben. Die Mischung
wurde dann 4 h bei 60°C unter Stickstoff-Atmosphäre gerührt. Anschließend wurde
sie mit Wasser verdünnt und durch Ultrafiltration (Membran 5000 Å) gereinigt. Zum
Austausch des Gegenions Br⁻ → Cl⁻ wurde anschließend 2× mit verdünnter wäßriger
NaCl-Lösung und dann 2× mit Wasser nachgewaschen. Nach Gefriertrocknung
wurden 456 mg erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 66,4% H 10,4% N 14,3% Cl 5,3%
Gefunden: C 66,2% H 10,5% N 14,2% Cl 5,2%
Elementaranalyse:
Berechnet: C 66,4% H 10,4% N 14,3% Cl 5,3%
Gefunden: C 66,2% H 10,5% N 14,2% Cl 5,2%
38 mg (0.35 mmol) N-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)methacrylamid und 200 mg (0.35
mmol) Comonomer I wurden in 1.39 ml Ethanol gelöst. In die Mischung wurde 45
min lang unter Rühren Stickstoff eingeleitet. Dann wurden 0.66 mg VA 044-Initiator
zugegeben. Die Mischung wurde 27 h bei 45-50°C gerührt. Nach Abkühlen wurde
das entstandene Copolymer durch Ultrafiltration in Wasser (Membran 5000Å) und
anschließende Gefriertrocknung isoliert. Ausbeute:196 mg.
Zu einer Lösung von 80 mg (0.17 mmol) I in 3 ml Ethanol wurden bei Raumtemp.
181 mg (3.19 mmol) Allylamin gegeben. In die Mischung wurde 1 h lang Stickstoff
eingeleitet. Dann wurden 1.14 mg (1 mol-%) VA 044-Initiator zugegeben. Die
Mischung wurde 15 h bei 50°C gerührt. Die Mischung wurde eingeengt und der
Rückstand in 5 ml 20%-iger wäßr. Natronlauge 4 h bei 70°C gerührt. Die Lösung
wurde auf pH=7 gestellt. Durch Ultrafiltration in Wasser (Membran 5000Å) und
anschließende Gefriertrocknung wurde das Produkt isoliert. Ausbeute:106 mg.
Zu einer Lösung von 5.00 g (43 mmol) I in 100 ml Wasser wurden bei Raumtemp.
1.74 g Natriumhydroxid-Pulver gegeben. Dann wurde eine Lösung von 1.98 g II in
60 ml Methanol zugegeben. Die Mischung wurde 6 h bei 60°C gerührt. Die
Mischung wurde mit Wasser auf ein Volumen von 2 l verdünnt. Der pH-Wert wurde
auf pH=7 eingestellt. Durch Ultrafiltration in Wasser (Membran 5000Å) und
anschließende Gefriertrocknung wurde das Produkt isoliert.
Ausbeute: 5.63 g.
¹H NMR (D₂O): l: m: n = 0.79 : 0.20 : 0.01
Ausbeute: 5.63 g.
¹H NMR (D₂O): l: m: n = 0.79 : 0.20 : 0.01
Zu einer Lösung von 5.00 g (55.6 mmol) I in 100 ml Wasser wurden bei Raumtemp.
2.22 g (55.6 mmol) Natriumhydroxid-Pulver gegeben. Dann wurde eine Lösung von
2.54 g II in 75 ml Methanol zugegeben. Die Mischung wurde 8 h bei 60°C gerührt.
Die Mischung wurde mit Wasser auf ein Volumen von 2 l verdünnt. Der pH-Wert
wurde auf pH=7 eingestellt. Durch Ultrafiltration in Wasser (Membran 5000Å) und
anschließende Gefriertrocknung wurde das Produkt isoliert.
Ausbeute: 5.50 g.
¹HNMR(D₂O):l:m:n=0.79 : 0.20 : 0.01
Ausbeute: 5.50 g.
¹HNMR(D₂O):l:m:n=0.79 : 0.20 : 0.01
Zu einer Lösung von 107 mg (2.5 mmol) Polyvinylamin in 5 ml Ethanol wurden bei
Raumtemp. 274 mg (0.50 mmol) I gegeben. Der pH-Wert der Lösung wurde auf pH =
9-10 gestellt und die Mischung 1 Woche bei Raumtemp. gerührt. Die Mischung
wurde auf ein Viertel des Volumens eingeengt und mit 10 ml 10%-iger wäßriger
Natronlauge versetzt. Es wurde 2 Tage bei Raumtemp. gerührt und der pH dann auf
pH= 7 gestellt.
Durch Ultrafiltration in Wasser (Membran 5000Å) und anschließende
Gefriertrocknung wurde das Produkt isoliert.
Ausbeute: 90 mg.
¹H NMR (D₂O): m: n = 0.99 : 0.01
Ausbeute: 90 mg.
¹H NMR (D₂O): m: n = 0.99 : 0.01
4.1 g (10 mmol) Cholsäure wurden in 100 ml THF gelöst. Dann wurden 9.0 g (30
mmol) 1,10-Dibromdecan zugegeben und die Mischung unter Rückfluß erhitzt.
Innerhalb von 5 h wurden portionsweise 3.4 g (60 mmol) Kaliumhydroxidpulver
zugegeben. Dann wurde noch 1 h nachgerührt. Nach dem Abkühlen wurde der
entstandene Niederschlag abgesaugt und mit THF nachgewaschen. Das Filtrat
wurde eingeengt. Überschüssiges Dibromdecan wurde i. Vak. abdestilliert. Der zähe
Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt. Ausbeute:
0.81 g
1.5 g Polyallylamin-hydrochlorid wurden in 15 ml Wasser und 10 ml Methanol gelöst
und der pH-Wert mit verd. Natronlauge auf pH=10 eingestellt. Innerhalb von 2 h
wurden bei 50-60°C 0.5 g (5 mol-%) Beispiel 15a zugegeben, wobei eine
vorübergehende Trübung auftrat. Der pH wurde durch Zugabe von verd.
Natronlauge auf pH= 9.5-10 gehalten. Es wurde 5 h bei 60°C nachgerührt. Das
Produkt wurde durch Ultrafiltration (Membran 3000 Å) in Ethanol/Wasser = 1 : 1 und
dann in Wasser und anschließende Gefriertrocknung gereinigt. Ausbeute: 0.95 g.
¹H NMR: (D₂O) Substitutionsgrad an Cholat: 1%.
¹H NMR: (D₂O) Substitutionsgrad an Cholat: 1%.
Durch eine Lösung von 63 mg (0.14 mmol) 3-Acryloylcholsäuremethylester in 2 ml
Ethanol wurde 30 min lang Stickstoff hindurchgeleitet. Dann wurden 250 mg (2.60
mmol) N-Vinylimidazol (Fa. Polyscience) und 8.9 mg (0.027 mmol) VA 044-Initiator
zugegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff auf 45-48°C erwärmt und 2 Tage
bei dieser Temperatur gerührt. Es wurde eine zähe Masse erhalten. Diese wurde in
10 ml Methanol gelöst. Dann wurden 3 ml 20%-ige wäßrige Natronlauge zugegeben
und die Mischung 12 h bei 50°C gerührt. Der pH-Wert wurde auf pH= 7 gestellt. Das
Produkt wurde durch Ultrafiltration (Membran 5000 Å) in Wasser und anschließende
Gefriertrocknung isoliert.
Ausbeute: 200 mg.
¹H NMR: (D₂O) Substitutionsgrad an Cholat: 3%.
Ausbeute: 200 mg.
¹H NMR: (D₂O) Substitutionsgrad an Cholat: 3%.
500 mg Polyvinylamin wurden in einer Mischung aus 10 ml Wasser und 10 ml
Ethanol gelöst. Bei 40-50°C wurden portionsweise 57 mg 3-Mesyl-cholsäure
zugegeben. Der pH-Wert wurde zwischen 9 und 10 gehalten. Die Mischung wurde 9
h bei 40-50°C gerührt. Dann wurden 200 ml Ethanol : Wasser = 1 : 1 zugegeben.
Das Produkt wurde durch Ultrafiltration (Membran 5000 Å) in Wasser und
anschließende Gefriertrocknung isoliert.
Ausbeute: 500 mg.
¹H NMR: (D₂O) Substitutionsgrad an Cholat: 1%.
Ausbeute: 500 mg.
¹H NMR: (D₂O) Substitutionsgrad an Cholat: 1%.
Zu einer entgasten Lösung von 300 mg (0.63 mmol) 3-Acryloylcholsäuremethylester
in 2.1 ml Ethanol wurden 139 mg (0.63 mmol) 3-Methacrylamidopropyl-
trimethylammoniumchlorid und 4.1 mg (0.013 mmol) VA 044-Initiator gegeben. Die
Mischung wurde 2 Tage lang bei 45-48°C unter Stickstoff gerührt. Bei der DC-
Kontrolle waren keine Monomere mehr nachweisbar. Der pH-Wert wurde auf pH= 7
gestellt und 50 ml Wasser zugegeben. Das Produkt wurde durch Ultrafiltration
(Membran 5000 Å) in Wasser und anschließende Gefriertrocknung isoliert.
Ausbeute: 370 mg. Zu diesem Produkt wurden 10 ml THF und 1 ml 20%-ige
Natronlauge gegeben. Die Mischung wurde bei 50°C erwärmt. Da keine homogene
Lösung erzielt wurde, wurde das THF im Vakuum abdestilliert. Es wurden 100 ml
Wasser zugegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemp. gerührt. Der pH-
Wert wurde auf pH= 7 gestellt. Beispiel 18 wurde dann durch Ultrafiltration
(Membran 5000 Å; Methanol/Wasser = 1 : 1) und anschließende Gefriertrocknung
isoliert.
¹H NMR: (D₂O): Verhältnis: 70 : 30.
¹H NMR: (D₂O): Verhältnis: 70 : 30.
Im Rindergalle-Assay-Adsorptionstest wird die Fähigkeit des Polymers,
Gallensäuren zu adsorbieren, gemessen.
Rindergalle-Assay-Adsorptionstest:
Die Proben wurden wie folgt vorbereitet:
Zunächst wird eine wäßrige Lösung hergestellt, die folgende Salze in den nachstehend angegebenen Konzentrationen enthält:
NaCl: 90 mmol/l
KCl: 6 mmol/l
CaCl₂: 3 mmol/l
NaHCO₃: 10 mmol/l
Natrium-taurocholat 1,38 g/l
Natrium-glycocholat: 2,49 g/l
Der pH-Wert dieser Lösung wird auf pH = 7,0 ± 02 eingestellt.
Die Proben wurden wie folgt vorbereitet:
Zunächst wird eine wäßrige Lösung hergestellt, die folgende Salze in den nachstehend angegebenen Konzentrationen enthält:
NaCl: 90 mmol/l
KCl: 6 mmol/l
CaCl₂: 3 mmol/l
NaHCO₃: 10 mmol/l
Natrium-taurocholat 1,38 g/l
Natrium-glycocholat: 2,49 g/l
Der pH-Wert dieser Lösung wird auf pH = 7,0 ± 02 eingestellt.
10 ml der obigen Lösung werden entnommen und in ein Probengefäß gegeben.
Dann werden 20 mg des Polymers (Beispiel 1 bis 18) zugegeben. Die Mischung
wird 2 h langsam gerührt und dann Zentrifugiert (5000 U/min). Aus dem Überstand
wird für die Analyse eine Probe von 30 µl entnommen und wie nachfolgend
beschrieben analysiert.
| HPLC mit FLUORESZENZDETEKTION | |
| Geräte: | |
| HPLC-Anlage der Fa. Kontron, bestehend aus drei Pumpen und Mischkammer, Autosampler, UV-Detektor und Auswerteeinheit mit Software MT2. Fluroeszenzdetektor von Merck-Hitachi. Da die Proben licht- und temperaturempfindlich sind, wird der Autosampler auf ca. 5°C gekühlt. | |
| Mobile Phase: | Laufmittel A: ®Millipore-Wasser (eigene Anlage) |
| Laufmittel B: Acetonitril/Methanol 60 : 30 | |
| Säule: | ®LiChrospher 100 RP-18, 25 mm, 5 µm von Merck |
| Vorsäule: | LiChrospher 60 RP-select B, 4 mm, 5 µm von Merck |
| Flußrate: | 1.3 ml/min |
| Detektion: | Excitation: 340 nm |
| Emission: 410 nm | |
| Gradient: | 0,00 min 66% B |
| 7,50 min 66% B | |
| 8,00 min 76% B | |
| 12,50 min 76% B | |
| 13,00 min 83% B | |
| 25,00 min 83% B | |
| 25,50 min 91% B | |
| 40,00 min 91% B |
- - In Eppendorfgefäße werden je 900 µl des folgenden Gemisches gegeben:
6 ml Tetra-Natrium-Diphosphat-Puffer 0,1 M, pH 8,9, 52 ml NAD-Lösung (4 mg/ml Wasser), 20 ml Millipore-Wasser - - Dazu werden 30 µl der Probe (Konzentration: 2 mg Polymer pro 1 ml Wasser) und 30 µl Enzymlösung pipettiert.
- - Enzymlösung: 3-alpha-Hydroxysteroiddehydrogenase 0,5 units/ml
- - Die Ansätze werden gemischt und 2 h bei Raumtemperatur inkubiert.
- - Anschließend Umfüllen in 1 ml-Einmalküvetten und Messung im Photometer bei 340 nm.
| HPLC mit UV-DETEKTION | |
| Geräte: | |
| HPLC-Anlage der Fa. Kontron, bestehend aus drei Pumpen und Mischkammer, Autosampler, UV-Detektor und Auswerteeinheit mit Software MT2. | |
| Mobile Phase: | Laufmittel A: Ammoniumcarbamatpuffer 0,019 M, mit Phosphorsäure auf pH 4,0 eingestellt. |
| Laufmittel B: Acetonitril | |
| Säule: | LiChrospher 100 RP-8, 25 mm, 5 µm von Merck |
| Vorsäule: | LiChrospher 60 RP-select B, 4 mm, 5 µm von Merck |
| Flußrate: | Gradient: |
| 0,00 min 0,8 ml/min | |
| 20,00 min 0,8 ml/min | |
| 23,00 min 1,3 ml/min | |
| 51,00 min 1,3 ml/min | |
| Detektion: | 200 nm (für Präparate zusätzlich bei 254 nm) |
| Gradient: | 0,00 min 32% B |
| 8,00 min 35% B | |
| 17,00 min 38% B | |
| 20,00 min 40% B | |
| 24,00 min 40% B | |
| 30,00 min 50% B | |
| 45,00 min 60% B |
Der Test "in vivo perfundierter Rattendarm" untersucht die Fähigkeit der Polymere,
die Gallensäurerückresorption im Bereich des Ileums zu blockieren.
In vivo perfundierter Rattendarm:
Die in vivo Untersuchung erfolgte wie bei F.G.J. Poelma et al. (J. Pharm. Sci. 78 (4), 285-89,1989) beschrieben - Modifikationen des Tests sind angegeben.
Die in vivo Untersuchung erfolgte wie bei F.G.J. Poelma et al. (J. Pharm. Sci. 78 (4), 285-89,1989) beschrieben - Modifikationen des Tests sind angegeben.
In den Untersuchungen werden Taurocholat und Taurocholsäure bzw. Cholat und
Cholsäure synonym verwendet.
Der Gallengang wird freipräpariert und ein Katheter eingebunden (PE 50,
Inframedic®). An dessen Ende wurde ein Adapter zur Aufnahme von 100 µl
Einmalpipettenspitzen (Brandt) angebracht. In diesen Pipetten wird die Galle
gesammelt und nach bestimmten Zeitabständen in ausgewogene Eppendorf-
Reaktionsgefäße gefüllt. Nach Versuchsende wird die Galle, wie auch die
Mediumproben, ausgewogen und Aliquots im Szintillationszähler vermessen. Dazu
werden 10 µl Probe in ein Sarstedt Probengefäß, 58 × 22 mm, pipettiert, mit 10 ml
Quickszint 212 (Zinsser GmbH Frankfurt am Main, Deutschland) versetzt und nach
30 min Abklingzeit in einem Beckman 2800 ß-Counter gezählt.
1. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, Beispiele 1 bis 18, wurden
zusammen mit 10 mM Taurocholat mit ³H-Taurocholat oder ¹⁴C-Taurocholat als
Tracer in das Darmsegment instilliert und die Perfusionslösung mit Hilfe einer
Peristaltikpumpe 2 h umgepumpt. Die Abnahme des Tracers im Darm (Medium)
bzw. das Erscheinen des Tracers in der Gallenflüssigkeit (Galle) wurde mit Hilfe von
Szintillationsmessungen und HPLC ermittelt. Als Kontrolle wurde 10 mM
Taurocholat mit dem Tracer ohne erfindungsgemäße Verbindung instilliert und die
Änderung im Darm und in der Gallenflüssigkeit ermittelt.
2. In vivo perfundierter Darm
Als Versuchstiere kommen Wistar-Ratten aus eigener Zucht (Tierhaltung Hoechst) mit durchschnittlich 230-290 g Körpergewicht zum Einsatz. Die Versuchstiere werden vor der Narkose (Urethan 1 g/kg i.p.) nicht gehungert. Nach Eintritt der Narkose werden die Tiere auf einem temperierbaren (konstant 37°C) OP-Tisch (Medax) fixiert, auf der Bauchseite geschoren und anschließend wird den Tieren mit einem ca. 7 cm langem Schnitt die Bauchdecke geöffnet. Sodann wird ca. 8 cm von der Ileozökalklappe ein Luer-Adapter (Feinmechanik Hoechst) in den unteren Dünndarm eingebunden, dabei wird der weiterführende Dünndarm abgebunden. Nun erfolgt eine weitere Ein- und Abbindung des Dünndarms 13-14 cm zum Dünndarmanfang hin. Der Inhalt dieses Darmsegments wird mit 37°C warmer isotonischer Kochsalzlösung vorsichtig ausgespült. In dieses Segment, Endteil Jejunum-Anfang Ileum, wird später die Versuchslösung instilliert.
Als Versuchstiere kommen Wistar-Ratten aus eigener Zucht (Tierhaltung Hoechst) mit durchschnittlich 230-290 g Körpergewicht zum Einsatz. Die Versuchstiere werden vor der Narkose (Urethan 1 g/kg i.p.) nicht gehungert. Nach Eintritt der Narkose werden die Tiere auf einem temperierbaren (konstant 37°C) OP-Tisch (Medax) fixiert, auf der Bauchseite geschoren und anschließend wird den Tieren mit einem ca. 7 cm langem Schnitt die Bauchdecke geöffnet. Sodann wird ca. 8 cm von der Ileozökalklappe ein Luer-Adapter (Feinmechanik Hoechst) in den unteren Dünndarm eingebunden, dabei wird der weiterführende Dünndarm abgebunden. Nun erfolgt eine weitere Ein- und Abbindung des Dünndarms 13-14 cm zum Dünndarmanfang hin. Der Inhalt dieses Darmsegments wird mit 37°C warmer isotonischer Kochsalzlösung vorsichtig ausgespült. In dieses Segment, Endteil Jejunum-Anfang Ileum, wird später die Versuchslösung instilliert.
Zuerst wird der Pumpenschlauch aus den 2 ml Instillationslösung (10 mM
Taurocholat, Polymer (Beispiel 1 bis 18) in einer Konzentration von 0,1 mmol/l in 0,9
%igen phosphatgepufferter Kochsalzlösung, Tracer: 3.5 µCi [³H(G)]-
Taurocholsäure, NET-322, Lot 2533-081, DuPont de Nemour GmbH, Dreieich,
Deutschland, gelöst in Phosphat-gepufferter isotonischer Kochsalzlösung gefüllt
(Silikon Tubing A, 0,5 mm Desaga, Heidelberg, Deutschland, Best. Nr. 132020).
Danach wird der Pumpenschlauch mit zwei Luer-Adaptern an das Darmsegment
angeschlossen und die Restlösung über einen Dreiweghahn (Pharmascal K 75a)
und einer 2 ml-Einwegspritze (Chirana) eingefüllt. Unmittelbar danach wird die
Peristaltikpumpe (LKB Multiperpex 2115) eingeschaltet, und das Medium mit 0,25
ml/min umgepumpt. In regelmäßigen Abständen wird aus einem in den Kreislauf
integrierten Infusionsschlauch mittels einer Hamilton-Spritze und einer Kanüle
(Termo 0,4 × 20) eine Probe für die Messung der Aktivität (Abnahme Radioaktivität
im Darm = Resorptionsrate) entnommen.
Zum Nachweis der prolongierten Wirkung der oligomeren bzw. polymeren
Gallensäuren wird in diesem speziellen Versuchsdesign der Abstrom (Darm) und
das Anfüllen (Galle) des radioaktiven Tracers während der ersten (Inst. I) mit
Inhibitor und während der zweiten Instillation (Inst. 11) ohne den Inhibitor geprüft.
Cholestyramin: 25% Resorptionsinhibition
Beispiel 6 : 36% Resorptionsinhibition
Beispiel 7b: 50% Resorptionsinhibition
Beispiel 15b: 60% Resorptionsinhibition
Beispiel 6 : 36% Resorptionsinhibition
Beispiel 7b: 50% Resorptionsinhibition
Beispiel 15b: 60% Resorptionsinhibition
Der Rindergalle-Assay-Adsorptionstest zeigt, daß die erfindungsgemäßen Polymere
eine deutlich größere Fähigkeit Gallensäuren zu adsorbieren besitzen wie die
Substanz des Beispiels 15 aus EP 0 549 967. Die erfindungsgemäßen Polymere
besitzen eine ähnlich große Fähigkeit Gallensäuren zu adsorbieren wie
Cholestyramin.
Im Testsystem "In vivo perfundierter Rattendarm" zeigen die erfindungsgemäßen
Polymere eine resorptionsinhibierende Wirkung von 36% bis 60%. Cholestyramin
zeigt demgegenüber eine kleinere resorptionsinhibierende Wirkung von 25%. Die
erfindungsgemäßen Polymere sind somit auch Cholestyramin in ihrer Wirkung
überlegen, da sie neben einer großen Fähigkeit Gallensäuren zu adsorbieren,
selbst gut an den Gallensäurerezeptor gebunden werden und somit eine
resorptionsinhibierende Wirkung zeigen.
Claims (14)
1. Vinylcopolymere bestehend aus Einheiten der Formel I
und deren physiologisch verträgliche Salze, worin bedeuten:
R¹, R², R³ Wasserstoff oder CH₃;
R⁴, R⁵ Wasserstoff, (C₁ -C₆)-alkyl, (C₁-C₆)-acyl;
d 0,01 bis 1,00;
e 0 bis 0,99;
f 0 bis 0,99;
wobei d + e + f gleich 1 sein muß;
L: eine Bindung, -NH-, -N(CH₃)-, -⁺NH₂Cl⁻-, -⁺NH(CH₃)Cl⁻-, -⁺N(CH₃)₂Cl⁻-,
-NH-CO-, -NH-(CH₂)n-, NH-[(CH₂)n-O-]m-(CH₂)p-, -NH-(CH₂)n-CO-,
-NH-CO-(CH₂)p- -NH-(CH₂)n-CO-NH(CH₂)m-N-(CH₃)₂⁺Cl⁻-(CH₂)m-,
-NH-[CH₂-CH(CH₃)-O-]m-CH₂-CH(CH₃)-,
-NH-(CH₂)m-N(CH₃)₂⁺Cl⁻-(CH₂)n-,
-O-(CH₂)n-, -O-(CH₂)n-CO-,
-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH₃)-,
-CO-NH-CO-, CO-NH-(CH₂)n-, CO-NH-[(CH₂)n-O-]m-(CH₂)p-,
-CO-NH-(CH₂)n-CO-, CO-NH-CO-(CH₂)n-,
-CO-NH-[CH₂-CH(CH₃)-O-]m-CH₂-CH(CH₃)-,
-CO-NH-(CH₂)m-⁺N(CH₃)₂Cl⁻-(CH₂)n-,
-CO-(CH₂)n-O-(CH₂)p-CO-,
-Ar-, -Ar-CO-, -Ar-CH₂-, Ar-CH₂-⁺N(CH₃)₂Cl⁻-(CH₂)n-, -CO-Ar-CO-,
-(C₁-C₁₂)-alkylen-, -NH-Ar-CO-, -NH-CH₂-Ar-CH₂-,
-NH-CO-Ar-CO-;
H eine Bindung, -CH₂-, -Ar-, -Ar-CH₂, wobei Ar bedeutet Phenylen, Naphthylen;
m 1 bis 18;
n 1 bis 18;
p 1 bis 18;
A -O-, -NH-, eine Bindung;
B -OH, -ONa, -OK, -NH₂, -NH-CH₃, -N(CH₃)₂, -NH-CH₂-CH₂-SO₃Na,
-NH-CH₂-COONa, -NH-CH₂-CH₂-⁺N(CH₃)₃Cl-, -O-(C₁-C₁₈)-alkyl,
-NH-(C₁-C₆)-alkyl, NH-(C₁-C₆)-alkylen-OMe; R⁷ -OH, -O-(C₁-C₆)-alkyl, -NH₂;
Y -NH₂, -⁺NH₃Cl⁻-, -NH-R⁹, -⁺NH₂R⁹ Cl⁻-, -NR⁹R¹⁰, -⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -(C₁-C₁₈)- alkylen-NH₂-, -(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺NH₃Cl⁻-, -(C₁-C₁₈)-alkylen-NHR⁹, -(C₁-C₁₈)- alkylen-NR⁹R¹⁰, -(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -NH-CO-(C₁-C₁₈)-alkyl, -NH-CO-(C₁-C₁₂)-alkylen-NR⁹R¹⁰, -NH-CO-(C₁ -C₁₂)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻,
-COR⁹, -CO-OR⁹, -CO-NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻,-phenyl,
-phenylen-(C₀-C₆)-alkylen-NH₂, -phenylen-(C₀-C₆)-alkylen-NH-R⁹,
-phenylen-(C₀-C₆-)alkylen-NR⁹R¹⁰, -phenylen-(C₀-C₆-alkylen- ⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -CO-NH-R⁹, -NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-NHR⁹, -NH-(C₁-C₁₈)- alkylen-NR⁹R¹⁰, -NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -COOH,
-O-R⁹, -CONH₂, -O-CO-R⁹, -CO-(C₁-C₁₂)-alkyl, -O-CO-(C₁-C₁₂)-alkylen- NR⁹R¹⁰, -O-CO-(C₁ -C₁₂)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, Z -NH₂, -⁺NH₃Cl⁻-, -NH-R⁹, -⁺NH₂R⁹ Cl⁻-, -NR⁹R¹⁰, -⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -(C₁-C₁₈)- alkylen-NH₂-, -(C₁ -C₁₈)-alkylen-⁺NH₃Cl⁻-, -(C₁-C₁₈)-alkylen-NHR⁹, -(C₁ -C₁₈)- alkylen-NR⁹R¹⁰, -(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -NH-CO-(C₁-C₁₈)-alkyl,
-NH-CO-(C₁-C₁₂)-alkylen-NR⁹R¹⁰, -NH-CO-(C₁-C₁₂)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻,
-COR⁹, -CO-OR⁹, -CO-NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -phenyl,
-phenylen-(C₀-C₆-alkylen-NH₂, -phenylen-(C₀-C₆-alkylen-NH-R⁹, -phenylen-(C₀-C₆-alkylen-NR⁹R¹⁰, -phenylen-(C₀-C₆-alkylen- ⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -CO-NH-(C₁-C₁₂)alkyl, -NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-NHR⁹, -NH- (C₁-C₁₈)alkylen-NR⁹R¹⁰, -NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -COOH,
-O-R⁹, -CONH₂, -O-CO-R⁹, -CO-(C₁-C₁₂)alkyl,
-O-CO-(C₁-C₁₂)-alkylen-NR⁹R¹⁰, -O-CO-(C₁-C₁₂)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, oder einen Vernetzer bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: X O,-NH-;
R⁹, R¹⁰ (C₁-C₁₈)-alkyl-, -phenyl, -CH₂-phenyl;
R¹¹ H, (C₁-C₁₈)-alkyl-phenyl, -CH₂-phenyl;
wobei mindestens einer der Reste L, Y und Z ein Ammoniumzentrum enthalten muß.
R¹, R², R³ Wasserstoff oder CH₃;
R⁴, R⁵ Wasserstoff, (C₁ -C₆)-alkyl, (C₁-C₆)-acyl;
d 0,01 bis 1,00;
e 0 bis 0,99;
f 0 bis 0,99;
wobei d + e + f gleich 1 sein muß;
L: eine Bindung, -NH-, -N(CH₃)-, -⁺NH₂Cl⁻-, -⁺NH(CH₃)Cl⁻-, -⁺N(CH₃)₂Cl⁻-,
-NH-CO-, -NH-(CH₂)n-, NH-[(CH₂)n-O-]m-(CH₂)p-, -NH-(CH₂)n-CO-,
-NH-CO-(CH₂)p- -NH-(CH₂)n-CO-NH(CH₂)m-N-(CH₃)₂⁺Cl⁻-(CH₂)m-,
-NH-[CH₂-CH(CH₃)-O-]m-CH₂-CH(CH₃)-,
-NH-(CH₂)m-N(CH₃)₂⁺Cl⁻-(CH₂)n-,
-O-(CH₂)n-, -O-(CH₂)n-CO-,
-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH₃)-,
-CO-NH-CO-, CO-NH-(CH₂)n-, CO-NH-[(CH₂)n-O-]m-(CH₂)p-,
-CO-NH-(CH₂)n-CO-, CO-NH-CO-(CH₂)n-,
-CO-NH-[CH₂-CH(CH₃)-O-]m-CH₂-CH(CH₃)-,
-CO-NH-(CH₂)m-⁺N(CH₃)₂Cl⁻-(CH₂)n-,
-CO-(CH₂)n-O-(CH₂)p-CO-,
-Ar-, -Ar-CO-, -Ar-CH₂-, Ar-CH₂-⁺N(CH₃)₂Cl⁻-(CH₂)n-, -CO-Ar-CO-,
-(C₁-C₁₂)-alkylen-, -NH-Ar-CO-, -NH-CH₂-Ar-CH₂-,
-NH-CO-Ar-CO-;
H eine Bindung, -CH₂-, -Ar-, -Ar-CH₂, wobei Ar bedeutet Phenylen, Naphthylen;
m 1 bis 18;
n 1 bis 18;
p 1 bis 18;
A -O-, -NH-, eine Bindung;
B -OH, -ONa, -OK, -NH₂, -NH-CH₃, -N(CH₃)₂, -NH-CH₂-CH₂-SO₃Na,
-NH-CH₂-COONa, -NH-CH₂-CH₂-⁺N(CH₃)₃Cl-, -O-(C₁-C₁₈)-alkyl,
-NH-(C₁-C₆)-alkyl, NH-(C₁-C₆)-alkylen-OMe; R⁷ -OH, -O-(C₁-C₆)-alkyl, -NH₂;
Y -NH₂, -⁺NH₃Cl⁻-, -NH-R⁹, -⁺NH₂R⁹ Cl⁻-, -NR⁹R¹⁰, -⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -(C₁-C₁₈)- alkylen-NH₂-, -(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺NH₃Cl⁻-, -(C₁-C₁₈)-alkylen-NHR⁹, -(C₁-C₁₈)- alkylen-NR⁹R¹⁰, -(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -NH-CO-(C₁-C₁₈)-alkyl, -NH-CO-(C₁-C₁₂)-alkylen-NR⁹R¹⁰, -NH-CO-(C₁ -C₁₂)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻,
-COR⁹, -CO-OR⁹, -CO-NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻,-phenyl,
-phenylen-(C₀-C₆)-alkylen-NH₂, -phenylen-(C₀-C₆)-alkylen-NH-R⁹,
-phenylen-(C₀-C₆-)alkylen-NR⁹R¹⁰, -phenylen-(C₀-C₆-alkylen- ⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -CO-NH-R⁹, -NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-NHR⁹, -NH-(C₁-C₁₈)- alkylen-NR⁹R¹⁰, -NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -COOH,
-O-R⁹, -CONH₂, -O-CO-R⁹, -CO-(C₁-C₁₂)-alkyl, -O-CO-(C₁-C₁₂)-alkylen- NR⁹R¹⁰, -O-CO-(C₁ -C₁₂)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, Z -NH₂, -⁺NH₃Cl⁻-, -NH-R⁹, -⁺NH₂R⁹ Cl⁻-, -NR⁹R¹⁰, -⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -(C₁-C₁₈)- alkylen-NH₂-, -(C₁ -C₁₈)-alkylen-⁺NH₃Cl⁻-, -(C₁-C₁₈)-alkylen-NHR⁹, -(C₁ -C₁₈)- alkylen-NR⁹R¹⁰, -(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -NH-CO-(C₁-C₁₈)-alkyl,
-NH-CO-(C₁-C₁₂)-alkylen-NR⁹R¹⁰, -NH-CO-(C₁-C₁₂)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻,
-COR⁹, -CO-OR⁹, -CO-NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -phenyl,
-phenylen-(C₀-C₆-alkylen-NH₂, -phenylen-(C₀-C₆-alkylen-NH-R⁹, -phenylen-(C₀-C₆-alkylen-NR⁹R¹⁰, -phenylen-(C₀-C₆-alkylen- ⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -CO-NH-(C₁-C₁₂)alkyl, -NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-NHR⁹, -NH- (C₁-C₁₈)alkylen-NR⁹R¹⁰, -NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -COOH,
-O-R⁹, -CONH₂, -O-CO-R⁹, -CO-(C₁-C₁₂)alkyl,
-O-CO-(C₁-C₁₂)-alkylen-NR⁹R¹⁰, -O-CO-(C₁-C₁₂)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, oder einen Vernetzer bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: X O,-NH-;
R⁹, R¹⁰ (C₁-C₁₈)-alkyl-, -phenyl, -CH₂-phenyl;
R¹¹ H, (C₁-C₁₈)-alkyl-phenyl, -CH₂-phenyl;
wobei mindestens einer der Reste L, Y und Z ein Ammoniumzentrum enthalten muß.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I
bedeuten:
R¹, R², R³ Wasserstoff oder CH₃;
R⁴, R⁵ Wasserstoff;
d 0,01 bis 1,00;
e 0 bis 0,99;
f 0 bis 0,99;
wobei d+e+f gleich 1 sein muß;
L -NH-, -NH-(C₁-C₁₈)alkylen-, -NH-(-(C₁-C₃)-alkylen-O-)1-18-(C₁-C₃)-alkylen-,
-CO-NH-, -CO-NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-, H eine Bindung, -CH₂-,
A -O-, eine Bindung, -NH-;
B -OH, -ONa, -OCH₃, -NH-CH₂-CH₂-OCH₃, Y -NH₂, -NHR⁹, -NR⁹R¹⁰, -⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -NH-(C₁-C₁₈)-alkylen- ⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -CH₂-NH₂, -CH₂-NH-R⁹, -(CH₂)-NH-(C₁-C₁₈)alkylen- NR⁹R¹⁰, CH₂-NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -NH-CO-R⁹,
-CO-NH-R⁹, -CO-NH-propylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -CO-O-(C₁-C₁₈)-alkylen-NR⁹R¹⁰,
Z -NH₂, -NHR⁹, -NR⁹R¹⁰, -CH₂-NH₂, -CH₂-NH-R⁹, -CH₂-NR⁹R¹⁰, -CH₂-NH- (C₁-C₁₈)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, oder einen Vernetzer, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: X -O-, -NH-;
R⁹, R¹⁰, R¹¹ (C₁-C₆)alkyl-, -phenyl, -CH₂-phenyl,
wobei mindestens einer der Reste L, Y und Z ein Ammoniumzentrum enthalten muß.
R¹, R², R³ Wasserstoff oder CH₃;
R⁴, R⁵ Wasserstoff;
d 0,01 bis 1,00;
e 0 bis 0,99;
f 0 bis 0,99;
wobei d+e+f gleich 1 sein muß;
L -NH-, -NH-(C₁-C₁₈)alkylen-, -NH-(-(C₁-C₃)-alkylen-O-)1-18-(C₁-C₃)-alkylen-,
-CO-NH-, -CO-NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-, H eine Bindung, -CH₂-,
A -O-, eine Bindung, -NH-;
B -OH, -ONa, -OCH₃, -NH-CH₂-CH₂-OCH₃, Y -NH₂, -NHR⁹, -NR⁹R¹⁰, -⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -NH-(C₁-C₁₈)-alkylen- ⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -CH₂-NH₂, -CH₂-NH-R⁹, -(CH₂)-NH-(C₁-C₁₈)alkylen- NR⁹R¹⁰, CH₂-NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -NH-CO-R⁹,
-CO-NH-R⁹, -CO-NH-propylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, -CO-O-(C₁-C₁₈)-alkylen-NR⁹R¹⁰,
Z -NH₂, -NHR⁹, -NR⁹R¹⁰, -CH₂-NH₂, -CH₂-NH-R⁹, -CH₂-NR⁹R¹⁰, -CH₂-NH- (C₁-C₁₈)-alkylen-⁺NR⁹R¹⁰R¹¹ Cl⁻, oder einen Vernetzer, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: X -O-, -NH-;
R⁹, R¹⁰, R¹¹ (C₁-C₆)alkyl-, -phenyl, -CH₂-phenyl,
wobei mindestens einer der Reste L, Y und Z ein Ammoniumzentrum enthalten muß.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in
Formel I bedeuten:
R¹, R², R³ Wasserstoff;
R⁴, R⁵ Wasserstoff;
d 0,01 bis 0,5;
e 0 bis 0,99;
f 0 bis 0,99;
wobei d+e+f gleich 1 sein muß;
L -NH-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-, -NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-,
-CO-, -NH-, -(C₁-C₆)-alkylen-NH-(C₁-C₆)-alkylen-;
H eine Bindung, -CH₂-;
A -O-, -NH-, eine Bindung;
B -OH, -ONa, -NH-CH₂-CH₂-OCH₃;
Y -NH₂, -NHR⁹, -NH-(C₁-C₁₈)alkylen-⁺N(CH₃)₃Cl⁻-, -CO-NH-(C₁-C₁₀)-alkylen- ⁺N(CH₃)₃Cl⁻, -CO-NH-(C₁-C₆)-alkylen-N(CH₃), -CH₂-NH₂, -CH₂-NHR⁹;
Z -NH₂, -NHR⁹, -CH₂-NH₂, -CH₂NHR⁹, -NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺N-(CH₃)₃Cl⁻,
-CH₂-NH-(C₁-C₁₈)alkylen-⁺N-(CH₃)₃Cl⁻, -CO-NH-Propylen-⁺N(CH₃)₃Cl⁻;
wobei mindestens einer der Reste L, Y und Z ein Ammoniumzentrum enthalten muß.
R¹, R², R³ Wasserstoff;
R⁴, R⁵ Wasserstoff;
d 0,01 bis 0,5;
e 0 bis 0,99;
f 0 bis 0,99;
wobei d+e+f gleich 1 sein muß;
L -NH-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-, -NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-,
-CO-, -NH-, -(C₁-C₆)-alkylen-NH-(C₁-C₆)-alkylen-;
H eine Bindung, -CH₂-;
A -O-, -NH-, eine Bindung;
B -OH, -ONa, -NH-CH₂-CH₂-OCH₃;
Y -NH₂, -NHR⁹, -NH-(C₁-C₁₈)alkylen-⁺N(CH₃)₃Cl⁻-, -CO-NH-(C₁-C₁₀)-alkylen- ⁺N(CH₃)₃Cl⁻, -CO-NH-(C₁-C₆)-alkylen-N(CH₃), -CH₂-NH₂, -CH₂-NHR⁹;
Z -NH₂, -NHR⁹, -CH₂-NH₂, -CH₂NHR⁹, -NH-(C₁-C₁₈)-alkylen-⁺N-(CH₃)₃Cl⁻,
-CH₂-NH-(C₁-C₁₈)alkylen-⁺N-(CH₃)₃Cl⁻, -CO-NH-Propylen-⁺N(CH₃)₃Cl⁻;
wobei mindestens einer der Reste L, Y und Z ein Ammoniumzentrum enthalten muß.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß einen oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Polyvinylamin, an das über
einen Linker eine Cholsäure oder ein Cholsäurederivat gebunden ist, mit
Polyvinylamin oder substituiertem Polyvinylamin copolymerisiert.
5. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem
oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3.
6. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem
oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und ein oder mehrere lipidsenkende
Wirkstoffe.
7. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur
Anwendung als lipidsenkendes Medikament.
8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere
der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3.
9. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche
1 bis 3 als Arzneimittel, als pharmazeutische Präparate, Nahrungsmittelzusätze,
Formulierungs-Hilfsstoffe oder Detergentien.
10. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche
1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Beeinflussung des
enterohepatischen Kreislaufes der Gallensäuren.
11. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche
1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Beeinflussung der Lipidresorption.
12. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche
1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Beeinflussung des
Serumcholesterinspiegels.
13. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche
1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur konzentrationsabhängigen
Hemmung der Gallensäureresorption im gastrointestinalen Trakt.
14. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche
1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention arteriosklerotischer
Erscheinungen.
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