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TWI610916B - 作爲丙型肝炎抑制劑的橋環化合物及其在藥物中的應用 - Google Patents

作爲丙型肝炎抑制劑的橋環化合物及其在藥物中的應用 Download PDF

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TWI610916B
TWI610916B TW102127866A TW102127866A TWI610916B TW I610916 B TWI610916 B TW I610916B TW 102127866 A TW102127866 A TW 102127866A TW 102127866 A TW102127866 A TW 102127866A TW I610916 B TWI610916 B TW I610916B
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張英俊
張健存
謝洪明
任青雲
譚玉梅
羅慧超
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廣東東陽光藥業有限公司
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Abstract

本發明提供一些如式(I)所示的橋環化合物或其立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產物，藥學上可接受的鹽或前藥，用於治療丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病。本發明還公開了含有這樣的化合物的藥物組合物和本發明化合物或其藥物組合物在製備用於治療HCV感染或丙型肝炎疾病的藥物中的用途。

Description

作為丙型肝炎抑制劑的橋環化合物及其在藥物中的應用
本發明屬於藥物領域並且涉及用於治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、包含所述化合物的組合物及其用途和使用方法。特別地，本發明所述的化合物是可以作為NS5A抑制劑的橋環化合物。更具體地，本發明涉及可以抑制由丙型肝炎病毒編碼的NS5A蛋白功能的化合物、包含所述化合物的藥物組合物和用於抑制NS5A蛋白功能的方法。
HCV是主要的人類病原體，估計全球感染約1.7億人，為人免疫缺陷病毒1型感染人數的5倍。而這些HCV感染個體當中的大部分會發展成嚴重的進行性肝病，包括肝硬化和肝細胞癌。因此，慢性HCV感染將是全球患者因肝病而過早死亡的主要原因。
目前，最有效的HCV療法是採用α-干擾素和利巴韋林的聯合用藥，在40%患者中產生持續功效。最新臨床結果表明，作為單一療法時，聚乙二醇化α-干擾素優於未修飾的α-干擾素。然而，即使是使用包括聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林組合的實驗性治療方案，大部分患者也無法持續降低病毒負荷，且很多患者往往會伴隨一些副反應，而不能長久治療。因此，新的有效的治療HCV感染的方法是目前迫切所需的。
HCV是正鏈RNA病毒。根據對推導出的氨基酸序列和5’非翻譯區廣泛相似性的比較，HCV被歸類到黃病毒科(Flaviviridae family)單獨的一個屬內。黃病毒科的所有成員都是含正鏈RNA基因組的有包膜病毒粒子，該基因組通過單個不間斷開放閱讀框(ORF)的翻譯，編碼所有已知的病毒特異性蛋白。
在整個HCV基因組的核苷酸和所編碼的氨基酸序列記憶體存在相當多的異質性。已經鑒定出至少7個主要的基因型，並且披露了50多個亞型。在受HCV感染細胞中，病毒RNA被翻譯為多聚蛋白，並分裂為10種個體蛋白。在氨基末端為結構蛋白，E1和E2緊隨其後。另外，還有6種非結構蛋白，即NS2，NS3，NS4A，NS4B，NS5A和NS5B，其在HCV生命週期中扮演著非常重要的角色(參見，例如，Lindenbach,B.D.和C.M.Rice,Nature.436：933-938,2005)。
HCV的主要基因型在全球的分佈不同，雖然進行了大量基因型對發病機制和治療作用的研究，但仍不清楚HCV遺傳異質性的臨床重要性。
單鏈HCV RNA基因組長度約為9500個核苷酸，具有單個開放閱讀框，編碼單個約3000個氨基酸的大型多聚蛋白。在感染細胞中，該多聚蛋白在多個位點上被細胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，產生結構和非結構(NS)蛋白。就HCV而言，成熟非結構蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的形成是通過兩種病毒蛋白酶實現的。一般認為第一種是金屬蛋白酶，在NS2-NS3接點進行切割；第二種是包含在NS3(本文中亦稱為NS3蛋白酶)N端區域的絲氨酸蛋白酶，它介導NS3下游所有的後續切割，在NS3-NS4A切割位點為順式，在其餘NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NA5B位點則為反式。NS4A蛋白似乎有多種功能，起NS3蛋白酶輔因數的作用，並可能協助NS3和其他病毒複製酶組分進行膜定位。NS3蛋白與NS4A複合物的形成似乎是加工事件、在所有位點上提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白還顯示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B(本文中亦稱HCV聚合酶)是參與HCV複製的依賴於RNA的RNA聚合酶。
本發明化合物是用於治療患者HCV感染，該化合物選擇性地抑制HCV病毒的複製。具體地說，本發明化合物是有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCV NS5A蛋白參見例如Tan,S.-L.,Katzel,M.G.,Virology 2001,284,1-12；和Park,K.-J.；Choi,S.-H,J.Biological Chemistry ,2003。
本發明涉及到新的橋環化合物和抗HCV感染的方法。本發明化合物或藥物組合物對HCV感染，特別是對HCV NS5A蛋白有很好的抑制作用。
一方面，本發明涉及一種如式(I)所示的化合物：
Figure TWI610916BD00001
 或其立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產物，藥學上可接受的鹽或前藥，其中：各A和A’獨立地為一個鍵，烷基，烯基，環烷基，雜環烷基，-(CR8 R8a )n -O-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -S(=O)r -N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -C(=O)-N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-C(=O)-N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -C(=O)-O-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-S(=O)r -N(R5 )-(CR8 R8a )p -，或-(CR8 R8a )n -N(R5 )-C(=O)-O-(CR8 R8a )p -，或選自以下的基團：
Figure TWI610916BD00002
Figure TWI610916BD00003
 其中，各X1 獨立地為O，S，NR6 ，或CR7 R7a ；各X3 獨立地為O，S，NR6 ，C(=O)或CR7 R7a ；X4 為(CR7 R7a )n ，
Figure TWI610916BD00004
，O，S或NR6 ；
Figure TWI610916BD00005
為碳環基或雜環基；各Y1 和Y2 獨立地為N或CR7 ；各X2 獨立地為NR6 ，O或S；各Z獨立地為-(CH2 )a -，-CH=CH-，-N=CH-，-(CH2 )a -N(R5 )-(CH2 )b -，或-(CH2 )a -O-(CH2 )b -，其中各a和b獨立地為0，1，2或3；各c獨立地為1或2；各d獨立地為1或2；各n獨立地為0，1，2或3；各p獨立地為0，1，2或3；各r獨立地為0，1，或2；e為0，1，2，3，或4；且當X3 為S，O或NR6 時，e為1； f為0，1，2，3或4；各X和X’獨立地為N或CR7 ；各Y和Y’獨立地為H，氘，烷基，雜烷基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，芳烷基，α-氨基酸基團或其旋光異構體，或各Y和Y’獨立地為以下結構單元：-[U-(CR9 R9a )t -N(R10 )-(CR9 R9a )t ]k -U-(CR9 R9a )t -N(R11 )-(CR9 R9a )t -R12 ，-U-(CR9 R9a )t -R12 或-[U-(CR9 R9a )t -N(R10 )-(CR9 R9a )t ]k -U-(CR9 R9a )t -O-(CR9 R9a )t -R12 ；各U可以相同或不同，獨立地為-C(=O)-，-C(=S)-，-S(=O)-，或-S(=O)2 -；各t可以相同或不同，獨立地為0，1，2，3或4；各k可以相同或不同，獨立地為0，1或2；各R1 ，R2 ，R3 和R4 獨立地為H，氘，烷基，雜烷基，芳烷基，環烷基，雜環基，雜芳基或芳基，或R1 ，R2 和X-CH形成3-8元雜環或碳環、C5-12 稠合雙環，C5-12 稠合雜雙環，C5-12 螺雙環或C5-12 螺雜雙環；或R3 ，R4 和X’-CH形成3-8元雜環或碳環、C5-12 稠合雙環，C5-12 稠合雜雙環，C5-12 螺雙環或C5-12 螺雜雙環；各R5 獨立地為H，氘，羥基，烷基，雜烷基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，芳烷基，烷氧基，烷基-OC(=O)-，烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，烷基-OS(=O)r -，烷基-S(=O)r O-，烷基-S(=O)r -，或氨基磺醯基；各R5a 獨立地為H，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，R7a R7 N-，-C(=O)NR7 R7a ，-OC(=O)NR7 R7a ，-OC(=O)OR7 ，-N(R7 )C(=O)NR7 R7a ，-N(R7 )C(=O)OR7a ，-N(R7 )C(=O)-R7a ，R7 R7a N-S(=O)2 -，R7 S(=O)2 -，R7 S(=O)2 N(R7a )-，R7a R7 N-烷基，R7 S(=O)-烷基，R7 R7a N-C(=O)-烷基，R7a R7 N-烷氧基，R7 S(=O)-烷氧基，R7 R7a N-C(=O)-烷氧基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，鹵代烷基，烯基，炔基，雜環基，環烷基，巰基，硝基，芳烷基，芳氨基，雜芳基氨基，芳基烷氨基，雜芳基烷氨基，雜芳基氧基，雜芳基烷基，芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，雜環基氧基，雜環基烷氧基，雜環基氨基，雜環基烷氨基或芳氧基；各R6 獨立地為氫，氘，R7 R7a NC(=O)-，R7 OC(=O)-，R7 C(=O)-，R7 R7a NS(=O)-，R7 OS(=O)-，R7 S(=O)-，R7 R7a NS(=O)2 -，R7 OS(=O)2 -， R7 S(=O)2 -，脂肪族，鹵代脂肪族，羥基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，烷硫基脂肪族，芳基脂肪族，雜芳基脂肪族，雜環基脂肪族，環烷基脂肪族，芳氧基脂肪族，雜環基氧基脂肪族，環烷基氧基脂肪族，芳氨基脂肪族，雜環基氨基脂肪族，環烷基氨基脂肪族，芳基，雜芳基，雜環基或碳環基；各R6a 獨立地為H，氘，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，氧代(=O)，R7a R7 N-，-C(=O)NR7 R7a ，-OC(=O)NR7 R7a ，-OC(=O)OR7 ，-N(R7 )C(=O)NR7 R7a ，-N(R7 )C(=O)OR7a ，-N(R7 )C(=O)-R7a ，R7 R7a N-S(=O)2 -，R7 S(=O)2 -，R7 S(=O)2 N(R7a )-，R7a R7 N-烷基，R7 S(=O)-烷基，R7 R7a N-C(=O)-烷基，R7a R7 N-烷氧基，R7S (=O)-烷氧基，R7 R7a N-C(=O)-烷氧基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，鹵代烷基，烯基，炔基，雜環基，環烷基，巰基，硝基，芳烷基，芳氨基，雜芳基氨基，芳基烷氨基，雜芳基烷氨基，雜芳基氧基，雜芳基烷基，芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，雜環基氧基，雜環基烷氧基，雜環基氨基，雜環基烷氨基或芳氧基；各R7 和R7a 獨立地為H，氘，F，Cl，脂肪族，雜烷基，鹵代脂肪族，羥基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，烷硫基脂肪族，芳基脂肪族，雜環基脂肪族，環烷基脂肪族，芳氧基脂肪族，雜環基氧基脂肪族，環烷基氧基脂肪族，芳氨基脂肪族，雜環基氨基脂肪族，環烷基氨基脂肪族，芳基，雜芳基，雜環基或碳環基；當R7 和R7a 連在同一個氮原子上，R7 ，R7a 和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元環，螺雙環或稠合雙環；各R8 和R8a 獨立地為H，氘，羥基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，烷基，雜烷基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，芳烷基，烷氧基，烷基-OC(=O)-，烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，烷基-OS(=O)c -，烷基-S(=O)c O-，烷基-S(=O)c -，或氨基磺醯基；各R9 ，R9a ，R10 和R11 獨立地為H，氘，烷基，雜烷基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，芳烷基，鹵代烷基，羥基烷基，雜芳基烷基，雜環基烷基，或環烷基烷基；各R12 獨立地為R13a R13 N-，-C(=O)R13 ，-C(=S)R13 ，-C(=O)-O-R13 ，-C(=O)NR13 R13a ，-OC(=O)NR13 R13a ，-OC(=O)OR13 ，-N(R13 )C(=O)NR13 R13a ， -N(R13 )C(=O)OR13a ，-N(R13 )C(=O)-R13a ，R13 R13a N-S(=O)2 -，R13 S(=O)2 -，R13 S(=O)2 N(R13a )-，R13 OS(=O)2 -，烷基，雜烷基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，或芳烷基；或R11 和R12 可形成4-7元環；和各R13 和R13a 獨立地為H，氘，烷基，雜烷基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，或芳烷基；其中每一個以下基團：-(CR8 R8a )n -O-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -S(=O)r -N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -C(=O)-N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-C(=O)-N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -C(=O)-O-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-S(=O)r -N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-C(=O)-O-(CR8 R8a )p -，-[U-(CR9 R9a )t -N(R10 )-(CR9 R9a )t ]k -U-(CR9 R9a )t -N(R11 )-(CR9 R9a )t -R12 ，-U-(CR9 R9a )t -R12 ，-[U-(CR9 R9a )t -N(R10 )-(CR9 R9a )t ]k -U-(CR9 R9a )t -O-(CR9 R9a )t -R12 ，NR6 ，CR7 R7a ，CR7 ，-(CH2 )a -，-CH=CH-，-N=CH-，-(CH2 )a -N(R5 )-(CH2 )b -，-(CH2 )a -O-(CH2 )b -，R13a R13 N-，-C(=O)R13 ，-C(=S)R13 ，-C(=O)-O-R13 ，-C(=O)NR13 R13a ，-OC(=O)NR13 R13a ，-OC(=O)OR13 ，-N(R13 )C(=O)NR13 R13a ，-N(R13 )C(=O)OR13a ，-N(R13 )C(=O)-R13a ，R13 R13a N-S(=O)2 -，R13 S(=O)2 -，R13 S(=O)2 N(R13a )-，R13 OS(=O)2 -，R7a R7 N-，-C(=O)NR7 R7a ，-OC(=O)NR7 R7a ，-OC(=O)OR7 ，-N(R7 )C(=O)NR7 R7a ，-N(R7 )C(=O)(OR7a ，-N(R7 )C(=O)-R7a ，R7 R7a N-S(=O)2 -，R7 S(=O)2 -，R7 S(=O)2 N(R7a )-，烷基-OC(=O)-，烷基-C(=O)-，烷基-OS(=O)c -，烷基-S(=O)c O-，烷基-S(=O)c -，R7 R7a NC(=O)-，R7 OC(=O)-，R7 C(=O)-，R7 R7a NS(=O)-，R7 OS(=O)-，R7 S(=O)-，R7 R7a NS(=O)2 -，R7 OS(=O)2 -，R7a R7 N-烷基，R7 S(=O)-烷基，R7 R7a N-C(=O)-烷基，R7a R7 N-烷氧基，R7 S(=O)-烷氧基，R7 R7a N-C(=O)-烷氨基，烷基，雜烷基，碳環基，環烷基，雜環基，雜環烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，α-氨基酸基團，C5-12 稠合雙環，C5-12 稠合雜雙環，C5-12 螺雙環或C5-12 螺雜雙環，烷氧基，脂肪族，鹵代脂肪族，羥基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，烷硫基脂肪族，芳基脂肪族，雜芳基脂肪族，雜環基脂肪族，環烷基脂肪族，芳氧基脂肪族，雜環基氧基脂肪族，環烷基氧基脂肪族，芳氨基脂肪族，雜環基氨基脂肪族，環烷基氨基脂肪族，鹵代烷基，烯基，炔基， 芳氨基，雜芳基氨基，芳基烷氨基，雜芳基烷氨基，雜芳基氧基，雜芳基烷基，芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，雜環基氧基，雜環基烷氧基，雜環基氨基，雜環基烷氨基或芳氧基可以任選地被一個或多個選自氘，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，烷基，烯基，炔基，雜環基，巰基，硝基，芳氧基，雜芳氧基，氧代(=O)，羧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-C(=O)-，烷基-C(=O)-，烷基-S(=O)-，烷基-S(=O)2 -，羥基取代的烷基-S(=O)-，羥基取代的烷基-S(=O)2 -，或羧基取代的烷氧基的取代基所取代。 在其中一些實施方案，
Figure TWI610916BD00006
結構單元選自以下的子結構式：
Figure TWI610916BD00007
 其中，各Y1 和Y2 獨立地為N或CR7 ； 各X3 獨立地為O，S，NR6 ，C(=O)或CR7 R7a ；X5 為CR7 R7a ，O，S或NR6 ；各Q1 和Q2 獨立地為NR6 ，O，S，C(=O)，或CR7 R7a ；各Q3 獨立地為N或CR7 ；e為0，1，2，3，或4；且當X3 為S，O或NR6 時，e為1；f為0，1，2或3；各R5a 獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，R7a R7 N-，-C(=O)NR7 R7a ，-OC(=O)NR7 R7a ，-OC(=O)OR7 ，-N(R7 )C(=O)NR7 R7a ，-N(R7 )C(=O)OR7a ，-N(R7 )C(=O)-R7a ，R7 R7a N-S(=O)2 -，R7 S(=O)2 -，R7 S(=O)2 N(R7a )-，R7a R7 N-C1-6 烷基，R7 S(=O)-C1-6 烷基，R7 R7a N-C(=O)-C1-6 烷基，R7a R7 N-C1-6 烷氧基，R7 S(=O)-C1-6 烷氧基，R7 R7a N-C(=O)-C1-6 烷氧基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷氨基，C1-6 烷基，C1-6 鹵代烷基，C2-6 烯基，C2-6 炔基，C2-10 雜環基，C3-8 環烷基，巰基，硝基，C6-10 芳烷基，C6-10 芳氨基，C1-9 雜芳基氨基，C6-10 芳基C1-6 烷氨基，C1-9 雜芳基C1-6 烷氨基，C1-9 雜芳基氧基，C1-9 雜芳基C1-6 烷基，C6-10 芳基C1-6 烷氧基，C1-9 雜芳基C1-6 烷氧基，C2-10 雜環基氧基，C2-10 雜環基C1-6 烷氧基，C2-10 雜環基氨基，C2-10 雜環基C1-6 烷氨基或C6-10 芳氧基；各R6 獨立地為氫，氘，C1-6 烷基，C1-6 鹵代烷基，C1-6 羥基烷基，C1-6 氨基烷基，C1-6 烷氧基C1-6 烷基，C1-6 烷氨基C1-6 烷基，C1-6 烷硫基C1-6 烷基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-9 雜芳基，C6-10 芳基，C3-9 雜環基或C3-8 碳環基；各R7 和R7a 獨立地為H，氘，F，Cl，C1-6 烷基，C1-6 雜烷基，C1-6 鹵代烷基，羥基，氨基，C1-6 烷氧基，C6-10 芳基，C2-9 雜環基，C3-9 環烷基，C6-10 芳氧基，C2-9 雜環基氧基，C6-10 芳氨基，C2-9 雜環基氨基，C3-9 環烷基氨基，C1-9 雜芳基或C3-9 碳環基；當R7 和R7a 連在同一個氮原子上，R7 ，R7a 和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元環，螺雙環或稠合雙環。
在另外一些實施方案中，其中，
Figure TWI610916BD00008
結構單元選自以下的子結構式：
Figure TWI610916BD00009
 其中，各R5a 獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6 烷基醯基，C1-6 烷基醯氧基，C1-6 烷氧基醯基，C1-6 烷基磺醯基，C1-6 烷氧基磺醯基，C1-6 烷基亞磺醯基，C1-6 烷基磺醯基氧基，C1-6 烷基亞磺醯基氧基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷基，C6-10 芳基，-CF3 ，-OCF3 ，巰基，硝基，或C1-6 烷氨基；各Y1 和Y2 獨立地為N或CR7 ；X5 為CR7 R7a ，O，S，C(=O)或NR6 ；f為0，1，2或3；各R6 獨立地為氫，氘，C1-4 烷基，C1-6 鹵代烷基，C1-6 羥基烷基，C1-6 氨基烷基，C1-6 烷氧基C1-4 烷基，C1-6 烷氨基C1-4 烷基，C1-6 烷硫基C1-4 烷基，C6-10 芳基C1-4 烷基，C1-9 雜芳基，C6-10 芳基，C3-9 雜環基或C3-8 碳環基。
在另外一些實施方案，其中
Figure TWI610916BD00010
結構單元選自以下的子結構式：
Figure TWI610916BD00011
Figure TWI610916BD00012
 其中，各R5a 獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-4 烷基，-CF3 ，-OCF3 ，巰基，硝基，或C1-4 烷氨基；各Y1 和Y2 獨立地為N或CH；X5 為CH2 ，O，S或NR6 ；各R6 獨立地為氫，氘，C1-4 烷基，C1-6 鹵代烷基，C1-6 羥基烷基，C1-6 氨基烷基，C1-6 烷氧基C1-4 烷基，C1-6 烷氨基C1-4 烷基，C1-6 烷硫基C1-4 烷基，C6-10 芳基C1-4 烷基，C1-9 雜芳基，C6-10 芳基，C3-9 雜環基或C3-8 碳環基。
在其中一些實施方案，A和A’各自獨立地為一個鍵，C1-6 烷基，C2-6 烯基，C3-8 環烷基，C2-10 雜環烷基，-(CR8 R8a )n -O-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -S(=O)r -N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -C(=O)-N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-C(=O)-N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -C(=O)-O-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-S(=O)r -N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-C(=O)-O-(CR8 R8a )p -，或選自以下的基團：
Figure TWI610916BD00013
Figure TWI610916BD00014
 其中，各R5 獨立地為H，氘，羥基，C1-6 烷基，C1-6 雜烷基，C3-8 環烷基，C2-10 雜環基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷基-OC(=O)-，C1-6 烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，C1-6 烷基-OS(=O)r -，C1-6 烷基-S(=O)r O-，C1-6 烷基-S(=O)r -，或氨基磺醯基；各R6a 獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，R7a R7 N-，-C(=O)NR7 R7a ，-OC(=O)NR7 R7a ，-OC(=O)OR7 ，-N(R7 )C(=O)NR7 R7a ，-N(R7 )C(=O)OR7a ，-N(R7 )C(=O)-R7a ，R7 R7a N-S(=O)2 -，R7 S(=O)2 -，R7 S(=O)2 N(R7a )-，R7a R7 N-C1-6 烷基，R7 S(=O)-C1-6 烷基，R7 R7a N-C(=O)-C1-6 烷基，R7a R7 N-C1-6 烷氧基，R7 S(=O)-C1-6 烷氧基，R7 R7a N-C(=O)-C1-6 烷氧基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷氨 基，C1-6 烷基，C1-6 鹵代烷基，C2-6 烯基，C2-6 炔基，C2-10 雜環基，C3-8 環烷基，巰基，硝基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C6-10 芳氨基，C1-9 雜芳基氨基，或C6-10 芳氧基；各R7 和R7a 獨立地為H，氘，F，Cl，C1-6 烷基，C1-6 雜烷基，C1-6 鹵代脂肪族，羥基C1-6 烷基，氨基C1-6 烷基，C1-6 烷氧基C1-6 烷基，C1-6 烷氨基C1-6 烷基，C1-6 烷硫基C1-6 烷基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-9 雜環基C1-6 烷基，C3-8 環烷基C1-6 烷基，C6-10 芳氧基C1-6 烷基，C2-10 雜環基氧基C1-6 烷基，C3-8 環烷基氧基C1-6 烷基，C6-10 芳氨基C1-6 烷基，C2-10 雜環基氨基C1-6 烷基，C3-8 環烷基氨基C1-6 烷基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C2-10 雜環基或C3-8 碳環基；當R7 和R7a 連在同一個氮原子上，R7 ，R7a 和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環，C5-12 螺雙環或C5-12 稠合雙環；和各R8 和R8a 獨立地為H，氘，羥基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，C1-6 烷基，C1-6 雜烷基，C3-10 環烷基，C2-10 雜環基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷基-OC(=O)-，C1-6 烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，C1-6 烷基-OS(=O)r -，C1-6 烷基-S(=O)r O-，C1-6 烷基-S(=O)r -，或氨基磺醯基。
在其中一些實施方案中，A和A’各自獨立地為一個鍵，-CH2 -，-(CH2 )2 -，-CH=CH-，-CH=CH-CH2 -，-N(R6 )-，-C(=O)-，-C(=S)-，-C(=O)-O-，-C(=O)N(R6 )-，-OC(=O)N(R6 )-，-OC(=O)O-，-N(R6 )C(=O)N(R6 )-，-(R6 )N-S(=O)2 -，-S(=O)2 -，-OS(=O)2 -，-(R6 )N-S(=O)-，-S(=O)-，-OS(=O)-，或為以下的基團：
Figure TWI610916BD00015
Figure TWI610916BD00016
 其中，X1 為O或S；各R6 獨立地為氫，氘，C1-4 烷基，C1-6 鹵代烷基，C1-6 羥基烷基，C1-6 氨基烷基，C1-6 烷氧基C1-4 烷基，C1-6 烷氨基C1-4 烷基，C1-6 烷硫基C1-4 烷基，C6-10 芳基C1-4 烷基，C1-9 雜芳基，C6-10 芳基，C3-9 雜環基或C3-8 碳環基；各R6a 獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，R7a R7 N-，C1-6 烷氧基，C1-6 烷氨基，C1-6 烷基，C1-6 鹵代烷基，C2-6 烯基，C2-6 炔基，巰基，或硝基；和各R7 和R7a 獨立地為H，氘，F，Cl，C1-6 烷基，C1-6 雜烷基，C1-6 鹵代烷基，羥基C1-6 烷基，氨基C1-6 烷基，C1-6 烷氧基C1-6 烷基，C1-6 烷氨基C1-6 烷基，或C1-6 烷硫基C1-6 烷基。
在其中一些實施方案，各R1 ，R2 ，R3 和R4 獨立地為H，氘，C1-8 烷基，C1-8 雜烷基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C3-10 環烷基，C2-10 雜環基，C1-9 雜芳基或C6-10 芳基，或R1 ，R2 和X-CH形成3-8元雜環或碳環、C5-12 稠合雙環，C5-12 稠合雜雙環，C5-12 螺雙環或C5-12 螺雜雙環；或R3 ，R4 和X’-CH形成3-8元雜環或碳環、C5-12 稠合雙環，C5-12 稠合雜雙環，C5-12 螺雙環或C5-12 螺雜雙環。
在另外一些實施方案，R1 ，R2 和X-CH，或R3 ，R4 和X’-CH形成3-8元雜環、C5-12 稠合雙環，C5-12 稠合雜雙環，C5-12 螺雙環或C5-12 螺雜雙環。
在另外一些實施方案，R1 ，R2 和X-CH所形成的雜環或稠環或螺環體系選自以下子結構式：
Figure TWI610916BD00017
 其中，各R15 獨立地為H，氘，F，Cl，Br，I，氰基，羥基，C1-3 烷基，C1-3 鹵代烷基，C1-3 烷氧基，C1-3 烷氨基，C1-3 烷硫基，C6-10 芳氨基，C6-10 芳氧基，C1-9 雜芳基，C1-9 雜芳氧基，C1-9 雜芳基C1-3 烷基或C2-10 雜環基；各R6 獨立地為氫，氘，C1-4 烷基，C1-6 鹵代烷基，C1-6 羥基烷基，C1-6 氨基烷基，C1-6 烷氧基C1-4 烷基，C1-6 烷氨基C1-4 烷基，C1-6 烷硫基C1-4 烷基，C6-10 芳基C1-4 烷基，C1-9 雜芳基，C6-10 芳基，C3-9 雜環基或C3-8 碳環基；各n1 和n2 獨立地為1，2，3或4。
在另外一些實施方案，R3 ，R4 和X’-CH所形成的雜環或稠環或螺環體系選自以下子結構式：
Figure TWI610916BD00018
Figure TWI610916BD00019
 其中，各R15 獨立地為H，氘，F，Cl，Br，I，氰基，羥基，C1-3 烷基，C1-3 鹵代烷基，C1-3 烷氧基，C1-3 烷氨基，C1-3 烷硫基，C6-10 芳氨基，C6-10 芳氧基，C1-9 雜芳基，C1-9 雜芳氧基，C1-9 雜芳基C1-3 烷基或C2-10 雜環基；各R6 獨立地為氫，氘，C1-4 烷基，C1-6 鹵代烷基，C1-6 羥基烷基，C1-6 氨基烷基，C1-6 烷氧基C1-4 烷基，C1-6 烷氨基C1-4 烷基，C1-6 烷硫基C1-4 烷基，C6-10 芳基C1-4 烷基，C1-9 雜芳基，C6-10 芳基，C2-10 雜環基或C3-8 碳環基；和各n1 和n2 獨立地為1，2，3或4。
在其中一些實施方案，其為如式(II)所示的化合物：
Figure TWI610916BD00020
 其中，
Figure TWI610916BD00021
結構單元為以下的子結構式：
Figure TWI610916BD00022
Figure TWI610916BD00023
 其中，各Q1 和Q2 獨立地為NR6 ，O，S，C(=O)，或CH2 ；X3 為O，S，NR6 ，C(=O)或CR7 R7a ；e為0，1，2，3，或4；且當X3 為O，S，NR6 時，e為1；各Y1 和Y2 獨立地為N或CR7 ；f為0，1，2，3或4；各A和A’獨立地為一個鍵，C1-6 烷基，C2-6 烯基，C3-8 環烷基，C2-10 雜環烷基，-(CR8 R8a )n -O-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -S(=O)r -N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -C(=O)-N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-C(=O)-N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -C(=O)-O-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-S(=O)r -N(R5 )-(CR8 R8 a)p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-C(=O)-O-(CR8 R8a )p -，或選自以下的基團：
Figure TWI610916BD00024
 各R5 獨立地為H，氘，羥基，C1-6 烷基，C1-6 雜烷基，C3-10 環烷基，C2-10 雜環基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷基-OC(=O)-，C1-6 烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，C1-6 烷基-OS(=O)r -，C1-6 烷 基-S(=O)r O-，C1-6 烷基-S(=O)r -，或氨基磺醯基；各R5a 獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6 烷基醯基，C1-6 烷基醯氧基，C1-6 烷氧基醯基，C1-6 烷基磺醯基，C1-6 烷氧基磺醯基，C1-6 烷基亞磺醯基，C1-6 烷基磺醯基氧基，C1-6 烷基亞磺醯基氧基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷基，C6-10 芳基，-CF3 ，-OCF3 ，巰基，硝基，C1-6 烷氨基，C3-10 環烷基或C6-10 芳氧基；各R6 獨立地為氫，氘，R7 R7a NC(=O)-，R7 OC(=O)-，R7 C(=O)-，R7 R7a NS(=O)-，R7 OS(=O)-，R7 S(=O)-，R7 R7a NS(=O)2 -，R7 OS(=O)2 -，R7 S(=O)2 -，C1-6 脂肪族，C1-6 烷氧基C1-6 脂肪族，C1-6 烷氨基C1-6 烷基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-9 雜芳基C1-6 烷基，C2-10 雜環基C1-6 烷基，C3-10 環烷基C1-6 烷基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C2-10 雜環基或C3-10 碳環基；各R6a 獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6 烷基醯基，C1-6 烷基醯氧基，C1-6 烷氧基醯基，C1-6 烷基磺醯基，C1-6 烷氧基磺醯基，C1-6 烷基亞磺醯基，C1-6 烷基磺醯基氧基，C1-6 烷基亞磺醯基氧基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷基，C6-10 芳基，-CF3 ，-OCF3 ，巰基，硝基，C1-6 烷氨基，C3-10 環烷基或C6-10 芳氧基；各R7 和R7a 獨立地為H，氘，C1-6 脂肪族，C1-6 雜烷基，C1-6 烷氧基C1-6 脂肪族，C1-6 烷氨基C1-6 脂肪族，C6-10 芳基C1-6 脂肪族，C2-10 雜環基C1-6 脂肪族，C3-10 環烷基C1-6 脂肪族，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C2-10 雜環基或C3-10 碳環基；或當R7 和R7a 連在同一個氮原子上，R7 ，R7a 和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環，螺雙環或稠合雙環；各R8 和R8a 獨立地為H，氘，羥基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，C1-6 烷基，C1-6 雜烷基，C3-10 環烷基，C2-10 雜環基，C6-10 芳基，C1-10 雜芳基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷基-OC(=O)-，C1-6 烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，C1-6 烷基-OS(=O)r -，C1-6 烷基-S(=O)r O-，C1-6 烷基-S(=O)r -，或氨基磺醯基；各Y4 和Y4 ’獨立地為一個鍵，O，S，-(CH2 )n -，-CH=CH-，-S(=O)r -，-CH2 O-，-CH2 S-，-CH2 S(=O)r ，-CF2 -,-CHR5a -或-CH2 N(R6 )-；各n獨立地為0，1，2或3；各p獨立地為0，1，2或3；和 各r獨立地為0，1，或2。
在另外一些實施方案，其為如式(II’)所示的化合物：
Figure TWI610916BD00025
 其中，
Figure TWI610916BD00026
結構單元為以下的子結構式：
Figure TWI610916BD00027
Figure TWI610916BD00028
 其中，各Q1 和Q2 獨立地為NR6 ，O，S，C(=O)，或CH2 ；各X3 獨立地為O，S，NR6 ，C(=O)或CR7 R7a ；e為0，1，2，3，或4；且當X3 為O，S或NR6 時，e為1；X5 為CR7 R7a ，O，S或NR6 ；f為0，1，2，，3或4；各A和A’獨立地為一個鍵，C1-6 烷基，C2-6 烯基，C3-8 環烷基，C2-10 雜環烷基，-(CR8 R8a )n -O-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -S(=O)r -N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -C(=O)-N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-C(=O)-N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -C(=O)-O-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-S(=O)r -N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-C(=O)-O-(CR8 R8a )p -，或選自以下的基團：
Figure TWI610916BD00029
Figure TWI610916BD00030
 各R5 獨立地為H，氘，羥基，C1-6 烷基，C1-6 雜烷基，C3-10 環烷基，C2-10 雜環基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷基-OC(=O)-，C1-6 烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，C1-6 烷基-OS(=O)r -，C1-6 烷基-S(=O)r O-，C1-6 烷基-S(=O)r -，或氨基磺醯基；各R5a 獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6 烷基醯基，C1-6 烷基醯氧基，C1-6 烷氧基醯基，C1-6 烷基磺醯基，C1-6 烷氧基磺醯基，C1-6 烷基亞磺醯基，C1-6 烷基磺醯基氧基，C1-6 烷基亞磺醯基氧基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷基，C6-10 芳基，-CF3 ，-OCF3 ，巰基，硝基，C1-6 烷氨基，C3-10 環烷基或C6-10 芳氧基；各R6 獨立地為氫，氘，R7 R7a NC(=O)-，R7 OC(=O)-，R7 C(=O)-，R7 R7a NS(=O)-，R7 OS(=O)-，R7 S(=O)-，R7 R7a NS(=O)2 -，R7 OS(=O)2 -，R7 S(=O)2 -，C1-6 烷基，C1-6 烷氧基C1-6 烷基，C1-6 烷氨基C1-6 烷基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-9 雜芳基C1-6 烷基，C2-10 雜環基C1-6 烷基，C3-10 環烷基C1-6 烷基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C2-10 雜環基或C3-10 碳環基；各R6a 獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6 烷基醯基，C1-6 烷基醯氧基，C1-6 烷氧基醯基，C1-6 烷基磺醯基，C1-6 烷 氧基磺醯基，C1-6 烷基亞磺醯基，C1-6 烷基磺醯基氧基，C1-6 烷基亞磺醯基氧基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷基，C6-10 芳基，-CF3 ，-OCF3 ，巰基，硝基，C1-6 烷氨基，C3-10 環烷基或C6-10 芳氧基；各R7 和R7a 獨立地為H，氘，C1-6 烷基，C1-6 雜烷基，C1-6 烷氧基C1-6 烷基，C1-6 烷氨基C1-6 烷基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C2-10 雜環基C1-6 烷基，C3-10 環烷基C1-6 烷基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C2-10 雜環基或C3-10 碳環基；或當R7 和R7a 連在同一個氮原子上，R7 ，R7a 和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環，螺雙環或稠合雙環；各R8 和R8a 獨立地為H，氘，羥基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，C1-6 烷基，C1-6 雜烷基，C3-10 環烷基，C2-10 雜環基，C6-10 芳基，C1-10 雜芳基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷基-OC(=O)-，C1-6 烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，C1-6 烷基-OS(=O)r -，C1-6 烷基-S(=O)r O-，C1-6 烷基-S(=O)r -，或氨基磺醯基；；各Y4 和Y4 ’獨立地為一個鍵，O，S，-(CH2 )n -，-CH=CH-，-S(=O)r -，-CH2 O-，-CH2 S-，-CH2 S(=O)r ，-CF2 -,-CHR5a -或-CH2 N(R6 )-；各n獨立地為0，1，2或3；各p獨立地為0，1，2或3；和各r獨立地為0，1，或2。
在另外一些實施方案，其為如式(III)所示的化合物：
Figure TWI610916BD00031
 其中，各Q1 和Q2 獨立地為O，S，C(=O)，NR6 ，或CH2 ；各X3 為O，S，NR6 ，C(=O)或CR7 R7a ；各R6 獨立地為氫，氘，R7 R7a NC(=O)-，R7 OC(=O)-，R7 C(=O)-，R7 R7a NS(=O)-，R7 OS(=O)-，R7 S(=O)-，R7 R7a NS(=O)2 -，R7 OS(=O)2 -，R7 S(=O)2 -，C1-6 烷基，C1-6 烷氧基C1-6 烷基，C1-6 烷氨基C1-6 烷基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-9 雜芳基C1-6 烷基，C2-10 雜環基C1-6 烷基，C3-10 環烷基C1-6 烷基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C2-10 雜環基或C3-10 碳環基；各R7 和R7a 獨立地為H，氘，C1-6 烷基，C1-6 雜烷基，C1-6 烷氧基C1-6 烷基，C1-6 烷氨基C1-6 烷基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C2-10 雜環基C1-6 烷基，C3-10 環烷基C1-6 烷基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C2-10 雜環基或C3-10 碳環基；或當R7 和R7a 連在同一個氮原子上，R7 ，R7a 和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環，螺雙環或稠合雙環；f為0，1，2，3或4。
在另外一些實施方案，其為如式(IV)所示的化合物：
Figure TWI610916BD00032
 其中，各X3 為O，S，NR6 ，C(=O)或CR7 R7a ；各R5a 獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6 烷基醯基，C1-6 烷基醯氧基，C1-6 烷氧基醯基，C1-6 烷基磺醯基，C1-6 烷氧基磺醯基，C1-6 烷基亞磺醯基，C1-6 烷基磺醯基氧基，C1-6 烷基亞磺醯基氧基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷基，C6-10 芳基，-CF3 ，-OCF3 ，巰基，硝基，C1-6 烷氨基，C3-10 環烷基或C6-10 芳氧基；f為0，1，2或3；各R7 和R7a 獨立地為H，氘，C1-4 烷基，C1-4 雜烷基，C1-6 烷氧基烷基，C1-6 烷氨基烷基，C6-10 芳基，C2-10 雜環基，C3-8 環烷基，C1-9 雜芳基；或當R7 和R7a 連在同一個氮原子上，R7 ，R7a 和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環，螺雙環或稠合雙環。
在另外一些實施方案，其為如式(V)所示的化合物：
Figure TWI610916BD00033
 其中，各X3 為O，S，NR6 ，C(=O)或CR7 R7a ；各R5a 獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基， C1-4 烷基醯基，C1-4 烷基醯氧基，C1-4 烷氧基醯基，C1-4 烷基磺醯基，C1-4 烷氧基磺醯基，C1-4 烷基亞磺醯基，C1-4 烷基磺醯基氧基，C1-4 烷基亞磺醯基氧基，C1-4 烷氧基，C1-4 烷基，C6-10 芳基，-CF3 ，-OCF3 ，巰基，硝基，C1-6 烷氨基，C3-8 環烷基或C6-10 芳氧基；f為0，1，2或3；各R7 和R7a 獨立地為H，氘，C1-4 烷基，C1-4 雜烷基，C1-6 烷氧基烷基，C1-6 烷氨基烷基，C6-10 芳基，C2-10 雜環基，C3-8 環烷基，C1-9 雜芳基；或當R7 和R7a 連在同一個氮原子上，R7 ，R7a 和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環，螺雙環或稠合雙環。
在另外一些實施方案，其為如式(VI)所示的化合物：
Figure TWI610916BD00034
 其中，各Q1 和Q2 獨立地為O，S，C(=O)，NR6 ，或CH2 ；各R5a 獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-4 烷基醯基，C1-4 烷基醯氧基，C1-4 烷氧基醯基，C1-4 烷基磺醯基，C1-4 烷氧基磺醯基，C1-4 烷基亞磺醯基，C1-4 烷基磺醯基氧基，C1-4 烷基亞磺醯基氧基，C1-4 烷氧基，C1-4 烷基，C6-10 芳基，-CF3 ，-OCF3 ，巰基，硝基，C1-6 烷氨基，C3-8 環烷基或C6-10 芳氧基；各R6 獨立地為氫，氘，R7 R7a NC(=O)-，R7 OC(=O)-，R7 C(=O)-，R7 R7a NS(=O)-，R7 OS(=O)-，R7 S(=O)-，R7 R7a NS(=O)2 -，R7 OS(=O)2 -，R7 S(=O)2 -，C1-6 烷基，C1-6 烷氧基C1-6 烷基，C1-6 烷氨基C1-6 烷基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-9 雜芳基C1-6 烷基，C2-10 雜環基C1-6 烷基，C3-10 環烷基C1-6 烷基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C2-10 雜環基或C3-10 碳環基；f為0，1，2，3或4。
在另外一些實施方案，其為(III’)所示的化合物：
Figure TWI610916BD00035
 其中，各Q1 和Q2 獨立地為O，S，C(=O)，NR6 ，或CH2 ；各X3 獨立地為O，S，NR6 ，C(=O)或CR7 R7a ；f為0，1，2或3；X5 為CH2 ，O，S或NR6 ；各R5a 獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-4 烷基醯基，C1-4 烷基醯氧基，C1-4 烷氧基醯基，C1-4 烷基磺醯基，C1-4 烷氧基磺醯基，C1-4 烷基亞磺醯基，C1-4 烷基磺醯基氧基，C1-4 烷基亞磺醯基氧基，C1-4 烷氧基，C1-4 烷基，C6-10 芳基，-CF3 ，-OCF3 ，巰基，硝基，C1-6 烷氨基，C3-8 環烷基或C6-10 芳氧基；各R6 獨立地為氫，氘，R7 R7a NC(=O)-，R7 OC(=O)-，R7 C(=O)-，R7 R7a NS(=O)-，R7 OS(=O)-，R7 S(=O)-，R7 R7a NS(=O)2 -，R7 OS(=O)2 -，R7 S(=O)2 -，C1-6 烷基，C1-6 烷氧基C1-6 烷基，C1-6 烷氨基C1-6 烷基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-9 雜芳基C1-6 烷基，C2-10 雜環基C1-6 烷基，C3-10 環烷基C1-6 烷基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C2-10 雜環基或C3-10 碳環基；各R7 和R7a 獨立地為H，氘，C1-4 烷基，C1-4 雜烷基，C1-6 烷氧基烷基，C1-6 烷氨基烷基，C6-10 芳基，C2-10 雜環基，C3-8 環烷基，C1-9 雜芳基；或當R7 和R7a 連在同一個氮原子上，R7 ，R7a 和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環，螺雙環或稠合雙環。
在另外一些實施方案，其為如式(IV’)所示的化合物：
Figure TWI610916BD00036
 其中，X5 為CH2 ，O，S或NR6 ；各X3 獨立地為O，S，NR6 ，C(=O)或CR7 R7a ；f為0，1，2或3； 各R5a 獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-4 烷基醯基，C1-4 烷基醯氧基，C1-4 烷氧基醯基，C1-4 烷基磺醯基，C1-4 烷氧基磺醯基，C1-4 烷基亞磺醯基，C1-4 烷基磺醯基氧基，C1-4 烷基亞磺醯基氧基，C1-4 烷氧基，C1-4 烷基，C6-10 芳基，-CF3 ，-OCF3 ，巰基，硝基，C1-6 烷氨基，C3-8 環烷基或C6-10 芳氧基；各R7 和R7a 獨立地為H，氘，C1-4 烷基，C1-4 雜烷基，C1-6 烷氧基烷基，C1-6 烷氨基烷基，C6-10 芳基，C2-10 雜環基，C3-8 環烷基，C1-9 雜芳基；或當R7 和R7a 連在同一個氮原子上，R7 ，R7a 和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環，螺雙環或稠合雙環。
在另外一些實施方案，其為(V’)所示的化合物：
Figure TWI610916BD00037
 其中，各X3 為O，S，NR6 ，C(=O)或CR7 R7a ；X5 為CH2 ，O，S或NR6 ；各R5a 獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-4 烷基醯基，C1-4 烷基醯氧基，C1-4 烷氧基醯基，C1-4 烷基磺醯基，C1-4 烷氧基磺醯基，C1-4 烷基亞磺醯基，C1-4 烷基磺醯基氧基，C1-4 烷基亞磺醯基氧基，C1-4 烷氧基，C1-4 烷基，C6-10 芳基，-CF3 ，-OCF3 ，巰基，硝基，C1-6 烷氨基，C3-8 環烷基或C6-10 芳氧基；各R6 獨立地為氫，氘，R7 R7a NC(=O)-，R7 OC(=O)-，R7 C(=O)-，R7 R7a NS(=O)-，R7 OS(=O)-，R7 S(=O)-，R7 R7a NS(=O)2 -，R7 OS(=O)2 -，R7 S(=O)2 -，C1-6 烷基，C1-6 烷氧基C1-6 烷基，C1-6 烷氨基C1-6 烷基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-9 雜芳基C1-6 烷基，C2-10 雜環基C1-6 烷基，C3-10 環烷基C1-6 烷基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C2-10 雜環基或C3-10 碳環基；各R7 和R7a 獨立地為H，氘，C1-4 烷基，C1-4 雜烷基，C1-6 烷氧基烷基，C1-6 烷氨基烷基，C6-10 芳基，C2-10 雜環基，C3-8 環烷基，C1-9 雜芳基；或當R7 和R7a 連在同一個氮原子上，R7 ，R7a 和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環，螺雙環或稠合雙環。
在另外一些實施方案，其為(VI’)所示的化合物：
Figure TWI610916BD00038
 其中，各Q1 和Q2 獨立地為O，S，C(=O)，NR6 ，或CH2 ；f為0，1，2或3；X5 為CH2 ，O，S或NR6 ；各R5a 獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-4 烷基醯基，C1-4 烷基醯氧基，C1-4 烷氧基醯基，C1-4 烷基磺醯基，C1-4 烷氧基磺醯基，C1-4 烷基亞磺醯基，C1-4 烷基磺醯基氧基，C1-4 烷基亞磺醯基氧基，C1-4 烷氧基，C1-4 烷基，C6-10 芳基，-CF3 ，-OCF3 ，巰基，硝基，C1-6 烷氨基，C3-8 環烷基或C6-10 芳氧基；各R6 獨立地為氫，氘，R7 R7a NC(=O)-，R7 OC(=O)-，R7 C(=O)-，R7 R7a NS(=O)-，R7 OS(=O)-，R7 S(=O)-，R7 R7a NS(=O)2 -，R7 OS(=O)2 -，R7 S(=O)2 -，C1-6 烷基，C1-6 烷氧基C1-6 烷基，C1-6 烷氨基C1-6 烷基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-9 雜芳基C1-6 烷基，C2-10 雜環基C1-6 烷基，C3-10 環烷基C1-6 烷基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C2-10 雜環基或C3-10 碳環基。
在其中一些實施方案，各Y和Y’獨立地為α-氨基酸基團，其中α-氨基酸可以任選地被一個或多個選自氘，F，Cl，Br，I，羥基或氰基的取代基所取代。
在另外一些實施方案，其中α-氨基酸基團為異亮氨酸，亮氨酸，賴氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，蘇氨酸，色氨酸，纈氨酸，丙氨酸，天冬醯胺，天冬氨酸，谷氨酸，穀醯胺，脯氨酸，絲氨酸，對酪氨酸，精氨酸，組氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，肌氨酸，N，N-二甲基甘氨酸，高絲氨酸，正纈氨酸，正亮氨酸，鳥氨酸，高半胱氨酸，高苯丙氨酸，苯基甘氨酸，鄰酪氨酸，間酪氨酸或羥基脯氨酸所形成的基團。
在另外一些實施方案，其中所述α-氨基酸為D構型。
在另外一些實施方案，其中所述α-氨基酸為L構型。在另外一些實施 方案，各Y和Y’獨立地為-[U-(CR9 R9a )t -N(R10 )-(CR9 R9a )t ]k -U-(CR9 R9a )t -N(R11 )-(CR9 R9a )t -R12 ，-U-(CR9 R9a )t -R12 或-[U-(CR9 R9a )t -N(R10 )-(CR9 R9a )t ]k -U-(CR9 R9a )t -O-(CR9 R9a )t -R12 。
在另外一些實施方案，各Y和Y’獨立地為-[U-(CR9 R9a )t -N(R10 )-(CR9 R9a )t ]k -U-(CR9 R9a )t -N(R11 )-(CR9 R9a )t -R12 。
在另外一些實施方案，各Y和Y’獨立地為-U-(CR9 R9a )t -N(R10 )-(CR9 R9a )t -U-(CR9 R9a )t -N(R11 )-(CR9 R9a )t -R12 。
在另外一些實施方案，其中各Y和Y’獨立地為-U-(CR9 R9a )t -N(R11 )-(CR9 R9a )t -R12 。
在另外一些實施方案，其中各Y和Y’獨立地為-[C(=O)-(CR9 R9a )t -N(R10 )-(CR9 R9a )t ]k -U-(CR9 R9a )t -N(R11 )-(CR9 R9a )t -R12 。
在另外一些實施方案，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9 R9a )t -N(R10 )-(CR9 R9a )t U-(CR9 R9a )t -N(R11 )-(CR9 R9a )t -R12 。
在另外一些實施方案，其中各Y和Y’獨立地為-[C(=O)-(CR9 R9a )t -N(R10 )-(CR9 R9a )t ]k -C(=O)-(CR9 R9a )t -N(R11 )-(CR9 R9a )t -R12 。
在另外一些實施方案，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9 R9a )t -N(R10 )-(CR9 R9a )t -C(=O)-(CR9 R9a )t -N(R11 )-(CR9 R9a )t -R12 。
在另外一些實施方案，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9 R9a )t -N(R11 )-(CR9 R9a )t -R12 。
在另外一些實施方案，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9 R9a )n -N(R11 )-(CR9 R9a )n -C(=O)-R13 。
在另外一些實施方案，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9 R9a )n -N(R11 )-C(=O)-R13 。
在另外一些實施方案，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9 R9a )n -N(R11 )-(CR9 R9a )n -C(=O)-O-R13 。
在另外一些實施方案，其中各Y和Y獨立地為-C(=O)-(CR9 R9a )n -N(R11 )-C(=O)-O-R13 。
在另外一些實施方案，其中各Y和Y獨立地為-U-(CR9 R9a )t -R12 。
在另外一些實施方案，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9 R9a )t -R12 。
在另外一些實施方案，其中各Y和Y’獨立地為-[U-(CR9 R9a )t -N(R10 )-(CR9 R9a )t ]k -U-(CR9 R9a )t -O-(CR9 R9a )t -R12 。
在另外一些實施方案，其中各Y和Y’獨立地為-U-(CR9 R9a )t -N(R10 )-(CR9 R9a )t -U-(CR9 R9a )t -O-(CR9 R9a )t -R12 。
在另外一些實施方案，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9 R9a )t -N(R10 )-(CR9 R9a )t -C(=O)-(CR9 R9a )t -O-(CR9 R9a )t -R12 。
在另外一些實施方案，其中各Y和Y’獨立地為-U-(CR9 R9a )t -O-(CR9 R9a )t -R12 。
在另外一些實施方案，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9 R9a )t -O-(CR9 R9a )t -R12 。
在另外一些實施方案，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9 R9a )n -N(R11 )-R12 ，其中R11 ，R12 和與之相連的氮原子形成4-7元環。
在另外一些實施方案，其中各R9 ，R9a ，R10 和R11 獨立地為H，氘，C1-6 烷基，C1-6 雜烷基，C3-10 環烷基，C2-10 雜環基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-6 鹵代烷基，C1-6 羥基烷基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-9 雜芳基C1-6 烷基，C2-10 雜環基C1-6 烷基，或C3-8 環烷基C1-6 烷基；各R12 獨立地為R13a R13 N-，-C(=O)R13 ，-C(=S)R13 ，-C(=O)-O-R13 ，-C(=O)NR13 R13a ，-CC(=O)NR13 R13a ，-OC(=O)OR13 ，-N(R13 )C(=O)NR13 R13a ，-N(R13 )C(=O)OR13a ，-N(R13 )C(=O)-R13a ，R13 R13a N-S(=O)2 -，R13 S(=O)2 -，R13 S(=O)2 N(R13a )-，R13 OS(=O)2 -，C1-6 烷基，C1-6 雜烷基，C3-10 環烷基，C2-10 雜環基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，或C6-10 芳基C1-6 烷基，或R11 ，R12 和與之相連的氮原子形成4-7元環；和各R13 和R13a 獨立地為H，氘，C1-6 烷基，C1-6 雜烷基，C3-10 環烷基，C2-10 雜環基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，或C6-10 芳基C1-6 烷基。
在另外一些實施方案，其中，各R9 ，R9a ，R10 和R11 獨立地為H，氘，甲基，乙基，異丙基，環己基，異丁基或苯基；各R12 獨立地為-C(=O)R13 ，-C(=O)-O-R13 ，-C(=O)NR13 R13a ，甲基，乙基，丙基，苯基，環己基，嗎啉基，或呱啶基，或R11 ，R12 和與之相連的氮原子形成4-7元環；和 各R13 和R13a 獨立地為H，氘，甲基，乙基，丙基，苯基，環己基，嗎啉基，或呱啶基。
在另外一些實施方案，其為如式(VII)所示的化合物：
Figure TWI610916BD00039
 其中，各R14 和R14a 獨立地為H，氘，C1-6 烷基，C1-6 鹵代烷基，C1-6 羥基烷基，C1-6 雜烷基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C2-10 雜環基，C3-8 環烷基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-9 雜芳基C1-6 烷基，C2-10 雜環基C1-6 烷基，或C3-8 環烷基C1-6 烷基。
在另外一些實施方案，其為如式(VIII)所示的化合物：
Figure TWI610916BD00040
 其中，各R14 和R14a 獨立地為H，氘，C1-3 羥基烷基，甲基，乙基，異丙基，異丁基，叔丁基，烯丙基，炔丙基，三氟乙基，苯基，吡喃基，嗎啉基，-NR7 R7a ，苄基，呱嗪基，環戊基，環丙基，環己基，或C1-9 雜芳基；各Q1 和Q2 獨立地為NR6 ，O，S，C(=O)，或CH2 ；各Y1 和Y2 獨立地為N或CR7 ；各X3 為O，S，NR6 ，C(=O)或CR7 R7a ；e為0，1，2，3或4；且當X3 為O，S，C(=O)或NR6 時，e為1；f獨立的為0，1，2，3或4； 各A和A’獨立地為一個鍵，C1-6 烷基，C2-6 烯基，C3-8 環烷基，C2-10 雜環烷基，-(CR8 R8a )n -O-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -S(=O)r -N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -C(=O)-N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-C(=O)-N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -C(=O)-O-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-S(=O)r -N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-C(=O)-O-(CR8 R8a )p -，或選自以下的基團：
Figure TWI610916BD00041
Figure TWI610916BD00042
 各Y4 和Y4 ’獨立地為一個鍵，O，S，-(CH2 )n -，-CH=CH-，-S(=O)r -，-CH2 O-，-CH2 S-，-CH2 S(=O)r ，-CF2 -,-CHR5a -或-CH2 N(R6 )-。
在其中一些實施方案，其為如式(IX)所示的化合物：
Figure TWI610916BD00043
 其中，各R14 和R14a 獨立地為H，氘，C1-6 烷基，C1-6 鹵代烷基，C1-6 羥基烷基，C1-6 雜烷基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C2-10 雜環基，C3-8 環烷基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-9 雜芳基C1-6 烷基，C2-10 雜環基C1-6 烷基，或C3-8 環烷基C1-6 烷基；和各n2 獨立地為1，2，3或4。
在其中一些實施方案，其為如式(X)所示的結構：
Figure TWI610916BD00044
 其中，各Q1 和Q2 獨立地為CH2 ，CF2 ，O，C(=O)或NR6 ；各R14 和R14a 獨立地為H，氘，C1-6 烷基，C1-6 鹵代烷基，C1-6 羥基烷基，C1-6 雜烷基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C2-10 雜環基，C3-8 環烷基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-9 雜芳基C1-6 烷基，C2-10 雜環基C1-6 烷基，或C3-8 環烷基C1-6 烷基；和 各n1 獨立地為1，2，3或4。
在其中一些實施方案，其為如式(XI)所示的化合物
Figure TWI610916BD00045
 其中，R5a 為H，氘，甲基，乙基，F，Cl，Br，或I；各R14 和R14a 獨立地為H，氘，甲基，乙基，苯基，環己基，1-甲基丙基，異丙基，或叔丁基；各R16 和R16a 獨立地為羥基，甲氧基，乙氧基，苯氧基，
Figure TWI610916BD00046
，或叔丁氧基；其中
Figure TWI610916BD00047
結構單元選自以下子結構式：
Figure TWI610916BD00048
Figure TWI610916BD00049
 各A和A’獨立地為：
Figure TWI610916BD00050
 其中R1 ，R2 和N-CH形成以下其中之一的雜環或稠環或螺環體系：
Figure TWI610916BD00051
 其中R3 ，R4 和N-CH形成以下其中之一的雜環或稠環或螺環體系：
Figure TWI610916BD00052
在另外一些實施方案，其為如式(XII)所示的化合物
Figure TWI610916BD00053
 其中，R5a 為H，氘，或甲基；各Q1 和Q2 獨立地為CH2 ，CF2 ，O，C(=O)或NR6 ；各Y1 和Y2 獨立地為N或CR7 ；各R7 獨立地為H，氘，甲基，乙基，異丙基，苯基，F，Cl，Br，I，OH，氰基；各R14 和R14a 獨立地為H，氘，甲基，乙基，異丁基，環己基，苯基或異丙基；各R15 和R15a 獨立地為H，氘，F，Cl，Br，甲基，乙基，異丙基，或叔丁基；各R17 和R17a 獨立地為甲基，苯基或乙基；各X3 獨立地為O，S，NR6 ，C(=O)或CH2 ；各R6 獨立地為氫，氘，甲基，乙基，環己基，苯基或異丙基；e為0，1，2，或3；且當X3 為S，O或NR6 時，e為1；各A和A’獨立地為：
Figure TWI610916BD00054
在其中一些實施方案，其為如式(XII’)所示的化合物：
Figure TWI610916BD00055
 其中，R5a 為H，氘，或甲基；各Q1 和Q2 獨立地為CH2 ，CF2 ，O，C(=O)或NR6 ；X5 為CH2 ，O，S或NR6 ；各R14 和R14a 獨立地為H，氘，甲基，乙基，異丁基，環己基，苯基或異丙基；各R15 和R15a 獨立地為H，氘，F，Cl，Br，甲基，乙基，異丙基，或叔丁基； 各R17 和R17a 獨立地為甲基，苯基或乙基；各X3 獨立地為O，S，NR6 ，C(=O)或CH2 ；各R6 獨立地為氫，氘，甲基，乙基，環己基，苯基或異丙基；e為0，1，2，或3；且當X3 為S，O或NR6 時，e為1；各A和A’獨立地為：
Figure TWI610916BD00056
一方面，本發明涉及一種藥物組合物包含本發明的化合物，及其藥學上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物，或它們的組合。
在其中一些實施方案，本發明所述的藥物組合物，其更進一步地包含抗HCV的藥物。
在另外一些實施方案，本發明所述的藥物組合物，其中所述抗HCV的藥物為干擾素，利巴韋林，白介素2，白介素6，白介素12，促進產生1型輔助性T細胞應答的化合物，干擾RNA，反義RNA，咪喹莫德，肌苷5’-單磷酸脫氫酶抑制劑，金剛烷胺，金剛乙胺，三氮唑核苷，巴維昔單抗(Bavituximab)，CivacirTM ，波普瑞韋(boceprevir)，替拉瑞韋 (telaprevir)， 埃羅替尼(erlotinib)，daclatasvir，simeprevir，asunaprevir，vaniprevir，faldaprevir，ABT-450，danoprevir，sovaprevir，MK-5172，vedroprevir，BZF-961，GS-9256，narlaprevir，ANA975，ABT-267，EDP239，PPI-668，GS-5816，samatasvir(IDX-719)，MK-8742，MK-8325，GSK-2336805，PPI-461，TMC-435，MK-7009，BI-2013335，ciluprevir，BMS-650032，ACH-1625，ACH-1095，VX-985，IDX-375，VX-500，VX-813，PHX-1766，PHX-2054，IDX-136，IDX-316，EP-013420，VBY-376，TMC-649128，R-7128，PSI-7977，INX-189，IDX-184，IDX102，R1479，UNX-08189，PSI-6130，PSI-938，PSI-879，HCV-796，HCV-371，VCH-916，VCH-222，ANA-598，MK-3281，ABT-333，ABT-072，PF-00868554，BI-207127，GS-9190，A-837093，JKT-109，GL-59728，GL-60667，AZD-2795，TMC647055或其組合。
在另外一些實施方案，本發明所述的藥物組合物，其中干擾素為干擾素α-2b，聚乙二醇化的干擾素α，干擾素α-2a，聚乙二醇化的干擾素α-2a，複合α干擾素，或干擾素γ。
在另外一些實施方案，其更進一步地包含至少一種HCV抑制劑，所述的HCV抑制劑抑制HCV病毒蛋白、HCV複製過程或抑制HCV病毒蛋白並抑制HCV複製過程，其中所述的HCV病毒蛋白選自螺旋酶、蛋白酶、聚合酶、金屬蛋白酶、絲氨酸蛋白酶，非結構蛋白NS4A、非結構蛋白NS5A和非結構蛋白NS4B，其中所述HCV複製過程選自HCV進入、HCV組裝、HCV釋放、內部核糖體進入點(IRES)和肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)。
在另外一些實施方案，本發明所述的化合物或藥物組合物，其用於抑制HCV病毒蛋白、HCV複製過程或抑制HCV病毒蛋白並抑制HCV複製過程，其中所述的HCV病毒蛋白選自螺旋酶、蛋白酶、聚合酶、金屬蛋白酶、絲氨酸蛋白酶，非結構蛋白NS4A、非結構蛋白NS5A和非結構蛋白NS4B，其中所述HCV複製過程選自HCV進入、HCV組裝、HCV釋放、內部核糖體進入點(IRES)和肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)。
另一方面，本發明所述的化合物或藥物組合物用於預防、處理、治療 或減輕患者的HCV感染或丙型肝炎疾病。
另一方面，本發明所述的化合物或藥物組合物在製備用於預防、處理、治療或減輕患者的HCV感染或丙型肝炎疾病的藥品中的用途。
另一方面，本發明涉及本發明化合物或藥物組合物可用來製備用於預防、處理、治療或減輕患者丙型肝炎疾病的藥品的用途，包括給予患者有效量的如本發明所述化合物或本發明所述的藥物組合物。
本發明另一方面涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(II’)、(III’)、(IV’)、(V’)、(VI’)或(XII’)所包含的化合物的製備、分離和純化的方法。
前面所述內容只概述了本發明的某些方面，但並不限於這些方面。這些方面及其他的方面的內容將在下面作更加具體完整的描述。
 定義和一般術語
本發明將會把確定的具體化的內容所對應的文獻詳細列出，實施例都伴隨有結構式和化學式的圖解。本發明有預期地涵蓋所有的選擇餘地、變體和同等物，這些可能如申請專利範圍所定義的那樣包含在現有發明領域。所屬領域的技術人員將識別許多類似或等同於在此所描述的方法和物質，這些可以應用於本發明的實踐中去。本發明絕非限於方法和物質的描述。有很多文獻和相似的物質與本發明申請相區別或抵觸，其中包括但絕不限於術語的定義，術語的用法，描述的技術，或如本發明申請所控制的範圍。
本發明將應用以下定義除非其他方面表明。根據本發明的目的，化學元素根據元素週期表，CAS版本和化學物理手冊，75th Ed.，1994來定義。另外，有機化學一般原理見“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999，和“March's Advanced Organic Chemistry”,Michael B.Smith和Jerry March,John Wiley & Sons,New York：2007，所有上述參考文獻均通過引用併入本文中。
如本發明所描述的，本發明的化合物可以任選地被一個或多個取代基所取代，如上面的通式化合物，或者如實施例裡面特殊的例子，子類，和本發明所包含的一類化合物。應瞭解“任選取代的”這個術語與“取代或未取代的”這個術語可以交換使用。一般而言，術語“任選地”不論是否位於術語“取代的”之前，表示所給結構中的一個或多個氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個任選的取代基團可以有一個取代基在基團各個可取代的位置進行取代。當所給出的結構式中不只一個位置能被選自具體基團的一個或多個取代基所取代，那麼取代基可以相同或不同地在各個位置取代。其中所述的取代基可以是，但並不限於，氘，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，烷基，烯基，炔基，雜環基，巰基，硝基，芳氧基，雜芳氧基，氧代(=O)，羧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O)2 -，羥基取代的烷基-S(=O)，羥基取代的烷基-S(=O)2 ，羧基烷氧基等等。
本發明使用的術語“脂肪族基”或“脂肪基”，表示直鏈(即非支鏈)或支鏈，取代或未取代的完全飽和或含有一個或多個不飽和度的烴基。除非另外詳細說明，脂肪族基含有1-20個碳原子，其中一些實施方案是，脂肪族基含有1-10個碳原子，另外一些實施方案是，脂肪族基含有1-8個碳原子，另外一些實施方案是，脂肪族基含有1-6個碳原子，另外一些實施方案是，脂肪族基含有1-4個碳原子，另外一些實施方案是，脂肪族基含有1-3個碳原子。合適的脂肪族基包括，但並不限於，直鏈或支鏈，取代或未取代的烷基，烯基或炔基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，己基，異丁基，仲丁基，乙烯基等。
本發明使用的術語“鹵代脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個相同或不同的鹵原子所取代，其中脂肪族基具有如本發明所述的含義，鹵原子即氟、氯、溴或碘，這樣的實例包括，但並不限於三氟甲基，三氟乙基，氯甲基，2-氯乙烯基等。
本發明使用的術語“羥基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個羥基基團所取代，其中脂肪族基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括， 但並不限於羥乙基，2-羥基丙基，羥甲基等。
本發明使用的術語“氨基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個氨基基團所取代，其中脂肪族基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於氨基甲基，2-氨基乙基，2-氨基異丙基等。
本發明使用的術語“烷基”表示1-20個碳原子，或1-10個碳原子，或1-8個碳原子，或1-6個碳原子，或1-4個碳原子，或1-3個碳原子的飽和直鏈或支鏈的單價烴基，其中烷基可以獨立且任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。烷基的實例包括，但並不限於，甲基(Me，-CH3 )，乙基(Et，-CH2 CH3 )，正丙基(n-Pr，-CH2 CH2 CH3 )，異丙基(i-Pr，-CH(CH3 )2 )，正丁基(n-Bu，-CH2 CH2 CH2 CH3 )，異丁基(i-Bu，-CH2 CH(CH3 )2 )，仲丁基(s-Bu，-CH(CH3 )CH2 CH3 )，叔丁基(t-Bu，-C(CH3 )3 )，正戊基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )，2-戊基(-CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 )，3-戊基(-CH(CH2 CH3 )2 )，2-甲基-2-丁基(-C(CH3 )2 CH2 CH3 )，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3 )CH(CH3 )2 )，3-甲基-1-丁基(-CH2 CH2 CH(CH3 )2 )，2-甲基-1-丁基(-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 )，正己基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )，2-己基(-CH(CH3 )CH2 CH2 CH2 CH3 )，3-己基(-CH(CH2 CH3 )(CH2 CH2 CH3 ))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3 )2 CH2 CH2 CH3 )，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 )，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )2 )，3-甲基-3-戊基(-C(CH3 )(CH2 CH3 )2 )，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2 CH3 )CH(CH3 )2 )，2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3 )2 CH(CH3 )2 )，3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3 )C(CH3 )3 )，正庚基，正辛基，等等。術語“烷基”和其首碼“烷”在此處使用，都包含直鏈和支鏈的飽和碳鏈。術語“烷撐”在此處使用，表示從直鏈或支鏈飽和碳氫化物消去兩個氫原子得到的飽和二價烴基，這樣的實例包括，但並不限於，亞甲基，次乙基，次異丙基等等。
術語“烯基”表示2-12個碳原子，或2-8個碳原子，或2-6個碳原子，或2-4個碳原子的直鏈或支鏈的一價烴基，其中至少一個位置為不飽和狀態，即一個C-C為sp2 雙鍵，其中烯基基團可以獨立且任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代，包括基團有“反”，“順”或“E”，“Z”的定位，其中烯基具體的實例包括，但並不限於，乙烯基(-CH=CH2 )， 烯丙基(-CH2 CH=CH2 )，等等。
術語“炔基”表示2-12個碳原子，或2-8個碳原子，或2-6個碳原子，或2-4個碳原子的直鏈或支鏈的一價烴基，其中至少一個位置為不飽和狀態，即一個C-C為sp三鍵，其中炔基基團可以獨立且任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代，其中炔基具體的實例包括，但並不限於，乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2 C≡CH)，等等。
術語“羥基取代的烷基”表示烷基基團被一個或多個羥基基團所取代，其中烷基基團具有本發明所述的含義。這樣的實例包含，但並不限於羥甲基，羥乙基，1，2-二羥基乙基等。
本發明使用的術語“鹵代烷基”表示烷基基團被一個或多個相同或不同的鹵原子所取代，其中烷基基團具有如本發明所述的含義，鹵原子即氟、氯、溴或碘，這樣的實例包括，但並不限於三氟甲基，三氟乙基，氯甲基，氟甲基等。
本發明使用的術語“羥基烷基”表示烷基基團被一個或多個羥基基團所取代，其中烷基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於羥乙基，2-羥基丙基，羥甲基等。
本發明使用的術語“氨基烷基”表示烷基基團被一個或多個氨基基團所取代，其中烷基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於氨基甲基，2-氨基乙基，2-氨基異丙基等。
術語“亞烷基”表示從直鏈或支鏈的飽和烴基中去掉兩個氫原子所得到的飽和的二價烴基基團。並且所述亞烷基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但並不限於，氘，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，雜環基，巰基，硝基，或芳氧基。這樣的實例包括，但並不限於，亞甲基，亞乙基，亞異丙基，乙烷-1，1-二基，2-甲氧基丙烷-1，1-二基，2-羥基丙烷-1，1-二基，2-甲基-2-羥基丙烷-1，1-二基等等。
術語“亞烯基”表示從直鏈或支鏈的烯烴中去掉兩個氫原子所得到的烯烴基基團。並且所述亞烯基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但並不限於，氘，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，雜環基，巰基，硝基，或芳氧基。這樣的實例包括，但 並不限於，亞乙烯基，亞異丙烯基，3-甲氧基丙烯-1，1-二基，2-甲基丁烯-1，1-二基等等。
術語“亞碳環基”(“亞環烷基”)表示含有3-12個碳原子的單環或7-12個碳原子的雙環去掉兩個氫原子所得到的飽和二價碳氫環，其中碳環基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，亞環丙基，亞環丁基，亞環戊基，亞環己基，1-環戊-1-亞烯基，1-環戊-2-亞烯基等。
術語“亞雜環基”表示單環，雙環或三環體系，其中環上一個或多個原子獨立地選自雜原子，並且可以是完全飽和的或包含一個或多個不飽和度，但不屬於芳香族類，具有兩個連接點與分子其餘部分相連，其中雜環基基團具有如本發明所述的含義。這樣的實例包括，但並不限於，呱啶-1，4-二基，呱嗪-1，4-二基，四氫呋喃-2，4-二基，四氫呋喃-3，4-二基，氮雜環丁烷-1，3-二基，吡咯烷-1，3-二基等。
術語“亞雜環基烷基”表示雜環基烷基去掉兩個氫原子所得到的基團，其中雜環基烷基具有如本發明所述的含義。這樣的實例包括，但並不限於嗎啉-4-甲基亞甲基，呱啶-N-甲基亞甲基，呱嗪-4-乙基-1-基，呱啶-4-甲基-1-基，呱啶-4-乙基-1-基，吡咯烷-2-甲基-1-基等。
術語“鹵代亞烷基”表示鹵代烷基部分具有兩個連接點與分子其餘部分相連。其中亞烷基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於二氟代亞甲基等。
術語“亞芳基”表示芳基體系具有兩個連接點與分子其餘部分相連。其中芳基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，亞苯基，亞對氟苯基等。
術語“亞芳烷基”表示芳烷基體系有兩個連接點與分子其餘部分相連，其中芳烷基具有如本發明所述的含義。這樣的實例包含，但並不限於苯甲撐，苯乙撐等。
術語“亞雜芳基”表示雜芳基體系具有兩個連接點與分子其餘部分相連。其中雜芳基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，亞吡啶基，亞吡咯基，亞噻唑基，亞咪唑基等。
術語“亞雜芳基烷基”表示雜芳基烷基體系具有兩個連接點與分子其餘部分相連，其中雜芳基烷基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括， 但並不限於吡啶-2-乙撐，噻唑-2-甲撐，咪唑-2-乙撐，嘧啶-2-甲撐等
術語“亞稠合雙環基”表示稠合雙環體系具有兩個連接點與分子其餘部分相連，其中稠合雙環基具有如本發明所述的含義。這樣的實例包括，但並不限於雙環[3.1.0]己烷-3，6-二基等。
術語“亞稠合雜雙環基”表示稠合雜雙環體系具有兩個連接點與分子其餘部分相連。這樣的實例包含，但並不限於3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3，6-二基等。
術語“亞稠合雙環基烷基”表示稠合雙環基烷基具有兩個連接點與分子其餘部分相連，其中稠合雙環基烷基具有如本發明所述的含義。
術語“亞稠合雜雙環基烷基”表示稠合雜雙環基烷基具有兩個連接點與分子其餘部分相連，其中稠合雜雙環基烷基具有如本發明所述的含義。
術語“亞螺雙環基”表示螺雙環體系具有兩個連接點與分子其餘部分相連，其中螺雙環基具有如本發明所述的含義。這樣的實例包含，但並不限於5-螺[2.4]庚烷-5，7-二基，螺[4.4]壬烷-2，7-二基等。
術語“亞螺雜雙環基”表示螺雜雙環體系具有兩個連接點與分子其餘部分相連，其中螺雜雙環基具有如本發明所述的含義。這樣的實例包含，但並不限於5-氮雜螺[2.4]庚烷-5，7-二基，2-氮雜螺[4.4]壬烷-2，7-二基等。
術語“亞螺雙環基烷基”表示螺雙環基烷基體系具有兩個連接點與分子其餘部分相連，其中螺雙環基烷基具有如本發明所述的含義。
術語“亞螺雜雙環基烷基”表示螺雜雙環基烷基體系具有兩個連接點與分子其餘部分相連，其中螺雜雙環基烷基具有如本發明所述的含義。
術語“雜烷基”表示烷基鏈中可以插入一個或多個雜原子，其中烷基基團和雜原子具有如本發明所述的含義。除非另外詳細說明，雜烷基基團含有1-10個碳原子，另外一些實施方案是，雜烷基基團含有1-8個碳原子，另外一些實施方案是，雜烷基基團含有1-6個碳原子，另外一些實施方案是，雜烷基基團含有1-4個碳原子，另外一些實施方案是，雜烷基基團含有1-3個碳原子。這樣的實例包括，但並不限於，CH3 OCH2 -，CH3 CH2 OCH2 -，CH3 SCH2 -，(CH3 )2 NCH2 -，(CH3 )2 CH2 OCH2 -，CH3 OCH2 CH2 -，CH3 CH2 OCH2 CH2 -等。
術語“脂環族基”、“環狀脂肪族基”、“碳環”、“碳環基”、或“環烷基” 是指一價或多價，非芳香族，飽和或部分不飽和的環，且不包含雜原子，其中包括3-12個碳原子的單環或7-12個碳原子的二環。具有7-12個原子的雙環碳環可以是二環[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]體系，同時具有9或10個原子的雙環碳環可以是二環[5,6]或[6,6]體系。合適的環狀脂肪族基包括，但並不限於，環烷基，環烯基和環炔基。環狀脂肪族基的實例包括，但絕不限於，環丙基，環丁基，環戊基，1-環戊基-1-烯基，1-環戊基-2-烯基，1-環戊基-3-烯基，環己基，1-環己基-1-烯基，1-環己基-2-烯基，1-環己基-3-烯基，環己二烯基，環庚基，環辛基，環壬基，環癸基，環十一烷基，環十二烷基等等。並且所述“環狀脂肪族基”或“碳環”、“碳環基”、“環烷基”可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但並不限於，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，雜環基，巰基，硝基，芳氧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O)2 -，羥基取代的烷基-S(=O)，羥基取代的烷基-S(=O)2 ，羧基烷氧基等等。
術語“環烷基氧基”或“碳環基氧基”包括任選取代的環烷基或碳環基，如本發明所定義的，連接到氧原子上，並且由氧原子與其餘分子相連，這樣的實例包括，但並不限於環丙基氧基，環戊基氧基，環己基氧基，羥基取代的環丙基氧基等。
術語“環烷基氨基”表示氨基基團被一個或兩個任選取代的環烷基基團所取代，其中環烷基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於環丙基氨基，環戊基氨基，環己基氨基，羥基取代的環丙基氨基，二環己基氨基，二環丙基氨基等。
術語“碳環基氧基烷氧基”表示烷氧基被一個或多個碳環基氧基基團所取代，其中烷氧基和碳環基氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於環丙基氧基甲氧基，環丙基氧基乙氧基，環戊基氧基乙氧基，環己基氧基乙氧基，環己烯基-3-氧基乙氧基等。
術語“環烷基氧基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個任選取代的環烷基氧基基團所取代，其中脂肪族基和環烷基氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於環丙基氧基甲基，環丙基氧基乙基，環戊基氧基甲基，環戊基氧基乙基，環己基氧基乙基，鹵代環 丙基氧基乙基等。
術語“環烷基氨基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個任選取代的環烷基氨基基團所取代，其中脂肪族基和環烷基氨基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於環丙基氨基甲基，環丙基氨基乙基，環戊基氨基甲基，環戊基氨基乙基，環己基氨基乙基，鹵代環丙基氨基乙基等。
術語“環烷基脂肪族基”表示脂肪族基可被一個或多個環烷基基團所取代，其中環烷基和脂肪族基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於環丙基甲基，環丙基乙基，環丙基丙基，環戊基甲基，環己基乙基等。
術語“環烷基烷氧基”(“碳環基烷氧基”)表示烷氧基基團被一個或多個環烷基(“碳環基”)基團所取代，其中環烷基(“碳環基”)基團和烷氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於環丙基甲氧基，環丙基乙氧基，環戊基乙氧基，環己基乙氧基，環己基甲氧基，環丙基丙氧基等。
術語“雜環”，“雜環基”，“雜脂環族”或“雜環的”在此處可交換使用，都是指單環，雙環，或三環體系，其中環上一個或多個碳原子獨立且任選地被雜原子所取代，所述雜原子具有如本發明所述的含義，環可以是完全飽和的或包含一個或多個不飽和度，但絕不是芳香族類，只有一個連接點連接到其他分子上去。一個或多個環上的氫原子獨立且任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。其中一些實施方案是，“雜環”，“雜環基”，“雜脂環族”或“雜環的”基團是3-7元環的單環(1-6個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子，在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到例如SO，SO2 ，PO，PO2 的基團，當所述的環為三元環時，其中只有一個雜原子)，或7-10元的雙環(4-9個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子，在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到例如SO，SO2 ，PO，PO2 的基團)。
雜環基可以是碳基或雜原子基。“雜環基”同樣也包括雜環基團與飽和或部分不飽和環或雜環併合所形成的基團。雜環的實例包括，但並不限於，吡咯烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，四氫吡喃基， 二氫吡喃基，四氫噻喃基，呱啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，噻噁烷基，噻唑烷基，噁唑烷基，呱嗪基，高呱嗪基，氮雜環丁基，氧雜環丁基，硫雜環丁基，呱啶基，高呱啶基，環氧丙基，氮雜環庚基，氧雜環庚基，硫雜環庚基，4-甲氧基-呱啶-1-基，1,2,3,6-四氫吡啶-1-基，氧氮雜
Figure TWI610916BD00057
基，二氮雜
Figure TWI610916BD00058
基，硫氮雜
Figure TWI610916BD00059
基，吡咯啉-1-基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氫吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧雜環己基，1,3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氫噻吩基，吡唑烷基咪唑啉基，咪唑烷基，1,2,3,4-四氫異喹啉基，1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧代-2-基，4-羥基-1,4-氮雜磷烷4-氧化物-1-基，2-羥基-1-(呱嗪-1-基)乙酮-4-基，2-羥基-1-(5,6-二氫-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)乙酮-4-基，5,6-二氫-4H-1,2,4-噁二嗪-4-基，2-羥基-1-(5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酮-4-基，3-氮雜雙環[3.1.0]己基，3-氮雜雙環[4.1.0]庚基，氮雜雙環[2.2.2]己基，2-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-6-基，4,5,6,7-四氫異噁唑[4,3-c]吡啶-5-基，3H-吲哚基2-氧-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基，2-氧-5-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-5-基，喹嗪基和N-吡啶基尿素。雜環基團的實例還包括，1,1-二氧代硫代嗎啉基，和其中環上兩個碳原子被氧原子所取代如嘧啶二酮基。並且所述雜環基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但並不限於，氧代(=O)，羥基，氨基，鹵素，氰基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，雜環基，巰基，硝基，芳氧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O)2 -，羥基取代的烷基-S(=O)，羥基取代的烷基-S(=O)2 ，羧基烷氧基等等。
術語“雜環基烷基”包括雜環基取代的烷基；術語“雜環基烷氧基”包括雜環基取代的烷氧基，其中氧原子與分子的其餘部分相連；術語“雜環基烷氨基”包括雜環基取代的烷氨基，其中氮原子與分子的其餘部分相連。其中雜環基，烷基，烷氧基和烷氨基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於吡咯-2-基甲基，嗎啉-4-基乙基，嗎啉-4-基乙氧基，呱嗪-4-基乙氧基，呱啶-4-基乙基氨基等。
術語“雜環基脂肪族基”表示雜環基取代的脂肪族基，其中雜環基和脂肪族基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於吡咯-2-甲基，呱啶-2-乙基，呱嗪-2-乙基，呱啶-2-甲基等。
術語“雜環基氧基”包括任選取代的雜環基，如本發明所定義的，連接到氧原子上，其中氧原子與分子的其餘部分相連，這樣的實例包括，但並不限於吡咯-2-氧基，吡咯-3-氧基，呱啶-2-氧基，呱啶-3-氧基，呱嗪-2-氧基，呱啶-4-氧基等。
術語“雜環基氨基”表示氨基基團被一個或兩個雜環基基團所取代，其中氮原子與分子的其餘部分相連，並且雜環基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，吡咯-2-氨基，吡咯-3-氨基，呱啶-2-氨基，呱啶-3-氨基，呱啶-4-氨基，呱嗪-2-氨基，二吡咯-2-氨基等。
術語“雜環基氧基烷氧基”表示烷氧基被一個或多個雜環基氧基基團所取代，其中烷氧基和雜環基氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，吡咯-2-氧基甲氧基，吡咯-3-氧基乙氧基，呱啶-2-氧基乙氧基，呱啶-3-氧基乙氧基，呱嗪-2-氧基甲氧基，呱啶-4-氧基乙氧基等。
術語“雜環基氧基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個雜環基氧基基團所取代，其中脂肪族基和雜環基氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，吡咯-2-氧基甲基，呱嗪-3-氧基乙基，呱嗪-2-氧基乙基，嗎啉-2-氧基甲基，呱啶-2-氧基乙基等。
術語“雜環基氨基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個雜環基氨基基團所取代，其中脂肪族基和雜環基氨基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於吡咯-2-氨基甲基，呱嗪-3-氨基乙基，呱嗪-2-氨基乙基，呱啶-2-氨基乙基，嗎啉-2-氨基甲基等。
術語“雜原子”表示一個或多個O，S，N，P和Si原子，包括N，S和P任何氧化態的形式；伯、仲、叔胺和季銨鹽的形式；或者雜環中氮原子上的氫被取代的形式，例如，N(例如3，4-二氫-2H-吡咯基中的N)，NH(例如吡咯烷基中的NH)或NR(例如N-取代的吡咯烷基中的NR)。
術語“鹵素”是指F，Cl，Br或I。
在本發明中所使用的術語“不飽和的”表示結構部分含有一個或多個不飽和度。
本發明中所使用的術語“烷氧基”，涉及烷基，如本發明所定義的，通過氧原子連接到主要的碳鏈上，這樣的實例包括，但並不限於甲氧基， 乙氧基，丙氧基，丁氧基等。並且所述烷氧基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但並不限於，羥基，氨基，鹵素，氰基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，巰基，硝基等等。
術語“羥基取代的烷氧基”表示烷氧基基團被一個或多個羥基基團所取代，其中烷氧基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於羥甲氧基，2-羥基乙氧基，2-羥基丙氧基，2-羥基異丙氧等。
術語“氨基烷氧基”表示烷氧基基團被一個或多個氨基基團所取代，其中烷氧基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於氨甲氧基，2-氨基乙氧基，2-氨基丙氧基，2-氨基異丙氧基等。
術語“疊氮基烷氧基”表示烷氧基被一個或多個疊氮基基團所取代，其中烷氧基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於2-疊氮基乙氧基，3-疊氮基丙氧基，2-疊氮基丙氧基等。
術語“烷氧基烷氧基”表示烷氧基基團被一個或多個烷氧基基團所取代，其中烷氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基甲氧基，乙氧基乙氧基，乙氧基丙氧基等。
本發明所使用的術語“烷氧基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個烷氧基基團所取代，其中脂肪族基和烷氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於甲氧基甲基，乙氧基甲基，乙氧基乙基，乙氧基丙烯基等。
本發明所使用的術語“烷氨基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個烷氨基基團所取代，其中脂肪族基和烷氨基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於二甲氨基乙基，甲氨基乙基，二乙氨基甲基，二乙氨基乙基等。
本發明所使用的術語“烷硫基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個烷硫基基團所取代，其中脂肪族基和烷硫基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於甲硫基乙基，甲硫基丙基，乙硫基乙基，甲硫基丙烯基等。
術語“鹵代烷基”，“鹵代烯基”和“鹵代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基可以被一個或多個鹵素原子所取代的情況，這樣的實例包括，但並不 限於三氟甲基，2-氯-乙烯基，三氟甲氧基等。
術語“芳基”可以單獨使用或作為“芳烷基”，“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示共含有6-14元環的單環，雙環，和三環的碳環體系，其中，至少一個環體系是芳香族的，其中每一個環體系包含3-7元環，且只有一個附著點與分子的其餘部分相連。術語“芳基”可以與術語“芳香環”交換使用，如芳香環可以包括苯基，萘基和蒽基。並且所述芳基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但並不限於，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，雜環基，巰基，硝基，芳氧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-C(=O)，烷基-C(=O)，烷基-S(=O)，烷基-S(=O)2 -，羥基取代的烷基-S(=O)，羥基取代的烷基-S(=O)2 ，羧基烷氧基，等等。
術語“芳基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個任選取代的芳基基團所取代，其中脂肪族基和芳基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於苯乙基，苯甲基，對甲苯乙基，苯乙烯基等。
術語“芳氧基”包括任選取代的芳基，如本發明所定義的，連接到氧原子上，並且由氧原子與分子其餘部分相連，其中芳基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於苯氧基，甲苯氧基，乙苯氧基等。
術語“芳氨基”表示氨基基團被一個或兩個任選取代的芳基基團所取代，其中芳基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於苯基氨基，對氟苯基氨基，二苯基氨基，二甲苯基氨基，二對甲苯基氨基等。
術語“芳氧基烷氧基”表示烷氧基被一個或多個任選取代的芳氧基基團所取代，其中烷氧基和芳氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於苯氧基甲氧基，苯氧基乙氧基，苯氧基丙氧基等。
術語“芳氧基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個任選取代的芳氧基基團所取代，其中芳氧基和脂肪族基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於苯氧基甲基，苯氧基乙基，甲苯氧基乙基，苯氧基丙基等。
術語“芳氨基脂肪族基”表示表示脂肪族基被一個或多個任選取代的 芳氨基基團所取代，其中芳氨基和脂肪族基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於苯氨基甲基，苯氨基乙基，甲苯氨基乙基，苯氨基丙基，苯氨基烯丙基等。
術語“芳基烷氧基”表示烷氧基基團被一個或多個任選取代的芳基所取代，其中芳基和烷氧基具有本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於苯基甲氧基，苯基乙氧基，對甲苯基甲氧基，苯基丙氧基等。
術語“芳基烷氨基”表示烷氨基基團被一個或多個任選取代的芳基基團所取代，其中芳基和烷氧基具有本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於苯基甲氨基，苯基乙氨基，苯基丙氨基，對甲苯基甲氨基等。
術語“雜芳基”可以單獨使用或作為“雜芳基烷基”或“雜芳基烷氧基”的一大部分，表示共含有5-14元環的單環，雙環，和三環體系，其中至少一個環體系是芳香族的，且至少一個環體系包含一個或多個雜原子，其中雜原子具有本發明所述的含義，其中每一個環體系包含3-7元環，且只有一個附著點與分子其餘部分相連。術語“雜芳基”可以與術語“芳雜環”或“雜芳族化合物”交換使用。並且所述雜芳基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但並不限於，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，雜環基，巰基，硝基，芳氧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-C(=O)-，烷基-C(=O)-，烷基-S(=O)-，烷基-S(=O)2 -，羥基取代的烷基-S(=O)-，羥基取代的烷基-S(=O)2 -，羧基烷氧基等等。
另外一些實施方案是，芳雜環包括以下的單環，但並不限於這些單環：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-異噁唑基，4-異噁唑基，5-異噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，4-甲基異噁唑-5-基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，嘧啶-5-基，噠嗪基(如3-噠嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5-四唑基)，三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如2-吡唑基)，異噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，1,3,4-噻二唑-2-基，吡嗪基，吡嗪-2-基，1,3,5-三嗪基，苯並[d]噻唑-2-基，咪唑並[1,5-a]吡 啶-6-基；也包括以下的雙環，但絕不限於這些雙環：苯並咪唑基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，吲哚基(如2-吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，和異喹啉基(如1-異喹啉基，3-異喹啉基或4-異喹啉基)。
術語“雜芳基氧基”包括任選取代的雜芳基，如本發明所定義的，連接到氧原子上，並且由氧原子與分子其餘部分相連，其中雜芳基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於吡啶-2-氧基，噻唑-2-氧基，咪唑-2-氧基，嘧啶-2-氧基等。
術語“雜芳基氧基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個任選取代的雜芳基氧基基團所取代，其中脂肪族基和雜芳基氧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於吡啶-2-氧基乙基，噻唑-2-氧基甲基，咪唑-2-氧基乙基，嘧啶-2-氧基丙基等。
術語“磺醯基”，無論是單獨使用還是和其他的術語如“烷基磺醯基”連用，分別表示二價的基團-SO2 -。術語“烷基磺醯基”是指烷基取代的磺醯基基團，形成烷基磺醯基(-SO2 烷基，如-SO2 CH3 )。
術語“氨磺醯”，“氨基磺醯基”和“氨磺醯基”表示氨基取代的磺醯基基團，形成氨磺醯基(-SO2 NH2 )。
術語“羧基”，無論是單獨使用還是和其他術語連用，如“羧烷基”，表示-CO2 H；術語“羰基”，無論是單獨使用還是和其他術語連用，如“氨基羰基”或“醯氧基”，表示-(C=O)-。
術語“羧基烷氧基”表示烷氧基基團被一個或多個羧基基團所取代，其中烷氧基和羧基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於羧基甲氧基，羧基乙氧基等。
術語“芳烷基”包括芳基取代的烷基基團。其中一些實施方案是，芳烷基基團是指“較低級的芳烷基”基團，即芳基基團連接到C1-6 的烷基基團上。另外一些實施方案是，芳烷基基團是指含C1-3 的烷基的“苯烷撐”。其中具體實例包括苄基，二苯基甲基，苯乙基。芳烷基上的芳基可以進一步被鹵素，烷基，烷氧基，鹵代烷基和鹵代烷氧基所取代。
術語“烷硫基”包括C1-10 直鏈或支鏈的烷基連接到二價的硫原子上。 其中一些實施方案是，烷硫基是較低級的C1-3 烷硫基，這樣的實例包括，但並不限於甲硫基(CH3 S-)。
術語“鹵代烷硫基”包括C1-10 的鹵代烷基連接到二價硫原子上。其中一些實施方案是，鹵代烷硫基是較低級的C1-3 鹵代烷硫基，這樣的實例包括，但並不限於三氟甲硫基。
術語“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基團分別獨立地被一個或兩個烷基基團所取代。其中一些實施方案是，烷基氨基是一個或兩個C1-6 烷基連接到氮原子上的較低級的烷基氨基基團。另外一些實施方案是，烷基氨基是C1-3 的較低級的烷基氨基基團。合適的烷基氨基基團可以是單烷基氨基或二烷基氨基，這樣的實例包括，但並不限於，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。
術語“烷氨基鹵代烷氧基”表示鹵代烷氧基被一個或多個烷氨基基團所取代，其中鹵代烷氧基和烷氨基基團具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於甲氨基二氟代甲氧基，乙氨基三氟甲氧基等。
術語“雜芳基氨基”表示氨基團被一個或兩個雜芳基所取代，其中雜芳基具有本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於N-噻吩基氨基等。其中一些實施方案是，雜芳基氨基上的雜芳環可以進一步被取代。
術語“雜芳基脂肪族基”表示脂肪族基被一個或多個雜芳基所取代，其中雜芳基和脂肪族基具有本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於噻吩-2-丙烯基，吡啶-4-乙基，咪唑-2-甲基，呋喃-2-乙基，吲哚-3-甲基等。
術語“雜芳基烷基”表示烷基基團被一個或多個雜芳基所取代，其中雜芳基和烷基基團具有本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於咪唑-2-甲基，呋喃-2-乙基，吲哚-3-甲基等。
術語“雜芳基烷氨基”包括含有氮原子的雜芳基烷基基團通過氮原子連接到其他基團上，其中雜芳基烷基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於吡啶-2-基甲氨基，噻唑-2-基乙氨基，咪唑-2-基乙氨基，嘧啶-2-基丙氨基，嘧啶-2-基甲氨基等。
術語“氨基烷基”包括被一個或多個氨基所取代的C1-10 直鏈或支鏈烷基基團。其中一些實施方案是，氨基烷基是被一個或多個氨基基團所取 代的C1-6 “較低級的氨基烷基”，這樣的實例包括，但並不限於，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。
術語“烷基氨基烷基”包括被烷氨基取代的烷基基團。其中一些實施方案是，烷基氨基烷基是C1-6 較低級的烷氨基烷基。另外一些實施方案是，烷基氨基烷基是C1-3 較低級的烷氨基烷基。合適的烷氨基烷基基團可以是單烷基或二烷基取代的，這樣的實例包括，但並不限於，N-甲基氨基甲基，N,N-二甲基氨基乙基，N,N-二乙基氨基甲基等等。
術語“羧基烷基”包括可以被一個或多個羧基所取代的C1-10 直鏈或支鏈烷基，這樣的實例包括，但並不限於，羧甲基，羧丙基等等。
術語“芳氧基”包括任選取代的芳基，如本發明所定義的那樣連接到氧原子上，並且由氧原子與分子其餘部分相連，這樣的實例包括，但並不限於苯氧基等。
術語“雜芳基烷氧基”包括含有氧原子的雜芳基烷基基團通過氧原子連接到其他基團上，其中雜芳基烷基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於吡啶-2-基甲氧基，噻唑-2-基乙氧基，咪唑-2-基乙氧基，嘧啶-2-基丙氧基，嘧啶-2-基甲氧基等。
術語“環烷基烷基”表示任選取代的環烷基取代的烷基基團，這樣的實例包括，但並不限於環己基甲基。所述的環烷基可以進一步被鹵素，烷基，烷氧基和羥基所取代。
術語“稠合雙環”，“稠環”，“稠合雙環基”，“稠環基”表示飽和或不飽和的並環體系或橋環體系，涉及非芳香族的並環或橋環體系，如式(a1)所示，即環A1與環A2共有一個鍵，一個烷鏈或一個雜烷鏈，其中j為0，1，2，3或4。這樣的體系可以包含獨立的或共軛的不飽和狀態，但其核心結構不包含芳香環或芳雜環(但是芳香族可以作為其上的取代基)。稠合雙環中的每一個環要麼是碳環要麼是雜脂環族，這樣的實例包括，但並不限於，六氫-呋喃並[3.2-b]呋喃，2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-茚，7-氮雜雙環[2.3.0]庚烷，稠合雙環[3.3.0]辛烷，稠合雙環[3.1.0]己烷，雙環[2.2.1]庚烷，2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘，這些都包含在稠合雙環或橋環的體系之內。並且所述稠合雙環基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但並不限於，氘，氧代(=O)，羥基，氨基， 鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，雜環基，巰基，硝基，芳氧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-C(=O)-，烷基-C(=O)-，烷基-S(=O)-，烷基-S(=O)2 -，羥基取代的烷基-S(=O)-，羥基取代的烷基-S(=O)2 -，羧基烷氧基等等。
Figure TWI610916BD00060
術語“稠合雜雙環基”表示飽和或不飽和的並環體系或橋環體系，涉及非芳香族的並環體系或橋環體系。這樣的體系可以包含獨立的或共軛的不飽和狀態，但其核心結構不包含芳香環或芳雜環(但是芳香族可以作為其上的取代基)。且至少一個環體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環體系包含3-7元環，即包含1-6個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子，在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到例如SO，SO2 ，PO，PO2 的基團，這樣的實例包括，但並不限於六氫-呋喃並[3.2-b]呋喃，6-氮雜雙環[3.2.0]庚烷，2-氮雜雙環[3.1.0]庚烷，3-氮雜雙環[3.1.0]庚烷，2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷等。並且所述稠合雜雙環基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但並不限於，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，雜環基，巰基，硝基，芳氧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-C(=O)-，烷基-C(=O)-，烷基-S(=O)-，烷基-S(=O)2 -，羥基取代的烷基-S(=O)-，羥基取代的烷基-S(=O)2 -，羧基烷氧等等。
術語“螺環基”，“螺環”，“螺雙環基”，“螺雙環”表示一個環起源於另一個環上特殊的環狀碳。例如，環A和環B在兩個飽和的環體系中共用一個碳原子，則被稱為“螺環”。螺環裡面的每一個環要麼是碳環要麼是雜脂環族。這樣的實例包括，但並不限於2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-基，7-氧-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基，4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基，4-氧雜螺[2.4]庚烷-5-基，5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基，螺[2.4]庚烷基，螺[4.4]壬烷基，7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基等。並且所述螺雙環基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但並不限於，氧代(=O)，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，雜環基， 巰基，硝基，芳氧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-C(=O)-，烷基-C(=O)-，烷基-S(=O)-，烷基-S(=O)2 -，羥基取代的烷基-S(=O)-，羥基取代的烷基-S(=O)2 -，羧基烷氧基等等。
Figure TWI610916BD00061
術語“亞螺雙環基”表示螺雙環基體系具有兩個連接點與分子其餘部分相連，其中螺雙環基具有如本發明所述的含義。
術語“螺雜雙環基”表示一個環起源於另一個環上特殊的環狀碳。例如，如上面所描述的，環A和環B在兩個飽和的環體系中共用一個碳原子，則被稱為“螺環”。且至少一個環體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環體系包含3-7元環，即包含1-6個碳原子和選自N，O，P，S的1-3個雜原子，在此S或P任選地被一個或多個氧原子所取代得到例如SO，SO2 ，PO，PO2 的基團，這樣的實例包括，但並不限於4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基，4-氧雜螺[2.4]庚烷-5-基，5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基，7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基，5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-基，1，4-二氧-7-氮雜螺[4.4]壬烷-8-基等。並且所述螺雜雙環基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但並不限於，氧代(=O)，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，雜環基，巰基，硝基，芳氧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-C(=O)-，烷基-C(=O)-，烷基-S(=O)-，烷基-S(=O)2 -，羥基取代的烷基-S(=O)-，羥基取代的烷基-S(=O)2 -，羧基烷氧基等等。
本發明所述的α-氨基酸基團為α-氨基酸的羧基去掉羥基所形成的基團，其與X或X’連接，並且所述α-氨基酸基團可以任選地被一個或多個選自氘，F，Cl，Br，I，羥基或氰基的取代基所取代。例如
Figure TWI610916BD00062
Figure TWI610916BD00063
如本發明所描述的，取代基畫一個鍵連接到中心的環上形成的環體系(如式(a)所示)代表取代基(R5a )f 可以在環上任何可取代的位置進行取代。例如，式(a)代表W1環、W2環或W環上任何可能被取代的位置均可被取代。
Figure TWI610916BD00064
如本發明所描述的，環體系中有兩個連接點與分子其餘部分相連，如式(b)所示，表示既可以是E端也可以是E’端與分子其餘部分相連，即兩端的連接方式可以互換。
Figure TWI610916BD00065
如本發明所描述的，環體系裡面虛線鍵代表一個雙鍵或單鍵。例如，式(c)的結構代表任何一個從式(d)裡面選出來的結構。
Figure TWI610916BD00066
除非其他方面表明，本發明所描述的結構式包括所有的同分異構形式(如對映異構，非對映異構，和幾何異構(或構象異構))：例如含有不對 稱中心的R、S構型，雙鍵的(Z)、(E)異構體，和(Z)、(E)的構象異構體。因此，本發明的化合物的單個立體化學異構體或其對映異構體，非對映異構體，或幾何異構體(或構象異構體)的混合物都屬於本發明的範圍。
本發明所使用的術語“前藥”，代表一個化合物在體內轉化為式(I)所示的化合物。這樣的轉化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經酶轉化為母體結構的影響。本發明前體藥物類化合物可以是酯，在現有的發明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類，脂肪族(C1-24 )酯類，醯氧基甲基酯類，碳酸酯，氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發明裡的一個化合物包含羥基，即可以將其醯化得到前體藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經母體上的羥基磷酸化得到的。關於前體藥物完整的討論可以參考以下文獻：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,Anerican Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,J.Rautio et al,Prodrugs：Design and Clinical Applications,Nature Review Drug Discovery ,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry ,2008,51，2328-2345。
除非其他方面表明，本發明的化合物的所有互變異構形式都包含在本發明的範圍之內。另外，除非其他方面表明，本發明所描述的化合物的結構式包括一個或多個不同的原子的富集同位素。
“代謝產物”是指具體的化合物或其鹽在體內通過代謝作用所得到的產物。一個化合物的代謝產物可以通過所屬領域公知的技術來進行鑒定，其活性可以通過如本發明所描述的那樣採用試驗的方法進行表徵。這樣的產物可以是通過給藥化合物經過氧化，還原，水解，醯氨化，脫醯氨作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等等方法得到。相應地，本發明包括化合物的代謝產物，包括將本發明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產生的代謝產物。
本發明中立體化學的定義和慣例的使用通常參考以下文獻：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984) McGraw-Hill Book Company,New York；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。本發明的化合物可以包含不對稱中心或手性中心，因此存在不同的立體異構體。本發明的化合物所有的立體異構形式，包括但絕不限於，非對映體，對映異構體，阻轉異構體，和它們的混合物，如外消旋混合物，組成了本發明的一部分。很多有機化合物都以光學活性形式存在，即它們有能力旋轉平面偏振光的平面。在描述光學活性化合物時，首碼D、L或R、S用來表示分子手性中心的絕對構型。首碼d、l或(+)、(-)用來命名化合物平面偏振光旋轉的符號，(-)或l是指化合物是左旋的，首碼(+)或d是指化合物是右旋的。這些立體異構體的化學結構是相同的，但是它們的立體結構不一樣。特定的立體異構體可以是對映體，異構體的混合物通常稱為對映異構體混合物。50：50的對映體混合物被稱為外消旋混合物或外消旋體，這可能導致化學反應過程中沒有立體選擇性或立體定向性。術語“外消旋混合物”和“外消旋體”是指等摩爾的兩個對映異構體的混合物，缺乏光學活性。
術語“互變異構體”或“互變異構的形式”是指不同能量的結構的同分異構體可以通過低能壘互相轉化。例如質子互變異構體(即質子移變的互變異構體)包括通過質子遷移的互變，如酮式-烯醇式和亞胺-烯胺的同分異構化作用。原子價(化合價)互變異構體包括重組成鍵電子的互變。
本發明所使用的“藥學上可接受的鹽”是指本發明的化合物的有機鹽和無機鹽。藥學上可接受的鹽在所屬領域是為我們所熟知的，如文獻：S.M.Berge et al.,J.Pharmaceutical Sciences,66：1-19,1977所記載的。藥學上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但並不限於，與氨基基團反應形成的無機酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有機酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，或通過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸 鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過適當的堿得到的鹽包括鹼金屬，鹼土金屬，銨和N+ (C1-4 烷基)4 的鹽。本發明也擬構思了任何所包含N的基團的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產物可以通過季銨化作用得到。鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學上可接受的鹽進一步包括適當的、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8 磺酸化物和芳香磺酸化物。
本發明的“溶劑化物”是指一個或多個溶劑分子與本發明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但並不限於，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞碸，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。術語“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。
術語“保護基團”或“Pg”是指一個取代基與別的官能團起反應的時候，通常用來阻斷或保護特殊的功能性。例如，“氨基的保護基團”是指一個取代基與氨基基團相連來阻斷或保護化合物中氨基的功能性，合適的氨基保護基團包括乙醯基，三氟乙醯基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBZ)和9-芴亞甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羥基保護基團”是指羥基的取代基用來阻斷或保護羥基的功能性，合適的保護基團包括乙醯基和甲矽烷基。“羧基保護基團”是指羧基的取代基用來阻斷或保護羧基的功能性，一般的羧基保護基包括-CH2 CH2 SO2 Ph，氰基乙基，2-(三甲基矽烷基)乙基，2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基，2-(對甲苯磺醯基)乙基，2-(對硝基苯磺醯基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。對於保護基團一般的描述可參考文獻：T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York,1991；和P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005。
本發明化合物的描述
本發明涉及的橋環化合物及其藥物製劑，能有效抑制HCV感染，尤其能抑制HCV NS5A蛋白的活性。
一方面，本發明涉及一種如式(I)所示的化合物：
Figure TWI610916BD00067
 或其立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產物，藥學上可接受的鹽或前藥，其中：各A和A’獨立地為一個鍵，烷基，烯基，環烷基，雜環烷基，-(CR8 R8a )n -O-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -S(=O)r -N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -C(=O)-N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-C(=O)-N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -C(=O)-O-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-S(=O)r -N(R5 )-(CR8 R8a )p -，或-(CR8 R8a )n -N(R5 )-C(=O)-O-(CR8 R8a )p -，或選自以下的基團：
Figure TWI610916BD00068
Figure TWI610916BD00069
 其中，各X1 獨立地為O，S，NR6 ，或CR7 R7a ；各X3 獨立地為O，S，NR6 ，C(=O)或CR7 R7a ； X4 為(CR7 R7a )n ，
Figure TWI610916BD00070
，O，S或NR6 ；
Figure TWI610916BD00071
為碳環基或雜環基；各Y1 和Y2 獨立地為N或CR7 ；各X2 獨立地為NR6 ，O或S；各Z獨立地為-(CH2 )a -，-CH=CH-，-N=CH-，-(CH2 )a -N(R5 )-(CH2 )b -，或-(CH2 )a -O-(CH2 )b -，其中各a和b獨立地為0，1，2或3；各c獨立地為1或2；各d獨立地為1或2；各n獨立地為0，1，2或3； 各p獨立地為0，1，2或3；各r獨立地為0，1，或2；e為0，1，2，3，或4；且當X3 為S，O或NR6 時，e為1；f為0，1，2，3或4；各X和X’獨立地為N或CR7 ；各Y和Y’獨立地為H，氘，烷基，雜烷基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，芳烷基，α-氨基酸基團或其旋光異構體，或各Y和Y’獨立地為以下結構單元：-[U-(CR9 R9a )t -N(R10 )-(CR9 R9a )t ]k -U-(CR9 R9a )t -N(R11 )-(CR9 R9a )t -R12 ，-U-(CR9 R9a )t -R12 或-[U-(CR9 R9a )t -N(R10 )-(CR9 R9a )t ]k -U-(CR9 R9a )t -O-(CR9 R9a )t -R12 ：各U可以相同或不同，獨立地為-C(=O)-，-C(=S)-，-S(=O)-，或-S(=O)2 -；各t可以相同或不同，獨立地為0，1，2，3或4；各k可以相同或不同，獨立地為0，1或2；各R1 ，R2 ，R3 和R4 獨立地為H，氘，烷基，雜烷基，芳烷基，環烷基，雜環基，雜芳基或芳基，或R1 ，R2 和X-CH形成3-8元雜環或碳環、C5-12 稠合雙環，C5-12 稠合雜雙環，C5-12 螺雙環或C5-12 螺雜雙環；或R3 ，R4 和X’-CH形成3-8元雜環或碳環、C5-12 稠合雙環，C5-12 稠合雜雙環，C5-12 螺雙環或C5-12 螺雜雙環；各R5 獨立地為H，氘，羥基，烷基，雜烷基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，芳烷基，烷氧基，烷基-OC(=O)-，烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，烷基-OS(=O)r -，烷基-S(=O)r O-，烷基-S(=O)r -，或氨基磺醯基；各R5a 獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，R7a R7 N-，-C(=O)NR7 R7a ，-OC(=O)NR7 R7a ，-OC(=O)OR7 ，-N(R7 )C(=O)NR7 R7a ，-N(R7 )C(=O)OR7a ，-N(R7 )C(=O)-R7a ，R7 R7a N-S(=O)2 -，R7 S(=O)2 -，R7 S(=O)2 N(R7a )-，R7a R7 N-烷基，R7 S(=O)-烷基，R7 R7a N-C(=O)-烷基，R7a R7 N-烷氧基，R7 S(=O)-烷氧基，R7 R7a N-C(=O)-烷氧基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，鹵代烷基，烯基，炔基，雜環基，環烷基，巰基，硝基，芳烷基，芳氨基，雜芳基氨基，芳基烷氨基，雜芳基烷氨基，雜芳基氧基，雜芳基烷基，芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，雜環基氧基，雜 環基烷氧基，雜環基氨基，雜環基烷氨基或芳氧基；各R6 獨立地為氫，氘，R7 R7a NC(=O)-，R7 OC(=O)-，R7 C(=O)-，R7 R7a NS(=O)-，R7 OS(=O)-，R7 S(=O)-，R7 R7a NS(=O)2 -，R7 OS(=O)2 -，R7 S(=O)2 -，脂肪族，鹵代脂肪族，羥基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，烷硫基脂肪族，芳基脂肪族，雜芳基脂肪族，雜環基脂肪族，環烷基脂肪族，芳氧基脂肪族，雜環基氧基脂肪族，環烷基氧基脂肪族，芳氨基脂肪族，雜環基氨基脂肪族，環烷基氨基脂肪族，芳基，雜芳基，雜環基或碳環基；各R6a 獨立地為H，氘，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，氧代(=O)，R7a R7 N-，-C(=O)NR7 R7a ，-OC(=O)NR7 R7a ，-OC(=O)OR7 ，-N(R7 )C(=O)NR7 R7a ，-N(R7 )C(=O)OR7a ，-N(R7 )C(=O)-R7a ，R7 R7a N-S(=O)2 -，R7S (=O)2 -，R7 S(=O)2 N(R7a )-，R7a R7 N-烷基，R7 S(=O)-烷基，R7 R7a N-C(=O)-烷基，R7a R7 N-烷氧基，R7 S(=O)-烷氧基，R7 R7a N-C(=O)-烷氧基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，鹵代烷基，烯基，炔基，雜環基，環烷基，巰基，硝基，芳烷基，芳氨基，雜芳基氨基，芳基烷氨基，雜芳基烷氨基，雜芳基氧基，雜芳基烷基，芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，雜環基氧基，雜環基烷氧基，雜環基氨基，雜環基烷氨基或芳氧基；各R7 和R7a 獨立地為H，氘，F，Cl，脂肪族，雜烷基，鹵代脂肪族，羥基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，烷硫基脂肪族，芳基脂肪族，雜環基脂肪族，環烷基脂肪族，芳氧基脂肪族，雜環基氧基脂肪族，環烷基氧基脂肪族，芳氨基脂肪族，雜環基氨基脂肪族，環烷基氨基脂肪族，芳基，雜芳基，雜環基或碳環基；當R7 和R7a 連在同一個氮原子上，R7 ，R7a 和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元環，螺雙環或稠合雙環；各R8 和R8a 獨立地為H，氘，羥基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，烷基，雜烷基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，芳烷基，烷氧基，烷基-OC(=O)-，烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，烷基-OS(=O)c -，烷基-S(=O)c O-，烷基-S(=O)c -，或氨基磺醯基；各R9 ，R9a ，R10 和R11 獨立地為H，氘，烷基，雜烷基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，芳烷基，鹵代烷基，羥基烷基，雜芳基烷基，雜環基 烷基，或環烷基烷基；各R12 獨立地為R13a R13 N-，-C(=O)R13 ，-C(=S)R13 ，-C(=O)-O-R13 ，-C(=O)NR13 R13a ，-OC(=O)NR13 R13a ，-OC(=O)OR13 ，-N(R13 )C(=O)NR13 R13a ，-N(R13 )C(=O)OR13a ，-N(R13 )C(=O)-R13a ，R13 R13a N-S(=O)2 -，R13 S(=O)2 -，R13 S(=O)2 N(R13a )-，R13 OS(=O)2 -，烷基，雜烷基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，或芳烷基；或R11 和R12 可形成4-7元環；和各R13 和R13a 獨立地為H，氘，烷基，雜烷基，環烷基，雜環基，芳基，雜芳基，或芳烷基；其中每一個以下基團：-(CR8 R8a )n -O-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -S(=O)r -N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -C(=O)-N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-C(=O)-N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -C(=O)-O-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-S(=O)r -N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-C(=O)-O-(CR8 R8a )p -，-[U-(CR9 R9a )t -N(R10 )-(CR9 R9a )t ]k -U-(CR9 R9a )t -N(R11 )-(CR9 R9a )t -R12 ，-U-(CR9 R9a )t -R12 ，-[U-(CR9 R9a )t -N(R10 )-(CR9 R9a )t ]k -U-(CR9 R9a )t -O-(CR9 R9a )t -R12 ，NR6 ，CR7 R7a ，CR7 ，-(CH2 )a -，-CH=CH-，-N=CH-，-(CH2 )a -N(R5 )-(CH2 )b -，-(CH2 )a -O-(CH2 )b -，R13a R13 N-，-C(=O)R13 ，-C(=S)R13 ，-C(=O)-O-R13 ，-C(=O)NR13 R13a ，-OC(=O)NR13 R13a ，-OC(=O)OR13 ，-N(R13 )C(=O)NR13 R13a ，-N(R13 )C(=O)OR13a ，-N(R13 )C(=O)-R13a ，R13 R13a N-S(=O)2 -，R13 S(=O)2 -，R13 S(=O)2 N(R13a )-，R13 OS(=O)2 -，R7a R7 N-，-C(=O)NR7 R7a ，-OC(=O)NR7 R7a ，-OC(=O)OR7 ，-N(R7 )C(=O)NR7 R7a ，-N(R7 )C(=O)OR7a ，-N(R7 )C(=O)-R7a ，R7 R7a N-S(=O)2 -，R7 S(=O)2 -，R7 S(=O)2 N(R7a )-，烷基-OC(=O)-，烷基-C(=O)-，烷基-OS(=O)c -，烷基-S(=O)c O-，烷基-S(=O)c -，R7 R7a NC(=O)-，R7 OC(=O)-，R7 C(=O)-，R7 R7a NS(=O)-，R7 OS(=O)-，R7 S(=O)-，R7 R7a NS(=O)2 -，R7 OS(=O)2 -，R7a R7 N-烷基，R7 S(=O)-烷基，R7 R7a N-C(=O)-烷基，R7a R7 N-烷氧基，R7 S(=O)-烷氧基，R7 R7a N-C(=O)-烷氨基，烷基，雜烷基，碳環基，環烷基，雜環基，雜環烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，α-氨基酸基團，C5-12 稠合雙環，C5-12 稠合雜雙環，C5-12 螺雙環或C5-12 螺雜雙環，烷氧基，脂肪 族，鹵代脂肪族，羥基脂肪族，氨基脂肪族，烷氧基脂肪族，烷氨基脂肪族，烷硫基脂肪族，芳基脂肪族，雜芳基脂肪族，雜環基脂肪族，環烷基脂肪族，芳氧基脂肪族，雜環基氧基脂肪族，環烷基氧基脂肪族，芳氨基脂肪族，雜環基氨基脂肪族，環烷基氨基脂肪族，鹵代烷基，烯基，炔基，芳氨基，雜芳基氨基，芳基烷氨基，雜芳基烷氨基，雜芳基氧基，雜芳基烷基，芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，雜環基氧基，雜環基烷氧基，雜環基氨基，雜環基烷氨基或芳氧基可以任選地被一個或選自多個氘，羥基，氨基，鹵素，氰基，芳基，雜芳基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，烷基，烯基，炔基，雜環基，巰基，硝基，芳氧基，雜芳氧基，氧代(=O)，羧基，羥基取代的烷氧基，羥基取代的烷基-C(=O)-，烷基-C(=O)-，烷基-S(=O)-，烷基-S(=O)2 -，羥基取代的烷基-S(=O)-，羥基取代的烷基-S(=O)2 -，或羧基取代的烷氧基的取代基所取代。
在其中一些實施方案，
Figure TWI610916BD00072
結構單元選自以下的子結構式：
Figure TWI610916BD00073
Figure TWI610916BD00074
 其中，各Y1 和Y2 獨立地為N或CR7 ； 各X3 獨立地為O，S，NR6 ，C(=O)或CR7 R7a ；X5 為CR7 R7a ，O，S或NR6 ；各Q1 和Q2 獨立地為NR6 ，O，S，C(=O)，或CR7 R7a ；各Q3 獨立地為N或CR7 ；e為0，1，2，3，或4；且當X3 為S，O，NR6 時，e為1；f為0，1，2或3；各R5a 獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，R7a R7 N-，-C(=O)NR7 R7a ，-OC(=O)NR7 R7a ，-OC(=O)OR7 ，-N(R7 )C(=O)NR7 R7a ，-N(R7 )C(=O)OR7a ，-N(R7 )C(=O)-R7a ，R7 R7a N-S(=O)2 -，R7 S(=O)2 -，R7 S(=O)2 N(R7a )-，R7a R7 N-C1-6 烷基，R7 S(=O)-C1-6 烷基，R7 R7a N-C(=O)-C1-6 烷基，R7a R7 N-C1-6 烷氧基，R7 S(=O)-C1-6 烷氧基，R7 R7a N-C(=O)-C1-6 烷氧基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷氨基，C1-6 烷基，C1-6 鹵代烷基，C2-6 烯基，C2-6 炔基，C2-10 雜環基，C3-8 環烷基，巰基，硝基，C6-10 芳烷基，C6-10 芳氨基，C1-9 雜芳基氨基，C6-10 芳基C1-6 烷氨基，C1-9 雜芳基C1-6 烷氨基，C1-9 雜芳基氧基，C1-9 雜芳基C1-6 烷基，C6-10 芳基C1-6 烷氧基，C1-9 雜芳基C1-6 烷氧基，C2-10 雜環基氧基，C2-10 雜環基C1-6 烷氧基，C2-10 雜環基氨基，C2-10 雜環基C1-6 烷氨基或C6-10 芳氧基；各R6 獨立地為氫，氘，C1-6 烷基，C1-6 鹵代烷基，C1-6 羥基烷基，C1-6 氨基烷基，C1-6 烷氧基C1-6 烷基，C1-6 烷氨基C1-6 烷基，C1-6 烷硫基C1-6 烷基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-9 雜芳基，C6-10 芳基，C3-9 雜環基或C3-8 碳環基；各R7 和R7a 獨立地為H，氘，F，Cl，C1-6 烷基，C1-6 雜烷基，C1-6 鹵代烷基，羥基，氨基，C1-6 烷氧基，C6-10 芳基，C2-9 雜環基，C3-9 環烷基，C6-10 芳氧基，C2-9 雜環基氧基，C6-10 芳氨基，C2-9 雜環基氨基，C3-9 環烷基氨基，C1-9 雜芳基或C3-9 碳環基；當R7 和R7a 連在同一個氮原子上，R7 ，R7a 和氮 原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元環，螺雙環或稠合雙環。
在另外一些實施方案中，其中，
Figure TWI610916BD00075
結構單元選自以下的子結構式：
Figure TWI610916BD00076
 其中，各R5a 獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6 烷基醯基，C1-6 烷基醯氧基，C1-6 烷氧基醯基，C1-6 烷基磺醯基，C1-6 烷氧基磺醯基，C1-6 烷基亞磺醯基，C1-6 烷基磺醯基氧基，C1-6 烷基亞磺 醯基氧基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷基，C6-10 芳基，-CF3 ，-OCF3 ，巰基，硝基，或C1-6 烷氨基；各Y1 和Y2 獨立地為N或CR7 ；X5 為CR7 R7a ，O，S，C(=O)或NR6 ；f為0，1，2或3；各R6 獨立地為氫，氘，C1-4 烷基，C1-6 鹵代烷基，C1-6 羥基烷基，C1-6 氨基烷基，C1-6 烷氧基C1-4 烷基，C1-6 烷氨基C1-4 烷基，C1-6 烷硫基C1-4 烷基，C6-10 芳基C1-4 烷基，C1-9 雜芳基，C6-10 芳基，C3-9 雜環基或C3-8 碳環基。
在另外一些實施方案，其中
Figure TWI610916BD00077
結構單元選自以下的子結構式：
Figure TWI610916BD00078
Figure TWI610916BD00079
 其中，各R5a 獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-4 烷基，-CF3 ，-OCF3 ，巰基，硝基，或C1-4 烷氨基；各Y1 和Y2 獨立地為N或CH；各X5 獨立地為CH2 ，O，S或NR6 ；各R6 獨立地為氫，氘，C1-4 烷基，C1-6 鹵代烷基，C1-6 羥基烷基，C1-6 氨基烷基，C1-6 烷氧基C1-4 烷基，C1-6 烷氨基C1-4 烷基，C1-6 烷硫基C1-4 烷基，C6-10 芳基C1-4 烷基，C1-9 雜芳基，C6-10 芳基，C3-9 雜環基或C3-8 碳環基。
在其中一些實施方案，A和A’各自獨立地為一個鍵，C1-6 烷基，C2-6 烯基，C3-8 環烷基，C2-10 雜環烷基，-(CR8 R8a )n -O-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -S(=O)r -N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -C(=O)-N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-C(=O)-N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -C(=O)-O-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-S(=O)r -N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-C(=O)-O-(CR8 R8a )p -，或選自以下的基團：
Figure TWI610916BD00080
Figure TWI610916BD00081
 其中，各R5 獨立地為H，氘，羥基，C1-6 烷基，C1-6 雜烷基，C3-8 環烷基，C2-10 雜環基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷基-OC(=O)-，C1-6 烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，C1-6 烷基-OS(=O)r -，C1-6 烷基-S(=O)r O-，C1-6 烷基-S(=O)r -，或氨基磺醯基；各R6a 獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，R7a R7 N-，-C(=O)NR7 R7a ，-OC(=O)NR7 R7a ，-OC(=O)OR7 ，-N(R7 )C(=O)NR7 R7a ，-N(R7 )C(=O)OR7a ，-N(R7 )C(=O)-R7a ，R7 R7a N-S(=O)2 -，R7 S(=O)2 -，R7 S(=O)2 N(R7a )-，R7a R7 N-C1-6 烷基，R7 S(=O)-C1-6 烷基， R7 R7a N-C(=O)-C1-6 烷基，R7a R7 N-C1-6 烷氧基，R7 S(=O)-C1-6 烷氧基，R7 R7a N-C(=O)-C1-6 烷氧基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷氨基，C1-6 烷基，C1-6 鹵代烷基，C2-6 烯基，C2-6 炔基，C2-10 雜環基，C3-8 環烷基，巰基，硝基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C6-10 芳氨基，C1-9 雜芳基氨基，或C6-10 芳氧基；各R7 和R7a 獨立地為H，氘，F，Cl，C1-6 烷基，C1-6 雜烷基，C1-6 鹵代脂肪族，羥基C1-6 烷基，氨基C1-6 烷基，C1-6 烷氧基C1-6 烷基，C1-6 烷氨基C1-6 烷基，C1-6 烷硫基C1-6 烷基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-9 雜環基C1-6 烷基，C3-8 環烷基C1-6 烷基，C6-10 芳氧基C1-6 烷基，C2-10 雜環基氧基C1-6 烷基，C3-8 環烷基氧基C1-6 烷基，C6-10 芳氨基C1-6 烷基，C2-10 雜環基氨基C1-6 烷基，C3-8 環烷基氨基C1-6 烷基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C2-10 雜環基或C3-8 碳環基；當R7 和R7a 連在同一個氮原子上，R7 ，R7a 和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環，C5-12 螺雙環或C5-12 稠合雙環；和各R8 和R8a 獨立地為H，氘，羥基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，C1-6 烷基，C1-6 雜烷基，C3-10 環烷基，C2-10 雜環基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷基-OC(=O)-，C1-6 烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，C1-6 烷基-OS(=O)r -，C1-6 烷基-S(=O)r O-，C1-6 烷基-S(=O)r -，或氨基磺醯基。
在其中一些實施方案中，A和A’各自獨立地為一個鍵，-CH2 -，-(CH2 )2 -，-CH=CH-，-CH=CH-CH2 -，-N(R6 )-，-C(=O)-，-C(=S)-，-C(=O)-O-，-C(=O)N(R6 )-，-OC(=O)N(R6 )-，-OC(=O)O-，-N(R6 )C(=O)N(R6 )-，-(R6 )N-S(=O)2 -，-S(=O)2 -，-OS(=O)2 -，-(R6 )N-S(=O)-，-S(=O)-，-OS(=O)-，或為以下的基團：
Figure TWI610916BD00082
Figure TWI610916BD00083
 其中，X1 為O或S； 各R6 獨立地為氫，氘，C1-4 烷基，C1-6 鹵代烷基，C1-6 羥基烷基，C1-6 氨基烷基，C1-6 烷氧基C1-4 烷基，C1-6 烷氨基C1-4 烷基，C1-6 烷硫基C1-4 烷基，C6-10 芳基C1-4 烷基，C1-9 雜芳基，C6-10 芳基，C3-9 雜環基或C3-8 碳環基；各R6a 獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，R7a R7 N-，C1-6 烷氧基，C1-6 烷氨基，C1-6 烷基，C1-6 鹵代烷基，C2-6 烯基，C2-6 炔基，巰基，或硝基；和 各R7 和R7a 獨立地為H，氘，F，Cl，C1-6 烷基，C1-6 雜烷基，C1-6 鹵代烷基，羥基C1-6 烷基，氨基C1-6 烷基，C1-6 烷氧基C1-6 烷基，C1-6 烷氨基C1-6 烷基，或C1-6 烷硫基C1-6 烷基。
在其中一些實施方案，各R1 ，R2 ，R3 和R4 獨立地為H，氘，C1-8 烷基，C1-8 雜烷基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C3-10 環烷基，C2-10 雜環基，C1-9 雜芳基或C6-10 芳基，或R1 ，R2 和X-CH形成3-8元雜環或碳環、C5-12 稠合雙環，C5-12 稠合雜雙環，C5-12 螺雙環或C5-12 螺雜雙環；或R3 和R4和X’-CH形成3-8元雜環或碳環、C5-12 稠合雙環，C5-12 稠合雜雙環，C5-12 螺雙環或C5-12 螺雜雙環。
在另外一些實施方案，R1 ，R2 和X-CH，或R3 ，R4 和X’-CH形成3-8元雜環、C5-12 稠合雙環，C5-12 稠合雜雙環，C5-12 螺雙環或C5-12 螺雜雙環。
在另外一些實施方案，R1 ，R2 和X-CH所形成的雜環或稠環或螺環體系選自以下子結構式：
Figure TWI610916BD00084
 其中，各R15 獨立地為H，氘，F，Cl，Br，I，氰基，羥基，C1-3 烷基，C1-3 鹵代烷基，C1-3 烷氧基，C1-3 烷氨基，C1-3 烷硫基，C6-10 芳氨基，C6-10 芳氧基，C1-9 雜芳基，C1-9 雜芳氧基，C1-9 雜芳基C1-3 烷基或C2-10 雜環基；各R6 獨立地為氫，氘，C1-4 烷基，C1-6 鹵代烷基，C1-6 羥基烷基，C1-6 氨基烷基，C1-6 烷氧基C1-4 烷基，C1-6 烷氨基C1-4 烷基，C1-6 烷硫基C1-4 烷基，C6-10 芳基C1-4 烷基，C1-9 雜芳基，C6-10 芳基，C3-9 雜環基或C3-8 碳環基；各n1 和n2 獨立地為1，2，3或4。
在另外一些實施方案，R3 ，R4 和X’-CH所形成的雜環或稠環或螺環體 系選自以下子結構式：
Figure TWI610916BD00085
 其中，各R15 獨立地為H，氘，F，Cl，Br，I，氰基，羥基，C1-3 烷基，C1-3 鹵代烷基，C1-3 烷氧基，C1-3 烷氨基，C1-3 烷硫基，C6-10 芳氨基，C6-10 芳氧基，C1-9 雜芳基，C1-9 雜芳氧基，C1-9 雜芳基C1-3 烷基或C2-10 雜環基；各R6 獨立地為氫，氘，C1-4 烷基，C1-6 鹵代烷基，C1-6 羥基烷基，C1-6 氨基烷基，C1-6 烷氧基C1-4 烷基，C1-6 烷氨基C1-4 烷基，C1-6 烷硫基C1-4 烷基，C6-10 芳基C1-4 烷基，C1-9 雜芳基，C6-10 芳基，C2-10 雜環基或C3-8 碳環基；和各n1 和n2 獨立地為1，2，3或4。
在其中一些實施方案，其為如式(II)所示的化合物：
Figure TWI610916BD00086
 其中，
Figure TWI610916BD00087
結構單元為以下的子結構式：
Figure TWI610916BD00088
 其中，各Q1 和Q2 獨立地為NR6 ，O，S，C(=O)，或CH2 ；X3 為O，S，NR6 ，C(=O)或CR7 R7a ；e為0，1，2，3，或4；且當X3 為O，S或NR6 時，e為1；各Y1 和Y2 獨立地為N或CR7 ；f為0，1，2，3或4；各A和A’獨立地為一個鍵，C1-6 烷基，C2-6 烯基，C3-8 環烷基，C2-10 雜環烷基，-(CR8 R8a )n -O-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -S(=O)r -N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -C(=O)-N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-C(=O)-N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -C(=O)-O-(CR8 R8a )p -， -(CR8 R8a )n -N(R5 )-S(=O)r -N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-C(=O)-O-(CR8 R8a )p -，或選自以下的基團：
Figure TWI610916BD00089
 各R5 獨立地為H，氘，羥基，C1-6 烷基，C1-6 雜烷基，C3-10 環烷基，C2-10 雜環基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷基-OC(=O)-，C1-6 烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，C1-6 烷基-OS(=O)r -，C1-6 烷基-S(=O)r O-，C1-6 烷基-S(=O)r -，或氨基磺醯基；各R5a 獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6 烷基醯基，C1-6 烷基醯氧基，C1-6 烷氧基醯基，C1-6 烷基磺醯基，C1-6 烷氧基磺醯基，C1-6 烷基亞磺醯基，C1-6 烷基磺醯基氧基，C1-6 烷基亞磺醯基氧基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷基，C6-10 芳基，-CF3 ，-OCF3 ，巰基，硝基，C1-6 烷氨基，C3-10 環烷基或C6-10 芳氧基；各R6 獨立地為氫，氘，R7 R7a NC(=O)-，R7 OC(=O)-，R7 C(=O)-，R7 R7a NS(=O)-，R7 OS(=O)-，R7 S(=O)-，R7 R7a NS(=O)2 -，R7 OS(=O)2 -，R7 S(=O)2 -，C1-6 脂肪族，C1-6 烷氧基C1-6 脂肪族，C1-6 烷氨基C1-6 烷基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-9 雜芳基C1-6 烷基，C2-10 雜環基C1-6 烷基，C3-10 環烷基C1-6 烷基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C2-10 雜環基或C3-10 碳環基；各R6a 獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6 烷基醯基，C1-6 烷基醯氧基，C1-6 烷氧基醯基，C1-6 烷基磺醯基，C1-6 烷氧基磺醯基，C1-6 烷基亞磺醯基，C1-6 烷基磺醯基氧基，C1-6 烷基亞磺醯基氧基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷基，C6-10 芳基，-CF3 ，-OCF3 ，巰基，硝基，C1-6 烷氨基，C3-10 環烷基或C6-10 芳氧基；各R7 和R7a 獨立地為H，氘，C1-6 脂肪族，C1-6 雜烷基，C1-6 烷氧基C1-6 脂肪族，C1-6 烷氨基C1-6 脂肪族，C6-10 芳基C1-6 脂肪族，C2-10 雜環基C1-6 脂肪族，C3-10 環烷基C1-6 脂肪族，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C2-10 雜環基或C3-10 碳環基；或當R7 和R7a 連在同一個氮原子上，R7 ，R7a 和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環，螺雙環或稠合雙環；各R8 和R8a 獨立地為H，氘，羥基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，C1-6 烷基，C1-6 雜烷基，C3-10 環烷基，C2-10 雜環基，C6-10 芳基，C1-10 雜芳基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷基-OC(=O)-，C1-6 烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，C1-6 烷基-OS(=O)r -，C1-6 烷基-S(=O)r O-，C1-6 烷基-S(=O)r -，或氨基磺醯基；各Y4 和Y4 ’獨立地為一個鍵，O，S，-(CH2 )n -，-CH=CH-，-S(=O)r -，-CH2 O-，-CH2 S-，-CH2 S(=O)r ，-CF2 -,-CHR5a -或-CH2 N(R6 )-； 各n獨立地為0，1，2或3；各p獨立地為0，1，2或3；和各r獨立地為0，1，或2。 在另外一些實施方案，其為如式(II’)所示的化合物：
Figure TWI610916BD00090
 其中，
Figure TWI610916BD00091
結構單元為以下的子結構式：
Figure TWI610916BD00092
Figure TWI610916BD00093
 其中，各Q1 和Q2 獨立地為NR6 ，O，S，C(=O)，或CH2 ；各X3 為O，S，NR6 ，C(=O)或CR7 R7a ；e為0，1，2，3，或4；且當X3 為O，S或NR6 時，e為1；X5 為CR7 R7a ，O，S或NR6 ；f為0，1，2，3或4；各A和A’獨立地為一個鍵，C1-6 烷基，C2-6 烯基，C3-8 環烷基，C2-10 雜環烷基，-(CR8 R8a )n -O-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -S(=O)r -N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -C(=O)-N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-C(=O)-N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -C(=O)-O-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-S(=O)r -N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-C(=O)-O-(CR8 R8a )p -，或選自以下的基團：
Figure TWI610916BD00094
Figure TWI610916BD00095
 各R5 獨立地為H，氘，羥基，C1-6 烷基，C1-6 雜烷基，C3-10 環烷基，C2-10 雜環基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷基-OC(=O)-，C1-6 烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，C1-6 烷基-OS(=O)r -，C1-6 烷基-S(=O)r O-，C1-6 烷基-S(=O)r -，或氨基磺醯基；各R5a 獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6 烷基醯基，C1-6 烷基醯氧基，C1-6 烷氧基醯基，C1-6 烷基磺醯基，C1-6 烷氧基磺醯基，C1-6 烷基亞磺醯基，C1-6 烷基磺醯基氧基，C1-6 烷基亞磺醯基氧基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷基，C6-10 芳基，-CF3 ，-OCF3 ，巰基，硝基，C1-6 烷氨基，C3-10 環烷基或C6-10 芳氧基；各R6 獨立地為氫，氘，R7 R7a NC(=O)-，R7 OC(=O)-，R7 C(=O)-，R7 R7a NS(=O)-，R7 OS(=O)-，R7 S(=O)-，R7 R7a NS(=O)2 -，R7 OS(=O)2 -，R7 S(=O)2 -，C1-6 烷基，C1-6 烷氧基C1-6 烷基，C1-6 烷氨基C1-6 烷基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-9 雜芳基C1-6 烷基，C2-10 雜環基C1-6 烷基，C3-10 環烷基C1-6 烷基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C2-10 雜環基或C3-10 碳環基；各R6a 獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6 烷基醯基，C1-6 烷基醯氧基，C1-6 烷氧基醯基，C1-6 烷基磺醯基，C1-6 烷 氧基磺醯基，C1-6 烷基亞磺醯基，C1-6 烷基磺醯基氧基，C1-6 烷基亞磺醯基氧基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷基，C6-10 芳基，-CF3 ，-OCF3 ，巰基，硝基，C1-6 烷氨基，C3-10 環烷基或C6-10 芳氧基；各R7 和R7a 獨立地為H，氘，C1-6 烷基，C1-6 雜烷基，C1-6 烷氧基C1-6 烷基，C1-6 烷氨基C1-6 烷基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C2-10 雜環基C1-6 烷基，C3-10 環烷基C1-6 烷基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C2-10 雜環基或C3-10 碳環基；或當R7 和R7a 連在同一個氮原子上，R7 ，R7a 和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環，螺雙環或稠合雙環；各R8 和R8a 獨立地為H，氘，羥基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，C1-6 烷基，C1-6 雜烷基，C3-10 環烷基，C2-10 雜環基，C6-10 芳基，C1-10 雜芳基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷基-OC(=O)-，C1-6 烷基-C(=O)-，氨基甲醯基，C1-6 烷基-OS(=O)r -，C1-6 烷基-S(=O)r O-，C1-6 烷基-S(=O)r -，或氨基磺醯基；；各Y4 和Y4 ’獨立地為一個鍵，O，S，-(CH2 )n -，-CH=CH-，-S(=O)r -，-CH2 O-，-CH2 S-，-CH2 S(=O)r ，-CF2 -,-CHR5a -或-CH2 N(R6 )-；各n獨立地為0，1，2或3；各p獨立地為0，1，2或3；和各r獨立地為0，1，或2。
在另外一些實施方案，其為如式(III)所示的化合物：
Figure TWI610916BD00096
 其中，各Q1 和Q2 獨立地為O，S，C(=O)，NR6 ，或CH2 ；各X3 為O，S，NR6 ，C(=O)或CR7 R7a ；各R6 獨立地為氫，氘，R7 R7a NC(=O)-，R7 OC(=O)-，R7 C(=O)-，R7 R7a NS(=O)-，R7 OS(=O)-，R7 S(=O)-，R7 R7a NS(=O)2 -，R7 OS(=O)2 -，R7 S(=O)2 -，C1-6 烷基，C1-6 烷氧基C1-6 烷基，C1-6 烷氨基C1-6 烷基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-9 雜芳基C1-6 烷基，C2-10 雜環基C1-6 烷基，C3-10 環烷基C1-6 烷基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C2-10 雜環基或C3-10 碳環基；各R7 和R7a 獨立地為H，氘，C1-6 烷基，C1-6 雜烷基，C1-6 烷氧基C1-6 烷基，C1-6 烷氨基C1-6 烷基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C2-10 雜環基C1-6 烷基，C3-10 環烷基C1-6 烷基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C2-10 雜環基或C3-10 碳環基；或當R7 和R7a 連在同一個氮原子上，R7 ，R7a 和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環，螺雙環或稠合雙環；f為0，1，2，3或4。
在另外一些實施方案，其為如式(IV)所示的化合物：
Figure TWI610916BD00097
 其中，各X3 為O，S，NR6 ，C(=O)或CR7 R7a ；各R5a 獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6 烷基醯基，C1-6 烷基醯氧基，C1-6 烷氧基醯基，C1-6 烷基磺醯基，C1-6 烷氧基磺醯基，C1-6 烷基亞磺醯基，C1-6 烷基磺醯基氧基，C1-6 烷基亞磺醯基氧基，C1-6 烷氧基，C1-6 烷基，C6-10 芳基，-CF3 ，-OCF3 ，巰基，硝基，C1-6 烷氨基，C3-10 環烷基或C6-10 芳氧基；f為0，1，2或3；各R7 和R7a 獨立地為H，氘，C1-4 烷基，C1-4 雜烷基，C1-6 烷氧基烷基，C1-6 烷氨基烷基，C6-10 芳基，C2-10 雜環基，C3-8 環烷基，C1-9 雜芳基；或當R7 和R7a 連在同一個氮原子上，R7 ，R7a 和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環，螺雙環或稠合雙環。
在另外一些實施方案，其為如式(V)所示的化合物：
Figure TWI610916BD00098
 其中，各X3 為O，S，NR6 ，C(=O)或CR7 R7a ； 各R5a 獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-4 烷基醯基，C1-4 烷基醯氧基，C1-4 烷氧基醯基，C1-4 烷基磺醯基，C1-4 烷氧基磺醯基，C1-4 烷基亞磺醯基，C1-4 烷基磺醯基氧基，C1-4 烷基亞磺醯基氧基，C1-4 烷氧基，C1-4 烷基，C6-10 芳基，-CF3 ，-OCF3 ，巰基，硝基，C1-6 烷氨基，C3-8 環烷基或C6-10 芳氧基；f為0，1，2或3；各R7 和R7a 獨立地為H，氘，C1-4 烷基，C1-4 雜烷基，C1-6 烷氧基烷基，C1-6 烷氨基烷基，C6-10 芳基，C2-10 雜環基，C3-8 環烷基，C1-9 雜芳基；或當R7 和R7a 連在同一個氮原子上，R7 ，R7a 和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環，螺雙環或稠合雙環。
在另外一些實施方案，其為如式(VI)所示的化合物：
Figure TWI610916BD00099
 其中，各Q1 和Q2 獨立地為O，S，C(=O)，NR6 ，或CH2 ；各R5a 獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-4 烷基醯基，C1-4 烷基醯氧基，C1-4 烷氧基醯基，C1-4 烷基磺醯基，C1-4 烷氧基磺醯基，C1-4 烷基亞磺醯基，C1-4 烷基磺醯基氧基，C1-4 烷基亞磺醯基氧基，C1-4 烷氧基，C1-4 烷基，C6-10 芳基，-CF3 ，-OCF3 ，巰基，硝基，C1-6 烷氨基，C3-8 環烷基或C6-10 芳氧基；各R6 獨立地為氫，氘，R7 R7a NC(=O)-，R7 OC(=O)-，R7 C(=O)-，R7 R7a NS(=O)-，R7 OS(=O)-，R7 S(=O)-，R7 R7a NS(=O)2 -，R7 OS(=O)2 -，R7 S(=O)2 -，C1-6 烷基，C1-6 烷氧基C1-6 烷基，C1-6 烷氨基C1-6 烷基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-9 雜芳基C1-6 烷基，C2-10 雜環基C1-6 烷基，C3-10 環烷基C1-6 烷基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C2-10 雜環基或C3-10 碳環基；f為0，1，2，3或4。
在另外一些實施方案，其為(III’)所示的化合物：
Figure TWI610916BD00100
 其中，各Q1 和Q2 獨立地為O，S，C(=O)，NR6 ，或CH2 ；各X3 為O，S，NR6 ，C(=O)或CR7 R7a ；f為0，1，2或3；X5 為CH2 ，O，S或NR6 ；各R5a 獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-4 烷基醯基，C1-4 烷基醯氧基，C1-4 烷氧基醯基，C1-4 烷基磺醯基，C1-4 烷氧基磺醯基，C1-4 烷基亞磺醯基，C1-4 烷基磺醯基氧基，C1-4 烷基亞磺醯基氧基，C1-4 烷氧基，C1-4 烷基，C6-10 芳基，-CF3 ，-OCF3 ，巰基，硝基，C1-6 烷氨基，C3-8 環烷基或C6-10 芳氧基；各R6 獨立地為氫，氘，R7 R7a NC(=O)-，R7 OC(=O)-，R7 C(=O)-，R7 R7a NS(=O)-，R7 OS(=O)-，R7 S(=O)-，R7 R7a NS(=O)2 -，R7 OS(=O)2 -，R7 S(=O)2 -，C1-6 烷基，C1-6 烷氧基C1-6 烷基，C1-6 烷氨基C1-6 烷基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-9 雜芳基C1-6 烷基，C2-10 雜環基C1-6 烷基，C3-10 環烷基C1-6 烷基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C2-10 雜環基或C3-10 碳環基；各R7 和R7a 獨立地為H，氘，C1-4 烷基，C1-4 雜烷基，C1-6 烷氧基烷基，C1-6 烷氨基烷基，C6-10 芳基，C2-10 雜環基，C3-8 環烷基，C1-9 雜芳基；或當R7 和R7a 連在同一個氮原子上，R7 ，R7a 和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環，螺雙環或稠合雙環。
在另外一些實施方案，其為如式(IV’)所示的化合物：
Figure TWI610916BD00101
 其中，X5 為CH2 ，O，S或NR6 ；各X3 為O，S，NR6 ，C(=O)或CR7 R7a ；f為0，1，2或3；各R5a 獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基， C1-4 烷基醯基，C1-4 烷基醯氧基，C1-4 烷氧基醯基，C1-4 烷基磺醯基，C1-4 烷氧基磺醯基，C1-4 烷基亞磺醯基，C1-4 烷基磺醯基氧基，C1-4 烷基亞磺醯基氧基，C1-4 烷氧基，C1-4 烷基，C6-10 芳基，-CF3 ，-OCF3 ，巰基，硝基，C1-6 烷氨基，C3-8 環烷基或C6-10 芳氧基；各R7 和R7a 獨立地為H，氘，C1-4 烷基，C1-4 雜烷基，C1-6 烷氧基烷基，C1-6 烷氨基烷基，C6-10 芳基，C2-10 雜環基，C3-8 環烷基，C1-9 雜芳基；或當R7 和R7a 連在同一個氮原子上，R7 ，R7a 和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環，螺雙環或稠合雙環。
在另外一些實施方案，其為(V’)所示的化合物：
Figure TWI610916BD00102
 其中，各X3 為O，S，NR6 ，C(=O)或CR7 R7a ；X5 為CH2 ，O，S或NR6 ；各R5a 獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-4 烷基醯基，C1-4 烷基醯氧基，C1-4 烷氧基醯基，C1-4 烷基磺醯基，C1-4 烷氧基磺醯基，C1-4 烷基亞磺醯基，C1-4 烷基磺醯基氧基，C1-4 烷基亞磺醯基氧基，C1-4 烷氧基，C1-4 烷基，C6-10 芳基，-CF3 ，-OCF3 ，巰基，硝基，C1-6 烷氨基，C3-8 環烷基或C6-10 芳氧基；各R6 獨立地為氫，氘，R7 R7a NC(=O)-，R7 OC(=O)-，R7 C(=O)-，R7 R7a NS(=O)-，R7 OS(=O)-，R7 S(=O)-，R7 R7 aNS(=O)2 -，R7 OS(=O)2 -，R7 S(=O)2 -，C1-6 烷基，C1-6 烷氧基C1-6 烷基，C1-6 烷氨基C1-6 烷基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-9 雜芳基C1-6 烷基，C2-10 雜環基C1-6 烷基，C3-10 環烷基C1-6 烷基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C2-10 雜環基或C3-10 碳環基；各R7 和R7a 獨立地為H，氘，C1-4 烷基，C1-4 雜烷基，C1-6 烷氧基烷基，C1-6 烷氨基烷基，C6-10 芳基，C2-10 雜環基，C3-8 環烷基，C1-9 雜芳基；或當R7 和R7a 連在同一個氮原子上，R7 ，R7a 和氮原子任意地形成取代或非取代的3-8元環，螺雙環或稠合雙環。
在另外一些實施方案，其為(VI’)所示的化合物：
Figure TWI610916BD00103
 其中，各Q1 和Q2 獨立地為O，S，C(=O)，NR6 ，或CH2 ；f為0，1，2或3；X5 為CH2 ，O，S或NR6 ；各R5a 獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-4 烷基醯基，C1-4 烷基醯氧基，C1-4 烷氧基醯基，C1-4 烷基磺醯基，C1-4 烷氧基磺醯基，C1-4 烷基亞磺醯基，C1-4 烷基磺醯基氧基，C1-4 烷基亞磺醯基氧基，C1-4 烷氧基，C1-4 烷基，C6-10 芳基，-CF3 ，-OCF3 ，巰基，硝基，C1-6 烷氨基，C3-8 環烷基或C6-10 芳氧基；各R6 獨立地為氫，氘，R7 R7a NC(=O)-，R7 OC(=O)-，R7 C(=O)-，R7 R7a NS(=O)-，R7 OS(=O)-，R7 S(=O)-，R7 R7a NS(=O)2 -，R7 OS(=O)2 -，R7 S(=O)2 -，C1-6 烷基，C1-6 烷氧基C1-6 烷基，C1-6 烷氨基C1-6 烷基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-9 雜芳基C1-6 烷基，C2-10 雜環基C1-6 烷基，C3-10 環烷基C1-6 烷基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C2-10 雜環基或C3-10 碳環基。
在其中一些實施方案，各Y和Y’獨立地為α-氨基酸基團，其中α-氨基酸可以任選地被一個或多個選自氘，F，Cl，Br，I，羥基或氰基的取代基所取代。
在另外一些實施方案，其中α-氨基酸基團為異亮氨酸，亮氨酸，賴氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，蘇氨酸，色氨酸，纈氨酸，丙氨酸，天冬醯胺，天冬氨酸，谷氨酸，穀醯胺，脯氨酸，絲氨酸，對酪氨酸，精氨酸，組氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，肌氨酸，N，N-二甲基甘氨酸，高絲氨酸，正纈氨酸，正亮氨酸，鳥氨酸，高半胱氨酸，高苯丙氨酸，苯基甘氨酸，鄰酪氨酸，間酪氨酸或羥基脯氨酸所形成的基團。
在另外一些實施方案，其中所述α-氨基酸為D構型。
在另外一些實施方案，其中所述α-氨基酸為L構型。在另外一些實施方案，各Y和Y’獨立地為 -[U-(CR9 R9a )t -N(R10 )-(CR9 R9a )t ]k -U-(CR9 R9a )t -N(R11 )-(CR9 R9a )t -R12 ，-U-(CR9 R9a )t -R12 或-[U-(CR9 R9a )t -N(R10 )-(CR9 R9a )t ]k -U-(CR9 R9a )t -O-(CR9 R9a )t -R12 。
在另外一些實施方案，各Y和Y’獨立地為-[U-(CR9 R9a )t -N(R10 )-(CR9 R9a )t ]k -U-(CR9 R9a )t -N(R11 )-(CR9 R9a )t -R12 。
在另外一些實施方案，各Y和Y’獨立地為-U-(CR9 R9a )t N(R10 )-(CR9 R9a )t -U-(CR9 R9a )t -N(R11 )-(CR9 R9a )t -R12 。
在另外一些實施方案，其中各Y和Y’獨立地為-U-(CR9 R9a )t -N(R11 )-(CR9 R9a )t -R12 。
在另外一些實施方案，其中各Y和Y’獨立地為-[C(=O)-(CR9 R9a )t -N(R10 )-(CR9 R9a )t ]k -U-(CR9 R9a )t -N(R11 )-(CR9 R9a )t -R12 。
在另外一些實施方案，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9 R9a )t -N(R10 )-(CR9 R9a )t-U-(CR9 R9a )t -N(R11 )-(CR9 R9a )t -R12 。
在另外一些實施方案，其中各Y和Y’獨立地為-[C(=O)-(CR9 R9a )t-N(R10 )-(CR9 R9a )t ]k -C(=O)-(CR9 R9a )t -N(R11 )-(CR9 R9a )t -R12 。
在另外一些實施方案，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9 R9a )t -N(R10 )-(CR9 R9a )t -C(=O)-(CR9 R9a )t -N(R11 )-(CR9 R9a )t -R12 。
在另外一些實施方案，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9 R9a )t -N(R11 )-(CR9 R9a )t -R12 。
在另外一些實施方案，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9 R9a )n -N(R11 )-(CR9 R9a )n -C(=O)-R13 。
在另外一些實施方案，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9 R9a )n -N(R11 )-C(=O)-R13 。
在另外一些實施方案，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9 R9a )n -N(R11 )-(CR9 R9a )n -C(=O)-O-R13 。
在另外一些實施方案，其中各Y和Y獨立地為-C(=O)-(CR9 R9a )n -N(R11 )-C(=O)-O-R13 。
在另外一些實施方案，其中各Y和Y獨立地為-U-(CR9 R9a )t -R12 。
在另外一些實施方案，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9 R9a )t -R12 。
在另外一些實施方案，其中各Y和Y’獨立地為 -[U-(CR9 R9a )t -N(R10 )-(CR9 R9a )t ]k -U-(CR9 R9a )t -O-(CR9 R9a )t -R12 。
在另外一些實施方案，其中各Y和Y’獨立地為-U-(CR9 R9a )t -N(R10 )-(CR9 R9a )t -U-(CR9 R9a )t -O-(CR9 R9a )t -R12 。
在另外一些實施方案，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9 R9a )t -N(R10 )-(CR9 R9a )t -C(=O)-(CR9 R9a )t -O-(CR9 R9a )t -R12 。
在另外一些實施方案，其中各Y和Y’獨立地為-U-(CR9 R9a )t O-(CR9 R9a )t -R12 。
在另外一些實施方案，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9 R9a )t -O-(CR9 R9a )t -R12 。
在另外一些實施方案，其中各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CR9 R9a )n -N(R11 )-R12 ，其中R11 ，R12 和與之相連的氮原子形成4-7元環。
在另外一些實施方案，其中各R9 ，R9a ，R10 和R11 獨立地為H，氘，C1-6 烷基，C1-6 雜烷基，C3-10 環烷基，C2-10 雜環基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-6 鹵代烷基，C1-6 羥基烷基，C1-9 雜芳基C1-6 烷基，C2-10 雜環基C1-6 烷基，或C3-8 環烷基C1-6 烷基；各R12 獨立地為R13a R13 N-，-C(=O)R13 ，-C(=S)R13 ，-C(=O)-O-R13 ，-C(=O)NR13 R13a ，-OC(=O)NR13 R13a ，-OC(=O)OR13 ，-N(R13 )C(=O)NR13 R13a ，-N(R13 )C(=O)OR13a ，-N(R13 )C(=O)-R13a ，R13 R13a N-S(=O)2 -，R13 S(=O)2 -，R13 S(=O)2 N(R13a )-，R13 OS(=O)2 -，C1-6 烷基，C1-6 雜烷基，C3-10 環烷基，C2-10 雜環基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，或C6-10 芳基C1-6 烷基，或R11 ，R12 和與之相連的氮原子形成4-7元環；和各R13 和R13a 獨立地為H，氘，C1-6 烷基，C1-6 雜烷基，C3-10 環烷基，C2-10 雜環基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，或C6-10 芳基C1-6 烷基。
在另外一些實施方案，其中，各R9 ，R9a ，R10 和R11 獨立地為H，氘，甲基，乙基，異丙基，環己基，異丁基或苯基；各R12 獨立地為-C(=O)R13 ，-C(=O)-O-R13 ，-C(=O)NR13 R13a ，甲基，乙基，丙基，苯基，環己基，嗎啉基，或呱啶基，或R11 ，R12 和與之相連的氮原子形成4-7元環；和各R13 和R13a 獨立地為H，氘，甲基，乙基，丙基，苯基，環己基，嗎 啉基，或呱啶基。
在另外一些實施方案，其為如式(VII)所示的化合物：
Figure TWI610916BD00104
 其中，各R14 和R14a 獨立地為H，氘，C1-6 烷基，C1-6 鹵代烷基，C1-6 羥基烷基，C1-6 雜烷基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C2-10 雜環基，C3-8 環烷基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-9 雜芳基C1-6 烷基，C2-10 雜環基C1-6 烷基，或C3-8 環烷基C1-6 烷基。
在另外一些實施方案，其為如式(VIII)所示的化合物：
Figure TWI610916BD00105
 其中，各R14 和R14a 獨立地為H，氘，C1-3 羥基烷基，甲基，乙基，異丙基，異丁基，叔丁基，烯丙基，炔丙基，三氟乙基，苯基，吡喃基，嗎啉基，-NR7 R7a ，苄基，呱嗪基，環戊基，環丙基，環己基，或C1-9 雜芳基；各Q1 和Q2 獨立地為NR6 ，O，S，C(=O)，或CH2 ；各Y1 和Y2 獨立地為N或CR7 ；各X3 為O，S，NR6 ，C(=O)或CR7 R7a ；e為0，1，2，3或4；且當X3 為O，S，C(=O)或NR6 時，e為1；f獨立的為0，1，2，3，或4； 各A和A’獨立地為一個鍵，C1-6 烷基，C2-6 烯基，C3-8 環烷基，C2-10 雜環烷基，-(CR8 R8a )n -O-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -S(=O)r -N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -C(=O)-N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-C(=O)-N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -C(=O)-O-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-S(=O)r -N(R5 )-(CR8 R8a )p -，-(CR8 R8a )n -N(R5 )-C(=O)-O-(CR8 R8a )p -，或選自以下的基團：
Figure TWI610916BD00106
Figure TWI610916BD00107
 各Y4 和Y4 ’獨立地為一個鍵，O，S，-(CH2 )n -，-CH=CH-，-S(=O)r -，-CH2 O-，-CH2 S-，-CH2 S(=O)r ，-CF2 -,-CHR5a -或-CH2 N(R6 )-。
在其中一些實施方案，其為如式(IX)所示的化合物：
Figure TWI610916BD00108
 其中，各R14 和R14a 獨立地為H，氘，C1-6 烷基，C1-6 鹵代烷基，C1-6 羥基烷基，C1-6 雜烷基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C2-10 雜環基，C3-8 環烷基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-9 雜芳基C1-6 烷基，C2-10 雜環基C1-6 烷基，或C3-8 環烷基C1-6 烷基；和各n2 獨立地為1，2，3或4。
在其中一些實施方案，其為如式(X)所示的結構：
Figure TWI610916BD00109
 其中，各Q1 和Q2 獨立地為CH2 ，CF2 ，O，C(=O)或NR6 ；各R14 和R14a 獨立地為H，氘，C1-6 烷基，C1-6 鹵代烷基，C1-6 羥基烷基，C1-6 雜烷基，C6-10 芳基，C1-9 雜芳基，C2-10 雜環基，C3-8 環烷基，C6-10 芳基C1-6 烷基，C1-9 雜芳基C1-6 烷基，C2-10 雜環基C1-6 烷基，或C3-8 環烷基C1-6 烷基；和 各n1 獨立地為1，2，3或4。
在其中一些實施方案，其為如式(XI)所示的化合物
Figure TWI610916BD00110
 其中，R5a 為H，氘，甲基，乙基，F，Cl，Br，或I；各R14 和R14a 獨立地為H，氘，甲基，乙基，苯基，環己基，1-甲基丙基，異丙基，或叔丁基；各R16 和R16a 獨立地為羥基，甲氧基，乙氧基，苯氧基，
Figure TWI610916BD00111
，或叔丁氧基；其中
Figure TWI610916BD00112
結構單元選自以下子結構式：
Figure TWI610916BD00113
Figure TWI610916BD00114
 各A和A’獨立地為：
Figure TWI610916BD00115
 其中R1 ，R2 和N-CH形成以下其中之一的雜環或稠環或螺環體系：
Figure TWI610916BD00116
 其中R3 ，R4 和N-CH形成以下其中之一的雜環或稠環或螺環體系：
Figure TWI610916BD00117
Figure TWI610916BD00118
在另外一些實施方案，其為如式(XII)所示的化合物
Figure TWI610916BD00119
 其中，R5a 為H，氘，或甲基；各Q1 和Q2 獨立地為CH2 ，CF2 ，O，C(=O)或NR6 ；各Y1 和Y2 獨立地為N或CR7 ；各R7 獨立地為H，氘，甲基，乙基，異丙基，苯基，F，Cl，Br，I，OH，氰基；各R14 和R14a 獨立地為H，氘，甲基，乙基，異丁基，環己基，苯基或異丙基；各R15 和R15a 獨立地為H，氘，F，Cl，Br，甲基，乙基，異丙基，或叔丁基；各R17 和R17a 獨立地為甲基，苯基或乙基；各X3 獨立地為O，S，NR6 ，C(=O)或CH2 ；各R6 獨立地為氫，氘，甲基，乙基，環己基，苯基或異丙基；e為0，1，2，或3；且當X3 為S，O或NR6 時，e為1；各A和A’獨立地為：
Figure TWI610916BD00120
Figure TWI610916BD00121
在其中一些實施方案，其為如式(XII’)所示的化合物：
Figure TWI610916BD00122
 其中，R5a 為H，氘，或甲基；各Q1 和Q2 獨立地為CH2 ，CF2 ，O，C(=O)或NR6 ；X5 為CH2 ，O，S或NR6 ；各R14 和R14a 獨立地為H，氘，甲基，乙基，異丁基，環己基，苯基或異丙基；各R15 和R15a 獨立地為H，氘，F，Cl，Br，甲基，乙基，異丙基，或叔丁基；各R17 和R17a 獨立地為甲基，苯基或乙基；各X3 獨立地為O，S，NR6 ，C(=O)或CH2 ；各R6 獨立地為氫，氘，甲基，乙基，環己基，苯基或異丙基；e為0，1，2，或3；且當X3 為S，O或NR6 時，e為1；各A和A’獨立地為：
Figure TWI610916BD00123
其中一些實施方案是，本發明包含以下其中之一的結構：
Figure TWI610916BD00124
Figure TWI610916BD00125
Figure TWI610916BD00126
Figure TWI610916BD00127
Figure TWI610916BD00128
Figure TWI610916BD00129
Figure TWI610916BD00130
Figure TWI610916BD00131
Figure TWI610916BD00132
Figure TWI610916BD00133
Figure TWI610916BD00134
Figure TWI610916BD00135
Figure TWI610916BD00136
Figure TWI610916BD00137
Figure TWI610916BD00138
Figure TWI610916BD00139
 或它的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，或藥學上可接受的鹽。
本發明還包含本發明的化合物及其藥學上可接受的鹽的應用，用於生產醫藥產品治療急慢性HCV感染，包括那些本發明所描述的。本發明的化合物在生產抗HCV中的應用。本發明的化合物同樣用於生產一種醫藥品用來減輕，阻止，控制或治療HCV所介導的病症，特別是HCV NS5A蛋白介導的疾病。本發明包含藥物組合物，該藥物組合物包括式(I)所代表的化合物與至少一種藥學上可接受的載體，輔劑或稀釋劑的結合所需的有效治療用量。
除非其他方面表明，本發明的化合物所有的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產物，鹽和藥學上可接受的前藥都屬於本發明的範圍。
具體地說，鹽是藥學上可接受的鹽。術語“藥學上可接受的”包括物質或組合物必須是適合化學或毒理學地，與組成製劑的其他組分和用於治療的哺乳動物有關。
本發明的化合物的鹽還包括用於製備或純化式(I)所示化合物的中間體或式(I)所示化合物分離的對映異構體的鹽，但不一定是藥學上可接受的鹽。
如果本發明的化合物是鹼性的，則想得到的鹽可以通過文獻上提供的任何合適的方法製備得到，例如，使用無機酸，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有機酸，如乙酸，馬來酸，琥珀酸，扁桃酸， 富馬酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羥乙酸和水楊酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羥酸，如檸檬酸和酒石酸；氨基酸，如天門冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如對甲苯磺酸，乙磺酸，等等。
如果本發明的化合物是酸性的，則想得到的鹽可以通過合適的方法製備得到，如，使用無機堿或有機堿，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物，等等。合適的鹽包括，但並不限於，從氨基酸得到的有機鹽，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和環狀氨，如呱啶，嗎啉和呱嗪等，和從鈉，鈣，鉀，鎂，錳，鐵，銅，鋅，鋁和鋰得到無機鹽。
本發明化合物的組合物，製劑和給藥
當可用於治療時，治療有效量的式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽可作為未加工的化學藥品給予，還可作為藥物組合物的活性成分提供。因此，本發明內容還提供藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本文所使用的術語“治療有效量”是指足以顯示出有意義的患者益處(例如病毒負荷減少)的各活性組分的總量。當使用單獨的活性成分單獨給藥時，該術語僅指該成分。當組合應用時，該術語則是指不論組合、依次或同時給藥時，都引起治療效果的活性成分的組合量。式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽如上所述。從與製劑其他成分相容以及對其接受者無害的意義上來講，載體、稀釋劑或賦形劑必須是可接受的。根據本發明內容的另一方面，還提供用於製備藥物製劑的方法，該方法包括將式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽與一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混勻。本發明所使用的術語“藥學上可接受的”是指這樣的化合物、原料、組合物和/或劑型，它們在合理醫學判斷的範圍內，適用於與患者組織接觸而無過度毒性、刺激性、變態反應或與合理的利益/風險比相對稱的其他問題和併發症，並有效用於既定用途。
藥物製劑可呈單位劑型，每個單位劑量含有預定量的活性成分。本發明內容的化合物的劑量水準介於約0.01毫克/千克(mg/kg)體重/天和約250 毫克/千克體重/天之間，優選介於約0.05mg/kg體重/天和約100mg/kg體重/天之間，常常以單一療法用於預防或治療HCV介導的疾病。通常可按每天約1至約5次或者作為連續輸注給予本發明內容的藥物組合物。這類給藥法可用作長期或短期療法。與載體材料混合以製備單一劑型的活性成分的量將根據待治療的疾病、疾病的嚴重程度、給藥時間、給藥途徑、所用化合物的排泄速率、治療時間和患者年齡、性別、體重和情況而改變。優選的單位劑型是含有本文上述活性成分的日劑量或分劑量或其適宜分數的單位劑型。可用顯然低於化合物最佳劑量的小劑量開始治療。此後，以較小的增量來加大劑量直到在這種情況下達到最佳效果。一般而言，最理想地給予化合物的濃度水準是通常可在抗病毒方面提供有效結果而又不至於引起任何有害或有毒的副作用。
當本發明內容的組合物包含本發明內容的化合物和一種或多種其他治療藥物或預防藥物的組合時，化合物和另外的藥物的劑量水準通常在單一療法方案中，占正常給藥劑量的約10-15%，更優選占正常給藥劑量的約10%至80%。藥物製劑適於通過任何合適的途徑給藥，例如通過口服(包括口腔或舌下)、直腸、鼻、局部(包括口腔、舌下或經皮)、陰道或胃腸外(包括皮下、皮內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內、靜脈內或者真皮下注射或輸注)途徑。可按藥劑學領域的任何已知方法製備這類製劑，例如通過將活性成分與載體或賦形劑混合。優選口服給藥或注射給藥。
適於口服給藥的藥物製劑按獨立的單位提供，例如膠囊劑、扁囊劑或片劑；散劑或顆粒劑；水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；可食用泡沫製劑或起泡製劑(whip)；或水包油乳液劑或油包水乳液劑。
舉例來說，對於以片劑或膠囊劑形式的口服給藥，活性藥物組分可與藥學上可接受的口服無毒惰性載體(例如乙醇、甘油、水等)相混合。通過將化合物粉碎成合適的微細尺寸，並與被同樣粉碎的藥用載體(例如澱粉或甘露醇等可食用的糖類)混勻來製備散劑。還可存在矯味劑、防腐劑、分散劑和著色劑。
通過製備如上所述的粉狀混合物，並裝填到成形的明膠殼內，來製備膠 囊劑。在裝填操作之前，可將助流劑和潤滑劑(例如膠態二氧化矽、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固態聚乙二醇)加到粉狀混合物中。還可加入當服下膠囊劑時將改進藥物可利用性的崩解劑或增溶劑(例如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉)。
此外需要或必需時，也可將合適的黏合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻到混合物中。合適的黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然和合成樹膠(例如阿拉伯樹膠、西黃蓍膠或藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇等。用於這些劑型的潤滑劑包括油酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但並不限於澱粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠等。例如，通過製成粉狀混合物，製粒或預壓片，加入潤滑劑和崩解劑，壓製成片，從而製成片劑。將適當粉碎的化合物與如上述所述的稀釋劑或基料、任選與黏合劑(例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻止劑(例如石蠟)、吸收加速劑(季鹽)和/或吸收劑(例如皂土、高嶺土或磷酸二鈣)混合，來製備粉狀混合物。可用黏合劑(例如糖漿、澱粉漿、阿拉伯膠漿(acadiamucilage)或纖維素材料或聚合材料溶液)潤濕後加壓過篩，將粉狀混合物製粒。製粒的一個替代方法是，可將粉狀混合物通過壓片機，結果是將形成不佳的團塊再擊碎製成顆粒。可通過加入硬脂酸、硬脂酸鹽，滑石粉或礦物油使顆粒潤滑以防止黏到壓片機的沖模上。然後將經潤滑的混合物壓製成片。本發明內容的化合物還可與自由流動的惰性載體混合，無需通過製粒或預壓片步驟便可壓製成片。可提供透明或不透明的由蟲膠密封衣、糖衣或聚合材料衣和蠟質拋光衣(polish coating of wax)組成的保護性包衣材料。可將染料加到這些包衣材料中以區分不同的單位劑量。
口服液體製劑例如溶液劑、糖漿劑和酏劑可以劑量單位形式製備，從而給定量含有預定量的化合物。糖漿劑可通過將化合物溶於適當調味的水溶液中來製備，而酏劑可通過使用無毒溶媒來製備。還可加入增溶劑和乳化劑(例如乙氧基化異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐劑、矯味添加劑(例如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其他人造甜味劑)等。
如果適當的話，可將用於口服給藥的劑量單位製劑微膠囊化。也可將製 劑製成延時或持續釋放，例如通過包衣或包埋在聚合物、蠟等微粒材料中。
式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽還可以脂質體遞藥系統給予，例如小單層脂質體、大單層脂質體和多層脂質體。脂質體可由多種磷脂(例如膽固醇、十八烷基胺或磷脂醯膽鹼)構成。
式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽也可通過使用單克隆抗體作為單獨的載體(化合物分子與之偶聯)遞藥。化合物也可與作為可靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯。這類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺苯酚、聚羥乙基天冬醯胺苯酚或被棕櫚醯殘基取代的聚氧化乙烯聚賴氨酸。此外，化合物可與一類生物可降解的聚合物偶聯，用於達到藥物的控釋，這類聚合物例如聚乳酸、聚ε-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯共聚物或兩親性嵌段共聚物。
適於經皮給藥的藥物製劑可作為離散的貼劑(discrete patch)以在長時間內保持與接受者表皮密切接觸。例如，活性成分可由通過離子導入貼劑遞藥，通常可參見Pharmaceutical Research 1986,3(6),318。
適於局部給藥的藥物製劑可製成軟膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、散劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑、油製劑或透皮貼劑。
適於直腸給藥的藥物製劑可作為栓劑或作為灌腸劑提供。
適於經鼻給藥的藥物製劑(其中載體為固體)包括粒徑為例如20-500微米範圍的粗粉劑，通過以鼻吸方式給藥，即通過鼻通道從接近鼻子的粗粉劑容器中快速吸入。其中載體為液體、適於作為鼻腔噴霧劑或滴鼻劑給藥的合適製劑包括活性成分的水性溶液劑或油性溶液劑。
適於通過吸入給藥的藥物製劑包括微細粒子粉劑(dust)或細霧劑(mist)，可用不同類型計量的劑量壓縮氣溶膠、霧化吸入器、吹入器或其他事宜遞送氣溶膠噴霧劑的裝置中製備。
適於陰道給藥的藥物製劑可以陰道栓、陰道塞、乳膏劑、、霜劑、凝膠 劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑提供。
適於胃腸外給藥的藥物製劑包括水性和非水性無菌注射溶液劑及水性和非水性無菌混懸劑，水性和非水性無菌注射溶液劑可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑和使製劑與待接受者血液等滲的溶質，水性和非水性無菌混懸劑可包括懸浮劑和增稠劑。製劑可以單位劑量或多劑量容器提供，例如密封的安凱和小瓶，並可保存在冷凍乾燥(凍幹)條件下，只需在臨用前加入無菌液體載體，例如注射用水。臨用時配置的注射溶液劑和混懸劑可由無茵粉針劑、顆粒劑和片劑製備。
應當瞭解的是，除了以上特別提到的成分以外，製劑還包括與所述製劑類型有關的本領域常用的其它成分，例如適於口服給藥的這類製劑可包括矯味劑。
本發明化合物和藥物組合物的用途
本發明的藥物組合物的特徵包括式(I)所示的化合物或本發明所列出的化合物，以及藥學上可接受的載體，輔劑或賦形劑。 本發明的組合物中化合物的量可以有效地可探測地抑制選自以下靶標的功能以治療HCV感染，如HCV金屬蛋白酶，HCV絲氨酸蛋白酶，HCV聚合酶，HCV螺旋酶，HCV NS4B蛋白，HCV進入，HCV聚集，HCV釋放，HCV NS5A蛋白，或IMPDH。
包含本發明化合物或藥物組合物給藥的治療方法，進一步包括對患者進行其他抗HCV藥物(聯合治療)的給藥，其中其他抗HCV藥物選自干擾素，利巴韋林，白介素2，白介素6，白介素12，促進產生1型輔助性T細胞應答的化合物，干擾RNA，反義RNA，咪喹莫德，肌苷5’-單磷酸脫氫酶抑制劑，金剛烷胺，金剛乙胺，三氮唑核苷，巴維昔單抗(bavituximab)，civacirTM ，波普瑞韋(boceprevir)，替拉瑞韋 (telaprevir)，埃羅替尼(erlotinib)，daclatasvir，simeprevir，asunaprevir，vaniprevir，faldaprevir，ABT-450，danoprevir，sovaprevir，MK-5172，vedroprevir，BZF-961，GS-9256，narlaprevir，ANA975，ABT-267，EDP239，PPI-668，GS-5816，samatasvir (IDX-719)，MK-8742，MK-8325，GSK-2336805，PPI-461，TMC-435，MK-7009，BI-2013335，ciluprevir，BMS-650032，ACH-1625，ACH-1095，VX-985，IDX-375，VX-500，VX-813，PHX-1766，PHX-2054，IDX-136，IDX-316，EP-013420，VBY-376，TMC-649128，R-7128，PSI-7977，INX-189，IDX-184，IDX102，R1479，UNX-08189，PSI-6130，PSI-938，PSI-879，HCV-796，HCV-371，VCH-916，VCH-222，ANA-598，MK-3281，ABT-333，ABT-072，PF-00868554，BI-207127，GS-9190，A-837093，JKT-109，GL-59728，GL-60667，AZD-2795，TMC647055或其組合。其中，干擾素為干擾素α-2b，聚乙二醇化的干擾素α，干擾素α-2a，聚乙二醇化的干擾素α-2a，複合α干擾素，或干擾素γ。
並且包含本發明化合物或藥物組合物給藥的治療方法，進一步包含其他抗HCV藥物的給藥，其中，其他抗HCV藥物可以和本發明化合物或其藥物組合物聯合給藥，本發明化合物或藥物組合物作為單個劑型，或分開的化合物或藥物組合物作為多劑型的一部分。其他抗HCV藥物可以與本發明化合物同時給藥或不同時給藥。後者的情況，給藥可以錯開進行如6小時，12小時，1天，2天，3天，1周，2周，3周，1個月或2個月進行。
本發明的化合物或藥學上可接受的組合物的“有效量”或“有效劑量”是指處理或減輕一個或多個本發明所提到病症的嚴重度的有效量。根據本發明的方法，化合物和組合物可以是任何給藥量和任何給藥途徑來有效地用於處理或減輕疾病的嚴重程度。必需的準確的量將根據患者的情況而改變，這取決於種族，年齡，患者的一般條件，感染的嚴重程度，特殊的因素，給藥方式，等等。化合物或組合物可以和一個或多個其他治療劑聯合給藥，如本發明所討論的。
一般合成過程
一般地，本發明的化合物可以通過本發明所描述的方法製備得到，除非有進一步的說明，其中取代基的定義如式(I)所示。下面的反應方案和實施例用於進一步舉例說明本發明的內容。
所屬領域的技術人員將認識到：本發明所描述的化學反應可以用來合適地製備許多本發明的其他化合物，且用於製備本發明的化合物的其 它方法都被認為是在本發明的範圍之內。例如，根據本發明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領域的技術人員通過修飾方法完成，如適當的保護干擾基團，通過利用其他已知的試劑除了本發明所描述的，或將反應條件做一些常規的修改。另外，本發明所公開的反應或已知的反應條件也公認地適用於本發明其他化合物的製備。
下面所描述的實施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購買於商品供應商如Aldrich Chemical Company,Inc.,Arco Chemical Company和Alfa Chemical Company，使用時都沒有經過進一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工廠，廣東光華化學試劑廠，廣州化學試劑廠，天津好寓宇化學品有限公司，青島騰龍化學試劑有限公司，和青島海洋化工廠購買得到。
無水四氫呋喃，二氧六環，甲苯，乙醚是經過金屬鈉回流乾燥得到。無水二氯甲烷和氯仿是經過氫化鈣回流乾燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙醯胺和N,N-二甲基甲醯胺是經無水硫酸鈉事先乾燥使用。
以下反應一般是在氮氣或氬氣正壓下或在無水溶劑上套一乾燥管(除非其他方面表明)，反應瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過注射器打入。玻璃器皿都是乾燥過的。
色譜柱是使用矽膠柱。矽膠(300-400目)購於青島海洋化工廠。核磁共振光譜以CDCl3 ，d6 -DMSO，CD3 OD或d6 -丙酮為溶劑(報導以ppm為單位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作為參照標準。當出現多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰)，d(doublet，雙峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，寬峰)，dd(doublet of doublets，四重峰)，dt(doublet of triplets，雙三重峰)。偶合常數，用赫茲(Hz)表示。
低解析度質譜(MS)資料通過配備G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱溫保持在30℃)的Agilent 6320系列LC-MS的光譜儀來測定的，G1329A自動採樣器和G1315B DAD檢測器應用於分析，ESI源應用於LC-MS光譜儀。
低解析度質譜(MS)資料通過配備G1311A四元泵和G1316A TCC (柱溫保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光譜儀來測定的，G1329A自動採樣器和G1315D DAD檢測器應用於分析，ESI源應用於LC-MS光譜儀。
以上兩種光譜儀都配備了Agilent Zorbax SB-C18柱，規格為2.1×30mm，5μm。注射體積是通過樣品濃度來確定；流速為0.6mL/min；HPLC的峰值是通過在210nm和254nm處的UV-Vis波長來記錄讀取的。流動相為0.1%的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1%的甲酸超純水溶液(相B)。梯度洗脫條件如表1所示：
Figure TWI610916BD00140
化合物純化是通過Agilent 1100系列高效液相色譜(HPLC)來評價的，其中UV檢測在210nm和254nm處，Zorbax SB-C18柱，規格為2.1×30mm，4μm，10分鐘，流速為0.6mL/min，5-95%的(0.1%甲酸乙腈溶液)的(0.1%甲酸水溶液)，柱溫保持在40℃。
下面簡寫詞的使用貫穿本發明： HOAc 乙酸
MeCN，CH3 CN 乙腈
NH3 氨
NH4 Cl 氯化氨
BBr3 三溴化硼
BSA 牛血清白蛋白
Br2 溴
BOC，Boc 叔丁氧基羰基
Cs2 CO3 碳酸銫
CHCl3 氯仿
CDCl3 氘代氯仿
Cu 銅
CuI 碘化亞銅
Et2 O 乙醚
DMF N，N-二甲基甲醯胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMSO 二甲基亞碸
EDC，EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
Dppa 疊氮磷酸二苯酯
EtOAc 乙酸乙酯
EA 乙酸乙酯
HBr 氫溴酸
HCl 鹽酸
HOAt，HOAT 1-羥基-7-氮雜苯並三唑
HOBT 1-羥基苯並三氮唑
H2 氫氣
H2 O2 過氧化氫
Fe 鐵
LDA 二異丙基胺基鋰
MCPBA 間氯過氧苯甲酸
MgSO4 硫酸鎂
MeOH，CH3 OH 甲醇
MeI 碘甲烷
CH2 Cl2 ，DCM 二氯甲烷
NMP N-甲基吡咯烷酮
mL，m 毫升
N2 氮氣
Pd/C 鈀/碳
PE 石油醚(60-90℃)
PBS 磷酸鹽緩衝鹽水
POCl3 三氯氧磷
Pd(PPh3 )4 四三苯基磷鈀
Pd(dppf)Cl2 1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀
K2 CO3 碳酸鉀
KOH 氫氧化鉀
RT，rt 室溫
Rt 保留時間
NaHCO3 碳酸氫鈉
NaBH4 硼氫化鈉
NaBH3 CN 氰基硼氫化鈉
NaOtBu 叔丁醇鈉
NaOH 氫氧化鈉
NaClO2 亞氯酸鈉
NaCl 氯化鈉
NaH2 PO4 磷酸二氫鈉
NaH 氫化鈉
NaI 碘化鈉
Na2 SO4 硫酸鈉
TBTU O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯
THF 四氫呋喃
Et3 N，TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
P(t-bu)3 三(叔丁基)膦
NBS N-溴丁二醯亞胺
TBAI 四丁基碘化銨
H2 O 水
TEAF 三乙胺甲酸
PPA 多聚磷酸
Tf2 O 三氟甲磺酸酐
HCl.EA 氯化氫乙酸乙酯
DIPEA 二異丙基乙基胺
DME 乙二醇二甲醚
HATU 2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
NIS N-碘代丁二醯亞胺
TFAA 三氟乙酸酐
SEMCl 2-(三甲基矽烷基)乙氧甲基氯
Dess-Martin(戴斯-馬丁氧化劑) (1,1,1-三乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮
TsOH 對甲苯磺酸
TMSA 三甲基矽基乙炔
麥氏酸 2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4,6-二酮
BAST 雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫
SbCl3 三氯化銻
SmCl3 氯化釤
LiHMDS 六甲基二矽基胺基鋰
TMSCl 三甲基氯矽烷
PhNTf2 N-苯基雙(三氟甲烷磺醯)亞胺
TBDMSOTf 叔丁基二甲基對甲苯磺酸基矽烷
Et2 NSF3 二乙基胺三氟化硫
MTBE 甲基叔丁基醚
LiN(SiMe3 )2 二(三甲基矽)氨基鋰
PPh3 MeBr 溴甲基三苯基膦
Lawesson’s Reagent(勞斯試劑) 2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫-2,4-膦烷-2,4-二硫化物
MTBE 甲基叔丁基醚
I2 碘
Figure TWI610916BD00141
化合物4 可以通過合成方法1製備得到，其中R5a ，X3 ，e和f具有如本發明所述的含義。苯醌和共軛雙烯通過Diels-Alder反應得到化合物1 ，化合物1 在堿的作用下發生重排反應得到化合物2 ，化合物2 在Pd/C氫氣的作用下還原得到化合物3 ，化合物3 在堿及三氟甲磺酸酐的作用下發生反應得到目標化合物4 。
Figure TWI610916BD00142
目標化合物13 可以通過合成方法2製備得到，其中，各A1 ，A2 和A3 獨立地選自N或CR7 ，X5 為F，Cl，Br，I等離去基團，並且Y4 ，R5a ，X3 ，e，f，R14 ，R14a ，R16 和R16a 具有如本發明所述的含義，Pg為氨基保護基，如BOC，Fmoc，Cbz等。化合物5 與化合物6 縮合得到化合物7 和化合物8 的混合物，隨後在醋酸體系中加熱環合得到化合物9 ，化合物9 進一步在鈀的催化下與聯硼酸頻那醇酯反應得到化合物10 ，化合物10 與化合物4 在鈀催化下進行偶聯反應得到化合物11 ，然後脫保護得到化合物12 ，並進一步與氨基酸縮合得到目標化合物13 。
Figure TWI610916BD00143
化合物18 可以通過合成方法3製備得到。Y4 具有如本發明所述的含義，Pg為氨基保護基，如BOC，Fmoc，Cbz等。化合物6 在硼烷的作用下發生還原反應得到化合物14 ，隨後在戴斯-馬丁的氧化下得到化合物15 ，化合物15 在氨水與乙二醛的作用下環合得到化合物16 ，化合物16 在NIS的條件下上碘得到化合物17 ，化合物17 在亞硫酸鈉的條件下脫去一個碘得到化合物18 。
Figure TWI610916BD00144
目標化合物27 可以通過合成方法4製備得到，其中，X5 為F，Cl，Br，I等離去基團，並且各Y4 ’，Y4 ，R5a ，R6a ，X3 ，e，Y1 ，f，R14 ，R14a ，R16 和R16a 具有如本發明所述的含義，Pg為氨基保護基，如BOC，Fmoc，Cbz等。化合物6’ 與化合物19 縮合得到化合物20 ，隨後在醋酸銨體系中加熱環合得到化合物21 ，化合物21 進一步在鈀的催化下與聯硼酸頻那醇酯反應得到化合物22 ，化合物22 與化合物4 在鈀催化下發生偶聯反應得到化合物23 ，化合物23 進一步在鈀的催化下與聯硼酸頻那醇酯反應得到化合物24 ，化合物24 和化合物18 在鈀的催化下發生偶聯反應得到化合物25 ，化合物25 脫保護得到化合物26 ，並進一步與氨基酸縮合得到目標化合物27 。
Figure TWI610916BD00145
目標化合物31 可以通過合成方法5製備得到，其中，各R5a ，X3 ，e，f，R14 ，R14a ，R16 和R16a 具有如本發明所述的含義，Pg為氨基保護基，如BOC，Fmoc，Cbz等。化合物4 和化合物28 在鈀的催化下發生偶聯反應得到化合物29 ，化合物29 脫保護得到化合物30 ，並進一步與氨基酸縮合得到目標化合物31 。
Figure TWI610916BD00146
目標化合物34 可以通過合成方法6製備得到，其中，各A1 ，A2 和A3 獨立地選自N或CR7 ，並且各R5a ，R6a ，Y1 ，Y4 ，Y4 ’，X3 ，e，f，R14 ，R14a ，R16 和R16a 具有如本發明所述的含義，Pg為氨基保護基，如BOC，Fmoc，Cbz等。化合物23 和化合物10 在鈀的催化下發生偶聯反應得到化合物32 ，化合物32 脫保護得到化合物33 ，並進一步與氨基酸縮合得到目標化合物34 。
Figure TWI610916BD00147
目標化合物44 可以通過合成方法7製備得到，其中，各A1 ，A2 和A3 獨立地選自N或CR7 ，並且各R5a ，X3 ，e，f，R6a ，Y4 ，Y4 ’，Y1 ，R14 和R14a ，R16 和R16a 具有如本發明所述的含義，Pg為氨基保護基，如BOC，Fmoc，Cbz等。丁炔二甲酸二甲酯和共軛雙烯通過Diels-Alder反應得到化合物35 ，化合物35 在Pd/C氫氣的還原下得到化合物36 ，化合物36 在堿的作用下得到化合物37 ，化合物37 在發生環合反應得到化合物38 ，化合物38 在水合肼/醋酸的條件下加熱反應得到化合物39 ，化合物39 在三氯氧磷的作用下反應得到化合物40 ，化合物40 和化合物22 在鈀的催化下發生偶聯反應得到化合物41 ，化合物41 和化合物10 進一步在鈀的催化下發生偶聯反應得到化合物42 ，化合物42 脫保護得到化合物43 ，並進一步與氨基酸縮合得到目標化合物44 。
合成方法8
Figure TWI610916BD00148
目標化合物48 可以通過合成方法8製備得到，其中各R5a ，X3 ，e，f，R6a ，Y4 ，Y4 ’，Y1 ，R14 ，R14a ，R16 和R16a 具有如本發明所述的含義，Pg為氨基保護基，如BOC，Fmoc，Cbz等。化合物24 和化合物45 在鈀的催化下發生偶聯反應得到化合物46 ，化合物46 脫保護得到化合物47 ，並進一步與氨基酸縮合得到目標化合物48 。
Figure TWI610916BD00149
目標化合物54 可以通過合成方法9製備得到，其中R5a ，R6 和f具有如本發明所述的含義。化合物50 和共軛雙烯通過Diels-Alder反應得到目標化合物51 ，化合物51 在Pd/C氫氣的作用下發生還原反應得到化合物52 ，化合物52 在三溴化硼的作用下脫甲基得到化合物53 ，化合物53 在堿及三氟甲磺酸酐的作用下發生反應得到目標化合物54 。
合成方法10
Figure TWI610916BD00150
目標化合物66 可以通過合成方法10製備得到，其中，各R5a ，X3 ，e，f，Y4 ，R14 和R14a ，R16 和R16a 具有如本發明所述的含義，Pg為氨基保護基，如BOC，Fmoc，Cbz等。化合物55 和共軛雙烯在鎂的作用下反應得到化合物56 ，化合物56 在Pd/C氫氣的體系中發生還原反應得到化合物57 ，化合物57 在NIS的作用下得到化合物58 ，化合物58 在三溴化硼的作用下發生反應得到化合物59 ，化合物59 與化合物60 在Pd催化下發生偶聯反應得到化合物61 ，化合物61 在堿及三氟甲磺酸酐的作用下發生反應得到化合物62 ，化合物62 分別在SmCl3 /TMSCl與LiHMDS/PhNTf2 作用下反應得到中間體，該中間體進一步在鈀的催化下與聯硼酸頻那醇酯反應得到化合物63 ，化合物63 和化合物18 在鈀的催化下發生偶聯反應得到化合物64 ，化合物64 脫保護得到化合物65 ，並進一步與氨基酸縮合得到目標化合物66 。
合成方法11
Figure TWI610916BD00151
目標化合物74 可以通過合成方法11製備得到，其中，各R5a ，X3 ，e，f，Y4 ，R14 ，R14a ，R16 和R16a 具有如本發明所述的含義，Pg為氨基保護基，如BOC，Fmoc，Cbz等。化合物67 在醯氯，三氯化鋁的作用下與環己烯反應得到化合物68 ，化合物68 在乙醯氯和三氯化鋁的作用下得到化合物69 ，化合物69 在TBDMSOTf/NBS的作用下得到化合物70 ，化合物70 與化合物6 發生反應得到化合物71 ，化合物71 在醋酸銨的作用下加熱環合得到化合物72 ，化合物72 脫保護得到化合物73 ，並進一步與氨基酸縮合得到目標化合物74 。
Figure TWI610916BD00152
目標化合物80 可以通過合成方法12製備得到，其中，X5 為F，Cl，Br，I等離去基團，並且各Y4 ，R5a ，X3 ，e，f，R14 和R16 具有如本發明所述的含義。化合物75 在鈀的催化下與聯硼酸頻那醇酯反應得到化合物76 ，化合物76 與化合物4 在鈀的催化下發生偶聯反應得到化合物77 ，化合物77 進一步在鈀的催化下與聯硼酸頻那醇酯反應得到化合物78 ，化合物78 與化合物79 在鈀的催化下發生偶聯反應得到目標化合物80 。
Figure TWI610916BD00153
目標化合物88 可以通過合成方法13製備得到，其中，各A1 ，A2 和A3 獨立地選自N或CR7 ，X5 為F，Cl，Br，I等離去基團，並且各Y4 ’，Y4 ，R5a ，R6a ，X3 ，e，f，R14 ，R14a ，R16 和R16a 具有如本發明所述的含義，Pg為氨基保護基，如BOC，Fmoc，Cbz等。化合物6’ 與化合物81 在堿的作用下發生縮合反應得到化合物82 ，隨後在醋酸銨體系中加熱環合得到化合物83 ，化合物83 在鈀的催化下與聯硼酸頻那醇酯反應得到化合物84 ，化合物84 與化合物4 在鈀催化下進行偶聯反應得到化合物85 ，化合物85 與化合物10 進一步在鈀催化下進行偶聯反應得到化合物86 ，化合物86 脫保護得到化合物87 ，並進一步與氨基酸縮合得到目標化合物88 。
合成方法14
Figure TWI610916BD00154
目標化合物94 可以通過合成方法14製備得到，其中，各Y4 ’，R5a ，R6a ，X3 ，e，f，R14 ，R14a ，R16 和R16a 具有如本發明所述的含義，Pg為氨基保護基，如BOC，Fmoc，Cbz等。化合物4 與化合物89 在鈀催化下進行偶聯反應得到化合物90 ，隨後在Pd/C氫氣體系中還原得到化合物91 ，化合物91 與化合物6’ 縮合得到化合物92 ，化合物92 脫保護得到化合物93 ，並進一步與氨基酸縮合得到目標化合物94 。
Figure TWI610916BD00155
目標化合物100 可以通過合成方法15製備得到，其中，W4 為碳環或芳環，各Y4 ，R5a ，X3 ，e，f，R14 ，R16 具有如本發明所述的含義。化合物95 與化合物96 在鈀催化下發生偶聯反應得到化合物97 ，隨後在三氟甲磺酸酐，堿的體系中反應得到化合物98 ，化合物98 進一步在鈀的催化下與聯硼酸頻那醇酯反應得到化合物99 ，化合物99 與化合物75 在鈀催化下進行偶聯反應得到目標化合物100 。
合成方法16
Figure TWI610916BD00156
目標化合物111 可以通過合成方法16製備得到，其中，X5 為F，Cl，Br，I等離去基團，各Y4 ’，Y4 ，R5a ，R6a ，X3 ，e，f，R14 ，R14a ，R16 和R16a 具有如本發明所述的含義，Pg為氨基保護基，如BOC，Fmoc，Cbz等。化合物101 在堿的作用下反應得到化合物102 ，隨後在HOBT/EDCI，氨水的條件體系中反應得到化合物103 ，化合物103 與化合物104 縮合得到化合物105 ，化合物105 在堿的作用下環合得到化合物106 ，化合物106 脫保護得到化合物107 ，並進一步與氨基酸縮合得到目標化合物108 ，化合物108 在鈀催化下與聯硼酸頻那醇酯反應得到化合物109 ，化合物109 與化合物110 在鈀催化下進行偶聯反應得到目標化合物111 。
合成方法17
Figure TWI610916BD00157
目標化合物125 可以通過合成方法17製備得到，其中，X5 為F，Cl，Br，I等離去基團，各Y4 ’，Y4 ，R5a ，R6a ，X3 ，e，f，R14 和R14a ，R16 和R16a 具有如本發明所述的含義，Pg為氨基保護基，如BOC，Fmoc，Cbz等。化合物112 在亞硫酸鈉的作用下反應得到化合物113 ，隨後在二氯亞碸，氨水的反應體系中得到化合物114 ，化合物114 在HI的作用下反應得到化合物115 ，化合物115 與化合物104 縮合得到化合物116 ，化合物116 脫保護得到化合物117 ，並進一步與氨基酸縮合得到目標化合物118 ，化合物118 在鈀的催化下與聯硼酸頻那醇酯反應得到化合物119 ，化合物119 與化合物120 在鈀催化下進行偶聯反應得到化合物121 ，化合物121 在三溴化硼的作用下脫甲基得到化合物122 ，化合物122 在三氟甲磺酸酐及堿的體系中反應得到化合物123 ，化合物123 與化合物124 在鈀催化下進行偶聯反應得到目標化合物125 。
合成方法18
Figure TWI610916BD00158
目標化合物131 可以通過合成方法18製備得到，其中，各Y4 ’，Y4 ，R5a ，R6a ，X3 ，e，f，R14 ，R14a ，R16 和R16a 具有如本發明所述的含義，Pg為氨基保護基，如BOC，Fmoc，Cbz等。化合物4 與化合物89 在鈀催化下進行偶聯反應得到化合物126 ，隨後在Pd/C氫氣體系中發生還原反應得到化合物127 ，化合物127 與化合物6 縮合得到化合物128 ，化合物128 與化合物17 在鈀催化下進行偶聯反應得到化合物129 ，化合物129 脫保護得到化合物130 ，並進一步與氨基酸縮合得到目標化合物131 。
Figure TWI610916BD00159
目標化合物131 可以通過合成方法19製備得到，其中，各Y4 ’，Y4 ，R5a ，R6a ，X3 ，e，f，R14 ，R14a ，R16 和R16a 具有如本發明所述的含義等。化合物132 在NBS的作用下反應得到化合物133 ，隨後與化合物134 在鈀 的催化作用下發生偶聯反應得到化合物135 ，化合物135 進一步在鈀的催化下與聯硼酸頻那醇酯反應得到化合物136 ，化合物136 與化合物79 在鈀催化下進行偶聯反應得到目標化合物137 。
實施例1
Figure TWI610916BD00160
合成路線：
Figure TWI610916BD00161
步驟1)化合物1-2 的合成
室溫下，將無水硫酸鈉(3.48g,24.5mmol)加到(R)-1-苯乙胺(1.3mL,10.1mmol)的甲苯(15mL)溶液中，再緩慢滴加乙醛酸乙酯(1mL,10.1mmol)後，繼續反應1小時，過濾除去固體，濃縮後得到目標化合物1-2 為黃色液體1.9g，產率：91.8%。無需進一步純化，直接進行下一步反應。
步驟2)化合物1-3 的合成
室溫下，將TFA(0.75mL,10.1mmol)加入到化合物1-2 (2.0g,9.7 mmol)的DMF (15mL)溶液中，2分鐘後，再依次加入新蒸的1,3-環戊二烯(1.29g,19.5mmol)和兩滴水，反應12小時後，先除去DMF，加入(20mL)10%的NaHCO3 溶液，再用Na2 CO3 將溶液的pH值調至8，石油醚萃取(25mL×3)，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=10/1)得到目標化合物1-3 為淺黃色液體2.38g，產率：90.0%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.17-7.35(m,5H),6.42(br,1H),6.26-6.28(br,1H),4.30-4.34(m,2H),3.78-3.82(m,2H),3.02-3.04(m,1H),2.90(br,1H),2.20(br,1H),2.13(m,1H),1.41(d,3H,J =6.6Hz),0.95(t,3H,J =7.2Hz)ppm。
步驟3)化合物1-4 的合成
將Pd/C(0.7g)加入到化合物1-3 (2g,7.37mmol)的乙醇(60mL)溶液中，在20個大氣壓H2 氛下，室溫反應24小時。過濾除去Pd/C，濃縮後得到目標化合物1-4 為黃色液體1.2g，產率：96.2%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：170.2[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 4.15-4.21(m,2H),3.55(br,1H),3.33(br,1H),2.63(br,1H),2.32(br,1H),1.60-1.64(m,2H),1.47-1.53(m,2H),1.36-1.42(m,2H),1.28(t,3H,J =7.1Hz)ppm。
步驟4)化合物1-5 的合成
將化合物1-4 (0.68g,4.02mmol)，化合物1-4-2 (1.057g,6.03mmol)和EDCI(1.543g,8.05mmol)溶於DCM(25mL)，0℃下，緩慢滴加DIPEA(2.1mL,12.7mmol)後，室溫反應過夜。反應完全後，加入水(30mL)，用CH2 Cl2 萃取(35mL×3)，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(展開劑：PE/EtOAc=2/1)得到目標化合物1-5 為白色固體0.74g，產率：56.4%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：170.2[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 5.44(br,1H),4.40(br,1H),4.30-4.33(m,1H),4.14-4.19(m,2H),4.02(br,1H),3.66(s,3H),2.74(br,1H),2.04(br,1H),1.88-1.91(m,2H),1.74-1.80(m,2H),1.54-1.56(m,1H),1.38-1.43(m,1H), 1.26(t,3H,J =7.1Hz),1.07(d,3H,J =6.8Hz),0.97(d,3H,J =6.8Hz)ppm。
步驟5)化合物1-6 的合成
0℃下，將一水合氫氧化鋰(0.4767g,11.35mmol)的水(10mL)溶液緩慢滴加到化合物1-5 (0.74g,2.27mmol)的THF(25mL)溶液中，升溫至40℃反應12小時。除去THF後，加入水(20mL)，用EtOAc(15mL×3)洗滌水層，分液後，水相用10%的HCl調pH值至1，再用EtOAc(25mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後得到目標化合物1-6 為白色固體0.55g，產率：81.3%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：299.2[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ 4.52(br,1H),4.20(d,1H,J =7.8Hz),3.93(br,1H),3.63(s,3H),2.73(br,1H),1.98-2.01(m,4H),1.75-1.85(m,2H),1.46-1.54(m,2H),1.05(d,3H,J =6.8Hz),0.98(d,3H,J =6.8Hz)ppm。
步驟6)化合物1-7 的合成
將化合物1-6-2 (308mg,1.1074mmol)，化合物1-6 (300mg,1.0067mmol)溶於CH3 CN(30.0mL)中，N2 保護。0℃下，將化合物DIPEA(0.20mL,1.2081mmol)緩慢加入上述體系，滴畢，室溫反應3小時。反應完全後，向反應液中加入水(20mL)，減壓蒸去大部分CH3 CN，剩餘物加入水(20mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=1/2)得到淡黃色固體332.6mg，產率：66.7%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：495.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.75(d,2H,J =8.52Hz),7.68(d,2H,J =8.56Hz),5.45(d,1H,J =9.4Hz),5.24(d,1H,J =16.56Hz,),4.55-4.59(m,1H),3.67(s,3H),3.57(m,1H),2.65-2.73(m,2H),2.19-2.27(m,1H),2.04(s,1H),1.77-1.84(m,2H),1.46-1.49(m,1H),1.24-1.27(m,1H),1.07-1.08(br,1H),1.03-1.05(m,1H),0.91-0.89(m,6H)ppm。
步驟7)化合物1-8 的合成
將化合物1-7 (332.6mg,0.6714mmol)溶於甲苯(8mL)中，加入NH4 OAc(1.035g,13.43mmol)，120℃下反應。反應完全後，自然冷卻，加入水(20 mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=1/2)得到黃色固體188mg，產率58.94%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：476.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.35(s,1H),7.62-7.64(d,2H,J =8.52Hz),7.45-7.55(d,2H,J =1.84Hz),7.16(s,1H),5.46-5.54(br,2H),4.53-4.57(m,1H),3.70(s,3H),3.58(m,1H),2.69(m,1H),2.48-2.54(m,1H),1.76-1.87(m,4H),1.45-1.47(m,2H),0.81-0.85(m,6H)ppm。
步驟8)化合物1-9 的合成
將化合物1-8 (188.1mg,0.3957mmol)，化合物1-8-2 (150.75mg,0.5935mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (33mg,0.03956mmol)和KOAc(116.45mg,1.187mmol)置於反應瓶中，N2 保護，注入DMF(10.0mL)，升溫至90℃反應3小時。反應完全後，停止加熱，自然冷卻，加入水(50mL)，用EtOAc(40mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=1/2)得到米黃色固體(化合物1-9 )200mg，產率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：523.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.48(s,1H),7.75-7.81(m,4H),7.41-7.43(d,1H,J =8.0Hz),5.39-5.49(m,2H),4.53-4.58(m,2H),3.67(s,3H),3.57(m,1H),2.65(m,1H),2.47-2.54(m,1H),2.04-2.10(m,2H),1.79-1.83(m,1H),1.46-1.49(m,2H),1.38(s,12H),0.81-0.85(m,6H)ppm。
步驟9)化合物1-11 的合成
0℃下，將DIPEA(19.5mL,118mmol)加入到化合物1-10 (20g,107mmol)與化合物HATU(48.82g,128.4mmol)的THF(250mL)溶液中，恒溫反應0.5小時，分批加入化合物1-10-2 (25.6g,119mmol)，後移至室溫反應4小時。反應完全後，加水(100mL)淬滅反應，除去THF，用EtOAc(200mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後溶於冰乙酸(100mL)中，40℃反應過夜。反應完全後，將冰乙酸旋幹，剩餘物用EtOAc(400mL)溶解，用碳酸鈉溶液(150mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=1/2)得到化合物1-11 (35g，產率81%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：367.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.68(s,1H),7.42-7.40(m,1H),7.30-7.28(m,1H),5.11-5.09(m,1H),3.45-3.43(m,2H),2.94-2.93(m,1H),2.21-2.18(m,2H),2.01-1.91(m,1H),1.49(s,9H)ppm。
步驟10)化合物1-12 的合成
將化合物1-11 (10g,27.39mmol)溶於EtOAc(50.0mL)，0℃下滴入氯化氫的乙酸乙酯溶液(60mL,4N)後，移至室溫反應。反應完全後，過濾，用乙酸乙酯反復淋洗後得到8.0g淡黃色固體，產率：86.49%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：313.2[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.01(s,1H),7.70-7.76(m,2H),5.25-5.27(m,1H),3.30-3.31(m,2H),2.74-2.77(m,1H),2.54-2.52(m,1H),2.40-2.37(m,1H),2.30-2.10(m,1H)ppm。
步驟11)化合物1-13 的合成
將化合物1-12 (6.0g,18.8mmol)，化合物1-4-2 (4.9g,28.2mmol)和EDCI(5.4g,28.2mmol)溶於DCM(100mL)，0℃下，緩慢滴加DIPEA(18.64mL,112.8mmol)後，室溫反應。反應完全後，加入水(100mL)，用CH2 Cl2 萃取(150mL×3)，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=1/2)得到5.77g固體，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：423.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.59-7.51(m,1H),7.34-7.21(m,2H),5.42-5.38(m,2H),4.34-4.30(m,1H),3.87-3.76(m,1H),3.70(s,3H),3.66-3.62(m,1H),3.04-2.98(m,1H),2.25-2.20(m,1H),2.20-2.13(m,2H),1.96-1.94(m,1H),0.88-0.84(m,6H)ppm。
步驟12)化合物1-14 的合成
將化合物1-13 (3.0g,7.1mmol)，化合物1-8-2 (2.72g,10.7mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (653mg,0.8mmol)和KOAc(2.09g,21.3mmol)置於反應瓶中，N2 保護，注入DMF(30mL)，升溫至90℃反應。反應完全後，停止加熱，自然冷卻，加入水(60mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=1/2)得到米黃色固體2.1g，產率：62.87%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：471.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.87-7.80(m,1H),7.71-7.66(m,2H),5.47-5.42(m,2H),4.34-4.30(m,1H),3.86-3.84(m,1H),3.70(s,3H),3.64-3.62(m,1H),3.04-2.98(m,1H),2.25-2.20(m,1H),2.20-2.13(m,2H),1.96-1.94(m,1H),1.35(s,12H),0.88-0.84(m,6H)ppm。
步驟13)化合物1-15 的合成
-10℃下，將新蒸的1,3-環戊二烯(9.20g,138.8mmol)滴入苯醌(10g,92.5mmol)的DCM(100mL)溶液中，恒溫反應1小時後室溫反應0.5小時。反應完全後，除去溶劑，加入正己烷(500mL)，攪拌後過濾，濾液濃縮乾燥，得淡黃色固體10.5g，產率：65.2%。無需進一步純化直接用於下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：175.1[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 6.57(s,2H),6.68(s,2H),3.55(s,2H),3.22-3.21(m,2H),1.56-1.42(m,2H)ppm。
步驟14)化合物1-16 的合成
氮氣保護下將化合物1-15 (5.50g,31.6mmol)與乙酸鈉(7.77g,94.7mmol)溶於甲醇(100mL)，50℃反應3小時。反應完全後，直接將反應液濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM)得到白色固體5.10g，產率：92.7%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：175.1[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 6.80-6.79(m,2H),6.35(s,2H),3.55(s,2H),4.10-4.09(m,2H),2.25-2.18(m,2H)ppm。
步驟15)化合物1-17 的合成
將化合物1-16 (4.70g,27.0mmol)和催化量的鈀碳(470mg)懸浮於甲醇(50mL)中，常壓氫氣體系下室溫反應1.5小時。反應完全後，過濾，濾液減壓濃縮後經重結晶純化，得到白色固體3.55g，產率：74.6%。
1 H NMR(400 MHz,d6 -DMSO)：δ 8.27(s,2H),6.29(s,2H),3.47(s,2H),1.79-1.77(m,2H),1.48-1.46(m,1H),1.36-1.34(m,1H),1.01-0.99(m,2H)ppm。
步驟16)化合物1-18 的合成
0℃下，將吡啶(9.00g,114mmol)滴加到化合物1-17 (3.35g,19mmol) 的DCM(50mL)溶液中，攪拌10分鐘後，將三氟甲磺酸酐(21g,76mmol)滴入反應瓶中，滴畢，室溫反應1小時。反應完全後，加入DCM(50mL)稀釋反應液，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/DCM=10/1)得到無色油狀物8.2g，產率：98.0%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.05(s,2H),3.71-3.70(m,2H),2.05-2.02(m,2H),1.90-1.87(m,1H),1.69-1.68(m,1H),1.38-1.34(m,2H)ppm。
步驟17)化合物1-19 的合成
將化合物1-18 (447mg,1.016mmol)，化合物1-14 (478mg,1.016mmol)，Pd(PPh3 )4 (117mg,0.1016mmol)和碳酸鉀(420.7mg,3.048mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(10mL)和純水(2.5mL)，升溫至90℃反應3小時，反應完全後，停止加熱，冷至室溫。加EtOAc(20mL)稀釋，後加水(10mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/EtOH=100/1)得到淡黃色固體340mg，產率53%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：635.3[M+H]+ ；1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.85-7.79(m,2H),7.42-7.41(m,2H),7.27(s,1H),4.95-5.12(m,1H),4.68-4.83(m,1H),3.72(s,3H),3.59-3.63(m,2H),3.32-3.35(m,2H),3.02-3.12(m,2H),2.94-2.89(m,1H),1.98-2.02(m,2H),1.75-1.87(m,6H),0.91-1.02(m,6H)ppm。
步驟18)化合物1-20 的合成
將化合物1-19 (332mg,0.522mmol)，化合物1-9 (300mg,0.574mmol)，Pd(PPh3 )4 (60.29mg,0.0522mmol)和碳酸鉀(216mg,1.566mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(6.0mL)和純水(1.5mL)，升溫至90℃反應3小時，反應完全後，停止加熱，冷至室溫。加EtOAc(20mL)稀釋，後加水(10mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/EtOH=100/1)得到淡黃色固體230.4mg，產率：50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：441.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.89-7.91(m,2H),7.71-7.74(m,2H),7.52-7.59(m,4H),7.31-7.33(m,2H),5.40-5.44(m,2H),4.69-4.71(m,1H),4.21-4.30(br, 1H),3.73(s,6H),3.49-3.54(m,2H),3.0-3.02(d,4H,J =8.0Hz),2.51-2.60(br,1H),2.32-2.41(br,1H),2.17-2.20(br,2H),2.10(s,1H),2.04(s,1H),1.91-1.96(br,2H),1.58-1.66(m,2H),1.24-1.27(m,2H),1.14(s,6H),0.81-0.85(m,12H)ppm。
實施例2
Figure TWI610916BD00162
合成路線：
Figure TWI610916BD00163
Figure TWI610916BD00164
步驟1)化合物2-1-B 的合成
0℃下，將二氯亞碸(5.5mL,75.8mmol)緩慢滴加到化合物2-1-A (10g,77.5mmol)的MeOH(50mL)溶液中，恒溫反應1小時後，室溫反應2小時。反應完全後，加入NaHCO3 溶液，除去甲醇，再加入水(30mL)，用CH2 Cl2 萃取(35mL×3)，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：EtOAc)得到目標化合物2-1-B 為無色液體7.5g，產率：67.6%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：144.2[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.38(br,1H),4.16-4.20(m,1H),3.67(s,3H),2.23-2.39(m,3H),2.07-2.14(m,1H)ppm。
步驟2)化合物2-1-C 的合成
0℃下，將DMAP(0.5503g,4.5mmol)加入到化合物2-1-B (6.45g,45.06mmol)的MeCN(30mL)溶液中，再將二碳酸二叔丁酯(10.816g,49.56mmol)滴至反應液中，恒溫反應30分鐘，後室溫反應2小時。反應完全後，直接濃縮反應液後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=1/1)得到目標化合物2-1-C 為無色液體5.0g，產率：45.6%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：144.2[M-Boc]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 4.57-4.60(m,1H),3.75(s,3H),2.55-2.65(m,1H),2.42-2.50(m,1H),2.24-2.36(m,1H),1.96-2.04(m,1H),1.45(s,9H)ppm。
步驟3)化合物2-1-D 的合成
-78℃下，將三乙基硼氫化鋰(1.793g,16.9mmol)緩慢滴加到化合物2-1-C (3.74g,15.4mmol)的甲苯(50mL)溶液中，恒溫反應70分鐘後，依次加入DIPEA(3.2mL,19.4mmol)，DMAP(0.1877g,1.54mmol)和TFAA(3mL,40.4mmol)後，移至室溫反應2小時。反應完全後，直接濃縮反應液後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=10/1)得到目標化合物2-1-D 為黃色液體2.26g，產率：64.8%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：128.2[M-Boc]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 6.52-6.65(br,1H),4.91-4.96(br,1H),4.57-4.68(m,1H),3.76(s,3H),3.00-3.12(m,1H),2.61-2.71(m,1H),1.44-1.49(br,9H)ppm。
步驟4)化合物2-1-E 的合成
0℃下，將氯碘甲烷(1.394g,7.9mmol)緩慢滴加到二乙基鋅(0.4871g,3.94mmol)的甲苯(6mL)溶液中，反應45分鐘後，再加入化合物2-1-D (300mg,1.32mmol)的甲苯(4mL)溶液，恒溫反應18小時。反應完全後，飽和NH4 Cl溶液(15mL)淬滅反應，EtOAc萃取(25mL×3)，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=10/1)得到目標化合物2-1-E 為黃色液體0.19g，產率：59.7%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：142.2[M-Boc]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 4.51-4.64(m,1H),3.70(s,3H),3.45-3.56(m,1H),2.54-2.64(m,1H),2.01-2.05(m,1H),1.50,1.41(s,s,9H),0.65-0.75(m,3H)ppm。
步驟5)化合物2-1 的合成
0℃下，將一水合氫氧化鋰(0.8888g,21.2mmol)的水溶液(10mL)緩慢滴加到化合物2-1-E (1.02g,4.23mmol)的THF(20mL)溶液中，40℃反應12小時。反應完全後，除去THF，加入水(10mL)，EtOAc萃取(25mL×3)，分液，水相用10%鹽酸調pH值至1，再用EtOAc萃取(25mL×3)，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後直接得到目標化合物2-1 為白色固體0.8371g，產率：87.0%。
MS(ESI,neg.ion)m/z ：226.2[M-H]- ；1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ 4.46-4.53(m,1H),3.42-3.48(m,1H),2.57-2.70(m,1H),2.01-2.05(m,1H),1.54-1.60(m,1H),1.48,1.41(s,s,9H), 0.80-0.89(m,1H),0.66-0.73(m,1H)ppm。
步驟6)化合物2-6-A 的合成
將化合物10-1(10.0g,46.6mmol)溶於THF(100mL)中，0℃氮氣保護下，將硼烷(100mL,1M/L in THF)慢慢滴加到反應瓶中，滴畢，恒溫反應3小時。反應完全後，用甲醇(80mL)淬滅反應，反應液直接濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=3/2)得到化合物2-6-A 為無色油狀物7.0g，產率：75.2%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 3.87-3.99(br,1H),3.51-3.68(m,2H),3.39-3.48(m,1H),3.25-3.34(m,1H),1.92-2.05(m,2H),1.71-1.88(m,2H),1.45(s,9H)ppm。
步驟7)化合物2-6-B 的合成
將化合物2-6-A (7.0g,34.8mmol)溶於DCM(250mL)中，0℃下，將戴斯-馬丁(20.7g,48.8mmol)氧化劑分批加入反應瓶中，加完後，室溫反應2小時。反應完全後，向反應液中加入水(250mL)，過濾，濾液分層後，有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=3/2)得到化合物2-6-B 為無色油狀物3.5g，產率：50.7%。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 9.46(d,1H,J =2.8Hz),4.03-4.08(m,1H),3.42-3.51(m,2H),1.84-1.91(m,2H),1.93-2.01(m,2H),1.43(s,9H)ppm。
步驟8)化合物2-6-C 的合成
將化合物2-6-B (3.5g,17.6mmol)和氨水(13mL)溶於甲醇(30mL)中，0℃下，將乙二醛(8mL,40%水溶液)慢慢滴入反應瓶中，滴畢，室溫反應過夜。反應完全後，直接濃縮反應液後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=3/2)得到化合物2-6-C 為白色固體2.0g，產率：47.6%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：238.2[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 6.96(s,1H),4.94(dd,1H,J =7.68,2.40Hz),3.38(t,2H,J =6.24Hz,),2.03-2.17(m,2H),1.91-1.99(m,2H),1.48(s,9H)ppm。
步驟9)化合物2-6-D 的合成
將化合物2-6-C (2.0g,8.4mmol)溶於DCM(60mL)，0℃下，將 N-碘代丁二醯亞胺(3.8g,16.8mmol)分批加入反應瓶中，繼續反應1.5小時。反應完全後，飽和食鹽水洗滌反應液，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=3/2)得到化合物2-6-D 為白色固體2.6g，產率：63.1%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：490.0[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 4.89(dd,1H,J =7.64,2.52Hz),3.36(t,2H),2.02-2.14(m,2H),1.85-1.97(m,2H),1.49(s,9H)ppm。
步驟10)化合物2-6-1 的合成
將化合物2-6-D (1.6g,3.27mmol)懸浮於50mL乙醇和水(v/v=3/7)混合液中，將亞硫酸鈉(3.7g,29mmol)加入混合液中回流17小時。反應完全後，減壓蒸去大部分乙醇後加入水(20mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取水相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=3/2)得到化合物2-6-1 為白色固體1.0g，產率：84%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：364.1[M+H]+ ；MS(ESI,neg.ion)m/z ：362.1[M-H]- ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.04(d,1H,J =1.84Hz),4.89(dd,1H,J =7.72,2.56Hz),3.36(t,2H),2.03-2.18(m,2H),1.82-1.97(m,2H),1.47(s,9H)ppm。
步驟11)化合物2-2 的合成
室溫下，將化合物2-1 (4.79g,17.228mmol)和化合物1-6-2 (4.5g,19.81mmol)溶於DCM(60mL)中，0℃下，緩慢加入DIPEA(3.4mL,20.67mmol)，滴畢，室溫反應3小時。反應完全後，用水(80mL)淬滅反應，DCM(100mL×3)萃取，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EA=5/1)得到白色固體4.5g，產率：61.73%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：424.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.73-7.77(m,2H),7.62-7.64(m,2H),5.09-5.53(m,2H),4.67-4.78(m,1H),3.46-3.59(m,1H),2.62-2.69(m,1H),2.40-2.43(m,1H),1.42(s,9H),0.96-1.00(m,1H),0.69-0.76(m,2H)ppm。
步驟12)化合物2-3 的合成
化合物2-2 (4.5g,10.64mmol)和醋酸銨(16.4g,212.73mmol)混合於甲苯(50mL)，120℃反應5小時。反應完全後，冷卻，加入水(50mL)， EtOAc(100mL×3)萃取，有機相用無水Na2 sO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=8/1)得到產物1.38g，產率：50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：404.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.52-7.62(br,2H),7.46-7.49(d,2H,J =12Hz),7.21(s,1H),5.24-5.27(d,1H,J =10.0Hz),3.27-3.31(m,1H),1.67-1.71(m,2H),1.52(s,9H),0.86-0.89(m,1H),0.64-0.69(m,2H)ppm。
步驟13)化合物2-4 的合成
將化合物2-3 (2.1g,5.2mmol)，化合物1-8-2 (1.59g,6.25mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (425mg,0.52mmol)和KOAc(1.54g,15.63mmol)置於反應瓶中，N2 保護，注入DMF(30mL)，升溫至90℃反應3小時，反應完全後，停止加熱，冷至室溫，加入EtOAc(50mL)稀釋後，矽藻土過濾，濾液加水(150mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=2/1)得到產物2.27g，產率：97%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：452.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.79-7.81(d,,2H,J =8.04Hz),7.60(br,2H),7.26(s,1H),5.26-5.28(d,1H,J =8.0Hz,),3.53(br,1H),3.27-3.30(br,1H),1.66-1.67(m,2H),1.52(s,9H),1.34(s,12H),0.86-0.89(m,1H),0.64-0.69(m,2H)ppm。
步驟14)化合物2-5 的合成
將化合物1-18 (500mg,1.14mmol)，化合物2-4 (512.4mg,1.14mmol)，Pd(PPh3 )4 (131mg,0.114mmol)和碳酸鉀(391mg,2.84mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(10mL)和純水.(2.4mL)，升溫至90℃反應3小時。反應完全後，停止加熱，冷卻，加EtOAc(20mL)稀釋後加水(20mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/EtOH=100/1)得到灰白色固體392mg，產率：56.16%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：616.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.73(br,1H),7.42-7.45(d,2H,J =8.12Hz),7.29(s,2H),7.18-7.20(d,1H,J =8.8Hz),7.02-7.04(d,1H,J =8.56Hz), 5.29-5.32(m,1H),3.59(br,1H),3.33-3.36(m,1H),2.02-2.03(m,2H),1.56-1.58(m,8H),1.54(s,9H),0.86-0.89(br,1H),0.64-0.70(m,2H)ppm。
步驟15)化合物2-6 的合成
將化合物2-5 (250mg,0.406mmol)，化合物1-8-2 (123.8mg,0.487mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (33.18mg,0.0406mmol)和KOAc(120mg,1.22mmol)置於反應瓶中，N2 保護，注入DMF(4.0mL)，將上述反應體系升溫至90℃反應3小時，反應完全後，停止加熱，冷至室溫。加入乙酸乙酯(30mL)稀釋後，矽藻土過濾，濾液加水(30mL)，用EtOAc(30mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=150/1)得到淡黃色固體0.15g，產率：62.24%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：594.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.64-7.73(m,2H),7.57-7.59(d,1H,J =8.0Hz),7.49-7.51(m,2H),7.31(m,1H),7.14-7.16(d,,1H,J =8.0Hz),5.33-5.34(br,1H),3.98(br,1H),2.11-2.26(m,2H),1.94(br,1H),1.80-1.82(d,2H,J =8.0Hz),1.56-1.59(m,3H),1.39-1.42(m,11H),1.24(s,12H),0.86-0.89(br,1H),0.64-0.70(m,2H)ppm。
步驟16)化合物2-7 的合成
將化合物2-6 (150.3mg,0.2533mmol)，化合物2-6-1 (91.95mg,0.2533mmol)，Pd(PPh3 )4 (29.26mg,0.02533mmol)和碳酸鉀(123.23mg,0.8866mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入EtOH(4.0mL)和純水(1.0mL)，升溫至90℃反應，反應完全後，停止加熱，冷至室溫。加EtOAc(20mL)稀釋後加水(10mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=80/1)得到淡黃色固體103mg，產率：57.9%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：703.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.64-7.69(m,2H),7.52-7.55(m,1H),7.46-7.48(m,2H),7.35(br,1H),7.24(s,1H),7.18-7.21(br,1H),5.27-5.29(br,1H),4.96-4.97(br,1H),3.77-3.97(br,2H),3.66(br,1H),3.54-3.60(m,2H),2.02-2.04(m,4H),1.49-1.54(m,8H),1.45(s,18H),0.86-0.89(br,1H),0.64-0.70(m,2H)ppm。
步驟17)化合物2-8 的合成
將化合物2-7 (153mg,0.2178mmol)溶於EtOAc(4mL)中，滴加氯化氫的乙酸乙酯溶液(3mL,4N)，滴畢，室溫反應8小時。反應完全後，濃縮反應液，加乙酸乙酯(10mL)混懸後，過濾得淡黃色粉末狀固體103mg，產率73%。直接進行下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：503.3[M+H]+ .
步驟18)化合物2-9 的合成
將化合物2-8 (103mg,0.159mmol)，化合物1-4-2 (58.42mg,0.333mmol)，EDCI(63.84mg,0.333mmol)，HOAT(32.42mg,0.238mmol)，混懸於DCM(5.0mL)中，0℃下，將DIPEA(0.21mL,1.27mmol)滴入混合物中，滴畢，室溫反應3小時。加入DCM(20mL)稀釋反應液，有機相分別用氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=60/1)得到淡黃色固體33.9mg，產率：26.27%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：409.3[M+2H]2+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.85-7.87(d,2H,J =8.0Hz),7.47(m,3H),7.38(s,1H),7.18(br,2H),5.16-5.22(br,2H),4.64(br,2H),4.19-4.24(m,2H),3.69(s,6H),3.59-3.57(m,2H),3.24(br,2H),2.33-2.40(m,4H),2.24-2.26(m,3H),1.73-1.75(m,4H),1.51(m,2H),0.97-1.05(m,12H),0.86-0.89(br,1H),0.64-0.70(m,2H)ppm。
實施例3
Figure TWI610916BD00165
合成路線：
Figure TWI610916BD00166
步驟1)化合物3-1 的合成
將化合物1-11 (3.0g,11.27mmol)，化合物1-8-2 (4.29g,16.9mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (653mg,0.8mmol)和KOAc(2.09g,21.3mmol)置於反應瓶中，N2 保護，加入DMF(30mL)，升溫至90℃反應3小時。反應完全後，停止加熱，自然冷卻，加入水(60mL)，用EtOAc(30mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=1/2)得到米黃色固體2.2g，產率：65%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：414.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.69(s,1H),7.45-7.43(m,1H),7.32-7.30(m,1H),5.12-5.10(m,1H),3.45-3.43(m,2H),2.95-2.94(m,1H),2.25-2.22(m,2H),2.01-1.91(m,1H),1.49(s,9H),1.35(s,12H)ppm。
步驟2)化合物3-2 的合成
將化合物2-5 (127.7mg,0.207mmol)，化合物3-1 (89.53mg,0.207mmol)，Pd(PPh3 )4 (23.97mg,0.0207mmol)和碳酸鉀(85.93mg,0.6227mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(4.0mL)和純水(1.0mL)，升溫至90℃反應，反應完全後，停止加熱，冷卻。加乙酸乙酯(20mL)稀釋，後加水(20mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/EtOH=100/1)得到黃色固體149.6mg，產率95.72%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：378.3[M+2H]2+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.51-7.64(m,3H),7.42-7.50(m,5H),7.33-7.35(m,1H),7.21(s,1H),5.25-5.27(d,1H,J =8.0Hz),5.14-5.16(br,1H),3.60(br,2H),3.44-3.53(m,3H),2.01-2.21(m,12H),1.51(s,18H),0.80-0.85(m,1H),0.61-0.63(m,2H)ppm。
步驟3)化合物3-3 的合成
將化合物3-2 (149.6mg,0.198mmol)溶於EtOAc(4mL)中，滴加氯化氫的乙酸乙酯溶液(3mL,4N)，滴畢，室溫反應8小時。反應完全後，濃縮反應液，加乙酸乙酯(10mL)混懸，過濾得到淡黃色粉末狀固體114mg，產率：82.4%。直接進行下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：553.3[M+H]+ .
步驟4)化合物3-4 的合成
將化合物3-3 (114.3mg,0.163mmol)，化合物1-4-2 (60.22mg,0.343mmol)，EDCI(65.89mg,0.343mmol)以及HOAT(33.41mg,0.245mmol)混懸於DCM(5.0mL)中，0℃下，將DIPEA(0.216mL,1.309mmol)滴入混合物中，滴畢，移至室溫反應3小時。加入DCM(20mL)稀釋反應液，分別用氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=60/1)得到淡黃色固體85mg，產率：60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：434.3[M+2H]2+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.56-7.65(m,3H),7.48-7.53(m,5H),7.35-7.38(m,1H),7.26(s,1H),5.26-5.28(d,1H,J =8.0Hz),5.14-5.16(br,1H),4.83-4.85(m,2H),3.72(s,6H),3.61(br,2H),3.44-3.53(m,4H),1.95-2.18(m,13H),1.05-1.08(m,12H),0.80-0.85(m,1H),0.61-0.63(m,2H)ppm。
實施例4
Figure TWI610916BD00167
合成路線：
Figure TWI610916BD00168
步驟1)化合物4-2 的合成
將化合物4-1 (0.5g,2.3mmol)與CuBr2 (1.13g,4.84mmol)溶於EtOAc(5.0mL)中，60℃反應4小時。反應完全後，冷卻，過濾，濾液中加水(20mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到黃色固體0.78g。無需進一步純化，直接進行下一步反應。
步驟2)化合物4-3 的合成
將化合物4-2 (0.78g,2.64mmol)溶於DCM(15mL)中，冷至-10℃，滴加Et3 N(0.55mL,3.96mmol)，再加入化合物1-10 (0.68g,3.16mmol)，室溫反應2小時。反應完全後，加水(20mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=6/1)得到化合物4-3 為白色固體0.48g，產率：42.5%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：319.1[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.84-7.82(m,1H),7.45-7.38(m,2H),5.38-5.05(m,2H),4.47-4.38(m,1H),2.32-2.30(m,2H),2.59(m,1H),1.93-1.91(m,1H),1.46-1.44(m,9H)ppm。
步驟3)化合物4-4 的合成
將化合物4-3 (5.12g,11.93mmol)，醋酸銨(9.19g,119.3mmol)懸浮於甲苯(60mL)中，110℃反應3小時。反應完全後，加水(50mL)淬滅反應，用EtOAc(50mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到黃色油狀液體3.6g，產率：73.62%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：411.28[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.93(s,1H),7.40-7.39(d,1H,J =3.36Hz),7.33-7.31(m,1H),7.29-7.27(m,1H),5.00-4.98(m,1H),2.04(m,2H),2.17-1.99(m,2H),1.99-1.97(m,2H),1.58-1.38(m,9H)ppm。
步驟4)化合物4-5 的合成
將化合物4-4 (3.6g,8.77mmol)，化合物1-8-2(2.27g,8.95mmol)，PdCl2 (PPh3 )2 (0.31g,0.44mmol)與KOAc(2.15g,21.9mmol)置於反應瓶中，N2 保護，注入DME(50mL)，90℃反應2小時。反應完全後，過濾，濾液加入水(50mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取，有機相用飽和氯化鈉液洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=10/1)得到黃色固體2.63g，產率：65.6%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：458.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.95(s,1H),7.42-7.40(d,1H,J =3.36Hz),7.35-7.33(m,1H),7.29-7.27(m,1H),5.02-5.00(m,1H),2.06-2.04(m,2H),2.17-1.99(m,2H),1.99-1.97(m,2H),1.58-1.38(m,9H),1.24(s,12H)ppm。
步驟5)化合物4-6 的合成
將化合物4-5 (1.0g,2.665mmol)，化合物5-2 (1.17g，2.665mmol)，Pd(PPh3 )4 (0.154g,0.133mmol)與KF(0.31g,5.329mmol)加入反應瓶中，N2 保護，注入DME(6mL)和H2 O(1.5mL)，90℃下反應3小時，反應完全後，過濾，濾液中加入水(50mL)，EtOAc(50mL×3)萃取，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=8/1)得 到黃色固體0.96g，產率：70.59%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：622.15[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.52-7.50(m,2H),7.28-7.27(m,2H),7.20-7.19(m,1H),7.05-7.03(m,1H),5.20-5.18(m,2H),3.73-3.69(m,1H),3.63-3.60(m,1H),2.68-2.46(m,2H),2.10-1.05(m,1H),2.03-2.01(m,2H),1.62-21.59(m,2H),1.58-1.46(m,4H),1.32(s,9H)ppm。
步驟6)化合物4-7 的合成
將化合物4-6 (0.94g,1.02mmol)，化合物1-8-2 (0.46g,1.81mmol)，PdCl2 (dppf).CH2 Cl2 (0.123g,0.15mmol)與KOAc(0.37g,3.78mmol)於反應瓶中，N2 保護，注入DME(15mL)，120℃反應。反應完全後，加水淬滅反應，EtOAc(50mL×3)萃取，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=8/1)得到白色固體0.61g，產率：67%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：622.15[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.04(s,1H),5.35-5.09(m,2H),3.98-3.63(m,1H),3.58-3.29(m,1H),2.55-2.34(m,2H),1.48(s,9H)ppm。
步驟7)化合物4-8 的合成
將化合物4-7 (0.61g,1.02mmol)，化合物2-6-1 (0.406g,1.12mmol)，Pd(PPh3 )4 (58.8mg,0.051mmol)與K2 CO3 (0.421g,3.05mmol)置於反應瓶中，N2 保護，注入EtOH(6.0mL)與H2 O(1.5mL)，90℃反應3小時。反應完全後，過濾，濾液中加入水(20mL)，EtOAc(50mL×3)萃取，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=50/1)得到黃色固體700mg，產率97.2%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：709.25[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.56-7.58(d,2H,J =8.0Hz),7.45(br,1H),7.31(br,1H),7.20(br,1H),7.13-7.15(d,1H,J =8.0Hz,),5.03(br,1H),3.54(br,1H),3.42(br,2H),2.11-2.26(m,2H),2.02-2.04(m,2H),1.94(br,1H),1.80-1.82(d,2H,J =8.0Hz),1.56-1.59(m,12H),1.39-1.42(m,1H),1.35(s,12H)ppm。
步驟8)化合物4-9 的合成
將化合物4-8 (0.7g,0.998mmol)溶於EtOAc(10mL)中，滴加氯化氫的乙酸乙酯溶液(5.0mL,4N)，室溫反應過夜。反應完全後，濃縮反應 液，所得固體用EtOAc洗滌，過濾，得到棕色固體450mg，產率：69.23%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：557.20[M+H]+ .
步驟9)化合物4-10 的合成
將化合物4-9 (0.45g,0.687mmol)，化合物1-4-2 (0.265g,1.51mmol)，EDCI(0.28g,1.51mmol)和HOAT(0.187g,0.137mmol)置於反應瓶中，加入DCM(5.0mL)，-10℃下，滴加DIPEA(0.144mL,0.87mmol)，滴畢，室溫反應。反應完成後，用飽和NH4 Cl溶液淬滅反應，DCM(50mL×3)萃取，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=40/1)得到白色固體380mg，產率：67.18%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：412.25[M+2H]2+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.85-7.87(d,2H,J =8.0Hz),7.47(m,2H),7.38(s,1H),7.18(br,2H),5.16-5.22(br,2H),4.64(br,2H),4.19-4.24(m,2H),3.69(s,6H),3.59-3.57(m,4H),3.24(br,2H),2.33-2.40(m,4H),2.24-2.26(m,4H),1.73-1.75(m,4H),1.51(m,2H),0.97-1.05(m,12H)ppm。
實施例5
Figure TWI610916BD00169
合成路線：
Figure TWI610916BD00170
步驟1)化合物5-1 的合成
室溫下，將化合物1-6-2 (30g,107.9mmol)以及化合物1-10 (25.6g,118.7mmol)溶於MeCN(250mL)中，0℃下，緩慢加入DIPEA(21.4mL,129.5mmol)，滴畢，室溫反應3小時。反應完全後，用冰水(100mL)淬滅反應，EtOAc(100mL×3)萃取，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=10/1)得到白色固體40g，產率：91%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：412.7[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.78-7.75(m,2H),7.65-7.63(m,2H),5.53-5.15(m,2H),4.49-4.39(m,1H),3.59-3.54(m,1H),3.48-3.38(m,1H)，2.31-2.21(m,2H),2.12-2.01(m,1H),1.98-1.85(m,1H),1.45(d,9H)ppm。
步驟2)化合物5-2 的合成
室溫下，將化合物5-1 (15g,36.4mmol)以及醋酸銨(42g,54.6mmol)懸浮於甲苯(150mL)，升溫至120℃反應。反應完全後，冷至室溫，加水(100mL)淬滅反應，EtOAc(100mL×3)萃取，有機相用無水Na-SO4 乾燥，濃縮後經柱層析(洗脫劑：PE/EtOAc=5/1)分離得化合物5-2 (12.12g，產率：85%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：392.2[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.78-7.75(m,2H),7.65-7.63(m,2H),7.21-7.20(m,1H),5.53-5.15(m,2H),4.49-4.39(m,1H),3.59-3.54(m,1H),3.48-3.38(m,1H),2.31-2.21(m,2H),2.12-2.01(m,1H),1.98-1.8.5(m,1H),1.45(d,9H)ppm。
步驟3)化合物5-3 的合成
將化合物5-2 (4.0g,10.23mmol)，化合物1-8-2 (2.86g,11.25mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (418mg,0.51mmol)和KOAc(2.51g,25.57mmol)置於反應瓶中，N2 保護，注入DMF(40mL)，升溫至90℃反應3小時。反應完全後，停止加熱，冷卻。加乙酸乙酯(80mL)稀釋，矽藻土過濾，濾液加水(150mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=2/1)得產物3.6g，產率：80%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.35(m,4H),7.10(s,1H),4.93(t,1H,J =8.2Hz),3.88-3.66(m,2H),2.90(t,1H,J =8.0Hz),2.50-2.47(m,2H),2.27-2.25(m,1H),1.48(s,9H),1.26(s,12H)ppm。
步驟4)化合物5-4 的合成
將化合物1-18 (1.5g,3.4mmol)，化合物5-3 (3.24g,7.38mmol)，Pd(PPh3 )4 (196.7mg,0.17mmol)和碳酸鉀(1.412g,10.22mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(12.0mL)和純水(3.0mL)，升溫至90℃反應，反應完全後，停止加熱，冷卻。加乙酸乙酯(20mL)稀釋後加水(20mL)，用EtOAc(60mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH=60/1)得到淡黃色固體1.56g，產率：60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：767.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.72(m,4H),7.50-7.52(d,6H,J =8.0Hz),7.24(s,2H),5.00-5.01(d,2H,J =4.0Hz),3.59-3.63(br,2H),3.37-3.47(br,2H),2.94-3.06(br,2H),2.11-2.24(m,4H),1.98-2.06(m,8H),1.73-1.75(m,2H),1.51(s,18H)ppm。
步驟5)化合物5-5 的合成
將化合物5-4 (750mg,0.978mmol)溶於乙酸乙酯(5mL)中，滴加氯化氫的乙酸乙酯溶液(5mL,4N)，滴完後常溫反應8小時。反應完全後，濃縮反應液，用乙酸乙酯(20mL)洗滌固體，過濾得淡黃色粉末狀固體697mg，產率：100%。直接進行下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：567.3[M+H]+ .
步驟6)化合物5-6 的合成
化合物5-5 (480mg,0.674mmol)，化合物1-4-2 (235.8mg,1.35mmol)，EDCI(271.3mg,1.415mmol)與HOAT(137.58mg,1.01mmol)，混懸於DCM(20mL)中，0℃下，將DIPEA(0.89mL,5.39mmol)滴入混合物中，滴畢，室溫反應3小時。加入DCM(40mL)稀釋反應液，有機相分別用氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=60/1)得到白色泡沫固體356mg，產率：60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：441.3[M+2H]2+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.79-7.87(m,2H),7.62-7.69(m,2H),7.45-7.52(m,6H),7.24(m,2H),5.26-5.34(m,2H),4.30-4.41(m,2H),3.75-3.78(m,2H),3.72(s,6H),3.64-3.68(br,2H),3.60-3.63(br,2H),2.20-2.32(m,6H),2.05-2.07(m,2H),1.81-1.93(m,6H),0.94-0.97(m,12H)ppm。
實施例6
Figure TWI610916BD00171
合成路線：
Figure TWI610916BD00172
步驟1)化合物6-1 的合成
將化合物1-18 (1.5g,3.4mmol)，化合物3-1 (2.886g,6.98mmol)，Pd(PPh3 )4 (196.7mg,0.17mmol)和碳酸鉀(1.412g,10.22mmol)置於反應瓶中，N2 保護，注入DME(12mL)和純水(3.0mL)，升溫至90℃反應3小時，反應完全後，停止加熱，冷至室溫。加乙酸乙酯(40mL)稀釋後，加水(50mL)，用EtOAc(60mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH=60/1)得到淡黃色固體1.0g，產率：42%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：358.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.85(s,1H),7.72-7.74(m,1H),7.61(d,1H,J =7.6Hz),7.52-7.53(m,2H),7.35-7.40(m,3H),5.15-5.16(m,2H),3.45(br,2H),3.05(m,2H),2.20-2.24(br,4H),1.67-1.69(br,6H),1.40-1.43(br,6H),1.26(s,18H)ppm。
步驟2)化合物6-2 的合成
將化合物6-2 (750mg,1.049mmol)溶於乙酸乙酯(5mL)中，滴加氯化氫的乙酸乙酯溶液(5mL,4N)，滴完後常溫反應8小時。反應完全後，濃縮反應液，加乙酸乙酯(20mL)洗滌後，過濾得到淡黃色粉末狀固體692.7mg，產率：100%。直接進行下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：515.3[M+H]+ .
步驟3)化合物6-3 的合成
將化合物6-2 (617mg,0.9344mmol)，化合物1-4-2 (344mg,1.96mmol)，EDCI(376mg,1.96mmol)與HOAT(190.78mg,1.40mmol)，混懸於DCM(20mL)中，0℃下，將DIPEA(1.23mL,7.47mmol)滴入，滴畢，室溫反應3小時。加入二氯甲烷(30mL)稀釋反應液，有機相分別用氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=60/1)得到白色泡沫固體387mg，產率：50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：415.3[M+2H]2+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.88(d,1H,J =4.6Hz,),7.80(d,1H,J =8.3Hz),7.47(s,1H),7.45-7.23(m,5H),5.72-5.36(m,2H),4.44-4.34(m,2H),3.72(s,6H),3.20-3.07(m,2H),3.02-2.87(m,2H),2.50-2.37(m,2H),2.35-2.14(m, 2H),2.10-1.95(m,2H),1.55-1.32(m,12H),0.98-0.80(m,12H)ppm。
實施例7
Figure TWI610916BD00173
合成路線：
Figure TWI610916BD00174
步驟1)化合物7-1 的合成
將化合物1-18 (8.30g,18.8mmol)，化合物5-3 (8.45g,19.2mmol)，四三苯基磷鈀(1.10g,0.94mmol)和碳酸鉀(10.4g,75.4mmol)懸浮於80mL DME/H2 O(v/v=3：1)混合溶劑中，氮氣保護下加熱至90℃反應3小時。反應完全後，加入EtOAc(50mL)，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經重結晶純化得到白色固體5.50g，產率：48.7%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：604.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.53(brs,1H),7.83(brs,1H),7.42(d,2H,J =8.1Hz),7.26(m,2H),7.20(d,1H,J =8.6Hz),7.02(d,1H,J =8.6Hz),4.98(d,1H,J =5.2Hz),3.70(s,1H),3.60(s,1H),3.48-3.35(m,2H),2.25-2.10(m,2H),2.04-1.96(m,3H),1.82-1.80(m,1H),1.59-1.56(m,1H),1.51(s,9H), 1.43-1.39(m,3H)ppm。
步驟2)化合物7-2 的合成
將化合物3-1 (0.34g,0.83mmol)，化合物7-1 (0.5g,0.83mmol)，四三苯基磷鈀(48mg,0.04mmol)和碳酸鉀(0.28g,2.07mmol)懸浮於8mLEtOH/H2 O(v/v=4/1)混合溶劑中，氮氣保護下加熱至90℃反應3小時。反應完全後，將反應液倒入水(30mL)中，過濾，濾餅溶於乙酸乙酯(30mL)，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=50/1)得到白色粉沫狀固體0.54g，產率：88%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：741.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.80(brs,1H),10.54(brs,1H),7.80-7.72(m,3H),7.52-7.50(m,4H),7.40-7.38(m,2H),5.16(d,1H,J =6.0Hz),5.00(d,1H,J =4.0Hz),3.64(s,2H),3.43(s,4H),3.08-3.03(m,2H),2.22-2.17(m,4H),2.04-1.97(m,6H),1.80-1.88(m,2H),1.76-1.74(m,8H),1.51(s,18H)ppm。
步驟3)化合物7-3 的合成
將化合物7-2 (0.54g,0.73mmol)溶於乙酸乙酯(8.0mL)中，滴加氯化氫的乙酸乙酯溶液(4mL,4N)，滴完後常溫反應8小時，LC-MS檢測反應完全。過濾，乙酸乙酯(20mL)洗滌濾餅後得到白色粉末狀固體0.36g，產率：72%。直接進行下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：540.3[M+H]+ .
步驟4)化合物7-4 的合成
將化合物7-3 (360mg,0.52mmol)，化合物7-3-2 (193mg,1.31mmol)，EDCI(221mg,1.15mmol)和HOAT(142mg,1.05mmol)混懸於DCM(5.0mL)中，0℃下攪拌5分鐘後，將DIPEA(0.87mL,5.24mmol)滴入反應液中，滴畢，室溫反應10小時。反應完全後，加入DCM(20mL)稀釋，用飽和氯化銨水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=50/1)得到白色泡沫固體400mg，產率：95%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：799.9[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.64(brs,2H),7.85-7.70(m,2H),7.52-7.48(m,4H),7.39-7.36(m,2H),7.23-7.22(m,2H),5.69-5.67(m,2H),5.46-5.45(m,2H),4.60-4.54(m,2H),3.92-3.78(m,2H),3.70(s,6H),2.90-2.15(m,2H), 2.48-2.29(m,2H),2.25-1.85(m,8H),1.60-1.35(m,4H),1.15-1.00(m,6H)ppm。
實施例8
Figure TWI610916BD00175
合成路線：
Figure TWI610916BD00176
步驟1)化合物8-1 的合成
將化合物3-1 (5.0g,12.1mmol)溶於EtOAc(40mL)中，滴加氯化氫的乙酸乙酯溶液(15mL,4N)，滴完後常溫反應8小時，LC-MS檢測反應完全。濃縮反應液，加入EtOAc(50mL)洗滌，過濾得到白色固體3.5g， 產率：75%。直接進行下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：386.1[M+H]+ .
步驟2)化合物8-2 的合成
將化合物8-1 (1.0g,2.6mmol)，化合物8-1-2 (0.6g,2.86mmol)，EDCI(0.55g,2.86mmol)與HOAT(0.36g,2.6mmol)，混懸於DCM(15mL)中，0℃下，將DIPEA(1.72mL,10.4mmol)滴入混合物中，滴畢，室溫反應3小時。反應完全後，加入DCM(40mL)稀釋反應液，有機相依次用氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=1/2)得到白色泡沫固體0.75g，產率：58%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.6(brs,1H),8.81(m,1H),7.90(m,1H),7.73-7.67(m,2H),7.44-7.37(m,4H),7.24-7.26(m,1H),6.00-6.02(m,1H),5.47-5.42(m,2H),3.79-3.73(m,1H),3.69(s,3H),3.25-3.23(m,1H),2.94-2.96(m,1H),2.07-2.09(m,1H),2.04-2.01(m,2H),1.95-1.99(m,1H),1.37(s,12H)ppm。
步驟3)化合物8-3 的合成
將化合物8-2 (0.41g,0.81mmol)，化合物7-1 (0.49g,0.81mmol)，四三苯基磷鈀(47mg,0.04mmol)和碳酸鉀(0.29g,2.04mmol)懸浮於7.5mL EtOH/H2 O(v/v=4/1)混合溶劑中，氮氣保護下加熱至90℃反應4小時。反應完全後，將反應液倒入水(40mL)中，過濾，將濾餅溶於乙酸乙酯(30mL)，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=50/1)得到白色粉沫狀固體0.35g，產率：52%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：890.05[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.98(brs,1H),10.50(brs,1H),7.86-7.78(m,3H),7.53-7.47(m,6H),7.42-7.40(m,4H),7.26-7.24(m,2H),6.03-5.98(m,1H),5.49-5.45(m,2H),4.99(s,1H),3.82-3.78(m,1H),3.70(s,3H),3.65(m,2H),3.43(m,2H),3.31-3.25(m,1H),3.07(m,1H),2.95(m,1H),2.20-2.17(m,4H),2.08-1.98(m,5H),1.51(s,12H)ppm。
步驟4)化合物8-4 的合成
將化合物8-3 (0.35g,0.4mmol)溶於乙酸乙酯(4.0mL)中，滴加氯化氫的乙酸乙酯溶液(3mL,4N)，滴完後常溫反應8小時，LC-MS檢測反應 完全。過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌後得到白色粉末狀固體0.28g，產率：82%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：732.9[M+H]+ .
步驟5)化合物8-5 的合成
將化合物8-4 (288mg,0.34mmol)，化合物1-4-2 (75mg,0.41mmol)，EDCI(73mg,0.38mmol)和HOAT(47mg,0.34mmol)混懸於DCM(8mL)中，0℃下攪拌5分鐘後，將DIPEA(0.28mL,1.72mmol)滴入反應液中，滴畢，室溫反應12小時。反應完全後，加入DCM(20mL)稀釋，用飽和氯化銨水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=50/1)得到白色泡沫固體220mg，產率：75%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：890.05[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.65(brs,1H),7.84-7.61(m,4H),7.52-7.47(m,3H),7.42-7.30(m,5H),7.26-7.24(m,3H),5.70-5.50(m,2H),5.47-5.44(m,1H),5.30-5.27(m,1H),4.38-4.33(m,2H),3.88-3.84.(m,2H),3.73(s,3H),3.71(s,3H),2.48-2.33(m,2H),2.32-2.18(m,2H),2.15-1.94(m,8H),1.58-1.36(m,4H),1.13-1.02(m,1H),0.97-0.71(m,6H)ppm。
實施例9
Figure TWI610916BD00177
合成路線：
Figure TWI610916BD00178
步驟1)化合物9-2 的合成
將化合物8-1 (1.0g,2.6mmol)，化合物9-1 (0.59g,3.1mmol)，EDCI(0.55g,2.86mmol)與HOAT(0.35g,2.6mmol)，混懸於DCM(15mL)中，0℃下，將DIPEA(1.72mL,10.4mmol)滴入混合物中，滴畢，室溫反應3小時。反應完全後，加入DCM(40mL)稀釋反應液，分別用氯化銨水溶液，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=1/2)得到白色泡沫固體1.17g，產率：93%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：485.4[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.62(brs,1H),8.22(m,1H),7.73-7.65(m,2H),5.72(d,1H,J =8.0Hz,),5.43(d,1H,J =8.0Hz),4.35-4.31(m,1H),3.95-3.88(m,1H),3.78-3.75(m,1H),3.69-3.67(m,4H),3.08-3.04(m,1H),2.43-2.37(m,1H),2.25-2.15(m,2H),1.91(s,1H),1.74-1.72(m,1H),1.52-1.50(m,1H),1.35(s,12H),1.24(t,2H,J =8.0Hz),1.12-1.10(m,1H),0.93-0.88(m,1H)ppm。
步驟2)化合物9-3 的合成
將化合物9-2 (0.66g,1.096mmol)，化合物7-1 (0.53g,1.096mmol)，四三苯基磷鈀(60mg,0.05mmol)和碳酸鉀(0.38g,2.74mmol)懸浮於10mL EtOH/H2 O(v/v=4/1)混合溶劑中，氮氣保護下加熱至90℃反應3小時。反應完全後，將反應液倒入水(40mL)中，過濾，濾餅溶於乙酸乙酯(30mL)，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=50/1)得到白色粉沫狀固體0.64g，產率：73%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：813.01[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.64(brs,1H),10.50(brs,1H),7.84-7.61(m,4H),7.52-7.47(m,3H),7.42-7.30(m,5H),7.26-7.24(m,3H),5.70-5.50(m,2H),5.47-5.44(m,1H),5.30-5.27(m,1H),4.38-4.33(m,2H),3.88-3.84(m,2H),3.73(s,3H),3.71(s,3H),2.48-2.33(m,2H),2.32-2.18(m,2H),2.15-1.94(m,8H),1.58-1.36(m,4H),1.13-1.02(m,1H),0.97-0.71(m,6H)ppm。
步驟3)化合物9-4 的合成
化合物9-3 (0.64g,0.4mmol)溶於乙酸乙酯(8mL)中，滴加氯化氫的乙酸乙酯溶液(4mL,4N)，滴完後常溫反應8小時，LC-MS檢測反應完全。過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌後得到白色粉末狀固體0.56g，產率86%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：712.89[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.10(s,1H),7.97(d,2H,J =8.0Hz),7.88(d,2H,J =8.0Hz),7.82(s,1H),7.75(dd,1H,J =8.0Hz,2Hz),7.68(d,2H,J =8.0Hz),5.48-5.44(m,1H),5.26-5.22(m,1H),4.29-4.27(m,1H),4.11-4.20(m,1H),4.06-3.95(m,1H),3.66(s,3H),3.64-3.60(m,4H),3.52(m,1H),2.74-2.61(m,4H),2.48-2.20(m,5H),2.10-2.01(m,2H),2.01(m,2H),1.85-1.72(m,2H),1.57(d,J =8.0Hz,1H),1.50-1.46(m,3H),1.17-1.15(m,1H),0.91-0.85(m,6H)ppm。
步驟4)化合物9-5 的合成
將化合物9-4 (279mg,0.34mmol)，化合物1-4-2 (75mg,0.41mmol)，EDCI(73mg,0.38mmol)和HOAT(47mg,0.34mmol)混懸於DCM(8mL)中，0℃下攪拌5分鐘後，將DIPEA(0.284mL,1.72mmol)滴入反應液中，滴畢，室溫反應12小時。反應完全後，加入DCM(20mL)稀釋，用 飽和氯化銨溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=50/1)得到白色泡沫固體177.16mg，產率：60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：870.05[M+H]+ ；1 H NMR.(400MHz,CDCl3 )：δ 10.65(brs,1H),7.84-7.61(m,4H),7.52-7.47(m,3H),7.42-7.30(m,5H),7.26-7.24(m,3H),5.70-5.50(m,2H),5.47-5.44(m,1H),5.30-5.27(m,1H),4.38-4.33(m,2H),3.88-3.84(m,2H),3.73(s,3H),3.71(s,3H),2.48-2.33(m,2H),2.32-2.18(m,2H),2.15-1.94(m,8H),1.58-1.36(m,4H),1.13-1.02(m,1H),0.97-0.71(m,6H)ppm。
實施例10
Figure TWI610916BD00179
合成路線：
Figure TWI610916BD00180
步驟1)化合物10-1 的合成
將化合物7-1 (2g,3.32mmol)，化合物1-8-2 (1.68g,6.63mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (0.54g,0.66mmol)和醋酸鉀(0.98g,9.96mmol)懸浮於DME(15mL)中，氮氣保護下加熱至90℃反應3小時。反應完全後，加入乙酸乙酯(20mL)，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經重結晶純化得到白色固體1.56g，產率：81%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：582.4[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.53(br,1H),7.63-7.74(m,1H),7.58(d,1H,J =7.8Hz),7.47(d,2H,J =8.2Hz),7.25(s,1H),7.16(d,1H,J =7.8Hz),4.98-5.01(m,1H),3.99(s,1H),3.55(s,1H),3.38-3.48(m,2H),2.98(s,1H),2.22-2.11(m,2H),1.97-1.96(m,3H),1.72-1.70(m,1H),1.35-1.36(d,12H,J =3.08Hz),1.25-1.26(m,4H)ppm。
步驟2)化合物10-2 的合成
將化合物10-1 (1.27g,2.18mmol)，化合物2-6-1 (0.95g,2.62mmol)，四三苯基磷鈀(0.25g,0.22mmol)和碳酸鉀(0.9g,6.54mmol)懸浮於18mL DME/H2 O(v/v=5：1)混合溶劑中，氮氣保護下加熱至90℃反應3小時。反應完全後，加入乙酸乙酯(20mL)，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後重結晶純化得到白色固體1.12g，產率：88.1%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：692.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.98(brs,1H),7.82-7.62(m,2H),7.46-7.48(m,2H),7.26(s,1H),7.19-7.21(m,1H),7.17(s,1H),3.75-3.84(m,1H),3.60(s,1H),3.38-3.49(m,4H),2.99(s,2H),2.22-2.09(m,3H),1.97-1.98(m,3H),1.75-1.63(m,2H),1.52(s,9H),1.51(s,9H),1.22-1.32(m,8H)ppm。
步驟3)化合物10-3 的合成
室溫下，將氯化氫的乙酸乙酯溶液(10mL,4N)滴加到化合物10-2 (1.50g,2.17mmol)的乙酸乙酯(15mL)溶液中，滴畢，反應過夜。反應完全後，過濾得到固體1.19g，產率：86%。無需進一步純化，直接進行下一步反應。
步驟4)化合物10-4 的合成
將化合物10-3 (0.27g,0.426mmol)，化合物10-3-2 (0.20g,0.937mmol)，EDCI(0.18g,0.937mmol)和HOAT(0.11g,0.85mmol)懸浮於DCM(8.0mL)中，0℃下攪拌5分鐘後，將DIPEA(0.694mL,4.2mmol)滴入反應液中，滴畢，室溫反應6小時。反應完全後，加入DCM(20mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=50/1)得到白色泡沫固體0.2g，產率：53%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：886.1[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.48(br,1H),7.85-7.70(m,2H),7.43-7.41(m,2H),7.26-7.22(m,2H),7.15-7.14(m,2H),5.55-5.50(m,2H),5.29-5.28(m,2H),4.37-4.32(m,2H),3.87-3.85(m,2H),3.67(s,6H),2.98-2.95(m,2H),2.36-2.34(m,2H),2.21-1.95(m,6H),1.75-1.59(m,10H),1.50-1.49(m,4H),1.18-1.10(m,8H)ppm。
實施例11
Figure TWI610916BD00181
合成路線：
Figure TWI610916BD00182
步驟1)化合物11-1 的合成
將丁炔二甲酸二甲酯(2.0g,14mmol)和1,3-環己二烯(1.2g,15.48mmol)溶於新蒸THF(10.0mL)中，體系移至60℃反應18小時。反應完全後，將反應液直接濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=30/1)得到無色油狀物2.4g，產率：76.0%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：223.2[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 6.35(dd,2H,J =3.2Hz,4.4Hz),4.00(m,2H),3.74(s,6H),1.45(m,2H),1.38(m,2H)ppm。
步驟2)化合物11-2 的合成
將化合物11-1 (0.8g,3.6mmol)溶於乙酸乙酯(10.0mL)中，加入催化量的鈀碳(0.04g)，抽盡空氣後，氫氣置換三次，常溫下反應2小時。矽藻土過濾，乙酸乙酯洗滌，濾液濃縮後得無色液體0.78g，無需純化。產率：95%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：225.2[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 3.78(s,6H),3.02(s,2H),1.62(m,2H),1.40(m,2H)ppm。
步驟3)化合物11-3 的合成
將化合物11-2 (0.78g,3.5mmol)溶於甲醇(10mL)中，加入氫氧化鈉水溶液(10%,3.5mL)，體系移至60℃反應8小時。反應完全後，除去甲醇，以1N鹽酸調pH到1，用EtOAc萃取(30mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到白色固體0.68g，產率：98%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：197.2[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.62(brs,2H),3.37(s,2H),1.66(m,4H),1.38(m,4H)ppm。
步驟4)化合物11-4 的合成
將化合物11-3 (3.7g,18.88mmol)與乙酸酐(20mL)混合，升溫至100℃反應1.5小時，冷至室溫。將溶劑旋幹，得到白色固體3.15g，產率：92%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：179.1[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 3.26(m,2H),1.85(d,4H,J =8.0Hz),1.35(d, 4H,J =8.0Hz)ppm。
步驟5)化合物11-5 的合成
將化合物11-4 (0.31g,1.74mmol)，乙酸鈉(220mg,2.6mmol)與水合肼(0.13mL,2.6mmol)，混合於乙酸水溶液中(10mL,50%)，升溫至100℃回流16小時。反應完全後，冷至室溫，過濾得白色固體，水洗，MTBE洗滌後，乾燥得到產物0.28g，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：193.2[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 3.17(s,2H),1.69(d,4H,J =8.0Hz),1.15(d,4H,J =8.0Hz)ppm。
步驟6)化合物11-6 的合成
將化合物11-5 (70mg,0.36mmol)與三氯氧磷(3.0mL)混合，升溫至110℃回流5小時。反應完全後，冷至室溫，將溶劑旋幹，得白色固體80mg，產率：95%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：230.1[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 3.46(s,2H),1.90(d,4H,J =8.0Hz),1.37(d,4H,J =8.0Hz)ppm。
步驟7)化合物11-7 的合成
將化合物11-6 (0.3g,1.39mmol)，化合物5-3 (0.57g,1.39mmol)，四三苯基磷鈀(75mg,0.94mmol)和碳酸鉀(0.45g,3.27mmol)懸浮於8mL DME/H2 O(v/v=3/1)混合溶劑中，氮氣保護下加熱至90℃反應4小時。反應完全後，加入乙酸乙酯(10mL)，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=50/1)得到產物0.41g，產率：67%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：507.04[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.54(brs,1H),8.01(s,1H),7.90(s,1H),7.61-7.60(m,1H),7.30(s,1H),4.99-4.98(m,1H),3.53-3.52(m,1H),3.42-3.41(m,2H),2.95(s,1H),2.88(s,1H),2.21-2.16(m,2H),2.04-1.83(m,6H),1.48-1.40(m,4H),1.28-1.27(d,9H,J =4.0Hz)ppm。
步驟8)化合物11-8 的合成
將化合物11-7 (0.397g,0.78mmol)，化合物3-1 (0.32g,0.78mmol)， 四三苯基磷鈀(45mg,0.04mmol)和碳酸鉀(0.27g,1.95mmol)懸浮於8mL EtOH/H2 O(v/v=3/1)混合溶劑中，氮氣保護下加熱至90℃反應2小時。反應完全後，反應液倒入水(20mL)中，過濾，將濾餅溶於乙酸乙酯(30mL)，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=40/1)得到白色粉沫狀固體0.24g，產率：42%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：757.91[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.9(brs,1H),10.5(brs,1H),7.95-7.85(m,3H),7.72-7.70(d,3H,J =8.0Hz),7.62-7.40(m,1H),7.26-7.30(m,1H),5.18-5.17(m,1H),5.01-4.99(m,1H),3.53-3.44(m,6H),3.07-3.05(m,2H),2.23-2.17(m,4H),2.03-1.98(m,2H),1.87-1.85(m,8H),1.48-1.46(m,4H),1.28-1.27(d,18H,J =4.0Hz)ppm。
步驟9)化合物11-9 的合成
將化合物11-8 (0.24g,0.32mmol)溶於EtOAc(4.0mL)中，滴加氯化氫的乙酸乙酯溶液(3.0mL,4N)，常溫反應8小時，LC-MS檢測反應完全。過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌後得到白色粉末狀固體0.16g，產率：73%。直接進行下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：557.9[M+H]+ .
步驟10)化合物11-10 的合成
將化合物11-9 (160mg,0.21mmol)，化合物1-4-2 (94mg,0.54mmol)，EDCI(90mg,0.47mmol)和HOAT(58.5mg,0.43mmol)混懸於DCM(6.0mL)中，0℃下攪拌5分鐘，將DIPEA(0.355mL,2.15mmol)滴入反應液中，滴畢，室溫反應10小時。反應完全後，加入DCM(20mL)稀釋反應液，用飽和氯化銨水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=30/1)得到白色固體180mg，產率：96%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：872.04[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 11.19(brs,1H),10.91(brs,1H),7.96-7.91(m,3H),7.71-7.67(m,3H),7.54-7.51(m,2H),5.82-5.78(m,1H),5.65-5.64(m,1H),5.45(m,1H),5.30(m,1H),5.05-4.93(m,1H),4.37-4.32(m,1H),3.91-3.85(m,1H),3.70(s,6H),3.67-3.63(m,1H),3.51-3.45(m,2H),3.07-3.03(m,2H),2.39-1.85(m,6H),1.66-1.63(m,2H),1.08-1.06(m,2H),0.88(s,12H) ppm。
實施例12
Figure TWI610916BD00183
合成路線：
Figure TWI610916BD00184
步驟1)化合物12-1 的合成
將丁炔二甲酸二甲酯(10g,70.4mmol)和新蒸的1,3-環戊二烯(5.12g,77.46mmol)溶於新蒸THF(20mL)中，體系移至60℃反應18小時。反應完全後，直接將反應液濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=30/1)得到無色油狀物9.6g，產率：69%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：209.21[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 6.91(t,2H,J =2.0Hz),3.93(t,2H,J =2.0Hz),3.78(s,6H),2.29-2.26(m,1H),2.11-2.09(m,1H)ppm。
步驟2)化合物12-2 的合成
將化合物12-1 (0.5g,2.4mmol)溶於丙酮(8.0mL)中，加入催化量的鈀碳(0.02g)，抽盡空氣後，氫氣置換三次，常溫反應0.5小時。矽藻土過濾，乙酸乙酯洗滌，濾液濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=25/1)得到無色液體0.36g，產率：72%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：211.2[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 3.64(s,6H),2.97(s,2H),2.55-2.54(m,2H),1.85-1.78(m,2H),1.46-1.41(m,2H)ppm。
步驟3)化合物12-3 的合成
將化合物12-2 (7.3g,34.76mmol)溶於甲醇(35mL)中，加入氫氧化鈉水溶液(10%,35mL)，體系60℃反應10小時。反應完全後，除去甲醇，以2N鹽酸調pH至1，用EtOAc萃取(30mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到白色固體3.7g，產率：59%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：183.2[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.62(brs,2H),3.55(s,2H),1.96-1.91(m,2H),1.61-1.57(m,2H),1.28-1.24(m,2H)ppm。
步驟4)化合物12-4 的合成
將化合物12-3 (1.1g,6.04mmol)與乙酸酐(16mL)混合，升溫至100℃反應1.5小時。反應完全後，冷至室溫，直接將反應液濃縮後得到黃色固體0.8g，產率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：165.1[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 3.46(m,2H),1.75(d,4H,J =8.0Hz),1.32(d,2H,J =8.0Hz)ppm。
步驟5)化合物12-5 的合成
將化合物12-4 (0.18g,0.98mmol)，乙酸鈉(123mg,1.5mmol)與水合肼(0.074mL,1.5mmol)，混合於乙酸水溶液中(6mL,50%)，升溫至100℃反應16小時。反應完全後，冷至室溫，除去醋酸，剩餘物分別用水洗，MTBE洗滌後乾燥得到0.11g產物，產率：59%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：179.2[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 3.17(s,2H),1.69(d,4H,J =8.0Hz),1.15(d,2H,J =8.0Hz)ppm。
步驟6)化合物12-6 的合成
將化合物12-5 (0.11g,0.62mmol)與三氯氧磷(3.0mL)混合，升溫至110℃反應3小時。反應完全後，直接將反應液濃縮後得到白色固體0.13mg，產率95%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：216.1[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 3.67(s,2H),2.15(d,2H,J =8.0Hz),1.95-1.91(m,1H),1.69-1.66(m,1H),1.29(d,2H,J =8.0Hz)ppm。
步驟7)化合物12-7 的合成
將化合物12-6 (0.29g,1.35mmol)，化合物5-3 (0.57g,1.35mmol)，四三苯基磷鈀(78mg,0.94mmol)和碳酸鉀(0.45g,3.27mmol)懸浮於8.0mL DME/H2 O(v/v=3/1)混合溶劑中，氮氣保護下加熱至90℃反應4小時。反應完全後，加入乙酸乙酯(10mL)，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=50/1)得到產物0.52g，產率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：493.01[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.54(brs,1H),7.65-7.60(m,2H),7.50-7.48(m,1H),7.43-7.47(m,1H),7.30(s,1H),4.99-4.98(m，1H),3.74(s,1H),3.65(s,1H),3.43(s,2H),2.98(s,1H),2.18-2.10(m,4H),2.03-1.97(m,2H),1.64-1.62(m,2H),1.28-1.27(d,9H,J =4.0Hz)ppm。
步驟8)化合物12-8 的合成
將化合物12-7 (0.52g,1.05mmol)，化合物3-1 (0.43g,1.05mmol)，四三苯基磷鈀(60mg,0.05mmol)和碳酸鉀(0.36g,2.6mmol)懸浮於8.0mL EtOH/H2 O(v/v=3/1)混合溶劑中，氮氣保護下加熱至90℃反應2小時。反應完全後，將反應液倒入水(20mL)中，過濾得到固體，溶於乙酸乙酯(30mL)，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=40/1)得到白色粉沫狀固體0.7g，產率：90%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：743.91[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.90(brs,1H),10.50(brs,1H),7.95-7.85(m,3H),7.72-7.70(d,3H,J =8.0Hz),7.62-7.40(m,1H),7.26-7.30(m,1H),5.18-5.17(m,1H),5.01-4.99(m,1H),3.83-3.74(m,4H),3.07-3.05(m,2H),2.23-2.17(m,4H),2.03-1.98(m,2H),1.87-1.85(m,8H),1.48-1.46(m,4H),1.28-1.27(d,18H,J =4.0Hz)ppm。
步驟9)化合物12-9 的合成
化合物12-8 (0.7g,0.94mmol)溶於乙酸乙酯(4.0mL)中，滴加氯化氫的乙酸乙酯溶液(3.0mL,4N)，滴畢，常溫反應8小時，LC-MS檢測反應完全。過濾，濾渣用乙酸乙酯洗滌得到白色粉末狀固體0.4g，產率62%。直接進行下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：543.9[M+H]+ .
步驟10)化合物12-10 的合成
將化合物12-9 (400mg,0.58mmol)，化合物1-4-2 (254mg,1.45mmol)，EDCI(244mg,1.27mmol)和HOAT(158mg,1.16mmol)混懸於DCM(6.0mL)中，0℃下攪拌5分鐘後，將DIPEA(0.96mL,5.8mmol)滴入反應液中，滴畢，室溫反應10小時。反應完全後，加入DCM(20mL)稀釋，用飽和氯化銨水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=30/1)得到白色固體460mg，產率：92%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：858.01[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 11.19(brs,1H),10.91(brs,1H),7.96-7.91(m,3H),7.71-7.67(m,3H),7.54-7.51(m,2H),5.82-5.78(m,1H),5.65-5.64(m,1H),5.45(m,1H),5.30(m,1H),4.45-4.33(m,1H),3.87-3.92(m,1H),3.81-3.75(m,1H),3.65(s,6H),3.67-3.63(m,1H),3.51-3.45(m,2H),3.07-3.03(m,2H),2.39-1.85(m,4H),1.66-1.63(m,2H),1.08-1.06(m,2H),0.88(s,12H)ppm。
實施例13
Figure TWI610916BD00185
合成路線：
Figure TWI610916BD00186
步驟1)化合物13-2 的合成
將化合物13-1 (11g,44.84mmol)溶於DCM(200mL)中，-78℃下，將Et2 NSF3 (8.85mL,67.3mmol)慢慢滴入體系中，滴畢，恒溫反應2小時後，室溫反應19小時。反應完全後，用氯化銨水溶液(100mL)淬滅反應， DCM(100mL×3)萃取，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=20/1)得到淡黃色液體5.0g，產率：70%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：248.26[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 5.26,5.13(d,d,1H),4.55-4.41(m,1H),3.88-3.74(m,1H),3.73(s,3H),3.64-3.58(m,1H),2.52-2.44(m,1H),2.40-2.32(m,1H),1.42-1.47(d,9H,J =20Hz)ppm。
步驟2)化合物13-3 的合成
將化合物13-2 (5.83g,23.58mmol)，溶於THF(30mL)中，0℃下，將氫氧化鋰的水溶液(1.98g,30mL)加入體系中，室溫反應2小時。以稀鹽酸(1N)調pH至5，除去THF，水層以1N稀鹽酸調pH至2，用EtOAc(80mL×3)萃取，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後得到白色固體5.3g，產率：96%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：234.24[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.76(brs,1H),5.28-5.12(m,1H),4.56-4.44(m,1H),3.86-3.58(m,2H),2.77-2.01(m,2H),1.48-1.44(d,9H,J =16Hz)ppm。
步驟3)化合物13-4 的合成
將化合物13-3 (1.3g,5.57mmol)溶於THF(20mL)中，0℃下，將硼烷(8.3mL,1N in THF)加入體系中，室溫反應2小時。反應完全後，用甲醇(4.0mL)淬滅反應，除去THF，剩餘物用DCM(50mL)溶解，加水洗滌(20mL×3)，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後得到無色漿狀物1.15g，產率：88%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：220.24[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 5.19-5.06(m,1H),4.12-4.04(m,1H),3.99-3.79(m,1H),3.69-3.63(m,1H),3.60-3.46(m,2H),2.25-2.00(m,2H),1.44(s,9H)ppm。
步驟4)化合物13-6 的合成
將化合物13-4 (1.15g,5.24mmol)溶於DCM(20mL)中，0℃下，將TCCA(1.22g,5.24mmol)加入體系中，接著將TEMPO的DCM溶液(82mg,0.52mmol,3mL)滴入，恒溫反應1小時後，室溫反應1小時。 反應完全後過濾除去固體，濾液以飽和亞硫酸鈉溶液洗滌(20mL×3)，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後溶於氨甲醇溶液(7mL,7N)，0℃下反應0.5小時後，室溫反應1小時。體系再次降溫至0℃後滴加乙二醛水溶液(1.1mL,40%)，滴畢，室溫反應24小時。濃縮後，，剩餘物加入DCM(20mL)溶解後水洗，水層以二氯甲烷萃取(30mL×3)，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=50/1)，得淡黃色固體0.63g，產率：50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：256.29[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 6.98(s,2H),5.36-5.13(m,2H),3.72-3.31(m,2H),2.58-2.32(m,2H),1.48(s,9H)ppm。
步驟5)化合物13-7 的合成
將化合物13-6 (0.63g,2.47mmol)溶於DCM(8mL)中，0℃下，將NIS(1.23g,5.43mmol)加入體系中，恒溫反應2小時。反應完全後，過濾除去固體，濾液以飽和亞硫酸鈉溶液洗滌(20mL×3)，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，旋出溶劑，得黃色固體1.07g，直接進行下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：508.08[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 5.34-5.08(m,2H),3.72-3.28(m,2H),2.58-2.33(m,2H),1.48(s,9H)ppm。
步驟6)化合物13-8 的合成
將化合物13-7 (1.07g,2.12mmol)，溶於乙醇(6.0mL)中，加入亞硫酸鈉(2.14g,17mmol)和水(6mL)，90℃反應30小時。反應完全後，過濾除去固體，濾液旋幹，加DCM(40mL)溶解後水洗，水層以DCM萃取(30mL×3)，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=1/1)得到白色固體0.58g，產率：73%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：382.19[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.04(s,1H),5.35-5.09(m,2H),3.98-3.63(m,1H),3.58-3.29(m,1H),2.55-2.34(m,2H),1.48(s,9H)ppm。
步驟7)化合物13-9 的合成
室溫下，將化合物13-3 (5.0g,21.45mmol)和化合物1-6-2 (4.93g,17.87mmol)溶於DCM(100mL)中，0℃下，緩慢滴入TEA(4.34g,42.9mmol)， 滴畢，室溫反應3小時。反應完全後，加水(50mL)淬滅反應，用DCM(60mL×3)萃取，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=8/1)得產物4.8g，產率：52.2%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：403.26[M+H]+ .
步驟8)化合物13-10 的合成
將化合物13-9 (4.8g,11.19mmol)和醋酸銨(12.5g,162mmol)混合後加入甲苯(50mL)，110℃回流5小時。反應完全後，冷至室溫，加入水(50mL)，EtOAc(80mL×3)萃取，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=3/1)得到產物4.2g，產率：92%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：411.20[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.56-7.51(m,2H),7.47-7.45(m,2H),7.22(s,1H),5.38-5.29(m,1H),5.25-5.17(m,1H),4.13-4.07,3.62-3.39(m,m,1H),3.68-3.58(m,1H),2.68-2.38(m,2H),1.38(s,9H)ppm。
步驟9)化合物13-11 的合成
將化合物13-10 (2.0g,4.87mmol)，化合物1-8-2 (1.26g,4.97mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (0.07g,0.097mmol)和KOAc(1.19g,12.2mmol)置於反應瓶中，N2 保護，注入DME(20mL)，90℃反應2小時。反應完全後，冷至室溫，加EtOAc(100mL)稀釋後，矽藻土過濾，濾液加水(30mL)，用EtOAc(40mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=1/2)得到產物1.4g，產率：64%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：458.35[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.81-7.79(m,2H),7.65-7.60(m,2H),7.28(s,1H),5.39-5.26(m,1H),5.20-5.12(m,1H),4.07-3.99,3.59-3.41(m,m,1H),3.69-3.62(m,1H),2.62-2.51(m,2H),1.34(s,12H),1.28(s,9H)ppm。
步驟10)化合物13-12 的合成
將化合物12-11 (1.16g,2.62mmol)，化合物1-18 (1.2g,2.62mmol)，Pd(PPh3 )4 (120mg,0.1mmol)和氟化鉀(0.30g,5.24mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(12mL)和純水(3mL)，90℃反應2小時。反應完全後，冷至室溫，加乙酸乙酯(20mL)稀釋後加水(20mL)，用EtOAc (30mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=100/1)得到白色固體1.0g，產率：62%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：622.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.84-7.82(m,2H),7.69-7.66(m,2H),7.57-7.55(m,1H),7.48-7.44(m,1H),7.40-7.36(m,1H),5.46-5.38(m,1H),5.29-5.21(m,1H),3.73-3.69(m,1H),3.63-3.60(m,1H),2.68-2.46(m,2H),2.03-2.01(m,2H),1.62-21.59(m,2H),1.58-1.46(m,4H),1.32(s,9H)ppm。
步驟11)化合物13-13 的合成
將化合物13-12 (1.0g,1.61mmol)，化合物1-8-2 (0.45g,10.7mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (80mg,0.096mmol)和KOAc(0.4g,4.02mmol)置於反應瓶中，N2 保護，注入DMF(10mL)，升溫至120℃反應4小時。反應完全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯稀釋(20mL)後，矽藻土過濾。濾液水洗(30mL×3)，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=3/1)得到白色固體0.7g，產率：73%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：600.4[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.81-7.65(m,2H),7.62-7.57(m,1H),7.52-7.46(m,2H),7.32-7.25(m,1H),7.19-7.17(m,1H),5.42-5.29(m,1H),5.29-5.24(m,1H),4.20-3.92(m,2H),3.79-3.41(m,2H),2.68-2.41(m,2H),2.00-1.98(m,2H),1.75-1.72(m,4H),1.38(s,12H),1.2(s,9H)ppm。
步驟12)化合物13-14 的合成
將化合物13-8 (0.17g,0.446mmol)，化合物13-13 (0.25g,0.42mmol)，四三苯基磷鈀(25mg,0.02mmol)和碳酸鉀(0.17g,1.27mmol)懸浮於8mL EtOH/H2 O(v/v=3/1)混合溶劑中，氮氣保護下加熱至90℃反應2小時。反應完全後，濃縮反應液，加入乙酸乙酯(50mL)，用飽和食鹽水洗滌有機層，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/EtOH=50/1)得到淡黃色固體370mg，產率：95%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：727.85[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.84-7.82(m,1H),7.70-7.69(m,1H),7.45-7.43(m,2H),7.34-7.33(m,1H),7.27-7.26(m,1H),7.20-7.18(m,2H),5.49-5.43(m, 4H),4.24-4.22(m,2H),3.96-3.90(m,2H),3.69-3.67(m,2H),3.58-3.54(m,2H),3.11-3.06(m,2H),2.56-2.31(m,4H),1.52-1.50(m,2H),1.40(d,18H,J =12Hz)ppm。
步驟13)化合物13-15 的合成
將化合物13-14 (0.37g,0.51mmol)溶於乙酸乙酯(4.0mL)中，滴加氯化氫的乙酸乙酯溶液(3.0mL,4N)，滴畢，常溫反應8小時。反應完全後，濃縮反應液，加EtOAc(4.0mL)攪拌打漿後，過濾得到淡黃色粉末狀固體0.2g，產率：60%。直接進行下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：527.85[M+H]+ .
步驟14)化合物13-16 的合成
將化合物13-15 (0.2g,0.29mmol)，化合物1-4-2 (0.11g,0.65mmol)，EDCI(0.12g,0.65mmol)和HOAT(0.08g,0.59mmol)混懸於DCM(5.0mL)中，0℃下，將DIPEA(0.49mL,2.97mmol)滴入混合物中，滴畢，室溫反應3小時。反應完全後，加入DCM(20.0mL)稀釋反應液，分別用氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=40/1)得到白色泡沫固體0.2g，產率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：841.96[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.84-7.82(m,1H),7.70-7.69(m,1H),7.45-7.43(m,2H),7.34-7.33(m,1H),7.27-7.26(m,1H),7.20-7.18(m,2H),5.49-5.43(m,4H),5.37-5.34(m,2H),4.24-4.22(m,2H),3.96-3.90(m,2H),3.70(s,6H),3.69-3.67(m,2H),3.58-3.54(m,2H),3.11-3.06(m,2H),2.56-2.31(m,4H),1.74-1.72(m,2H),1.52-1.50(m,2H),1.25(s,12H)ppm。
實施例14
Figure TWI610916BD00187
合成路線：
Figure TWI610916BD00188
步驟1)化合物14-2 的合成
將化合物14-1 (6.8g,27.97mmol)溶於DCM(70mL)中，0℃下，將戴斯-馬丁試劑(23.7g,56mmol)分批加入體系中，加畢，室溫反應7.0小時。反應完全後，用硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應，矽藻土過濾，濾液用DCM萃取(100mL×3)，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=6/1)得到淡黃色液體5.86g，產率：85%。
步驟2)化合物14-3 的合成
化合物14-2 (5.8g,23.9mmol)溶於DCM(70mL)中，-78℃下，將Et2 NSF3 (4.85mL,35.9mmol)慢慢滴入體系中，滴畢，恒溫反應2小時，移至室溫反應19小時。反應完全後，用氯化銨水溶液(50mL)淬滅反應，DCM萃取(60mL×3)，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=20/1)得到淡黃色液體5.0g，產率79%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：266.25[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：4.68-4.63(m,1H),4.01-3.87(m,1H),3.78(s,3H),3.75-3.63(m,1H),2.84-2.66(m,1H),2.51-2.31(m,1H),1.43(d,9H,J =16Hz)ppm。
步驟3)化合物14-4 的合成
將化合物14-3 (5.0g,18.86mmol)溶於THF(40mL)中，0℃下，將氫氧化鋰水溶液(1.5g,20mL)加入體系中，室溫反應2小時。反應完全後，反應液用稀鹽酸(1N)調pH值至5，除去THF，水層以1N稀鹽酸調pH值至2，EtOAc萃取(80mL×3)，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後得到白色固體4.54g，產率94%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：252.23[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 9.60(brs,1H),4.94-4.72,4.60-4.57(m,m,1H),3.89-3.74(m,2H),2.78-2.48(m,2H),1.44(d,9H,J =16Hz)ppm。
步驟4)化合物14-5 的合成
將化合物14-4 (2.37g,9.43mmol)溶於THF(30mL)中，0℃下，將硼烷(14.2mL,1N in THF)加入體系中，室溫反應2小時。反應完全後，用甲醇(4.0mL)淬滅反應，除去THF，以DCM(100mL)溶解剩餘物質，加水洗滌(40mL×3)，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後得到無色漿狀物1.8g，產率：80%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 4.43-4.27(m,1H),3.59-3.34(m,2H),3.60-3.46(m,2H),2.48-2.18(m,2H),1.44(d,9H,J =16Hz)ppm。
步驟5)化合物14-7 的合成
將化合物14-5 (1.8g,7.59mmol)溶於DCM(20mL)中，0℃下，將TCCA(1.77g,7.59mmol)加入體系中，接著將TEMPO的DCM溶液(120mg,0.76mmol,5mL)滴入體系中，恒溫反應1小時後，室溫反應1小時。反應完全後，過濾除去固體，濾液以飽和亞硫酸鈉溶液洗滌(40mL×3)，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後溶於氨甲醇(20mL,7N)溶液，於0℃下反應0.5小時後，再室溫反應1小時。再次降溫至0℃後滴加乙二醛的水溶液(2mL,40%)，有固體出現，滴畢，室溫反應24小時。將溶劑旋幹，剩餘物加DCM(50mL)溶解後水洗，水層以DCM萃取(50 mL×3)，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=60/1)得到淡黃色固體0.93g，產率：50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：274.28[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.00(s,2H),5.83-5.80(m,1H),4.05-3.79(m,1H),3.74-3.52(m,1H),3.11-2.33(m,2H),1.51(s,9H)ppm。
步驟6)化合物14-8 的合成
將化合物14-7 (0.93g,3.4mmol)溶於DCM(30mL)中，0℃下，將NIS(1.7g,7.5mmol)加入體系中，恒溫反應2小時。反應完全後，過濾除去固體，濾液以飽和亞硫酸鈉溶液洗滌(50mL×3)，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後得到黃色固體1.03g，產率：60%。直接進行下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：525.08[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 5.13-5.08(m,1H),3.91-3.87(m,1H),3.58-3.46(m,2H),2.74-2.72(m,1H),1.51(s,9H)ppm。
步驟7)化合物14-9 的合成
將化合物14-8 (1.03g,1.96mmol)溶於EtOH(10mL)中，加入亞硫酸鈉(2.47g,19.6mmol)和水(10mL)，90℃反應30小時。過濾除去固體，濾液旋幹，剩餘物加DCM(40mL)溶解後水洗，水層用DCM萃取(40mL×3)，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=6/1)得到白色固體0.22g，產率33%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：400.18[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.08(s,1H),5.33-4.95(m,1H),3.91-3.87(m,1H),3.78-3.36(m,2H),2.96-2.55(m,1H),1.49(s,9H)ppm。
步驟8)化合物14-10 的合成
室溫下，將化合物1-6-2 (2.41g,8.66mmol)和化合物14-4 (2.17g,8.66mmol)溶於DCM(30mL)中，0℃下，緩慢加入TEA(2.5mL,17.32mmol)，滴畢，室溫反應3小時。反應完全後，加水(50mL)淬滅反應，用DCM(30mL×3)萃取，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後得到粗產物3.6g，直接進行下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：421.25[M+H]+ .
步驟9)化合物14-11 的合成
將化合物14-10 (3.6g,8.6mmol)和醋酸銨(7.0g,86mmol)混合後加入甲苯(30mL)，110℃回流5小時。反應完全後，冷至室溫，加入水(60mL)，EtOAc(80mL×3)萃取，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=6/1)得到產物1.4g，產率：40%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：429.27[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.54-7.52(m,2H),7.48-7.46(m,2H),7.26-7.25(m,1H),5.19-5.18(m,1H),3.70-3.52(m,2H),2.78-2.65(m,2H),1.48(s,9H)ppm。
步驟10)化合物14-12 的合成
將化合物14-11 (1.4g,3.27mmol)，化合物1-8-2 (0.92g,3.6mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (0.13g,1.16mmol)和KOAc(0.81g,8.17mmol)置於反應瓶中，N2 保護，注入DME(25mL)，90℃反應2小時。反應完全後，加EtOAc(40mL)稀釋反應液，矽藻土過濾，濾液加水(30mL)，用EtOAc(40mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=1/2)得到固體1.5g，產率96%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：476.34[M+H]+ ；1 H NMR.(400MHz,CDCl3 )：δ 7.54-7.52(m,2H),7.48-7.46(m,2H),7.26-7.25(m,1H),5.19-5.18(m,1H),3.70-3.52(m,2H),2.78-2.65(m,2H),1.48(s,9H),1.35(s,12H)ppm。
步驟11)化合物14-13 的合成
將化合物14-12 (1.98g,4.5mmol)，化合物1-18 (2.14g,4.5mmol)，Pd(PPh3 )4 (260mg,0.225mmol)和碳酸鉀(1.24g,9.0mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(20mL)和純水(4.0 mL)，升溫至90℃反應2小時。反應完全後，加乙酸乙酯稀釋(50mL)後加水(30mL)，用EtOAc(30mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=7/1)得到白色固體1.45g，產率：73%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：640.63[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.77-7.74(m,2H),7.49-7.46(m,2H),7.37-7.32 (m,1H),7.28-7.20(m,1H),7.08-7.03(m,1H),5.30-5.23(m,1H),4.00-3.92(m,1H),3.70-3.60(m,3H),2.75-2.80(m,2H),2.03-1.99(m,2H),1.81-1.76(m,2H),1.58-1.46(m,2H),1.51(s,9H)ppm。
步驟12)化合物14-14 的合成
將化合物14-13 (1.45g,2.3mmol)，化合物1-8-2 (0.64g,2.53mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (90mg,0.115mmol)和KOAc(0.6g,5.75mmol)置於反應瓶中，N2 保護，注入DMF(15mL)，120℃反應4小時。反應完全後，EtOAc(50mL)稀釋，矽藻土過濾，濾液分別用水(30mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=8/1)得到白色固體1.06g，產率：76%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：618.53[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.77-7.74(m,2H),7.49-7.46(m,2H),7.37-7.32(m,1H),7.28-7.20(m,1H),7.12-7.08(m,1H),5.30-5.23(m,1H),4.00-3.85(m,2H),3.70-3.60(m,2H),3.55-3.36(m,2H),2.75-2.85(m,2H),1.95-1.68(m,4H),1.49(s,12H),1.35(s,9H)ppm。
步驟13)化合物14-15 的合成
將化合物14-9 (0.22g,0.55mmol)，化合物14-14 (0.34g,0.55mmol)，四三苯基磷鈀(32mg,0.027mmol)和碳酸鉀(0.19g,1.37mmol)懸浮於7.5mL EtOH/H2 O(v/v=4/1)混合溶劑中，氮氣保護下加熱至90℃回流2小時。反應完全後，將溶劑旋幹，加入乙酸乙酯(50mL)，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析純化(洗脫劑：DCM/MeOH=100/1)得到白色固體0.24g，產率：58%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：763.84[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.53(brs,1H),7.83(brs,1H),7.42-7.49(m,2H),7.36-7.32(m,2H),7.20(d,1H,J =8.6Hz),7.02(d,1H,J =8.6Hz),5.28-5.21(m,2H),3.98-3.93(m,2H),3.83-3.62(m,6H),2.83-2.79(m,2H),2.06(s,2H),1.77-1.80(m,2H),1.51(s,18H),1.43-1.39(m,2H)ppm。
步驟14)化合物14-16 的合成
將化合物14-15 (0.24g,0.31mmol)溶於EtOAc(4.0mL)中，滴加氯化氫的乙酸乙酯溶液(3.0mL,4N)，滴畢，室溫反應8小時，LC-MS檢測 反應完全。濃縮反應液，加乙酸乙酯(4.0mL)攪拌打漿後，過濾得到淡黃色粉末狀固體0.2g，產率：60%。直接進行下一步反應。
步驟15)化合物14-17 的合成
將化合物14-16 (0.18g,0.26mmol)，化合物1-4-2 (0.1g,0.57mmol)，EDCI(0.11g,0.57mmol)與HOAT(0.07g,0.52mmol)混懸於DCM(6.0mL)中，0℃下，將DIPEA(0.43mL,2.6mmol)滴入混合物中，滴畢，室溫反應3小時。反應完全後，加入DCM(20mL)稀釋反應液，分別用氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=40/1)得到白色泡沫固體0.2g，產率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：877.94[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.34(brs,2H),7.94(brs,2H),7.48-7.44(m,3H),7.30-7.26(m,1H),7.22-7.20(m,2H),5.50-5.44(m,4H),4.34-4.31(m,2H),4.27-4.23(m,2H),3.38-3.74(m,2H),3.71(s,6H)3.58-3.56(m,2H),2.88-2.80(m,2H),2.03-1.07(m,6H),1.31(s,6H),1.09(m,2H),0.95-0.85(m,6H)ppm。
實施例15
Figure TWI610916BD00189
合成路線：
Figure TWI610916BD00190
步驟1)化合物15-1 的合成
室溫下，將氯化氫的乙酸乙酯溶液(5.0mL,4N)滴加到化合物2-6-1 (1.50g,4.1mmol)的EtOAc(10mL)溶液中，滴畢，反應過夜。反應完全後，過濾，得到固體1.2g，直接進行下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z：264[M+H]+ .
步驟2)化合物15-2 的合成
將化合物15-1 (1.2g,3.6mmol)，化合物1-4-2 (0.69g,3.9mmol)和EDCI(0.75g,3.9mmol)懸浮於DCM(20mL)中，0℃下反應5分鐘後，將DIPEA(2.38mL,14.4mmol)滴入反應液中，滴畢，室溫反應2小時。反應完全後，加入DCM(40mL)稀釋，用飽和氯化銨水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/EtOH=50/1)得到淡黃色泡沫固體1.31g，產率：86.8%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：421.1[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.35(s,1H),5.32,5.29(brs,brs,1H),5.20-5.15(m,1H),4.41-4.37(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.69-3.65(m,1H),3.63(s,3H),2.28-2.17(m,3H),2.11-1.96(m,2H),0.97-0.95(m,3H),0.91-0.89(m,3H) ppm。
步驟3)化合物15-4 的合成
將化合物15-3 (3.48g,18.6mmol)，化合物1-4-2 (3.26g,18.6mmol)與EDCI(7.1g,37mmol)溶於DCM(50mL)中，0℃下，緩慢滴入DIPEA(12.3mL,74.4mmol)，室溫反應3小時。反應完全後，反應液加入水(50mL)，水層用DCM(50mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=3/1)得到化合物15-4 為淡黃色油狀液體2.5g，產率39.1%。
1 H NMR(400Hz,CD3 Cl)：δ 5.32,5.29(d,d,1H),4.95-4.91(m,1H),4.33-4.29(m,1H),4.01-4.00(m,4H),3.80-3.78(m,1H),3.72(s,3H),3.63(s,3H),3.55-3.50(m,1H),2.76-2.70(m,1H),2.35-2.29(m,1H),2.18-2.06(m,1H),0.97,0.95(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟4)化合物15-5 的合成
將化合物15-4 (0.9g,2.6mmol)溶於THF(5.0mL)中，0℃下，加入一水合氫氧化鋰的水溶液(0.12g,5.0mmol,5.0mL)，40℃反應12小時。反應完全後，除去THF，剩餘物中加入水(20mL)，用稀鹽酸(1M，)調pH值至2，後用EtOAc萃取(25mL x3)，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到白色固體0.85g，產率99.0%，直接用於下一步反應。
1 H NMR(400Hz,CD3 Cl)：δ 9.80(s,1H),4.54(d,1H,J =7.25Hz),4.28(m,1H),4.06(m,4H),3.76(m,2H),3.50(s,3H),2.71(m,2H),2.65(m,1H),0.87(m,3H),0.81(m,3H)ppm。
步驟5)化合物15-6 的合成
將化合物15-5 (1.78g,5.4mmol)與化合物1-6-2 (1.65g,5.9mmol)溶於MeCN(30mL)中，0℃下緩慢加入DIPEA(1.1mL,6.7mmol)，室溫反應3小時。反應完全後，濃縮反應液後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=3/1)得到淡黃色固體2.76g，產率97.3%。
1 H NMR(400Hz,CD3 Cl)：δ 9.30(s,1H),7.95(d,2H,J =8.27Hz),7.71(d,2H,J =8.25Hz),5.72-5.34(m,2H),4.52(d,1H),4.29(m,1H),4.19(m,4H),3.77(m,2H),3.69(s,3H),2.71(m,1H),2.65(m,2H),0.91(m,3H),0.89(m,3H) ppm。
步驟6)化合物15-7 的合成
將化合物15-6 (3.0g,5.7mmol)懸浮於甲苯(20mL)中，加入醋酸銨(4.4g,57.1mmol)，120℃反應過夜。反應完全後，加入EtOAc(40mL)稀釋反應液，有機相用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=1/2)得到黃色固體2.6g，產率89.9%。
1 H NMR(400Hz,CD3 Cl)：δ 9.30(s,1H),7.95(d,2H,J =8.27Hz,),7.71(d,2H,J =8.25Hz,),4.52(d,1H),4.29(m,1H),4.19(m,4H),3.77(m,2H),3.69(s,3H),2.71(m,1H),2.65(m,2H),0.91(m,3H),0.89(m,3H)ppm。
步驟7)化合物15-8 的合成
將化合物15-7 (1.68g,3.32mmol)，化合物1-8-2 (1.68g,6.63mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (0.54g,0.66mmol)和醋酸鉀(0.98g,9.96mmol)懸浮於DME(20mL)中，氮氣保護下，加熱至90℃回流4小時。反應完全後，加入EtOAc(20mL)，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經重結晶純化得到白色固體1.46g，產率：79.2%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：555.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.64-7.58(m,4H),7.22(s,1H),5.40-5.36(m,1H),5.32,5.29(brs,brs,1H),4.42-4.38(m,1H),3.98-3.96(m,2H),3.94-3.92(m,2H),3.71-3.69(m,1H),3.67-3.66(m,1H),3.63(s,3H),2.83-2.78(m,1H),2.45-2.39(m,1H),2.23-2.11(m,1H),1.35(br,6H),1.32(br,6H),0.97-0.95(m,3H),0.91-0.89(m,3H)ppm。
步驟8)化合物15-9 的合成
將化合物15-8 (1.3g,2.34mmol)，化合物1-18 (1.05g,2.4mmol)，四三苯基磷鈀(0.14g,0.12mmol)和碳酸鉀(1.30g,9.4mmol)懸浮於16mL DME/H2 O(v/v=3/1)混合溶劑中，氮氣保護下，90℃反應3小時。反應完全後，加入EtOAc(30mL)，用飽和食鹽水洗滌有機層，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經重結晶純化得到白色固體1.45g，產率：86.1%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：719.2[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.62-7.58(m,2H),7.52-7.48(m,2H),7.35(s,1H),7.25,7.23(s,s,1H),7.06,7.04(s,s,1H),5.56,5.55(brs,brs,1H), 5.40-5.36(m,1H),4.35-4.31(m,1H),3.98-3.96(m,2H),3.94-3.92(m,2H),3.71-3.69(m,1H),3.68-3.67(m,1H),3.66(s,3H),3.60-3.57(m,1H),3.52-3.49(m,1H),2.83-2.77(m,1H),2.45-2.39(m,1H),2.28-2.16(m,1H),2.07-2.01(m,1H),1.98-1.92(m,1H),1.86-1.82(m,1H),1.63-1.59(m,1H),1.34-1.28(m,1H),1.25-1.19(m,1H),1.02-1.00(m,3H),0.93-0.91(m,3H)ppm。
步驟9)化合物15-10 的合成
將化合物15-9 (1.3g,1.8mmol)，化合物1-8-2 (0.92g,3.6mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (0.29g,0.36mmol)和醋酸鉀(0.53g,5.4mmol)懸浮於DME(15mL)中，氮氣保護下加熱至90℃反應3小時。反應完全後，加入EtOAc(20mL)，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經重結晶純化得到白色固體1.10g，產率：87.8%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：697.4[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.79,7.77(s,s,1H),7.62-7.59(m,2H),7.56-7.53(m,2H),7.41,7.39(s,s,1H),7.35(s,1H),5.40-5.36(m,1H),5.32,5.29(brs,brs,1H),4.42-4.38(m,1H),3.98-3.96(m,2H),3.94-3.92(m,2H),3.82-3.79(m,2H),3.71-3.69(m,1H),3.67-3.66(m,1H),3.63(s,3H),3.58-3.56(m,1H),2.83-2.77(m,1H),2.45-2.39(m,1H),2.22-2.11(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.84-1.78(m,1H),1.61-1.57(m,1H),1.32(br,6H),1.29(br,6H),1.23-1.17(m,1H),1.11-1.05(m,1H),0.97-0.95(m,3H),0.91-0.89(m,3H)ppm。
步驟10)化合物15-11 的合成
將化合物15-10 (1.0g,1.4mmol)，化合物15-2 (0.72g,1.7mmol)，四三苯基磷鈀(0.16g,0.14mmol)和碳酸鉀(0.58g,4.2mmol)懸浮於16mL EtOH和H2 O(v/v=3/1)混合溶劑中，氮氣保護下加熱至90℃反應3小時。反應完全後，加入EtOAc(20mL)，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經重結晶純化得到白色固體0.41g，產率：34.2%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：863.4[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.55(brs,1H),7.95-7.76(m,2H),7.68-7.43(m,4H),7.31-7.25(m,2H),7.20-7.16(m,2H),5.55-5.35(m,2H),5.30-5.22(m,2H),4.56-4.29(m,6H),3.92-3.78(m,2H),3.70(s,6H),2.91-2.65(m,2H), 2.50-2.29(m,2H),2.25-1.88(m,6H),1.68-1.35(m,4H),1.18-1.04(m,2H),0.95-0.79(m,12H)ppm。
實施例16
Figure TWI610916BD00191
合成路線：
Figure TWI610916BD00192
步驟1)化合物16-2 的合成
將化合物10-1 (2.0g,3.44mmol)，化合物16-1 (1.58g,3.78mmol)，無水碳酸鉀(1.19g,8.62mmol)與四三苯基膦鈀(397mg,0.34mmol)置於反應瓶中。N2 保護下，注入DME(12mL)和蒸餾水(4mL)，90℃反應4小時。反應完全後，除去DME，加入蒸餾水(15mL)，用CH2 Cl2 萃取(15mL×3)，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後進行柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=2/1)得到2.1g黃色固體，產率：82%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：744.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.66-7.69(m,4H),7.64-7.65(m,2H),7.51-7.57(m,2H),7.23(s,3H),5.29(s,1H),5.00-5.01(br,1H),3.61(br,2H),3.43(br,4H),2.18(br,2H),1.94-2.04(m,8H),1.72(br,5H),1.41-1.51(m,18H)ppm。
步驟2)化合物16-3 的合成
將化合物16-2 (2.1g,2.82mmol)溶於DCM(15mL)，再加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(20mL,4N)後，室溫反應過夜。反應完全後，過濾，用乙酸乙酯反復淋洗後得到2.0g黃色固體，產率：100%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：544.2[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ 7.69-7.76(m,4H),7.56-7.60(m,2H),7.29-7.42(m,2H),7.21(s,3H),5.15(s,1H),3.42-3.55(m,6H),2.43-2.63(m,4H),1.99-2.06(m,6H),1.49(br,2H),1.28(br,2H)ppm。
步驟3)化合物16-4 的合成
將化合物16-3 (689.3mg,1.0mmol)，化合物1-4-2 (525mg,3.0mmol)和EDCI(958mg,5.0mmol)溶於DCM(18mL)，0℃下，緩慢滴加DIPEA(1.65mL,10mmol)後，室溫反應過夜。反應完全後，加入水(15mL)，用DCM萃取(25mL×3)，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後進行柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=1/3)得到420mg淡黃色固體，產率：50%。
1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ 7.62-7.85(m,3H),7.52-7.54(m,3H),7.32-7.38(m,2H),7.15-7.24(m,3H),5.43(d,2H,J =9.0Hz),4.83-4.85(m,3H),4.01(d,2H,J =6.5Hz),3.66-3.70(m,3H),2.12-2.21(m,9H),2.07-2.10(m,3H),1.20-1.28(m,9H),0.82-0.89(m,9H),0.78-0.79(m,8H)ppm。
實施例17
Figure TWI610916BD00193
合成路線：
Figure TWI610916BD00194
步驟1)化合物17-1 的合成
將化合物7-1 (1.5g,2.5mmol)，化合物5-3 (1.13g,2.7mmol)，四三苯基磷鈀(0.14g,0.12mmol)和碳酸鉀(1.38g,10.0mmol)懸浮於25mL DME/H2 O(v/v=3/1)混合溶劑中，氮氣保護下加熱至90℃反應3小時。反應完全後，加入乙酸乙酯(20mL)，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾 燥，濃縮後經重結晶純化得到白色固體1.76g，產率：95.1%。
MS(ESI,neg.ion)m/z ：739.2[M-H]- ；1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ 7.62-7.59(m,5H),7.56-7.52(m,2H),7.49,7.47(s,s,1H),7.42,7.39(s,s,1H),7.23,7.21(s,s,1H),5.04-4.99(m,1H),4.97-4.93(m,1H),3.92-3.86(m,1H),3.82-3.76(m,1H),3.67-3.66(m,1H),3.64-3.56(m,2H),3.31-3.24(m,1H),2.62-2.54(m,2H),2.47-2.36(m,2H),2.28-2.16(m,2H),2.10-1.93(m,6H),1.87-1.84(m,1H),1.65-1.61(m,1H),1.53(s,18H)ppm。
步驟2)化合物17-2 的合成
室溫下，將氯化氫的乙酸乙酯(10mL,4N)滴加到化合物17-1 (2.20g,2.97mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液中，滴完後反應過夜。反應完全後，過濾，固體經重結晶純化得到白色固體1.50g，產率：73.5%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：541.2[M+H]- .
步驟3)化合物17-3 的合成
將化合物17-2 (1.50g,2.2mmol)，化合物1-4-2 (0.8g,4.6mmol)，EDCI(0.88g,4.6mmol)和HOAT(0.45g,3.3mmol)懸浮於DCM(40mL)中，0℃下反應5分鐘後，將DIPEA(2.91mL,17.6mmol)滴入反應液中，滴畢，室溫反應2小時。反應完全後，加入DCM(50mL)稀釋反應液，用飽和氯化銨水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/EtOH=50/1)得到淡黃色泡沫固體1.2g，產率：63.8%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：856.4[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.65(brs,1H),8.03-7.61(m,2H),7.56-7.42(m,3H),7.41-7.30(m,2H),7.25-7.14(m,3H),5.70-5.50(m,2H),5.47-5.44(m,1H),5.30-5.27(m,1H),4.38-4.33(m,2H),3.88-3.84(m,2H),3.73(s,3H),3.71(s,3H),2.48-2.33(m,2H),2.32-2.18(m,2H),2.15-1.94(m,8H),1.58-1.36(m,4H),l.13-1.02(m,2H),0.97-0.71(m,12H)ppm。
實施例18
Figure TWI610916BD00195
合成路線：
Figure TWI610916BD00196
步驟1)化合物18-1 的合成
將化合物10-1 (1.27g,2.18mmol)，化合物2-6-1 (0.95g,2.62mmol)，四三苯基磷鈀(0.25g,0.22mmol)和碳酸鉀(0.9g,6.54mmol)懸浮於18mL DME/H2 O(v/v=5/1)混合溶劑中，氮氣保護下加熱至90℃反應3小時。反應完全後，加入EtOAc(20mL)，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經重結晶純化得到白色固體1.12g，產率：88.1%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：692.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.98(brs,1H),7.82-7.62(m,2H),7.46-7.48(m,2H),7.26(s,1H),7.19-7.21(m,1H),7.17(s,1H),3.75-3.84(m,1H),3.60(s,1H),3.38-3.49(m,4H),2.99(s,2H),2.22-2.09(m,3H),1.97-1.98(m,3H),1.75-1.63(m,2H),1.52(s,9H),1.51(s,9H),1.22-1.32(m,8H)ppm。
步驟2)化合物18-2 的合成
室溫下，將氯化氫的乙酸乙酯溶液(10mL,4N)滴加到化合物18-1 (1.50g,2.17mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中，反應過夜。反應完全後，過濾，所得固體直接進行下一步反應。
步驟3)化合物18-3 的合成
將化合物18-2 (0.43g,0.676mmol)，化合物1-4-2 (0.249g,1.419mmol)，EDCI(0.272g,1.419mmol)和HOAT(0.138g,1.013mmol)懸浮於DCM(20mL)中，0℃下反應5分鐘後，將DIPEA(0.89mL,5.405mmol)滴入反應液中，滴畢，室溫反應2小時。反應完全後，加入DCM(40mL) 稀釋，用飽和氯化銨水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/EtOH=50/1)得到淡黃色固體0.06g，產率：11%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：805.4[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.35(brs,1H),7.85-7.70(m,2H),7.68-7.40(m,4H),7.26-7.23(m,2H),7.18-7.15(m,2H),5.55-5.35(m,2H),5.30-5.22(m,2H),4.42-4.28(m,2H),3.92-3.78(m,2H),3.70(s,6H),2.90-2.15(m,2H),2.48-2.29(m,2H),2.25-1.85(m,8H),1.60-1.35(m,4H),1.15-1.00(m,2H),0.95-0.75(m,12H)ppm。
實施例19
Figure TWI610916BD00197
合成路線：
Figure TWI610916BD00198
步驟1)化合物19-1 的合成
將化合物1-18 (1.5g,3.4mmol)，四正丁基碘化銨(3.77g,10.2mmol)，碘化亞銅(195mg,1.02mmol)與三苯基膦氯化鈀(239mg,0.34mmol)置於反應瓶中。N2 保護下，加入無水THF(8.0mL)後，再加入Et3 N(8.0mL)，室溫攪拌10分鐘後，加入三甲基乙炔基矽(2.4mL)，50℃反應2小時。反應完全後，直接濃縮反應液後經柱層析分離(洗脫劑：PE)得到600mg淡黃色液體，產率：53%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：337.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.09(s,2H),3.59(s,2H),1.94(d,2H,J =7.2Hz),1.72-1.75(m,1H),1.43-1.56(m,1H),1.17-1.20(m,2H),019-0.26(m,18H)ppm。
步驟2)化合物19-2 的合成
將化合物19-1 (300mg,0.89mmol)溶於MeOH(4.0mL)與THF(4.0mL)混合溶液中，加入碳酸鉀(492mg,3.56mmol)，室溫反應5小時。反應完全後，加入乙酸乙酯(20mL)稀釋反應液，過濾，濾液濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE)得到140mg灰色固體，產率：82%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：193.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ 7.13(s,2H),3.63(s,2H),3.22(s,2H),1.95(d,2H,J =7.2Hz),1.76(d,1H,J =7.2Hz),1.52-1.54(m,1H),1.18-1.20(m,2H)ppm。
步驟3)化合物19-3 的合成
將化合物19-2 (140mg,0.73mmol)，化合物15-2 (673.3mg,1.6mmol)，碘化亞銅(28mg,0.147mmol)與四三苯基膦鈀(84mg,0.073mmol)置於反應瓶中，N2 保護下加入無水DMF(6.0mL)後，再加入Et3 N(0.2mL)，室溫反應20小時。反應完全後，反應液濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：EtOAc)得到200mg黃色固體，產率：45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：778.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ 7.78(s,2H),7.28(s,2H),5.20(d,2H,J =4.9Hz),4.22-4.24(m,2H),4.04-4.09(m,4H),2.19-2.21(m,3H),2.01-2.54(br,10H),1.64-1.77(br,6H),1.16-1.34(m,8H),0.87-1.00(m,12H)ppm。
實施例20
Figure TWI610916BD00199
合成路線：
Figure TWI610916BD00200
步驟1)化合物20-2 的合成
室溫下，將化合物20-1 (3.0g,13.1mmol)和化合物1-6-2 (3.63g,13.1mmol)溶於DCM(40mL)中，0℃下，緩慢加入Et3 N(2.73mL,19.65mmol)，滴畢，室溫反應2小時。反應完全後，加水(50mL)淬滅反應，用DCM(50mL×3)萃取，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後得到粗產物3.27g，直接進行下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：399.29[M+H]+ .
步驟2)化合物20-3 的合成
將化合物20-2 (3.27g,8.2mmol)和醋酸銨(5.1g,66mmol)混合後加入甲苯(34mL)，110℃反應5小時。反應完全後，冷至室溫，加入水(50mL)，EtOAc(80mL×3)萃取，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=4/1)得產物2.8g，產率：86%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：407.32[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.45(m,4H),7.20(s,1H),4.93(t,1H,J =8.2Hz),3.88-3.66(m,1H),2.90(t,1H,J =8Hz),2.50-2.47(m,2H),2.27-2.25(m,1H),1.48(s,7H),1.26(s,2H),1.12(d,3H,J =6.2Hz)ppm。
步驟3)化合物20-4 的合成
將化合物20-3 (2.8g,6.9mmol)，化合物1-8-2 (1.93g,7.6mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (0.28g,0.34mmol)與KOAc(1.7g,17.25mmol)置於反應瓶中，N2 保護，注入DME(30mL)，90℃反應2小時。反應完全後，冷至室溫，加乙酸乙酯(40mL)稀釋反應液，矽藻土過濾，濾液加水(30mL)，用EtOAc(40mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=1/2)得到淡黃色固體3.0g，產率：88.2%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：454.38[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.35(m,4H),7.10(s,1H),4.93(t,1H,J =8.2Hz),3.88-3.66(m,1H),2.90(t,1H,J =8Hz),2.50-2.47(m,2H),2.27-2.25(m,1H),1.48(s,9H),1.26(s,12H),1.02(d,3H,J =6.2Hz)ppm。
步驟4)化合物20-5 的合成
將化合物20-4 (3.4g,7.7mmol)，化合物1-18 (3.4g,7.7mmol)，Pd(PPh3 )4 (450mg,0.38mmol)和碳酸鉀(2.1g,15.4mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(32mL)和純水(8.0mL)，90℃反應3小時。反應完全後，冷至室溫。加乙酸乙酯(40mL)稀釋後加水(50mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=2/1)得到淡黃色固體2.87g，產率：70%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：618.68[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.85-7.79(m,2H),7.42-7.41(m,2H),7.27(s,1H),7.19(d,1H,J =8.6Hz),7.02(d,1H,J =8.6Hz),4.97(t,1H,J =8.0Hz),3.92-3.73(m,1H),3.70(s,1H),3.60(s,1H),2.94-2.89(m,1H),2.63(s,1H),2.52(s,1H),2.28(s,2H),2.02(d,5H,J =7.1Hz),1.81(d,1H,J =9.1Hz),1.58(s,1H),1.57(d,1H,J =9.0Hz),1.50(s,7H),1.41(d,3H,J =10.7Hz),1.24(s,18H),1.13(d,4H,J =6.1Hz)ppm。
步驟5)化合物20-6 的合成
將化合物20-5 (1.0g,1.62mmol)，化合物1-8-2 (0.42g,1.7mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (67mg,0.08mmol)和KOAc(0.4g,4.05mmol)置於 反應瓶中，N2 保護，注入DMF(10mL)，90℃反應3小時。反應完全後，冷至室溫。加乙酸乙酯(20mL)稀釋後，矽藻土過濾，濾液加水(30mL)，用EtOAc(30mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析純化(洗脫劑：PE/EtOAc=3/1)得到淡黃色固體0.67g，產率：70%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：596.58[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.71(s,2H),7.58(d,1H,J =8.0Hz),7.47(d,2H,J =8.0Hz),7.27(d,2H,J =3.8Hz),7.16(d,1H,J =7.8Hz),4.97(t,1H,J =8.1Hz),4.00(s,1H),3.80-3.77(m,1H),3.55(s,1H),2.90(t,1H,J =10.0Hz),2.65-2.61(m,1H),2.53-2.49(m,1H),2.33-2.28(m,1H),2.01-1.92(m,2H),1.71(d,1H,J =8.8Hz),1.50(s,9H),1.35(t,12H,J =8.0Hz),1.13(d,3H,J =6.3Hz)ppm。
步驟6)化合物20-7 的合成
將化合物20-1 (1.12g,4.88mmol)溶於THF(10.0mL)中，0℃下，將硼烷(7.3mL,1N in THF)加入體系中，室溫反應2小時。反應完全後，用甲醇(4.0mL)淬滅反應，除去THF，用DCM(50mL)溶解剩餘物質，加水洗滌(20mL×3)，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=3/1)得到無色漿狀物1.03g，產率：100%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：216.29[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 4.02(s,1H),3.99-3.87(m,1H),3.75-3.68(m,1H),3.66(dd,1H,J =11.6,2.0Hz),3.57(dd,1H,J =11.6,7.4Hz),2.76(t,1H,J =10.5Hz),2.19-2.06(m,2H),1.46(s,9H),1.01(d,3H,J =6.2Hz)ppm。
步驟7)化合物20-9 的合成
將化合物20-7 (1.0g,4.64mmol)溶於DCM(12mL)中，0℃下，將TCCA(1.08g,4.64mmol)加入，後將TEMPO的DCM溶液(64mg,0.46mmol,5.0mL)滴入體系中，恒溫反應1小時，後室溫反應1小時。反應完全後，過濾除去固體，濾液用飽和亞硫酸鈉溶液洗滌(30mL×3)，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後得到化合物20-8 為無色漿狀物。
將化合物20-8 溶於氨甲醇溶液(10mL,7N)，0℃下反應0.5小時後室溫反應1小時。將體系再次降溫至0℃後，滴加乙二醛的水溶液(1.2mL, 40%)，體系中有固體出現，滴完後室溫反應24小時。反應完全後，濃縮反應液，剩餘物加入DCM(20mL)溶解後水洗，水層用DCM萃取(30mL×3)，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=50/1)得到淡黃色固體0.51g，產率：44%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：252.32[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 6.97(s,2H),4.90(t,1H,J =8.0Hz),3.76(dd,1H,J =10Hz,7.2Hz),2.83(t,1H,J =8.0Hz),2.64-2.33(m,2H),2.32-2.12(m,1H),1.47(s,9H),1.09(d,3H,J =6.4Hz)ppm。
步驟8)化合物20-10 的合成
將化合物20-9 (0.51g,2.03mmol)溶於DCM(10mL)中，0℃下，將NIS(1.0g,4.46mmol)加入，恒溫反應2小時。反應完全後，過濾除去固體，濾液以飽和亞硫酸鈉溶液洗滌(30mL×3)，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後得到黃色固體0.9g，產率：90%。直接進行下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：504.12[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 4.85(t,1H,J =8.0Hz),3.75(dd,1H,J =10Hz,7.2Hz),2.84(t,1H,J =10Hz),2.52-2.29(m,2H),2.21(d,1H,J =6.6Hz),1.48(s,9H),1.08(d,3H,J =6.4Hz)ppm。
步驟9)化合物20-11 的合成
將化合物20-10 (0.9g,1.8mmol)溶於乙醇(10mL)中，加入亞硫酸鈉(2.0g,16mmol)和水(10mL)，加熱至90℃反應30小時。反應完全後，過濾除去固體，濾液旋幹，加DCM(20mL)溶解後水洗，水層用DCM萃取(40mL×3)，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=6/1)得到白色固體0.38g，產率：60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：378.22[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.04(s,1H),4.85(t,1H,J =8.4Hz),3.75(dd,1H,J =10.3,7.3Hz),2.82(t,1H,J =10.4Hz),2.58-2.36(m,2H),2.29-2.11(m,1H),1.08(d,3H,J =6.4Hz)ppm。
步驟10)化合物20-12 的合成
將化合物20-6 (0.34g,0.58mmol)，化合物20-11 (0.24g,0.63mmol)，Pd(PPh3 )4 (35mg,0.03mmol)和碳酸鉀(0.08g,1.4mmol)置於反應瓶中， N2 保護，分別注入DME(8.0mL)和純水(2.0mL)，90℃反應4小時。反應完全後，冷至室溫。加EtOAc(20mL)稀釋後加水(10mL)，用EtOAc(30mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH=60/1)得到淡黃色固體0.27g，產率：70%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：719.93[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.85-7.60(m,2H),7.53-7.40(m,2H),7.30-7.23(m,2H),7.22-7.10(m,2H),5.02-4.95(m,2H),4.05-3.72(m,3H),3.60(s,1H),2.90(t,2H,J =10.2Hz),2.73-2.44(m,4H),2.36-2.22(m,3H),2.10-1.90(m,3H),1.72(m,2H),1.50(s,18H),1.13(d,6H,J =6.3Hz)ppm。
步驟11)化合物20-13 的合成
化合物20-12 (0.27g,0.375mmol)溶於EtOAc(4.0mL)中，滴加氯化氫的乙酸乙酯溶液(3mL,4N)，滴畢，室溫反應8小時，LC-MS檢測反應完全。濃縮反應液，加乙酸乙酯(4.0mL)攪拌打漿後，過濾得到淡黃色粉末狀固體0.2g，產率：90%。直接進行下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：519.93[M+H]+ .
步驟12)化合物20-14 的合成
將化合物20-13 (0.2g,0.31mmol)，化合物1-4-2 (0.12g,0.68mmol)，EDCI(0.13g,0.68mmol)與HOAT(85mg,0.62mmol)混懸於DCM(20.0mL)中。0℃下，將DIPEA(0.51mL,3.1mmol)滴入混合物中，滴畢，室溫反應3小時。反應完全後，加入DCM(20mL)稀釋反應液，分別用氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=50/1)得到白色泡沫固體0.2g，產率：76%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：834.09[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 11.02(brs,1H),10.63(brs,1H),7.84-7.81(m,2H),7.53-7.43(m,4H),7.25-7.18(m,2H),5.50-5.47(m,2H),5.23-5.17(m,2H),4.39-4.31(m,2H),4.08-4.04(m,2H),3.71(s,6H),3.59-3.57(m,2H),3.18-3.15(m,2H),2.81-2.62(m,2H),2.52-2.47(m,2H),2.41-2.36(m,2H),2.05-1.95(m,6H),1.68-1.54(s,6H),1.45(s,6H),1.24(d,6H,J =4.0Hz)ppm。
實施例21
Figure TWI610916BD00201
合成路線：
Figure TWI610916BD00202
步驟1)化合物21-1 的合成
避光-10℃下，將1,3-環己二烯(11.12g,138.8mmol)滴入苯醌(10.0g,92.5mmol)的DCM(90mL)溶液中，恒溫反應1小時後，室溫反應48小時。反應完全後，除去溶劑，加入正己烷(500mL)，攪拌後過濾，濾液乾燥，濃縮後得到淡黃色固體12.5g，產率：71.8%，直接進行下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z：189.09[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 6.59(s,2H),6.47(s,2H),3.42(s,2H),3.20-3.18(m,2H),1.52-1.39(m,4H)ppm。
步驟2)化合物21-2 的合成
氮氣保護下將化合物21-1 (5.0g,26.6mmol)與乙酸鈉(6.54g,79.7mmol)溶於甲醇(100mL)中，50℃下反應4小時。反應完全後，將反應液濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM)得到白色固體4.56g，產率：91.2%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：189.09[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 6.43-6.39(m,2H),6.28(s,2H),3.65(s,2H),3.45-3.41(m,2H),2.48-2.44(m,2H),2.09-2.01(m,2H)ppm。
步驟3)化合物21-3 的合成
將化合物21-2 (4.0g,21.3mmol)和催化量的鈀碳(0.4g)懸浮於甲醇(50mL)中，在常壓氫氣體系中室溫反應1.5小時。反應完全後，過濾，濾液濃縮後經重結晶純化得到白色固體3.06g，產率：75.6%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：191.1[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,d6 -DMSO)：δ 7.18(s,2H),6.21(s,2H),3.47-3.44(m,2H),1.61-1.54(m,4H),1.42-1.38(m,4H)ppm。
步驟4)化合物21-4 的合成
0℃下，將吡啶(9.0g,114mmol)滴加到化合物21-3 (3.61g,19.0mmol)的DCM(20mL)溶液中，攪拌10分鐘後，將三氟甲磺酸酐(21.0g,76.0mmol)滴入反應瓶中，滴畢，室溫反應1小時。反應完全後，加入DCM(50mL)稀釋，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/DCM=10/1)得到無色油狀物8.4g，產率：97.3%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.15(s,2H),3.69-3.67(m,2H),1.75-1.71(m,4H),1.36-1.32(m,4H)ppm。
步驟5)化合物21-5 的合成
將化合物21-4 (8.0g,17.6mmol)，化合物5-3 (7.89g,18.0mmol)，四三苯基磷鈀(1.02g,0.88mmol)和碳酸鉀(9.73g,70.4mmol)懸浮於80mL DME/H2 O(v/v=3/1)混合溶劑中，氮氣保護下加熱至90℃反應3小時。反應完全後，加入乙酸乙酯(50mL)，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經重結晶純化得到白色固體6.1g，產率：56.1%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：618.2[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.48(brs,1H),7.72(brs,1H),7.35(d,2H,J =8.1Hz),7.18(m,2H),7.15(d,1H,J =8.6Hz),7.00(d,1H,J =8.6Hz),4.88(d,1H,J =5.2Hz),3.61(s,1H),3.54(s,1H),3.48-3.35(m,2H),2.25-2.10(m,2H),1.79-1.68(m,5H),1.43-1.39(m,5H),1.21(s,9H)ppm。
步驟6)化合物21-6 的合成
將化合物21-5 (1.54g,2.5mmol)，化合物3-3 (1.13g,2.7mmol)，四三苯基磷鈀(0.14g,0.12mmol)和碳酸鉀(1.38g,10.0mmol)懸浮於25mL DME/H2 O(v/v=3/1)混合溶劑中，氮氣保護下加熱至90℃反應3小時。反應完全後，加入EtOAc(20mL)，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經重結晶純化得到白色固體1.56g，產率：82.7%。
MS(ESI,neg.ion)m/z：753.4[M-H]- .1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.61-7.57(m,5H),7.53-7.50(m,2H),7.49,7.47(s,s,1H),7.39,7.37(s,s,1H),7.28-7.26(m,1H),5.04-4.99(m,1H),4.97-4.93(m,1H),3.82-3.76(m,1H),3.64-3.57(m,2H),3.31-3.20(m,2H),3.18-3.08(m,2H),2.65-2.53(m,1H),2.47-2.35(m,2H),2.29-2.15(m,2H),2.10-1.93(m,2H),1.71-1.58(m,4H),1.53(s,18H),1.38-1.26(m,4H)ppm。
步驟7)化合物21-7 的合成
室溫下，將氯化氫的乙酸乙酯溶液(10mL,4N)滴加到化合物21-6 (2.20g,2.91mmol)的乙酸乙酯溶液(10mL)中，滴畢，室溫反應過夜。反應完全後，過濾得到固體，經重結晶純化得到白色固體1.60g，產率：78.4%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：555.3[M+H]+ .
步驟8)化合物21-8 的合成
將化合物21-7 (1.54g,2.2mmol)，化合物1-4-2 (0.80g,4.6mmol)，EDCI(0.88g,4.6mmol)和HOAT(0.45g,3.3mmol)懸浮於DCM(40mL)中，0℃下攪拌5分鐘後，將DIPEA(2.91mL,17.6mmol)滴入，滴畢，室溫反應2小時。反應完全後，加入DCM(30mL)稀釋，用飽和氯化銨水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/EtOH=50/1)得到淡黃色泡沫固體1.1g，產率：57.6%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：869.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.55(brs,1H),8.01-7.60(m,2H),7.53-7.40(m,3H),7.39-7.30(m,2H),7.22-7.14(m,3H),5.74-5.52(m,2H),5.46-5.41(m,1H),5.30-5.27(m,1H),4.39-4.35(m,2H),3.88-3.84(m,2H),3.73(s,3H),3.69(s,3H),2.48-2.33(m,2H),2.32-2.18(m,2H),2.15-1.94(m,8H),1.68-1.36(m,6H),1.13-1.02(m,2H),0.97-0.71(m,12H)ppm。
實施例22
Figure TWI610916BD00203
合成路線：
Figure TWI610916BD00204
步驟1)化合物22-1 的合成
將化合物21-5 (2.05g,3.32mmol)，化合物1-8-2 (1.68g,6.63mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (0.54g,0.66mmol)和醋酸鉀(0.98g,9.96mmol)懸浮於DME(15mL)溶劑中，氮氣保護下加熱至90℃反應3小時。反應完全後，加入乙酸乙酯(20mL)，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經重結晶純化得到白色固體1.56g，產率：78.9%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：596.4[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.53(brs,1H),7.74-7.69(m,1H),7.58(d,1H,J =7.8Hz),7.47(d,2H,J =8.2Hz),7.25(s,1H),7.16(d,1H,J =7.8Hz),4.98-5.01(m,1H),3.99(s,1H),3.55(s,1H),3.38-3.48(m,2H),2.22-2.11(m,2H),1.97-1.88(m,5H),1.72-1.65(m,5H),1.35-1.36(d,12H,J =3.08Hz),1.25-1.26(m,9H)ppm。
步驟2)化合物22-2 的合成
將化合物22-1 (1.30g,2.18mmol)，化合物2-6-1 (0.95g,2.62mmol)，四三苯基磷鈀(0.25g,0.22mmol)和碳酸鉀(0.9g,6.54mmol)懸浮於18mL EtOH/H2 O(v/v=4/1)混合溶劑中，氮氣保護下加熱至90℃反應5小時。反應完全後，加入EtOAc(20mL)，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經重結晶純化得到白色固體1.14g，產率：74.3%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：705.4[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.87(brs,1H),7.80-7.62(m,2H),7.46-7.44(m,2H),7.29-7.25(m,2H),7.21-7.19(m,2H),3.38-3.49(m,4H),2.22-2.09(m,4H),1.97-1.84(m,6H),1.75-1.61(m,6H),1.52-1.46(m,4H),1.23(s,9H),1.11(s,9H)ppm。
步驟3)化合物22-3 的合成
室溫下，將氯化氫的乙酸乙酯溶液(10mL,4N)滴入化合物22-2 (1.53g,2.17mmol)的乙酸乙酯溶液(10mL)中，滴畢，室溫反應過夜。反應完全後，過濾所得固體直接進行下一步反應。
步驟4)化合物22-4 的合成
將化合物22-3 (0.44g,0.676mmol)，化合物1-4-2 (0.249g,1.419mmol)，EDCI(0.272g,1.419mmol)和HOAT(0.138g,1.013mmol)懸浮於DCM(40mL)中，0℃下反應5分鐘後，將DIPEA(0.89mL,5.405mmol)滴入反應液中，滴畢，室溫反應2小時。反應完全後，加入DCM(20mL)稀釋，用飽和氯化銨水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/EtOH=50/1)得到淡黃色泡沫固體0.44g，產率：80.0%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：819.4[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.52(brs,1H),7.82-7.69(m,2H),7.65-7.40(m,4H),7.26-7.23(m,2H),7.18-7.15(m,2H),5.55-5.35(m,2H),5.30-5.22(m,2H),4.42-4.28(m,2H),3.88-3.78(m,2H),3.70(s,6H),2.90-2.15(m,2H),2.48-2.29(m,2H),2.25-1.81(m,8H),1.68-1.35(m,6H),1.12-1.08(m,2H),0.98-0.75(m,12H)ppm。
實施例23
Figure TWI610916BD00205
合成路線：
Figure TWI610916BD00206
步驟1)化合物23-2 的合成
將化合物23-1 (1.54g,19mmol)，化合物23-1-2 (1.36g,10mmol)溶於新蒸的THF(25mL)中，氮氣保護，-78℃下，緩慢滴加正丁基鋰(1.6M正己烷溶液，6.7ML)，滴畢，恒溫反應1.0小時，後慢慢的升至室溫(25℃)反應過夜。反應完全後，將反應液倒入水(50mL)中，用乙醚萃取(50mL×3)，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=5/1)得到1.09g淡黃色固體，產率：50.2%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：218.5[M+H]+ ；1 HNMR(400MHz,CDCl3 )：δ 6.93-6.91(t,1H,J =4.0Hz),6.83(m,2H),4.71-4.69(m,2H),3.71(s,6H),2.11(s,3H)ppm。
步驟2)化合物23-3 的合成
將Pd/C(10%,0.35g)加入到化合物23-2 (1.74g,8.03mmol)的無水乙醇(40mL)溶液中，在10個大氣壓H2 氛下，室溫(25℃)反應24h。反應完全後，過濾除去Pd/C，濃縮後得到目標化合物23-3 為白色固體1.51g，產率：86%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：220.3[M+H]+ ；1 HNMR(400MHz,CDCl3 )：δ 6.60-6.24(s,2H),4.28-4.26(m,2H),3.70(s,6H),2.11(s,3H),1.26-1.11(m,4H)ppm。
步驟3)化合物23-4 的合成
將化合物23-3 (2.19g,10mmol)溶於DCM(50.0mL)，-78℃下，向此溶液中緩慢滴加三溴化硼(7.7mL,80mmol)，滴畢，恒溫反應10分鐘後，室溫反應1小時，反應完全後，將反應液滴入冰水(50mL)中淬滅，用CH2 Cl2 萃取(50mL×3)，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=10/1)得到1.72無色油狀液，產率：90%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：192.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 6.42(s,2H),5.77(br2H),4.24-4.22(m,2H),2.15(s,3H),1.31-1.18(m,4H)ppm。
步驟4)化合物23-5 的合成
0℃下，將吡啶(4.8mL,60mmol)加入化合物23-4 (1.91g,10mmol)的DCM(20.0mL)溶液中，反應10分鐘後，向此溶液中緩慢滴加三氟甲磺酸酐(6.73mL,40mmol)，滴畢，室溫反應1小時。反應完全後，加入冰水(25mL)淬滅反應，用DCM萃取(30mL×3)，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=40/1)得到4.32g白色油狀液，產率：95%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.29(s,2H),4.39-4.37(m,2H),2.50(s,3H),1.24-1.09(m,4H)ppm。
步驟5)化合物23-6 的合成
將化合物5-3 (10.0g,25.5mmol)溶於EtOAc(50mL)，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(20mL,4N)後，室溫反應8小時。反應完全後，濃縮反應液，用EtOAc(40mL)攪拌打漿後，過濾得到化合物23-6 為淡黃色固體8.0g，產率：86.2%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.76-7.73(m,2H),7.66-7.63(m,2H),7.21-7.20(m,1H),5.50-5.22(m,2H),4.49-4.39(m,1H),3.61-3.56(m,1H),3.49-3.39(m,1H),2.31-2.21(m,2H),2.12-2.01(m,1H),1.98-1.85(m,1H)ppm。
步驟6)化合物23-7 的合成
將化合物23-6 (7.03g,19.26mmol)，化合物1-11-2 (5.06g,28.88mmol)和EDCI(5.56g,28.88mmol)溶於DCM(100mL),0℃下，緩慢滴加DIPEA(21mL,127mmol)後，室溫反應2小時。反應完全後，加入水(100mL)後，用DCM萃取(150mL×3)，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=1/2)得到固體7.6g，產率：88%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.65-7.60(m,2H),7.47-7.43(m,2H),7.22-7.20(m,1H),5.67-5.65(m,1H),5.24-5.22(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.5-3.81(m,1H),3.72(s,3H),3.71-3.64(m,1H),3.00(s,1H),2.34-2.11(m,1H),2.21-1.95(m,5H),1.04-1.02(m,1H),0.88-0.86(d,6H)ppm。
步驟7)化合物23-8 的合成
將化合物23-7 (5.0g,11.13mmol)，化合物1-8-2 (4.3g,16.7mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (0.91g,1.11mmol)和KOAc(3.3g,33.4mmol)置於反應瓶中，注入DMF(50.0mL)，N2 保護下90℃反應3小時。反應完全後，自然冷卻，加入水(80mL)，用EtOAc(40mL×3)萃取水層，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=1/2)分離得到米黃色固體4g，產率72.4%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.65-7.60(m,2H),7.47-7.43(m,2H),7.22-7.20(m,1H),5.67-5.65(m,1H),5.24-5.22(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.5-3.81(m,1H),3.72(s,3H),3.71-3.64(m,1H),3.00(s,1H),2.34-2.11(m,1H),2.21-1.95(m,5H),1.32-1.45(m,12H),1.04-1.02(m,1H),0.88-0.86(d,6H)ppm。
步驟8)化合物23-9 的合成
將化合物23-5 (4.55g,10mmol)，化合物23-8 (10.42g,21mmol)，Pd(PPh3 )4 (1.16g,1.0mmol)和碳酸鉀(3.45g,25mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(60mL)和純水(12mL)，90℃反應。反應完全後，冷至室溫，加乙酸乙酯(200mL)稀釋後加水(50mL×3)洗滌，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=60/1)得到淡黃色固體5.37g，產率：60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：897.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.63-7.62(m,2H),7.61-7.60(m,2H),7.59-7.57(m,4H),7.56-7.53(m,4H),5.32-5.31(d,1H,J =4.0Hz),5.30-5.29(d,1H,J =4.0Hz),5.23-5.19(m,2H),4.41-4.37(m,2H),4.08-4.06(m,2H),3.85-3.78(m,2H),3.68-3.64(m,2H),3.63(s,6H),2.36(s,3H),2.30-1.92(m,10H),1.56-1.49(m,4H),0.97-0.95(m,6H),0.91-0.89(m,6H)ppm。
實施例24
Figure TWI610916BD00207
合成路線：
Figure TWI610916BD00208
步驟1)化合物24-1 的合成
將化合物23-5 (910mg,2.0mmol)，四正丁基碘化銨(2.21g,6mmol)，碘化亞銅(114mg,0.6mmol)與雙三苯基膦二氯化鈀(140mg,0.2mmol)加入到反應瓶，N2 保護下加入無水THF(8.0mL)後，加入Et3 N(8.0mL)，攪拌10分鐘後加入化合物TMSA(1.4mL,10mmol)，50℃反應2小時。反應完全後，直接濃縮反應液後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=30/1)得到目標化合物為黃色固體597mg，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：352.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.32(s,2H),4.45-4.43(m,2H),2.03(s,3H),1.60-1.51(m,2H),0.96-0.90(m,2H),0.29(s,18H)ppm。
步驟2)化合物24-2 的合成
將化合物24-1 (702mg,2.0mmol)溶於MeOH(4.0mL)與THF(4.0 mL)的混合液中，加入碳酸鉀(1.1g,8.0mmol)，室溫反應5小時。反應完全後，濃縮反應液，剩餘物用EtOAc(20mL)溶解，分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=40/1)得到棕色固體331mg，產率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：208.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.23(s,2H),4.45-4.43(m,2H),3.16(m,2H),2.05(s,3H),1.70-1.63(m,2H),1.07-1.01(m,2H)ppm。
步驟3)化合物24-3 的合成
分別將化合物24-2 (124mg,0.6mmol)，化合物15-2 (546mg,1.3mmol)，碘化亞銅(2.28mg,0.012mmol)與四(三苯基膦)鈀(69.24mg,0.06mmol)加入到反應瓶，N2 保護下加入無水DMF(5.0mL)後，再加入Et3 N(0.2mL)，室溫反應20小時。反應完全後，直接將反應液濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：EtOAc/MeOH=60/1)得到目標化合物24-3 為淡黃色固體332.4mg，產率：70%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：792.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.54(s,2H),7.46(s,2H),5.51-5.47(m,2H),5.32-5.31(d,1H,J =4.0Hz),5.30-5.29(d,1H,J =4.0Hz),4.45-4.43(m,2H),4.41-4.37(m,2H),3.89-3.83(m,2H),3.73-3.66(m,2H),3.63(s,6H),2.31-1.94(m,13H),1.77-1.68(m,2H),1.13-1.08(m,2H),0.97-0.95(m,6H),0.91-0.89(m,6H)ppm。
實施例25
Figure TWI610916BD00209
合成路線：
Figure TWI610916BD00210
步驟1)化合物25-1 的合成
將化合物23-5 (4.55g,10mmol)，化合物1-14 (9.87g,21mmol)，Pd(PPh3 )4 (1.16g,1.0mmol)和碳酸鉀(3.45g,25mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(60mL)和純水(12mL)，90℃反應。反應完全後，冷至室溫，加乙酸乙酯(50mL)稀釋後加水(50mL)，用EtOAc(100mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH=60/1)得到淡黃色固體4.89g，產率：58%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：844.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.65(s,2H),7.62(s,1H),7.60(s,1H),7.52-7.50(m,4H),5.56-5.55(d,2H,J =4.0Hz),5.54-5.53(d,1H,J =4.0Hz),5.24-5.20(m,2H),4.36-4.32(m,2H),4.29-4.26(m,2H),3.84-3.77(m,2H),3.66(s,6H),3.65-3.61(m,2H),2.36(s,3H),2.35-2.11(m,6H),1.97-1.91(m,4H),1.59-1.56(m,2H),1.02-1.01(m,6H),0.97-0.95(m,2H),0.91-0.89(m,6H)ppm。
實施例26
Figure TWI610916BD00211
合成路線：
Figure TWI610916BD00212
步驟1)化合物26-1 的合成
將化合物23-5 (518.7mg,1.14mmol)，化合物5-3 (500mg,1.14mmol)，Pd(PPh3 )4 (131mg,0.114mmol)和碳酸鉀(391mg,2.84mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(10mL)和純水(2.4mL)，90℃反應3 小時。反應完全後，冷至室溫，加EtOAc(20mL)稀釋後，加水(20mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/EtOH=100/1)得到灰白色固體458mg，產率65%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：619.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.63-7.59(m,3H),7.52-7.49(m,2H),7.20,7.18(s,s,1H),7.07,7.05(s,s,1H),4.98-4.92(m,1H),4.44-4.41(m,1H),3.95-3.92(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.31-3.23(m,1H),2.47-2.38(m,1H),2.25(s,3H),2.24-2.19(m,1H),2.10-1.98(m,2H),1.59-1.54(m,1H),1.53(s,9H),1.28-1.13(m,2H),0.97-0.89(m,1H)ppm。
步驟2)化合物26-2 的合成
將化合物26-1 (251mg,0.406mmol)，化合物1-8-2 (123.8mg,0.487mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (33.18mg,0.0406mmol)和KOAc(120mg,1.22mmol)置於反應瓶中，N2 保護，注入DMF(4.0mL)，90℃反應3小時。反應完全後，冷至室溫，加EtOAc(20mL)稀釋後，矽藻土過濾，濾液加水(30mL)，用EtOAc(30mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH=150/1)得到淡黃色固體150mg，產率：60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：597.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.81,7.79(s,s,1H),7.63-7.59(m,3H),7.57-7.54(m,2H),7.45,7.43(s,s,1H),4.98-4.92(m,1H),4.57-4.54(m,1H),4.02-3.99(m,1H),3.64-3.58(m,2H),3.31-3.24(m,1H),2.47-2.38(m,1H),2.27(s,3H),2.25-2.18(m,1H),2.10-1.98(m,3H),1.80-1.73(m,1H),1.71-1.65(m,1H),1.53(s,9H),1.32(br,6H),1.29(br,6H),1.27-1.21(m,2H)ppm。
步驟3)化合物26-3 的合成
將化合物26-2 (151mg,0.2533mmol)，化合物2-6-1 (91.95mg,0.2533mmol)，Pd(PPh3 )4 (29.26mg,0.02533mmol)和碳酸鉀(123.23mg,0.8866mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(4.0mL)和純水(1.0mL)，90℃反應。反應完全後，冷至室溫，加水(10mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離 (洗脫劑：DCM/MeOH=80/1)得到淡黃色固體107.2mg，產率60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：706.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.70(s,1H),7.63-7.59(m,3H),7.56-7.53(m,2H),7.44,7.41(s,s,1H),7.31,7.29(s,s,1H),5.07-5.00(m,1H),4.98-4.92(m,1H),4.15-4.12(m,1H),4.09-4.03(m,1H),3.64-3.58(m,2H),3.31-3.24(m,2H),2.47-2.38(m,2H),2.35(s,3H),2.24-2.19(m,2H),2.09-1.97(m,4H),1.75-1.69(m,2H),1.41(s,18H),1.30-1.24(m,2H)ppm。
步驟4)化合物26-4 的合成
將化合物26-3 (153.6mg,0.2178mmol)溶於EtOAc(4.0mL)中，滴加氯化氫的乙酸乙酯溶液(3.0mL,4N)，滴畢，室溫反應8小時。反應完全後，濃縮反應液，加入EtOAc(10mL)洗滌後，過濾得到淡黃色粉末狀固體120.5mg，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：506.5[M+H]+ .
步驟5)化合物26-5 的合成
將化合物26-4 (188.9mg,0.29mmol)，化合物1-4-2 (107mg,0.61mmol)，EDCI(117mg,0.61mmol)，HOAT(79mg,0.58mmol)混懸於DCM(5.0mL)中，0℃下，將DIPEA(0.42mL,2.53mmol)滴入混合物中，滴畢，室溫反應3小時。反應完全後，加入DCM(20mL)稀釋，分別用氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=60/1)得到淡黃色固體118mg，產率：50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：820.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.63-7.59(m,4H),7.56-7.53(m,2H),7.44,7.41(s,s,1H),7.31,7.29(s,s,1H),5.32,5.30(brs,brs,2H),5.29-5.25(m,1H),5.23-5.19(m,1H),4.41-4.37(m,2H),4.14-4.12(m,1H),4.06-4.05(m,1H),3.84-3.78(m,2H),3.68-3.64(m,2H),3.63(s,6H),2.35(s,3H),2.30-1.92(m,10H),1.76-1.67(m,2H),1.30-1.24(m,2H),0.97,0.95(m,m,6H),0.91,0.89(m,m,6H)ppm。
實施例27
Figure TWI610916BD00213
合成路線：
Figure TWI610916BD00214
步驟1)化合物27-1 的合成
將化合物23-5 (4.55g,10mmol)，化合物3-1 (4.54g,11mmol)，Pd(PPh3 )4 (1.16g,1.0mmol)和碳酸鉀(3.45g,25mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(60mL)和純水(12mL)，90℃反應。反應完全後，冷至室溫，後加水(50mL)，用EtOAc(100mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH=100/1)得到淡黃色固體3.43g，產率：58%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：593.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.62,7.60(s,s,1H),7.59-7.50(m,3H),7.26,7.24(s,s,1H),5.04-4.99(m,1H),4.46-4.44(m,1H),4.15-4.12(m,1H),3.82-3.76(m,1H),3.64-3.56(m,1H),2.62-2.55(m,1H),2.46-2.37(m,1H),2.25(s,3H),2.24-2.16(m,1H),2.04-1.95(m,1H),1.64-1.57(m,1H),1.53(s,9H),1.28-1.15(m,2H),1.03-0.94(m,1H)ppm。
步驟2)化合物27-3 的合成
將化合物27-2 (6.0g,29mmol),NBS(5.76g,32mmol)，p -TSA(1.0g,5.2mmol)混合於反應瓶中，100℃，反應0.5h。反應完全後，冷至室溫， 加入DCM(100mL)和水(50mL)，以DCM萃取(50mL×3)，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/DCM=5/1)得到目標化合物27-3 為黃色漿狀物5.64g，產率70%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：284.97[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.55(d,1H,J =4.0Hz),7.14(d,1H,J =4.0Hz),4.29(s,2H)ppm。
步驟3)化合物27-4 的合成
將化合物27-3 (5.64g,19.8mmol)和化合物1-10 (4.7g,21.8mmol)溶於CH3 CN(100mL)中，加入DIPEA(3.62mL,21.9mmol)，室溫反應3.0h。反應完全後，加入水(50mL)，用EtOAc萃取(50mL×3)，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=2/1)得到黃色固體5.8g，產率70%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：418.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.49(d,1H,J =4.0Hz),7.13(t,1H,J =4.0Hz),5.02-5.23(m,2H),4.37-4.48(m,1H),3.38-3.60(m,2H),2.26-2.29(m,2H),1.92-2.11(m,2H),1.44(s,9H)ppm。
步驟4)化合物27-5 的合成
將化合物27-4 (8.0g,19mmol)溶於二甲苯(100mL)中，加入NH4 OAc(22.2g,288mmol)混合後140℃反應5.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入水(100mL)，用EtOAc萃取(100mL×3)，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=4/1)得到黃色固體7.0g，產率92%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：398.32[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.51(br,1H),7.07(s,1H),6.94(s,2H),4.90-4.91(m,1H),3.39(s,2H),2.98(s,1H),2.12(s,2H),1.95(s,1H),1.48(s,9H)ppm。
步驟5)化合物27-6 的合成
將化合物27-5 (1.0g,2.5mmol)，化合物1-8-2 (0.96g,3.8mmol)，PdCl2 (dppf)CH2 Cl2 (0.11g,0.13mmol)和KOAc(0.74g,7.5mmol)混合 於反應瓶中，氮氣保護，加入無水DMF(12mL)，90℃反應4小時。反應完全後，冷至室溫，用EtOAc(60mL)稀釋，矽藻土過濾，濾液分別用水(30mL×3)和飽和食鹽水洗滌，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=3/1)得到白色固體0.89g，產率80%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.51(br,1H),7.53(s,1H),7.27(s,1H),7.15(s,1H),4.93-4.94(m,1H),3.39(s,2H),2.99(s,1H),1.94-2.12(m,4H),1.49(s,9H),1.34(s,12H),1.24(m,8H)ppm。
步驟6)化合物27-7 的合成
將化合物27-6 (470mg,1.0mmol)，化合物27-1 (414mg,0.7mmol)，Pd(PPh3 )4 (80mg,0.07mmol)和碳酸鉀(250mg,1.8mmol)混合於反應瓶中，氮氣保護下，注入DME(6.0mL)和水(1.5mL)，90℃反應3小時。反應完全後，冷至室溫，加入水(10mL)，用EtOAc萃取(20mL×3)，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=2/1)得到淡黃色固體320mg，產率：60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：762.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.69,7.67(s,s,1H),7.62-7.60(m,1H),7.52-7.50(m,2H),7.49,7.47(s,s,1H),7.48(s,1H),7.21,7.20(s,s,1H),7.01,7.00(s,s,1H),5.16-5.10(m,1H),5.04-4.99(m,1H),4.14-4.11(m,1H),4.00-3.97(m,1H),3.82-3.76(m,1H),3.63-3.56(m,2H),3.31-3.24(m,1H),2.62-2.55(m,1H),2.46-2.37(m,2H),2.23(s,3H),2.27-2.19(m,2H),2.10-1.97(m,3H),1.74-1.67(m,1H),1.53(s,18H),1.64-1.57(m,1H),1.13-0.97(m,2H)ppm。
步驟7)化合物27-8 的合成
將化合物27-7 (304mg,0.4mmol)溶於EtOAc(2.0mL)中，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(5mL,4N)，室溫下反應8小時。反應完全後，濃縮反應液，用乙酸乙酯(10mL)洗滌，過濾，得到淡黃色粉末狀固體282.9mg，產率100%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：562.3[M+H]+ .
步驟8)化合物27-9 的合成
將化合物27-8 (275.8mg,0.39mmol)，化合物1-4-2 (200mg,1.1 mmol)，EDCI(300mg,1.6mmol)混合於反應瓶中，加入DCM(8.0mL)，0℃下，緩慢滴入DIPEA(0.6mL,3.6mmol)，滴畢，室溫反應3小時。反應完全後，加入DCM(50mL)稀釋反應液，用飽和氯化銨溶液和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=50/1)得到淡黃色粉末狀固體204.8mg，產率：60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：876.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.69,7.67(s,s,1H),7.62-7.60(m,1H),7.52-7.50(m,2H),7.69,7.67(s,s,1H),7.41(s,1H),7.21,7.20(s,s,1H),7.01,7.00(s,s,1H),5.42,5.37(m,m,1H),5.32,5.29(brs,brs,2H),5.24-5.20(m,1H),4.41-4.36(m,2H),4.14-4.11(m,1H),4.00-3.97(m,1H),3.84-3.78(m,2H),3.69-3.64(m,2H),3.63(s,6H),2.33(s,3H),2.32-1.87(m,10H),1.74-1.67(m,1H),1.65-1.57(m,1H),1.13-0.99(m,2H),0.97-0.95(m,6H),0.91-0.89(m,6H)ppm。
實施例28
Figure TWI610916BD00215
合成路線：
Figure TWI610916BD00216
步驟1)化合物28-1 的合成
將化合物1-11 (366mg,1.0mmol)溶於EtOAc(3.0mL)中，加入氯 化氫的乙酸乙酯溶液(5.0mL,4N)後，室溫反應8小時。反應完全後，濃縮反應液，用乙酸乙酯(10mL)洗滌過濾得到米黃色固體260mg，產率：97.8%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：313.2[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.01(s,1H),7.70-7.76(m,2H),5.25-5.27(m,1H),3.30-3.31(m,2H),2.74-2.77(m,1H),2.54-2.52(m,1H),2.40-2.37(m,1H),2.30-2.10(m,1H)ppm。
步驟2)化合物28-2 的合成
將化合物28-1 (771mg,2.274mmol)，化合物9-1 (644.8mg,3.41mmol)和EDCI(654mg,3.412mmol)溶於DCM(15.0mL)，0℃下，緩慢滴入DIPEA(0.65mL,3.94mmol)後，滴畢，室溫反應3小時。反應完全後，加入水(20mL)，用CH2 Cl2 萃取(20mL×3)，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=1/2)得到淡黃色固體694mg，產率70%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：437.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.73-7.72(d,1H,J =4.0Hz),7.33,7.30(s,s,1H),7.20-7.19(d,1H,J =4.0Hz),5.39,5.36(brs,brs,1H),5.10-5.06(m,1H),4.42-4.40(t,1H,J =8.0Hz),3.84-3.78(m,1H),3.67-3.64(m,1H),3.63(s,3H),2.43-2.33(m,1H),2.27-2.11(m,2H),2.04-1.86(m,2H),1.60-1.49(m,1H),1.23-1.11(m,1H),0.98-0.96(m,3H),0.92-0.89(m,3H)ppm。
步驟3)化合物28-3 的合成
將化合物28-2 (420mg,0.961mmol)，化合物1-8-2 (366mg,1.44mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (79mg,0.0961mmol)和KOAc(283mg,2.88mmol)置於反應瓶中，N2 保護，注入DMF(6.0mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(60.0mL)，矽藻土過濾，濾液用水(30.0mL×3)和飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=1/2)得到米黃色固體280mg，產率60.2%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：485.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.88(s,1H),7.71-7.73(m,1H),7.66-7.67(m,1H),5.33-5.40(br,2H),4.30-4.34(t,1H,J =8.72Hz),3.89-3.91(m,1H),3.70 (s,3H),3.64-3.62(m,1H),3.07-3.09(m,1H),2.21-2.22(m,1H),2.2-2.13(m,2H),1.50-1.53(m,1H),1.35(s,12H),1.27-1.30(m,2H),0.88-0.84(m,6H)ppm。
步驟4)化合物28-4 的合成
將化合物23-5 (4.55g,10mmol)，化合物28-3 (4.84g,10mmol)，Pd(PPh3 )4 (0.578g,0.5mmol)和碳酸鉀(3.45g,25mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(50.0mL)和純水(10mL)，90℃反應3小時。反應完全後，冷至室溫，加入水(50.0mL)，用EtOAc(30.0mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=1/2)得到米黃色固體3.84g，產率58%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：664.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.62,7.60(s,s,1H),7.59-7.50(m,3H),7.26,7.24(s,s,1H),5.57,5.54(brs,brs,1H),5.13-5.09(brs,1H),4.46-4.41(m,2H),4.15-4.12(m,1H),3.84-3.77(m,1H),3.68-3.65(m，1H),3.64(s,3H),2.42-2.34(m,1H),2.25(s,3H),2.24-2.08(m,3H),1.95-1.86(m,1H),1.64-1.57(m,1H),1.41-1.31(m,1H),1.28-1.13(m,2H),1.10-0.94(m,2H),0.88-0.81(m,6H)ppm。
步驟5)化合物28-5 的合成
將化合物23-8 (4.96g,10mmol)，化合物28-4 (6.63g,10mmol)，Pd(PPh3 )4 (0.578g,0.5mmol)和碳酸鉀(3.45g,25mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(50.0mL)和純水(10.0mL)，90℃反應3小時。反應完全後，冷至室溫，加入水(50.0mL)，用EtOAc(50.0mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=50/1)得到米黃色固體3.84g，產率：58%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：442.5[M+2H]2+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.63-7.59(m,4H),7.58-7.50(m,5H),7.46,7.44(s,s,1H),5.57,5.54(brs,brs,2H),5.23,5.19(m,m,1H),5.13-5.09(m,1H),4.45-4.41(m,1H),4.34-4.30(m,1H),4.29-4.26(m,1H),4.09-4.06(m,1H),3.85-3.77(m,2H),3.66(s,3H),3.64(s,3H),3.63-3.61(m,2H),2.42-2.38(m,1H),2.37-2.36(m,3H),2.30-1.88(m,9H),1.63-1.49(m,4H),1.42-1.31(m, 1H),1.12-1.03(m,1H),1.02-1.00(br,3H),0.93-0.92(br,3H),0.88-0.81(m,6H)ppm。
實施例29
Figure TWI610916BD00217
合成路線：
Figure TWI610916BD00218
步驟1)化合物29-1 的合成
把L-纈氨酸(2.49g,21.3mmol)溶於THF(64.5mL)，加入NaHCO3 (5.37g,64mmol)水溶液(64.5mL)，室溫攪拌10分鐘後，將4-嗎啉碳醯氯(2.8mL,23.5mmol)滴入，滴畢，室溫反應過夜。反應完全後，加入1N稀鹽酸調pH值到3，後用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到目標化合物為白色固體2.9g，產率60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：231.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 9.31(br,1H),5.75,5.73(br,1H),4.27-4.22(m,1H),3.73-3.65(m,4H),3.34-3.28(m,4H),2.35-2.24(m,1H),0.97-0.95(m,3H),0.88-0.85(m,3H)ppm。
步驟2)化合物29-3 的合成
將化合物23-1 (1.54g,19mmol)，化合物29-2 (1.44g,10mmol)溶於新蒸的THF(25mL)中，氮氣保護下，-78℃下，緩慢滴加正丁基鋰(1.6M正己烷溶液，6.7mL)，滴畢，恒溫反應1.0小時，後慢慢地升至室溫(25℃)反應過夜。反應完全後，將反應液倒入水(50mL)中，用乙醚萃取(50mL×3)，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=5/1)得到1.13g淡黃色固體，產率50.2%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：226.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.94(s,2H),6.91-6.90(d,2H,J =4Hz),4.88-4.86(m,2H),2.41(s,3H)ppm。
步驟3)化合物29-4 的合成
將催化量的Pd/C(0.18g)加入到化合物29-3 (1.8g,8.03mmol)的無水乙醇(40mL)溶液中，在10個大氣壓H2 氛下，室溫(25℃)反應24h。反應完全後，過濾除去Pd/C，濃縮後得到目標化合物29-4 為白色固體1.57g，產率：86%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：228.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 6.96(s,2H),4.22-4.20(m,2H),2.25(s,3H),1.53-1.40(m,4H)ppm。
步驟4)化合物29-5 的合成
分別將化合物29-4 (601mg,2.65mmol)，化合物29-4-2 (417.8mg,2.92mmol)，Cs2 CO3 (1.54g,7.95mmol)與Pd(OAc)2 (60mg,0.265mmol)加入到反應瓶中，N2 保護下加入甲苯(10mL)，100℃反應10小時。反應完全後，冷至室溫，用EtOAc(50mL)稀釋反應液，加入水(20mL)，矽藻土過濾，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=1/1)得到黃色液體708mg，產率80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：335.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.07,7.05(s,s,1H),6.21,6.19(s,s,1H),4.24-4.22(m,1H),4.15-4.13(m,1H),4.01-3.87(m,4H),3.21-3.17(m,4H),2.24(s,3H),1.79-1.75(m,4H),1.74-1.67(m,1H),1.27-1.15(m,3H)ppm。
步驟5)化合物29-6 的合成
將化合物29-5 (1.7g,5.1mmol)與SmCl3 (131mg,0.51mmol)加入到反應瓶中，N2 保護下加入THF(20mL)，室溫反應15分鐘後，緩慢加入TMSCl(610mg,5.61mmol)，室溫反應10小時。反應完全後，矽藻土過濾，濃縮濾液得到1.5g產物(a)，無需進一步分離直接進行下一步反應。
將上述產物(a)溶於THF(20mL)，-78℃下緩慢滴入LiHMDS(6.5mL,6.46mmol,1N in THF)溶液，滴畢，恒溫反應0.5小時，繼續滴入PhNTf2 (2.77g,7.76mmol)，繼續反應0.5小時後，室溫反應10小時，加水(50mL)萃滅反應，用EtOAc萃取(50mL×3)，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後得到產物1.0g(產物b)，無需純化，直接進行下一步反應。
將化合物b(1.0g,2.0mmol)，化合物1-8-2 (1.27g,5.0mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (0.16g,0.2mmol)和KOAc(0.78g,8.0mmol)置於反應瓶中，N2 保護，注入DMF(20mL)，90℃反應過夜。反應完全後，冷至室溫，用EtOAc(200mL)和水(40mL)稀釋反應液，矽藻土過濾，濾液用水(40.0mL×3)洗滌，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑為：PE/EtOAc=1/2)得到米黃色固體960mg，產率38%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：495.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.57,7.55(s,s,1H),6.91,6.89(s,s,1H),4.43-4.40(m,1H),4.20-4.17(m,1H),3.13-3.08(m,4H),2.18(s,3H),2.00-1.92(m,2H),1.88-1.65(m,6H),1.32(m,6H),1.29(m,6H),1.25(m,6H),1.22(m,6H),0.81-0.78(m,1H)ppm。
步驟6)化合物29-7 的合成
將化合物29-6 (2.92g,5.91mmol)，化合物2-6-1 (4.94g,13.6mmol)，Pd(PPh3 )4 (342mg,0.296mmol)和碳酸鉀(2.47g,17.73mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(60.0mL)和純水(12mL)，90℃反應3小時。反應完全後，冷卻，濃縮溶劑，向剩餘物中加入水(100mL)，並用EtOAc(100mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH=200/1)得到米黃色固體2.53g，產率60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：713.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.55(s,1H),6.95,6.93(s,s,1H),6.81(s,1H),6.16,6.14(s,s,1H),5.05-5.01(m,1H),4.86-4.81(m,1H),4.30-4.27(m,1H),3.87-3.85(m,1H),3.73-3.67(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.31-3.24(m,4H),2.65-2.56(m,1H),2.48-2.37(m,9H),2.36(m,3H),2.27-2.17(m,2H),2.15-1.97(m,2H),1.77-1.67(m,4H),1.53(s,18H)ppm。
步驟7)化合物29-8 的合成
將化合物29-7 (1.0g,1.4mmol)溶於EtOAc(10.0mL)，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(10mL,4N)後，室溫反應8小時，將反應液直接旋幹，用乙酸乙酯(20mL)洗滌後得到目標化合物29-8 為淡黃色固體共829mg，產率90%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：513.5[M+H]+ .
步驟8)化合物29-9 的合成
將化合物29-8 (438mg,0.6654mmol)，EDCI(192mg,0.998mmol)，化合物29-1 (246mg,0.998mmol)混合於反應瓶中，加入DCM(10mL)。0℃下，慢慢滴入DIPEA(0.74mL,4.5mmol)，滴畢，室溫反應10小時。反應完全後，用DCM(50mL)稀釋反應液，分別用飽和氯化銨溶液和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=50/1)得到目標化合物29-9 為淡黃色粉末狀固體249mg，產率40%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：469.5[M+H]2+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.49(s,1H),6.95,6.93(s,s,1H),6.82(s,1H),6.16,6.14(s,s,1H),5.67,5.65(br,br,2H),5.36-5.31(m,1H),5.12-5.08(m,1H),4.51-4.47(m,2H),4.29-4.27(m,1H),3.87-3.79(m,3H),3.74-3.62(m,10H),3.35-3.25(m,12H),2.65-2.56(m,1H),2.48-2.37(m,2H),2.36(s,3H),2.31-2.16(m,10H),2.15-2.07(m,2H),1.77-1.67(m,2H),1.29-1.23(m,2H),1.02-1.01(m,6H),0.92-0.91(m,6H)ppm。
實施例30
Figure TWI610916BD00219
合成路線：
Figure TWI610916BD00220
步驟1)化合物30-1 的合成
將化合物23-1 (1.54g,19mmol)，苯炔(760mg,l0mmol)溶於新蒸的THF(25mL)中，氮氣保護，-78℃下，緩慢滴加正丁基鋰(1.6M正己烷溶液，6.7mL)，滴畢，恒溫反應1.0小時，後慢慢的升至室溫(25℃)反應24小時。反應完全後，將反應液倒入水(50mL)中，用乙醚萃取(50mL×3)，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=5/1)得到628mg淡黃色固體，產率：40%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：158.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.37-7.42(m,2H),7.00-6.95(m,2H),6.78-6.76(t,2H,J =4.0Hz),4.45-4.42(m,2H),2.01(s,3H)ppm。
步驟2)化合物30-2 的合成
將催化量的Pd/C(0.126g)加入到化合物30-1 (1.26g,8.03mmol)的無水乙醇(40mL)溶液中，在10個大氣壓H2 氛下，室溫(25℃)反應24h。反應完全後，過濾除去Pd/C，濃縮後得到目標化合物30-2 為白色固體1.1g，產率86%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：160.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.21-7.13(m,4H),4.09-4.03(m,2H),2.14-2.08(m,4H),2.03(s,3H)ppm。
步驟3)化合物30-3 的合成
將乙醯氯(1.4mL,19.7mmol)加入無水三氯化鋁(2.15g,16.2mmol)和二硫化碳(40mL)的混懸液中，然後將化合物環己烯(1mL,10mmol)的二硫化碳溶液(20mL)，慢慢滴入上述體系中，滴畢，常溫下反應2小時。將溶劑旋幹，得到漿狀物，加入反應物30-2 (2.38g,15mmol)，50℃下反應4小時後，加入冰水(40mL)淬滅反應，以乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/DCM=10/1)得到目標化合物30-3 為無色油狀物1.42g，產率：30%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：284.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.30-7.27(m,1H),7.24-7.22(m,1H),6.98-6.96(m,1H),4.20-4.17(m,1H),3.96-3.92(m,1H),2.96-2.87(m,1H),2.25-2.18(m,1H),2.14(s,3H),2.11(s,3H),1.78-1.85(m,4H),1.65-1.46(m,4H),1.62-1.76(m,2H),1.24-1.16(m,2H)ppm。
步驟4)化合物30-4 的合成
將乙醯氯(1.2mL,16.8mmol)加入無水三氯化鋁(2.12g,15.9mmol)和1,2-二氯乙烷(40mL)的混懸液中，後將化合物30-3 (3.68g,13mmol)的1,2-二氯乙烷溶液(20mL)，慢慢滴入上述體系，滴畢，室溫反應2小時。反應完全後，加入冰水(40mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=10/1)得到目標化合物30-4 為白色固體1.63g，產率38.5%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：326.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.64,7.61(s,s,1H),6.97,6.95(s,s,1H),4.24-4.19(m,2H),3.23-3.14(m,1H),2.55(s,3H),2.31(s,3H),2.26-2.18(m,1H),2.11(s,3H),1.85-1.46(m,10H),1.26-1.18(m,2H)ppm。
步驟5)化合物30-5 的合成
將化合物30-4 (1.54g,4.73mmol)溶於無水DCM(30mL)中，0℃下，加入DIPEA(2.33mL,14.1mmol)，後加入TBDMSOTf(3.5mL,11.5mmol)，加完後，室溫反應2.0小時。反應完全後，加水(20mL)淬滅反應，用DCM萃取(40mL×3)，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後得到黃色凝膠狀物。將黃色凝膠狀物溶於THF(20mL)中0℃下，加入NBS(1.56g,8.76mmol)，恒溫反應4小時。反應完全後，濃縮反應液，向體系中加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=10/1)得到目標化合物30-5 為白色漿狀物1.6g，產率57.76%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：484.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.72,7.70(s,s,1H),7.27,7.24(s,s,1H),4.40(s,2H),4.27-4.22(m,2H),3.93(s,2H),3.27-3.19(m,1H),2.76-2.68(m,1H),2.32(s,3H),1.80-1.52(m,10H),1.28-1.19(m,2H)ppm。
步驟6)化合物30-6 的合成
將化合物30-5 (1.05g,2.18mmol)溶於無水乙腈(22mL)中，0℃下，分別將DIPEA(1.02mL,6.2mmol)和化合物1-10 (1.08g,5.014mmol)加入上述體系中，加畢，室溫反應1小時。反應完全後，濃縮反應液後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=2/3)得到目標化合物30-6 為淡黃色漿狀物1.4g，產率85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：752.3[M+H]+ .
步驟7)化合物30-7 的合成
將化合物30-6 (1.38g,1.83mmol)與醋酸銨(2.82g,36.6mmol)混懸於二甲苯(20mL)中，140℃反應5.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入水(40mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有機相用飽和食鹽水洗滌， 無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=50/1)得到目標化合物30-7 為淡黃色固體0.95g，產率73%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：712.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.60(s,1H),7.16,7.14(s,s,1H),6.81(s,1H),6.70,6.68(s,s,1H),5.01-4.97(m,1H),4.86-4.81(m,1H),4.21-4.17(m,1H),3.88-3.84(m,1H),3.83-3.75(m,2H),3.70-3.62(m,2H),3.08-2.99(m,1H),2.77-2.68(m,1H),2.55-2.47(m,1H),2.37(s,3H),2.33-2.16(m,4H),2.14-2.01(m,3H),2.00-1.94(m,4H),1.88-1.68(m,6H),1.51(s,9H),1.42(s,9H)ppm。
步驟8)化合物30-8 的合成
將化合物30-7 (950mg,1.33mmol)溶於EtOAc(10mL)中，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(10mL,4N)，室溫反應8小時。反應完全後，濃縮反應液，用乙酸乙酯(20mL)洗滌後過濾得到目標化合物30-8 為淡黃色粉末狀固體730mg，產率83.5%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：512.7[M+H]+ .
步驟9)化合物30-9 的合成
將化合物30-8 (394mg,0.6mmol)，EDCI(300.56mg,1.56mmol)，化合物30-8-2 (341mg,1.56mmol)懸浮於DCM(10.0mL)中，0℃下，慢慢滴入DIPEA(1.02mL,6.14mmol)，滴畢，室溫反應10小時。反應完全後，加入DCM(20mL)稀釋反應液，分別用飽和氯化銨和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=50/1)得到目標化合物30-9 為淡黃色粉末狀固體350mg，產率64.13%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：456.3[M+2H]2+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.54(s,1H),7.16,7.14(s,s,1H),6.82(s,1H),6.70,6.68(s,s,1H),5.29-5.25(m,1H),5.20,5.18(br,br,2H),5.12-5.07(m,1H),4.40-4.36(m,2H),4.22-4.17(m,1H),3.86-3.79(m,3H),3.70-3.61(m,2H),3.08-3.00(m,1H),2.77-2.68(m,1H),2.37(s,3H),2.30-1.65(m,20H),1.43(s,18H),1.30-1.21(m,2H),0.97-0.95(m,6H),0.91-0.89(m,6H)ppm。
實施例31
Figure TWI610916BD00221
合成路線：
Figure TWI610916BD00222
步驟1)化合物31-1 的合成
將化合物14-12 (1.98g,4.5mmol)，化合物23-5 (2.05g,4.5mmol)，Pd(PPh3 )4 (260mg,0.225mmol)和碳酸鉀(1.24g,9.0mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(20mL)和純水(4.0mL)，90℃反應3小時。反應完全後，冷至室溫，加入水(20mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=5/1)得到白色固體1.45g，產率：49.3%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：654.63[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.72(m,4H),7.46(s,1H),7.20,7.18(s,s,1H),7.07,7.05(s,s,1H),4.93-4.88(m,1H),4.44-4.41(m,1H),4.18-4.06(m,1H),3.95-3.93(m,1H),3.92-3.80(m,1H),2.86-2.70(m,1H),2.47-2.26(m,1H),2.25(m,3H),1.59-1.57(m,1H),1.53(s,9H),1.28-1.16(m,2H),0.97-0.89(m,1H)ppm。
步驟2)化合物31-2 的合成
將化合物31-1 (1.50g,2.3mmol)，化合物1-8-2 (0.64g,2.53mmol)， Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (90mg,0.115mmol)和KOAc(0.6g,5.75mmol)置於反應瓶中，N2 保護，注入DMF(15mL)，120℃反應4.0小時。反應完全後，加入乙酸乙酯(100mL)稀釋反應液，矽藻土過濾，濾液用水(30mL×3)和飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=8/1)得到白色固體1.06g，產率：73%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：632.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.81,7.79(s,s,1H),7.78-7.70(m,4H),7.46(s,1H),7.45,7.43(s,s,1H),4.93-4.88(m,1H),4.57-4.54(m,1H),4.18-4.05(m,1H),4.02-3.99(m,1H),3.92-3.79(m,1H),2.86-2.68(m,1H),2.47-2.29(m,1H),2.28-2.27(m,3H),1.80-1.64(m,2H),1.41(s,9H),1.33-1.32(m,6H),1.29(m,6H),1.28-1.19(m,2H)ppm。
步驟3)化合物31-3 的合成
將化合物14-9 (220mg,0.55mmol)，化合物31-2 (347mg,0.55mmol)，四三苯基磷鈀(32mg,0.027mmol)和碳酸鉀(190mg,1.37mmol)懸浮於7.5mL EtOH/H2 O(v/v=4/1)混合溶劑中，氮氣保護下90℃反應2小時。反應完全後，濃縮反應液，剩餘物加入乙酸乙酯(50mL)溶解，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH=100/1)得到白色固體240mg，產率56.2%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：778.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.87(s,1H),7.63-7.59(m,2H),7.56-7.53(m,2H),7.44(m,1H),7.43,7.41(s,s,1H),7.31,7.29(s,s,1H),5.06-5.01(m,1H),5.00-4.95(m,1H),4.18-4.05(m,4H),3.92-3.79(m,2H),2.88-2.68(m,2H),2.49-2.36(m,2H),2.35(m,3H),1.75-1.67(m,2H),1.53(s,9H),1.41(s,9H),1.32-1.24(m,2H)ppm。
步驟4)化合物31-4 的合成
將化合物31-3 (240mg,0.31mmol)溶於乙酸乙酯(4.0mL)中，滴加氯化氫的乙酸乙酯溶液(3.0mL,4N)，滴畢，室溫反應8.0小時。反應完全後，濃縮反應液，加乙酸乙酯(10mL)洗滌，過濾得到淡黃色粉末狀固體200mg，產率：60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：578.3[M+H]+ .
步驟5)化合物31-5 的合成
將化合物31-4 (188mg,0.26mmo1)，化合物1-4-2 (100mg,0.57mmol)，EDCI(110mg,0.57mmol)與HOAT(70mg,0.52mmol)混懸於DCM(6.0mL)中，0℃下，將DIPEA(0.46mL,2.81mmol)滴入混合物中，滴畢，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入DCM(50.0mL)稀釋反應液，分別用飽和氯化銨溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH=40/1)得到白色固體200mg，產率：86%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：892.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.76(s,1H),7.63-7.59(m,2H),7.56-7.53(m,2H),7.44,7.41(s,s,1H),7.40(s,1H),7.31,7.29(s,s,1H),5.56(br,1H),5.55(br,1H),5.19-5.11(m,2H),4.32-4.28(m,2H),4.21-4.05(m,4H),3.91-3.81(m,2H),3.66(s,6H),2.92-2.74(m,2H),2.51-2.36(m,2H),2.28-2.16(m,2H),2.35(m,3H),1.75-1.67(m,2H),1.32-1.23(m,2H),1.02-1.00(m,6H),0.93-0.91(m,6H)ppm。
實施例32
Figure TWI610916BD00223
合成路線：
Figure TWI610916BD00224
步驟1)化合物32-1 的合成
將化合物26-4 (221mg,0.34mmol)，化合物8-1-2 (150mg,71.4mmol)，EDCI(73mg,0.38mmol)和HOAT(47mg,0.34mmol)混懸於DCM(8.0mL)中，0℃下，將DIPEA(0.4mL,2.42mmol)滴入反應液中，滴畢，室溫反應3小時。反應完全後，加入DCM(20mL)稀釋反應 液，用飽和氯化銨水溶液和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=50/1)得到白色固體220mg，產率：73%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：888.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.63-7.60(m,3H),7.59(s,1H),7.56-7.53(m,2H),7.44,7.41(s,s,1H),7.35-7.27(m,7H),7.19-7.15(m,4H),5.91(br,1H),5.89(br,1H),5.35-5.34(m,2H),5.33-5.32(m,1H),5.19-5.13(m,2H),4.14-4.12(m,1H),4.06-4.05(m,1H),3.91-3.85(m,2H),3.75-3.69(m,2H),3.64(s,6H),2.35(s,3H),2.34-2.07(m,4H),2.03-1.92(m,4H),1.76-1.67(m,2H),1.30-1.24(m,2H)ppm。
實施例33
Figure TWI610916BD00225
合成路線：
Figure TWI610916BD00226
步驟1)化合物33-1 的合成
將化合物20-4 (3.4g,7.7mmol)，化合物23-5 (3.5g,7.7mmol)，Pd(PPh3 )4 (450mg,0.38mmol)和碳酸鉀(2.1g,15.4mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(32mL)和純水(8.0mL)，90℃反應3小時。 反應完全後，冷至室溫，加入水(40mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=2/1)得到淡黃色固體2.87g，產率58.9%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：633.4[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.72(s,4H),7.36(s,1H),7.20,7.18(s,s,1H),7.07,7.05(s,s,1H),4.81-4.76(m,1H),4.44-4.41(m,1H),3.95-3.92(m,1H),3.80-3.73(m,1H),3.09-3.02(m,1H),2.32-2.19(m,5H),1.41(s,9H),1.73-1.67(m,1H),1.59-1.51(m,1H),1.28-1.13(m,2H),0.97-0.89(m,4H)ppm。
步驟2)化合物33-2 的合成
將化合物33-1 (1.02g,1.62mmol)，化合物1-8-2 (0.42g,1.7mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (67mg,0.08mmol)和KOAc(0.4g,4.05mmol)置於反應瓶中，N2 保護，注入DMF(10mL)，90℃反應3小時。反應完全後，冷至室溫，加EtOAc(80mL)稀釋後，矽藻土過濾，濾液分別用水(30mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=3/1)得到淡黃色固體0.67g，產率：67.8%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：612.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.81,7.79(s,s,1H),7.78-7.70(m,4H),7.45,7.43(s,s,1H),7.36(s,1H),4.80-4.77(m,1H),4.57-4.5.4(m,1H),4.02-3.99(m,1H),3.80-3.73(m,1H),3.09-3.02(m,1H),2.32-2.19(m,5H),1.80-1.64(m,3H),1.14(s,9H),1.32(m,6H),1.29(m,6H),1.28-1.19(m,2H),0.96-0.93(m,4H)ppm。
步驟3)化合物33-3 的合成
將化合物33-2 (354mg,0.58mmol)，化合物20-11 (240mg,0.63mmol)，Pd(PPh3 )4 (35mg,0.03mmol)和碳酸鉀(80mg,1.4mmol)懸浮於10mL EtOH/H2 O(v/v=4/1)混合溶劑中，N2 保護，90℃反應4小時。反應完全後，濃縮反應液，剩餘物加乙酸乙酯(50mL)溶解後，用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH=60/1)得到淡黃色固體270mg，產率：63.5%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：734.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.72(s,1H),7.63-7.60(m,2H),7.59(s,1H), 7.56-7.53(m,2H),7.44,7.41(s,s,1H),7.31,7.29(s,s,1H),4.97-4.92(m,1H),4.88-4.84(m,1H),4.16-4.12(m,1H),4.07-4.03(m,1H),3.81-3.73(m,2H),3.09-3.02(m,2H),2.35(s,3H),2.34-2.19(m,4H),1.76-1.66(m,4H),1.42(s,9H),1.41(s,9H),1.30-1.24(m,2H),0.96-0.93(m,6H)ppm。
步驟4)化合物33-4 的合成
將化合物33-3 (275mg,0.375mmol)溶於乙酸乙酯(4.0mL)中，滴加氯化氫的乙酸乙酯溶液(3.0mL,4N)，滴畢，室溫反應8小時。反應完全後，濃縮反應液，加EtOAc(10mL)洗滌後，過濾得到淡黃色粉末狀固體0.2g，產率：78.7%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：534.5[M+H]+ .
步驟5)化合物33-5 的合成
將化合物33-4 (210mg,0.31mmol)，化合物1-4-2 (120mg,0.68mmol)，EDCI(130mg,0.68mmol)，HOAT(85mg,0.62mmol)混懸於DCM(10.0mL)中。0℃下，將DIPEA(0.56mL,3.39mmol)滴入，滴畢，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入DCM(50mL)稀釋反應液，分別用氯化銨水溶液，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH=50/1)得到白色固體0.2g，產率76.1%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：849.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.63-7.60(m,3H),7.59(s,1H),7.56-7.53(m,2H),7.44,7.41(s,s,1H),7.31,7.29(s,s,1H),5.56(br,1H),5.55(br,1H),5.35-5.30(m,1H),5.07-5.02(m,1H),4.31-4.27(m,2H),4.14-4.12(m,1H),4.06-3.85(m,4H),3.66(s,6H),3.61-3.55(m,1H),2.35(s,3H),2.34-2.14(m,6H),1.84-1.63(m,4H),1.30-1.22(m,2H),1.02-1.00(m,6H),0.94-0.90(m,12H)ppm。
實施例34
Figure TWI610916BD00227
合成路線：
Figure TWI610916BD00228
步驟1)化合物34-2 的合成
將化合物34-1 (25g,125.6mmol)，NBS(24.5g,138.2mmol)與p -TSA(3.4g,20.9mmol)加入到反應瓶中，氮氣保護下，100℃反應兩小時。反應完全後，冷至室溫，加入DCM(200mL)溶解，用水(50mL×3)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(PE/EtOAc=5/1)得到產物25g，產率：71%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：279.9[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.95(d,1H,J =1.12Hz),8.11-8.14(m,1H),7.66-7.68(m,1H),4.41(s,2H)ppm。
步驟2)化合物34-3 的合成
將化合物34-2 (5.0g,17.9mmol)以及化合物34-2-2 (5.4g,19.7mmol)溶於(100mL)MeCN中，0℃下，緩慢加入DIPEA(3.3mL,19.7mmol)，滴畢，室溫反應3小時。反應完全後，用冰水(50 mL)淬滅反應，EtOAc(60mL×3)萃取，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(PE/EtOAc=3/1)得到產物8.0g，產率：96%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：470.1[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.88(s,1H),8.04(d,1H,J =3.88Hz),7.65(d,1H,J =4.16Hz),5.59-5.61(m,1H),5.48(d,1H,J =8.32Hz),5.23(d,1H,J =8.3Hz),4.67(t,1H,J =5.72Hz),4.31(t,1H,J =7.52Hz),3.84-3.86(m,1H),3.71-3.73(m,1H),3.66(s,3H),2.34-2.15(m,4H),1.01(t,3H),0.93-0.94(m,3H),0.85-0.88(m,1H)ppm。
步驟3)化合物34-4 的合成
將化合物34-3 (2.0g,4.25mmol)以及化合物醋酸銨(4.9g,83mmol)溶於二甲苯(50mL)中，130℃回流5小時。反應完全後，冷至室溫，加入水(50mL)淬滅反應，EtOAc(50mL×3)萃取，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(PE/EtOAc=2/1)得到產物1.39g，產率：73%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：450.1[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.70(s,1H),7.93(d,1H,J =6.92Hz),7.45(d,1H,J =8.28Hz),5.41(d,1H,J =4.6Hz),5.22-5.24(m,1H),4.32(m,1H),3.83-3.85(m,1H),3.67(s,3H),3.62-3.63(m,3H),3.03-3.05(m,1H),2.31-1.93(m,4H),1.03-1.04(m,1H),0.88(s,3H),0.86(s,3H)ppm。
步驟4)化合物34-6 的合成
將化合物23-5 (327mg,0.72mmol)，化合物34-5 (390mg,0.72mmol)，化合物Pd(PPh3 )4 (83mg,0.07mmol)與碳酸鉀(300mg,2.12mmol)溶於DME(4.0mL)和水(1.0mL)中，氮氣保護，90℃反應4.0小時。反應完全後，加入水(10mL)淬滅反應，EtOAc(20mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(PE/EtOAc=2/1)得到產物424mg，產率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：723.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.03-8.02,8.01-8.00(d,d,1H,J =4.0Hz),7.39,7.37(d,d,1H),7.33,7.31(s,s,1H),7.28(m,1H),7.27,7.24(s,s,1H),4.99-4.94(m,1H),4.54-4.51(m,1H),4.46-4.44(m,1H),4.06-4.03(m,2H),3.73-3.71(m,1H),3.59-3.51(m,1H),2.52-2.42(m,1H),2.27-2.17(m,4H),2.15-1.95(m,2H),1.85-1.77(m,2H),1.64-1.57(m,2H),1.53(s,9H),1.28-1.13(m,1H),1.03-0.94(m,1H),0.57-0.52(m,2H),0.01-0.00(m,9H)ppm。
步驟5)化合物34-7 的合成
將化合物34-6 (657mg,0.91mmol)，化合物1-8-2 (463mg,1.82mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (71mg,0.09mmol)以及KOAc(268mg,2.73mmol)溶於DMF(10.0mL)，氮氣保護，90℃反應3.0小時。反應完全後，加EtOAc(60mL)稀釋反應液，矽藻土過濾，濾液分別用水(30mL×3) 洗滌和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(PE/EtOAc=2/1)得到產物559mg，產率：87.7%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：701.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.25-8.22(m,1H),7.99,7.97(s,s,1H),7.78,7.76(s,s,1H),7.39-7.37(m,2H),4.99-4.94(m,1H),4.59-4.57(m,1H),4.22-4.19(m,1H),4.06-4.03(m,2H),3.77-3.71(m,1H),3.59-3.51(m,1H),2.52-2.42(m,1H),2.27(m,3H),2.24-1.96(m,3H),1.84-1.80(m,2H),1.79-1.64(m,2H),1.53(s,9H),1.33-1.32(m,6H),1.30-1.29(m,6H),1.28-1.21(m,2H),0.58-0.52(m,2H),0.01-0.00(m,9H)ppm。
步驟6)化合物34-8 的合成
將化合物34-7 (427mg,0.61mmol)，化合物34-4 (274mg,0.60mmol)，化合物Pd(PPh3 )4 (70mg,0.05mmol)以及碳酸鉀(254mg,1.83mmol)溶於DME(5.0mL)與水(1.0mL)中，氮氣保護，90℃反應4.0小時。反應完全後，濃縮反應液，剩餘物加入EtOAc(50mL)溶解，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(PE/EtOAc=1/1)得到產物528mg，產率：93.3%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：472.75[M+2H]2+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.77-8.76(m,1H),8.10-8.09,8.08-8.07(d,d,1H,J =4.0Hz),7.90,7.88(s,s,1H),7.68,7.66(s,s,1H),7.67(s,1H),7.63-7.59(m,2H),7.39-7.37(m,1H),7.28-7.27(m,1H),5.38-5.33(m,1H),5.32-5.31,5.30-5.29(d,d,1H,J =4.0Hz),4.99-4.94(m,1H),4.41-4.37(m,1H),4.20-4.15(m,2H),4.06-4.03(m,2H),3.85-3.78(m,1H),3.75-3.71(m,1H),3.69-3.64(m,1H),3.63(s,3H),3.59-3.51(m,1H),2.52-2.42(m,1H),2.39(m,3H),2.30-1.94(m,8H),1.84-1.77(m,2H),1.73-1.58(m,2H),1.53(s,9H),1.30-1.23(m,1H),1.04-0.98(m,1H),0.97-0.95(m,3H),0.91-0.89(m,3H),0.57-0.52(m,2H),0.01-0.00(m,9H)ppm。
步驟7)化合物34-9 的合成
將氯化氫的乙酸乙酯溶液(5.0mL,4N)加入到化合物34-8 (75mg,0.08mmol)的EtOAc(5.0mL)溶液中，室溫反應8小時。反應完全後，濃縮反應液，後用乙酸乙酯(5.0mL)洗滌，過濾後得到淡黃色固體60mg，產 率：95.38%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：714.5[M+H]+ .
步驟8)化合物34-10 的合成
將化合物34-9 (52.68mg,0.067mmol)，化合物1-4-2 (21mg,0.116mmol)以及EDCI(30mg,0.154mmol)溶於DCM(1.0mL)中，0℃下，將DIPEA(0.09mL,0.539mmol)緩慢滴入，滴畢，室溫反應3小時。反應完全後，用DCM(20mL)稀釋反應液，分別用飽和氯化銨溶液和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：EtOAc)得到產物30mg，產率：51.44%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：871.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.77-8.76(m,1H),7.94,7.92(s,s,1H),7.68-7.66(m,2H),7.63-7.60(m,3H),7.52-7.50(m,2H),5.38-5.33(m,1H),5.32,5.30(br,br,2H),5.24-5.20(m,1H),4.41-4.35(m,2H),4.20-4.15(m,2H),3.84-3.78(m,2H),3.69-3.64(m,2H),3.63(s,6H),2.39(s,3H),2.38-1.89(m,10H),1.74-1.58(m,2H),1.30-1.22(m,1H),1.04-0.98(m,1H),0.97-0.96(m,6H),0.91-0.89(m,6H)ppm。
實施例35
Figure TWI610916BD00229
合成路線：
Figure TWI610916BD00230
步驟1)化合物35-2 的合成
將化合物35-1 (30.86g,134.7mmol)，HATU(53.99g,141.46mmol)置於反應瓶中，加入THF(300mL)混合，N2 保護。0℃下，將DIPEA(26.7mL,161.6mmol)緩慢滴入，滴畢，室溫反應0.5小時後，將體系再次降溫至0℃，緩慢加入化合物1-10-2 (27.71g,148.2mmol)的THF(140mL)溶液，室溫反應2.0小時。反應完全後，向反應液中加入水(200mL)，除去THF，用EtOAc(250mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後溶於冰乙酸(140mL)中，40℃反應過夜。反應完全後，將冰乙酸旋幹，再加入水(200mL)，用EtOAc(250mL×3)萃取，合併EtOAc相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=1/1)得到棕色固體40g，產率：74.6%。MS(ESI,pos.ion)m/z：380.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.75-7.74(m,1H),7.36,7.33(d,d,1H),7.20,7.19,7.17(s,s,s,1H),5.12-5.06(m,1H),4.30-4.22(m,1H),2.96-2.87(m,1H),2.21-2.13(m,1H),1.93-1.80(m,1H),1.70-1.63(m,1H),1.54-1.51(m,1H),1.50(s,9H),1.24-1.06(m,2H)ppm。
步驟2)化合物35-3 的合成
將化合物35-2 (379mg,1.0mmol)溶於EtOAc(3.0mL)中，再加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(5.0mL,4N)後，室溫反應過夜。反應完全後，過濾，用乙酸乙酯反復淋洗後得到淡黃色固體280mg，產率79%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：280.5[M+H]+ .
步驟3)化合物35-4 的合成
將化合物35-3 (800mg,2.274mmol)，化合物7-3-2 (501.73mg,3.412mmol)和EDCI(654mg,3.412mmol)溶於DCM(15.0mL)，0℃下，緩慢滴加DIPEA(0.7mL,4.23mmol)，滴畢，室溫反應3小時。反應完全後，加入水(20mL)，用DCM(50mL×3)萃取，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=1/2)得到淡黃色固體421mg，產率：45.36%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：409.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.75-7.74(m,1H),7.36,7.33(d,d,1H),7.20,7.19,7.17(s,s,s,1H),5.44,5.42(br,br,1H),4.78-4.73(m,1H),4.72-4.65(m,1H),3.71-3.65(m,1H),3.64(s,3H),2.88-2.79(m,1H),2.07-1.98(m,1H),1.89-1.76(m,1H),1.64-1.46(m,2H),1.35,1.33(s,s,3H),1.23-1.04(m,2H)ppm。
步驟4)化合物35-5 的合成
將化合物35-4 (392mg,0.961mmol)，化合物1-8-2 (366mg,1.44mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (79mg,0.0961mmol)和KOAc(283mg,2.88mmol)置於反應瓶中，N2 保護，注入DMF(6.0mL)，90℃反應3小時。反應完全後，冷至室溫，加入水(50.0mL)，用EtOAc(30.0mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=1/2)得到米黃色固體280mg，產率：63.86%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：457.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.88(m,1H),7.65,7.63(d,d,1H),7.37,7.35(s,s,1H),5.44,5.42(br,br,1H),4.84-4.78(m,1H),4.72-4.65(m,1H),3.71-3.65(m,1H),3.64(s,3H),2.88-2.79(m,1H),2.06-1.99(m,1H),1.89-1.78(m,1H),1.64-1.46(m,2H),1.35,1.33(s,s,3H),1.32(m,6H),1.29(m,6H),1.23-1.04.(m,2H)ppm。
步驟5)化合物35-6 的合成
0℃下，將二氯亞碸(8.5mL,117.2mmol)緩慢滴加到L-呱啶-2-甲酸(10.0g,77.4mmol)的MeOH(50mL)溶液中，恒溫反應1小時後，70℃反應3小時。反應完全後，濃縮反應液後得到白色固體11.0g，產率：79.1%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：144.1[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 5.02(br,1H),4.00(br,1H),3.85(s,3H),3.63(br,1H),3.15(br,1H),2.28(m,1H),2.08(m,2H),1.86(m,2H),1.63(br,1H)ppm。
步驟6)化合物35-7 的合成
將化合物35-6 (1.0g,5.57mmol)，化合物7-3-2 (1.23g,8.38mmol)和EDCI(2.142g,11.17mmol)溶於DCM(40mL)中，0℃下，緩慢滴加DIPEA(5.0mL,30.25mmol)，滴畢，室溫反應3小時。反應完全後，加入水(40mL)，用DCM萃取(35mL×3)，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=2/1)得到無色液體1.36g，產率90%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：301.2[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 5.44,5.42(br,br,1H),5.04-5.02,5.02-5.01(m,m,1H),4.56-4.49(m,1H),3.74-3.71(m,1H),3.70(s,3H),3.64(s,3H),3.14-3.07(m,2H),2.14-2.06(m,2H),1.35,1.33(s,s,3H),1.18-1.02(m,3H)ppm。
步驟7)化合物35-8 的合成
0℃下，將一水合氫氧化鋰(0.987g,23.5mmol)的水(20mL)溶液緩慢滴加到化合物35-7 (1.28g,4.7mmol)的THF(40mL)溶液中，40℃反應12小時。反應完全後，除去THF，加入水(20mL)，再用EtOAc(20mL×3)萃取水層，水相用10%鹽酸將其pH值調至1，再用EtOAc(35mL×3)萃取水相，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後得到目標化合物35-8 為白色固體1.1g，產率90.9%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：259.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 5.34-5.32(m,1H),4.55-4.48(m,1H),4.46-4.44, 4.44-4.42(m,m,1H),3.85-3.79(m,1H),3.64(s,3H),3.17-3.09(m,1H),2.19-2.11(m,2H),1.45,1.43(s,s,3H),1.21-1.05(m,4H)ppm。
步驟8)化合物35-9 的合成
將化合物1-6-2 (30g,107.9mmol)以及化合物35-8 (30.64g,118.7mmol)溶於MeCN(250mL)中，0℃下，滴入DIPEA(21.4mL,129.5mmol)，滴畢，室溫反應3小時。反應完全後，用冰水(100mL)淬滅反應，除去MeCN，用EtOAc(100mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=10/1)得到白色固體44.58g，產率91%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：455.1[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.82-7.78(m,2H),7.67-7.64(m,2H),5.44-5.42(br,br,1H),5.28(s,2H),5.18-5.12(m,1H),4.56-4.99(m,1H),3.79-3.72(m,1H),3.64(s,3H),3.16-3.07(m,1H),2.14-2.04(m,2H),1.35,1.33(s,s,3H),1.19-0.99(m,4H)ppm。
步驟9)化合物35-10 的合成
將化合物35-9 (16.53g,36.4mmol)以及醋酸銨(42g,54.6mmol)懸浮於甲苯(150mL)中，120℃反應5小時。反應完全後，冷至室溫，加水(100mL)淬滅反應，EtOAc(100mL×3)萃取水層，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na-SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=4/1)得到化合物35-10 為黃色固體13.43g，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：435.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.58(s,1H),7.45-7.41(m,2H),7.29-7.26(m,2H),5.44,5.42(br,br,1H),4.99-4.88(m,1H),4.72-4.65(m,1H),3.87-3.81(m,1H),3.64(s,3H),2.89-2.80(m,1H),2.02-1.94(m,1H)，1.87-1.70(m,1H),1.66-1.52(m,2H),1.35,1.33(s,s,3H),1.23-1.16(m,1H),1.11-0.99(m,1H)ppm。
步驟10)化合物35-11 的合成
將化合物35-10 (4.44g,10.23mmol)，化合物1-8-2 (2.86g,11.25mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (418mg,0.51mmol)和KOAc(2.51g,25.57mmol)置於反應瓶中，N2 保護，注入DMF(40mL)，90℃反應3小時。反應完全 後，冷至室溫，加EtOAc(200mL)稀釋，矽藻土過濾，濾液分別加水(120mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=2/1)得到淡黃色固體3.94g，產率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：483.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.64-7.57(m,4H),7.19(s,1H),5.44,5.42(br,br,1H),4.94-4.88(m,1H),4.72-4.65(m,1H),3.87-3.81(m,1H),3.64(s,3H),2.88-2.80(m,1H),2.01-1.94(m,1H),1.84-1.70(m,1H),1.66-1.51(m,2H),1.35(m,6H),1.33(s,3H),1.32(m,6H),1.22-1.00(m,2H)ppm。
步驟11)化合物35-12 的合成
將化合物23-5 (8.55g,18.8mmol)，化合物35-11 (9.26g,19.2mmol)，四三苯基磷鈀(1.10g,0.94mmol)和碳酸鉀(10.4g,75.4mmol)置於反應瓶中，分別注入DME(60mL)和H2 O(20.0mL)，氮氣保護下，90℃反應3小時。反應完全後，加入EtOAc(150mL)稀釋反應液，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=2/1)純化得到白色固體6.21g，產率50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：604.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.63-7.59(m,2H),7.57(s,1H),7.52-7.49(m,2H),7.20,7.18(s,s,1H),7.07-7.05(s,s,1H),5.44,5.42(br,br,1H),4.94-4.88(m,1H),4.72-4.65(m,1H),4.44-4.41(m,1H),3.95-3.92(m,1H),3.87-3.80(m,1H),3.64(s,3H),2.89-2.80(m,1H),2.25(s,3H),2.01-1.93(m,1H),1.84-1.70(m,1H),1.66-1.51(m,2H),1.35,1.33(s,s,3H),1.28-0.89(m,6H)ppm。
步驟12)化合物35-13 的合成
將化合物35-5 (378mg,0.83mmol)，化合物35-13 (548.8mg,0.83mmol)，四三苯基磷鈀(48mg,0.04mmol)和碳酸鉀(280mg,2.07mmol)置於反應瓶中，分別注入DME(6.0mL)和H2 O(2.0mL)，氮氣保護下，90℃反應3小時。反應完全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯(50mL)稀釋反應液，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=50/1)得到淡黃色固體614.58mg，產率：88%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：841.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.63-7.59(m,3H),7.58-7.53(m,5H),7.46,7.44 (s,s,1H),7.23-7.20(m,1H),5.44,5.42(br,br,2H),5.34-5.29(m,1H),4.93-4.89(m,1H),4.72-4.65(m,2H),4.29-4.26(m,1H),4.08-4.06(m,1H),3.87-3.81(m,1H),3.71-3.65(m,1H),3.64(s,6H),2.88-2.79(m,2H),2.36(s,3H),2.07-1.94(m,2H),1.89-1.71(m,2H),1.66-1.46(m,4H),1.35,1.33(s,s,6H),1.28-0.86(m,8H)ppm。
實施例36
Figure TWI610916BD00231
合成路線：
Figure TWI610916BD00232
步驟1)化合物36-1 的合成
將化合物2,6-二溴萘(2.93g,10.23mmol)，化合物1-8-2 (2.6g,10.23mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (418mg,0.51mmol)和KOAc(2.51g,25.57mmol)置於反應瓶中，N2 保護，注入DMF(40mL)，90℃反應3小時。反應完全後，冷至室溫，加乙酸乙酯(200mL)稀釋反應液，矽藻土過濾，濾液加水(100mL×3)洗滌，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=8/1)得到淡黃色固體2.72g，產率：80%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.19(m,1H),8.09,8.07(m,m,1H),7.97,7.94(m,m,1H),7.87-7.86(m,1H),7.84-7.82(m,1H),7.29,7.26(m,m,1H),1.33-1.32(m,6H),1.30-1.29(m,6H)ppm。
步驟2)化合物36-2 的合成
將化合物23-5 (8.55g,18.8mmol)，化合物36-1 (6.24g,18.8mmol)，四三苯基磷鈀(1.10g,0.94mmol)和碳酸鉀(10.4g,75.4mmol)置於反應瓶中，分別注入DME(60.0mL)和H2 O(20.0mL)，氮氣保護下，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(200mL)稀釋反應液，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=4/1)得到淡黃色固體4.8g，產率50%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.11-8.10(m,1H),8.00-7.99(m,1H),7.79-7.75(m,2H),7.72-7.71,7.70-7.69(m,m,1H),7.57-7.56,7.55-7.54(m,m,1H),7.21,7.19(s,s,1H),7.10,7.08(s,s,1H),4.46-4.43(m,1H),3.98-3.95(m,1H),2.25(s,3H),1.64-1.57(m,1H),1.28-1.13(m,2H),1.03-0.94(m,1H)ppm。
步驟3)化合物36-3 的合成
將化合物36-2 (5.22g,10.23mmol)，化合物1-8-2 (5.46g,21.48mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (418mg,0.51mmol)和KOAc(2.51g,25.57mmol)置於反應瓶中，N2 保護，注入DMF(60mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯(200mL)稀釋，矽藻土過濾，濾液加水(120mL×3)洗滌，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=6/1)得到產物2.75g，產率：50%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.24-8.23(m,1H),8.20-8.19,8.18-8.17(m,m,1H),8.02,8.00(m,m,1H),7.92,7.91(s,s,1H),7.90-7.87(m,2H),7.80-7.79,7.78-7.77(m,m,1H),7.54,7.52(s,s,1H),4.59-4.56(m,1H),4.05-4.02(m,1H),2.28(s,3H),1.80-1.64(m,2H),1.32-1.29(m,m,24H),1.28-1.19(m,2H)ppm。
步驟4)化合物36-4 的合成
將化合物36-3 (5.37g,10mmol)，化合物15-2 (8.82g,21mmol)，四三苯基磷鈀(1.156g,1.0mmol)和碳酸鉀(3.45g,25mmol)懸浮於80mLEtOH/H2 O(v/v=3/1)混合溶劑中，氮氣保護下，90℃反應3.0小時。反應完全後，濃縮反應液，剩餘物加入EtOAc(50mL)溶解，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/EtOH=40/1) 得到淡黃色固體3.47g，產率40%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：870.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.25-8.24(m,1H),8.15-8.14(m,1H),7.89-7.88,7.87-7.85(m,m,2H),7.84-7.83(m,1H),7.82-7.81,7.80-7.79(m,m,1H),7.62(s,1H),7.60(s,1H),7.50,7.48(s,s,1H),7.31,7.28(s,s,1H),5.40-5.36(m,1H),5.32,5.29(br,br,2H),5.28-5.25(m,1H),4.41-4.37(m,2H),4.18-4.15(m,1H),4.06-4.05(m,1H),3.85-3.78(m,2H),3.69-3.64(m,2H),3.63(s,6H),2.35(s,3H),2.30-1.92(m,10H),1.75-1.67(m,2H),1.31-1.23(m,1H),1.13-1.05(m,1H),0.97,0.95(m,m,6H),0.91,0.89(m,m,6H)ppm。
實施例37
Figure TWI610916BD00233
合成路線：
Figure TWI610916BD00234
步驟1)化合物37-2 的合成
N2 保護下，將正丁基鋰(1.6M正己烷溶液，7.93mmol)加入反應瓶中，加入新蒸的THF(20mL)，-70℃下，分別將化合物37-1 (1.0g,7.93mmol)/THF(10mL)液，I2 (2.32g,9.12mmol)/THF(15mL)滴入上 述反應瓶中，恒溫攪拌10分鐘後緩慢升溫。當溫度升至-60℃時加入10%硫代硫酸鈉水溶液(3mL)。反應完全後，將反應液倒入水(10mL)中，分出有機相，水相用正己烷(50mL×3)萃取，合併有機相，分別用10%硫代硫酸鈉水溶液洗滌，後用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=10/1)得到1.6g油狀物，產率：80%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.43-7.07(m,1H),6.78-6.53(m,2H),3.90(s,3H)ppm。
步驟2)化合物37-3 的合成
將鎂條(152mg,6.35mmol)和THF(10.0mL)加入反應瓶中，N2 保護下，分別將化合物37-2 (1.6g,6.35mmol)/THF(20mL)液和新蒸的環戊二烯(713mg,10.8mmol)滴入上述反應瓶中，70℃反應。反應完全後，用飽和氯化銨水溶液(50mL)淬滅反應，用乙醚(50mL×3)萃取水層，有機相分別用10%硫代硫酸鈉水溶液，清水和飽和氯化銨水溶液洗滌，後用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=15/1)得到754mg油狀物，產率：69%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.15-7.13(m,1H),6.81-6.75(m,2H),5.80(m,2H),3.90(s,3H),3.39(m,2H),2.03-1.82(m,2H)ppm。
步驟3)化合物37-4 的合成
分別將化合物37-3 (750mg,4.36mmol)與催化量的Pd/C(75mg)加入到反應瓶中，再加入無水甲醇(10.0mL)，抽真空，H2 保護，50℃反應4.0小時。反應完全後，過濾除去Pd/C，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=15/1)得到645mg淡黃色固體，產率：85%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 6.81-6.69(m,1H),6.48-6.32(m,2H),3.82(s,3H),2.85(m,2H),1.72-1.45(m,6H)ppm。
步驟4)化合物37-5 的合成
分別將化合物37-4 (645mg,3.7mmol)與NIS(916mg,4.07mmol)加入反應瓶中，再加入乙腈(10.0mL)，50℃反應過夜。反應完全後，除去乙腈，加入水(20mL)，用CH2 Cl2 (25mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE)得到832mg無色液體，產率：75%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：301.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.29(d,1H,J =8.0Hz),6.78(d,1H,J =8.0Hz),3.85(s,3H),2.85(m,2H),1.62-1.72(m,4H),1.41-1.51(m,2H)ppm。
步驟5)化合物37-6 的合成
將化合物37-5 (832mg,2.77mmol)溶於DCM(20mL)中，-78℃下，緩慢滴入BBr3 (0.36mL,3.88mmol)，滴畢，室溫反應1.0小時。反應完全後，用冰水(20mL)淬滅反應，用DCM萃取(25mL×3)，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=12/1)得到792mg無色液體，產率：100%。
MS(ESI,pos.ion)m/z：287.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.09(d,1H,J =8.0Hz),6.05(d,1H,J =8.0Hz),5.15(br,1H),2.83(m,2H),1.62-1.72(m,4H),1.41-1.51(m,2H)ppm。
步驟6)化合物37-7 的合成
分別將化合物37-6 (758mg,2.65mmol)，化合物29-4-2(417.8mg,2.92mmol)，Cs2 CO3 (1.54g,7.95mmol)與Pd(OAc)2 (60mg,0.265mmol)加入反應瓶中，加入甲苯(8.0mL)，N2 保護下，100℃反應10小時。反應完全後，加入EtOAc(50mL)和水(50mL)稀釋反應液，用矽藻土過濾，分出有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=1/1)得到目標化合物為黃色液體708mg，產率：88.7%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：302.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 6.50,6.48(s,s,1H),6.41,6.39(s,s,1H),5.77(br,1H),4.01-3.87(m,4H),3.55-3.52(m,1H),3.38-3.34(m,1H),3.22-3.17(m,4H),1.92-1.86(m,2H),1.75-1.71(m,5H),1.52-1.48(m,1H),1.19-1.13(m,2H)ppm。
步驟7)化合物37-8 的合成
將化合物37-7 (2.32g,7.7mmol)溶於DCM(50mL)中，N2 保護，0℃下，加入吡啶(3.1mL,38.6mmol)，攪拌10分鐘後，再緩慢注入三氟甲磺酸酐(3.9mL,23.1mmol)，室溫反應1.0小時。反應完全後，用冰水(50mL)萃滅反應，用CH2 Cl2 (60mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc= 8/1)得到目標化合物37-8 為淡黃色油狀液體2.768g，產率83%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：434.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 6.95,6.93(s,s,1H),6.40,6.37(s,s,1H),4.01-3.87(m,4H),3.51-3.48(m,2H),3.19-3.16(m,4H),1.96-1.87(m,2H),1.74-1.71(m,5H),1.52-1.48(m,1H),1.23-1.13(m,2H)ppm。
步驟8)化合物37-9 的合成
將化合物37-8 (2.2g,5.1mmol)與SmCl3 (131mg,0.51mmol)加入到反應瓶中，N2 保護下加入THF(20.0mL)，室溫反應15分鐘後，緩慢加入TMSCl(610mg,5.61mmol)，加完後，室溫反應10小時。反應完全後，用矽藻土過濾，濃縮濾液得到1.5g產物(d)，無需進一步分離直接進行下一步反應。
將上述產物(d)溶於THF(20.0mL)，-78℃下緩慢滴入LiHMDS(6.5mL,6.46mmol,1N in THF)，滴畢，恒溫反應30分鐘後，再滴入PhNTf2 (2.77g,7.76mmol)，繼續反應0.5小時後，室溫反應10小時。反應完全後，加水(50.0mL)淬滅反應，用EtOAc萃取(50mL×3)，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後得到產物1.0g(產物e)，無需純化，直接進行下一步反應。
將化合物e(1.0g,2.0mmol)，化合物1-8-2 (1.27g,5.0mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (0.16g,0.2mmol)和KOAc(0.78g,8.0mmol)置於反應瓶中，注入DMF(10.0mL)，N2 保護，90℃反應過夜。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(100mL)稀釋反應液，加入水(30.0mL)，矽藻土過濾，用水(30mL×3)和飽和食鹽水洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=1/2)得到米黃色固體929mg，產率：38%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：480.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.55,7.53(s,s,1H),6.43,6.41(s,s,1H),3.72-3.69(m,1H),3.31-3.29(m,1H),3.10-3.05(m,4H),1.99-1.75(m,5H),1.73-1.67(m,2H),1.50-1.46(m,1H),1.32(m,6H),1.29(m,6H),1.25(m,6H),1.22(m,6H),1.17-1.13(m,1H),1.00-0.87(m,2H)ppm。
步驟9)化合物37-10 的合成
將化合物37-9 (2.83g,5.91mmol)，化合物2-6-1 (4.5g,12.4mmol)，Pd(PPh3 )4 (342mg,0.296mmol)和碳酸鉀(2.47g,17.73mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(60.0mL)和純水(12.0mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，濃縮反應液，剩餘物加入EtOAc(100mL)溶解，分別用水(50mL×3)和飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH=200/1)得到淡黃色固體2.47g，產率：60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：698.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.66(s,1H),6.94,6.92(s,s,1H),6.81(s,1H),6.44,6.42(s,s,1H),5.06-5.00(m,1H),4.87-4.80(m,1H),3.79-3.77(m,1H),3.74-3.66(m,1H),3.64-3.58(m,2H),3.44-3.37(m,1H),3.31-3.24(m,5H),2.65-2.56(m,1H),2.47-2.33(m,4H),2.28-2.17(m,2H),2.14-1.91(m,8H),1.78-1.72(m,2H),1.70-1.66(m,1H),1.47-1.44(m,1H),1.41(s,18H)ppm。
步驟10)化合物37-11 的合成
將化合物37-10 (976mg,1.4mmol)溶於EtOAc(10.0mL)，再加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(12.0mL,4N)後，加完後，室溫反應8小時。反應完全後，濃縮反應液，用EtOAc(20.0mL)洗滌，過濾得到目標化合物37-11 為淡黃色固體810mg，產率90%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：498.5[M+H]+ .
步驟11)化合物37-12 的合成
將化合物37-11 (428mg,0.6654mmol)，EDCI(192mg,0.998mmol)與化合物37-11-2 (230mg,0.998mmol)混懸於DCM(10.0mL)中，0℃下，緩慢滴入DIPEA(0.8mL,4.84mmol)，滴畢，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入DCM(20.0mL)稀釋反應液，用氯化銨溶液和飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=50/1)得到目標化合物37-12 為淡黃色粉末狀固體245mg，產率：40%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：461.5[M+2H]2+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.59(s,1H),6.94,6.92(s,s,1H),6.82(s,1H),6.44,6.42(s,s,1H),5.67,5.65(br,br,2H),5.36-5.31(m,1H),5.12-5.08(m,1H),4.51-4.47(m,2H),3.87-3.77(m,3H),3.73-3.62(m,10H),3.60-3.57(m, 1H),3.35-3.26(m,12H),2.65-2.56(m,1H),2.47-2.36(m,2H),2.31-1.90(m,14H),1.78-1.72(m,1H),1.70-1.66(m,1H),1.47-1.43(m,1H),1.24-1.18(m,1H),1.02-1.01,1.00-0.99(m,m,6H),0.93-0.92,0.91-0.90(m,m,6H)ppm。
實施例38
Figure TWI610916BD00235
合成路線：
Figure TWI610916BD00236
步驟1)化合物38-1 的合成
將化合物1-18 (4.4g,10.0mmol)，化合物27-6 (4.45g,10.0mmol)，Pd(PPh3 )4 (1.16g,1.0mmol)和碳酸鉀(3.45g,25.0mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(60.0mL)和純水(12.0mL)，90℃反應3小時。反應完全後，冷至室溫，加入水(50.0mL)，用EtOAc(100mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH=60/1)得到淡黃色固體3.53g，產率：58%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：610.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.54-7.52(s,s,1H),7.48(s,1H),7.31,7.28(s,s,1H),7.14,7.13(s,s,1H),6.97,6.96(s,s,1H),5.16-5.10(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.54-3.51(m,1H),3.31-3.24(m,2H),2.24-2.39(m,1H),2.27-2.18(m,1H),2.11-2.01(m,4H),1.89-1.85(m,1H),1.66-1.62(m,1H),1.53(s,9H), 1.37-1.31(m,1H),1.27-1.21(m,1H)ppm。
步驟2)化合物38-2 的合成
將化合物3-1 (413mg,1.0mmol)，化合物38-1 (426mg,0.70mmol)，Pd(PPh3 )4 (80mg,0.07mmol)和碳酸鉀(250mg,1.8mmol)混合於反應瓶中，，N2 保護下，分別注入DME(6.0mL)和水(1.5mL)，90℃反應3小時。反應完全後，加入水(20mL)，用EtOAc萃取(20mL×3)，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=2/1)得到淡黃色固體313.4mg，產率：60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：747.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.67,7.64(s,s,1H),7.62-7.59(m,2H),7.48(s,1H),7.41,7.39(s,s,1H),7.23,7.21(d,d,1H),7.14,7.13(s,s,1H),7.01,7.00(s,s,1H),5.04-4.99(m,1H),3.95-3.90(m,2H),3.82-3.76(m,1H),3.64-3.56(m,2H),3.31-3.24(m,1H),2.62-2.54(m,1H),2.47-2.36(m,2H),2.27-2.16(m,2H),2.11-1.93(m,5H),1.91-1.87,1.68-1.64(m,m,2H),1.53(s,18H),1.31-1.22(m,2H)ppm。
步驟3)化合物38-3 的合成
將化合物38-2 (298mg,0.40mmol)溶於EtOAc(2.0mL)中，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(5.0mL,4N)，室溫反應8.0小時。反應完全後，濃縮反應液，剩餘物加入EtOAc(10.0mL)洗滌，過濾，得到淡黃色粉末狀固體276.9mg，產率：100%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：547.3[M+H]+ ；
步驟4)化合物38-4 的合成
將化合物38-3 (270mg,0.39mmol)，EDCI(300mg,1.6mmol)與化合物1-4-2 (200mg,1.1mmol)懸浮於DCM(8.0mL)，0℃下，緩慢滴入DIPEA(0.64mL,3.87mmol)，滴畢，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入DCM(20.0mL)稀釋反應液，用氯化銨溶液和飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=50/1)得到淡黃色粉末狀固體201.3mg，產率：60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：864.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.67,7.64(s,s,1H),7.62-7.59(m,2H), 7.41-7.39(s,s,1H),7.23,7.21(d,d,1H),7.14,7.13(s,s,1H),7.01,7.00(s,s,1H),5.42-5.37(m,1H),5.32,5.29(br,br,2H),5.24-5.20(m,1H),4.41-4.35(m,2H),3.94-3.91(m,2H),3.85-3.77(m,2H),3.68-3.64(m,2H),3.63(s,6H),2.37-2.05(m,9H),2.03-1.87(m,6H),1.68-1.64(m,1H),1.31-1.23(m,1H),0.97,0.95(m,m,6H),0.91,0.89(m,m,6H)ppm。
實施例39
Figure TWI610916BD00237
合成路線：
Figure TWI610916BD00238
步驟1)化合物39-2 的合成
將乙醯氯(1.4mL,19.7mmol)滴入無水三氯化鋁(2.15g,16.2mmol)和二硫化碳(40.0mL)的混懸液中，得到淡黃色溶液後將化合物環己烯(1.0mL,10.0mmol)的二硫化碳溶液(20.0mL)，慢慢滴入上述體系中，滴畢，常溫反應2.0小時。反應完全後，濃縮反應液後得到漿狀物，加入化合物39-1 (2.16g,15.0mmol)，50℃反應4.0小時。反應完全後，加入冰水(40.0mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/DCM=10/1) 得到目標化合物39-2 為無色油狀物1.2g，產率：30%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：269.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.12-7.09(m,1H),7.02-7.01,7.00-6.99(m,m,1H),6.90-6.89,6.88-6.87(m,m,1H),3.44-3.41(m,1H),3.21-3.18(m,1H),3.07-2.98(m,1H),2.26-2.18(m,1H),2.11(s,3H),1.93-1.82(m,6H),1.72-1.68(m,1H),1.65-1.51(m,4H),1.49-1.45(m,1H),1.20-1.10(m,2H)ppm。
步驟2)化合物39-3 的合成
將乙醯氯(1.2mL,16.8mmol)滴入無水三氯化鋁(2.12g,15.9mmol)和1,2-二氯乙烷(40.0mL)的混懸液中，得到淡黃色溶液，後緩慢滴入化合物39-2 (3.48g,13.0mmol)的1,2-二氯乙烷溶液(20.0mL)，滴畢，常溫反應2.0小時。反應完全後，加入冰水(40.0mL)淬滅反應，用EtOAc萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=10/1)得到目標化合物39-3 為白色固體1.55g，產率：38.5%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：311.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.61,7.59(s,s,1H),6.95-6.92(m,m,1H),3.50-3.45(m,2H),3.07-2.98(m,1H),2.58(s,3H),2.26-2.18(m,1H),2.11(s,3H),1.93-1.81(m,6H),1.72-1.68(m,1H),1.65-1.51(m,4H),1.49-1.45(m,1H),1.20-1.14(m,2H)ppm。
步驟3)化合物39-4 的合成
將化合物39-3 (1.47g,4.73mmol)溶於DCM(30.0mL)中，0℃下，分別加入DIPEA(2.5mL,15.12mmol)與TBDMSOTf(3.5mL,11.5mmol)，加完後，室溫反應2小時。反應完全後，加水(20.0mL)淬滅反應，用DCM萃取(40.0mL×3)，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後得到黃色凝膠狀物。將黃色凝膠狀物溶於THF(20.0mL)，0℃下，加入NBS(1.56g,8.76mmol)，恒溫反應4.0小時。反應完全後，除去THF，剩餘物加入EtOAc(40.0mL)溶解，用水(20.0mL×3)洗滌，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=10/1)得到目標化合物39-4 為白色漿狀物1.27g，產率：57.6%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：467.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.70,7.68(s,s,1H),6.94,6.91(s,s,1H),4.40(s,2H),3.93(s,2H),3.52-3.49(m,1H),3.40-3.37(m,1H),3.09-3.00(m,1H),2.76-2.68(m,1H),1.96-1.87(m,2H),1.76-1.57(m,9H),1.52-1.48(m,1H),1.23-1.14(m,2H)ppm。
步驟4)化合物39-5 的合成
將化合物39-4 (1.01g,2.18mmol)溶於乙腈(22.0mL)中，0℃下，分別加入DIPEA(1.1mL,6.6mmol)與化合物1-10 (1.08g,5.014mmol)，加完後，室溫反應1.0小時。反應完全後，濃縮反應液後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=2/3)得到目標化合物39-5 為淡黃色漿狀物1.36g，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：737.5[M+H]+ .
步驟5)化合物39-6 的合成
將化合物39-5 (1.345g,1.83mmol)與醋酸銨(2.82g,36.6mmol)懸浮於二甲苯(20.0mL)中，140℃反應5.0小時。反應完全後，加入水(40.0mL)，用EtOAc萃取(50mL×3)，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH=50/1)得到淡黃色固體0.93g，產率：73%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：697.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.71(s,1H),7.14,7.12(s,s,1H),6.81(d,1H),6.77,6.75(d,d,1H),5.06-5.00(m,1H),4.87-4.80(m,1H),3.73-3.67(m,2H),3.64-3.58(m,1H),3.44-3.36(m,1H),3.34-3.15(m,1H),2.78-2.68(m,1H),2.47-2.33(m,2H),2.28-2.16(m,2H),2.10-1.95(m,6H),1.92-1.76(m,6H),1.57-1.53(m,2H),1.53(s,9H),1.41(s,9H),1.28-1.22(m,2H),1.15-1.09(m,2H)ppm。
步驟6)化合物39-7 的合成
將化合物39-6 (926mg,1.33mmol)溶於EtOAc(10.0mL)中，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(10.0mL,4N)，滴畢，室溫反應8小時。反應完全後，濃縮反應液，用乙酸乙酯(20.0mL)洗滌，過濾，得到淡黃色粉末狀固體536mg，產率：83.5%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：497.5[M+H]+ .
步驟7)化合物39-8 的合成
將化合物39-7 (385.4mg,0.60mmol)，EDCI(300.56mg,1.56mmol)與化合物30-8-2 (341mg,1.56mmol)懸浮於DCM(10.0mL)中，0℃下，緩慢滴入DIPEA(1.09mL,6.60mmol)，滴畢，室溫反應10小時。反應完全後，加入DCM(20.0mL)稀釋反應液，分別用飽和氯化銨溶液和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH=50/1)得到淡黃色粉末狀固體343.5mg，產率64%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：895.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.66(s,1H),7.14,7.12(s,s,1H),6.82(s,1H),6.77,6.75(s,s,1H),5.29-5.25(m,1H),5.20,5.18(br,br,2H),5.12-5.07(m,1H),4.40-4.35(m,2H),3.86-3.78(m,2H),3.72-3.61(m,3H),3.34-3.31(m,1H),3.24-3.15(m,1H),2.78-2.68(m,1H),2.30-1.76(m,18H),1.57-1.53(m,2H),1.43(s,18H),1.28-1.22(m,2H),1.15-1.09(m,2H),0.97,0.96(m,m,6H),0.90,0.89(m,m,6H)ppm。
實施例40
Figure TWI610916BD00239
合成路線：
Figure TWI610916BD00240
步驟1)化合物40-1 的合成
將化合物38-1 (247.31mg,0.406mmol)，化合物1-8-2 (123.8mg,0.487mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (33.18mg,0.0406mmol)和KOAc(120mg,1.22mmol)置於反應瓶中，N2 保護，注入DMF(4.0mL)，90℃反應4.0小時。反應完全後，加入EtOAc(20.0mL)稀釋反應液，矽藻土過濾，濾液加水(30.0mL×3)洗滌，分出有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=150/1)得到淡黃色固體143mg，產率：60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：588.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.87,7.85(s,s,1H),7.75,7.73(s,s,1H),7.48(s,1H),7.14,7.13(s,s,1H),7.01,7.00(s,s,1H),5.16-5.10(m,1H),3.90-3.87(m,1H),3.86-3.83(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.31-3.24(m,1H),2.47-2.39(m,1H),2.27-2.17(m,1H),2.11-1.92(m,3H),1.87-1.81(m,2H),1.64-1.60(m,1H),1.53(s,9H),1.32(m,6H),1.29(m,6H),1.25-1.19(m,1H),1.14-1.09(m,1H)ppm。
步驟2)化合物40-2 的合成
將化合物40-1 (148.76mg,0.2533mmol)，化合物2-6-1 (92mg,0.2533mmol)，Pd(PPh3 )4 (29.26mg,0.02533mmol)和碳酸鉀(123.23mg,0.8866mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入EtOH(4.0mL)和純水(1.0mL)，90℃反應4.0小時。反應完全後，濃縮反應液，剩餘物加入乙酸乙酯(20mL)溶解，後分別用水(10.0mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH=80/1)得到淡黃色固體102mg，產率：57.9%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：697.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.90(s,1H),7.48(s,1H),7.37(s,2H),7.14,7.13(s,s,1H),7.01,7.00(s,s,1H),5.16-5.10(m,1H),5.05-5.01(m,1H),3.94-3.92(m,1H),3.85-3.82(m,1H),3.64-3.58(m,2H),3.31-3.24(m,2H),2.47-2.38(m,2H),2.29-2.16(m,2H),2.11-1.96(m,6H),1.94-1.90(m,1H),1.71-1.67(m,1H),1.53(s,9H),1.41(s,9H),1.32-1.23(m,2H)ppm。
步驟3)化合物40-3 的合成
將化合物40-2 (151.66mg,0.2178mmol)溶於乙酸乙酯(4.0mL)中， 滴加氯化氫的乙酸乙酯溶液(3.0mL,4N)，滴完後室溫反應8.0小時。反應完全後，濃縮反應液，剩餘物加入乙酸乙酯(10.0mL)洗滌，過濾得到淡黃色粉末狀固體139.88mg，產率73%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：497.3[M+H]+ .
步驟4)化合物40-4 的合成
將化合物40-3 (102.11mg,0.159mmol)，化合物1-4-2 (58.42mg,0.333mmol)，EDCI(63.84mg,0.333mmol)以及HOAT(32.42mg,0.238mmol)，混懸於DCM(5.0mL)中，0℃下，將DIPEA(0.22mL,1.33mmol)滴入混合物中，滴畢，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入DCM(20.0mL)稀釋反應液，分別用氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH=60/1)得到淡黃色固體43.8mg，產率：34%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：406.3[M+2H]2+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.81(s,1H),7.41(s,1H),7.37(s,2H),7.14,7.13(s,s,1H),7.01,7.00(s,s,1H),5.42-5.37(m,1H),5.32,5.29(br,br,2H),5.28-5.25(m,1H),4.41-4.36(m,2H),3.94-3.92(m,1H),3.85-3.78(m,3H),3.69-3.64(m,2H),3.63(s,6H),2.31-2.16(m,6H),2.15-1.90(m,6H),1.71-1.67(m,2H),1.32-1.23(m,2H),0.97,0.96(m,m,6H),0.91-0.89(m,m,6H)ppm。
實施例41
Figure TWI610916BD00241
合成路線：
Figure TWI610916BD00242
步驟1)化合物41-1 的合成
將化合物1-18 (316.8mg,0.72mmol)，化合物34-5 (390mg,0.72mmol)，Pd(PPh3 )4 (83mg,0.07mmol)與碳酸鉀(300mg,2.12mmol)懸浮於反應瓶中，分別注入DME(4.0mL)和水(1.0mL)中，N2 保護下，90℃反應4.0小時。反應完全後，加水(10.0mL)淬滅反應，EtOAc(20mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(PE/EtOAc=2/1)得到產物407.38mg，產率：80%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.05-8.04,8.03-8.02(d,d,1H,J =4.0Hz),7.54-7.53(m,1H),7.41,7.39(s,s,1H),7.41-7.40,7.39-7.38(d,d,1H,J =4.0Hz),7.29,7.27(s,s,1H),4.99-4.94(m,1H),3.77-3.71(m,1H),3.61-3.51(m,3H),2.52-2.42(m,1H),2.27-2.17(m,1H),2.15-1.92(m,4H),1.86-1.78(m,3H),1.63-1.59(m,1H),1.53(s,9H),1.34-1.28(m,2H),1.25-1.19(m,2H),0.58-0.51(m,2H),0.01-0.00(m,9H)ppm。
步驟2)化合物41-2 的合成
將化合物41-1 (643.6mg,0.91mmol)，化合物1-8-2 (463mg,1.82mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (71mg,0.09mmol)以及KOAc(268mg,2.73mmol)懸浮於DMF(6.0mL)中，N2 保護下，90℃反應3.0小時。反應完全後，加入EtOAc(40.0mL)稀釋反應液，矽藻土過濾，濾液分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=2/1)得到產物547mg，產率：87.7%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：686.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.27,8.25(d,d,1H,J =4.0Hz),8.01,7.98(s,s,1H),7.49-7.47(m,1H),7.41,7.39(s,s,1H),7.41-7.40,7.39-7.38(d,d,1H,J =4.0Hz),7.29,7.27(s,s,1H),4.99-4.94(m,1H),3.77-3.71(m,1H),3.61-3.51(m,3H),2.52-2.42(m,1H),2.27-2.17(m,1H),2.15-1.92(m,4H),1.86-1.78(m,3H),1.63-1.59(m,1H),1.53(s,9H),1.34-1.28(m,2H),1.25-1.19(m,2H),0.58-0.51(m,2H),0.01-0.00(m,9H)ppm。
步驟3)化合物41-3 的合成
將化合物41-2 (418mg,0.61mmol)，化合物34-4 (274mg,0.60mmol)，Pd(PPh3 )4 (70mg,0.05mmol)以及碳酸鉀(254mg,1.83mmol)懸浮於DME(5.0mL)與水(1.0mL)的混合液中，N2 保護下，90℃反應4.0小時。反應完全後，濃縮反應液，剩餘物加入乙酸乙酯(20.0mL)溶解，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=1/1)得到淡黃色固體528mg，產率：93.3%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：944.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.84,8.83(d,d,1H,J =4.0Hz),8.13,8.11(m,m,1H),7.88,7.86(s,s,1H),7.67,7.65(d,d,2H),7.60,7.58(s,s,1H),7.49,7.48(s,s,1H),7.41-7.40,7.39-7.38(m,m,2H),5.38-5.33(m,1H),5.32,5.30(br,br,1H),4.99-4.94(m,1H),4.41-4.36(m,1H),4.06-4.03(m,2H),3.91-3.87(m,2H),3.85-3.79(m,1H),3.77-3.71(m,1H),3.69-3.64(m,1H),3.63(s,3H),3.59-3.51(m,1H),2.52-2.42(m,1H),2.30-1.93(m,11H),1.92-1.88(m,1H),1.85-1.77(m,2H),1.69-1.65(m,1H),1.53(s,9H),1.31-1.22(m,2H),0.97,0.95(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H),0.58-0.51(m,2H),0.01-0.00(m,9H)ppm。
步驟4)化合物41-4 的合成
將氯化氫的乙酸乙酯溶液(5.0mL,4N)滴入到化合物41-3 (528mg,0.568mmol)的EtOAc(5.0mL)溶液中，滴畢，室溫反應8.0小時。反應完全後，濃縮反應液，剩餘物加入乙酸乙酯(10.0mL)洗滌，過濾，得到淡黃色固體416mg，產率：95%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：699.5[M+H]+ .
步驟5)化合物41-5 的合成
將化合物41-4 (51.68mg,0.067mmol)，化合物1-4-2 (21.0mg,0.116mmol)與EDCI(30.0mg,0.154mmol)溶於DCM(1.0mL)中，0℃下，緩慢滴入DIPEA(0.09mL,0.544mmol)，滴畢，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入DCM(20mL)稀釋反應液，分別用氯化銨溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：EtOAc)得到產物29.8mg，產率：52%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：856.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.84,8.83(d,d,1H),8.10,8.08(s,s,1H),7.67,7.65(d,d,2H),7.62-7.59(m,3H),7.49-7.46(m,1H),7.24-7.21(m,1H),5.38-5.33(m,1H),5.32,5.29(br,br,2H),5.24-5.20(m,1H),4.41-4.35(m,2H),3.91-3.88(m,1H),3.85-3.77(m,3H),3.69-3.64(m,2H),3.63(s,6H),2.38-1.87(m,13H),1.69-1.65(m,1H),1.31-1.20(m,2H),0.97,0.95(m,m,6H),0.91,0.89(m,m,6H),0.01-0.00(m,9H)ppm。
實施例42
Figure TWI610916BD00243
合成路線：
Figure TWI610916BD00244
步驟1)化合物42-2 的合成
將化合物1-18 (2.92g,6.65mmol)，化合物42-1 (3.71g,6.65mmol)，Pd(PPh3 )4 (768mg,0.66mmol)和碳酸鉀(2.77g,20.1mmol)置於反應瓶 中，分別注入DME(50.0mL)和純水(10.0mL)，N2 保護，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，濃縮反應液，剩餘物加入EtOAc(60.0mL)溶解，分別用水(20.0mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=50/1)得到米黃色固體3.95g，產率：82.3%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.62-7.58(m,3H),7.52-7.48(m,2H),7.36-7.30(m,2H),7.25-7.19(m,2H),7.13-7.10(m,2H),7.06,7.04(s,s,1H),5.49,5.46(br,br,1H),5.23-5.19(m,1H),4.48-4.44(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.69-3.61(m,1H),3.60-3.57(m,1H),3.52-3.49(m,1H),2.30-2.16(m,3H),2.13-1.92(m,4H),1.86-1.82(m,1H),1.63-1.59(m,1H),1.34-1.28(m,1H),1.25-1.19(m,1H),0.97,0.95(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟2)化合物42-3 的合成
將化合物42-2 (2.63g,3.65mmol)，化合物8-2 (1.94g,3.65mmol)，Pd(PPh3 )4 (404mg,0.35mmol)和碳酸鉀(1.23g,0.89mmol)置於反應瓶中，分別注入DME(20.0mL)和純水(4.0mL)，N2 保護，90℃反應3.0小時。反應完全後，濃縮反應液，剩餘物用EtOAc(60.0mL)溶解，分別用水(20.0mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH=50/1)得到淡黃色固體1.21g，產率：33.89%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：490.3[M+2H]2+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.62-7.61(m,3H),7.60-7.59(m,3H),7.56-7.52(m,2H),7.49,7.47(s,s,1H),7.42,7.39(s,s,1H),7.36-7.30(m,4H),7.24-7.19(m,2H),7.13-7.10(m,4H),5.49,5.46(br,br,2H),5.24-5.19(m,2H),4.48-4.42(m,2H),3.92-3.87(m,1H),3.85-3.78(m,2H),3.69-3.60(m,3H),2.38-1.84(m,13H),1.65-1.61(m,1H),1.27-1.21(m,2H),0.97,0.95(m,m,6H),0.91,0.89(m,m,6H)ppm。
實施例43
Figure TWI610916BD00245
合成路線：
Figure TWI610916BD00246
步驟1)化合物43-2 的合成
將化合物43-1 (380mg,1.526mmol)，化合物1-18 (324.6mg,0.693mmol)，四三苯基膦鈀(80.1mg,0.0693mmol)與碳酸鉀(478.6mg,3.463mmol)加入到反應瓶中，注入DME(8.0mL)和蒸餾水(2.0mL)，N2 保護下，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入水(15.0mL)，用DCM(25.0mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=5/1)得到黃色固體254.2mg，產率：95%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：387.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.36-8.33(m,4H),7.59-7.56(m,4H),7.49(s,2H),3.89-3.84(m,2H),2.00-1.94(m,2H),1.88-1.84(m,1H),1.65-1.61(m,1H),1.27-1.21(m,2H)ppm。
步驟2)化合物43-3 的合成
將化合物43-2 (270mg,0.651mmol)溶於DCM(15.0mL)中，加入催化量的Pd/C(27mg)後，在H2 氛圍下，室溫反應4.0小時。反應完全 後，過濾除去Pd/C，濃縮後得到目標化合物43-3 為白色固體201.7mg，產率：95%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：327.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.48(s,2H),7.39-7.35(m,4H),6.62-6.59(m,4H),3.89-3.84(m,2H),3.47(br,4H),2.00-1.94(m,2H),1.88-1.84(m,1H),1.65-1.61(m,1H),1.27-1.21(m,2H)ppm。
步驟3)化合物43-4 的合成
將化合物43-3 (110.6mg,0.339mmol)，化合物1-10 (218.6mg,1.016mmol)和EDCI(259.9mg,1.356mmol)溶於DCM(10.0mL)，0℃下，緩慢滴加DIPEA(0.336mL,2.033mmol)後，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入蒸餾水(20.0mL)，用DCM萃取(25.0mL×3)，合併有機相，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=1/1)得到白色固體195.3mg，產率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：721.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.96(br,2H),7.64-7.60(m,4H),7.51-7.47(m,4H),7.45(s,2H),4.40-4.36(m,2H),3.89-3.84(m,2H),3.56-3.49(m,2H),3.44-3.36(m,2H),2.39-2.32(m,2H),2.17-2.07(m,2H),2.01-1.75(m,5H),1.65-1.61(m,1H),1.40(s,18H),1.27-1.21(m,2H)ppm.
步驟4)化合物43-5 的合成
將化合物43-4 (91.3mg,0.1268mmol)溶於EtOAc(5.0mL)，滴入氯化氫的乙酸乙酯溶液(5.0mL,4N)後，室溫反應8.0小時。反應完全後，濃縮反應液，剩餘物加入EtOAc(10.0mL)洗滌，過濾，得到淡黃色固體71.46mg，產率：95%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：261.3[M+2H]2+ .
步驟5)化合物43-6 的合成
將化合物43-5 (107.4mg,0.181mmol)，化合物1-4-2 (95.2mg,0.543mmol)和EDCI(139mg,0.725mmol)懸浮於DCM(5.0mL)，0℃下，緩慢滴加DIPEA(0.3mL,1.815mmol)後，室溫反應3.0小時，反應完全後，加入DCM(20.0mL)稀釋反應液，分別用氯化銨溶液和飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：EtOAc)得到白 色固體143.5mg，產率：95%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：835.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.96(br,1H),8.90(br,1H),7.77-7.73(m,2H),7.66-7.62(m,2H),7.45(s,2H),7.42-7.38(m,4H),5.32-5.29(br,br,2H),4.31-4.30(m,1H),4.29-4.28(m,1H),4.27-4.23(m,2H),3.89-3.84(m,2H),3.63(s,6H),3.61-3.55(m,2H),3.44-3.16(m,2H),2.20-2.02(m,6H),2.00-1.94(m,2H),1.88-1.84(m,1H),1.75-1.61(m,5H),1.27-1.21(m,2H),0.97,0.95(m,m,6H),0.91,0.89(m,m,6H)ppm。
實施例44
Figure TWI610916BD00247
合成路線：
Figure TWI610916BD00248
步驟1)化合物44-2 的合成
將PPh3 MeBr(5.05g,14.2mmol)懸浮於THF(50.0mL)中，-20℃下，緩慢滴入叔丁醇鉀(14.9mL,14.9mmol,1.0N in THF)液，滴畢，升溫至-5.0℃反應30分鐘後，將化合物44-1 (1.72g,7.07mmol)加入反應 體系，升至室溫反應反應3.0小時。反應完全後，加入水(10.0mL)淬滅反應，除去THF，用EtOAc(100mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=5/1)得到淡黃色油狀液體1.07g，產率：62.9%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：242.12[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ 5.01(d,2H,J= 10.8Hz),4.36(t,1H,J =11.2Hz),3.95(s,2H),3.64(s,3H),3.01(q,1H,J =14.6Hz),2.57-2.50(m,1H),1.38(s,9H)ppm。
步驟2)化合物44-3 的合成
0℃下，將氯碘甲烷(6.569g,37.24mmol)緩慢滴加到二乙基鋅(2.297g,18.60mmol)的甲苯(30.0mL)溶液中，恒溫反應45分鐘後，緩慢滴加化合物44-2 (1.5g,6.22mmol)的甲苯(15mL)溶液，恒溫反應18小時。反應完全後，加入飽和NH4 Cl溶液(20.0mL)淬滅反應，用EtOAc萃取(25mL×3)，合併有機相，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=10/1)得到白色液體0.58g，產率：36.5%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：156.2[M-Boc]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 4.33-4.47(m,1H),3.71(s,3H),3.29-3.37(m,2H),2.17-2.25(m,1H),1.75-1.86(m,1H),1.44,1.40(s,s,9H),0.50-0.62(m,4H)ppm。
步驟3)化合物44-4 的合成
將化合物44-3 (0.69g,2.7mmol)溶於EtOAc(6.0mL)，滴入氯化氫的乙酸乙酯溶液(5.0mL,4N)，滴畢，室溫反應8小時。反應完全後，濃縮反應液後得到無色油狀液體0.5g，產率：96.5%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：156.2[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ 4.62-4.66(m,1H),4.44-4.45(m,1H),3.86(s,3H),3.60-3.61(m,1H),2.34-2.39(m,1H),2.14-2.19(m,1H),1.46-1.49(m,1H),1.16-1.19(m,1H),0.87-0.88(m,1H),0.79-0.81(m,1H)ppm。
步驟4)化合物44-5 的合成
將化合物44-4 (0.53g,2.77mmol)，化合物1-4-2 (0.729g,4.16mmol)和EDCI(1.063g,5.55mmol)懸浮於DCM(10.0mL)，0℃下，緩慢滴加 DIPEA(2.4mL,14.52mmol)後，室溫反應3小時。反應完全後，加入DCM(20.0mL)稀釋反應液，用氯化銨溶液和飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=1/1)得到白色液體0.6067g，產率：70.2%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：313.2[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 5.42-5.44(br,1H),4.68-4.71(m,1H),4.20-4.29(m,1H),3.73(s,3H),3.69-3.72(m,1H),3.67(s,3H),3.54-3.59(m,1H),2.15-2.20(m,1H),2.01-2.06(m,1H),1.90-1.95(m,1H),0.93-1.05(m,6H),0.61-0.66(m,4H)ppm。
步驟5)化合物44-6 的合成
0℃下，將一水合氫氧化鋰(0.1346g,3.20mmol)的水(5.0mL)溶液緩慢滴加到化合物44-5 (0.20g,0.64mmol)的THF(5.0mL)溶液中，40℃反應12小時。反應完全後，除去THF，加入水(10.0mL)，再用EtOAc萃取(25mL×3)，收集水相，用10%鹽酸將其pH值調至1，再用EtOAc萃取(25mL×3)水層，合併有機相，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後得到白色固體0.1581g，產率：82.8%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：299.2[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.06(br,1H),5.76(br,1H),4.69-4.73(m,1H),4.18-4.23(m,1H),3.79(d,1H,J =9.7Hz),3.66(s,3H),3.49(d,1H,J =9.7Hz),2.18-2.26(m,1H),1.93-2.07(m,2H),0.94-1.00(m,6H),0.64-0.68(m,4H)ppm。
步驟6)化合物44-7 的合成
將化合物1-6-2 (308mg,1.1074mmol)與化合物44-6 (300mg,1.0067mmol)溶於MeCN(30.0mL)中，N2 保護。0℃下，緩慢滴入DIPEA(0.21mL,1.27mmol)，滴畢，室溫反應2.0小時。反應完全後，向反應液中加入水(20.0mL)，除去MeCN，剩餘物用EtOAc(30.0mL)溶解，用氯化銨溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=1/1)得到淡黃色固體331.7mg，產率：66.7%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：495.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz，CDCl3 )：δ 7.82-7.78(m,2H),7.67-7.64(m,2H),5.32,5.29 (br,br,1H),5.31(s,2H),4.72-4.70(m,1H),4.35-4.30(m,1H),3.67(s,3H),3.61-3.59(m,1H),3.55-3.49(m,1H),2.20-2.07(m,2H),1.83-1.76(m,1H),0.97,0.96(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H),0.52-0.39(m,4H)ppm。
步驟7)化合物44-8 的合成
將化合物44-7 (331.7mg,0.6714mmol)溶於二甲苯(10.0mL)中，後加入NH4 OAc(1.035g,13.43mmol)，120℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入水(20.0mL)，用EtOAc(20.0mL×3)萃取，合併EtOAc相，飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=1/2)得到黃色固體187.6mg，產率58.94%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：475.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.58(s,1H),7.45-7.41(m,2H),7.29-7.26(m,2H),5.46,5.44(br,br,1H),4.93-4.89(m,1H),4.41-4.37(m,1H),3.71-3.67(m,1H),3.67(s,3H),3.50-3.44(m,1H),2.39-2.32(m,1H),2.23-2.11(m,1H),2.05-1.97(m,1H),0.97,0.95(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H),0.52-0.39(m,4H)ppm。
步驟8)化合物44-9 的合成
將化合物44-8 (187.6mg,0.3957mmol)，化合物1-8-2 (150.75mg,0.5935mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (33mg,0.03956mmol)和KOAc(116.45mg,1.187mmol)置於反應瓶中，N2 保護，注入DMF(10.0mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入水(50.0mL)，用EtOAc(40.0mL×3)萃取，合併EtOAc相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=1/2)得到米黃色固體165.34mg，產率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：523.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.64-7.57(m,4H),7.21(s,1H),5.46,5.44(br,br,1H),4.93-4.89(m,1H),4.42-4.37(m,1H),3.71-3.67(m,1H),3.66(s,3H),3.50-3.44(m,1H),2.39-2.32(m,1H),2.23-2.11(m,1H),2.05-1.97(m,1H),1.35(m,6H),1.32(m,6H),0.97,0.95(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H),0.55-0.42(m,4H)ppm。
步驟9)化合物44-10 的合成
將化合物1-18 (230mg,0.522mmol)，化合物44-9 (572.5mg,1.096mmol)， Pd(PPh3 )4 (60.29mg,0.0522mmol)和碳酸鉀(216mg,1.566mmol)置於反應瓶中，N2保護，分別注入DME(6.0mL)和水(1.5mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加乙酸乙酯(30.0mL)稀釋，後加水(10mL×3)洗滌，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/EtOH=50/1)得到淡黃色固體243.4mg，產率：50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：467.5[M+2H]2+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.62-7.59(m,4H),7.57(s,2H),7.56-7.52(m,6H),5.46,5.44(br,br,2H),4.93-4.89(m,2H),4.4.2-4.37(m,2H),3.89-3.84(m,2H),3.71-3.67(m,2H),3.66(s,6H),3.50-3.44(m,2H),2.39-2.32(m,2H),2.23-2.11(m,2H),2.05-1.97(m,4H),1.88-1.84(m,1H),1.65-1.61(m,1H),1.28-1.21(m,2H),0.97,0.95(m,m,6H),0.90,0.89(m,m,6H),0.55-0.42(m,8H)ppm。
實施例45
Figure TWI610916BD00249
合成路線：
Figure TWI610916BD00250
步驟1)化合物45-1 的合成
將化合物1-18 (1.5g,3.4mmol)，化合物2-4 (3.33g,7.38mmol)， Pd(PPh3 )4 (196.7mg,0.17mmol)和碳酸鉀(1.412g,10.22mmol)置於反應瓶中，N2 保護下，分別注入DME(12.0mL)和純水(3.0mL)，90℃反應3小時。反應完全後，冷至室溫，加乙酸乙酯(100mL)稀釋後加水(50.0mL×3)洗滌，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH=60/1)得到淡黃色固體1.61g，產率：60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：791.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.62-7.59(m,4H),7.56-7.52(m,6H),7.47(s,2H),4.75-4.72(m,2H),3.89-3.84(m,2H),3.29-3.23(m,2H),2.42-2.35(m,2H),2.01-1.95(m,2H),1.94-1.92(m,2H),1.88-1.84(m,1H),1.65-1.61(m,1H),1.46(s,9H),1.43(s,9H),1.42-1.34(m,4H),1.28-1.21(m,2H),1.02-0.95(m,2H)ppm。
步驟2)化合物45-2 的合成
將化合物45-1 (773mg,0.978mmol)溶於乙酸乙酯(5.0mL)中，滴加氯化氫的乙酸乙酯溶液(5.0mL,4N)，滴完後常溫反應8.0小時。反應完全後，濃縮反應液，剩餘物加入EtOAc(10.0mL)洗滌後，過濾得到淡黃色粉末狀固體720mg，產率：100%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：591.5[M+1H]+ .
步驟3)化合物45-3 的合成
將化合物45-2 (496.3mg,0.674mmol)，化合物1-4-2 (235.8mg,1.35mmol)，EDCI(271.3mg,1.415mmol)以及HOAT(137.58mg,1.01mmol)混懸於DCM(20.0mL)中，0℃下，緩慢滴入DIPEA(0.93mL,5.63mmol)，滴畢，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入DCM(30.0mL)稀釋反應液，用氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=60/1)得到白色固體365.7mg，產率：60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：453.5[M+2H]2+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.62-7.59(m,6H),7.56-7.52(m,6H),5.32,5.29(br,br,2H),4.89-4.85(m,2H),4.09-4.04(m,2H),3.89-3.84(m,2H),3.63(s,6H),3.45-3.38(m,2H),2.46-2.39(m,2H),2.22-2.09(m,2H),2.00-1.94(m,4H),1.88-1.84(m,1H),1.65-1.61(m,1H),1.43-1.36(m,2H),1.28-1.21(m, 2H),0.97,0.95(m,m,6H),0.94-0.92(m,4H),0.91,0.89(m,m,6H)ppm。
實施例46
Figure TWI610916BD00251
合成路線：
Figure TWI610916BD00252
步驟1)化合物46-2 的合成
將化合物46-1 (10.86g,46.6mmol)溶於四氫呋喃(100.0mL)中，0℃氮氣保護下將硼烷的四氫呋喃溶液(100.0mL,1M/L)緩慢滴入，滴畢，恒溫反應3.0小時。反應完全後，用甲醇(80.0mL)淬滅反應，濃縮反應液後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=3/2)得到化合物46-2 為無色油狀物7.65g，產率：75%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 5.16-5.12(m,1H),3.91-3.84(m,1H),3.76-3.72 (m,1H),3.63-3.58(m,1H),3.56-3.48(m,1H),3.17-3.10(m,1H),3.00(br,1H),2.90-2.83(m,1H),1.43(s,9H)ppm。
步驟2)化合物46-3 的合成
將化合物46-2 (7.62g,34.8mmol)溶於DCM(250mL)中，0℃下，將戴斯-馬丁(20.7g,48.8mmol)氧化劑分批加入反應瓶中，加完後，室溫反應2.0小時。反應完全後，向反應液中加入水(250mL)，過濾，濾液分層後，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=3/2)得到化合物46-3 為無色油狀物3.83g，產率：50.7%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.67-8.65(m,1H),5.01-4.97(m,1H),4.01-3.94(m,1H),3.49-3.41(m,1H),3.11-3.03(m,1H),2.77-2.69(m,1H),1.42(s,9H)ppm。
步驟3)化合物46-4 的合成
將化合物46-3 (3.82g,17.6mmol)和氨水(13.0mL)溶於甲醇(30.0mL)中，0℃下，將乙二醛的水溶液(8.0mL,40%)緩慢滴入反應瓶中，滴畢，室溫反應過夜。反應完全後，濃縮反應液後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=3/2)得到化合物46-4 為白色固體2.14g，產率：47.6%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：256.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.16(s,2H),6.46-6.43(m,1H),4.05-3.99(m,1H),3.47-3.40(m,1H),3.31-3.23(m,1H),2.92-2.85(m,1H),1.41(s,9H)ppm。
步驟4)化合物46-5 的合成
將化合物46-4 (2.14g,8.4mmol)溶於DCM(60.0mL)，0℃下，將N-碘代丁二醯亞胺(3.8g,16.8mmol)分批加入反應瓶中，繼續反應1.5小時。反應完全後，飽和食鹽水洗滌反應液，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=3/2)得到白色固體2.68g，產率：63.1%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：507.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 5.97-5.95(m,1H),4.15-4.08(m,1H),3.46-3.39(m,1H),3.38-3.31(m,1H),3.00-2.92(m,1H),1.41(s,9H)ppm。
步驟5)化合物46-6 的合成
將化合物46-5 (1.66g,3.27mmol)懸浮於50.0mL乙醇和水(v/v=3/7)混合液中，將亞硫酸鈉(3.7g,29.0mmol)加入後，回流17.0小時。反應完全後，除去乙醇後，加入水(20.0mL)，用乙酸乙酯(30.0mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=3/2)得到化合物46-6 為白色固體1.04g，產率：84%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：382.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.19(s,1H),6.71-6.68(m,1H),4.12-4.05(m,1H),3.49-3.42(m,1H),3.34-3.27(m,1H),2.96-2.88(m,1H),1.41(s,9H)ppm。
步驟6)化合物46-7 的合成
將化合物1-6-2 (30g,107.9mmol)以及化合物46-1 (27.66g,118.7mmol)溶於MeCN(250mL)中。0℃下，緩慢加入DIPEA(21.4mL,129.48mmol)，滴畢，室溫反應3.0小時。反應完全後，用冰水(100mL)淬滅反應，EtOAc(100mL×3)萃取，合併有機相，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=10/1)得到白色固體42.12g，產率：91%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：430.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.82-7.78(m,2H),7.67-7.64(m,2H),5.55-5.52(m,1H),5.29(s,2H),4.11-4.04(m,1H),3.73-3.66(m,1H),3.19-3.12(m,1H),2.93-2.86(m,1H),1.43(s,9H)ppm。
步驟7)化合物46-8 的合成
將化合物46-7 (15.62g,36.4mmol)以及醋酸銨(42.0g,54.6mmol)溶於甲苯(150.0mL)，120℃反應5.0小時。反應完全後，冷至室溫，加水(100mL)淬滅反應，EtOAc(100mL×3)萃取，合併有機相，無水Na-SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=6/1)得到淡黃色固體12.65g，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：410.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.64(s,1H),7.45-7.41(m,2H),7.29-7.26(m,2H),6.54-6.51(m,1H),4.08-4.01(m,1H),3.44-3.37(m,1H),3.30-3.22(m,1H),2.91-2.84(m,1H),1.42(s,9H)ppm。
步驟8)化合物46-9 的合成
將化合物46-8 (4.18g,10.23mmol)，化合物1-8-2 (2.86g,11.25mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (418mg,0.51mmol)和KOAc(2.51g,25.57mmol)置於反應瓶中，N2 保護下，注入DMF(40.0mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯(200mL)稀釋反應液，矽藻土過濾，濾液分別用水(100mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=2/1)得到產物3.74g，產率：80%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.63-7.57(m,4H),7.32(s,1H),6.54-6.51(m,1H),4.08-4.01(m,1H),3.44-3.37(m,1H),3.30-3.22(m,1H),2.91-2.84(m,1H),1.42(s,9H),1.35(m,6H),1.32(m,6H)ppm。
步驟9)化合物46-10 的合成
將化合物46-9 (1.19g,2.62mmol)，化合物1-18 (1.2g,2.62mmol)，Pd(PPh3 )4 (120mg,0.1mmol)和氟化鉀(0.30g,5.24mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(12.0mL)和純水(3.0mL)，90℃反應2.0小時。反應完全後，冷至室溫，加乙酸乙酯(60.0mL)稀釋反應液，後用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH=100/1)得到白色固體1.0g，產率：62%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：622.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.64-7.60(m,3H),7.52-7.48(m,2H),7.25,7.23(s,s,1H),7.06,7.04(s,s,1H),6.54-6.51(m,1H),4.08-4.01(m,1H),3.60-3.57(m,1H),3.52-3.49(m,1H),3.44-3.37(m,1H),3.30-3.22(m,1H),2.91-2.84(m,1H),2.07-2.01(m,1H),1.98-1.92(m,1H),1.86-1.82(m,1H),1.63-1.59(m,1H),1.42(s,9H),1.34-1.28(m,1H),1.25-1.19(m,1H)ppm。
步驟10)化合物46-11 的合成
將化合物46-10 (1.0g,1.61mmol)，化合物1-8-2 (0.45g,10.7mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (80mg,0.096mmol)和KOAc(0.4g,4.02mmol)置於反應瓶中，N2 保護，注入DMF(10.0mL)，120℃反應4.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯(40.0mL)稀釋後矽藻土過濾，濾液用水(30mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=3/1)純化得到白色固體0.7g，產率：73%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：600.4[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.77(s,s,1H),7.64-7.60(m,3H),7.56-7.53(m,2H),7.41,7.39(s,s,1H),6.54-6.51(m,1H),4.08-4.01(m,1H),3.82-3.79(m,1H),3.58-3.55(m,1H),3.44-3.37(m,1H),3.30-3.22(m,1H),2.91-2.84(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.84-1.78(m,2H),1.61-1.57(m,1H),1.42(s,9H),1.32(m,6H),1.29(m,6H),1.23-1.17(m,1H),1.11-1.05(m,1H)ppm。
步驟11)化合物46-12 的合成
將化合物46-6 (0.17g,0.446mmol)，化合物46-11 (0.25g,0.42mmol)，四三苯基磷鈀(25mg,0.02mmol)和碳酸鉀(0.17g,1.27mmol)懸浮於EtOH(6.0mL)和H2 O(1.0mL)中，氮氣保護下90℃反應2.0小時。反應完全後，濃縮反應液，剩餘物加入乙酸乙酯(20.0mL)溶解，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/EtOH=50/1)得到淡黃色固體370mg，產率：95%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：727.85[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.74(s,1H),7.64-7.60(m,3H),7.56-7.52(m,2H),7.48,7.46(s,s,1H),7.34,7.32(s,s,1H),6.54-6.51(m,1H),6.08-6.06(m,1H),4.08-4.01(m,2H),3.87-3.81(m,2H),3.44-3.37(m,2H),3.30-3.22(m,2H),2.91-2.84(m,2H),2.03-1.93(m,2H),1.91-1.87(m,1H),1.68-1.64(m,1H),1.42(s,9H),1.41(s,9H),1.30-1.20(m,2H)ppm。
步驟12)化合物46-13 的合成
將化合物46-12 (0.37g,0.51mmol)溶於乙酸乙酯(4.0mL)中，滴加氯化氫的乙酸乙酯溶液(3.0mL,4N)，滴畢，室溫反應8.0小時。反應完全後，濃縮反應液，剩餘物加入乙酸乙酯(20.0mL)洗滌，過濾後得到淡黃色粉末狀固體0.2g，產率：60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：527.85[M+H]+ .
步驟13)化合物46-14 的合成
將化合物46-13 (195mg,0.29mmol)，化合物1-4-2 (110mg,0.65mmol)，EDCI(120mg,0.65mmol)以及HOAT(80mg,0.59mmol)懸浮於DCM(5.0mL)中，0℃下，緩慢滴入DIPEA(0.6mL,3.63mmol)滴畢，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入DCM(20.0mL)稀釋反應液， 分別用氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=40/1)得到白色泡沫固體195mg，產率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：841.96[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.65(s,1H),7.64(s,1H),7.63-7.60(m,2H),7.56-7.52(m,2H),7.48,7.46(s,s,1H),7.34,7.32(s,s,1H),6.29-6.26(m,1H),6.25-6.23(m,1H),5.56,5.55(br,br,1H),5.32,5.29(br,br,1H),4.43-4.30(m,4H),3.87-3.79(m,4H),3.65(s,3H),3.63(s,3H),3.59-3.53(m,2H),3.25-3.17(m,2H),2.31-2.14(m,2H),2.03-1.93(m,2H),1.91-1.87(m,1H),1.68-1.64(m,1H),1.30-1.20(m,2H),1.02-0.89(m,12H)ppm。
實施例47
Figure TWI610916BD00253
合成路線：
Figure TWI610916BD00254
步驟1)化合物47-2 的合成
將化合物1-18 (1.5g,3.4mmol)，化合物47-1 (1.12g,3.4mmol)，Pd(PPh3 )4 (196.7mg,0.17mmol)和碳酸鉀(1.412g,10.22mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(12.0mL)和純水(3.0mL)，90℃反應3.0小時，反應完全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯(60.0mL)稀釋後， 分別用水(20.0mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=4/1)得到淡黃色固體500mg，產率：30%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：495.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.79-7.76(m,2H),7.56-7.53(m,2H),7.25,7.23(s,s,1H),7.08,7.06(s,s,1H),3.60-3.57(m,1H),3.52-3.49(m,1H),2.07-2.01(m,1H),1.98-1.92(m,1H),1.86-1.82(m,1H),1.63-1.59(m,1H),1.35(m,6H),1.32(m,6H),1.25-1.19(m,2H)ppm。
步驟2)化合物47-3 的合成
將化合物47-2 (102.28mg,0.207mmol)，化合物1-11 (89.53mg,0.207mmol)，Pd(PPh3 )4 (23.97mg,0.0207mmol)和碳酸鉀(85.93mg,0.6227mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(4.0mL)和純水(1.0mL)，90℃反應3小時。反應完全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯(20.0mL)稀釋反應液，後分別用水(10mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/EtOH=100/1)得到黃色固體128mg，產率95%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：654.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.69-7.68(m,1H),7.62-7.59(m,1H),7.55(s,4H),7.45,7.43(d,d,1H),7.25,7.23(s,s,1H),7.06,7.04(s,s,1H),5.04-4.99(m,1H),3.82-3.76(m,1H),3.64-3.56(m,2H),3.52-3.49(m,1H),2.62-2.54(m,1H),2.46-2.36(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.07-2.01(m,1H),2.00-1.92(m,2H),1.86-1.82(m,1H),1.63-1.59(m,1H),1.53(s,9H),1.34-1.28(m,1H),1.25-1.19(m,1H)ppm。
步驟3)化合物47-4 的合成
將化合物47-3 (7.36g,11.27mmol)，化合物1-8-2 (4.29g,16.9mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (653mg,0.80mmol)和KOAc(2.09g,21.3mmol)置於反應瓶中，N2 保護，加入DMF(30.0mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯(200mL)稀釋反應液，矽藻土過濾，濾液分別用水(60.0mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=1/1)得到米黃色固體3.55g，產率： 50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：632.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.79,7.77(s,s,1H),7.75-7.71(m,2H),7.69-7.68(m,1H),7.62-7.59(m,1H),7.56-7.53(m,2H),7.45,7.43(d,d,1H),7.41,7.39(s,s,1H),5.04-4.99(m,1H),3.82-3.76(m,2H),3.64-3.56(m,2H),2.62-2.54(m,2H),2.46-2.36(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.04-1.97(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.84-1.78(m,1H),1.61-1.57(m,1H),1.53(s,9H),1.32(m,6H),1.29(m,6H),1.23-1.17(m,1H),1.11-1.05(m,1H)ppm。
步驟4)化合物47-5 的合成
將化合物47-4 (2.15g,3.4mmol)，化合物2-6-1 (1.23g,3.4mmol)，Pd(PPh3 )4 (196.7mg,0.17mmol)和碳酸鉀(1.412g,10.22mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(12.0mL)和純水(3.0mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯(100mL)稀釋反應液，後分別用水(30mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=4/1)得到淡黃色固體1.26g，產率：60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：741.4[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.90(s,1H),7.69-7.65(m,3H),7.62-7.59(m,1H),7.56-7.53(m,2H),7.48,7.46(s,s,1H),7.45,7.43(d,d,1H),7.34,7.32(s,s,1H),5.05-4.99(m,2H),3.87-3.76(m,2H),3.64-3.56(m,1H),3.31-3.24(m,1H),2.62-2.54(m,2H),2.47-2.36(m,2H),2.27-2.16(m,2H),2.10-1.93(m,6H),1.91-1.87(m,1H),1.68-1.64(m,1H),1.53(s,9H),1.41(s,9H),1.30-1.20(m,2H)ppm。
步驟5)化合物47-6 的合成
將化合物47-5 (146.6mg,0.198mmol)溶於乙酸乙酯(4.0mL)中，滴加氯化氫的乙酸乙酯溶液(3.0mL,4N)，滴完後室溫反應8.0小時。反應完全後，濃縮反應液，剩餘物加入乙酸乙酯(10.0mL)洗滌，過濾得到淡黃色粉末狀固體122.3mg，產率：90%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：541.3[M+H]+ .
步驟6)化合物47-7 的合成
化合物47-6 (462.5mg,0.674mmol)，化合物1-4-2 (235.8mg,1.35mmol)，EDCI(271.3mg,1.415mmol)以及HOAT(137.58mg,1.01mmol)混懸於DCM(10.0mL)中，0℃下，緩慢滴入DIPEA(0.93mL,5.63mmol)滴畢，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入DCM(30.0mL)稀釋反應液，分別用氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=60/1)得到白色泡沫固體345.5mg，產率：60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：428.5[M+2H]2+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.81(s,1H),7.69-7.65(m,3H),7.62-7.59(m,1H),7.56-7.53(m,2H),7.48,7.46(s,s,1H),7.45,7.43(d,d,1H),7.34,7.32(s,s,1H),5.56,5.55(br,br,1H),5.46,5.44(br,br,1H),5.29-5.25(m,1H),5.24-5.20(m,1H),4.40-4.30(m,2H),3.87-3.77(m,4H),3.68-3.67(m,2H),3.66(s,6H),2.37-1.87(m,2H),1.68-1.64(m,1H),1.30-1.20(m,2H),1.20-0.89(m,12H)ppm。
實施例48
Figure TWI610916BD00255
合成路線：
Figure TWI610916BD00256
步驟1)化合物48-2 的合成
將化合物1-18 (8.27g,18.8mmol)，化合物48-1 (6.24g,18.8mmol)，四三苯基磷鈀(1.10g,0.94mmol)和碳酸鉀(10.4g,75.4mmol)懸浮於80.0mL DME/H2 O(v/v=3/1)混合溶劑中，氮氣保護下90℃反應3.0小時。反應完全後，加入乙酸乙酯(200mL)稀釋反應液，分別用水(50.0mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑： PE/EtOAc=1/2)得到淡黃色固體4.66g，產率：50%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.11-8.10(br,1H),8.00-7.99(br,1H),7.81,7.79(br,br,1H),7.78,7.76(br,br,1H),7.71,7.69(br,br,1H),7.56,7.54(br,br,1H),7.28,7.25(s,s,1H),7.14,7.12(s,s,1H),3.60-3.57(m,1H),3.56-3.53(m,1H),2.07-2.10(m,1H),1.98-1.92(m,1H),1.86-1.82(m,1H),1.63-1.59(m,1H),1.34-1.28(m,1H),1.25-1.19(m,1H)ppm。
步驟2)化合物48-3 的合成
將化合物48-2 (5.074g,10.23mmol)，化合物1-8-2 (5.46g,21.48mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (418mg,0.51mmol)和KOAc(2.51g,25.57mmol)置於反應瓶中，N2 保護，注入DMF(60.0mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯(300mL)稀釋反應液，矽藻土過濾，濾液分別用水(100mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=6/1)得到產物2.67g，產率：50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：523.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.24(br,1H),8.03，8.00(br,br,1H),7.96-7.90(m,3H),7.87(br,1H),7.71,7.68(br,br,1H),7.54,7.52(s,s,1H),3.88-3.85(m,2H),1.96-1.90(m,1H),1.84-1.78(m,2H),1.61-1.57(m,1H),1.33-1.32(m,12H),1.30-1.29(m,12H),1.23-1.17(m,1H),1.11-1.05(m,1H)ppm。
步驟3)化合物48-4 的合成
將化合物48-3 (5.22g,10.0mmol)，化合物15-2 (8.82g,21.0mmol)，四三苯基磷鈀(1.156g,1.0mmol)和碳酸鉀(3.45g,25.0mmol)懸浮於80mL EtOH/H2 O(v/v=3/1)混合溶劑中，氮氣保護下90℃反應3.0小時。反應完全後，加入乙酸乙酯(200mL)稀釋反應液，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/EtOH=50/1)得到淡黃色固體3.41g，產率：40%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：855.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.24(br,1H),8.15(br,1H),7.88,7.86(m,m,2H),7.85,7.83(m,m,1H),7.81(s,1H),7.60(s,1H),7.55,7.53(s,s,1H),7.51,7.49(br,br,1H),7.34,7.32(s,s,1H),5.40-5.36(m,1H),5.32,5.30(br,br,2H), 5.29-5.25(m,1H),4.41-4.36(m,2H),3.91-3.88(m,1H),3.87-3.78(m,3H),3.69-3.64(m,2H),3.63(s,6H),2.30-1.87(m,13H),1.68-1.64(m,1H),1.30-1.20(m,2H),0.97,0.95(m,6H),0.91,0.89(m,6H)ppm。
實施例49
Figure TWI610916BD00257
合成路線：
Figure TWI610916BD00258
步驟1)化合物49-2 的合成
將化合物43-1 (172.64mg,0.693mmol)，化合物1-18 (324.6mg,0.693mmol)，四三苯基膦鈀(80.1mg,0.0693mmol)與無水碳酸鉀(478.6mg,3.463mmol)加入到反應瓶中，N2 保護下注入DME(8.0mL)和純水(2.0mL)，90℃反應2.0小時。反應完全後，再加入水(15.0mL)，用DCM萃取(25.0mL×3)，合併有機相，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=5/1)得到黃色固體257.6mg，產率：90%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：414.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.37-8.33(m,2H),7.46-7.42(m,2H),7.25,7.23(s,s,1H),7.14,7.12(s,s,1H),3.60-3.57(m,1H),3.52-3.49(m,1H),2.07-2.01(m,1H),1.98-1.92(m,1H),1.86-1.82(m,1H),1.63-1.59(m,1H),1.34-1.28(m,1H),1.25-1.19(m,1H)ppm。
步驟2)化合物49-3 的合成
將化合物49-2 (268.89mg,0.651mmol)和催化量的Pd/C(20mg)懸浮於DCM(10.0mL)中，在H2 氛圍下，室溫反應4.0小時。反應完全後，過濾除去Pd/C，濃縮後得到目標化合物49-3 為白色固體237mg，產率：95%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：384.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.35-7.31(m,2H),7.25,7.23(s,s,1H),7.07,7.05(s,s,1H),6.62-6.59(m,2H),3.60-3.57(m,1H),3.52-3.49(m,1H),3.47(br,2H),2.07-2.01(m,1H),1.98-1.92(m,1H),1.86-1.82(m,1H),1.63-1.59(m,1H),1.34-1.28(m,1H),1.25-1.19(m,1H)ppm。
步驟3)化合物49-4 的合成
將化合物49-3 (129.9mg,0.339mmol)，化合物1-10 (72.9mg,0.339mmol)和EDCI(259.9mg,1.356mmol)懸浮於DCM(10.0mL)中，0℃下，緩慢滴加DIPEA(0.336mL,2.033mmol)後，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入水(20.0mL)，用DCM萃取(25mL×3)，合併有機相，分別用氯化銨溶液和飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=1/1)得到白色固體157.3mg，產率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：581.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.96(br,1H),7.64-7.60(m,2H),7.58,7.56(s,s,1H),7.39-7.35(m,2H),7.25,7.23(s,s,1H),4.40-4.36(m,1H),3.60-3.57(m,1H),3.56-3.49(m,2H),3.44-3.36(m,1H),2.39-2.3.2(m,1H),2.17-2.07(m,1H),2.07-2.01(m,1H),1.98-1.87(m,2H),1.86-1.75(m,2H),1.63-1.59(m,1H),1.40(s,9H),1.34-1.28(m,1H),1.25-1.19(m,1H)ppm。
步驟4)化合物49-5 的合成
將化合物49-4 (402mg,0.693mmol)，化合物5-3 (304mg,0.693mmol)，四三苯基膦鈀(80.1mg,0.0693mmol)與無水碳酸鉀(478.6mg, 3.463mmol)加入到反應瓶中，N2 保護下，分別注入DME(8.0mL)和蒸餾水(2.0mL)，90℃反應2.0小時。反應完全後，加入水(15.0mL)，用DCM萃取(25.0mL×3)，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtO.Ac=3/1)得到黃色固體463.6mg，產率：90%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：744.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.96(br,1H),7.64-7.59(m,5H),7.56-7.52(m,3H),7.51-7.47(m,2H),7.46,7.44(s,s,1H),4.97-4.93(m,1H),4.40-4.36(m,1H),3.89-3.84(m,2H),3.65-3.58(m,1H),3.56-3.49(m,1H),3.44-3.36(m,1H),3.31-3.24(m,1H),2.47-2.32(m,2H),2.28-1.75(m,9H),1.65-1.61(m,1H),1.53(s,9H),1.40(s,9H),1.27-1.21(m,2H)ppm。
步驟5)化合物49-6 的合成
將化合物49-5 (278.7mg,0.375mmol)溶於乙酸乙酯(4.0mL)中，滴加氯化氫的乙酸乙酯溶液(3.0mL,4N)，滴畢，室溫反應8.0小時。反應完全後，濃縮反應液，剩餘物加入乙酸乙酯(10.0mL)洗滌後，過濾得到淡黃色粉末狀固體232.6mg，產率：90%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：544.5[M+H]+ .
步驟6)化合物49-7 的合成
將化合物49-6 (213.6mg,0.31mmol)，化合物1-4-2 (120mg,0.68mmol)，EDCI(130mg,0.68mmol)以及HOAT(85mg,0.62mmol)懸浮於DCM(10.0mL)中，0℃下，緩慢滴入DIPEA(0.56mL,3.4mmol)，滴畢，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入DCM(20.0mL)稀釋反應液，分別用氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=50/1)得到白色固體202mg，產率：76%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：858.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.96(br,1H),7.66-7.59(m,5H),7.56-7.52(m,3H),7.46,7.44(s,s,1H),7.42-7.38(m,2H),5.56,5.55(br,br,1H),5.46,5.44(br,br,1H),5.23-5.19(m,1H),4.34-4.23(m,3H),3.89-3.86(m,2H),3.85-3.78(m,1H),3.66(s,6H),3.65-3.62(m,1H),3.61-3.56(m,1H),3.44-3.36(m,1H),2.30-1.92(m,10H),1.88-1.84(m,1H),1.75-1.61(m,3H),1.28-1.20(m,2H), 1.02-0.89(m,2H)ppm。
實施例50
Figure TWI610916BD00259
合成路線：
Figure TWI610916BD00260
步驟1)化合物50-2 的合成
將化合物50-1 (10.58g,46.6mmol)溶於四氫呋喃(100mL)中，0℃氮氣保護下，緩慢滴入硼烷的四氫呋喃溶液(100mL,1N)滴畢，恒溫反應3.0小時。反應完全後，用甲醇(80.0mL)淬滅反應，濃縮反應液後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=3/2)得到化合物50-2 為無色油狀物7.45g，產率：75%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 5.32-5.29(m,1H),4.63-4.54(m,1H),4.16-4.09(m,1H),3.97-3.92(m,1H),3.88-3.82(m,1H),3.80-3.79(m,1H),3.22(br,1H),1.62-1.61(m,3H),1.43(s,9H)ppm。
步驟2)化合物50-3 的合成
將化合物50-2 (7.42g,34.8mmol)溶於DCM(250mL)中，0℃下，將戴斯-馬丁(20.7g,48.8mmol)氧化劑分批加入反應瓶中，加完後，室溫反應2.0小時。反應完全後，向反應液中加入水(150mL)，過濾，濾液用 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=3/1)得到化合物50-3 為無色油狀物3.72g，產率：50.7%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 9.77-9.75(m,1H),5.41-5.38(m,1H),4.64-4.59(m,1H),4.24-4.17(m,1H),3.96-3.89(m,1H),1.65-1.64(m,3H),1.44(s,9H)ppm。
步驟3)化合物50-4 的合成
將化合物50-3 (3.71g,17.6mmol)和氨水(13.0mL)溶於甲醇(30.0mL)中，0℃下，緩慢滴入乙二醛的水溶液(8mL,40%)，滴畢，室溫反應過夜。反應完全後，濃縮反應液後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=4/1)得到化合物50-4 為白色固體2.08g，產率：47.6%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：250.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.05(s,2H),6.32-6.28(m,1H),5.38-5.35(m,1H),4.23-4.17(m,1H),3.86-3.80(m,1H),1.68-1.67(m,3H),1.40(s,9H)ppm。
步驟4)化合物50-5 的合成
將化合物50-4 (2.09g,8.4mmol)溶於DCM(60.0mL)，0℃下，將N-碘代丁二醯亞胺(3.8g,16.8mmol)分批加入反應瓶中，恒溫反應1.5小時。反應完全後，飽和食鹽水洗滌反應液，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=3/2)得到白色固體2.65g，產率：63%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：501.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 5.52-5.45(m,2H),4.35-4.29(m,1H),3.94-3.88(m,1H),1.67-1.66(m,3H),1.40(s,9H)ppm。
步驟5)化合物50-6 的合成
將化合物50-5 (1.638g,3.27mmol)懸浮於50.0mL乙醇和水(v/v=3/7)混合液中，將亞硫酸鈉(3.7g,29mmol)加入，回流17小時。反應完全後，除去乙醇後加入水(20.0mL)，用乙酸乙酯(30.0mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=3/2)得到化合物50-6 為白色固體1.03g，產率：84%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：376.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.18(s,1H),5.35-5.32(m,1H),5.28-5.24(m, 1H),4.29-4.23(m,1H),3.91-3.85(m,1H),1.67-1.66(m,3H),1.40(s,9H)ppm。
步驟6)化合物50-7 的合成
將化合物1-6-2 (3.0g,10.79mmol)以及化合物50-1 (2.69g,11.87mmol)溶於MeCN(250mL)溶液中，0℃下，緩慢滴入DIPEA(2.14mL,12.95mmol)，滴畢，室溫反應3.0小時。反應完全後，用冰水(100mL)淬滅反應，EtOAc(100mL×3)萃取，合併有機相，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=10/1)得到白色固體4.1g，產率：90%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：424.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.82-7.78(m,2H),7.67-7.64(m,2H),5.61-5.59(m,1H),5.33(s,2H),4.73-4.69(m,1H),4.35-4.28(m,1H),3.99-3.92(m,1H),1.76-1.74(m,3H),1.42(s,9H)ppm。
步驟7)化合物50-8 的合成
將化合物50-7 (1.54g,3.64mmol)以及醋酸銨(4.2g,5.46mmol)懸浮於甲苯(30.0mL)，120℃反應5.0小時。反應完全後，冷至室溫，加水(20.0mL)淬滅反應，用EtOAc(20.0mL×3)萃取，合併有機相，無水Na-SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=6/1)得到淡黃色固體1.25g，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：404.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.64(s,1H),7.45-7.41(m,2H),7.35-7.32(m,2H),5.78-5.75(m,1H),5.55-5.52(m,1H),4.24-4.17(m,1H),3.77-3.69(m,1H),1.78-1.77(m,3H),1.39(s,9H)ppm。
步驟8)化合物50-9 的合成
將化合物50-8 (4.12g,10.23mmol)，化合物1-8-2 (2.86g,11.25mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (418mg,0.51mmol)和KOAc(2.51g,25.57mmol)置於反應瓶中，N2 保護，注入DMF(40.0mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加乙酸乙酯(100mL)稀釋反應液，矽藻土過濾，濾液分別用水(80.0mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=2/1)得到產物3.69g，產率：80%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.75-7.72(m,2H),7.61-7.58(m,2H),7.28(s, 1H),5.78-5.75(m,1H),5.55-5.52(m,1H),4.24-4.17(m,1H),3.77-3.69(m,1H),1.78-1.77(m,3H),1.39(s,9H)ppm。
步驟9)化合物50-10 的合成
將化合物50-9 (1.18g,2.62mmol)，化合物1-18 (1.2g,2.62mmol)，Pd(PPh3 )4 (120mg,0.1mmol)和氟化鉀(0.30g,5.24mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(12.0mL)和純水(3.0mL)，90℃反應2.0小時。反應完全後，冷至室溫，加乙酸乙酯(80.0mL)稀釋反應液，分別用水(20.0mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH=100/1)得到白色固體999mg，產率：62%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：616.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.64-7.60(m,3H),7.52-7.48(m,2H),7.25,7.23(s,s,1H),7.06,7.04(s,s,1H),5.78-5.75(m,1H),5.55-5.52(m,1H),4.24-4.17(m,1H),3.76-3.69(m,1H),3.60-3.57(m,1H),3.52-3.49(m,1H),2.07-2.01(m,1H),1.98-1.92(m,1H),1.86-1.82(m,1H),1.78-1.77(m,3H),1.63-1.59(m,1H),1.39(s,9H),1.34-1.28(m,1H),1.25-1.19(m,1H)ppm。
步驟10)化合物50-11 的合成
將化合物50-10 (990mg,1.61mmol)，化合物1-8-2 (450mg,10.7mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (80mg,0.096mmol)和KOAc(400mg,4.02mmol)置於反應瓶中，N2 保護，注入DMF(10.0mL)，120℃反應4.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯(80.0mL)稀釋反應液後矽藻土過濾，濾液分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=3/1)純化得到白色固體697mg，產率：73%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：594.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.79,7.77(s,s,1H),7.64-7.60(m,3H),7.56-7.53(m,2H),7.41,7.39(s,s,1H),5.78-5.75(m,1H),5.55-5.52(m,1H),4.24-4.17(m,1H),3.82-3.79(m,1H),3.77-3.69(m,1H),3.58-3.55(m,1H),1.96-1.90(m,2H),1.84-1.79(m,1H),1.78-1.77(m,3H),1.61-1.57(m,1H),1.39(s,9H),1.32(m,6H),1.29(m,6H),1.23-1.17(m,1H),1.11-1.05(m,1H)ppm。
步驟11)化合物50-12 的合成
將化合物50-6 (167mg,0.446mmol)，化合物50-11 (249mg,0.42mmol)，四三苯基膦鈀(25.0mg,0.02mmol)和碳酸鉀(170mg,1.27mmol)懸浮於8.0mL EtOH/H2 O(v/v=3/1)混合溶劑中，氮氣保護下90℃反應3.0小時。反應完全後，濃縮反應液，剩餘物加入乙酸乙酯(30.0mL)溶解，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/EtOH=50/1)得到淡黃色固體285mg，產率：95%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：715.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.95(s,1H),7.64-7.60(m,3H),7.56-7.52(m,2H),7.48,7.46(s,s,1H),7.41,7.39(s,s,1H),5.78-5.75(m,2H),5.59-5.52(m,2H),4.24-4.16(m,2H),3.87-3.79(m,2H),3.77-3.69(m,2H),2.03-1.93(m,2H),1.91-1.87(m,1H),1.78-1.77(m,6H),1.68-1.64(m,1H),1.40(s,9H),1.39(s,9H),1.30-1.20(m,2H)ppm。
步驟12)化合物50-13 的合成
將化合物50-12 (364.33mg,0.51mmol)溶於乙酸乙酯(4.0mL)中，滴加氯化氫的乙酸乙酯溶液(3.0mL,4N)，滴畢，室溫反應8.0小時。反應完全後，濃縮反應液，剩餘物加入乙酸乙酯(20.0mL)洗滌後，過濾得到淡黃色粉末狀固體202mg，產率：60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：515.5[M+H]+ .
步驟13)化合物50-14 的合成
將化合物50-13 (149mg,0.29mmol)，化合物1-4-2 (110mg,0.65mmol)，EDCI(120mg,0.65mmol)以及HOAT(80mg,0.59mmol)懸浮於DCM(5.0mL)中，0℃下，緩慢滴入DIPEA(0.6mL,3.63mmol)，滴畢，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入DCM(20.0mL)稀釋反應液，分別用氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=40/1)得到白色泡沫固體192.2mg，產率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：829.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.85(s,1H),7.64-7.60(m,3H),7.56-7.52(m,2H),7.48,7.46(s,s,1H),7.41,7.39(s,s,1H),5.80-5.55(m,2H),5.69-5.66(m, 2H),5.32,5.30(br,br,2H),4.45-4.39(m,2H),4.38-4.31(m,2H),4.20-4.13(m,2H),3.87-3.81(m,2H),3.63(s,6H),2.29-2.17(m,2H),2.03-1.93(m,2H),1.91-1.87(m,1H),1.81-1.80(m,6H),1.68-1.64(m,1H),1.30-1.20(m,2H),0.97-0.89(m,12H)ppm。
實施例51
Figure TWI610916BD00261
合成路線：
Figure TWI610916BD00262
步驟1)化合物51-1 的合成
0℃下，將吡啶(9.0g,114mmol)滴加到化合物1-16 (3.307g,19.0mmol)的DCM(100mL)溶液中，攪拌10分鐘後，緩慢滴入三氟甲磺酸酐(21.0g,76.0mmol)，滴畢，室溫反應1.0小時。反應完全後，加水(50.0mL)淬滅反應，加入DCM(100mL)稀釋，有機相分別用水(40mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/DCM=20/1)得到無色油狀物7.9g，產率：95.0%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.34(s,2H),6.64-6.61(m,2H),4.12-4.08(m,2H),1.89-1.85(m,1H),1.82-1.78(m,1H)ppm。
步驟2)化合物51-2 的合成
將化合物51-1 (315mg,0.72mmol)，化合物23-8 (357.3mg,0.72 mmol)，化合物Pd(PPh3 )4 (83mg,0.07mmol)與碳酸鉀(300mg,2.12mmol)置於反應液中，分別注入DME(4.0mL)和水(1.0mL)，氮氣保護下90℃反應4.0小時。反應完全後，加入乙酸乙酯(40.0mL)稀釋反應液，分別用水(20.0mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=1/2)得到淡黃色固體379mg，產率：80%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.63-7.59(m,3H),7.53-7.50(m,2H),7.33,7.31(s,s,1H),7.10,7.08(s,s,1H),6.93-6.90(m,1H),6.62-6.59(m,1H),5.56,5.55(br,br,1H),5.23-5.19(m,1H),4.34-4.30(m,1H),4.18-4.15(m,1H),4.06-4.03(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.66(s,3H),3.65-3.61(m,1H),2.35-2.16(m,5H),2.13-1.92(m,2H),1.02-0.91(m,6H)ppm。
步驟3)化合物51-3 的合成
將化合物51-2 (599mg,0.91mmol)，化合物1-8-2 (463mg,1.82mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (71mg,0.09mmol)以及KOAc(268mg,2.73mmol)溶於DMF(10.0mL)，氮氣保護下90℃反應3.0小時。反應完全後，加入EtOAc(80.0mL)稀釋反應液，矽藻土過濾，濾液分別用水(30.0mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=2/1)得到產物492mg，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：637.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.80,7.78(s,s,1H),7.70,7.68(s,s,1H),7.63-7.59(m,3H),7.58-7.55(m,2H),7.15-7.12(m,1H),6.84-6.81(m,1H),5.56,5.55(br,br,1H),5.23-5.19(m,1H),4.52-4.49(m,1H),4.38-4.35(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.66(s,3H),3.65-3.61(m,1H),2.33-2.16(m,5H),2.13-1.92(m,2H),1.32(m,6H),1.29(m,6H),1.02-0.91(m,6H)ppm。
步驟4)化合物51-4 的合成
將化合物51-3 (388mg,0.61mmol)，化合物15-2 (256mg,0.61mmol)，Pd(PPh3 )4 (70mg,0.05mmol)以及碳酸鉀(254mg,1.83mmol)置於反應瓶中，分別注入DME(5.0mL)與水(1.0mL)，氮氣保護下升溫至90℃反應4.0小時。反應完全後，加入EtOAc(40.0mL)稀釋反應液，分別用水(20.0mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分 離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=1/2)得到產物440mg，產率：90%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：803.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.86(s,1H),7.63-7.59(m,3H),7.57-7.54(m,2H),7.51,7.49(s,s,1H),7.39,7.37(s,s,1H),6.99-6.96(m,1H),6.92-6.89(m,1H),5.56,5.55(br,br,1H),5.32,5.30(br,br,1H),5.29-5.25(m,1H),5.23-5.19(m,1H),4.48-4.43(m,2H),4.41-4.30(m,2H),3.85-3.78(m,2H),3.66(s,3H),3.65-3.64(m,2H),3.63(s,3H),2.40-2.36(m,1H),2.32-1.92(m,11H),1.02-0.89(m,12H)ppm。
實施例52
Figure TWI610916BD00263
合成路線：
Figure TWI610916BD00264
步驟1)化合物52-2 的合成
-10℃下，將化合物52-1 (11.12g,138.8mmol)滴入苯醌(10.0g,92.5mmol)的DCM(50.0mL)溶液中，滴畢，恒溫反應1.0小時後室溫反應0.5小時。反應完全後，濃縮反應液，剩餘物加入正己烷(500mL)，攪拌後過濾，濾液乾燥濃縮後，得到淡黃色固體11.3g，產率：65%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：189.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 6.71(d,2H),6.20-6.19(m,2H),3.08-3.05(m,2H),2.46-2.44(m,2H),2.30-2.23(m,1H),0.96-0.93(m,3H)ppm。
步驟2)化合物52-3 的合成
將化合物52-2 (5.94g,31.6mmol)與乙酸鈉(7.77g,94.7mmol)溶於甲醇(100mL)中，氮氣保護下50℃反應3.0小時。反應完全後，濃縮反應液後得到白色固體5.5g，產率：92.7%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：189.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 6.65-6.64(m,2H),6.47(s,2H),5.41(br,2H),3.76-3.72(m,2H),2.64-2.57(m,1H),1.15-1.12(m,3H)ppm。
步驟3)化合物52-4 的合成
將化合物52-3 (5.07g,27.0mmol)和催化量的Pd/C(500mg)懸浮於甲醇(50.0mL)中，在常壓氫氣體系中室溫反應1.5小時。反應完全後，過濾，濾液濃縮後經重結晶純化，得到白色固體3.59g，產率：70%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 6.40(s,2H),5.77(br,2H),3.10-3.08(m,2H),2.42-2.34(m,1H),2.08-2.04(m,2H),1.34-1.30(m,2H),0.90-0.87(m,3H)ppm。
步驟4)化合物52-5 的合成
0℃下，將吡啶(9.0g,114mmol)滴加到化合物52-4 (3.61g,19.0mmol)的DCM(90.0mL)溶液中，攪拌10分鐘後，滴入三氟甲磺酸酐(21.0g,76.0mmol)，滴畢，室溫反應1.0小時。反應完全後，用水(50mL)淬滅反應，加入DCM(50.0mL)稀釋，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/DCM=20/1)得到無色油狀物8.45g，產率：98.0%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.27(s,2H),3.22-3.19(m,2H),2.17-2.10(m,1H),2.03-1.99(m,2H),1.29-1.25(m,2H),1.03-1.01(m,3H)ppm。
步驟5)化合物52-6 的合成
將化合物52-5 (461mg,1.016mmol)，化合物23-8 (504mg,1.016mmol)，Pd(PPh3 )4 (117mg,0.1016mmol)和碳酸鉀(420.7mg,3.048mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(10.0mL)和純水(2.5mL)，90 ℃反應4.0小時，反應完全後，冷至室溫，加乙酸乙酯(40.0mL)稀釋反應液，後分別用水(20.0mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=1/2)得到淡黃色固體440mg，產率90%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：675.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.62-7.59(m,3H),7.52-7.48(m,2H),7.23,7.21(s,s,1H),7.06,7.04(s,s,1H),5.56,5.55(br,br,1H),5.23-5.19(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.66(s,3H),3.65-3.61(m,1H),3.48-3.45(m,1H),3.15-3.12(m,2H),2.36-2.16(m,4H),2.13-1.92(m,2H),1.31-1.24(m,4H),1.02-0.91(m,6H),0.85-0.83(m,3H)ppm。
步驟6)化合物52-7 的合成
將化合物52-6 (3.5g,5.2mmol)，化合物1-8-2 (1.59g,6.25mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (425mg,0.52mmol)和KOAc(1.54g,15.63mmol)懸浮於DMF(30.0mL)，N2 保護下，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(200mL)稀釋後，矽藻土過濾，濾液分別加水(100mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=2/1)得到產物3.05g，產率：90%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：652.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.85,7.83(s,s,1H),7.65,7.63(s,s,1H),7.62-7.59(m,3H),7.56-7.53(m,2H),5.56,5.55(br,br,1H),5.23-5.19(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.66(s,3H),3.65-3.61(m,1H),3.17-3.12(m,1H),3.13-3.09(m,1H),2.72-2.65(m,1H),2.30-2.16(m,3H),2.13-1.92(m,4H),1.34-1.24(m,14H),1.02-0.91(m,6H),0.82-0.80(m,3H)ppm。
步驟7)化合物52-8 的合成
將化合物52-7 (340.5mg,0.522mmol)，化合物15-2 (241.1mg,0.574mmol)，Pd(PPh3 )4 (60.29mg,0.0522mmol)和碳酸鉀(216mg,1.566mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(6.0mL)和純水(1.5mL)，90℃反應4.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯(50.0mL)稀釋反應液，分別用水(20.0mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/EtOH=100/1)得到淡黃色固體213.6 mg，產率：50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：410.5[M+2H]2+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.80(s,1H),7.63-7.59(m,3H),7.56-7.52(m,2H),7.45,7.42(s,s,1H),7.33,7.31(s,s,1H),5.56,5.55(br,br,1H),5.32,5.30(br,br,1H),5.29-5.25(m,1H),5.23-5.19(m,1H),4.41-4.30(m,2H),3.85-3.78(m,2H),3.66(s,3H),3.65-3.64(m,1H),3.63(s,3H),3.52-3.48(m,1H),3.41-3.37(m,1H),2.40-2.33(m,1H),2.30-2.15(m,6H),2.13-1.92(m,6H),1.34-1.27(m,2H),1.02-0.89(m,12H),0.88-0.86(m,3H)ppm。
實施例53
Figure TWI610916BD00265
合成路線：
Figure TWI610916BD00266
步驟1)化合物53-2 的合成
-78℃下，將三溴化硼(9.0mL,22.5mmol,2.5M/L DCM溶液)緩慢滴加到化合物53-1 (1.48g,6.8mmol)的DCM(20.0mL)溶液中，滴畢，室溫反應1.0小時。反應完全後，將反應液倒入冰水(50.0mL)中，用DCM(50mL×3)萃取水層，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥， 濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=10/1)得到白色液體1.19g，產率：92%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：191.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 6.59(s,2H),5.49(br,2H),3.64-3.58(m,2H),2.50-2.41(m,2H),2.15-2.05(m,2H)ppm。
步驟2)化合物53-3 的合成
0℃下，將吡啶(9.00g,114mmol)滴加到化合物53-2 (3.61g,19.0mmol)的DCM(50.0mL)溶液中，攪拌10分鐘後，緩慢滴入三氟甲磺酸酐(21.0g,76mmol)，滴畢，室溫反應1.0小時，反應完全後，加入水(50.0mL)淬滅反應，用DCM(50mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/DCM=20/1)得到無色油狀物7.76g，產率：90.0%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.36(s,2H),3.61-3.55(m,2H),2.56-2.47(m,2H),2.20-2.12(m,2H)ppm。
步驟3)化合物53-4 的合成
將化合物53-3 (461mg,1.016mmol)，化合物23-8 (504mg,1.016mmol)，Pd(PPh3 )4 (117mg,0.1016mmol)和碳酸鉀(420.7mg,3.048mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(10.0mL)和純水(2.5mL)，90℃反應4.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯(20.0mL)稀釋反應液，分別用水(10mL×3)洗滌和飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/EtOH=100/1)得到淡黃色固體363mg，產率53%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：675.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.64-7.59(m,3H),7.56-7.53(m,2H),7.26,7.24(s,s,1H),7.11,7.09(s,s,1H),5.56,5.55(br,br,1H),5.23-5.19(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.85-3.78(m,2H),3.76-3.74(m,1H),3.68-3.67(m,1H),3.66(s,3H),2.57-2.45(m,2H),2.30-1.92(m,7H),1.02-0.91(m,6H)ppm。
步驟4)化合物53-5 的合成
將化合物53-4 (1.75g,2.60mmol)，化合物1-8-2 (795mg,3.125mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (212.5mg,0.26mmol)和KOAc(770mg,7.82 mmol)置於反應瓶中，N2 保護，注入DMF(15.0mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(100mL)稀釋後，矽藻土過濾，濾液分別用水(50mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=2/1)得到產物1.53g，產率：90%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：652.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.80,7.78(s,s,1H),7.64-7.57(m,5H),7.55,7.52(s,s,1H),5.56,5.55(br,br,1H),5.23-5.19(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.85-3.79(m,2H),3.66(s,3H),3.65-3.61(m,1H),3.04-3.02(m,1H),2.46-2.35(m,2H),2.30-2.16(m,3H),2.13-1.92(m,4H),1.32(m,6H),1.29(m,6H),1.02-0.91(m,6H)ppm。
步驟5)化合物53-6 的合成
將化合物53-5 (340.5mg,0.522mmol)，化合物15-2 (241.1mg,0.574mmol)，Pd(PPh3 )4 (60.29mg,0.0522mmol)和碳酸鉀(216mg,1.566mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(6.0mL)和純水(1.5mL)，90℃反應4.0小時。反應完全後，冷至室溫，加乙酸乙酯(50.0mL)稀釋，後加水(20mL×3)洗滌，分出有機相，飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/EtOH=100/1)得到淡黃色固體213.6mg，產率：50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：410.5[M+2H]2+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.83(s,1H),7.64-7.57(m,5H),7.51,7.49(s,s,1H),7.46,7.44(s,s,1H),5.56,5.55(br,br,1H),5.32,5.29(br,br,1H),5.29-5.25(m,1H),5.23-5.19(m,1H),4.41-4.30(m,2H),3.99-3.97(m,1H),3.85-3.78(m,2H),3.68-3.67(m,1H),3.66(s,3H),3.65-3.64(m,1H),3.63(m,3H),3.28-3.26(m,1H),2.59-2.51(m,1H),2.47-2.39(m,1H),2.30-2.15(m,7H),2.13-1.92(m,5H),1.02-0.89(m,12H)ppm。
實施例54
Figure TWI610916BD00267
合成路線：
Figure TWI610916BD00268
步驟1)化合物54-2 的合成
將化合物54-1 (2.72g,19.0mmol)，化合物23-1-2 (1.36g,10.0mmol)溶於新蒸的THF(50.0mL)中，氮氣保護，-78℃下，緩慢滴加正丁基鋰(6.7mL,1.6N正己烷溶液)，滴畢，恒溫反應1.0小時，後慢慢地升至室溫(25℃)反應過夜。反應完全後，將反應液倒入水(50.0mL)中，用乙醚萃取(50mL×3)水層，合併有機相，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=5/1)得到1.395g淡黃色固體，產率：50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：280.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.36-7.31(m,2H),7.01-7.00(t,2H),6.82-6.78(m,1H),6.70-6.69(m,2H),6.53-6.50(m,2H),5.52-5.51(t,2H),3.69(br,6H)ppm.
步驟2)化合物54-3 的合成
將催化量的Pd/C(0.35g)加入到化合物54-2 (2.24g,8.03mmol)的無水乙醇(40.0mL)溶液中，在10個大氣壓H2 氛下，室溫反應24小時。反應完全後，過濾除去Pd/C，濃縮後得到目標化合物54-3 為白色固體1.8g，產率80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：282.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.30-7.25(m,2H),6.78-6.74(m,1H),6.73-6.69(m,2H),6.59(br,2H),5.01-4.96(m,2H),3.73(s,6H),2.20-2.11(m,2H),1.77-1.71(m,2H)ppm。
步驟3)化合物54-4 的合成
將化合物54-3 (2.81g,10.0mmol)溶於DCM(50.0mL)，-78℃下，緩慢滴入三溴化硼(7.7mL,80.0mmol)，滴畢，恒溫反應10分鐘後，室溫反應1.0小時。反應完全後，用冰水(50.0mL)淬滅反應，DCM(50.0mL×3)萃取水層，合併有機相，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=15/1)得到2.15g油狀液，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：254.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.30-7.25(m,2H),6.81-6.77(m,2H),6.76-6.74(m,1H),6.48(s,2H),5.77(br,2H),4.89-4.84(m,2H),2.34-2.25(m,2H),1.94-1.83(m,2H)ppm。
步驟4)化合物54-5 的合成
0℃下，將吡啶(4.8mL,60.0mmol)緩慢滴入化合物54-4 (2.53g,10.0mmol)的DCM(20.0mL)溶液中，攪拌10分鐘後，緩慢滴加三氟甲磺酸酐(6.73mL,40.0mmol)，滴畢，室溫反應1.0小時。反應完全後，加入冰水(25.0mL)淬滅反應，用DCM萃取(30mL×3)，合併有機相，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=40/1)得到4.65g白色油狀液，產率：90%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.30-7.25(m,4H),6.81-6.77(m,2H),6.76-6.74(m,1H),5.21-5.15(m,2H),2.09-2.01(m,2H),1.68-1.59(m,2H)ppm。
步驟5)化合物54-6 的合成
將化合物5-3 (1.15g,2.62mmol)，化合物54-5 (1.35g,2.62mmol)， Pd(PPh3 )4 (120mg,0.10mmol)和氟化鉀(0.30g,5.24mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(12.0mL)和純水(3.0mL)，90℃反應2.0小時。反應完全後，冷至室溫，加EtOAc(50.0mL)稀釋後，分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH=100/1)得到白色固體1.1g，產率：62%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：681.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.63-7.60(m,2H),7.59(s,1H),7.52-7.49(m,2H),7.30-7.25(m,2H),7.19,7.17(s,s,1H),7.05,7.03(s,s,1H),6.78-6.74(m,3H),4.98-4.92(m,1H),4.91-4.89(m,1H),4.85-4.83(m,1H),3.65-3.58(m,1H),3.31-3.23(m,1H),2.47-2.38(m,1H),2.28-2.13(m,2H),2.10-1.97(m,3H),1.80-1.72(m,1H),1.65-1.57(m,1H),1.53(s,9H)ppm。
步驟6)化合物54-7 的合成
將化合物54-6 (1.1g,1.61mmol)，化合物1-8-2 (450mg,10.7mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (80mg,0.096mmol)和KOAc(400mg,4.02mmol)置於反應瓶中，N2 保護，注入DMF(10.0mL)，120℃反應4.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(100mL)稀釋反應液後，矽藻土過濾，濾液分別用水(30mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=3/1)純化得到白色固體746mg，產率：70%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：659.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.83-7.80(s,s,1H),7.63-7.60(m,2H),7.59(s,1H),7.57-7.53(m,2H),7.47,7.45(s,s,1H),7.30-7.25(m,2H),6.79-6.74(m,3H),5.21-5.19(m,1H),4.97-4.93(m,1H),4.62-4.60(m,1H),3.65-3.58(m,1H),3.31-3.23(m,1H),2.47-2.38(m,1H),2.28-2.16(m,1H),2.10-1.97(m,2H),1.93-1.81(m,2H),1.53(s,9H),1.48-1.34(m,2H),1.32(m,6H),1.29(m,6H)ppm。
步驟7)化合物54-8 的合成
將化合物2-6-1 (167mg,0.446mmol)，化合物54-7 (276.5mg,0.42mmol)，四三苯基膦鈀(25.0mg,0.02mmol)和碳酸鉀(170mg,1.27mmol)懸浮於8.0mL EtOH/H2 O(v/v=3/1)混合溶劑中，氮氣保護下90℃反應 2.0小時。反應完全後，濃縮反應液，剩餘物加入EtOAc(30.0mL)，分別用水(20.0mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/EtOH=50/1)得到淡黃色固體274mg，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：768.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.73(s,1H),7.63-7.60(m,2H),7.59(s,1H),7.56-7.53(m,2H),7.49,7.47(s,s,1H),7.36,7.34(s,s,1H),7.30-7.25(m,2H),6.78-6.71(m,3H),5.05-5.01(m,2H),4.97-4.93(m,1H),4.60-4.58(m,1H),3.65-3.58(m,2H),3.31-3.24(m,2H),2.47-2.38(m,2H),2.29-2.16(m,3H),2.13-1.97(m,5H),1.88-1.80(m,1H),1.72-1.64(m,1H),1.53(s,18H)ppm。
步驟8)化合物54-9 的合成
將化合物54-8 (391.38mg,0.51mmol)溶於乙酸乙酯(4.0mL)中，滴加氯化氫的乙酸乙酯溶液(3.0mL,4N)，滴畢，室溫反應8.0小時。反應完全後，濃縮反應液，剩餘物加入乙酸乙酯(20.0mL)洗滌後，過濾得到淡黃色粉末狀固體309mg，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：568.5[M+H]+ .
步驟9)化合物54-10 的合成
將化合物54-9 (207mg,0.29mmol)，化合物1-4-2 (95.58mg,0.65mmol)，EDCI(120mg,0.65mmol)，HOAT(80mg,0.59mmol)懸浮於DCM(5.0mL)中，0℃下，緩慢滴入DIPEA(0.6mL,3.63mmol)，滴畢，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入DCM(20.0mL)稀釋反應液，分別用氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=40/1)得到白色泡沫固體107.7mg，產率：45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：826.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.65(s,1H),7.63-7.59(m,3H),7.56-7.53(m,2H),7.49,7.47(s,s,1H),7.36,7.34(s,s,1H),7.30-7.25(m,2H),6.78-6.71(m,3H),5.44(m,1H),5.42(m,1H),5.15-5.11(m,1H),5.10-5.05(m,1H),5.04-5.02(m,1H),4.64-4.57(m,3H),3.88-3.81(m,2H),3.71-3.65(m,2H),3.64(s,6H),2.33-2.06(m,8H),2.04-1.94(m,2H),1.88-1.80(m,1H),1.72-1.64(m,1H),1.36(d,3H),1.34(d,3H)ppm。
實施例55
Figure TWI610916BD00269
合成路線：
Figure TWI610916BD00270
步驟1)化合物55-2 的合成
將化合物55-1 (2.07g,19.0mmol)，化合物23-1-2 (1.36g,10.0mmol)溶於新蒸的THF(50.0mL)中，氮氣保護，-78℃下，緩慢滴加正丁基鋰(6.7mL,1.6M正己烷溶液)，滴畢，恒溫反應1.0小時後，慢慢地升至室溫反應過夜。反應完全後，將反應液倒入水(50.0mL)中，用乙醚萃取(50mL×3)水層，合併有機相，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=5/1)得到1.225g淡黃色固體，產率：50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：246.5[M+H]+ ；1 HNMR(400MHz,CDCl3 )：δ 6.86-6.85(t,2H),6.82(br,2H),5.09-5.07(m,2H),3.71(s,6H),2.92-2.86(m,1H),1.13,1.12(s,s,6H)ppm。
步驟2)化合物55-3 的合成
將催化量的Pd/C(200mg)加入到化合物55-2 (1.97g,8.03mmol)的無水乙醇(40.0mL)溶液中，在10個大氣壓H2 氛下，室溫反應24小時。反應完全後，過濾除去Pd/C，濃縮後得到目標化合物55-3 為白色固體1.39g，產率：70%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：248.3[M+H]+ ；1 HNMR(400MHz,CDCl3 )：δ 6.60(br,2H),4.28-4.25(m,2H),3.70(s,6H),3.21-3.12(m,1H),1.51-1.42(m,2H),1.18-1.12(m,2H),0.89,0.87(s,s,6H)ppm。
步驟3)化合物55-4 的合成
將化合物55-3 (2.47g,10.0mmol)溶於DCM(50.0mL)，-78℃下，緩慢滴入三溴化硼(7.7mL,80mmol)，滴畢，恒溫反應10分鐘後，室溫反應1.0小時。反應完全後，用冰水(50.0mL)淬滅反應，用DCM(50mL×3)萃取水層，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=10/1)得到1.86g油狀液，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：220.5[M+H]+ ；1 HNMR(400MHz,CDCl3 )：δ 6.45(s,2H),5.77(br,2H),4.25-4.20(m,2H),3.31-3.22(m,1H),1.58-1.49(m,2H),1.25-1.19(m,2H),0.91,0.89(s,s,6H)ppm。
步驟4)化合物55-5 的合成
0℃下，將吡啶(4.8mL,60mmol)緩慢滴入化合物55-4 (2.19g,10.0mmol)的DCM(20.0mL)溶液中，攪拌10分鐘後，緩慢滴加三氟甲磺酸酐(6.73mL,40mmol)，滴畢，室溫反應1.0小時。反應完全後，用冰水(25.0mL)淬滅反應，用DCM萃取(30mL×3)，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=40/1)得到4.35g白色油狀液，產率：90%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.32(s,2H),4.41-4.35(m,2H),3.05-2.96(m,1H),1.48-1.40(m,2H),0.96-0.92(m,2H),0.91,0.89(s,s,6H)ppm。
步驟5)化合物55-6 的合成
將化合物43-1 (380mg,1.526mmol)，化合物55-5 (335mg,0.693 mmol)，四三苯基膦(80.1mg,0.0693mmol)與無水碳酸鉀(478.6mg,3.463mmol)置於反應瓶中，，N2 保護下，分別注入DME(8.0mL)和水(2.0mL)，90℃反應2.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入水(15.0mL)，用DCM萃取(25.0mL×3)，合併有機相，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=2/1)得到黃色固體268mg，產率：90%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：430.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.38-8.34(m,4H),7.58-7.54(m,4H),7.46(s,2H),4.49-4.44(m,2H),3.21-3.12(m,1H),1.57-1.48(m,2H),0.94-0.88(m,2H),0.83,0.81(s,s,6H)ppm。
步驟6)化合物55-7 的合成
將化合物55-6 (279mg,0.651mmol)溶於DCM(10.0mL)中，加入催化量的Pd/C(20mg)後，在10個大氣H2 的氛圍下，室溫反應4.0小時。反應完全後，過濾除去Pd/C，濃縮後得到目標化合物55-7 為白色固體216mg，產率：90%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：370.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.49(s,2H),7.40-7.36(m,4H),6.61-6.58(m,4H),4.49-4.44(m,2H),3.47(br,4H),3.21-3.12(m,1H),1.57-1.48(m,2H),0.94-0.88(m,2H),0.83,0.81(s,s,6H)ppm。
步驟7)化合物55-8 的合成
將化合物55-7 (125.16mg,0.339mmol)，化合物1-10 (218.6mg,1.016mmol)和EDCI(259.9mg,1.356mmol)懸浮於DCM(10.0mL)中，0℃下，緩慢滴入DIPEA(0.336mL,2.033mmol)後，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入水(20.0mL)，用DCM(25.0mL×3)萃取，合併有機相，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=1/1)得到白色固體207mg，產率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：764.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.96(br,2H),7.63-7.55(m,8H),7.43(s,2H),4.50-4.44(m,4H),3.56-3.50(m,2H),3.34-3.27(m,2H),3.21-3.12(m,1H),2.31-2.16(m,4H),2.14-2.04(m,2H),1.98-1.88(m,2H),1.57-1.48(m,2H),1.43(s,18H),0.94-0.88(m,2H),0.83,0.81(s,s,6H)ppm。
步驟8)化合物55-9 的合成
將化合物55-8 (96.8mg,0.1268mmol)溶於EtOAc(4.0mL)中，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(3.0mL,4N)後，室溫反應8.0小時。反應完全後，濃縮反應液，剩餘物加入EtOAc(10.0mL)洗滌，過濾後得到白色固體76.65mg，產率95%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：564.3[M+H]+ .
步驟9)化合物55-10 的合成
將化合物55-9 (115.2mg,0.181mmol)，化合物1-4-2 (95.2mg,0.543mmol)和EDCI(139mg,0.725mmol)懸浮於DCM(5.0mL)，0℃下，緩慢滴入DIPEA(0.3mL,1.815mmol)後，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入DCM(20mL)稀釋反應液，分別用氯化銨溶液和飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=40/1)得到白色固體107.7mg，產率45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：878.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.96(br,1H),8.90(br,1H),7.76-7.72(m,2H),7.65-7.61(m,2H),7.50-7.46(m,4H),7.43(s,2H),5.32,5.29(d,d,2H),4.49-4.44(m,2H),4.31-4.22(m,4H),3.63(s,6H),3.61-3.55(m,2H),3.44-3.36(m,2H),3.21-3.12(m,2H),2.20-2.02(m,6H),1.75-1.60(m,4H),1.57-1.48(m,2H),0.97,0.96(m,m,6H),0.94-0.93(m,1H),0.91,0.89(m,m,6H),0.88(m,1H),0.83,0.81(s,s,6H)ppm。
實施例56
Figure TWI610916BD00271
合成路線：
Figure TWI610916BD00272
步驟1)化合物56-1 的合成
將化合物23-2 (2.17g,10.0mmol)溶於DCM(50.0mL)，-78℃下，緩慢滴入三溴化硼(7.7mL,80mmol)，滴畢，恒溫反應10分鐘後，室溫反應1.0小時。反應完全後，用冰水(50.0mL)淬滅反應，用DCM萃取(50.0mL×3)，合併有機相，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=10/1)得到1.7g油狀液，產率：90%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：190.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.04-7.03(t,2H),6.49(s,2H),5.66(s,2H),4.67-4.65(m,2H),2.15(t,3H)ppm。
步驟2)化合物56-2 的合成
0℃下，將吡啶(4.8mL,60.0mmol)緩慢滴入化合物56-1 (1.89g,10.0mmol)的DCM(20.0mL)溶液中，攪拌10分鐘後，緩慢滴加三氟甲磺酸酐(6.73mL,40.0mmol)，滴畢，室溫反應1.0小時。反應完全後，加入冰水(25mL)淬滅反應，用DCM萃取(30mL×3)，合併有機相，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=40/1)得到4.07g白色油狀液，產率：90%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.38(s,2H),6.69-6.68(m,2H),4.82-4.80(m,2H),2.19(t,3H)ppm。
步驟3)化合物56-3 的合成
將化合物56-2 (460mg,1.016mmol)，化合物23-8 (504mg,1.016mmol)，Pd(PPh3 )4 (117mg,0.1016mmol)和碳酸鉀(420.7mg,3.048mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(10.0mL)和純水(2.5mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(50.0mL)稀釋反應液，分別用水(20.0mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/EtOH=100/1)得到淡黃色固體362.5mg，產率53%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：674.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.64-7.59(m,3H),7.54-7.51(m,2H),7.28,7.26(s,s,1H),7.12,7.10(s,s,1H),6.96-6.91(m,2H),5.56,5.55(br,br,1H),5.23-5.19(m,1H),4.87-4.84(m,1H),4.74-4.72(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.66-3.62(m,1H),3.66(s,3H),2.30-1.92(m,8H),1.02-1.00(m,3H),0.93,0.91(m,3H)ppm。
步驟4)化合物56-4 的合成
將化合物56-3 (3.5g,5.2mmol)，化合物1-8-2 (1.59g,6.25mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (425mg,0.52mmol)和KOAc(1.54g,15.63mmol)置於反應瓶中，N2 保護，注入DMF(30.0mL)，90℃反應4.0小時。反應完全後，冷至室溫，EtOAc(250mL)稀釋後，矽藻土過濾，濾液分別用水(100mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=2/1)得到產物2.91g，產率：86%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：652.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.83,7.81(s,s,1H),7.76-7.73(m,2H),7.72,7.70(s,s,1H),7.64-7.60(m,2H),7.59(s,1H),6.81-6.78(m,1H),6.73-6.70(m,1H),5.56,5.55(br,br,1H),5.23-5.19(m,1H),4.98-4.96(m,1H),4.65-4.63(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.66(s,.3H),3.65-3.61(m,1H),2.42-2.41(t,3H),2.30-2.16(m,3H),2.13-1.92(m,2H),1.32(m,6H),1.29(m,6H),1.02-1.00(m,3H),0.94,0.91(m,3H).
步驟5)化合物56-5 的合成
將化合物56-4 (340mg,0.522mmol)，化合物15-2 (241.1mg,0.574mmol)， Pd(PPh3 )4 (60.29mg,0.0522mmol)和碳酸鉀(216mg,1.566mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(6.0mL)和純水(1.5mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加乙酸乙酯(30.0mL)稀釋反應液後，分別用水(10mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/EtOH=100/1)得到淡黃色固體213.4mg，產率：50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：409.5[M+2H]2+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.64-7.61(m,2H),7.59(s,1H),7.58-7.55(m,2H),7.47,7.45(s,s,1H),7.34,7.32(s,s,1H),6.97,6.93(m,2H),5.56,5.55(br,br,1H),5.32,5.29(br,br,1H),5.29-5.25(m,1H),5.23-5.19(m,1H),4.95,4.93(m,1H),4.59-4.56(m,1H),4.41-4.30(m,2H),3.85-3.78(m,2H),3.68-3.67(m,2H),3.66(s,3H),3.65-3.64(m,1H),3.63(s,3H),2.45-2.44(t,3H),2.30-2.16(m,6H),2.13-1.92(m,4H),1.02-0.89(m,12H)ppm。
實施例57
Figure TWI610916BD00273
合成路線：
Figure TWI610916BD00274
步驟1)化合物57-2 的合成
將化合物57-1 (1.27g,19.0mmol)，化合物23-1-2 (1.36g,10.0mmol)溶於新蒸的THF(25.0mL)中，氮氣保護，-78℃下，緩慢滴加正丁基鋰(1.6M正己烷溶液，6.7mL)，滴畢，恒溫反應1.0小時，後慢慢地升至室溫反應過夜。反應完全後，將反應液倒入水(50.0mL)中，用乙醚萃取(50mL×3)，合併有機相，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=5/1)得到1.93g淡黃色固體，產率：50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：204.5[M+H]+ ；1 HNMR(400MHz,CDCl3 )：δ 6.97-6.95(m,2H),6.45(s,2H),5.21-5.19(t,2H,J =4.0Hz),3.73(s,6H),2.77(br,1H)ppm。
步驟2)化合物57-3 的合成
將催化量的Pd/C(170mg)加入到化合物57-2 (1.63g,8.03mmol)的無水乙醇(40.0mL)溶液中，在10個大氣壓H2 氛下，室溫反應24.0小時。反應完全後，過濾除去Pd/C，濃縮後得到目標化合物57-3 為白色固體1.4g，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：206.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 6.50(br,2H),4.71-4.65(m,2H),3.70(s,6H),2.43(brs,1H),2.20-2.10(m,2H),1.27-1.21(m,2H)ppm。
步驟3)化合物57-4 的合成
將化合物57-3 (2.05g,10.0mmol)溶於DCM(50.0mL)，-78℃下，緩慢滴加三溴化硼(7.7mL,80.0mmol)，滴畢，恒溫反應10分鐘後，室溫反應1.0小時。反應完全後，用冰水(50.0mL)淬滅反應，DCM萃取(50.0mL×3)，合併有機相，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=10/1)得到1.593g無色油狀液，產率：90%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：178.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 6.42(s,2H),4.68-4.61(m,2H),2.17-2.08(m,2H),1.33-1.28(m,2H)ppm。
步驟4)化合物57-5 的合成
0℃下，將吡啶(4.8mL,60.0mmol)緩慢滴入化合物57-4 (1.77g,10.0mmol)的DCM(20.0mL)溶液中，攪拌10分鐘後，緩慢滴滴入三氟甲磺 酸酐(6.73mL,40.0mmol)，滴畢，室溫反應1.0小時。反應完全後，加入冰水(25.0mL)淬滅反應，用DCM萃取(30mL×3)，合併有機相，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=40/1)得到4.19g白色油狀液，產率：95%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.32(s,2H),4.80-4.78(m,2H),2.43(brs,1H),2.12-2.04(m,2H),1.30-1.21(m,2H)ppm。
步驟5)化合物57-6 的合成
將化合物57-5 (448mg,1.016mmol)，化合物23-8 (504mg,1.016mmol)，Pd(PPh3 )4 (117mg,0.1016mmol)和碳酸鉀(420.7mg,3.048mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(10.0mL)和純水(2.5mL)，90℃反應2.0小時。反應完全後，冷至室溫，加EtOAc(30.0mL)稀釋反應液後，加水(10.0mL×3)洗滌，分出有機相，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/EtOH=100/1)得到淡黃色固體302.3mg，產率45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：662.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.62-7.58(m,3H),7.52-7.48(m,2H),7.26,7.24(s,s,1H),7.09,7.07(s,s,1H),6.47(brs,2H),5.56,5.55(d,d,1H),5.23-5.19(m,1H),4.84-4.83(m,1H),4.40-4.39(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.66(s,3H),3.65-3.61(m,1H),2.30-2.16(m,3H),2.13-1.92(m,4H),1.31-1.20(m,2H),1.02-0.91(m,6H)ppm。
步驟6)化合物57-7 的合成
將化合物57-6 (3.44g,5.2mmol)，化合物1-8-2 (1.59g,6.25mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (425mg,0.52mmol)和KOAc(1.54g,15.63mmol)置於反應瓶中，N2 保護，注入DMF(30.0mL)，90℃反應4.0小時。反應完全後，冷至室溫，EtOAc(250mL)稀釋反應液後，矽藻土過濾，濾液分別用水(100mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=2/1)得到白色固體2.66g，產率：80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：640.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.75,7.72(s,s,1H),7.62-7.58(m,3H),7.56-7.53(m,2H),7.42,7.40(s,s,1H),6.47(br,2H),5.56,5.55(d,d,2H), 5.23-5.19(m,1H),5.00-4.98(m,1H),4.67-4.64(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.66(s,3H),3.65-3.61(m,1H),2.30-1.92(m,6H),1.32(m,6H),1.29(m,6H),1.27-1.21(m,2H),1.02,1.00(m,3H),0.94,0.91(m,3H)ppm。
步驟7)化合物57-8 的合成
將化合物57-7 (333.7mg,0.522mmol)，化合物15-2 (241.1mg,0.574mmol)，Pd(PPh3 )4 (60.29mg,0.0522mmol)和碳酸鉀(216mg,1.566mmol)懸浮於DME(6.0mL)和純水(1.5mL)中，N2 保護下90℃反應2.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(30.0mL)稀釋反應液後，加水(10mL×3)洗滌，分出有機相，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=50/1)得到淡黃色固體274mg，產率：85%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：806.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.77(s,1H),7.72(brs,3H),7.62-7.58(m,3H),7.56-7.52(m,2H),7.46,7.44(s,s,1H),7.31,7.29(s,s,1H),5.56,5.55(d,d,1H),5.32,5.29(d,d,1H),5.29-5.25(m,1H),5.23-5.19(m,1H),4.99-4.93(m,1H),4.41-4.36(m,1H),4.35-4.30(m,2H),3.85-3.78(m,2H),3.66(s,3H),3.65-3.64(m,2H),3.63(s,3H),2.30-1.92(m,12H),1.34-1.24(m,2H),1.02-0.89(m,12H)ppm。
實施例58
Figure TWI610916BD00275
合成路線：
Figure TWI610916BD00276
根據實施例29的合成方法製備得到：化合物58-1： MS(ESI,pos.ion)m/z ：187.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.05-7.00(m,2H),6.77-6.73(m,1H),6.36-6.27(m,2H),4.19-4.14(m,1H),3.94-3.89(m,1H),3.79(s,3H),1.55-1.38(m,4H)ppm。
化合物58-2： MS(ESI,pos.ion)m/z ：189.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CD3 Cl)：δ 7.17-7.13(m,1H),6.73-6.71(m,1H),6.58-6.57,6.56-6.55(m,m,1H),3.84(s,3H),2.99-2.80(m,2H),1.69-1.54(m,4H),1.37-1.22(m,4H)ppm。
化合物58-3： MS(ESI,pos.ion)m/z ：315.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CD3 Cl)：δ 7.46,7.44(s,s,1H),6.47,6.45(br,br,1H),3.83(s,3H),3.09-2.89(m,2H),1.75-1.65(m,2H),1.60-1.50(m,2H),1.43-1.33(m,2H),1.28-1.17(m,2H)ppm。
化合物58-4： MS(ESI,pos.ion)m/z ：301.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CD3 Cl)：δ 7.36,7.34(s,s,1H),6.39,6.37(s,s,1H),5.77(brs,1H),3.10-2.94(m,2H),1.75-1.65(m,2H),1.59-1.49(m,2H),1.43-1.33(m,2H),1.27-1.17(m,2H)ppm。
化合物58-5： MS(ESI,pos.ion)m/z ：316.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CD3 Cl)：δ 6.58,6.56(s,s,1H),6.54,6.52(s,s,1H),5.77(brs,1H),4.01-3.87(m,4H),3.20-3.15(m,4H),3.05-2.84(m,2H),1.76-1.71(m,4H),1.56-1.36(m,4H),1.24-1.04(m,4H)ppm。
化合物58-6： MS(ESI,pos.ion)m/z ：448.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CD3 Cl)：δ 7.01,6.99(s,s,1H),6.43,6.40(s,s,1H),4.01-3.87(m,4H),3.17-3.13(m,4H),3.04-2.94(m,1H),2.90-2.81(m,1H),1.76-1.62(m,4H),1.51-1.30(m,4H),1.19-1.09(m,4H)ppm。
化合物58-7： MS(ESI,pos.ion)m/z ：494.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CD3 Cl)：δ 7.56,7.54(s,s,1H),6.75,6.73(s,s,1H),3.07-3.01(m,4H),3.00-2.82(m,2H),1.97-1.90(m,2H),1.85-1.73(m,2H),1.68-1.58(m,4H),1.53-1.43(m,4H),1.32,1.29(m,m,12H),1.25,1.22(m,m,12H),0.95-1.87(m,1H)ppm。
化合物58-8： MS(ESI,pos.ion)m/z ：712.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CD3 Cl)：δ 7.63(s,1H),6.98,6.96(s,s,1H),6.81,6.80(s,s,2H),6.47,6.45(s,s,1H),5.06-5.00(m,1H),4.87-4.80(m,1H),3.73-3.67(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.44-3.36(m,1H),3.31-3.17(m,6H),2.65-2.56(m,1H),2.47-2.33(m,5H),2.28-2.17(m,2H),2.12-1.96(m,5H),1.74-1.63(m,2H),1.61-1.54(m,2H),1.42-1.31(m,2H),1.53(s,18H),1.29-1.19(m,2H)ppm。
化合物58-10： MS(ESI,pos.ion)m/z ：468.5[M+H]2+ ；1 H NMR(400MHz,CD3 Cl)：δ 7.57(s,1H),6.98,6.96(s,s,1H),6.82(d,1H),6.47,6.45(s,s,1H),5.67,5.65(d,d,2H),5.36-5.31(m,1H),5.12-5.08(m,1H),4.51-4.47(m,2H),3.87-3.79(m,2H),3.74-3.62(m,8H),3.35-3.18(m,13H),2.65-2.56(m,1H),2.45-2.34(m,4H),2.30-2.16(m,6H),2.13-1.91(m,7H),1.74-1.63(m,2H),1.61-1.51(m,2H),1.42-1.31(m,2H),1.29-1.19(m,2H),1.02-0.99(m,m,6H),0.93,0.90(m,m,6H)ppm。
實施例59
Figure TWI610916BD00277
合成路線：
Figure TWI610916BD00278
步驟1)化合物59-1 的合成
將化合物20-4 (3.4g,7.7mmol)，化合物21-4 (3.5g,7.7mmol)，Pd(PPh3 )4 (450mg,0.38mmol)和碳酸鉀(2.1g,15.4mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(32.0mL)和純水(8.0mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(200mL)稀釋反應液後，加水(30.0mL×3)洗滌，分出有機相，飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=2/1)得到淡黃色固體3.16g，產率：65%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：632.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ ：7.73-7.67(m,4H),7.36(s,1H),7.31,7.28(s,s,1H),7.05,7.02(s,s,1H),4.81-4.76(m,1H),3.80-3.73(m,1H),3.12-3.02(m,3H),2.33-2.16(m,2H),1.88-1.77(m,2H),1.74-1.66(m,1H),1.65-1.46(m,4H),1.42(s,9H),1.35-1.25(m,2H),0.96-0.93(m,3H)ppm。
步驟2)化合物59-2 的合成
將化合物59-1 (988mg,1.62mmol)，化合物1-8-2 (0.42g,1.7mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (67mg,0.08mmol)和KOAc(0.4g,4.05mmol)置於反應瓶中，N2 保護，注入DMF(10.0mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(50.0mL)稀釋反應液後，矽藻土過濾，濾液分別用水(20.0mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=3/1)得到淡黃色固體691mg，產率：70%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：610.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.84,7.82(s,s,1H),7.75-7.68(m,4H),7.65,7.63(s,s,1H),7.36(s,1H),4.81-4.76(m,1H),3.80-3.73(m,1H),3.13-2.99(m,3H),2.33-2.16(m,2H),1.74-1.57(m,5H),1.50-1.46(m,2H),1.42(s,9H),1.32,1.29(m,m,12H),1.18-1.08(m,2H),0.96-0.93(m,3H).
步驟3)化合物59-3 的合成
將化合物59-2 (353.4mg,0.58mmol)，化合物20-11 (240mg,0.63mmol)，Pd(PPh3 )4 (35mg,0.03mmol)和碳酸鉀(80mg,1.40mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(8.0mL)和純水(2.0mL)，90℃反應4.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯(50.0mL)稀釋反應液後，加水(20.0mL×3)洗滌，分出有機相，飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH=60/1)得到淡黃色固體255mg，產率：60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：733.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.91(s,1H),7.75-7.68(m,4H),7.48-7.46(s,s,1H),7.38(s,1H),7.36(s,1H),4.97-4.92(m,1H),4.81-4.76(m,1H),3.80-3.73(m,2H),3.48-3.38(m,1H),3.37-3.27(m,1H),3.09-3.02(m,2H),2.35-2.16(m,4H),1.76-1.65(m,4H),1.60-1.50(m,2H),1.42(s,18H),1.41-1.33(m,2H),1.28-1.18(m,2H),0.96-0.93(m,6H).
步驟4)化合物59-4 的合成
將化合物59-3 (275mg,0.375mmol)溶於EtOAc(4.0mL)中，滴加氯化氫的乙酸乙酯溶液(3.0mL,4N)，滴畢，室溫反應8.0小時。反應完全後，濃縮反應液，加乙酸乙酯(10.0mL)洗滌後，過濾得到淡黃色粉末狀固體229mg，產率：90%。無需進一步純化，直接用於下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：533.5[M+H]+ .
步驟5)化合物59-5 的合成
將化合物59-4 (210.3mg,0.31mmol)，化合物1-4-2 (120mg,0.68mmol)，EDCI(130mg,0.68mmol)以及HOAT(85mg,0.62mmol)懸浮於DCM(20.0mL)中，0℃下，緩慢滴入DIPEA(0.56mL,3.39mmol)，滴畢，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入DCM(20.0mL)稀釋反應液， 分別用氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=50/1)得到白色泡沫固體118mg，產率：45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：847.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.80(s,1H),7.61-7.58(m,3H),7.53-7.50(m,2H),7.48,7.46(s,s,1H),7.38,7.36(s,s,1H),6.08,6.06(d,d,1H),5.56,5.55(d,d,1H),5.35-5.29(m,1H),5.07-5.02(m,1H),.4.32-4.27(m,2H),4.05-3.85(m,3H),3.66(s,6H),3.61-3.55(m,1H),3.48-3.27(m,2H),2.36-2.14(m,6H),1.84-1.76(m,1H),1.75-1.63(m,3H),1.60-1.50(m,2H),1.43-1.33(m,2H),1.28-1.18(m,2H),1.02,1.00(m,6H),0.94-0.89(m,12H)ppm。
實施例60
Figure TWI610916BD00279
合成路線：
Figure TWI610916BD00280
根據實施例46的合成方法製備得到：化合物60-1： MS(ESI,pos.ion)m/z ：636.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.63-7.60(m,3H),7.49-7.46(m,2H),7.31,7.28(s,s,1H),7.05,7.02(s,s,1H),6.54-6.51(m,1H),4.08-4.01(m,1H),3.44-3.37(m,1H),3.30-3.22(m,1H),3.12-3.02(m,2H),2.91-2.84(m,1H),1.88-1.77(m, 2H),1.67-1.45(m,4H),1.41(s,9H),1.35-1.25(1m,2H)ppm。
化合物60-2： MS(ESI,pos.ion)m/z ：614.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.84,7.82(s,s,1H),7.65(s,1H),7.63-7.60(m,3H),7.54-7.51(m,2H),6.54-6.51(m,1H),4.08-4.01(m,1H),3.44-3.37(m,1H),3.30-3.22(m,1H),3.13-2.99(m,2H),2.91-2.84(m,1H),1.68-1.57(m,2H),1.50-1.41(m,2H),1.41(s,9H),1.36-1.33(m,2H),1.32(m,6H),1.29(m,6H),1.18-1.08(m,2H)ppm。
化合物60-3： MS(ESI,pos.ion)m/z ：741.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CD3 Cl)：δ 7.17(s,1H),7.63(s,1H),7.62-7.60(m,2H),7.53-7.50(m,2H),7.48,7.46(s,s,1H),7.38,7.36(s,s,1H),6.54-6.51(m,1H),6.08-6.06(m,1H),4.08-4.01(m,2H),3.48-3.38(m,3H),3.37-3.22(m,3H),2.91-2.84(m,2H),1.74-1.65(m,2H),1.60-1.50(m,2H),1.42(s,9H),1.41(s,9H),1.40-1.33(m,2H)ppm。
化合物60-5： MS(ESI,pos.ion)m/z ：855.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CD3 Cl)：δ 7.64-7.60(m,4H),7.53-7.50(m,2H),7.48,7.46(s,s,1H),7.38,7.36(s,s,1H),6.29-6.26(m,1H),6.25-6.23(m,1H),5.56,5.55(d,d,1H),5.32,5.30(d,d,1H),4.43-4.30(m,4H),3.66(s,3H),3.63(s,3H),3.59-3.53(m,2H),3.48-3.29(m,2H),3.25-3.17(m,2H),2.86-2.79(m,2H),2.31-2.14(m,2H),1.75-1.65(m,2H),1.60-1.50(m,2H),1.43-1.33(m,2H),1.28-1.18(m,2H),1.02-0.89(m,12H)ppm。
實施例61
Figure TWI610916BD00281
合成路線：
Figure TWI610916BD00282
根據實施例15的合成方法製備得到：化合物61-1： MS(ESI,pos.ion)m/z ：733.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.61-7.58(m,2H),7.49-7.46(m,2H),7.35(s,1H),7.31,7.28(s,s,1H),7.05,7.02(s,s,1H),5.55,5.55(d,d,1H),5.40-5.36(m,1H),4.35-4.31(m,1H),3.98-3.92(m,5H),3.71-3.67(m,1H),3.66(s,3H),3.12-3.02(m,2H),2.83-2.77(m,1H),2.45-2.39(m,1H),2.28-2.16(m,1H),1.88-1.77(m,2H),1.67-1.45(m,4H),1.35-1.25(m,2H),1.02,1.00(m,m,3H),0.93,0.91(m,m,3H)ppm。
化合物61-2： MS(ESI,pos.ion)m/z ：711.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.84,7.82(s,s,1H),7.65,7.63(s,s,1H),7.61-7.58(m,2H),7.54-7.50(m,2H),7.35(s,1H),5.40-5.36(m,1H),5.32,5.29(d,d,1H),4.43-4.38(m,1H),3.98-3.92(m,5H),3.71-3.69(m,1H),3.63(s,3H),3.13-2.99(m,2H),2.83-2.77(m,1H),2.45-2.339(m,1H),2.24-2.11(m,1H),1.68-1.57(m,2H),1.50-1.40(m,2H),1.36-1.34(m,2H),1.33,1.29(m,m,12H),1.18-1.08(m,2H),0.97,0.96(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H).
化合物61-3： MS(ESI,pos.ion)m/z ：877.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CD3 Cl)：δ 7.80(s,1H),7.61-7.58(m,3H),7.53-7.50(m,2H),7.48,7.46(s,s,1H),7.38,7.36(s,s,1H),7.35(s,1H),5.56,5.55(d,d,1H),5.40-5.36(m,1H),5.32,5.29(d,d,1H),5.29,5.25(m,1H),4.43-4.38(m,1H), 4.34-4.30(m,1H),3.99-3.92(m,5H),3.85-3.78(m,2H),3.71-3.69(m,1H),3.66(s,3H),3.63(s,3H),3.48-3.38(m,1H),3.37-3.27(m,1H),2.83-2.77(m,1H),2.45-2.39(m,1H),2.30-1.92(m,6H),1.75-1.65(m,2H),1.60-1.50(m,2H),1.43-1.33(m,2H),1.28-1.18(m,2H),1.02-0.89(m,12H)ppm。
實施例62
Figure TWI610916BD00283
合成路線：
Figure TWI610916BD00284
步驟1)化合物62-1 的合成
將化合物51-1 (1.49g,3.4mmol)，化合物23-8 (3.66g,7.38mmol)，Pd(PPh3 )4 (196.7mg,0.17mmol)和碳酸鉀(1.412g,10.22mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(12.0mL)和純水(3.0mL)，90℃反應4.0小時。反應完全後，冷至室溫，加乙酸乙酯(100mL)稀釋後加水(20.0mL×3)洗滌，分出有機相，飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH=50/1)得到淡黃色固體1.344g，產率：45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：440.3[M+2H]2+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.63-7.59(m,6H),7.57-7.54(m,6H),6.97-6.95(m,2H),5.56,5.55(d,d,2H),5.23-5.19(m,2H),4.47-4.43(m,2H),4.34-4.30(m,2H),3.85-3.78(m,2H),3.66(s,6H),3.65-3.61(m,2H),2.37-2.33(m,1H), 2.30-2.16(m,7H),2.13-1.92(m,4H),1.02,1.00(m,6H),0.94-0.91(m,6H)ppm。
實施例63
Figure TWI610916BD00285
合成路線：
Figure TWI610916BD00286
步驟1)化合物63-2 的合成
將化合物63-1 (2.06g,10.0mmol)溶於DCM(50.0mL)中，-78℃下，緩慢滴加三溴化硼(7.7mL,80.0mmol)，滴畢，恒溫反應10分鐘後，室溫反應1.0小時。反應完全後，用冰水(50.0mL)淬滅反應，用DCM萃取(50.0mL×3)水層，合併有機相，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=10/1)得到1.6g油狀液，產率90%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：179.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 6.55(s,2H),6.51(br,2H),5.51-5.45(m,2H),1.78-1.65(m,2H),1.00-0.87(m,2H)ppm。
步驟2)化合物63-3 的合成
0℃下，將吡啶(4.8mL,60.0mmol)緩慢滴入化合物63-2 (1.78g,10.0mmol)的DCM(20.0mL)溶液中，攪拌10分鐘後，緩慢滴加三氟甲磺酸酐(6.73mL,40.0mmol)，滴畢，室溫反應1.0小時。反應完全後，加入冰水(25.0mL)淬滅反應，用DCM萃取(30.0mL×3)，合併有機相，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=40/1)得到3.98g白色油狀液，產率90%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.36(s,2H),5.53-5.47(m,2H),1.69-1.56(m,2H),0.91-0.78(m,2H)ppm。
步驟3)化合物63-4 的合成
將化合物63-3 (1.5g,3.4mmol)，化合物23-8 (3.66g,7.38mmol)，Pd(PPh3 )4 (196.7mg,0.17mmol)和碳酸鉀(1.412g,10.22mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(12.0mL)和純水(3.0mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加乙酸乙酯(100mL)稀釋後，加水(50mL×3)洗滌，分出有機相，飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH=50/1)得到淡黃色固體1.35g，產率45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：442.3[M+2H]2+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.66(s,1H),7.62-7.55(m,10H),5.56,5.55(d,d,2H),5.37-5.30(m,2H),5.23-5.19(m,2H),4.34-4.30(m,2H),3.85-3.78(m,2H),3.66(s,6H),3.65-3.61(m,2H),2.30-1.92(m,12H),1.77-1.65(m,2H),1.02,1.01(m,m,6H),0.97-0.94(m,2H),0.93,0.91(m,m,6H)ppm。
實施例64
Figure TWI610916BD00287
合成路線：
Figure TWI610916BD00288
根據實施例19的方法製備得到：化合物64-1： MS(ESI,pos.ion)m/z ：339.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.15(s,2H),5.92-5.86(m,2H),1.82-1.69(m, 2H),1.04-0.91(m,2H),0.30(s,18H)ppm。
化合物64-2： MS(ESI,pos.ion)m/z ：195.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 6.91(s,2H),5.72-5.65(m,2H),3.27(s,2H),1.96-1.83(m,2H),1.18-1.05(m,2H)ppm。
化合物64-3： MS(ESI,pos.ion)m/z ：779.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CD3 Cl)：δ 7.46(s,2H),7.63(s,1H),7.62-7.60(m,2H),7.53-7.50(m,2H),7.48,7.46(s,s,1H),7.38,7.36(s,s,1H),6.54-6.51(m,1H),6.08-6.06(m,1H),4.08-4.01(m,2H),3.48-3.38(m,3H),3.37-3.22(m,3H),2.91-2.84(m,2H),1.74-1.65(m,2H),1.60-1.50(m,2H),1.42(s,9H),1.41(s,9H),1.40-1.33(m,2H)ppm。
實施例65
Figure TWI610916BD00289
合成路線：
Figure TWI610916BD00290
步驟1)化合物65-1 的合成
將化合物63-3 (1.5g,3.4mmol)，化合物1-14 (3.47g,7.38mmol)，Pd(PPh3 )4 (196.7mg,0.17mmol)和碳酸鉀(1.412g,10.22mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(12.0mL)和純水(3.0mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加EtOAc(100mL)稀釋後加水(50mL×3)洗滌，分出有機相，飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH=50/1)得到淡黃色固體1.27g，產 率45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：416.3[M+2H]2+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.65-7.62(m,4H),7.40(s,2H),7.26,7.24(d,d,2H),5.65-5.59(m,2H),5.56,5.55(d,d,2H),5.25-5.20(m,2H),4.36-4.30(m,2H),3.84-3.77(m,2H),3.66(s,6H),3.65-3.60(m,2H),2.37-2.11(m,8H),1.98-1.87(m,2H),1.82-1.69(m,2H),1.02,1.00(m,6H),0.99-0.94(m,2H),0.93,0.92(m,6H)ppm。
實施例66
Figure TWI610916BD00291
合成路線：
Figure TWI610916BD00292
根據實施例41的合成方法製備得到：化合物66-1： MS(ESI,pos.ion)m/z ：710.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.13-8.12,8.11-8.10(d,d,1H,J =4.0Hz),7.56-7.55(q,1H),7.46,744(d,d,1H),7.42,7.40(s,s,1H),7.37,7.35(s,s,1H),5.60-5.57(m,3H),548-5.45(m,1H),5.03-4.99(m,1H),3.75-3.69(m,1H),3.57-3.48(m,3H),2.59-2.50(m,1H),2.27-1.94(m,3H),1.79-1.61(m, 2H),1.53(s,9H),1.01-0.83(m,4H),0.01-0.00(m,9H)ppm。
化合物66-2： MS(ESI,pos.ion)m/z ：688.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.36-8.35,8.34-8.33(d,d,1H,J =4.0Hz),7.96,7.94(s,s,1H),7.82,7.80(s,s,1H),7.61-7.60(m,1H),7.46,7.44(d,d,1H),5.75-5.72(m,1H),5.59(t,2H),5.53-5.50(m,1H),5.03-4.99(m,1H),3.75-3.69(m,1H),3.57-3.48(m,3H),2.59-2.50(m,1H),2.27-1.94(m,3H),1.83-1.69(m,2H),1.53(s,9H),1.32,1.29(m,m,12H),1.05-0.8.6(m,4H),0.01-0.00(m,9H)ppm。
化合物66-3： MS(ESI,pos.ion)m/z ：931.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CD3 Cl)：δ 8.84,8.83(d,d,1H),8.23-8.21(m,1H),7.71-7.70,7.69-7.68(d,d,1H,J =4.0Hz),7.67(s,1H),7.60(t,1H),7.59,7.57(s,s,1H),7.56(s,1H),7.54(s,1H),7.46,7.44(d,d,1H),5.67-5.64(m,1H),5.59(t,2H),5.52-5.49(m,1H),5.38-5.33(m,1H),5.32-5.29(d,d,1H),5.03-4.99(m,1H),4.41-4.36(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.75-3.64(m,2H),3.63(s,3H),3.57-3.49(m,3H),2.59-2.50(m,1H),2.30-1.92(m,8H),1.82-1.64(m,2H),1.53(s,9H),1.03-0.86(m,10H),0.01-0.00(m,9H)ppm。
化合物66-5： MS(ESI,pos.ion)m/z ：858.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CD3 Cl)：δ 8.84,8.83(d,d,1H),8.18,8.16(s,s,1H),7.71,7.68(d,d,1H),7.68,7.66(s,s,1H),7.67(s,1H),7.65(s,1H),7.63-7.62(m,2H),7.56,7.54(d,d,1H),5.66-5.63(m,1H),5.52-5.49(m,1H),5.38-5.33(m,1H),5.32,5.30(d,d,2H),5.24-5.20(m,1H),4.41-4.35(m,2H),3.85-3.78(m,2H),3.68-3.64(m,2H),3.63(s,6H),2.38-1.87(m,10H),1.81-1.65(m,2H),1.03-0.87(m,14H)ppm。
實施例67
Figure TWI610916BD00293
合成路線：
Figure TWI610916BD00294
步驟1)化合物67-2 的合成
將三氯化鋁(90.0g,676mmol)以及氯化鈉(25.0g,432mmol)置於反應瓶中，升溫至150℃，待混合物呈熔融狀後，緩慢加入化合物67-1 (20.0g,135mmol)，加完後，升溫至200℃，恒溫反應1.0小時。反應完全後，冷至室溫，將反應液倒入冰水(500mL)中，過濾後得到灰色固體，用甲醇打漿得到產物19.0g，產率95%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：149.5[M+H]+ ；1 HNMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.41-7.38(m,1H),7.24-7.19(m,1H),6.80-6.79,6.78-6.77(d,d,1H,J =4.0Hz),5.46(br,1H),3.06-3.03(m,2H),2.69-2.66(m,2H).
步驟2)化合物67-3 的合成
將化合物67-2 (5.0g,33.7mmol)與K2 CO3 (23.4g,168.5mmol)混合於丙酮(50.0mL)中，緩慢滴入碘甲烷(3.15mL,50.55mmol)，滴畢，60℃反應5.0小時。反應完全後，濃縮反應液，剩餘物加入水(150mL)和EtOAc(150mL)，矽藻土過濾，水相用EtOAc(150mL×2)萃取，合併有機相，飽和NaCl液洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=10/1)得到黃色固體2.5g，產率45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：163.5[M+H]+ ；1 HNMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.51-7.48(m,1H),7.30-7.26(m,1H),6.91-6.87(m,1H),3.90(s,3H),3.08-3.05(m,2H),2.70-2.67(m,2H)ppm。
步驟3)化合物67-4 的合成
0℃下，將三氟乙酸(30.0mL)緩慢加入化合物67-3 (7.29g,45.0mmol)以及三乙基矽烷(20.98g,180mmol)的混合物中，滴畢，40℃反應過夜。反應完全後，將三氟乙酸旋幹，剩餘物用乙酸乙酯(150mL)溶解，飽和食鹽水(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE)得到化合物67-4 (5.2g，產率78%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：149.5[M+H]+ ；1 HNMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.03-6.96(m,2H),6.68-6.66(m,1H),3.86(s,3H),2.99-2.81(m,4H),2.24-2.05(m,2H)ppm。
步驟4)化合物67-5 的合成
將化合物67-4 (10.34g,69.8mmol)和NIS(17.2g,76.8mmol)溶於乙腈(200mL)中，0℃下，緩慢滴入三氟乙酸(0.52mL,6.98mmol)，滴畢，室溫反應過夜。反應完全後，用飽和NaHCO3 溶液淬滅反應，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE)得到化合物67-5 (16.44g，產率：86%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：275.5[M+H]+ ；1 HNMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.42,7.40(t,t,1H),6.41-6.40,6.39-6.38(m,m,1H),3.87(s,3H),2.96-2.76(m,4H),2.37-2.18(m,2H)ppm。
步驟5)化合物67-6 的合成
將化合物67-5 (16.35g,59.7mmol)溶於DCM(150mL)中，-78℃下，緩慢滴加BBr3 (74.7g,298.8mmol)，滴畢，室溫反應1.0小時。反應完全後，用冰水(200mL)淬滅反應，EtOAc(100mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=40/1)得到化合物67-6 (14.28g，產率92%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：261.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.32,7.30(t,t,1H),6.32,6.30(t,t,1H),4.81(br,1H),2.90-2.74(m,4H),2.36-2.18(m,2H)ppm。
步驟6)化合物67-7 的合成
將化合物67-6 (421mg,1.62mmol)，化合物1-8-2 (420mg,1.7mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (67mg,0.08mmol)和KOAc(400mg,4.05mmol)置於反應瓶中，N2 保護，注入DMF(5.0mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯(50.0mL)稀釋後，矽藻土過濾，濾液分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=10/1)得到淡黃色固體295mg，產率70%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：261.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.94,7.92(t,t,1H),6.71,6.69(t,t,1H),4.81(br,1H),2.97-2.92(m,2H),2.87-2.70(m,2H),2.29-2.10(m,2H),1.32,1.29(m,m,12H)ppm。
步驟7)化合物67-9 的合成
0℃下，將吡啶(4.8mL,60.0mmol)緩慢滴入化合物67-8 (2.86g,10.0mmol)的DCM(20.0mL)溶液中，攪拌10分鐘後，緩慢滴入三氟甲磺酸酐(6.73mL,40.0mmol)，滴畢，室溫反應1.0小時。反應完全後，加入冰水(25.0mL)淬滅反應，DCM萃取(30mL×3)，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE)得到3.76g白色油狀液，產率90%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.60,7.59(s,s,1H),6.80,6.77(s,s,1H),3.89-3.86(m,1H),3.41-3.38(m,1H),2.09-2.03(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.88-1.84(m,1H),1.65-1.61(m,1H),1.36-1.30(m,1H),1.23-1.17(m,1H)ppm。
步驟8)化合物67-10 的合成
將化合物67-7 (884.5mg,3.40mmol)，化合物67-9 (1.42g,3.40mmol)，Pd(PPh3 )4 (196.7mg,0.17mmol)和碳酸鉀(1.412g,10.22mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(12.0mL)和純水(3.0mL)，90℃反應4.0小時，反應完全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯(80.0mL)稀釋後加水(20.0mL×3)洗滌，分出有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=20/1)得到淡黃色固體648.8mg，產率45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：425.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.40,7.38(s,s,1H),7.13,7.11(s,s,1H),6.92,6.90(t,t,1H),6.50,6.48(t,t,1H),4.81(brs,1H),3.79-3.76(m,1H),3.44-3.41(m,1H),3.01-2.84(m,2H),2.73-2.68(m,2H),2.34-2.15(m,2H),2.06-2.00(m,1H),1.98-1.92(m,1H),1.85-1.81(m,1H),1.62-1.58(m,1H),1.33-1.27(m,1H),1.25-1.19(m,1H)ppm。
步驟9)化合物67-11 的合成
0℃下，將吡啶(4.8mL,60.0mmol)緩慢滴入化合物67-10 (4.24g,10.0mmol)的DCM(20.0mL)溶液中，攪拌10分鐘後，緩慢滴加三氟甲磺酸酐(6.73mL,40.0mmol)，滴畢，室溫反應1.0小時。反應完全後，加入冰水(50.0mL)淬滅反應，用DCM萃取(30mL×3)，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=40/1)得到5.0g白色油狀液，產率90%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.40,7.38(s,s,1H),7.10,7.08(s,s,1H),7.01-6.99(t,t,1H),6.96,6.94(t,t,1H),3.79-3.76(m,1H),3.44-3.41(m,1H),3.03-2.86(m,2H),2.68-2.63(m,2H),2.39-2.20(m,2H),2.06-2.00(m,1H),1.98-1.92(m,1H),1.85-1.81(m,1H),1.62-1.58(m,1H),1.33-1.27(m,1H),1.25-1.19(m,1H)ppm。
步驟10)化合物67-12 的合成
將化合物67-11 (900.7mg,1.62mmol)，化合物1-8-2 (420mg,1.7mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (67mg,0.08mmol)和KOAc(400mg,4.05mmol)置於反應瓶中，N2 保護，注入DMF(8.0mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯(80.0mL)稀釋後，矽藻土過濾，濾液分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=8/1)得到淡黃色固體581mg，產率：70%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：513.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.76-7.72(m,2H),7.57,7.55(s,s,1H),7.44,7.42(t,t,1H),3.78-3.74(m,2H),3.02-2.97(m,2H),2.74-2.69(m,2H),2.19-2.01(m,2H),1.96-1.90(m,1H),1.83-1.77(m,1H),1.60-1.56(m,1H),1.32(m,12H), 1.29(m,12H),1.23-1.17(m,1H),1.10-1.04(m,1H)ppm。
步驟11)化合物67-13 的合成
將化合物67-12 (1.74g,3.40mmol)，化合物15-2 (3.1g,7.38mmol)，Pd(PPh3 )4 (196.7mg,0.17mmol)和碳酸鉀(1.412g,10.22mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(12.0mL)和純水(3.0mL)，90℃反應4.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯(100mL)稀釋反應液後用水(50.0mL×3)洗滌，分出有機相，飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH=50/1)得到淡黃色固體1.29g，產率45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：423.5[M+2H]2+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.85(s,1H),7.81(s,1H),7.49,7.47(s,s,1H),7.40,7.37(t,t,1H),7.34,7.32(s,1H),6.99-6.97(t,t,1H),5.32-5.25(m,4H),4.41-4.36(m,2H),3.85-3.76(m,3H),3.75-3.72(m,1H),3.63(s,6H),3.16-3.11(m,4H),2.81-2.76(m,2H),2.30-1.92(m,14H),1.90-1.86(m,1H),1.67-1.63(m,1H),1.30-1.19(m,2H),0.97,0.96(m,m,6H),0.91,0.89(m,m,6H)ppm。
實施例68
Figure TWI610916BD00295
合成路線：
Figure TWI610916BD00296
步驟1)化合物68-2 的合成
將化合物68-1 (437mg,1.62mmol)，化合物1-8-2 (420mg,1.7mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (67.0mg,0.08mmol)和KOAc(400mg,4.05mmol)置於反應瓶中，N2 保護，注入DMF(5.0mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(50.0mL)稀釋反應液後，矽藻土過濾，濾液分別用水(20.0mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=15/1)得到淡黃色固體306mg，產率70%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：271.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.53-8.50(m,1H),8.45-8.43(m,1H),7.83,7.81(m,m,1H),7.62-7.58(m,1H),7.52-7.48(m,1H),7.06,7.04(br,br,1H),6.17(br,1H),1.57(m,6H),1.54(m,6H)ppm。
步驟2)化合物68-3 的合成
將化合物68-2 (918mg,3.4mmol)，化合物67-9 (1.42g,3.4mmol)，Pd(PPh3 )4 (196.7mg,0.17mmol)和碳酸鉀(1.412g,10.22mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(12.0mL)和純水(3.0mL)，90℃反應4.0小時，反應完全後，冷至室溫，加入EtCAc(60.0mL)稀釋反應液後加水(20.0mL×3)洗滌，分出有機相，飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=20/1)得到淡黃色固體664mg，產率45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：449.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.28,8.25(m,m,1H),7.48-7.44(m,1H),7.36-7.34(m,1H),7.33,7.30(br,br,1H),7.26,7.24(s,s,1H),7.23-7.20(m,1H),7.20,7.17(m,m,1H),7.06,7.04(br,br,1H),6.17(br,1H),3.66-3.60(m,2H),2.10-2.04(m,1H),1.98-1.92(m,1H),1.89-1.85(m,1H),1.66-1.62(m,1H),1.37-1.31(m,1H),1.25-1.19(m,1H)ppm。
步驟3)化合物68-4 的合成
0℃下，將吡啶(4.8mL,60.0mmol)緩慢滴入化合物68-3 (4.34g,10.0mmol)的DCM(40.0mL)溶液中，攪拌10分鐘後，緩慢滴入三氟甲磺酸酐(6.73mL,40.0mmol)，滴畢，室溫反應1.0小時。反應完全後，加入(50.0mL)冰水淬滅反應，用DCM萃取(30.0mL×3)，合併有機相，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=40/1)得到5.09g白色油狀液，產率90%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.41,8.39(m,m,1H),7.73,7.71(m,1H),7.63-7.59(m,1H),7.41-7.38(m,1H),7.31-7.26(m,1H),7.21-7.17(m,3H),3.66-3.60(m,2H),2.10-2.04(m,1H),1.98-1.92(m,1H),1.89-1.85(m,1H),1.66-1.62(m,1H),1.37-1.31(m,1H),1.25-1.19(m,1H)ppm。
步驟4)化合物68-5 的合成
將化合物68-4 (917mg,1.62mmol)，化合物1-8-2 (420mg,1.7mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (67mg,0.08mmol)和KOAc(400mg,4.05mmol)置於反應瓶中，N2 保護，注入DMF(10.0mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加EtOAc(60.0mL)稀釋反應液後，矽藻土過濾，濾液分別用水(20mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=8/1)得到淡黃色固體592mg，產率70%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：537.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.80,8.78(m,1H),7.93,7.91(br,br,1H),7.89,7.87(s,s,1H),7.85,7.83(m,m,1H),7.76-7.75,7.74-7.73(m,m,1H),7.69,7.67(s,s,1H),7.60-7.56(m,1H),7.23-7.19(m,1H),3.58-3.54(m,2H),1.96-1.90(m,2H),1.87-1.81(m,1H),1.64-1.60(m,1H),1.56,1.54(m,m,12H),1.32,1.29(m,m,12H),1.23-1.17(m,1H),1.14-1.08(m,1H)ppm。
步驟5)化合物68-6 的合成
將化合物68-5 (1.82g,3.4mmol)，化合物15-2 (3.1g,7.38mmol)，Pd(PPh3 )4 (196.7mg,0.17mmol)和碳酸鉀(1.412g,10.22mmol)置於反應瓶中，N2 保護，分別注入DME(12.0mL)和純水(3.0mL)，90℃反應3.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入乙酸乙酯(100mL)稀釋反應液後，加水(20.0mL×3)洗滌，分出有機相，飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH=50/1)得到淡黃色固體1.16g，產率40%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：428.5[M+2H]2+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.88,7.86(m,m,1H),7.81(s,1H),7.74(s,1H), 7.73,7.70(br,br,1H),7.54,7.52(s,s,1H),7.43-739(m,1H),7.36-7.33(m,2H),7.29-7.26(m,1H),7.12-7.08(m,1H),5.36-525(m,4H),4.41-4.36(m,2H),3.98-3.94(m,1H),3.90-3.86(m,1H),3.85-3.78(m,2H),3.69-3.64(m,2H),3.63(s,6H),2.30-190(m,13H),1.71-1.67(m,1H),1.30-1.23(m,2H),0.97-0.89(m,12H)ppm。
實施例69
Figure TWI610916BD00297
合成路線：
Figure TWI610916BD00298
步驟1)化合物69-2 的合成
將化合物69-1 (1.57g,6.31mmol)溶於DCM(20.0mL)中，加入DMF(0.15mL)，室溫下緩慢滴入草醯氯(1.35mL,15.75mmol)，滴畢，室溫反應半小時。反應完全後，濃縮反應液後用於下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：268.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.28-7.22(m,5H),5.14-5.13(m,2H),4.47-4.42 (m,1H),3.66-3.60(m,1H),3.46-3.38(m,1H),2.23-2.09(m,2H),2.03-1.96(m,1H),1.83-1.73(m,1H)ppm。
步驟2)化合物69-4 的合成
將化合物69-3 (10.0g,43.5mmol)與NaOH(5.2g,130.4mmol)溶於水(60.0mL)，乙醇(60.0mL)和THF(180mL)中，室溫反應12小時。反應完全後，除去溶劑，用EtOAc(100mL×2)萃取，棄用。水相用1N鹽酸調pH值至4後，用EtOAc(100mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到化合物69-4 (9.1g,97%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：216.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.03(d,1H),7.34,7.31(d,d,1H),6.97(brs,3H),6.86,6.84(d,d,1H)ppm。
步驟3)化合物69-5 的合成
將化合物69-4 (9.1g,42.1mmol)，HOBT(13.6g,101.1mmol)和EDC.HCl(19.4g,101.1mmol)溶於DMF(60.0mL)中，緩慢滴入氨水(30.0mL)，滴畢，室溫反應15小時。反應完全後，濃縮反應液，剩餘物用EtOAc(100mL)溶解，分別用1N氫氧化鈉溶液(20.0mL)，飽和食鹽水，洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到化合物69-5 (7.6g，產率：84%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：216.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.57(d,1H),7.22,7.19(d,d,1H),6.58,6.56(d,d,1H),6.40(s,2H),5.98(brs,2H)ppm。
步驟4)化合物69-6 的合成
將化合物69-5 (7.6g,35.5mmol)和1N NaOH(aq.85.0mL,85.0mmol)緩慢滴入化合物69-2 (22.0g，粗產品)的新蒸THF(250mL)溶液中，滴畢，室溫反應1.0小時。反應完全後，用EtOAc(100mL×3)萃取，合併有機相，分別用1N氫氧化鈉溶液(15.0mL)，飽和食鹽水洗滌有機相，後用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後直接得到化合物69-6 。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：446.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 9.06(br,1H),7.75(d,1H),7.35,7.33(d,d,1H),7.28-7.22(m,5H),6.69,6.67(d,d,1H),5.68(brs,2H),5.14-5.13(m,2H),4.29-4.25(m,1H),3.66-3.60(m,1H),3.45-3.37(m,1H),2.39-2.32(m,1H), 2.09-2.00(m,1H),1.96-1.77(m,2H)ppm。
步驟5)化合物69-7 的合成
將化合物69-6 (17.0g,38.1mmol)和KOH(34.0mL,10% aq.)溶於乙醇(200mL)中，升溫至80℃反應3.0小時。反應完全後，降溫至0℃，用濃鹽酸調節pH值至7，過濾，濾渣用EtOAc/hexane(v/v=5/1)混合液洗滌後得到化合物69-7 (12.6g，產率：77.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：428.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.02,8.01(d,d,1H),7.65,7.62(d,d,1H),7.28-7.22(m,5H),7.20,7.18(d,d,1H),5.14-5.13(m,2H),5.00-4.95(m,1H),3.64-3.57(m,1H),3.44-3.37(m,1H),2.49-2.41(m,1H),2.36-2.26(m,1H),2.02-1.93(m,1H),1.91-1.81(m,1H).
步驟6)化合物69-8 的合成
將催化量的Pd/C(350mg)加入到化合物69-7 (3.43g,8.03mmol)的EtOAc(40.0mL)溶液中，在10個大氣壓H2 氛下，40℃反應5.0小時。反應完全後，過濾除去Pd/C，濃縮後得到目標化合物69-8 (2.02g，產率：86%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：294.5[M+H]+ .
步驟7)化合物69-9 的合成
將化合物69-8 (2.93g,10.0mmol)，化合物1-4-2 (1.93g,11.0mmol)，以及EDCI(2.10g,11.0mmol)溶於DCM(30.0mL)中，0℃下，將DIPEA(6.6mL,39.9mmol)緩慢加入，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入DCM(50.0mL)稀釋反應液，合併有機相，分別用氯化銨溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=4/1)得到產物2.25g，產率50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：451.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.02,8.01(m,1H),7.65,7.63(d,d,1H),7.22,7.20(d,d,1H),5.32,5.29(br,br,1H),5.21-5.16(m,1H),4.30-4.25(m,1H),3.63(s,3H),3.60-3.54(m,1H),3.24-3.16(m,1H),2.44-2.37(m,1H),2.11-1.98(m,2H),1.93-1.85(m,1H),1.83-1.73(m,1H),0.97-0.89(m,6H)ppm。
步驟8)化合物69-10 的合成
將化合物69-9 (409mg,0.91mmol)，化合物1-8-2 (463mg,1.82mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (71.0mg,0.09mmol)以及KOAc(268mg,2.73mmol)懸浮於DMF(10.0mL)，氮氣保護下90℃反應3.0小時。反應完全後，加入EtOAc(60.0mL)稀釋反應液，用水(20.0mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=2/1)得到產物399mg，產率88%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：499.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.50(d,1H),7.78,7.76(d,d,1H),7.63,7.61(d,d,1H),5.32,5.30(d,d,1H),5.21-5.16(m,1H),4.30-4.25(m,1H),3.63(s,3H),3.60-3.54(m,1H),3.24-3.16(m,1H),2.44-2.37(m,1H),2.11-1.98(m,2H),1.93-1.85(m,1H),1.83-1.73(m,1H),1.24,1.20(m,12H),0.97,0.95(m,m,3H),0.90,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟9)化合物69-11 的合成
將化合物69-10 (304mg,0.61mmol)，化合物69-10-2 (402.8mg,0.61mmol)化合物Pd(PPh3 )4 (35.26mg,0.03mmol)以及碳酸鉀(254mg,1.83mmol)懸浮於DME(5.0mL)與水(1.0mL)中，氮氣保護下90℃反應4.0小時。反應完全後，冷至室溫，加入EtOAc(50.0mL)稀釋反應液，有機相用水(20.0mL×3)洗滌和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：EtOAc)得到產物350mg，產率65%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：443.5[M+2H]2+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.97-7.96(m,1H),7.65-7.59(m,5H),7.56-7.52(m,2H),7.47-7.42(m,2H),5.32,5.30(d,d,2H),5.23-5.16(m,2H),4.41-4.37(m,1H),4.30-4.25(m,1H),4.05-4.00(m,1H),3.92-3.87(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.69-3.64(m,2H),3.63(s,6H),3.24-3.16(m,1H),2.44-2.37(m,1H),2.30-2.15(m,2H),2.13-1.73(m,10H),1.65-1.61(m,1H),1.27-1.21(m,2H),0.97,0.95(m,m,6H),0.91,0.89(m,m,6H)ppm。
實施例70
Figure TWI610916BD00299
合成路線：
Figure TWI610916BD00300
步驟1)化合物70-2 的合成
將Na2 SO3 (7.16g,56.8mmol)的乙醇(100mL)與水(125mL)的混合液緩慢滴入化合物70-1 (5.0g,22.7mmol)的EtOH(60.0mL)溶液中，滴畢，70℃反應15.0小時。反應完全後，冷至室溫，用2N鹽酸調pH值至2，濃縮後，加入飽和食鹽水(100.0mL)，回流至剩餘物全部溶解，加入水(10.0mL)，後將反應液冷卻至0℃，有固體析出。待固體析出完全後，過濾，得到化合物70-2 (5.73g，產率：89%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：268.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.75(br,1H),8.31(m,1H),8.07(m,2H)ppm。
步驟2)化合物70-3 的合成
將氯化亞碸(5.0mL)滴入到化合物70-2 (3.0g,10.6mmol)和DMF(1d)的甲苯(50.0mL)溶液中，滴畢，回流4.0小時。反應完全後，冷卻，濃縮，剩餘物用甲苯(4.0mL)溶解，降溫至-10℃，加入飽和氫氧化銨溶液(1.0mL)和THF(10.0mL)，恒溫反應2.0小時。反應完全後，用鹽酸(6N)調節pH值至4，分出有機層，乾燥後濃縮。剩餘泥漿狀物中加入PE(15.0mL)，有固體析出，過濾後得到化合物70-3 。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：280.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.18,8.17(d,d,1H),8.03,8.00(d,d,1H),7.84,7.81(d,d,1H),5.47(br,2H)ppm。
步驟3)化合物70-4 的合成
將化合物70-3 (2.12g,7.5mmol)溶於HI(25.0mL,57% aq.)中，90℃反應4.0小時。反應完全後，冷卻，反應液呈紫黑色，加入EtOAc(50.0mL)稀釋，分別用硫代亞硫酸溶液，飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，後用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經高效液相色譜(流動相：CH3 CN/H2 O=22/78-52/48(含0.01%NH3 .H2 O緩衝液))分離得到產物1.86g。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：251.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.62-7.60(m,1H),7.18-7.15(m,2H),4.85(brs,4H)ppm。
步驟4)化合物70-5 的合成
將三乙胺(4.05mL,29.6mmol)緩慢滴入化合物70-4 (1.86g,7.4mmol)的丙酮(20.0mL)溶液中。0℃下，加入化合物69-2 (1.28g,4.8mmol)，恒溫反應5.0小時。反應完全後，加入水(10.0mL)稀釋反應液，用鹽酸(2N)調節pH值至4，有固體析出，過濾後得到固體產物。將固體轉入反應瓶中，加入碳酸鉀(1.5g,10.87mmol)的水(10.0mL)溶液，回流2.0小時。反應完全後，用鹽酸(2N)調pH值至4，有固體析出，過濾後得到固體粗產品，用水洗滌。後經高效液相色譜分離(流動相：CH3 CN/H2 O=35/65-65/35(含0.75% CF3 COOH緩衝液))得到產物0.83g，產率：45%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：464.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.93,7.90(d,d,1H),7.77-7.76(m,1H),7.43,7.41(d,d,1H),7.28-7.22(m,5H),6.30(brs,1H),5.14-5.13(m,2H),4.86-4.80(m,1H),3.68-3.62(m,1H),3.50-3.43(m,1H),2.22-1.98(m,4H)ppm。
步驟5)化合物70-6 的合成
將催化量的Pd/C(350mg)加入到化合物70-5 (3.72g,8.03mmol)的EtOAc(40.0mL)溶液中，在10個大氣壓H2 氛下，40℃反應5.0小時。反應完全後，過濾除去Pd/C，濃縮後得到目標化合物70-6 (2.27g，產率：86%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：330.5[M+H]+ .
步驟6)化合物70-7 的合成
將化合物70-6 (3.29g,10.0mmol)，化合物1-4-2 (1.93g,11.0mmol)以及EDCI(2.10g,11.0mmol)溶於DCM(30.0mL)中，0℃下，緩慢滴入DIPEA(6.6mL,39.9mmol)，滴畢，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入DCM(50.0mL)稀釋反應液，分別用水(30.0mL×3)，氯化銨溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=2/1)得到產物2.43g，產率：50%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：487.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.93,7.90(d,d,1H),7.77-7.76(m,1H),7.43,7.41(d,d,1H),6.30(brs,1H),5.32,5.29(d,d,1H),5.08-5.04(m,1H),4.31-4.26(m,1H),3.63(s,3H),3.62-3.57(m,1H),3.26-3.18(m,1H),2.38-2.31(m,1H),2.10-1.97(m,2H),1.91-1.71(m,2H),0.97,0.95(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟7)化合物70-8 的合成
將化合物70-7 (442.3mg,0.91mmol)，化合物1-8-2 (463mg,1.82mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (71.0mg,0.09mmol)以及KOAc(268mg,2.73mmol)溶於DMF(5.0mL)，氮氣保護下90℃反應3.0小時後，加入EtOAc(50.0mL)稀釋反應液，矽藻土過濾。濾液用水(20.0mL×3)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=2/1)得到產物427.8mg，產率88%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：535.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.02(t,1H),7.80,7.78(d,d,1H),7.46,7.44(d,d,1H),6.30(brs,1H),5.32,5.29(d,d,1H),5.08-5.04(m,1H),4.31-4.26(m,1H),3.63(s,3H),3.62-3.57(m,1H),3.26-3.18(m,1H),2.38-2.31(m,1H),2.10-1.97(m,2H),1.91-1.71(m,2H),1.32,1.29(m,12H),0.97,0.95(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟8)化合物70-9 的合成
將化合物70-8 (325.88mg,0.61mmol)，化合物70-8-2 (154mg,0.61mmol)Pd(PPh3 )4 (70.0mg,0.05mmol)以及碳酸鉀(254mg,1.83mmol)懸浮於DME(5.0mL)與水(1.0mL)中，氮氣保護下90℃反應4.0小時。反應完全後，加入水(20.0mL)淬滅反應，EtOAc(20.0mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=1/1)得到產物230.46mg，產率：65%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：582.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.11-8.09(m,3H),7.39,7.37(d,d,1H),6.30(brs,1H),5.32,5.30(brs,1H),5.08-5.04(m,1H),4.31-4.26(m,1H),3.95(s,3H),3.63(s,3H),3.62-3.54(m,2H),3.43-3.40(m1H),3.26-3.18(m,1H),2.38-2.31(m,1H),2.08-1.95(m,4H),1.91-1.71(m,2H),1.68-1.64(m,1H),1.49-1.45(m,1H),1.28-1.22(m,1H),1.14-1.08(m,1H),0.97,0.95(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟9)化合物70-10 的合成
-78℃下，將BBr3 (7.47g,29.88mmol)緩慢滴入化合物70-9 (3.47g,5.97mmol)的DCM溶液(15.0mL)中，滴畢，室溫反應1.0小時。反應完全後，用冰水(50.0mL)淬滅反應，EtOAc(60mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=20/1)得到化合物70-10 (3.05g，產率90%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：568.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.03-8.01(m,2H),7.98-7.97(m,1H),7.39,7.37(d,d,1H),5.32,5.30(d,d,1H),5.08-5.04(m,1H),4.31-4.26(m,1H),3.63(s,3H),3.62-3.57(m,2H),3.50-3.48(m,1H),3.26-3.19(m,1H),2.38-2.31(m,1H),2.10-1.97(m,4H),1.91-1.83(m,1H),1.82-1.71(m,1H),1.68-1.64(m, 1H),1.49-1.45(m,1H),1.34-1.28(m,1H),1.15-1.09(m,1H),0.97,0.95(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟10)化合物70-11 的合成
將吡啶(4.8mL,60.0mmol)滴入化合物70-10 (5.67g,10.0mmol)的DCM(40.0mL)溶液中，攪拌10分鐘後，0℃下，緩慢滴入三氟甲磺酸酐(6.73mL,40.0mmol)，滴畢，室溫反應1.0小時。反應完全後，加入冰水(50.0mL)淬滅反應，用DCM(30.0mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：PE/EtOAc=10/1)得到6.29g白色油狀液，產率90%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.31(s,1H),8.11-8.10(m,1H),8.03,8.01(d,d,1H),7.39,7.37(d,d,1H),6.30(brs,1H),5.32,5.30(d,d,1H),5.08-5.04(m,1H),4.31-4.26(m,1H),3.63(s,3H),3.60-3.57(m,2H),3.49-3.46(m,1H),3.26-3.18(m,1H),2.38-2.31(m,1H),2.11-1.97(m,4H),1.91-1.83(m,1H),1.82-1.71(m,1H),1.67-1.63(m,1H),1.48-1.44(m,1H),1.38-1.32(m,1H),1.15-1.09(m,1H),0.97,0.95(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟11)化合物70-12 的合成
將化合物70-11 (426.5mg,0.61mmol)，化合物23-8 (302.74mg,0.61mmol)Pd(PPh3 )4 (35.25mg,0.03mmol)以及碳酸鉀(254mg,1.83mmol)溶於DME(5.0mL)與水(1.0mL)中，氮氣保護下90℃反應4.0小時。反應完全後，加入水(20.0mL)淬滅反應，EtOAc(20mL×3)萃取水層，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：EtOH/EtOAc=1/60)得到產物364.5mg，產率：65%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：460.5[M+2H]2+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.67(s,1H),8.27-8.26(m,3H),8.15,8.13(d,d,1H),7.94-7.91(m,2H),7.77-7.74(m,2H),7.59(s,1H),7.39,7.37(d,d,1H),5.32,5.30(d,d,12H),5.23-5.19(m,1H),5.08-5.04(m,1H),4.41-4.36(m,1H),4.31-4.26(m,1H),3.85-3.78(m,3H),3.69-3.64(m,1H),3.63(s,6H),3.61-3.57(m,1H),3.26-3.18(m,1H),2.38-1.66(m,14H),1.31-1.25(m,1H),1.17-1.11(m,1H),0.97,0.95(m,m,6H),0.91,0.89(m,m,3H)ppm。
實施例71
Figure TWI610916BD00301
合成路線：
Figure TWI610916BD00302
根據實施例5的合成方法製備得到：化合物71-2：MS(ESI,pos.ion)m/z ：412.7[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.78-7.75(m,2H),7.65-7.63(m,2H),5.53-5.15(m,2H),4.49-4.39(m,1H),3.59-3.54(m,1H),3.48-3.38(m,1H),2.31-2.21(m,2H),2.12-2.01(m,1H),1.98-1.85(m,1H),1.45(d,9H)ppm。
化合物71-3：MS(ESI,pos.ion)m/z ：392.2[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.78-7.75(m,2H),7.65-7.63(m,2H),7.21-7.20(m,1H),5.53-5.15(m,2H),4.49-4.39(m,1H),3.59-3.54(m,1H),3.48-3.38(m,1H),2.31-2.21(m,2H),2.12-2.01(m,1H),1.98-1.85(m,1H),1.45(d,9H)ppm。
化合物71-4：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.35(m,4H),7.10(s,1H),4.93(t, 1H,J =8.2Hz),3.88-3.66(m,2H),2.90(t,1H,J =8.0Hz),2.50-2.47(m,2H),2.27-2.25(m,1H),1.48(s,9H),1.26(s,12H)ppm。
化合物71-5：MS(ESI,pos.ion)m/z ：767.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.72(m,4H),7.50-7.52(d,6H,J =8.0Hz),7.24(s,2H),5.00-5.01(d,2H,J =4.0Hz),3.59-3.63(br,2H),3.37-3.47(br,2H),2.94-3.06(br,2H),2.11-2.24(m,4H),1.98-2.06(m,8H),1.73-1.75(m,2H),1.51(s,18H)ppm。
化合物71-6：MS(ESI,pos.ion)m/z ：567.3[M+H]+ .
化合物71-7：MS(ESI,pos.ion)m/z ：441.3[M+2H]2+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.79-7.87(m,2H),7.62-7.69(m,2H),7.45-7.52(m,6H),7.24(m,2H),5.26-5.34(m,2H),4.30-4.41(m,2H),3.75-3.78(m,2H),3.72(s,6H),3.64-3.68(br,2H),3.60-3.63(br,2H),2.20-2.32(m,6H),2.05-2.07(m,2H),1.81-1.93(m,6H),0.94-0.97(m,12H)ppm。
實施例72
Figure TWI610916BD00303
合成路線：
Figure TWI610916BD00304
根據實施例2的合成方法製備得到：化合物72-1-B：MS(ESI,pos.ion)m/z ：144.2[M-Boc]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.38(br,1H),4.16-4.20(m,1H),3.67(s,3H),2.23-2.39(m,3H),2.07-2.14(m,1H)ppm。
化合物72-1-C：MS(ESI,pos.ion)m/z ：144.2[M-Boc]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 4.57-4.60(m,1H),3.75(s,3H),2.55-2.65(m,1H),2.42-2.50(m,1H),2.24-2.36(m,1H),1.96-2.04(m,1H),1.45(s,9H)ppm。
化合物72-1-D：MS(ESI,pos.ion)m/z ：128.2[M-Boc]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 6.52-6.65(br,1H),4.91-4.96(br,1H),4.57-4.68(m,1H),3.76(s,3H),3.00-3.12(m,1H),2.61-2.71(m,1H),1.44-1.49(br,9H)ppm。
化合物72-1-E：MS(ESI,pos.ion)m/z ：142.2[M-Boc]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 4.51-4.64(m,1H),3.70(s,3H),3.45-3.56(m,1H),2.54-2.64(m,1H),2.01-2.05(m,1H),1.50,1.41(s,s,9H),0.65-0.75(m,3H)ppm。
化合物2-1：MS(ESI,neg.ion)m/z ：226.2[M-H]- ；1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ 4.46-4.53(m,1H),3.42-3.48(m,1H),2.57-2.70(m,1H),2.01-2.05(m,1H),1.54-1.60(m,1H),1.48,1.41(s,s,9H),0.80-0.89(m,1H),0.66-0.73(m,1H)ppm。
化合物72-6-A：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 3.87-3.99(br,1H),3.51-3.68(m,2H),3.39-3.48(m,1H),3.25-3.34(m,1H),1.92-2.05(m,2H),1.71-1.88(m,2H),1.45(s,9H)ppm。
化合物72-6-B：1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 9.46(d,1H,J =2.8Hz),4.03-4.08(m,1H),3.42-3.51(m,2H),1.84-1.91(m,2H),1.93-2.01(m,2H),1.43(s,9H)ppm。
化合物72-6-C：MS(ESI,pos.ion)m/z ：238.2[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 6.96(s,1H),4.94(dd,1H,J =7.68,2.40Hz),3.38(t,2H,J =6.24Hz),2.03-2.17(m,2H),1.91-1.99(m,2H),1.48(s,9H)ppm。
化合物72-6-D：MS(ESI,pos.ion)m/z ：490.0[M.+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 4.89(dd,1H,J =7.64,2.52Hz),3.36(t,2H),2.02-2.14(m,2H),1.85-1.97(m,2H),1.49(s,9H)ppm。
化合物72-6-1：MS(ESI,pos.ion)m/z ：364.1[M+H]+ ；MS(ESI,neg.ion)m/z ：362.1[M-H]- ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.04(d,1H,J =1.84Hz),4.89(dd,1H,J =7.72,2.56Hz),3.36(t,2H),2.03-2.18(m,2H),1.82-1.97(m,2H),1.47(s,9H)ppm。
化合物72-2：MS(ESI,pos.ion)m/z ：424.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.73-7.77(m,2H),7.62-7.64(m,2H),5.09-5.53(m,2H),4.67-4.78(m,1H),3.46-3.59(m,1H),2.62-2.69(m,1H),2.40-2.43(m,1H),1.42(s,9H),0.96-1.00(m,1H),0.69-0.76(m,2H)ppm。
化合物72-3：MS(ESI,pos.ion)m/z ：404.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.52-7.62(br,2H),7.46-7.49(d,2H,J =12Hz),7.21(s,1H),5.24-5.27(d,1H,J =10.0Hz),3.27-3.31(m,1H),1.67-1.71(m,2H),1.52(s,9H),0.86-0.89(m,1H),0.64-0.69(m,2H)ppm。
化合物72-4：MS(ESI,pos.ion)m/z ：452.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.79-7.81(d,2H,J =8.04Hz),7.60(br,2H), 7.26(s,1H),5.26-5.28(d,1H,J =8.0Hz),3.53(br,1H),3.27-3.30(br,1H),1.66-1.67(m,2H),1.52(s,9H),1.34(s,12H),0.86-0.89(m,1H),0.64-0.69(m,2H)ppm。
化合物72-5：MS(ESI,pos.ion)m/z ：616.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.73(br,1H),7.42-7.45(d,2H,J =8.12Hz),7.29(s,2H),7.18-7.20(d,1H,J =8.8Hz),7.02-7.04(d,1H,J =8.56Hz),5.29-5.32(m,1H),3.59(br,1H),3.33-3.36(m,1H),2.02-2.03(m,2H),1.56-1.58(m,8H),1.54(s,9H),0.86-0.89(br,1H),0.64-0.70(m,2H)ppm。
化合物72-6：MS(ESI,pos.ion)m/z ：594.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.64-7.73(m,2H),7.57-7.59(d,1H,J =8.0Hz),7.49-7.51(m,2H),7.31(m,1H),7.14-7.16(d,1H,J =8.0Hz),5.33-5.34(br,1H),3.98(br,1H),2.11-2.26(m,2H),1.94(br,1H),1.80-1.82(d,2H,J =8.0Hz),1.56-1.59(m,3H),1.39-1.42(m,11H),1.24(s,12H),0.86-0.89(br,1H),0.64-0.70(m,2H)ppm。
化合物72-7：MS(ESI,pos.ion)m/z ：703.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.64-7.69(m,2H),7.52-7.55(m,1H),7.46-7.48(m,2H),7.35(br,1H),7.24(s,1H),7.18-7.21(br,1H),5.27-5.29(br,1H),4.96-4.97(br,1H),3.77-3.97(br,2H),3.66(br,1H),3.54-3.60(m,2H),2.02-2.04(m,4H),1.49-1.54(m,8H),1.45(s,18H),0.86-0.89(br,1H),0.64-0.70(m,2H)ppm。
化合物72-8：MS(ESI,pos.ion)m/z ：503.3[M+H]+ .
化合物72-9：MS(ESI,pos.ion)m/z ：409.3[M+2H]2+ .
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.85-7.87(d,2H,J =8.0Hz),7.47(m,3H),7.38(s,1H),7.18(br,2H),5.16-5.22(br,2H),4.64(br,2H),4.19-4.24(m,2H),3.69(s,6H),3.59-3.57(m,2H),3.24(br,2H),2.33-2.40(m,4H),2.24-2.26(m,3H),1.73-1.75(m,4H),1.51(m,2H),0.97-1.05(m,12H),0.86-0.89(br,1H),0.64-0.70(m,2H)ppm。
實施例73
Figure TWI610916BD00305
合成路線：
Figure TWI610916BD00306
根據實施例18的合成方法製備得到：化合物73-1：MS(ESI,pos.ion)m/z ：604.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.53(brs,1H),7.83(brs,1H),7.42(d,2H,J =8.1Hz),7.26(m,2H),7.20(d,1H,J =8.6Hz),7.02(d,1H,J =8.6Hz),4.98(d,1H,J =5.2Hz),3.70(s,1H),3.60(s,1H),3.48-3.35(m,2H),2.25-2.10(m,2H),2.04-1.96(m,3H),1.82-1.80(m,1H),1.59-1.56(m,1H),1.51(s,9H),1.43-1.39(m,3H)ppm。
化合物73-2：MS(ESI,pos.ion)m/z ：582.4[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.53(br,1H),7.63-7.74(m,1H),7.58(d,1H,J =7.8Hz),7.47(d,2H,J =8.2Hz),7.25(s,1H),7.16(d,1H,J =7.8Hz),4.98-5.01(m,1H),3.99(s,1H),3.55(s,1H),3.38-3.48(m,2H),2.98(s,1H),2.22-2.11(m,2H),1.97-1.96(m,3H),1.72-1.70(m,1H),1.35-1.36(d,12H,J =3.08Hz),1.25-1.26(m,4H)ppm。
化合物73-3：MS(ESI,pos.ion)m/z ：692.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.98(br,s,1H),7.82-7.62(m,2H),7.46-7.48(m,2H),7.26(s,1H),7.19-7.21(m,1H),7.17(s,1H),3.75-3.84(m,1H),3.60(s,1H),3.38-3.49(m,4H),2.99(s,2H),2.22-2.09(m,3H),1.97-1.98(m,3H),1.75-1.63(m,2H),1.52(s,9H),1.51(s,9H),1.22-1.32(m,8H)ppm。
化合物73-5：MS(ESI,pos.ion)m/z ：805.4[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.35(brs,1H),7.85-7.70(m,2H),7.68-7.40(m,4H),7.26-7.23(m,2H),7.18-7.15(m,2H),5.55-5.35(m,2H),5.30-5.22(m,2H),4.42-4.28(m,2H),3.92-3.78(m,2H),3.70(s,6H),2.90-2.15(m,2H),2.48-2.29(m,2H),2.25-1.85(m,8H),1.60-1.35(m,4H),1.15-1.00(m,2H),0.95-0.75(m,12H)ppm。
實施例74
Figure TWI610916BD00307
合成路線：
Figure TWI610916BD00308
步驟1)化合物74-2 的合成
-15℃避光下，將NBS(2.16g,12.0mmol)的無水DMF(6.0mL)溶液緩慢滴入化合物74-1 (0.9g,6.0mmol)的無水DMF(6.0mL)溶液中，滴畢，室溫反應0.5小時後，60℃反應5.0小時。反應完全後，將反應液倒入冰水(50.0mL)和乙醚(60.0mL)的混合液中，分出有機相，用水洗滌至溶液呈中性，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到產物1.165g，產率80%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：307.3[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 3.67-3.62(m,2H),2.00-1.97(m,1H),1.96-1.90(m,2H),1.73-1.69(m,2H),1.20-1.13(m,1H)ppm。
步驟2)化合物74-3 的合成
將化合物74-2 (559.7mg,1.83mmol)，化合物23-8 (908.21mg,1.83mmol)Pd(PPh3 )4 (105.8mg,0.0915mmol)以及碳酸鉀(632.31mg,4.575mmol)溶於DME(10.0mL)與水(2.0mL)中，氮氣保護下90℃反應4.0小時。反應完全後，加入水(20.0mL)淬滅反應，EtOAc(20.0mL×3)萃取水層，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=1/2)得到產物763.67mg，產率：70%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：597.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.69-7.65(m,2H),7.59(s,1H),7.55-7.51(m,2H),5.32,5.30(d,d,1H),5.23-5.19(m,1H),4.41-4.36(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.72-3.66(m,2H),3.63(s,3H),3.47-3.44(m,1H),2.30-1.88(m,8H),1.76-1.72(m,1H),1.22-1.10(m,2H),0.97,0.96(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H)ppm。
步驟3)化合物74-4 的合成
將化合物74-3 (757.1mg,1.27mmol)，化合物1-8-2 (354mg,1.39mmol)，Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (103mg,0.13mmol)以及KOAc(311mg,3.17mmol)懸浮於DMF(5.0mL)，氮氣保護下90℃反應3小時後，冷至室溫，加入EtOAc(50.0mL)稀釋反應液，矽藻土過濾。濾液分別用水(20.0mL×3)洗滌和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=2/1)得到產物572.8mg，產率70%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：645.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.68-7.65(m,2H),7.59(s,1H),7.27-7.23(m,2H),5.32,5.30(d,d,1H),5.23-5.19(m,1H),4.41-4.36(m,1H),3.93-3.90(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.68-3.66(m,2H),3.63(s,3H),3.32-3.29(m,1H),2.30-1.87(m,6H),1.81-1.71(m,2H),1.33(m,6H),1.30(m,6H),1.15-1.09(m,1H),1.03-0.98(m,1H),0.97,0.96(m,m,3H),0.91,0.89(m,m,3H)ppm
步驟4)化合物74-5 的合成
將化合物74-4 (644.32mg,1.0mmol)，化合物15-2 (428.47mg,1.02mmol)Pd(PPh3 )4 (116mg,0.10mmol)以及碳酸鉀(346mg,2.5mmol)置於反應瓶中，分別注入EtOH(10.0mL)與水(2.0mL)，氮氣保護下90℃反應5.0小時。反應完全後，加入水(20.0mL)淬滅反應，EtOAc(20.0mL×3)萃取水層，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH=50/1)得到產物486.2mg，產率60%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：811.5[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.68-7.65(m,2H),7.64-7.61(m,2H),7.59(s,1H),7.52(s,1H),5.56,5.55(d,d,1H),5.45-5.40(m,1H),5.32,5.30(d,d,1H),5.23-5.19(m,1H),4.41-4.36(m,1H),4.34-4.30(m,1H),3.85-3.78(m,2H),3.68-3.67(m,1H),3.63(s,3H),3.65-3.64(m,1H),3.63(s,3H),3.62-3.61(m,1H),3.62-3.61(m,1H),3.56-3.53(m,1H),2.31-1.90(m,13H),1.82-1.78(m,1H),1.22-1.12(m,2H),1.02-0.89(m,12H)ppm。
實施例75
Figure TWI610916BD00309
合成路線：
Figure TWI610916BD00310
步驟1)化合物75-1 的合成
將化合物20-1 (2.0g,8.7mmol)與HATU(3.5g,9.2mmol)懸浮於THF(30.0mL)中，0℃下加入DIPEA(6.0mL,36.3mmol)，滴畢，室溫反應0.5小時後，將化合物1-10-2 (1.8g,9.6mmol)加入到反應體系中， 室溫反應2.0小時。反應完全後，加水(10.0mL)猝滅反應，除去THF，水相用EtOAc(50.0mL x 3)萃取，有機相用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後所得產物直接用乙酸(35.0mL)溶解，40℃反應過夜。反應完全後，將乙酸旋幹，剩餘物用EtOAc溶解(100.0mL)，有機相用碳酸鈉溶液(20.0mL x 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=4/1)得到紅棕色固體2.4g，產率72%。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.87(s,1H),7.42-7.40(m,1H),7.30-7.28(m,1H),5.11-5.09(m,1H),3.45-3.43(m,2H),2.94-2.93(m,1H),2.21-2.18(m,1H),2.01-1.91(m,1H),1.49(s,9H),1.23(d,3H)ppm。
步驟2)化合物75-2 的合成
將化合物75-1 (2.4g,6.3mmol)，化合物1-8-2 (1.8g,7.0mmol)，醋酸鉀(1.6g,16.0mmol)和Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (0.1g,0.12mmol)懸浮於DME(30.0mL)中，氮氣保護下90℃反應3.0小時。反應完全後，除去DME，加入水(25.0mL)，後用EtOAc萃取(50.0mL x 3)，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：PE/EtOAc=3/1)得到化合物75-2 (2.1g，產率78%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.87(s,1H),7.42-7.40(m,1H),7.30-7.28(m,1H),5.11-5.09(m,1H),3.45-3.43(m,2H),2.94-2.93(m,1H),2.21-2.18(m,1H),2.01-1.91(m,1H),1.49(s,9H),1.23(d,3H)ppm。
步驟3)化合物75-3的 合成
將化合物20-5 (0.8g,1.3mmol)，化合物75-2 (0.56g,1.3mmol)，Pd(PPh3 )4 (75mg,0.065mmol)和碳酸鉀(0.38g,2.6mmol)置於反應瓶中，N2 保護下，分別注入DME(12.0mL)和純水(3.0mL)，90℃反應4.0小時。反應完全後，冷至室溫，加EtOAc(10.0mL)稀釋後加水(20.0mL)，用EtOAc(30.0mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH=100/1)得到淡黃色固體0.57g，產率75%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：769.99[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.92(brs,2H),7.70(s,3H),7.49(s,3H),7.37(s,1H),7.32-7.03(m,4H),5.12(t,1H,J =8.2Hz),4.98(t,1H,J =8.1Hz), 3.81(dd,2H,J =19.7,11.0Hz),3.62(s,2H),2.95(s,2H),2.76-2.41(m,4H),2.43-2.16(m,2H),2.04(d,2H,J =7.9Hz),1.73(d,1H,J =7.7Hz),1.51(s,18H),1.26(t,5H,J =8.0Hz),1.14(d,6H,J =5.2Hz)ppm。
步驟4)化合物75-4 的合成
將化合物75-3 (0.58g,0.75mmol)溶於EtOAc(4.0mL)中，滴加氯化氫的乙酸乙酯溶液(5.0mL,4N)，滴畢，室溫反應8.0小時。反應完全後，濃縮反應液，加入EtOAc(10.0mL)打漿後，過濾得到淡黃色粉末0.48g，產率90%。直接進行下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：569.99[M+H]+ .
步驟5)化合物75-5 的合成
化合物75-4 (0.47g,0.67mmol)，化合物1-4-2 (0.29g,1.67mmol)，EDCI(0.28g,1.47mmol)以及HOAT(0.18g,1.34mmol)懸浮於DCM(20.0mL)中，0℃下，緩慢滴入DIPEA(0.18g,1.34mmol)，滴畢，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入DCM(20.0mL)稀釋反應液，有機相分別用氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離純化(洗脫劑：DCM/MeOH=60/1)得到白色泡沫固體0.36g，產率62%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：884.09[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 10.89(brs,1H),10.67(brs,1H),7.84-7.81(m,2H),7.45-7.36(m,4H),7.25-7.18(m,4H),5.54(s,1H),5.35(t,1H,J =8.5Hz),5.21(t,1H,J =8.4Hz),4.54-4.35(m,1H),4.14-4.06(m,2H),3.71(s,6H),3.59-3.57(m,2H),3.22-3.19(m,2H),2.71-2.69(m,2H),2.60-2.58(m,1H),2.52-2.48(m,1H),2.45-2.20(m,2H),2.01(s,4H),1.45(m,4H),0.88(s,6H),0.85(s,6H)ppm。
實施例76
Figure TWI610916BD00311
合成路線：
Figure TWI610916BD00312
步驟1)化合物76-2 的合成
將化合物2-8 (103mg,0.159mmol)，化合物76-1 (61.2mg,0.334mmol)，EDCI(63.84mg,0.333mmol)以及HOAT(32.42mg,0.238mmol)懸浮於DCM(5.0mL)中，0℃下，將DIPEA(0.21mL,1.27mmol)滴入混合物中，滴畢，室溫反應3小時。反應完全後，加入DCM(20mL)稀釋反應液，有機相分別用氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=60/1)得到淡黃色固體50mg，產率：37.77%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：417.3[M+2H]2+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.81(s,1H),7.62(s,1H),7.61-7.59(m,2H),7.56-7.52(m,2H),7.48,7.46(s,s,1H),7.34,7.32(s,s,1H),6.06(brs,2H),5.29-5.25(m,1H),4.89-4.85(m,1H),3.87-3.78(m,3H),3.68-3.67(m,1H),3.66(s,3H),3.63(s,3H),3.45-3.38(m,1H),2.46-2.39(m,1H),2.30-2.16(m,2H),2.13-1.93(m,5H),1.91-1.87(m,1H),1.68-1.64(m,1H),1.43-1.36(m,1H),1.30-1.20(m,2H),0.94-0.90(m,2H)ppm。
實施例77
Figure TWI610916BD00313
合成路線：
Figure TWI610916BD00314
步驟1)化合物77-1 的合成
將化合物4-9 (0.45g,0.687mmol)，化合物76-1 (0.265g,1.44mmol)，EDCI(0.28g,1.51mmol)和HOAT(0.187g,0.137mmol)置於反應瓶中，加入DCM(5.0mL)，-10℃下，滴加DIPEA(0.144mL,0.87mmol)，滴畢，室溫反應3小時。反應完全後，用飽和NH4 Cl溶液淬滅反應，DCM(50mL×3)萃取，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=40/1)得到白色固體380mg，產率：65.97%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：420.26[M+2H]2+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.81(s,1H),7.63(s,1H),7.61-7.57(m,2H),7.42,7.40(d,d,1H),7.34,7.32(s,s,1H),6.98,6.96(dd,dd,1H),6.06(brs,2H),5.40-5.36(m,1H),5.29-5.25(m,1H),3.95-3.92(m,1H),3.85-3.78(m,3H),3.69-3.67(m,1H),3.66(s,3H),3.63(s,3H),3.62-3.61(m,1H),2.30-2.16(m,4H),2.13-1.88(m,7H),1.69-1.65(m,1H),1.30-1.21(m,2H)ppm。
實施例78
Figure TWI610916BD00315
合成路線：
Figure TWI610916BD00316
步驟1)化合物11-10 的合成
將化合物11-9 (160mg,0.21mmol)，化合物76-1 (80.8mg,0.441mmol)，EDCI(90mg,0.47mmol)和HOAT(58.5mg,0.43mmol)懸浮於DCM(6.0mL)中，0℃下攪拌5分鐘，將DIPEA(0.355mL,2.15mmol)滴入反應液中，滴畢，室溫反應10小時。反應完全後，加入DCM(20mL)稀釋反應液，用飽和氯化銨水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=30/1)得到白色固體150mg，產率：80.55%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：444.28[M+2H]2+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.07-8.04(m,2H),7.88-7.85(m,2H),7.78,7.76(d,d,1H),7.70-7.69(m,1H),7.59(s,1H),7.31,7.29(d,d,1H),6.06(brs,2H),5.25-5.18(m,2H),3.85-3.78(m,2H),3.68-3.67(m,1H),3.66(s,3H),3.63(s,3H),3.62-3.60(m,1H),3.39-3.27(m,2H),2.39-1.87(m,8H),1.75-1.63(m,4H),1.41-1.31(m,4H)ppm。
實施例79
Figure TWI610916BD00317
合成路線：
Figure TWI610916BD00318
步驟1)化合物79-2 的合成
將化合物13-15 (200mg,0.29mmol)，化合物79-1 (922mg,0.61mmol)，EDCI(120mg,0.65mmol)和HOAT(80mg,0.59mmol)混懸於DCM(5.0mL)中，0℃下，將DIPEA(0.49mL,2.97mmol)滴入混合物中，滴畢，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入DCM(20.0mL)稀釋反應液，分別用氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=40/1)得到白色泡沫固體150mg，產率：65.28%。
MS(ESI,pos.ion)m/z ：793.4[M+H]+ ；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 8.00(s,1H),7.62-7.59(m,2H),7.56-7.52(m,2H),7.48,7.46(s,s,1H),7.38(s,1H),7.34,7.32(s,s,1H),6.06(m,2H),5.36-5.28(m,1H),5.23-5.15(m,1H),4.97-4.92(m,1H),4.90-4.86(m,1H),4.16-4.04(m,2H),3.87-3.81(m,2H),3.78-3.66(m,2H),3.64(s,6H),2.98-2.77(m,2H),2.30-2.14(m,2H),2.03-1.93(m,2H),1.91-1.87(m,1H),1.68-1.64(m,1H),1.30-1.20(m,2H)ppm。
實施例80
Figure TWI610916BD00319
合成路線：
Figure TWI610916BD00320
步驟1)化合物80-1 的合成
將化合物16-3 (689.3mg,1.0mmol)，化合物79-1 (302.24mg,2.0mmol)和EDCI(958mg,5.0mmol)溶於DCM(18mL)，0℃下，緩慢滴加DIPEA(1.65mL,10mmol)後，室溫反應3.0小時。反應完全後，加入水(15mL)，用DCM萃取(25mL×3)，有機相用無水Na2 SO4 乾燥，濃縮後經柱層析分離(洗脫劑：DCM/MeOH=50/1)得到400mg淡黃色固體，產率：49.44%。
1 H NMR(400MHz,CD3 OD)：δ 8.93(m,1H),8.00-7.99(m,1H),7.62(s,1H),7.61-7.59(m,2H),7.56-7.53(m,3H),7.52-7.49(m,1H),7.47,7.45(s,s,1H),7.44-7.42(m,1H),7.22-7.18(m,1H),6.06(m,2H),5.07-5.00(m,1H),4.28-4.23(m,1H),4.07-4.03(m,1H),3.92-3.82(m,2H),3.78-3.71(m,1H),3.64(s,6H),3.60-3.52(m,1H),3.47-3.39(m,1H),2.34-2.03(m,6H),1.99-1.94(m,2H),1.88-1.61(m,4H),1.25-1.22(m,2H)ppm。
生物學活性
本發明內容中應用了HCV複製子實驗，並按Science. 1999 Jul 2；285(5424)：110-3，以及J.Virol. 2003 Mar；77(5)：3007-19中所述方法準備、進行和驗證。
用HCV基因型GT1a、GT1b和GT2a複製子細胞來測試本文所述的系列化合物，以及HCV 1b野生型細胞和Y93H、L31F、P32L、I302V抗性細胞測試化合物。GT1a和GT1b是分別轉染有HCV 1a、1b、2a基 因型的丙肝的複製子系統(HCV Replicon System)，該系統含有G418抗性基因NEO和螢光素酶報告基因，通過即時定量聚合酶鏈反應(qPCR)檢測NEO的含量和化學發光法檢測螢光素酶基因的表達高低，可以用來確定丙肝的複製水準的高低，評估化合物對HCV病毒複製的作用效果。
操作過程簡介： 1.檢測螢光素酶測定化合物EC 50 ：
接種1a和1b細胞到96孔板，125μl體系，8000細胞每孔；用POD810全自動微孔板預處理系統加不同濃度化合物至細胞；每個化合物做雙副孔，5倍稀釋10個濃度，DMSO終濃度0.5%；二氧化碳培養箱培養細胞72小時；加40μl螢光素酶發光底物Promega Bright-Glo，等5分鐘用化學發光檢測系統Topcount微孔板液閃發光計數儀檢測；資料分析。
2.qPCR檢測抗生素G418抗性基因NEO基因測定化合物EC 50 ：
接種1a和1b細胞到96孔板，125μl體系，8000細胞每孔；用POD810系統加不同濃度化合物至細胞；每個化合物做雙副孔，5倍稀釋10個濃度，DMSO終濃度0.5%；CO2 培養箱培養細胞72小時；定量PCR；
-樣品準備：去細胞培養上清；加入100μl緩衝液FCW至細胞洗殘餘上清，棄去FCW緩衝液；加入50μl裂解液FCP裂解細胞得到定量PCR範本；用DEPC水稀釋PCR範本得到樣品範本。
-定量PCR：按照PCR體系配置反應混合液；將混合液加入384孔PCR反應板(定量專用)；加入按比例稀釋好的標準品範本；加入樣本範本；用封板膜將384孔板封上；按照程式運行定量PCR儀；資料分析。
3.資料處理：GraphPad Prism軟體計算化合物的EC 50 。
經測定，所測化合物對可有效地針對HCV 1b基因型，不同基團針對HCV 1b的EC50 範圍為1-999pM、1-99nM；本發明內容的化合物還具有抑制多種HCV基因型如1a、2a等的活性。表2表示本發明內容代表性化合物針對HCV 1a和HCV 1b基因型的EC50 值(nM)。在一個實施方案中，本發明內容的化合物針對基因型1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a和5a具有活性。
有野生型和抗性細胞的實驗結果和分子建模、對接的電腦輔助設計 類比結果顯示，本發明內容的化合物通過抑制HCV NS5A蛋白的機制，發揮了優越的抗丙肝病毒作用。
Figure TWI610916BD00321
對於本領域技術人員顯而易見的是，本發明內容並不限於前述說明性實施例，而且可以體現在其它具體形式中而又不偏離其實質特性。因此，預期各實施例在所有方面都被視作說明性的且非限制性的，應參照所附申請專利範圍，而不是前這實施例，因此，在所附申請專利範圍等同內容的含義和範圍內的所有變化都包括在本文中。
本發明內容的化合物可通過除NS5A抑制以外或不同於NS5A抑制的機制來抑制HCV。在一個實施方案中，本發明內容的化合物抑制HCV複製子，在另一個實施方案中，本發明內容的化合物抑制NS5A。本發明內容的化合物可抑制HCV的多種基因型。

Claims (29)

  1. 一種如式(I)所示的化合物：
    Figure TWI610916BC00001
     或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物或藥學上可接受的鹽，其中：各A和A’獨立地選自以下的基團：
    Figure TWI610916BC00002
    Figure TWI610916BC00003
     各X1獨立地為O，S，NR6，或CR7R7a；各t可以相同或不同，獨立地為0，1，2，3或4；其中，
    Figure TWI610916BC00004
    結構單元選自以下的子結構式：
    Figure TWI610916BC00005
    Figure TWI610916BC00006
     各Y1和Y2獨立地為N或CR7；X5為CR7R7a，O，S，C(=O)或NR6；f為0，1，2，3或4；各X和X’獨立地為N；各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CHR9a)-NH-C(=O)-N(R11)-R12，或-C(=O)-(CH R9a)-NH-C(=O)-O-R13；其中R1，R2和X-CH形成以下其中之一的結構式：
    Figure TWI610916BC00007
     其中R3，R4和X’-CH形成以下其中之一的結構式：
    Figure TWI610916BC00008
    Figure TWI610916BC00009
     其中，各R15獨立地為H，氘，F，Cl，Br，I，氰基，羥基，C1-3烷基，C1-3鹵代烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，或C1-3烷硫基；各n1和n2獨立地為1，2，3或4；各R5a獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，巰基，或硝基；各R6獨立地為氫，氘，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6羥基烷基，C1-6氨基烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氨基C1-6烷基，或C1-6烷硫基C1-6烷基；各R6a獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，巰基，或硝基；各R7和R7a獨立地為H，氘，F，Cl，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C1-6鹵代烷基，羥基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氨基C1-6烷基，或C1-6烷硫基C1-6烷基；各R9a和R11獨立地為H，氘，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環烷基，C2-10雜環基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6羥基烷基，C1-9雜芳基C1-6烷基，C2-10雜環基C1-6烷基，或C3-8環烷基C1-6烷基；各R12獨立地為C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環烷基，C2-10雜環基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，或C6-10芳基C1-6烷基，或R11，R12和與之相連的氮原 子形成4-7元環；和各R13獨立地為H，氘，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環烷基，C2-10雜環基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，或C6-10芳基C1-6烷基；其中每一個以下基團：C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-9碳環基，C3-10環烷基，C2-10雜環基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C6-10芳烷基，C1-6烷氧基，C1-6鹵代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳氨基，C1-9雜芳基氨基，C1-9雜芳基C1-6烷基，C2-10雜環基氧基，C2-10雜環基氨基或C6-10芳氧基可以任選地被一個或多個選自氘，羥基，氨基，鹵素，氰基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C1-6烷硫基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，巰基，硝基，氧代(=O)，羧基，羥基取代的C1-6烷氧基，羥基取代的C1-6烷基-C(=O)，C1-6烷基-C(=O)，C1-6烷基-S(=O)，C1-6烷基-S(=O)2-，羥基取代的C1-6烷基-S(=O)，羥基取代的C1-6烷基-S(=O)2，或羧基取代的C1-6烷氧基的取代基所取代；其中雜原子選自N、O、P、S。
  2. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物或藥學上可接受的鹽，其中，各R5a獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，-CF3，-OCF3，巰基，硝基，或C1-6烷氨基；f為0，1，2或3；各R6獨立地為氫，氘，C1-4烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6羥基烷基，C1-6氨基烷基，C1-6烷氧基C1-4烷基，C1-6烷氨基C1-4烷基，或C1-6烷硫基C1-4烷基。
  3. 根據申請專利範圍第2項所述的化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物或藥學上可接受的鹽，其中，各R5a獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-4烷基，-CF3，巰基，硝基，或C1-4烷氨基；各Y1和Y2獨立地為N或CH；各X5獨立地為CH2，O，S或NR6； 各R6獨立地為氫，氘，C1-4烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6羥基烷基，C1-6氨基烷基，C1-6烷氧基C1-4烷基，C1-6烷氨基C1-4烷基，或C1-6烷硫基C1-4烷基。
  4. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物或其立體異構體、幾何異構體，互變異構體、氮氧化物或藥學上可接受的鹽，其中，各R7和R7a獨立地為H，氘，F，Cl，C1-6烷基，C1-6雜烷基，羥基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氨基C1-6烷基，或C1-6烷硫基C1-6烷基。
  5. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物或藥學上可接受的鹽，其中，各R6獨立地為氫，氘，C1-4烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6羥基烷基，C1-6氨基烷基，C1-6烷氧基C1-4烷基，C1-6烷氨基C1-4烷基，或C1-6烷硫基C1-4烷基；各R6a獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，巰基，或硝基。
  6. 一種如式(II)所示的化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物或藥學上可接受的鹽：
    Figure TWI610916BC00010
     其中，
    Figure TWI610916BC00011
    結構單元為以下的子結構式：
    Figure TWI610916BC00012
     其中，
    Figure TWI610916BC00013
    中各R5a獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，-CF3，-OCF3，巰基，硝基，或C1-6烷氨基；各Y1和Y2獨立地為N或CR7；f為0，1，2，3或4；各X1獨立地為O，S，NR6，或CR7R7a；各t可以相同或不同，獨立地為0，1，2，3或4；各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CHR9a)-NH-C(=O)-N(R11)-R12，或-C(=O)-(CH R9a)-NH-C(=O)-O-R13；各A和A’獨立地選自以下的基團：
    Figure TWI610916BC00014
    Figure TWI610916BC00015
     各R6獨立地為氫，氘，或C1-6烷氨基C1-6烷基；各R6a獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，-CF3，-OCF3，或C1-6烷氨基；各R7和R7a獨立地為H，氘，或C1-6雜烷基；各R9a和R11獨立地為H，氘，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環烷基， C2-10雜環基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6羥基烷基，C1-9雜芳基C1-6烷基，C2-10雜環基C1-6烷基，或C3-8環烷基C1-6烷基；各R12獨立地為C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環烷基，C2-10雜環基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，或C6-10芳基C1-6烷基，或R11，R12和與之相連的氮原子形成4-7元環；和各R13獨立地為H，氘，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環烷基，C2-10雜環基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，或C6-10芳基C1-6烷基；各Y4和Y4’獨立地為S，-(CH2)n-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2S(=O)r，-CF2-,-CHR5a-或-CH2N(R6)-；其中各Y4和Y4’中R5a獨立地為H，氘，羥基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-3烷氧基，C1-3烷基，-CF3，-OCF3，C1-3烷氨基；各n獨立地為0，1，或2；和各r獨立地為0，1，或2。
  7. 一種如式(II’)所示的化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物或藥學上可接受的鹽：
    Figure TWI610916BC00016
     其中，
    Figure TWI610916BC00017
    結構單元為以下的子結構式：
    Figure TWI610916BC00018
    Figure TWI610916BC00019
     X5為CR7R7a，O，S或NR6；其中，
    Figure TWI610916BC00020
    中各R5a獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，-CF3，-OCF3，巰基，硝基，或C1-6烷氨基；各Y和Y’獨立地為-C(=O)-(CHR9a)-NH-C(=O)-N(R11)-R12，或-C(=O)-(CH R9a)-NH-C(=O)-O-R13；各A和A’獨立地選自以下的基團：
    Figure TWI610916BC00021
    Figure TWI610916BC00022
     f為0，1，2，3或4；各X1獨立地為O，S，NR6，或CR7R7a；各t可以相同或不同，獨立地為0，1，2，3或4；Y1為N或CR7；各R6獨立地為H，氘，C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或C1-6烷氨基C1-6烷基；各R6a獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，-CF3，-OCF3，巰基，硝基，或C1-6烷氨基；各R7和R7a獨立地為H，氘，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或C1-6烷氨基C1-6烷基；各R9a和R11獨立地為H，氘，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環烷基， C2-10雜環基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6羥基烷基，C1-9雜芳基C1-6烷基，C2-10雜環基C1-6烷基，或C3-8環烷基C1-6烷基；各R12獨立地為C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環烷基，C2-10雜環基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，或C6-10芳基C1-6烷基，或R11，R12和與之相連的氮原子形成4-7元環；和各R13獨立地為H，氘，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C3-10環烷基，C2-10雜環基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，或C6-10芳基C1-6烷基；各Y4和Y4’獨立地為S，-(CH2)n-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2S(=O)r，-CF2-,-CHR5a-或-CH2N(R6)-；其中各Y4和Y4’中R5a獨立地為H，氘，羥基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-3烷氧基，C1-3烷基，-CF3，-OCF3，C1-3烷氨基；各n獨立地為0，1，或2；和各r獨立地為0，1，或2。
  8. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物或藥學上可接受的鹽，其中，
    Figure TWI610916BC00023
    結構單元為以下的子結構式：
    Figure TWI610916BC00024
     其中， 各R6獨立地為氫，氘，C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或C1-6烷氨基C1-6烷基；各R7和R7a獨立地為H，氘，C1-6烷基，C1-6雜烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或C1-6烷氨基C1-6烷基。
  9. 根據申請專利範圍第7項所述的化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物或藥學上可接受的鹽，其中，各R5a獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，-CF3，-OCF3，巰基，硝基，或C1-6烷氨基；f為0，1，2或3；各R7和R7a獨立地為H，氘，C1-4烷基，C1-4雜烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或C1-6烷氨基C1-6烷基。
  10. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物或藥學上可接受的鹽，其中，
    Figure TWI610916BC00025
    結構單元為以下的子結構式：
    Figure TWI610916BC00026
     其中，各R5a獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-4烷氧基，C1-4烷基，-CF3，-OCF3，巰基，硝基，或C1-6烷氨基；f為0，1，2或3；各R7和R7a獨立地為H，氘，C1-4烷基，C1-4雜烷基，C1-6烷氧基烷基，或C1-6烷氨基烷基。
  11. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物或藥學上可接受的鹽， 其中，
    Figure TWI610916BC00027
    結構單元為以下的子結構式：
    Figure TWI610916BC00028
     其中，各R5a獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-4烷氧基，C1-4烷基，-CF3，-OCF3，巰基，硝基，或C1-6烷氨基；各R6獨立地為氫，氘，C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或C1-6烷氨基C1-6烷基。
  12. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物或藥學上可接受的鹽，其中，
    Figure TWI610916BC00029
    結構單元為以下的子結構式：
    Figure TWI610916BC00030
     其中，f為0，1，2或3；X5為CH2，O，S或NR6；各R5a獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基， C1-4烷氧基，C1-4烷基，-CF3，-OCF3，巰基，硝基，或C1-6烷氨基；各R6獨立地為氫，氘，C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或C1-6烷氨基C1-6烷基；各R7和R7a獨立地為H，氘，C1-4烷基，C1-4雜烷基，C1-6烷氧基烷基，或C1-6烷氨基烷基。
  13. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物或藥學上可接受的鹽，其中，
    Figure TWI610916BC00031
    結構單元為以下的子結構式：
    Figure TWI610916BC00032
     其中，f為0，1，2或3；X5為CH2，O，S或NR6；各R5a獨立地為H，氘，氧代(=O)，羥基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-4烷氧基，C1-4烷基，-CF3，-OCF3，巰基，硝基，或C1-6烷氨基；各R6獨立地為氫，氘，C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，或C1-6烷氨基C1-6烷基。
  14. 根據申請專利範圍第1項至第13項任一項所述的化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物或藥學上可接受的鹽，其中，各R9a和R11獨立地為H，氘，甲基，乙基，異丙基，環己基，異丁基或苯基；各R12獨立地為-甲基，乙基，丙基，苯基，環己基，嗎啉基，或呱啶基，或R11，R12和與之相連的氮原子形成4-7元環；和各R13獨立地為H，氘，甲基，乙基，丙基，苯基，環己基，嗎啉基，或呱啶基。
  15. 根據申請專利範圍第1所示的化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物或藥學上可接受的鹽，其為如式(VII)所示的化合物：
    Figure TWI610916BC00033
     其中，各R14和R14a獨立地為H，氘，C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6羥基烷基，C1-6雜烷基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環基，C3-8環烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9雜芳基C1-6烷基，C2-10雜環基C1-6烷基，或C3-8環烷基C1-6烷基；各Y4和Y4’獨立地為S，-(CH2)n-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2S(=O)r，-CF2-,-CHR5a-或-CH2N(R6)-；其中各Y4和Y4’中R5a獨立地為H，氘，羥基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-3烷氧基，C1-3烷基，-CF3，-OCF3，C1-3烷氨基；各n獨立地為0，1，或2；和各r獨立地為0，1，或2；其中所述的C1-6烷基，C1-6鹵代烷基，C1-6羥基烷基，C1-6雜烷基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環基，C3-8環烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9雜芳基C1-6烷基，C2-10雜環基C1-6烷基，或C3-8環烷基C1-6烷基可以任選地被一個或多個選自氘，F，Cl，Br，羥基，氰基的取代基所取代。
  16. 根據申請專利範圍第15項所述的化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物或藥學上可接受的鹽，其中，各R14和R14a獨立地為H，氘，C1-3羥基烷基，甲基，乙基，異丙基，異丁基，叔丁基，烯丙基，炔丙基，三氟乙基，苯基，吡喃基，嗎啉基，-NR7R7a，苄基，呱嗪基，環戊基，環丙基，環己基，或C1-9雜芳基；其中所述的甲基，乙基，異丙基，異丁基，叔丁基，烯丙基，炔丙基，三氟乙基，苯基， 吡喃基，嗎啉基，-NR7R7a，苄基，呱嗪基，環戊基，環丙基或環己基可以任選地被一個或多個選自氘，F，Cl，Br，羥基，氰基的取代基所取代。
  17. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物或藥學上可接受的鹽，其為如式(XI)所示的化合物
    Figure TWI610916BC00034
     其中，R5a為H，氘，甲基，乙基，F，Cl，Br，或I；各R14和R14a獨立地為H，氘，甲基，乙基，苯基，環己基，1-甲基丙基，異丙基，或叔丁基；各R16和R16a獨立地為羥基，甲氧基，乙氧基，苯氧基，
    Figure TWI610916BC00035
    ，或叔丁氧基；其中所述的甲基，乙基，苯基，環己基，1-甲基丙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，叔丁氧基或叔丁基可以任選地被一個或多個選自氘，F，Cl，Br，羥基，氰基的取代基所取代；其中
    Figure TWI610916BC00036
    結構單元選自以下子結構式：
    Figure TWI610916BC00037
    Figure TWI610916BC00038
     各A和A’獨立地為：
    Figure TWI610916BC00039
     其中R1，R2和N-CH形成以下其中之一的雜環或稠環或螺環體系：
    Figure TWI610916BC00040
     其中R3，R4和N-CH形成以下其中之一的雜環或稠環或螺環體系：
    Figure TWI610916BC00041
  18. 根據申請專利範圍第17項所述的化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物或藥學上可接受的鹽，其中，R5a為H或甲基；各R14和R14a獨立地為H，氘，甲基，乙基，異丁基，環己基，苯基或異丙基；其中所述的甲基，乙基，苯基，環己基或異丙基可以任選地被一個或多個選自氘，F，Cl，Br，羥基，氰基的取代基所取代。
  19. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物或藥學上可接受的鹽，其中，R5a為H或甲基；X5為CH2，O，S或NR6；各R6獨立地為氫，氘，甲基，乙基，環己基或異丙基；其中所述的甲基，乙基，環己基或異丙基可以任選地被一個或多個選 自氘，F，Cl，Br，羥基，氰基的取代基所取代；各A和A’獨立地為：
    Figure TWI610916BC00042
  20. 根據申請專利範圍第1項所述的化合物，其具有以下其中之一的結構：
    Figure TWI610916BC00043
    Figure TWI610916BC00044
    Figure TWI610916BC00045
    Figure TWI610916BC00046
     (12)，
    Figure TWI610916BC00047
    Figure TWI610916BC00048
    Figure TWI610916BC00049
    Figure TWI610916BC00050
    Figure TWI610916BC00051
    Figure TWI610916BC00052
    Figure TWI610916BC00053
    Figure TWI610916BC00054
    Figure TWI610916BC00055
    Figure TWI610916BC00056
    Figure TWI610916BC00057
    Figure TWI610916BC00058
    Figure TWI610916BC00059
    Figure TWI610916BC00060
    Figure TWI610916BC00061
    Figure TWI610916BC00062
    Figure TWI610916BC00063
    Figure TWI610916BC00064
    Figure TWI610916BC00065
    Figure TWI610916BC00066
    Figure TWI610916BC00067
    Figure TWI610916BC00068
    Figure TWI610916BC00069
    Figure TWI610916BC00070
    Figure TWI610916BC00071
    Figure TWI610916BC00072
    Figure TWI610916BC00073
    Figure TWI610916BC00074
    Figure TWI610916BC00075
    Figure TWI610916BC00076
    Figure TWI610916BC00077
    Figure TWI610916BC00078
    Figure TWI610916BC00079
    Figure TWI610916BC00080
    Figure TWI610916BC00081
    Figure TWI610916BC00082
    Figure TWI610916BC00083
    Figure TWI610916BC00084
    Figure TWI610916BC00085
    Figure TWI610916BC00086
    Figure TWI610916BC00087
    Figure TWI610916BC00088
    Figure TWI610916BC00089
    Figure TWI610916BC00090
    Figure TWI610916BC00091
    Figure TWI610916BC00092
    Figure TWI610916BC00093
    Figure TWI610916BC00094
    Figure TWI610916BC00095
    Figure TWI610916BC00096
    Figure TWI610916BC00097
    Figure TWI610916BC00098
    Figure TWI610916BC00099
    Figure TWI610916BC00100
    Figure TWI610916BC00101
    Figure TWI610916BC00102
    Figure TWI610916BC00103
    Figure TWI610916BC00104
    Figure TWI610916BC00105
    Figure TWI610916BC00106
    Figure TWI610916BC00107
    Figure TWI610916BC00108
    Figure TWI610916BC00109
    Figure TWI610916BC00110
    Figure TWI610916BC00111
    Figure TWI610916BC00112
    Figure TWI610916BC00113
    Figure TWI610916BC00114
    Figure TWI610916BC00115
    Figure TWI610916BC00116
    Figure TWI610916BC00117
    Figure TWI610916BC00118
    Figure TWI610916BC00119
    Figure TWI610916BC00120
    Figure TWI610916BC00121
    Figure TWI610916BC00122
    Figure TWI610916BC00123
    Figure TWI610916BC00124
    Figure TWI610916BC00125
    Figure TWI610916BC00126
    Figure TWI610916BC00127
    Figure TWI610916BC00128
    Figure TWI610916BC00129
    Figure TWI610916BC00130
    Figure TWI610916BC00131
    Figure TWI610916BC00132
    Figure TWI610916BC00133
    Figure TWI610916BC00134
    Figure TWI610916BC00135
    Figure TWI610916BC00136
    Figure TWI610916BC00137
    Figure TWI610916BC00138
    Figure TWI610916BC00139
    Figure TWI610916BC00140
    Figure TWI610916BC00141
    Figure TWI610916BC00142
    Figure TWI610916BC00143
    Figure TWI610916BC00144
    Figure TWI610916BC00145
     (178)，
    Figure TWI610916BC00146
    Figure TWI610916BC00147
    Figure TWI610916BC00148
     或它的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物或藥學上可接受的鹽。
  21. 一種藥物組合物，其包含根據申請專利範圍第1項至第20項中任一項所述的化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物或藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或它們的組合。
  22. 根據申請專利範圍第21項所述的藥物組合物，其更進一步地包含抗HCV的藥物。
  23. 根據申請專利範圍第22項所述的藥物組合物，其中所述抗HCV的藥物為干擾素，利巴韋林，白介素2，白介素6，白介素12，促進產生1型輔助性T細胞應答的化合物，干擾RNA，反義RNA，咪喹莫德，肌苷5’-單磷酸脫氫酶抑制劑，金剛烷胺，金剛乙胺，三氮唑核苷，巴維昔單抗(Bavituximab)，波普瑞韋(boceprevir)，替拉瑞韋(telaprevir)，埃羅替尼(erlotinib)，BMS-790052，TMC435，BMS-650032，MK-7009，BI 201335，ABT-450，ACH-1625，MK-5172，BZF-961，GS-9256，ANA975，ABT-267，EDP239，PPI-668，GS-5816，IDX-719，MK-8742，MK-8325，GSK-2336805， PPI-461，TMC-435，MK-7009，BI-2013335，BILN-2061，BMS-650032，ACH-1625，ACH-1095，VX-985，IDX-375，VX-500，VX-813，PHX-1766，PHX-2054，IDX-136，IDX-316，EP-013420，VBY-376，TMC-649128，R-7128，PSI-7977，INX-189，IDX-184，IDX102，R1479，UNX-08189，PSI-6130，PSI-938，PSI-879，HCV-796，HCV-371，VCH-916，VCH-222，ANA-598，MK-3281，ABT-333，ABT-072，PF-00868554，BI-207127，GS-9190，A-837093，JKT-109，G1-59728，GL-60667，AZd-2795，TMC647055或其組合。
  24. 根據申請專利範圍第23項所述的藥物組合物，其中所述干擾素為干擾素α-2b，聚乙二醇化的干擾素α，干擾素α-2a，聚乙二醇化的干擾素α-2a，複合α干擾素，或干擾素γ。
  25. 根據申請專利範圍第21項至第24項中任一項所述的藥物組合物，其更進一步地包含至少一種HCV抑制劑，所述的HCV抑制劑抑制HCV病毒蛋白、HCV複製過程或抑制HCV病毒蛋白並抑制HCV複製過程，其中所述的HCV病毒蛋白選自螺旋酶、蛋白酶、聚合酶、金屬蛋白酶、絲氨酸蛋白酶，非結構蛋白NS4A、非結構蛋白NS5A和非結構蛋白NS4B，其中所述HCV複製過程選自HCV進入、HCV組裝、HCV釋放、內部核糖體進入點(IRES)和肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)。
  26. 一種根據申請專利範圍第1項至第20項中任一項所述的化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物或藥學上可接受的鹽在製備用於抑制HCV病毒蛋白、HCV複製過程或抑制HCV病毒蛋白並抑制HCV複製過程的藥品的用途，其中所述的HCV病毒蛋白選自螺旋酶、蛋白酶、聚合酶、金屬蛋白酶、絲氨酸蛋白酶，非結構蛋白NS4A、非結構蛋白NS5A和非結構蛋白NS4B，其中所述HCV複製過程選自HCV進入、HCV組裝、HCV釋放、內部核糖體進入點(IRES)和肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)。
  27. 一種根據申請專利範圍第21項至第24項任一項所述的藥物組合物在製備用於抑制HCV病毒蛋白、HCV複製過程或抑制HCV病毒蛋白並抑制HCV複製過程的藥品的用途，其中所述的HCV病毒蛋白選自螺旋酶、蛋 白酶、聚合酶、金屬蛋白酶、絲氨酸蛋白酶，非結構蛋白NS4A、非結構蛋白NS5A和非結構蛋白NS4B，其中所述HCV複製過程選自HCV進入、HCV組裝、HCV釋放、內部核糖體進入點(IRES)和肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)。
  28. 一種根據申請專利範圍第1項至第20項中任一項所述的化合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物或藥學上可接受的鹽在製備用於處理、治療或減輕患者的HCV感染或丙型肝炎疾病的藥品中的用途。
  29. 一種根據申請專利範圍第21項至第24項中任一項所述的藥物組合物在製備用於處理、治療或減輕患者的HCV感染或丙型肝炎疾病的藥品中的用途。
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