JP2003523336A - 糖尿病及び脂質障害のためのアリールオキシ酢酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 アリールオキシ酢酸類は、ＰＰＡＲα及び／またはγの強力なアゴニストであり、よってインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、高血糖症、異脂質血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、肥満、血管再狭窄、炎症並びに他のＰＰＡＲα及び／またはγ媒介疾患、障害及び状態の治療、コントロールまたは予防において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、特に２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）と呼ば
れることも多い）、しばしば前記病気に関連する状態及び脂質障害の治療におい
て治療用化合物として有用なアリールオキシ酢酸、及びその医薬的に許容され得
る塩及びプロドラッグに関する。

【０００２】 （発明の背景） 糖尿病は、複数の原因から誘発され、空腹状態時または経口ブドウ糖負荷試験
中グルコース投与後の血漿グルコースレベルが高いこと、すなわち高血糖により
特徴づけられる病気である。高血糖が持続したりコントロールされないと、罹患
率及び死亡率が高くなる。多くの場合、グルコースホメオスタシスが異常である
と直接的にしろ間接的にしろ脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質代謝
が変化し、他の代謝及び血行動態的疾患が発症する。よって、２型糖尿病患者は
、冠状心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎障害、神経障害及び網膜障害を
含めた大血管及び微小血管合併症を併発する危険性が特に高い。従って、糖尿病
を臨床的に管理及び治療する際にはグルコースホメオスタシス、脂質代謝及び高
血圧を治療的にコントロールすることが臨床上重要である。

【０００３】 糖尿病に２つの型があることが一般的に認められている。１型糖尿病、すなわ
ちインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者はグルコース利用を調節する
ホルモンであるインスリンを殆ど乃至全く生成しない。２型糖尿病、すなわちイ
ンスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、患者の血清インスリンレベルは糖
尿病でない人と同等かまたは高いことが多い。しかしながら、これらの患者は主
なインスリン感受性組織である筋肉、肝臓や脂肪組織におけるグルコース及び脂
質代謝に対するインスリン刺激作用に対して抵抗性を有しており、血漿インスリ
ンレベルは高いが顕著なインスリン抵抗性を解決するには十分でない。

【０００４】 インスリン抵抗性は、主にインスリン受容体の数が減少したことではなく、十
分に解明されていないがポストインスリン受容体結合欠陥に起因している。この
インスリン応答性に対して抵抗性が生ずると、筋肉におけるグルコース摂取、酸
化及び貯蔵のインスリン活性化は不十分となり、脂肪組織における脂肪分解及び
肝臓におけるグルコース産生及び分泌のインスリン抑制は不十分となる。

【０００５】 ２型糖尿病に対する現在の治療は何年にもわたり実質的に変わっていないが、
限界があることは認められている。運動及び食事におけるカロリー摂取制限によ
り糖尿病状態は劇的に改善されるが、この治療のコンプライアンスは非常に低い
。なぜならば、非活動性ライフスタイルが確立されており、食品、特に飽和脂肪
を多く含む食品が過剰に摂取されているからである。より多くのインスリンを分
泌するように膵臓β−細胞を刺激するスルホニル尿素（例えば、トルブタミド及
びグリピジド）を投与することにより及び／またはスルホニル尿素に対して応答
しなかった後にインスリンを注射することによりインスリンの血漿レベルを上昇
させると、インスリン濃度は高インスリン抵抗性組織を刺激するのに十分高くな
る。しかしながら、上記した２つの治療により血漿グルコースレベルは非常に低
くなる恐れがあり、血漿インスリンレベルが高いためにインスリン抵抗性が増す
恐れがある。ビグアニドはインスリン感受性を増加させて高脂血症を若干改善す
る。しかしながら、２種のビグアニドのフェンホルミン及びメトホルミンはそれ
ぞれ乳酸アシドーシス及び悪心／下痢を誘発し得る。

【０００６】 グリタゾン類（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、
２型糖尿病の多くの症状の改善において新しい作用モードの可能性を有するとし
て最近公表された化合物である。これらの化合物は、数匹の２型糖尿病動物モデ
ルにおいて筋肉、肝臓及び脂肪組織のインスリン感受性を実質的に増加させ、よ
って低血糖症を発症させることなく高いグルコース血漿レベルが部分的または完
全に改善される。

【０００７】 脂質代謝の障害、すなわち異脂質血症には、１つ以上の脂質（すなわち、コレ
ステロール及びトリグリセリド）及び／またはアポリポタンパク質（すなわち、
アポリポタンパク質Ａ、Ｂ、Ｃ及びＥ）及び／またはリポタンパク質（すなわち
、脂質及び脂質を血液中を循環させるアポリポタンパク質（例えば、ＬＤＬ、Ｖ
ＬＤＬ及びＩＤＬ）により形成される巨大分子複合体）の濃度が異常であること
により特徴づけられる各種状態が含まれる。コレステロールは主として低密度リ
ポタンパク質（ＬＤＬ）中に含まれ、ＬＤＬ−コレステロールの上昇が冠状心疾
患の危険性に密接に関連していることが判明しているのでこの成分は通常「悪玉
」コレステロールとして知られている。コレステロールの小成分は高密度リポタ
ンパク質中に含まれており、これは通常「善玉」コレステロールとして知られて
いる。実際、ＨＤＬの主要機能が動脈壁に堆積したコレステロールを受容し、肝
臓へ戻し、腸を介して破棄することであると知られている。高いＬＤＬコレステ
ローレベルを低下させることが望ましいが、ＨＤＬコレステロールレベルを上昇
させることも望ましい。通常、ＨＤＬレベルが上昇すると冠状心疾患（ＣＨＤ）
の危険性が低下することが分かっている。例えば、Ｇｏｒｄｏｎら，Ａｍ．Ｊ．
Ｍｅｄ．，６２：７０７−７１４（１９７７）、Ｓｔａｍｐｆｅｒら，Ｎ．Ｅｎ
ｇｌａｎｄ Ｊ．Ｍｅｄ．，３２５：３７３−３８１（１９９１）及びＫａｎｎ
ｅｌら，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎａｌ．Ｍｅｄ．，９０：８５−９１（１９７９）
を参照されたい。ＨＤＬ上昇剤の１例がニコチン酸であり、この薬物はＨＤＬを
上昇させる用量を使用すると潮紅のような望ましくない副作用が発現するのでそ
の使用は限られている。

【０００８】 異脂質血症は、元々上記した変化の組合せに従ってＦｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎに
より分類された。Ｆｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎ分類は６つの表現型（すなわち、Ｉ、
ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶ）を含み、最も一般的なものは通常総コレ
ステロール及びＬＤＬコレステノールの濃度の上昇を伴う孤立性高コレステロー
ル血症（すなわち、ＩＩａ型）である。高コレステロール血症に対する初期治療
は多くの場合食事を脂肪及びコレステロールの少ない食事に変更すると共に適当
な運動を実施することであり、ＬＤＬ低下目標が食事及び運動のみで達成されな
いときにはその後薬物治療を実施する。

【０００９】 異脂質血症の第２の一般的な形態は混合型高脂血症、すなわちＦｒｅｄｒｉｃ
ｋｓｏｎ分類のＩＩｂ型及びＩＩＩ型である。この異脂質血症は２型糖尿病、肥
満及び代謝症候群の患者がしばしば罹患している。この異脂質血症では、ＬＤＬ
−コレステロールは中程度に高く、高密度のＬＤＬ−コレステロール小粒子、Ｖ
ＤＬ及び／またはＩＤＬ（すなわち、トリグリセリドリッチリポタンパク質）及
び総トリグリセリドは顕著に高い。加えて、ＨＤＬ濃度は多くの場合低い。

【００１０】 ペルオキシソーム増殖剤は、げっ歯動物に投与したときに肝臓及び腎臓ペルオ
キシソームのサイズ及び数の劇的増加と同時にβ−酸化サイクルの酵素の発現を
増加させることにより脂肪酸を代謝させるペルオキシソームの能力の増加を引き
出す構造的に異なる化合物群である。この群の化合物には、脂質調節薬物、除草
剤及びフタレート可塑剤のフィブレート類が含まれるが、これらに限定されない
。ペルオキシソーム増殖は、高脂肪食及び冷たい気候順応のような食事または生
理学的要因により引き起こされる。

【００１１】 ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）の３種のサブタイプが発見
され、公表された。これらは、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α（ＰＰＡ
Ｒα）、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）及びペルオキシ
ソーム増殖剤活性化受容体δ（ＰＰＡＲδ）である。ペルオキシソーム増殖剤に
より活性化される核内ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであるＰＰ
ＡＲαが同定されたことから、ペルオキシソーム増殖剤がその多形質発現効果を
発揮するメカニズムの分析が進んだ。ＰＰＡＲαは多数の中鎖及び長鎖脂肪酸に
より活性化され、脂肪酸のβ−酸化の刺激に関与している。ＰＰＡＲαはげっ歯
動物及びヒトにおけるフィブレート及び脂肪酸の活性にも関係している。それぞ
れＰＰＡＲαリガンド及び／または活性化剤であるフィブリン酸誘導体（例えば
、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベンゾフィブレート、シプロフィブ
レート、ベクロフィブレート及びエトフィブレート）及びゲムフィブロジルは血
漿トリグリセリドを実質的に低下させ、場合によってはＨＤＬを上昇させる。Ｌ
ＤＬコレステロールに対する効果は一定でなく、化合物及び／または異脂質血症
表現型に依存する。このために、この種の化合物は主に高トリグリセリド血症（
すなわち、Ｆｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎ分類のＩＶ型及びＶ型）及び／または混合型
高脂血症を治療するために使用されてきた。

【００１２】 ＰＰＡＲγ受容体サブタイプは、脂肪細胞の分化プログラムの活性化に関与し
、肝臓におけるペルオキシソーム増殖の刺激に関与しない。ＰＰＡＲγ：ＰＰＡ
Ｒγ１及びＰＰＡＲγ２という２つのタンパク質イソフォームが公知であり、Ｐ
ＰＡＲγ２はアミノ末端に存在する追加の２８アミノ酸を含んでいる点でのみ異
なっている。ヒトイソタイプのＤＮＡ配列はＥｌｂｒｅｃｈｔら，ＢＢＲＣ，２
２４：４３１−４３７（１９９６）に記載されている。マウスでは、ＰＰＡＲγ
２は脂肪細胞において特異的に発現される。Ｔｏｎｔｏｎｏｚら，Ｃｅｌｌ，７
９：１１４７−１１５６（１９９４）は、ＰＰＡＲγ２の１つの生理学的役割が
脂肪細胞の分化を誘導することであることを立証している。核内ホルモン受容体
スーパーファミリーの他のメンバーと同様に、ＰＰＡＲγ２は他のタンパク質と
の相互作用及び応答遺伝子の５’フランキング領域におけるようなホルモン応答
領域への結合を介して遺伝子の発現を調節する。ＰＰＡＲγ２応答遺伝子の例が
組織特異的脂肪細胞ｐ２遺伝子である。フィブレートや脂肪酸を含めたペルオキ
シソーム増殖剤はＰＰＡＲの転写活性を活性化するが、プロスタグランジンＪ２
誘導体のみが高アフィニティーでチアゾリジンジオン抗糖尿病剤にも結合するＰ
ＰＡＲγサブタイプ潜在的天然リガンドとして同定されている。

【００１３】 ヒト核内受容体遺伝子ＰＰＡＲδ（ｈＰＰＡＲδ）がヒト骨肉腫細胞ｃＤＮＡ
ライブラリーからクローン化され、Ａ．Ｓｃｈｍｉｄｔら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，６：１６３４−１６４１（１９９２）に詳しく
記載されている。文献にはＰＰＡＲδはＰＰＡＲβ及びＮＵＣ１としても称され
ており、これらの名前はいずれも同じ受容体を指しており、Ｓｃｈｍｉｄｔらの
文献においてはＮＵＣ１と称されている。

【００１４】 国際特許出願公開第９６／０１４３０号パンフレットには、ヒトＰＰＡＲサブ
タイプのｈＮＵＣ１Ｂが記載されている。ｈＮＵＣ１Ｂのアミノ酸配列は（ここ
では、ｈＮＵＣ１と称されている）ヒトＰＰＡＲδとは１つのアミノ酸、すなわ
ち２９２位のアラニンの点で異なっている。ここに記載のインビボ実験に基づい
て、発明者らはｈＮＵＣ１Ｂタンパク質はｈＰＰＡＲδ及び甲状腺ホルモン受容
体タンパク質活性を抑えると示唆している。

【００１５】 国際特許出願公開第９７／２８１４９号パンフレットには、ＰＰＡＲδのアゴ
ニストがＨＤＬ血漿レベルを増加させるのに有用であることが記載されている。
国際特許出願公開第９７／２７８５７号パンフレット、同第９７／２８１１５号
パンフレット、同第９７／２８１３７号パンフレット及び同第９７／２７８４７
号パンフレットは、抗糖尿病、抗肥満、抗アテローム性動脈硬化症及び抗高脂血
症剤として有用であり、ＰＰＡＲの活性化を介してその効果を発揮し得る化合物
を開示している。

【００１６】 通常、グリタゾン類は上に示した生物学的部分と関係しているある種の転写要
素をコントロールする受容体のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ
）ファミリーに結合することによって、その効果を発揮すると考えられている。
Ｈｕｌｉｎら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ，２：８５−１０２
（１９９６）参照。

【００１７】 ＰＰＡＲアゴニストである多数のグリタゾンが糖尿病の治療用に認可されてい
る。これらには、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾンが含まれ
るが、これらはすべて主としてまたは専らＰＰＡＲγアゴニストである。現在開
発中であるかまたは臨床段階に入っている新しいＰＰＡＲアゴニストの多くは２
重のＰＰＡＲα及びγ活性を有する。これらは、ＮＩＤＤＭ患者においてインス
リン感受性及び脂質プロフィールを改善すると期待される。

【００１８】 グリタゾンはＮＩＤＤＭの治療において有効であるが、該化合物の使用により
幾つかの重大な副作用が生じている。副作用のうちで最も重大なものは、多数の
死を招く肝毒性である。最も重大な問題はトログリタゾンを用いたときに生じた
。グリタゾンを用いたときに生じる問題のために、多くの研究所の研究者がグリ
タゾンではなく、１，３−チアゾリジンジオン部分を含まないＰＰＡＲアゴニス
トを研究している。

【００１９】 グリタゾンではなく、ＰＰＡＲサブタイプのアゴニストである化合物が糖尿病
及び関連状態の治療において有用であると期待される。ＰＰＡＲαアゴニストは
脂質プロフィールを改善し、高いＬＤＬレベル及び高いトリグリセリドレベルを
低下させることにより及び／またはＨＤＬレベルを上昇させることにより異脂質
血症を回復させなければならない。ＰＰＡＲγアゴニストはインスリン感受性を
向上させ、ＮＩＤＤＭ患者へのインスリン注射を少なくしなければならない。Ｐ
ＰＡＲδの役割は余り解明されていない。

【００２０】 （発明の要旨） 本明細書に記載の化合物類は１，３−チアゾリジンジオン部分を含まず、よっ
てグリタゾンではない新規なＰＰＡＲアゴニストである。この化合物類には、主
にＰＰＡＲαアゴニストである化合物及び混合ＰＰＡＲα／γアゴニストである
化合物が含まれる。これらの化合物は糖尿病、高脂血症、混合型または糖尿病性
異脂質血症、及び（ＬＤＬ−Ｃ及び／または非ＨＤＬ−Ｃの上昇を伴う孤立性高
コレステロール血症及び／または高アポＢリポタンパク質血症、高トリグリセリ
ド血症及び／またはトリグリセリドリッチリポタンパク質または低ＨＤＬコレス
テロール濃度の増加を含めた）他の脂質障害、アテローム性動脈硬化症、肥満、
血管再狭窄、炎症状態、異常増殖状態及び他のＰＰＡＲα及び／またはγ媒介疾
患、障害及び状態の治療、コントロール及び／または予防において有用である。

【００２１】 本発明は、医薬的に許容され得る塩及びプロドラッグを含めた、式Ｉの構造を
有する化合物を提供する。

【００２２】

【化４】

【００２３】 式Ｉを有する化合物中、 Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_２−５アルケ
ニル及びＣ_２−５アルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニ
ル及びアルキニルは直鎖状または分枝鎖状であり得、場合により１〜３個のハロ
ゲン原子で置換されていてもよく、またはＲ^１及びＲ^２は一緒になってＣ_３−６ シクロアルキルを形成し得； Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ独立してＣ_１−５アルキル、Ｃ_２−５アルケニル、Ｃ _２−５ アルキニル及び塩素（ただし、Ｒ^３及びＲ^４の両方が塩素ではない）から
なる群から選択され、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは直鎖状または
分枝鎖状であり得、場合により１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく； ＸはＮまたはＣＲであり； ＹはＯ、ＳまたはＮＲであり； ＺはＯまたはＳであり； 各ＲはＨ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_２−５アルケニル及びＣ_２−５アルキニルか
らなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは直鎖状また
は分枝鎖状であり得、場合により１〜５個のフッ素原子及び／または１個の−Ｏ
Ｃ_１−３アルキルで置換されていてもよく、前記−ＯＣ_１−３アルキルは場合に
より１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよく； Ｒ^５はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ _６−１０ アリール、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＣ_２−６アルケニル、−ＯＣ_{２ −６} アルキニル、−ＯＣ_６−１０アリール、Ｃ_３−６シクロアルキル、５〜６員
ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−ＯＣ_３−６シクロアルキル、−Ｏ
５〜６員ヘテロシクリル、−Ｏ５〜６員ヘテロアリール、及び鎖の途中または鎖
の末端にＣ_６−１０アリール、Ｃ_３−６シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクリ
ル及び５〜６員ヘテロアリールから選択される基を含むＣ_１−４アルキルからな
る群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏアルキル、−
Ｏアルケニル及び−Ｏアルキニルの各々は直鎖状または分枝鎖状であり得、場合
により１〜５個のフッ素原子及び／または１個の−ＯＣＨ_３または−ＯＣＦ_３基
で置換されていてもよく、前記アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロシクリル、−Ｏアリール、−Ｏシクロアルキル、−Ｏヘテロアリール及び−
Ｏヘテロシクリルの各々は場合により１〜７個のハロゲン原子及び／または１個
の−ＯＣＨ_３または−ＯＣＦ_３基で置換されていてもよい。

【００２４】 本発明化合物は、糖尿病動物においてグルコース、脂質及びインスリンを低下
させるのに有効である。本発明化合物は、ヒトにおけるインスリン非依存性糖尿
病（ＮＩＤＤＭ）の治療、コントロール及び／または予防において、並びに高脂
血症、異脂質血症、肥満、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、アテ
ローム性動脈硬化症、血管再狭窄、炎症状態、異常増殖状態及び他のＰＰＡＲα
及び／またはγ媒介疾患、障害及び状態を含めたＮＩＤＤＭに関連する状態の治
療、コントロール及び／または予防において有効であると予想される。

【００２５】 （発明の詳細説明） 本発明は多数の実施態様を有する。異なるヘテロ環式環を有する化合物の幾つ
かの亜群には、 ＸがＮであり、ＹがＯである式Ｉを有する化合物； ＸがＮであり、ＹがＳである式Ｉを有する化合物； ＸがＮであり、ＹがＮＲである式Ｉを有する化合物； ＸがＣＲであり、ＹがＯである式Ｉを有する化合物； ＸがＣＲであり、ＹがＳである式Ｉを有する化合物； ＸがＣＲであり、ＹがＮＲである式Ｉを有する化合物； が含まれる。

【００２６】 上記式Ｉを有する化合物の別の亜群には、各種ヘテロ環が芳香族環に融合して
いる式Ｉを有する化合物（すなわち、Ｘ及びＹは異なる）中Ｒ^５がＨ、Ｃ_１−５ アルキル、Ｃ_２−５アルケニル、Ｃ_２−５アルキニル、−ＯＣ_１−５アルキル、
−ＯＣ_２−５アルケニル、−ＯＣ_２−５アルキニル及びフェニルからなる群から
選択される化合物が含まれる。これらの化合物において、アルキル、アルケニル
、アルキニル、−Ｏアルキル、−Ｏアルケニル及び−Ｏアルキニルは場合により
１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、フェニルは場合により１〜５個
のハロゲン原子で置換されていてもよい。好ましい亜群において、Ｒ^５はＨ、Ｃ _１−５ アルキル、Ｃ_２−５アルケニル、Ｃ_２−５アルキニル、−ＯＣ_１−５アル
キル、−ＯＣ_２−５アルケニル及び−ＯＣ_２−５アルキニルからなる群から選択
され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏアルキル、−Ｏアルケニル
及び−Ｏアルキニルは場合により１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよい
。

【００２７】 好ましい化合物において、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれＨまたはＣ_１−３アルキル
であり、Ｒ^１及びＲ^２中の炭素原子の数は合わせて０〜５である。

【００２８】 好ましい実施態様において、Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ独立してＣ_１−５アルキ
ルである。別の好ましい実施態様において、Ｒ^３及びＲ^４の一方はＣ_２−５アル
キルであり、他方はＣ_１−５アルキルである。別の好ましい実施態様において、
Ｒ^３及びＲ^４はいずれもＣ_２−５アルキルである。他の好ましい化合物において
、Ｒ^３及びＲ^４の一方はＣｌまたはＣ_１−５アルキルであり、他方はＣ_２−５ア
ルキルである。通常、アルキル基は直鎖状または分枝鎖状である。最も好ましい
化合物において、Ｒ^３及びＲ^４はアルキルのとき直鎖状である。

【００２９】 好ましい化合物において、Ｒ^５はＣ_１−５アルキル及び−ＯＣ_１−５アルキル
からなる群から選択され、前記アルキル及び−Ｏアルキルは場合により１〜５個
のフッ素原子で置換されていてもよい。

【００３０】 好ましい実施態様において、ＺはＯである。

【００３１】 好ましい実施態様において、ＸはＮであり、ＹはＯであり、よって化合物はベ
ンゾイソオキサゾールである。

【００３２】 上記した化合物群の非常に好ましい実施態様において、Ｒ^５はＣ_１−３アルキ
ル、−ＯＣ_１−３アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_２Ｆ_５、−ＯＣＦ_３または−ＯＣ_２Ｆ_５ であり、Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれｎ−プロピルである。

【００３３】 本発明化合物の具体例を実施例１〜２９に示す。

【００３４】 本発明は、更に上記化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物を
含む。

【００３５】 上記した化合物は、以下に挙げられている疾患または挙げられていない他の疾
患の治療、コントロール及び予防方法において有用である。 （１）治療を要する哺乳動物患者に対して治療有効量の式Ｉを有する化合物を投
与することを含む前記患者における糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病の治
療、コントロールまたは予防方法； （２）治療を要する哺乳動物患者に対して治療有効量の式Ｉを有する化合物を投
与することを含む前記患者おける高血糖症の治療、コントロールまたは予防方法
； （３）治療を要する哺乳動物患者に対して治療有効量の式Ｉを有する化合物を投
与することを含む前記患者おける脂質障害、高脂血症または低ＨＤＬの治療、コ
ントロールまたは予防方法； （４）治療を要する哺乳動物患者に対して治療有効量の式Ｉを有する化合物を投
与することを含む前記患者おける肥満の治療、コントロールまたは予防方法； （５）治療を要する哺乳動物患者に対して治療有効量の式Ｉを有する化合物を投
与することを含む前記患者おける高コレステロール血症の治療、コントロールま
たは予防方法； （６）治療を要する哺乳動物患者に対して治療有効量の式Ｉを有する化合物を投
与することを含む前記患者おける高トリグリセリド血症の治療、コントロールま
たは予防方法； （７）治療を要する哺乳動物患者に対して治療有効量の式Ｉを有する化合物を投
与することを含む前記患者おける低ＨＤＬコレステロールを含めた異脂質血症の
治療、コントロールまたは予防方法； （８）治療を要する哺乳動物患者に対して治療有効量の式Ｉを有する化合物を投
与することを含む前記患者おけるアテローム性動脈硬化症の治療、コントロール
または予防方法。よって、アテローム性動脈硬化症の後遺症（狭心症、跛行、心
臓発作、卒中等）が治療されると理解される。

【００３６】 定義 “Ａｃ”は、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−のアセチルである。

【００３７】 “アルキル”、及びアルコキシやアルカノイルのような英語接頭辞“ａｌｋ”
を有する他の基は、炭素鎖を他の方法で定義しない限り直鎖状もしくは分枝鎖状
またはその組合せである炭素鎖を意味する。アルキルの例には、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。

【００３８】 “アルケニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖状もしく
は分枝鎖状またはその組合せである炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビ
ニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プ
ロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が含まれる。

【００３９】 “アルキニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖状もしく
は分枝鎖状またはその組合せである炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エ
チニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニル等が含ま
れる。

【００４０】 “シクロアルキル”は、３〜１０個の炭素原子を有する単環式または二環式飽
和炭素環を意味する。この用語には、単環式環が非芳香族部分でアリール基に融
合しているものも含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が含まれる。

【００４１】 “アリール”（及び“アリーレン”）は、環構成原子が炭素原子のみからなる
単環式または二環式芳香族環を意味する。この用語には、アリール基が芳香族部
分で単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロ環式基に融合しているものも含ま
れる。好ましいアリールはフェニルである。“ヘテロ環”及び“ヘテロサイクリ
ック”は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有し、各
環が３〜１０個の原子を有する完全または部分的に飽和の単環式、二環式または
三環式環を意味する。アリールの例には、フェニル、ナフチル、インダニル、イ
ンデニル及びテトラヒドロナフチルが含まれる。ヘテロ環式基に融合したアリー
ルの例には、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル、１，４−ベン
ゾジオキサニル等が含まれる。ヘテロ環の例にはテトラヒドロフラン、ピペラジ
ン及びモルホリンが含まれる。

【００４２】 “ヘテロアリール”（及びヘテロアリーレン）は、Ｎ、Ｏ及びＳ（ＳＯ及びＳ
Ｏ_２を含む）から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有し、各環が５
〜６個の原子を有する単環式、二環式または三環式芳香族環を意味する。ヘテロ
アリールの例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル
、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、
イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニ
ル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ
オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベン
ゾチオフェニル（Ｓ−オキシド及びジオキシドを含む）、フロ（２，３−ｂ）ピ
リジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラン等が含まれる。

【００４３】 “ハロゲン”には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。

【００４４】 医薬組成物のように用語“組成物”は、活性成分及び担体を構成する不活性成
分からなる製品、２つ以上の成分の混合、複合または凝集、１つ以上の成分の解
離または１つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用により直接または間
接的に生ずる製品を包含すると解される。従って、本発明の医薬組成物には、本
発明化合物を医薬的に許容され得る担体と混合して作成される組成物が包含され
る。

【００４５】 光学異性体−ジアステレオ異性体−幾何異性体−互変異性体 式Ｉを有する化合物は１個以上の不斉中心を含み得、よってラセミ体、ラセミ
混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオ異性体混合物、及び個別のジアステレ
オ異性体として存在し得る。本発明は、式Ｉを有する化合物のすべての異性体形
態を含む。

【００４６】 本明細書に記載の化合物の幾つかはオレフィン二重結合を含み、特記しない限
りＥ及びＺ幾何異性体の両方を包含すると意味する。

【００４７】 本明細書に記載の化合物の幾つかは、互変異性体と称される異なる水素結合点
をもって存在し得る。その例は、ケト−エノール互変異性体と称されるケトン及
びそのエノール形態であり得る。各互変異性体及びその混合物も式Ｉを有する化
合物に包含される。

【００４８】 式Ｉを有する化合物は、例えば適当な溶媒（例えば、メタノール、酢酸エチル
またはその混合物）からの分別結晶により鏡像異性体のジアステレオ異性体対に
分離され得る。こうして得られた鏡像異性体の対は慣用の手段により、例えば分
割剤として光学活性な酸または塩基を用いて個々のステレオ異性体に分離され得
る。

【００４９】 或いは、一般式ＩまたはＩａを有する化合物の鏡像異性体は、光学的に純粋な
出発物質または公知の立体配置を有する試薬を用いて立体特異的合成により得る
ことができる。

【００５０】 塩 用語“医薬的に許容され得る塩”は、無機または有機の塩基及び無機または有
機の酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性塩基または酸から調製される塩を指
す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム
、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン
、カリウム、ナトリウム、亜鉛塩等が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マ
グネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は１つ以
上の結晶構造で存在し得、水和物の形態で存在してもよい。医薬的に許容され得
る有機非毒性塩基から誘導される塩には、第１級、第２級または第３級アミン、
天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン
交換樹脂（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジ
ベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、
２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エ
チルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジ
ン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリ
ン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロ
ミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミ
ン等）が含まれる。

【００５１】 本発明化合物が塩基性のときには、塩は無機酸及び有機酸を含めた医薬的に許
容され得る非毒性酸から調製され得る。前記酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸
、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、
グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン
酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パント
テン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれ
る。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が特に
好ましい。

【００５２】 本明細書中の式Ｉを有する化合物に関する説明にはその医薬的に許容され得る
塩も含まれると理解されたい。

【００５３】 代謝物質−プロドラッグ 治療上活性な本発明化合物の代謝物も本発明化合物の範囲に包含される。患者
に投与したときまたは患者に投与した後本発明化合物に変換される化合物である
プロドラッグも本発明の活性化合物の範囲に包含される。本発明のカルボン酸の
プロドラッグとしては、直鎖状または分枝鎖状であり得るカルボン酸基のエステ
ル（例えば、Ｃ_１−６エステル）または患者に投与後容易に加水分解され得る官
能基を有するエステルが非限定的に例示される。

【００５４】 この種の化合物のプロドラッグは、式Ｉａ：

【００５５】

【化５】 （式中、Ｒ^６は式Ｉを有する化合物、またはそのカルボキシレートアニオン（溶
液中）またはその医薬的に許容され得る塩を生成すべく哺乳動物患者に投与中ま
たは投与後生理的条件下で容易に除去される基であり；Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４ 、Ｒ^５、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲは式Ｉを有する化合物に関して上記した通りである）
を有する化合物として表され得る。

【００５６】 式Ｉａを有するプロドラッグの例には、Ｒ^６が−ＯＲ^７、−ＯＣＨ_２ＯＲ^７、
−ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＯＲ^７、−ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^７、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒ^７、−ＮＲ^８Ｒ^８及び−ＯＮＲ^８Ｒ^８からなる群から選択され、各Ｒ^７が独立
して−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＯＡｃ、ＮＨＡｃ及びフ
ェニルからなる群から選択される１個または２個の基で置換されていてもよいＣ _１−６ アルキルから選択され、各Ｒ^８が独立してＨ及びＲ^７から選択される化合
物が含まれる。式Ｉａ（式中、Ｒ^６が上記した化学構造を有する）を有する化合
物もプロドラッグとして表される。しかしながら、式Ｉを有する化合物または塩
を生成するプロドラッグとして活性であるかに関係なく、医薬活性を示す別の手
段を有しているかに関係なく、式Ｉａを有する化合物は本発明に包含される。活
性を生ずるメカニズムに関係なく、前記化合物は本発明に包含される。

【００５７】 有用性、医薬組成物、併用治療、投与、用量等に関する説明はすべて式Ｉを有
する化合物に関してなされている。有用性等の説明は式Ｉａを有する化合物にも
当てはまる。

【００５８】 有用性 本発明化合物は、各種のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体サブタイプ、特
にＰＰＡＲα及び／またはＰＰＡＲγの強力なアゴニストである。本発明化合物
は、１つの受容体サブタイプの選択的アゴニスト（例えば、ＰＰＡＲγまたはＰ
ＰＡＲαアゴニスト）であり得、または２つ以上の受容体サブタイプのアゴニス
ト（例えば、二重ＰＰＡＲα／γアゴニスト）であり得る。本発明化合物は疾患
、障害または状態の治療、コントロールまたは予防において有用であり、その治
療は各ＰＰＡＲサブタイプ（αまたはγ）またはＰＰＡＲサブタイプの組合せ（
例えば、α／γ）の活性化により媒介される。従って、本発明の１つの態様は哺
乳動物における上記した疾患、障害または状態の治療、コントロールまたは予防
方法を提供し、その方法は前記哺乳動物に対して治療有効量の式Ｉを有する化合
物を投与することを含む。本発明化合物が治療、コントロールまたは予防におい
て有用な疾患、障害または状態には、（１）糖尿病、特にインスリン非依存性糖
尿病（ＮＩＤＤＭ）、（２）高脂血症、（３）耐糖能低下、（４）インスリン抵
抗性、（５）肥満、（６）脂質障害、（７）異脂質血症、（８）高脂血症、（９
）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬレ
ベル、（１２）高ＬＤＬレベル、（１３）アテローム性動脈硬化症及びその後遺
症、（１４）血管再狭窄、（１５）過敏性腸症候群、（１６）クローン病及び潰
瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、（１７）他の炎症状態、（１８）膵炎、（１
９）腹部肥満、（２０）神経変性疾患、（２１）網膜障害、（２２）異常増殖状
態、（２３）脂肪細胞腫瘍、（２４）脂肪肉腫のような脂肪細胞癌腫、（２５）
前立腺癌及び胃癌，乳癌，膀胱癌及び結腸癌を含めた他の癌、（２６）血管形成
、（２７）アルツハイマー病、（２８）乾癬、（２９）高血圧、（３０）症候群
Ｘ、（３１）卵巣高アンドロジェン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、及びインス
リン抵抗性が要素である他の障害が含まれるが、これらに限定されない。

【００５９】 本発明の別の態様は高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤ
Ｌレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び／または異脂
質血症の治療、コントロールまたは予防方法を提供し、その方法は前記治療を要
する哺乳動物に対して治療有効量のＰＰＡＲα及び／またはＰＰＡＲγのアゴニ
ストまたはＰＰＡＲα／γ二重アゴニストを投与することを含む。ＰＰＡＲアゴ
ニストは単独で使用してもよく、有利にはコレステロール生合成阻害剤、特にロ
バスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタ
チン、リバスタチン、イタバスタチンまたはＺＤ−４５２２のようなＨＭＧ−Ｃ
ｏＡリダクターゼ阻害剤と共に投与され得る。ＰＰＡＲアゴニストは有利には他
の脂質低下物質、例えばコレステロール吸収阻害剤（例：スタノールエステル、
チクエシドのようなステロールグリコシド、エゼチミベのようなアゼチジノン）
、ＡＣＡＴ阻害剤（例えば、アバシミベ）、ナイアシン、胆汁酸封鎖剤、ミクロ
ソームトリグリセリドトランスポート阻害剤や胆汁酸再摂取阻害剤と組み合わせ
て使用され得る。前記の併用治療は高コレステロール血症、アテローム性動脈硬
化症、高脂血症、高トリグリセトリド血症、異脂質血症、高ＬＤＬ及び低ＨＤＬ
からなる群から選択される１つ以上の関連症状の治療、コントロールまたは予防
のためにも有効であり得る。

【００６０】 本発明の別の態様は、有効量のＰＰＡＲアゴニストを投与することを含む炎症
性腸疾患、クローン病や潰瘍性大腸炎を含めた炎症状態の治療方法を提供し、前
記のＰＰＡＲアゴニストはＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニストまたは
ＰＰＡＲα／γ二重アゴニストであり得る。本発明で治療可能な別の炎症疾患に
は、痛風、慢性関節リウマチ、変形性関節症、多発性硬化症、喘息、ＡＲＤＳ、
乾癬、脈管炎、虚血／再灌流障害、凍傷及び関連疾患が含まれる。

【００６１】 投与及び用量範囲 哺乳動物（特に、ヒト）に対して有効量の本発明化合物を投与するためには任
意の好適な投与ルートが使用され得る。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼
、肺、鼻ルート等を使用し得る。剤型には、錠剤、トローチ剤、分散液、懸濁液
、溶液、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤等が含まれる。好まし
くは、式Ｉを有する化合物は経口投与される。

【００６２】 使用される活性成分の有効量は、使用する特定化合物、投与モード、治療する
状態及び治療する状態の重篤度に応じて変更し得る。前記用量は当業者が容易に
決定し得る。

【００６３】 式Ｉを有する化合物が適応される糖尿病及び／または高脂血症または高トリグ
リセリド血症または他の疾患を治療または予防する場合、本発明化合物を動物の
体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日用量で投与したときに通常
満足な結果が得られる。前記した１日用量を好ましくは１日１回投与するかまた
は１日２〜６回に分けて投与し、または徐放性形態で投与してもよい。多くの大
型哺乳動物の場合、１日総用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約
１ｍｇ〜約５０ｍｇである。体重７０ｋｇの成人の場合、１日総用量は通常約７
ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この用量の投与計画は最適の治療応答を与えるよう
に調整され得る。

【００６４】 医薬組成物 本発明の別の態様は式Ｉを有する化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む
医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は活性成分として式Ｉを有する化合
物、またはその医薬的に許容され得る塩またはプロドラッグ及び医薬的に許容さ
れ得る担体を含み、場合により他の治療成分を含む。用語「医薬的に許容され得
る塩」は、無機の塩基または酸及び有機の塩基または酸を含めた医薬的に許容さ
れ得る非毒性塩基または酸から形成される塩を指す。

【００６５】 前記組成物には、経口、直腸、局所、非経口（例えば、皮下、筋肉内及び静脈
内）、眼、肺（鼻または口腔内吸入）、鼻投与に適した組成物が含まれるが、各
症例における最も好適な投与ルートは治療する状態の種類及び重篤度、活性成分
の種類に応じている。組成物は有利には単位剤型で提供され、薬業界が公知の方
法により製造され得る。

【００６６】 実際に使用する場合、式Ｉを有する化合物は活性成分として慣用の製薬コンパ
ウンディング法に従って医薬用担体と均密に混合して使用され得る。前記担体は
投与（例えば、経口、または静脈を含めた非経口）に適した製剤に応じて各種形
態をとり得る。経口投与用組成物を製造するとき、懸濁液、エリキシル剤や液剤
のような経口液体製剤の場合には水、グリコール、油、アルコール、矯臭剤、保
存剤、着色剤等のような一般的な医薬用媒体、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル
剤や錠剤のような経口固体製剤の場合にはスターチ、糖、微晶質セルロース、希
釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような担体が使用され得る。なお
、液体製剤よりも固体経口製剤が好ましい。

【００６７】 投与のしやすさの点で、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口剤型であり、こ
の中には当然固体医薬用担体が使用される。所望により、錠剤を標準の水性また
は非水性方法により被覆してもよい。前記組成物及び製剤は少なくとも０．１％
の活性成分を含有している。前記組成物中の活性成分の量は勿論変更可能であり
、有利には単位の約２重量％〜約６０重量％の範囲であり得る。治療上有用な組
成物中の活性化合物の量は有効な用量が得られる量である。活性成分を例えば液
滴またはスプレーとして鼻内に投与してもよい。

【００６８】 錠剤、ピル剤、カプセル剤等は結合剤（例えば、トラガカントガム、アカシア
ゴム、コーンスターチまたはゼラチン）、賦形剤（例えば、リン酸ジカルシウム
）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸）、滑沢剤
（例えば、ステアリン酸マグネシウム）及び甘味剤（例えば、スクロース、ラク
トースまたはサッカリン）をも含み得る。単位剤型がカプセル剤の場合、上記し
た物質に加えて脂肪油のような液体担体を含み得る。

【００６９】 他の各種物質をコーティングとして、または投与単位の物理的形態を改質する
ために存在させてもよい。例えば、錠剤をシェラック及び／または糖でまたはそ
の両方で被覆してもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は活性成分に加えて、
甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルパラベン及びプロピルパラベン、
染料及び矯臭剤（例えば、チェリーまたはオレンジフレーバー）を含み得る。

【００７０】 式Ｉを有する化合物は非経口的にも投与され得る。活性成分を含む溶液または
懸濁液は適当には水中で界面活性剤（例えば、ヒドロキシ−プロピルセルロース
）と混合して調製され得る。分散液はグリセロール、液体ポリエチレングリコー
ル及び油中の前記混合物において調製され得る。通常の貯蔵及び使用条件下で、
前記製剤は微生物の増殖を防止するために保存剤を含む。

【００７１】 注射に適した医薬用製剤には、無菌の水性溶液または分散液の他、無菌の注射
溶液または懸濁液を即時調製するための無菌粉末が含まれる。いずれにせよ、製
剤は無菌でなければならず、容易に注射可能な程度流動性でなければならない。
製剤は製造及び貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌や真菌のような微生物
の汚染作用から保護されなければならない。担体は溶媒または分散媒体であり得
、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリ
コール及び液体ポリエチレングリコール）、その好適な混合物及び植物油が挙げ
られる。

【００７２】 併用治療 式Ｉを有する化合物は、式Ｉを有する化合物が有用である疾患または状態の治
療、予防、改善または回復において同様に有用であり得る他の薬物と組合せて使
用され得る。前記した他の薬物は、該薬物に対して通常使用されているルート及
び量で式Ｉを有する化合物と同時または逐次投与され得る。式Ｉを有する化合物
を１つ以上の他の薬物と同時に使用するときには、その他の薬物及び式Ｉを有す
る化合物を含有する単位剤型の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用治療
には式Ｉを有する化合物及び１つ以上の他の薬物を異なる重複スケジュールで投
与する治療も含まれる。１つ以上の他の活性成分と組合せて使用するとき、本発
明化合物及び他の活性成分はそれぞれを単独で使用した場合よりも低用量で使用
され得る。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉを有する化合物に加えて１つ
以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。

【００７３】 式Ｉを有する化合物と組合せて投与され得、別々にまたは同一の医薬組成物と
して投与され得る他の活性成分の例には、 （ａ）(ｉ)グリタゾン（例：トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン
、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン等）及び国際特許出願公開第９７／２７８５
７号パンフレット、同第９７／２８１１５号パンフレット、同第９７／２８１３
７号パンフレット及び同第９７／２７８４７号パンフレットに記載されている化
合物のようなＰＰＡＲγアゴニスト、(ｉｉ)メトホルミンやフェンホルミンのよ
うなビグアニド、(ｉｉｉ)タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−
１Ｂ）阻害剤及び(ｉｖ)ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤を
含めたインスリン増感剤、 （ｂ）インスリンまたはインスリン擬似物質、 （ｃ）トルブタミドやグリピジドのようなスルホニル尿素または関連物質、 （ｄ）アカルボースのようなα−グルコシダーゼ阻害剤、 （ｅ）(ｉ)ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン
、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバ
スタチン、ＺＤ−４５２２及び他のスタチン）、(ｉｉ)金属イオン封鎖剤（コレ
スチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル
誘導体）、(ｉｉｉ)ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、(ｉｖ)フ
ェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブ
レート及びベンザフィブレート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、(ｖ)ＫＲＰ−
２９７のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、(ｖｉ)β−シトステロールのよ
うなコレステロール吸収阻害剤、(ｖｉｉ)アバシミベのようなアシルＣｏＡ：コ
レステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤及び(ｖｉｉｉ)プロブコールのよ
うな抗酸化剤のようなコレステロール低下物質、 （ｆ）国際特許出願公開第９７／２８１４９号パンフレットに記載されているよ
うなＰＰＡＲδアゴニスト、 （ｇ）フェンフルラミン、デキサフェンフルラミン、フェンチラミン、スルビト
ラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ５阻害剤及びβ３アドレナリン作
動性受容体アゴニストのような抗肥満薬、 （ｈ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、及び （ｉ）炎症状態のときに使用する薬剤、例えばアスピリン、非ステロイド性消炎
剤、グルココルチコイド、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ−２選択阻
害剤 が含まれるが、これらに限定されない。

【００７４】 上記配合剤には、本発明化合物と１つ以上の他の活性化合物の組合せが含まれ
る。非限定的に、式Ｉを有する化合物とビグアニド、スルホニル尿素、ＨＭＧ−
ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、他のＰＰＡＲアゴニスト、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、Ｄ
Ｐ−ＩＶ阻害剤及び抗肥満化合物から選択される２つ以上の化合物の組合せが例
示される。

【００７５】 生物学的アッセイ Ａ） ＰＰＡＲ結合アッセイ 組み換えヒトＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδ及びＰＰＡＲαを作成するために、ヒト
ＰＰＡＲγ_２、ヒトＰＰＡＲδ及びヒトＰＰＡＲαを大腸菌においてｇｓｔ−融
合タンパク質として発現させた。ＰＰＡＲγ_２の完全長ヒトｃＤＮＡをｐＧＥＸ
−２Ｔ発現ベクター（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にサブクローン化した。ＰＰＡＲδ
及びＰＰＡＲαの完全長ヒトｃＤＮＡはｐＧＥＸ−ＫＴ発現ベクター（Ｐｈａｒ
ｍａｃｉａ）にサブクローン化した。各プラスミドを含む大腸菌を増殖し、誘導
し、遠心により収集した。再懸濁させたペレットをフレンチプレスで破壊し、破
砕物を１２，０００×ｇで遠心して除去した。組み換えヒトＰＰＡＲ受容体をグ
ルタチオンセファロースを用いるアフィニティークロマトグラフィーにより精製
した。カラムに適用し、１回洗浄後、受容体をグルタチオンで溶離した。受容体
を安定化するために１０％ グリセロールを添加し、アリコートを−８０℃で保
存した。ＰＰＡＲγに対する結合のために、受容体のアリコートを、Ｂｅｒｇｅ
ｒら（「新規なペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲγ）及びＰＰＡ
Ｒδリガンドは異なる生物学的効果を生ずる(Novel peroxisome proliferator-a
ctivated receptor (PPARγ) and PPARδ ligands produce distinct biologica
l effects)」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４：６７１８−６７２５（１９
９９））に記載されているように０．１％ 無脂肪ドライミルク及び１０ｎＭ
［^３Ｈ_２］ＡＤ５０７５、（２１Ｃｉ／ミリモル）、±試験化合物を含有するＴ
ＥＧＭ（１０ｍＭ トリス（ｐＨ７．２）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％ グリセ
ロール、７μｌ／１００ｍｌ β−メルカプトエタノール、１０ｍＭ モリブデ
ン酸Ｎａ、１ｍＭ ジチオトレイトール、５μｇ／ｍｌ アプロチニン、２μｇ
／ｍｌ ロイペプチン、２μｇ／ｍｌ ベンズアミジン及び０．５ｍＭ ＰＭＳ
Ｆ）中でインキュベートした。アッセイを４℃において１５０μｌの最終容量で
約１６時間インキュベートした。非結合リガンドを氷上１００μｌのデキストラ
ン／ゼラチン被覆チャーコールと約１０分間インキュベートして除去した。４℃
において３０００ｒｐｍで１０分間遠心した後、上清フラクション５０μｌをＴ
ｏｐｃｏｕｎｔでカウントした。

【００７６】 ＰＰＡＲδに対する結合のために、受容体のアリコートを、Ｂｅｒｇｅｒら（
「新規なペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲγ）及びＰＰＡＲδリ
ガンドは異なる生物学的効果を生ずる(Novel peroxisome proliferator-activat
ed receptor (PPARγ) and PPARδ ligands produce distinct biological effe
cts)」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４：６７１８−６７２５（１９９９）
）に記載されているように０．１％ 無脂肪ドライミルク及び２．５ｎＭ ［^３ Ｈ_２］化合物Ａ、（１７Ｃｉ／ミリモル）、±試験化合物を含有するＴＥＧＭ（
１０ｍＭ トリス（ｐＨ７．２）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％ グリセロール、
７μｌ／１００ｍｌ β−メルカプトエタノール、１０ｍＭ モリブデン酸Ｎａ
、１ｍＭ ジチオトレイトール、５μｇ／ｍｌ アプロチニン、２μｇ／ｍｌ
ロイペプチン、２μｇ／ｍｌ ベンズアミド及び０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）中でイ
ンキュベートした。なお、化合物Ａは国際特許出願公開第９７／２８１３７号パ
ンフレットの実施例２０に記載されている３−クロロ−４−（３−（７−プロピ
ル−３−トリフルオロメチル−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾルオキシ
）プロピルチオ）フェニル酢酸である。アッセイを４℃において１５０μｌの最
終容量で約１６時間インキュベートした。非結合リガンドを氷上１００μｌのデ
キストラン／ゼラチン被覆チャーコールと約１０分間インキュベートして除去し
た。４℃において３０００ｒｐｍで１０分間遠心した後、上清フラクション５０
μｌをＴｏｐｃｏｕｎｔでカウントした。

【００７７】 ＰＰＡＲαに対する結合のために、受容体のアリコートを０．１％ 無脂肪ド
ライミルク及び５．０ｎＭ ［^３Ｈ_２］化合物Ｂ、（３４Ｃｉ／ミリモル）、±
試験化合物を含有するＴＥＧＭ（１０ｍＭ トリス（ｐＨ７．２）、１ｍＭ Ｅ
ＤＴＡ、１０％ グリセロール、７μｌ／１００ｍｌ β−メルカプトエタノー
ル、１０ｍＭ モリブデン酸Ｎａ、１ｍＭ ジチオトレイトール、５μｇ／ｍｌ アプロチニン、２μｇ／ｍｌ ロイペプチン、２μｇ／ｍｌ ベンズアミド及
び０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）中でインキュベートした。なお、化合物Ｂは国際特許
出願公開第９７／２８１３７号パンフレットの実施例６２に記載されている（３
−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサ
ゾールオキシ）ブチルオキシ）フェニル酢酸である。アッセイを４℃において１
５０μｌの最終容量で約１６時間インキュベートした。非結合リガンドを氷上１
００μｌのデキストラン／ゼラチン被覆チャーコールと約１０分間インキュベー
トして除去した。４℃において３０００ｒｐｍで１０分間遠心した後、上清フラ
クション５０μｌをＴｏｐｃｏｕｎｔでカウントした。

【００７８】 Ｂ） Ｇａｌ−４ｈＰＰＡＲトランス活性化アッセイ それぞれｈＰＰＡＲγ、ｈＰＰＡＲδ及びｈＰＰＡＲαのリガンド結合ドメイ
ン（ＬＢＤ）に隣接して酵母ＧＡＬ４転写因子ＤＢＤを挿入することにより、キ
メラ受容体発現構築物ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲγ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ３−
ｈＰＰＡＲδ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲα／ＧＡＬ４を構築した。
肝炎ウイルス最少チミジンキナーゼプロモーター及びルシフェラーゼリポーター
遺伝子の上流にＧＡＬ４応答配列の５コピーを挿入することにより、リポーター
構築物ｐＵＡＳ（５Ｘ）−ｔｋ−ｌｕｃを作成した。ｐＣＭＶ−ｌａｃＺはサイ
トメガロウイルスプロモーターの調節下でガラクトシダーゼＺ遺伝子を含んでい
る。ＣＯＳ−１細胞を９６ウェル細胞培養プレートにおいて１０％ ＣＯ_２の湿
潤雰囲気下３７℃で、１０％チャーコール処理したウシ胎児血清（カリフォルニ
ア州カラバサスに所在のＧｅｍｉｎｉ Ｂｉｏ−Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、非必須ア
ミノ酸、１００単位／ｍｌのペニシリンＧ及び１００ｍｇ／ｍｌの硫酸ストレプ
トマイシンを含有する高グルコースのダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）
に１２×１０^３細胞／ウェルで播種した。２４時間後、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉ
ｎｅ（メリーランド州ゲーザーズバーグに所在のＧＩＢＣＯ ＢＲＬ）を用いて
製造業者の指示に従ってトランスフェクトした。簡単に説明すると、各ウェル当
たりのトランスフェクションミックスは０．４８μｌのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉ
ｎｅ、０．０００７５μｇのｐｃＤＮＡ３−ＰＰＡＲ／ＧＡＬ４発現ベクター、
０．０４５μｇのｐＵＡＳ（５Ｘ）−ｔｋ−ｌｕｃリポーターベクター及び０．
０００２μｇのトランスフェクション効率の内部コントロールとしてのｐＣＭＶ
−ｌａｃＺを含んでいた。細胞を１０％ ＣＯ_２の雰囲気下３７℃でトランスフ
ェクション混合物中で５時間インキュベートした。次いで、細胞を５％チャーコ
ール処理したウシ胎児活性、非必須アミノ酸、１００単位／ｍｌのペニシリンＧ
及び１００ｍｇ／ｍｌの硫酸ストレプトマイシン±漸増濃度の試験化合物を含有
する新鮮な高グルコースＤＭＥＭ中で約４８時間インキュベートした。化合物は
ＤＭＳＯに可溶化したので、対照細胞を等濃度のＤＭＳＯと共にインキュベート
した。最終ＤＭＳＯ濃度はトランス活性化活性に影響を与えないことが分かって
いる０．１％以下であった。細胞ライゼートをＲｅｐｏｒｔｅｒ Ｌｙｓｉｓ
Ｂｕｆｆｅｒ（ウィスコンシン州マジソンに所在のＰｒｏｍｅｇａ）を用いて製
造業者の指示に従って作成した。細胞抽出物中のルシフェラゼ活性をＬｕｃｉｆ
ｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ（ウィスコンシン州マジソンに所在のＰ
ｒｏｍｅｇａ）を用いてＭＬ３０００ルミノメーター（バージニア州シャンティ
リーに所在のＤｙｎａｔｅｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）で測定した。β−
ガラクシダーゼ活性はβ−Ｄ−ガラクトピラノシド（カリフォルニア州サンジェ
ゴに所在のＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を用いて測定した。

【００７９】 Ｃ） インビボ研究 雄ｄｂ／ｄｂマウス（１０〜１１週令Ｃ５７Ｂ１／ＫＦＪ，メイン州バーハー
バーに所在のＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ）を５ケージに収容し、粉砕Ｐｕｒｉｎ
ａげっ歯用食餌及び水は自由に摂取できるようにした。動物及び食餌を２日毎に
秤量し、ベヒクル（０．５％ カルボキシメチルセルロース）±指定用量の試験
化合物を胃管を通して毎日投与した。薬物懸濁液は毎日調製した。試験期間中３
〜５日間隔で尾から採取した血液から血漿グルコース及びトリグリセリド濃度を
測定した。グルコース及びトリグリセリド測定は、正常食塩液で１：６（ｖ／ｖ
）希釈したヘパリン処理血漿を用いてＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ
Ｈｉｔａｃｈｉ ９１１自動分析装置（インディアナ州インディアナポリスに
所在のＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）で実施した。痩せている動物
も同様に維持した同年令のヘテロ接合マウスであった。

【００８０】 （実施例） 本発明化合物の製造方法を含めた下記実施例は本発明を例示しているにすぎず
、決して本発明を限定するものと解釈されるべきでない。

【００８１】 中間体１

【００８２】

【化６】

【００８３】 ステップ１：１，３−ジアリルオキシベンゼンの製造

【００８４】

【化７】

【００８５】 ＤＭＦ（１０．８９Ｌ）中にレゾルシノール（１，２００ｇ，１０．９ミリモ
ル）を含む溶液にＫ_２ＣＯ_３（４，４６３ｇ）を添加した。臭化アリル（３，８
１１ｍｌ）を温度を３０℃以下に維持しながらゆっくり添加した。反応混合物を
周囲温度で一晩撹拌し、水（９４Ｌ）に注ぎ、Ｅｔ_２Ｏ（３×２０Ｌ）で抽出し
た。合わせた有機層を水（３×１５Ｌ）及びブライン（１０Ｌ）で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ_４で乾燥し、Ｎａ_２ＳＯ_４を通して濾過し、真空下で溶媒を留去させた。残
渣を高真空下で乾燥すると、粗生成物が赤黄色油状物として得られた。これを更
に精製することなく次ステップに使用した。

【００８６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ４．５（ｄ，４Ｈ）、５．２
７（ｍ，２Ｈ）、５．４２（ｍ，２Ｈ）、６．０５（ｍ，２Ｈ）、６．５（ｍ，
３Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）。

【００８７】 ステップ２：２，４−ジアリルレゾルシノールの製造

【００８８】

【化８】

【００８９】 攪拌機、熱電対、蒸留コンデンサー及び窒素入口を備えた２２Ｌ容量の４首フ
ラスコ中で粗な出発物質（２，２７８ｇ）を１，２−ジクロロベンゼン（１１．
４Ｌ）に溶解させた。溶媒の一部（１．７Ｌ）を１８７℃で留去した後、蒸留コ
ンデンサーを還流コンデンサーに交換した。反応物を１８７℃で一晩還流した。
氷水（４Ｌ）及びＮａＯＨ（３２０ｇ）を順次添加した。混合物をヘキサン（１
２Ｌ）に注ぎ、層を分離した。有機層を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（４Ｌ）で２回抽
出した。合わせた水層を濃ＨＣｌで酸性化した（氷を添加して温度を３０℃以下
に維持した）後、Ｅｔ_２Ｏ（４Ｌ）で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ _４ で乾燥し、Ｎａ_２ＳＯ_４を通して濾過し、真空下で溶媒を留去させた。１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｋ
ｇ、ヘキサンに充填）にかけると、所望生成物が得られた。

【００９０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．
４８（ｍ，２Ｈ）、５．２（ｍ，４Ｈ）、６．０（ｍ，２Ｈ）、６．４０（ｄ，
１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）。

【００９１】 ステップ３：２，４−ジプロピルレゾルシノールの製造

【００９２】

【化９】

【００９３】 出発物質（１２３７．２ｇ，６．５ミリモル）を２回の実施に分けた。酢酸エ
チル（２，７８０ｍｌ）中にビスアリル出発物質（６１８．６ｇ）を含む各溶液
に１０％ Ｐｄ／Ｃ（４６ｇ）を添加した。水素化は室温、４０ｐｓｉ水素雰囲
気下で１．５時間実施した。反応物をスーパーセルを通して濾過し、溶媒を真空
下で留去させた。２回の実施からの粗生成物を合わせ、これをヘキサン中にスラ
リー化し、濾過し、乾燥すると、生成物が生じた。

【００９４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．００（ｍ，重複シグナル
，６Ｈ）、１．６（ｍ，重複シグナル，４Ｈ）、２．４８（ｔ，２Ｈ）、２．６
０（ｔ，２Ｈ）、４．５６（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，１Ｈ）、６．３１（ｄ
，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）。

【００９５】 ステップ４：２，４−ジヒドロキシ−３，５−ジプロピル−１’，１’，１’ −トリフルオロアセトフェノンの製造

【００９６】

【化１０】

【００９７】 ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０，６００ｍｌ）中に出発物質（７８５．７ｇ，４．０４ミ
リモル）を含む溶液にＡｌＣｌ_３（１，７６３ｇ）を添加した。無水トリフルオ
ロ酢酸（８１４ｍｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌
し、氷水に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣ
Ｏ_３及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、Ｎａ_２ＳＯ_４を通して濾過し
、真空下で溶媒を留去させた。５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするクロ
マトグラフィー（シリカゲル１０ｋｇ、ヘキサンに充填）にかけると、所望生成
物が黄色固体として得られた。

【００９８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．００（ｍ，重複シグナル
，６Ｈ）、１．６０（ｍ，重複シグナル，４Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ，２Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、
７．４５（ｓ，１Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ） ２９１（Ｍ＋１）。

【００９９】 ステップ５：２，４−ジヒドロキシ−３，５−ジプロピル−１’，１’，１’ −トリフルオロアセトフェノンオキシムの製造

【０１００】

【化１１】

【０１０１】 メタノール（１Ｌ）中のＮａＯＡｃ（２，６７７ｇ，３２．５モル）及びヒド
ロキシルアミン塩酸塩（２，０００ｇ，２８．８モル）の混合物にメタノール（
２６Ｌ）中に出発物質であるフェノール（１，１３９．８ｇ，３．９３モル）を
含む溶液を添加した。黄色懸濁液を１８時間環流した。ＴＬＣは有意な量の出発
物質が残存していることを示した。更にヒドロキシルアミン塩酸塩（１，０００
ｇ）、ＮａＯＡｃ（１，３３８ｇ）及びメタノール（４Ｌ）を添加した。反応混
合物を一晩還流した。ＴＬＣは出発物質が完全に消費されたことを示した。反応
物を氷水（３２Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１６Ｌ）で２回抽出した。合わせた有
機層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空下で溶媒を留去させた。１５％ ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンを溶離液とするクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｋｇ）にか
けると、所望生成物が黄色固体として得られた。

【０１０２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ０．９８（ｍ，重複シグナル
，６Ｈ）、１．６０（ｍ，重複シグナル，４Ｈ）、２．５０（ｔ，２Ｈ）、２．
６８（ｔ，２Ｈ）、５．００（ｓ，巾広，１Ｈ）、５．８０（ｓ，巾広，１Ｈ）
、６．９２（ｓ，１Ｈ）。

【０１０３】 ステップ６：５，７−ジプロピル−６−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル −１，２−ベンゾイソオキサゾールの製造

【０１０４】

【化１２】

【０１０５】 Ａｃ_２Ｏ（３Ｌ）中に出発物質オキシム（６００ｇ）を含む溶液を室温で一晩
撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をトルエンを用いて４回共沸させて、
粗生の２，４−ジヒドロキシ−３，５−ジプロピル−１’，１’，１’−トリフ
ルオロアセトフェノンＯ−アセチルオキシムを得た。この粗生成物をピリジン（
６Ｌ）及びＥｔ_３Ｎ（６８４ｍｌ）に溶解させた。反応物質を３時間還流し（１
１２℃）、一晩放冷した。溶媒を真空下で留去させた。残渣をトルエンを用いて
２回共沸させた後、ＥｔＯＡｃ及び１Ｎ ＨＣｌの間で分配した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、黒色油
状物が生じ、これを５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル１０ｋｇ）により精製すると、所望生成物が得られ
た。

【０１０６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．００（ｍ，重複シグナル
，６Ｈ）、１．７０（ｍ，重複シグナル，４Ｈ）、２．６８（ｔ，２Ｈ）、２．
９０（ｔ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）； ＭＳ（ＥＳＩ） ２８８．３（Ｍ＋１）。

【０１０７】 中間体２

【０１０８】

【化１３】

【０１０９】 ６−プロピルレゾルシノールを用いて中間体１と同様にして製造した。

【０１１０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．０３（ｔ，３Ｈ）、１．
７１（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，２Ｈ）、５．５（ｓ，巾広，１Ｈ）、７．０
６（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）。

【０１１１】 中間体３

【０１１２】

【化１４】

【０１１３】 ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中に中間体２（０．２２ｇ，０．８９ミリモル）及び
塩化スルフリル（０．０９６ｍｌ，１．２ミリモル）を含む溶液にＥｔ_２Ｏ（０
．５ｍｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、水及びＥｔ_２Ｏの間で分配
した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾
燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、７−クロロ−６−ヒドロキシ−５−プロピ
ル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾールが得られた。

【０１１４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．０１（ｔ，３Ｈ）、１．
７１（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，２Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４４（
ｓ，１Ｈ）。

【０１１５】 実施例１

【０１１６】

【化１５】

【０１１７】 ２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソ オキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸メチルの製造

【０１１８】

【化１６】

【０１１９】 ＤＭＦ（２００ｍｌ）中に出発物質フェノール（２０ｇ，６９．７ミリモル）
を含む溶液にα−ブロモイソ酪酸メチル（１２６．７ｇ，０．７モル）及び炭酸
セシウム（２２８ｇ，０．７モル）を添加し、混合物を６０℃で７日間撹拌した
。反応物をエーテル及び水の間分配して後処理した。水層をエーテルで抽出し、
有機層を水及びブラインで順次洗浄し、Ｍｇ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下
で溶媒を留去させた。クロマトグラフィーにより精製すると、所望生成物が得ら
れた。

【０１２０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．００（ｍ，６Ｈ）、１．５３（ｓ，６Ｈ
）、１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，２Ｈ）、２
．８５（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）。

【０１２１】 実施例２

【０１２２】

【化１７】

【０１２３】 ２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソ オキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸の製造

【０１２４】

【化１８】

【０１２５】 メタノール（５０ｍｌ）中に出発物質であるメチルエステル（８ｇ，２０．７
ミリモル）を含む溶液に１．０Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）を添加
した。十分なＴＨＦ（１００ｍｌ）を添加すると、混合物は透明な溶液に戻った
。この混合物を８０℃で２時間加熱した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した
。反応物を１Ｎ ＨＣｌ及びエーテルの間で分配した。有機層を水及びブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で溶媒を留去させた。固
体残渣をペンタンから再結晶すると、所望生成物が無色結晶として得られた。

【０１２６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．０１（ｍ，６Ｈ）、１．５９（ｓ，６Ｈ
）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｔ，２Ｈ）、２
．９２（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）。

【０１２７】 実施例３

【０１２８】

【化１９】

【０１２９】 中間体３を用いて実施例２と同様にして製造した。

【０１３０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．０３（ｔ，３Ｈ）、１．
６８（ｓ，６Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ）、７．５２（
ｓ，１Ｈ）。

【０１３１】 実施例４

【０１３２】

【化２０】

【０１３３】 ２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソ オキサゾール−６−イル）オキシ］酪酸エチルの製造

【０１３４】

【化２１】

【０１３５】 ＤＭＦ（５ｍｌ）中に中間体１（１５０ｍｇ，０．５２ミリモル）及び２−ブ
ロモ酪酸エチル（１５２ｍｇ，０．７８ミリモル）を含む溶液に炭酸セシウム（
２５４ｍｇ，０．７８ミリモル）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌した後
、エーテル及び水の間で分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精
製すると、所望生成物が得られた。

【０１３６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．０１（ｍ，６Ｈ）、１．０８（ｔ，３Ｈ
）、１．２４（ｔ，３Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、２
．０４（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．９７
（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，
１Ｈ）。

【０１３７】 実施例５

【０１３８】

【化２２】

【０１３９】 ステップ１：２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２ −ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−エチル吉草酸エチルの製 造

【０１４０】

【化２３】

【０１４１】 −７８℃においてＴＨＦ（５ｍｌ）中に実施例５の標記化合物（８０ｍｇ）を
含む溶液に１．５Ｍ ＬＤＡ（０．２７ｍｌ）及びＨＭＰＡ（０．０６９ｍｌ）
を順次添加した。−７８℃で５分後、ヨードプロパン（９８μｌ）を導入した。
混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、２時間かけて室温までゆっくり加温した
。水を用いて後処理し、クロマトグラフィーにより精製すると、所望生成物が無
色油状物として得られた。

【０１４２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ０．８７（ｔ，３Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ
）、１．０１（ｍ，重複シグナル，６Ｈ）、１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．５０−
１．８０（ｍ，重複シグナル，５Ｈ）、１．８２−２．１０（ｍ，重複シグナル
，４Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｑ，２Ｈ
）、７．３８（ｓ，１Ｈ）。

【０１４３】 ステップ２：２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２ −ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−エチル吉草酸の製造

【０１４４】

【化２４】

【０１４５】 室温においてＤＭＳＯ（５ｍｌ）中にステップ１で得られたエチルエステル（
３０ｍｇ）を含む溶液にｔ−ＢｕＯＫ（０．５ｇ）を添加した。反応物を室温で
一晩撹拌し、１．０Ｎ ＨＣ１水溶液及びＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を
水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し
た。分取ＨＰＬＣにより精製すると、所望生成物が得られた。

【０１４６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ０．８７（ｔ，３Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ
）、１．０１（ｍ，６Ｈ）、１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．５６−１．７７（ｍ，
５Ｈ）、１．８２−２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．９１（
ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）。

【０１４７】 実施例６

【０１４８】

【化２５】

【０１４９】 ２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソ オキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸２−（アセチルア ミノ）エチルの製造

【０１５０】

【化２６】

【０１５１】 ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に実施例１の標記化合物（５００ｍｇ，１．３
４ミリモル）を含む溶液にＮ−２−ヒドロキシエチルアセトアミド（１６６ｍｇ
，１．５０ミリモル）、１Ｎ ＤＣＣ（１．５ｍｌ）及びＤＭＡＰ（１６ｍｇ，
０．１３ミリモル）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し
た。濾液及び洗浄液を合わせ、真空下で溶媒を留去させた。フラッシュクロマト
グラフィーにより精製すると、所望生成物が得られた。

【０１５２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．００（ｍ，６Ｈ）、１．５４（ｓ，６Ｈ
）、１．５９−１．８１（ｍ，４Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｔ，
２Ｈ）、２．８７（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｔ，３Ｈ）
、５．７９（ｓ，巾広，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）。

【０１５３】 実施例７

【０１５４】

【化２７】

【０１５５】 ２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソ オキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオンアミドの製造

【０１５６】

【化２８】

【０１５７】 室温においてトルエン（１０ｍｌ）中にＮＨ_４Ｃｌ（８６ｍｇ）を含む懸濁液
に２．０Ｍ ＡｌＣｌ_３（０．８ｍｌ）を滴下した。反応物を３時間撹拌した。
生じた透明溶液を、トルエン（５ｍｌ）中に２−［（５，７−ジプロピル−３−
トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−
２−メチルプロピオン酸メチル（２００ｍｇ）を含む溶液に移した。反応物を８
０℃で一晩撹拌し、室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ及び１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液
の間で分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーにより精製すると、所望生成
物が得られた。

【０１５８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．００（ｍ，６Ｈ）、１．５１（ｓ，６Ｈ
）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ）、２
．９４（ｍ，２Ｈ）、５．７２（ｓ，巾広，１Ｈ）、６．８７（ｓ，巾広，１Ｈ
）、７．４３（ｓ，１Ｈ）。

【０１５９】 実施例８

【０１６０】

【化２９】

【０１６１】 ステップ１：［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベ ンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］酢酸メチルの製造

【０１６２】

【化３０】

【０１６３】 ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に出発物質フェノール（０．５ｇ）を含む溶液にブロモ
酢酸メチル（０．４）及び炭酸セシウム（０．８５）を添加し、混合物を室温で
４時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ及び水の間で分配して後処理した。有機層
を水及びブラインで順次洗浄し、Ｍｇ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で溶媒
を留去させた。クロマトグラフィーにより精製すると、所望生成物が得られた。

【０１６４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．０２（ｍ，６Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ
）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｔ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、３
．８９（ｓ，３Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）。

【０１６５】 ステップ２：１−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２ −ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］シクロペンタンカルボン酸メチ ルの製造

【０１６６】

【化３１】

【０１６７】 −７８℃においてＴＨＦ（４．０ｍｌ）中にｓｔｅｐ１で得られた出発物質で
あるエステル（１００ｍｇ）を含む溶液に１．０Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（０．３１ｍ
ｌ）及びＨＭＰＡ（０．０５４ｍｌ）を添加した。−７８℃で１５分後、１，４
−ジヨードブタン（９６ｍｇ）を導入した。反応物を３時間かけて室温まで加温
した後、−７８℃に冷却し、更に２．１当量のＬｉＨＭＤＳ及びＨＭＰＡを添加
した。反応物をゆっくり室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、混合物をＥｔ
ＯＡｃ及び水の間で分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィーにより精製する
と、所望生成物が得られた。

【０１６８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ０．９９（ｍ，６Ｈ）、１．７２（ｍ，８Ｈ
）、２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，２Ｈ）、２
．８４（ｔ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）。

【０１６９】 ステップ３：１−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２ −ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］シクロペンタンカルボン酸の製 造

【０１７０】

【化３２】

【０１７１】 メタノール（２ｍｌ）中にｓｔｅｐ２で得られた出発物質であるメチルエステ
ル（３０ｍｇ）を含む溶液に１．０Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を添
加した。十分なＴＨＦ（６ｍｌ）を添加すると、混合物は透明溶液に戻った。混
合物を６０℃で５時間加熱した後、１Ｎ ＨＣｌ及びエーテルの間で分配した。
有機層を水及びブラインに洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下
で溶媒を留去させた。クロマトグラフィーにより精製すると、所望生成物が得ら
れた。

【０１７２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ０．９９（ｍ，６Ｈ）、１．７２（ｍ，８Ｈ
）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，２Ｈ）、２
．８４（ｔ，２Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）。

【０１７３】 下表Ｉに示す実施例の化合物は上記実施例１〜８に記載のプロトコルと同一物
または類似物を用いて製造した。

【０１７４】

【表３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/423 Ａ６１Ｋ 31/423 31/4418 31/4418 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/04 1/04 1/18 1/18 3/04 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 5/48 5/48 9/00 9/00 9/10 9/10 １０１ １０１ 9/12 9/12 15/08 15/08 17/06 17/06 25/08 25/08 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 29/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 シユイ，リボ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ジヨーンズ，エイ・ブライアン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC01 AD03 AE03 FA03 FA04 FA07 FA08 FB01 FC01 4C084 AA02 AA03 AA07 AA19 AA24 BA44 MA13 MA17 MA22 MA23 MA28 MA31 MA35 MA36 MA37 MA43 MA52 MA56 MA58 MA59 MA60 MA63 MA66 NA14 ZA152 ZA162 ZA332 ZA362 ZA422 ZA452 ZA662 ZA682 ZA702 ZA812 ZA892 ZB112 ZB212 ZB262 ZC202 ZC332 ZC352 ZC412 4C086 AA01 AA02 AA03 BA17 BC05 BC13 BC17 BC68 MA01 MA02 MA03 MA04 MA13 MA17 MA22 MA23 MA28 MA31 MA35 MA36 MA37 MA41 MA43 MA52 MA56 MA58 MA59 MA60 MA63 MA66 NA14 ZA15 ZA16 ZA33 ZA36 ZA40 ZA42 ZA45 ZA66 ZA68 ZA70 ZA81 ZA89 ZB11 ZB21 ZB26 ZC20 ZC33 ZC35 ZC41 4C206 AA01 AA02 AA03 DB03 DB56 MA01 MA02 MA03 MA04 MA14 MA33 MA37 MA42 MA43 MA48 MA51 MA55 MA56 MA57 MA61 MA63 MA72 MA76 MA78 MA79 MA80 MA83 MA86 NA14 ZA15 ZA16 ZA33 ZA36 ZA40 ZA42 ZA45 ZA66 ZA68 ZA81 ZA89 ZB11 ZB21 ZB26 ZC20 ZC33 ZC35 ZC41

Claims (35)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 （式中、 Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_２−５アルケ
   ニル及びＣ_２−５アルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニ
   ル及びアルキニルは直鎖状または分枝鎖状であり得、場合により１〜３個のハロ
   ゲン原子で置換されていてもよく、またはＲ^１及びＲ^２は一緒になってＣ_３−６ シクロアルキルを形成し得； Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ独立してＣ_１−５アルキル、Ｃ_２−５アルケニル、Ｃ _２−５ アルキニル及び塩素（ただし、Ｒ^３及びＲ^４の両方が塩素ではない）から
   なる群から選択され、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは直鎖状または
   分枝鎖状であり得、場合により１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく； ＸはＮまたはＣＲであり； ＹはＯ、ＳまたはＮＲであり； ＺはＯまたはＳであり； 各Ｒは独立してＨ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_２−５アルケニル及びＣ_２−５アル
   キニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは直
   鎖状または分枝鎖状であり得、場合により１〜５個のフッ素原子及び／または１
   個の−ＯＣ_１−３アルキルで置換されていてもよく、前記−ＯＣ_１−３アルキル
   は場合により１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよく； Ｒ^５はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ _６−１０ アリール、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＣ_２−６アルケニル、−ＯＣ_{２ −６} アルキニル、−ＯＣ_６−１０アリール、Ｃ_３−６シクロアルキル、５〜６員
   ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−ＯＣ_３−６シクロアルキル、−Ｏ
   ５〜６員ヘテロシクリル、−Ｏ５〜６員ヘテロアリール、及び鎖の途中または鎖
   の末端にＣ_６−１０アリール、Ｃ_３−６シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクリ
   ル及び５〜６員ヘテロアリールから選択される基を含むＣ_１−４アルキルからな
   る群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏアルキル、−
   Ｏアルケニル及び−Ｏアルキニルの各々は直鎖状または分枝鎖状であり得、場合
   により１〜５個のフッ素原子及び／または１個の−ＯＣＨ_３または−ＯＣＦ_３基
   で置換されていてもよく、前記アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘ
   テロシクリル、−Ｏアリール、−Ｏシクロアルキル、−Ｏヘテロアリール及び−
   Ｏヘテロシクリルの各々は場合により１〜７個のハロゲン原子及び／または１個
   の−ＯＣＨ_３または−ＯＣＦ_３基で置換されていてもよい） を有する化合物、及びその医薬的に許容され得る塩及びプロドラッグ。
2. 【請求項２】 ＸがＮであり、ＹがＯである請求の範囲第１項に記載の式Ｉ
   を有する化合物。
3. 【請求項３】 ＸがＮであり、ＹがＳである請求の範囲第１項に記載の式Ｉ
   を有する化合物。
4. 【請求項４】 ＸがＮであり、ＹがＮＲである請求の範囲第１項に記載の式
   Ｉを有する化合物。
5. 【請求項５】 ＸがＣＲであり、ＹがＯである請求の範囲第１項に記載の式
   Ｉを有する化合物。
6. 【請求項６】 ＸがＣＲであり、ＹがＳである請求の範囲第１項に記載の式
   Ｉを有する化合物。
7. 【請求項７】 ＸがＣＲであり、ＹがＮＲである請求の範囲第１項に記載の
   式Ｉを有する化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ^５はＨ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_２−５アルケニル、Ｃ_{２− ５} アルキニル、−ＯＣ_１−５アルキル、−ＯＣ_２−５アルケニル、−ＯＣ_２−５ アルキニル及びフェニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、
   アルキニル、−Ｏアルキル、−Ｏアルケニル及び−Ｏアルキニルは場合により１
   〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、前記フェニルは場合により１〜５
   個のハロゲン原子で置換されていてもよい請求の範囲第１項に記載の式Ｉを有す
   る化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれＨまたはＣ_１−３アルキルであって
   、Ｒ^１及びＲ^２中の炭素原子の数は合わせて０〜５であり、Ｒ^３及びＲ^４はそれ
   ぞれ独立してＣ_１−５アルキルであり；Ｒ^５はＣ_１−５アルキル及び−ＯＣ_{１− ５} アルキルからなる群から選択され、前記アルキル及び−Ｏアルキルは場合によ
   り１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく；ＺがＯである請求の範囲第１
   項に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ^５はＣ_１−３アルキル、−ＯＣ_１−３アルキル、ＣＦ_３ 、Ｃ_２Ｆ_５、−ＯＣＦ_３または−ＯＣ_２Ｆ_５であり；Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれｎ
    −プロピルである請求の範囲第９項に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 式Ｉａ： 【化２】 （式中、 Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_２−５アルケ
    ニル及びＣ_２−５アルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニ
    ル及びアルキニルは直鎖状または分枝鎖状であり得、場合により１〜３個のハロ
    ゲン原子で置換されていてもよく、またはＲ^１及びＲ^２は一緒になってＣ_３−６ シクロアルキルを形成し得； Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ独立してＣ_１−５アルキル、Ｃ_２−５アルケニル、Ｃ _２−５ アルキニル及び塩素（ただし、Ｒ^３及びＲ^４の両方が塩素ではない）から
    なる群から選択され、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは直鎖状または
    分枝鎖状であり得、場合により１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく； ＸはＮまたはＣＲであり； ＹはＯ、ＳまたはＮＲであり； ＺはＯまたはＳであり； 各Ｒは独立してＨ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_２−５アルケニル及びＣ_２−５アル
    キニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは直
    鎖状または分枝鎖状であり得、場合により１〜５個のフッ素原子及び／または１
    個の−ＯＣ_１−３アルキルで置換されていてもよく、前記−ＯＣ_１−３アルキル
    は場合により１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよく； Ｒ^５はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ _６−１０ アリール、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＣ_２−６アルケニル、−ＯＣ_{２ −６} アルキニル、−ＯＣ_６−１０アリール、Ｃ_３−６シクロアルキル、５〜６員
    ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−ＯＣ_３−６シクロアルキル、−Ｏ
    ５〜６員ヘテロシクリル、−Ｏ５〜６員ヘテロアリール、及び鎖の途中または鎖
    の末端にＣ_６−１０アリール、Ｃ_３−６シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクリ
    ル及び５〜６員ヘテロアリールから選択される基を含むＣ_１−４アルキルからな
    る群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏアルキル、−
    Ｏアルケニル及び−Ｏアルキニルの各々は場合により１〜５個のフッ素原子及び
    ／または１個の−ＯＣＨ_３または−ＯＣＦ_３基で置換されていてもよく、前記ア
    リール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏアリール、−
    Ｏシクロアルキル、−Ｏヘテロアリール及び−Ｏヘテロシクリルの各々は場合に
    より１〜７個のハロゲン原子及び／または１個の−ＯＣＨ_３または−ＯＣＦ_３基
    で置換されていてもよく； Ｒ^６は式Ｉを有する化合物、またはそのカルボキシレートアニオン（溶液中）
    またはその医薬的に許容され得る塩を生成すべく哺乳動物患者に投与中または投
    与後生理的条件下で容易に除去される基である） を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
12. 【請求項１２】 式Ｉａ： 【化３】 （式中、 Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_２−５アルケ
    ニル及びＣ_２−５アルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニ
    ル及びアルキニルは直鎖状または分枝鎖状であり得、場合により１〜３個のハロ
    ゲン原子で置換されていてもよく、またはＲ^１及びＲ^２は一緒になってＣ_３−６ シクロアルキルを形成し得； Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ独立してＣ_１−５アルキル、Ｃ_２−５アルケニル、Ｃ _２−５ アルキニル及び塩素（ただし、Ｒ^３及びＲ^４の両方が塩素ではない）から
    なる群から選択され、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは直鎖状または
    分枝鎖状であり得、場合により１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく； ＸはＮまたはＣＲであり； ＹはＯ、ＳまたはＮＲであり； ＺはＯまたはＳであり； 各Ｒは独立してＨ、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_２−５アルケニル及びＣ_２−５アル
    キニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは直
    鎖状または分枝鎖状であり得、場合により１〜５個のフッ素原子及び／または１
    個の−ＯＣ_１−３アルキルで置換されていてもよく、前記−ＯＣ_１−３アルキル
    は場合により１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよく； Ｒ^５はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ _６−１０ アリール、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＣ_２−６アルケニル、−ＯＣ_{２ −６} アルキニル、−ＯＣ_６−１０アリール、Ｃ_３−６シクロアルキル、５〜６員
    ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−ＯＣ_３−６シクロアルキル、−Ｏ
    ５〜６員ヘテロシクリル、−Ｏ５〜６員ヘテロアリール、及び鎖の途中または鎖
    の末端にＣ_６−１０アリール、Ｃ_３−６シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクリ
    ル及び５〜６員ヘテロアリールから選択される基を含むＣ_１−４アルキルからな
    る群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏアルキル、−
    Ｏアルケニル及び−Ｏアルキニルの各々は場合により１〜５個のフッ素原子及び
    ／または１個の−ＯＣＨ_３または−ＯＣＦ_３基で置換されていてもよく、前記ア
    リール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏアリール、−
    Ｏシクロアルキル、−Ｏヘテロアリール及び−Ｏヘテロシクリルの各々は場合に
    より１〜７個のハロゲン原子及び／または１個の−ＯＣＨ_３または−ＯＣＦ_３基
    で置換されていてもよく； Ｒ^６は−ＯＲ^７、−ＯＣＨ_２ＯＲ^７、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＯＲ^７、−ＯＣＨ_２ ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、−ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｏ
    Ｒ^７、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^７、−ＮＲ^８Ｒ^８及び−ＯＮＲ^８Ｒ^８ からなる群から選択され； 各Ｒ^７は独立して−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＯＡｃ、
    ＮＨＡｃ及びフェニルから選択される１または２個の基で置換されていてもよい
    Ｃ_１−６アルキルから選択され； 各Ｒ^８は独立してＨ及びＲ^７から選択される） を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
13. 【請求項１３】 下記実施例１〜２９ 【表１】 【表２】 の構造で表される化合物。
14. 【請求項１４】 請求の範囲第１項に記載の化合物及び医薬的に許容され得
    る担体を含む医薬組成物。
15. 【請求項１５】 請求の範囲第１２項に記載の化合物及び医薬的に許容され
    得る担体を含む医薬組成物。
16. 【請求項１６】 治療を要する哺乳動物患者におけるインスリン非依存性（
    ２型）糖尿病の治療、コントロールまたは予防方法であって、前記患者に対して
    治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
17. 【請求項１７】 治療を要する哺乳動物患者における高血糖症の治療、コン
    トロールまたは予防方法であって、前記患者に対して治療有効量の請求の範囲第
    １項に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
18. 【請求項１８】 治療を要する哺乳動物患者における脂質障害、高脂血症ま
    たは低ＨＤＬの治療、コントロールまたは予防方法であって、前記患者に対して
    治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
19. 【請求項１９】 治療を要する哺乳動物患者における肥満の治療、コントロ
    ールまたは予防方法であって、前記患者に対して治療有効量の請求の範囲第１項
    に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
20. 【請求項２０】 治療を要する哺乳動物患者における高コレステロール血症
    の治療、コントロールまたは予防方法であって、前記患者に対して治療有効量の
    請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
21. 【請求項２１】 治療を要する哺乳動物患者における高トリグリセリド血症
    の治療、コントロールまたは予防方法であって、前記患者に対して治療有効量の
    請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
22. 【請求項２２】 治療を要する哺乳動物患者における異脂質血症及び／また
    は低ＨＤＬコレステロールの治療、コントロールまたは予防方法であって、前記
    患者に対して治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを含
    む前記方法。
23. 【請求項２３】 治療を要する哺乳動物患者におけるアテローム性動脈硬化
    症の治療、コントロールまたは予防方法であって、前記患者に対して治療有効量
    の請求の範囲第１項に記載の化合物を治療有効量投与することを含む前記方法。
24. 【請求項２４】 （１）インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（２）
    高脂血症、（３）耐糖能低下、（４）インスリン抵抗性、（５）肥満、（６）脂
    質障害、（７）異脂質血症、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（
    １０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬレベル、（１２）高ＬＤＬレベ
    ル、（１３）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１４）血管再狭窄、（
    １５）過敏性腸症候群、（１６）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸
    疾患、（１７）他の炎症状態、（１８）膵炎、（１９）腹部肥満、（２０）神経
    変性疾患、（２１）網膜障害、（２２）異常増殖状態、（２３）脂肪細胞腫瘍、
    （２４）脂肪肉腫のような脂肪細胞癌腫、（２５）前立腺癌及び胃癌，乳癌，膀
    胱癌及び結腸癌を含めた他の癌、（２６）血管形成、（２７）アルツハイマー病
    、（２８）乾癬、（２９）高血圧、（３０）症候群Ｘ、（３１）卵巣高アンドロ
    ジェン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、及びインスリン抵抗性が要素である他の
    障害からなる群から選択される１つ以上の疾患、障害または状態の治療、コント
    ロールまたは予防方法であって、有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投
    与することを含む前記方法。
25. 【請求項２５】 （１）糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤ
    Ｍ）、（２）高脂血症、（３）耐糖能低下、（４）インスリン抵抗性、（５）肥
    満、（６）脂質障害、（７）異脂質血症、（８）高脂血症、（９）高トリグリセ
    リド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬレベル、（１２）
    高ＬＤＬレベル、（１３）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１４）血
    管再狭窄、（１５）過敏性腸症候群、（１６）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含
    めた炎症性腸疾患、（１７）他の炎症状態、（１８）膵炎、（１９）腹部肥満、
    （２０）神経変性疾患、（２１）網膜障害、（２２）異常増殖状態、（２３）脂
    肪細胞腫瘍、（２４）脂肪肉腫のような脂肪細胞癌腫、（２５）前立腺癌及び胃
    癌，乳癌，膀胱癌及び結腸癌を含めた他の癌、（２６）血管形成、（２７）アル
    ツハイマー病、（２８）乾癬、（２９）高血圧、（３０）症候群Ｘ、（３１）卵
    巣高アンドロジェン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、及びインスリン抵抗性が要
    素である他の障害からなる群から選択される１つ以上の疾患、障害または症状の
    治療、コントロールまたは予防方法であって、有効量の請求の範囲第１項に記載
    の化合物及び有効量の （ａ）(ｉ)グリタゾン（例：トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン
    、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン等）及び国際特許出願第９７／２７８５７号
    パンフレット、同第９７／２８１１５号パンフレット、同第９７／２８１３７号
    パンフレット及び同第９７／２７８４７号パンフレットに記載されている化合物
    のようなＰＰＡＲγアゴニスト、(ｉｉ)メトホルミンやフェンホルミンのような
    ビグアニド、(ｉｉｉ)タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ
    ）阻害剤及び(ｉｖ)ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤を含め
    たインスリン増感剤、 （ｂ）インスリンまたはインスリン擬似物質、 （ｃ）トルブタミドやグリピジドのようなスルホニル尿素または関連物質、 （ｄ）アカルボースのようなα−グルコシダーゼ阻害剤、 （ｅ）(ｉ)ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン
    、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバ
    スタチン、ＺＤ−４５２２及び他のスタチン）、(ｉｉ)金属イオン封鎖剤（コレ
    スチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル
    誘導体）、(ｉｉｉ)ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、(ｉｖ)フ
    ェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブ
    レート及びベンザフィブレート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、(ｖ)ＫＲＰ−
    ２９７のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、(ｖｉ)β−シトステロールのよ
    うなコレステロール吸収阻害剤、(ｖｉｉ)アバシミベのようなアシルＣｏＡ：コ
    レステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤及び(ｖｉｉｉ)プロブコールのよ
    うな抗酸化剤のようなコレステロール低下物質、 （ｆ）国際特許出願第９７／２８１４９号パンフレットに記載されているような
    ＰＰＡＲδアゴニスト、 （ｇ）フェンフルラミン、デキサフェンフルラミン、フェンチラミン、スルビト
    ラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ５阻害剤及びβ３アドレナリン作
    動性受容体アゴニストのような抗肥満薬、 （ｈ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、及び （ｉ）炎症状態のときに使用する薬剤、例えばアスピリン、非ステロイド性消炎
    剤、グルココルチコイド、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ−２選択阻
    害剤 からなる群から選択される１つ以上の他の化合物を投与することを含む前記方法
    。
26. 【請求項２６】 高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤ
    Ｌレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び異脂質血症か
    ら選択される１つ以上の状態の治療、コントロールまたは予防方法であって、治
    療を要する哺乳動物患者に対して治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物
    を投与することを含む前記方法。
27. 【請求項２７】 請求の範囲第１項に記載の化合物をＨＭＧ−ＣｏＡリダク
    ターゼ阻害剤と共に投与する請求の範囲第２６項に記載の方法。
28. 【請求項２８】 ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がスタチンである請求
    の範囲第２７項に記載の方法。
29. 【請求項２９】 スタチンがロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチ
    ン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及び
    リバスタチンからなる群から選択される請求の範囲第２８項に記載の方法。
30. 【請求項３０】 炎症状態、炎症性腸疾患、クローン病及び潰瘍性大腸炎か
    ら選択される１つ以上の状態の治療、コントロールまたは予防方法であって、治
    療を要する哺乳動物患者に対して治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物
    を投与することを含む前記方法。
31. 【請求項３１】 請求の範囲第１項に記載の化合物をＨＭＧ−ＣｏＡリダク
    ターゼ阻害剤と共に投与する請求の範囲第３０項に記載の方法。
32. 【請求項３２】 ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がロバスタチン、シン
    バスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタ
    チン、ＺＤ−４５２２及びリバスタチンからなる群から選択される請求の範囲第
    ３１項に記載の方法。
33. 【請求項３３】 治療を要する哺乳動物患者におけるアテローム性動脈硬化
    症の治療、予防またはコントロール方法であって、有効量の請求の範囲第１項に
    記載の化合物及び有効量のＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤を投与することを
    含む前記方法。
34. 【請求項３４】 （１）請求の範囲第１項に記載の化合物、（２）ＨＭＧ−
    ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及び（３）医薬的に許容され得る担体を含むアテロー
    ム性動脈硬化症を治療、予防またはコントロールするための医薬組成物。
35. 【請求項３５】 （１）請求の範囲第１項に記載の化合物、（２） （ａ）(ｉ)グリタゾン（例：トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン
    、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン等）及び国際特許出願公開第９７／２７８５
    ７号パンフレット、同第９７／２８１１５号パンフレット、同第９７／２８１３
    ７号パンフレット及び同第９７／２７８４７号パンフレットに記載されている化
    合物のようなＰＰＡＲγアゴニスト、(ｉｉ)メトホルミンやフェンホルミンのよ
    うなビグアニド、(ｉｉｉ)タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−
    １Ｂ）阻害剤及び(ｉｖ)ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤を
    含めたインスリン増感剤、 （ｂ）インスリンまたはインスリン擬似物質、 （ｃ）トルブタミドやグリピジドのようなスルホニル尿素または関連物質、 （ｄ）アカルボースのようなα−グルコシダーゼ阻害剤、 （ｅ）(ｉ)ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン
    、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバ
    スタチン、ＺＤ−４５２２及び他のスタチン）、(ｉｉ)金属イオン封鎖剤（コレ
    スチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル
    誘導体）、(ｉｉｉ)ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、(ｉｖ)フ
    ェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブ
    レート及びベンザフィブレート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、(ｖ)ＫＲＰ−
    ２９７のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、(ｖｉ)β−シトステロールのよ
    うなコレステロール吸収阻害剤(ｖｉｉ)アバシミベのようなアシルＣｏＡ：コレ
    ステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤及び(ｖｉｉｉ)プロブコールのよう
    な抗酸化剤のようなコレステロール低下物質、 （ｆ）国際特許出願公開第９７／２８１４９号パンフレットに記載されているよ
    うなＰＰＡＲδアゴニスト、 （ｇ）フェンフルラミン、デキサフェンフルラミン、フェンチラミン、スルビト
    ラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ５阻害剤及びβ３アドレナリン作
    動性受容体アゴニストのような抗肥満薬、 （ｈ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、及び （ｉ）炎症状態のときに使用する薬剤、例えばアスピリン、非ステロイド性消炎
    剤、グルココルチコイド、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ−２選択阻
    害剤 からなる群から選択される１つ以上の化合物及び（３）医薬的に許容され得る担
    体を含む医薬組成物。