SK5972002A3 - Benzoic acid esters of oxazolidinones having a hydroxyacetylpiperazine substituent - Google Patents
Benzoic acid esters of oxazolidinones having a hydroxyacetylpiperazine substituent Download PDFInfo
- Publication number
- SK5972002A3 SK5972002A3 SK597-2002A SK5972002A SK5972002A3 SK 5972002 A3 SK5972002 A3 SK 5972002A3 SK 5972002 A SK5972002 A SK 5972002A SK 5972002 A3 SK5972002 A3 SK 5972002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- benzoic acid
- methyl
- piperazinyl
- oxo
- oxazolidinones
- Prior art date
Links
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 29
- YKZWLZLFBNIZCC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1-piperazin-1-ylethanone Chemical group OCC(=O)N1CCNCC1 YKZWLZLFBNIZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- -1 benzoic acid ester Chemical class 0.000 claims description 86
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 32
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 32
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- WPZSAUFQHYFIPG-UHFFFAOYSA-N propanethioamide Chemical compound CCC(N)=S WPZSAUFQHYFIPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QYBXZYYECZFQRX-UHFFFAOYSA-N 4-(morpholin-4-ylmethyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1CCOCC1 QYBXZYYECZFQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DUMWKFSCOBICEK-AWEZNQCLSA-N n-[[(5s)-3-[3-fluoro-4-[4-(2-hydroxyacetyl)piperazin-1-yl]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]propanethioamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=S)CC)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCN(C(=O)CO)CC1 DUMWKFSCOBICEK-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 2
- LZLRLAYVCUNAEX-UHFFFAOYSA-N 3-(morpholin-4-ium-4-ylmethyl)benzoate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(CN2CCOCC2)=C1 LZLRLAYVCUNAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KOLMZGIDCNVGEI-UHFFFAOYSA-N 3-[(diethylazaniumyl)methyl]benzoate Chemical compound CCN(CC)CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 KOLMZGIDCNVGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JOHOBHQNCZAHOU-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]benzoic acid Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JOHOBHQNCZAHOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 claims 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 claims 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 claims 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 claims 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- WHQPNJDXIICPAH-UHFFFAOYSA-N ethyl propanedithioate Chemical compound CCSC(=S)CC WHQPNJDXIICPAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 description 2
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVDVJBWDBYSQLO-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-5-phenylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C2(C(NC(=O)N2)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 SVDVJBWDBYSQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFWFBOCOXPEKBV-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-(2-chloro-2-oxoethyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 HFWFBOCOXPEKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030341 Ethanolaminephosphotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- 101000938340 Homo sapiens Ethanolaminephosphotransferase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000937642 Homo sapiens Malonyl-CoA-acyl carrier protein transacylase, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 102100027329 Malonyl-CoA-acyl carrier protein transacylase, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 2
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 2
- 241001077878 Neurolaena lobata Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFISLXULOKOTGD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclopropanecarbodithioate Chemical compound CCSC(=S)C1CC1 VFISLXULOKOTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- JYGYEBCBALMPDC-UHFFFAOYSA-N heptane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCCC JYGYEBCBALMPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WOADZFCEIJDRAS-UHFFFAOYSA-N methyl propanedithioate Chemical compound CCC(=S)SC WOADZFCEIJDRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N n-benzyloxycarbonyl-l-serine-betalactone Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004515 1,2,4-thiadiazol-3-yl group Chemical group S1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004516 1,2,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1N=CN=C1* 0.000 description 1
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001414 1,2,4-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=C([H])N=C1[*] 0.000 description 1
- 125000004518 1,2,5-thiadiazol-3-yl group Chemical group S1N=C(C=N1)* 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004522 1,3,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1C=NN=C1* 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXMMNJQMGILZDB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-oxopyridine-1-carbothioyl)pyridin-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CN1C(=S)N1C(=O)C=CC=C1 KXMMNJQMGILZDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical group CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXZBYIWNGKSFOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrazin-2-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC=1N=CC(=NC=1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 VXZBYIWNGKSFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XHNCQDDHRMTRGH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1-piperazin-1-ylethanone;3-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical class OCC(=O)N1CCNCC1.O=C1OCCN1C1=CC=CC=C1 XHNCQDDHRMTRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCC1=CC=CC=C1 QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YCAIYRWHKSJKEB-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)benzoyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 YCAIYRWHKSJKEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QWSQNLKNOPXCKY-UHFFFAOYSA-N 3h-1,2,4-dithiazole 1-oxide Chemical compound O=S1SCN=C1 QWSQNLKNOPXCKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIVRAVCZJXOQC-UHFFFAOYSA-N 3h-oxathiazole Chemical compound N1SOC=C1 KWIVRAVCZJXOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXMSVTJNSQLXGX-UHFFFAOYSA-N 4-(diethylaminomethyl)benzoic acid Chemical compound CCN(CC)CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LXMSVTJNSQLXGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAWQXMLVKPUULE-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-aminoacetyl)amino]benzoic acid Chemical compound NCC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 BAWQXMLVKPUULE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJUXJQSYXBYFFO-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylpiperazin-4-ium-1-yl)methyl]benzoate Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZJUXJQSYXBYFFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFSTRGQQNSRNH-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]benzoic acid Chemical compound CN(C)CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ABFSTRGQQNSRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]acetyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000012988 Dithioester Substances 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000748245 Villanova Species 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 244000037640 animal pathogen Species 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000005022 dithioester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- 229940052296 esters of benzoic acid for local anesthesia Drugs 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001793 isothiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NS1 0.000 description 1
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 description 1
- 125000004499 isoxazol-5-yl group Chemical group O1N=CC=C1* 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N n-[3-[(4ar,7as)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CN=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C([C@@]23[C@@H](CN(C2)C=2N=CC(F)=CN=2)CSC(N)=N3)=C1 VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- YGNGABUJMXJPIJ-UHFFFAOYSA-N thiatriazole Chemical compound C1=NN=NS1 YGNGABUJMXJPIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Estery kyseliny benzoovej a oxazolidinónov majúce hydroxyacetylpiperazínový substituent
Oblasť techniky
Vynález sa týka esterov kyseliny benzoovej a oxazolidinónov majúcich hydroxyacetylpiperazínový substituent a spôsobu ich prípravy. Tieto zlúčeniny majú výraznú aktivitu proti gram-negatívnym a gram-pozitívnym baktériám.
Doterajšia oblasť techniky
Oxazolidinónové antibakteriálne látky sú nová syntetická trieda antimikrobiálnych látok s výraznou aktivitou proti veľkému počtu ľudských a zvieracích patogénov, vrátane gram-pozitívnych aeróbnych baktérií, ako sú · vysoko rezistentné stafylokokové a streptokokové baktérie, anaeróbnych organizmov, ako sú bakteroidy a niektoré druhy klostrídií a „kyselinovzdorných“ organizmov, ako sú Mycobacterium tuberculosis a Mycobacterium avium.
Oxazolidinóny všeobecne však nevykazujú použiteľnú hladinu aktivity proti aeróbnym gram-negatívnym organizmom. Použitie týchto antimikrobiálnych oxazolidinónových látok sa teda obmedzuje na infekčné stavy spôsobené gram-pozitívnymi baktériami. Preto je jedným z predmetov podľa vynálezu poskytnúť farmaceutické látky, ktoré majú širšiu antimikrobiálnu aktivitu, vrátane aktivity proti aeróbnym gram-negatívnym organizmom. Zistilo sa, že oxazolidinóny podľa vynálezu majú širšie spektrum aktivity zahŕňajúce gram-negatívne organizmy, ako sú Haemophilus influenzae a Moraxella catarrhalis. Navyše sú zlúčeniny podľa vynálezu výborne rozpustné vo vode, čo ich robí zvlášť vhodnými na intravenózne a orálne podanie pri liečbe mikrobiálnych infekcií.
USA patent 5 652 238 uvádza karboxylové a fosforečné estery substituovaných hydroxyacetylpiperazínfenyloxazolidinónov.
PCT medzinárodná publikácia WO 98/54161 uvádza oxazolidinónové antibakteriálne látky majúce tiokarbonylovú funkčnú skupinu.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľné soli, kde:
A je štruktúra i, ii, iii, alebo iv
Wje
a. NHC(=X)R,,
b. -O-het, -S-het, alebo -NH-het; pri predpoklade, že keď A je štruktúra iv, tak W nie je podľa odseku b);
X je O, alebo S;
Ri je . , (a) H, (b) NH2, (c) NHC,.C4alkyl, (d) C|.C4alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viac F, Cl, alebo CN, (e) C2-C4alkenyl, (f) OCi.C4alkyl,
-3(g) SCi-C4alkyl, alebo (h) (CH2)nC3.C6cykloalkyl;
R-2 a R3 sú nezávisle H, F, Cl alebo C|.C2alkyl;
R4 je umiestnené na C-3 alebo C-4 a je to:
n SH (a) —N-C-CH-N 1 XR · r6 r8
Re /L,< I w -CH-N alebo >8
R5 je H, alebo CH3;
Ró je H, alebo Ci.C4alkyl, prípadne substituovaný OH, SH, SCH3, NH2 alebo NHC(=NH)NH2;
R7 a Rs sú nezávisle H, C|.C4alkyl, alebo R7 a Rg spoločne s dusíkom, ku ktorému sú pripojené, tvoria nasýtený 5-, 6-, alebo 7-členný heterocyklický kruh, ktorý môže mať ďalší heteroatóm zvolený zo skupiny obsahujúcej O, S(O)n, alebo N-R5;
het je cez C pripojený päť, alebo šesť členný nasýtený, alebo nenasýtený heterocyklický kruh majúci 1,2 alebo 3 heteroatómy zvolené zo skupiny obsahujúcej kyslík, síru a dusík, ktorý je prípadne prikondenzovaný k benzénovému kruhu; v každom prípade môže byť het, prípadne substituovaný jedným, alebo viac halogénmi, OH, CF3, OCi.Côalkyl, CN, Ci.Côalkyl, S(=O)jR9, C(=X)R10, OC(=O)R10, NHC(=O)R10, alebo NR10R10, oxo, alebo oxím; kde R9 je Ci.C6alkyl, aryl, alebo NR7R8; R10 je H, Ci.C6alkyl, aryl, alebo NR7R8;
n je 0, 1, alebo 2; a s výhradou, že keď X je O, potom R4 nie je podľa odseku (a).
Ďalšími aspektmi vynálezu sú:
-4farmaceutické kompozície obsahujúce aj zlúčeninu všeobecného vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľné soli, spôsob na liečbu mikrobiálnych infekcií spôsobených gram-pozitívnymi baktériami u cicavcov, alebo ďalších teplokrvných živočíchov, ktorý spočíva v podávaní terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli subjektom, ktoré túto liečbu potrebujú, a spôsob na liečbu mikrobiálnych infekcií spôsobených gram-negatívnymi baktériami u cicavcov, alebo ďalších teplokrvných živočíchov, ktorý spočíva v podávaní terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli subjektom, ktoré túto liečbu potrebujú.
Vynález tiež poskytuje nové medziprodukty a spôsoby, ktoré sú výhodné pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I.
Ak nie je uvedené inak, sú použité nasledujúce definície.
Termín alkyl, alkenyl, atď. označuje priame i vetvené skupiny, ale odkaz na konkrétny radikál ako je „propyl“ zahŕňa iba radikál s priamym reťazcom a vetvené izoméry sú výslovne samostatne uvedené napríklad ako „izopropyl“.
Počet uhlíkov rôznych uhľovodíky obsahujúcich skupín je uvedený pomocou indexu vyjadrujúceho minimálny a maximálny počet uhlíkových atómov skupiny, t.j. Ci.Cj znamená skupinu s počtom uhlíkov od celého čísla „i“ do celého čísla ,j“ vrátane. Takže napríklad Cj. C?alkyl znamená alkyly od jedného do sedem uhlíkových atómov vrátane.
Označením cicavce sa myslia človek alebo zvieratá.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú obvykle pomenované podľa házvoslovného systému IUPAC, alebo CAS. Môžu sa použiť skratky, ktoré sú odborníkovi v obore dobre známe (napr. „Ph“ pre fenyl, „Me“ pre metyl, „Et“ pre etyl, „O“ pre kyslíkový atóm, „S“ pre atóm síry, „N“ pre atóm dusíku, „h“ pre hodinu, alebo hodiny a „pt“ pre izbovú teplotu).
Termín „het“ označuje cez uhlík pripojený päť (5), alebo šesť (6) členný heterocyklický kruh majúci 1, 2, alebo 3 heteroatómy zvolené zo skupiny obsahujúcej kyslík, síru a dusík, ktorý je prípadne prikondenzovaný k benzénovému kruhu.
Príklady „het“ zahŕňajú pyridín, tiofén, furán, pyrazolín, pyrimidín, 2-pyridyl, 3-5pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl,
3-pyrazinyl, 4-oxo-2-imidazoIyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 3-izoxazolyl, 4-izoxazolyl, 5izoxazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 4-oxo-2-oxazolyl,
5-oxazolyl, 1,2,3-oxatiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4oxadiazol, 2-tiazolyl, 4-tiazolyl, 5-tiazolyl, 3-izotiazol, 4-izotiazol, 5-izotiazol, 2-furanyl, 3furanyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pyrolyl, 3-pyrolyl, 3-izopyrolyl, 4-izopyrolyl, 5-izopyrolyl, 1,2,3,-oxatiazol-1-oxid, l,2,4-oxadiazol-3-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3yl, l,2,4-tiadiazol-3-yl, 1,2,4-tiadiazol-5-yl, 3-oxo-l,2,4-tiadiazol-5-yl, 1,3,4-tiadiazol-5-yl, 2oxo-l,3,4-tiadiazol-5-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, l,2,4-triazol-5-yl, l,2,3,4-tetrazol-5-yl, 5-oxazolyl, 3-izotiazolyl, 4-izotiazolyl a 5-izotiazolyl, 1,3,4,-oxadiazol, 4-oxo-2-tiazolinyl, alebo 5-metyl1,3,4-tiadiazol-2-yl, tiazoldión, 1,2,3,4-tiatriazol, alebo 1,2,4-ditiazolón.
V každom prípade sa môže het substituovať jedným, alebo viac skupinami definovanými v zhrnutí vynálezu, alebo v nárokoch.
Typická hodnota označení het je izoxazol-3-yl, izoxazol-5-yl, l,2,4-oxadiazol-3-yl, izotiazol-3-yl, l,2,4-tiadiazol-3-yl, alebo 1,2,5-tiadiazol-3-yl.
Typické a výhodné príklady radikálov, substituentov a rozsahov uvedené nižšie slúžia iba na ilustráciu a neobmedzujú rozsah vynálezu a nevylučujú ďalšie definované hodnoty v rámci rozsahu definovaných hodnôt pre radikály a substituenty.
Konkrétne, Ci/^alkyl, môže byť alkylová skupina majúca od jedného do štyroch uhlíkových atómov, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, butyl a ich izomérne formy; C2C4alkenyl môže byť vinyl, propenyl, alyl, butenyl, a ich izomérne formy; Ca-Cócykloalkyl môže byť cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a ich izomérne formy.
Typická hodnota pre A je štruktúra ii definovaná vyššie
Typická hodnota pre X je atóm síry.
Typická hodnota pre X je atóm kyslíka.
Typická hodnota pre Ri je Ci.C4alkyl.
Ešte typickejšia hodnota pre Ri je etyl.
Typická hodnota pre Ri je cyklopropyl.
-6Typická hodnota pre Ri je NH2.
Typická hodnota pre R2 a R3 sú nezávisle H, alebo F.
Typické hodnoty pre R2 a R3 sú také, že keď jeden z nich je H, druhý je F.
Typická hodnota pre R4 je -CH2N(CH3)2.
Typická hodnota pre R4 je 4-morfolinylmetyl.
Typická hodnota pre R4 je 4-metyl-1-piperazinylmetyl.
Typická hodnota pre R4 je taká, že je pripojený buď na C-3, alebo na C-4. Pozície C-3, respektíve C-4 odpovedajú nasledujúcim situáciám:
R4
Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú tie, kde štruktúry i, ii, alebo iii majú nižšie uvedenú optickú konfiguráciu:
ii iii
Tieto absolútne konfigurácie sa nazývajú (S)-konfigurácie podľa Canh-Ingold-Prelog názvoslovného systému.
Príklady zlúčenín podľa vynálezu sú:
(l)(S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyljpropántioamid ester kyseliny 4-[(dimetylamino)metyl]benzoovej, (2) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-[(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyI]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]propántioamid ester kyseliny 3-[(dimetyIamino)metyl]benzoovej, (3) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-[(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyljpropántioamid ester kyseliny 3-(morfolinometyl)benzoovej,
-Ί (4) (S)-N-( [3 -[3 -fluór-4- [4-(hydroxyacetyl)-1 -piperazinyljfeny 1] -2-oxo-5 oxazolidinyl)metyl]propántioamid ester kyseliny 3-[(4-metyl-Ipiperaziny l)metyl)benzoovej, (5) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyljpropántioamid ester kyseliny 3-[(dietylamino)metyl]benzoovej, (6) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyljpropántioamid ester kyseliny 4-[(dietylamino)metyl]benzoovej, (7) (S)-N-[ [3 - [3 -fluór-4- [4-(hydroxyacetyl)-1 -piperaziny 1] fenyl] -2-oxo-5 oxazolidinyl]metyl]propántioamid ester kyseliny 4-(morfolinometyl)benzoovej, (8) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]propántioamid ester kyseliny 4-[(4-metyl-l-piperaziny 1)metyljbenzoovej, (9) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl)metyl]cyklopropánkarbotioamid ester kyseliny 4[(dimetylamino)metyljbenzoovej, (10) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyljtiomočovina ester kyseliny 4-[(dimetylamino)metyl]benzoovej, (11) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]propántioamid 4-(glycylamino) ester kyseliny benzoovej, (12) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl)fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]cyklopropánkarbotioamid ester kyseliny 4-(glycylamino)benzoovej,
I ' ; ' ' · alebo (13) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyljpropántioamid ester kyseliny 4-(L-alanylamino)benzoovej.
Nasledujúce schémy opisujú prípravu zlúčenín podľa vynálezu. Všetok začiatočný materiál sa pripravil postupmi opísanými v týchto schémach, alebo postupmi dobre známymi odborníkom v obore organickej chémie. Premenné použité v schémach sú rovnaké, ako sa ďalej definuje, alebo ako je uvedené v nárokoch. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť
-8podľa jednej alebo viac zo schém diskutovaných ďalej.
Ako je ukázané v schéme I sa zlúčenina 1-a s odpovedajúcou amino chrániacou skupinou (P) esterifíkovala buď 3-, alebo 4-nitrobenzoylchloridom pri vzniku zlúčeniny 1-b. V tejto reakcii sa môže použiť terciáma amínová báza, ako je trietylamín, na neutralizáciu vzniknutého hydrochloridu. Pre túto reakciu je vhodným rozpúšťadlom neprotické rozpúšťadlo, ako je CH2CI2, alebo THF a teplota v rozmedzí 0 až 24 0 C. Chrániace skupiny (P) sa volia s ohľadom na ich kompatibilitu s chemizmom funkčných skupín syntetizovaných molekúl. Pre zlúčeniny syntetizovaných v príkladoch 1-12 je vhodnou chrániacou skupinou tercbutoxykarbonyl (Boe); môžu sa však byť v závislostiach na chemizme žiadúcej zlúčeniny použiť aj iné chrániace skupiny. Syntéza zlúčeniny 1-b, kde P je Boe je opísaná v PCT medzinárodnej publikácii WO 98/54161 a v príklade 1 tohto vynálezu. Nitro skupina zlúčeniny 1-b je redukovaná na amino pri získaní zlúčeniny 1-c. Tento syntetický krok je prípadne spojený s katalytickou hydrogenáciou na paládiovom katalyzátore v rozpúšťadlách, ako je MeOH, EtOH a CH2CI2 pri teplote miestnosti; ak je to však žiaduce, môžu sa použiť aj iné syntetické metódy známe odborníkovi v obore. Zlúčenina 1-c, kde R5 je metyl, sa môže získať alkyláciou zlúčeniny získanej v tejto reakcii. Acyláciou anilínu 1-c s vhodným aktivovaným derivátom aminokyseliny získame 1-d. Príklad 11, krok 3 ilustruje použitie chloridu kyseliny a terciárnej amínovej báze v tejto reakcii; v tejto reakcii sa ale môžu použiť aj v peptidovej chémii dobre známe kondenzačné prípravky, ako je 1,1 '-karbonylimidazol a
1,3-dicyklohexylkarbodiimin/l-hydroxybenzotriazol. V schémach I, II a III, v prípade, že Ró obsahuje OH, alebo SH a v prípade, že R7 a alebo Rs sú vodík sa môže vyžadovať chrániaca skupina (P'). Príklad 11, krok 3 ukazuje použitie 9-fluórenylmetyloxy-karbonyl (Fmoc) pre chránenie aminoskupiny glycínu. Fmoc je stabilný pri podmienkach vhodných na odstránenie Boe (príklad 11, krok 4), ale môže sa ľahko odstrániť (piperidínom v DMF) v prítomnosti tioamidu (príklad 11, krok 6). Benzylkarbonyl sa môže odstrániť (HBr/HOAc) v prítomnosti tioamidu a je teda vhodnou P' skupinou. Zlúčenina 1-d je zbavená chrániacej skupiny pri vzniku 1-e. Acylácia 1-e poskytuje 1-f. Ktorákoľvek chrániaca skupina (P’) sa môže potom v tejto fáze odstrániť. Odstránenie Boe chrániacej skupiny z 1-d sa môže s výhodou odstrániť pomocou HCI v dioxáne pri získaní hydrochloridu amínu. Táto soľ sa môže často použiť priamo v nasledujúcej acylácii. Acylácia amínu, alebo hydrochloridu amínul-e ditioestermi a terciámou amínovou bázou pri získaní tioamidov, sa uskutočňuje v rozpúšťadlách, ako je CH2CI2, THF, alebo s výhodou MeOH pri teplotách v rozmedzí 24 až 50 0 C. Prípravy ďalších tiokarbonylových zlúčenín sa môžu urobiť podľa postupov opísaných v PCT
-9medzinárodnej publikácii WO 98/54161.
V schéme II je alkoholový medziprodukt 2-a esterifikovaný 3-, alebo 4-(lchlóralkyl)benzoylchloridom pri prítomnosti terciámej amínovej báze vo vhodnom rozpúšťadle, ako je CH2CI2 pri teplotách v rozmedzí od 0 do 40° C pri získaní zlúčeniny 2-b. Alkylácia amínu 2-b poskytuje zlúčeninu 2-c. Reakcia sa môže uskutočňovať v rozpúšťadlách, ako je acetón, alebo CH2CI2 v prítomnosti katalytického množstva jodidu sodného pri teplotách v rozmedzí od teplote miestnosti do teploty refluxu rozpúšťadla. Deprotekcia 2-c poskytuje 2-d a príprava zlúčenín 2-e sa vykonáva rovnakým postupom ako je opísané v schéme I.
Ve schéme III je alkoholový medziprodukt 3-a esterifikovaný vhodne substituovanou Y-cooH . . .
benzoovou kyselinou ( ) za získania zlúčeniny 3-b. Ako je opísané v schémach I a II môžu sa v tejto reakcii použiť chloridy kyselín a terciárna amínová báza.
Navyše sa môže reakcia vykonávať v reakčnom systéme ako 1,3-dicyklohexylkarbodiimid a
4-dimetylaminopyridín, alebo trifenylfosfin a dietylazodikarboxylát. Zostávajúce kroky, ktoré vedú k zlúčeninám všeobecného vzorca I podľa vynálezu, sa môžu uskutočňovať rovnakými postupmi, ako je opísané v Schémach I a II.
- 10Schéma I
-11 Schéma II
R2
- 12Schéma III
í
I
- 13Farmaceutické kompozície podľa vynálezu sa môžu pripraviť kombináciou zlúčenín vzorca I podľa vynálezu s pevným, alebo kvapalným farmaceutický prijateľným nosičom a prípadne s farmaceutický prijateľnými adjuvans a pomocnými látkami pomocou štandardných a obvyklých techník. Tuhé kompozície zahŕňajú prášky, tablety, granule, tobolky, dražé a čapíky. Pevným nosičom môže byť aspoň jedna látka, ktorá môže mať tiež funkciu zrieďovadla, chuťovej látky, solubilizátora, mastiva, suspendačného prípravku, plniva, tablety dezintegrujúceho prípravku a opuzdreného prípravku. Inertné tuhé nosiče zahŕňajú uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, mastenec, cukor, laktózu, pektín, dextrín, škrob, želatínu, materiály na báze celulózy, nízko tuhnúci vosk, kakaové maslo a podobne. Kvapalné kompozície zahŕňajú roztoky, suspenzie a emulzie. Napríklad možno pripraviť roztoky zlúčenín podľa vynálezu vo vode a zmesi voda/propylénglykol a voda/polyetylénglykol, prípadne obsahujúce obvyklé vhodné farbivá, chuťové látky, stabilizátory a zahusťovadlá.
S výhodou sa farmaceutické kompozície pripravujú pomocou obvyklých techník v dávkových formách obsahujúcich účinné, alebo výhodné množstvo aktívnej zložky, ktorou je zlúčenina všeobecného vzorca I podľa vynálezu.
Množstvo aktívnej látky, ktorou je zlúčenina všeobecného vzorca I podľa vynálezu, vo farmaceutickej kompozícii a jej dávkovej forme, sa môže odlišovať a výrazne závisí na konkrétnej aplikácii, účinnosti konkrétnej zlúčeniny a žiadanej koncentrácii. Obvykle sa množstvo aktívnej látky pohybuje v rozmedzí od 0,5 % do 90 % hmotnosti kompozície.
Pre terapeutické použitie pre liečbu, alebo boj s bakteriálnymi infekciami u teplokrvných živočíchov sa zlúčeniny, alebo ich farmaceutické kompozície, podávajú orálne, miestne, transdermálne, a/alebo parenterálne v takých dávkach, aby sa dosiahla a dodržala koncentrácia, ktorá odpovedá množstve, alebo krvnej hladine aktívnej látky, ktorá je u liečených zvierat antibakteriálne účinná. Obvykle ša toto antibakteriálne účinné množstvo aktívnej látky pohybuje v rozmedzí od asi 0,1 do asi 100, výhodnejšie od asi 0,1 do asi 50 mg/kg telesnej hmotnosti/deň. Je zrejmé, že dávkovanie sa môže výrazne odlišovať v závislosti na požiadavkách pacienta, závažnosti bakteriálnej infekcie, ktorá sa lieči a konkrétnej použitej zlúčenine. Je tiež zrejmé, že začiatočné dávky, ktoré sa podávajú, sa môžu zvýšiť nad uvedenú hornú hranicu, aby sa rýchlo dosiahla žiadaná hladina v krvi, alebo môžu byť začiatočné dávky menšie, než je optimum a denná dávka sa môže počas liečby progresívne zvyšovať v závislosti na konkrétnej situácii. Ak sa to žiada, môžu sa denné dávky tiež rozdeliť do viac dávok na podanie, napr. od dvoch do štyroch dávok za deň.
- 14Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa podávajú parenterálne, t.j. pomocou injekcie, a to napríklad intravenózne injekciou, alebo inou parenterálnou cestou podania. Farmaceutické kompozície pre parenterálne podanie budú všeobecne obsahovať farmaceutický prijateľné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I vo forme rozpustnej soli (soľ vzniknutá prídavkom kyseliny, alebo báze) rozpustené vo farmaceutický prijateľnom kvapalnom nosiči, napríklad vode pre injekčné podanie a pufri, aby sa získal vhodný izotonický pufrovaný roztok napríklad s pH asi 3,5 až 6. Vhodné pufrujúce látky zahŕňajú napríklad fosforečnan sodný, hydrogénuhličitan draselný, citrát sodný, N-metylglukamín, L(+)-lyzín a L(+)-arginín a ďalšie. Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I všeobecne sa rozpustia v nosiči na farmaceutický prijateľnú koncentráciu pre injekcie v rozmedzí od asi 1 mg/ml do asi 400 mg/ml roztoku. Vzniknutá kvapalná farmaceutická kompozícia sa podáva v takom množstve, aby sa dosiahla vyššie zmienená farmaceutický účinná dávka. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu je výhodné podávať orálne v tuhých a kvapalných dávkových formách.
Oxazolidinónové antibakteriálne látky podľa vynálezu majú významnú aktivitu proti radu mikroorganizmov. In vitro aktivita zlúčenín podľa vynálezu sa môže testovať štandardnými testovacími postupmi, ako je stanovenie minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC) agarovým riedením, ako opisuje „Approved Standard. Metóds for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria That Grow Aeróbically“, tretie vydanie, 1993 Národný výbor pre klinické laboratórne štandardy, Villanova, Pensylvania, USA. Aktivita zlúčenín podľa vynálezu proti Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Moraxella catarrhalis a H. influenzae je ukázaná v tabuľke 1.
Antibakteriálna aktivita, minimálna inhibičná koncentrácia (pg/ml)
Tabuľka 1 ' . ·
| SAUR. 9213 | SEPI 30593 | EFAE 12712 | SPNE 9912 | SPYO 152 | HINF 30063 | EFAE 9217 | MCAT 30607 | |
| Ex- | SAUR | SEPI | EFAE | SPNE | SPYO | HINF | EFAE | MCAT |
| Číslo | 9213 | 30593 | 12712 | 9912 | 152 | 30063 | 9217 | 30607 |
| MIC | MIC | MIC | MIC | MIC | MIC | MIC | MIC |
| 1 | 0,5 | 0,25 | 0,5 | <0,06 | <0,06 | 4 | 0,25 | 0,5 |
| 2 | 1 | 0,25 | 0,5 | 0,125 | <0,06 | 8 | 0,5 | 0,5 |
| 3 | 4 | 2 | 2 | 0,5 | 0,5 | 64 | 2 | 4 |
| 4 | 8 | 2 | 2 | 0,5 | 0,5 | 64 | 2 | 4 |
| 5 | 2 | 2 | 2 | 0,25 | 0,25 | 32 | 1 | 2 |
| 6 | 2 | 1 | 1 | 0,25 | 0,125 | 16 | 1 | 2 |
| 7 | 2 | 2 | 2 | 0,5 | 0,25 | 64 | 1 | 4 |
| 8 | 2 | 1 | 1 | 0,125 | 0,125 | 16 | 1 | 1 |
| 9 | 0,5 | 0,125 | 0,5 | <0,06 | <0,06 | 8 | 0,5 | 0,5 |
| 10 | 4 | 0,5 | 0,5 | 0,125 | <0,06 | 8 | 0,5 | 2 |
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyljpropántioamid ester kyseliny 4-[(dimetylamino)metyl]benzoovej (7)
Krok 1
HN /“Λ
O , k PhCH2OCH2COCI
N—v V-N^O -----► í—Ml
NaHCOýH2O
NHBoc
PhCH2OCH2CN
I_JiK'H
L—Ml
NHBoc
-16Do miešanej, ľadovo studenej zmesi 1 (PCT medzinárodná publikácia WO 98/54161) (20,0 g, 50,7 mmol), acetónu (1500 ml) a nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (500 ml) sa počas 20 min. pridal roztok benzyloxyacetylchloridu (9,5 ml,
60,8 mmol) v acetóne (150 ml). Zmes sa ponechala pomaly, aby sa pomaly ohriala na izbovú teplotu (24 °C) a odstála 18 hodín. Potom sa extrahovaná Et2O a extrakt sa premyl vodou a roztokom soli, vysušil (MgSOzj) a zahustil pri získaní 25,4 g produktu 2.
Krok 2
h2
Pd/C
í—wi
O
NHBoc
Zmes 2 (25,0 g, 46,1 mmol), MeOH (1700 ml) a 10% katalyzátora paládium - na uhlíku (6,25 g) sa hydrogenovala pri začiatočnom tlaku 241 kPa (35 p.s.i.) 4 dni. Pridal sa ďalší katalyzátor (6,25 g) a hydrogenácia pokračovala 1 deň. Zmes sa sfiltrovala a filtrát sa zahustil. Chromatografia zvyšku na silikagéli s 2,5% MeOH-CH2Cl poskytla produkt, ktorý sa rekryštalizoval zo zmesi acetón/CH2Cl2 pri získaní 13,7 g zlúčeniny 3.
Krok 3
NH-C-NH2
- 17Do miešanej zmesi 3 (5,70 g, 12,6 mmol) a trietylamínu (2,99 ml, 21,4 mmol) v CH2CI2 (76 ml) sa pri teplote miestnosti (24 °C) pridal roztok 4 (chlórmetyl)benzoylchloridu (3,57 g,
18,9 mmol) v CH2CI2 (32 ml) a zmes sa ponechala pri teplote miestnosti 4 dni. Zmes sa potom premyla nasýteným vodným NaHCCb, vysušila (MgSOJ a zahustila. Chromatografia zvyšku na silikagéli s 5% MeOH/CH2Cl2 poskytla produkt, ktorý sa rozpustil v CH2CI2 (40 ml) a precipitoval hexánom pri získaní 5,37 g zlúčeniny 4. '
Krok 4
Miešaná zmes 4 (650 mg, 1,05 mmol), Nal ( 11 mg), 2M dimetylamínu v MeOH (2,1 ml, 420 mmol) a acetónu (14 ml) sa ponechala pri teplote miestnosti 24 hodín, potom sa zmiešala s vodou (20 ml) a extrahovala sa CH2CI2. Extrakty sa vysušili (MgSO4) a zahustili. Chromatografia zvyšku na silikagéli s 5% MeOH/0,5% NH4OH/CH2CI2 poskytla 559 mg zlúčeniny 5.
Krok 5:
Me2NCH2 // \\
II II / \ /7~
COCH2CN^_ZN— • HCI
- 18Zlúčenina 5 (520 mg, 0,847 mmol) sa schladila v ľadovom kúpeli a pridala sa 4M HCI v dioxáne (10 ml). Zmes sa miešala v ľadovom kúpeli 2 hodiny a pri teplote miestnosti (24 °C)
1,5 hodiny a zahustila. Pridali sa tri 4,0 ml podiely CH2CI2 a zmiešali so zvyškom a po každom prídavku sa roztok zahustil pri získaní zlúčeniny 6.
Krok 6:
Miešaná zmes 6 (400 mg, 0,727 mmol), trietylamínu (0,81 ml, 5,82 mmol) a metylditiopropionátu (350 mg, 2,91 mmol) v CH2CI2 (7 ml)/THF (7 ml) sa držala pri teplote miestnosti (24 °C) 2 dni, potom sa zmiešala s vodou a extrahovala sa CH2CI2. Extrakt sa vysušil (MgSO4) a zahustil. Chromatografia zvyšku na silikagéli s 5% MeOH/0,5% NH4OH/ CH2CI2 poskytla produkt, ktorý sa rekryštalizoval zo zmesi C^Ch/heptán pri získaní titulného produktu 7.
MS (FAB) m/z 586 (M+H+); HRMS (FAB) výpočet pre C29H37FN5O5S (M+H+) 586,2499, nájdené 586,2485. Anál. výpočet pre C29H36FN5O5S: C, 59,47; H, 6,20; N, 11,96. Nájdené: C, 59,04; H, 6,25; N, 11,83.
Príklad 2 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-[(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]propántioamid ester kyseliny 3-[(dimetylamino)metyl]benzoovej (11)
Krok 1
L... . J,,»H *-Ml ο
NHBoc
Do miešaného roztoku 3 (Príklad 1, Krok 2) (1,80 g, 3,99 mmol) a trietylamínu (0,83 ml, 5,99 mmol) v CH2CI2 (24 ml) sa po kvapkách pridal roztok 3-(chlórmetyl)benzoylchloridu (980 mg, 5,18 mmol) v CH2CI2 (10 ml) a ponechal pri teplote miestnosti (24 °C) 18 hodín a potom pri refluxe 5 hodín. Pridal sa ďalší 3-(chlórmetyl)benzoylchlorid (150 μΐ) a trietylamín (166 μΐ) zmes sa ponechala pri refluxe 18 hodín, zmiešala s nasýteným vodným NaHCO3 a extrahovala sa CH2CI2. Extrakt sa vysušil (MgSO4) a zahustil. Chromatografia zvyšku na silikagéli s 2,5 % MeOH- CH2CI2 poskytla 1,68 g zlúčeniny 8.
Krok 2:
CH,CI
L-t'H
I-Ml o
NHBoc
Miešaná zmes 8 (725 mg, 1,20 mmol), jodidu sodného ( 12 mg), 2 M dietylamínu v MeOH (2,3 ml, 4,56 mmol) a acetónu ( 16 ml) sa ponechala pri teplote miestnosti (24 °C) 4 dni, zmiešala s vodou a extrahovala sa CH2CI2. Extrakt sa vysušil (MgSO4) a zahustil. Chromatografia zvyšku na silikagéli só zmesou MeOH/ CH2CI2 obsahujúci ,2,5 až 5% MeOH poskytla 632 mg zlúčeniny 9.
-20Krok3:
Zlúčenina 9 (570 mg, 0,929 mmol) sa schladila v ľadovom kúpeli a pridala sa 4M HCl v dioxáne (10 ml). Zmes sa miešala v ľadovom kúpeli 2 hodiny a pri teplote miestnosti (24°C)
1,5 hodiny a zahustila. Pridali sa tri 40 ml podiely CH2CI2 a zmiešali so zvyškom a po každom prídavku sa roztok zahustil pri získaní zlúčeniny 10.
Krok 4:
Miešaná zmes 10 (490 mg, 0,891 mmol), trietylamínu (0,99 ml, 7,13 mmol) a metyl(ditiopropionátu) (429 mg, 3,56 mmol) v CH2CI2 (8,5 ml)/THF (8,5 ml) sa ponechala pri teplote miestnosti (24 °C) 18 hodín a zahustila. Chromatografia zvyšku na silikagéli s 5 % MeOH/ CH2C12 poskytla zmes 11 a jeho hydrochloridu. Surový produkt sa zmiešal s nasýteným vodným roztokom NaHCO3 a extrahoval EtOAc. Extrakt sa premyl zriedeným NaCI, vysušil (MgSO4) a zahustil. Kryštalizácia zvyšku z EtOAc/heptán poskytla 329 mg titulného produktu 11.
-21 Anál. výpočet pre C29H36FN5O5S: C, 59,47; H, 6,20; N, 11,96. Nájdené: C, 59,16; H,
6,30; N, 11,81.
Príklad 3 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-[(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyljpropántioamid ester kyseliny 3-(morfolinometyl)benzoovej (12)
Zlúčenina sa pripravila postupom opísaným v Príklade 2 zamenením morfolínu za dimetylamín v Kroku 2 a varením zmesi pri refluxe 4 dni. Titulná zlúčenina 12 sa rekryštalizovala z MeOH: MS (EI) m/z 627 (M+).
Anál. výpočet pre C31H38FN5O6S: C, 59,31; H, 6,10; N, 11,16. Nájdené: C, 59,32; H,6,18; N, 11,12.
Príklad 4 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyljpropántioamid ester kyseliny 3-[(4-metyl-l-piperazinyl)metyl]benzoovej (13)
4-H S / 11
NH-C-CH2-CH3
J
Zlúčenina sa pripravila postupom opísaným pre zlúčeninu 11 v Príklad 2 zamenením 4metylpiperazínu za dimetylamín a acetónu za CH2CI2 v Kroku 2 a varením zmesi pri refluxe
-2218 hodín pri získaní titulného produktu (13).
MS (EI) m/z 640 (M+); HRMS (FAB) výpočet pre C32H42FN6O5S (M+H+) 641,2921. Nájdené: 641,2915.
Príklad 5 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyljpropántioamid ester kyseliny 3-[(dietylamino)metyl]benzoovej (14)
Zlúčenina sa pripravila postupom opísaným pre zlúčeninu 11 v Príklade 2 zamenením dietylamínu za dimetylamín v Kroku 2 a varením zmesi pri refluxe 18 hodín pri získaní v názve uvedeného produktu (13), ktorý sa rekryštalizoval zo zmesi acetón-heptán.
MS (EI), m/z 613 (M+). Anál. výpočet pre C31H40FN5O5S: C, 60,67; H, 6,57; N, 11,41. Nájdené: C, 60,55; H, 6,62; N, 11,39.
Príklad 6 (S)-N-([3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyljpropántioamid ester kyseliny 4-[(dietylamino)metyl]benzoovej (15)
Et2N-CH2
O
II coch2cn
V-N^O s
r í—ΝΗ-ΠNH-C-CHg-CHa
-23Zlúčenina 15 sa pripravila postupom opísaným pre zlúčeninu 7 v Príklade 1 zamenením dietylamínu za dimetylamín v Kroku 4 a ponechaním reakčnej zmesi 2 dni pri teplote miestnosti a pri refluxe 5 hodín. Titulná zlúčenina (15) sa rekryštalizovala zo zmesi EtOAcheptán.
MS (EI) m/z 613 (M+). Anál. výpočet pre C31H40FN5O5S: C, 60,67; H, 6,57; N, 11,41. Nájdené: C, 60,61; H, 6,67; N, 11,32.
Príklad 7 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]propántioamid ester kyseliny 4-(morfolinometyl)benzoovej (16)
H s . II nh-o-CH2-ch3
Zlúčenina sa pripravila postupom opísaným pre zlúčeninu 7 v Príklade l zamenením morfolínu za dimetylamín v Kroku 4 a udržiavaním zmesi pri refluxe 24 hodín.
Titulný produkt 16 sa rekryštalizoval zo zmesi acetón-CFhCh.
MS (EI) m/z 627 (M+). Anál. Výpočet pre C3iH38FN5O6S: C, 59,31; H, 6,10; N, 11,16. Nájdené: C, 59,17; H, 6,21; N, 11,05.
Príklad 8 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]propántioamid ester kyseliny 4-[(4-metyl-l-piperazinyl)metyl]benzoovej (17)
Zlúčenina sa pripravila postupom opísaným pre zlúčeninu 7 Príklad 1 zamenením 1-24metylpiperazínu za dimetylamín a CH2CI2 za acetón v Kroku 4 a udržiavaním zmesi pri refluxe 24 hodín. V Kroku 6 sa produkt zmiešal s nasýteným vodným roztokom NaHCCb a extrahoval EtOAc pri získaní čistej voľnej báze 17, ktorá sa rekryštalizovala zo zmesi acetónheptán.
MS (El) m/z 640 (M+); HRMS (FAB) výpočet pre Č32H42FN6O5S (M+H+) 641,2921 ’
Nájdené: 641,2916. Anál. výpočet pre C32H41FN6O5S: C, 59,98, H, 6,45; N, 13,11. Nájdené: C, 59,70; H, 6,53; N, 13,05.
Príklad 9 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyljcyklopropánkarbotioamid ester kyseliny 4-[(dimetylamino)metyl]benzoovej (18)
MeoNCHo o
11 /—\ coch2cn n
o
Zo s *—wi
NH2-C—Δ
Miešaná zmes 6 (Príklad 1, Krok 5) (792 mg, 1,44 mmol), trietylamínu (1,6 ml, 11,5 mmol), etyl-(ditiocyklopropánkarboxylátu) (842 mg, 5,76 mmol) a MeOH (20 ml) sa ponechala pri teplote miestnosti (24 °C) 2 hodiny a zahustila sa. Zvyšok sa rozotrel s EtOAc (15 ml) 18 hodín a vzniknutá tuhá látka sa chromatografovala na silikagéli so 4 % MeOH/CF^Ch. Produkt sa rekryštalizoval so zmesou EtOAc-heptán pri získaní 388 mg titulnej zlúčeniny 18.
MS (El) m/z 597 (M+); HRMS (FAB) výpočet pre C3oH37FN506S (M+H+) 598,2499, nájdené: 598,2510. Anál. výpočet pre C3oH36FN506S: C, 60,28; H, 6,07; N, 11,72. Nájdené: C, 60,06; H, 6,14; N, 11,62.
Príklad 10 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-(4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinylJmetyljtiomočovina 4-[(dimetylamino)metyl]ester kyseliny benzoovej (19)
-25Krok 1
Hydrochlorid 6 pripravený zo zlúčeniny 5 (762 mg, 1,24 mmol) podľa Príkladu 1, Kroku 5 sa neutralizoval vodným NaHCO3 a extrahoval CH2C12. Extrakt sa vysušil (MgSO4) a zahustil pri získaní 658 mg 20.
Krok 2
Do miešaného ľadovo studeného roztoku 20 (594 mg, 1,16 mmol) v CH2C12 (75 ml) sa pridal l,ľ-tiokarbonyldi-2(lH)-pyridón (323 mg, 1,39 mmol) a roztok sa ponechal pri teplote miestnosti (24 °C) 18 hodín a zahustil. Chromatografia zvyšku na silikagéli s 2,5% MeOH/ CH2C12 dala zmes, ktorá sa zmiešala s vodou a extrahovala sa s CH2C12. Extrakt sa premyl s vodou, vysušil (MgSO4) a zahustil pri získaní 483 mg zlúčeniny 21.
Krok 3
Zvýšok bezvodého amoniaku prebublával do ľadovo studeného roztoku 21 (483 mg, 0,869 mmol) v THF (25 ml) a zmes sa miešala 20 minút a zahustila. Chromatografia zvyšku na silikagéli s 10% MeOH/ CH2CI2 dala titulnú zlúčeninu 19, ktorá sa rekryštalizovala z acetonitrilu.
MS (EI) m/z 572 (M+). Anál. výpočet pre C27H33FN6O5S: C, 56,63; H, 5,81; N, 14,68. Nájdené: C, 56,41; H, 5,89; N, 14,56.
Príklad 11 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyljpropántioamid ester kyseliny 4-(glycylamino)benzoovej (22)
Krok 1
-27 Do miešanej zmesi 3 (Príklad 1, Krok 2) (1,098 g, 2,43 mmol) a trietylamínu 15 (0,70 ml) v CH2CI2 (20 ml), v dusíkovej atmosfére sa pridal 4-nitrobenzoylchlorid (0,553 g, 2,98 mmol) a zmes sa ponechala pri teplote miestnosti (24°C) 3 hodiny. Potom sa pridala IM HCl (10 ml) a zmes sa extrahoval CH2CI2. Extrakt sa vysušil (Na2SO4) a zahustil. Chromatografia zvyšku na silikagéli s 2% MeOH/ CH2CI2 poskytla l,24g zlúčeniny 23.
1 I
Krok 2
Zmes 23 ( 1,24 g, 2,06 mmol), 10% katalyzátora paládia na uhlíku (0,51 g), MeOH (75 ml) a CH2CI2 (75 ml) sa hydrogenovala pri začiatočnom tlaku 138 kPa 1 hodinu 50 minút a potom sa sfiltrovala. Zahustenie filtrátu dalo 1,08 g zlúčeniny 24.
Krok 3
-28Do ľadovo studenej miešanej zmesi zlúčeniny 24 (0,56 g, 0,98 mmol) a diizopropyletylamínu (0,17 ml, 0,96 mmol) v THF (20 ml) v dusíkovej atmosfére sa po častiach pridal počas 80 sekúnd N-Fmoc-glycylchlorid (0,336 g, 1,06 mmol) a zmes sa udržiavala v ľadovom kúpeli 1 hodinu. Pridal sa ďalší diizopropyletylamín (9 μΐ) a N-Fmocglycylchlorid (0,04 g) a reakcia pokračovala ďalších 65 minút. Zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s 3% MeOH/CH2Cl2 pri získaní 0,80 g zlúčeniny 25.
Krok 4:
FmocNH-CH2CNH-^2^—
I
L—Ml
NHBoc
HCI dioxan
O
II
FmocNH-CH2CN
O ° o 11 11 Á coch2cn n—c y-n o \_^ \=/ I • HCI
NH,
Do ľadovo studeného roztoku. 25 (0,23 g, 0,27 mmol) v dioxáne (6 ml), v dusíkovej atmosfére, sa po kvapkách pridávala studená 4M HCI v dioxáne (3 ml), zmes sa udržiavala 100 minút v ľadovom kúpeli a potom pri teplote miestnosti 2 hodiny a zahustila pri zníženom tlaku pri získaní 0,31 g zlúčeniny 26.
Krok 5:
Do miešanej zmesi 26 (0,20 g), diizopropyletylamínu (0,26 ml), THF (6 ml) a CH2CI2 (25 ml) sa pridal etyl-(ditiopropionát) (0,10 ml) a zmes sa udržiavala pri teplote miestnosti (24 °C) 26 hodín. Do zmesi sa pridal metanol (5 ml) a zmes ponechala pri teplote miestnosti 48 hodín a pri 45 až 50 °C 4 hodiny. Ďalej sa zahustila a zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s 2,5% MeOH/ CH2CI2 pri získaní 0,09 g zlúčeniny 27.
Krok 6 o 0 0 g
FmocNH-CHjCNH-^^— COCH^Ct/ <
\—T
..H s nh-c-ch2ch3
Do miešaného roztoku 27 (0,09 g) v DMF (1 ml), v dusíkové atmosfére, sa pridal piperidín (0,027 ml) a zmes ponechala pri teplote miestnosti 15 min a zahustila pri zníženom tlaku. Chromatografia zvyšku na silikagéli s 0,4 % NH4OH/4% MeOH/CHiCh dala titulnú zlúčeninu 22.
-30HRMS (FAB) výpočet pre C28H34FN6O6S (M+H+) 601,2244, nájdené 601,2251.
Príklad 12 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyljcyklopropánkarbotioamid ester kyseliny 4-(glycylamino)benzoovej (28)
Titulná zlúčenina 28 sa pripravila spôsobom opísaným pre zlúčeninu 22 v Príklade 1 zamenením etyl-(ditiocyklopropánkarboxylátu) za etyl-(ditiopropionát) v Kroku 5, ktorý sa robil v MeOH pri 45 °C.
HRMS (FAB) výpočet pre C290H34FN6O6S (M+H+) 613,2244, nájdené 613,2233.
Príklad 13 (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]propántioamid ester kyseliny 4-(L-alanylamino)benzoovej (29)
Krok I
+ Cbz-L-AlaOH
EDC
NHBoc
DMAP
Cbz-L-AlaNH
Do miešanej zmesi karbobenzyloxy-L-alanínu (0,48 g, 0,0022 mol) a l-(3dimetylamínopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochloridu (EDC, 0,43 g, 0,0023 mol) v pyridíne (15 ml) udržovanej 5 minút v dusíkovej atmosfére sa pridal 4-(dimetylamino)pyridín (15 mg) a 24 (Príklad 11, Krok 2) (1,0 g, 0,0018 mol). Zmes sa ponechala pri teplote miestnosti
I (24 °C) 21 hodín a pridal sa ďalší karbobenzyloxy-L-alanín (0,20 g) a EDC (0,18 g), a zmes sa ponechala pri teplote miestnosti ešte 6 hodín a pri 0 °C 72 hodín a zahustila pri zníženom
-31 tlaku. Chromatografia zvyšku na silikagéli s 2,5% MeOH-CHCb poskytla 1,1 g zlúčeniny 30: MS (ES) m/z 777 (M+H+), 799 (M+Na+)
Krok 2
Do ľadovo studenej miešanej zmesi 30 (1,1 g) a dioxánu (20 ml) v dusíkovej atmosfére sa počas 3 minút pridala ľadovo studená 4N HCI v dioxáne (10 ml) a zmes sa držala v ľadovom kúpeli 1 hodinu a pri teplote miestnosti 2 hodiny 20 minút.. Zvyšok HCI sa odstránil prúdom dusíka a zvyšok zmesi sa zahustil pri zníženom tlaku pri získaní 1,1 g zlúčeniny 31 ako tuhej bielej látky: MS (ES) m/z 677 (M+H+).
Krok 3:
Cbz-L-AtaNH
F
O
S
CH3CH2C SEt Et3N • HCI
Cbz-L-AlaNH
OCH2CN N
F
NH C-CH2-CH3
Do miešanej zmesi 31 (0,5 g) a trietylamínu (0,36 ml) v metanole ( 10 ml) v dusíkovej atmosfére sa pridal etyl ditiopropionát (0,10 ml) a zmes sa udržiavala pri teplote miestnosti 1
-32hodinu 45 minút. Tuhá látka sa oddelila filtráciou a premyla studeným MeOH pri získaní 0,26 g zlúčeniny 32 ako bielej tuhej látky: MS (ES) m/z 749 (M+H+).
Krok 4:
Cbz-L-AlaNH θ υ
OCH2C t/ N—N^O v_y y=/ \ Z„.Ή s
1) HBr
NHC-CH2-CH3
HOAc
2) NaAHCO3
L-Ala NH
NH C-CH2’CH3
K zlúčenine 32 (0,13 g) sa pridal 30 % bromovodík v kyseline octovej (3,8 ml) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 30 minút a potom sa zmiešala s Et20 (25 ml). Kvapalný supernatant sa dekantoval a zvyšok sa premyl dvakrát Et20 a oddelil filtráciou. Roztok tuhej látky vo vode sa neutralizoval(pH 9 až 10) nasýteným vodným NaHCO3 a získaná tuhá látka sa oddelila filtráciou a premyla vodou pri získaní 0,073 g produktu. Dala sa dohromady s produktom (0,097g) z druhej identickej reakcie a chromatografovala na silikagéli s 4 % MeOH-0,2 % NH4OH- CH2CI2. Kryštalizácia získaného produktu z MeOH poskytla 0,071 g zlúčeniny 29: teplota topenia 220 až 221 °C. HRMS (FAB) výpočet pre Cz^ôFNôOôS (M+H+) 615,2401, nájdené 615,2405.
7? šqY'jooz/
Claims (22)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Ester kyseliny benzoovej a oxazolidinónov všeobecného vzorca I o-ch2-c-n^_RjCH2-W (D, alebo jeho farmaceutický akceptovateľné soli kdeA je štruktúra i, ii, iii alebo iv ·Wjea) NHC(=X)Rbb) -O-het, -S-het, alebo -NH-het; pri predpoklade, že keď A je štruktúra iv, tak W nie je podľa odseku b);X je O, alebo S;Ri je (a) H, (b) NH2, (c) NHC,.C4alkyl, (d) Ci.C4alkyl, prípadne substituovaný jedným alebo viac F, Cl, alebo CN, /(e) C2.C4alkenyl,-34(f) OCi.C4alkyl, (g) SCi.C4alkyl, alebo (h) (CH2)nC3.C6cykloalkyl;R2 a Ra sú nezávisle H, F, Cl alebo C i_2alkyl;R4 je umiestnené na C-3 alebo C-4 a je to:(a)Rs O fI II /-N-C-CH-NŔ« R alebo (b)I-CH —NR5 je H, alebo CH3;Ró je H, alebo C|.C4alkyl, prípadne substituovaný OH, SH, SCH3, NH2 alebo NHC(=NH)NH2;R7 a Rg sú nezávisle (a) H, (b) Ci-C4alkyl, alebo (c) R7 a Rg spoločne s dusíkom, ku ktorému sú pripojené, tvorí nasýtený 5-, 6-, alebo 7 členný heterocyklický kruh, ktorý môže mať ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z O, S(O)n, alebo N-R5;het je cez C pripojený päť (5), alebo šesť (6) členný nasýtený, alebo nenasýtený heterocyklický kruh majúci 1,2, alebo 3 heteroatómy zvolené zo skupiny pozostávajúcej z kyslíka, síry a dusíka, ktorý je prípadne prikondenzovaný k benzénovému kruhu; v každom prípade môže byť het prípadne substituovaný jedným, alebo viac halogénmi, OH, CF3, OCi.Cealkyl, CN, Ci-Cňalkyl, S(=O)iR9, C(=X)R10,-35OC(=O)R10, NHC(=O)R10, alebo NR10R*°, oxo, alebo oxím; kde R9 je C,.C6alkyl, aryl, alebo NR7R8; R10 je H, C^alkyl, aryl, alebo NR7R8; n je 0, 1, alebo 2; a s výhradou, že keď X je O, potom R4 nie je podľa odseku (a);alebo jeho farmaceutický prijateľné soli.
- 2. Ester kyseliny benzoovej a oxazolidinónov podľa nároku 1, všeobecného vzorca IA (IA).
- 3. Ester kyseliny benzoovej a oxazolidinónov podľa nároku 2, kde Ri je C|.C4alkyl.
- 4. Ester kyseliny benzoovej a oxazolidinónov podľa nároku 2, kde Ri je etyl.
- 5. Ester kyseliny benzoovej a oxazolidinónov podľa nároku 2, kde Ri je NH2.
- 6. Ester kyseliny benzoovej a oxazolidinónov podľa nároku 2, kde Ri je Cj.CôCykloalkyl.
- 7. Ester kyseliny benzoovej a oxazolidinónov podľa nároku 1, kde X je atóm síry.
- 8. Ester kyseliny benzoovej a oxazolidinónov podľa nároku 1, kde X je atóm kyslíka.
- 9. Ester kýseliny benzoovej a oxazolidinónov podľa nároku 1, kde R2 a R3 sú nezávisle na-36sebeH, alebo F.
- 10. Ester kyseliny benzoovej a oxazolidinónov všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde aspoň jeden z R.2 a R3 je H a ten druhý je F.
- 11. Ester kyseliny benzoovej a oxazolidinónov podľa nároku 1, kde R4 je -CH2N(CH3)2.
- 12. Ester kyseliny benzoovej a oxazolidinónov podľa nároku 1, kde R4 je 4-morfolinylmetyl.
- 13. Ester kyseliny benzoovej a oxazolidinónov podľa nároku 1, kde R4 je 4-metyl-lpiperazinylmetyl.
- 14. Ester kyseliny benzoovej a oxazolidinónov podľa nároku 1, kde R4 je ^5 R I XK7-CH-NX kde R5, R7 a Re sú také, ako je definované v nároku 1.
- 15. Ester kyseliny benzoovej a oxazolidinónov podľa nároku 1, ktorou je (1) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyljpropántioamid ester kyseliny 4-[(dimetylamino)metyl]benzoovej, (2) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-[(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyljpropántioamid ester kyseliny'3-[(dimetylamino)metyl]benzoovej, (3) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-[(hydroxyacetyl)-l-piperazinyI]fenyl]-2-oxo-5-37oxazolidinyl]metyl]propántioamid ester kyseliny 3-(morfolinometyl)benzoovej, (4) (S)-N-([3 -[3 -fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-1 -piperazinyl] fenyl] -2-oxo-5oxazolidinyl)metyl]propántioamid ester kyseliny 3-[(4-metyl-l-piperazinyl)metyl)benzoovej, (5) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]propántioamid ester kyseliny 3-[(dietylamino)metyl]benzoovej, (6) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]propántioamid ester kyseliny 4-[(dietylamino)metyl]benzoovej, (7) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]propántioamid ester kyseliny 4-(morfolinometyl)benzoovej, (8) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyI)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]propántioamid ester kyseliny 4-[(4-metyl-l-piperazinyl)metyl]benzoovej, (9) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl)metyl]cyklopropánkarbotioamid ester kyseliny 4-[(dimetylamino)metyl] benzoovej, (10) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]tiomočovina ester kyseliny 4-[(dimetylamino)metyl]benzoovej, (11) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-1 -piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]propántioamid 4-(glycylamino)ester kyseliny benzoovej, (12) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl)fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]cyklopropánkarbotioamid ester kyseliny 4(glycylamino)benzoovej, alebo (13) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl]metyl]propántioamid ester kyseliny 4-(L-alanylamino)benzoovej.-3816. Ester benzoovej kyseliny a oxazolidinónov podľa nároku 1, ktorým je (1) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmetyljpropántioamid ester kyseliny 4-[(dimetylamino)metyl]benzoovej, (2) (S)-N-[[3-[3-fluór-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5I oxazolidinyljmetyljpropántioamid ester kyseliny 4-(morfolinometyl)benzoovej, (3) (S)-N- [[3 -[3 -fluór-4- [4-(hydroxyacetyl)-1 -piperazinyl] fenyl] -2-oxo5oxazolidinyl]metyl]propántioamid ester kyseliny 4-[(4-metyl-l-piperazinyl)metyl]benzoovej.
- 17. Ester kyseliny benzoovej a oxazolidinónov podľa nároku 1, kde štruktúra i, alebo iii jeO iii
- 18. Farmaceutická kompozícia obsahujúca ester kyseliny benzoovej a oxazolidinónov podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
- 19. Použitie esteru kyseliny benzoovej a oxazolidinónov všeobecného vzorca I podľa nároku 1, na výrobu liekov pre liečbu mikrobiálnych infekcií.
- 20. Použitie podľa nároku 19, kde ester kyseliny benzoovej a oxazolidinónov všeobecného vzorca I je v orálnej, parenterálnej, transdermálnej alebo topickej dávkovej forme.
- 21. Použitie podľa nároku 19, kde denná dávka esteru kyseliny benzoovej a oxazolidinónov >všeobecného vzorca I je v množstve od 0,1 do 100 mg/kg telesnej váhy.-3922. Použitie podľa nároku 19, kde denná dávka esteru kyseliny benzoovej a oxazolidinónov všeobecného vzorca I je v množstve od 1 do asi 50 mg/kg telesnej váhy.
- 23. Použitie podľa nároku 19, kde mikrobiálnou infekciou je kožná infekcia.
- 24. Použitie podľa nároku 19, kde mikrobiálnou infekciou je očná infekcia.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17067599P | 1999-12-14 | 1999-12-14 | |
| PCT/US2000/032432 WO2001044212A1 (en) | 1999-12-14 | 2000-12-06 | Benzoic acid esters of oxazolidinones having a hydroxyacetylpiperazine substituent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK5972002A3 true SK5972002A3 (en) | 2003-01-09 |
Family
ID=22620832
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK597-2002A SK5972002A3 (en) | 1999-12-14 | 2000-12-06 | Benzoic acid esters of oxazolidinones having a hydroxyacetylpiperazine substituent |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6281210B1 (sk) |
| EP (1) | EP1242395B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003516977A (sk) |
| KR (1) | KR20020062332A (sk) |
| CN (1) | CN1390211A (sk) |
| AR (1) | AR026547A1 (sk) |
| AT (1) | ATE288423T1 (sk) |
| AU (1) | AU1805801A (sk) |
| BR (1) | BR0015177A (sk) |
| CA (1) | CA2387047A1 (sk) |
| CO (1) | CO5261527A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20022389A3 (sk) |
| DE (1) | DE60017941T2 (sk) |
| EA (1) | EA200200673A1 (sk) |
| ES (1) | ES2236006T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0203787A3 (sk) |
| IL (1) | IL150031A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA02005909A (sk) |
| NO (1) | NO20022811L (sk) |
| PE (1) | PE20010851A1 (sk) |
| PL (1) | PL355369A1 (sk) |
| PT (1) | PT1242395E (sk) |
| SK (1) | SK5972002A3 (sk) |
| TW (1) | TW544449B (sk) |
| WO (1) | WO2001044212A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200202953B (sk) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9928568D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| GB0009803D0 (en) | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| NZ525923A (en) * | 2000-10-17 | 2005-11-25 | Upjohn Co | Methods of producing oxazolidinone compounds |
| DE10129725A1 (de) | 2001-06-20 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
| TW200403240A (en) * | 2002-06-28 | 2004-03-01 | Upjohn Co | Difluorothioacetamides of oxazolidinones as antibacterial agents |
| TW200404069A (en) * | 2002-06-28 | 2004-03-16 | Upjohn Co | Difluorothioacetamides of oxazolidinones with a glycoloylpiperazine substituent |
| AR042086A1 (es) | 2002-11-21 | 2005-06-08 | Upjohn Co | N-aril-2- oxazolidinon -5- carboxamidas y sus derivados, usados como agentes antibacterianos |
| DE10300111A1 (de) * | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
| DE10355461A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung |
| DE102004062475A1 (de) * | 2004-12-24 | 2006-07-06 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung |
| EP1685841A1 (en) * | 2005-01-31 | 2006-08-02 | Bayer Health Care Aktiengesellschaft | Prevention and treatment of thromboembolic disorders |
| DE102005045518A1 (de) * | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Bayer Healthcare Ag | 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung |
| DE102005047561A1 (de) | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung |
| RU2578602C2 (ru) | 2005-10-04 | 2016-03-27 | Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх | Способ получения 5-хлор-n-(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации ii (варианты) |
| WO2008073444A2 (en) * | 2006-12-12 | 2008-06-19 | The Johns Hopkins University | Phou (perf), a persistence switch involved in persister formation as a drug target for persister bacteria |
| WO2009001192A2 (en) * | 2007-06-22 | 2008-12-31 | Orchid Research Laboratories Limited | Novel compounds and their use |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2174107C (en) * | 1993-11-22 | 2005-04-12 | Steven J. Brickner | Esters of substituted-hydroxyacetyl piperazine phenyl oxazolidinones |
| MY116093A (en) * | 1996-02-26 | 2003-11-28 | Upjohn Co | Azolyl piperazinyl phenyl oxazolidinone antimicrobials |
| NZ501412A (en) * | 1997-05-30 | 2001-11-30 | Upjohn Co | Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality |
| GB9812019D0 (en) * | 1998-06-05 | 1998-07-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
-
2000
- 2000-11-15 PE PE2000001220A patent/PE20010851A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-20 AR ARP000106119A patent/AR026547A1/es unknown
- 2000-11-24 TW TW089125030A patent/TW544449B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-12-06 AT AT00980849T patent/ATE288423T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-12-06 ES ES00980849T patent/ES2236006T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-06 JP JP2001544702A patent/JP2003516977A/ja active Pending
- 2000-12-06 CA CA002387047A patent/CA2387047A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-06 SK SK597-2002A patent/SK5972002A3/sk unknown
- 2000-12-06 EP EP00980849A patent/EP1242395B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-06 PT PT00980849T patent/PT1242395E/pt unknown
- 2000-12-06 PL PL00355369A patent/PL355369A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-12-06 BR BR0015177-7A patent/BR0015177A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-06 MX MXPA02005909A patent/MXPA02005909A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-06 HU HU0203787A patent/HUP0203787A3/hu unknown
- 2000-12-06 WO PCT/US2000/032432 patent/WO2001044212A1/en not_active Ceased
- 2000-12-06 EA EA200200673A patent/EA200200673A1/ru unknown
- 2000-12-06 IL IL15003100A patent/IL150031A0/xx unknown
- 2000-12-06 CN CN00815710A patent/CN1390211A/zh active Pending
- 2000-12-06 KR KR1020027007514A patent/KR20020062332A/ko not_active Withdrawn
- 2000-12-06 DE DE60017941T patent/DE60017941T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-06 US US09/732,088 patent/US6281210B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-06 CZ CZ20022389A patent/CZ20022389A3/cs unknown
- 2000-12-06 AU AU18058/01A patent/AU1805801A/en not_active Abandoned
- 2000-12-12 CO CO00094338A patent/CO5261527A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-04-15 ZA ZA200202953A patent/ZA200202953B/xx unknown
- 2002-06-13 NO NO20022811A patent/NO20022811L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20020062332A (ko) | 2002-07-25 |
| AR026547A1 (es) | 2003-02-19 |
| PT1242395E (pt) | 2005-05-31 |
| IL150031A0 (en) | 2002-12-01 |
| NO20022811D0 (no) | 2002-06-13 |
| CZ20022389A3 (cs) | 2002-10-16 |
| TW544449B (en) | 2003-08-01 |
| BR0015177A (pt) | 2002-06-18 |
| US6281210B1 (en) | 2001-08-28 |
| EA200200673A1 (ru) | 2002-12-26 |
| JP2003516977A (ja) | 2003-05-20 |
| EP1242395A1 (en) | 2002-09-25 |
| PE20010851A1 (es) | 2001-08-17 |
| NO20022811L (no) | 2002-06-13 |
| HUP0203787A3 (en) | 2005-06-28 |
| CO5261527A1 (es) | 2003-03-31 |
| ES2236006T3 (es) | 2005-07-16 |
| DE60017941D1 (de) | 2005-03-10 |
| AU1805801A (en) | 2001-06-25 |
| PL355369A1 (en) | 2004-04-19 |
| CN1390211A (zh) | 2003-01-08 |
| ZA200202953B (en) | 2003-09-23 |
| DE60017941T2 (de) | 2006-03-30 |
| CA2387047A1 (en) | 2001-06-21 |
| ATE288423T1 (de) | 2005-02-15 |
| WO2001044212A1 (en) | 2001-06-21 |
| HUP0203787A2 (hu) | 2003-07-28 |
| EP1242395B1 (en) | 2005-02-02 |
| MXPA02005909A (es) | 2002-10-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2256331T3 (es) | Derivados de quinolina antimicrobianos y uso de los mismos para tratar infecciones bacterianas. | |
| CN1046276C (zh) | 取代羟基乙酰基哌嗪苯基唑烷酮酯及其用途 | |
| KR100340365B1 (ko) | 옥사졸리디논유도체및이들을함유하는약학조성물 | |
| SK5972002A3 (en) | Benzoic acid esters of oxazolidinones having a hydroxyacetylpiperazine substituent | |
| KR20020067557A (ko) | 설폭시민 관능기를 가지는 옥사졸리디논 및항미생물제로서의 그의 용도 | |
| MXPA02007719A (es) | Tioamidas de oxazolidinona con sustituyentes de piperazina y amida. | |
| US6642238B2 (en) | Oxazolidinone thioamides with piperazine amide substituents | |
| JP5662940B2 (ja) | 新規な抗微生物薬 | |
| US20040127530A1 (en) | Antimibicrobial [3.1.0.] bicyclic oxazolidinone derivatives | |
| US20090137553A1 (en) | Thiazepine Oxazolidinones as Antibacterial Agents | |
| US7592335B2 (en) | Oxazolidinone derivatives as antimicrobials | |
| EP2032565A2 (en) | Benzisoxazole oxazolidinones as antibacterial agents | |
| WO2007088478A1 (en) | Indazole oxazolidinones as antibacterial agents | |
| US6348459B1 (en) | Sultam and sultone derived oxazolidinones | |
| JP2008521792A (ja) | 抗菌薬としてのジアゼピンオキサゾリジノン | |
| HK1051198A (en) | Benzoic acid esters of oxazolidinones having a hydroxyacetylpiperazine substituent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FB9A | Suspension of patent application procedure |