RS55266B1 - Ibat inhibitori za lečenje bolesti jetre - Google Patents

Description

STANJE TEHNIKE

[0001] Ilealni transporter žučne kiseline (IBAT) je glavni mehanizam za ponovno apsorpciju žučnih kiselina iz GI trakta. Deiimična ili potpuna blokada tog mehanizma će rezultirati nižim koncentracijama žučnih kiselina u malom zidu creva, portalnoj veni, parenhimu jetre, intrahepatičnom bilijarnom stablu, ekstrahepatičnom bilijarnom stablu, uključujući i žučnu kesu.

[0002] Bolesti koje mogu imati koristi od delimične ili potpune blokade mehanizma IBAT mogu biti one koje imaju primarno patofiziološki defekt, izazivajući ili imaju simptome previsoke koncentracije žučnih kiselina u serumu i u organima gore navedenim.

[0003] WO 2004/089350 opisuje upotrebu IBAT inhibitora u lečenju konstipacije.

[0004] EP 1535913 opisuje upotrebu derivata 1,4-benzotiazepina kao IBAT inhibitora u lečenju hiperlipidemije, hepatopatije uzrokovane holestazama, gojaznosti, masne jetre i steatohepatitisa.

[0005] WO 03/106482 i WO 03/022286 opisuju izvesne derivate 1,5-benzotiazepina i 1,2,5-benzotiadiazepina kao IBAT inhibitore, koji su korisni u tečenju hiperlipidemije.

SUŠTINA PRONALASKA

[0006] Ovaj pronalazak se odnosi na specifične IBAT inhibitore kao što su deflnisani u priključenim patentnim zahtevima za upotrebu u profilaksi i/ili lečenju bolesti jetre izabranih iz grupe koja se sastoji od Alagille sindroma (ALGS), progresivnih familijarnih intrahepatičkih holestaza (PF1C), primarne žučne ciroze (PBC), primarnog sklerozirajućeg holangitisa (PSC) i pruritusa usled holestatskog oboljenja jetre.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0007] Sadašnji pronalazak je definisan u priključenom patentnom zahtevu. Ovde opisana su IBAT inhibitoma jedinjenja formule (I):

pri čemu:

MjeCH2,NH

Jedan odR<1>iR<2>su odabrani između vodonika ili C^alkila i drugi je odabran od Ci^alkila;

R"i R* su nezavisno izabrani od vodonika, hidroksi, amino, merkapto, C^alkila,Ci.6alkoksi, N-(C].6alkil) amina, A</>,//-(C|.6alkil)2amina, C|.6alki!S(0)apri čemu a je 0 do 2

R1 jeodabran od halo, nitro, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoila, merkapto, sulfamoila, C|.6alkila, C2^alkenila, C^alkinila, Ci^alkanoila, C^alkanoiloksi, A^Ci -ealkil) amina,N, N-( C\,6alkil)2amina, C^alkanoilamina, A^-(Cj.6alkil) karbamoila, MN-(Ct.6alkil)2karbamoiIa, Ci^alkiiS (0)„ pri čemu a je 0 do 2, C^alkoksi karboni i, A^-(Ci-ćalki[) sulfamoil iN, N-( C^ lk\\)2sulfamoil;

vje 0-5;

jedan odR<4>i R<5>predstavlja grupu formule (IA):

R<3>i R<6>i drugi od R<4>i R<s>su nezavisno izabrani od vodonika, halo, nitro, cijano, hidroksi, amino, karboksi, karbamoila, merkapto, sulfamoila, Cualkila, C24alkenila, Cj^alkini^C^alkoksi, Ct.4alkanoila, C izatkanoj loksi,jV-(C|.4alkil)amina, N, AHCMalkil^amina,C|.4alkanoilamina,N-(C|.4alkil)karbamoila, Af.AKCMalkil)2karbamoila, C|.4alkilS(0)apri čemu a je 0 do 2, C,.

4alkoksikarboni], A<f->(CMalkil) sulfamoil i ACAZ-CCi^alkiOjSuIfamoil; pri čemu R<3>i R<6>i drugi od R<4>i R<5>mogu biti opciono supstituisani na ugljeniku jednim ili više R<16>;

X je -O-, -N(R")-, -S(0)„- ili -CH(R<a>>; gdeje R<a>vodonik ili C^alkil i bje 0-2;

Prsten A je aril ili heteroaril; pri čemu je prsten A opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<17>;

R7je vodonik, CMalkil, karbociklil ili heterociklil; pri čemu je R<7>opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<18>;

R8 je vodonik ili C^alkil;

R9 je vodonik ili Cualkil;

Rl0 je vodonik, C|.4alkil, karbociklil ili heterociklil; pri čemu je R"<1>opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<1>";

R" je karboksi, sulfo, sulfino, fosfono, -P(0)(OR<c>)(OR<d>), -P(0)(OH)(OR<c>), -P(O)(0H)(R<d>) ili - P(0)(OR<c>)(R<d>) pri čemu su R<c>i R<d>nezavisno izabrani od C,.6alkila; ili R" je grupa formule (IB) ili

(IC):

pri čemu:

Y je -N(R")-, -N(R<n>)C(0)-, -N(R<n>)CO)(CR<s>R')vN(R")C(0)-, -O-, i -S(0)a-: pri čemu je a 0-2. v je 1-2, R<s>i R'su nezavisno izabrani od vodonika ili CVjalkila, opciono supstituisanog sa

R2b i R" je vodonik ili CMalkil;

R1Z je vodonik ili C].4alkil;

R<n>i R<N>su nezavisno izabrani od vodonika, CMalkila, karbociklila ili heterociklila; i kada q je 0, Ru može dodatno biti odabran od hidroksi pri čemu R''<1>i R,J mogu biti nezavisno opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od R'°: R'<5>je karboksi, sulfo, sulfino, fosfono, -P(0)(OR<e>)(OR<r>), -P(OXOH)(ORL"), -P(0){OH)(R<e>) ili -P (0)(OR<c>)(R<f>) gde su R<c>i R<f>nezavisno izabrani od CMalkila;

pje 1-3; pri čemu vrednosti R'^mogu biti iste ili različite;

qje 0-1;

r je 0-3; pri čemu vrednosti R<14>mogu biti iste ili različite;

m je 0-2; pri čemu vrednosti R<10>mogu biti iste ili različite;

n je 1-3; pri Čemu vrednosti R<7>mogu biti iste ili različite;

Prsten Bje heterociklil vezan azotom supstituisan na ugljeniku sa jednom grupom izabranom od R<23>, i opciono dodatno supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<2A>; i gde ako pomenuti vezan azotom heterociklil sadrži -NH- komponentu, taj azot može biti opciono supstituisan sa grupom odabranom od R"<5>: R16, R17 i R<18>su nezavisno izabrani od halo, nitro, cijano, hidroksi, amino, karboksi. karbamoila, merkapto, sulfamoila, C,.4alkila, C2-.ialkenila, C2-»alkinila, CMalkoksi, Ct.4alkanoiIa, C|.4alkanoiloksi, A^Ci^alkiOamina, A,,A/-(C|_4aikil)2amina, C|.4alkanoilamina,iV-(CMalkil)karbamoila, M.V-(C|.4alki!)2karbamoila, CMalkilS(0);, pri čemu a je 0 do 2, C,.4aIkoksikarbonil, /v-(CMalkil) sulfamoil i AW-(CMalkiI)2sulfamoil; pri čemu R<lfc>, R<17>i R<1S>mogu biti nezavisno opciono supstituisani na ugljeniku sa jednim ili više R<21>; R", R<20>, R2"* i R<26>su nezavisno izabrani od halo, nitro, cijano, hidroksi, amino. karboksi, karbamoila, merkapto, sulfamoila. CMalkila, C2^alkenila, Ci^alkinila, C|.4alkoksi, CMalkanoila, CV4alkanoiloksi, Ar-(Ci-iaIkiI)amina, AOV-(CMalkil):amina, C|.4alkanoilamina, A-(C|-4alkil)karbamoiIa, A'.,V-(C|.4alkil)2karbamoila, C|_»alkilS(0)a pri čemu a je 0 do 2, CMalkoksikarbonil, A/-(CMalkil) sulfamoil i A^V-fCMalkiOjSulfamoil , karbociklil. heterociklil, benziloksikarbonilamino, sulfo, sulfino, amidino, fosfono, -P(OXOR')(OR<b>), -P(0)(OH)(OR<a>), -P(0)(OH)( Ra)ili -P(0)(OR<a>)(R<b>), pri čemu su R<a>i R<b>nezavisno izabrani od C,.6alkila; pri čemu R<1>9.R20,R24i R<26>mogu biti nezavisno opciono supstituisani na ugljeniku sa jednim ili više R";

R21i R<22>su nezavisno izabrani od halo, hidroksi, cijano, karbamoil, ureido, amino, nitro, karboksi, karbamoil. merkapto, sulfamoila, trifluorometila, trifluorometoksi, metila, etila, metoksi, etoksi, vinila, alila, etinila, metoksi karbon i la, formila, acetila, formamida, acetilamina, acetoksi. metilamina. đimetilamina, /V-metiI karbamoila,A'jV-dimetilkarbamoila, metil tio, metilsulfinila, mezila. N-metilsulfamoila i AW-dimetilsulfamoila;

R23 je karboksi, sulfo, sulfino, fosfono, -P(0)(OR<«>)(OR<h>), -P(0)(OH)(OR<g>), -P(0)(OH) (R<»>) ili - P(0)(OR<s>)(R") pri čemu su R<s>i Rh nezavisno izabrani od CMalkila;

R<25>je izabran od C|.6alkila, Cw>alkanoila, C,.6alkiIsulfonila, C|.6alkoksikarbonila, karbamoila,N-(C|.6alkil) karbamoila, A^A^d^alkil) karbamoila, benzila, benziloksikarbonila, benzoila i fenilsulfonila;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u profilaksi ili lečenju bolesti jetre.

|0008|Jedinjenja koja se koriste u skladu sa ovim pronalaskom poboljšavaju testove jetre (serumske amino transferaze) i histologiju jetre i značajno smanjuju sadržaj hidroksiprolina i broj inflltriranih neutrofila i proliferaciju hepatocita i holangiocita.

[0009]U literaturi IBAT inhibitori se često nazivaju različitim imenima. Treba da se razume da kada se IBAT inhibitori ovde odnose, ovaj termin takođe obuhvata jedinjenja poznata u literaturi kao: i) inhibitori ilealnog apikalnog natrij um ko-zavisnog transportera žučne kiseline (ASBT); II) transportera žučne kiseline

(BAT) inhibitori; III) inhibitori ilealnog kotransporter sistema natrij um/žučne kiseline; iv) inhibitori apikalnog natrijum-žučne kiseline kotransportera; v) inhibitori ilealnog natrijum-zavisnog transporta žučne kiseline; VI) inhibitori reapsorpcije žučne kiseline (BARI-a); i vii) inhibitori transportera natrij um žučne kiseline (SBAT); pri čemu deluju inhibicijom IBAT.

[0010) U ovoj specifikaciji izraz "alkiI" uključuje i ravne i razgranate lance alkil grupa, ali reference na pojedinačne alkil grupe kao što je "propil" su specifične samo za ravne lance. Na prirner, "C^alkil" obuhvata C|.4alkil. Ci.jalkil, propil, izopropil i/-butil. Međutim, reference na pojedinačne alkil grupe kao što je"propil" su specifične samo za neračvaste verzije i reference na pojedinačne razgranate lance alkil grupa kao sto je "izopropil" su specifične samo za razgranate verzije lanca. Slična konvencija se primenjuje na druge radikale, na prirner "fenilCi^alkil" bi obuhvatao fenilC:.4alkil, benzil, l-feniletil i 2-feniletil. Izraz "halo" se odnosi na fluor, hlor, brom i jod.

[0011] Gde su supstituenti opciono izabrani od "jedne ili više" grupa treba da se razume da ova definicija uključuje sve supstituente koji su izabrani iz jedne od specifikovanih grupa ili supstituente koji su izabrani iz dve ili više specifikovanih grupa. |0012J "Heteroaril" je potpuno nezasićen, mono ili biciklični prsten koji sadrži 3-12 atoma od kojih je najmanje jedan atom izabran od azota, sumpora ili kiseonika, koji može, ukoliko nije drugačije naznačeno, biti vezan ugljenikom ili azotom. Poželjno "heteroaril" se odnosi na potpuno nezasićen, monociklični prsten koji sadrži 5 ili 6 atoma ili biciklični prsten koji sadrži 9 ili 10 atoma od kojih je najmanje jedan atom odabran od azota, sumpora ili kiseonika, koji može, ukoliko nije drugačije naznačeno, biti vezan ugljenikom ili azotom. U drugom aspektu pronalaska, "heteroaril" se odnosi na potpuno nezasićen, monociklični prsten koji sadrži 5 ili 6 atoma ili biciklični prsten koji sadrži 8. 9 ili 10 atoma od kojih je najmanje jedan atom odabran od azota, sumpora ili kiseonika, koji može, ukoliko nije drugačije naznačeno, biti vezan ugljenikom ili azotom. Primeri i pogodne vrednosti izraza "heteroaril" su tienil, izoksazolil, imidazolil, pirolil, tiadiazolil, izotiazolil, triazolil, piranil, indolil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, piridil i hinolil. Poželjno izraz "heteroaril" se odnosi na tienil ili indolil.

[0013] "Aril" je potpuno nezasićen, mono ili biciklični ugljenični prsten koji sadrži 3 - 12 atoma. Poželjno "aril" je monociklični prsten koji sadrži 5 ili 6 atoma ili biciklični prsten koji sadrži 9 ili 10 atoma. Pogodne vrednosti za "aril" uključuju fenil ili naftil. Posebno "aril" je fenil.

[0014] "Heterociklil" je zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni, mono ili biciklični prsten koji sadrži 3 - 12 atoma od kojih je najmanje jedan atom izabran od azota, sumpora ili kiseonika, koji može, ukoliko nije drugačije naznačeno, biti vezan ugljenikom ili azotom, pri čemu -CH2- grupa može biti opciono zamenjena sa -C(O)- ili sumporov atom prstena može biti opciono oksidovan da formira S-okside. Poželjno "heterociklil" je zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni, mono ili biciklični prsten koji sadrži 5 ili 6 atoma od kojih je najmanje jedan atom izabran od azota, sumpora ili kiseonika, koji može, ukoliko nije drugačije naznačeno, biti vezan ugljenikom ili azotom, pri Čemu -CH2-grupa može biti opciono zamenjena sa -C(0) - ili sumporov atom prstena može biti opciono oksidovan da formira S-oksid (e). Primeri i podesne vrednosti izraza "heterociklil" su tiazolidinil, pirolidinil, pirolinil, 2-pirolidonil, 2,5-đioksopirolidinil, 2-benzoksazolinonil, 1,1-dioksotetrahidrotienil, 2,4-dioksoimidazolidinil, 2-okso-1,3,4-(4-triazolinil), 2-oksazolidinonil, 5,6-đihidrouracilil, 1,3-benzodioksolil, 1,2,4-oksadiazoiil, 2-azabiciklo [2.2.1] heptil, 4-tiazolidonil, morfolino. 2-oksotetrahidrofuranil, tetrahidrofuranil. 2,3-dihiđro-benzofuranil, benzotienil, tetrahidropiranil, piperidil, l-okso-l,3-dihidroizoindolil. piperazinil, tiomorfolino, I,l-dioksotiomorfolino, tetrahidropiranil, 1,3-dioksolanil, homopiperazinil, tienil, izoksazolil , imidazolil, pirolil, tiadiazolil, izotiazolil, 1,2,4-triazolil, 1,3,4-triazolil, piranil, indolil, pirimidil, tiazolil, pirazinil, piridazinil, piridil, 4-piridonil, hinolil i 1-izohinolonil.

[0015]"Karbociklil" je zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni, mono ili biciklični ugljenični prsten koji sadrži 3-12 atoma; pri čemu -CH2- grupa može biti opciono zamenjena sa -C(O)-. Poželjno "karbociklil" je monociklični prsten koji sadrži 5 ili 6 atoma ili biciklični prsten koji sadrži 9 ili 10 atoma. Pogodne vrednosti za "karbociklil" uključuju ciklopropil, ciklobutil, l-oksociklopentil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, fenil, nafti I, tetralinil, indanil ili 1-oksoindanil. Posebno "karbociklil" je ciklopropil, ciklobutil, l-oksociklopentil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, fenil ili 1-oksoindanil. [0016|Prirner za "C|.ftalkanoiloksi" i "C|.4alkanoiloksi" je acetoksi. Primeri za "C|.(,alkoksikarboni!" i "C|. 4alkoksi karboni I" uključuju metoksikarbonil, etoksikarbonil,n-i/-butoksikarbonil. Primeri za "Ct.6alkoksi" i "C|.4aIkoksi" uključuju metoksi, etoksi i propoksi. Primeri za "C]_(,alkanoilamino" i "C].4alkanoilamino" uključuju formamido, acetamido i propionilamino. Primeri "C|.6alkilS (0)apri čemu a je 0 do 2" i "C,.4alkilS(0)apri čemu a je 0 do 2" uključuju metiltio, etiltio, metilsulfinil, etilsulfinil. mezil i etitsulfonil. Primeri za "C|.6alkanoil" i "Cj^alkanoil" uključuju Ci.3alkanoil. propionil i acetil. Primeri za "^-(Ci^alkil) amino" i 'W-(C|.4alkil) amino" uključuju metilamino i etilamino. Primeri za '7V,A'-(Cu,alkil)2amino" i" N, N-( Ct.4alkil)2amino" uključuju di-jV-metilamino, di-(/<V->etil) amino i A'-etikV-metilamino. Primeri za "Ci^aikenil" i "C?.4alkenil" su vinil, alil i 1-propenil. Primeri za "C2.(lalkinil" i "C\4atkinil" su etinil, 1-propinil i 2-propinil. Primeri za "A-fCi^alkiljsulfamoil" i "A'- (Ci_ialkiI)suIfamoiI" su ,'V-(C|.3alkil)sulfamoil, A-{metil)sulfamoil i A<f->(etil)sulfamoil. Primeri za "A</->(C|.((alkil)2sulfamoil" i "AMalkii^sulfamoil" su AfA^dimetiOsulfamoil iN-(mettl)-A<f->(etil)sulfamoil. Primeri za "A'-(C,.6alkil)karbamoil" i "/V-(CMalkil)karbamoil" su metilaminokarbonil i etilaminokarbonil. Primeri za "A^V-fC^alkii^karbamoil" i" N, N-( Ci4alkil)2-karbamoil" su dimetilaminokarboni! i metiletilaminokarbonil. Primeri za "C|.f,alkoksikarbonilamino" su etoksikarbonilamino i/-butoksikarbonilamino. Primeri za" N'-(C|_6alkil)-ureido" su A"-metilureido i A<r->etilureido. Primeri za "A-CCi^alkiOureido su A-metilureido i A^etilureido. Primeri za" N', N'-( Ct.6alkil)2ureido su A^A'-dimetilureido i A'-metikV-etilureido. Primeri za "A<r>'-(C|.6alkil)-A</->(C|.(,alkil)ureido su A"-metil-A'-metilureido i A"-propil-A'-metilureido. Primeri za "A'A'-(C|.6alkiI)2-A-(C5.6alkiI)ureido suN'. N'-dimetil-A-metiiureido i A"-metil-A''-etil-A'-propilureiđo.

[0017] Pogodna farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja pronalaska je, na prirner, kisela adiciona so jedinjenja koja je dovoljno bazna, na prirner, neka kisela adiciona so, na prirner, sa nekom neorganskom ili organskom kiselinom, na prirner hlorovodoničnom, bromovodoničnom, sumpornom, fosfornom, trifluorosirćetnom, iimunskom ili maleinskom kiselinom.

[0018] Pored toga pogodna farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja pronalaska koje je dovoljno kisela je so alkalnog metala, na prirner natrijumove ili kalijumove soli, so zemnoalkalnih metala, na prirner so kalcijuma ili magnezijuma, amonijum soli ili so sa organskom bazom koja daje fiziološki prihvatljiv katjon. na prirner soli sa metilaminom, dimetilaminom, trimetilaminom, piperidinom. morfolinom ili tri- (2-hidroksietil) aminom.

[0019]Treba biti razumljivo da izvesna jedinjenja formule (I) mogu postojati u solvatisanim kao i u nesolvatisanim oblicima, kao što su, na prirner, hidratisani oblici. Treba biti razumljivo da formula (I) obuhvata sve takve solvatisane oblike koji poseduju IBAT inhibitornu aktivnost.

[0020] Poželjne vrednosti za R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su kao što slede. Takve vrednosti mogu biti korišćene gde je pogodno sa bilo kojom od definicija, zahteva ili izvođenja definisanih u tekstu.

[00211Poželjno R<1>i R<2>su nezavisno odabrani od C|.jalkila.

Poželjnije R<1>i R<2>su nezavisno izabrani od etila ili butila.

[0022] Poželjnije R<1>i R<2>su nezavisno izabrani od etila, propila ili butila.

U jednom aspektu pronalaska posebno R' i R<2>su oboje butil.

U daljem aspektu pronalaska posebno R<1>i R<2>su oboje propil.

U drugom aspektu pronalaska posebno jedan od R<1>i R2 je etil, a drugi je butil.

[0023] Poželjno R* i R<J>su nezavisno izabrani od vodonika ili C,.6alkila.

Poželjnije R<*>i R<v>su oboje vodonik.

Poželjno R£ je odabran od halo, amino, C|.(1alkila, Ci^alkoksikarbonilamina ili A<r->(C].<,alki!) ureida.

[0024|Poželjnije R<z>je odabran od hloro, amino, t-butila, t-butoksikarbonilamina ili A"- (/-butil) -ureida.

[0025] Poželjno v je 0 ili 1.

U jednom aspektu pronalaska, poželjnije v je 0.

U jednom aspektu pronalaska, poželjnije v je I.

U jednom aspektu pronalaska poželjno R4 je grupa formule (IA) (kao što je opisano gore).

U drugom aspektu pronalaska poželjno R<5>predstavlja grupu formule (IA) (kao što je opisano gore).

[0026] Poželjno R<J>i R<6>su vodonik.

Poželjno drugi od R<4>i R<s>koji nije grupa formule (IA) je izabran od halo, C^alkoksi ili C|..ialkilS (0)apri čemu a je 0 do 2; pri čemu R<4>ili R<5>može biti opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<16>; pri čemu R<l6>je nezavisno izabran od hidroksi i A',A,-(C].4alkil)iamina.

[0027] Poželjnije drugi od R4 i R<5>koji nije grupa formule (IA) je odabran od bromo, metoksi, izopropoksi, metiltio, etiltio, izopropiltio ili mezil; pri čemu R4 ili R<5>može biti opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<16>; pri Čemu R,<6>je nezavisno izabran od hidroksi i

M A'-dimetilamina.

[0028] Posebno drugi od R<4>i R<5>koji nije grupa formule (IA) je odabran od bromo, metoksi, izopropoksi, metiltio, etiltio. izopropiltio, 2-hidroksietiltio, 2-(/v',/V-dimetiiamino) etiltio ili mezil.

[0029] Preciznije drugi od R4 i R<5>koji nije grupa formule (IA) je metiltio. Poželjno drugi od R4 i R<5>koji nije grupa formule (IA) je izabran od vodonika, halo, CMalkoksi ili C|.4aIkilS(0)apri čemu aje a 0 do 2; pri čemu R<4>ili R<5>može biti opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili višeR<16>; pri čemu R<l6>je nezavisno izabran od hidroksi, karboksi iN, N-(CMalkiihamina. [0030| Poželjnije drugi od R4 i R<5>koji nije grupa formule (IA) je izabran od vodonika, bromo, metoksi, izopropoksi, metiltio, etiltio, izopropiltio ili mezil; pri čemu R<4>ili R<5>može biti opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<16>; pri čemu R<l6>je nezavisno izabran iz hidroksi, karboksi i/V, A'-dimetilamina.

[0031] Posebno drugi od R<4>i R<5>koji nije grupa formule (IA) je izabran od vodonika, bromo, metoksi, izopropoksi. metiltio, karboksimetiltio, etiltio, izopropiltio, 2-hidroksietiltio, 2-(AW-dimetilamino) tio ili mezil. U drugom aspektu pronalaska, poželjnije drugi od R4 i Rs koji nije grupa formule (IA) je izabran od vodonika, hloro, bromo, metoksi, izopropoksi, metiltio, etiltio ili izopropiltio; pri Čemu R<4>ili R<5>može biti opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<1*>; pri čemu R<l6>je nezavisno izabran od hidroksi, karboksi i Af, A'-dimetilamina.

[0032] U drugom aspektu pronalaska, posebno drugi od R<4>i R<5>koji nije grupa formule (IA) je izabran od vodonika, hloro, bromo, metoksi, izopropoksi, metiltio, karboksimetiltio, etiltio, izopropiltio , 2-hidroksietiltio ili 2-(A',A'-dimetilamino) etiltio.

[0033) U drugom aspektu pronalaska, naročito drugi od R<4>i R<5>koji nije grupa formule (IA) je bromo ili hloro. U drugom aspektu pronalaska, naročito drugi od R<4>i R<5>koji nije grupa formule (IA) je metoksi.

[0034] U jednom aspektu pronalaska, poželjno prsten A je aril.

U drugom aspektu pronalaska, poželjno prsten A je heteroaril.

Kada prsten Aje aril, poželjno prsten Aje fenil.

Kada prsten Aje heteroaril, poželjno prsten A je tienil ili indolil.

Poželjno prsten A je aril ili heteroaril; pri čemu je prsten A opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<17>; pri čemu R<l7>je izabran iz halo, hidroksi ili Cl 4alkil; pri čemu R,<7>može biti opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<ZI>; pri čemu R21 je izabran od halo.

Poželjno X je -O.

[0035] Poželjnije prsten Aje fenil, tienil ili indolil; pri čemu prsten Aje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halo, hidroksi ili trifluorometil.

[0036] Posebno prsten Aje izabran od fenil, 4-hidroksifenil, tien-2-il, 4-trifluorometilfenil, 3-hidroksifenil, 2-fluorofenil, 2,3-dihidroksifenil ili indol-3-il.

Preciznije prsten A je fenil.

[0037] U drugom aspektu pronalaska, poželjno prsten Aje ari! ili heteroaril; pri čemu prsten Aje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<17>; pri čemu R,7 je izabran iz halo, hidroksi, Ci.4alkil ili CMalkoksi; pri čemu R17 može biti opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<JI>; pri čemu R<21>izabran od halo.

[0038] U drugom aspektu pronalaska, poželjnije prsten A je fenil, tienil ili indolil; pri čemu prsten A je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halo, hidroksi, metoksi ili trifluorometila.

[0039] U drugom aspektu pronalaska, naročito prsten A je izabran od fenila, 4-hidroksifenila, 4-metoksifenila, tien-2-il, 4-trifluorometilfenila, 3-hidroksifenila. 2-fluorofenila, 2,3-dihidroksifenila ili indol-3 il. U daljem aspektu pronalaska, naročito prsten A je izabran od fenila, 4-hidroksifenila, 4-metoksifenila, tien-2-i 1, 4-trifluorometiifenila, 3-hidroksifenila, 2-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2,3 dihidroksifenila ili indol-3-il.

[0040] Poželjno R<7>je vodonik, CMaIkil ili karbociklil.

Poželjnije R<7>je vodonik, metil ili fenil.

Posebno R<7>je vodonik.

U jednom aspektu pronalaska, poželjno R<s>je vodonik.

U drugom aspektu pronalaska, poželjno R<8>je CMalkil.

U drugom aspektu pronalaska, poželjnije R<s>je vodonik ili metil.

U jednom aspektu pronalaska, poželjno R<9>je vodonik.

U drugom aspektu pronalaska, poželjno R'je CMalkil.

U drugom aspektu pronalaska, poželjnije R<9>je vodonik ili metil.

Poželjno R,<0>je vodonik.

U jednom aspektu pronalaska, poželjno R"je karboksi, sulfo, sulfino, fosfono, -P(0)(OR<£>)

(OR<d>), -P(OXOH)(OR<e>), -P (0)(OH)(R<d>) ili -P (OXOR<e>)(R<d>) pri čemu su R<c>iR<d>nezavisno izabrani od Ct.6alkila.

[0041] U drugom aspektu pronalaska, poželjno R" je grupa formule (IB) (kao što je gore opisano).

[0042] Poželjno R"je karboksi, -P(0)(OHXORc) ili grupa formule (IB) (kao što je gore

opisano).

[0043] Poželjnije R" je karboksi, -P(0)(OH)(OE') ili grupa formule (IB) (kao što je gore opisano).

[0044] U drugom aspektu pronalaska, poželjno R" je karboksi, sulfo, -P (0)(OH)(OR<c>) pri čemu je R<c>izabran od C|.4alkila ili grupe formule (IB) (kako je iznad opisano).

Poželjno Y je -NH- ili -NHC (O)-.

Poželjnije Y je-NHC (O)-.

U jednom aspektu pronalaska, poželjno R<l2>je vodonik.

U drugom aspektu pronalaska, poželjno R,<2>je CMalkil.

U drugom aspektu pronalaska, poželjnije R,<2>je vodonik ili metil.

Poželjno R,<3>je vodonik, C|.4alkil ili karbociklil; pri čemu R<l3>je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<20>; pri čemu R<M>je hidroksi.

Poželjnije R1Jje vodonik, metil ili fenil; pri čemu R<l3>je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<20>; pri čemu R<20>je hidroksi.

Posebno R<l3>je vodonik, hidroksimetil ili fenil.

Preciznije R,<3>je vodonik ili hidroksimetil.

[0045] U drugom aspektu pronalaska, poželjno Rl3 je vodonik, CMalkil ili karbociklil; pri čemu R13 je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<20>; pri čemu R2° je hidroksi, karboksi, karbociklil ili amino; pri čemu R<20>može biti opciono supstituisan na ugljeniku jednim ili više R<22>; R<32>je hidroksi. |0046] U drugom aspektu pronalaska, poželjnije R<l3>je vodonik, metil, etil, butil ili fenil; pri čemu R13je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<M>; pri čemu R<zo>je hidroksi, karboksi, fenil ili amino; pri Čemu R20 može biti opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R22; R"je hidroksi. [0047| U drugom aspektu pronalaska, naročito R<u>je vodonik, hidroksimetil, 4-aminobutil, 2-karboksietil, 4-hidroksibenzil ili fenil. [0048)U daljem aspektu pronalaska, poželjno R,<J>je vodonik, C|.4alkil ili karbociklil; pri čemu R13je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<20>; pri čemu R<20>je hidroksi. karboksi, karbociklil, heterociklil ili amino; pri čemu R<20>može biti opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<22>; R<22>je hidroksi. [0049) U daljem aspektu pronalaska, poželjnije R<l3>je vodonik. metil, etil, butil ili fenil; pri čemu R13je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<M>; pri čemu R<20>je hidroksi, karboksi, fenil, imidazolil ili amino; pri čemu R<20>može biti opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<22>; R22 je hidroksi.

[0050] U daljem aspektu pronalaska, naročito RIJ je vodonik, hidroksimetil, 4-aminobutil, 2-karboksietil, 4-hidroksibenzil, imidazol-5-ilmeti! ili fenil.

[0051] U drugom daljem aspektu pronalaska, poželjno R<u>je vodonik, C|.4alkil, karbociklil ili R<2J>; pri čemu RIJ je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<2U>; pri čemu R2U je hidroksi, C:.4alkilS (O) a pri Čemu a je 0, C^alkoksi, amino. karbociklil, heterociklil ili merkapto; pri čemu R<2>"može biti nezavisno opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<22>; R<22>je izabran od hidroksi; i R<2J>je karboksi.

[0052] U drugom daljem aspektu pronalaska, poželjnije R<l3>je vodonik, metil, etil, butil ili fenil ili R<23>; pri čemu R13 je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<20>; pri čemu R20 je hidroksi, metiltio, metoksi, amino, imidazolil ili merkapto; pri čemu R<2>"može biti nezavisno opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<22>; R<22>je izabran od hidroksi; i R23 je karboksi.

[0053] U drugom daljem aspektu pronalaska, naročito R13 je vodonik, karboksi, hidroksimetil, merkaptometil, metoksimetil, metiltiometil, 2-meliltioetil, 4-aminobutil, 4-hidroksibenzil, imidazol-5-ilmetil ili fenil.

[0054] U drugom aspektu određenije R13 je metiltiometil. methilsulifnilmetil ili metilsulfonilmetil.

[0055] Poželjno R,Jje vodonik.

[0056] U drugom aspektu pronalaska, poželjno R<M>je izabran od vodonika, C|.4alkila ili karbociklila; gde pomenuti CMalkil ili karbociklil može biti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R20; i R20 je hidroksi.

U drugom aspektu pronalaska, poželjnije R14 je izabran iz vodonika, metila ili fenila; gde pomenuti metil ili fenil mogu biti opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<20>; i R20 je hidroksi.

[0057] U drugom aspektu pronalaska, naročito R14 je vodonik, fenil ili hidroksimetil.

Naročito Rl? je karboksi ili sulfo.

[0058] U jednom aspektu pronalaska, određenije R<l5>je karboksi.

U drugom aspektu pronalaska, određenije RI!ije sulfo.

[0059] Poželjno R<ls>je karboksi, sulfo, -P (O) (OR<e>) (OR<f>), -P (O) (OH) (OR<c>), -P (O) (OH ) (R<c>) ili -P (O)

(OR<c>) (R<f>) gde su R<e>i R<f>nezavisno izabrani od CMalkila.

Poželjnije R,<5>je karboksi, sulfo, -P (O) (OR<c>) (OR<r>), -P (O) (OH) (OR<c>), -P (O) (OH ) (Re) ili -P (O) (OR<e>)

(R() gde su R<c>i R1 su nezavisno izabrani od metila ili etila.

Poželjno R'<5>je karboksi, sulfo, -P (O) (OEt) (OEt), -P (O) (OH) (OEt), -P (O) (OH) (Me) ili -P (O ) (OEt)

(Me).

[0060] Poželjno R<15>je karboksi, sulfo, fosfono, -P (O) (OR<e>) (OR<r>), -P (O) (OH) (OR<e>), -P (O) (OH ) ( Re) ili -P (O) (OR<c>) (R<f>) gde su R<e>i R<1>'nezavisno izabrani od CMalkila ili R<15>je grupa formule (IC) (kao što je gore opisano).

[0061] Poželjnije R,<s>je karboksi, sulfo, fosfono,, -P (O) (OR<e>) (OR<f>), -P (O) (OH) (OR<e>), -P (O) (OH ) (R<c>) ili -P (O) (OR<e>) (R<1>) gde su R<e>i R<1>nezavisno izabrani od metila ili etila ili R<l5>je grupa formule (IC) (kao što je gore opisano).

[0062] Poželjno R,<5>je karboksi, sulfo, fosfono. -P (O) (OEt) (OEt), -P (0)(Or-Bu) (0/-Bu), -P (O) (OH)

(OEt), -P (O) (OH) (Me) ili -P (O) (OEt) (Me) ili R<15>je grupa formule (IC) (kao Stoje gore opisano).

[0063] U jednom aspektu pronalaska, poželjno R<l5>je karboksi.

U drugom aspektu pronalaska, poželjno R<l5>je sulfo.

U drugom aspektu pronalaska, poželjno R<l5>je -P (O) (OH) (OEt).

U drugom aspektu pronalaska, poželjno R15 je -P (O) (OH) (Me).

U drugom aspektu pronalaska, poželjno R15 je -P (O) (OEt) (Me).

U jednom aspektu pronalaska, poželjno R<24>je vodonik.

U drugom aspektu pronalaska, poželjno R<24>je CMalkiI.

(0064] Poželjno R<25>je vodonik.

Poželjno R26je karboksi.

[0065] Poželjno pje 1 ili 2; pri čemu vrednosti R,<3>mogu da budu iste ili različite.

U jednom aspektu pronalaska, poželjnije p je 1.

U drugom aspektu pronalaska, poželjnije p je 2; pri čemu vrednosti R,<J>mogu da budu iste ili različite.

[0066] U daljem aspektu pronalaska, poželjnije p je 3; pri čemu vrednosti R<1>' mogu da budu iste ili različite.

U jednom aspektu pronalaska, poželjno q je 0. U daljem aspektu pronalaska, poželjno q je 1.

U jednom aspektu pronalaska, poželjno r je 0.

U jednom aspektu pronalaska, poželjnije r je 1.

U drugom aspektu pronalaska, poželjnije r je 2; pri čemu vrednosti R<14>mogu da budu iste ili različite.

U daljem aspektu pronalaska, poželjnije r je 3; pri čemu vrednosti R<l4>mogu da budu iste ili različite. Poželjno m je 0.

U drugom aspektu pronalaska, poželjno m je 0 ili 1.

Poželjno nje 1.

U drugom aspektu pronalaska, poželjno nje 1 ili 2.

Poželjno zje 1.

Grupa formule (IA) pri čemu je R<7>vodonik, metil ili fenil, n je 1, prsten A je fenil, tienil ili indolil; pri čemu prsten A je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halo, hidroksi ili trifluorometil, m je 0 i R9 je karboksi. -P (O) (OH) (OR<c>) ili grupa formule (IB).

Grupa formule (IA) pri Čemu: X je -0-.

Prsten Aje fenil, tienil ili indolil; pri čemu prsten Aje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od halo, hidroksi, metoksi ili trifluorometil;

R<7>je vodonik, metil ili fenil;

R<s>je vodonik ili metil;

R<9>je vodonik ili metil;

R<10>je vodonik;

m je 0-2 pri čemu vrednosti R<l0>mogu biti iste ili različite; i R"je karboksi, -P (O) (OH) (OEt) ili grupa formule (IB) (kako je opisano u patentnom zahtevu 1); grupa formule (IB) gde je R<10>vodonik. hidroksimetil ili fenil, pje 1 ili 2; pri čemu vrednosti R<l0>mogu biti iste ili različite i R"je karboksi ili sulfo. Grupa formule (IB) pri čemu: R<12>je vodonik ili metil;

R<l3>je vodonik, metil, etil, butil ili fenil ili R<23>; pri čemu je R<13>opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<20>;R<20>je hidroksi, metiltio. metoksi, amino, imidazolil ili merkapto; pri čemu R<20>može biti nezavisno opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više hidroksi; R23 je karboksi; Y je -NH- ili -NHC (O)-; R<l4>je izabran od vodonika, metila ili fenila; gde pomenuti metil ili fenil mogu biti opciono supstituisani sa jednim ili više supstituenata odabranih od hidroksi; R<l5>je karboksi, sulfo. fosfono, -P (O) (OR<c>)(OR<f>), -P (O) (OH) (OR<e>), -P (O) (OH ) (R") ili -P (O) (OR<e>) (R<f>) gde su R<e>i R<r>nezavisno izabrani od metila ili etila ili R<l5>je grupa formule (IC) (kako je opisano u patentnom zahtevu I);

pje 1-3 pri čemu vrednosti R<13>mogu biti iste ili različite;

qje 0-1; i

r je 0-3 pri čemu vrednosti Rl4mogu biti iste ili različite;

Grupa formule (IC) pri čemu

R<24>je vodonik;

R<2s>je vodonik;

R<26>je karboksi; i

zje 1; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0067] Takodje otkriveno je ovde jedinjenje formule (I) kao što je gore opisano pri čemu: R<1>i R2 su nezavisno izabrani od etila ili butila;

R<3>i R' su vodonik;

R<4>je izabran od halo, CMalkoksi ili CMalkilS(0)apri čemu aje 0 do 2; pri čemu R4 može biti opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<16>; pri čemu R'<*>je nezavisno izabran od hidroksi i Af.A/-(Cl4'alkil)2amino;

R<5>je grupa formule(IA);

Prsten Aje aril ili heteroaril; gde je prsten A opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<17>;

pri čemu

R<l7>je izabran od halo, hidroksi ili Cualkila; pri čemu R<l7>može biti opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<21>; pri čemu

R<2>'je izabran od halo;

R<7>je vodonik, C|_4alkil ili karbociklil;

R<n>je karboksi, -P (O) (OH)(OR<c>) ili grupa formule (IB) (kako je gore opisano);

R,<3>je vodonik, CMalkil ili karbociklil; pri čemu Rl3je opciono supstituisan sa jednim ili

više supstituenata izabranih od R<20>; pri čemu

R20je hidroksi;

R<l5>je karboksi ili sulfo;

pje 1 ili 2; pri čemu vrednosti R<l3>mogu biti iste ili različite;

m je 0; i

nje 1;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0068] Takodje otkriveno je ovde jedinjenje formule (I) kao što je gore opisano pri čemu: R' i R<2>su oboje butil ili jedanodR<1>i R2 je etil, a drugi je butil;

R<4>je metiltio;

R<5>je grupa formule (IA) (kako je iznad opisano);

R<J>i R<6>su vodonik;

Prsten Aje fenil;

R<7>je vodonik;

R11 je grupa formule (IB) (kako je iznad opisano);

R<l3>je vodonik ili hidroksimetil;

R<l5>je karboksi ili sulfo;

p je 1 ili 2; pri čemu vrednosti R,<3>mogu biti iste ili različite;

m je 0;

nje 1;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0069] Takodje otkriveno je ovde jedinjenje formule (I) kao što je gore opisano pri čemu: R<1>i R<2>su nezavisno izabrani od etila ili butila;

RJ i R<6>su vodonik;

R<4>je izabran od halo, CMa]koksi ili CMalkiIS(0)a pri čemu aje 0 do 2; pri čemu R<4>može biti opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<16>; pri Čemu R'<*>je nezavisno izabran od hidroksi iN, N-(Cn-aikil^amina;

R<5>je grupa formule (IA);

Prsten Aje aril ili heteroaril; pri čemu je prsten A opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R17;

R<7>je vodonik, d^alkil ili karbociklil;

R<*>je vodonik ili metil;

R'je vodonik ili metil;

RM je karboksi, -P (O) (OH) (OR<s>) ili grupa formule (IB) (kako je iznad opisano);

X je -NH- ili -NHC(O)-;

R<l2>je vodonik ili metil;

R<l3>je vodonik, CMalkil ili karbociklil; pri čemu R<l3>je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<20>;

R<u>je vodonik;

R<ts>je karboksi ili sulfo;

R<l7>je izabran od halo, hidroksi, C|.4alkila ili CMalkoksi; pri čemu R<l7>može biti opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<2>';

R<20>je hidroksi, karboksi, karbociklil ili amino; pri čemu R<2*>može biti opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<JJ>;

R21 je izabran od halo;

R22je hidroksi;

p je 1-3; pri čemu vrednosti R<l3>mogu biti iste ili različite.

q je 0-1;

r je 0-3; pri Čemu vrednosti R<N>mogu biti iste ili različite; i pri čemu ako q je 1, R nije 0;

m je 0-2; i

nje 1-3;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0070] Takodje otkriveno je ovde jedinjenje formule (I) kao što je gore opisano pri čemu: R<1>i R<2>su nezavisno odabrani od CMalkila;

R<*>i W su oboje vodonik;

R<*>je izabran od halo, amino, C|.6alkila, C,.()alkoksikarbonilamina ili jV'-(C]_(,alkil) ureida; v jeO ili I;

R<3>i R' su vodonik;

jedan od R4 i R5 je grupa formule (IA) (kako je iznad opisano), a drugi je izabran od vodonika, halo, CMalkoksi ili CMalkilS(0)a pri čemu aje 0 do 2 ; pri čemu taj R4 ili R<5>može biti opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili više R<ić>; pri čemu R16 je nezavisno izabran od hidroksi, karboksi i MAKCM-alkirbamina;

Xje-0-;

R<7>je vodonik, metil ili fenil;

R<8>je vodonik ili metil;

PrstenAje aril ili heteroaril; gdeprstenAje opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<17>; pri čemu R<17>je izabran od halo, hidroksi, CMalkila ili C,_4alkoksi; gde R<l7>može biti opciono supstituisan na ugljeniku sa jednim ili R<21>; pri čemu R21 je izabran iz halo;

R<9>je vodonik ili metil;

R<10>je vodonik;

R" je karboksi, -P (O) (OH) (OR<c>) gde je R<c>izabran od CMalkila ili grupe formule (IB)

(kako je iznad opisano);

R<l2>je vodonik ili metil;

Yje-NH-ili-NHC(0)-;

R<13>je vodonik, CMalkil, karbociklil ili R<23>; pri čemu je R13 opciono supstituisan sa jednim

ili više supstituenata izabranih od R<20>; pri čemu R<20>je hidroksi, CMalkilS(0)a pri čemu aje 0, C|.4alkoksi, amino, karbociklil, heterociklil ili merkapto; pri čemu R<20>može biti nezavisno opciono supstituisan na ugl jeniku sa jednim ili više R<22>; R22 je izabran od hidroksi; i R<23>je karboksi;

R'4 je izabran od vodonika, CMalkila ili karbociklila; gde pomenuti CMalkil ili karbociklil

može biti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od R<20>; i R<20>je hidroksi;

R"je karboksi, sulfo, fosfono, -P (O) (OR<c>) (ORr), -P (0) (OH) (OR<c>), -P (O) (OH ) (R<c>) ili

-P(0)(OR'} (R<f>) gde su Rc i R1 nezavisno izabrani od CMalkila ili R<l5>je grupa formule (IC)

(kao što je gore opisano);

R<24>je vodonik;

R25 je vodonik;

R<26>je karboksi;

p je 1-3; pri čemu vrednosti R,<3>mogu biti iste ili različite;

qje 0-1;

rje 0-3; pri čemu vrednosti R<l4>mogu biti iste ili različite;

m je 0-2; pri čemu vrednosti R<10>mogu biti iste ili različite;

n je 1-2; pri čemu vrednosti R<7>mogu biti iste ili različite;

zje 0-1; pri čemu vrednosti R<25>mogu biti iste ili različite;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

U drugom aspektu pronalaska, poželjna jedinjenja pronalaska su bilo koji od primera ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. U drugom aspektu pronalaska, poželjna jedinjenja pronalaska su bilo koji od primera ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

(0071] U prvom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule 11

pri čemu

MjeCH2iliNH;

R'je H ili hidroksi;

R<2>je H, CH3, -CH2CH.„ -CH2CH2CH,, -CH2CH2CH2CH.,, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2,

- CH(CH3)CH2CH3, -CH2OH, -CH,OCH,. -CH(OH)CHj, -CH,SCH?ili -CH2CH2SCH3;

za upotrebu u profilaksi ili lečenju bolesti jetre izabranih iz grupe koja se sastoji od Alagille sindroma (ALGS), progresivnih familijarnih intrahepatičkih holestaza (PF1C), primarne žučne ciroze (PBC), primarnog sklerozirajućeg holangitisa (PSC) i pruritusa usled holestatskog oboljenja jetre.

[0072JPrimeri korisnih supstanci u skladu sa ovim pronalaskom su:

l,l-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiItio-8- fN -{(R) -a- [M- (karboksimetil) karbamoil]

benzil} karbamoil metoksi) -2,3,4, 5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin,

l,I-Diokso-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N -{(R) -a- [N '- ((S) -1-karboksietil)

karbamoil] benzil} karbamoil metoksi) -2,3,4,5-tetrahidro-l, 5-benzotiazepin,

1, i-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(<N->{(R) -a- [N - (($) -1-karboksipropii)

karbamoil] benzil} karbamoil metoksi) - 2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5-benzotiadiazepin, 1,1 -Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-((R)-1 -karboksi-2-metiltioetil)karbamoil]benzil}karbamoilmetoksi)-2,3.4,5-tetrahidro-l, 2,5-benzotiadiazepin,

I, l-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{ N-{( R)-a-[A'-((S) -1-karboksipropil)

karbamoil] -4-hidroksibenzil} karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5-

benzotiadiazepin,

l,l-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(A'-{(R)-a-[A'-{(R)-l-karboksi-2-metiltioetil)karbamoil]-4-hidroksibenzil} karbamoilmetoksi )-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-

benzotiadiazepin,

l,l-Diokso-3J-dibutil-5-fenil-7^^ metilpropil)karbamoiI]benzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1.2,5-benzotiadiazepin, l,l-Diokso-3,3-dibutiI-5-fenil-7-metiltio-8-(A<r->{(R)-a-[JV-((S)-!-karboksi-2-(R)-hidroksipropiI)karbamoil]-4-hidroksibenzi I }karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-l.2,5-benzotiadiazepin,

l,l-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(A-{(R)-a-[jV-((S)-l-karboksibutil) karbamoil]

-4-hidrok5ibenziI}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetraliidro-l,2,5-benzotiadiazepin, l,1-Diok50-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-{A<7->{(R)-a-[A-((S)-l-karboksietil)karbamoil]

benzil} karbamoiImetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-i,2.5-benzotiadiazepin,

l,l-diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (A'-|{R)-a-[A^-((S)-l-karboksipropil) karbamoil] -4-hidroksibenzil} karbamoilmetoksi)-2,3.4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin,

l,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(A'-{(R)-a-[A-((S)-]-karboksietiI)karbamoil]-4-hidroksibenzi I }karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5-benzotiadiazepin, l,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(A<f->{(R)-a-[iV-((S)-l-karboksi-2-metilpropil)karbamoii]-4-hidroksibenzil} karbamoilmetoksi )-2,3,4,5-tetrahidro-!,2,5-benzotiadiazepin i

],l-điokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-l'-fenil-l'-[N'-(karboksimetil)karbamoil]

metil} karbamoilmetoksi) -2,3,4,5-tetrahidro-I,5-benzotiazepin.

Jedinjenja formule (II) mogu da imaju hiralne centre i/ili geometrijske izomerne centre (E- i Z-izomeri), i treba da bude shvaćeno da ovaj pronalazak obuhvata sve takve optičke, dijastereoizomere i geometrijske izomere koji poseduju IBAT inhibitornu aktivnost.

Pronalazak se odnosi na bilo koje i sve tautomerne oblike jedinjenja formule (II) koji poseduju IBAT inhibitornu aktivnost.

Predmetni pronalazak se takođe odnosi na sve moguće izomere jedinjenja prema pronalasku kao što su, optički i/ili geometrijski, čisti ili kao smeše, u svim proporcijama, od navedenih jedinjenja formule II i oni koji su izričito navedeni i mogući tautomemi oblici.

U određenim izvođenjima, jedinjenja opisana ovde imaju jedan ili više hiralnih centara. Klao takav, svi stereoizomeri su ovde predviđeni. U različitim izvođenjima, jedinjenja koja su ovde opisana su prisutna u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Treba da se razume da jedinjenja predmetnog pronalaska obuhvataju racemske, optički aktivne, regioizomerne i stereoizomerne oblike, ili njihove kombinacije koje poseduju terapeutski korisna svojstva koja su ovde opisana. Priprema optički aktivnih oblika se postiže na bilo koji pogodan način, uključujući kao neograničavajući prirner, razdvajanjem racemskog oblika tehnikama rekristalizacije, sintezom iz optički aktivnih polaznih materijala, hiralnom sintezom ili hromatografskim razdvajanjem korišćenjem hiralne stacionarne faze. U nekim realizacijama, smeše jednog ili više izomera se koriste kao terapeutsko jedinjenje koje je ovde opisano. U određenim realizacijama, jedinjenja koja su ovde opisana, sadrže jedan ili više hiralnih centara. Ova jedinjenja se dobijaju na bilo koji način, uključujući asimetričnu sintezu i/ili razdvajanjem smeše enantiomera i/ili dijastereomera. Rezolucija jedinjenja i izomera se postiže na bilo koji način, uključujući, kao neograničavajući prirner, hemijske procese, enzimske procese, frakcionu kristalizaciju, destilaciju, hromatografiju i slično.

|0073) Jedinjenja mogu postojati u obliku slobodne kiseline ili slobodne baze ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli. U nekim realizacijama, jedinjenje koje je ovde opisano postoji u nesolvatisanom ili solvatisanom obliku, pri čemu rastvoreni oblici sadrže bilo koji farmaceutski prihvatljiv rastvarač, npr, vodu, etanol i slično.

[0074] Pronalazak dalje uzima u obzir kompoziciju koja sadrži najmanje jedan IBAT inhibitor Formule (II), za upotrebu u profilaksi i/ ili lečenju bolesti jetre izabranih iz grupe koja se sastoji od Alagille sindroma (ALGS), progresivnih familijarnih intrahepatičkih holestaza (PFIC), primarne žučne ciroze (PBC), primarnog sklerozirajućeg holangitisa (PSC) i pruritusa usleđ holestatskog oboljenja jetre.

[0075] IBAT inhibitor Formule II može da se koristi zajedno sa najmanje jednim drugim terapeutski aktivnim jedinjenjem kao što je ovde opisano, u izradi leka za profilaktičko i/ili terapeutsko lečenje bolesti jetre izabranih iz grupe koja se sastoji od Alagille sindroma (ALGS), progresivnih familijarnih intrahepatičkih holestaza (PFIC), primarne žučne ciroze (PBC), primarnog sklerozirajućeg holangitisa (PSC) i pruritusa usled holestatskog oboljenja jetre.

Bolesti jetre

[0076] Bolest jetre je ovde definisana bilo kao žučne kiseline (BA) zavisno oboljenje u jetri i u organima povezanim sa tim, kao što pankreasna portalna vena, parenhim jetre, intrahepatično bilijamo stablo, ekstrahepatično bilijamo stablo, i žučna kesa. Ilealni transporter žučne kiseline (IBAT) je glavni mehanizam za ponovno apsorpciju žučnih kiselina iz GI trakta. Delimična ili potpuna blokada tog mehanizma će rezultirati u nižoj koncentraciji žučnih kiselina u malom zidu creva, portalnoj veni, parenhimu jetre, intrahepatičnom bilijarnom stablu, ekstrahepatičnom bilijarnom stablu, i u žučnoj kesi. Bolesti koje mogu imati koristi od delimične ili potpune blokade mehanizma IBAT mogu biti one koji imaju primarni patofiziološku defekt, izazivajući ili imaju simptome previsoke koncentracije žučnih kiselina u serumu i u navedenim organima.

[0077] Primeri bolesti jetre ovde opisanih uključuju parenhim jetre; nasledni metabolički poremećaj jetre; Biler sindrom; primarni defekt u sintezi žučne kiseline (BA). kao što su cerebrotendinous, ili ksantomatozis; sekundarni defekt kao što je Zellveger-ov sindrom, neonatalni hepatitis, cistične fibroze, manifestacije u jetri, ALGS (Alagille sindrom), PFIC (progresivna familijama intrahepatička holestaza, autoimuni hepatitis. primarna bilijarna ciroza (PBC), fibroza jetre, nealkoholna bolest masne jetre, NAFLD/NASH, portalna hipertenzija, generalna holestaza u žutici zbog lekova ili tokom trudnoće, intra i ekstrahepatična holestaza kao što su nasledni oblici holestaze poput PF1C1, primarnog sklerozirajućeg holangitisa, žučnih kamenaca i holedoholitijaze, maiigniteta uzrokujući opstrukciju žučnog stabla, simptomi (grebanje, pruritus) zbog holestaze/žutice, pankreatitisa, hronična autoimuna bolesti jetre dovodi do progresivne holestaze, i pruritusa usled holestatskog oboljenja jetre,

[0078) Dalje primeri bolesti jetre ovde opisanih uključuju poremećaj jetre

ili jetre srodnom stanju, masnu jetru, hepatičnu steatozu, nealkoholni steatohepatitis (NASH), alkoholni hepatitis, akutnu masnu jetru, masnu jetru u trudnoći, hepatitis indukovan Jekom, poremećaje usled preopterećenja gvožđem, fibrozu jetre, cirozu jetre, hepatom, virusni hepatitis i probleme u vezi sa tumorima i neoplazmama jetre, bilijarnog trakta i pankreasa.

Kombinacija sa drugim aktivnim supstancama

[0079] Dalje ovde opisan je IBAT inhibitor prema formuli (I) ili formuli (II) kao što je definisano gore, u kombinaciji sa najmanje jednom drugom terapeutski aktivnom supstancom. Najmanje jedna druga terapeutski aktivna supstanca može biti jedinjenje kao IBAT inhibitor.

Inkretini i hormoni koje proizvode L ćelije

[0080] Najmanje jedna druga terapeutski aktivna supstanca može biti Inkretin ili hormon proizveden od strane L ćelija.

[0081] U jednom aspektu pronalaska, najmanje jedna druga terapeutski aktivna supstanca je pojačivač L-ćelije endokrini peptid poput GLP-1 pojačivača. Primeri GLP-1 pojačivača su GLP-1, GLP-I pojačivač sekrecije, inhibitor GLP-1 degradacije, ili njihova kombinacija.

[0082] U jednom aspektu pronalaska, pojačivač L-ćelije endokrini peptid je GLP-2 pojačivač poput GLP-2, GLP-2 pojačivač sekrecije, inhibitor GLP-2 degradacije, ili njihova kombinacija. [0083] U jednom aspektu pronalaska, pojačivač L-ćelije endokrini peptid je PYY pojačivač kao oksintomodulin pojačivač.

Inkretinski mimetici

(0084] U jednom aspektu pronalaska, najmanje jedna druga terapeutski aktivna supstanca je inkretinski mimetik poput eksenatida (Bvetta®).

[0085]Isto tako je otkrivena oralna kombinacija IBAT inhibitora formule (I) ili formule (II) kako je ovde opisano i DPP-IV inhibitora.

Enteroendokrini peptidi

[0086]U jednom aspektu pronalaska, najmanje jedna druga terapeutski aktivna substanca je enteroendokrini peptid, kao što GLP-1 ili GLP-1 analozi, na prirner Taspoglutide® (Ipsen), ili slično.

Kombinovana terapija sa inhibitorom IBAT i DPP- IV inhibitorom

[0087]U jednom aspektu pronalaska, najmanje jedna druga terapeutski aktivna supstanca je DPP-IV inhibitor.

[0088]Isto tako je otkrivena kombinacija IBAT-inhibitora i metformina i/ili silagliptina (Janumet®) i/ili inhibitora DPP-IV pogodnih za upotrebu u postupcima koji su ovde opisani uključuju ali nisu ograničeni na (2S)-1- {2- [(3-hidroksi-l-adamanti!) amino] -acetiI} pirolidin-2-karbonitril (vildagliplin), {3R)-3-amino-l-[9-(trifluorometil)-l,4,7,8-tetrazabiciklo[4.3.0]nona-6,8--dien-4-il]-4-(2,4,5-trifluorofeniI)butan-l-on

(sitagliptin), (1 S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroksi-l-adamantil)acetil]-2-azabiciklo[-3.1.0]heksan-3-karbonitril (saksagliptin), i 2-({6- [(3R)-3-aminopiperidin-l-il]-3-metil-2,4-điokso-3,4-dihidropirimidi-n-l(2H)-iI}metil)benzonitril (alogliptin).

Modulatori TGR5 receptora

[0089]U jednom aspektu pronalaska, najmanje jedna druga terapeutski aktivna supstanca je TGR5 agonist. TGR5 modulatori (npr agonisti) uključuju, ali nisu ograničeni na, jedinjenja opisana u WO 2008/091540, WO 2008/067219 i U.S. Appl. No. 2008/0221161.

Tiazolidindioni

[0090]U jednoj varijanti pronalaska, najmanje jedna druga terapeutski aktivna supstanca je tiazolidindion, kao što je Rosiglitazon (Avandia), Pioglitazon (Actos), Troglitazon (Rezulin), MCC-555, rivoglitazon, ciglitazon ili slično.

Kombinovana terapija sa IBAT inhibitorom, žučnim Santom i DPP- IV inhibitorom

(0091)Otkriveno je da se IBAT inhibitor formule (I) ili formule (II) kako je ovde opisano, može primeniti u kombinaciji sa DPP-IV inhibitorom i/ili žučnim Šantom. Primeri žučnih šantova uključuju ali nisu ograničeni na šantove opisane u WO 2007/0050628.

[0092) Kako se ovde koristi, izraz "aditivni efekat" opisuje kombinovani efekat dva (ili više) farmaceutski aktivnih agenasa koji je jednak zbiru efekata svakog od agensa primenjenog samostalno. Sinergistički efekat je onaj u kome je kombinovani efekat dva (ili više) farmaceutski aktivnih agenasa veći od zbira efekta svakog od agenasa kada je on primenjen samostalno. Bilo koja pogodna kombinacija ASBT1 sa jednim ili više od gore pomenutih drugih aktivnih sastojaka i opciono sa jednim ili više drugih farmakološki aktivnih supstanci se razmatra kao daje u okviru ovde opisanih postupaka.

[0093] U nekim izvođenjima, određeni izbor jedinjenja zavisi od dijagnoza nadležnih lekara i njihove procene stanja pojedinca i odgovarajućeg protokola lečenja. Jedinjenja su opciono primenjivana konkurentno (npr istovremeno, suštinski istovremeno ili u okviru istog protokola lečenja) ili sekvencijalno. u zavisnosti od prirode bolesti, poremećaja ili stanja, stanja pojedinca, i aktuelnog izbora korišćenih jedinjenja. U izvesnim slučajevima, određivanje redosleda primene i broja ponavljanja primene svakog terapeutskog agensa tokom protokola lečenja, se zasniva na evaluaciji bolesti koja se leči i stanja pojedinca.

[0094]U nekim izvođenjima, terapeutski efikasne doze variraju kada se lekovi koriste u kombinacijama lečenja. Postupci za eksperimentalno određivanje terapeutski efikasnih doza lekova i drugih sredstava za upotrebu u kombinovanim režimimima lečenja su opisani u literaturi.

[0095] U nekim izvođenjima kombinovanih terapija koje su ovde opisane, doze primenjenih jedinjenja se razlikuju u zavisnosti od tipa ko-leka koji se primenjuje, od specifičnog leka koji se primenjuje, od oboljenja ili stanja koje se tretira i tako dalje. Pored toga, kada se primeni zajedno sa jednim ili više biološki aktivnih agenasa, jedinjenje ovde dato se opciono primenjuje ili istovremeno sa biološki aktivnim agensom (-ima), ili sekvencijalno. U nekim slučajevima, ako se primenjuje uzastopno, nadležni lekar će odlučiti o odgovarajućem redosledu terapeutskog jedinjenja ovde opisanog u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim sredstvom.

[0096] Višestruka terapeutska sredstva (od kojih je najmanje jedno terapeutsko jedinjenje ovde opisano) se opciono primenjuju bilo kojim redosledom ili Čak istovremeno. Ako se primenjuju istovremeno, višestruka terapeutska sredstva su opciono data u pojedinačnom, jedinstvenom obliku ili u višestrukim oblicima (putem neograničavajućeg primera, bilo kao pojedinačna pilula ili kao dve odvojene pilule). U nekim slučajevima, jedan od terapeutskih agenasa se opciono daje u višestrukim dozama. U drugim slučajevima, oba se opciono daju kao višestruke doze. Ako ne istovremeno, vreme između višestrukih doza je bilo koje pogodno vreme doziranja, npr, više od nula nedelja do manje od četiri nedelja. Pored toga, kombinacija postupaka, kompozicije i formulacije nisu ograničene na upotrebu samo dva agensa; upotreba višestrukih terapeutskih kombinacija je predviđena (uključujući dva ili više ovde opisanih jedinjenja).

[0097]U izvesnim izvođenjima, dozni režim za lečenje, prevenciju ili ublažavanje stanja za koje se traži oslobađanje je modifikovan u skladu sa različitim faktorima. Ovi faktori uključuju poremećaj od koga subjekt pati, kao i starost, težinu, pol. dijetu i medicinsko stanje subjekta. Tako, u raznim izvođenjima, dozni režim stvarno angažovan varira i odstupa od doznih režima koji su ovde navedeni.

[0098]U nekim izvođenjima, farmaceutska sredstva koja čine ovde opisanu kombinovanu terapiju su data u kombinovanom doznom obliku ili u odvojenim doznim oblicima namenjenim suštinski za istovremenu primenu. U izvesnim izvođenjima, farmaceutska sredstva koja čine kombinovanu terapiju se primenjuju sekvencijalno, sa bilo terapeutskim jedinjenjem koje se primenjuje pomoću režima koji se poziva na dva koraka primene. U nekim realizacijama, režim primene iz dva koraka se poziva na sekvencijalnu primenu aktivnih agenasa ili odvojenu primenu u razmacima odvojenih aktivnih agenasa. U izvesnim izvođenjima, vremenski period između koraka višestruke primene varira, putem neograničavajućeg primera, od nekoliko minuta do nekoliko sati. u zavisnosti od osobina svakog farmaceutskog agensa, poput jačine, rastvorljivosti, bioraspoloživosti, poluživota u plazmi i kinetičkog profila farmaceutskog agensa.

[0099]Takođe otkrivena su jedinjenja IBAT inhibitora koja su ovde opisana u kombinaciji sa najmanje jednim vezivom žučne kiseline npr smole, kao što su holestiramin, hoiestipol i kolesevelam.

Veziva žučne kiseline ( sekvestranti žučne kiseline, smole)

[0100]Otkriveno je da se IBAT inhibitor formule (I) ili formule (II) kako je gore definisano, može primeniti kao farmaceutska formulacija koja takođe obuhvata najmanje jedno vezivo žučne kiseline, pomenuta formulacija je dizajnirana tako da isporuči vezivo žučne kiseline u debelom crevu i IBAT inhibitor u tankom crevu.

[0101]Primeri korisnih veziva za žučne kiseline prema pronalasku su holestiramin, koji je hidrofilni poliakrilni kvaternerni amonijum anjon izmenjivačke smole, poznato je da je efikasan u smanjenju nivoa holesterola u krvi. Holestiramin i različite kompozicije uključujući holestiramin, opisane su, na prirner, u Britanskom patentu br 929,391 i 1,286,949; i U.S. patentu br 3,383, 281; 3,308, 020; 3,769, 399; 3,846, 541; 3,974, 272; 4,172, 120; 4,252, 790; 4,340, 585; 4,814, 354; 4,874. 744; 4,895, 723; 5,695, 749; i 6.066, 336. Holestiramin je komercijalno dostupan od Novopharm, USA Ine (Questrans Light), Upsher-Smith (PREVALITE (D), i Apothecon. Kako se ovde koristi, "holestiramin" uključuje svaku takvu kompoziciju koja sadrži holestiramin ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Oni se takođe nazivaju Questrans ™ Questran Light Questrans Light (holestiramin) je neabsorbljiv anjon vezujuće smole odobren za lečenje hiperholesterolemije od strane FDA.

[0102]Aminski polimer ima prvi supstituent, vezan za prvi amin aminskog polimera, koji uključuje hidrofobnu alifatičnu podjedinicu i drugi supstituent, vezan za drugi amin aminskog polimera, koji uključuje alifatičnu kvaternarnu amino sadržanu grupu kako je opisan u USP 5,693,675 i 5,607,669.

[0103]So alkilovanog i umreženog polimera sadrži proizvod reakcije: (a) jedan ili više umreženih polimera ili soli i kopolimere stoga imaju jedinicu koja se ponavlja izabranu iz grupe koja se sastoji od: (NR-CH,CH;)„ (2) i (NR-CHsCHj-NR-CHjCHrNR-CHjCHOH-CHj),, (3) gde je n pozitivan ceo broj i svako R, nezavisno, je H ili C|.3alkil grupa; (b) najmanje jedan alifatični agens za alkilovanje, pomenuti proizvod reakcije naznačen time što: (i) najmanje neki od azotovih atoma u pomenutim ponavljajućim jedinicama nisu izreagovali sa pomenutim agensom za alkilovanje; (ii) manje od 10 mol procenata atoma azota u navedenim ponavljajućim jedinicama reaguju sa pomenutim agensom za alkilovanje formirajući kvaternarne amonijumske jedinice; i (iii) fiksno pozitivno naelektrisanje i jedan ili više suprotnih jona, poput kolesevelama i kolesevelam hidrohlorida.

[0104]Korisna veziva za žučne kiseline su smole, kao što su holestiramin i holestipol. Jedna od prednosti je da bi doza veziva žučne kiseline mogla biti držana nižom od terapijske doze za lečenje hiperholesterolemija u pojedinačnom lečenju koje sadrži samo vezivo žučnih kiselina. Pomoću niske doze veziva žučne kiseline neki neželjeni efekti izazvani lošom tolerancijom pacijenta na terapeutske doze se takođe mogu izbeći.

|0105)Drugo korisno vezivo žučne kiseline je nerastvorljiv u vođi netoksičan polimerni amin koji ima molekulsku težinu veću od 3.000, koji ima svojstvo vezivanja najmanje 30% raspoložive glikoholinske kiseline za 5 minuta kada se izloži vodenom rastvoru jednake težine pomenute kiseline, koji ima inertan polimemi skelet za digestivne enzime, i koji ima sadržaj vode veći od 65% nakon uravnotežavanja sa vazduhom na 100% relativne vlažnosti, npr holestipol opisan u USP 3,383,281.

[0106]U daljem aspektu pronalaska, pogodno vezivo žučne kiseline je jedno od holestiramina, holestipola ili kolesevelama.

[0107]Poželjan aspekt pronalaska je upotreba kolesevelama kao veziva žučne kiseline.

[0108]Kompozicije prema pronalasku mogu dalje da sadrže statine npr inhibitor HMG Co-A reduktaze, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.

[0109]Takođe je otkrivena kombinovana oralna formulacija, koja sadrži jedinjenje IBAT inhibitora formule (I) ili formule (II) kao što je definisano gore ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i vezivo žučne kiseline ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, tako da je pomenuta formulacija dizajnirana da isporuči vezivo žučne kiseline u debelom crevu i IBAT inhibitor u tankom crevu.

[0110]Takođe je otkrivena farmaceutska formulacija koja sadrži jezgro veziva žučne kiseline formuiisana za oslobađanje u debelom crevu, okružena spoljašnjim slojem koji sadrži IBAT inhibitor formule (I) ili formule (11) kao što je definisano gore, i formuiisana je za trenutno oslobađanje ili odloženo oslobađanje u distalnom jejunumu ili proksimalnom ileumu.

Stati ni

[0111]Otkriveno je da se jedinjenje IBAT inhibitor npr jedinjenje formule (I) ili formule (II) kako je iznad definisano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može primeniti zajedno sa inhibitorom HMG Co-A reduktaze, ili njegovim farmaceutski prihvatljivim solima. Pogodni inhibitori HMG Co-A reduktaze, njegove farmaceutski prihvatljive soli su statini dobro poznati u tehnici. Posebni statini su fluvastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin, atorvastatin, cerivastatin, bervastatin, dalvastatin, mevastatin i (E)-7- [4-(4- fluorofenil) -6-izopropil-2- [metil (metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroksihept-6-enske kiseline (rosuvastatin), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, solvat takvog soli ili proleka. Poseban statin je atorvastatin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Još poželjniji statin je atorvastatin kalcijumova so. Dalje poseban statin je (E)-7-[4-(4-fluorofenir)-6-izopropil-2-[metil (metilsulfonil) amino] pirimidin-5-il] (3R,5S)-3,5-dihidroksihept-6-enske kiseline (rosuvastatin), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Drugi poseban statin je rosuvastatin kalcijumove soli i pitavastatin (HMG Co A reduktaze).

[0112]Otkriveno je da se jedinjenje formule (1) ili formule (II) kako je iznad definisano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može primeniti zajedno sa inhibitorom HMG Co-A reduktaze, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, i/ili vezivnim sredstvom žučne kiseline čime se izbegava mogući rizik od viška žučnih kiselina u debelom crevu izazvanog inhibicijom ilealnog transportnog sistema žučne kiseline. Višak žučnih kiselina u visceralnim sadržajima može uzrokovati dijareju.

[0113]Inhibitor HMG CoA-reduktaze, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, će svojim delovanjem smanjiti endogeni holesterol na raspolaganju za sintezu žučnih kiselina i on ima aditivni efekat u kombinaciji sa jedinjenjem formule (1) ili formule (U) kako je iznad definisano, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, na snižavanje nivoa lipida.

[0114]Kompozicija može dalje da sadrži PPAR alfa i/ili gama agonist, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

CETP (holesterol estar transfer protein) inhibitore, na prirner koji su navedeni referencom i opisani u WO 00/38725 stranica 7 red 22-strana 10, red 17.

Antagoniste apsorpcije holesterola na prirner azetidinone poput SCH 58235 i onih opisanih u US 5,767,115; MTP (mikrozomalne transfer protein) inhibitore na prirner one koji su opisani u Science, 282,751-54, 1998; Derivate fibrične kiseline; na prirner klofibrat, gemfibrozil, fenofibrat, ciprofibrat i bezafibrat; Derivate nikotinske kiseline, na prirner, nikotinska kiselina (niacin), acipimoks i niceritrol; Fitosterol jedinjenje, na prirner stanoli;

Probukol;

Jedinjenje protiv gojaznosti na prirner orlistat (EP 129,748) i sibutramin (GB 2,184,122 i US 4,929,629);

Antihipertenzivno jedinjenje na prirner angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) inhibitor, antagonist angiotenzin II receptora, adrenergični blokator, alfa adrenergički blokator, beta adrenergički blokator, mešoviti alfa/beta adrenergički blokator, adrenergički stimulans, blokator kalcijumovih kanala, diuretik ili vazodilatator;

Insulin;

Sulfonilureu uključujući glibenklamid i /ili tolbutamid.

Bigvanidini

(0115)U nekim izvođenjima, dodatni terapeutski agens je bigvanidin. U nekim slučajevima, bigvanidini smanjuju nivoe glukoze u krvi i /ili plazmi. Primeri bigvanidina uključuju metformin, buformin fenformin, proguanil ili slično.

(0116)Akarboza; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, opciono zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem za primenu na toplokrvnim životinjama, poput čoveka sa potrebom za takvim terapijskim tretmanom.

Antagonisti angiotenzina U

(0117]Poželjni antagonisti angiotenzina 11, njihove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjem formule (I) uključuju jedinjenja: kandesartan, kandesartan cileksetil, iosartan, valsartan, irbesartan, tazosartan, telmisartan i eprosartan. Naročito poželjni antagonisti angiotenzina (I ili njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati su kandesartan i kandesartan cileksetil.

(0118]PPAR alfa i/ili gama i/ili delta agonisti ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. Otkriveno je da se jedinjenje IBAT inhibitora, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, mogu primeniti zajedno sa PPAR alfa i/ili gama agonistom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli. Pogodni PPAR alfa i/ili gama agonisti, njihove farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u tehnici. To su jedinjenja opisana u WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, J Med Chem, 1996,39,665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634 (naročito jedinjenja opisana u patentnim prijavama navedenim na strani 634) i J Med Chem, 2000,43,527. Naročito PPAR alfa i/ili gama agonist se odnosi na WY-14643, klofibrat, fenofibrat, bezafibrat GW 9578, troglitazon, pioglitazon, roziglitazon, eglitazone, proglitazone, BRL-49634, KRP-297. JTT-501, SB 213068, GW 1929, GW 7845, GW 0207, L-796449, L-165041 i GW 2433.

[0119]Naročito PPAR alfa i/ili gama agonist se odnosi na (S)-2-etoksi-3-[4-(2-{4-metanesulfoniloksifeniI} etoksi) fenil] propionske kiseline i njene farmaceutski prihvatljive soli.

[0120]Otkriveno je da se jedinjenje formule (I) ili formule (II) kako je iznad definisano može koristiti zajedno sa jednim ili više antidijabetika hipoglikemičnih aktivnih sastojaka, inhibitorima apsorpcije holesterola, PPAR delta agonistima, fibratima, MTP inhibitorima, inhibitorima resorpcije žučne kiseline, polimernim adsorbentima žučne kiseline, induktorima LDL receptora, ACAT inhibitorima, antioksidansima, inhibitorima lipoprotein lipaze, ATP-citrat liaze inhibitorima, inhibitorima skvalen sintetaze, lipoprotein (a) antagonistima, agonistima HM74A receptora, inhibitorima lipaze, insulinima, sulfonilureama, bigvanidinima, meglitinidima, tiazolidindionima, inhibitorima alfa-glukozidaze, aktivnim sastojcima koji deluju na ATP-zavisne kalij umove kanale beta ćelija, inhibitorima glikogen fosfori laze, antagonistima receptora za glukagon, aktivatorima glukokinaze, inhibitorima glukoneogeneze, inhibitorima fruktoza-1,6-bisfosfataze, modulatorima glukoze transportera 4, inhibitorima glutamin-fruktoza-6 fosfat amidotransferaze, inhibitorima d i pept i d i I pepti daze IV, inhibitorima 11-beta-hidroksisteroid dehidrogenaza 1, inhibitorima protein tirozin fosfataze 1 B, modulatorima natrijum zavisnog transportera glukoze 1 ili 2, modulatorima GPR40, inhibitorima hormonima osetljivih lipaza, inhibitorima acetil-CoA karboksilaze, inhibitorima fosfoenolpiruvat karboksikinaze. inhibitorima glikogen sintaza kinaza-3 beta, inhibitorima protein kinaze C beta, antagonistima endotelin-A receptora, inhibitorima 1 kappaB kinaze, modulatorima glukokortikoidnog receptora, CART agonistima, NPY agonistima, MC4 agonistima, oreksin agonistima, H3 agonistima, TNF agonistima, CRF agonistima, CRF BP antagonistima, urokortin agonistima, beta 3 agonistima, antagonistima CB1 receptora, MSH (melanocita-stimulišući hormon) agonistima, CCK agonistima, inhibitorima ponovnog preuzimanja serotonina, mešanim serotoninergijskim i nor-adrenergičnim jedinjenjima, 5HT agonistima, bombesin agonistima, galanin antagonistima, hormonima rasta, jedinjenjima za oslobađanje hormona rasta, TRH agonistima. modulatorima razdvajanje proteina 2 ili 3, leptina agonistima, DA agonistima (bromokriptin. Dopreksin), lipaze amilaze/ inhibitorima, PPAR modulatorima, RXR modulatorima ili TR-beta agonistima ili amfetaminima.

[0121]Otkriveno je da se IBAT inhibitor formule (1) ili formule (U) kako je iznad definisano može primeniti u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensom odabranim iz DPP-IV inhibitora, tiazolidindiona, ili njegovog analoga, ili TGR5 agonista.

[0122]Otkriveno je da se jedinjenja IBAT inhibitora ovde opisana mogu kombinovati sa ili koristiti u kombinaciji sa jednim ili više od sledećih terapeutskih sredstava u bilo kojoj kombinaciji: insuiinom, insulin-mimeticima, inhibitorima DPP-IV, ili TGR5 modulatorima.

[0123]Dalje aktivne supstance koje bi se kombinovale sa jednim ili više IBAT inhibitora prema pronalasku mogu biti odabrane iz jedne ili više od sledećih supstanci:

Ursodeoksiholna kiselina; nor-ursodeoksiholna kiselina; Rifampicin i srodni derivati

rifamicina kao stoje opisano u US 3,342,810; antagonisti opijata kao što su Nalokson i Naltrekson; serotoninski antagonisti kao što su antagonisti receptora 5-HT3 i 5 HT2

antagonisti, nprTrazodon, Nefazodon, Amoksapin, Klozapin; antihistaminici kao što su Bromfeniramin, Hlorfeniramin Dimenhiđrinat, Difenhidramin, Doksilamin Loratadin

Cetirizin; inhibitori preuzimanja serotonina kao što su Citalopram, Dapoksetin,

Escitalopram, Fluoksetin, Fluvoksamin, lindalpine, Pparoksetin, Sertralin, Zimelidin;

kortikosteroidi kao što glukokortikoidi i mineraiokortikoidi npr odabrani od Hidrokortizona

(kortizol), Kortizona i acetata, Prednizona, Prednizolona, Metilprednizolona.

Đeksametazona, Betametazona, Triamcinolona, Beklometazona, Fludrokortizona i acetata, Deoksikortikosterona i acetata (DOCA) Aldosterona.

[01241Primeri PPAR delta agonista su GW-50I516 (501516, GSK-516, GW-516, GW-1516; peroksizom proliferator-aktivirani receptor (PPAR)-delta agonist, i nekoliko drugih jedinjenja razvijenih iz GW-501516, uključujući Gi- 262570, GW-0072, GW-7845 i GW-7647.

[0125]Otkriveno je da se IBAT inhibitor može kombinovati sa jednim ili više od lekova Atreleuton, Eprotirom, Losmapimod, Ezetimib (SCH58235) Bezafibrat, Fenofibrat, Varespladib, Darapladib, Lomitapid, Implitapid, Rosiglitazon, Dalcetrapib, Anacetrapib, Lorkaserin, Dapagliflozin, Kanagliflozin, Sergliflozin ASP-1941 Orlistat, Pioglitazon, Sodelglitazar, Netoglitazon, Indeglitazar, Naveglitazar, Lobeglitazon, Aleglitazar, Bromokriptin, Tesofensin, Monoamin, Alogliptin, Vildagliptin, Saksagliptin, Sitagiiptin, Denagliptin, Gemigliptin, Linagliptin, Dutogliptin, Teneligliptin, LC-150444, Laropiprant sa produženim oslobađanjem niacina, Simvastatin ezetimib, Rosuvastatin fenofibrat, Rosuvastatin ezetimib i Atorvastatin ezetimib.

[0126]Kombinacije sa Tredaptivom, Vitorinom i Certriadom mogu da se koriste.

[0127]Prema jednom ostvarenju IBAT inhibitor se može kombinovati sa jednim ili više bilo kojih od gore navedenih drugih jedinjenja.

[0128]Otkriveno je da se IBAT inhibitori mogu kombinovati sa najmanje jednom drugom aktivnom supstancom izabranom od dipeptidil peptidaza-IV inhibitora, PPAR gama agonista, statina i veziva žučne kiseline u bilo kojoj kombinaciji.

[0129]Otkriveno je da se IBAT inhibitori mogu kombinovati sa najmanje jednim DPPIV, najmanje jednim PPARyagonistom, kao što Sitagiiptin i Pioglitazon.

[0130]Otkriveno je da se IBAT inhibitori mogu kombinovati sa najmanje jednim DPPIV i najmanje jednim statinom npr Sitagiiptin i Simvastatin.

[0131]Druga aktivna supstanca koja se može kombinovati sa IBAT inhibitorima prema pronalasku je ursodeoksiholna kiselina.

Nosači i ekscipijensi

[0132]Kompozicije prema pronalasku mogu dalje da sadrže farmaceutski prihvatljiv diluent ili nosač.

[0133]Farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane kao stoje poznato u tehnici kori šćenj em jednog ili više fiziološki prihvatljivih nosača, uključujući, na prirner, ekscipijense i zavisno od izabranog puta primene.

[0134]Nosač uključuje, u nekim izvođenjima, farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i on se bira na osnovu kompatibilnosti sa jedinjenjima ovde opisanim, kao Sto su, jedinjenja bilo koje od Formula I i 11, a profil oslobađanja svojstva željenog doziranog oblika.

Primeri nosača uključuju, npr., veziva, agense za suspendovanje, agense za dezintegraciju, sredstva za punjenje, surtaktante, rastvarače, stabilizatore, lubrikanse, sredstva za vlaženje, razblaživače.

[0135]Farmaceutske kompozicije i nosači su opisani, na prirner u Remingtonu: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa .: Mack Publishing Companv, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA 1975.; Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nevv York, N.Y., 1980.; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Deliverv Systems, Seventh Ed. (Lippincott \Villiams & VVilkins 1999).

[0136]Smeša jedinjenja formule I i U i moguća su isto tako i druga aktivna jedinjenja koja su ovde pomenuta, sa drugim hemijskim komponentama, kao što su nosači, stabilizatori, razblaživači, sredstva za dispergovanje, sredstva za suspendovanje, sredstva za zgušnjavanje, i/ ili ekscipijensi mogu biti formuiisana u kompoziciji. U nekim rešenjima, terapeutski efikasne količine ovde opisanih jedinjenja se primenjuju u farmaceutskoj kompoziciji namenjenoj pojedincu koji ima bolest, poremećaj ili stanje koje se leči. U specifičnim izvođenjima, pojedinac je čovek. Ovde opisana jedinjenja se ili koriste samostalno ili u kombinaciji sajednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa.

[0137]U izvesnim izvođenjima, farmaceutske formulacije ovde opisane se primenjuju na pojedincu na bilo koji način, uključujući jedan ili više višestrukih puteva primena, kao što su, putem neograničavajućeg primera, oralni, parenteralni (npr, intravenski, subkutano, intramuskularno), intranazalni, bukalni, topikalni, rektalni ili transdermalni putevi primene.

[0138]Farmaceutske kompozicije ovde opisane formulisane su kao dozni oblik. Kao takav, u nekim izvođenjima, obezbeđen ovde dozni oblik sadrži jedinjenje koje je ovde opisano, pogodno za primenu na pojedincu. U nekim rešenjima, pogodni dozni oblici uključuju, putem neograničavajućeg primera, vodene oralne disperzije, tečnosti, gelove, sirupe, eliksire, paste, suspenzije, čvrste oralne dozne oblike, aerosole, formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem, brzo otapajuće formulacije, šumeće formulacije, liofilizovane formulacije, tablete, praškove, pilule, dražeje. kapsule, formulacije sa odloženim oslobađanjem, formulacije sa produženim oslobađanjem, formulacije sa pulsirajućim oslobađanjem, višečestične formulacije i mešane formulacije sa trenutnim oslobađanjem i kontrolisanim oslobađanjem.

[0139]Farmaceutski čvrsti dozirani oblici koji su ovde opisani, opciono obuhvataju neko dodatno terapeutsko jedinjenje ovde opisano i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih aditiva kao što je kompatibilni nosač, vezivo, sredstvo za punjenje, sredstvo za suspendovanje, sredstvo za poboljšanje ukusa, zaslađivač, sredstvo za dezintegraciju, disperzno sredstvo, surfaktant, lubrikans, boja, razblaživač, solubilizator, sredstvo za vlaženje, plastifikator, stabilizator, poboljšivač penetracije, sredstvo za kvašenje, sredstvo protiv stvaranja pene, antioksidans, konzervans, ili jednu ili više njihovih kombinacija. U nekim aspektima. korišćenje standardne procedure za oblaganje, kao što su one opisane u Remington 's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000), film za oblaganje je obezbeđen oko formulacije jedinjenja formule MI. U jednoj realizaciji, jedinjenje ovde opisano je u obliku čestica i neke ili sve čestice jedinjenja su obložene. U nekim realizacijama, neke ili sve čestice jedinjenja ovde opisanog su mikroinkapsulirane. U nekim realizacijama, čestice jedinjenja ovde opisanog nisu mikroinkapsulirane i nisu obložene.

Dozirani oblici

[0140] Farmaceutski čvrsti dozirani oblici mogu opciono da sadrže dodatna terapeutska jedinjenja i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih aditiva kao što su kompatibilni nosač, vezivo, sredstvo za punjenje, sredstvo za suspendovanje, sredstvo za aromatizovanje, zasladivač, sredstvo za dezintegraciju, disperzno sredstvo, surfaktant, lubrikans, sredstvo za bojenje, razblaživač, solubilizator, sredstvo za vlaženje, plastifikator, stabilizator, poboljšivač penetracije, sredstvo za kvašenje, sredstvo protiv stvaranja pene, antioksidans, konzervans, ili jednu ili više njihovih kombinacija. U nekim aspektima, koristeći standardne procedure za oblaganje, kao Što su one opisane u Remington 's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000), film za oblaganje je obezbeđen oko formulacije jedinjenja formule l-II. U jednoj realizaciji, jedinjenje ovde opisano je u obliku čestica i neke ili sve čestice jedinjenja su obložene. U nekim rešenjima, neke ili sve čestice jedinjenja ovde opisanog su mikroinkapsulirane. U nekim realizacijama, čestice jedinjenja ovde opisanog nisu mikroinkapsulirane i nisu obložene.

[0141] Dozirani oblik sadrži matricu koja omogućava kontrolisano oslobađanje aktivnog agensa u distalnom jejunumu, proksimainom ileumu, distalnom ileumu i/ili debelom crevu. U nekim izvođenjima, dozirani oblik sadrži polimer koji je pFI senzitivan (npr, MMX.TM. matrica iz Cosmo Pharmaceuticals) i omogućava kontrolisano oslobađanje aktivnog agensa u ileumu i/ili debelom crevu. Primeri takvih pH senzitivnih polimera pogodnih za kontrolisano oslobađanje uključuju i nisu ograničeni na poliakrilne polimere (npr, anjonske polimere metakrilne kiseline i/ili estre metakrilne kiseline, npr Carbopol.RTM. polimeri, (CAS broj 9063-87-0;) koji sadrže kisele grupe (npr, -COOH, -SOjH) i bubre pri bazalnom pH creva (npr, pH oko 7 do oko 8). U nekim izvođenjima, dozirani oblik pogodan za kontrolisano oslobađanje u distalnom ileumu sadrži mikročestični aktivni agens (npr, mikronizovani aktivni agens). U nekim izvođenjima, ne-enzimski degradirajući poli (dl-laktid-ko-glikolid) (PLGA) jezgro je pogodno za isporuku jednog IBAT-a do distalnog ileuma. U nekim izvođenjima, dozirani oblik koji sadrži IBAT je obložen sa entero polimerom (npr, Eudragit.RTM. S-100, CAS broj 25086-15-1), celuloza acetat ftalatom, polivinilacetat ftalatom, hidroksipropilmetilceluloza ftalatom, anjonskim polimerima metakrilne kiseline, estrima metakrilne kiseline ili slično) za mesto specifične isporuke do ileuma i /ili debelog creva. U nekim realizacijama, bakterijski aktivirani sistemi su pogodni za ciljnu isporuku do ileuma. Primeri mikroflorom aktiviranih sistema uključuju dozirane oblike koji sadrže pektin, galaktomanan, i /ili Azo hidrogelove i /ili konjugate (npr, konjugati D-galaktozida, beta-D-ksilopiranozida ili slično) aktivnog agensa. Primeri gastrointestinalnih enzima mikroflore uključuju bakterijske glikozidaze kao na prirner, D-galaktozidaza, beta-D-glukozidaza, alfa-L-arabinofuranozidaza, beta-D-ksilopiranozidaza ili slično.

[0142]Obložene jedinice mogu biti punjene u tvrde želatinske kapsule ili pomešane sa ekscipijensima tablete, kao što su punioci, veziva, sredstva za raspadanje, lubrikansi i drugim farmaceutski prihvatljivim aditivima i kompresovane u tablete. Kompresovana tableta je opciono obložena sa agensima koji obrazuju film da se dobije glatka površina tablete i dalje poboljša mehanička stabilnost tablete tokom pakovanja i transporta. Takva obloga tablete, koja se može primeniti na višestruku jedinicu tablete ili konvencionalne tablete, može dalje sadržati aditive poput sredstava protiv iepljenja, boje i pigmente ili druge aditive za poboljšanje izgleda tablete.

[0143]Pogodni lekovi za nove formulacije su jedinjenja IBAT inhibitora kao što je opisano u gore razmatranim dokumentima.

[0144]IBAT inhibitor jedinjenje može alternativno biti lek niske permeabilnosti kao što je definisano u Biopharmaceutical Classiflcation System-u predloženom od strane FDA.

Doziranje

[0145]Jedinjenje formule (II), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, će uobičajeno biti primenjene na toplo-krvnoj životinji u jediničnoj dozi u rasponu 5-5000 mg po kvadratnom metru telesne površine životinje, odnosno oko 0,1-100 mg ili 0,01-50 mg, i to obično pruža terapeutski efikasnu dozu. Jedinični dozni oblik kao što su tablete ili kapsule obično sadrže, na prirner 1-250 mg aktivnog sastojka. Poželjno se primenjuje dnevna doza u rasponu od 1-50 mg. U drugom aspektu primenjuje se dnevna doza u rasponu od 0,02-20 mg. Međutim, dnevna doza će neophodno varirati zavisno od tretiranog domaćina, pojedinačnog puta primene i ozbiljnosti bolesti koja se tretira.

Prema tome, optimalna doza može da se odredi od strane lekara koji tretira jednog posebnog pacijenta.

[0146]Veličina doze koja je potrebna za terapeutski ili profllaktički tretman neophodno varira zavisno od tretiranog domaćina, puta primene i ozbiljnosti bolesti koja se tretira. Pojedinačna doza u rasponu od, na prirner, 1-100, poželjno 1-50 je predviđena. Dnevna doza se može primeniti kao pojedinačna doza ili podeljena u jednu, dve, tri ili više jediničnih doza.

[0147]Farmaceutska formulacija prema predmetnom pronalasku sa ciljnom isporukom u gastro intestinalnom traktu obezbeđuje smanjeno sistemsko izlaganje, kao Što se može meriti pomoću površine ispod koncentracije leka u plazmi nasuprot vremenu krive (AUC) ili 7a-hidroksi-4-holesten-3-on (C4), održavajući ili čak povećavajući terapeutski efekat, kao npr u serumu mereno smanjenje holesterola. [0148)Kombinovana terapija sadrži IBAT inhibitor i vezivo žučne kiseline, poželjno, sadrži nisku dnevnu dozu veziva žučne kiseline, kao što je manje od 5 g smole, i poželjnije manje od 2 g. Dozni oblik sa oslobađanjem veziva žučne kiseline sa kolona se može izgraditi bilo kojim od prethodno opisanih principa za formulacije sa odloženim oslobađanjem.

[0149]Kombinovana terapija sadrži IBAT inhibitor i vezivo žučne kiseline može da sadrži nisku dnevnu dozu veziva žučne kiseline, kao što je manje od 5 g smole, i još poželjnije manje od 4. 3, 2 ili manje od 1 g. Pogodni opsezi mogu biti 0,1-5 g, 0,5-4 g, 1-3 g, 2-4 g, 2-3 g dnevno. Dozni oblik za oslobađanje veziva žučne kiseline u debelom crevu se može izgraditi bilo kojim od prethodno opisanih principa za formulacije sa odloženim oslobađanjem.

[0150]Tableta se može sastojati od unutrašnjeg jezgra 1-1000 mg, npr 200-800 mg, 10-400mg, 10-200mg ili 20-80 veziva kiseline u formulaciji za isporuku u debelom crevu i spoljašnjeg listića sa 1-100 mg, 5-50 mg npr 1-20 mg IBAT inhibitora.

[0151]Dnevna doza IBAT inhibitora i/ili veziva žučne kiseline može biti primenjena kao pojedinačna doza ili podeljena u jednu, dve, tri ili više jediničnih doza.

[0152]Doziranje tri puta dnevno sa 400 mg kolesevelama u formulaciji za oslobađanje u debelom crevu će dati adekvatno vezivanje žučnih kiselina u debelom crevu jer se očekuje ukupna zapremina lumena oko 100 ml, što je u skladu sa prihvaćenom farmakokinetskom kalkulacijom zapremine od 250 do 300 ml za mala creva. Dnevna preporučena ukupna doza kolesevelama za blokiranje apsorpcije žučne kiseline u ukupnim crevima kod ljudi je 3750 mg/ dan.

[0153]Sledeći razmatrani primeri su namenjeni da ilustuju pronalazak.

[0154]Izraz "sadrži" kako se ovde koristi treba razumeti da uključuje, ali se ne ograničava na, navedenim stavkama.

Prirner I

[0155]l,l-diokso-3,3-dibuti[-5-feni!-7-metiltio-8-(N-{(R)-a-[N-(karboksimetil)karbamoil] benzil} karbamoiimetoksi)-2,3«4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin, Mr 696,89.

[0156]Ovo jedinjenje se dobija kao što je opisano u Primeru 2 NVO3022286.

Prirner 2

[0157]l,l-diokso-3,3-dibutiI-5-fenil-7-metiltio-8- (N -{(R)-a- [N '- ((S) -l-karboksietil) karbamoil] benzil} karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin, Mr 709,92.

[0158JOvo jedinjenje se dobija kao što je opisano u Primeru 2 WO03106482.

Prirner 3

[0159]],l-diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(>V-{(R)-a-[(V-((S)-l-karboksipropiI) karbamoil] benzil} karbamoilmetoksi)-2,3>4,5-tetrahidro-l,2,5-benzotiadiazepin, Mr 724,94.[0160]Ovo jedinjenje se dobija kao Što je opisano u Primeru 6 W03 022286.

Prirner 4

[0161]],l-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(JV-{(R)-a-[;V-((R)-l-karboksi-2-metiltioetil)karbamoil]benzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-],2,5-benzotiadiazepin,

Mr 757,01.

[0162]Ovo jedinjenje se dobija kao stoje opisano u Primeru 7 WO3022286.

Prirner 5

[0163]l,l-diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (/V-{(R) -a- [;V-((S)-1-karboksipropil) karbamoil] -4-hidroksibenzil } karbamoilmetoksi) -2,3,4,5-tetrahidro-l ,2,5-benzotiadiazepin,

Mr 740,94.

[0164]Ovo jedinjenje se dobija kao što je opisano u Primeru 29 WO3022286.

Prirner 6

[0165]l,l-Diokso-3,3-dibiail-5-fenil-7-metiltio-8-(A'-{(R)-a-[N-((R)-l-karboksi-2-metiltio-etil)karbamoiI]-4-hidroksibenzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin, Mr773,00.

[0166]Ovo jedinjenje se dobija kao što je opisano u Primeru 30 WO3022286.

Prirner 7

[0167]l,l-Diokso-3,3-dibutil-5-tenil-7-metiltio-8-(A'-{(R)-a-[N-((S)-l-karboksi-2-metilpropil)karbamoil]benzi I }karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 2,5-benzotiadiazepin,

Mr 738,97.

[0168]Ovo jedinjenje se dobija kao što je opisano u Primeru 15 WO3022286.

Prirner 8

(0169)l,l-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(A^ hidroksipropil)karbamoil]-4-hidroksibenzi I }karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 2,5-benzotiadiazepin, Mr. 756,94.

[0170]Ovo jedinjenje se dobija kao Stoje opisano u Primeru 26 WO3022286.

Prirner 9

[0171]l,I-Diokso-3,3-dibutil-5-fenii-7-metiltio-8-(jV-{(R)-a-[A<r->((S)-l-karboksibutil) karbamoil]-4-hidroksibenzil } karbamoilmetoksi) -2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5-benzotiadiazepin,

Mr. 754,97.

[0172]Ovo jedinjenje se dobija kao što je opisano u Primeru 28 WO3022286.

Prirner 10

[0173]l,l-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (/V-{(R) -a- [/V-((S)-l-karboksietil) karbamoil] benzil} karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5-benzotiadiazepin, Mr. 710,91.[0174|Ovo jedinjenje se dobija kao Stoje opisano u Primeru 5 WO3022286.

Prirner11

[0175]l,l-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N -{(R) - a- [N '-((S)-l-karboksipropil) karbamoil] -4 - hidroksibenzil} karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin,

Mr. 739,95.

[0176]Ovo jedinjenje se dobija kao što je opisano u Primeru I WO3022286.

Prirner 12

[0177]l,l-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(A,-{(R)-a-[/v'-((S)-l-karboksietil)karbamoil]-4-hidroosibenzil}karbamiImetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5-benzotiadiazepin, Mr 726,91.

[0178]Ovo jedinjenje se dobija kao što je opisano u Primeru 11 WO3022286.

Prirner 13

[0179]l,l-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(A'-{(R)-a-[N-((S)-l-karboksi-2 -metilpropiI)karbamoil]-4-hidroksibenziI}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5-benzotiadiazepin, Mr 754,97.

[0180]Ovo jedinjenje se dobija je kao što opisano u Primeru 27 WO3022286.

Prirner 14

(0181]l,l-Diokso-3,3-dibutil-5-fenii-7-meti]tio-8-(N-{{R)-l'4enil-r-[NHkarboksimetil) karbamoil] metil} karbamoilmetoksi) -2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin, Mr 695,90.

[0182]Ovo jedinjenje se dobi ja kao sto je opisano u Primeru 43 WO0250051.

Prirner 15

Farmaceutski efekat Srednjeg inhibitornog efekta (%)

[0183]1SBT Hu HEK unos SPA 13203 IBAT HUM Ilealne žučne kiseline humanog transportera HEK Glikoholne kiseline Unos Radiometrijski - SPA Inhibitor IC50 Srednja IC50 (nM) određena je za jedinjenja iz primera 1-14

Test sistem

Životinje

[0184]Vrsta miš; soj ApoE knock out; pod soj C57BL/6; Pol Ženski; Ukupan broj životinja 70; Telesne težine opsega 20 g do 22 g; Dobavljač Mollegaard uzgajanje (Skensved, Danska); Identifikacione metod ID karte (bar kod).

[0185]Aklimatizacija najmanje nedelju dana na odeljenju laboratorije; Životinjski resurs u AstraZeneca; Uslovi držanja držati pet po pet u kavezima (Makrolon III, 7 dm<2>) u sobi sa regulisanom temperaturom (22 ° C), relativnom vlažnošću (40% do 60%) i 12/12 sati svetio/mrak ciklusom. Ishrana slobodan pristup R3 peletama (Lactamin, Vadstena, Švedska) tokom držanja i eksperimentalnog perioda. Voda, slobodan pristup vodi iz Česme tokom držanja i eksperimentalnog perioda.

[0186]Ležište posuto ležište aspen drveta (Tapvei, Finska).

Eksperimentalne procedure

[0187]Životinjama je oralno primenjen nosač (n = 3), ili jedinjenje iz Primera 14 (0,156 (n = 3), 0,625 (n = 3) ili 2,5 umol/kg (n = 3)) u 13:00 časova u eksperimentalnom danu. Trideset minuta kasnije, količina u tragu 73SeHCAT (<75>Se-homo-tauro-holna kiselina) (0,1 mCi po 0.1 ml po mišu) je oralno data svakom mišu. Dvadeset četiri sata nakon primene 75SeHCAT, životinje su ubijene inhalacijom CO?. Prilikom žrtvovanja, žučna kesa i celo crevo su uklonjeni, i feces tokom perioda od 24 sata nakon primene 75SeHCAT je sakupljen za svakog miša. Gama radioaktivnosti<75>SeHCAT u fecesu i žučnoj kesi-crevima su zasebno brojane pomoću 1282 CompuGamma CS Gamma brojača (Wallac Oi, Turku, Finska). Stabilnost kao i količina "SeHCAT primenjena na svakom mišu. su bile kontroiisane sa dodatnim<7>,SeHCAT alikvotom prateći isti eksperimentalni proces kao drugi testirani uzorci u studiji.

Analiza podataka

(0188]Zbir gama brojanja iz oba i fecesa i žučne bešike-creva se smatra kao ukupni oporavljen 75SeHCAT, koji je u prošeku oko 85% od ukupnog<75>SeHCAT-a primenjenog na svakom mišu. Od obnovljene radioaktivnosti 75SeHCAT-a, procenat 75SeHCAT otkriven u fecesu je smatran kao fekalno izlučivanje dok u žučnoj kesi-crevima kao zadržavanje u telu. Inhibitorni efekat jedinjenja iz Primera 14 na "SeHCAT intestinalnu absorpciju je bio izračunat praćenjem zadržavanja<75>SeHCAT u telu i fekalnog izlučivanja, i ED50 jedinjenja je procenjena praćenjem krive doza-efekat.

Rezultati

[0189]Srednji IBAT inhibitorni efekat (%), sa dozom (umol/kg): 0,156 određenje za jedinjenja iz primera 1-14 i izražen u tabeli I.

Prirner 16

[0190] InVivo životinjski model kod primarnog sklerozirajućeg holangitisa (PSC)

[0191)Genetski miševi sa ciljanim poremećajem gena Multidrug resistant (na više lekova rezistentnog gena)Mdr2 ( Abcb4)koji kodira kanalikularne fosfolipid flipaze( Mdr2 - i- miševa) spontano razvijaju sklerozi raj ući holangitis sa makroskopski i mikroskopskim karakteristikama ljudskog primarnog sklerozirajućeg holangitisa. Povreda žučnog kanala kod ovih miševa je povezana sa defektnom bilijarnom fosfolipidnom sekrecijom rezultirajući povećanom koncentracijom slobodnih ne-micelarnih žučnih kiselina koje naknadno uzrokuju povredu epitelnih ćelija (holangiocita) žučnog kanala, periholangitis, periduktalnu fibrozu sa duktalnom proliferacijom i konačno sklerozirajući holangitis. Profilisanje ekspresije gena je otkrilo neverovatnu sličnost izmeđuMdrl- f-i humanog PSC. AnalognoMdr2-/-modelu miša sklerozirajućeg holangitisa, defekti višestruko rezistentnog na lekove proteinaMDR3/ ABCB4(humani ortologni glodaruMdr2/ Abcb4)igraju ulogu u patogenezi različitih holangiopatija kod ljudi. MDR3 varijante igraju ulogu kao gena modifikatora u patogenezi različitih holangiopatija poput PSC, primarne bilijarne ciroze (PBC) i idiopatske duktopenije odraslih /bilijarne fibroze.

[0192]Mdr2 -/- miševi su dobili dnevne oralne doze jedinjenja Primera 14 pomoću cevčice za 2-4 nedelje i kontrole se doziraju nosačem na isti način. Serumski testovi jetre, histologija jetre i fibroze su istraženi. Jedinjenje iz Primera 14 poboljšava testove jetre, histologiju jetre i fibroze.

Prirner 17

[0193]Formulacija za odloženo oslobađanje IBAT inhibitora ima sledeći sastav koji će biti pripremljen:

(0194)Jedinjenje IBAT inhibitor iz Primera 14 je rastvoreno zajedno sa etil celulozom i hidroksipropil celulozom u etanolu 99%. Smeša je zatim raspršena na ne-pareil sferama u aparatima sa fluidizovanim slojem. Nakon toga, pelete su osušene i provetrene da se ukloni zaostali etanoi. Eudragit LI00-55 disperzija sa dodatkom trietil citrata je zatim raspršena na kuglice ieka u aparatima sa fluidizovanim slojem. Potom, obložene perlice su napunjene u čvrste želatinske kapsule posie sušenja i sejanja.

Prirner 18

(0195) Formulacija za odloženo oslobađanje inhibitora IBAT ima sledeći sastav koji se priprema:

[0196| IBATinhibitor Jedinjenje iz Primera 14 je suspendovano u vodi i raspršeno na silicijum dioksidna jezgra predefmisane veličine u aparatima sa fluidizovanim slojem. Pelete Ieka se suše u sušnici na 40 °C tokom 24 h. Nakon toga, sloj Povidon K-25 se nanosi na perlice iz etanolnog rastvora u aparatima sa fluidizovanim slojem. Konačna obloga Eudragit FS30D disperzije se zatim nanosi u fluidizovanom sloju. Obložene kuglice su izmešane sa mikrokristalnom celulozom i natrijum stearil fumaratom u mešalici i potom kompresovane u tablete.

Prirner 19

[0197]IBAT Inhibitor - kolesevelam kombinovana tableta sa trenutnim oslobađanjem IBAT inhibitora i oslobađanjem veziva žučne kiseline u debelom crevu koja ima sledeći sastav je pripremljena:

[0198]Kolesevelam hidrohlorid, mikrokristalna celuloza i koloidni silicijum dioksid su pomešani i granulisani sa hidroks i propi t meti I celulozom rastvorenom u vodi. Granule su osušene i pomešane sa magnezijum stearatom i kompresovane u tablete. Eudragit FS30D disperzija i voda su mešane u PlasAKRIL T20 i naprskane na jezgra tableta primenom pogodne mašine za oblaganje. Suspenzija za oblaganje IBAT inhibitora se dobija mešanjem inhibitora IBAT. hidroksipropil metil celuloze i natrij um kroskarmeloze u vodi i prska na jezgra tableta sa slojem koji se oslobađa u debelom crevu korišćenjem pogodne mašine za oblaganje. Konačno zaštitni rastvor za oblaganje od hidroksipropilmetil celuloze i polietilenglikolase nanosi sprejem na tablete primenom pogodne mašine za oblaganje.

Prirner 20

[0199]Kolesevelam tableta koja se oslobađa u debelom crevu koja ima sledeći sastav je pripremljena:

[0200]Kolesevelam hidrohlorid, mikrokristalna celuloza i koloidni silicijum dioksid su pomešani i granulisani sa hidroksi propil meti I celulozom rastvorenom u vodi. Granule su osušene i pomešane sa magnezijum stearatom i kompresovane u tablete. Amiloza, Eudragit 100, trietilcitrat i glicerolmonosterat su rastvoreni u pogodnim rastvaračima i raspršeni na jezgra tableta primenom pogodne mašine za oblaganje.

Claims (16)

1. Jedinjenje formule II pri čemu MjeCH2 ili NH; R'je H ili hidroksi; R<2>je H, CH,, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, - CH(CH3)CH2CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH(OH)CH3, -CH2SCH3, ili -CH2CH2SCH3; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u profilaksi ili lečenju bolesti jetre izabranih iz grupe koja se sastoji od Alagille sindroma (ALGS), progresivnih familijarnih intrahepatičkih holestaza (PFIC), primarne žučne ciroze (PBC), primarnog sklerozirajućeg holangitisa (PSC) i pruritusa usled holestatskog oboljenja jetre.

2. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu I, naznačeno time daje jedinjenje formule II odabrano iz grupe koja se sastoji od: l,l-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N -{(R) -a- [N- (karboksimetil) karbamoil] benzil} karbamoilmetoksi) -2,3,4,5-tetrahidro-l,2.5-benzotiadiazepin; l,l-Diokso-3, 3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (N -{(R) - a - [N '- ((S) -1-karboksietil) karbamoil] benzil} karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 5-benzotiazepin; I,l-Diokso-3,3-dibutil-5-feniI-7-metiltio-8-(A^-{(R) -a-[ N-(( S)-l-karboksipropil) karbamoil] benzil} karbamoilmetoksi) - 2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5-benzotiadiazepin; l,l-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(;V-{(R)-a-[A<r->((R)-l-karboksi-2-metiltioetiI)karbamoiI]benzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5-benzotiadiazepin; l,l-Diokso-3,3-dibuti!-5-fenil-7-metiItio-8-(A-{(R) - a- [,V- ((S) -1-karboksi propil) karbamoil] -4-hidroksibenzil} karbamoilmetoksi) -2,3,4,5-letrahidro-l,2,5-benzotiadiazepin; l,I-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-0V-{(R)-a-[A-((R)-l-karboksi-2-metiltioetil)karbamoil]-4-hidroksibenzirrkarbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5-benzotiadiazepin; l)l-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(A'-{(R)-a-fA'-((S)-l-karboksi-2-metilpropil)karbamoil]benzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5-benzotiadiazepin; l,l-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-0V-{(R)-a-[A-((S)-l-karboksi-2-(R)-hidroksipropil)karbamoi!]-4-hidroksibenzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5-benzotiadiazepin; ],l-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(A-{(R)-a-(A-((S)-]-karboksibutil) karbamoil]-4-hidroksibenzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5 benzotiadiazepin; I,l-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(A'-{(R)-a-[A<f->((S)-]-karboksietil)karbamoil] benzil} karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5-benzotiadiazepin; l,1-Diokso-3,3-dibutii-5-fenil-7-metiltio-8-(A'-{(R)-a-[A<:>'-((S)-l-karboksipropiI) karbamoil] - 4-hidroksibenzil} karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin; l,l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(A-{(R)-a-[A'-((S)-l-karboksietir)karbamoil]-4-hidroksibenzil}karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,5-benzotiadiazepin; ],l-Dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(A'-{(R)-a-LA'-((S)-!-karboksi-2-metilpropil)karbamoil]-4-hidroksibenzi I }karbamoilmetoksi)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 2,5-benzotiadiazepin; i 1,l-Diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-r-fenil-r-rN'(karboksimetil) karbamoil] metil} karbamoilmetoksi) -2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

3. Jedinjenje za upotrebu prema patentnim zahtevima I ili 2. naznačeno time daje jedinjenje formule II l,l-diokso-3,3-dibutiI-5-fenil-7-metiltio-8- (A'-{(R)-a-[A?-((S) -1-karboksipropil) karbamoil] -4-hidroksibenzil} karbamoilmetoksi) - 2,3,4,5-tetrahidro-i,2,5-benzotiadiazepin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

4. Jedinjenje za upotrebu prema patentnim zahtevima 1 ili 2, naznačeno time daje jedinjenje formule II I J-diokso-3,3-dibutiI-5-feniI-7-metiItio-8-(N-{(R)-r-fenil-r-[N'(karboksimetil)karbamoi!] metil} karbamoilmetoksi) -2.3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

5. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, pri čemu je bolest jetre Alagille sindrom (ALGS).

6. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, pri čemu je bolest jetre progresivna familijarna intrahepatička holestaza (PFIC).

7. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, pri čemu je bolest jetre primarna žučna ciroza (PBC ).

8. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva I do 4, pri čemu je bolest jetre primarni sklerozirajući holangitis (PSC).

9. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva I do 4, pri čemu je bolest jetre pruritus usled holestatskog oboljenja jetre.

10.Farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (II) pri čemu M jeCH2 ili NH; R1 je H ili hidroksi; R<J>je H, CH„ -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH,CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2.-CH(CH3)CH2CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH(OH)CH3. -CH2SCH3( ili -CH2CH2SCH3; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u profilaksi ili lečenju bolesti jetre izabranih iz grupe koja se sastoji od Alagille sindroma (ALGS), progresivnih familijarnih intrahepatičkih holestaza (PFIC), primame žučne ciroze (PBC), primarnog sklerozirajućeg holangitisa (PSC) i pruritusa usled holestatskog oboljenja jetre.

11.Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, naznačena time da je jedinjenje formule IIl,l-diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8- (A'-{(R)-a-{Ar-((S) -1-karboksipropil) karbamoil] -4-hidroksibenzil} karbamoilmetoksi) - 2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5-benzotiadiazepin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

12.Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, naznačena time da je jedinjenje formule II l,l-diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(TM-{(R)-r-fenil-r-[N'(karboksimetil)karbamoil] metil} karbamoilmetoksi) -2.3,4,5-tetrahidro-I,5-benzotiazepin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

13.Farmaceutska kombinacija za istovremenu ili sekvencijalnu primenu, koja sadrži jedinjenje formule (II) pri čemu MjeCH2 ili MH; R'je H ili hidroksi; R<z>je H, CH3, -CH2CH3. -CH.CI LCH,, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, - CH2CH(CH3)2, - CH(CH3)CH2CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH(OH)CH3, -CH2SCH3, ili -CH2CH2SCH3; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i ursodeoksiholnu kiselinu, za upotrebu u profilaksi ili lečenju bolesti jetre izabranih iz grupe koja se sastoji od Alagille sindroma (ALGS), progresivnih familijarnih intrahepatičkih holestaza (PFIC), primarne žučne ciroze (PBC), primarnog sklerozirajućeg holangitisa (PSC) i pruritusa usled holestatskog oboljenja jetre.

14. Farmaceutska kombinacija za istovremenu ili sekvencijalnu primenu, koja sadrži jedinjenje formule (II) pri čemu MjeCH2 ili NH; R'je H ili hidroksi; R<z>je H, CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH3CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, - CH(CH3)CH2CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH(OH)CH3, -CH2SCH3, ili -CH2CH2SCH3; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i nor-ursodeoksiholnu kiselinu, za upotrebu u profilaksi ili lečenju bolesti jetre izabranih iz grupe koja se sastoji od Alagille sindroma (ALGS), progresivnih familijarnih intrahepatičkih holestaza (PFIC), primarne žučne ciroze (PBC), primarnog sklerozirajućeg holangitisa (PSC) i pruritusa usled holestatskog oboljenja jetre.

15. Farmaceutska kombinacija za upotrebu prema patentnim zahtevima 13 ili 14, naznačena time da je jedinjenje formule IIl,l-diokso-3,3-dibutii-5-fenil-7-metiltio-8- ( N-{( R)- a- [ N-(( S) -I- karboksipropil) karbamoil] -4-hidroksibenzil} karbamoilmetoksi) - 2,3,4,5-tetrahidro-l,2,5-benzotiadiazepin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

16. Farmaceutska kombinacija za upotrebu prema patentnim zahtevima 13 ili 14, naznačena time da je jedinjenje formule II l,l-diokso-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-l'-fenil-r-[N'(karboksimetil)karbamoil] metil} karbamoilmetoksi) -2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.