CN112898299B - 一种帕布昔利布中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种帕布昔利布中间体的制备方法，利用5‑溴‑2,4‑二氯嘧啶与环戊胺，以二氯甲烷等溶剂与水为溶剂，以无机碱为缚酸剂制备得到5‑溴‑2‑氯‑N‑环戊胺嘧啶‑4胺，再以DIEA为缚酸剂，DMF为溶剂，TBAB为相转移催化剂，在水存在下，采用微量的钯催化，经正己烷回流脱水，醋酸酐进一步脱水环合得到2‑氯‑8‑环戊基‑5‑甲基吡啶并[2,3‑D]嘧啶‑7(8H)‑酮，获得的化合物在乙腈中与NBS反应，得到6‑溴‑2‑氯‑8‑环戊基‑5‑甲基吡啶并[2,3‑D]嘧啶‑7(8H)‑酮。该方法反应温和、操作简便、溶剂可重复利用、对环境污染少、收率高、成本低、产品质量高，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种帕布昔利布中间体的制备方法，属于化学合成领域。
背景技术
帕布昔利布(Palbociclib)，化学名为2-[(4-哌啶基)苄基]-6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，由辉瑞公司研制开发，2015年2月在美国率先批准上市，是一种周期蛋白-依赖激酶(CDK)4和6的抑制剂，主要通过调节细胞周期、抑制(CDK)4和6活性来阻止细胞有G1期到S期进而抑制DNA的合成；临床主要用于治疗晚期乳腺癌患者。
式(1)化合物6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮是合成帕布昔利布的关键中间体，英文名称为6-bromo-2-chloro-8-cyclopentyl-5-methylpyrido[2,3-d]py-rimidin-7(8H)-one，CAS号为1016636-76-2，结构式为：
文献报道的6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮的合成过程中，B·P·柴卡尔等人在原研(辉瑞)专利CN105008357A中报道了首先以5-溴-2,4-二氯嘧啶为起始原料，在缚酸剂三乙胺的作用下，以乙醇做溶剂，与环戊胺反应得到5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺(式(3)化合物，式(3)化合物在N-甲基吡咯烷酮中，以0.03当量的醋酸钯为催化剂，三乙胺为缚酸剂，与巴豆酸进行Heck反应，再在乙酸酐的脱水作用下环合得到2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮(式(4)化合物)，式(4)化合物用NBS溴化，通过甲苯、MTBE混合溶剂精制得到式(1)化合物。反应式如下：
该合成工艺采用5-溴-2,4-二氯嘧啶为起始原料，廉价易得，但制备式(3)化合物采用乙醇做溶剂，三乙胺做缚酸剂，经加水分离产品后所得的废水因含大量的三乙胺盐酸盐及乙醇，污水量大，成分复杂，不利于污水的处理，给产品的工业化带来一定的困难；制备式(4)化合物，采用0.03当量的醋酸钯，由于醋酸钯价格较高，且不利于回收利用，因此，占式(1)化合物成本比例偏高，约占总成本的60～70％，不利于终产物帕布昔利布的产品普及。
WO2016030439A1报道了以二异丙基乙胺为缚酸剂，以双(氰基苯)二氯化钯为催化剂，以三(邻甲基苯基)磷为配体，由式(3)制备式(4)的Heck反应路线，但钯催化剂的量仍达到0.02当量。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供一种帕布昔利布中间体的制备方法，利用5-溴-2,4-二氯嘧啶与环戊胺，以二氯甲烷等溶剂与水为溶剂，以无机碱为缚酸剂制备得到5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺(化合物3)，化合物(3)以DIEA为缚酸剂，DMF为溶剂，TBAB为相转移催化剂，在水存在下，采用微量的钯催化，后处理经正己烷回流脱水，醋酸酐进一步脱水环合得到化合物(4)，化合物(4)在乙腈中与NBS反应，得到式(1)化合物。该方法反应温和、操作简便、溶剂可重复利用对环境污染少、收率高、成本低、产品质量高，更适合于工业化生产。
一种帕布昔利布中间体的制备方法，包括如下步骤：
1)将5-溴-2,4-二氯嘧啶(如化合式(2)所示)加入到混合液中，所述混合液为有机溶剂和水的混合溶液，加入无机碱，降温到0-5℃，滴加环戊烷保持0-5℃反应15-16h，获得的溶液分液除去水层，有机层经酸中和、水洗，常压蒸馏回收使用的有机溶剂，处理后的剩余物中再加入正己烷或正庚烷，精制过滤后收集固体，烘干固体即可得到5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺(如化合物式(3)所示)；
2)将步骤1)得到的5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺溶解于DMF中，依次加入DIEA(二异丙基乙胺)、巴豆酸、TBAB、水，通氮气，在氮气保护下加入钯催化剂，升温到80-85℃反应8h，在反应后的溶液中缓慢加入醋酸酐搅拌1.8-2h，降温到室温，加入水，析出固体后固液分离，获得反应母液和反应固体，将反应固体经过过滤、水洗、烘干，获得2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮(如化合物(4)所示)；
反应母液中加入30％氢氧化钠调pH值到10，再用加入600-700mL的二氯甲烷进行萃取，分层后保留有机层，有机层通过常压蒸馏回收前馏分二氯甲烷，再常压收集125～128℃馏分，回收DIEA；
3)将步骤2)得到的2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮加入乙腈溶剂中，加入草酸和NBS，升温到65℃反应12h，降温到室温，加入碳酸钠持续搅拌3h，常压蒸馏回收乙腈，剩余物中加入900-1000mL的MIBK，升温回流，过滤除去不溶物，降温到10-15℃析出晶体，过滤、MIBK洗涤、烘干，得到6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮(如化合物(1)所示)。
进一步的，步骤1)中所述的混合液为有机溶剂与水的按照体积比(1.5-1.8):1的比例混合的溶液；所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯中的一种。
进一步的，步骤1)中所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
进一步的，步骤1)中5-溴-2,4-二氯嘧啶、无机碱和环戊烷按照摩尔比为1:(1.2-1.3)：(1-1.1)的比例添加。
进一步的，步骤1)中所述的酸中和为使用醋酸、盐酸或磷酸中的一种，调节有机层pH为6-7。
进一步的，步骤1)中所述的正己烷或正庚烷的使用量为5-溴-2,4-二氯嘧啶的质量的4～5倍的体积。
进一步的，步骤2)中5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺和巴豆酸按照摩尔比为1：(1.2-1.3)的比例添加；5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺和钯催化剂按照摩尔比为1:(0.002-0.005)的比例添加；5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺和DIEA按照质量比为1：(0.5-0.55)的比例添加；5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺和TBAB按照摩尔比为1：(1-1.1)的比例添加；所述水的添加量为每摩尔的5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺中加1毫升的水；5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺和醋酸酐按照质量比为(1.7-1.8)：1的比例添加。
进一步的，步骤2)中钯催化剂为氯化钯或醋酸钯中的一种。
进一步的，步骤3)中2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮和乙腈的添加量为每10mL的乙腈中添加1g的2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮；2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮和草酸按照质量比为1：(0.01-0.05)的比例添加；2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮和NBS按照摩尔比(0.8-0.9)：1的比例添加；2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮和碳酸钠按照质量比为11:3的比例添加。
合成路线如下所示：
有益效果：
(1)利用5-溴-2,4-二氯嘧啶与环戊胺，以二氯甲烷等溶剂与水为溶剂，以无机碱为缚酸剂制备5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺，反应条件温和，后处理简单，溶剂可重复利用，废水为无机物盐，易于处理，更适合工业化生产。
(2)采用5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺与巴豆酸Heck反应，再通过醋酸酐脱水反应制备2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮。工艺过程中通过加入廉价的TBAB及微量水，有效降低了钯催化剂的使用量，原研(辉瑞)专利CN105008357A中以0.03当量的醋酸钯为催化剂，本发明中钯催化剂使用量为0.002～0.005当量，用量约为文献用量的1/10，仅钯催化剂成本由8000～10000元/kg降至目前的800～1000元左右，产品制造成本由1.3万/千克左右，降至目前的2000～2500元/kg，大大降低了生产成本，更利于帕布昔利布市场的普及，同时降低了重金属钯对环境的污染，更利于三废治理。同时，研究过程中发现，加入TBAB做相转移催化剂及微量的水能促进反应的进行，提高反应速率。
DIEA回收方法中，氢氧化钠调pH值至10～12，回收的含DIEA的二氯甲烷可重新利用，经回收的DIEA直接用于步骤2)，实现回收套用。步骤2)的碱也可选择三乙胺等有机碱，但从回收效果看，DIEA更适合回收，且回收率高达95％，有效避免了含氨氮的二异丙基乙胺盐废水的排放及治理，不仅减少了污水治理的压力，同时也减少了氨氮化合物对环境的污染。
(3)本专利通过减少草酸的使用量，有效提高6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮制备步骤的反应收率，通过采用最优的MIBK溶剂精制，不仅精制收率高，产品质量好，同时，精制溶剂易于回收，减少了对环境的危害，且更易于工业化。
(4)本专利为6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮的合成，提供了一条高质量、低成本、对环境友好、适合工业化生产的制备方法。
具体实施方式
为了使本技术领域人员更好地理解本申请中的技术方案，下面结合实施例对本发明作进一步说明，所描述的实施例仅是本申请一部分实施例，而不是全部，本发明不受下述实施例的限制。
实施例1 6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮的合成
(1)5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺的制备
向5000ml反应瓶中依次加入228克(1.0mol)5-溴-2,4-二氯嘧啶，1500毫升二氯甲烷，1000毫升水及127.2克(1.2mol)碳酸钠，降温至0℃，保持反应温度0～5℃滴加89.5克(1.05mol)环戊胺，加毕保持0～5℃反应16h。反应毕，分去水层，再加入1000毫升水，用盐酸调pH值至6～7，分去水层，二氯甲烷层常压蒸馏，回收二氯甲烷，剩余物用1140ml的正己烷进行精制，过滤收集固体，烘干得5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺261.0g白色固体，收率94.4％，HPLC纯度99.7％。
(2)2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮的制备
向2000毫升反应瓶中依次加入138克(0.5mol)5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺，56.0克(0.65mol)巴豆酸，161克TBAB，800毫升DMF，0.5毫升水，70.5克(0.547mol)DIEA，通氮气保护下加入0.30克(0.0017mol)氯化钯，升温至85℃反应8小时。缓慢加入80克醋酸酐，继续搅拌2h，降温，加入200毫升水，析出固体，过滤，水洗，烘干得浅黄色固体112.2g，收率85.2％，HPLC纯度98.5％。
母液用30％氢氧化钠调pH值至10，用600毫升二氯甲烷分两次萃取，弃去水层，有机层常压蒸馏，先收集前馏分二氯甲烷，再收集125～128℃馏分，得57.2克DIEA，回收率81.7％，GC纯度99.3％。
(3)6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮的制备
向2000毫升反应瓶中依次加入110克(0.42mol)2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮，1100毫升乙腈，2.7克草酸及89.7克(0.50mol)NBS，升温至65℃反应12小时，反应毕，降温至室温，加入30克碳酸钠，继续搅拌3h，常压蒸馏回收乙腈，剩余物加入1000毫升MIBK，升温至回流，过滤除去不溶物，降温至10～15℃析晶，过滤，MIBK洗，烘干得白色固体129.8克，收率90.2％，HPLC纯度99.8％。
实例2：6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮的合成
(1)5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺的制备
向5000ml反应瓶中依次加入228克(1.0mol)5-溴-2,4-二氯嘧啶，1500回收二氯甲烷，1000毫升水及48克(1.2mol)氢氧化钠，降温至0℃，保持反应温度0～5℃滴加89.5克(1.05mol)环戊胺，加毕保持0～5℃反应16h。反应毕，分去水层，再加入1000毫升水，用盐酸调pH值至6～7，分去水层，二氯甲烷层常压蒸馏，回收二氯甲烷，剩余物用剩余物用1140ml的正己烷进行精制，过滤收集固体，烘干得5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺262.5g白色固体，收率94.9％，HPLC纯度99.8％。
(2)2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮的制备
向2000毫升反应瓶中依次加入138克(0.5mol)5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺，56.0克(0,65mol)巴豆酸，161克TBAB，800毫升DMF，0.5毫升水，70.5克(0.547mol)DIEA，通氮气保护下加入0.30克(0.0017mol)氯化钯，升温至85℃反应8小时。缓慢加入80克醋酸酐，继续搅拌2h，降温，加入500毫升水，析出固体，过滤，水洗，烘干得浅黄色固体112.2g，获得2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮，收率85.2％，HPLC纯度98.5％。
(3)6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮的制备
向2000升反应釜中依次加入870千克乙腈，110千克2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮，2.7千克草酸及89.7千克NBS，升温至65℃反应12小时，反应毕，降温至室温，加入30千克碳酸钠，继续搅拌3h，常压蒸馏回收乙腈，剩余物加入800千克MIBK，升温至回流，过滤除去不溶物，降温至10～15℃析晶，过滤，MIBK洗，烘干得白色固体132.4千克，获得6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮，收率92.0％，HPLC纯度99.8％。
Claims (7)
1.一种帕布昔利布中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将化合式(2)所示的5-溴-2,4-二氯嘧啶加入到混合溶剂中，加入无机碱，降温到0-5℃，滴加环戊烷保持0-5℃反应15-16h，获得的溶液分液除去水层，有机层经酸中和、水洗，常压蒸馏回收使用的有机溶剂，处理后的剩余物中再加入正己烷或正庚烷，精制过滤后收集固体，烘干固体即可得到化合物式(3)所示的5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺；
2)将步骤1)得到的5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺溶解于DMF中，依次加入DIEA、巴豆酸、TBAB、水，通氮气，在氮气保护下加入钯催化剂，升温到80-85℃反应8h，在反应后的溶液中缓慢加入醋酸酐搅拌1.8-2h，降温到室温，加入水，析出固体后固液分离，获得反应母液和反应固体，将反应固体经过过滤、水洗、烘干，获得化合物(4)所示的2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮；所述钯催化剂为氯化钯或醋酸钯中的一种；
5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺和巴豆酸按照摩尔比为1：(1.2-1.3)的比例添加；5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺和钯催化剂按照摩尔比为1:(0.002-0.005)的比例添加；5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺和DIEA按照质量比为1：(0.5-0.55)的比例添加；5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺和TBAB按照摩尔比为1：(1-1.1)的比例添加；所述水的添加量为每摩尔的5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺中加1mL的水；5-溴-2-氯-N-环戊胺嘧啶-4胺和醋酸酐按照质量比为(1.7-1.8)：1的比例添加；
反应母液中加入30％氢氧化钠调pH值到10，再用加入600-700mL的二氯甲烷进行萃取，分层后保留有机层，有机层通过常压蒸馏回收前馏分二氯甲烷，再常压收集125～128℃馏分，回收DIEA；
3)将步骤2)得到的2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮加入乙腈溶剂中，加入草酸和NBS，升温到65℃反应12h，降温到室温，加入碳酸钠持续搅拌3h，常压蒸馏回收乙腈，剩余物中加入900-1000mL的MIBK，升温回流，过滤除去不溶物，降温到10-15℃析出晶体，过滤、MIBK洗涤、烘干，得到化合物(1)所示的6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的混合溶剂为有机溶剂与水的按照体积比(1.5-1.8):1的比例混合的溶液；所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯中的一种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中5-溴-2,4-二氯嘧啶、无机碱和环戊烷按照摩尔比为1:(1.2-1.3)：(1-1.1)的比例添加。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的酸中和为使用醋酸、盐酸或磷酸中的一种，调节有机层pH为6-7。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的正己烷或正庚烷的使用量为5-溴-2,4-二氯嘧啶的质量的4～5倍的体积。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮和乙腈的添加量为每10mL的乙腈中添加1g的2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮；2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮和草酸按照质量比为1：(0.01-0.05)的比例添加；2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮和NBS按照摩尔比(0.8-0.9)：1的比例添加；2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮和碳酸钠按照质量比为11:3的比例添加。
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