TARIFNAMESECICI BIR CDK4/6 INHIBITORUNUN KATI FORMLARIBulusun SahasiBu bulus, gelismis fiziko-kimyasal özelliklere sahip 6-asetil-8- siklopentil-5 -metil-Z-(S -piperazin- l -il-piridin-Z -ilamin0)- 8H- pirido[2,3-4]piriinidin-7-on°un serbest bazi ile ilgilidir. Bulus ayrica serbest bazi içeren farmas'otik kompozisyonlar ve dozaj formlari ve bu bilesiklerin, kompozisyonlarin ve dozaj formlarinin yapilmasina yönelik yöntemler ve bunlarin, kanser gibi hücre proliferatifhastaliklarinin tedavisinde kullanimlari ile ilgilidir.Bulusun Geçmisi6-Asetil-8-siklopentil-S -metil-2-(5 -piperazin- l -il-piridin-Z-ilamino)- 8H-pirid0[2,3-d]pirimidin-7-on bilesigi (ayrica burada "bilesik 1" seklinde adlandirilir), asagidaki yapi ile temsil edilebilir:ve ayrica palbosiklib veya PD-0332991 olarak bilinir. Bilesik 1, CDK4 ve CDK6"niii güçlü ve seçici bir inhibitörüdür.Bilesik 1 ve bunun farmasötik açidan kabul gören tuzlari, bilesik l°iii hidroklorid tuzu olarak preparasyonunu açiklayan Uluslarasi Yayin No. WO 2003/062236 ve ABD Patentleri No. 6,936,612, 7,208,489 ve 7,456,168"de açiklanir. Uluslararasi Yayin No. WO 2005/005426 ve ABD Patentleri No. 7,345,171 ve 7,863,278, bilesik l,in, izetiyonat tuzunun polimorfik formlari dahil, serbest bazinin ve çesitli mono- ve di-asit ilaveli tuzlarinin preparasyonunu tarif eder. Bilesik l"in bir mono-izetiyonat tuzu olarak preparasyonuna yönelik bir proses, Uluslararasi Yayin No. WO 2008/032157 ve ABD Patenti No. 7,781,583°Te tarif edilir. Yukaridaki referanslarin her birinin içerigi, buraya bütün halinde referans olarak dahil edilmistir.Bilesik l, güçlü ve seçici bir CDK4/CDK6 inhibitörü olmakla birlikte bunun bir serbest baz olarak kullanimi, farmasötik gelistirme için zorluklar tasir. Orn. WO 2005/005426"nin 4. Orneginde oldugu gibi geleneksel tuz kirma prosedürleri ile saglanan serbest baz, yüksekoranda statige açikti ve küçük birincil partiküller olusturdu, bunlar daelenerek disperse edilmesi güç olan ve ileri gelistirme için uygun olmayan, büyük, sert agloineratlar halinde kümelesti. Mevcut bulus, gelismis fiziko-kiniyasal ve 'Özellikler ve üretilebilirlik özellikleri sergileyen, daha büyük birincil partikül ebadina sahip bilesik 1serbest bazini sunar.Bulusun OzetiBilesik 1, 6-aseti1-ß-siklopentil-5 -metil-Z-(S-piperazin- l -il-piridin-2-ilamino)-8H-pirid0[2,3-d]pirimidin-7-on"un serbest bazi, A Formu veB Formunu içeren bir veya daha fazla polimorfik formda mevcutolabilir, buradaki A Formu, daha stabil kristalli formdur. Serbest baz,susuz olabilir veya degisen miktarlarda su veya bir veya daha fazlasolvent ihtiva edebilir.Mevcut bulus, bilesik l"in, bu konuda tarif edilen geleneksel tuzkirma yöntemleri ile saglanan serbest bazdan daha büyük birincilpartikül ebadina, büyük oranda azaltilmis spesifik yüzey alanina vedaha düsük yüzey enerjisi ölçümlerine sahip kristalli serbest bazinisunar. Burada açiklanan büyük partikül ebatli bilesik l serbest bazi,çesitli yöntemlerle ayirt edilebilir.Bulusa ait polimorfik ve kati formlar, toz X isini difraktometresi (PXRD), kati hal NMR (ssNMR), diferansiyel tarama kalorimetresi (DSC), vibrasyon Spektroskopisi (örii., IR ve Raman spektroskopisi), polarize isik mikroskobu (PLM), taramali elektron mikroskobu (SEM), sicak asamali optik mikroskop, elektron kristalografisi, tek kristalli X isini difraktometresi, niceliksel analiz, partikül ebadi analizi (PSA) (örn., partikül ebadi, partikül ebadi dagilimi (PSD) ve partikülsekli), spesifik yüzey alani (SSA) analizi, yüzey enerjisi analizi (örn.,evrik gaz kromatografisi veya IGC) yoluyla, çözünürlük çalismalari veçözülme çalismalari veya bu tekniklerin bir kombinasyonu ile ayirtedilebilir.Bir yönde bulus, 6-asetil-8-siklopentil-5-metil-2-(5-piperazin-l-il- piridin-Z-ilamino)-8H-pirid0[2,3-d]pirimidin-7-oifun, S 2 n12/g°lik bir spesifik yüzey alanina sahip kristalli bir serbest bazini sunar ve buradaki kristalli serbest baz, serbest bazin, 10.1 ± 0.2,lik kirinim açisinda (20) bir pik içeren bir toz X isini kirinim desenine sahip bir polimorf A Formudur. Bazi düzeneklerde serbest bazin spesifikyüzey alani, 5 l mZ/g"dir_Tercih edilen düzeneklerde kristalli serbest bazin PXRD deseni, 8.0 ± 0.2 ve 10.1 ± 0.2"1ik kirinim açilarinda (20) pikler içerir. Yine diger düzeneklerde kristalli serbest bazin PXRD deseni, 8.0 ± 0.2, 10.1 ± 0.2, ve 11.5 ± 0.2"lik kirinim açilarinda (20) pikler içerir.Diger düzeneklerde kristalli serbest bazin PXRD deseni, 8.0 ± 0.2, .1 ± 0.2, 10.3 ± 0.2, ve 11.5 ± 0.2"lik kiriniin açilarinda (20) pikler içerir.Diger düzeneklerde kristalli serbest bazin PXRD deseni, Sekil 1'de gösterilenlerle esasen ayni kirinim açilarinda (20) pikler içerir.Bazi düzeneklerde bilesik 1"in kristalli serbest bazi (A Formu), asagidaki rezonans (ppm) degerlerini içeren bir 13C kati hal NMR (ssNMR) spektrumuna sahiptir:12.5 ppm ± 0.2 ppm. Diger düzeneklerde kristalli serbest baz, asagidaki rezonans (ppm) degerlerini içeren bir 13C kati hal NMR spektrumuna sahiptir: 12.5 ppm ve 112.4 ppm ± 0.2 ppm. Diger düzeneklerde kristalli serbest baz, asagidaki rezonans (ppm)degerlerini içeren bir 13C kati hal NMR spektrumuna sahiptir: veya'15202512.5 ppm, 112.4 ppm ve 143.2 ppm ± 0.2 ppm.Burada tarif edilen bazi düzeneklerdebulusa ait bilesik l serbest baz, partikül ebadi analizi ile ayirt edilir. Bu tür düzeneklerde kristalli serbest bazin birincil partikül ebadi, 5 um ila 150 um, tercihen 10 mm ila 100 mm veya daha fazla tercihen 15 nm ila 80 um"dir. Bu tür baska düzeneklerde kristalli serbest bazin_ birincil partikül ebadi dagilimi, asagidakiler ile karakterize edilir: (i) 5 um ila 10 um°lik bir D10 degeri; (ii) 10 nm ila 45 nm"lik bir D50 degeri; veya (iii) 30 nm ila 125 um°lik bir D90 degeri; veya (i), (ii) ve (iii)°ün bir kombinasyonu. Ilave düzeneklerde kristalli serbest bazin birincil partikül ebadi dagilim orani (D90-D10)/D50, 2 ila 3°tür. Diger düzeneklerde kristalli serbest bazin hacim ortalamali çapi (D[4,3]), nm ila 125 um'dir.Bazi düzeneklerde bilesik 1"in kristalli serbest bazi, susuzdur. Diger düzeneklerde bilesik 1°in kristalli serbest bazi, bir solvat, özellikle birhidrattir.Bir baska yönde bulus, bulusa uygun büyük birincil partikül ebadina sahip, bilesik 1"in kristalli serbest bazini ve farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyici, seyreltici veya eksipiyan içeren farmasötik bir kompozisyon sunar.Bulus ayrica bulusa ait böyle bir farmas'otik kompozisyonu içeren bir kapsül sunar. Bu tür bazi düzeneklerde kapsül, 0.1 ila 200 mg ve tercihen 25 ila 150 mg, bilesik 1 serbest bazini (polimorf A Formunu) içerir, bu ise burada tarif edilen büyük birincil partikül ebadina sahiptir.Bir baska yönde bulus, bir memelide, tercihen bir insanda kansertedavisinde kullanilmaya yönelik, terapötik açidan etkili miktarda2D25bulusa ait bir farmasötik kompozisyon sunar. Kullanim ayrica bir veya daha fazla ilave terapötik ajan ile kombinasyon halinde bilesik l°in uygulanmasini içerebilir.Diger yönlerde bulus, bulusa ait, burada tarif edilen büyük birinci partikül ebadina sahip bilesik l°in serbest bazinin yapilmasina yönelik yöntemler sunar. Bir yöntem, bilesik l"in küçük partikül ebatli serbest bazinin, bir birinci solvent ve bir ikinci solvent içeren bir karisim içinde çözülmesini ve çözülme saglamak için isitma, uygun sicakliga kadar sogutma, bilesik 1 serbest bazinin (A Forinu) tohum kristallerinin saglanmasi, ardindan kristallestirme yapilarak bilesik lain büyük partikül ebatli serbest bazinin saglanmasini içerir. Bu proseste kullanilan küçük partikül ebatli serbest baz, geleneksel bir tuz kirma prosedüründen, örn. ara madde Vinil eterin asidik hidrolizi yoluyla izole edilerek bir asit ilaveli tuz saglanabilir, ardindan Ornek 5°te tarif edildigi gibi bazlastirma yapilabilir. Bir baska yöntem, ara madde Vinil eterin, su ve bir birinci solvent içeren bir karisim içinde asidik hidrolizini içerir, bu ise çözülme saglamak için isitma, bir ikinci solventin ilavesi ve yerinde olusturulan serbest bazi içeren bir ikinci karisim saglamak amaciyla bazlastirma, gerekirse çözülme elde etmek ve suyu damitarak çikartmak için isitma ve bilesik l serbest bazinin (A Formu) tohum kristallerinin uygun bir sicaklikta saglanmasi, ardindan kristallestirme yapilarak büyük bir birincil partikül ebadina sahip bilesik 1 serbest bazinin saglanmasini içerir. Bulus ayrica bu yöntemlerle hazirlanan ve burada tarif edilen özelliklere sahip olan bilesik l serbest bazini sunar. Yukaridaki yöntemlerin her birinde birinci solvent, bir alkoldür ve ikinci solvent, bir aromatik solventtir. Uygun alkoller arasindabunlarla sinirli olmamakla birlikte, nispeten yüksek kaynamalialkoller örnegin n-butanol, t-butanol, n-propanol, pentanol, 1,4- butandiol veya propilen glikol ve benzeri bulunur. Uygun aromatik solventler arasinda bunlarla sinirli olmamakla birlikte, anizol, mesitilen, m-ksilen, klorobenzen, piridin ve benzeri bulunur. Verimleri arttirmak için yöntemler, oda sicakliginin üzerindeki veya altindaki sicakliklara kadar isitilmayi veya sogutulmayi içerebilir. Siklikla reaksiyon karisimlari, çözülme saglamak için 30°C ila 150°C ve daha siklikla 50°C ila 120°C arasinda degisen sicakliklara isitilabilir. Kristallestirme sirasinda reaksiyon karisiminin, oda sicakligindaki veya altindaki, örnegin 0°C ile 30°C arasindaki bir sicakliga, tercihen yaklasik 5°C, yaklasik 10°C, yaklasik 15°C veya yaklasik 20°C°ye kadar sogutulmasi arzu edilebilir.Bu ve diger yönler ve düzenekler ayrica burada sunulan detayli tarifname ile tarif edilir. Burada tarif edilen düzeneklerin her biri, burada tarif edilen ve birlestirildigi düzenek ile tutarsiz olmayanbaska bir düzenek ile birlestirilebilir.Cizimlerin Kisa Açiklamasi Sekil 1, bilesik 1 serbest bazi, polimorf A Formunun bir PXRD desenini gösterir.Sekil 2, bilesik 1 serbest bazi, polimorf A Formunun Karbon CPMAS spektrumunu gösterir. Bir asterikslerle isaretlenmis pikler, döner yan bantlardir.Sekil 3, bilesik 1 serbest bazi, polimorf B Formunun bir PXRD desenini gösterir.Sekil 4, bilesik l serbest bazi, polimorf B Formunuii Karbon CPMASspektrumunu gösterir. Bir asterikslerle isaretlenmis pikler, döner yanbantlardir.Sekil 5, %40 n-BuOH/anizolden yeniden kristallestirilinis bilesik 1 serbest bazi API, polimorf A Formunun bir taramali elektrom mikroskobu (200X büyütme) görüntüsünü gösterir.Sekil 6, standart bir serbest bazlastirma prosesinden izole edilmis bilesik 1 serbest bazi API, polimorf A Formunun bir tarainali elektron mikroskobu (15007( büyütme) görüntüsünü gösterir.Sekil 7, %40 n-BuOH/anizolden yeniden kristallestirilmis bilesik 1 serbest bazi API, polimorf A Formunuii partikül ebadi dagilimiiii gösterir.Sekil 8, standart bir serbest bazlastirma prosesinden izole edilmis bilesik 1 serbest bazi API, polimorf A Formunun partikül ebadi dagilimini gösterir.Sekil 9, %40 n-BuOH/anizolden yeniden kristallestirilmis bilesik 1 serbest bazi API, polimorf A Formunun bir polarize isik mikroskobu(PLM) görüntüsünü (200X) gösterir.Bulusun Detayli Tarifi Mevcut bulus, asagidaki detayli tarifnameye ve buraya dahil edilmis Orneklere bakilarak daha kolay bir sekilde anlasilabilir. Burada kullanilan terminolojinin sadece belirli düzenekleri tarif etme amaçli oldugu anlasilacaktir. Ayrica burada spesifik olarak aksi sekilde tanimlandikça burada kullanilan terniinolojinin, ilgili tekiiikte bilinen geleneksel anlaminda verilecegi anlasilacaktir.Burada kullanildigi gibi tekil formda "bir", "biri" ve "bu" ifadeleri, aksi belirtilmedikçe çogul referanslari içerir. Örnegin "bir" ikameedici, bir veya daha fazla ikame edici içerir.2D25Burada kullanildigi gibi "yaklasik" terimi, belirtilen bir konsantrasyon araligi, zaman çerçevesi, moleküler agirlik, partikül ebadi, sicaklik veya pH gibi bir degerin, istatistiksel açidan anlainli bir araligi dahilinde anlamina gelir. Böyle bir aralik, bir büyüklük sirasi dahilinde, tipik olarak belirtilen degerin veya araligin %20°si dahilinde, daha tipik olarak %lO°u dahilinde ve hatta daha tipik olarak %57i dahilinde olabilir. Bazen böyle bir aralik, verilen degerin veya araligin ölçülmesi ve/Veya belirleninesi için kullanilan standart yöntemlerin tipik deney hatalari dahilinde olabilir. "Yaklasik" teriminin kapsaminda izin verilebilen degisim, incelenmekte olan belirli sisteme bagli olacaktir ve bu konuda siradan uzmanliga sahip kisilerce kolaylikla takdir edilebilir. Bu basvuruda bir araliktan bahsedildiginde aralik dahilindeki her tam sayi da bulusun bir düzenegi olarak öngörülür.Burada kullanildigi gibi "anorinal hücre büyümesi" terimi aksi belirtilmedikçe normal regülatör inekanizmalardan (örn., temasli inhibisyon kaybi) bagiinsiz hücre büyümesine karsilik gelir. "Anormal hücre proliferatif hastaliklari", kanser gibi anormal hücre büyümesi ile karakterize edilen hastaliklardir."Kanser" terimi hem kati tümörleri hem hematolojik malignanliklari içerir. Kanserler arasinda bunlarla sinirli olmamakla birlikte, gögüs kanseri, yumurtalik kanseri, servikal kanser, endoinetriyal kanser, prostat kanseri, testis kanseri, pankreatik kanser, ezofajal kanser, bas ve boyun kanseri, gastrik kanser, mesane kanseri, akciger kanseri (Örn., adenokarsinoma, NSCLC ve SCLC), kemik kanseri (om, osteosarkoma), kolon kanseri, rektal kanser, tiroit kanseri, beyin ve merkezi sinir sistemi kanserleri, glioblastoma, nöroblastoma,nöroendokrin kanseri, rabdoid kanseri, keratoakantoma, epidermoid10karsinoma, seminoma, melanoma, sarkoma (örn., liposarkoma), mesane kaiiseri, karaciger kanseri (örn., hepatoselüler karsinoma), böbrek kanseri (örn., renal hücre karsinomasi), miyeloid bozukluklar (örn., AML, CML, miyelodisplastik sendrom ve promiyelositik lösemi) ve lenfoid bozukluklar (örn., lösemi, multipl iniyeloina, mantle hücreli lenfoma, ALL, CLL, B hücreli lenfoma, T hücreli leiifoma, Hodgkin lenfoma, non-Hodgkin lenfoma, saçakli hücreli lenfoma) bulunur."Farmasötik açidan kabul edilebilir" ifadesi, saglam tibbi yargilar kapsaminda olup, gereksiz toksisite, tahris, alerjik tepki ve benzeri olmadan hastalarin dokulari ile temas halinde kullanilmaya uygun, makul bir fayda/risk oranina sahip ve amaçlanan kullanim için etkili maddelere karsilik gelir.Burada kullanildigi gibi "memeli" terimi, bir insan veya insan disi memeli (öm., köpek, kedi, tavsan, siçan, fare, at, maymun veya baska düsük dereceli priinat, vb.) olabilir. Tercihen ineineli, bir insandir. Burada kullanildigi gibi "tedavi etme" terimi aksi belirtilmedikçe bu terimin geçerli oldugu bozukluk veya durumun veya bu bozukluk veya durumun bir veya daha fazla seinptomunun tersine çevrilmesi, hafifletilmesi, ilerleinesinin engellenmesi veya önlenmesi anlamina gelir. Burada kullanildigi gibi "tedavi" terimi aksi belirtilmedikçe hemen yukarida tanimlandigi sekliyle "tedavi etme" gibi tedavi etme eylemine karsilik gelir.Burada kullanildigi gibi bir "etkili" miktar, bir bilesik, ajan, madde, formülasyon veya koinpozisyonun, hastalik semptomlarinin siddetinde bir azalma, hastalik semptomu olmadan geçirilen dönemlerin sikliginda ve süresinde bir artis veya hastaliktanetkilenmeye bagli engelliligin veya sakatligin önlenmesi ile2D2511sonuçlanmak için yeterli bir miktarina karsilik gelir. Miktar, tek bir doz halinde veya çoklu bir doz rejimine uygun olarak tek basina veya baska bilesikler, ajanlar veya maddeler ile kombinasyon halinde olabilir. Bu konuda siradan deneyime sahip bir kisi, süjenin ebatlari, süjenin seinptoinlarinin siddeti ve seçilen ilgili koinpozisyon veya uygulama yolu gibi faktörlere dayanarak bu miktarlari belirleyebilecektir.Burada kullanildigi gibi "birim dozaj formu", bulusa ait forinülasyonun, tedavi edilecek süje için uygun, fiziksel olarak ayrilmis bir birimine karsilik gelir. Bununla birlikte mevcut bulusa ait koinpozisyonlarin toplam günlük kullaniminin, saglam tibbi yargilar kapsaminda ilgili doktor tarafindan kararlastirilacagi anlasilacaktir. Belirli bir süjeye özel etkili doz düzeyi, tedavi edilmekte olan bozukluk ve bozuklugun siddeti; kullanilan spesifik koinpozisyon; süjenin yasi, kilosu, genel sagligi, cinsiyeti ve beslenmesi; uygulama zainani, tedavi süresi; bulusa ait koinpozisyonlar ile kombinasyon halinde veya birlikte kullanilan ilaçlar ve/veya ilave terapiler ve tip alaninda iyi bilinen benzer faktörler dahil çesitli faktörlere bagli olacaktir.Burada kullanildigi gibi X isini kirinim pik pozisyonlarina istinaden "esasen ayni" terimi, tipik pik pozisyonunun ve yogunluk degiskenliginin dikkate alindigi anlainina gelir. Örnegin bu konuda uzman bir kisi, pik pozisyonlarinin (26) aparatlar arasinda bir miktar, tipik olarak 0.2° veya 0.10 kadar degiskenlik gösterecegini takdir edecektir. Ayrica bu konuda uzman bir kisi, nispi pik yogunluklarinin, aparatlar arasi degiskenligin yani sira kristallik derecesine, tercih edilen oryantasyona, hazirlanmis örnek yüzeyineve bu konuda uzman kisilerce bilinen diger faktörlere bagli olarak12degiskenlik de gösterecegini ve sadece niteliksel ölçümler olarak alinmasi gerektigini takdir edecektir.Burada kullanildigi gibi "solvat" terimi, bir maddenin solvent ihtiva eden bir kristal formuna karsilik gelir. "Hidrat" terimi, solventin su oldugu bir solvata karsilik gelir.Burada kullanildigi gibi "tohumlama" terimi, çekirdeklenmenin baslatilmasi veya güçlendirilmesi veya ileri kristallesme için substrat olarak hareket etmesi amaciyla bir kristallestirme sistemine kristallerin ilave edilmesi anlamina gelir.Burada kullanildigi gibi "API" veya "aktif farmasötik muhteViyat" terimleri, 6-asetil-8- siklopenti1-5-meti1-2-(5-piperazin-l-il-piridin-Z- ilamin0)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-0n"un serbest bazina karsilik gelir.Burada kullanildigi gibi "birincil partiküller" terimi, tek tek API kristallerine karsilik gelir.Burada kullanildigi gibi "aglomeratlar" terimi, proses ve partikül ebadi analizi sirasinda birincil partiküller halinde disperse olmasi güç, siki bagli API kristallerine karsilik gelir.Mevcut bulus, geleneksel tuz kirma yöntemleri ile saglanan serbest bazdan daha büyük birincil partikül ebadina, büyük ölçüde azaltilinis spesifik yüzey alanina ve daha düsük yüzey enerjisi ölçümlerine sahip bilesik 1 serbest bazi sunar. Kolaylik için bulus tarafindan sunulan bilesik 1 serbest bazi bazen burada "büyük (birincil) partikül ebatlari" serbest baz olarak anilabilir. Bu, bazen burada "küçük (birincil) partikül ebatli" serbest baz olarak anilacak, geleneksel tuz kirma yöntemleri ile hazirlanan bilesik 1 serbest bazinin aksidir. Bu durumda "küçük partikül ebadina" yapilan referansin, tekli APIkristallerinin partikül ebadiiia karsilik geldigi ve "küçük"13partiküllerin büyük aglomeratlar olusturma egilimini dikkate almadigi bu konuda uzman kisilerce anlasilacaktir.Bulusun burada tarif edilen bazi düzeneklerinde bilesik 1°in kristalli serbest bazi, spesifik yüzey alani (SSA) ile ayirt edilir. Böylelikle bir yönde bulus, 6-asetil-8-siklopentil-5-metil-Z-(S -piperazin- l -il- piridin-Z-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on"un 5 2 m2/g711k bir spesifik yüzey alanina (SSA) sahip bir kristalli serbest bazini sunar. Bazi düzeneklerde serbest bazin spesifik yüzey alani (SSA), S 1 mZ/gidir. Diger düzeneklerde bilesik l"in serbest bazinin SSAssi 5 0.9 mZ/g, s 0.8 lnz/g veya 5 0.7 mZ/g"dir. Diger düzeneklerde bilesik l°in serbest bazinin SSA"s1, 0.2 m2/g ile 2 m2/g arasinda, 0.5 m2/g ile1.5 mZ/ g arasinda veya 0.5 m2/ g ile 1 niz/g arasindadir.Burada tarif edilen bazi düzeneklerde bilesik l°in kristalli serbest bazi, dispersif yüzey enerjisi ile ayirt edilir. Böylelikle bir yönde bulus, 6-asetil-8-siklopentil-5 -metil-2-(5 -piperazin- l -il-piridin-2- ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on"un S 60 1nJ/n12°lik bir dispersif yüzey enerjisine sahip kristalli serbest bazini sunar. Bazi düzeneklerde serbest bazin dISpersif yüzey enerjisi, S 55 mJ/m2, S 50 ini/m2, s 45 mJ/m2 veya 5 40 ini/nizam Diger düzeneklerde bilesik 1°in serbest bazinin dispersif yüzey enerjisi, 20 mJ/m2 ile 60 mJ/m2 arasinda, 25 mJ/m2 ile 50 mJ/m2 arasinda veya 30 mJ/m2 ile 50 mJ/m2 arasindadir.Bulusa ait bilesik 1°in kristalli serbest bazi, serbest bazin bir polimorf A Formudur. Bu tür bazi düzeneklerde kristalli formun PXRD deseni, .1 ± 0.2"lik bir kirinim açisinda (20) bir pik içerir. Bu tür baska düzeneklerde kristalli formun PXRD deseni, 8.0 ± 0.2 ve 10.1 ± 0.2"1ik kirinim açilarinda (20) pikler içerir. Yine baska düzeneklerde14kristalli formun PXRD deseni, 8.0 ± 0.2, 10.1 ± 0.2 ve 11.5 ± 0.2'lik kirinim açilarinda (20) pikler içerir. Diger düzeneklerde kristalli formun PXRD deseni, 8.0 ± 0.2, 10.1 ± 0.2, 10.3 ± 0.2 ve 11.5 ± 0.2"1ik kirinim açilarinda (20) pikler içerir.Diger düzeneklerde kristalli formun PXRD deseni, 5.1 ± 0.2, 8.0 ± 0.2, 10.1 ± 0.2 ve 11.5 ± 0.2"1ik kirinim açilarinda (20) pikler içerir. Diger düzeneklerde kristalli formun PXRD deseni, 8.0 ± 0.2, 10.1 ± 0.2, 11.5 ± 0.2 ve '19.7 ± 0.2,lik kirinim açilarinda (20) pikler içerir. Diger düzeneklerde kristalli formun PXRD deseni, 8.0 ± 0.2, 10.1 ± 0.2, 11.5 ± 0.2 ve 22.5 ± 0.2,lik kirinim açilarinda (20) pikler içerir. Diger düzeneklerde kristalli formun PXRD deseni, Sekil l"de gösterilenlerle esasen ayni kirinim açilarinda (20) pikler içerir.Bazi düzeneklerde bilesik l"in kristalli serbest bazi (A Formu), asagidaki rezonans (ppm) degerlerini içeren bir 13C kati hal NMR spektrumuna sahiptir:12.5 ppm ± 0.2 ppm. Diger düzeneklerde kristalli form, asagidaki rezonans (ppm) degerlerini içeren bir "C kati hal NMR spektrumuna sahiptir: 12.5 ppm ve 112.4 ppm ± 0.2 ppm. Baska düzeneklerde kristalli form, asagidaki rezonans (ppm) degerlerini içeren bir 13C kati hal NMR spektrumuna sahiptir: veya 12.5 ppm, 112.4 ppm ve 143.2 ppm ± 0.2 ppm.Burada tarif edilen bazi düzeneklerde bilesik l°in kristalli serbest bazi, partikül ebadi analizi ile ayirt edilir. Bu tür düzeneklerde serbest bazin birincil partikül ebadi, 5 mm ila 150 mm, tercihen 10 um ila 100 pm ve daha fazla tercihen 15 um ila 80 um"dir.Bu tür baska düzeneklerde serbest bazin birincil partikül ebadidagilimi, asagidakiler ile karakterize edilir: (i) 5 mm ila 10 um°lik bir15D10 degeri; (ii) 10 pm ila 45 pin°lik bir D50 degeri; veya (iii) 30 um ila 125 um"lik bir D90 degeri; veya (i), (ii) ve (iii)°ün bir kombinasyonu. Ilave düzeneklerde serbest bazin birincil partikül ebadi dagilim orani (D90-D10)/D50, 2 ila 3stür.Diger düzeneklerde serbest bazin hacim ortalamali çapi (D[4,3]), 15 um ila 125 um°dir.Bir yönde bulus, 6-asetil-8-siklopenti1-5-metil-2-(5-piperazin-1-i1- piridin-2-i1amin0)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on"un, yaklasik 5 pin"nin üzerinde bir birincil partikül ebadina sahip kristalli serbest baziiii sunar. Bazi düzeneklerde serbest bazm birincil partikül ebadi, yaklasik 7.5 umîiin üzerindedir. Diger düzeneklerde serbest bazin birincil partikül ebadi, yaklasik 10 umsnin üzerindedir. Bu tür diger düzeneklerde serbest bazin birincil partikül ebadi, yaklasik 12.5 um°nin üzerindedir. Bu tür diger düzeneklerde serbest bazin birincil partikül ebadi, yaklasik 15 uin"nin üzerindedir.Bir baska yöiide bulus, 6-aseti1-8-sik10pentil-5-metil-Z-(S-piperazin- l-il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on"un, 5 pm ila 200 um°lik bir birincil partikül ebadina sahip kristalli serbest bazini sunar. Bazi düzeneklerde serbest bazin birincil partikül ebadi söyledir: 5 um ila 175 um; 5 um ila 150 pm; 5 um ila 125 pm; 5 um ila 100 pm; 5 mm ila 75 pm; 10 mm ila 200 mm; 10 mm ila 175 pm; um ila 150 mm; 10 um ila 125 pm; 10 pm ila 100 pm; 10 pm ila 75 pm; 15 um ila 200 um; 15 um ila 175 pm; 15 um ila 150 pm; 15 um ila 125 um; 15 um ila 100 um; veya 15 um ila 75 um.Bir baska yönde bulus, 6-aseti1-8-siklopentil-S-metil-2-(5-piperazin- l-il-piridin-2-ilamin0)-8H-pirid0[2,3-d]piriniidin-7-0n,un,16asagidakilerden en az birine sahip bir birincil partikül ebadina sahipkristalli serbest bazini sunar:(a) 5 pm ila 10 pm"lik bir DlO degeri; (b) 10 nm ila 45 um°lik bir DSO degeri; ve (c) 30 um ila 125 um'lik bir D90 degeri.Bu tür bazi düzeneklerde serbest baz, 5 pin ila 10 pin°lik bir D10 degerine sahiptir. Bu tür diger düzeneklerde serbest baz, 30 run ila 125 um°lik bir D90 degerine sahiptir. Bu tür diger düzeneklerde serbest baz, 10 nm ila 45 pm"lik bir DSO degerine sahiptir. Bu tür bazi düzeneklerde serbest baz, 5 pm ila 10 pm"lik bir DlO degerine ve 30 nm ila 125 um°lik bir D90 degerine sahiptir. Diger düzeneklerde serbest baz, 5 um ila 10 um°lik bir D10 degerine, 30 mm ila 125 um"lik bir D90 degerine ve 10 pm ila 45 um"lik bir D50 degerine sahiptir.Bir baska yönde bulus, 6-aseti1-8-siklopentil-5-1netil-2-(5-piperazin- 1-il-piridin-Z-ilamin0)-8H-pirid0[2,3-d]pirimidin-7-0n°un, asagidakilerden en az birine sahip bir birincil partikül ebadina sahipkristalli serbest bazini sunar:(d) 5 pm ila 10 pm"lik bir D10 degeri; (e) 10 nm ila 25 pm°lik bir DSO degeri; ve (f) 30 nm ila 75 ;inflik bir D90 degeri.Bu tür bazi düzeneklerde serbest baz, 5 mm ila 10 pin°lik bir D10degerine sahiptir. Bu tür diger düzeneklerde serbest baz, 30 mm ila 7517pm"1ik bir D90 degerine sahiptir. Bu tür diger düzeneklerde serbestbaz, 10 nm ila 25 um°lik bir D50 degerine sahiptir. Bu tür bazidüzeneklerde serbest baz, 5 um ila 10 um°lik bir D10 degerine ve 30mm ila 75 um"lik bir D90 degerine sahiptir. Baska düzeneklerdeserbest baz, 5 um ila 10 um'lik bir D10 degerine, 30 um ila 755pm°lik bir D90 degerine ve 10 nm ila 25 üm°lik bir D50 degerinesahiptir.Diger düzeneklerde serbest baz, su D10 degerine sahip bir birincilpartikül ebadi dagilimina sahiptir: 5 um ila 7.5 pm; 5 um ila 10 pm;5 um ila 12.5 mm; veya 5 pm ila 15 nm.Diger düzeneklerde serbest baz, su D50 degerine sahip bir birincilpartikül ebadi dagilimina sahiptir: 10 nm ila 50 nin; 10 nm ila 45pm; 10 nm ila 40 pm; 10 nm ila 35 nin; 10 nm ila 30 pm; 10 nm ila25 nm; veya 10 nm ila 20 nm.Yine diger düzeneklerde serbest baz, su D90 degerine sahip bir birincil partikül ebadi dagilimina sahiptir: 30 nm ila 175 pm; 30 nm ila 160 pm; 30 nm ila 150 pm; 30 nm ila 140 mm; 30 um ila 130 mm; nm ila 125 pm; 30 nm ila 120 pm; 30 nm ila 1 15 pm; 30 nm ila 110 nm; 30 nm ila 100 nin; 30 nm ila 75 mm; 30 nm ila 70 um; 30 nm ila 65 nin; 30 nm ila 60 pm; 30 nm ila 55 nin; 30 nm ila 50 nm; veya 30 nm ila 45 mm.D10°a yönelik düzeneklerin yukaridaki degerlerinin her biri, D50 Velveya D90 degerine ait olup bununla tutarsiz olmayan herhangi bir deger ile birlestirilebilir. D50"ye yönelik düzeneklerin yukaridaki degerlerinin her biri, D10 ve/veya D90 degerine ait olup bununlatutarsiz olmayan herhangi bir deger ile birlestirilebilir. D90"a yönelik18düzeneklerin yukaridaki degerlerinin her biri, DlO ve/Veya D50 degerine ait olup bununla tutarsiz olmayan herhangi bir deger ile birlestirilebilir.Bir baska yönde bulus, 6-asetil-8-siklopentil-S-metil-Z-(S-piperazin- l-il-piridin-2-ilamin0)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-0n,un, 2 ila 3,1ük bir birincil partikül ebadi dagilim oraiii (D90-D10)/D50'ye sahip kristalli serbest bazini sunar. Bu tür diger düzeneklerde serbest baz, 5nin ila 150 um°lik bir birincil partikül ebadina sahiptir.Bu yönün bazi düzeneklerinde serbest baz, su sekilde bir birincil partikül ebadi dagilimi, (D90-D10)/D50"ye sahiptir: 2 ila 2.75; 2 ila 2.5; 2 ila 2.25.Diger düzeneklerde oran, yaklasik 2.0, yaklasik 2.1, yaklasik 2.2, yaklasik 2.3, yaklasik 2.4, yaklasik 2.5, yaklasik 2.6, yaklasik 2.7, yaklasik 2.8, yaklasik 2.9 veya yaklasik 3.0"dir.Yine bir baska yönde bulus, 6-asetil-8-siklopentil-5-meti1-2-(5- piperazin- l -il-piridin-2-ilamin0)-8H-pirid0[2,3-d]pirimidin-7-0n"un, nm ila 125 um'lik bir hacim ortalaniali çapa (D[4,3]) sahip kristalli serbest bazini sunar. Bazi düzeneklerde serbest bazin D[4,3],ü, 50 nm ila 100 pm"dir. Diger düzeneklerde serbest bazin D[4,3]°ü, 15 nm ila 30 um°dir.Yine diger düzeneklerde serbest bazin D[4,3]"ü söyledir: 15 um ila 100 nm; 15 nm ila 90 um; '15 nm ila 80 nm; 15 nm ila 70 nm; `15 um ila 60 nin; 15 mm ila 50 nin; 15 pm ila 40 nin; 25 nm ila 120 pm; 25 mm ila 100 um; 25 nm ila 90 pm; 25 um ila 80 um; 25 um ila 70 nin; nm ila 60 nin; 25 nm ila 50 nm; 25 nm ila 40 nm; yaklasik 2519nm; yaklasik 30 um; yaklasik 35 um; yaklasik 40 um; yaklasik 45 um; yaklasik 50 um; yaklasik 55 nm; yaklasik 60 um; yaklasik 65 um; yaklasik 70 um; yaklasik 75 um; ila yaklasik 80 unu; yaklasik 90 mm; yaklasik 100 um; yaklasik 105 um; yaklasik 110 um; yaklasik 115 um; veya yaklasik 120 nm.Bir baska yönde bulus, bulusa ait serbest baz ve farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyici, seyreltici veya eksipiyan içeren farmasötik bir kompozisyon sunar. Bulus ayrica bulusa ait böyle bir farmasötik kompozisyonu içeren bir kapsül sunar.Bazi düzeneklerde kapsül, 0.1 ila 200 mg 6-aseti1-8-siklopenti1- 5- meti1-2-(5 -piperazin-l -il-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3- d]pirimidin-7-on"un polimorf A Formunu içerir. Diger düzeneklerde kapsül, 25 ila 150 mg 6-aseti1-8-siklopentil- 5-metil-2-(5-piperazin-1- i1-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-0n"un polimorf A Forinunu içerir. Diger düzeneklerde kapsül, 50 ila 150 mg 6-asetil-8- siklopentil- 5-metil-2-(5 -piperazin- l -il-piridin-Z-ilamino)-8H- pirido[2,3-d]pirimidin-7-0n"un polimorf A Formunu içerir. Diger düzeneklerde kapsül, 50 ila 100 mg 6-asetil-8-siklopentil- 5-metil-2- (5-piperazin-1-i1-piridin-2-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7- on"un polimorf A Formunu içerir. Diger düzeneklerde kapsül, 75 ila 150 mg 6-asetil-8-siklopenti1- 5-metil-Z-(S-piperazin-1-il-piridin-2- ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-0n"un polimorf A Formunu içerir.Bir baska yönde bulus, insan dahil bir meinelide, kanser tedavisinde kullanilmaya yönelik, terapötik açidan etkili miktarda bulusa ait birfarmasötik kompozisyon sunar. Bu tür bazi düzeneklerde farmas'otik2D2520kompozisyon, bir kapsül içinde uygulanir. Kapsül, 0.] ila 200 mg 6- asetil-8-siklopentil- 5-metil-2-(5-piperazin-l -il-piridin-Z-ilamino)- 8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on serbest bazinin polimorf A Formunu içerebilir. Diger düzeneklerde kapsül, 25 ila 150 mg 6-aseti1-8- siklopentil- 5-metil-2-(5 -piperazin- l -il-piridin-Z-ilamino)-8H- pirido[2,3-d]pirimidin-7-on serbest bazinin polimorf A Formunu içerebilir. Diger düzeneklerde kapsül, 50 ila 150 mg 6-asetil-8- sik10pentil- 5-metil-2-(5 -piperazin- l -il-piridin-2-ilamino)-8H- pirid0[2,3-d]pirimidin-7-0n serbest bazinin poliinorf A Formunu içerebilir.Bulusa uygun bilesik 1"in kristalli serbest bazini karakterize etmeye yönelik teknikler arasinda, bunlarla sinirli olmamakla birlikte toz X isini difraktometresi (PXRD), kati hal NMR (ssNMR), diferansiyel tarama kalorimetresi (DSC), Vibrasyon spektroskopisi (örn., IR ve Raman spektroskopisi), polarize isik mikroskobu (PLM), taramali elektron mikroskobu (SEM), sicak asamali optik mikroskop, elektron kristalografisi, tek kristalli X isini difraktometresi, niceliksel analiz, partikül ebadi analizi (PSA) (örn., partikül ebadi, partikül ebadi dagilimi (PSD) ve partikül sekli), spesifik yüzey alani (SSA) analizi, yüzey enerjisi analizi (örn., evrik gaz kromatografisi veya IGC), çözünürlük çalismalari ve çözülme çalismalari veya bu tekniklerin bir kombinasyonu bulunur.Diger yönlerde bulus, burada tarif edildigi gibi büyük bir birinci partikül ebadina sahip bilesik liin serbest bazinin yapilmasina yönelik yöntemler sunar. Bir yöntem, bilesik l°in küçük partikül ebatli serbest bazinin, bir birinci solvent ve bir ikinci solvent içeren bir karisim içinde çözülmesini ve çözülme saglamak için isitma,uygun sicakliga kadar sogutma, bilesik 1 serbest bazinin (A Formu)2D2521tohum kristallerinin saglanmasi, ardindan kristallestirme yapilarak bilesik l"in büyük partikül ebatli serbest bazinin saglanmasini içerir. Bu proseste kullanilan küçük partikül ebatli serbest baz, geleneksel bir tuz kirma prosedüründen, örn. ara madde vinil eterin asidik hidrolizi yoluyla izole edilerek bir asit ilaveli tuz saglanabilir, ardindaii Ornek 5°te tarif edildigi gibi bazlastirma yapilabilir.Bir düzenekte bulus, 6-asetil-8- siklopentil-S-metil-Z-(S-piperazin-1- il-piridin-2-ilamin0)-8H-pirid0[2,3-d]pirimidin-7-0n"un büyük partikül ebatli serbest bazinin (A Formunun) yapilmasina yönelik, asagidakileri içeren bir yöntem sunar: (a) 6-asetil-8-siklopentil-5- metil-2-(5 -piperazin-l -il-piridin-Z-ilamino)-8H-pirid0[2,3- d]pirimidin-7-on serbest bazinin, bir birinci solvent ve bir ikinci solvent içeren bir karisim içinde süspanse edilmesi ve çözülme saglamak amaciyla isitilmasi; (b) uygun bir sicakliga sogutulma ve 6- asetil-8-siklopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-Z-ilamino)-8H- pirido[2,3-d]pirimidin-7-0n serbest bazinin (A Formunun) tohum kristallerinin saglanmasi; (c) kristallesme saglamak amaciyla karisimin dereceli olarak sogutulmasi; ve (d) 6-asetil-8-siklopentil-S- metil-2-(5 -piperazin- l -il-piridin-2-ilamino)-8H-pirid0[2,3- d]pirimidin-7-0n"un büyük partikül ebadina sahip serbest bazinin (A Formunun) izole edilmesi.Bir baska düzenekte bulus, 6-asetil-8-siklopentil-5-metil-2-(5- piperazin- l -il-piridin-Z-ilamin0)-8H-pirid0[2,3-d]pirimidin-7-0n"un büyük partikül ebatli serbest bazinin (A Formunun) yapilmasina yönelik, sunlari içeren bir yöntem sunar: (a) 6-asetil-8-siklopenti1-5- metil-Z-(S -piperazin-l -il-piridin-2-ilamino)-8H-pirid0[2,3- d]pirimidin-7-0n serbest bazinin, n-butanol ve aiiizol içeren birkarisim içinde süspanse edilmesi ve çözülme saglamak amaciyla 95-2D2522lOO°C°ye kadar isitilmasi; (b) yaklasik 80°C°ye kadar sogutulma ve 6-asetil-8-siklopentil-5-metil-Z-(S -piperazin- 1 -il-piridin-Z-ilamino)- 8H-pirid0[2,3-d]pirimidin-7-on serbest bazinin (A Formunun) tohum kristallerinin saglanmasi; (c) kristallesme saglamak ainaciyla karisiinin yaklasik 80°C"de yaklasik 3 saat süreyle tutulmasi ve sonra yaklasik 10°C°ye dereceli olarak sogutulmasi; ve (d) 6-asetil-8- siklopentil-S -meti1-2-(5 -piperazin- l -il-piridin-2 -ilamino)-8H- pirido[2,3-d]piriinidin-7-0n,un büyük partikül ebadina sahip serbest bazinin (A F ormunun) izole edilmek üzere filtre edilmesi.Bir baska yöntem, ara madde Vinil eterin, su ve bir birinci solvent içeren bir karisim içinde asidik hidrolizini içerir, bu ise çözülme elde etmek üzere isitma, bir ikinci solventin ilavesi ve yerinde olusturulan serbest bazi içeren bir ikinci karisim saglamak amaciyla bazlastirma, gerekirse çözüline elde etmek ve suyu dainitarak çikartmak için isitma, uygun bir sicakliga sogutma, bilesik 1 serbest bazinin (A Formunun) tohum kristallerini saglama, ardindan büyük bir birincil partikül ebadina sahip bilesik 1 serbest bazinin saglamak amaciyla kristallestirme içerir.Bir düzenekte bulus, 6-asetil-8- siklopentil-S-metil-2-(5-piperazin-1- il-piridin-2-ilamino)-8H-pirid0[2,3-d]piriniidin-7-on"un büyük partikül ebatli serbest bazinin (A Formunun) yapilmasina yönelik, asagidakileri içeren bir yöntem sunar: (a) 4-{6-[6-(l-butoksil-Vinil)- 8-siklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidropirid0[2,3-d]piriniidin-2- ilamino]-piridin-3-il}-piperazin-1-karboksilik asit tert-butil esterin, su ve bir birinci solveiit içeren bir karisim içinde süspanse edilmesi ve çözülme saglamak amaciyla isitilmasi; (b) asit ilave edilmesi ve 6- asetil-8-Siklopentil-5-metil-2-(5 -piperazin-l -il-piridin-Z-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-on"un asit ilaveli tuzunu yerinde üretmek2D2523amaciyla reaksiyon; (e) bir ikinci solventin ve sulu bazin pH 210°a kadar ilave edilmesi; (d) organik tabakanin ayrilmasi ve suyu damitarak çikartmak amaciyla dainitma; (e) uygun bir sicakliga sogutma ve 6-asetil-8-siklopentil-5-metil-Z-(S-piperazin-l-il-piridin- 2-ilamino)-8H-pirid0[2,3-d]pirimidin-7-0n serbest bazinin (A Formunuii) tohum kristallerinin saglanmasi; (f) kristallesme saglamak amaciyla karisimin dereceli olarak sogutulniasi; ve (g) 6- asetil-8-sik10penti1-5-metil-2-(5 -piperazin-l -il-piridin-2-ilamino)-8H- pirido[2,3-d]pirimidin-7-0n°un büyük partikül ebadina sahip serbest bazinin (A Formunun) izole edilmesi.Bir baska düzenekte bulus, 6-asetil-8-siklopentil-5-metil-2-(5- piperazin- l -il-piridin-Z-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-on "un büyük partikül ebatli serbest bazinin (A Formunun) yapilmasina yönelik, sunlari içeren bir yöntem sunar: (a) 4-{6-[6-(l-butoksil- Vinil)-8-siklopentil-5-metil-7-okso-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin- 2-ilamino]-piridin-3-il}-piperazin-l-karboksilik asit tert-butil esterin, su ve n-butanol içeren bir karisim içinde süSpanse edilinesi ve çözülme saglamak amaciyla yaklasik 70°C°ye kadar isitilmasi; (b) konsantre HC] ilave edilmesi ve yaklasik 70°C°de 4-6 saat süreyle isitma; (c) 10 pH›a sahip bifazik bir karisim saglamak amaciyla anizol ve sulu NaOH ilave edilmesi; (d) tabakalarin ayrilmasi ve suyu damitarak çikartmak amaciyla organik tabakanin yaklasik lZOOC'ye isitilmasi; (e) yaklasik 80°C"ye kadar sogutma ve 6-asetil-8- siklopentil-S -metil-2-(5 -piperazin- 1 -il-piridin-Z -ilamino)-8H- pirido[2,3-d]pirimidin-7-on serbest bazinin (A Formunun) tohum kristalleriiiin saglaiimasi; (g) kristallesme saglamak amaciyla karisimin yaklasik 80°C°de yaklasik 3 saat süreyle tutulmasi ve sonra yaklasik 10°C°ye dereceli olarak sogutulniasi; ve (g) 6-asetil-8-2D2524siklopentil-5-metil-Z-(S-piperazin-1-il-piridin-Z-ilamino)-8H- pirido[2,3-d]pirimidin-7-on"un büyük partikül ebadina sahip serbest bazini (A Formunu) izole etmek amaciyla filtreleme.Yukaridaki yönteinlerin her birinin düzeneklerinde yöntein, spesifik yüzey alani S 2 mZ/g olan bilesik liin serbest bazini sunar. Yukaridaki yöntemlerin her birinin diger düzeneklerinde yöntem, spesifik yüzey alani 5 1 mZ/g olan bilesik l"in serbest bazini sunar. Yukaridaki yöntemlerin her birinin diger düzeneklerinde yöntem, birincil partikül ebadi 5 um ila 150 um, tercihen 10 um ila 100 um ve daha fazla tercihen 15 um ila 80 mm olan bilesik l°in serbest bazini sunar. Yukaridaki yöntemlerin her birinin diger düzeneklerinde yöntem, birincil partikül ebadi dagilimi asagidakiler ile karakterize edilen bilesik l°in serbest bazini sunar: (i) 5 um ila 10 uni°1ik bir DlO degeri; (ii) 30 um ila 125 um°1ik bir D90 degeri; veya (iii) 10 um ila 45 um"lik bir D50 degeri; veya (i), (ii) ve (iii)"ün bir kombinasyonu. Yukaridaki yöntemlerin her birinin baska düzeneklerinde yönteni, birincil partikül ebadi dagiliin orani, (D90- DlO)/D50, 2 ila 3 olan bilesik l"in serbest bazini sunar. Yukaridaki yöntemlerin her birinin baska düzeneklerinde yöntem, hacim ortalamali çapi, (D[4,3]), 15 um ila 125 um olan bilesik l"in serbest bazini sunar.Bir baska yönde bulus, bu yöntemlerden birine göre hazirlanmis, burada tarif edildigi gibi bilesik l°in serbest bazini sunar. Bazi düzeneklerde bulus, burada tarif edilen yöntemlerden birine göre hazirlanmis, 6-aseti1-8-siklopentil-5-metil-Z-(S-piperazin- l -il-piridin- 2-ilamino)-8H-pirid0[2,3-d]pirimidin-7-on°un kristalli serbest bazini (A Formu) sunar. Bu tür bazi düzeneklerde burada tarif edilenyöntemlerle hazirlanan serbest baz, bunun SSA, PSA veya yüzey25enerjisi veya tek basina veya PXRD veya ssNMR ile baska bir kombinasyon halinde bu yöntemlerin bir kombinasyonu ile karakterize edilebilir. Bu tür bazi düzeneklerde kristalli serbest bazin tortusal solvent içerigi, agr. %0.05-0.25 arasinda anizol ve/Veya agr. %0.05-O.25 arasinda n-butanoldur. Bu tür diger düzeneklerde kristalli serbest bazin tortusal solvent içerigi, S agr. %05 anizol ve S agr. %0.5 n-butanol ve tercihen S agr. %025 anizol ve S agr. %025 n- butanoldur.Yukaridaki yöntemlerin her birinde birinci solvent, bir alkoldür ve ikinci solvent, bir aroinatik solventtir. Uygun alkoller arasinda bunlarla sinirli olmamakla birlikte, nispeten yüksek kaynamali alkoller 'Örnegin n-butanol, t-butanol, n-propanol, pentanol, 1,4- butandiol veya propilen glikol ve benzeri bulunur. Uygun aromatik solventler arasinda bunlarla sinirli olmamakla birlikte, anizol, mesitilen, m-ksilen, klorobenzen, piridin ve benzeri bulunur.Bu tür bazi düzeneklerde solvent karisimi, %10 alkol, %15 alkol, %20 alkol, %25 alkol, %30 alkol, %35 alkol, %40 alkol, %45 alkol, %50 alkol, %60 alkol, %70 alkol veya %7O alkol içerir, geri kalan aromatik solventtir.Bu tür diger düzeneklerde solvent karisimi, %90 aromatik, %85 aromatik, %80 aromatik, %75 aromatik, %70 aromatik, %65 aromatik, %60 aromatik, %55 aromatik, %50 aromatik, %40 aromatik, %30 aromatik veya TR TR TR TR TR TR