CN106117199A - 一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的二羟乙基磺酸盐、其结晶形式及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的二羟乙基磺酸盐、其结晶形式及其制备方法。具体而言，本发明涉及6‑乙酰基‑8‑环戊基‑5‑甲基‑2‑[5‑(1‑哌嗪基)吡啶‑2‑氨基]吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7(8H)‑酮的二羟乙基磺酸盐(式(I)化合物)，其I、II、III型结晶及其制备方法。本发明所得到式(I)化合物的I型结晶具备良好的晶型稳定性和化学稳定性，并且所用结晶溶剂低毒低残留，可更好地用于临床治疗。
Description
技术领域
本发明涉及一种高度选择性的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂的二羟乙基磺酸盐的结晶形态，特别是6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(1-哌嗪基)吡啶-2-氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的二羟乙基磺酸盐(式(I)化合物)的I、II、III型结晶。
背景技术
全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势。美国8名妇女一生中就会有1人患乳腺癌。中国不是乳腺癌的高发国家，但不宜乐观，近年我国乳腺癌发病率的增长速度却高出高发国家1～2个百分点。据国家癌症中心和卫生部疾病预防控制局2012年公布的2009年乳腺癌发病数据显示：全国肿瘤登记地区乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤的第1位。乳腺癌已成为当前社会的重大公共卫生问题。
常规的乳腺癌治疗方法有外科手术、放射治疗、化学治疗和内分泌治疗。随着研究的深入，有越来越多的治疗方法和药物已经用于临床，这使得乳腺癌患者的长期生存率较以往有较大程度的提高。例如，乳腺癌术后采用辅助化疗或放疗，可使复发率降低约20-40％。但是，对于已经转移了的乳腺癌来说，用常规的治疗手段不但没有令人满意的疗效，而且往往还伴有病人难受忍受的副作用，甚至是反作用。
近年来，乳腺癌治疗研究的一个热点就是靶向治疗，其特点是集中作用于肿瘤组织、细胞或基因，选择性地杀灭肿瘤细胞，但对人体正常组织细胞损伤较小。因此，与常规治疗方法相比，靶向治疗不仅可以提高疗效，还可以降低副作用的发生率。分子靶向治疗作为乳腺癌治疗的新领域已被广为重视。
目前，包括辉瑞、礼来和诺华等一些医药公司陆续报道了一系列选择性较好的CDK4/6抑制剂，正在进行临床研究，而目前最受关注的CDK4/6抑制剂就是辉瑞开发的Palbociclib。CDK4/6作为抗肿瘤靶点的优势在于：(1)大多数增殖的细胞依赖CDK2或者CDK4/6增殖，但CDK4/6的抑制剂不表现出“泛-CDK抑制剂”的细胞毒性，如骨髓抑制和肠道反应。(2)临床前实验表明，如果细胞cyclin D水平升高或者P161NK4a失活，能够增加细胞对药物的敏感性，由于肿瘤细胞相对于正常细胞存在上述现象，所以一定程度上增加了药物的靶向性。
Palbociclib在临床上疗效显著，在绝经后妇女ER阳性/HER2阴性乳腺癌的研究中取得令人印象深刻的结果。2013年4月，FDA授予其“突破性疗法”的资格。ER阳性/HER2阴性的乳腺癌占所有乳腺癌患者总数的百分之六十。因此，Palbociclib的市场前景广阔。
CN1835951A公开了Palbociclib的单羟乙基磺酸盐，并认为该化合物为二元碱化合物，也可以生成二羟乙基磺酸盐，但不如单－羟乙基磺酸盐，也没有研究二－羟乙基磺酸盐的性状及其晶型。
药用的活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。因此，对药物晶型的研究，特别是药物稳定晶型的研究，对药物的后续开发具有十分重要的意义。令我们惊喜的是发现了Palbociclib的二羟乙基磺酸盐的I、II、III型结晶，通过晶型的稳定性研究，我们发现I晶型具备良好的晶型稳定性，且制备工艺可控可重复，适合于工业化生产。
发明内容
本发明提供了6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[5-(1-哌嗪基)吡啶-2-氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的二羟乙基磺酸盐(如式(I)所示)的多晶型物。
式(I)所示化合物在不同结晶条件下得到了一系列结晶产物，对所得结晶产物进行了X-衍射及DSC检测，发现式(I)所示化合物在本发明特定的结晶条件下，可以得到I型结晶、II型结晶、III型结晶。
本发明一方面提供了式(I)所示化合物的I型结晶，其特征在于下述中的一种或多种，其DSC图谱显示在275.69℃附近有熔融吸热峰，X-射线粉末衍射图谱如图1所示，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在4.32(20.44)，6.37(13.86)，9.78(9.04)，12.74(6.94)，13.94(6.35)，14.74(6.00)，16.93(5.23)，17.79(4.98)，19.13(4.64)，20.42(4.34)，21.56(4.12)，22.26(3.99)，23.46(3.79)，24.29(3.66)，25.75(3.46)，26.49(3.36)，28.07(3.18)和29.78(3.00)有特征峰。
该I型结晶可通过将任意晶型或无定型的式(I)所示化合物在乙醇或乙醇和水的混合溶剂中析晶然后过滤、洗涤、干燥得到。乙醇和水的比例没有特殊限制，在本发明的的一个实施例中体积比为9:1。
本发明另一方面提供了式(I)所示化合物的II型结晶，其特征在于下述中的一种或多种，其DSC图谱显示在274.80℃附近有熔融吸热峰，X-射线粉末衍射图谱如图3所示，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在4.31(20.50)，5.45(16.20)，6.72(13.14)，7.87(11.23)，9.59(9.21)，11.59(7.63)，13.07(6.77)，13.46(6.57)，13.94(6.35)，16.14(5.49)，16.30(5.41)，18.23(4.86)，19.30(4.60)，20.35(4.36)，20.91(4.24)，21.50(4.13)，23.16(3.84)，24.52(3.63)，25.01(3.56)，26.97(3.30)和28.19(3.16)有特征峰。
该II型结晶可通过将任意晶型或无定型的式(I)所示化合物在甲醇或甲醇和水的混合溶剂中析晶然后过滤、洗涤、干燥得到。甲醇和水的比例没有特殊限制，在本发明的的一个实施例中体积比为9:1。
本发明提供了式(I)所示化合物的III型结晶，其特征在于下述中的一种或多种，其DSC图谱显示在277.16℃附近有熔融吸热峰，X-射线粉末衍射图谱如图1所示，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在3.00(29.40)，5.99(14.74)，7.80(11.32)，8.97(9.85)，12.32(7.18)，15.03(5.89)，18.02(4.92)，19.00(4.67)，20.91(4.24)，22.95(3.87)，24.86(3.58)，27.20(3.28)和30.24(2.95)有特征峰。
该III型结晶可通过将任意晶型或无定型的式(I)所示化合物在异丙醇、丙酮或乙腈以及它们中的一种或几种与水的混合溶剂中析晶然后过滤、洗涤、干燥得到。异丙醇、丙酮或乙腈和水的比例没有特殊限制，在本发明的的一个实施例中体积比为9:1。
重结晶的方法没有特别限定，可以用通常的重结晶操作方法进行。例如，可以用原料式(I)所示化合物在溶剂中加热溶解后慢慢冷却析晶，结晶完成后，经过滤干燥，即可得到所需要的结晶。需特别说明的是，所滤取的结晶体通常在减压下，在30～100℃左右，优选40～60℃的加热条件下进行真空干燥，就能达到去除重结晶溶剂的效果。
通过差示扫描热分析(DSC)、X-衍射图谱测定，对得到的式(I)所示化合物结晶体进行了晶型研究，同时对所得结晶的溶剂残留进行了检测。
按照本发明的方法制备的式(I)所示化合物I、II、III型结晶不含有或仅含有较低含量的残留溶剂，符合国家药典规定的有关医药产品残留溶剂的限量要求，因而本发明的结晶可以较好地作为医药活性成分使用。
经研究表明，本发明制备的式(I)所示化合物I、II、III型结晶在光照、高温、高湿的条件下稳定性良好，且在研磨、压力和受热等条件下，晶型稳定性良好，能够满足生产运输储存的药用要求，生产工艺稳定可重复可控，能够适应于工业化生产。
附图说明
图1表示式(I)所示化合物I型结晶的X-射线粉末衍射图谱。
图2表示式(I)所示化合物I型结晶的DSC谱图。
图3表示式(I)所示化合物II型结晶的X-射线粉末衍射图谱。
图4表示式(I)所示化合物II型结晶的DSC谱图。
图5表示式(I)所示化合物III型结晶的X-射线粉末衍射图谱。
图6表示式(I)所示化合物III型结晶的DSC谱图。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。
实验所用的测试仪器
1、DSC谱
仪器型号：Mettler Toledo DSC 1Staree System
吹扫气：氮气
升温速率：10.0℃/min
温度范围：40-350℃
2、X-射线衍射谱
仪器型号：Bruker D8Focus X-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线(λ＝1.5406)
扫描方式：θ/2θ，扫描范围：2-40°
电压：40KV，电流：40mA
实施例1
取(1.0g，1.43mmol)式(I)所示化合物(按CN1835951A中公开方法制备)加入到25ml单口瓶中，加入16ml 90％乙醇，加热溶解，再冷却至室温析晶，抽滤，真空干燥，得到固体0.71g，收率为71.0％。该结晶样品的X-射线衍射谱图见图1。该结晶在约4.32(20.44)，6.37(13.86)，9.78(9.04)，12.74(6.94)，13.94(6.35)，14.74(6.00)，16.93(5.23)，17.79(4.98)，19.13(4.64)，20.42(4.34)，21.56(4.12)，22.26(3.99)，23.46(3.79)，24.29(3.66)，25.75(3.46)，26.49(3.36)，28.07(3.18)和29.78(3.00)处有特征峰。DSC谱图见图2，在275.69℃附近有尖锐吸热峰，我们定义为I晶型。
实施例2
取(1.0g，1.43mmol)式(I)所示化合物(按CN1835951A中公开方法制备)加入到50ml单口瓶中，加入20ml 90％甲醇，加热溶解，再冷却至室温析晶，抽滤，真空干燥，得到固体0.28g，收率为28.0％。该结晶样品的X-射线衍射谱图见图3。该结晶在约4.31(20.50)，5.45(16.20)，6.72(13.14)，7.87(11.23)，9.59(9.21)，11.59(7.63)，13.07(6.77)，13.46(6.57)，13.94(6.35)，16.14(5.49)，16.30(5.41)，18.23(4.86)，19.30(4.60)，20.35(4.36)，20.91(4.24)，21.50(4.13)，23.16(3.84)，24.52(3.63)，25.01(3.56)，26.97(3.30)和28.19(3.16)处有特征峰。DSC谱图见图4，在274.80℃附近有尖锐吸热峰，我们定义为II晶型。
实施例3
取(1.0g，1.43mmol)式(I)所示化合物(按CN1835951A中公开方法制备)加入到50ml单口瓶中，加入35ml 90％异丙醇，加热溶解，再冷却至室温析晶，抽滤，真空干燥，得到固体0.83g，收率为83.0％。该结晶样品的X-射线衍射谱图见图5。该结晶在约3.00(29.40)，5.99(14.74)，7.80(11.32)，8.97(9.85)，12.32(7.18)，15.03(5.89)，18.02(4.92)，19.00(4.67)，20.91(4.24)，22.95(3.87)，24.86(3.58)，27.20(3.28)和30.24(2.95)处有特征峰。DSC谱图见图6，在277.16℃附近有尖锐吸热峰，我们定义为III晶型。
实施例4
取(1.0g，1.43mmol)式(I)所示化合物(按CN1835951A中公开方法制备)加入到25ml单口瓶中，加入10ml 80％甲醇，加热溶解，再冷却至室温析晶，抽滤，真空干燥，得到固体0.15g，收率15.0％。其X-衍射和DSC图谱经研究比对，确定产物为II晶型。
实施例5
取(1.0g，1.43mmol)式(I)所示化合物(按CN1835951A中公开方法制备)加入到50ml单口瓶中，加入30ml 90％丙酮，加热溶解，再冷却至室温析晶，抽滤，真空干燥，得到固体0.62g，收率62.0％。其X-衍射和DSC图谱经研究比对，确定产物为III晶型。
实施例6
取(1.0g，1.43mmol)式(I)所示化合物(按CN1835951A中公开方法制备)加入到50ml单口瓶中，加入30ml 90％乙腈，加热溶解，再冷却至室温析晶，抽滤，真空干燥，得到固体0.37g，收率37.0％。其X-衍射和DSC图谱经研究比对，确定产物为III晶型。
实施例7
取(1.0g，1.43mmol)式(I)所示化合物I晶型(按实施例1制备)和(1.0g，1.43mmol)式(I)所示化合物II晶型(按实施例2制备)加入到100ml单口瓶中，加入40ml乙醇，室温打浆，次日，抽滤，真空干燥，得到固体1.44g，收率72.0％。其X-衍射和DSC图谱经研究比对，确定产物为I晶型。
实施例8
取(1.0g，1.43mmol)式(I)所示化合物I晶型(按实施例1制备)和(1.0g，1.43mmol)式(I)所示化合物III晶型(按实施例3制备)加入到100ml单口瓶中，加入40ml乙醇，室温打浆，次日，抽滤，真空干燥，得到固体1.88g，收率94.0％。其X-衍射和DSC图谱经研究比对，确定产物为I晶型。
实施例9
取(1.0g，1.43mmol)式(I)所示化合物II晶型(按实施例2制备)和(1.0g，1.43mmol)式(I)所示化合物III晶型(按实施例3制备)加入到100ml单口瓶中，加入40ml乙醇，室温打浆，次日，抽滤，真空干燥，得到固体1.90g，收率95.0％。其X-衍射和DSC图谱经研究比对，确定产物为I晶型。
实施例10
将实施例1、2、3所得的I、II、III型结晶产物样品分别敞口平摊放置，考察在光照，加热(40℃，60℃)，高湿(RH75％，RH90％)条件下样品的稳定性。考察取样时间为5天和10天，HPLC检测纯度见表1。
表1.式(I)所示化合物I、II、III型结晶样品的稳定性
稳定性考察结果表明，式(I)所示化合物I、II、III型结晶样品在敞口放置的条件下，经光照、高温和高湿条件下的稳定性比较发现，光照、高湿、高温对产品的质量影响不大，说明其具有较好的稳定性。
实施例11
将按实施例1、2、3方法制得的式(I)所示化合物I、II、III型结晶进行研磨、加热及压片处理，研究结果表明I、II、III晶型稳定，详细的实验数据参见下表2、3、4。
表2.式(I)所示化合物I晶型特殊稳定性研究
表3.式(I)所示化合物II晶型特殊稳定性研究
表4.式(I)所示化合物III晶型特殊稳定性研究
Claims (12)
1.如式(I)所示化合物
2.式(I)所示化合物的I型结晶，其特征在于：使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度和晶面间距表示的X-射线粉末衍射图谱，所述结晶具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约4.32(20.44)，6.37(13.86)，9.78(9.04)，12.74(6.94)，13.94(6.35)，14.74(6.00)，16.93(5.23)，17.79(4.98)，19.13(4.64)，20.42(4.34)，21.56(4.12)，22.26(3.99)，23.46(3.79)，24.29(3.66)，25.75(3.46)，26.49(3.36)，28.07(3.18)和29.78(3.00)处有特征峰。
3.一种根据权利要求2所述的式(I)所示化合物的I型结晶的制备方法，所述方法包括下述步骤：
1)将任意晶型或无定型的式(I)所示化合物在乙醇或乙醇和水的混合溶剂中析晶；
2)过滤结晶并洗涤，干燥。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中混合溶剂中乙醇和水的体积比为1：1至10：1，优选9：1。
5.式(I)所示化合物的II型结晶，其特征在于：使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度和晶面间距表示的X-射线粉末衍射图谱，所述结晶具有如图3所示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约4.31(20.50)，5.45(16.20)，6.72(13.14)，7.87(11.23)，9.59(9.21)，11.59(7.63)，13.07(6.77)，13.46(6.57)，13.94(6.35)，16.14(5.49)，16.30(5.41)，18.23(4.86)，19.30(4.60)，20.35(4.36)，20.91(4.24)，21.50(4.13)，23.16(3.84)，24.52(3.63)，25.01(3.56)，26.97(3.30)和28.19(3.16)处有特征峰。
6.一种根据权利要求5所述的式(I)所示化合物的II型结晶的制备方法，所述方法包括下述步骤：
1)将任意晶型或无定型的式(I)所示化合物在甲醇或甲醇和水的混合溶剂中析晶；
2)过滤结晶并洗涤，干燥。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中混合溶剂中甲醇和水的体积比为1：1至10：1，优选9：1。
8.式(I)所示化合物的III型结晶，其特征在于：使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度和晶面间距表示的X-射线粉末衍射图谱，所述结晶具有如图5所示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约3.00(29.40)，5.99(14.74)，7.80(11.32)，8.97(9.85)，12.32(7.18)，15.03(5.89)，18.02(4.92)，19.00(4.67)，20.91(4.24)，22.95(3.87)，24.86(3.58)，27.20(3.28)和30.24(2.95)处有特征峰。
9.一种根据权利要求8所述式(I)所示化合物的III型结晶的制备方法，所述方法包括下述步骤：
1)将任意晶型或无定型的式(I)所示化合物在选自丙酮、异丙醇、乙腈中的一种或几种，或者它们中的一种或几种和水的混合溶剂中析晶；
2)过滤结晶并洗涤，干燥。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中混合溶剂中丙酮、异丙醇、乙腈和水的体积比为1：1至10：1，优选9：1。
11.一种药物组合物，其含有根据权利要求2所述的式(I)所示化合物的I型结晶或权利要求5所述的式(I)所示化合物的II型结晶或权利要求8所述的式(I)所示化合物的III型结晶以及药学上可接受的载体。
12.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其I、II、III型结晶或权利要求11所述的药物组合物在制备治疗与高度选择性的细胞周期蛋白依赖性激酶有关的疾病的药物中的用途；所述疾病优选肿瘤，更优选晚期或转移性乳腺癌。
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