RS57982B1 - Čvrsti sastavi - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na čvrste sastave koji sadrže anti-HCV jedinjenja i postupke njihove upotrebe za lečenje HCV infekcije.

STANJE TEHNIKE

[0002] Virus hepatitisa C (HCV) je RNK virus koji pripada rodu Hepacivirus u porodici Flaviviridae. Obloženi HCV virion sadrži pozitivan lančani RNK genom koji kodira sve poznate proteine specifične za virus u jednom, neprekidnom, otvorenom okviru čitanja. Otvoreni okvir čitanja sadrži oko 9500 nukleotida i kodira jedan veliki poliprotein od oko 3000 aminokiselina. Poliprotein sadrži jezgro proteina, proteine omotača E1 i E2, membranski vezani protein p7 i ne-strukturne proteine NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A i NS5B.

[0003] HCV infekcija je povezana sa progresivnom patologijom jetre, uključujući cirozu i hepatocelularni karcinom. Hronični hepatitis C se može lečiti peginterferonom-alfa u kombinaciji sa ribavirinom. Značajna ograničenja u pogledu efikasnosti i tolerancije ostaju jer mnogi korisnici pate od neželjenih efekata, i eliminacija virusa iz tela je često neadekvatna. Zbog toga postoji potreba za novim lekovima za lečenje HCV infekcije.

SAŽETAK PRONALASKA

[0004] Predmetni pronalazak obuhvata čvrste sastave koji sadrže jedinjenje koje inhibira HCV ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je navedeno jedinjenje koje inhibira HCV izabrano iz grupe koju čine:

dimetil (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-diil)bis(4,1-fenilen))bis(azanediil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diil)dikarbamat

u nastavku Jedinjenje IA),

metil [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1-[6-(piperidin-1-il)piridin-3-il]-1H-pirol-2-il}fenil)-1H-imidazol-2-il]pirolidin-1-il}-3-metil-1-oksobutan-2-il]karbamat

u nastavku Jedinjenje IB),

metil {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-5-(2-{(2S)-1-[N-(metoksikarbonil)-O-metil-L-treonil]pirolidin-2-il}-1H-benzimidazol-6-il)pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metoksi-1-oksobutan-2-il}karbamat

u nastavku Jedinjenje IC), i

metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[2,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat

u nastavku Jedinjenje ID).

[0005] Jedinjenja IA, IB, ICi IDsu potencijalni HCV inhibitori. Čvrsti sastavi pronalaska obuhvataju (1) jedinjenje izabrano od Jedinjenja IA, IB, ICili ID,, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u amorfnom obliku, (2) farmaceutski prihvatljiv hidrofilni polimer i opciono (3) farmaceutski prihvatljiv surfaktant.

[0006] U jednom aspektu, predmetni pronalazak obuhvata čvrsti sastav koji sadrži čvrstu disperziju, gde čvrsta disperzija sadrži (1) jedinjenje izabrano od Jedinjenja IA, IB, ICili ID(ili njegove farmaceutski prihvatljiva soli) u amorfnom obliku, (2) farmaceutski prihvatljiv hidrofilni polimer i (3) farmaceutski prihvatljiv surfaktant. Surfaktant može, bez ograničavanja, bilo formulisan u čvrstoj disperziji, ili se zasebno kombinovati ili mešati sa čvrstom disperzijom. Poželjno, hidrofilni polimer ima Tgod najmanje 50°C. Još poželjnije, hidrofilni polimer ima Tgod najmanje 80°C. Vrlo poželjno, hidrofilni polimer ima Tgod najmanje 100°C. Poželjno je, takođe, da surfaktant ima HLB vrednost od najmanje 10.

Takođe se mogu koristiti hidrofilni polimeri sa Tgispod 50°C, kao što je polimer koji ima Tgod najmanje 25°C, i/ili surfaktanti koji imaju HLB vrednosti ispod 10.

[0007] U jednom otelotvorenju ovog aspekta pronalaska, hidrofilni polimer se bira od homopolimera N-vinil laktama, kopolimera N-vinil laktama, estra celuloze, etra celuloze, polialkilen oksida, poliakrilata, polimetakrilata, poliakrilamida, polivinil alkohola, vinil acetat polimera, oligosaharida ili polisaharida. Neograničavajući primeri pogodnih hidrofilnih polimera uključuju homopolimer N-vinil pirolidona, kopolimer N-vinil pirolidona, kopolimer N-vinil pirolidona i vinil acetata, kopolimera N-vinil pirolidona i vinil propionata, graft kopolimera polietilen glikola/polivinil kaprolaktama/polivinil acetata (npr Soluplus), polivinilpirolidonu, metilcelulozu, etilcelulozu, hidroksialkilcelulozu, hidroksipropilcelulozu, hidrokialkilalkilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu, ftalat celuloze, sukcinat celuloze, acetat ftalat celuloze, ftalat hidroksipropilmetilceluloze, sukcinat hidroksipropilmetilceluloze, sukcinat hidroksipropil acetata, polietilen oksid, polipropilen oksid, kopolimer etilenoksida i propilen oksida, kopolimer metakrilne kiseline/etil akrilata, kopolimer metakrilne kiseline/metil metakrilata, kopilimer butil metakrilata/2-dimetilaminoetil metakrilata, poli(hidroksialkil akrilat), poli(hidroksialkil metakrilat), kopolimera vinil acetata i krotonske kiseline, delimično hidrolizovanog polivinil acetata, karagenana, galaktomanana ili ksantan gume, ili njihove kombinacije. U nekim slučajevima, šećerni alkoholi se mogu koristiti osim ili umesto hidrofilnih polimera.

[0008] U još jednom otelotvorenju ovog aspekta pronalaska, surfaktant se bira od derivata polioksietilen ricinusovog ulja, mono estra masne kiseline polioksietilen sorbitana, polioksietilen alkil etra, polioksietilen alkilaril etra, estra polietilen glikola masne kiseline, mono estra alkilen glikola masne kiseline, estra saharoze masne kiseline ili mono estra sorbitanae masne kiseline. Neograničavajući primeri pogodnih surfaktanata uključuju polioksietilenglicerol triricinoleat ili polioksil 35 ricinusovo ulje (Cremophor EL; BASF Corp.) ili polioksietilenglicerol oksistearat kao što su polietilenglikol 40 hidrogenizovano ricinusovo ulje (Cremophor RH 40, poznat i kao polioksil 40 hidrogenizovano ricinusovo ulje ili makrogolglicerol hidroksistearat) ili polietilenglikol 60 hidrogenizovano ricinusovo ulje (Cremophor RH 60), mono estar masne kiseline polioksietilen sorbitana, kao što je mono estar masne kiseline polioksietilen (20) sorbitana, npr. polioksietilen (20) sorbitan monooleat (Tween 80), polioksietilen (20) sorbitan monostearat (Tween 60), polioksietilen (20) sorbitan monopalmitat (Tween 40) ili polioksietilen (20) sorbitan monolaurat (Tween 20), polioksietilen (3) lauril eter, polioksietilen (5) cetil eter, polioksietilen (2) stearil eter, polioksietilen (5) stearil eter, polioksietilen (2) nonilfenil eter, polioksietilen (3) nonilfenil eter, polioksietilen (4) nonilfenil eter, polioksietilen (3) oktilfenil etar, PEG-200 monolaurat, PEG-200 dilaurat, PEG-300 dilaurat, PEG-400 dilaurat, PEG-300 distearat, PEG-300 dioleat, propilen glikol monolaurat (npr. Lauroglikol FCC), D-alfa-tokoferil polietilenglikol 1000 sukcinat, saharozni monostearat, saharozni distearat, saharozni monolaurat, saharozni dilurat, sorbitan mono laurat, sorbitan monooleat, sorbitan monopalitat ili sorbitan stearat ili njihova kombinacija. Takođe se mogu koristiti i drugi pogodni jonski ili nejonski surfaktanti.

[0009] U još jednom otelotvorenju ovog aspekta pronalaska, čvrsta disperzija je amorfna čvrsta disperzija. U još jednom otelotvorenju, čvrsta disperzija je amorfna čvrsta disperzija koja sadrži (1) jedinjenje izabrano od Jedinjenja IA, IB, ICili ID,ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, (2) hidrofilni polimer i (3) surfaktant. U daljem otelotvorenju, čvrsta disperzija je čvrsti rastvor koji sadrži (1) jedinjenje izabrano od Jedinjenja IA, IB, ICili ID, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i (2) hidrofilni polimer. U još jednom otelotvorenju, čvrsta disperzija je čvrsti rastvor koji sadrži (1) jedinjenje izabrano od Jedinjenja IA, IB, ICili ID, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, (2) hidrofilni polimer i (3) surfaktant.

[0010] U još jednom otelotvorenju ovog aspekta pronalaska, hidrofilni polimer je homopolimer ili kopolimer N-vinil pirolidona. Poželjno, hidrofilni polimer je kopovidon.

[0011] U još jednom otelotvorenju, surfaktant je D-alfa-tokoferil polietilenglikol 1000 sukcinat (vitamin E TPGS). U daljem otelotvorenju, surfaktant je lauroglikol FCC. U još jednom otelotvorenju, surfaktant je kombinacija vitamina E TPGS i lauroglikola FCC. U još jednom otelotvorenju, surfaktant je sorbitan estar masnih kiselina, kao što je sorbitan mono laurat (Span 20). U još jednom otelotvorenju, surfaktant je izabran od Tween 20, Tween 80, vitamin E TPGS ili lauroglikol FCC, ili je njihova kombinacija.

[0012] U još jednom otelotvorenju, čvrsti sastav pronalaska sadrži amorfnu čvrstu disperziju ili čvrsti rastvor koji sadrži (1) jedinjenje izabrano od Jedinjenja IA, IB, ICili ID, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, (2) kopovidon i (3) surfaktant izabran od vitamina E TPGS, Span 20, ili je njihova kombinacija.

[0013] U još jednom otelotvorenju, čvrsti sastav pronalaska sadrži amorfnu čvrstu disperziju ili čvrsti rastvor koji sadrži (1) jedinjenje izabrano od Jedinjenja IA, IB, ICili ID, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, (2) kopovidon i (3) kombinacija vitamina E TPGS i lauroglikola FCC.

[0014] U još jednom otelotvorenju, čvrsti sastav predmetnog pronalaska sadrži amorfnu čvrstu disperziju ili čvrsti rastvor koji sadrži (1) jedinjenje izabrano od Jedinjenja IA, IB, ICili IB, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, (2) kopovidon i (3) surfaktant izabran od Tween 20 ili Tween 80.

[0015] U još jednom aspektu, predmetni pronalazak obuhvata postupke za stvaranje čvrstog sastava predmetnog pronalaska. U jednom otelotvorenju, postupak obuhvata sušenje rastvarača u tečnom rastvoru, gde navedeni rastvor sadrži: (1) jedinjenje izabrano od Jedinjenja IA, IB, ICili ID, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (2) farmaceutski prihvatljiv hidrofilni polimer; i opciono (3) farmaceutski prihvatljiv surfaktant. Proces sušenja može se izvesti pomoću bilo kojih pogodnih tehnika isparavanja rastvarača, uključujući, ali ne ograničavajući se na tehnike sušenja prskanjem.

[0016] U drugom otelotvorenju, proces sadrži očvršćavanje istopljene materije, koji obuhvata: (1) jedinjenje izabrano od Jedinjenja IA, IB, ICili ID, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; (2) farmaceutski prihvatljiv hidrofilni polimer; i opciono (3) farmaceutski prihvatljiv surfaktant.

[0017] Čvrsti sastav predmetnog pronalaska može takođe da sadrži i druge aditive ili sastojke, kao što su agensi za bojenje, agensi za ukus, lubrikante ili konzervanse. Čvrsti sastav prema pronalasku može se pripremiti u bilo kom pogodnom doznom obliku, kao što su kapsula, dražeje, granule, prašak ili tableta.

[0018] Čvrsti sastav predmetnog pronalaska može dalje da sadrži još jedan anti-HCV agens, na primer, agens izabran od inhibitora HCV hclikaze, inhibitora HCV polimeraze, inhibitora HCV proteaze, inhibitora HCV NS5A, inhibitora CD81, inhibitora ciklofilina ili inhibitora unutrašnjeg mesta za unos ribozoma (IRES).

[0019] Predmetni pronalazak dalje sadrži postupke korišćenja čvrstog sastava predmetnog pronalaska za lečenje HCV infekcije. Postupci obuhvataju davanje čvrstog sastava predmetnog pronalaska pacijentu kom je to potrebno, čime se smanjuje nivo HCV virusa u krvi ili tkivu pacijenta.

[0020] Druge karakteristike, predmeti i prednosti predmetnog pronalaska su očigledni u detaljnom opisu koji sledi. Trebalo bi, međutim, shvatiti da se detaljni opis, gde se ukazuje na prioritete otelotvorenja pronalaska, daje samo kao ilustracija, i nije ograničavajući. Različite promene i modifikacije u okviru pronalaska postaju očigledne stručnjacima iz detaljnog opisa.

DETALJAN OPIS

[0021] Predmetni pronalazak obuhvata čvrste sastave koje sadrže (1) jedinjenje izabrano od Jedinjenja IA, IB, ICili ID, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u amorfnom obliku, (2) farmaceutski prihvatljiv hidrofilni polimer i opciono (3) farmaceutski prihvatljiv surfaktant. Formulisanje Jedinjenja IA, IB, ICili IDu amorfnom obliku može povećati unutrašnju rastvorljivost lekova i brzinu rastvaranja, čime se povećava bioraspoloživost jedinjenja.

[0022] Neograničavajući način formiranja amorfnog oblika Jedinjenja IA, IB, ICili ID(ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) je kroz formiranje čvrstih disperzija sa polimernim nosačem. Prisustvo hidrofilnih polimera, i opciono surfaktanata, kao i disperzije Jedinjenja IA, IB, ICili ID(ili njegove farmaceutski prihvatljiva soli) u amorfnom obliku u matrici koja sadrži polimere, može značajno povećati brzinu rastvaranja jedinjenja. U nekim slučajevima, formulacija čvrste disperzije takođe može efikasno da održi Jedinjenje IA, IB, ICili ID(ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) u svom super zasićenom stanju kako bi se omogućila bolja apsorpcija.

[0023] Kako se ovde koristi, izraz „čvrsta disperzija“ definiše sistem u čvrstom stanju (za razliku od tečnog ili gasovitog stanja) koji sadrži najmanje dve komponente, gde se jedna komponenta raspršuje u celoj drugoj komponenti ili komponentama. Na primer, aktivni sastojak ili kombinacija aktivnih sastojaka može se raspršiti u matricu koja se sastoji od farmaceutski prihvatljivog hidrofilnog polimera i farmaceutski prihvatljivog surfaktanta. Izraz „čvrsta disperzija“ obuhvata sisteme sa malim česticama jedne faze raspršene u drugoj fazi. Ove čestice često su manje od 400 μm veličine, kao što je manje od 100, 10 ili 1 μm veličine. Kada je čvrsta disperzija komponenti takva da je sistem hemijski i fizički jednak ili homogen u celini, ili se sastoji od jedne faze (kao što je definisano u termodinamici), takva čvrsta disperzija se zove „čvrsti rastvor". Staklenast rastvor je čvrsti rastvor u kome je rastvor rastvoren u staklenom rastvaraču.

[0024] Izraz AUC∞ ili AUC0-infodnosi se na područje ispod krive vremena koncentracije plazme (AUC) ekstrapolirane do beskonačnosti.

[0025] Izrazi „težinski procenat“ ili „procenat težine“ ili „težinski %“ ili „% težine“ označavaju težinu pojedinačne komponente u sastavu ili smeši kao procenat težine sastava ili smeše.

[0026] U jednom aspektu, predmetni pronalazak obuhvata čvrsti sastav koji sadrži (1) jedinjenje izabrano od Jedinjenja IA, IB, ICili ID, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u amorfnom obliku, (2) farmaceutski prihvatljiv hidrofilni polimer i (3) farmaceutski prihvatljiv surfaktant. Jedinjenje (ili njegova so) i polimer formulišu se u čvrstoj disperziji. Surfaktant može biti formulisan u istoj čvrstoj disperziji; ili surfaktant može biti zasebno kombinovan ili pomešan sa čvrstom disperzijom.

[0027] U jednom otelotvorenju, čvrsti sastav pronalaska sadrži amorfnu čvrstu disperziju koja sadrži (1) jedinjenje izabrano od Jedinjenja IA, IB, ICili ID, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, (2) farmaceutski prihvatljiv hidrofilni polimer i (3) farmaceutski prihvatljiv surfaktant. U drugom otelotvorenju, čvrsti sastav pronalaska sadrži čvrsti rastvor koji sadrži (1) jedinjenje izabrano od Jedinjenja IA, IB, ICili ID, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i (2) farmaceutski prihvatljiv hidrofilni polimer. U još jednom otelotvorenju, čvrsti sastav pronalaska sadrži čvrsti rastvor koji sadrži (1) jedinjenje izabrano od Jedinjenja IA, IB, ICili ID, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, (2) farmaceutski prihvatljiv hidrofilni polimer i (3) farmaceutski prihvatljiv surfaktant. U još jednom otelotvorenju, čvrsti sastav predmetnog pronalaska sadrži staklenast rastvor koji uključuje (1) jedinjenje izabrano od Jedinjenja IA, IB, ICili ID, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i (2) farmaceutski prihvatljiv hidrofilni polimer. U daljem otelotvorenju, čvrsti sastav prema pronalasku sadrži staklenast rastvor koji uključuje (1) jedinjenje izabrano od Jedinjenja IA, IB, ICili ID, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, (2) farmaceutski prihvatljiv hidrofilni polimer i (3) farmaceutski prihvatljiv surfaktant.

[0028] Čvrsti sastav (ili čvrsta disperzija) pronalaska može sadržati, na primer, najmanje 1% težine Jedinjenja IA, IB, ICili ID(ili njegove farmaceutski prihvatljiva soli), poželjno najmanje 5%, uključujući, npr., najmanje 10%. Na primer, čvrsti sastav (ili čvrsta disperzija) pronalaska može sadržati od 1 do 50% težine jedinjenja (ili njegove soli). U drugom slučaju, čvrsti sastav (ili čvrsta disperzija) pronalaska može sadržati od 5 do 30% težine jedinjenja (ili njegove soli). Poželjno, čvrsti sastav (ili čvrsta disperzija) pronalaska sadrži od 5 do 15% težine jedinjenja (ili njegove soli).

[0029] Čvrsta disperzija prema pronalasku može sadržati najmanje 30% težine farmaceutski prihvatljivog hidrofilnog polimera, ili kombinacije takvih hidrofilnih polimera. Poželjno, čvrsta disperzija sadrži najmanje 40% težine farmaceutski prihvatljivog hidrofilnog polimera, ili kombinacije takvih hidrofilnih polimera. Poželjnije, čvrsta disperzija sadrži najmanje 50% (uključujući, npr., najmanje 60%, 70%, 80% ili 90%) težine farmaceutski prihvatljivog hidrofilnog polimera, ili kombinacije takvih polimera. Čvrsta disperzija (ili čvrsti sastav) pronalaska može takođe sadržati najmanje 1% težine farmaceutski prihvatljivog surfaktanta, ili kombinacije takvih surfaktanata. Poželjno, čvrsta disperzija (ili čvrsti sastav) sadrži najmanje 2% težine farmaceutski prihvatljivog surfaktanta, ili kombinacije takvih surfaktanata. Poželjnije, čvrsta disperzija (ili čvrsti sastav) sadrži od 4% do 20% težine surfaktanta, kao što je 5% do 10% težine surfaktanata.

[0030] U jednom otelotvorenju, čvrsta disperzija (ili čvrsti sastav) prema pronalasku sadrži najmanje 30% težine farmaceutski prihvatljivog hidrofilnog polimera, ili kombinacije takvih polimera i najmanje 1% težine farmaceutski prihvatljivog surfaktanta, ili kombinacije takvih surfaktanata. U drugom otelotvorenju, čvrsta disperzija (ili čvrsti sastav) prema pronalasku sadrži najmanje 50% težine farmaceutski prihvatljivog hidrofilnog polimera, ili kombinacije takvih polimera i od 2% do 20% težine farmaceutski prihvatljivog surfaktanta ili kombinacije takvih surfaktanta. U još jednom otelotvorenju, čvrsta disperzija (ili čvrsti sastav) prema pronalasku sadrži od 50% do 90% težine farmaceutski prihvatljivog hidrofilnog polimera, ili kombinacije takvih polimera i od 3% do 15% težine farmaceutski prihvatljivog surfaktanta, ili kombinacije takvih surfaktanata. U još jednom otelotvorenju, čvrsta disperzija (ili čvrsti sastav) pronalaska sadrži od 70% do 90% težine farmaceutski prihvatljivog hidrofilnog polimera, ili kombinacije takvih polimera, i od 5% do 10% težine farmaceutski prihvatljivog surfaktanta, ili kombinacije takvih surfaktanata.

[0031] Poželjno, hidrofilni polimer upotrebljen u predmetnom pronalasku ima Tgod najmanje 50°C, poželjnije najmanje 60°C, i veoma poželjno najmanje 80°C uključujući, ali ne ograničavajući se na, od 80°C do 180°C ili od 100°C do 150°C. Postupci određivanja Tgvrednosti organskih polimera su opisane u INTRODUCTION TO PHYSICAL POLYMER SCIENCE (2nd Edition od L.H. Sperling, izdato od strane John Wiley & Sons, Inc., 1992). Tgvrednost se može izračunati kao ponderisana suma Tgvrednosti za homopolimere izvedene iz svakog pojedinačnog monomera, tj. polimerov Tg= ∑Wi•Xigde je Witežinski procenat monomera i u organskom polimeru, i Xije Tgvrednost za homopolimer izveden iz monomera i. Tgvrednosti za homopolimere se mogu uzeti iz POLYMER HANDBOOK (2nd Edition od J. Brandrup i E.H. Immergut, Editors, izdato od strane John Wiley & Sons, Inc., 1975).

Hidrofilni polimeri sa Tgkao što je gore opisano, mogu dozvoliti pripremu čvrstih disperzija koje su mehanički stabilne i, u okviru običnih temperaturnih opsega, dovoljno stabilne temperature, tako da se čvrste disperzije mogu koristiti kao dozni oblici bez dalje obrade ili biti zbijeni u tablete sa samo malom količinom pomoćnog agensa za tabletiranje. Hidrofilni polimeri koji imaju Tgispod 50°C se takođe može koristiti.

[0032] Poželjno, hidrofilni polimer koji se koristi u predmetnom pronalasku je rastvorljiv u vodi. Čvrsti sastav predmetnog pronalaska može takođe da sadrži polimer ili polimere koji su loše rastvorljivi u vodi, ili nerastvorljive u vodi, kao što su ukršteni polimeri. Hidrofilni

1

polimer koji se sastoji od čvrstog sastava predmetnog pronalaska poželjno ima očigledan viskozitet, kada se rastvori na 20°C u vodenom rastvoru na 2% (w/v), od 1 do 5000 mPa·s. i još poželjnije od 1 do 700 mPa·s, i najpoželjnije od 5 do 100 mPa·s.

[0033] Hidrofilni polimeri pogodni za upotrebu u čvrstom sastavu pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, homopolimere ili kopolimere N-vinil laktama, kao što su homopolimeri ili kopolimeri N-vinil pirolidona (npr. polivinilpirolidon (PVP) ili kopolimeri N-vinil pirolidona i vinil acetat ili vinil propionat); estri celuloze ili etri celuloze, kao što su alkilceluloze (npr. metilceluloza ili etilceluloza), hidroksialkilceluloze (npr. hidroksipropilceluloza), hidroksialkilalkilceluloze (npr. hidroksipropilmetilceluloza) i ftalati ili sukcinati celuloze (npr. acetat ftalat celuloze i ftalat hidroksipropilmetilceluloze, sukcinat hidroksipropilmetilceluloze ili acetat sukcinat hidroksipropilmetilceluloze); visoko molekularni polialkilen oksidi, kao što su polietilen oksid, polipropilen oksid i kopolimeri etilen oksida i propilen oksida; poliakrilati ili polimetakrilati, kao što su kopolimeri metakrilne kiseline/etil akrilata, kopolimeri metakrilne kiseline/metil metakrilata, kopilimeri butil metakrilata/2-dimetilaminoetil metakrilata, poli(hidroksialkil akrilati) i poli(hidroksialkil metakrilati); poliakrilamidi; polimeri vinil acetata, kao što su kopolimeri vinil acetata i krotonske kiseline i delimično hidrolizovani polivinil acetat (koji se takođe naziva delimično saponifikovan „polivinil alkohol“); polivinil alkohol; oligo- ili polisaharid, kao što su karagenani, galaktomanani i ksantan guma; polihidroksialkilakrilati; polihidroksialkil-metakrilati; kopolimeri metil metakrilata i akrilne kiseline; polietilen glikoli (PEG); graft kopolimeri polietilen glikola/polivinil kaprolaktama/polivinil acetata, ili bilo koja njihova smeša ili kombinacija. U nekim slučajevima, šećerni alkoholi se mogu koristiti osim ili umesto hidrofilnih polimera.

[0034] Neograničavajući primeri poželjnih hidrofilnih polimera prema pronalasku obuhvataju polivinilpirolidon (PVP) K17, PVP K25, PVP K30, PVP K90, hidroksipropil metilcelulozu (HPMC) E3, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC K3, HPMC A4, HPMC A15, HPMC acetat sukcinat (AS) LF, HPMC AS MF, HPMC AS HF, HPMC AS LG, HPMC AS MG, HPMC AS HG, HPMC ftalat (P) 50, HPMC P 55, Ethocel 4, Ethocel 7, Ethocel 10, Ethocel 14, Ethocel 20, kopovidon (vinilpirolidon-vinil acetat kopolimer 60/40), polivinil acetat, kopolimer metakrilatnametakrilne kiseline (Eudragit) L100-55, Eudragit L100, Eudragit S100, polietilenglikol (PEG) 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, Soluplus, poloksamer 124, poloksamer 188, poloksamer 237, poloksamer 338 i poloksamer 407.

[0035] Od ovih, poželjni su homopolimeri ili kopolimeri N-vinil pirolidona, kao što su kopolimeri N-vinil pirolidona i vinil acetata. Neograničavajući primer poželjnog polimera je kopolimer od 60% težine N-vinil pirolidona i 40% težine vinil acetata. Ostali poželjni polimeri uključuju, bez ograničavanja, hidroksipropil metilcelulozu (HPMC, poznat i kao hipromeloza u USP), kao što je klasa E5 hidroksipropil metilceluloze (HPMC-E5); i hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinat (HPMC-AS).

[0036] Farmaceutski prihvatljiv surfaktant koji se koristi u predmetnom pronalasku je poželjno nejonski surfaktant. Jonski surfaktanti se takođe mogu koristiti. Još poželjnije, čvrsti sastav predmetnog pronalaska sadrži farmaceutski prihvatljiv surfaktant koji ima HLB vrednost od 2-20. Čvrsti sastav predmetnog pronalaska može takođe uključiti smešu farmaceutski prihvatljivih surfaktanata, sa najmanje jednim surfaktantom koji ima HLB vrednost od najmanje 10, i najmanje još jedan surfaktant koji ima HLB vrednost ispod 10. U jednom primeru, svaki surfaktant koji se sastoji od čvrstog sastava prema pronalasku ima HLB vrednost od najmanje 10. U drugom primeru, svaki surfaktant koji se sastoji od čvrstog sastava prema pronalasku ima HLB vrednost ispod 10. U još jednom primeru, čvrsti sastav predmetnog pronalaska uključuje najmanje dva farmaceutski prihvatljiva surfaktanta, gde jedan ima HLB vrednost od najmanje 10, i drugi ima HLB vrednost ispod 10. HLB sistem (Fiedler, H.B., ENCYLOPEDIA OF EXCIPIENTS, 5th ed., Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (2002.)) pripisuje numeričke vrednosti surfaktantima, sa lipofilnim supstancama koje primaju niže HLB vrednosti, i hidrofilnim supstancama koje primaju veće HLB vrednosti.

[0037] Neograničavajući primeri farmaceutski prihvatljivih surfaktanata koji su pogodni za predmetni pronalazak uključuju derivate ricinusovog ulja, npr. polioksietilenglicerol triricinoleat ili polioksil 35 ricinusovo ulje (Cremophor EL, BASF Corp.) ili polioksietilenglicerol oksistearat kao što je polietilenglikol 40 hidrogenizovano ricinusovo ulje (Cremophor RH 40, takođe poznat kao polioksil 40 hidrogenizovano ricinusovo ulje ili makrogolglicerol hidroksistearat) ili polietilenglikol 60 hidrogenizovano ricinusovo ulje (Cremophor RH 60); ili mono estar masne kiseline polioksietilen sorbitana, kao što je mono estar masne kiseline polioksietilena (20) sorbitana, npr. sorbitan monostearat (Tween 60), polioksietilen (20) sorbitan monopalmitat (Tween 40) ili polioksietilen (20) sorbitan monolaurat (Tween 20), drugi neograničavajući primeri pogodnih surfaktanata uključuju polioksietilen alkil etre, npr polioksietilen (3) lauril eter, polioksietilen (5) cetil eter, polioksietilen (2) stearil eter, polioksietilen (5) stearil etar; polioksietilen alkilaril etre, npr. polioksietilen (2) nonilfenil eter, polioksietilen (3) nonilfenil eter, polioksietilen (4) nonilfenil eter, polioksietilen (3) oktilfenil eter; polietilen glikol estre masnih kiselina, npr. PEG-200 monolaurat, PEG-200 dilaurat, PEG-300 dilaurat, PEG-400 dilaurat, PEG-300 distearat, PEG-300 dioleat; mono estre alkilen glikolne masne kiseline, npr. propilen glikol monolaurat (lauroglikol, kao što je lauroglikol FCC); estre saharoze masnih kiselina, npr. saharoza monostearata, saharoza distearata, saharoza monolaurata, saharoza dilurata; mono estri sorbitana masnih kiselina kao što su sorbitan mono laurat (Span 20), sorbitan monooleat, sorbitan monopalitat (Span 40) ili sorbitan stearat; D-alfa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat; ili njihova kombinacija ili mešavina. Drugi pogodni surfaktanti uključuju, ali nisu ograničeni na, blok kopolimere etilen oksida i propilen oksida, takođe poznati kao blok kopolimeri polioksietilen polioksipropilena ili polioksietilen polipropilenglikola, kao što su Poloksamer 124, Poloksamer 188, Poloksamer 237, Poloksamer 388 ili Poloksamer 407 (BASF Wyandotte Corp.). Kao što je gore opisano, smeša surfaktanata može se koristiti u čvrstom sastavu predmetnog pronalaska.

[0038] Neograničavajući primeri poželjnih surfaktanata za pronalazak uključuju polisorbat 20, polisorbat 40, polisorbat 60, polisorbat 80, Cremophor RH 40, Cremophor EL, Gelucire 44/14, Gelucire 50/13, D-alfa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat (vitamin E TPGS), propilen glikol laurat, natrijum lauril sulfat i sorbitan monolaurat.

[0039] U jednom otelotvorenju, čvrsti sastav predmetnog pronalaska sadrži amorfnu čvrstu disperziju ili čvrsti rastvor koji uključuje (1) jedinjenje izabrano od Jedinjenja IA, IB, ICili ID, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i (2) farmaceutski prihvatljiv hidrofilni polimer. Čvrsti sastav takođe sadrži farmaceutski prihvatljiv surfaktant koji je poželjno formulisan u amorfnoj čvrsti disperziji ili čvrstom rastvoru. Hidrofilni polimer se može odabrati, na primer, iz grupe koja se sastoji od homopolimera N-vinil laktama, kopolimera N-vinil laktama, estra celuloze, etra celuloze, polialkilen oksida, poliakrilata, polimetakrilata, poliakrilamida, polivinil alkohola, polimera vinil acetata, oligosaharida i polisaharida. Kao neograničavajući primer, hidrofilni polimer je izabran od grupe koja se sastoji od homopolimera N-vinil pirolidona, kopolimera N-vinil pirolidona, kopolimera N-vinil pirolidona i vinil acetata, kopolimera N-vinil pirolidona i vinil propionata,

1

polivinilpirolidona, metilceluloze, etilceluloze, hidroksialkilceluloze, hidroksipropilceluloza, hidrokialkilalkilceluloze, hidroksipropilmetilceluloze, celuloza ftalata, celuloza sukcinata, celuloza acetat ftalata, hidroksipropilmetilceluloza ftalata, hidroksipropilmetilceluloza sukcinata, hidroksipropil acetat sukcinata, polietilen oksida, polipropilen oksid kopolimera etilen oksida i propilen oksida, graft kopolimer polietilen glikola/polivinil kaprolaktama/polivinil acetata, kopolimera metakrilne kiseline/etil akrilata, kopolimera metakrilne kiseline/metil metakrilata, kopilimera butil metakrilata/2-dimetilaminoetil metakrilata, poli(hidroksialkil akrilata), poli(hidroksialkil metakrilata), kopolimera vinil acetata i krotonske kiseline, delimično hidrolizovanog polivinil acetata, karagenana, galaktomanana i ksantan gume. Poželjno, hidrofilni polimer je izabran od polivinilpirolidona (PVP) K17, PVP K25, PVP K30, PVP K90, hidroksipropil metilceluloze (HPMC) E3, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC K3, HPMC A4, HPMC A15, HPMC acetat HPMC AS HG, HPMC ftalat (P) 50, HPMC P 55, Ethocel 4, Ethocel 7, Ethocel 10, Ethocel 14, Ethocel (AS) LF, HPMC AS MF, HPMC AS HF, HPMC AS 20, kopovidona (vinilpirolidon-vinil acetat kopolimer 60/40), polivinilacetat, kopolimera metakrilata/metakrilne kiseline (Eudragit) L100-55, Eudragit L100, Eudragit S100, polietilenglikol (PEG) 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, Soluplus, poloksamera 124, poloksamera 188, poloksamera 237, poloksamera 338 ili poloksamera 407. Još poželjnije, hidrofilni polimer je izabran od homopolimera vinilpirolidona (npr. PVP sa Fikentscher K vrednostima od 12 do 100 ili PVP sa Fikentscher K vrednostima od 17 do 30) ili kopolimera od 30 do 70% težine N-vinilpirolidona (VP) i 70 do 30% težine vinil acetata (VA) (npr., kopolimer od 60% težine VP i 40% težine VA). Surfaktant se može odabrati, na primer, iz grupe koju čine polioksietilenglicerol triricinoleat ili polioksil 35 ricinusovo ulje (Cremophor EL, BASF Corp.) ili polioksietilenglicerol oksistearat, mono estar masne kiseline polioksietilen sorbitana, polioksietilen alkil etar, polioksietilen alkilaril etar, polietilen ester glikolne masne kiseline, mono estar alkilen glikol masne kiseline, estar masnih kiselina saharoze i mono estar masnih kiselina sorbitana. Kao neograničavajući primer, surfaktant je odabran iz grupe koju čine polietilenglikol 40 hidrogenizovano ricinusovo ulje (Cremophor RH 40, poznat i kao hidrogenizovano ricinusovo ulje polioksil 40 ili makrogolglicerol hidroksistearat), polietilenglikol 60 hidrogenizovano ricinusovo ulje (Cremophor RH 60), mono estar masne kiseline polioksietilena (20) sorbitana (npr. polioksietilen (20) sorbitan monooleat (Tween 80), polioksietilen (20) sorbitan monostearat (Tween 60), polioksietilen (20) sorbitan monopalmitat (Tween 40) ili polioksietilen (20) sorbitan monolaurat (Tween 20)), polioksietilen (3) lauril eter, polioksietilen (5) cetil eter, polioksietilen (2) stearil eter, polioksietilen (5) stearil eter, polioksietilen (2) nonilfenil eter, polioksietilen (3) nonilfenil eter, polioksietilen (4) nonilfenil eter, polioksietilen (3) oktilfenil eter, PEG-200 monolaurat, PEG-200 dilaurat, PEG-300 dilaurat, PEG-400 dilaurat, PEG-300 distearat, PEG-300 dioleat, propilen glikol monolaurat, D-alfa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat, saharoza monostearat, saharoza distearat, saharoza monolaurat, saharoza dilurat, sorbitan monolaurat, sorbitan monooleat, sorbitan monopalitat i sorbitan stearat. Poželjno, surfaktant je izabran od polisorbata 20, polisorbata 40, polisorbata 60, polisorbata 80, Cremophor RH 40, Cremophor EL, Gelucire 44/14, Gelucire 50/13, D-alfa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinata (vitamin E TPGS), propilen glikol laurata, natrijum lauril sulfata ili sorbitan monolaurat. Poželjnije, surfaktant je izabran od sorbitan monolaurata, D-alfa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinata, propilen glikol monolaurata ili njihove kombinacije (npr., kombinacija D-alfatokoferil polietilen glikol 1000 sukcinata i lauroglikol FCC).

[0040] U drugom otelotvorenju, čvrsti sastav predmetnog pronalaska sadrži amorfnu čvrstu disperziju ili čvrsti rastvor koji uključuje (1) jedinjenje izabrano od Jedinjenja IA, IB, ICili ID, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i (2) homopolimer ili kopolimer N-vinil pirolidona (npr., kopovidon). Čvrsti sastav takođe sadrži farmaceutski prihvatljiv surfaktant (npr., Vitamin E TPGS, sorbitan monolaurat ili kombinaciju vitamina E TPGS i lauroglikol FCC), gde je površinski aktivni materijal poželjno formulisan u amorfnoj čvrstoj disperziji ili čvrstom rastvoru.

[0041] U još jednom otelotvorenju, čvrsti sastav predmetnog pronalaska sadrži amorfnu čvrstu disperziju ili čvrsti rastvor koji uključuje (1) jedinjenje izabrano od Jedinjenja IA, IB, ICili ID, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, (2) kopovidon i (3) farmaceutski prihvatljiv surfaktant (npr., vitamin E TPGS, sorbitan monolaurat ili kombinacija vitamina E TPGS i lauroglikola FCC). Amorfna čvrsta disperzija ili čvrsti rastvor takođe može uključivati još jedan farmaceutski prihvatljiv surfaktant.

[0042] U još jednom otelotvorenju, čvrsti sastav predmetnog pronalaska sadrži amorfnu čvrstu disperziju ili čvrsti rastvor koji uključuje (1) 10% težine Jedinjenja IA, IB, ICili ID(ili njegove farmaceutski prihvatljiva soli) (2) 82% težine kopovidona i (3) 5% težine vitamina E TPGS i 2% težine lauroglikol FCC. Čvrsti sastav može takođe sadržati 1% težine koloidnog silicijum dioksida.

1

[0043] U daljem otelotvorenju, čvrsti sastav predmetnog pronalaska sadrži amorfnu čvrstu disperziju ili čvrsti rastvor koji uključuje (1) 10% težine Jedinjenje IA, IB, ICili ID(ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) (2) 82% težine kopovidona i (3) 7% težine propilen glikol monokaprilata (Capriol 90). Čvrsti sastav može takođe da sadrži 1% težine koloidnog silicijum dioksida.

[0044] Čvrsta disperzija korišćena u predmetnom pronalasku poželjno sadrži ili se sastoji od jedne faze (definisane u termodinamici) u kojoj terapeutski agens (npr. Jedinjenje IA, IB, ICili ID, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, sa ili bez drugog anti-HCV agensa) molekularno raspršen u matrici koja sadrži farmaceutski prihvatljiv hidrofilni polimer. U takvim slučajevima, termička analiza čvrste disperzije pomoću diferencijalne skenerske kalorimetrije (DSC) obično prikazuje samo jednu pojedinačnu Tg, i čvrsta disperzija ne sadrži nikakvo detektabilno kristalno Jedinjenje IA, IB, ICili ID, kao što je mereno rendgenskom difrakcionom spektroskopijom praška,

[0045] Jedinjenja IA, IB, ICi IDmogu se pripremiti prema postupcima opisanim u Primerima 37, 144, 250 i 237, respektivno, od U.S. Patent Application Serial No.12/813,301, podneseno 10. juna 2010., danas U.S. Patent Application Publication No.2010/0317568.

[0046] Čvrsti sastav predmetnog pronalaska može dalje uključiti jedan ili više drugih anti-HCV agensa. Ovi drugi anti-HCV agensi mogu biti, na primer, inhibitori HCV polimeraze (uključujući nukleozidne ili nenukleozidne vrste inhibitora polimeraze), inhibitore HCV proteaze, inhibitore HCV helikaze, inhibitore CD81, inhibitore ciklofilina, inhibitore unutrašnjeg ribozomskog ulaznog mesta ili HCV NS5A inhibitore. Specifični primeri ovih drugih anti-HCV agensa uključuju, ali nisu ograničeni na, ribavirin, α-interferon, βinterferon, pegilovani interferon-α, pegilovani interferon-lambda, PSI-7851 (Pharmasset) (inhibitor nukleozidne polimeraze), PSI -938 (Pharmasset) (inhibitor nukleozidne polimeraze), PF-00868554, ANA-598, 1DX184 (inhibitor nukleozidne polimeraze), IDX102, IDX375 (inhibitor nenukleozidne polimeraze), GS-9190 (inhibitor nenukleozidne polimeraze) BMS-790052 (NS5A inhibitor), BMS-791325 (inhibitor proteaze), BMS-650032, BMS-824393, BMS-790052, GS-9132, ACH-1095 (inhibitor proteaze), AP-H005, A-831 (Arrow Therapeutics) (NS5A inhibitor), A-689 (Arrow Therapeutics) (NS5A inhibitor), INX08189 (Inhibitex) (inhibitor polimeraze), AZD2836, telaprevir (inhibitor

1

proteaze), boceprevir (inhibitor proteaze), ITMN-191 (Intermune/Roche), BI-201335 (inhibitor proteaze), VBY-376, VX-500 (Vertex) (inhibitor proteaze), PHX-B, ACH -1625, IDX136, IDX316, VX-813 (Vertex) (inhibitor proteaze), SCH 900518 (Schering-Plough), TMC-435 (Tibotec) (inhibitor proteaze), ITMN-191 (Intermune, Roche) -7009 (Merck) (inhibitor proteaze), IDX-PI (Novartis), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), R7128 (Roche) (inhibitor nukleozidne polimeraze), MK-3281 (Merck), MK-0608 (Merck) inhibitor polimeraze), PF-868554 (Pfizer) (inhibitor nenukleozidne polimeraze), PF-4878691 (Pfizer), IDX-184 (Novartis), IDX-375 (Pharmasset), PPI-461 (Presidio) (NS5A inhibitor) BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), GS-9190 (Gilead), BMS-790052 (BMS), Albuferon (Novartis), ABT-333 (Abbott) (inhibitor nenukleozidne polimeraze) i ABT-072 (Abbott) (inhibitor nenukleozidne polimeraze).

[0047] U jednom otelotvorenju, čvrsti sastav pronalaska sadrži Jedinjenje IA, IB, ICili ID(ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) i inhibitor HCV proteaze. U još jednom otelotvorenju, čvrsti sastav pronalaska sadrži Jedinjenje IA, IB, ICili ID(ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) i inhibitor HCV polimeraze (npr., inhibitor nenukleozidne polimeraze, ili poželjno inhibitor nukleozidne polimeraze). U još jednom otelotvorenju, čvrsti sastav pronalaska sadrži (1) Jedinjenje IA, IB, ICili ID(ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so), (2) inhibitor HCV proteaze i (3) inhibitor HCV polimeraze (npr., inhibitor nenukleozidne polimeraze ili poželjno inhibitor nukleozidne polimeraze). Neograničavajući primeri inhibitora proteaze i polimeraze su opisani iznad. Na primer, inhibitor proteaze može se izabrati od ACH-1095 (Achillion), ACH-1625 (Achillion), ACH-2684 (Achillion), AVL-181 (Avila), AVL-192 (Avila), BI-201335 (Boehringer Inglesheim), BMS-650032 (BMS), boceprevir, danoprevir, GS-9132 (Gilead), GS-9256 (Gilead), GSX 9451 (Gilead), IDX-136 -320 (Idenix), MK-5172 (Merck), narlaprevir, PHX-1766 (Phenomix), telaprevir, TMC-435 (Tibotec), vaniprevir, VBY708 (Virobay), VX-500 (Vertex), VX-813 ), VX-985 (Vertex), ili njihova kombinacija. Takođe, inhibitor HCV polimeraze može se izabrati, bez ograniačvanja, od ABT-072 (Abbott), ABT-333 (Abbott), ANA-598 (Anadis), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim) BMS-791325 (BMS), filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), tegobuvir, TMC-647055 (Tibotec) (Vertex & ViraChem), VX-759 (Vertex), GS-6620 (Gilead), IDX-102 (Idenix), VX-222 (VCH- IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), PSI-7977 (Pharmasset), PSI-938 (Pharmasset), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), GSK625433 (GlaxoSmithKline) BCX-4678 (BioCryst) ili njihova kombinacija. Inhibitor polimeraze može

1

biti inhibitor nukleotidne polimeraze, kao što su GS-6620 (Gilead), IDX-102 (Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), PSI-7977 (Pharmasset), PSI-938 (Pharmasset), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir) ili njihova kombinacija. Inhibitor polimeraze takođe može biti inhibitor nenukleozidne polimeraze, kao što su ABT-072 (Abbott), ABT-333 (Abbott), ANA-598 (Anadis), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim ), BMS-791325 (BMS), filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), tegobuvir, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex & ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-222 (VCH-222) (Vertex & ViraChem), VX-759 (Vertex) ili njihova kombinacija. Predmetni pronalazak takođe obuhvata uključivanje inhibitora nukleozidne polimeraze i inhibitora nenukleozidne polimeraze u čvrsti sastav pronalaska.

[0048] U još jednom otelotvorenju, čvrsti sastav pronalaska sadrži (1) Jedinjenje IA, IB, ICili ID(ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so), i (2) INX-189 (Inhibitex;

U još jednom otelotvorenju, čvrsti sastav pronalaska sadrži (1) Jedinjenje IA, IB, ICili ID(ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) i (2) RG7128, PSI-7977, PSI-938 ili PSI-7851. U daljem otelotvorenju, čvrsti sastav pronalaska sadrži (1) Jedinjenje IA, IB, ICili ID(ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so), (2) MK-5172 i opciono (3) RG7128. U još jednom otelotvorenju, čvrsti sastav pronalaska sadrži (1) Jedinjenje IA, IB, ICili ID(ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so), (2) BMS-650032 i opciono (3) PSI-7977, PSI-938 ili PSI-7851. U još jednom otelotvorenju, čvrsti sastav pronalaska sadrži (1) Jedinjenje IA, IB, ICili ID(ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so), (2) danoprevir i opciono (3) RG7128, PSI-7977, PSI-938 ili PSI-7851. U još jednom otelotvorenju, čvrsti sastav pronalaska sadrži (1) Jedinjenje IA, IB, ICili ID(ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so), (2) TMC-435 i opciono (3) RG7128, PSI-7977, PSI-938 ili PSI-7851. U još jednom otelotvorenju, čvrsti sastav pronalaska sadrži (1) Jedinjenje IA, IB, ICili ID(ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so), (2) BMS-650032, i opciono (3) BMS-790052. Jedinjenje IA, IB, ICili ID(ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) i BMS-790052, mogu se formulisati u amorfnom obliku, na primer, formulisani u čvrstoj disperziji ili čvrstom rastvoru koji je ovde opisan. U još jednom otelotvorenju, čvrsti sastav

1

pronalaska sadrži (1) Jedinjenje IA, IB, ICili ID(ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) i (2) GS-9256, GS-9190, GS-9132, GS-9451, GS-9669 ili GS-6620.

[0049] Jedinjenje IA, IB, ICili ID(ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) i jedan ili više drugih anti-HCV agensa koji su ovde opisani (npr. MX-5172 ili danoprevir), mogu biti formulisani u amorfnim oblicima, npr. ko-formulisani u čvrstu disperziju ili čvrsti rastvor, koji su opisani ovde. Alternativno, Jedinjenje IA, IB, ICili ID(ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) mogu se davati zajedno sa jednim ili više drugih anti-HCV agensa koji su ovde opisani, istovremeno ili sekvencijalno, pacijentu kom je to potrebno za lečenje HCV infekcije.

[0050] Čvrsti sastav predmetnog pronalaska je poželjno čvrst oralni dozni oblik. Uobičajeni čvrsti oralni dozni oblici pogodni za predmetni pronalazak uključuju, ali nisu ograničeni na, kapsule, dražeje, granule, pilule, praškove i tablete, gde su poželjne kapsule i tablete. Čvrsti oralni dozni oblik predmetnog pronalaska takođe može da uključi i druge ekscipijente ili inertne razblaživače, kao što su saharoza, laktoza ili skrob. lubrikanti, agensi za bojenje, agensi za oslobađanje, agensi za oblaganje, agensi za zaslađivanje ili agensi za ukus, agensi za puferovanje, konzervansi ili antioksidanti mogu takođe biti uključeni u čvrsti oralni dozni oblik predmetnog pronalaska.

[0051] Čvrsti sastav predmetnog pronalaska može se pripremiti različitim tehnikama kao što su, bez ograničavanja, ekstruzija topljenjem, sušenje prskanjem, ko-precipitacija, sušenje sa zamrzavanjem, ili druge tehnike isparavanja rastvarača, gde su ekstruzija topljenjem i sušenje prskanjem poželjni. Postupak ekstruzije topljenjem obično sadrži postupke za pripremu istopljene materije koja uključuje aktivne sastojke, hidrofilni polimer, i poželjno surfaktant, i zatim hlađenje istopljene materije sve dok ne očvrsne. Topljenje često uključuje prelazak u tečnost, u kojoj je moguće da jedna komponenta bude rastvorena ili ugrađena, poželjno homogeno rastvorena ili ugrađena, u drugu komponentu ili komponente. U mnogim slučajevima, polimerna komponenta će se istopiti, a ostale komponente, uključujući aktivne sastojke i surfaktante, će se rastvarati u istopljenoj materiji, čime se formira rastvor. U takvom slučaju, polimer funkcioniše kao rastvarač. Topljenje obično uključuje zagrevanje iznad tačke ublažavanja polimera. Priprema istopljene materije može se odvijati na različite načine. Mešanje komponenti može se odvijati pre, tokom ili nakon formiranja istopljene materije. Na primer, komponente se prvo mogu mešati, i zatim se istopiti ili istovremeno

1

mešati i istopiti. Istopljena materija se takođe može homogenizovati kako bi se efikasno dispergovali aktivni sastojci. Osim toga, prvo je pogodno da se istopi polimer, i zatim da se meša i homogenizuje aktivni sastojak. U jednom primeru, svi materijali osim surfaktanata se mešaju i unose u ekstruder, dok se surfaktant topi spolja, i ispušta se tokom ekstruzije.

[0052] U drugom primeru, istopljena materija sadrži Jedinjenje IA, IB, ICili ID(ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) i jedan ili više hidrofilnih polimera opisanih gore; i temperatura topljenja je u opsegu od 100 do 170°C, poželjno od 120 do 150°C, i veoma poželjno od 135 do 140°C. Rastvori mogu takođe uključiti gore opisan farmaceutski prihvatljiv surfaktant.

[0053] U još jednom primeru, istopljena materija sadrži Jedinjenje IA, IB, ICili ID(ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so), najmanje jedan drugi gore opisan anti-HCV agens, i jedan ili više gore opisan hidrofilnih polimera. Rastvori mogu takođe uključiti gore opisan farmaceutski prihvatljiv surfaktant.

[0054] Kako bi se započeo postupak ekstrudiranja topljenjem, aktivni sastojak (npr., Jedinjenje IA, IB, ICili ID(ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) ili kombinacija Jedinjenja IA, IB, ICili ID(ili njihova farmaceutski prihvatljivu so) sa najmanje jednim drugim anti-HCV agensom) mogu se koristiti u svojim čvrstim oblicima, kao što su njihovi kristalni oblici. Aktivni sastojci se takođe mogu koristiti kao rastvor ili disperzija u odgovarajućem tečnom rastvaraču kao što su alkoholi, alifatski ugljovodonici, esteri ili, u nekim slučajevima, tečni ugljen-dioksid. Rastvarač se može ukloniti, npr. isparava se, nakon pripreme istopljene materije.

[0055] Različiti aditivi se takođe mogu uključiti u istopljenu materiju, na primer, regulatori protoka (npr. koloidni silicijum dioksid), veziva, lubrikanti, punila, dezintegranti, plastifikatori, boje ili stabilizatori (npr. antioksidanti, stabilizatori svetlosti, sakupljači radikala i stabilizatori protiv mikrobnih napada).

[0056] Topljenje i/ili mešanje se mogu odvijati u aparatu koji je uobičajen za ovu svrhu. Posebno pogodni su ekstruderi ili mešalice. Odgovarajući ekstruderi obuhvataju ekstrudere sa jednim šrafom, isprepletane ekstrudere ili ekstruderi sa više šrafova, poželjno ekstruderi sa dva identična šrafa, koji se mogu zajedno rotirati ili obrnuto rotirati i, opciono, biti opremljeni sa diskovima za gnječenje. Biće prihvaćeno da će radne temperature biti određene

2

vrstom ekstrudera, ili vrste konfiguracije unutar ekstrudera koji se koristi. Deo energije potreban za topljenje, mešanje i rastvaranje komponenti u ekstruderu mogu se obezbediti pomoću grejača. Međutim, trenje i sečenje materijala u ekstruderu takođe mogu obezbediti značajnu količinu energije smeši, i i pomoć u formiranju homogene istopljene materije komponenti.

[0057] Istopljena materija može da se kreće od tanke, preko paste, do viskozne. Oblikovanje ekstrudata može se pogodno izvoditi pomoću kalandera sa dva kontra-rotirajuća valjka sa međusobno prilagođenim najnižim tačkama na njihovoj površini. Ekstrudat se može ohladiti i omogućiti očvršćavanje. Ekstrudat se takođe može razrezati na komade, bilo pre (vruće rezanje) ili nakon očvršćavanja (hladno rezanje).

[0058] Čvrsti ekstruzioni proizvod može biti dodatno zdrobljen, mleven ili na drugi način smanjen na granule. Očvrsnut ekstrudat, kao i svaka proizvedena granula, sadrži čvrstu disperziju, poželjno čvrsti rastvor, aktivne sastojke u matrici sastavljenoj od hidrofilnog polimera i, opciono, farmaceutski prihvatljivog surfaktanta. Kad granule ne sadrže bilo kakav surfaktant, farmaceutski prihvatljiv surfaktant opisan gore može biti dodan granulama i sjedini se sa njima. Proizvod ekstruzije se takođe može mešati sa drugim aktivnim sastojcima i/ili aditivima pre nego što bude zdrobljen ili mleven sa granulama. Granule se mogu dalje obrađivati u odgovarajuće čvrste oralne dozne oblike.

[0059] U nekim slučajevima, tehnike direktnog oblikovanja, kao što je injekciono oblikovanje, mogu se koristiti u kombinaciji sa ekstruzijom topljenja, kako bi se pripremili odgovarajući čvrsti dozni oblici.

[0060] U jednom primeru, kopovidon i jedan ili više surfaktanata se meša i granulira, praćeno dodavanjem akrosila i Jedinjenja IA, IB, ICili ID(ili njegove farmaceutski prihvatljive soli). Smeša, koja može sadržati, na primer, najmanje 5% težine Jedinjenja IA, IB, ICili ID(ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) se zatim melje. Smeša se zatim podvrgava ekstruziji, i proizvedeni ekstrudat se može mleti i provući kroz sito za dalju obradu, kako bi se napravile kapsule ili tablete. Surfaktant koji se koristi u ovom primeru može se takođe dodati doziranjem tečnosti tokom ekstruzije.

[0061] Pristup isparavanja rastvarača, putem sušenja prskanjem, pruža prednost u vidu omogućavanja obradivosti na nižim temperaturama, ako je potrebno, i omogućava druge modifikacije procesa kako bi se dodatno poboljšala svojstva praha. Prašak osušen prskanjem se zatim može dalje formulisati, ako je potrebno, i konačni proizvod leka je fleksibilan u pogledu toga da li je poželjna kapsula, tableta ili bilo koji drugi čvrsti dozni oblik.

[0062] Primeri postupaka sušenja prskanjem i opreme za sušenje prskanjem su opisani kod K. Masters, SPRAY DRYING HANDBOOK (Halstead Press, New York, 4th ed., 1985).

Neograničavajući primeri uređaja za sušenje prskanjem koji su pogodni za predmetni pronalazak su sušilice prskanjem od Niro Inc. ili GEA Process Engineering Inc., Buchi Labortechnik AG, i Spray Drying Systems, Inc. Proces sušenja prskanjem obično podrazumeva razbijanje tečne smeše na male kapljice, i brzo uklanjanje rastvarač sa kapljica u posudu (aparat za sušenje prskanjem) gde postoji snažna pokretačka sila za isparavanje rastvarača sa kapljica. Tehnologije atomizacije uključuju, na primer, dvoslojne ili mlaznice pod pritiskom, ili rotacione atomizatore. Snažna pokretačka snaga za isparavanje rastvarača može se obezbediti, na primer, održavanjem parcijalnog pritiska rastvarača u aparatu za sušenje prskanjem znatno ispod pritiska pare rastvarača na temperaturama za sušenje kapljica. Ovo se može postići ili (1) održavanjem pritiska u aparatu za sušenje prskanjem na parcijalnom vakuumu; (2) mešanjem tečnih kapljica sa toplim gasom za sušenje (npr. zagrejan azot); ili (3) oba.

[0063] Temperatura i brzina protoka gasa za sušenje, kao i dizajn sušilice prskanjem, mogu se odabrati tako da su kapljice dovoljno suve do trenutka kada stignu do zida aparata. Ovo pomaže da osušene kapljice budu u suštini čvrste, i mogu napraviti fin prašak i ne zadržavati se zid aparata. Proizvod koji se osuši prskanjem može se sakupljati uklanjanjem materijala ručno, pneumatično, mehanički, ili drugim odgovarajućim sredstvima. Stvarna dužina vremena za postizanje željenog nivoa suvoće zavisi od veličine kapljica, formulacije i rada sušilice. Nakon čvrstoće, čvrsti prašak može ostati u komori za sušenje prskanjem tokom dodatnog vremena (npr., 5-60 sekundi) kako bi se dalje ispario rastvarač od čvrstog praha. Konačni sadržaj rastvarača u čvrstoj disperziji dok izlazi iz sušilice je poželjno na dovoljno niskom nivou kako bi se poboljšala stabilnost finalnog proizvoda. Na primer, sadržaj ostatka rastvarača u prahu osušenom prskanjem može biti manji od 2% težine. Veoma poželjno, sadržaj rezidualnog rastvarača je u granicama utvrđenim u International Conference on Harmonization (ICH) Guidelines. Pored toga, može biti korisno da se sastav osušen sa raspršivanjem dodatno osuši kako bi se rezidualni rastvarač spustio na još niže nivoe.

Postupci daljeg smanjenja nivoa rastvarača uključuju, ali se ne ograničavaju na, sušenje u tečnom sloju, infracrveno sušenje, sušenje kotrljanjem, vakuumsko sušenje, i kombinacije ovih i drugih procesa.

[0064] Kao i čvrsti ekstrudat koji je gore opisan, proizvod osušen prskanjem sadrži čvrstu disperziju, poželjno čvrsti rastvor, aktivnog sastojka u matrici koja se sastoji od hidrofilnog polimera i, opciono, farmaceutski prihvatljiv surfaktant. Tamo gde proizvod osušen prskanjem ne sadrži bilo koji surfaktant, farmaceutski prihvatljiv surfaktant opisan gore može biti dodat i pre dalje obrade mešan sa proizvodom osušenim prskanjem.

[0065] Pre unošenja u sušilicu prskanjem, aktivni sastojak (npr., Jedinjenje IA, IB, ICili ID(ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) ili kombinacija Jedinjenja IA, IB, ICili ID(ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) sa najmanje jednim drugim anti-HCV agensom), hidrofilni polimer, kao i drugi opcioni aktivni sastojci ili ekscipijenti, kao što su farmaceutski prihvatljivi surfaktant, mogu se rastvoriti u rastvaraču. Pogodni rastvarači uključuju, ali nisu ograničeni na, vodu, alkanole (npr. metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol ili njihove smeše), aceton, aceton/vodu, mešavine alkanola/vode (npr. mešavine etanola/vode), ili njihove kombinacije. Rastvor se takođe može zagrejati pre nego što se napuni u sušilicu prskanjem.

[0066] Čvrsta disperzija proizvedena ekstruzijom topljenjem, sušenjem prskanjem ili drugim tehnikama može se pripremiti u bilo koje pogodne čvrste oralne dozne oblike. U jednom otelotvorenju, čvrsta disperzija pripremljena ekstruzijom topljenjem, sušenjem ili drugim postupcima (npr., ekstrudat ili prašak osušen prskanjem) može se kompresovati u tablete. Čvrsta disperzija može biti direktno kompresovana ili drobljena ili samlevena do granula ili praha pre kompresije. Kompresija se može vršiti u presi za tablete, na primer u čeličnoj matrici između dva pokretna udubljenja. Kada čvrsti sastav predmetnog pronalaska sadrži Jedinjenje IA, IB, ICili ID(ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so) i drugi anti-HCV agens, moguće je zasebno pripremiti čvrstu disperziju svakog pojedinačnog aktivnog sastojka i zatim sjediniti opciono zdrobljenu ili samlevenu čvrstu disperziju pre kompresovanja.

Jedinjenje IA, IB, ICili ID(ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) i drugi aktivni sastojci mogu se takođe pripremiti u istoj čvrstoj disperziji, opciono samleti i/ili sjediniti sa drugim aditivima, i zatim se kompresovati u tablete.

2

[0067] U kompresovanju čvrste disperzije može se koristiti najmanje jedan aditiv izabran od regulatora protoka, veznika, lubrikanata, punila, dezintegranata ili plastifikatora. Ovi aditivi se mogu mešati sa zdrobljenom ili samlevenom čvrstom disperzijom pre kompresovanja. Dezintegranti promovišu brzu dezintegraciju kompresovanog kompakta u želucu, i drže oslobođene granule odvojene jednu od druge. Neograničavajući primeri pogodnih dezintegranata su unakrsno povezani polimeri kao što su ukršteni polivinil pirolidon, ukrštena natrijum karboksimetilceluloza ili natrijum kroskarmeloza. Neograničavajući primeri pogodnih punila (koji se takođe nazivaju agensi za punjenje) su laktoza monohidrat, kalcijum hidrogenfosfat, mikrokristalna celuloza (npr. Avicell), silikati, posebno silicijum dioksid, magnezijum oksid, talk, krompirov ili kukuruzni skrob, izomalt ili polivinil alkohol.

Neograničavajući primeri odgovarajućih regulatora toka uključuju visoko raspršeni silicijum dioksid (npr. koloidni silicijum dioksid, kao što je Acrosil), i životinjske ili biljne masti ili voskove. Neograničavajući primeri pogodnih lubrikanata obuhvataju polietilen glikol (npr., imaju molekulsku težinu od 1000 do 6000), magnezijum i kalcijum stearate, natrijum stearilfumarat i slično.

[0068] Razni drugi aditivi se takođe mogu koristiti za pripremu čvrstog sastava predmetnog pronalaska, na primer boje kao što su azo boje, organski ili neorganski pigmenti kao što su aluminijum oksid ili titanijum dioksid, ili boje prirodnog porekla; stabilizatori kao što su antioksidanti, svetlosni stabilizatori, sakupljači radikala, stabilizatori protiv mikrobnih napada.

[0069] Čvrsti sastavi prema nekim otelotvorenjima predmetnog pronalaska mogu sadržati nekoliko slojeva, npr. laminirane ili višeslojne tablete. Oni mogu biti u otvorenom ili zatvorenom obliku. „Zatvoreni dozni oblici“ su oni u kojima je jedan sloj u potpunosti okružen barem jednim drugim slojem.

[0070] Kako bi se olakšao unos čvrstog doznog oblika, povoljno je davanje doznog oblika u odgovarajućem oblik. Velike tablete koje se lako mogu progutati, stoga su poželjno izdužene, pre nego okruglaste.

[0071] Tanka film obloga na tableti dodatno doprinosi lakoći sa kojom se može progutati. Tanka film obloga takođe poboljšava ukus i pruža elegantan izgled. Tanka film obloga obično uključuje polimerni materijal za formiranje filma, kao što su hidroksipropil metilceluloza, hidroksipropilceluloza i akrilatni ili metakrilatni kopolimeri. Pored polimera koji formira film, tanka film obloga može dalje da sadrži plastifikator, npr. polietilen glikol, surfaktant, npr. polisorbati i opciono pigment, npr. titan dioksid ili okside gvožđa. Tanka film obloga može takođe sadržati talk kao anti-adheziv. Poželjno, tanka film obloga čini manje od 5% težine farmaceutske sastave predmetnog pronalaska.

[0072] U drugom aspektu, predmetni pronalazak obuhvata postupke korišćenja čvrstih sastava predmetnog pronalaska za lečenje HIV infekcije. Postupci obuhvataju davanje čvrstog sastava predmetnog pronalaska pacijentu kom je to potrebno. Čvrsti sastav predmetnog pronalaska može se primenjivati ili sam, ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih anti-HCV agensa, kao što su oni koji su gore opisani ovde. Specifična inhibitorna doza za bilo kog određenog pacijenta zavisiće od različitih faktora, uključujući i težinu HCV infekcije; aktivnost aktivnog sastojka kod određenog pacijenta; specifični čvrst sastav koji se koristi; starosti, telesne težine, opšteg zdravlja, pola i ishrane pacijenta; vremena primene i stopa izlučivanja; trajanja terapije; lekovi koji se koriste u kombinaciji, ili iz drugih razloga, sa Jedinjenjem IA, IB, ICili ID; i slični faktori poznati u medicinskoj struci.

[0073] U jednom otelotvorenju, postupak prema predmetnom pronalasku obuhvata davanje pacijentu, kom je to potrebno, čvrstog sastava predmetnog pronalaska, i najmanje jednog drugog anti-HCV agensa, gde je pomenuti drugi anti-HCV agens izabran od inhibitora HCV polimeraze (npr. inhibitori HCV proteaze, inhibitori HCV helikaze, inhibitori CD81, inhibitori ciklofilina, inhibitori unutrašnjeg mesta ulaza ribozoma, ili HCV NS5A inhibitori. Poželjno, pomenuti drugi anti-HCV agens je inhibitor HCV polimeraze (npr., nukleozidni ili nenukleozni inhibitor HCV polimeraze) ili inhibitor HCV proteaze. Poželjno je, takođe, da je još jedan anti-HCV agens interferon ili ribavirin, ili poželjno njihova kombinacija. Interferon je poželjno α-interferon, i poželjnije, pegilovani interferon-α kao što je PEGASIS (peginterferon alfa-2a). Primena čvrstog sastava prema predmetnom pronalasku i drugog anti-HCV agensa može biti istovremena ili sekvencijalna.

[0074] Predmetni pronalazak takođe sadrži upotrebu čvrstog sastava predmetnog pronalaska za proizvodnju lekova za lečenje HCV infekcije.

2

[0075] Trebalo bi shvatiti da se gore opisana otelotvorenja i naredni primeri daju u svrhe ilustracije, a ne ograničenja.

Primer 1

[0076] Jedinjenje IAje ekstrudirano korišćenjem ekstruzije topljenjem. Dva ekstrudata su pripremljena, i zatim samlevena i napunjena u kapsule. Prvi ekstrudat sadrži Jedinjenje IA, kopovidon i vitamin E-TPGS u težinskom odnosu 5:88:7 (u daljem tekstu Formulacija 1). Drugi ekstrudat sadrži Jedinjenje IA, kopovidon i Sorbitan monolaurat u težinskom odnosu od 5:90:5 (u daljem tekstu Formulacija 2). Ekstruzione mešavine su pripremljene upotrebom avana i tučka. Obe formulacije su ekstrudirane na 140°C. Dobijene ekstrudirane trake su mlevene i fragmenti od preko 0,2 mm su kombinovani sa 100 mg manit/kolidal silicijum dioksidom (99:1), i zatim su punjeni u kapsule. Svaka od ovih ekstrudatnih kapsula sadržala je 5 mg Jedinjenja IA.

Primer 2

[0077] Farmakokinetički profil svake formulacije opisan u Primeru 1 evaluiran je kod pasa nakon pojedinačne oralne (PO) administracije formulacije. U ovom istraživanju korišćena su četiri psa (dva mužjaka i dve ženke psa). Životinjama nije davana hrana preko noći, i dobijale su hranu 30 minuta pre doziranja i tokom trajanja studije. Uzorci plazme su sakupljeni na 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 i 24 časa nakon primene doze. Uzorci plazme su analizirani za Jedinjenje IALC-MS/MS. AUC0-infi Cmaxsu normalizovani do doze od 0,5 mg/kg Jedinjenja IA.

[0078] Srednje dozno-normalizovane AUC0-infvrednosti Jedinjenja IAsu bile 512,2 i 432,0 ng·h/ml, pri dozi od 0,5 mg/kg u Formulacijama 1 i 2, respektivno. Srednje doznonormalizovane Cmaxvrednosti Jedinjenja TAsu bile 36,1 i 15,2 ng/ml pri dozi od 0,5 mg/kg u formulacijama 1 i 2, respektivno.

Primer 3

[0079] Jedinjenje IAje mešano sa hidrofilnim polimerima i farmaceutski prihvatljivim surfaktantima u različitim odnosima, i rastvoreno je u organskom rastvaraču (aceton ili aceton/voda smeše). Rastvarač je zatim uklonjen iz sistema pod toplotom (~75°C) i vakumom, koristeći Genevac rotacioni isparivač ili Buchi Rotavap. Čvrste disperzije

2

Jedinjenja IAna različitim nivoima opterećenja lekova, i korišćenjem različitih surfaktanata ili polimera, pušteni su kroz sito u vidu 30-mrežnog ekrana kako bi se smanjila veličina čestica. Dobijeni uzorci čvrste disperzije korišćeni su za amorfnu karakterizaciju rendgenskom difrakcijom praška (PXRD), hemijskom stabilnošću, in vitro testom rastvaranja i studijama o biološkoj dostupnosti pasa.

[0080] Za studije o biološkoj dostupnosti pasa, čvrsti prašak za disperziju je pomešan sa drugim ekscipijentima i kompresovan u tablete kako bi se postigle snage od 0,5 mg, 5,0 mg i 25,0 mg. Za in vitro studije rastvaranja, procenjeno je oslobađanje Jedinjenja IA.

[0081] Korišćeni hidrofilni polimeri su bili kopovidon, Soluplus, hidroksipropil metilceluloza ftalat (HPMCP) i klasa hidroksipropil metilceluloze E5 (HPMC-E5). Korišćeni surfaktanti bili su Vitamin E TPGS i Cremophor RH40. Količina surfaktanta u svakoj čvrstoj disperziji nije bila veća od 10% težine, i količina Jedinjenja IAu svakoj čvrstoj disperziji u rasponu od 5 do 20% težine.

[0082] Sve čvrste disperzije su pokazale da je Jedinjenje IAbilo u amorfnom obliku, što je pokazano njihovim PXRD šemama. Čvrste disperzije koje sadrže kopovidon ocenjivane su za stabilnost, i pokazale su hemijsku stabilnost nakon 4 nedelje na 40°C i 75% relativne vlažnosti u studijama sa zatvorenim sudovima. Ove čvrste disperzije su takođe pokazale visoku stopu rastvaranja.

Primer 4

[0083] Jedna formulacija čvrste disperzije pripremljena je korišćenjem sušenja prskanjem kako bi se dobio čvrst disperzioni prašak amorfnog Jedinjenja IAunutar polimerne matrice. Prskanjem osušen prašak sadrži 10% težine Jedinjenja IA, 85% težine kopovidona i 5% težine vitamina E TPGS. Aceton i voda u odnosu 9:1 korišćeni su kao rastvarač za sušenje prskanjem.

[0084] Prskanjem osušen prašak je dalje osušen pod vakuumom kako bi se uklonio rezidualni rastvarač. Vakuumski osušeni prašak se meša sa mikrokristalnom celulozom, laktoza monohidratom, koloidnim silicijum dioksidom, natrijum stearil fumaratom i, opciono, natrijum kroskarmelozom. Ova mešavina je zatim kompresovana u konačni oblik doziranja tableta.

2

Primer 5

[0085] Jedinjenje IBje formulisano korišćenjem ekstruzije topljenjem, kao i sušenjem prskanjem. Obe formulacije sadržale su 10% Jedinjenja IB, 82% kopovidona, 2% vitamina E TPGS, 5% lauroglikol FCC i 1% Aerosil 200, i dalje su prerađena u kompresovane tablete. Oba oblika su testirana u ubrzanom testu stabilnosti tokom 4 nedelje. Farmakokinetička studija kod pasa pokazala je odličnu biološku raspoloživost Jedinjenja IB.

Primer 6

[0086] Jedinjenje ICje pomešano sa kopovidonom kod opterećenja leka od 10%, i rastvoreno je u organskom rastvaraču (npr. metanolu). Rastvarač je zatim uklonjen iz sistema pod toplotom (~40°C) i vakuumom. Rezultujuće amorfne čvrste disperzije karakterisane polarizovanom svetlosnom mikroskopijom (PLM) i in vitro testom rastvaranja. Za in vitro studije rastvaranja, oslobađanje Jedinjenja ICiz gore navedene amorfne čvrste disperzije ocenjeno je u pH 6,8 fosfatnom puferu in situ UV dip sondom i HPLC testom.

[0087] Čvrsta disperzija pokazala je da je Jedinjenje ICbilo u amorfnom obliku, što je ukazao PLM. Ove čvrste disperzije su takođe pokazale visoku stopu rastvaranja u poređenju sa Jedinjenjem ICu čistom amorfnom stanju.

Primer 7

[0088] Jedinjenje ICje pomešano sa kopovidonom i vitaminom E TPGS pri punjenju leka od 10% i 20% respektivno, i rastvoreno je u organskom rastvaraču (npr. metanolu). Rastvarač je zatim uklonjen iz sistema pod toplotom (~40°C) i vakuumom (rotaciono isparavanje ili vakumska rerna). Čvrsta disperzija Jedinjenja ICna 10% nivoa opterećenja leka je mlevena do finih česticama pomoću avana i tučka, i zatim se karakteriše rendgensko difrakcijom praška (PXRD), DSC i TGA i in vitro testom rastvaranja. Dobijena amorfna čvrsta disperzija pri 20% opterećenju leka je takođe karakterisana polarizovanom mikroskopijom (PLM) i in vitro testom rastvaranja. Za in vitro studije rastvaranja, oslobađanje Jedinjenja ICiz gore navedene amorfne čvrste disperzije ocenjeno je u pH 6,8 fosfatnom puferu in situ UV dip sondom i HPLC testom.

[0089] Obe čvrste disperzije su pokazale da je Jedinjenje ICbilo u amorfnom obliku, što

2

pokazuju PXRD, DSC ili PLM. Ove čvrste disperzije pokazuju visoku stopu rastvaranja u poređenju sa Jedinjenjem ICu čistom amorfnom stanju.

Primer 8

[0090] Jedinjenje ICje mešana sa Kopovidonom i Tween-om 80 ili Cremophor RH40 pri opterećenju leka od 10% i 20% respektivno i rastvorena u organskom rastvaraču (npr. metanolu). Rastvarač je zatim uklonjen iz sistema pod toplotom (~40°C) i vakuumom.

Rezultujuće amorfne čvrste disperzije karakterisane polarizovanom svetlosnom mikroskopijom (PLM) i in vitro testom rastvaranja. Za in vitro studije rastvaranja, oslobađanje Jedinjenja ICiz gore navedene amorfne čvrste disperzije ocenjeno je u pH 6,8 fosfatnom puferu in situ UV dip sondom i HPLC testom.

[0091] Sve četiri čvrste disperzije pokazale su da je Jedinjenje ICbilo u amorfnom obliku, što je ukazao PLM. Ove čvrste disperzije su takođe pokazale visoku stopu rastvaranja u poređenju sa Jedinjenjem ICu čistom amorfnom stanju.

Primer 9

[0092] Jedinjenje ICje mešano sa Kopovidonom i Vitaminom E TPGS i Lauroglikolom FCC pri opterećenju leka od 10% i 20% respektivno, i rastvoreno je u organskom rastvaraču (npr. metanolu). Rastvarač je zatim uklonjen iz sistema pod toplotom (~40°C) i vakuumom.

Rezultujuće amorfne čvrste disperzije karakterisane polarizovanom svetlosnom mikroskopijom (PLM) i in vitro testom rastvaranja. Za in vitro studije rastvaranja, oslobađanje Jedinjenja ICiz gore navedene amorfne čvrste disperzije ocenjeno je u pH 6,8 fosfatnom puferu in situ UV dip sondom i HPLC testom.

[0093] Obe čvrste disperzije su pokazale da je Jedinjenje ICbilo u amorfnom obliku, što je ukazao PLM. Ove čvrste disperzije su takođe pokazale visoku stopu rastvaranja u poređenju sa Jedinjenjem ICu čistom amorfnom stanju.

Primer 10

[0094] Jedinjenje ICje pomešano sa Soluplusom i Vitaminom E TPGS ili Tweenom 80 ili Cremophorom RH40 pri opterećenju leka od 10% i 20%, respektivno, i rastvoreno je u organskom rastvaraču (npr. metanolu). Rastvarač je zatim uklonjen iz sistema pod toplotom (~40°C) i vakuumom. Rezultujuće amorfne čvrste disperzije karakterisane polarizovanom

2

svetlosnom mikroskopijom (PLM) i in vitro testom rastvaranja. Za in vitro studije rastvaranja, oslobađanje Jedinjenja ICiz gore navedene amorfne čvrste disperzije ocenjeno je u pH 6,8 fosfatnom puferu in situ UV dip sondom i HPLC testom.

[0095] Svih šest čvrstih disperzija pokazalo je da je Jedinjenje ICbilo u amorfnom obliku, što je ukazao PLM. Ove čvrste disperzije su takođe pokazale visoku stopu rastvaranja u poređenju sa Jedinjenjem ICu čistom amorfnom stanju.

Primer 11

[0096] Jedinjenje ICje mešan sa Soluplusom (kopolimer polietilen glikola, polivinil kaprolaktam i polivinil acaktat) i Vitaminom E TPGS i Lauroglikolom FCC pri opterećenju leka od 10% i 20%, respektivno, i rastvoreno u organskom rastvaraču (npr. metanolu).

Rastvarač je zatim uklonjen iz sistema pod toplotom (~40°C) i vakuumom. Rezultujuće amorfne čvrste disperzije karakterisane polarizovanom svetlosnom mikroskopijom (PLM) i in vitro testom rastvaranja. Za in vitro studije rastvaranja, oslobađanje Jedinjenja ICiz gore navedene amorfne čvrste disperzije ocenjeno je u pH 6,8 fosfatnom puferu in situ UV dip sondom i HPLC testom.

[0097] Obe čvrste disperzije su pokazale da je Jedinjenje ICbilo u amorfnom obliku, što je ukazao PLM. Ove čvrste disperzije su takođe pokazale visoku stopu rastvaranja u poređenju sa Jedinjenjem ICu čistom amorfnom stanju.

Primer 12

[0098] Jedna formulacija čvrste disperzije pripremljena je korišćenjem sušenja prskanjem kako bi se dobila čvrsta supstanca disperzije amorfnog Jedinjenja ICunutar polimerne matrice. Prskanjem osušeni prašak sadrži 10% težine Jedinjenja IC, 85% težine Kopovidona i 5% težine Vitamina E TPGS. Metanol se koristi kao rastvarač za sušenje prskanjem.

Prskanjem osušeni prašak je dodatno osušen pod vakuumom kako bi se dalje uklonio ostatak rastvarača. Osušena amorfna čvrsta disperzija karakterisana je rendgenskom difrakcijom praška (PXRD), DSC i TGA.

[0099] Čvrsta disperzija pokazala je da je Jedinjenje ICbilo u amorfnom obliku, kako je to pokazano i sa PXRD, i sa DSC.

Primer 13

[0100] Jedinjenje IDje pomešano sa Kopovidonom pri opterećenju leka od 10% i rastvoreno je u organskom rastvaraču (npr. metanolu). Rastvarač je zatim uklonjen iz sistema pod toplotom (~40°C) i vakuumom. Rezultujuće amorfne čvrste disperzije karakterisane polarizovanom svetlosnom mikroskopijom (PLM) i in vitro testom rastvaranja. Za in vitro studije rastvaranja, oslobađanje Jedinjenja IDiz gore navedene amorfne čvrste disperzije ocenjeno je u pH 6,8 fosfatnom puferu in situ UV dip sondom i HPLC testom.

Čvrsta disperzija pokazala je da je Jedinjenje IDbilo u amorfnom obliku, što je ukazao PLM. Ove čvrste disperzije su takođe pokazale visoku stopu rastvaranja u poređenju sa Jedinjenjem IDu čistom amorfnom stanju.

Primer 14

[0101] Jedinjenje IDje pomešano sa Kopovidonom i vitaminom E TPGS ili Tween-om 80 ili Cremophorom RH40 pri opterećenju leka od 10% i 20% respektivno, i rastvoreno je u organskom rastvaraču (npr. metanolu). Rastvarač je zatim uklonjen iz sistema pod toplotom (~40°C) i vakuumom. Rezultujuće amorfne čvrste disperzije karakterisane polarizovanom svetlosnom mikroskopijom (PLM) i in vitro testom rastvaranja. Za in vitro studije rastvaranja, oslobađanje Jedinjenja IDiz gore navedene amorfne čvrste disperzije ocenjeno je u pH 6,8 fosfatnom puferu in situ UV dip sondom i HPLC testom.

[0102] Sve šest čvrstih disperzija pokazalo je da je Jedinjenje IDbilo u amorfnom obliku, što je ukazao PLM. Ove čvrste disperzije su takođe pokazale visoku stopu rastvaranja u poređenju sa Jedinjenjem IDu čistom amorfnom stanju.

Primer 15

[0103] Jedinjenje IDje mešano sa Kopovidonom i Vitaminom E TPGS i Lauroglikolom FCC pri opterećenju leka od 10% i 20%, respektivno, i rastvoreno je u organskom rastvaraču (npr. metanolu). Rastvarač je zatim uklonjen iz sistema pod toplotom (~40°C) i vakuumom.

Rezultujuće amorfne čvrste disperzije karakterisane polarizovanom svetlosnom mikroskopijom (PLM) i in vitro testom rastvaranja. Za in vitro studije rastvaranja, oslobađanje Jedinjenja IDiz gore navedene amorfne čvrste disperzije ocenjeno je u pH 6,8 fosfatnom puferu in situ UV dip sondom i HPLC testom.

[0104] Obe čvrste disperzije su pokazale da je Jedinjenje IDbilo u amorfnom obliku, što je

1

ukazao PLM. Ove čvrste disperzije su takođe pokazale visoku stopu rastvaranja u poređenju sa Jedinjenjem IDu čistom amorfnom stanju.

Primer 16

[0105] Jedinjenje IDje pomešano sa Soluplusom i Vitaminom E TPGS ili Tween-om 80 ili Cremophorom RH40 pri opterećenju leka od 10% i 20%, respektivno, i rastvoreno je u organskom rastvaraču (npr. metanolu). Rastvarač je zatim uklonjen iz sistema pod toplotom (~40°C) i vakuumom. Rezultujuće amorfne čvrste disperzije karakterisane polarizovanom svetlosnom mikroskopijom (PLM) i in vitro testom rastvaranja. Za in vitro studije rastvaranja, oslobađanje Jedinjenja IDiz gore navedene amorfne čvrste disperzije ocenjeno je u pH 6,8 fosfatnom puferu in situ UV dip sondom i HPLC testom.

[0106] Sve šest čvrstih disperzija pokazalo je da je Jedinjenje IDbilo u amorfnom obliku, što je ukazao PLM. Ove čvrste disperzije su takođe pokazale visoku stopu rastvaranja u poređenju sa Jedinjenjem IDu čistom amorfnom stanju.

Primer 17

[0107] Jedinjenje IDje mešano sa Soluplusom i Vitamin E TPGS i Lauroglikolom FCC pri opterećenju leka od 10% i 20%, respektivno, i rastvoreno je u organskom rastvaraču (npr. metanolu). Rastvarač je zatim uklonjen iz sistema pod toplotom (~40°C) i vakuumom.

Rezultujuće amorfne čvrste disperzije karakterisane su polarizovanom svetlosnom mikroskopijom (PLM) i in vitro testom rastvaranja. Za in vitro studije rastvaranja, oslobađanje Jedinjenja IDiz gore navedene amorfne čvrste disperzije ocenjeno je u pH 6,8 fosfatnom puferu in situ UV dip sondom i HPLC testom.

[0108] Obe čvrste disperzije su pokazale da je Jedinjenje IDbilo u amorfnom obliku, što je ukazao PLM. Ove čvrste disperzije su takođe pokazale visoku stopu rastvaranja u poređenju sa Jedinjenjem IDu čistom amorfnom stanju.

Primer 18

[0109] Granulacija jedne formulacije koja sadrži 15% Jedinjenja IB, 7,1% FCC Lauroglikola, 2,9% Vitamina E TPGS i 75% kopovidona izvedena je pomoću laboratorijskog mlina. Tečni ekscipijenti kao što je Lauroglikol FCC su granulisani čvrstim sirovim materijalom, čuvani u frižideru preko noći za postavljanje i ponovno mešanje. Rezultujuće mešavine su direktno

2

korišćene za ekstruziju. Ekstruzija je izvedena na ekstruderu sa dva identična šrafa (brzina rotacije 80 rpm) na temperaturi od 140°C. Prikupljanje leka i analiza čistoće posle obrade procenjeni su je pomoću HPLC testa. Čvrsta disperzija karakterisana je sa DSC i polarizovanom svetlosnom mikroskopijom (PLM). Za in vitro studije rastvaranja, oslobađanje Jedinjenja IBiz gore navedene amorfne čvrste disperzije procenjeno je u pH 6,8 fosfatnom puferu pomoću HPLC testa.

[0110] DSC i PLM analiza čvrste disperzije pokazali su da je Jedinjenje IBbilo u amorfnom obliku, i pokazalo zanemarljivu degradaciju nakon obrade na visokoj temperaturi. Čvrsta disperzija pokazuje visoku stopu rastvaranja pri pH 6,8.

[0111] Ispostavilo se da se Jedinjenje IBmože se obraditi ekstruzijom topljenja na temperaturama do oko 170°C, što je daleko iznad temperature degradacije supstance leka od oko 130°C bez povećanja degradacije API.

Primer 19

[0112] Jedinjenje IBje formulisano korišćenjem ekstruzije topljenjem, kao i sušenja prskanjem. Obe formulacije uključuju 10% Jedinjenja IB, 82% kopovidona, 5% Lauroglikola FCC, 2% Vitamina E TPGS i 1% Aerosila 200. Priprema granulata za ekstruziju topljenjem izvedeno je pomoću laboratorijskog mlina. Tečni ekscipijenti kao što je Lauroglikol FCC su granulisani sa čvrstim sirovim materijalom, čuvani u frižideru preko noći za postavljanje i ponovno mešanje. Rezultujuće mešavine su direktno korišćene za ekstruziju. Ekstruzija je izvedena na ekstruderu sa dva identična šrafa (brzina rotacije 80 rpm) na temperaturi od 150°C. Dobijena amorfna čvrsta disperzija karakterisana je sa DSC i polarizovanom svetlosnom mikroskopijom (PLM). Za in vitro studije rastvaranja, oslobađanje Jedinjenja IBiz gore navedene amorfne čvrste disperzije procenjeno je u pH 6.8 fosfatnom puferu pomoću HPLC testa.

[0113] Za sušenje prskanjem, isti sastav primenjen za ekstruziju topljenjem je rastvoren u izopropil alkohol/voda smeši, dajući formulaciju rastvora od 2% Jedinjenja IB, 16,4% kopovidona, 1% FCF lauroglikola, 0,4% Vitamina E TPGS, 0,2% Aerosil 200, 70% izopropil alkohola i 10% DI vode. Čvrsta disperzija je izrađena pomoću laboratorijske sušilice prskanjem na ulaznoj temperaturi od 110°C i rotavaporu za post-sušenje na 40°C i 40 mbar abs. kako bi se uklonio preostali rastvarač. Čvrsta disperzija osušena prskanjem je testirana za sadržaj ostatka rastvarača.

[0114] Dobijene čvrste disperzije su kompresovane u 100 mg tablete primenom postupka direktnog sjedinjavanja/direktne kompresije od 50% čvrste disperzije, 28% Avicel 102, 14% Di-CAFOS A, 5% natrijum kroskarmeloze, 1% Aerosil 200 i 2% natrijum stearil fumarata.

[0115] Farmakokinetička studija kod pasa pokazala je odličnu biološku raspoloživost Jedinjenja IBobliku tablete osušenom prskanjem, kao i u obliku tablete dobijenim ekstruzijom topljenjem, u poređenju sa in vivo primenom referentne tečne formulacije Jedinjenja IB. Kompresovane tablete oba oblika nisu pokazale degradaciju Jedinjenja IBkada se čuva na 40°C i 75% relativnoj vlažnost tokom 4 nedelje. Ponašanje raspadanja, kao i temperatura stakla, ostaju konstantne.

[0116] Jedinjenje IBtakođe je formulisano u čvrstoj disperziji sa ostalim surfaktantima kao što su Tween 80 ili Cremophor RH40.

[0117] Prethodno opisani predmetni pronalazak pruža ilustraciju i opis, ali nije namenjen da bude iscrpan ili da ograniči pronalazak na tačno ono otelotvorenje koje je opisano.

Modifikacije i varijacije su moguće u svetlu gore navedenih razmatranja, ili se mogu dobiti iz prakse primene pronalaska. Prema tome, predmet pronalaska definiše se patentnim zahtevima i njihovim ekvivalentima.

[0118] Naredna jedinjenja, navedena kao stavke 1 do 23, su otelotvorenja pronalaska:

1. Čvrsti sastav koji sadrži

(1) jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u amorfnom obliku, (2) farmaceutski prihvatljiv hidrofilni polimer; i

(3) opciono, farmaceutski prihvatljiv surfaktant,

gde je navedeno jedinjenje izabrano iz grupe koji čine:

dimetil (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-dil)bis(4,1-fenilen))bis(azanedil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-dil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-dil)dikarbamat (Jedinjenje IA), metil [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-

4

il}fenil)-1-[6-(piperidin-1-il)piridin-3-il]-1H-pirol-2-il}fenil)-1H-imidazol-2-il]pirolidin-1-il}-3-metil-1-oksobutan-2-il]karbamat (Jedinjenje IB), metil {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-5-(2-{(2S)-1-[N-(metoksikarbonil)-O-metil-L-treonil]pirolidin-2-il}-1H-benzimidazol-6-il)pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metoksi-1-oksobutan-2-il}karbamat (Jedinjenje IC), i

metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[2,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat (Jedinjenje ID).

2. Sastav stavke 1, koji obuhvata čvrstu disperziju koja obuhvata:

(1) navedeno jedinjenje ili njegovu so, i

(2) navedeni polimer.

3. Sastav stavke 2, gde navedeni polimer ima Tgod barem 50 °C.

4. Sastav stavke 3, dalje sadrži navedeni surfaktant.

5. Sastav stavke 4, gde navedena čvrsta disperzija sadrži navedeni surfaktant.

6. Sastav stavke 4, gde je navedeni polimer homopolimer ili kopolimer N-vinil pirolidona.

7. Sastav stavke 4, gde je navedeni polimer kopovidon.

8. Sastav stavke 7, gde je navedeni surfaktant D-alfa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat.

9. Sastav stavke 7, gde je navedeni surfaktant kombinacija D-alfa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinata i propilen glikol monolaurata.

10. Sastav stavke 7, gde je navedeni surfaktant sorbitan mono laurat.

11. Sastav stavke 4, gde je navedena čvrsta disperzija amorfna čvrsta disperzija. 12. Sastav stavke 4, gde je navedena čvrsta disperzija čvrsti rastvor koji sadrži navedeni surfaktant.

13. Sastav stavke 1, dalje sadrži drugi anti-HCV agens.

14. Sastav stavke 1, dalje sadrži inhibitor HCV proteaze.

15. Sastav stavke 1, dalje sadrži inhibitor HCV polimeraze.

16. Sastav stavke 4, gde je navedeno jedinjenje Jedinjenje IA.

17. Sastav stavke 4, gde je navedeno jedinjenje Jedinjenje IB.

18. Sastav stavke 4, gde je navedeno jedinjenje Jedinjenje IC.

19. Sastav stavke 4, gde je navedeno jedinjenje Jedinjenje ID.

20. Proces pravljenja sastava stavke 1, koji obuhvata rastvaranje navedenog jedinjenja ili soli u rastvaraču.

21. Proces stavke 20, gde je navedeni rastvarač navedeni polimer.

22. Postupak tretmana HCV koji obuhvata primenu sastava stavke 1 pacijentu koji ima potrebu za tim.

23. Postupak stavke 22, koji obuhvata primenu drugog anti-HCV agensa navedenom pacijentu.

Claims (16)

Patentni zahtevi

1. Čvrsti sastav za primenu u postupku tretmana HCV infekcije, gde navedeni sastav obuhvata

(1) jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u amorfnom obliku,

(2) farmaceutski prihvatljiv hidrofilni polimer; i

(3) opciono, farmaceutski prihvatljiv surfaktant,

gde je navedeno jedinjenje izabrano iz grupe koji čine:

dimetil (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirolidin-2,5-dil)bis(4,1-fenilen))bis(azanedil)bis(oksometilen)bis(pirolidin-2,1-dil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-dil)dikarbamat (Jedinjenje IA),

metil [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}fenil)-1-[6-(piperidin-1-il)piridin-3-il]-1H-pirol-2-il}fenil)-1H-imidazol-2-il]pirolidin-1-il}-3-metil-1-oksobutan-2-il]karbamat (Jedinjenje IB),

metil {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-terc-butilfenil)-5-(2-{(2S)-1-[N-(metoksikarbonil)-O-metil-L-treonil]pirolidin-2-il}-1H-benzimidazol-6-il)pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metoksi-1-oksobutan-2-il}karbamat (Jedinjenje IC), i

metil {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[2,5-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoksikarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-5-il}pirolidin-2-il]-1H-benzimidazol-2-il}pirolidin-1-il]-3-metil-1-oksobutan-2-il}karbamat (Jedinjenje ID), i

gde su navedeno jedinjenje ili so, i navedeni polimer, u čvrstoj disperziji.

2. Sastav za primenu prema patentnom zahtevu 1, gde navedeni polimer ima Tgod barem 50°C.

3. Sastav za primenu prema patentnom zahtevu 2, gde navedeni sastav dalje sadrži navedeni surfaktant.

4. Sastav za primenu prema patentnom zahtevu 3, gde navedena čvrsta disperzija sadrži navedeni surfaktant.

5. Sastav za primenu prema patentnom zahtevu 3, gde je navedeni polimer homopolimer ili kopolimer N-vinil pirolidona.

6. Sastav za primenu prema patentnom zahtevu 3, gde je navedeni polimer kopovidon.

7. Sastav za primenu prema patentnom zahtevu 6, gde je navedeni surfaktant D-alfa-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat.

8. Sastav za primenu prema patentnom zahtevu 3, gde je navedena čvrsta disperzija amorfna čvrsta disperzija.

9. Sastav za primenu prema patentnom zahtevu 3, gde je navedena čvrsta disperzija čvrsti rastvor koji sadrži navedeni surfaktant.

10. Sastav za primenu prema patentnom zahtevu 1, gde navedeni sastav dalje sadrži drugi anti-HCV agens.

11. Sastav za primenu prema patentnom zahtevu 1, gde navedeni sastav dalje sadrži inhibitor HCV proteaze.

12. Sastav za primenu prema patentnom zahtevu 1, gde navedeni sastav dalje sadrži inhibitor HCV polimeraze.

13. Sastav za primenu prema patentnom zahtevu 3, gde navedeno jedinjenje je Jedinjenje IA.

14. Sastav za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12, gde navedeno jedinjenje je Jedinjenje IA.

15. Sastav za primenu prema patentnom zahtevu 7, gde navedena čvrsta disperzija sadrži navedeni surfaktant, i gde navedeno jedinjenje je Jedinjenje IA.

16. Sastav za primenu prema patentnom zahtevu 15, gde je navedena čvrsta disperzija amorfna čvrsta disperzija.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5