TARIFNAME KATI BILESIMLER BULUSUN SAHASI Mevcut bulus, anti-HCV bilesiklerini içeren kati bilesimler ve HCV enfeksiyonunu tedavi etmek üzere aynisinin kullanimina yönelik yöntemler ile ilgilidir. ALT YAPI Hepatit C virüsü (HCV), Flaviviridae familyasinda Hepacivirus türüne ait olan bir RNA virüsüdür. Sarili HCV viryonu, bir tek, kesintisiz, açik okuma çerçevesinde bilinen virüse özgü proteinlerin tümünü kodlayan bir pozitif seritli RNA genomu içerir. Açik okuma çerçevesi yaklasik olarak 9500 nükleotid içerir ve yaklasik 3000 amino asitlik bir tek büyük poliproteini kodlar. Poliprotein bir çekirdek protein, zarf proteinleri (E1 ve E2), bir membrana bagli protein (p7) ve yapisal olmayan proteinler (N82, N83, NS4A, NS4B, NSSA ve NSSB) içerir. HCV enfeksiyonu siroz ve hepatoselüler karsinom da dahil olmak üzere ilerleyici karaciger patolojisi ile iliskilidir. Kronik hepatit C, ribavirin ile kombinasyon halinde peginterferon-alfa ile tedavi edilebilir. Birçok kullanici yari etkilerden muzdarip oldugundan ve vücuttan viral eliminasyon genellikle yetersiz oldugundan, verimlilik ve tolere edilebilirlige yönelik olarak büyük ölçüde kisitlamalar rmevcuttur. Bu nedenle, HCV enfeksiyonunu tedavi etmek üzere yeni ilaçlara yönelik bir ihtiyaç mevcuttur. BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Mevcut bulus, bir HCV inhibe edici bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren kati bilesimleri barindirir, burada söz konusu HCV inhibe edici bilesik, asagidakilerden olusan gruptan seçilir: (4,1 -fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobütan- 2,1-diil)dikarbamat bundan sonra Bilesik IA), metilbütanoil}pirolidin-2-iI]-1H-imidazoI-4-il}feniI)-1-[6-(piperidin-1-iI)piridin-3-il]-1H-pirol- 2-iI}feniI)-1H-imidazol-2-il]pirolidin-1-iI}-3-metiI-1-0ksobütan-2-il]karbamat çin» Q"îg-"ê JÄS/ E) bundan sonra Bilesik IB), -O-metil-L-treoniI]pir0lidin-2-il}-1H-benzimidazoI-ö-il)pir0lidin-2-iI]-1H-benzimidazoI-2- il}pirolidin-1-il]-3-metoksi-1-oksobütan-2-il}karbamat bundan sonra Bilesik Ic) ve iI]-1 H-benzimidazoI-2-il}pirolidin-1 -iI]-3-metiI-1 -0ksobütan-2-il}karba mat bundan SOnra Bilesik ID). Bilesik 'A, la, Ic ve ID, kuvvetli HCV inhibitörleridir. Bulusun kati bilesimleri, (1) amorf bir formda, Bilesik 'A, la, Ic veya ID'den seçilmis bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, (2) bir farmasötik olarak kabul edilebilir hidrofilik polimeri ve istege bagli olarak (3) farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktani içerir. Bir bakis açisinda, mevcut bulus, kati bir dispersiyon içeren bir kati bilesim barindirir, burada kati dispersiyon, (1) amorf bir formda, Bilesik 'A, la, lc veya ID'den seçilmis bir bilesigi (veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu), (2) bir farmasötik olarak kabul edilebilir hidrofilik polimeri ve (3) bir farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktani içerir. Sürfaktan, sinirlama olmadan, kati dispersiyon olarak formüle edilebilir veya kati dispersiyon ile ayri ayri birlestirilebilir veya karistirilabilir. Tercih edildigi üzere, hidrofilik polimer en azindan 50 °C'Iik bir Tg'ye sahiptir. Daha fazla tercih edildigi üzere, hidrofilik polimer en azindan 80 °C'Iik bir Tg'ye sahiptir. Oldukça tercih edildigi üzere, hidrofilik polimer en azindan 100 °C'Iik bir Tg'ye sahiptir. Ayni zamanda tercih edildigi üzere, sürfaktan en azindan 10'Iuk bir HLB degerine sahiptir. Ayni zamanda en azindan 25 °C'Iik bir Tg'ye sahip olan bir polimer gibi 50 °C'nin altinda Tg'ye sahip hidrofilik polimerler ve/veya 10'un altinda HLB degerlerine sahip olan sürfaktanlar da kullanilabilir. Bulusun bu bakis açisinin bir düzenlemesinde, hidrofilik polimer, N-vinil Iaktamin homopolimeri, N-vinil Iaktamin kopolimeri, selüloz ester, selüloz eter, polialkilen oksit, poliakrilat, polimetakrilat, poliakrilamid, polivinil alkol. vinil asetat polimer, oligosakkarit veya polisakkaritten seçilir. Uygun hidrofilik polimerlerin sinirlayici olmayan örnekleri, N-vinil pirolidon homopolimeri, N-vinil pirolidon kopolimeri, N-vinil pirolidon ve vinil asetat kopolimeri, N-vinil pirolidon ve vinil propionat kopolimeri, polietilen glikoI/polivinil kaprolaktam/polivinil asetat (örnegin, Soluplus) graft kopolimeri, polivinilpirolidon, metilselüloz, etilselüloz, hidroksialkilselüloz, hidroksipropilselüloz, hidroksiaIkilalkilselüloz, hidroksipr0pilmetilselüloz, selüloz ftalat, selüloz süksinat, selüloz asetat ftalat, hidroksipropilmetilselüloz ftalat, hidroksipropilmetilselüloz süksinat, hidroksipropilmetilselüloz asetat süksinat, polietilen oksit, polipropilen oksit, etilen oksit ve propilen oksit kopolimeri, metakrilik asit/etil akrilat kopolimeri, metakrilik asit/metil metakrilat kopolimer, bütil metakrilat/2-dimetilaminoetil metakrilat kopolimeri, poli(hidr0ksialkil akrilat), poli(hidr0ksialkil metakrilat), vinil asetat ve krotonik asit kopolimeri, kismen hidrolize polivinil asetat, karragenan, galaktomannan veya ksantan sakizi veya bunlarin bir kombinasyonunu içerir. Bazi durumlarda, hidrofilik polimerlere ek olarak veya bunlarin yerine, seker alkolleri kullanilabilir. Bulusun bu bakis açisinin bir baska düzenlemesinde, sürfaktan polioksietilen hint yagi türevleri, polioksietilen sorbitanin mono yag asidi esteri, polioksietilen alkil eter, polioksietilen alkilaril eter, polietilen glikol yag asidi esteri, alkilen glikol yag asidi mono ester, sükroz yag asidi esteri veya sorbitan yag asidi mono esterden seçilir. Uygun sürfaktanlarin sinirlayici olmayan örnekleri, polietilenglikol 40 hidrojene hint yagi (ayni zamanda polioksil 40 hidrojene hint yagi veya makrogolgliserol hidroksistearat olarak da bilinen Cremophor RH 40) veya polietilenglikol 60 hidrojene hint yagi (Cremophor RH 60) gibi polioksietilengliserin tririsinoleat veya polioksil 35 hint yagi (Cremophor EL; BASF Corp.) veya polioksietilengliserin oksistearat, polioksietilen (20) sorbitanin mono yag asidi esteri, örnegin polioksietilen (20) sorbitan monooleat (Tween 80), polioksietilen (20) sorbitan monostearat (Tween 60), polioksietilen (20) sorbitan monopalmitat (Tween 40) veya polioksietilen (20) sorbitan monolaurat (Tween 20) gibi polioksietilen sorbitanin mono yag asidi esteri, polioksietilen (3) Iauril eter, polioksietilen (5) setil eter, polioksietilen (2) stearil eter, polioksietilen (5) stearil eter, polioksietilen (2) nonilfenil eter, polioksietilen (3) nonilfenil eter, polioksietilen (4) nonilfenil eter, polioksietilen (3) oktilfenil eter, PEG-200 monolorat, PEG-ZOO dilaurat, PEG-SOO dilaurat, PEG-400 dilaurat, PEG-300 distearat, PEG-300 dioleat, propilen glikol monolaurat (örnegin, Iauroglycol FCC), D-alfa-tokoferil polietilen glikol 1000 süksinat, sukroz monostearat, sukroz distearat, sukroz monolaurat, sukroz dilaurat, sorbitan mono Iaurat, sorbitan monooleat, sorbitan monopalnitat veya sorbitan stearat veya bunlarin bir kombinasyonunu içerir. Ayni zamanda diger uygun iyonik veya iyonik olmayan sürfaktanlar da kullanilabilir. Bulusun bu bakis açisinin yine bir baska düzenlemesinde, kati dispersiyon, bir amorf kati dispersiyondur. Yine baska bir düzenlemede, kati dispersiyon, (1) Bilesik 'A, la. Ic veya [D'den veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzundan seçilen bir bilesik, (2) hidrofilik polimeri ve (3) sürfaktani içeren bir amorf kati dispersiyondur. Bir baska düzenlemede, kati dispersiyon, (1) Bilesik IA, IB, lc veya ID'den veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzundan seçilen bir bilesik ve (2) hidrofilik polimer içeren bir kati çözeltidir. Yine bir baska düzenlemede, kati dispersiyon, (1) Bilesik 'A, la, bilesik, (2) hidrofilik polimer ve (3) sürfaktan içeren bir kati çözeltidir. Bulusun bu bakis açisinin yine bir baska düzenlemesinde, hidrofilik polimer, N-vinil pirolidonun bir homopolimeri veya kopolimeridir. Tercih edildigi üzere, hidrofilik polimer kopovidondur. Yine baska düzenlemede, sürfaktan D-alfa-tokoferil polietilen glikol 1000 süksinattir (vitamin E TPGS). Bir baska düzenlemede, sürfaktan, Iauroglycol FCC'dir. Yine baska düzenlemede, sürfaktan vitamin E TPGS ve Iauroglycol FCC'nin bir kombinasyonudur. Yine baska düzenlemede, sürfaktan sorbitan mono Iaurat (Span 20) gibi bir sorbitan yag asidi esteridir. Baska düzenlemede, sürfaktan Tween 20, Tween 80, vitamin E TPGS veya Iauroglycol FCC veya bunlarin bir kombinasyonundan seçilir. Yine baska düzenlemede, bulusun bir kati bilesimi, (1) Bilesik 'A, la, Ic veya ID'den seçilen bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, (2) kopovidon ve (3) vitamin E TPGS, Span 20 veya bunlarin bir kombinasyonundan seçilen bir sürfaktani içeren bir amorf kati dispersiyonu veya bir kati çözeltiyi içerir. Baska düzenlemede, bulusun bir kati bilesimi, (1) Bilesik 'A, la, lc veya ID'den seçilen bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, (2) kopovidon ve (3) vitamin E TPGS ve Iauroglycol FCC'nin bir kombinasyonunu içeren bir amorf kati dispersiyonu veya bir kati çözeltiyi içerir. Yine baska düzenlemede, bulusun bir kati bilesimi, (1) Bilesik 'A, la, Ic veya ID'den seçilen bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, (2) kopovidon ve (3) Tween 20 veya Tween 80'den seçilen bir sürfaktan içeren bir amorf kati dispersiyon veya bir kati çözelti içerir. Baska bakis açisinda, mevcut bulus mevcut bulusun bir kati bilesiminin yapilmasina yönelik islemleri barindirir. Bir düzenlemede, islem bir çözücünün sivi bir çözelti içerisinde kurutulmasini içerir, burada söz konusu çözelti asagidakileri içerir: (1) Bilesik tuzu; (2) bir farmasötik olarak kabul edilebilir hidrofilik polimer; ve istege bagli olarak (3) bir farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktan. Kurutma islemi, bunlarla sinirli olmadan püskürtmeyle kurutma teknikleri dahil olmak üzere herhangi uygun çözücü buharlastirma teknikleri kullanilarak gerçeklestirilebilir. Baska düzenlemede, islem asagidakileri içeren bir eriyigin katilastirilmasini içerir: (1) Bilesik IA, IB, Ic veya ID'den seçilen bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu; (2) bir farmasötik olarak kabul edilebilir hidrofilik polimer; ve istege bagli olarak (3) bir farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktan. Bulusun kati bir bilesimi ayni zamanda renklendirici ajanlar, aroma ajanlari, yaglayicilar veya koruyucular gibi baska katki maddelerini veya içerikleri de içerebilir. Bulusun kati bir bilesimi, kapsül, draje, granül, toz veya tablet gibi herhangi uygun dozaj formu halinde hazirlanabilir. Bulusun bir kati bilesimi ayrica baska anti-HCV ajani, örnegin HCV helikaz inhibitörleri, HCV polimeraz inhibitörleri, HCV proteaz inhibitörleri, HCV NS5A inhibitörleri, 0081 inhibitörleri, siklofilin inhibitörleri veya dahili ribozom giris bölgesi (IRES) inhibitörlerinden seçilen bir ajani içerebilir. Mevcut bulus ayrica HCV enfeksiyonunu tedavi etmek üzere mevcut bulusun kati bir bilesiminin kullanilmasina yönelik yöntemleri de barindirir. Yöntemler, mevcut bulusun bir kati bilesiminin buna ihtiyaç duyan bir hastaya uygulanmasini içerir, böylece hastadaki HCV virüsünün kari veya doku seviyesi azaltilir. Mevcut bulusun diger özellikleri, amaçlari ve avantajlari, asagidaki detayli açiklamada anlasilirdir. Bununla birlikte, bulusun tercih edilen düzenlemelerini gösterirken, detayli açiklamanin, sinirlama degil, sadece örnekleme vasitasiyla verildigi anlasilmalidir. Bulusun kapsami dahilindeki çesitli degisiklikler ve modifikasyonlar, teknikte uzman olanlarca detayli açiklamadan anlasilacaktir. DETAYLI AÇIKLAMA Mevcut bulus, bir amorf formda (1) Bilesik IA, IB, Ic veya ID'den seçilen bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, (2) bir farmasötik olarak kabul edilebilir hidrofilik polimer ve istege bagli olarak (3) bir farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktan içeren kati bilesimleri barindirir. Bilesik 'A, la, Ic ve ID'nin bir amorf formda formüle edilmesi, dogal ilaç çözünebilirligini ve çözünme oranini artirabilir, böylece bilesigin biyoyararlanimini gelistirebilir. Bilesik IA, IB, lc veya ID'nin (veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun) bir amorf formunu olusturmak üzere sinirlayici olmayan bir yol, bir polimerik tasiyici ile kati dispersiyonlarin olusturulmasidir. Polimer(ler)i içeren bir matriste bir amorf formda Bilesik 'A, la, lc veya ID'nin (veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun) dispersiyonunun yani sira hidrofilik polimer(ler)in ve istege bagli sürfaktan(lar)in varligi, bilesigin çözünme oranini önemli ölçüde gelistirebilir. Bazi durumlarda, bir kati dispersiyon formülasyonu ayni zamanda, daha iyi emilime izin vermek üzere süperdoyum durumunda Bilesik IA, '8, le veya lo'yi (veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu) etkili bir sekilde koruyabilir. Burada kullanildiginda, "kati dispersiyon" terimi, en azindan iki bilesen içeren bir kati haldeki (bir sivi veya gaz durumunun aksine) bir sistemi tanimlar, burada bir bilesen diger bilesen veya bilesenler boyunca dagilir. Örnegin bir aktif içerik veya aktif içeriklerin bir kombinasyonu, bir farmasötik olarak kabul edilebilir hidrofilik polimer(ler) ve bir farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktan(lar) içeren bir matris içinde dagitilabilir. "Kati dispersiyon" terimi, baska bir fazda dagilmis bir fazin küçük partiküllerine sahip olan sistemleri kapsar. Bu partiküller, genellikle boyut bakimindan 100, 10 veya 1 pm'dan daha az gibi, boyut bakimindan 400 um'dan daha azdir. Bilesenlerin kati bir dagilimi, sistemin bastan sona kadar kimyasal olarak ve fiziksel olarak tekbiçimli veya homojen oldugu veya bir fazdan olustugu (termodinamikte tanimlandigi gibi) sekilde oldugunda, bu tür bir kati dispersiyona "kati çözelti" denir. Camsi bir çözelti, içinde bir çözücünün camsi bir çözücü içinde çözüldügü kati bir çözeltid ir. AUCw veya AUCOW terimi, sonsuza kadar ekstrapole edilmis plazma konsantrasyon zaman egrisinin (AUC) altindaki alana refere eder. bilesimdeki veya karisimdaki ayri bir bilesenin agirligini bilesimin veya karisimin agirliginin bir yüzdesi olarak belirtir. Bir bakis açisinda, mevcut bulus, amorf bir formda, (1) Bilesik IA, IB, Ic veya ID'den seçilen bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, (2) bir farmasötik olarak kabul edilebilir hidrofilik polimer ve (3) bir farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktan içeren bir kati bilesimi barindirir. Bilesik (veya bunun tuzu) ve polimer, kati bir dispersiyon halinde formüle edilir. Sürfaktan ayni kati dispersiyon halinde formüle edilebilir; veya sürfaktan kati dispersiyon ile ayri ayri birlestirilebilir veya karistirilabilir. Bir düzenlemede, bulusun bir kati bilesimi, (1) Bilesik IA, lg, lc veya ID'den seçilen bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, (2) bir farmasötik olarak kabul edilebilir hidrofilik polimer ve (3) bir farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktan içeren bir amorf kati dispersiyonu içerir. Baska düzenlemede, bulusun bir kati bilesimi (1) Bilesik 'A, la, Ic veya ID'den seçilen bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve (2) bir farmasötik olarak kabul edilebilir hidrofilik polimer içeren bir kati çözeltiyi içerir. Yine baska düzenlemede, bulusun bir kati bilesimi, (1) Bilesik 'A, la, (2) bir farmasötik olarak kabul edilebilir hidrofilik polimer ve (3) bir farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktan içeren bir kati çözeltiyi içerir. Yine baska düzenlemede, bulusun bir kati bilesimi, (1) Bilesik IA, IB, Ic veya ID'den seçilen bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve (2) bir farmasötik olarak kabul edilebilir hidrofilik polimer içeren bir camsi çözeltiyi içerir. Baska bir düzenlemede, bulusun bir kati bilesimi, (1) Bilesik IA, Is, lc veya ID'den seçilen bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, (2) bir farmasötik olarak kabul edilebilir hidrofilik polimer ve (3) bir farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktan içeren bir camsi çözeltiyi içerir. Bulusun bir kati bilesimi (veya bir kati dispersiyonu), örnegin, agirlikça en azindan %1, tercih edildigi üzere, örnegin en azindan %10 dahil olmak üzere, en azindan %5 Bilesik Örnegin, bulusun kati bir bilesimi (veya kati bir dispersiyonu), bilesigin (veya bunun tuzunun) agirlikça %1 ila 50'sini içerebilir. Baska örnek olarak, bulusun kati bir bilesimi (veya kati bir dispersiyonu), bilesigin (veya bunun tuzunun) agirlikça %5 ila 30'unu içerebilir. Tercih edildigi üzere, bulusun bir kati bilesimi (veya kati bir dispersiyonu), bilesigin (veya bunun tuzunun) agirlikça %5 ila 15'ini içerir. Bulusun kati bir dispersiyonu, bir farmasötik olarak kabul edilebilir hidrofilik polimerin veya bu tür hidrofilik polimerlerin bir kombinasyonunun agirlikça en azindan %30'unu içerebilir. Tercih edildigi üzere, kati dispersiyon, bir farmasötik olarak kabul edilebilir hidrofilik polimerin veya bu tür hidrofilik polimerlerin bir kombinasyonunun agirlikça en azindan %40lini içerir. Daha fazla tercih edildigi üzere, kati dispersiyon, bir farmasötik olarak kabul edilebilir hidrofilik polimerin veya bu tür polimerlerin bir kombinasyonunun olmak üzere) içerir. Bulusun bir kati dispersiyonu (veya kati bir bilesimi) ayni zamanda, bir farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktanin veya bu tür sürfaktanlarin bir kombinasyonunun agirlikça en azindan %1'ini de içerebilir. Tercih edildigi üzere, kati dispersiyon (veya kati bilesim) bir farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktanin veya bu tür sürfaktanlarin bir kombinasyonunun agirlikça en azindan %2'sini içerir. Daha fazla tercih edildigi üzere, kati dispersiyon (veya kati bilesim), sürfaktan(lar)in agirlikça %5 ila %10'u gibi, sürfaktan(lar)in agirlikça %4 ila %20'sini içerir. Bir düzenlemede, bulusun kati bir dispersiyonu (veya bir kati bilesimi), bir farmasötik olarak kabul edilebilir hidrofilik polimerin veya bu tür polimerlerin bir kombinasyonunun agirlikça en azindan %30'unu ve bir farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktanin veya bu tür sürfaktanlarin bir kombinasyonunun agirlikça en azindan %1'ini içerir. Baska düzenlemede, bulusun kati bir dispersiyonu (veya bir kati bilesimi), bir farmasötik olarak kabul edilebilir hidrofilik polimerin veya bu tür polimerlerin bir kombinasyonunun agirlikça en azindan %50'sini ve bir farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktanin veya bu tür sürfaktanlarin bir kombinasyonunun agirlikça %2 ila %20'sini içerir. Yine baska düzenlemede, bulusun kati bir dispersiyonu (veya bir kati bilesimi), bir farmasötik olarak kabul edilebilir hidrofilik polimerin veya bu tür polimerlerin bir kombinasyonunun agirlikça %50 ila %90"ini ve bir farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktanin veya bu tür sürfaktanlarin bir kombinasyonunun agirlikça %3 ila %15'ini içerir. Yine baska düzenlemede, bulusun kati bir dispersiyonu (veya bir kati bilesimi), bir farmasötik olarak kabul edilebilir hidrofilik polimerin veya bu tür polimerlerin bir kombinasyonunun agirlikça %70 ila %90'ini ve bir farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktanin veya bu tür sürfaktanlarin bir kombinasyonunun agirlikça %5 ila %10'unu içerir. Tercih edildigi üzere, mevcut bulusta kullanilan bir hidrofilik polimer, en azindan 50 °C'Iik, daha fazla tercih edildigi üzere en azindan 60 °C'Iik ve sinirli olmamak üzere 80 °C ila 180 °C veya 100 °C ila 150 °C dahil olmak üzere, oldukça tercih edildigi üzere en azindan 80 °C'Iik bir Tg'ye sahiptir. Organik polimerlerin Tg degerlerinin belirlenmesine yönelik yöntemler, INTRODUCTION TO PHYSICAL POLYMER SCIENCE (2nd Edition by L.H. Sperling, published by John Wiley & Sons, Inc., 1992)'de açiklanir. Tg degeri, ayri monomerlerin her birinden türetilen homopolimerlere yönelik Tg degerlerinin agirlikli toplami olarak hesaplanabilir, diger bir ifadeyle polimer Tg= ZWi'Xi burada Wi organik polimerdeki monomer i`nin agirlik yüzdesidir ve Xi. monomer i'den türetilen homopolimere yönelik Tg degeridir. Homopolimerlere yönelik Tg degerleri, POLYMER HANDBOOK (2nd Edition by J. Brandrup and E.H. Immergut, Editors, published by John Wiley & Sons, Inc., 1975)'den alinabilir. Yukarida açiklandigi gibi bir Tg'ye sahip hidrofilik polimerler, mekanik olarak stabil ve siradan sicaklik araliklari içerisinde, yeterli olarak sicaklikta stabil olan kati dispersiyonlarin hazirlanmasina izin verebilir, böylece kati dispersiyonlar, daha fazla isleme tabi tutulmadan veya tabletlere sikstirilmadan sadece küçük bir miktarda tabletleme yardimcisi ile dozaj formlari olarak kullanilabilirler. Ayni zamanda 50 °C'nin altinda bir Tg'ye sahip olan hidrofilik polimerler de kullanilabilir. Tercih edildigi üzere, mevcut bulusta kullanilan bir hidrofilik polimer suda çözünebilirdir. Mevcut bulusun bir kati bilesimi ayni zamanda, çapraz baglanmis polimerler gibi, suda yetersiz olarak çözünebilen veya suda çözünemeyen polimer veya polimerleri de içerebilir. Mevcut bulusun kati bir bilesiminde bulunan bir hidrofilik polimer, tercih edildigi üzere bir %2 (w/v) sulu çözelti içinde 20 °C'de çözündügünde 1 ila 5000 mPa.s ve daha fazla tercih edildigi üzere 1 ila 700 mPa-s ve en çok tercih edildigi üzere 5 ila 100 mPa~s'lik bir görünür viskoziteye sahiptir. Bulusun kati bilesiminde kullanima yönelik olarak uygun hidrofilik polimerler, bunlarla sinirli olmamak üzere, N-vinil pirolidon homopolimerleri veya kopolimerleri (örnegin, polivinilpirolidon (PVP) veya N-vinil pirolidon kopolimerleri ve vinil asetat veya vinil propiyonat) gibi N-vinil laktamlar homopolimerleri veya kopolimerleri; alkilselülozlar (örnegin, metilselüloz veya etilselüloz), hidroksialkilselülozlar (örnegin, hidroksipropilselüloz), hidroksialkilalkilselülozlar (örnegin, hidroksipropilmetilselüloz) ve selüloz ftalatlar veya süksinatlar (örnegin, selüloz asetat ftalat ve hidroksipropilmetilselüIoz ftalat, hidroksipropiImetilselüloz sü ksinat veya hidroksipropilmetilselüloz asetat süksinat) gibi selüloz esterleri veya selüloz eterleri; polietilen oksit, polipropilen oksit ve etilen oksit ve propilen oksit kopolimerleri gibi yüksek moleküler polialkilen oksitler; metakrilik asit/etil akrilat kopolimerleri, metakrilik asit/metil metakrilat kopolimerleri, bütil metakriIat/2-dimetilaminoetil metakrilat kopolimerleri, poli(hidr0ksialkil akrilatlar) ve poli(hidr0ksialkil metakrilat) gibi poliakrilatlar veya polimetakrilatlar; poliakrilamidler; vinil asetat ve krotonik asit kopolimerleri ve kismen hidrolize edilmis polivinil asetat (ayni zamanda kismen sabunlastirilmis "polivinil alkol" olarak da refere edilir) gibi vinil asetat polimerleri; polivinil alkol; karragenanlar, galaktomananlar ve ksantan sakizi gibi oligo veya polisakaritler; polihidroksialkilakrilatlar; polihidroksialkiI-metakrilatlar; metil metakrilat ve akrilik asit kopolimerleri; polietilen glikoller (PEG'Ier); polietilen glikol/polivinil kaprolaktam/polivinil asetatin graft kopolimerleri veya bunlarin herhangi karisimi veya kombinasyonunu içerir. Bazi durumlarda, hidrofilik polimerlere ek olarak veya bunun yerine, seker alkolleri kullanilabilir. Bulusa yönelik olarak tercih edilen hidrofilik polimerlerin sinirlayici olmayan örnekleri, polivinilpirrolidon (PVP) K1?, PVP K25, PVP K30, PVP K90, hidroksipropil metilselüloz HPMC asetat süksinat (AS) LF, HPMC AS MF, HPMC AS HF, HPMC AS LG, HPMC AS MG, HPMC AS HG, HPMC ftalat (P) 50, HPMC P 55, Ethocel 4, Ethocel 7, Ethocel polivinil asetat, metakrilat/metakrilik asit kopolimer (Eudragit) L100-55, Eudragit L100, 237, poloksamer 338 ve poloksamer 407'yi içerir. Bunlarin arasindan, N-viriil pirolidon ve vinil asetat kopolimerleri gibi N-vinil pirolidonun homopolimerleri veya kopolimerleri tercih edilir. Tercih edilen bir polimerin sinirlayici olmayan bir örnegi, bir agirlikça %60 N-vinil pirolidon ve agirlikça %40 vinil asetat kopolimeridir. Tercih edilen diger polimerler, sinirlama olmaksizin, hidroksipropil metilselüloz derece E5 (HPMC-E5) gibi, hidroksipropil metilselüloz (USP'de hipromelloz olarak da bilinen HPMC), ve hidroksipropil metilselüloz asetat süksinati (HPMC-AS) Mevcut bulusta kullanilan farmasötik olarak kabul edilebilir bir sürfaktan tercih edildigi üzere iyonik olmayan bir sürfaktandir. Iyonik sürfaktanlar da kullanilabilir. Daha fazla tercih edildigi üzere, mevcut bulusun bir kati bilesimi, 2-20'den bir HLB degerine sahip olan bir farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktan içerir. Mevcut bulusun bir kati bilesimi ayni zamanda, 10'dan daha az olmayan bir HLB degerine sahip olan en azindan bir sürfaktan ve 10'un altinda bir HLB degerine sahip olan en azindan bir baska sürfaktan ile farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktanlarin bir karisimini da içerebilir. Bir örnekte, bulusun bir kati bilesiminde bulunan her bir sürfaktan, en azindan HLB degerine sahiptir. Baska örnekte, bulusun bir kati bilesiminde bulunan her bir sürfaktan, 10'un altinda bir HLB degerine sahiptir. Yine baska örnekte, mevcut bulusun kati bir bilesimi, biri en azindan 10 HLB degerine sahip olan ve digeri 10'un altinda bir HLB degerine sahip olan en azindan iki farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktani içerir. HLB sistemi (Fiedler, H.B., ENCYLOPEDIA OF EXCIPIENTS, 5th ed., Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (2002)), daha düsük HLB degerleri alan lipofilik maddeler ve daha yüksek HLB degerlerini alan hidrofilik maddeler ile, sürfaktanlara sayisal degerler Mevcut bulusa yönelik olarak uygun olan, farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktanlarin sinirlayici olmayan örnekleri, polioksietilen hintyagi türevlerini, örnegin polioksietilengliserol trisinoleat veya polioksil 35 hint yagi (Cremophor EL, BASF Corp.) veya polietilenglikol 40 hidrojene hint yagi (ayni zamanda polioksil 40 hidrojene hint yagi veya makrogolgliserol hidroksistearat olarak da bilinen Cremophor RH 40) gibi polioksietilengliserol oksistearat veya polietilenglikol 60 hidrojene hint yagi (Cremophor RH 60); veya polioksietilen (20) sorbitanin mono yag asidi esteri gibi bir polioksietilen sorbitan mono yag asidi esteri, ömegin, polioksietilen (20) sorbitan monooleat (Tween 80), polioksietilen (20) sorbitan monostearat (Tween 60), polioksietilen (20) sorbitan monopalmitat (Tween 40) veya polioksietilen (20) sorbitan monolaurati (Tween 20) içerir. Uygun sürfaktanlarin sinirlayici olmayan diger örnekleri, polioksietilen alkil eterleri, örnegin polioksietilen (3) Iauril eter, polioksietilen (5) setil eter, polioksietilen (2) stearil eter, polioksietilen (5) stearil eter; polioksietilen alkilaril eterler, örnegin polioksietilen (2) nonilfenil eter, polioksietilen (3) nonilfenil eter, polioksietilen (4) nonilfenil eter, polioksietilen (3) oktilfenil eter; polietilen glikol yag asidi esterleri, örnegin 300 distearat, PEG-3OO dioleat; alkilen glikol yag asidi mono esterleri, örnegin propilen glikol monolaurat (Iauroglycol FCC gibi Iauroglikol); sakaroz yag asidi esterleri, örnegin sukroz monostearat, sukroz distearat, sukroz monolaurat, sukroz dilaurat; sorbitan mono Iaurat (Span 20), sorbitan monooleat, sorbitan monopalnitat (Span 40) veya sorbitan stearat gibi sorbitan yag asidi mono esterleri; D-alfa-tokoferil polietilen glikol 1000 süksinat; veya bunlarin bir kombinasyonu veya karisimini içerir. Diger uygun sürfaktanlar, bunlarla sinirli olmamak üzere, Poloxamer 124, Poloxamer 188, Poloxamer gibi, ayni zamanda polioksietilen polioksipropilen blok kopolimerleri veya polioksietilen polipropilenglikol olarak da bilinen etilen oksit ve propilen oksit blok kopolimerlerini içerir. Yukarida açiklandigi gibi, mevcut bulusun bir kati bilesiminde bir sürfaktanlar karisimi da kullanilabilir. Bulusa yönelik olarak tercih edilen sürfaktanlarin sinirlayici olmayan örnekleri süksinat (vitamin E TPGS), propilen glikol Iaurat, sodyum Ioril sülfat ve sorbitan monolaurati içerir. Bir düzenlemede, mevcut bulusun bir kati bilesimi, (1) Bilesik IA, IB, lc veya ID'den seçilen bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve (2) bir farmasötik olarak kabul edilebilir hidrofilik polimeri içeren bir amon' kati dispersiyon veya kati çözeltiyi içerir. Kati bilesim ayni zamanda tercih edildigi üzere amorf kati dispersiyon veya kati çözelti halinde formüle edilen bir farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktani da içerir. Hidrofilik polimer, örnegin, N-vinil Iaktamin homopolimeri, N-vinil poliakrilamit, polivinil alkol, vinil asetat polimer, oligosakkarit ve polisakkaritten olusan gruptan seçilebilir. Sinirlayici olmayan bir örnek olarak, hidrofilik polimer, N-vinil pirolidon homopolimeri, N-vinil pirolidon kopolimeri, N-vinil pirolidon ve vinil asetat kopolimeri, N-vinil pirolidon ve vinil propiyonat kopolimeri, polivinilpirolidon, metilselüloz, etilselüloz, hidroksialkilselülozlar, hidroksipropilselüloz, hidroksiaIkilalkilselüloz, hidroksipropilmetilselüloz, selüloz ftalat, selüloz süksinat, selüloz asetat ftalat, hidroksipropilmetilselüloz ftalat, hidroksipropilmetilselüloz süksinat, hidroksipropilmetilselüloz asetat süksinat, polietilen oksit, polipropilen oksit, etilen oksit ve propilen oksit kopolimeri, polietilen glikol/polivinil kaprolaktam/polivinil asetatin graft kopolimeri, metakrilik asit/etil akrilat kopolimer, metakrilik asit/metil metakrilat kopolimer, bütil metakrilat/2-dimetilaminoetil metakrilat kopolimer, poli(hidroksialkil akrilat), poli(hidroksialkil metakrilat), vinil asetat ve krotonik asit kopolimeri, kismen hidrolize polivinil asetat, karragenan, galaktomanan ve ksantan sakizindan olusan gruptan seçilir. Tercih edildigi üzere hidrofilik polimer, polivinilpirrolidon (PVP) K1?, PVP K25, PVP K30, PVP K90, hidroksipropil metilselüloz (HPMC) E3, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC K3, HPMC A4, HPMC A15, HPMC asetat süksinat (AS) Ethocel 20, kopovidon (vinilpirolidon-vinil asetat kopolimer 60/40), polivinil asetat, 338 veya poloksamer 407'den seçilir. Daha fazla tercih edildigi üzere hidrofilik polimer, vinilpirolidonun homopolimerlerinden (örnegin, 12 ila 100 arasinda Fikentsoher K degerlerine sahip PVP veya 17 ila 30 arasinda Fikentscher K degerlerine sahip PVP) veya agirlikça %30 ila 70 N-vinilpirolidon (VP) ve agirlikça %70 ila 30 vinil asetat (VA) (örnegin, bir agirlikça %60 VP ve agirlikça %40 VA kopolimeri) kopolimerlerinden seçilir. Sürfaktan, örnegin, polioksietilengliserin tririsinoleat veya polioksil 35 hint yagi (Cremophor EL; BASF Corp.) veya polioksietilenegliserol oksistearat, polioksietilen sorbitanin mono yag asidi esteri, polioksietilen alkil eter, polioksietilen alkilaril eter, polietilen glikol yag asidi esteri, alkilen glikol yag asidi mono ester, sakaroz yag asidi esteri ve sorbitan yag asidi mono esterinden olusan gruptan seçilebilir. Sinirli olmayan bir örnek olarak, sürfaktan polietilenglikol 40 hidrojene hint yagi (ayni zamanda polioksil 40 hidrojene hint yagi veya makrogolgliserol hidroksistearat olarak da bilinen Cremophor RH 40), polietilenglikol 60 hidrojene hint yagi (Cremophor RH 60), polioksietilen (20) sorbitanin bir mono yag asidi esteri (örnegin, polioksietilen (20) sorbitan monooleat (Tween 80), polioksietilen (20) sorbitan monostearat (Tween 60), polioksietilen (20) sorbitan monopalmitat (Tween 40) veya polioksietilen (20) sorbitan monolaurat (Tween 20)), polioksietilen (3) Iauril eter, polioksietilen (5) setil eter, polioksietilen (2) stearil eter, polioksietilen (5) stearil eter, polioksietilen (2) nonilfenil eter, polioksietilen (3) nonilfenil eter, polioksietilen (4) nonilfenil eter, polioksietilen (3) dilaurat, PEG-300 distearat, PEG-300 dioleat, propilen glikol monolaurat, D-alfa- tokoferil polietilen glikol 1000 süksinat, sükroz monostearat, sukroz distearat, sukroz monolaurat, sükroz dilaurat, sorbitan monolorat, sorbitan monooleat, sorbitan monopalnitat ve sorbitan stearattan olusan gruptan seçilir. Tercih edildigi üzere, süksinat (vitamin E TPGS), propilen glikol Iaurat, sodyum Iauril sülfat veya sorbitan monolaurattan seçilir. Daha fazla tercih edildigi üzere, sürfaktan, sorbitan monolaurat, D-alfa-tokoferil polietilen glikol 1000 süksinat, propilen glikol monolorat veya bunlarin bir kombinasyonundan (örnegin, D-alfa-tokoferil polietilen glikol 1000 süksinat ve Baska düzenlemede, mevcut bulusun bir kati bilesimi, (1) Bilesik IA, IB, Iç veya ID'den seçilen bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve (2) bir N- vinil pirolidon homopolimeri veya kopolimeri (örnegin, kopovidon) içeren bir amorf kati dispersiyon veya kati çözelti içerir. Kati bilesim ayni zamanda bir farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktan (örnegin, vitamin E TPGS, sorbitan monolaurat veya vitamin E TPGS ve Iauroglycol FCC'nin bir kombinasyonu) içerir, burada sürfaktan tercih edildigi üzere amorf kati dispersiyon veya kati çözelti halinde formüle edilir. Yine baska düzenlemede, mevcut bulusun bir kati bilesimi, (1) Bilesik 'A, la, lc veya kopovidon ve (3) bir farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktan (örnegin, vitamin E TPGS, sorbitan monolorat veya vitamin E TPGS ve Iauroglycol FCC'nin bir kombinasyonu) içeren bir amorf kati dispersiyon veya kati çözelti içerir. Amorf kati dispersiyon veya kati çözelti ayni zamanda baska farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktan da içerebilir. Yine baska düzenlemede, mevcut bulusun bir kati bilesimi, (1) agirlikça %10 Bilesik IA, kopovidon ve (3) agirlikça %5 vitamin E TPGS ve agirlikça %2 Iauroglycol FCC içeren bir amorf kati dispersiyon veya kati çözelti içerir. Kati bilesim ayni zamanda agirlikça Baska bir düzenlemede, mevcut bulusun bir kati bilesimi, (1) agirlikça %10 Bilesik 'A, la, Ic veya ID (veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu) (2) agirlikça %82 kopovidon ve (3) agirlikça %7 propilen glikol monokaprilat (Capryol 90) içeren bir amorf kati dispersiyon veya kati çözelti içerir. Kati bilesim ayni zamanda agirlikça %1 kolloidal silika da içerebilir. Mevcut bulusta kullanilan bir kati dispersiyon tercih edildigi üzere, terapötik ajan(lar)in (örnegin, baska bir anti-HCV ajani ile veya bu olmaksizin, Bilesik IA, IB, Iç veya ID veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu) farmasötik olarak kabul edilebilir hidrofilik polimer(ler) içeren bir matris içinde moleküler olarak dagitildigi tek bir fazi (termodinamikte tanimlanmis) içerir veya bundan olusur. Bu tür durumlarda, diferansiyel tarama kalorimetrisi (DSC) kullanilarak kati dispersiyonun termal analizi tipik olarak sadece bir tek Tg gösterir ve kati dispersiyon X isini toz difraksiyonu spektroskopisi tarafindan ölçüldügü gibi herhangi saptanabilir kristalin Bilesik 'A, la, Ic veya ID içermez. Bilesik IA, Is, iç ve ID, 10 Haziran 2010'da basvurusu yapilan, simdiki U.S. Patent Mevcut bulusun bir kati bilesimi ayrica bir veya daha fazla baska anti-HCV ajanini da içerebilir. Bu diger anti-HCV ajanlari, örnegin, HCV polimeraz inhibitörleri (polimeraz inhibitörlerinin nükleosid veya nükleosid olmayan tipi dahil olmak üzere), HCV proteaz inhibitörleri, HCV helikaz inhibitörleri, CD81 inhibitörleri, siklofilin inhibitörleri, dahili ribozom giris bölgesi inhibitörleri veya HCV NS5A inhibitörleri olabilir. Bu diger anti- HCV ajanlarinin spesifik örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere, ribavirin, 0(- interferon, ß-interferon, pegile Interferon-oi, pegile interferon-lambda, FSI- (nükleosid inhibitörü), IDX, GS-9190 (zzit VBY, EMS-791325 inhibitörü), AP-HOOS, A-, A-689 (Arrow Therapeutics) (NSSA inhibitörü), INXO8189 (lnhibitex) (polimeraz inhibitörü), AZD2836, telaprevir (proteaz Inhibitörü), boseprevir (proteaz Inhibitörü), lTMN- (proteaz Inhibitörü), PHX-B, ACH-, SCH , ITMN-, IDX-PI (Novartis), BI- (nükleosid polimeraz inhibitörü), MK-, PF- (nükleosid olmayan polimeraz inhibitörü) içerir. Bir düzenlemede, bulusun bir kati bilesimi, Bilesik [A, la, lc veya ID (veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu) ve bir HCV proteaz inhibitörünü içerir. Baska düzenlemede, bulusun bir kati bilesimi, Bilesik IA, IB, Ic veya ID (bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu) ve bir HCV polimeraz inhibitörünü (örnegin, bir nükleosid olmayan polimeraz inhibitörü veya tercih edildigi üzere bir nükleosit polimeraz inhibitörü) içerir. Yine baska düzenlemede, bulusun bir kati bilesimi (1) Bilesik 'A, la, Ic veya ID (bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu), (2) bir HCV proteaz inhibitörü ve (3) bir HCV polimeraz inhibitörü (örnegin, bir nükleosit olmayan polimeraz inhibitörü veya tercih edildigi üzere bir nükleosit polimeraz inhibitörü) içerir. Proteaz ve polimeraz inhibitörlerinin sinirlayici olmayan örnekleri yukarida açiklanir. Örnegin, proteaz inhibitörü ACH-, AVL-, boseprevir, danoprevir, GS-, IDX- seçilebilir. Ve HCV polimeraz inhibitörü, sinirlama olmaksizin, ABT-, ABT- seçilebilir. Polimeraz inhibitörü, GS-, RG gibi bir nükleotid polimeraz inhibitörü veya bunlarin bir kombinasyonu olabilir. Polimeraz inhibitörü ayni zamanda, ABT-, GL, tegobuvir, TMO-, VX- gibi bir nükleosid olmayan polimeraz inhibitörü veya bunlarin bir kombinasyonu da olabilir. Mevcut bulus ayni zamanda, bulusun bir kati bilesiminde hem bir nükleotid polimeraz inhibitörünün hem de bir nükleosit olmayan polimeraz inhibitörünün dahil edilmesini tasarlar. Yine baska düzenlemede, bulusun bir kati bilesimi (1) Bilesik 'A, la, lc veya ID (bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu) ve (2) lNX-189 (Inhibitex: ›:3`\i"'Ö HC› Cas-z _ _ Yine baska düzenlemede, bulusun bir kati bilesimi (1) Bilesik 'A, la, lc veya ID (bunun 7851 içerir. Bir baska düzenlemede, bulusun bir kati bilesimi (1) Bilesik IA, IB, lc veya ID (bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu), (2) MK-5172 ve istege bagli olarak (3) RG7128 içerir. Baska düzenlemede, bulusun bir kati bilesimi (1) Bilesik 'A, la, Ic veya ID (bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu), (2) EMS-650032 ve istege bir kati bilesimi (1) Bilesik IA, IB, lc veya ID (bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir 7851 içerir. Baska düzenlemede, bulusun bir kati bilesimi (1) Bilesik 'A, la, lc veya lo (bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu), (2) TMO-435 ve istege bagli olarak kati bilesimi (1) Bilesik IA, IB, Ic veya ID (bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir veya ID (bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu) ve BMS-790052, amorf bir formda birlikte formüle edilebilir, örnegin burada açiklanan bir kati dispersiyon veya kati çözelti halinde birlikte formüle edilebilir. Yine baska düzenlemede, bulusun bir kati bilesimi (1) Bilesik 'A, la, Ic veya ID (bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu) ve Bilesik IA, IB, lc veya ID (bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu) ve burada açiklanan bir veya daha fazla baska anti-HCV ajani (örnegin, MX-5172 veya danoprevir), amorf bir formda birlikte formüle edilebilir, örnegin burada açiklanan bir kati dispersiyon veya kati çözelti halinde birlikte formüle edilebilir. Alternatif olarak, Bilesik IA, IB, Ic veya ID (bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu), HCV enfeksiyonunun tedavisine yönelik olarak buna ihtiyaç duyan bir hastaya, eszamanli olarak veya sirali olarak, burada açiklanan bir veya daha fazla baska anti-HCV ajani ile birlikte uygulanabilir. Mevcut bulusun bir kati bilesimi tercih edildigi üzere bir kati oral dozaj formudur. Mevcut bulusa yönelik olarak uygun olan yaygin kati oral dozaj formlari, bunlarla sinirli olmamak üzere, tercih edilen kapsüller ve tabletler ile, kapsüller, drajeler, granüller, haplar, tozlar ve tabletleri içerir. Mevcut bulusun bir kati oral dozaj formu ayni zamanda, sukroz, laktoz veya nisasta gibi baska eksipiyanlar veya ek seyrelticiler de içerebilir. Mevcut bulusun kati oral dozaj formunda yaglayicilar, renklendirici ajanlar, salim ajanlari, kaplama ajanlari, tatlandirici veya tatlandirici ajanlar, tamponlama ajanlari, koruyucular veya antioksidanlar da bulunabilir. Mevcut bulusun bir kati bilesimi, tercih edilen eriyik ekstrüzyon ve sprey ile kurutma ile, sinirlama olmaksizin, eriyik ekstrüzyonu, sprey ile kurutma, birlikte çökeltme, dondurarak kurutma veya baska çözücü buharlastirma teknikleri gibi çesitli tekniklerle hazirlanabilir. Eriyik ekstrüzyon islemi tipik olarak aktif içerigi(içerikleri), hidrofilik polimer(ler)i ve tercih edildigi üzere sürfaktan(lar)i içeren eriyigin hazirlanmasi ve daha sonra katilasana kadar eriyigin sogutulmasi asamalarini içerir. Eritme, genellikle, bir bilesenin, diger bilesen veya bilesenler içinde çözünmesi veya gömülmesinin, tercih edildigi üzere homojen olarak çözünmesi veya gömülmesinin mümkün oldugu bir sivi duruma bir geçisi içerir. Çogu durumda, polimer bilesen(ler) eriyecektir ve aktif içerik(ler) ve sürfaktan(lar) dahil olmak üzere diger bilesenler eriyik içinde çözülecek, böylece bir çözelti olusturacaktir. Bu tür bir durumda, polimer bir çözücü olarak islev görür. Eritme genellikle polimer(ler)in yumusama noktasinin üzerine isitmayi içerir. Eriyigin hazirlanmasi çesitli yollarla gerçeklestirilebilir. Bilesenlerin karistirilmasi, eriyigin olusmasindan önce, olusturulmasi sirasinda veya sonrasinda gerçeklesebilir. Örnegin, bilesenler önce karistirilabilir ve daha sonra eritilebilir veya es zamanli olarak karistirilabilir ve eritilebilir. Eriyik ayni zamanda aktif içerigi(içerikleri) etkili bir sekilde dagitmak üzere homojenize edilebilir. Ek olarak, önce polimer(ler)in eritilmesi ve daha sonra karistirilmasi ve aktif içerigin(içeriklerin) homojenize edilmesi uygun olabilir. Bir örnekte, sürfaktan(lar) harici olarak eritilir ve ekstrüzyon sirasinda pompalanirken, sürfaktan(lar) disindaki tüm materyaller karistirilir ve bir ekstrüdere beslenir. Baska örnekte, eriyik, Bilesik 'A, la, lc veya ID (bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu) ve yukarida açiklanan bir veya daha fazla hidrofilik polimeri içerir; ve erime üzere 135 ila 140 °C araligindadir. Eriyik ayni zamanda yukarida açiklanan bir farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktani da içerebilir. Yine baska örnekte, eriyik, Bilesik IA, Is, lo veya ID (bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu), yukarida açiklanan en azindan bir baska anti-HCV ajani ve yukarida açiklanan bir veya daha fazla hidrofilik polimeri içerir. Eriyik ayni zamanda yukarida açiklanan bir farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktani da içerebilir. Bir eriyik ekstrüzyon islemini baslatmak üzere, aktif içerik(ler) (örnegin, Bilesik 'A, la, Ic veya ID (bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu) veya Bilesik 'A, la, lc veya lD'nin (bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu) en azindan baska bir anti-HCV ajani ile bir kombinasyonu), kendi ilgili kristalin formlari gibi kendi kati formlarinda kullanilabilir. Aktif içerik(ler) ayni zamanda, alkoller, alifatik hidrokarbonlar, esterler veya bazi durumlarda, sivi karbon dioksit gibi bir uygun sivi çözücü içinde bir çözelti veya dispersiyon olarak da kullanilabilir. Çözücü eriyigin hazirlanmasinin üzerinde çikarilabilir, örnegin buharlastirilir. Ayni zamanda eriyige çesitli katki maddeleri, örnegin, akis düzenleyicileri (örnegin, kolloidal silika), baglayicilar, yaglayicilar, dolgular, dagiticilar, plastiklestiriciler, renklendirioiler veya stabilizatörler (örnegin, antioksidanlar, isik stabilizatörleri, radikal süpürücüler ve mikrobiyal ataklara karsi stabilizörler) de dahil edilebilir. Eritme ve/veya karistirma, bu amaca yönelik olarak geleneksel bir aparatta gerçeklestirilebilir. Özellikle uygun olanlar ekstrüderler veya yoguruculardir. Uygun ekstrüderler tek vidali ekstrüderler, birbirine geçen vidali ekstrüderler veya çoklu vidali ekstruderler, tercih edildigi üzere birlikte dönebilen veya ters dönebilen ve istege bagli olarak, yogurma diskleri ile donatilabilen çift vidali ekstrüderleri içerir. Çalisma sicakliklarinin ekstrüder türü veya kullanilan ekstrüder içerisindeki konfigürasyon türü tarafindan belirlenecegi kabul edilecektir. Ekstrüderdeki bilesenleri eritmek, karistirmak ve çözmek üzere gereken enerjinin bir kismi isitma elemanlari tarafindan saglanabilir. Bununla birlikte, ekstrüderdeki materyalin friksiyonu ve kesilmesi ayni zamanda, karisima önemli miktarda bir enerji saglayabilir ve bilesenlerin homojen bir eriyiginin olusmasina yardimci olabilir. Eriyik, ince ila macun ila viskoz araliginda olabilir. Ekstrüdatin sekillendirilmesi, yüzeyleri üzerinde karsilikli olarak eslesen girintilere sahip iki ters dönüslü silindir ile bir perdah makinesi tarafindan uygun bir sekilde gerçeklestirilebilir. Ekstrüdat sogutulabilir ve katilasmasina izin verilebilir. Ekstrüdat ayni zamanda katilasmadan önce (sicak kesim) veya sonra (soguk kesim) parçalara ayrilabilir. Katilastirilmis ekstrüzyon ürünü ayrica frezelenebilir, ögütülebilir veya baska sekilde granüllere indirgenebilir. Üretilen her bir granülün yani sira katilastirilmis ekstrüdat, hidrofilik polimer(ler) ve istege bagli olarak farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktan(lar)dan olusan bir matris içinde aktif içerigin(içeriklerin) bir kati dispersiyonunu, tercih edildigi üzere kati bir çözeltisini içerir. Granüller herhangi sürfaktan içermediginde, yukarida açiklanan farmasötik olarak kabul edilebilir bir sürfaktan, granüllere ilave edilebilir ve bunlar ile harmanlanabilir. Ekstrüzyon ürünü ayni zamanda granüllere frezelenmeden veya ögütülmeden önce diger aktif içerik(ler) ve/veya katki maddesi(katki maddeleri) ile de harmanlanabilir. Granüller ayrica uygun kati oral dozaj formlari halinde isleme tabi tutulabilir. Bazi durumlarda, uygun kati dozaj formlarini hazirlamak üzere enjeksiyon kaliplama gibi dogrudan sekillendirme teknikleri eriyik ekstrüzyonu ile kombinasyon halinde kullanilabilir. Bir örnekte, akrosil ve Bilesik 'A, la, Ic veya ID'nin (bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu) ilave edilmesini takiben, kopovidon ve bir veya daha fazla sürfaktan karistirilir ve granüle edilir. Örnegin agirlikça en azindan %5 Bilesik IA, Is, Ic veya ID (bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu) içerebilen karisim daha sonra frezelenir. Karisim daha sonra ekstrüzyona tabi tutulur ve böylece üretilen ekstrüdat, kapsülleri veya tabletleri yapmak üzere daha fazla isleme yönelik olarak frezelenebilir ve elekten geçirilebilir. Bu örnekte kullanilan sürfaktan(lar) ayni zamanda ekstrüzyon sirasinda sivi dozlama yoluyla da ilave edilebilir. Sprey ile kurutma vasitasiyla çözücü buharlastirma yaklasimi, gerekli olmasi halinde, daha düsük sicakliklarda islenebilirlige izin verme avantajini saglar ve toz özelliklerini daha da iyilestirmek üzere isleme yönelik diger modifikasyonlara izin verir. Sprey ile kurutulmus toz daha sonra, gerekli olmasi halinde, daha fazla formüle edilebilir ve nihai ilaç ürünü kapsül, tablet veya baska herhangi kati dozaj formunun istenip istenmemesi bakimindan esnek olabilir. Örnekleyici sprey ile kurutma islemleri ve sprey ile kurutma ekipmani, K. Masters, SPRAY DRYING HANDBOOK (Halstead Press, New York, 4th ed., 1985)'de anlatilir. Mevcut bulusa yönelik olarak uygun olan sprey ile kurutma cihazlarinin sinirlayici olmayan örnekleri Niro Inc. veya GEA Process Engineering Inc., Buchi Labortechnik AG ve Spray Drying Systems, Inc. tarafindan imal edilen sprey kurutuculari içerir. Bir sprey ile kurutma islemi genel olarak bir sivi karisimin küçük damlaciklar haline ayrilmasini ve çözücünün damlaciklardan buharlastinlmasina yönelik olarak güçlü bir itici kuvvetin mevcut oldugu bir konteynerde (sprey kurutma aparati) çözücünün damlaciklardan hizli bir sekilde çikarilmasini içerir. Atomizasyon teknikleri, örnegin iki akiskan veya basinç nozülünü veya döner atomizörleri içerir. Solvent buharlasmasina yönelik olarak güçlü itici kuvvet, örnegin, sprey kurutma aparati içindeki çözücünün kismi basincinin kurutma damlaciklarinin sicakliklarinda çözücünün buhar basincinin epey altinda tutulmasiyla saglanabilir. Bu, (1) sprey kurutma aparatindaki basincin kismi bir vakumda tutulmasiyla; (2) sivi damlaciklarin ilik bir kurutma gazi (örnegin, isitilmis nitrojen) ile karistirilmasiyla; veya (3) her ikisiyle gerçeklestirilebilir. Sprey kurutucu tasariminin yani sira, kurutucu gazin sicakligi ve akis hizi, damlaciklarin aparatin duvarina ulastiklari zamana kadar yeterince kuru olacaklari sekilde seçilebilir. Bu, kurutulmus damlaciklarin esas olarak kati olmasini ve ince bir toz olusturabilmesini ve aparat duvarina yapismamasini garantilemeye yardimci olur. Sprey ile kurutulmus ürün, materyali elle, pnömatik olarak, mekanik olarak veya baska uygun araçlarla çikartilmasiyla toplanabilir. Tercih edilen kurulik seviyesini elde etmek üzere gerçek zaman uzunlugu damlaciklarin boyutuna, formülasyona ve sprey kurutucu operasyonuna baglidir. Katilasmayi takiben, kati toz, çözücünün kati tozdan daha fazla buharlastirmak üzere ilave süre (örnegin, 5-60 saniye) boyunca sprey kurutma haznesinde kalabilir. Kurutucudan çiktiginda kati dispersiyondaki nihai çözücü içerigi, tercih edildigi üzere nihai ürünün stabilitesini iyilestirecek sekilde yeterince düsük bir seviyededir. Örnegin, sprey ile kurutulmus tozun kalinti çözücü içerigi agirlikça %2'den az olabilir. Oldukça tercih edildigi üzere, kalinti çözücü içerigi Uluslararasi Uyumlastirma Konferansi (ICH) Kilavuzunda ileri sürülen sinirlar içerisindedir. Ek olarak, sprey ile kurutulmus bilesimin, kalinti çözücüyü daha da düsük seviyelere indirgemek üzere daha fazla kurutmaya tabi tutulmasi yararli olabilir. Çözücü seviyelerini daha da düsürmeye yönelik yöntemler, bunlarla sinirli olmamak üzere, akiskan yatakli kurutma, kizil ötesi kurutma, dönmeli kurutma, vakumla kurutma ve bunlarin ve diger islemlerin kombinasyonlarini içerir. Yukarida açiklanan kati ekstrüdat gibi, sprey ile kurutulmus ürün, hidrofilik polimer(ler) ve istege bagli olarak farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktan(lar) içeren bir matris içinde aktif içerigin(içeriklerin) bir kati dispersiyonunu, tercih edildigi üzere kati bir çözeltisini içerir. Sprey ile kurutulmus ürünün herhangi sürfaktan içermedigi durumlarda, yukarida açiklanan farmasötik olarak kabul edilebilir bir sürfaktan, daha fazla isleme tabi tutulmadan önce sprey ile kurutulmus ürüne ilave edilebilir ve bunun ile harmanlanabilir. Bir sprey kurutucuya beslenmeden önce, aktif içerik(ler) (örnegin, Bilesik 'A, la, Ic veya lD (bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu) veya Bilesik IA, IB, Ic veya ID'nin (bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu) en azindan bir baska anti-HCV ajani ile bir kombinasyonu), diger istege bagli aktif içerikler veya farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktan(lar) gibi eksipiyanlarin yani sira, hidrofilik polimer(ler), bir çözücü içinde çözündürülebilir. Uygun çözücüler, bunlarla sinirli olmamak üzere, su, alkanoller (örnegin, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol veya bunlarin karisimlari), aseton, aseton/su, alkanol/su karisimlari (örnegin, etanol/su karisimlari) veya bunlarin kombinasyonlarini içerir. Çözelti ayni zamanda, sprey kurutucuya beslenmeden önce önceden isitilabilir. Eriyik-ekstrüzyon, sprey ile kurutma veya baska teknikler tarafindan üretilen kati dispersiyon herhangi uygun kati oral dozaj formunda hazirlanabilir. Bir düzenlemede, eriyik ekstrüzyonu, sprey ile kurutma veya baska teknikler (örnegin, ekstrüdat veya sprey ile kurutulmus toz) tarafindan hazirlanan kati dispersiyon, tabletler halinde sikistirilabilir. Kati dispersiyon, sikistirmadan önce dogrudan sikistirilabilir veya granüllere veya tozlara frezelenebilir veya ögütülebilir. Sikistirma, bir tablet presinde, örnegin iki hareket eden zimba arasindaki bir çelik kalipta yapilabilir. Mevcut bulusun bir kati bilesimi, Bilesik 'A, la, lc veya ID (bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu) ve baska anti-HCV ajani içerdiginde, her bir aktif içerigin kati dispersiyonlarinin ayri ayri hazirlanmasi ve daha sonra sikistirmadan önce istege bagli olarak frezelenmis veya ögütülmüs kati dispersiyonlarin harmanlanmasi mümkündür. Ayni zamanda bilesik IA, [5, le veya ID (bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu) ve diger aktif içerik(ler) de ayni kati dispersiyonda hazirlanabilir, istege bagli olarak diger katki maddeleri ile frezelenebilir ve/veya harmanlanabilir ve daha sonra tabletler halinde sikistirilabilir. Kati dispersiyonun sikistirilmasinda akis düzenleyicilerden, baglayicilardan, yaglayicilardan, dolgulardan, dagiticilardan veya plastiklestiricilerden seçilen en azindan bir katki maddesi kullanilabilir. Bu katki maddeleri, sikistirilmadan önce ögütülmüs veya frezelenmis kati dispersiyon ile karistirilabilir. Parçalayicilar, özün midede hizli bir sekilde parçalanmasini saglar ve serbest kalan granülleri birbirinden ayri tutar. Uygun parçalayicilarin sinirlayici olmayan örnekleri, çapraz bagli polivinil pirolidon, çapraz bagli sodyum karboksimetilselüloz veya sodyum kroskarmeloz gibi çapraz bagli polimerlerdir. Uygun dolgularin sinirlayici olmayan örnekleri (ayni zamanda hacim arttirici ajanlar olarak da refere edilir) Iaktoz monohidrat, kalsiyum hidrojenfosfat, mikrokristal selüloz (örnegin, Avicell), silikatlar, özellikle silisyum dioksit, magnezyum oksit, talk, patates veya misir nisastasi, izomalt veya polivinil alkoldür. Uygun akis düzenleyicilerin sinirlayici olmayan örnekleri, oldukça dagilmis silika (örnegin, Acrosil gibi kolloidal silika) ve hayvansal veya bitkisel yaglar veya mumlari içerir. Uygun yaglayicilarin sinirlayici olmayan örnekleri, polietilen glikol (örnegin, 1000 ila 6000 arasinda bir moleküler agirliga sahip olan), magnezyum ve kalsiyum stearatlar, sodyum stearil fumarat ve benzerlerini içerir. Mevcut bulusun bir kati bilesiminin hazirlanmasinda çesitli baska katki maddeleri, örnegin azo boyalar gibi boyalar, alüminyum oksit veya titanyum dioksit gibi organik veya inorganik pigmentler veya dogal kökenli boyalar; antioksidanlar, isik stabilizatörleri, radikal toplayicilar, mikrobik saldirilara karsi stabilizörler gibi stabilizatörler, de kullanilabilir, Mevcut bulusun bazi düzenlemelerine göre kati bilesimler birkaç tabakayi, örnegin lamine edilmis veya çok tabakali tabletler, içerebilir. Bunlar açik veya kapali formda olabilirler. "Kapali dozaj formlari", bir tabakanin en azindan bir baska tabaka tarafindan tamamen çevrelenmis olanlardir. Kati bir dozaj formunun alinimini kolaylastirmak üzere, dozaj formuna uygun bir sekil vermesi avantajlidir. Bu nedenle, rahat bir sekilde yutulabilen büyük tabletler, tercih edildigi üzere sekil bakimindan yuvarlaktan ziyade uzundur. Tabletin üzerindeki bir film tabakasi ayrica yutulabilmesi kolayligina katkida bulunur. Bir film tabakasi ayni zamanda tadi da iyilestirir ve hos bir görünüm saglar. Film tabaka genellikle hidroksipropil metilselüloz, hidroksipropilselüloz ve akrilat veya metakrilat kopolimerleri gibi bir polimerik film Olusturucu materyal içerir. Bir film Olusturucu polimerin yani sira, film tabaka ayrica bir plastiklestirici, örnegin, polietilen glikol, bir sürfaktan, örnegin, polisorbatlar ve istege bagli olarak bir pigment, örnegin, titanyum dioksit veya demir oksitleri içerebilir. Film kaplama ayni zamanda yapisma önleyici olarak talk da içerebilir. Tercih edildigi üzere, film tabakasi, mevcut bulusun farmasötik bilesiminin agirlikça %5'inden daha azini olusturur. Baska bakis açisinda, mevcut bulus, HIV enfeksiyonunu tedavi etmek üzere mevcut bulusun kati bilesimlerinin kullanilmasina yönelik yöntemleri barindirir. Yöntemler, mevcut bulusun bir kati bilesiminin buna ihtiyaç duyan bir hastaya uygulanmasini içerir. Mevcut bulusun bir kati bilesimi tek basina veya yukarida açiklananlar gibi bir veya daha fazla baska anti-HCV ajani ile kombinasyon halinde uygulanabilir. Belirli bir hastaya yönelik olarak spesifik inhibitör doz, HCV enfeksiyonunun siddeti; belirli hastadaki aktif içerigin(içeriklerin) aktivitesi; kullanilan spesifik kati bilesim; hastanin yasi, vücut agirligi, genel sagligi, cinsiyeti ve hastanin diyeti; uygulama süresi ve atilim orani; tedavinin süresi; Bilesik [A, la, lc veya ID ile kombinasyon halinde veya rastlantisal olarak kullanilan ilaçlar; ve tibbi teknikte iyi bilinen ve benzer faktörler dahil olmak üzere çesitli faktörlere bagli olacaktir. Bir düzenlemede, mevcut bulusun bir yöntemi, buna ihtiyaç duyan bir hastaya mevcut bulusun bir kati bilesiminin ve en azindan bir baska anti-HCV ajaninin uygulanmasini içerir, burada söz konusu baska anti-HCV ajani, HCV polimeraz inhibitörleri (örnegin, nükleosid veya nükleosid olmayan HCV polimeraz inhibitörleri), HCV proteaz inhibitörleri, HCV helikaz inhibitörleri, CD81 inhibitörleri, siklofilin inhibitörleri, dahili ribozom giris bölgesi inhibitörleri veya HCV NSSA inhibitörlerinden seçilir. Tercih edildigi üzere, söz konusu baska anti-HCV ajani, bir HCV polimeraz inhibitörü (örnegin, nükleosid veya nükleosid olmayan HCV polimeraz inhibitörü) veya bir HCV proteaz inhibitörüdür. Ayni zamanda tercih edildigi üzere, söz konusu baska bir anti-HCV ajani, interferon veya ribavirin veya tercih edildigi üzere bunlarin bir kombinasyonudur. interferon tercih edildigi üzere oi-interferon ve daha fazla tercih edildigi üzere PEGASYS (peginterferon alfa-2a) gibi pegile edilmis interferon-ci'dir. Mevcut bulusun bir kati bilesiminin ve baska anti-HCV ajaninin(ajanlarinin) uygulanmasi es zamanli veya sirali olabilir. Mevcut bulus ayni zamanda HCV enfeksiyonunun tedavisine yönelik ilaçlarin imalatina yönelik olarak mevcut bulusun bir kati bilesiminin kullanimini da barindirir. Yukarida açiklanan düzenlemelerin ve asagidaki örneklerin, sinirlama degil, gösterim vasitasiyla verildigi anlasilmalidir. Bilesik IA, eriyik ekstrüzyonu kullanilarak ekstrüde edilmistir. Iki ekstrüdat hazirlanmistir ve daha sonra frezelenmistir ve kapsüllere doldurulmustur. Birinci ekstrüdat 5:88:7'Iik bir agirlik oraninda Bilesik IA, kopovidon ve Vitamin E-TPGS içermistir (bundan sonra Formülasyon 1). 2. ekstrüdat 5:90:5'Iik bir agirlik oraninda Bilesik IA, kopovidon ve Sorbitan monolaurat içermistir (bundan sonra Formülasyon 2). Ekstrüzyon karisimlari, harç ve havanin kullanilmasiyla hazirlanmistir. Her iki formülasyon da 140 °C'de ekstrüde edilmistir. Elde edilen ekstrüde edilmis teller frezelenmistir ve 0.2 mm'nin üzerindeki fraksiyonlar 100 mg mannit/kollidal silika (9911) ile birlestirilmistir ve daha sonra kapsüllere doldurulmustur. Bu ekstrüdat kapsüllerin her biri 5 mg Bilesik IA içermistir. Örnek 1'de açiklanan her bir formülasyonun farmakokinetik profili, formülasyonun tekli oral (PO) uygulamasindan sonra köpeklerde degerlendirilmistir. Bu çalismada dört köpek (iki erkek ve iki disi köpek) kullanildi. Hayvanlar gece boyunca aç birakilmistir ve dozlamadan 30 dakika önce ve çalisma süresi boyunca yiyecek almistir. Plazma toplanmistir. Plazma numuneleri, Bilesik IA'ya yönelik olarak LC-MS/MS ile analiz edilmistir. AUCmnr ve Cmaks, bir 0.5 mg/kg Bilesik IA dozuna normallestirilmistir. Bilesik IA'nin ortalama doz normallestirilmis AUC0-inr degerleri, sirasiyla Formülasyon 1 doz normallestirilmis Cmaks degerleri, sirasiyla Formülasyon 1 ve 2'de bir 0.5 mg/kg dozda 36.1 ve 15.2 ng/ml olmustur. Bilesik 'A, çesitli oranlarda hidrofilik polimerler ve farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktanlar ile karistirilmistir ve organik bir çözücü (aseton veya aseton/su karisimlari) içinde çözündürülmüstür. Çözücü daha sonra, bir Genevac döner buharlastirici veya Buchi Rotavap kullanilarak isi (~75 °C) ve vakum altinda sistemden çikartilmistir. Çesitli ilaç yükleme seviyelerinde ve farkli sürfaktanlar veya polimerler kullanilarak Bilesik IA'nin kati dispersiyonlari, partikül boyutunu azaltmak üzere 30 gözenekli bir elek ile elekten geçirilmistir. Ortaya çikan kati dispersiyon numuneleri X-isini toz difraksiyonu (PXRD), kimyasal stabilite, in-vitro çözünme testi ve köpek biyoyararlanim çalismalari ile amorf karakterizasyona yönelik olarak kullanilmistir. Köpek biyoyararlanim çalismalarina yönelik olarak, kati dispersiyon tozu diger eksipiyanlar ile karistirilmistir ve 0.5 mg, 5.0 mg ve 25.0 mg'lik kuvvetler elde etmek üzere tabletler halinde sikistirilmistir. In-vitro çözünme çalismalarina yönelik olarak, Bilesik lA birakimi degerlendirilmistir. Kullanilan hidrofilik polimerler, kopovidon, Soluplus, hidroksipropil metilselüloz ftalat (HPMCP) ve hidroksipropil metilselüloz derece E5 (HPMC-ES) olmustur. Kullanilan sürfaktanlar, Vitamin E TPGS ve Cremophor RH40 olmustur. Her bir kati dispersiyondaki sürfaktan(lar)in miktari agirlikça %10'dan daha fazla olmamistir ve her bir kati dispersiyondaki Bilesik IA miktari agirlikça %5 ila 20 araligindaydi. Bütün kati dispersiyonlar, PXRD modelleri ile gösterildigi gibi, Bilesik IA'nin bir amorf formda oldugunu göstermistir. Kopovidon içeren kati dispersiyonlar stabiliteye yönelik olarak degerlendirilmistir ve kapali çanak çalismalarinda 4 hafta sonra 40 °C'de ve hizli çözünme orani da sergilemislerdir. Bir kati dispersiyon formülasyonu, bir polimer matriks içerisinde amorf Bilesik IA'nin bir kati dispersiyon tozunu üretmek üzere sprey ile kurutma kullanilarak hazirlanmistir. Sprey ile kurutulmus toz, agirlikça %10 Bilesik IA, agirlikça %85 kopovidon ve agirlikça 9: 1 oraninda aseton ve su kullanilmistir. Sprey ile kurutulmus toz ayrica, kalinti çözücüyü çikartmak üzere vakum altinda kurutulmustur. Vakum ile kurutulmus toz, mikrokristalli selüloz, Iaktoz monohidrat, kolloidal silikon dioksit, sodyum stearil fumarat ve istege bagli olarak kroskarmeloz sodyum ile harmanlanmistir. Bu harman daha sonra nihai tablet dozaj formuna sikistirilmistir. Bilesik lg, sprey ile kurutmanin yani sira eriyik ekstrüzyonu kullanilarak formüle edilmistir. Her iki formülasyon da %10 Bilesik IB, %82 kopovidon, %2 Vitamin E TPGS, isleme tabi tutulmustur. Her iki form da 4 hafta boyunca hizlandirilmis bir stabilite testinde test edilmistir. Köpeklerdeki farmakokinetik çalisma, Bilesik IB'nin mükemmel biyoyararliligini göstermistir. Bilesik Ic, %10'Iuk ilaç yüklemesinde Kopovidon ile karistirilmistir ve organik bir çözücü (örnegin, metanol) içinde çözündürülmüstür. Çözücü daha sonra isi (~40 °C) ve vakum altinda sistemden çikartilmistir. Ortaya çikan amorf kati dispersiyonlar polarize isik mikroskobu (PLM) in-vitro çözünme testi ile karakterize edilmistir. In-vitro çözünme çalismalarina yönelik olarak, Bilesik lc'nin yukaridaki amorf kati dispersiyonlardan birakimi, dogal durumunda UV dip probu ve HPLC analizi ile pH 6.8 fosfat tamponunda degerlendirilmistir. Kati dispersiyon, PLM tarafindan gösterildigi gibi, Bilesik lc'nin amorf bir formda oldugunu göstermistir. Bu kati dispersiyonlar ayni zamanda düzgün amorf haldeki Bilesik lc ile karsilastirildiginda hizli çözünme orani da sergilemislerdir. Bilesik lc, sirasiyla %10 ve %20'Iik ilaç yüklemesinde Kopovidon ve Vitamin E TPGS ile karistirilmistir ve organik bir çözücü (örnegin, metanol) içinde çözündürülmüstür. Çözücü daha sonra isi (~40 °C) ve vakum altinda (döner buharlastirma veya vakum firin) sistemden çikarilmistir. %10 ilaç yükleme seviyesinde Bilesik lc'nin kati dispersiyonu, harç ve havan kullanarak ince partiküllere ögütülmüstür ve daha sonra X- isini toz difraksiyonu (PXRD), DSC ve TGA ve in-vitro çözünme testi ile karakterize edilmistir. %20 ilaç yüklemesinde ortaya çikan amorf kati dispersiyon ayni zamanda polarize isik mikroskobu (PLM) ve in-vitro çözünme testi ile karakterize edilmistir. In- vitro çözünme çalismalarina yönelik olarak, Bilesik Ic'nin yukaridaki amorf kati dispersiyonlardan birakimi, dogal durumunda UV dip probu ve HPLC analizi ile pH 6.8 fosfat tamponunda degerlendirilmistir. Her iki kati dispersiyon da, PXRD, DSC veya PLM tarafindan gösterildigi gibi, Bilesik lc'nin amorf bir formda oldugunu göstermistir. Bu kati dispersiyonlar, düzgün amorf haldeki Bilesik Ic ile karsilastirildiginda hizli çözünme orani sergilemislerdir. Bilesik lc, sirasiyla %10 ve %20 ilaç yüklemesinde Kopovidon ve Tween 80 veya Cremophor RH4O ile karistirilmistir ve organik bir çözücü (örnegin, metanol) içinde çözündürülmüstür. Çözücü daha sonra isi (~40 °C) ve vakum altinda sistemden çikartilmistir. Ortaya çikan amorf kati dispersiyonlar polarize isik mikroskobu (PLM) ve in-vitro çözünme testi ile karakterize edilmistir. In-vitro çözünme çalismalarina yönelik olarak, Bilesik Ic'nin yukaridaki amorf kati dispersiyonlardan birakimi, dogal durumunda UV dip probu ve HPLC analizi ile pH 6.8 fosfat tamponunda degerlendirilmistir. Dört kati dispersiyonun tümü, PLM tarafindan gösterildigi gibi, Bilesik Ic'nin amorf bir formda oldugunu göstermistir. Bu kati dispersiyonlar ayni zamanda düzgün amorf haldeki Bilesik Ic ile karsilastirildiginda hizli çözünme orani da sergilemislerdir. Bilesik Ic, sirasiyla %10 ve %20 ilaç yüklemesinde Kopovidon ve Vitamin E TPGS ve Lauroglycol FCC ile karistirilmistir ve organik bir çözücü (örnegin, metanol) içinde çözündürülmüstür. Çözücü daha sonra isi (~40 °C) ve vakum altinda sistemden çikartilmistir. Ortaya çikan amorf kati dispersiyonlar polarize isik mikroskobu (PLM) ve in-vitro çözünme testi ile karakterize edilmistir. In-vitro çözünme çalismalarina yönelik olarak, Bilesik Ic'nin yukaridaki amorf kati dispersiyonlardan birakimi, dogal durumunda UV dip probu ve HPLC analizi ile pH 6.8 fosfat tamponunda degerlendirilmistir. Her iki dispersiyon da, PLM tarafindan gösterildigi gibi, Bilesik lc'nin amorf bir formda oldugunu göstermistir. Bu kati dispersiyonlar ayni zamanda düzgün amorf haldeki Bilesik Ic ile karsilastirildiginda hizli çözünme orani da sergilemislerdir. Bilesik Ic, sirasiyla %10 ve %20 ilaç yüklemesinde Soluplus ve Vitamin E TPGS veya Tween 80 veya Cremophor RH4O ile karistirilmistir ve organik bir çözücü (örnegin, metanol) içinde çözündürülmüstür. Çözücü daha sonra isi (~40 °C) ve vakum altinda sistemden çikartilmistir. Ortaya çikan amorf kati dispersiyonlar polarize isik mikroskobu (PLM) ve in-vitro çözünme testi ile karakterize edilmistir. In-vitro çözünme çalismalarina yönelik olarak, Bilesik lc'nin yukaridaki amorf kati dispersiyonlardan birakimi, dogal durumunda UV dip probu ve HPLC analizi ile pH 6.8 fosfat tamponunda degerlendirilmistir. Alti kati dispersiyonun tümü, PLM tarafindan gösterildigi gibi, Bilesik Ic'nin amorf bir formda oldugunu göstermistir. Bu kati dispersiyonlar ayni zamanda düzgün amorf haldeki Bilesik Ic ile karsilastirildiginda hizli çözünme orani da sergilemislerdir. Bilesik Ic, sirasiyla %10 ve %20 ilaç yüklemesinde Soluplus (polietilen glikol, polivinil kaprolaktam ve polivinil asetatin bir graft kopolimeri) ve Vitamin E TPGS ve Lauroglycol FCC ile karistirilmistir ve organik bir çözücü (örnegin. metanol) içinde çözündürülmüstür. Çözücü daha sonra isi (~40 °C) ve vakum altinda sistemden çikartilmistir. Ortaya çikan amorf kati dispersiyonlar polarize isik mikroskobu (PLM) ve in-vitro çözünme testi ile karakterize edilmistir. In-vitro çözünme çalismalarina yönelik olarak, Bilesik Ic'nin yukaridaki amorf kati dispersiyonlardan birakimi, dogal durumunda UV dip probu ve HPLC analizi ile pH 6.8 fosfat tamponunda degerlendirilmistir. Her iki dispersiyon da, PLM tarafindan gösterildigi gibi, Bilesik Ic'nin amorf bir formda oldugunu göstermistir. Bu kati dispersiyonlar ayni zamanda düzgün amorf haldeki Bilesik IC ile karsilastirildiginda hizli çözünme orani da sergilemislerdir. Bir polimer matriksi içerisinde amorf Bilesik Ic'nin kati bir dispersiyon tozunu üretmek üzere sprey ile kurutma kullanilarak bir kati dispersiyon formülasyonu hazirlanmistir. Sprey ile kurutulmus toz, agirlikça %10 Bilesik Ic, agirlikça %85 Kopovidon ve agirlikça metanol kullanilmistir. Sprey ile kurutulmus toz, artik çözücüyü daha fazla çikartmak üzere vakum altinda daha fazla kurutulmustur. Kurutulmus amorf kati dispersiyon, X- isini toz difraksiyonu (PXRD), DSC ve TGA ile karakterize edilmistir. Kati dispersiyon, PXRD ve DSC tarafindan gösterildigi gibi, Bilesik lc'nin amorf bir formda oldugunu göstermistir. Bilesik ID, %10 ilaç yüklemesinde Kopovidon ile karistirilmistir ve organik bir çözücü (örnegin, metanol) içinde çözündürülmüstür. Çözücü daha sonra isi (~40 °C) ve vakum altinda sistemden çikartilmistir. Ortaya çikan amorf kati dispersiyonlar polarize isik mikroskobu (PLM) ve in-vitro çözünme testi ile karakterize edilmistir. In-vitro çözünme çalismalarina yönelik olarak, Bilesik ID'nin yukaridaki amorf kati dispersiyonlardan birakimi, dogal durumunda UV dip probu ve HPLC analizi ile pH 6.8 fosfat tamponunda degerlendirilmistir. Kati dispersiyon, PLM tarafindan gösterildigi gibi, Bilesik ID'nin amorf bir formda oldugunu göstermistir. Bu kati dispersiyonlar ayni zamanda düzgün amorf haldeki Bilesik ID ile karsilastirildiginda hizli çözünme orani da sergilemislerdir. Bilesik ID, sirasiyla %10 ve %20 ilaç yüklemesinde Kopovidon ve Vitamin E TPGS veya Tween 80 veya Cremophor RH4O ile karistirilmistir ve organik bir çözücü (örnegin, metanol) içinde çözündürülmüstür. Çözücü daha sonra isi (~40 °C) ve vakum altinda sistemden çikartilmistir. Ortaya çikan amorf kati dispersiyonlar polarize isik mikroskobu (PLM) ve in-vitro çözünme testi ile karakterize edilmistir. In-vitro çözünme çalismalarina yönelik olarak, Bilesik ID'nin yukaridaki amorf kati dispersiyonlardan birakimi, dogal durumunda UV dip probu ve HPLC analizi ile pH 6.8 fosfat tamponunda degerlendirilmistir. Alti kati dispersiyonun tümü, PLM tarafindan gösterildigi gibi, Bilesik ID'nin amorf bir formda oldugunu göstermistir. Bu kati dispersiyonlar ayni zamanda düzgün amorf haldeki Bilesik ID ile karsilastirildiginda hizli çözünme orani da sergilemislerdir. Bilesik ID, sirasiyla %10 ve %20 ilaç yüklemesinde Kopovidon ve Vitamin E TPGS ve Lauroglycol FCC ile karistirilmistir ve organik bir çözücü (örnegin, metanol) içinde çözündürülmüstür. Çözücü daha sonra isi (~40 °C) ve vakum altinda sistemden çikartilmistir. Ortaya çikan amorf kati dispersiyonlar polarize isik mikroskobu (PLM) ve in-vitro çözünme testi ile karakterize edilmistir. In-vitro çözünme çalismalarina yönelik olarak, Bilesik ID'nin yukaridaki amorf kati dispersiyonlardan birakimi, dogal durumunda UV dip probu ve HPLC analizi ile pH 6.8 fosfat tamponunda degerlendirilmistir. Her iki dispersiyon da, PLM tarafindan gösterildigi gibi, Bilesik ID'nin amorf bir formda oldugunu göstermistir. Bu kati dispersiyonlar ayni zamanda düzgün amorf haldeki Bilesik ID ile karsilastirildiginda hizli çözünme orani da sergilemislerdir. Bilesik ID, sirasiyla %10 ve %20 ilaç yüklemesinde Soluplus ve Vitamin E TPGS veya Tween 80 veya Cremophor RH4O ile karistirilmistir ve organik bir çözücü (örnegin, metanol) içinde çözündürülmüstür. Çözücü daha sonra isi (~40 °C) ve vakum altinda sistemden çikartilmistir. Ortaya çikan amorf kati dispersiyonlar polarize isik mikroskobu (PLM) ve in-vitro çözünme testi ile karakterize edilmistir. In-vitro çözünme çalismalarina yönelik olarak, Bilesik ID'nin yukaridaki amorf kati dispersiyonlardan birakimi, dogal durumunda UV dip probu ve HPLC analizi ile pH 6.8 fosfat tamponunda degerlendirilmistir. Alti kati dispersiyonun tümü, PLM tarafindan gösterildigi gibi, Bilesik ID'nin amorf bir formda oldugunu göstermistir. Bu kati dispersiyonlar ayni zamanda düzgün amorf haldeki Bilesik ID ile karsilastirildiginda hizli çözünme orani da sergilemislerdir. Bilesik ID, sirasiyla %10 ve %20 ilaç yüklemesinde Soluplus ve Vitamin E TPGS ve Lauroglycol FCC ile karistirilmistir ve organik bir çözücü (örnegin, metanol) içinde çözündürülmüstür. Çözücü daha sonra isi (~40 °C) ve vakum altinda sistemden çikartilmistir. Ortaya çikan amorf kati dispersiyonlar polarize isik mikroskobu (PLM) ve in-vitro çözünme testi ile karakterize edilmistir. In-vitro çözünme çalismalarina yönelik olarak, Bilesik lo'nin yukaridaki amorf kati dispersiyonlardan birakimi, dogal durumunda UV dip probu ve HPLC analizi ile pH 6.8 fosfat tamponunda degerlendirilmistir. Her iki dispersiyon da, PLM tarafindan gösterildigi gibi, Bilesik ID'nin amorf bir formda oldugunu göstermistir. Bu kati dispersiyonlar ayni zamanda düzgün amorf haldeki Bilesik ID ile karsilastirildiginda hizli çözünme orani da sergilemislerdir. Bir laboratuar degirmeni kullanilarak %15 Bilesik IE, %7.1 Lauroglycol FCC, %2.9 Vitamin E TPGS ve %75 kopovidon içeren bir formülasyonun granülasyonu gerçeklestirilmistir. Lauroglycol FCC gibi sivi eksipiyanlar kati ham materyal ile granüllestirilmistir, ayarlanmasina ve yeniden karistirilmasina yönelik olarak gece boyunca buzdolabinda saklanmistir. Ortaya çikan harmanlar dogrudan ekstrüzyona yönelik olarak kullanilmistir. Ekstrüzyon, 140 "C'Iik bir sicaklikta küçük ölçekli bir çift vidali ekstrüder (80 mm'lik dönme hizi) üzerinde gerçeklestirilmistir. islemden sonra ilaç geri kazanimi ve saflik analizi, HPLC analizi ile degerlendirilmistir. Kati dispersiyon, DSC ve polarize isik mikroskobu (PLM) ile karakterize edilmistir. In-vitro çözünme çalismalarina yönelik olarak, Bilesik IB'nin yukaridaki amorf kati dispersiyondan birakimi, HPLC analizi ile pH 6.8 fosfat tamponunda degerlendirilmistir. Kati dispersiyonun DSC ve PLM analizi, Bilesik IB'nin amorf bir formda oldugunu ve yüksek sicaklikta islenme üzerine göz ardi edilebilir bir bozunma gösterdigini ortaya çikarmistir. Kati dispersiyon, pH 6.8'de hizli çözünme orani sergilemistir. Bilesik IB'nin, API bozunmasinda bir artis olmadan, 130 °C civarinda ilaç maddesinin bozunma sicakliginin çok ötesinde olan 170 °C kadar yüksek sicakliklarda eriyik ekstrüzyonu vasitasiyla isleme tabi tutulabilecegi ortaya çikmistir. Bilesik IB sprey ile kurutmanin yani sira eriyik ekstrüzyonu kullanilarak formüle edilmistir. Her iki formülasyon da %10 Bilesik IB, %82 kopovidon, %5 Lauroglycol FCC, eriyik ekstrüzyonuna yönelik olarak bir granülatin hazirlanmasi gerçeklestirilmistir. Lauroglycol FCC gibi sivi eksipiyanlar kati ham materyal ile granüllestirilmistir, ayarlanmasina ve yeniden karistirilmasina yönelik olarak gece boyunca buzdolabinda saklanmistir. Ortaya çikan harmanlar dogrudan ekstrüzyona yönelik olarak kullanilmistir. Ekstrüzyon, 150 °C'Iik bir sicaklikta küçük ölçekli bir çift vidali ekstrüder (80 mm'lik dönme hizi) üzerinde gerçeklestirilmistir. Ortaya çikan amorf kati dispersiyon, DSC ve polarize isik mikroskobu (PLM) ile karakterize edilmistir. In-vitro çözünme çalismalarina yönelik olarak, Bilesik IB'nin yukaridaki amorf kati dispersiyondan birakimi, HPLC analizi ile pH 6.8 fosfat tamponunda degerlendirilmistir. Sprey ile kurutmaya yönelik olarak, eriyik ekstrüzyonun yönelik olarak uygulananla ayni bilesim, bir %2 Bilesik IB, %16.4 kakaovidon, %1 Lauroglycol FCC, %O.4 Vitamin E TPGS, %02 Aerosil, %70 izopropil alkol ve %10 DI su besleme çözeltisi formülasyonu vererek, bir izopropil alkol/su karisimi içinde çözündürülmüstür. Kati dispersiyon, kalan çözücüleri çikartmak üzere 110 °C'Iik bir giris sicakliginda laboratuar ölçekli bir sprey kurutucu ve 40 °C ve 40 mbar abs.'de kurutma sonrasina yönelik olarak bir rotavapor kullanilarak imal edilmistir. Sprey ile kurutulmus kati dispersiyon artik çözücü içerigine yönelik olarak test edilmistir. Alinan kati dispersiyonlarin her biri, bir direkt harman/direkt sikistirma islemi kroskarmeloz sodyum, %1 Aerosil 200 ve %2 sodyum stearil fumaratlik 100 mg'lik bir tablete sikistirilmistir. Köpeklerdeki farmakokinetik çalisma, bilesik IB'nin bir referans sivi formülasyonunun in- vitro uygulanmasi ile karsilastirildiginda, eriyik ekstrüzyonun yani sira sprey ile kurutulan tablet formunda Bilesik IB'nin mükemmel biyoyararliligini göstermistir. Her iki formdaki sikistirilmis tabletler de 40 °C'de ve %75 bagil nemde 4 hafta boyunca saklandiginda bilesik IB'de hiçbir bozulma sergilememistir. Cam geçis sicakliginin yani sira çözünme davranisi da sabit kalir. Bilesik IB ayni zamanda Tween 80 veya Cremophor RH4O gibi diger sürfaktanlar ile kati dispersiyon halinde formüle edilmistir. Mevcut bulusun yukaridaki açiklamasi, gösterme ve açiklama saglar, ancak ayrintili olmasi veya bulusu açiklanan kesin olana sinirlamasi tasarlanmaz. Yukaridaki ögretilerin isiginda modifikasyonlar ve varyasyonlar mümkündür veya bulusun pratiginden elde edilebilir. Böylece, bulusun kapsaminin istemler ve esdegerleri tarafindan tanimlandigi belirtilir. 1 ila 23 arasindaki maddeler olarak listelenen asagidaki düzenlemeler, bulusun düzenlemeleridir: 1. Bir kati bilesim olup, özelligi asagidakileri içermesidir (1) bir amorf formda bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, (2) bir farmasötik olarak kabul edilebilir hidrofilik polimer; ve (3) istege bagli olarak farmasötik olarak kabul edilebilir bir sürfaktan, burada söz konusu bilesik asagidakilerden olusan gruptan seçilir: bis(4,1-fenilen))bis(azandiil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metiI-1- oksobütan-2,1-diil)dikarbamat (Bilesik IA), metilbütanol}pirolidin-2-iI]-1H-imidazoI-4-il}feniI)-1-[6-(piperidin-1-iI)piridin-3-iI]-1H- piroI-2-il}feniI)-1 H-imidazoI-2-iI]pir0Iidin-1 -iI}-3-metiI-1 -0ksobütan-2-il]karba mat (Bilesik IB), (metoksikarboniI)-O-metiI-L-treoniI]pir0Iidin-2-iI}-1H-benzimidazoI-ö-il)pirolidin-2-il]- 1H-benzimidazoI-2-il}pirolidin-1-iI]-3-metoksi-1-0ksobütan-2-il}karbamat (Bilesik Ic) {(28)-2-[(metoksikarboriiI)amino]-3-metilbütanol}pirrolidin-2-iI]-1H-benzimidazoI-S- iI}piroIidIn-2-iI]-1H-benzimidazoI-2-il}piroIIdIn-1-iI]-3-metiI-1-0ksobütan-2-il}karbamat (Bilesik ID). Madde 1`e göre bilesim olup, özelligi asagidakileri içeren bir kati dispersiyonu içermesidir: (1) söz konusu bilesik veya bunun bir tuzu ve (2) söz konusu polimer. Madde 2'ye göre bilesim olup, özelligi söz konusu polimerin en azindan 50 °C'Iik bir Tg'ye sahip olmasidir. Madde 3'e göre bilesim olup, özelligi ayrica söz konusu sürfaktani içermesidir. Madde 4'e göre bilesim olup, özelligi söz konusu kati dispersiyonun söz konusu sürfaktani içermesidir. Madde 4'e göre bilesim olup, özelligi söz konusu polimerin N-vinil pirolidonun bir homopolimer veya kopolimeri olmasidir. Madde 4'e göre bilesim olup, özelligi söz konusu polimerin kopovidon olmasidir. Madde 7'ye göre bilesim olup, özelligi söz konusu sürfaktanin D-alfa-tokoferil polietilen glikol 1000 süksinat olmasidir. Madde 7'ye göre bilesim olup, özelligi söz konusu sürfaktanin bir D-alfa-tokoferil polietilen glikol 1000 süksinat ve propilen glikol monolaurat kombinasyonu olmasidir. Madde Tye göre bilesim olup, özelligi söz konusu sürfaktanin sorbitan mono Iaurat olmasidir. Madde 4'e göre bilesim olup, özelligi söz konusu kati dispersiyonun bir amorf kati dispersiyon olmasidir. Madde 4'e göre bilesim olup, özelligi söz konusu kati dispersiyonun söz konusu sürfaktani içeren bir kati çözelti olmasidir. Madde 1'e göre bilesim olup, özelligi ayrica baska anti HCV ajanini içermesidir. Madde 1'e göre bilesim olup, özelligi ayrica bir HCV proteaz inhibitörünü içermesidir. Madde 1'e göre bilesim olup, özelligi ayrica bir HCV polimeraz inhibitörünü içermesidir. Madde 4'e göre bilesim olup, özelligi söz konusu bilesigin Bilesik IA olmasidir. Madde 4'e göre bilesim olup, özelligi söz konusu bilesigin Bilesik IB olmasidir. Madde 4'e göre bilesim olup, özelligi söz konusu bilesigin Bilesik Ic olmasidir. Madde 4'e göre bilesim olup, özelligi söz konusu bilesigin Bilesik ID olmasidir. Madde 1'in bilesiminin yapilmasina yönelik bir islem olup, özelligi söz konusu bilesigin veya tuzun bir çözücü içinde çözündürülmesini içermesidir. 21. Madde 20'ye göre islem olup, özelligi söz konusu çözücünün söz konusu polimer olmasidir. 22. HCV'nin tedavi edilmesine yönelik bir yöntem olup, özelligi madde 1'in bilesiminin buna ihtiyaç duyan bir hastaya uygulanmasini içermesidir. 23. Madde 22'ye göre yöntem olup, özelligi söz konusu hastaya baska anti-HCV ajaninin uygulanmasini içermesidir. TR TR TR TR TR TR TR